TW202400163A

TW202400163A - 使用ｂｃｌ－２抑制劑治療髓性惡性腫瘤之方法

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Publication number: TW202400163A
Application number: TW112117330A
Authority: TW
Inventors: 大衛辛普森
Original assignee: 英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Priority date: 2022-05-12
Filing date: 2023-05-10
Publication date: 2024-01-01
Also published as: JP2025515834A; WO2023218410A1; IL316921A; CN119384276A; CA3253034A1; MX2024013875A; US20250057821A1; EP4522169A1; KR20250010038A; AU2023269412A1

Abstract

本揭露提供了用Bcl-2抑制劑，特別是2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽與阿紮胞苷的組合治療受試者的髓性惡性腫瘤之方法。

Description

使用BCL-2抑制劑治療髓性惡性腫瘤之方法

本文揭露了用Bcl-2抑制劑，特別是2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽與阿紮胞苷的組合治療髓性惡性腫瘤之方法。

受損的細胞凋亡在腫瘤發展、腫瘤維持和治療抗性中起核心作用。可以經由以下兩條主要途徑觸發細胞凋亡：外源性或死亡受體介導的途徑，以及內源性或粒線體途徑（Czabotar等人 2014）。在淋巴惡性腫瘤中，更常見的干擾係內源性途徑。藉由這一途徑介導的細胞死亡由與B細胞淋巴瘤-2（Bcl-2）相關的蛋白質家族成員調控，該家族被認為含有三個亞家族。促存活亞組（Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-W、Mcl-1、A1/Bfl-1、以及可能的Bcl-B）藉由抑制它們的促凋亡關係來促進細胞存活。促凋亡BAX/BAK樣蛋白（包括BOK）係細胞凋亡的重要效應子，並且僅含BH3區域蛋白（BH3-only protein）（BIM、PUMA、BID、NOXA、BMF、BIK和HRK）係細胞凋亡的引發劑（Anderson等人 2014）。在健康細胞中，促存活Bcl-2蛋白結合並抑制BAX和BAK（在其被部分活化後），從而損害BAX/BAK寡聚體化並形成孔以誘導粒線體外膜透化的能力。僅含BH3區域蛋白回應於多種應激而被轉錄誘導或轉錄後誘導，並藉由結合促存活Bcl-2蛋白從而釋放BAX/BAK、或藉由直接活化該等細胞凋亡的效應子來活化細胞凋亡。各種Bcl-2家族蛋白彼此之間具有不同的結合特異性，產生控制細胞命運的複雜但有序的相互作用網絡（Roberts 2016）。

Bcl-2係20世紀80年代發現的首個抗凋亡蛋白，它係t(14;18) 染色體易位的結果並且是FL的標誌。BCL-2基因存在於染色體18q21.33上。Bcl-2蛋白具有239個胺基酸並且具有26 kDa的分子量（Schenk等人 2017）。Bcl-2在發展過程中廣泛表現，並且在許多組織的成熟中受到限制（Kondo等人 2008）。缺乏Bcl-2的小鼠在生命早期受制於多囊腎病，這係由於Bcl-2對胚胎發生期間腎上皮祖細胞的存活至關重要（Veis等人 1993）。此外，Bcl-2缺陷小鼠中成熟的靜息B和T淋巴細胞數量異常減少，並且由於黑素細胞的異常死亡而過早老化（Veis等人 1993，Yamamura等人 1996）。儘管Bcl-2最初被認為係經典的生長驅動致癌基因，但後來證明其相反地藉由減弱細胞凋亡來促進惡性細胞存活。具有全造血系Bcl-2表現的轉基因小鼠（VavP-BCL-2）優先發展濾泡性淋巴瘤，在此之前為旺熾性（florid）生發中心增生（Egle等人 2004）。共表現BCL-2和MYC轉基因的小鼠比僅表現任一轉基因的同窩仔畜明顯更快地發展淋巴瘤，這證實了BCL-2係致癌基因（Adams和Cory 2007）。

高Bcl-2表現在CLL、FL、MCL、和華氏巨球蛋白血症（WM）中幾乎普遍存在；相比之下，Bcl-2表現水平在多發性骨髓瘤（MM）中差異略大，並且在DLBCL和B譜系急性淋巴母細胞白血病中差異非常大（Roberts和Huang 2017）。當Bcl-2過表現時，促凋亡和抗凋亡Bcl-2家族成員的比率受到干擾，並且可以防止凋亡細胞死亡。此外，Bcl-2蛋白與血液腫瘤的化學抗性緊密相關。由於Bcl-2介導的對內源性細胞凋亡的抗性被認為係關鍵發病機理，靶向Bcl-2可以改善細胞凋亡並克服對癌症療法的抗藥性。因此，Bcl-2已經成為癌症治療策略中有吸引力的靶標。

維奈托克（venetoclax，ABT-199）被批准用於治療患有慢性淋巴球性白血病（CLL）和急性髓系白血病（AML）的患者。然而，儘管具有這樣高的臨床活性和良好的安全特徵，但隨著時間的推移，患者在持續治療下仍會對維奈托克產生獲得性抗性。Blombery等人證明瞭BCL-2中的Gly101Val突變（G101V突變）藉由降低維奈托克的結合親和力且不破壞促凋亡蛋白與Bcl-2的結合來賦予獲得性難治性。15名患者中有7名在進展中鑒定出在Bcl-2中的新穎Gly101Val突變。這種突變主要發現於長期暴露於維奈托克單一療法的患者中（Tausch等人 2019）。

WO 2019/210828 A揭露了具有下式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 的一系列化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽作為Bcl-2抑制劑


(III-B)、	(III-C)、	(III-D)、

	(III-E)，

在WO 2019/210828 A中揭露的化合物係有效的且具有選擇性的Bcl-2蛋白抑制劑。

本揭露的發明人已經發現與每種治療劑作為單一藥劑的功效相比，具有式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E)的Bcl2抑制劑（特別是2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺（化合物A）或其藥學上可接受的鹽）與阿紮胞苷的組合在急性髓系白血病（AML）中產生顯著的腫瘤生長抑制。另外，組合療法表現出在髓性惡性腫瘤（包括急性髓系白血病（AML）（不適合強化誘導化療的治療初始的[TN]或復發性/難治性的[R/R]）、骨髓發育不良症候群（MDS）、或MDS/骨髓增殖性腫瘤（MPN））中顯著的腫瘤生長抑制。

在第一方面，本文揭露了用Bcl-2抑制劑與阿紮胞苷的組合治療髓性惡性腫瘤之方法，其中該Bcl-2抑制劑係由下式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 表示的化合物，


