ES3007987T3 - Pharmaceutical formulations - Google Patents
Pharmaceutical formulations Download PDFInfo
- Publication number
- ES3007987T3 ES3007987T3 ES23162978T ES23162978T ES3007987T3 ES 3007987 T3 ES3007987 T3 ES 3007987T3 ES 23162978 T ES23162978 T ES 23162978T ES 23162978 T ES23162978 T ES 23162978T ES 3007987 T3 ES3007987 T3 ES 3007987T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tablet
- tenofovir alafenamide
- emtricitabine
- tablets
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
La invención proporciona una forma de dosificación oral sólida que comprende tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas
CAMPO TÉCNICO
Se describen formulaciones farmacéuticas adecuadas para tratar infecciones virales como el VIH, en particular comprimidos que incluyen emtricitabina y tenofovir alafenamida.
ANTECEDENTES
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) es una enfermedad grave y potencialmente mortal de gran importancia para la salud pública, con aproximadamente 35 millones de personas infectadas en todo el mundo (Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA (ONUSIDA). Informe mundial: Informe de ONUSIDA sobre la epidemia mundial de sida,2013). El estándar de atención para el tratamiento de la infección por VIH-1 utiliza terapia antirretroviral combinada (TAR) para suprimir la replicación viral por debajo de límites detectables, aumentar los recuentos de células CD4 y detener la progresión de la enfermedad.
El éxito de la TAR potente y bien tolerada significa que la morbilidad y la mortalidad en la población infectada por VIH están cada vez más impulsadas por comorbilidades no asociadas al sida. La atención clínica se ha centrado más en optimizar la tolerabilidad, la seguridad a largo plazo y la adherencia (Costagliola D. Demographics of HIV and aging. Curr. Opin. VIH SIDA, 2014, 9(4), 294). Sigue existiendo una necesidad médica significativa de nuevas terapias seguras y efectivas que tengan en cuenta el envejecimiento de la población de pacientes, las comorbilidades no relacionadas con el VIH, la resistencia virológica y la simplificación del régimen. El documento de patente WO 2013/116720 divulga una terapia combinada que comprende hemifumarato de tenofovir alafenamida y cobicistat para su uso en el tratamiento de infecciones virales. Un comunicado de prensa de Gilead de 2015 titulado 'Gilead presenta una nueva solicitud de fármaco a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para la combinación de dosis fija de emtricitabina/tenofovir alafenamida para el tratamiento del VIH' (XP055757389), divulga una combinación de dosis fija de 200 mg de emtricitabina y 25 mg de tenofovir alafenamida.
RESUMEN
Los inventores han formulado con éxito un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 que contiene tenofovir alafenamida y emtricitabina. Este comprimido puede ser adecuado para su uso en medicina y, en particular, para el tratamiento de infecciones virales como el VIH.
Los inventores han descubierto que es posible formular comprimidos que se pretende que sean farmacéuticamente aceptables (es decir, farmacológicamente eficaces y físicamente aceptables) al tiempo que se reduce la cantidad total de excipientes necesarios para lograr la estabilidad.
Los comprimidos de la invención contienen dos (y sólo dos) ingredientes farmacéuticos activos: tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Los inventores han demostrado que es posible formular composiciones estables que contienen tenofovir alafenamida y emtricitabina que presentan una estabilidad aceptable. En consecuencia, en otro aspecto la invención proporciona un comprimido que comprende (a) tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la cantidad especificada en la reivindicación 1, y (b) emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la cantidad especificada en la reivindicación 1, donde la cantidad total de productos de degradación derivados de tenofovir alafenamida o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es inferior al 3 % después del almacenamiento durante un mes a 40 °C/75 % de HR en condiciones abiertas.
Los inventores también han descubierto que existe una relación entre la estabilidad de tenofovir alafenamida y la concentración de tenofovir alafenamida dentro de una composición dada. La invención proporciona un comprimido que comprende de 7 % a 9 % en peso de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se divulgan métodos para producir comprimidos (pero no se reivindican), como se analiza con más detalle a continuación. Además, se proporcionan comprimidos para su uso en métodos para tratar pacientes, que también se analizan con más detalle a continuación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra el porcentaje de degradación de hemifumarato de tenofovir alafenamida en función de la carga de fármaco.
Las Figuras 2A y B ilustran el impacto en la estabilidad de hemifumarato de tenofovir alafenamida de la presencia de (i) emtricitabina, y (ii) emtricitabina y clorhidrato de rilpivirina. La Figura 2A muestra la degradación total de hemifumarato de tenofovir alafenamida a 40 °C/75%de HR en condiciones abiertas, y la Figura 2B muestra la degradación total de hemifumarato de tenofovir alafenamida a 60 °C en condiciones cerradas.
La Figura 3 es un diagrama de flujo que ilustra la preparación de una formulación de comprimido de emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Los comprimidos constan de dos (es decir, solo dos) ingredientes farmacéuticos activos: tenofovir alafenamida (o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) y emtricitabina (o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma).
Tenofovir alafenamida
Tenofovir alafenamida (TAF) es un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótidos que tiene la fórmula siguiente (véase WO02/08241 A2):
Su nombre IUPAC es (S)-isopropil-2-(((S)-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato. También se le conoce como {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1 (isopropoxicarbonil)etilo]amino]fenoxifosfinil]-metoxi]propil]adenina}.
Los comprimidos de la invención incluyen tenofovir alafenamida, habitualmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El tenofovir alafenamida puede estar presente en un comprimido en forma solvatada o no solvatada, y las referencias a "tenofovir alafenamida" incluyen ambas formas. En particular, el tenofovir alafenamida puede estar asociado con fumarato, como monofumarato o hemifumarato. Por lo general, tenofovir alafenamida se encuentra en forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida que tiene la fórmula siguiente (véase WO 2013/025788 A1):
Tal como se utiliza en el presente documento, y en ausencia de una referencia específica a una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable particular de tenofovir alafenamida, cualquier dosis, ya sea expresada, por ejemplo, en miligramos o como un % en peso, debe tomarse como una referencia a la cantidad de tenofovir alafenamida, es decir, la cantidad de:
Por ejemplo, por lo tanto, una referencia a "25 mg de tenofovir alafenamida o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo" significa una cantidad de tenofovir alafenamida o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que proporciona la misma cantidad de tenofovir alafenamida que 25 mg de tenofovir alafenamida base libre.
La cantidad de tenofovir alafenamida en forma de comprimido proporcionada en el presente documento es una cantidad de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que proporciona la misma cantidad de tenofovir alafenamida que 25 mg de tenofovir alafenamida base libre, por ejemplo, que aproximadamente 28 mg de tenofovir alafenamida hemifumarato.
Emtricitabina
La emtricitabina (FTC) es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido que tiene la siguiente fórmula:
Su nombre IUPAC es 4-amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-1,2-dihidropirimidin-2-ona. También se le conoce como 5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina. Actualmente está autorizado como parte de EMTRIVA® (emtricitabina 200 mg), TRUVADA® (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg), ATRIPLA® (emtricitabina 200 mg, efavirenz 600 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) y STRIBILD® (emtricitabina 200 mg, cobicistat 150 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, elvitegravir 150 mg) y C<o>M<p>LERA®/EVIPLERA®.
Los comprimidos descritos en el presente documento incluyen emtricitabina, opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable. La emtricitabina puede estar presente dentro de un comprimido en forma solvatada o no solvatada, y las referencias a "emtricitabina" incluyen ambas formas. Normalmente, la emtricitabina está presente como una base libre.
Como se utiliza en el presente documento, y en ausencia de una referencia específica a una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable particular de emtricitabina, cualquier dosis, ya sea expresada, por ejemplo, en miligramos o como un % en peso, debe tomarse como una referencia a la cantidad de emtricitabina, es decir, la cantidad de:
Por ejemplo, por lo tanto, una referencia a "200 mg de emtricitabina o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma" significa una cantidad de emtricitabina o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma que proporciona la misma cantidad de emtricitabina que 200 mg de emtricitabina base libre.
La cantidad de emtricitabina en un comprimido proporcionado en el presente documento es una cantidad de emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que proporciona la misma cantidad de emtricitabina que 200 mg de emtricitabina base libre.
Formas de dosificación oral sólidas
Los inventores han formulado con éxito emtricitabina y tenofovir alafenamida en un único comprimido estable que pretende ser farmacológicamente eficaz y físicamente aceptable. Los comprimidos descritos en el presente documento están destinados a su uso farmacéutico en sujetos humanos. Por consiguiente, deben tener un tamaño y un peso adecuados para la administración oral en humanos, además de ser terapéuticamente eficaces.
Además de los beneficios clínicos descritos anteriormente que pueden resultar del uso de tenofovir alafenamida, las formas de dosificación de la presente invención pueden ofrecer ventajas adicionales. Los inventores han determinado que es posible formular emtricitabina y tenofovir alafenamida en un comprimido que tiene un peso total de menos de 500 mg o menos de 400 mg. TRUVADA® tiene un peso total de aproximadamente 1000 mg. La provisión de un comprimido relativamente pequeño representa una ventaja clínica porque se puede esperar que aumente la comodidad del paciente y, por lo tanto, el cumplimiento en comparación con formas de dosificación más grandes que son más difíciles de tragar para los pacientes. A modo de comparación, TRUVADA® contiene aproximadamente 500 mg de excipientes, mientras que los comprimidos reivindicados en la presente memoria comprenden menos de 300 mg de excipientes, como por ejemplo, menos de 250 mg de excipientes, o 200 mg de excipientes o menos. En ciertas formas de realización, los comprimidos divulgados en el presente documento incluyen entre 100 mg y 150 mg de excipientes. En ciertas formas de realización, las formas de dosificación oral sólidas divulgadas en el presente documento comprenden entre 120 mg y 150 mg de excipientes. Los comprimidos comprenden como ingredientes activos (a) una cantidad de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que proporciona la misma cantidad de tenofovir alafenamida que 25 mg de tenofovir alafenamida base libre, y (b) una cantidad de emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que proporciona la misma cantidad de emtricitabina que 200 mg de emtricitabina base libre. Los comprimidos pueden comprender como ingredientes activos (a) 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida y (b) 200 mg de emtricitabina.
