ES3011839T3

ES3011839T3 - Pharmaceutical forms of diazabicyclooctane derivatives and process for producing the same

Info

Publication number: ES3011839T3
Application number: ES18803759T
Authority: ES
Inventors: Kewei Yang
Original assignee: Meiji Seika Pharma Co Ltd
Current assignee: Meiji Seika Pharma Co Ltd
Priority date: 2017-09-27
Filing date: 2018-09-25
Publication date: 2025-04-08
Anticipated expiration: 2038-09-25
Also published as: JP2020535213A; JP7179058B2; CA3076955A1; US10682413B2; CN111447924A; WO2019064065A1; KR20200091396A; IL273539A; EP3687504B1; EP3687504A1; CA3076955C; US20190091336A1

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica y a un liofilizado de un derivado de diazabiciclooctano representado por el Compuesto I, a un proceso para su producción y a métodos para su uso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formas farmacéuticas de derivados de diazabiciclooctano y proceso para producirlos

Antecedentes

Las penicilinas y las cefalosporinas son antibióticos p-lactámicos que se usan amplia y frecuentemente en la clínica. Sin embargo, la adquisición de resistencia a los antibióticos p-lactámicos por parte de diversos patógenos ha tenido un efecto perjudicial para mantener la efectividad del tratamiento de las infecciones bacterianas. El mecanismo conocido más importante relacionado con la adquisición de resistencia bacteriana es la producción de plactamasas de clase A, C y D que tienen un residuo de serina en el centro activo. Estas enzimas descomponen el antibiótico p-lactámico, resultando en la pérdida de las actividades antimicrobianas. Las p-lactamasas de clase A hidrolizan preferentemente penicilinas, mientras que las p-lactamasas de clase C tienen un perfil de sustrato favorable a las cefalosporinas.

Se conocen inhibidores de p-lactamasa disponibles comercialmente, por ejemplo, ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam, que son efectivos principalmente contra bacterias productoras de p-lactamasa de clase A, y se usan en mezcla con un antibiótico de penicilina. Sin embargo, hasta la fecha se han descrito 250 tipos o más de plactamasas, incluidas bacterias resistentes que producen p-lactamasa KPC-2 de clase A que descomponen incluso el carbapenem.

En los últimos años, las enfermedades infecciosas causadas por las bacterias resistentes mencionadas como bacterias patógenas se encuentran no solamente en enfermedades infecciosas graves, sino también ocasionalmente en enfermedades infecciosas adquiridas en la comunidad. Los inhibidores de la p-lactamasa actualmente disponibles son insuficientes para inhibir el incesante aumento de la p-lactamasa y los nuevos inhibidores de la p-lactamasa que se requieren para el difícil tratamiento de enfermedades infecciosas bacterianas causadas por bacterias resistentes. El desarrollo de agentes antibacterianos, así como de inhibidores de la plactamasa, está muy solicitado, ya que los inhibidores disponibles en el mercado son cada vez más ineficaces.

Uno de estos agentes antibacterianos, la (2S,5R)-N-(2-aminoetoxi)-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, representada por el Compuesto (I), es un “potente inhibidor de p-lactamasas no betalactámico de amplio espectro” útil para bacterias Gram negativas resistentes a los antibióticos (Li, H.; Estabrook, M.; Jacoby, G.A.; Nichols, W.W.; Testa, R.T.; Bush, K.Antimicrob Agents Chemother2015, 59, 1789-1793). Existen cuatro formas cristalinas de (2S,5R)-N-(2-aminoetoxi)-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida previamente caracterizadas y conocidas en la técnica (ver, por ejemplo, la Publicación Internacional No. WO 2015/053297).

Morinakaet al.,2015(J Antimicrob Chemother,2015, 70, 2779-2786) se refiere al descubrimiento de un nuevo inhibidor de la p-lactamasa de serina diazabiciclooctano en forma de monohidrato del Compuesto (1) que también actúa como antibiótico y como “potenciador” de la p-lactamasa independiente de la p-lactamasa. En particular, se divulga una concentración inhibitoria semimáxima (IC<50>, por sus siglas en inglés) del compuesto descubierto para una p-lactamasa de clase A y clase C de < 1000 nM, su sitio de unión dentro de una AmpC y una p-lactamasa CTX-M-44, su actividad antibiótica directa contra muchas Enterobacteriaceae y los efectos sinérgicos entre el compuesto y los agentes p-lactámicos.

WO 2016/088863 A1 y EP 3228 620 A1 se refieren a un proceso para producir cristales del Compuesto (1) a escala industrial, y una composición liofilizada estable del Compuesto (1). La composición divulgada usa cloruro de sodio como agente de aumento de volumen, en donde la relación entre el Compuesto (1) y el agente de aumento de volumen es de 4,6-5,5 a 1. El proceso divulgado de liofilización incluye un paso de disolución del Compuesto (1) y cloruro de sodio en agua, liofilización de la solución a -40 °C, secado de la solución congelada al bajar la presión de vacío y al aumentar la temperatura a -10 °C, y posteriormente un segundo secado al aumentar la temperatura a 25 °C.

EP3067 355 A1 se refiere a un proceso para producir formas cristalinas de un derivado del diazabiciclooctano. En particular, se divulgan una serie de procesos de producción para proporcionar una solución altamente pura del Compuesto (1) que no afecta a la cristalización del compuesto, así como un proceso para producir formas cristalinas altamente estables del Compuesto (1).

Bahetiet al.,2010 (J.Excipients and Food Chem.,2010, 1(1), 41-54, XP002667508) trata de los excipientes usados en diversas formulaciones liofilizadas de moléculas pequeñas. Se analiza el papel de excipientes tales como agentes de aumento de volumen, agentes amortiguadores, modificadores de la tonicidad, agentes antimicrobianos, tensioactivos y cosolventes, y se propone un proceso de toma de decisiones para su incorporación a una matriz de formulación.

