ES3015673T3 - Composition for use in the treatment of osteoarthritis. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición sinérgica de sustancias de origen natural, especialmente eficaz en el tratamiento y la prevención de enfermedades osteoarticulares, como la artritis reumatoide y la osteoartritis. La composición de la invención comprende la combinación sinérgica de metilsulfonilmetano (MSM), al menos un extracto de una planta del género Salvia y un extracto de Mangifera indica (mango). La composición sinérgica de la presente invención puede presentarse en forma de composición farmacéutica, suplemento alimenticio, producto sanitario, alimento para usos médicos especiales o cosmético. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición para su uso en el tratamiento de la osteoartritis.

La presente invención se refiere a una composición de sustancias, preferiblemente obtenidas de fuentes naturales, para su uso en la prevención y/o el tratamiento terapéutico de la osteoartritis.

La osteoartritis es una forma de artritis. El término «artritis» se refiere a todos los trastornos que afectan a las articulaciones. En todos los casos, los pacientes se ven afectados por el dolor y la rigidez de las articulaciones. Existen aproximadamente 100 tipos diferentes de artritis, de los cuales los más comunes son la artritis reumatoide y la osteoartritis.

La artritis reumatoide es un trastorno autoinmunitario que afecta principalmente a las articulaciones, que se inflaman y duelen. La enfermedad también puede afectar a otras partes del cuerpo, lo que provoca, por ejemplo, una reducción en la cantidad de glóbulos rojos, la aparición de inflamación alrededor del corazón y los pulmones, fiebre y una sensación general de fatiga.

Se cree que esta enfermedad se debe a una combinación de factores genéticos y ambientales. El mecanismo principal consiste en la activación del sistema inmunitario contra las articulaciones, lo que provoca la inflamación y el engrosamiento de la cápsula articular, que también afecta al hueso y al cartílago. El sitio inicial de la enfermedad es la membrana sinovial, donde hay una infiltración de células del sistema inmunitario. Más específicamente, la artritis reumatoide generalmente está caracterizada por la sucesión de tres fases: una fase inicial debida a una inflamación no específica, una fase de amplificación que implica la activación de las células T y, finalmente, una fase final de inflamación crónica debida a la liberación de citocinas proinflamatorias, tales como la interleucina-2, el interferón<y>, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-6.

Los principales factores de riesgo de la artritis reumatoide son las mutaciones genéticas que implican trastornos en la regulación de la respuesta inmunitaria. Una de las mutaciones genéticas responsables de la etiología de la artritis reumatoide se localiza en los genes implicados en la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase 2, tal como HLA DR4. Otros factores ambientales documentados incluyen, por ejemplo, el tabaquismo.

La osteoartritis (osteoartrosis o artrosis) es una enfermedad degenerativa de las articulaciones que afecta a millones de personas en todo el mundo principalmente en las caderas, las manos y las rodillas. Es bien conocido que la membrana sinovial, el hueso y el cartílago son los tejidos más implicados en los mecanismos patológicos de la osteoartritis.

Es probable que la causa de la enfermedad esté relacionada con cambios en la homeostasis del cartílago y el hueso de la articulación que conducen al aumento de los procesos destructivos. En la osteoartritis hay un cambio en la estructura del hueso y una degeneración del cartílago articular. El hueso subcondral se vuelve rígido, menos capaz de absorber las cargas de impacto, lo que conduce a una mayor tensión en el cartílago. De hecho, las principales características de la enfermedad incluyen la pérdida progresiva del tejido cartilaginoso, las modificaciones óseas hipertróficas y la formación de osteofitos que crecen en los bordes de los huesos involucrados.

Con referencia al cartílago, es conocido que los condrocitos son las células responsables de equilibrar los procesos de síntesis y destrucción de la matriz, capaces de regular las citocinas y los factores de crecimiento. En los procesos osteoarticulares degenerativos, este equilibrio suele verse comprometido. En los pacientes con osteoartritis, los condrocitos producen niveles altos de citocinas inflamatorias tales como interleucina 1-p y el factor de necrosis tumoral (TNF), que a su vez reducen la síntesis de colágeno y aumentan las concentraciones de mediadores catabólicos tales como metaloproteasas. Al mismo tiempo, se liberan otras sustancias proinflamatorias tales como interleucina-8 (IL-8) e interleucina-6 (IL-6), prostaglandina E2 y óxido nítrico. El aumento de agentes oxidantes tales como óxido nítrico determina la apoptosis de los condrocitos y, por lo tanto, la degeneración de la matriz.