Las formas de dosificación oral sólidas descritas en el presente documento se presentan en forma de comprimido. En formas de realización particulares, se presentan en forma de comprimido monocapa. En formas de realización particulares, en particular cuando está presente un tercer ingrediente activo en la composición, pueden presentarse en forma de comprimido multicapa. Esto se debe a que los inventores han descubierto que el uso de comprimidos multicapa puede ayudar a optimizar las propiedades de la forma de dosificación, en particular la estabilidad (por ejemplo, de tenofovir alafenamida). También han descubierto que el uso de comprimidos multicapa puede afectar al perfil de disolución de uno o más de los ingredientes activos dentro de la forma de dosificación y, por lo tanto, es probable que tenga un impacto en la farmacocinéticain vivode la forma de dosificación. La provisión de un comprimido con parámetros farmacocinéticos particulares, por ejemplo, parámetros farmacocinéticos que son bioequivalentes a medicamentos existentes (o medicamentos en una etapa avanzada del procedimiento regulatorio) es una ventaja particular que puede proporcionar la presente invención. Lograr la bioequivalencia puede requerir el uso de un comprimido multicapa.
En una forma de realización, se proporciona un comprimido que comprende (a) tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas. En una forma de realización, el comprimido es un comprimido monocapa. En una forma de realización, el comprimido está sustancialmente libre de rilpivirina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, el comprimido contiene menos del 1 % en peso de rilpivirina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma). En una forma de realización, el comprimido no contiene lactosa y/o almidón.
Los comprimidos descritos en el presente documento son típicamente comprimidos de liberación inmediata. En una modalidad de realización, la invención proporciona un comprimido que libera al menos el 80 % de (a) tenofovir alafenamida y/o (b) emtricitabina en 20 minutos, medido utilizando el aparato II de la USP, en 500 ml de citrato de sodio 50 mM, pH 5,5, a 37 °C y una velocidad de paleta de 75 rpm. Normalmente, los comprimidos divulgados en el presente documento liberan al menos el 90 % de (a) tenofovir alafenamida y/o (b) emtricitabina en 20 minutos, medido utilizando el aparato II de la USP, en 500 ml de citrato de sodio 50 mM, pH 5,5, a 37 °C y una velocidad de paleta de 75 rpm.
Los comprimidos divulgados en el presente documento tendrán generalmente una dureza dentro del intervalo de 13-19 kP (kilopondio) y, en ciertas formas de realización de realización específicas, tendrán una dureza de 16 kP. La dureza se puede evaluar de manera conveniente impulsando un yunque para comprimir un comprimido a una velocidad de carga constante hasta que se fracture, operando de acuerdo con la USP <1217> (utilizando, por ejemplo, un probador de dureza TBH 220, ERWEKA GmbH, Heusenstamm Alemania). Los comprimidos de la invención generalmente tendrán una friabilidad de <1 % en peso. La friabilidad se puede evaluar de acuerdo con la USP <1216>.
El núcleo de un comprimido proporcionado en el presente documento puede tener una dureza de entre 13-19 kP y una friabilidad de <1 % en peso.
Los comprimidos incluirán típicamente uno o más excipientes. Los excipientes deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de la misma. Los expertos en la técnica de formulación de comprimidos conocen bien ejemplos de excipientes adecuados y pueden encontrarse, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6.a edición, 2009. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "excipientes" pretende referirse, entre otros, a agentes basificantes, solubilizantes, deslizantes, rellenos, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, conservantes, agentes tensioactivos, agentes dispersantes y similares. El término también incluye agentes tales como edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. Dichos componentes estarán generalmente presentes en forma de mezcla dentro del comprimido.
Los ejemplos de solubilizantes incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos iónicos (incluyendo tanto tensioactivos iónicos como no iónicos) tales como lauril sulfato de sodio, bromuro de cetiltrimetilamonio, polisorbatos (tales como polisorbato 20 u 80), poloxámeros (tales como poloxámero 188 o 207) y macrogoles.
Los ejemplos de lubricantes, deslizantes y coadyuvantes de fluidez incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, estearilfumarato de sodio, dióxido de silicio coloidal y talco. La cantidad de lubricante en un comprimido puede estar generalmente entre aproximadamente 0,5-5 % en peso. En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención incluyen estearato de magnesio. En ciertas formas de realización, el comprimido incluye menos de aproximadamente 20 mg de estearato de magnesio.
Los ejemplos de desintegrantes incluyen, entre otros, almidones, celulosas, PVP reticulado, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, etc. Los ejemplos de rellenos (también conocidos como agentes de carga o diluyentes) incluyen, entre otros, almidones, maltodextrinas, polioles (como la lactosa) y celulosas. Los comprimidos proporcionados en el presente documento pueden incluir lactosa y/o celulosa microcristalina. La lactosa se puede utilizar en forma anhidra o hidratada (por ejemplo, monohidrato) y normalmente se prepara mediante secado por pulverización, granulación en lecho fluido o secado con rodillos. En ciertas formas de realización, los comprimidos proporcionados en el presente documento incluyen menos de aproximadamente 250 mg de lactosa, en particular menos de aproximadamente 200 mg de lactosa y/o menos de aproximadamente 250 mg de celulosa microcristalina, en particular menos de aproximadamente 200 mg de celulosa microcristalina. Se prefiere la lactosa monohidrato.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen, entre otros, PVP reticulado, HPMC, celulosa microcristalina, sacarosa, almidones, etc.
Los comprimidos proporcionados en este documento pueden no estar recubiertos o estar recubiertos (en cuyo caso incluyen un recubrimiento). Aunque se pueden utilizar comprimidos sin recubrimiento, es más habitual proporcionar un comprimido recubierto, en cuyo caso se puede utilizar un recubrimiento no entérico convencional. Los recubrimientos de película son conocidos en la técnica y pueden estar compuestos de materiales poliméricos hidrófilos, pero no se limitan a, materiales polisacáridos, tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), poli(vinilalcohol-co-etilenglicol) y otros polímeros solubles en agua. Aunque el material soluble en agua incluido en el recubrimiento de película de la presente invención puede incluir un único material polimérico, también se puede formar utilizando una mezcla de más de un polímero. El recubrimiento puede ser blanco o de color, por ejemplo, gris. Los recubrimientos adecuados incluyen, pero no se limitan a, recubrimientos de película polimérica tales como aquellos que comprenden alcohol polivinílico, por ejemplo, 'Opadry® II' (que incluye PYA parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, macrogol 3350 y talco, con colorante opcional tal como óxido de hierro o carmín índigo u óxido de hierro amarillo o FD&C amarillo #6). La cantidad de recubrimiento generalmente estará entre aproximadamente 2-4 % del peso del núcleo, y en ciertas formas de realización específicas, aproximadamente 3 %. A menos que se indique específicamente lo contrario, cuando la forma de dosificación está recubierta, se debe entender que una referencia al % en peso del comprimido significa el del comprimido total, es decir, incluido el recubrimiento.
Farmacocinética
C<max>
Como se usa en el presente documento, C<max>es la concentración plasmática/suera máxima observada del fármaco.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan una C<max>plasmática de emtricitabina en pacientes alimentados de aproximadamente 1250 a aproximadamente 2050 ng/mL, por ejemplo, aproximadamente 1600 ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan una C<max>plasmática de tenofovir alafenamida en pacientes alimentados de aproximadamente 150 a aproximadamente 260 ng/mL, p. ej., aproximadamente 200 ng/mL.
AUC<inf>
Como se usa en el presente documento, AUCinf es el área bajo la curva de concentración plasmática/suera frente al tiempo extrapolada a tiempo infinito, calculada como AUCü.último (Cúltimo/Az). En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUCinf plasmático de emtricitabina en pacientes alimentados de aproximadamente 7650 a aproximadamente 12050 hng/mL, p. ej., aproximadamente 9600 hng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUCinf plasmático de tenofovir alafenamida en pacientes alimentados de aproximadamente 200 y 340 h ng/mL, p. ej., aproximadamente 260 h ng/mL.
AUCúltimo
Como se utiliza en el presente documento, AUCúltimo es el área bajo la curva de concentración plasmática/suera en función del tiempo desde el momento cero hasta la última concentración cuantificable. En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUCúltimo plasmático de emtricitabina en pacientes alimentados de aproximadamente 7500 a aproximadamente 12000 h ng/mL, por ejemplo, aproximadamente 9400 h ng/mL. En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUCúltimo plasmático de tenofovir alafenamida en pacientes alimentados de aproximadamente 200 y 315 h ng/mL, por ejemplo, aproximadamente 250 h ng/mL.
Cúltimo
Como se utiliza en el presente documento, Cúltimo es la última concentración plasmática/suera cuantificable observada del fármaco.