EP 1 448 234 A1 se refiere a formulaciones liofilizadas estables que contienen una sal de metal alcalino antibacteriana de un compuesto de cefalosporina y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en gatos y perros. Asimismo, dicha formulación puede incluir un agente de aumento de volumen farmacéuticamente aceptable.

EP 0438747 A1 se refiere a composiciones estables liofilizadas de antibióticos glucopéptidos y a un proceso para la preparación de dichas composiciones. Además, se refiere a composiciones liofilizadas estables que contienen sales de adición de ácido mineral de antibióticos glucopéptidos y uno o más sacáridos. En particular, se divulgan composiciones liofilizadas de clorhidrato de cloroorienticina B o clorhidrato de vancomicina en combinación con un agente estabilizador.

Kumaret al.,2013(Int. J. PharmTech Res,2013, 5(4), 1581-1589, XP055548285) tiene como objetivo formular un polvo para inyección con menor tiempo de liofilización y mayor estabilidad que comprende un antibiótico plactámico liofilizado y un inhibidor de p-lactamasa. En particular, se divulgan formulaciones que contienen un antibiótico p-lactámico y un inhibidor de p-lactamasa y manitol, lactosa o dextrosa en concentraciones que están en el rango de 3 a 5 % y se presentan diferentes procesos de liofilización para obtener composiciones liofilizadas.

CN 101 264 088 A divulga una composición antibiótica estable con una velocidad de disolución rápida que comprende cefoperazona de sodio, un inhibidor de p-lactamasa y un regulador de pH, que es adecuada para la liofilización. Específicamente, el regulador de pH es una solución acuosa de hidróxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y arginina, y el inhibidor de p-lactamasa se selecciona de una o más de las sales de metales alcalinos de ácido clavulánico, ácido sulbactámico o ácido tabactámico. Asimismo, CN 101 264 088 A divulga el uso de agentes protectores contra la liofilización, tales como sacáridos, aminoácidos y polipéptidos.

WO 2016/116878 A1 se refiere a composiciones antibacterianas y métodos para tratar o prevenir infecciones bacterianas. Particularmente, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cefalosporina y un inhibidor de p-lactamasa en forma del Compuesto (1).

WO 2016/151543 A1 se refiere a composiciones antibacterianas y métodos para tratar o prevenir infecciones bacterianas. Específicamente, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden sulbactam, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de p-lactamasa en forma del Compuesto (1).

Aunque se han caracterizado previamente otras formas cristalinas, no se han conseguido procesos de fabricación a gran escala que ofrezcan buena reproducibilidad, alta estabilidad y alto rendimiento. Al desarrollar tecnologías para un proceso comercial, hay que tener en cuenta varios factores y propiedades a la hora de convertir un proceso de laboratorio a pequeña escala en un proceso de fabricación a gran escala adecuado para su uso clínico.

Una composición farmacéutica particular puede ser preferible en ciertas circunstancias en las que ciertos aspectos, tales como la facilidad de preparación, la estabilidad, etc., se consideran críticos. En otras situaciones, puede preferirse una composición farmacéutica diferente para obtener una mayor solubilidad y/o una farmacocinética superior.

Breve descripción de la invención

La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica y un liofilizado amorfo para infusión intravenosa dirigidos a un derivado diazabiciclooctano representado por (2S,5R)-N-(2-aminoetoxi)-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, también denominado “Compuesto (I)”, y a un proceso para producir el mismo. También se describen composiciones farmacéuticas para usar en el tratamiento de infecciones bacterianas al administrar la composición farmacéutica:

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un liofilizado amorfo de un compuesto representado por el Compuesto (I) y un agente de aumento de volumen, en donde el agente de aumento de volumen es sacarosa, trehalosa deshidratada o manitol, y la relación del Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen está entre 0,1:1 y 10:1 (mg/mL). En una realización, la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 5:1 (mg/mL). En una realización, la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 3:1 (mg/mL). En una realización, la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 2:1 (mg/mL). En una realización, la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 1:1 (mg/mL).

En otra realización, la composición farmacéutica comprende un disolvente estéril adecuado para reconstituir el liofilizado amorfo y adecuado para la administración parenteral.

En otro aspecto de la invención, la presente divulgación proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende un liofilizado amorfo del Compuesto (I) y un agente de aumento de volumen, en donde el agente de aumento de volumen es sacarosa, trehalosa deshidratada o manitol y la relación del Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen está entre 0,1:1 a 10:1 (mg/mL), el proceso comprende liofilizar una solución acuosa del Compuesto (I) en presencia de un agente de aumento de volumen, en donde el paso de liofilización comprende (a) congelar la solución; (b) secar la solución congelada para formar un producto al disminuir la presión de vacío y al aumentar la temperatura de la solución congelada; y posteriormente, un segundo secado del producto al aumentar la temperatura del producto.

En una realización, la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 5:1 (mg/mL). En una realización, la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 3:1 (mg/mL). En una realización, la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 2:1 (mg/mL). En una realización, la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 1:1 (mg/mL).

En una realización del proceso para preparar la composición farmacéutica, el paso de congelación se realiza a una temperatura de al menos -30 °C ± 5 °C o más fría. En otra realización, el paso de congelación se realiza a una temperatura de -40 °C ± 5 °C. En otra realización del proceso para preparar la composición farmacéutica, el paso de congelación se mantiene a una temperatura de al menos -30 °C ± 5 °C por al menos 3 horas. En una realización del proceso para preparar la composición farmacéutica, la presión se reduce a 4 Pa [30 mTorr] después del paso de congelación. En una realización del proceso para preparar la composición farmacéutica, el primer paso de secado se aumenta a una temperatura de al menos -25 °C ± 5 °C o más caliente. En otra realización del proceso para preparar la composición farmacéutica, el segundo paso de secado se aumenta a una temperatura de al menos 10 °C ± 5 °C o más caliente. En una realización, la temperatura del segundo paso de secado se mantiene por al menos 8 horas a 4 Pa [30 mTorr].