(III-B)、	(III-C)、	(III-D)、

	(III-E)，

或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物，其中， R ²在每次出現時獨立地選由以下組成之群組：氫、鹵素、或視需要被鹵素取代的-C _1-8烷基； R ^1d在每次出現時獨立地是鹵素、-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO ₂、-OR ^Ba、-SO ₂R ^Ba、-COR ^Ba、-CO ₂R ^Ba、-CONR ^BaR ^Bb、-C(=NR ^Ba)NR ^BbR ^Bc、-NR ^BaR ^Bb、-NR ^BaCOR ^Bb、-NR ^BaCONR ^BbR ^Bc、-NR ^BaCO ₂R ^Bb、-NR ^BaSONR ^BbR ^Bc、-NR ^BaSO ₂NR ^BbR ^Bc、或-NR ^BaSO ₂R ^Bb；其中所述-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要被1至4個取代基R ^Bd取代； R ^Ba、R ^Bb和R ^Bc各自獨立地是氫、-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被以下取代：鹵素、羥基、-NH ₂或-N(C _1-6烷基) ₂、-C _1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； R ^Bd在每次出現時獨立地是氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO ₂、-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被以下取代：鹵素、羥基、-C _1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； m係1-4的整數； R ⁵係-L ⁵-CyC，其中L ⁵係直接鍵、-(CR ^aR ^b) _t-、-(CR ^aR ^b) _t-1-(CR ^c=CR ^d)-(CR ^aR ^b) _v-1-、-(CR ^aR ^b) _t-1-(C≡C)-(CR ^aR ^b) _v-1-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO ₂-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NR ^a-、-C(O)NR ^a-、-NR ^aC(O)-、-NR ^aC(O)O-、-NR ^aC(O)NR ^b-、-SO ₂NR ^a-、-NR ^aSO ₂-、-NR ^aS(O) ₂NR ^b-、-NR ^aS(O)NR ^b-、-C(O)NR ^aSO ₂-、-C(O)NR ^aSO-、或-C(=NR ^a)NR ^b-，其中t和v在每次出現時獨立地是1至7中的一個數，並且-(CR ^aR ^b) _t-、-(CR ^aR ^b) _t-1-(CR ^c=CR ^d)-(CR ^aR ^b) _v-1-、-(CR ^aR ^b) _t-1-(C≡C)-(CR ^aR ^b) _v-1-中的一個或兩個CR ^aR ^b部分未被替換或被選自O、S、SO、SO ₂、C(O) 和NR ^a的一個或多個部分替換； CyC係環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，其各自視需要被一個或兩個取代基R ^5a取代； R ^5a在每次出現時獨立地選自：氫、鹵素、氰基、側氧基、-NO ₂、-OR ^5b、-SR ^5b、-NR ^5bR ^5c、-COR ^5b、-SO ₂R ^5b、-C(=O)OR ^5b、-C(=O)NR ^5bR ^5c、-C(=NR ^5b)NR ^5cR ^5d、-N(R ^5b)C(=O)R ^5c、-N(R ^5b)C(=O)OR ^5c、-N(R ^5b)C(O)NR ^5cR ^5d、-N(R ^5b)S(O)NR ^5cR ^5d、-N(R ^5b)S(O) ₂NR ^5cR ^5d、-NR ^5bSO ₂R ^5c、-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、-環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、-環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被一個或兩個取代基R ^5e取代；其中R ^5b、R ^5c和R ^5d各自獨立地是氫、-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、C _2-8炔基、-環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被一個或兩個取代基R ^5e取代； R ^5e在每次出現時獨立地選自：氫、鹵素、氰基、側氧基、-NO ₂、-OR ^5f、-SR ^5f、-NR ^5fR ^5g、-COR ^5f、-SO ₂R ^5f、-C(=O)OR ^5f、-C(=O)NR ^5fR ^5g、-C(=NR ^5f)NR ^5gR ^5h、-N(R ^5f)C(=O)R ^5g、-N(R ^5f)C(=O)OR ^5g、-N(R ^5f)C(O)NR ^5gR ^5h、-N(R ^5f)S(O)NR ^5gR ^5h、-N(R ^5f)S(O) ₂NR ^5gR ^5h、-NR ^5fSO ₂R ^5g、-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、-環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； R ^5f、R ^5g和R ^5h各自獨立地是氫、-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；或在苯基環上的兩個相鄰R ⁵與苯基環一起形成苯并環，所述環視需要被以下取代：鹵素、側氧基、氰基、-NO ₂、-OR ⁵ⁱ、-SR ⁵ⁱ、-NR ⁵ⁱR ^5j、-COR ⁵ⁱ、-SO ₂R ⁵ⁱ、-C(=O)OR ⁵ⁱ、-C(=O)NR ⁵ⁱR ^5j、-C(=NR ⁵ⁱ)NR ^5jR ^5k、-N(R ⁵ⁱ)C(=O)R ^5j、-N(R ⁵ⁱ)C(=O)OR ^5j、-N(R ⁵ⁱ)C(O)NR ^5jR ^5k、-N(R ⁵ⁱ)S(O)NR ^5jR ^5k、-N(R ⁵ⁱ)S(O) ₂NR ^5jR ^5k、-NR ⁵ⁱSO ₂R ^5k、-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、-環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； R ⁵ⁱ、R ^5j和R ^5k獨立地是氫、-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被鹵素、羥基或-C _1-8烷氧基取代； R ^a、R ^b、R ^c和R ^d在每次出現時獨立地是氫、-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自獨立地被以下取代：-CN、鹵素、-NO ₂、-NR ^eR ^f、側氧基、-OR ^e、或-SR ^e；並且其中R ^e和R ^f各自獨立地是氫、C _1-8烷基、C _1-8烷氧基-C _1-8烷基-、C _2-8烯基、C _2-8炔基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基。

在第二方面，本文揭露了具有式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 的Bcl-2抑制劑，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽與阿紮胞苷的組合，用於在治療髓性惡性腫瘤中使用。

在第三方面，本文揭露了治療受試者的髓性惡性腫瘤之方法，所述方法包括向該受試者施用治療有效量的具有式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 的Bcl-2抑制劑，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽與治療有效量的阿紮胞苷的組合。

在第四方面，本文揭露了藥物組成物在製造用於治療髓性惡性腫瘤的藥物中的用途，所述藥物組合包含具有式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 的Bcl-2抑制劑，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽與阿紮胞苷。

在以上方面中的每一個的實施方式中，Bcl-2抑制劑係2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺（化合物A）或其藥學上可接受的鹽。

在以上方面中的每一個的一個實施方式中，髓性惡性腫瘤係急性髓系白血病（AML）、骨髓發育不良症候群（MDS）、或MDS/骨髓增殖性腫瘤（MPN）。在一些較佳的實施方式中，急性髓系白血病（AML）係不適合強化誘導化療的治療初始的（TN）或係復發性/難治性的（R/R）。

在以上方面中的每一個的一個實施方式中，每日一次以40至160 mg的劑量口服施用Bcl-2抑制劑。在一些實施方式中，每日以40 mg、80 mg或160 mg的劑量口服施用Bcl-2抑制劑。

在以上方面中的每一個的一個實施方式中，以兩個週期口服施用Bcl-2抑制劑，該兩個週期包含上升時間表（ramp-up schedule）（週期1）和隨後的週期（週期2）。在以上方面中的每一個的一個實施方式中，以兩個週期口服施用Bcl-2抑制劑，該兩個週期包含4天上升時間表（週期1）和隨後的週期（週期2）。

在一些實施方式中，4天上升時間表（週期1）中的每一個以及隨後的週期（週期2）係10天週期、21天週期、或28天週期。

在一些實施方式中，4天上升時間表（週期1）中的每一個係10天週期、21天週期、或28天週期，並且隨後的週期（週期2）係10天週期、21天週期、或28天週期。

在一些較佳的實施方式中，4天上升時間表（週期1）中的每一個係10天週期，並且隨後的週期（週期2）係10天週期。在一些較佳的實施方式中，4天上升時間表（週期1）中的每一個係28天週期，並且隨後的週期（週期2）係28天週期。在一些較佳的實施方式中，4天上升時間表（週期1）中的每一個係21天週期，並且隨後的週期（週期2）係21天週期。