Cmax, Cúltimo, AUCinf y AUCúltimo son parámetros farmacocinéticos estándar que se pueden estimar manualmente o mediante el uso de software de modelado bien conocido en la técnica, como el paquete Pharsight WinNonlin que utiliza un modelo no compartimental. La base general para el cálculo de estas cantidades es bien conocida (por ejemplo, consulte Rowland y Tozer (2010) Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications ISBN 978-0781750097, o Jambhekar y Breen (2012) Basic Pharmacokinetics ISBN 978-0853699804). Normalmente, los parámetros se evaluarán como el promedio (por ejemplo, la media geométrica o aritmética) de un grupo de al menos 12 (y normalmente entre 24 y 36) adultos humanos sanos. Los parámetros deben medirse de acuerdo con estándares y prácticas que serían aceptables para una agencia reguladora farmacéutica como la FDA, la EMA, el MHLW o la OMS. Los valores pueden basarse en mediciones tomadas a intervalos apropiados después del momento de la ingestión del comprimido, como cada hora, o en intervalos de muestreo cada vez más escasos, como 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 20 y 24 horas después de la ingestión. Pueden evaluarse después de una dosis única del fármaco o en estado estacionario, pero normalmente se evaluarán después de una dosis única.
Los inventores también han descubierto que es posible formular emtricitabina y tenofovir alafenamida (en particular, hemifumarato de tenofovir alafenamida) en un comprimido que es capaz de demostrar bioequivalencia, es decir, exposición sistémica equivalente (AUCinf, Cmax), para cada ingrediente activo en comparación con comparadores estándar. En particular, algunas formas de realización de los comprimidos de la invención proporcionan concentraciones plasmáticas (AUCim, Cmax) de uno o más de los ingredientes farmacéuticos activos que son bioequivalentes a las concentraciones plasmáticas producidas por la administración de una combinación de dosis fija de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida (E/C/F/TAF) (que corresponde a 150/150/200/10 mg de base libre), el último de los cuales es objeto de una solicitud de nuevo fármaco presentada en noviembre de 2014 ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. En algunas formas de realización, los comprimidos de la invención, cuando se coadministran con comprimidos de elvitegravir (EVG) 150 mg y comprimidos de cobicistat (COBI) 150 mg, proporcionan concentraciones plasmáticas (AUCim, Cmax) de uno o más de los ingredientes farmacéuticos activos que son bioequivalentes a las concentraciones plasmáticas producidas por la administración de una combinación de dosis fija de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida (E/C/F/TAF) (que corresponden a 150/150/200/10 mg de base libre). En algunas formas de realización, los comprimidos de la invención proporcionan concentraciones plasmáticas (AUCinf, Cmax) de uno o más de los ingredientes farmacéuticos activos que son bioequivalentes a las concentraciones plasmáticas producidas por la administración conjunta de cápsulas de Emtriva® (emtricitabina) de 200 mg y comprimidos monodosis de hemifumarato de tenofovir alafenamida (TAF) de 25 mg.
Con base en los hallazgos de los inventores y la presente divulgación, el experto en la materia puede proporcionar comprimidos que proporcionen dicha bioequivalencia (véanse, por ejemplo, los ejemplos a continuación). En consecuencia, en una forma de realización se proporciona un comprimido como se describe en el presente documento, en donde el comprimido:
(a) libera emtricitabinain vivoen sujetos humanos alimentados para proporcionar una Cmax plasmática de aproximadamente 1300 a aproximadamente 2100 ng/mL y/o un AUCinf de aproximadamente 8200 a aproximadamente 13200 hng/mL, y/o
(b) libera tenofovir alafenamidain vivoen sujetos humanos alimentados para proporcionar una Cmax plasmática de aproximadamente 240 a aproximadamente 390 ng/mL y/o un AUCin de aproximadamente 280 y 450 h ng/mL. En una forma de realización, se proporciona un comprimido como se describe en el presente documento, en donde el comprimido:
(a) libera emtricitabinain vivoen sujetos humanos alimentados para proporcionar una Cmax plasmática de aproximadamente 1250 a aproximadamente 2050 ng/mL y/o un AUCinf de aproximadamente 8500 a aproximadamente 13400 h ng/mL, y/o
(b) libera tenofovir alafenamidain vivoen sujetos humanos alimentados para proporcionar una Cmax plasmática de aproximadamente 200 a aproximadamente 360 ng/mL y/o un AUCin de aproximadamente 300 y 500 h ng/mL.
En una forma de realización, se proporciona un comprimido como se describe en el presente documento, en donde el comprimido:
(a) libera emtricitabinain vivoen sujetos humanos alimentados para proporcionar una Cmax plasmática de aproximadamente 1400 a aproximadamente 2300 ng/mL y/o un AUCinf de aproximadamente 7400 a aproximadamente 11600 h ng/mL, y/o
(b) libera tenofovir alafenamidain vivoen sujetos humanos alimentados para proporcionar una Cmax plasmática de aproximadamente 160 a aproximadamente 270 ng/mL y/o un AUCim de aproximadamente 190 y 320 h ng/mL.
En algunas formas de realización, se proporciona un comprimido como se describe en el presente documento, para el que los intervalos de confianza del 90 % de Cmax transformada logarítmicamente y AUCinf transformada logarítmicamente para emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida en sujetos humanos alimentados caen completamente dentro del rango del 80-125 % de la Cmax transformada logarítmicamente y AUCinf transformada logarítmicamente, respectivamente, de un comprimido de referencia, en donde el comprimido de referencia tiene (i) un núcleo que consiste en 150 mg de elvitegravir, 60,8 mg de lactosa monohidrato, 241,5 mg de celulosa microcristalina, 7,5 mg de hidroxipropilcelulosa, 11,3 mg de lauril sulfato de sodio, 65,8 mg de croscarmelosa sódica, 200 mg de emtricitabina, 11,2 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 288,5 mg de cobicistat sobre dióxido de silicio (que corresponde a 150 mg de (cobicistat), 13,5 mg de estearato de magnesio y (ii) un recubrimiento de película que consiste en 31,5 mg de una mezcla de alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol, talco, carmín índigo y óxido de hierro (como Opadry® II Green).
En algunas formas de realización, se proporciona un comprimido como se describe en el presente documento, para el cual, cuando se administra de forma conjunta con comprimidos de elvitegravir (EVG) de 150 mg y comprimidos de cobicistat (COBI) de 150 mg, los intervalos de confianza del 90 % de la C<max>transformada logarítmicamente y el AUC<inf>transformado logarítmicamente para emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida en sujetos humanos alimentados caen completamente dentro del rango del 80-125 % de la C<max>transformada logarítmicamente y el AUC<inf>transformado logarítmicamente, respectivamente, de un comprimido de referencia, en donde el comprimido de referencia tiene (i) un núcleo que consiste en 150 mg de elvitegravir, 60,8 mg de lactosa monohidrato, 241,5 mg de celulosa microcristalina, 7,5 mg de hidroxipropilcelulosa, 11,3 mg de lauril sulfato de sodio, 65,8 mg de croscarmelosa sódica, 200 mg de emtricitabina, 11,2 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, 288,5 mg de cobicistat en dióxido de silicio (que corresponde a 150 mg de cobicistat), 13,5 mg de estearato de magnesio y (ii) un recubrimiento de película que consiste en 31,5 mg de una mezcla de alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol, talco, carmín índigo y óxido de hierro (como Opadry® II Green).
En algunas formas de realización, se proporciona un comprimido como se describe en el presente documento, para el que los intervalos de confianza del 90 % de la C<max>transformada logarítmicamente y el AUC<inf>transformado logarítmicamente para emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida en sujetos humanos alimentados caen completamente dentro del rango del 80-125 % de la C<max>transformada logarítmicamente y el AUC<inf>transformado logarítmicamente, respectivamente, de una terapia de referencia, en donde la terapia de referencia consiste en la administración de (i) un comprimido de hemifumarato de tenofovir alafenamida, que consiste en 25 mg de tenofovir alafenamida (como sal de hemifumarato), lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, en donde los comprimidos están recubiertos con película con alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol, talco y óxido de hierro amarillo, y (ii) una cápsula de gelatina dura de emtricitabina, que consiste en 200 mg de emtricitabina, crospovidona, estearato de magnesio, celulosa, povidona, dióxido de titanio, gelatina y laca de aluminio azul n.° 2/carmín índigo.
C<max>
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan una C<max>plasmática de emtricitabina en pacientes alimentados de aproximadamente 1300 a aproximadamente 2100 ng/mL, p. ej., aproximadamente 1660 ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan una C<max>plasmática de emtricitabina en pacientes alimentados de aproximadamente 1250 a aproximadamente 2050 ng/mL, p. ej., aproximadamente 1600 ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan una C<max>plasmática de emtricitabina en pacientes alimentados de aproximadamente 1400 a aproximadamente 2300 ng/mL, p. ej., aproximadamente 1800 ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan una C<max>plasmática de tenofovir alafenamida en pacientes alimentados de aproximadamente 240 a aproximadamente 390 ng/mL, p. ej., aproximadamente 300 ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan una C<max>plasmática de tenofovir alafenamida en pacientes alimentados de aproximadamente 200 a aproximadamente 360 ng/mL, p. ej., aproximadamente 280 ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan una C<max>plasmática de tenofovir alafenamida en pacientes alimentados de aproximadamente 160 a aproximadamente 270 ng/mL, p. ej., aproximadamente 200 ng/mL.