En un aspecto de la invención, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto que la necesita, la composición farmacéutica que comprende un liofilizado amorfo del Compuesto (I) y un agente de aumento de volumen, en donde el agente de aumento de volumen es sacarosa, trehalosa deshidratada o manitol y la relación del Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen está entre 0,1:1 a 10:1 (mg/mL). En una realización, la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen está entre 1:1 y 5:1 (mg/mL). En una realización, la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 2:1 (mg/mL).

En una realización, la composición farmacéutica para usar en el tratamiento de una infección bacteriana comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para inhibir una p-lactamasa bacteriana. En otra realización, la composición farmacéutica para usar en el tratamiento de una infección bacteriana en donde el antibiótico p-lactámico comprende una penicilina, una cefalosporina o un monobactámico. En una realización, la composición farmacéutica para usar en el tratamiento de una infección bacteriana en donde el sujeto es un humano.

En una realización, el antibiótico p-lactámico es una penicilina. En otra realización, el antibiótico p-lactámico es una cefalosporina. En una realización, el antibiótico p-lactámico es un monobactámico. En una realización, el sujeto que lo necesita es un humano.

En otra realización, el p-lactámico es un antibiótico p-lactámico y comprende un núcleo seleccionado de penam, carbapenam, oxapenam, penem, carbapenem, monobactam, cephem, carbacephem y oxacefem.

En otra realización, el antibiótico p-lactámico se selecciona de ampicilina, amoxicilina, azidocilina, azlocilina, aztreonam, biapenem, carbeniccilina, carfecilina, carindacilina, carumonam, cefepima, cefotaxim, cefsumida, ceftarolina, ceftolozano, ceftriaxona, ceftazidima, cefem, doripenem, ertapenem, flomoxef, meropenem, piperacilina, tazobactam, ticarcilina y tigermonam, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, el antibiótico p-lactámico es meropenem, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas en humanos o animales, solos o en combinación con antibióticos p-lactámicos y/o con otros antibióticos no p-lactámicos.

Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes al referirse a la siguiente descripción detallada.

Breve descripción de las figuras

La siguiente descripción detallada, dada a modo de ejemplo, pero que no se contempla para limitar la invención únicamente a las realizaciones específicas descritas, puede entenderse mejor en conjunción con los dibujos que la acompañan.

La Figura 1 ilustra los resultados de un estudio de estabilidad por un periodo de 13 semanas a diversas temperaturas para una formulación de trehalosa dihidratada.

La Figura 2 ilustra los resultados de un estudio de estabilidad por un periodo de 13 semanas a diversas temperaturas para una formulación de manitol.

Descripción detallada

En la siguiente descripción, se exponen ciertos detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión completa de diversas realizaciones de la invención. Sin embargo, un experto en la técnica comprenderá que la invención puede practicarse sin estos detalles. A menos que el contexto requiera lo contrario, en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, la palabra “comprende” y sus variaciones, tales como “comprender” y “que comprende” deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo (es decir, como “incluyendo, pero no sin limitarse a”).

La referencia en esta memoria descriptiva a “una realización” o “alguna realización” significa que un atributo, estructura o característica específica descrita en relación con la realización está incluida en al menos una realización de la presente invención. Así, las frases “en una realización” o “en alguna realización” que aparecen en diversos lugares de esta memoria descriptiva no se refieren necesariamente a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.

Definiciones

Como se usa en la presente, y a menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases tienen el significado que se indica a continuación.

El liofilizado amorfo del Compuesto (I) puede existir en varias formas isoméricas, así como en una o más formas tautoméricas, incluyendo tanto tautómeros simples como mezclas de tautómeros. El término “ isómero” se contempla para abarcar todas las formas isoméricas de un compuesto de esta invención, incluidas las formas tautoméricas del compuesto. El término “tautómero” hace referencia a un desplazamiento de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula.

Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden así dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para los aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos esos isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse usando sintrones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC, por sus siglas en inglés) quiral. Cuando los compuestos descritos en la presente contengan dobles uniones olefínicas u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se contempla que los compuestos incluyan los isómeros geométricos tantoEcomoZ.Asimismo, se contemplan todas las formas tautoméricas.

Algunos compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Un compuesto de la invención puede presentarse en forma de isómero óptico o de diastereómero. Por consiguiente, la invención abarca compuestos de la invención y sus usos como se describe en la presente en forma de sus isómeros ópticos, diastereoisómeros y mezclas de los mismos, incluida una mezcla racémica. Los isómeros ópticos de los compuestos de la invención pueden obtenerse por técnicas conocidas tales como la síntesis asimétrica, la cromatografía quiral, o mediante la separación química de los estereoisómeros a través del empleo de agentes de resolución ópticamente activos.

A menos que se indique lo contrario, “estereoisómero” significa un estereoisómero de un compuesto que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Así, un compuesto estereoméricamente puro que tenga un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tenga dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto típicamente puro estereoméricamente comprende más de aproximadamente 80 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20%en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, por ejemplo, más de aproximadamente 90 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o mayor a aproximadamente 95 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o mayor a aproximadamente 97 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye los “enantiómeros”, que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.

Si hay discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, posteriormente prevalece la estructura representada. A lo largo de la presente divulgación, el Compuesto (I) se usa indistintamente con (2S,5R)-N-(2-aminoetoxi)-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida. Además, si la estereoquímica de una estructura o de una parte de una estructura no se indica, por ejemplo, con líneas en negrita o discontinuas, deberá interpretarse que la estructura o parte de la estructura abarca todos los estereoisómeros de la misma. En algunos casos, sin embargo, cuando existe más de un centro quiral, las estructuras y los nombres pueden representarse como enantiómeros simples para ayudar a describir la estereoquímica relativa. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica sabrán si los compuestos se preparan como enantiómeros simples a partir de los métodos usados para prepararlos.