在一些實施方式中，Bcl-2抑制劑施用的4天上升時間表（週期1）包含第1天的第一劑量、第2天的第二劑量、第3天的第三劑量、以及第4天及以後的推薦劑量，其中該第4天及以後的推薦劑量高於該第3天的第二劑量，該第3天的第三劑量高於該第2天的第二劑量，並且該第2天的第二劑量高於該第1天的第二劑量。在一些更較佳的實施方式中，推薦劑量係每日40 mg、80 mg或160 mg，並且Bcl-2抑制劑根據4天上升時間表口服施用，該4天上升時間表包含係該推薦劑量的12.5%的第1天的第一劑量、係該推薦劑量的25%的第2天的第二劑量、係該推薦劑量的50%的第3天的第三劑量、和係該推薦劑量的100%的第4天及以後的每日劑量。在一些更較佳的實施方式中，第1天的第一劑量係約5、10或20 mg/天，第2天的第二劑量係約10、20或40 mg/天，第3天的第三劑量係約20、40或80 mg/天，並且第4天及以後的每日劑量係約40、80或160 mg/天。

在一些更較佳的實施方式中，第1天的第一劑量係約5 mg/天，第2天的第二劑量係約10 mg/天，第3天的第三劑量係約20 mg/天，並且第4天及以後的每日劑量係約40 mg/天。在一些更較佳的實施方式中，第1天的第一劑量係約10 mg/天，第2天的第二劑量係約20 mg/天，第3天的第三劑量係約40 mg/天，並且第4天及以後的每日劑量係約80 mg/天。在一些更較佳的實施方式中，第1天的第一劑量係約20 mg/天，第2天的第二劑量係約40 mg/天，第3天的第三劑量係約80 mg/天，並且第4天及以後的每日劑量係約160 mg/天。

在一些實施方式中，Bcl-2抑制劑施用的隨後的週期（週期2）的劑量為從第1天開始沒有上升的推薦劑量。在一些更較佳的實施方式中，推薦劑量係每日40 mg、80 mg或160 mg。

在一些實施方式中，在週期1中，在施用Bcl-2抑制劑前1天（指定為第0天）施用阿紮胞苷。

在一些實施方式中，在週期2中，將阿紮胞苷與Bcl-2抑制劑同時施用（指定為第1天）。

在以上方面中的每一個的一個實施方式中，每日一次（QD）以75 mg/m ²的劑量靜脈內或皮下施用阿紮胞苷。

在以上方面中每一個的一個實施方式中，阿紮胞苷在週期1和週期2中施用7天。

在以上方面中的每一個的一個實施方式中，該Bcl-2每日一次（QD）口服施用。

本揭露提供了治療受試者的髓性惡性腫瘤之方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的Bcl-2抑制劑，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽與治療有效量的阿紮胞苷的組合。 Bcl-2抑制劑

本揭露中的Bcl-2抑制劑係藉由下式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 表示的化合物，


(III-B)、	(III-C)、	(III-D)、

	(III-E)，

在一些實施方式中，R ²係氫。

在一些實施方式中，當在環B（包括氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、哌啶-1-基、氮雜環庚烷-1-基、或氮雜環辛-1-基，較佳的是吡咯啶-1-基基團）的位置2處的苯基基團上取代時，R ^1d獨立地是鹵素、-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-OR ^Ba、-SO ₂R ^Ba、-CONR ^BaR ^Bb、-NO ₂、-NR ^BaR ^Bb、-NR ^BaCOR ^Bb、或-NR ^BaSO ₂R ^Bb；其中所述-C _1-8烷基、-C _2-8烯基、-C _2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要被1至4個取代基R ^Bd（如用式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 定義）取代，較佳的是被1個或2個取代基R ^Bd（如用式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 定義）取代。在另一方面，一個R ^1d在環B的位置2處的苯基環的位置2處。

在一些實施方式中，R ^1d係甲基、乙基、異丙基、丙基或甲氧基甲基、或在苯基環位置處的兩個甲基；或丙烯基；或環丙基、環丁基、環戊基、或環己基；或乙氧基或異丙氧基；或胺基或二甲基胺基。

在一些實施方式中，在式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 中的2-(2-取代的苯基)吡咯啶-1-基部分選由以下組成之群組：、、、、、、；、、、、、、、、、、、、；、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、；、、、；；、、、、、、、、、、、、、、；；、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、；、、；；、、、；、、、、；、；和。

在一些實施方式中，m係1；並且L ⁵係直接鍵、-(CR ^aR ^b) _t-或-NR ^a-，其中t係1至7中的一個數，並且-(CR ^aR ^b) _t-中的一個或兩個CR ^aR ^b部分未被替換或被選自O或NR ^a的一個或多個部分替換，其中R ^a和R ^b用式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 定義。

在一些實施方式中，L ⁵係直接鍵、-(CR ^aR ^b) _1-4-、-O-(CR ^aR ^b) _1-3-、-NH-(CR ^aR ^b) _1-3、或-NH-，其中R ^a和R ^b如用式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 定義，因此-L ⁵-CyC部分分別是CyC、-(CR ^aR ^b) _1-4-CyC、-O-(CR ^aR ^b) _1-3-CyC、-NH-(CR ^aR ^b) _1-3-CyC、或-NH-CyC。更較佳的是，L ⁵係直接鍵、-(CH ₂) _1-4-、-O-(CH ₂) _1-3-、-NH-(CR ^aR ^b)-(CH ₂) ₂-、或-NH-，其中R ^a係氫，並且R ^b係視需要被苯基-S-取代的C _1-8烷基，因此-L ⁵-CyC部分分別是CyC、-(CH ₂) _1-4-CyC、-O-(CH ₂) _1-3-CyC、-NH-(CR ^aR ^b)-(CH ₂) ₂-CyC、或-NH-CyC。更較佳的是，L ⁵係直接鍵、-CH ₂-、-O-CH ₂-、-NH-CH ₂-、或-NH-，因此-L ⁵-CyC部分分別是CyC、-CH ₂-CyC、-O-CH ₂-CyC、-NH-CH ₂-CyC、或-NH-CyC。

在一些實施方式中，CyC係環烷基或雜環基，其各自視需要被一個或兩個取代基R ^5a取代； R ^5a獨立地選自氫、鹵素、氰基、側氧基、-OR ^5b、-NR ^5bR ^5c、-COR ^5b、-SO ₂R ^5b、-C _1-8烷基、-C _2-8炔基、-環烷基、或雜環基，所述-C _1-8烷基和雜環基中的每一個視需要被一個或兩個取代基R ^5e取代，該取代基選自：氫、鹵素、氰基、-OR ^5f、-C _1-8烷基、-環烷基、或雜環基；其中R ^5b和R ^5c各自獨立地是氫、-C _1-8烷基或雜環基，所述-C _1-8烷基視需要被一個或兩個取代基R ^5e取代，該取代基係氫、-NR ^5fR ^5g或-環烷基； R ^5f和R ^5g各自獨立地是氫或-C _1-8烷基；或在苯基環上的兩個相鄰R ⁵與苯基環一起形成苯并環，所述環視需要被雜芳基取代。

在一些實施方式中，CyC係選自單環C _3-8環烷基或橋聯環烷基（）（其各自視需要被一個或兩個取代基R ^5a取代）的環烷基。較佳的是，CyC係環戊基或環己基，其各自視需要被一個或兩個取代基R ^5a取代。

在一些實施方式中，CyC係選自以下的雜環基： a) 單環4員至9員雜環基基團，該等基團含有一個氮或氧或硫雜原子作為環成員； b) 單環4員至9員雜環基基團，該等基團含有選自氧、硫和氮的兩個雜原子作為環成員；以及 c) 5員至20員螺雜環基，該螺雜環基包含選自氮、硫和氧的一個或兩個雜原子作為環成員，其各自視需要被一個或兩個R ^5a取代。