AUC<inf>
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUC<inf>plasmático de emtricitabina en pacientes alimentados de aproximadamente 8200 a aproximadamente 13200 h ng/mL, p. ej., aproximadamente 10500 h ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUC<inf>plasmático de emtricitabina en pacientes alimentados de aproximadamente 8500 a aproximadamente 13400 h ng/mL, por ejemplo, aproximadamente 9700 h ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUC<inf>plasmático de emtricitabina en pacientes alimentados de aproximadamente 7400 a aproximadamente 11600 h ng/mL, por ejemplo, aproximadamente 9300 h ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUCinf plasmático de tenofovir alafenamida en pacientes alimentados de aproximadamente 280 y 450 hng/mL, por ejemplo, aproximadamente 350 h ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUCinf plasmático de tenofovir alafenamida en pacientes alimentados de aproximadamente 300 y 500 h ng/mL, p. ej., aproximadamente 400 h ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUC<inf>plasmático de tenofovir alafenamida en pacientes alimentados de aproximadamente 190 y 320 h ng/mL, p. ej., aproximadamente 250 h ng/mL.
AUCúltimo
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUCúltimo plasmático de emtricitabina en pacientes alimentados de aproximadamente 8000 a aproximadamente 13000 h ng/mL, p. ej., aproximadamente 10200 h ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUCúltimo plasmático de emtricitabina en pacientes alimentados de aproximadamente 7500 a aproximadamente 11800 h ng/mL, por ejemplo, aproximadamente 9400 h ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUCúltimo plasmático de emtricitabina en pacientes alimentados de aproximadamente 7200 a aproximadamente 11400 h ng/mL, por ejemplo, aproximadamente 9000 h ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUCúltimo plasmático de tenofovir alafenamida en pacientes alimentados de aproximadamente 260 y 430 h ng/mL, por ejemplo, aproximadamente 340 h ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUCúltimo plasmático de tenofovir alafenamida en pacientes alimentados de aproximadamente 280 y 470 h ng/mL, p. ej., aproximadamente 370 h ng/mL.
En ciertas formas de realización específicas, los comprimidos de la invención proporcionan un AUCúltimo plasmático de tenofovir alafenamida en pacientes alimentados de aproximadamente 170 y 310 h ng/mL, p. ej., aproximadamente 250 h ng/mL.
Cúltimo
Es bien conocido en las técnicas de biodisponibilidad y bioequivalencia cómo determinar si un comprimido en particular cumple con los requisitos reglamentarios para biodisponibilidad equivalente y bioequivalencia farmacocinética, p. ej., véase: Niazi (2014) Handbook of Bioequivalence Testing, 2.a edición, ISBN 978-1482226379;Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General ConsiderationsFDA marzo de 2003; yGuideline On The Investigation Of Bioequivalence,EMEA 2010 CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr*. Para asegurar la potencia estadística, se realizará un estudio para medir los valores de Cmax, AUCúltimo y AUCinf en múltiples sujetos, por ejemplo, en un grupo de al menos 12 (y normalmente entre 24 y 36) adultos humanos sanos. ;;Debido a que la determinación de los valores de Cmax, AUCúltimo y AUCinf es necesariamente destructiva, estos parámetros no se determinarán directamente para la forma de dosificación (en particular, el comprimido) en cuestión, sino para una forma de dosificación elaborada mediante el mismo proceso de fabricación con los mismos componentes. Por lo tanto, se puede preparar un lote de una forma de dosificación (por ejemplo, comprimidos) mediante un proceso particular, y se evaluará el intervalo de confianza del 90 % de Cmax, AUCúltimo y AUCinf en una muestra de esos comprimidos. Si estos valores cumplen el requisito del 80-125 % indicado anteriormente, los comprimidos preparados mediante el proceso de fabricación en cuestión son comprimidos de la presente invención. ;;Estabilidad;;Como se mencionó anteriormente y como se explica con más detalle en los ejemplos siguientes, la estabilidad de tenofovir alafenamida se deteriora en presencia de emtricitabina. La degradación de tenofovir alafenamida se acelera aún más en presencia de rilpivirina. Los productos de degradación conocidos de tenofovir alafenamida incluyen PMPA y anhídrido de PMPA. De manera similar, la estabilidad de emtricitabina en presencia de tenofovir alafenamida es un desafío en la formulación de una composición que comprende estos tres ingredientes activos. Los productos de degradación conocidos de emtricitabina incluyen FTU-1 y FTU cíclico. ;Los inventores han descubierto que los comprimidos de la invención son estables, es decir, tienen una vida útil aceptable, a pesar de las formas de dosificación que contienen tenofovir alafenamida y emtricitabina. En consecuencia, se proporcionan comprimidos que no comprenden una cantidad farmacéuticamente inaceptable de un producto de degradación de tenofovir alafenamida. También se proporciona un comprimido que comprende (a) tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la cantidad especificada en la reivindicación 1, y (b) emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la cantidad especificada en la reivindicación 1, donde la cantidad total de productos de degradación derivados de tenofovir alafenamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma es inferior al 5 % (por ejemplo, inferior a aproximadamente el 4,2 %, tal como inferior al 4 %) después del almacenamiento durante seis meses a 40 °C/75 % de HR en condiciones cerradas. También se proporciona un comprimido que comprende (a) tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la cantidad especificada en la reivindicación 1, y (b) emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la cantidad especificada en la reivindicación 1, donde la cantidad total de productos de degradación derivados de tenofovir alafenamida o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es inferior al 2,5 % (tal como inferior al 2 %, por ejemplo, aproximadamente el 1,7 % o aproximadamente el 1,8 %) después del almacenamiento durante tres meses a 40 °C/75 % de HR en condiciones cerradas. También se proporciona un comprimido que comprende (a) tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la cantidad especificada en la reivindicación 1, y (b) emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la cantidad especificada en la reivindicación 1, donde la cantidad total de productos de degradación derivados de la tenofovir alafenamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma es inferior al 3 % (tal como inferior al 2 %) después del almacenamiento durante un mes a 40 °C/75 % de HR en condiciones abiertas. ;Los inventores han realizado estudios de carga de fármaco y se han dado cuenta de que la estabilidad química de la tenofovir alafenamida varía dependiendo de la proporción de tenofovir alafenamida dentro de una composición dada. En algunas formas de realización, se proporciona una composición sólida que comprende de 7 % a 9 % en peso de hemifumarato de tenofovir alafenamida, en particular 8 % en peso de hemifumarato de tenofovir alafenamida. ;;La invención proporciona un comprimido según las reivindicaciones adjuntas que comprende tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, este comprimido está recubierto. En una forma de realización, este recubrimiento es un recubrimiento de película, como Opadry II. ;;En una forma de realización, el comprimido comprende celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica. ;;En una forma de realización, el comprimido comprende celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. ;;En una forma de realización, el comprimido comprende 20-30 mg de croscarmelosa sódica. En una forma de realización, el comprimido comprende 80-90 mg de sodio microcristalino. En una forma de realización, el comprimido comprende 2-7 mg de estearato de magnesio. ;;En una forma de realización, el comprimido no comprende lactosa. En una forma de realización, el comprimido no comprende almidón. En una forma de realización, el comprimido no comprende ni lactosa ni almidón. ;;En una forma de realización, el comprimido tiene un peso total de menos de 500 mg, o menos de 400 mg, o menos de 375 mg. En una forma de realización, el comprimido tiene un peso total de 350 mg ± 50 mg o 350 mg ± 25 mg, o 350 mg ± 5 mg, o 350 mg. ;;En una forma de realización, el comprimido está recubierto y el comprimido tiene un peso total de menos de 500 mg, menos de 400 mg, o menos de 375 mg. En una forma de realización, el comprimido está recubierto y el comprimido tiene un peso total de 360,5 mg ± 50 mg, tal como 360,5 mg ± 25 mg, 360,5 mg ± 5 mg, o 360,5 mg. ;;En una forma de realización, más del 50 % en peso del comprimido es emtricitabina o una sal de la misma y tenofovir alafenamida o una sal de la misma. En una forma de realización, más del 60 % en peso del comprimido de la invención es emtricitabina o una sal de la misma y tenofovir alafenamida o una sal de la misma. En una forma de realización, más del 64 % en peso del comprimido es emtricitabina o una sal de la misma y tenofovir alafenamida o una sal de la misma. En una forma de realización, más del 65 % en peso del comprimido es emtricitabina o una sal de la misma y tenofovir alafenamida o una sal de la misma. En una forma de realización de la invención, más del 65 % en peso del comprimido es emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida. ;;En una forma de realización, aproximadamente del 50 % al 75 % en peso del comprimido es emtricitabina o una sal de la misma y tenofovir alafenamida o una sal de la misma. En una forma de realización, aproximadamente del 50 % al 70 % en peso del comprimido es emtricitabina o una sal de la misma y tenofovir alafenamida o una sal de la misma. En una forma de realización, aproximadamente del 60 % al 75 % en peso del comprimido de la invención es emtricitabina o una sal de la misma y tenofovir alafenamida o una sal de la misma. En una forma de realización, aproximadamente entre el 64 % y aproximadamente el 75 % en peso del comprimido es emtricitabina o una sal de la misma y tenofovir alafenamida o una sal de la misma. En una forma de realización, aproximadamente entre el 65 % y aproximadamente el 75 % en peso del comprimido es emtricitabina o una sal de la misma y tenofovir alafenamida o una sal de la misma. ;En una forma de realización, el comprimido está recubierto y más del 50%en peso del comprimido es emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una forma de realización, el comprimido está recubierto y más del 58 % en peso del comprimido de la invención es emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una forma de realización, el comprimido está recubierto y más del 60 % en peso