En esta descripción, una “sal farmacéuticamente aceptable” es una sal ácida o básica, orgánica o inorgánica, farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, sales alcalinotérreas, sales de amonio, sales hidrosolubles e insolubles en agua, tales como sales de acetato, amsonato (4,4-diaminostilbeno-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-metil-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculado, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro, y valerato. Una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. En este caso, la sal farmacéuticamente aceptable puede tener múltiples contraiones. Así, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.

Los términos “tratar”, “tratamiento” y “tratado” se refieren a la mejora o erradicación de una enfermedad o de los síntomas asociados a una enfermedad infecciosa. En ciertas realizaciones, tales términos se refieren a minimizar la propagación o el empeoramiento de la enfermedad infecciosa resultante de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un paciente con tal enfermedad infecciosa.

El término “cantidad efectiva” se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención u otro principio activo suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico o profiláctico en el tratamiento o prevención de una enfermedad infecciosa o para retrasar o minimizar los síntomas asociados con una enfermedad infecciosa. Además, una cantidad terapéuticamente efectiva con respecto a un compuesto de la invención significa aquella cantidad de agente terapéutico solo, o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o prevención de una enfermedad infecciosa. Usado en relación con un compuesto de la invención, el término puede abarcar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite síntomas o causas de enfermedad, o potencie la eficacia terapéutica o las sinergias con otro agente terapéutico. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una “cantidad terapéuticamente efectiva” variará dependiendo del compuesto, la condición y su gravedad, la forma de administración y la edad del mamífero a tratar, pero puede determinarse rutinariamente por una persona con conocimientos ordinarios en la técnica teniendo en cuenta sus propios conocimientos y la presente divulgación.

Un “paciente” o “sujeto” incluye un animal, tal como un humano, vaca, caballo, oveja, cordero, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobaya. El animal puede ser un mamífero, tal como un no primate y un primate (por ejemplo, mono y humano). En una realización, el paciente es un humano, tal como un lactante, un niño, un adolescente o un adulto.

El término “profármaco” se refiere a un precursor de un fármaco, es decir, un compuesto que al ser administrado a un paciente debe experimentar una conversión química por procesos metabólicos antes de convertirse en un agente farmacológico activo. Los profármacos ejemplares de compuestos de acuerdo con el Compuesto (I), son ésteres, acetamidas y amidas.

El liofilizado amorfo del Compuesto (I) puede etiquetarse isotópicamente sustituyendo uno o más átomos por un átomo de masa atómica o número másico diferente. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse al Compuesto (I) se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro o yodo. Tales isótopos pueden ser2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150 , 170 , 180 , 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, e 125I, respectivame Estos compuestos radioetiquetados pueden usarse para medir la biodistribución, la concentración tisular y la

cinética de transporte y excreción a partir de tejidos biológicos, incluido un sujeto al que se administre tal compuesto etiquetado. Los compuestos etiquetados también se usan para determinar la efectividad terapéutica, el lugar o

modo de acción y la afinidad de unión de un candidato terapéutico a un objetivo farmacológicamente importante.

Por lo tanto, ciertos liofilizados amorfos del Compuesto (I) marcados radiactivamente son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección.

La sustitución por isótopos más pesados como el deuterio, es decir, 2H, ofrece ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, el aumento de la vida mediain vivode los compuestos

que contienen deuterio. La sustitución del hidrógeno por el deuterio puede reducir la dosis necesaria para obtener

la efectividad terapéutica, por lo que puede ser preferible en un entorno de descubrimiento o clínico.

La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, proporciona análogos etiquetados de los compuestos inventivos que son útiles en estudios de Tomografía por Emisión de Positrones

(PET, por sus siglas en inglés), por ejemplo, para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos etiquetados isotópicamente pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los

expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en la sección Preparaciones y Ejemplos, como se

expone a continuación, usando un reactivo de etiquetado isotópico apropiado.

La invención también proporciona formas de sal farmacéuticamente aceptables de una composición farmacéutica

de un liofilizado amorfo del Compuesto (I). Dentro del alcance de la invención se abarcan tanto las sales de adición

de ácido como de base que se forman al poner en contacto un ácido farmacéuticamente adecuado o una base farmacéuticamente adecuada con un compuesto de la invención.

Con este fin, una “sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que conservan

la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido

sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido

adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico,

ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico,

ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxoglutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico,

ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido

naftaleno-1,5-disulfónico, naftaleno-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido

orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido

salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico,

ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido undecilénico.

Del mismo modo, una “sal de adición de base farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro

modo indeseables. Estas sales se preparan añadiendo una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las

sales derivadas de bases inorgánicas incluyen las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro,

zinc, cobre, manganeso y aluminio. Las sales inorgánicas preferidas son las de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias,

aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico

básicas, tales como amoníaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina,

histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina y resinas

de poliamina. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.

A menudo las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la composición. Como se usa en la presente,

el término “solvato” se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención

con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un

hidrato. Alternativamente, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Así, los compuestos de la presente

invención pueden existir como hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato

y tetrahidrato, así como las correspondientes formas solvatadas. Los compuestos de la composición pueden ser verdaderos disolventes, mientras que en otros casos, el compuesto de la composición puede simplemente retener

agua adventicia o ser una mezcla de agua más algún disolvente adventicio.

De acuerdo con la serie de procesos de producción de la presente invención, pueden producirse composiciones farmacéuticas de un liofilizado amorfo del mencionado Compuesto (I), con buena reproducibilidad y alto rendimiento.