在一些實施方式中，CyC係單環4員至6員雜環基基團，該等基團含有一個氮或氧或硫雜原子作為環成員。更較佳的是，Cyc選自氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基和哌啶基。甚至更較佳的是，CyC選自氧雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-4-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氮雜環丁烷-3-基、氮雜環丁烷-2-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-2-基、和哌啶-3-基。

在一些實施方式中，CyC係單環6員雜環基基團，該基團含有選自氧和氮的兩個雜原子作為環成員。更較佳的是，CyC係二㗁𠮿基、𠰌啉代、𠰌啉基、或哌𠯤基。甚至更較佳的是1,3-二㗁𠮿-2-基、1,3-二㗁𠮿-4-基、1,4-二㗁𠮿-2-基、𠰌啉-1-基、𠰌啉-2-基、或𠰌啉-3-基。

在一些實施方式中，R ^5a獨立地選自氫、鹵素、氰基、側氧基、-OR ^5b、-NR ^5bR ^5c、-COR ^5b、-SO ₂R ^5b、-C _1-8烷基、-C _2-8炔基、單環C _3-8環烷基、或單環4員至9員雜環基基團（含有選自氮或氧或硫雜原子的一個或兩個雜原子作為環成員），所述-C _1-8烷基和單環4員至9員雜環基基團中的每一個視需要被一個或兩個取代基R ^5e取代；較佳的是，作為R ^5a的環烷基係C _3-6環烷基；更較佳的是環丙基；較佳的是，作為R ^5a的雜環基係4員至6員雜環基基團，該等基團含有選自氮或氧或硫雜原子的一個或兩個雜原子作為環成員；更較佳的是，作為R ^5a的雜環基係氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌𠯤基、或𠰌啉基；甚至更較佳的是，作為R ^5a的雜環基係氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、或嗎啡-4-基。

在一些實施方式中，作為R ^5e的雜環基係單環4員至9員雜環基基團，該基團含有選自氮或氧或硫雜原子的一個或兩個雜原子作為環成員。

在一些實施方式中，作為R ^5e的雜環基係四氫-哌喃-4-基。

在一些實施方式中，R ^5a係-NR ^5bR ^5c，其中R ^5b係氫，並且R ^5c係雜環基。

在一些實施方式中，R ^5a係-NR ^5bR ^5c，其中R ^5b係氫，並且R ^5c係四氫-哌喃-4-基。

在一些實施方式中，R ^5a係-NR ^5bR ^5c，其中R ^5b和R ^5c各自獨立地是氫或被環烷基取代的-C _1-6烷基，較佳的是被單環C _3-8環烷基取代的-C _1-6烷基。

在一些實施方式中，R ^5a係-OR ^5b或-SO ₂R ^5b，其中R ^5b係氫或C _1-8烷基，較佳的是甲基。

在一些實施方式中，R ^5a係-COR ^5b，其中R ^5b係氫或視需要被-NR ^5fR ^5g取代的C ^1-8烷基，其中R ^5f和R ^5g各自獨立地是氫或C _1-8烷基，較佳的是甲基。

在一些實施方式中，在苯基環上的兩個相鄰R ⁵與苯基環一起形成被四氫哌喃基取代的吲唑基。

在一些實施方式中，m係1，並且R ⁵係選自以下群組的-L ⁵-CyC，該群組由以下組成：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。

在一些實施方式中，m係1，並且R ⁵係、、、。

在一些實施方式中，本揭露的Bcl-2抑制劑選自由以下組成的組： 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(8-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丁基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丁基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(鄰甲苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(雙(甲基-d3)胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(2-(吡咯啶-1-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(羥基甲基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(5-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S或R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,4-二環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,5-二環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-(2-氯苯基)噻吩-2-基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-環丙基-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((((1s,4s) 或 (1r,4r))-4-((二甲基(側氧基)-l6-氫硫亞基)胺基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(甲基(3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)(側氧基)-l6-氫硫亞基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((-3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((S)-4-甲基環己-3-烯-1-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(6-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((2-𠰌啉代乙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(3-側氧基𠰌啉代)乙基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7R或7S)-7-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7S或7R)-7-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-苯基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((順式或反式)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((反式或順式)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物。

在一些實施方式中，本揭露中的Bcl-2抑制劑係2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺（化合物A）或其藥學上可接受的鹽。 Bcl-2抑制劑的製備

具有式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 的所有Bcl-2抑制劑，包括2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺（化合物A）可以藉由國際公佈WO 2019/210828 A1中揭露之方法製備。化合物A的製備

步驟1：2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽

在室溫下，向三級丁基2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯（500 g，2.09 mol）在MeOH（750 mL）和EA（750 mL）中的溶液中添加濃HCl（350 mL，4.18 mol）並且攪拌4小時。在真空中濃縮之後，將MeOH（750 mL）添加至殘餘物中，並且然後將所得混合物在真空中濃縮（重複此處理兩次）。將棕色殘餘物懸浮於EA（1250 mL）中，並且攪拌1小時。將固體沈澱過濾並且在真空中乾燥，以得到呈灰白色粉末的標題產物（350 g，產率：76.0%）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 3.03 (s, 6 H), 2.96-2.89 (m, 4 H), 1.93 (s, 4 H), 1.74-1.67 (m, 4 H)。MS (ESI, m/e) [M+1] ⁺186.0。

步驟2：甲基2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯

在85°C下，將甲基2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸酯（100 g）、2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽（116 g，1.5當量）和DBU（160 g，3.0當量）在NMP（500 mL）中的混合物攪拌16小時。反應完成之後，將混合物冷卻至50°C ± 5°C，並且在攪拌下將檸檬酸水溶液（2%，5 L）逐滴添加至系統中。過濾之後，收集濾餅並將其用DCM（1.5 L）溶解。將粗產物的溶液用檸檬酸水溶液（2%，1.5 L）、NaHCO ₃飽和水溶液（1.5 L）和15% NaCl水溶液（1.5 L）洗滌，並且然後經無水Na ₂SO ₄乾燥。在攪拌下，將矽膠（100 g）添加至粗產物的溶液中，並且然後過濾。將濾液濃縮至300 mL。將MTBE（500 mL）倒入系統中。攪拌2小時之後，過濾之後收集濾餅並將其在真空中乾燥，以給出灰白色固體（192 g，產率：72.1%）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 11.63 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.4 Hz, J = 9.2 Hz, 1H), 6.39-6.36 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.17-3.12 (m, 4H), 3.01 (s, 6H), 1.86 (s, 4H), 1.54-1.50 (m, 4H)。MS (ESI, m/e) [M+1] ⁺451.9。

步驟3：甲基2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯

向甲基2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯（176 g，0.39 mol）在DCM（2 L）中的溶液中添加稀HCl（1 M，1.5 L）並且攪拌過夜。反應完成之後，將混合物冷卻至10°C，並且在攪拌下用NaOH水溶液（4 M）調節至pH = 8-9。將有機相分離並且用15% NaCl水溶液（1 L）洗滌，然後用H ₂O（1 L）洗滌。將有機相濃縮至500 mL之後，將MTBE（1 L）倒入溶液中，並且然後將系統濃縮至500 mL（重複此處理3次）。將所得系統攪拌0.5小時。過濾之後，收集濾餅然後將其在真空中乾燥，以獲得呈白色固體的標題產物（152 g，產率：96.23%）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 11.64 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.4 Hz, J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38-6.36 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 4H), 2.80 (s, 4H), 1.70-1.67 (m, 4H)。MS (ESI, m/e) [M+1] ⁺405.9。