Además del proceso inflamatorio, otro acontecimiento que se encuentra típicamente en la osteoartritis es una reducción progresiva del nivel de proteoglicanos. Sin el efecto protector de los proteoglicanos, el cartílago se vuelve mucho más susceptible a la degeneración y la degradación. El agrecano se considera el principal proteoglicano responsable de proporcionar hidratación y elasticidad a los tejidos del cartílago y, en pacientes con osteoartritis, se observa una reducción de su concentración.

Además, varios estudios han demostrado que los condrocitos también son responsables de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), tales como aniones superóxido (O2-) y radicales hidroxilo (OH-). Este efecto se debe principalmente a la activación de los macrófagos y neutrófilos, que participan en la respuesta inflamatoria.

Los factores de riesgo más documentados para la osteoartritis son la edad, el sexo, la obesidad, la genética y los traumatismos, que pueden determinar la presentación de la fisiopatología de la osteoartritis. La edad es el principal factor de riesgo, ya que es conocido que con el aumento de la edad disminuyen las propiedades de tracción del cartílago articular, lo que conduce a problemas mecánicos. Las mujeres suelen mostrar más dolor y discapacidad que los hombres. Las personas con un índice de masa corporal alto corren un mayor riesgo.

Los síntomas más comunes de la osteoartritis incluyen dolor crónico, debido al aumento de la concentración en las zonas afectadas de aminoácidos excitadores tales como glutamato, que contribuye a la hiperalgesia y al dolor. Otro síntoma característico es la rigidez articular debida a la disminución de los niveles de fosfolípidos surfactantes responsables de reducir la fricción al garantizar una lubricación óptima.

Debido a los cambios en, por ejemplo, el cartílago articular de la rodilla, aparecen efectos adicionales en los pacientes, que incluyen el edema de los tejidos blandos subyacentes, trastornos de la circulación sanguínea, agrandamiento de los huesos e hinchazón.

Los tratamientos farmacológicos utilizados tradicionalmente en las enfermedades osteoarticulares están representados principalmente por fármacos analgésicos, que ayudan a reducir la sensación de dolor pero, obviamente, no representan más que tratamientos sintomáticos. También se utilizan fármacos antiinflamatorios de diversos tipos (no esteroideos y esteroideos) para contrarrestar los procesos inflamatorios que caracterizan la enfermedad. Sin embargo, estos fármacos requieren numerosas administraciones diarias para alcanzar las dosis terapéuticas suficientes y, frecuentemente, tienen efectos secundarios graves, tales como úlceras pépticas o perforaciones gástricas. El uso de AINE selectivos para la COX-2 (tal como el celecoxib) reduce este tipo de acontecimientos, pero al mismo tiempo puede causar daños graves al aparato cardiovascular. El paracetamol tiene menos efectos secundarios, pero solo está indicado en formas leves a moderadas de osteoartritis.

JUNKO EZAKI Y COL.: «Assessment of safety and efficacy of methylsulfonylmethane on bone and knee joints in osteoarthritis animal model)», JOURNAL OF BONE AND MINERAL METABOLISM, SPRINGER-VERLAG, TO, vol.

31, n.° 1, 10 de agosto de 2012 (10-8-2012), páginas 16-25, menciona que la ingesta de metilsulfonilmetano (MSM) mejoró la puntuación artrítica total y disminuyó la degeneración del cartílago en los ratones modelo de osteoartritis de manera dependiente de la dosis.

La patente WO 2008/061720 A2 se refiere a compuestos que se pueden usar en el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o trastornos articulares tales como la osteoartritis, y menciona un número de sustancias que se pueden obtener de plantas, como la salvia y otras especies deSalvia.

TANIDEH NADER Y COL.: «The effect of hydroalcoholic extract of Mangifera indica on induced osteoarthritis of knee in male guinea pigs», COMPARATIVE CLINICAL PATHOLOGY, SPRINGER-VERLAG, LONDON, vol. 25, n.25, 11 de julio de 2016 (11 -7-2016), páginas 973-979, se refiere a la mangiferina y menciona su aplicabilidad en el tratamiento de la osteoartritis.

Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar tratamientos, alternativos a los ya existentes, que sean eficaces en la prevención y/o el tratamiento terapéutico de la osteoartritis, pero que no tengan los efectos secundarios ni los inconvenientes de los tratamientos del estado de la técnica.

Estas y otras necesidades se satisfacen con la presente invención, que proporciona una composición caracterizada por que comprende una combinación sinérgica de ingredientes activos, obtenidos de fuentes naturales, cuya combinación anteriormente mencionada ha demostrado ser particularmente eficaz contra la osteoartritis.