del comprimido es emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una forma de realización, el comprimido está recubierto y más del 63 % en peso del comprimido es emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ;;En una forma de realización, el comprimido está recubierto y aproximadamente entre el 50 % y aproximadamente el 75 % en peso del comprimido es emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el comprimido está recubierto y aproximadamente entre el 50 % y aproximadamente el 70 % en peso del comprimido es emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el comprimido está recubierto y aproximadamente entre el 58 % y aproximadamente el 70 % en peso del comprimido de la invención es emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el comprimido está recubierto y aproximadamente entre el 60 % y aproximadamente el 70 % en peso del comprimido es emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el comprimido está recubierto y aproximadamente entre el 63 % y aproximadamente el 70 % en peso del comprimido es emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ;;En una forma de realización de la invención, el comprimido está recubierto y más del 50 % en peso del comprimido es emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida. En una forma de realización de la invención, el comprimido está recubierto y más del 58 % en peso del comprimido es emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida. En una forma de realización de la invención, el comprimido está recubierto y más del 63 % en peso del comprimido es emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida. ;;En una forma de realización de la invención, el comprimido está recubierto y entre aproximadamente el 50 % y aproximadamente el 75 % en peso del comprimido es emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida. En una forma de realización de la invención, el comprimido está recubierto y entre aproximadamente el 58 % y aproximadamente el 70 % en peso del comprimido es emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida. En una forma de realización de la invención, el comprimido está recubierto y entre aproximadamente el 63 % y aproximadamente el 70 % en peso del comprimido es emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida. ;;En una forma de realización de la invención, el comprimido contiene menos de 150 mg, o menos de 130 mg, o menos de 120 mg de excipientes. ;;En una forma de realización de la invención, al menos el 55 % en peso del comprimido es emtricitabina. ;;En una forma de realización de la invención, entre aproximadamente el 55 % y aproximadamente el 60 % en peso del comprimido es emtricitabina. ;;En otra forma de realización, el comprimido comprende entre un 7 y un 9 % en peso de hemifumarato de tenofovir alafenamida, preferiblemente aproximadamente un 8 % en peso de hemifumarato de tenofovir alafenamida. ;;En una forma de realización de la invención, el comprimido comprende a) tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la cantidad especificada en la reivindicación 1 y b) emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la cantidad especificada en la reivindicación 1, y la cantidad total de productos de degradación derivados de la tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es inferior a aproximadamente un 2,5 %, tal como inferior a un 2 %, por ejemplo, aproximadamente un 1,7 % o un 1,8 %, después de un almacenamiento durante 3 meses a 40 °C/75 % de HR en condiciones cerradas. ;;En una forma de realización de la invención, el comprimido comprende a) hemifumarato de tenofovir alafenamida en la cantidad especificada en la reivindicación 1 y b) emtricitabina en la cantidad especificada en la reivindicación 1, y la cantidad total de productos de degradación derivados del hemifumarato de tenofovir alafenamida es inferior a aproximadamente el 2,5%, tal como inferior al 2%, por ejemplo, aproximadamente el 1,7% o el 1,8%, después del almacenamiento durante 3 meses a 40 °C/75 % de HR en condiciones cerradas. ;;En una forma de realización de la invención, el comprimido comprende entre un 7 y un 9 % en peso de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente alrededor de un 8 % en peso de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la cantidad total de productos de degradación derivados del tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es inferior a alrededor de un 2 %, por ejemplo, alrededor de un 1,7 %, después de un almacenamiento durante 3 meses a 40 °C/75 % de HR en condiciones cerradas. ;En una forma de realización de la invención, el comprimido comprende entre un 7 y un 9 % en peso de hemifumarato de tenofovir alafenamida, preferiblemente alrededor de un 8 % en peso de hemifumarato de tenofovir alafenamida, y la cantidad total de productos de degradación derivados del hemifumarato de tenofovir alafenamida es inferior a alrededor de un 2 %, por ejemplo, alrededor de un 1,7 %, después de un almacenamiento durante 3 meses a 40 °C/75 % de HR en condiciones cerradas. ;;En otra forma de realización de la invención, el comprimido comprende aproximadamente un 8 % en peso de hemifumarato de alafenamida de tenofovir y al menos un 55 % en peso de emtricitabina, en donde la cantidad total de productos de degradación derivados del hemifumarato de alafenamida de tenofovir es menor que aproximadamente un 2 %, por ejemplo, aproximadamente un 1,7 %, después de un almacenamiento durante 3 meses a 40 °C/75 % de HR en condiciones cerradas. ;;En una forma de realización de la invención, el comprimido comprende a) hemifumarato de alafenamida de tenofovir en la cantidad especificada en la reivindicación 1 y b) emtricitabina en la cantidad especificada en la reivindicación 1, y la cantidad total de productos de degradación derivados del hemifumarato de alafenamida de tenofovir es menor que aproximadamente un 2 %, tal como menos de un 1,5 % o menos de un 1 %, después de un almacenamiento durante 12 meses a 30 °C/75 % de HR en condiciones cerradas. ;;En una forma de realización de la invención, el comprimido comprende entre un 7 y un 9 % en peso de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente aproximadamente un 8 % en peso de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la cantidad total de productos de degradación derivados de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es inferior a aproximadamente un 2 %, tal como menos de un 1,5 % o menos de un 1 %, después de un almacenamiento durante 12 meses a 30 °C/75 % de HR en condiciones cerradas. ;;En una forma de realización de la invención, el comprimido comprende entre un 7 y un 9 % en peso de hemifumarato de tenofovir alafenamida, preferiblemente alrededor de un 8 % en peso de hemifumarato de tenofovir alafenamida, y la cantidad total de productos de degradación derivados del hemifumarato de tenofovir alafenamida es inferior a alrededor de un 2 %, como por ejemplo, menos de un 1,5 % o menos de un 1 %, después de un almacenamiento durante 12 meses a 30 °C/75 % de Hr en condiciones cerradas. ;;En otra forma de realización de la invención, el comprimido comprende alrededor de un 8 % en peso de hemifumarato de tenofovir alafenamida y al menos un 55 % en peso de emtricitabina, en donde la cantidad total de productos de degradación derivados del hemifumarato de tenofovir alafenamida es inferior a alrededor de un 2 %, como por ejemplo, menos de un 1,5% o menos de un 1 %, después de un almacenamiento durante 12 meses a 30 °C/75 % de HR en condiciones cerradas. En una forma de realización de la invención, menos del 20 % en peso del comprimido es croscarmelosa sódica. En una forma de realización de la invención, menos del 10 % en peso del comprimido es croscarmelosa sódica. ;;En una forma de realización de la invención, menos del 40 % en peso del comprimido es celulosa microcristalina. En una forma de realización de la invención, menos del 30 % en peso del comprimido es celulosa microcristalina. En una forma de realización de la invención, menos del 26 % en peso del comprimido es celulosa microcristalina. ;;En una forma de realización de la invención, el comprimido comprende 200 mg de emtricitabina y 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, en donde al menos el 60 % del peso total del comprimido es emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida. En una forma de realización de la invención, el comprimido comprende 200 mg de emtricitabina y 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, en donde al menos el 60 % del peso total del comprimido es emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida, y en donde los excipientes consisten en croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. En una forma de realización de la invención, este comprimido está recubierto con un recubrimiento de película, opcionalmente en donde el recubrimiento de película es Opadry® II y/o la cantidad del recubrimiento es del 2 al 4 % del peso del núcleo del comprimido. En una forma de realización de la invención, el peso total de este comprimido es de 350 mg. En una forma de realización de la invención, este comprimido está recubierto y el peso total de este comprimido es de 360,5 mg. ;;En una forma de realización de la invención, el comprimido comprende 200 mg de emtricitabina y 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, en donde al menos el 63 % del peso total del comprimido es emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida. En una forma de realización de la invención, el comprimido comprende 200 mg de emtricitabina y 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, en donde al menos el 63 % del peso total del comprimido es emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida, y en donde los excipientes consisten en croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. En una forma de realización de la invención, este comprimido está recubierto con un recubrimiento de película, opcionalmente en donde el recubrimiento de película es Opadry® II y/o la cantidad del recubrimiento es del 2 al 4 % del peso del núcleo del comprimido. En una forma de realización de la invención, el peso total de este comprimido es de 350 mg. En una forma de realización de la invención, este comprimido está recubierto y el peso total de este comprimido es de 360,5 mg. ;En una forma de realización de la invención, el comprimido comprende 200 mg de emtricitabina y 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, en donde al menos el 65 % del peso total del comprimido es emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida. En una forma de realización de la invención, el comprimido comprende 200 mg de emtricitabina y 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida, en donde al menos el 65 % del peso total del comprimido es emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida, y en donde los excipientes consisten en croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. En una forma de realización de la invención, este comprimido está recubierto con un recubrimiento pelicular, en donde opcionalmente el recubrimiento pelicular es Opadry® II y/o la cantidad del recubrimiento es del 2 al 4 % del peso del núcleo del comprimido. En una forma de realización de la invención, el peso total de este comprimido es de 350 mg. En una forma de realización de la invención, este comprimido está recubierto y el peso total de este comprimido es de 360,5 mg. ;En una forma de realización de la invención, el comprimido de la invención consiste en: ;;; ;;;