步驟4：(S)-三級丁基2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸酯

向(S)-三級丁基2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸酯（50 g，153.3 mmol）和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（38.6 g，229.9 mmol）在二㗁𠮿（500 mL）和H ₂O（50 mL）中的混合物中添加Cs ₂CO ₃（100 g，305 mmol）和Pd(dppf)Cl ₂（6.6 g，7.5 mmol）。將混合物在100°C下攪拌8小時。TLC顯示反應完成。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由柱層析法（洗脫液：PE/EA (v/v) = 100/1至10/1）純化，以獲得(S)-三級丁基2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸酯（65 g，粗產物）。將粗產物直接用於下一步驟。

步驟5：(S)-三級丁基2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸酯

向(S)-三級丁基2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸酯（30 g，104.39 mmol）在MeOH（500 mL）中的溶液中添加Pd/C（10 g，10%），並且在20°C下在H ₂（15 Psi）下將混合物攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將混合物過濾，並且將濾液在真空中濃縮以給出(S)-三級丁基2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸酯（60 g，粗產物），將其無需進一步純化而用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm: 7.39-6.90 (m, 4H), 5.36-5.04 (m, 1H), 3.77-3.52 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.47-2.24 (m, 1H), 1.96-1.65 (m, 3H), 1.54-1.38 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 8H), 1.17 (s, 7H)。

步驟6：(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶鹽酸鹽

在室溫下，向三級丁基2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸酯（55 g，190 mmol）在DCM（50 mL）中的溶液中逐滴添加在1,4-二㗁𠮿（4 M，142 mL，570 mmol）中的HCl。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮。將所得殘餘物用EA（100 mL）漿化，然後過濾，在真空中乾燥以給出(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶鹽酸鹽26 g（產率：60.4%）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 9.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 4.91-4.75 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 1H), 2.19-1.86 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。MS (ESI, m/e) [M+1] ⁺190.0。

步驟7：甲基(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯

將(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶鹽酸鹽（120 g，0.535莫耳）和甲基2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯（218 g，0.509莫耳）在DCM（2.2 L）中的混合物裝入反應器中。將溫度控制在低於30°C，並且將NaBH(OAc) ₃（216 g，1.018莫耳）分5-6部分添加至反應器中。然後將反應混合物在室溫下攪拌，並且藉由TLC監測。在起始材料酮完全消耗之後，將混合物用稀HCl（0.5 M）調節至pH = 4至5。將分離的有機相用H ₂O（600 mL × 2）洗滌，然後用NaHCO ₃水溶液（600 mL × 2）、NaCl飽和水溶液（600 mL）洗滌。收集有機相，然後將其經無水Na ₂SO ₄乾燥，並且濃縮。獲得256 g灰白色固體作為粗產物，將其直接用於下一步驟。MS (ESI, m/e) [M+1] ⁺579.0。

步驟8：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸

向甲基(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯（105 g，181.7 mmol）在THF（525 mL）和MeOH（525 mL）中的溶液中添加NaOH水溶液（3.5 M）。將其在室溫下攪拌過夜。將THF和MeOH在真空中去除之後，將3.5 L水添加至殘餘物中。在室溫下，伴隨攪拌，將所得混合物用3 N HCl調節至pH = 5至6。將沈澱過濾並且在真空中乾燥，以給出呈白色固體的產物（102.4 g，產率：99%）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 12.13 (s, 1H), 11.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27 - 7.04 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 4H), 2.35-2.30 (m, 1 H), 2.9-2.15 (m, 1 H), 1.74 -1.64 (m, 4H), 1.52-1.37 (m, 6H), 1.28 - 1.06 (m, 6H)。MS (ESI, m/e) [M+1] ⁺564.9。

步驟9：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺

在室溫下，將(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸（44 g，78 mmol）、4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺（26.8 g，78 mmol）、TEA（15.7 g，156 mmol）、EDCI（19.4 g，101 mmol）和DMAP（19 g，156 mmol）在無水DCM（880 mL）中的混合物攪拌過夜。將反應藉由HPLC監測。起始材料(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸完全消耗之後，將反應混合物加熱至約35°C，並且一次性添加N ¹,N ¹-二甲基乙烷-1,2-二胺（17.2 g，195 mmol）。將反應再攪拌12小時。將混合物用10 wt% AcOH水溶液（300 mL × 2）洗滌兩次，然後用NaHCO ₃飽和水溶液（300 mL× 2）洗滌。收集有機層並將其濃縮至約90 mL。添加22 g矽膠並將其攪拌2小時。過濾之後，在回流下將180 mL EA添加至濾液中，並且進一步攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫後，將沈澱過濾，並且然後將濕餅用EA（180 mL）洗滌兩次。在80℃-90℃下，在真空中乾燥之後，獲得所希望的化合物（48 g，產率：69.5%）。 ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ ppm: 11.65 (s, 1H), 11.11 (br, 1H), 8.58-8.39 (m, 2H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57-7.37 (m, 4H), 7.30-7.10 (m, 3H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.39-3.20 (m, 5H), 3.04-2.88 (m, 4H), 2.23 (s, 1H), 1.94-1.47 (m, 11H), 1.44-1.26 (m, 7H), 1.19 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.10 (s, 4H)。MS (ESI, m/e) [M+1] ⁺889.9。治療方法

在一方面，本揭露提供了治療癌症之方法。在某些方面，該方法包括向患者施用治療有效量的化合物A與治療有效量的阿紮胞苷的組合。癌症係選自由急性髓系白血病（AML）組成之群組的髓性惡性腫瘤。

可以藉由任何合適的方式施用化合物A，該等方式包括口服施用、腸胃外施用、肺內施用、和鼻內施用，並且如果需要局部治療，則藉由病灶內施用。可以藉由任何合適的途徑給藥。本文考慮了多種給藥方案，包括但不限於單次施用或在不同時間點的多次施用、推注施用、和脈衝輸注。

化合物A將以符合良好醫學實踐的方式配製、給藥和施用。關於這點要考慮的因素包括治療的特定障礙、治療的特定哺乳動物、個體患者的臨床病症、障礙的起因、藥劑的遞送位點、施用方法、施用方案、和醫療從業者已知的其他因素。化合物A視需要與目前用於預防或治療所研究的障礙的一種或多種藥劑一起配製。此類其他藥劑的有效量取決於配製物中化合物A的量、障礙或治療的類型、以及上文討論的其他因素。

為預防或治療疾病，化合物A的適當劑量將取決於待治療的疾病的類型、疾病的嚴重程度和病程、施用化合物A係用於預防還是治療目的、先前療法、患者的臨床病史和對化合物A的回應、以及主治醫師的判斷。化合物A適當地以一次或經一系列治療施用於患者。實例

藉由說明本發明的以下實例進一步示例說明本發明，但不限於該等實例。實例1：臨床研究 1. 方法研究設計/目標

進行臨床研究以評估在患有髓性惡性腫瘤（包括急性髓系白血病（AML）（不適合強化誘導化療的治療初始的[TN]或復發性/難治性的[R/R]）、骨髓發育不良症候群（MDS）、或MDS/骨髓增殖性腫瘤（MPN））的患者中化合物A與阿紮胞苷的組合。將患有AML的患者（不適合強化化療的治療初始的或復發性/難治性的）招募至AML佇列中；並且將患有骨髓發育不良症候群（MDS）或MDS/骨髓增殖性腫瘤（MPN）的患者（患有高風險疾病的治療初始的或復發性/難治性的）招募至MDS佇列中。 AML佇列：