En un aspecto, se proporcionan formas polimorfas sustancialmente puras de la presente invención. Por ejemplo, la presente invención incluye una forma amorfa como se describe en esta divulgación que tiene una pureza de aproximadamente > 95 %. Por ejemplo, las formas pueden tener una pureza de aproximadamente > 95 %, > 96 %, > 97 %, > 98 % o > 99 %.

En algunas realizaciones, el liofilizado amorfo del Compuesto (I) se aísla en una forma sustancialmente pura. El API (principio farmacéuticamente activo, por sus siglas en inglés) descrita en la presente puede tener una pureza mayor a aproximadamente 90 %, aproximadamente 91 %, aproximadamente 92 %, aproximadamente 93 %, aproximadamente 94 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 96 %, aproximadamente 97 %, aproximadamente 98 %, o aproximadamente 99 % en peso. En otra realización, el API puede tener una pureza mayor a aproximadamente 95 % en peso. Por ejemplo, el API puede tener una pureza > 95 %, > 96 %, > 97 %, > 98 % o > 99 %.

Formulaciones farmacéuticas

En una realización, el Compuesto (I) liofilizado se formula como composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen la forma amorfa en una cantidad efectiva para tratar una enfermedad o condición particular de interés tras la administración de la composición farmacéutica a un mamífero. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden el liofilizado amorfo del Compuesto (1) y un agente de aumento de volumen, en donde el agente de aumento de volumen es sacarosa, trehalosa deshidratada o manitol y la relación del Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen está entre 0,1:1 y 10:1 (mg/mL).

El término “portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable” incluye sin limitación cualquier adyuvante, portador, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente suspensor, estabilizante, agente isotónico, tensioactivo o emulsionante que haya sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como aceptable para usar en humanos o animales domésticos.

Además, un “mamífero” incluye a los humanos y tanto a los animales domésticos, tales como animales de laboratorio y los animales de compañía (por ejemplo, gatos, perros, cerdos, vacas, ovejas, cabras, caballos, conejos), como a los animales no domésticos, tales como animales salvajes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse combinando un liofilizado amorfo del Compuesto (1) con un portador, diluyente o excipiente adecuado farmacéuticamente aceptable, y pueden formularse en preparados en forma sólida, o semisólida, líquida o gaseosa, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pomadas, supositorios, inyecciones, geles, microesferas y aerosoles. Las vías típicas de administración de tales composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, oral, tópica, transdérmica, inhalatoria, parenteral, sublingual, bucal, rectal, vaginal e intranasal. El término parenteral como se usa en la presente incluye inyecciones subcutáneas, o técnicas de inyección intramuscular. Las composiciones farmacéuticas de la invención están formuladas para permitir que los principios activos contenidos en el mismo sean biodisponibles tras la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente adoptan la forma de una o más unidades de dosificación, en donde, por ejemplo, un comprimido puede ser una única unidad de dosificación, y un envase de un compuesto de la invención en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación. Los métodos reales de preparación de tales formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20° edición(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o condición de interés de acuerdo con las enseñanzas de esta invención.

Una composición farmacéutica de la invención puede presentarse en forma de líquido. El portador o portadores pueden ser líquidos, siendo las composiciones, por ejemplo, un aerosol, útil, por ejemplo, en la administración inhalatoria.

Adicionalmente, pueden estar presentes uno o más de los siguientes: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes desintegrantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel y almidón de maíz; lubricantes como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes como dióxido de silicio coloidal; edulcorantes como sacarosa o sacarina; saborizantes como menta, salicilato de metilo o naranja; y agentes colorantes.

Cuando la composición farmacéutica se presenta en forma de cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como polietilenglicol o aceite.

La composición farmacéutica puede presentarse en forma líquida, por ejemplo, en suspensión. El líquido puede suministrarse por inyección. En una composición destinada a ser administrada mediante inyección, se pueden incluir uno o más de un tensioactivo, conservante, agente humectante, agente dispersante, agente suspensor, amortiguador, estabilizador, y agente isotónico.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención, ya sean suspensiones u otra forma similar, pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferiblemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos tales como mono- o diglicéridos sintéticos que pueden servir como disolvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral se puede incluir en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido. Una composición farmacéutica inyectable es preferiblemente estéril.

Una composición farmacéutica líquida de la invención contemplada para administración parenteral debe contener una cantidad de un compuesto de la invención tal como para obtener una dosificación adecuada.

Como se ha comentado anteriormente, las formulaciones parenterales incluyen un liofilizado amorfo del Compuesto (I) y un agente de aumento de volumen, en donde el agente de aumento de volumen es sacarosa, trehalosa deshidratada o manitol y la relación del Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen está entre 0,1:1 y 10:1 (mg/mL). Opcionalmente, se incluyen al menos dos excipientes (por ejemplo, dos, tres o más excipientes) en la composición farmacéutica. Los excipientes que se usan en la composición farmacéutica incluyen azúcares, sales, aminoácidos, cationes divalentes y tensioactivos. Estos excipientes pueden contribuir a la estabilidad de la formulación. En algunos ejemplos, el uso de estos excipientes en la composición farmacéutica y así en las formulaciones parenterales permite el almacenamiento a largo plazo de la composición farmacéutica (por ejemplo, almacenamiento durante doce meses o más) sin pérdida de actividad del Compuesto (I).

Los azúcares adecuados para usar en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen, por ejemplo, monosacáridos y disacáridos. En algunos ejemplos, la composición farmacéutica incluye manitol, sorbitol, sacarosa, trehalosa dihidratada o combinaciones de éstos. Otros ejemplos de azúcares adecuados son lactosa, dextrosa, fructosa, glucosa, y maltosa.