y opcionalmente un recubrimiento de película, por ejemplo, un recubrimiento de película que comprende Opadry II Blue 85Fl05057 (una combinación de alcohol polivinílico, polietilenglicol (PEG), talco, dióxido de titanio, FD&C azul n.° 2). En una forma de realización de la invención, el comprimido de la invención consiste en: ;;; ;;
y opcionalmente un recubrimiento de película, por ejemplo, un recubrimiento de película que comprende Opadry II Blue 85Fl05057 (una combinación de alcohol polivinílico, polietilenglicol (PEG), talco, dióxido de titanio, FD&C azul n.° 2). En una forma de realización de la invención, el comprimido de la invención consiste en: ; ;;;
y un recubrimiento de película que consiste en Opadry II Blue 85FI05057 (que contiene 40,0%p/p de alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, 23,32 % p/p de dióxido de titanio, 20,2 % p/p de macrogol/PEG 3350, 14,8 % p/p de talco y 1,68 % p/p de FD&C Azul n° 2/Índigo Carmín Laca Alumínica). ;;En una forma de realización de la invención, el comprimido de la invención consiste en: ;;; ;;;
y un recubrimiento de película que consiste en Opadry II Blue 85F105057 (que contiene 40,0 % p/p de alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, 23,32 % p/p de dióxido de titanio, 20,2 % p/p de macrogol/PEG 3350, 14,8 % p/p de talco y 1,68 % p/p de FD&C Azul n° 2/Índigo Carmín Laca Alumínica). ;;Métodos de fabricación;;También se describen (pero no se reivindican) métodos para producir los comprimidos descritos en este documento. En algunas formas de realización, el método comprende mezclar emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida con excipientes, seguido de compresión. En algunas formas de realización, primero se mezclan y granulan emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida con excipientes, por ejemplo, mediante granulación en seco. Este paso implica, en ciertas formas de realización, compactación con rodillos y/o molienda. En algunas formas de realización, la granulación de la emtricitabina y el hemifumarato de tenofovir alafenamida comezclados se combinan además con excipientes extragranulares, que incluyen, entre otros, estearato de magnesio, y luego se comprimen. ;;Normalmente, los métodos incluirán un paso de recubrimiento de los núcleos de los comprimidos después de la compresión, por ejemplo, con un recubrimiento de película como se describió anteriormente. ;;En general, los métodos de preparación de comprimidos son bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). ;Un comprimido puede fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más excipientes. Los comprimidos comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con excipientes. ;;Métodos terapéuticos;;Los comprimidos divulgados en el presente documento pueden usarse para tratar o prevenir el VIH (por ejemplo, VIH-1). En algunas formas de realización, los comprimidos divulgados en el presente documento pueden usarse para tratar o prevenir el VIH-1 o el VIH-2. ;;En ciertas formas de realización, los comprimidos divulgados en el presente documento pueden usarse para tratar el VIH (por ejemplo, VIH-1). En algunas formas de realización, los comprimidos divulgados en el presente documento pueden usarse para tratar el VIH-1 o el VIH-2. ;;En ciertas formas de realización, los comprimidos divulgados en el presente documento pueden usarse para prevenir el VIH (por ejemplo, VIH-1). En algunas formas de realización, los comprimidos divulgados en el presente documento pueden usarse para prevenir el VIH-1 o el VIH-2. ;;Por consiguiente, se proporciona un comprimido de la invención para su uso en métodos de tratamiento de un sujeto que tiene VIH, que comprenden administrar un comprimido de la invención al sujeto. ;;En ciertas formas de realización, se proporciona un comprimido descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, en donde el método incluye administrar al ser humano los comprimidos descritos en el presente documento. De manera similar, se proporciona un comprimido descrito en el presente documento para su uso en un método para prevenir la infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de infectarse, en donde el método incluye administrar al ser humano los comprimidos descritos en el presente documento. ;;En otra forma de realización, se proporciona un comprimido descrito en el presente documento para su uso en terapia. En particular, se proporciona un comprimido descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar la proliferación del virus VIH, tratar el SIDA o retrasar la aparición de los síntomas del SIDA o ARC en un mamífero (por ejemplo, un ser humano, como, por ejemplo, hombres que tienen sexo con hombres o mujeres transexuales que tienen sexo con hombres), que comprende administrar al mamífero un comprimido descrito en el presente documento. ;;En una forma de realización particular, los comprimidos descritos en el presente documento se proporcionan para su uso en un método para prevenir que la infección por VIH se instale si el individuo se expone al virus y/o para evitar que el virus establezca una infección permanente y/o para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para prevenir que el virus alcance niveles detectables en la sangre, por ejemplo, para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) o la profilaxis posterior a la exposición (PEP). En consecuencia, en ciertas formas de realización, se proporcionan comprimidos para su uso en métodos para reducir el riesgo de contraer VIH (por ejemplo, VIH-1 y/o VIH-2). Por ejemplo, se describen comprimidos para su uso en métodos para reducir el riesgo de contraer VIH (por ejemplo, VIH-1 y/o VIH-2), que comprenden la administración de los comprimidos. En ciertas formas de realización específicas, se describen comprimidos para su uso en métodos para reducir el riesgo de contraer VIH (por ejemplo, VIH-1 y/o VIH-2) que comprenden la administración de un comprimido descrito en el presente documento en combinación con prácticas sexuales más seguras. En ciertas formas de realización, los comprimidos para su uso en métodos para reducir el riesgo de contraer VIH (por ejemplo, VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración a un individuo en riesgo de contraer VIH. Los ejemplos de individuos en alto riesgo de contraer VIH incluyen, sin limitación, un individuo que está en riesgo de transmisión sexual del VIH. ;;En ciertas formas de realización, la reducción del riesgo de contraer VIH es de al menos aproximadamente el 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 %. En ciertas formas de realización, la reducción del riesgo de contraer VIH es de al menos aproximadamente el 75 %. En ciertas formas de realización, la reducción del riesgo de contraer VIH es de aproximadamente el 80 %, 85 % o 90 %. ;;Los comprimidos divulgados en el presente documento se proporcionan en métodos que implican la administración de un comprimido divulgado en el presente documento al sujeto, normalmente un ser humano, y generalmente implicarán administraciones repetidas, normalmente una vez al día. El tratamiento puede ser un tratamiento profiláctico o terapéutico. ;En ciertas formas de realización, se divulgan comprimidos para su uso en métodos que implican administraciones repetidas a intervalos de menos de una vez al día. Por ejemplo, en ciertas formas de realización, se divulgan comprimidos para su uso en métodos que implican la administración de los comprimidos divulgados en este documento cada dos días, cinco veces por semana, cuatro veces por semana, tres veces por semana, dos veces por semana o una vez por semana. ;En ciertas formas de realización, se divulgan comprimidos en este documento para su uso en métodos que implican la administración antes y/o después de un evento que expondría al individuo al VIH o que de otro modo aumentaría el riesgo del individuo de contraer el VIH, por ejemplo, como profilaxis previa a la exposición (PrEP) y/o como profilaxis posterior a la exposición (PEP). Los ejemplos de eventos que podrían aumentar el riesgo de un individuo de contraer el VIH incluyen, sin limitación, no usar condón durante el coito anal con una pareja VIH positiva o una pareja de estado de VIH desconocido; coito anal con más de 3 parejas sexuales; intercambio de dinero, regalos, refugio o drogas por sexo anal; sexo con una pareja masculina y diagnóstico de infección de transmisión sexual; y no uso sistemático de preservativos con una pareja sexual que se sabe que es VIH positiva. ;;En ciertas formas de realización, por ejemplo, cuando se administra como PrEP, los comprimidos descritos en este documento se administran de 2 a 72 horas, de 2 a 48 horas, de 2 a 24 horas o de 2 a 12 horas antes de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH (por ejemplo, antes de tener relaciones sexuales u otra exposición al virus del VIH). En algunas formas de realización, los comprimidos descritos en este documento se administran dentro de las 72 horas, 60 horas, 48 horas, 24 horas, 12 horas, 9 horas, 6 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas o 1 hora antes de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH (por ejemplo, antes de tener relaciones sexuales u otra exposición al virus del VIH). En ciertas formas de realización, cuando los comprimidos descritos en este documento se administran antes de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH, se administran diariamente antes del evento. En ciertas formas de realización, cuando los comprimidos descritos en el presente documento se administran antes de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH, se administran de una a tres veces antes del evento. ;;En ciertas formas de realización, por ejemplo, cuando se administran como parte de un régimen de PrEP o como PEP, los comprimidos descritos en el presente documento se administran de 2 a 48 horas, de 2 a 36 horas, de 2 a 24 horas o de 2 a 12 horas después de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH (por ejemplo, después de tener relaciones sexuales u otra exposición al virus del VIH). En ciertas formas de realización, por ejemplo, cuando se administran como PEP, los comprimidos descritos en el presente documento