La composición de la invención es como se define en la reivindicación 1 adjunta. Otras características y ventajas de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes. Las reivindicaciones forman una parte integral de la presente descripción.

En lo sucesivo, se proporciona una descripción detallada de algunas de las realizaciones preferidas de la invención.

La composición sinérgica de la presente invención se usa para el tratamiento y la prevención de la osteoartritis.

En la composición de la presente invención, la acción sinérgica tiene lugar entre el metilsulfonilmetano (MSM), al menos un extracto de una planta que pertenece al géneroSalvia,preferiblemente al menos un extracto deSalvia officinalisy un extracto deMangifera indica(mango).

El nombre científico de la salvia común esSalvia officinalis,una planta aromática perteneciente a la familia Lamiaceae, originaria de las regiones mediterráneas. Es un arbusto de hoja perenne con tallos leñosos y hojas grisáceas con flores de color azul púrpura. Su nombre proviene del latínsalus salvus,que significa sano, con buena salud, justamente en referencia a sus propiedades curativas. En medicina tradicional, es particularmente bien conocido su uso por sus propiedades carminativas, expectorantes, antidiabéticas y antidepresivas.

Dentro del alcance de la presente invención, es de particular interés su actividad antiinflamatoria y antioxidante, efectos terapéuticos que son deseables en el tratamiento de enfermedades osteoarticulares. Estos efectos se atribuyen a los flavonoides y compuestos fenólicos presentes en los extractos deSalvia officinalisy otras plantas del géneroSalvia.Los estudios de la bibliografía muestran que los compuestos con estructura terpénica (p. ej., carnosol, ácido carnósico, 12-metil éter del ácido carnósico, ácido ursólico) deSalvia officinalistienen un efecto antiinflamatorio específico en cultivos de macrófagos y condrocitos humanos estimulados con LPS. En estos estudios, los extractos deSalvia officinalismuestran efectos antiinflamatorios, reduciendo la producción de citocinas proinflamatorias al actuar sobre los genes implicados en su transcripción y, en particular, actúan en el nivel de las ciclooxigenasas y de las mPGES-1.

Los compuestos deSalvia, y en particular el carnosol, el ácido rosmarínico y el ácido carnósico, tienen un alto poder antioxidante y pueden aumentar significativamente la acción de la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa y la glutatión peroxidasa en ratas.

Debido a sus múltiples propiedades (antiinflamatorias, antinociceptivas y antioxidantes), los extractos deSalvia officinalisson, por lo tanto, de considerable interés para el desarrollo de productos nutracéuticos útiles en la prevención y el tratamiento de enfermedades osteoarticulares caracterizadas por la inflamación, el dolor y el estrés oxidativo.

Mangifera indica,también conocida como mango, es una planta perteneciente a la familia Anacardiaceae que se cultiva en todo el mundo tropical y subtropical para la venta de la fruta. Es un árbol de hoja perenne que crece en altura entre 10 y 45 metros. Las partes más conocidas son los frutos, drupas que pueden variar en forma, tamaño y color. Varios componentes de la planta siempre se han utilizado en la medicina tradicional como astringentes, estomacales (estimuladores digestivos), tónicos, laxantes, diuréticos y para el tratamiento de diarrea, anemia y asma.

Las principales clases constituyentes de la planta son polifenoles, flavonoides y triterpenoides y los compuestos principales son mangiferina, isomangiferina y derivados del tanino y ácido gálico. La mangiferina, un xantona C-glucósido, es el compuesto que muestra las mayores propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, inmunomoduladoras, antidiabéticas, antimicrobianas, antivirales, hepatoprotectoras, antialérgicas y antitumorales.

En el ámbito de la presente invención, la acción antiinflamatoria y antioxidante de la mangiferina y el extracto de mango es de particular importancia. La actividad antiinflamatoria se ha confirmado mediante estudiosin vivoen ratones en modelos de edema por carragenina y dolor neuropático.

En seres humanos, el extracto deMangifera indicaes capaz de inhibir significativamente los niveles de fosfolipasa A2 (PLA2) en el líquido sinovial, bloqueando por lo tanto el inicio de la cascada del ácido araquidónico y la producción de mediadores proinflamatorios, lo que resulta en una acción analgésica potencialmente útil en pacientes con artritis. Un importante estudio descrito en la bibliografía muestra el efecto antiinflamatorio específico de la mangiferina en cultivos de condrocitos humanos. En este estudio, la mangiferina es capaz de prevenir el aumento de los mediadores inflamatorios inducido por la estimulación celular con IL-1 p (PGE2, óxido nítrico «NO», metaloproteinasa «MMP» y activación de NF-xB). Esta acción estaría mediada por la capacidad de la mangiferina para activar directamente el receptor nuclear PPARy, lo que a su vez resultaría en una inhibición de la inflamación.