Los azúcares para usar en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen un azúcar o una combinación de dos o más azúcares. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir sacarosa como azúcar presente en la formulación o puede incluir una combinación de manitol y sorbitol como los azúcares presentes en la formulación. La concentración de excipientes, incluidos los azúcares, presentes en las formulaciones liofilizadas puede expresarse en la presente como el porcentaje en peso basado en el peso de la composición farmacéutica líquida (es decir, la composición farmacéutica, antes de la liofilización, que incluye un portador líquido). La concentración total de azúcar(es) presente(s) en la composición farmacéutica puede ser de 10 % en peso o menor basado en el peso de la composición farmacéutica. Por ejemplo, la concentración total de azúcares puede ser menor a 7,5 % en peso basado en el peso de la composición farmacéutica líquida (por ejemplo, menor a 7,4 % en peso, menor a 7,3 % en peso, menor a 7,2 % en peso, menor a 7,1 % en peso, menor a 7 % en peso, menor a 6 % en peso, menor a 5 % en peso, menor a 4 % en peso, menor a 3 % en peso, menor a 2 % en peso, o menor a 1 % en peso basado en el peso de la composición farmacéutica líquida). Por ejemplo, la sacarosa puede estar presente en la composición farmacéutica en un rango de concentración de 0,1 % a 5 %, de 1 % a 4,5 %, o de 2 % a 4 % (por ejemplo, 3 %) en peso basado en el peso de la composición farmacéutica líquida.

La liofilización puede realizarse usando técnicas y equipos conocidos en la técnica. El proceso de liofilización puede realizarse, por ejemplo, usando un liofilizador. La liofilización puede implicar la congelación y subsecuente liofilización de la formulación farmacéutica líquida. Opcionalmente, la liofilización incluye una etapa de carga del producto, una etapa de congelación y una etapa de secado primario y secundario. El producto se carga en el liofilizador y los estantes se ajustan a una temperatura de consigna objetivo por un tiempo predeterminado. En la etapa de congelación, las bandejas se enfrían hasta un punto de consigna objetivo a una velocidad controlada (°C/h). El producto se mantiene en la etapa de congelación por un tiempo predeterminado. En el paso de congelación, la formulación farmacéutica líquida puede enfriarse, por un periodo de tiempo adecuado, a una temperatura menor a 0 °C para formar un producto congelado. Opcionalmente, la formulación farmacéutica líquida puede enfriarse a una temperatura de -50 °C o menor.

En algunos ejemplos, la formulación farmacéutica líquida puede enfriarse por 10 horas o menos. Por ejemplo, la formulación farmacéutica puede enfriarse por 9 horas o menos, 8 horas o menos, 7 horas o menos, 6 horas o menos, 5 horas o menos, 4 horas o menos, 3 horas o menos, 2 horas o menos, 1 hora o menos, o 30 minutos o menos.

Opcionalmente, el proceso de liofilización puede incluir un paso de recocido en donde la formulación farmacéutica congelada se calienta a una temperatura igual o menor a la temperatura ambiente, y posteriormente se enfría de nuevo para formar un producto congelado. En algunos ejemplos, no se realiza el paso de recocido.

Posteriormente, el producto congelado puede secarse a presión reducida (por ejemplo, aplicando vacío) para formar la formulación farmacéutica liofilizada. Opcionalmente, puede aplicarse a la formulación farmacéutica congelada una presión de vacío que esté en el rango de 4 a 10,7 Pa [30 a 80 pmHg] (por ejemplo, 6,7 Pa [50 1-imHg]).

El paso de secado puede realizarse a una temperatura igual, menor o mayor a la temperatura ambiente. Por ejemplo, el paso de secado puede realizarse a una temperatura de 40 °C o menos, 30 °C o menos, 20 °C o menos, 10 °C o menos, o 0 °C o menos. Opcionalmente, la formulación farmacéutica liofilizada puede secarse aún más en uno o más pasos de secado adicionales a una temperatura igual, inferior o superior a la temperatura ambiente para eliminar el agua residual. Por ejemplo, los pasos de secado adicionales pueden realizarse a una temperatura que está en el rango de -10 °C a 50 °C (por ejemplo, de 0 °C a 40 °C, de 10 °C a 30 °C, o de 20 °C a 25 °C). Asimismo, la formulación farmacéutica liofilizada puede secarse en presencia de un gas inerte (por ejemplo, nitrógeno) o una combinación de gases inertes. Por ejemplo, el recipiente de liofilización y/o el contenedor de almacenamiento farmacéutico pueden purgarse con un gas inerte y protegerse con una tapa para evitar la exposición de la formulación farmacéutica al aire. La formulación farmacéutica liofilizada, después de uno o más pasos de secado, puede tener un contenido de humedad de, por ejemplo, menos de 20 %. En algunos ejemplos, el contenido de humedad de la formulación farmacéutica liofilizada es menor a 15 %, menor a 10 %, menor a 5 %, menor a 4 %, menor a 3 %, menor a 2 %, menor a 1 %, menor a 0,5 %, o menor a 0,1 %.

Las formulaciones farmacéuticas liofilizadas son estables, por ejemplo, a una temperatura aproximada a la temperatura ambiente por un periodo de tiempo (por ejemplo, al menos un día). En algunos ejemplos, las formulaciones farmacéuticas son estables a una temperatura de aproximadamente 4 °C o menor por al menos tres meses (por ejemplo, al menos cuatro meses, al menos cinco meses, al menos seis meses, al menos siete meses, al menos ocho meses, al menos nueve meses, al menos diez meses, al menos once meses, al menos doce meses, al menos trece meses, al menos catorce meses, al menos quince meses, al menos dieciséis meses, al menos diecisiete meses, al menos dieciocho meses, o cualquier cantidad de tiempo mayor de tres meses). Adicionalmente se describen en la presente métodos para preparar la formulación farmacéutica como se describe en la presente y posteriormente liofilizar la formulación para preparar una formulación farmacéutica liofilizada. Las formulaciones farmacéuticas preparadas de acuerdo con estos métodos incluyen bajos niveles de partículas y son así adecuadas para la administración por infusión parenteral o inyección. En algunos ejemplos, los niveles de partículas en los métodos se determinan usando la prueba de recuento de partículas por oscurecimiento de la luz y/o la prueba de recuento de partículas microscópicas de acuerdo con la USP (Farmacopea de los Estados Unidos, por sus siglas en inglés), que se incorpora en la presente en su totalidad.