se administran durante 7 días, 14 días, 21 días, 28 días, 30 días o 45 días después de un evento que aumentaría el riesgo individual de contraer VIH (por ejemplo, después de tener relaciones sexuales u otra exposición al virus del VIH). En ciertas formas de realización, por ejemplo, cuando se administran como PEP, los comprimidos descritos en este documento se administran durante 30 días después de un evento que aumentaría el riesgo individual de contraer VIH (por ejemplo, después de tener relaciones sexuales u otra exposición al virus del VIH). En ciertas formas de realización, los comprimidos descritos en este documento se administran menos de 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas, 36 horas o 48 horas después de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH (por ejemplo, después de tener relaciones sexuales u otra exposición al virus del VIH). En ciertas otras formas de realización, las formas de dosificación oral sólidas descritas en este documento se administran durante 1 día, 2 días, 3 días, 4 días o 5 días después de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH (por ejemplo, después de tener relaciones sexuales u otra exposición al virus del VIH). En ciertas formas de realización, cuando los comprimidos descritos en este documento se administran después de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH, se administran diariamente después del evento. En ciertas formas de realización, cuando los comprimidos descritos en este documento se administran después de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH, se administran de una a tres veces después del evento. En ciertas formas de realización, cuando los comprimidos descritos en este documento se administran después de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH, se administran una vez después del evento. ;;En ciertas formas de realización, por ejemplo, cuando se administran como PrEP, los comprimidos descritos en este documento se administran antes de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH (por ejemplo, antes de tener relaciones sexuales) y después del evento. Por ejemplo, en ciertas formas de realización, por ejemplo, cuando se administran como PrEP, los comprimidos descritos en el presente documento se administran de 2 a 72 horas, de 2 a 48 horas, de 2 a 24 horas o de 2 a 12 horas antes de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH (por ejemplo, antes de tener relaciones sexuales) y de 2 a 48 horas, de 2 a 36 horas, de 2 a 24 horas o de 2 a 12 horas después del evento. Por ejemplo, en algunas formas de realización, uno o más comprimidos (por ejemplo, uno, dos o tres) descritos en el presente documento se administran de uno a tres días antes de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH (por ejemplo, antes de tener relaciones sexuales) y una vez al día durante un período de uno a cinco días después del evento. En algunas formas de realización, uno o más comprimidos (p. ej., uno, dos o tres) descritos en el presente documento se administran de 2 a 24 horas antes de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH (p. ej., antes de tener relaciones sexuales) y una o más veces (p. ej., una, dos o tres veces) de 2 a 48 horas después del evento. En algunas formas de realización, los comprimidos descritos en el presente documento se administran una vez por semana, dos veces por semana, tres veces por semana, cuatro veces por semana o cinco veces por semana y una o más veces (p. ej., una, dos o tres veces) de 2 a 48 horas después de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH (p. ej., antes de tener relaciones sexuales). En una forma de realización, los comprimidos descritos en el presente documento se administran dos veces por semana (una composición (es decir, comprimido) por día) y una vez (una composición) después de un evento que aumenta el riesgo del individuo de contraer VIH (p. ej., un comprimido dentro de las 24 horas posteriores a la exposición, como después de tener relaciones sexuales). ;;General;;El término "alimentado" en relación con la administración de una forma de dosificación oral sólida a un sujeto humano significa la administración de la forma de dosificación por vía oral en condiciones de alimentación (comida moderada en grasas), por ejemplo, la administración dentro de aproximadamente 30 minutos de que el humano consuma una comida estandarizada de aproximadamente 300 a 600 calorías y aproximadamente de 10 a aproximadamente 15 gramos de grasa. ;;El término "sustancialmente libre" en relación con la presencia de un componente dado dentro, por ejemplo, de una composición, significa que menos del 5 % en peso de la composición (por ejemplo, menos del 1 % en peso de la composición) es ese componente dado. La palabra "sustancialmente" no excluye "completamente", por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre" de Y puede estar completamente libre de Y. Cuando sea necesario, la palabra "sustancialmente" puede omitirse de la definición de la invención. ;;El término "segregado" tal como se utiliza en relación con ciertos componentes (por ejemplo, A y B) dentro de un comprimido significa que esos componentes son físicamente discretos de modo que la presencia de un componente (por ejemplo, A) no afecta sustancialmente la estabilidad en el almacenamiento del otro componente (por ejemplo, B) del cual está segregado. Normalmente, cuando los componentes están segregados en un comprimido, estarán presentes en capas separadas en un comprimido multicapa. A modo de ejemplo, los componentes A y B pueden estar presentes en capas separadas en un comprimido multicapa, en donde (a) la capa que contiene el componente A está sustancialmente libre del componente B (b) la capa que contiene el componente B está sustancialmente libre del componente A. Las capas separadas pueden estar en contacto entre sí o pueden estar separadas, por ejemplo, por una o más capas adicionales. ;El término "comprender" y variaciones del mismo, tales como "comprende" y "que comprende", deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es decir, como "que incluye, pero no se limita a". ;;El término "entre" con referencia a dos valores incluye esos dos valores, por ejemplo, el rango "entre" 10 mg y 20 mg abarca, por ejemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20 mg. ;;Tal como se utiliza en el presente documento, el experto en la materia entiende que el término "aproximadamente" refleja la variabilidad en el valor numérico que modifica. Se entiende que los valores expresados en el presente documento incluyen un rango de variabilidad. Para reflejar esta variabilidad, cualquier valor numérico utilizado en el presente documento incorpora esta variabilidad. Como tal, los valores numéricos utilizados en el presente documento abarcan ese valor indicado, así como el valor modificado con "aproximadamente". En ciertas formas de realización, el término "aproximadamente" en relación con un valor numérico x es opcional y significa, por ejemplo, x ± 10 %, x ± 5 % o x ± 1 %. ;" % p/p" significa el peso de un componente como porcentaje del peso total de, por ejemplo, una capa o forma de dosificación en la que está presente el componente. Por ejemplo, una composición que comprende "5 % p/p X" se refiere a una composición en la que el peso del componente X es el 5 % del peso total de la composición. ;;La referencia a lo largo de esta especificación a "una forma de realización" o "forma de realización" significa que una característica, rasgo o estructura particular descrita en relación con la forma de realización está incluida en al menos una forma de realización proporcionada en este documento. Por lo tanto, las apariciones de las frases "en una forma de realización" o "en forma de realización" en varios lugares a lo largo de esta especificación no necesariamente se refieren todas a la misma realización. Además, las características, rasgos o estructuras particulares se pueden combinar de cualquier manera adecuada en una o más formas de realización. ;;El término "farmacéuticamente aceptable" con respecto a una sustancia se refiere a esa sustancia que generalmente se considera segura y adecuada para su uso sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. ;;"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y que posee (o puede convertirse en una forma que posee) la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y similares, y sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordinado con una base orgánica tal como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. También se incluyen en esta definición las sales de amonio y de amonio sustituido o cuaternizado. Se pueden encontrar listas representativas no limitativas de sales farmacéuticamente aceptables en S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1 19 (1977), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21.a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), en la pág. 732, Tabla 38-5. ;;Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sales" incluye cocristales. El término "cocristal" se refiere a un compuesto cristalino que comprende dos o más componentes moleculares, por ejemplo, en el que la transferencia de protones entre los componentes moleculares es parcial o incompleta. Por consiguiente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en el presente documento abarca sales y cocristales tal como se definen en el presente documento. ;El término "solvato" significa un complejo molecular que comprende un compuesto y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de moléculas de disolvente incluyen agua y alcoholes C1-6, por ejemplo, etanol. Cuando el solvato es agua, se puede utilizar el término "hidrato". ;"Tratar" y "tratamiento" de una enfermedad incluyen lo siguiente: ;(1) prevenir o reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad, ;(2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, y ;(3) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. ;El término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que puede ser efectiva para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluida la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La cantidad efectiva variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, etc. del sujeto a tratar. La cantidad efectiva puede incluir un rango de cantidades. ;EJEMPLOS;La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitativos. ;Ejemplo de referencia 1 - Comprimidos de emtricitabina/tenofovir alafenamida hemifumarato;La formulación de emtricitabina/tenofovir alafenamida hemifumarato se desarrolló inicialmente para una dosis de emtricitabina objetivo de 200 mg por comprimido y dosis objetivo de tenofovir alafenamida de 25 mg y 40 mg por comprimido. La actividad antiviral se midió por el cambio en el valor inicial del ARN del VIH-1 y DAVG11. Se observaron reducciones estadísticamente mayores en el ARN del VIH-1 y DAVG11 para el comprimido de tenofovir alafenamida de 25 mg como agente único y el comprimido de tenofovir alafenamida de 40 mg como agente único en comparación con el comprimido de tenofovir disoproxil fumarato como agente único, lo que respalda la investigación clínica adicional de tenofovir alafenamida de 25 mg y 40 mg. ;Se desarrollaron y fabricaron formulaciones de comprimidos combinados de dosis fija de emtricitabina/tenofovir alafenamida 200/25 mg y emtricitabina/tenofovir alafenamida 200/40 mg que contienen 200 mg de emtricitabina y 25 mg (comprimido A) o 40 mg de emtricitabina/tenofovir alafenamida (comprimido B) como emtricitabina/tenofovir alafenamida para un estudio clínico de fase 1. La composición de las formulaciones de comprimidos combinados de dosis fija de emtricitabina/tenofovir alafenamida 200/25 mg y 200/40 mg evaluadas fue la siguiente: ; ;;;