AML佇列招募患有不適合強化化療的治療初始的（TN）AML以及復發性/難治性（R/R）AML的患者。除非安全監測委員會（SMC）另有建議，否則所有AML佇列的治療週期均為28天。

第1部分AML（劑量方案發現；N ≈ 18至36，即，最少6名和最多12名/佇列）研究了不同劑量方案的化合物A與以75 mg/m ²的固定劑量的阿紮胞苷的組合持續7天的安全性和耐受性。在3名患者完成劑量限制性毒性（DLT）窗口期後，SMC審查了所有可用數據，並且考慮了DLT率＞ 20%的概率，並建議是否招募另外的患者（即最多12名）。如果不需要另外的患者，SMC將建議是否在第1部分中開放隨後的劑量方案，以及是否開放第2部分擴展的劑量方案。

每個佇列僅在週期1中有化合物A的4天上升，其中第1天為目標劑量的12.5%，第2天為25%，第3天為50%，第4天為100%。用於評估劑量限制性毒性（DLT）的窗口期截止到第28天（針對非血液學毒性）和第42天或週期2的開始（針對血液學毒性）。

AML第1部分劑量方案發現佇列如下： A) 化合物A每日40 mg x 10天與阿紮胞苷（化合物A的上升給藥：5 mg、10 mg、20 mg、40 mg） B) 化合物A每日80 mg x 10天與阿紮胞苷（化合物A的上升給藥：10 mg、20 mg、40 mg、80 mg） C) 化合物A每日160 mg x 10天與阿紮胞苷（化合物A的上升給藥：20 mg、40 mg、80 mg、160 mg） D) 化合物A每日160 mg x 28天與阿紮胞苷（化合物A的上升給藥：20 mg、40 mg、80 mg、160 mg） E) 化合物A每日320 mg x 21天與阿紮胞苷（化合物A的上升給藥：40 mg、80 mg、160 mg、和320 mg） F) 化合物A每日320 mg x 28天與阿紮胞苷（化合物A的上升給藥：40 mg、80 mg、160 mg、和320 mg）在所有第1部分AML佇列和接受28天劑量方案的第2部分佇列中，初始劑量的阿紮胞苷在化合物A施用前1天（指定為第0天）給予，以比較阿紮胞苷單一療法以及阿紮胞苷與化合物A的組合從第1天開始的基線PK樣品。在隨後的週期和所有剩餘的佇列中，在第1天開始阿紮胞苷與化合物A的同時施用。圖1示出了第I部分AML中的給藥方案。

第2部分AML（安全性擴展；N ≈ 60）用如第1部分定義的劑量方案治療了每個佇列由多達大約10名患者組成的佇列，並由SMC建議進入第2部分。研究的第2部分確定了更多患者的安全性和抗白血病活性，該等患者在第1部分中被宣佈為可耐受且有早期活性跡象的劑量方案下進行了更長的跟蹤。在給定時間，可以在第2部分中批准多個劑量方案進行擴展；然而，僅將單個第2部分AML佇列提供給潛在參與者。如果適用，優先招募患者進入任何開放的第1部分佇列。每個第2部分佇列將繼續招募多達10名患者；這將包括第1部分中招募的任何另外的患者，但不需要該佇列的初始SMC安全性審查。根據SMC的建議，可以在招募10名患者之前關閉佇列，或者擴大佇列以招募另外的10名患者，以收集特定劑量方案的另外的數據。在完成所有第2部分AML佇列的招募後，SMC將基於安全性、耐受性和PK確定推薦劑量。

除非基於SMC評估，另一種測試的劑量方案似乎更優越，否則可以選擇化合物A（每日一次160 mg，持續10天）與阿紮胞苷（75 mg/m ²）的劑量方案作為第3部分的推薦劑量。

第3部分AML（功效擴展；N ≈ 40）用在第2部分AML佇列中確定的推薦劑量治療了大約20名患者。將所有AML患者招募至單個第3部分AML佇列中；然而，基於AML患者的安全性和耐受性的差異，可以將AML佇列分成2個單獨的佇列：不適合強化化療的TN AML患者和R/R AML患者。

第3部分AML佇列的子集將接受修改的第二週期的治療以探索DDI與泊沙康唑（強細胞色素P450（CYP）3A4抑制劑）。第二週期的時間表將取決於是選擇10天還是28天方案作為AML推薦劑量。如果選擇10天劑量方案，患者將在週期2的前10天以推薦劑量進行治療。然後，患者將從第11天至第20天以推薦劑量的八分之一接受化合物A。泊沙康唑將在第13天以300 mg每日兩次（BID）給予，然後在第14天至第20天以300 mg每日一次與食物一起給予（化合物A施用前30分鐘）。如果選擇28天化合物A療程，則從週期2的第11天到第28天將給予推薦劑量的八分之一的化合物A，以及從第13天到第20天的泊沙康唑。PK採樣將在週期2的第12至13天和第20至21天進行。從週期3開始繼續正常給藥。

AML單一療法部分（N ≈ 10）研究了在R/R的患者中化合物A作為單一療法的安全性和耐受性。在3名患者完成劑量限制性毒性（DLT）窗口期後，SMC將審查所有可用數據，並且考慮了DLT率＞ 20%的概率，並將建議是否招募另外的患者。SMC還將建議是否需要修改劑量水平。

單一療法佇列僅在第一週期中有化合物A的4天上升，其中第1天為目標劑量的12.5%，第2天為25%，第3天為50%，第4天為100%。

R/R AML單一療法佇列如下： • 化合物A每日160 mg x 28天（化合物A的上升給藥：20 mg、40 mg、80 mg、和160 mg） • 除非SMC選擇另一種劑量水平作為劑量，否則目標劑量為每日160 mg x 28天。

單一療法佇列每日一次接受化合物A，持續28天，目標劑量為160 mg（由SMC選擇作為推薦劑量）。納入標準

有資格參加本研究的每名患者必須滿足所有適用標準： 1. 年齡18歲或更大 2. 根據2016年世界衛生組織標準，確認診斷有以下中的一種： a. AML，非急性前髓細胞白血病 3. 0至2的美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態。 4. 足夠的器官功能，定義為： a. 肌酐清除率≥ 45 mL/min（或不適合AML佇列中30與45 mL/min之間） b. 足夠的肝功能 5. ＞ 12週的預期壽命 6. 有能力遵守研究的要求排除標準

有資格參加本研究的每名患者不得滿足以下排除標準中的任一個： 1. 診斷為急性前髓細胞白血病 2. 過去2年內既往惡性腫瘤，除已治癒的局部皮膚癌、淺表性膀胱癌、宮頸或乳腺原位癌或局部Gleason評分≤ 6分的前列腺癌之外 3. 既往MPN（包括骨髓纖維化、原發性血小板增多症、真性紅血球增多症）或慢性髓細胞性白血病（伴有或不伴有BCR-ABL1易位）和AML（伴有BCR-ABL1易位） 4. 已知的由於白血病導致的神經中樞系統受累 5. 用Bcl-2抑制劑或氮雜胞苷的先前療法 MDS佇列：

MDS佇列招募了接受至少1次全身療法的患有TN MDS和TN MDS/MPN或R/R MDS和R/R MDS/MPN的患者。在MDS佇列中，治療週期係28天，除非SMC修改。

第1部分MDS（劑量方案發現，N ≈ 12至24）治療了最少3名和最多6名MDS患者/佇列，每個劑量方案為化合物A與75 mg/m ²的阿紮胞苷的組合，持續7天。