La composición farmacéutica de la invención puede incluir diversos materiales, que modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida.

La composición farmacéutica de la invención en forma líquida puede incluir un agente que se une al compuesto de la invención y por lo mismo ayuda a el suministro del compuesto. Entre los agentes adecuados que pueden actuar en esta capacidad se incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma.

La composición farmacéutica de la invención puede consistir en unidades de dosificación que pueden administrarse en forma de aerosol. El término aerosol se usa para designar una variedad de sistemas que van desde los de naturaleza coloidal hasta los sistemas que consisten en paquetes presurizados. El suministro puede realizarse mediante gas licuado o comprimido o por un sistema de bomba adecuado que dosifique los principios activos. Los aerosoles de compuestos de la invención pueden administrarse en sistemas bifásicos o trifásicos para administrar el(los) principio(s) activo(s). El suministro del aerosol incluye el recipiente, los activadores, las válvulas y los subcontenedores necesarios, que juntos pueden formar un kit. Un experto en la técnica, sin experimentación indebida puede determinar los aerosoles preferidos.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse por cualquier metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica contemplada para ser administrada por inyección puede prepararse combinando un compuesto de la invención con agua destilada estéril. Puede añadirse un tensioactivo para facilitar la formación de una suspensión. Los tensioactivos son compuestos que interactúan de forma no covalente con el compuesto de la invención para facilitar la suspensión homogénea del compuesto en el sistema de suministro acuoso.

Uso terapéutico

Los compuestos de la composición, o sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva, que variará en función de diversos factores, como la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente; el modo y el momento de administración; la tasa de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad del trastorno o condición particular; y el sujeto sometido a terapia.

Los compuestos de la composición, o sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, también pueden administrarse simultáneamente, antes o después de la administración de uno o más agentes terapéuticos. Dicha terapia de combinación incluye la administración de una única formulación farmacéutica de dosificación, que contiene un compuesto de la invención y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración del compuesto de la invención y cada agente activo en su propia formulación farmacéutica de dosificación separada. Cuando se usan formulaciones de dosificación separadas, los compuestos de la composición y uno o más agentes activos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo, es decir, simultáneamente, o en momentos escalonados por separado, es decir, secuencialmente; se entiende que la terapia de combinación incluye todos estos regímenes.

Las dosificaciones terapéuticamente eficaces del liofilizado del Compuesto (I), o de una composición farmacéutica del liofilizado del Compuesto (I), estarán generalmente en el rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 2500 mg/día, de aproximadamente 10 a aproximadamente 1500 mg/día, de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg/día, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/día, de aproximadamente 10 a aproximadamente 250 mg/día, de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/día, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg/día. Las dosis terapéuticamente efectivas pueden administrarse en una o varias dosis. Se apreciará, sin embargo, que las dosis específicas de los compuestos de la invención para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores tales como la edad, el sexo, el peso corporal, el estado general de salud, la dieta, la respuesta individual del paciente a tratar, el tiempo de administración, la gravedad de la enfermedad a tratar, la actividad del compuesto particular aplicado, la forma de dosificación, el modo de aplicación y el medicamento concomitante. La cantidad efectiva terapéutica para una situación dada se determinará fácilmente y está dentro de las habilidades y el juicio del clínico o médico ordinario. En cualquier caso, el compuesto o la composición se administrarán en dosificaciones y de una manera que permita administrar una cantidad terapéuticamente efectiva basada en la condición única del paciente.

El término “antibiótico p-lactámico” se refiere a un compuesto con propiedades antibióticas que contiene una funcionalidad p-lactámica. Los ejemplos de antibióticos p-lactámicos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención representados por el Compuesto (l), son penicilinas, cefalosporinas, penems, carbapenems y monobactams comercializados comúnmente.

Los ejemplos de antibióticos p-lactámicos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención representados por el Compuesto (I), son penicilinas comúnmente usadas, tales como amoxicilina, ampicilina, azlocilina, mezlocilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, carbenicilina, sulbenicilina, ticarcilina, piperacilina, meticilina, ciclacilina, talampicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y cefalosporinas tal como cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, comúnmente usadas, cefradina, cefapirina, cefuroxima, cefoxitina, cefacetrilo, cefotiam, cefotaxima, cefatriazina, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicid, cefodizima, cefpirome, cefepima, ceftazidima, cefpiramida, ceftriaxona, cefbuperazona, cefprozil, cefixima, ceftobiprol, ceftarolina, cefalonio, cefminox, ceforanida, cefuzonam, cefoxitina, cefotetan, loracarbef, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefcapeno, cefdaloxima, ceftibuten, cefroxadina, latamoxef (moxalactam) y CXA-101. De la clase carbapenem de antibióticos p-lactámicos tales como imipenem, meropenem, panipenem, biapenem, doripenem, y ertapenem podrían ser usados. De la clase monobactam de antibióticos p-lactámicos tales como aztreonam, carumonam, y tigemonam podría ser usado como pareja de combinación de antibióticos.