En un estudio reciente, se descubrió que los componentes del mango inhiben la expresión de la interleucina 17 y aumentan la expresión de la interleucina 10 con acción antiinflamatoria en modelos de inflamaciónin vivo.

Un ensayo clínico realizado en 2014 en pacientes con osteoartritis mostró el efecto beneficioso de la suplementación con extracto deMangifera indicajunto con metotrexato sobre los síntomas de la artritis reumatoide (900 mg al día durante 180 días en 10 pacientes).

El metilsulfonilmetano (MSM) es un compuesto orgánico que contiene azufre. Los estudios sobre la acción antiinflamatoria y antioxidante del MSM muestran que,in vitro,este compuesto es capaz de inhibir directamente la vía del factor de transcripción NF-kB, al reducir los niveles de las citocinas proinflamatorias IL-1 e IL-6. El MSM también inhibe el TNF-a y la enzima COX2. Esto explicaría su acción antiinflamatoria y antioxidante. De hecho, la expresión reducida de los factores anteriormente mencionados determina una disminución de las enzimas y citocinas implicadas en la producción de radicales libres (ROS). Además, la producción de aniones superóxido (O2-), N<o>y TNF-a se reduce significativamente. Esto resulta en una inhibición de la producción de ROS por parte de las mitocondrias. En diversos estudios de la bibliografía, se ha demostrado la eficacia del MSM en las enfermedades osteoarticulares, particularmente en la artritis de la rodilla y en el dolor causado por la artritis en general. En tales estudios, el compuesto se usa solo o junto con otras sustancias y no presenta efectos secundarios. En particular, se ha demostrado que la ingesta de MSM por vía oral (1,125 g, 3 veces al día durante 12 semanas en 140 pacientes) resulta en una mejora notable de la función física y una reducción significativa del dolor en los pacientes con osteoartritis. También se obtienen datos interesantes de un ensayo clínico en el que se demuestra que el MSM solo (3 g dos veces al día durante 12 semanas en 50 pacientes) mejora significativamente los síntomas del dolor en pacientes con osteoartritis. En otro estudio clínico, se demostró la eficacia del MSM junto con ácido boswélico (BA) (5 g de MSM 7,2 mg de BA durante 6 meses en 120 pacientes) en el tratamiento de la osteoartritis.

Las importantes propiedades antiinflamatorias del MSM lo convierten en un componente particularmente interesante para el desarrollo de productos alternativos a los tratamientos farmacológicos tradicionales para las enfermedades osteoarticulares.

Como se ha indicado, la composición sinérgica de la presente invención es eficaz en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades osteoarticulares. En resumen, la eficacia de la composición se deriva de las siguientes actividades de los componentes:

- los extractos de plantas que pertenecen al géneroSalviay, en particular, aSalvia officinalis(carnosol, ácido carnósico, 12-metil éter del ácido carnósico, ácido ursólico) tienen un efecto antiinflamatorio específico sobre los condrocitos, que participan principalmente en la presentación y progresión de la artritis, al actuar tanto en el nivel de la ciclooxigenasa como en el nivel de las mPGES-1;

- el extracto de la planta de mango, en particular la mangiferina, tiene una importante actividad antioxidante, antiinflamatoria y antinociceptiva debido a su acción inhibidora sobre la PLA2 en el líquido sinovial y su acción inhibidora sobre la interleucina 17;

- el MSM bloquea la vía del NF-xB en sentido ascendente, lo que reduce los niveles de citocinas proinflamatorias (IL-1 e IL-6) e inhibe específicamente la producción de ROS mitocondriales.

Como se indicó anteriormente, en la presente invención, la acción sinérgica tiene lugar entre el metilsulfonilmetano (MSM), al menos un extracto de una planta que pertenece al géneroSalvia, preferiblemente al menos un extracto deSalvia officinalisy un extracto deMangifera indica(mango).