每個佇列將僅在第一週期中有化合物A的4天上升，其中第1天為目標劑量的12.5%，第2天為25%，第3天為50%，第4天為100%。

MDS第1部分劑量方案發現佇列如下： A) 化合物A每日40 mg x 10天與阿紮胞苷（化合物A的上升給藥：5 mg、10 mg、20 mg、和40 mg） B) 化合物A每日80 mg x 10天與阿紮胞苷（化合物A的上升給藥：10 mg、20 mg、40 mg、和80 mg） C) 化合物A每日160 mg x 10天與阿紮胞苷（化合物A的上升給藥：20 mg、40 mg、80 mg、和160 mg） D) 化合物A每日160 mg x 21天與阿紮胞苷（化合物A的上升給藥：20 mg、40 mg、80 mg、和160 mg）

化合物A（每日一次，目標劑量為160 mg，持續10天）與阿紮胞苷的組合。將在SMC審查在第1部分中招募的前2個佇列的AML患者的安全性數據並且未發現安全問題後開放該佇列。週期1中的化合物A將按4天上升（20 mg、40 mg、80 mg、160 mg）給予。預計單一劑量方案將在第1部分MDS中進行測試，儘管SMC可能會在審查該MDS或AML佇列或隨後的MDS或AML佇列的數據後選擇測試另一種劑量方案。在佇列中的3名患者完成一個週期的治療後，SMC將在開放隨後的佇列（如果有）之前審查所有可用數據。SMC可能建議在確認耐受性之前治療佇列中另外的患者。

第2部分MDS（安全性擴展，N ≈ 40），以在第1部分MDS中所選的一個或多個劑量方案治療了多達10名患者。在任何給定時間，單個第2部分MDS佇列將開放招募。在完成所有第2部分MDS佇列的招募後，SMC將基於來自該等第2部分佇列的安全性、耐受性、和PK數據、以及任何可用活性數據和/或探索性數據確定推薦劑量。

選擇化合物A（每日一次160 mg，持續10天）與阿紮胞苷（75 mg/m ²）的劑量方案作為第3部分的推薦劑量。

第3部分MDS（功效擴展，N ≈ 40）以在第2部分MDS中確定的MDS劑量治療了大約20名患者。第3部分的招募將在第2部分佇列完成招募後開放，並且在審查所有可用數據後獲得SMC建議。

所有第1部分、第2部分和第3部分佇列都針對DLT進行了評估。DLT窗口期將從研究藥物的第一劑量開始，並且持續到第28天（針對非血液學毒性），以及直到週期1的第42天或週期2的開始（針對血液學毒性）。

MDS單一療法部分（N ≈ 10）研究了在患有MDS或MDS/MPN的患者中化合物A作為單一療法的安全性和耐受性。在3名患者完成DLT窗口期後，SMC將審查所有可用數據，並且考慮了DLT率＞ 20%的概率，並將建議是否招募另外的患者。SMC還將建議是否需要修改劑量水平。單一療法佇列將僅在第一週期中有化合物A的4天上升，其中第1天為目標劑量的12.5%，第2天為25%，第3天為50%，第4天為100%。 MDS、MDS/MPN單一療法佇列如下： • 化合物A每日160 mg x 28天（化合物A的上升給藥：20 mg、40 mg、80 mg、和160 mg） • 除非SMC選擇另一種劑量水平作為劑量，否則目標劑量為每日160 mg x 28天。

除非認為另一種劑量方案在毒性或功效方面可能更優越，否則可以選擇化合物（每日一次160 mg，持續10天）與阿紮胞苷（75 mg/m ²）的劑量方案作為第3部分的推薦劑量。 2. 結果與結論安全性

截至2023年2月04日，已招募97名患者，包括66名患有AML的患者和31名患有MDS或MDS/MPN的患者。SMC已完成對40、80和160 mg的化合物A與阿紮胞苷的組合的10天方案以及160 mg化合物A與阿紮胞苷的組合的28天方案的第1部分AML佇列的評估，並且也已開放招募相應的第2部分擴展佇列。也已開放對第1部分的320 mg的化合物A的21天方案的招募。

在MDS或MDS/MPN中，SMC已完成對40、80和160 mg的化合物A與阿紮胞苷的組合的10天方案的第1部分佇列的評估，並且也已開放招募相應的第2部分擴展佇列。

安全性分析表明，使用化合物A與阿紮胞苷的組合治療AML或MDS或MDS/MPN係耐受性良好且安全的。功效

在數據截止時（2022年9月05日），用阿紮胞苷與化合物A的組合（40 mg x 10天[n = 16]；80 mg x 10天[n = 17]、160 mg x 10天后[n = 16]、和160 mg x 28天[n = 8]）治療了57名患有AML的患者（31名TN和26名R/R AML）。在總體群體中，治療的中位持續時間為3個月（範圍：0.1-15.4）。二十四名（42%）患者有不良的細胞遺傳學，並且23名（40%）患者在進入研究時骨髓母細胞≥ 50%。

65%的TN不適合AML患者以及50%患有R/R AML的患者達到CR/CRh；TN AML中的大多數CR+CRh（20名中的15名）在週期1結束時達到。圖2係患有AML的患者的完全回應的總結。80 mg x 10天佇列（n = 17）具有最長的治療持續時間，中位數為7個週期（圖3）；CR+CRh分別見於73%和67%的TN和R/R患者；並且CR分別見於73%和50%的TN和R/R患者。圖4示出了骨髓母細胞的減少。

前述實例和某些實施方式的描述應被視為係說明性的，而非限制由申請專利範圍所限定的本發明。如將容易理解的，在不脫離如申請專利範圍中所闡述的本發明的情況下，可以使用上述特徵的許多變化和組合。所有該等變化都意圖包括在本發明的範圍之內。引用的所有參考文獻都藉由援引以其全文併入本文。參考文獻 Adams, J. M., and Cory, S. (2007) The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy.Oncogene 26, 1324-1337 Anderson, M. A., Huang, D., and Roberts, A. (2014) Targeting BCL2 for the treatment of lymphoid malignancies.Semin Hematol 51, 219-227 Czabotar, P. E., Lessene, G., Strasser, A., and Adams, J. M. (2014) Control of apoptosis by the BCL-2 protein family: implications for physiology and therapy. Nat Rev Mol Cell Biol 15, 49-63 Egle, A., Harris, A. W., Bath, M. L., O'Reilly, L., and Cory, S. (2004) VavP-Bcl2 transgenic mice develop follicular lymphoma preceded by germinal center hyperplasia. Blood 103, 2276- 2283 Kondo, S., Oakes, M. G., and Sorenson, C. M. (2008) Rescue of renal hypoplasia and cystic dysplasia in Bcl-2 -/- mice expressing Bcl-2 in ureteric bud derived epithelia. Dev Dyn 237, 2450-2459 Roberts, A. W. (2016) Targeting apoptotic pathways to treat lymphoid malignancies. Rinsho Ketsueki 57, 2054-2058 Roberts, A. W., and Huang, D. (2017) Targeting BCL2 With BH3 Mimetics: Basic Science and Clinical Application of Venetoclax in Chronic Lymphocytic Leukemia and Related B Cell Malignancies. Clin Pharmacol Ther 101, 89-98 Schenk, R. L., Strasser, A., and Dewson, G. (2017) BCL-2: Long and winding path from discovery to therapeutic target. Biochem Biophys Res Commun 482, 459-469 Tausch, E., Close, W., Dolnik, A., Bloehdorn, J., Chyla, B., Bullinger, L., Dohner, H., Mertens, D., and Stilgenbauer, S. (2019) Venetoclax resistance and acquired BCL2 mutations in chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 104, e434-e437. Veis, D.J., Sorenson, C.M., Shutter, J.R. and Korsmeyer, S.J.(1993) Bcl-2-deficient mice demonstrate fulminant lymphoid apoptosis, polycystic kidneys, and hypopigmented hair. Cell, 75, 229-240. Yamamura, K., Kamada, S., Ito, S., Nakagawa, K., Ichihashi, M., and Tsujimoto, Y. (1996) Accelerated disappearance of melanocytes in bcl-2-deficient mice. Cancer Res 56, 3546-3550.