Ejemplos

La presente divulgación se dirige a una composición farmacéutica del Compuesto (I) adecuada para administración parenteral. El compuesto del título, Compuesto (I), experimenta una descomposición y dimerización en soluciones acuosas, por lo que se desarrolló una formulación liofilizada. El solicitante descubrió una formulación de liofilizado que comprende un azúcar y el Compuesto (I) para obtener un liofilizado amorfo adecuado para la administración intravenosa.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una formulación de liofilizado amorfo que comprende el Compuesto (I) y un azúcar, tal como trehalosa dihidratada, sacarosa y manitol y métodos para fabricar el mismo. Se probaron varios agentes de aumento de volumen como excipientes para liofilizados amorfos. En la presente divulgación, la sacarosa, la trehalosa dihidratada y el manitol se probaron a una concentración de 50 mg/mL, mientras que la concentración del API se fijó en 100 mg/mL (ver la Tabla 1). Las formulaciones liofilizadas se desarrollaron para proporcionar una temperatura de transición vítrea (T<g>', por sus siglas en inglés) relativamente mayor a -30 °C, una excelente homogeneidad del lote y una buena estabilidad. La T<g>' de estas tres formulaciones se analizó usando calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés) y la temperatura de colapso (T<colapso>) se analizó usando el microscopio de liofilización. Las tres formulaciones tienen T<g>' mayores a -30 °C (ver la Tabla 2). Adicionalmente, todos los lotes resultaron homogéneos en cuanto a la apariencia de la torta de liofilización.

Tabla 1. Ejemplo de proceso de liofilización para una formulación que contiene trehalosa.

Tabla 2. Tg' y Tcolapso de las formulaciones que contienen azúcar.

Las impurezas orgánicas potenciales del Compuesto (I) generalmente están relacionadas con la fabricación y pueden ser materiales de partida, precursores, productos intermedios, productos de degradación del compuesto original o subproductos de reactivos. Durante el desarrollo del API, los estudios de estabilidad mostraron la presencia de tres impurezas principales caracterizadas y denominadas “RS1”, que representa un producto de degradación, ácido {[(6-[(2-aminoetoxi)carbamoil]piperdin-3-il)amino]oxi}sulfónico; “RS2”, que representa un aducto del Compuesto (I), ácido ((1-(6-((2-aminoetoxi)carbamoil)piperidin-3-il)-3-(2-((7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)oxi)etil)ureido)oxi)sulfónico; y “RS3”, que representa otro subproducto, hidrogenosulfato de 2-((2-(terc-butilamino)etoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo. La presente formulación se desarrolló para aumentar la estabilidad de la solución acuosa y así minimizar la presencia de las impurezas. El solicitante descubrió que la relación molar entre el API y el azúcar influía en la Tcolapso y la Tg' para obtener una formulación con una estabilidad excelente. Una Tg' y una Tcolapso más altas permiten una temperatura de congelación más elevada durante la fabricación, reducen el riesgo de colapso de la torta de liofilización, garantizan la homogeneidad del lote y facilitan la fabricación.

Las formulaciones liofilizadas fueron sometidas a estudios de estabilidad, cuyos resultados se ilustran en la Tabla 3, Tabla 4, Figura 1 y Figura 2. La Tabla 3 ilustra los datos correspondientes a un periodo de un mes. La Tabla 4 ilustra los datos de otro lote técnico por un periodo de 1 año, mientras que la Figura 1 y la Figura 2 ilustran estudios realizados por un periodo de 13 semanas a diversas temperaturas para una formulación de trehalosa dihidratada y una formulación de manitol, respectivamente.

Tabla 3. Datos de estabilidad de lotes técnicos del producto farmacéutico después de 1 mes.

Tabla 4. Datos de los lotes técnicos de estabilidad de fármacos a lo largo de un periodo de 1 año.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, que comprende un liofilizado amorfo de un compuesto representado por el Compuesto (I):

y un agente de aumento de volumen, en donde el agente de aumento de volumen es sacarosa, trehalosa deshidratada o manitol y la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen está entre 0,1:1 y 10:1 (mg/mL).
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 3:1 (mg/mL).
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 2:1 (mg/mL).
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 1:1 (mg/mL).
5. Un proceso para preparar una composición farmacéutica, que comprende un liofilizado amorfo de un compuesto representado por el Compuesto (I):

y un agente de aumento de volumen, en donde el agente de aumento de volumen es sacarosa, trehalosa deshidratada o manitol y la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen está entre 0,1:1 y 10:1 (mg/mL), el proceso que comprende liofilizar una solución acuosa del Compuesto (I) en presencia de un agente de aumento de volumen en donde el paso de liofilizar comprende: (a) congelar la solución; (b) secar la solución congelada para formar un producto al reducir la presión de vacío y al aumentar la temperatura de la solución congelada; y, posteriormente (c) un segundo secado del producto mediante al aumentar la temperatura del producto.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 3:1 (mg/mL).
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 2:1 (mg/mL).
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 1:1 (mg/mL).
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el paso de congelación se realiza a una temperatura de al menos -30 °C ± 5 °C o más fría.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el paso de congelación se realiza a una temperatura de -40 °C ± 5 °C.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la presión se reduce a 4 Pa [30 mTorr] después del paso de congelación.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el primer paso de secado se aumenta a una temperatura de al menos -25 °C ± 5 °C o más caliente.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el segundo paso de secado se aumenta a una temperatura de al menos 10 °C ± 5 °C o más.
14. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto que la necesite, la composición farmacéutica comprende un liofilizado amorfo de un compuesto representado por el Compuesto (I):

y un agente de aumento de volumen, en donde el agente de aumento de volumen es sacarosa, trehalosa deshidratada o manitol y la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen está entre 0,1:1 y 10:1 (mg/mL).
15. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la relación del Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen está entre 1:1 y 3:1 (mg/mL).
16. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la relación entre el Compuesto (I) y el agente de aumento de volumen es de 2:1 (mg/mL).
17. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, comprendiendo el tratamiento administrar al sujeto la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para inhibir una p-lactamasa bacteriana.
18. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, el tratamiento que comprende administrar la composición farmacéutica en combinación con un antibiótico p-lactámico que comprende una penicilina, una cefalosporina o un monobactámico.