En una realización preferida, se administra MSM en una dosis diaria de entre 50 mg y 10 g, por ejemplo, mediante la administración de una forma farmacéutica en donde el MSM está presente en una cantidad de entre el 5 y el 95 % p/p, más preferiblemente en una cantidad de entre el 15 y el 85 % en peso del peso total de la composición; al menos un extracto de una planta que pertenece al géneroSalvia,preferiblemente al menos un extracto deSalvia officinalis,se administra en una dosis diaria de entre 1 mg y 5000 mg, por ejemplo, mediante la administración de una forma farmacéutica en donde el al menos un extracto mencionado anteriormente está presente en una cantidad de entre el 0,5 y el 30 % p/p, más preferiblemente en una cantidad de entre el 1 y el 15 % en peso del peso total de la composición; se administra extracto deMangifera indica(mango) en una dosis diaria de entre 1 mg y 5000 mg, por ejemplo, mediante la administración de una forma farmacéutica en donde el extracto mencionado anteriormente está presente en una cantidad de entre el 1 y el 50 % p/p, más preferiblemente en un cantidad de entre el 3 y el 20 % en peso sobre el peso total de la composición.

La forma de dosificación puede ser una composición farmacéutica o un suplemento alimenticio o un dispositivo médico o un alimento para fines médicos especiales que incluya los ingredientes activos mencionados anteriormente en una mezcla. La vía de administración preferida es oral o tópica.

Los siguientes ejemplos se proporcionan puramente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se refieren a cualquier forma de dosificación farmacéutica que sea aceptable, preferiblemente oral o tópica, adecuada en el alcance de la presente invención.

Se proporcionan algunos ejemplos de formulaciones, con las cantidades de los principios activos relativos presentes en cada unidad de dosificación.

Ejemplo 1

Ejemplo 2

Ejemplo 3

Ejemplo 4

Parte experimental

La acción sinérgica de la composición con respecto a los ingredientes activos individuales se evalúa usando métodos experimentalesin vitroy/oin vivo.

Diversos estudios celulares pueden proporcionar información importante sobre la capacidad antiinflamatoria de los compuestos bioactivos capaces de inhibir la expresión de citocinas. Los estudios de IC50 pueden proporcionar información sobre la inhibición celular. Para evaluar en mayor detalle la respuesta (inhibición/activación) de las citocinas (TNF-a, IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, INF-Y,<c>O<m>P) durante los procesos inflamatorios inducidos por LPS, se utilizan el «ensayo de estimulación de sangre completa» (WBA) o el ensayo de «célula mononuclear de sangre periférica» (PBMC) u otros ensayos similares.

Como ensayoin vivo, un modelo simple de inflamación general es el modelo de edema inducido por carragenina en ratones o ratas. En este ensayo, la inyección de carragenina en la pata del animal resulta en una reacción inflamatoria aguda de la pata con la aparición de signos clásicos de inflamación; esta reacción alcanza su máximo a las 3 horas de la inoculación. Este ensayo se puede usar para evaluar la capacidad de los ingredientes activos de la presente invención para reducir el edema de la pata inducido por la inyección de carragenina.

Los métodos más complejos que se utilizan para la evaluación de las enfermedades osteoarticulares son, por ejemplo, el modelo de la artritis inducida por colágeno y la artritis inducida por el adyuvante de Freund, que permiten evaluar los efectos de los agentes potenciales en el tratamiento de la artritis durante un período de tiempo prolongado.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende metilsulfonilmetano (MSM), al menos un extracto de una planta que pertenece al géneroSalviay un extracto deMangifera indica(mango), para su uso en la prevención y/o el tratamiento terapéutico de la osteoartritis.

2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el metilsulfonilmetano (MSM) está presente en la composición en una cantidad que varía del 5 al 95 % en peso del peso total de la composición.

3. La composición para su uso según la reivindicación 2, en donde el metilsulfonilmetano (MSM) está presente en la composición en una cantidad que varía del 15 al 85 % en peso del peso total de la composición.

4. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el al menos un extracto de una planta que pertenece al géneroSalviaestá presente en la composición en una cantidad que varía del 0,5 al 30 % en peso del peso total de la composición.

5. La composición para su uso según la reivindicación 4, en donde el al menos un extracto de una planta que pertenece al géneroSalviaestá presente en la composición en una cantidad que varía del 1 al 15 % en peso del peso total de la composición.

6. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el extracto deMangifera indica(mango) está presente en la composición en una cantidad que varía del 1 al 50 % en peso del peso total de la composición.

7. La composición para su uso según la reivindicación 6, en donde el extracto deMangifera indica(mango) está presente en la composición en una cantidad que varía del 3 al 20 % en peso del peso total de la composición.

8. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la planta que pertenece al géneroSalviaesSalvia officinalis.

9. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que es una composición farmacéutica, un suplemento alimenticio, un producto sanitario, un alimento para fines médicos especiales, un cosmético, para administración oral o tópica.