無

[圖1]：第1部分AML中的給藥方案。 [圖2]：患有AML的患者的完全回應的總結。 [圖3]：患有AML的患者的最佳總體響應。 [圖4]：患有AML的患者的骨髓母細胞從基線的最佳變化。定義

除非在本文檔的其他地方特別定義，否則本文所用的所有其他技術和科學術語具有熟悉該項技術者通常理解的含義。

如本文所用，包括所附請求項，除非上下文另外明確說明，否則如「一個/一種（a）」、「一個/一種（an）」和「該」在內的詞語的單數形式包括它們相應的複數指代。

除非上下文另外明確說明，否則術語「或」意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。

如本文所用的術語「抗癌劑」係指可用於治療細胞增殖性障礙（如癌症）的任何藥劑，包括但不限於細胞毒性劑、化療劑、放射療法和放射治療劑、靶向性抗癌劑、和免疫治療劑。

本文中的術語「施用（administration，administering）」和「治療（treating，treatment）」，當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，意指外源性藥物的、治療的、診斷的藥劑或組成物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞的處理涵蓋試劑與細胞的接觸以及試劑與流體的接觸，其中流體與細胞接觸。術語「施用」和「治療」也指體外和離體處理，例如，藉由試劑、診斷劑、結合化合物或藉由另一種細胞對細胞進行處理。本文的術語「受試者」包括任何生物體，較佳的是動物，更較佳的是哺乳動物（例如大鼠、小鼠、狗、貓、兔），並且最較佳的是人。在一方面，治療任何疾病或障礙係指改善該疾病或障礙（即，減緩或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展）。在另一方面，「治療（treat/treating/treatment）」係指緩解或改善至少一個身體參數，包括患者可能無法辨別的那些。在又另一方面，「治療（treat/treating/treatment）」係指在身體上（例如，可辨別症狀的穩定化）、在生理上（例如，身體參數的穩定化）或兩者上調節疾病或障礙。在又另一方面，「治療（treat/treating/treatment）」係指預防或延遲疾病或障礙的發作或發展或進展。

在本揭露的上下文中，術語「受試者」係哺乳動物，例如，靈長類動物，較佳的是高等靈長類動物，例如人（例如，患有本文所述之障礙或處於患上本文所述之障礙的風險中的患者）。在一些實施方式中，該受試者係人或患者。

本文中的術語「癌症」或「腫瘤」具有如本領域理解的最廣泛的含義，並且是指哺乳動物中典型地以不受調控的細胞生長為特徵的生理病症。在本揭露的上下文中，癌症不限於某個類型或位置。

如本文所用的，術語「治療有效量」係指當施用於受試者以治療疾病、或疾病或障礙的至少一種臨床症狀時，足以影響該疾病、障礙或症狀的治療的Bcl-2抑制劑的量。「治療有效量」可以隨以下因素而變化：藥劑，疾病，障礙，和/或疾病或障礙的症狀，疾病、障礙、和/或疾病或障礙的症狀的嚴重程度，待治療的受試者的年齡，和/或待治療的受試者的體重。在任何給定情況下的適當量對於熟悉該項技術者而言可以是顯而易見的，或者可以藉由常規實驗確定。在組合療法的情況下，「治療有效量」係指用於有效治療疾病、障礙或病症的組成對象的總量。

如本文所用的，術語「上升方案」或「上升時間表」係指給藥方案或時間表，其中目的活性成分以定期（諸如每日或每週）增加的劑量施用，持續指定的時間段，諸如若干天或若干週，並且然後施用至推薦劑量（每日或每週）。

無

Claims

一種治療受試者的髓性惡性腫瘤之方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的Bcl-2抑制劑與治療有效量的阿紮胞苷的組合，其中該等髓性惡性腫瘤係急性髓系白血病（AML）、骨髓發育不良症候群（MDS）、或MDS/骨髓增殖性腫瘤（MPN）；並且該Bcl-2抑制劑選自由以下組成的組： 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(8-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丁基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丁基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(鄰甲苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(雙(甲基-d3)胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(2-(吡咯啶-1-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(羥基甲基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(5-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S或R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,4-二環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,5-二環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-(2-氯苯基)噻吩-2-基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-環丙基-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((((1s,4s) 或 (1r,4r))-4-((二甲基(側氧基)-l6-氫硫亞基)胺基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(甲基(3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)(側氧基)-l6-氫硫亞基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((-3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺；； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((S)-4-甲基環己-3-烯-1-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(6-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁𠮿-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((2-𠰌啉代乙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(3-側氧基𠰌啉代)乙基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7R或7S)-7-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7S或7R)-7-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-苯基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((順式或反式)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((反式或順式)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物。
如請求項1所述之方法，其中該Bcl-2抑制劑係2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。
如請求項1或2所述之方法，其中該急性髓系白血病（AML）係不適合強化誘導化療的治療初始的（TN）或係復發性/難治性的（R/R）。
如請求項1或2所述之方法，其包括每日一次以遞增劑量向患者口服施用該Bcl-2抑制劑，其中該等遞增劑量包含每天5、10、20、或40 mg的該Bcl-2抑制劑的初始劑量。
如請求項4所述之方法，其中以兩個週期口服施用該Bcl-2抑制劑，該兩個週期包含4天上升時間表（週期1）和隨後的週期（週期2）。
如請求項5所述之方法，其中該4天上升時間表（週期1）中的每一個係10天週期、21天週期、或28天週期；並且該等隨後的週期（週期2）係10天週期、21天週期、或28天週期。
如請求項6所述之方法，其中該Bcl-2抑制劑施用的該4天上升時間表（週期1）包含第1天的第一劑量、第2天的第二劑量、第3天的第三劑量、以及第4天及以後的推薦劑量，其中該第4天及以後的推薦劑量高於該第3天的第二劑量，該第3天的第三劑量高於該第2天的第二劑量，並且該第2天的第二劑量高於該第1天的第二劑量。
如請求項7所述之方法，其中該Bcl-2抑制劑施用的該4天上升時間表（週期1）包含係該推薦劑量的12.5%的該第1天的第一劑量、係該推薦劑量的25%的該第2天的第二劑量、係該推薦劑量的50%的該第3天的第三劑量、以及係該推薦劑量的100%的第4天及以後的每日劑量。
如請求項8所述之方法，其中該Bcl-2抑制劑施用的隨後的週期（週期2）的劑量為從第1天開始沒有上升的推薦劑量。
如請求項9所述之方法，其中在週期1中，在施用該Bcl-2抑制劑前1天（指定為第0天）施用阿紮胞苷。
如請求項10所述之方法，其中在週期2中，將阿紮胞苷與該Bcl-2抑制劑同時施用。
如請求項11所述之方法，其中每日一次（QD）以75 mg/m ²的劑量靜脈內或皮下施用阿紮胞苷。
如請求項12所述之方法，其中該Bcl-2抑制劑的推薦劑量係160 mg每日一次（QD）。