Los comprimidos de emtricitabina/tenofovir alafenamida de 200/25 mg (comprimido A) y 200/40 mg (comprimido B) evaluados se fabricaron utilizando un tren de proceso de granulación en seco/compresión de comprimidos/recubrimiento pelicular. Se seleccionó la granulación en seco mediante compactación con rodillos como medio para combinar emtricitabina y tenofovir alafenamida con el fin de minimizar la exposición de tenofovir alafenamida a la humedad durante el proceso de granulación. El proceso de fabricación general consistió en mezclar y lubricar emtricitabina y tenofovir alafenamida con excipientes intragranulares, seguido de compactación con rodillos y molienda. Los gránulos de emtricitabina/tenofovir alafenamida resultantes se mezclaron y lubricaron con excipientes extragranulares para producir la mezcla final en polvo de emtricitabina/tenofovir alafenamida, que se comprimió en comprimidos centrales de 450 mg que posteriormente se recubrieron con película Opadry II White 85F18422. ;;Ejemplo de referencia 2: estabilidad de los comprimidos de emtricitabina/tenofovir alafenamida hemifumarato;La estabilidad de los comprimidos A y B del Ejemplo de referencia 1 se evaluó en la condición de almacenamiento a largo plazo de 25 °C/60 % de HR durante 24 meses y en la condición acelerada de 40 °C/75 % de HR durante 6 meses. Los resultados de estabilidad para emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida indicaron que se produjo una degradación limitada de emtricitabina para cualquier concentración de comprimido de emtricitabina/tenofovir alafenamida hemifumarato en cualquier condición de almacenamiento. Después de 6 meses a 40 °C/75 % de HR, se observó un 4,2 % de impurezas totales de hemifumarato de tenofovir alafenamida en el comprimido A y un 3,0 % de impurezas totales de hemifumarato de tenofovir alafenamida en el comprimido B. ;;La disolución de emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida de estos comprimidos no cambió. Los comprimidos almacenados en todas las condiciones exhibieron una liberación del > 98 % de ambos agentes activos en todos los tiempos de almacenamiento (monitoreados usando el aparato II de la USP, en 500 ml de citrato de sodio 50 mM pH 5,5, a 37 °C y una velocidad de paleta de 75 rpm). El contenido de humedad de estos comprimidos varió de 1,3 a 2,5 % durante el transcurso del estudio de estabilidad. En general, estos datos de estabilidad demuestran que los comprimidos A y B envasados en frascos de HDPE con 2 g de desecante permanecen física y químicamente estables en condiciones aceleradas (40 °C/75 % de HR) durante 6 meses y en condiciones de almacenamiento a largo plazo (25 °C/60 % de HR) hasta 24 meses. ;;Ejemplo 3: estudios de alcance de excipientes;;Se realizaron estudios de desarrollo de formulación mediante el diseño, la fabricación y la prueba de once formulaciones prototipo de comprimidos de emtricitabina/tenofovir alafenamida hemifumarato de granulación en seco conjunta en monocapa. Se evaluó la influencia de estas formulaciones en la identidad del excipiente y la composición relativa en la estabilidad química del tenofovir alafenamida hemifumarato. Dentro del alcance de las reivindicaciones se encuentran únicamente comprimidos que consisten en una cantidad de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que proporciona la misma cantidad de tenofovir alafenamida que 25 mg de base libre de tenofovir alafenamida, y una cantidad de emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que proporciona la misma cantidad de emtricitabina que 200 mg de base libre de emtricitabina, como únicos ingredientes activos, en donde el comprimido comprende 7-9 % en peso de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ;;Las composiciones de las once formulaciones se resumen en la siguiente tabla: ;; ;;
30 comprimidos fueron envasados en botellas de 60 mL de HDPE con 2 g de desecante y rollo de poliéster. Las botellas fueron selladas por inducción con un tapón PP. ;“-” excipiente no incluido en la composición ;;Se examinaron los siguientes atributos de la formulación: ;;- Tipo de relleno y composición de la matriz del excipiente: celulosa microcristalina, celulosa microcristalina y lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y manitol, o celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibásico anhidro. ;- Tipo y nivel de desintegrante: croscarmelosa sódica o crospovidona. ;- Carga farmacológica de hemifumarato de tenofovir alafenamida: concentraciones de hemifumarato de tenofovir alafenamida de 2,49 % y 3,20 % p/p en comprimidos de emtricitabina/tenofovir alafenamida hemifumarato de 200/10 mg y concentraciones de hemifumarato de tenofovir alafenamida de 6,23 % y 8,01 % p/p en comprimidos de emtricitabina/tenofovir alafenamida 200/25 mg. ;;Todos los comprimidos recubiertos con película se envasaron en una configuración de 30 unidades en un frasco de HDPE de 60 ml con 2 gramos de desecante de gel de sílice y una espiral de poliéster. Los frascos de HDPE se sellaron por inducción utilizando una tapa de polipropileno (PP) con un revestimiento de aluminio. La estabilidad química se controló durante 3 meses a 40 °C/75 % de HR. En las 5 formulaciones analizadas (lotes AE), los productos de degradación totales del hemifumarato de tenofovir alafenamida (en comparación con los iniciales) aumentaron entre un 0,7 y un 1,7 % después de 1 mes y entre un 2,3 y un 2,7%después de 3 meses. 15 En general, el sistema de relleno no influyó significativamente en la degradación del hemifumarato de tenofovir alafenamida después de 3 meses en las condiciones aceleradas. ;Ejemplo 4 - efecto de la carga de hemifumarato de tenofovir alafenamida sobre la estabilidad de los comprimidos de emtricitabina/tenofovir alafenamida;;Se evaluó el impacto de la carga del fármaco hemifumarato de tenofovir alafenamida sobre la estabilidad del hemifumarato de tenofovir alafenamida en comprimidos de emtricitabina/tenofovir alafenamida 200/10 mg y 200/25 mg utilizando un rango de cargas del fármaco hemifumarato de tenofovir alafenamida de 2,49 % a 8,01 % con un ajuste concomitante en el contenido de celulosa microcristalina. Las formulaciones de comprimidos de emtricitabina/tenofovir alafenamida 200/10 mg contenían 2,49 % p/p de hemifumarato de tenofovir alafenamida o 3,20 % p/p de hemifumarato de tenofovir 25 alafenamida, mientras que las formulaciones de comprimidos de emtricitabina/tenofovir alafenamida 200/25 mg contenían 6,23 % p/p de hemifumarato de tenofovir alafenamida o 8,01 % p/p de hemifumarato de tenofovir alafenamida. Se lograron mayores cargas de fármaco al reducir el peso total del comprimido de 450 mg a 350 mg. Dentro del alcance de las reivindicaciones se encuentran únicamente comprimidos que consisten en una cantidad de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que proporciona la misma cantidad de tenofovir alafenamida que 25 mg de base libre de tenofovir alafenamida, y una cantidad de emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que proporciona la misma cantidad de emtricitabina que 200 mg de base libre de emtricitabina, como únicos ingredientes activos, en donde el comprimido comprende 7-9 % en peso de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ;;La estabilidad química del hemifumarato de tenofovir alafenamida en función de la carga del fármaco se resume en la siguiente tabla: ; ;;;
no detectado (< 0,025 %) ;tr: trazas (0,025 % < impureza < 0,05 %) ;a 30 comprimidos se envasaron en botellas de HDPE de 60 mL con 2 g de desecante y espiral de poliéster. Las botellas se sellaron por inducción con una tapa de PP. ;b representa la suma de todos los productos de degradación/impurezas no especificados ;;Los comprimidos de emtricitabina/tenofovir alafenamida 200/10 mg que contienen 2,49% p/p de hemifumarato de tenofovir alafenamida mostraron aumentos en los productos de degradación totales de hemifumarato de tenofovir alafenamida de 0,7 % y 2,4 % después de 1 y 3 meses, respectivamente. Los comprimidos de emtricitabina/tenofovir alafenamida 200/10 mg que contienen 3,20 % p/p de hemifumarato de tenofovir alafenamida mostraron aumentos en los productos de degradación totales de hemifumarato de tenofovir alafenamida de 0,3 % y 1,1 % después de 1 y 3 meses, respectivamente. El aumento de la carga farmacológica de hemifumarato de tenofovir alafenamida de 2,49 % p/p a 3,20 % p/p de hemifumarato de tenofovir alafenamida resultó en una reducción del 50 % en los productos de degradación totales de hemifumarato de tenofovir alafenamida después de 3 meses en condiciones aceleradas. ;Los comprimidos de emtricitabina/tenofovir alafenamida 200/25 mg que contienen 8,01%p/p de hemifumarato de tenofovir alafenamida demostraron una mejor estabilidad química de hemifumarato de tenofovir alafenamida que los comprimidos que contienen 6,23 % p/p de hemifumarato de tenofovir alafenamida. Después de 3 meses, los productos de degradación totales del hemifumarato de tenofovir alafenamida en los comprimidos de emtricitabina/tenofovir alafenamida 200/25 mg aumentaron un 1,5 % para la formulación de hemifumarato de tenofovir alafenamida al 6,23 % p/p y un 1,1 % para la formulación de hemifumarato de tenofovir alafenamida al 8,01 % p/p. Con base en los resultados del estudio de carga farmacológica del hemifumarato de tenofovir alafenamida, se seleccionaron contenidos de hemifumarato de tenofovir alafenamida del 3,20 % p/p y del 8,01 % p/p para los comprimidos combinados de dosis fija de emtricitabina/tenofovir alafenamida 200/10 mg y 200/25 mg, respectivamente. ;;La Figura 1 muestra un gráfico del aumento de los productos de degradación relacionados con el hemifumarato de tenofovir alafenamida en función de la carga de hemifumarato de tenofovir alafenamida al mes y a los 3 meses (a 40 °C/75 % de HR). ;;Ejemplo 5;;Como resultado de las evaluaciones de la carga de excipientes y fármacos, se desarrollaron dos formulaciones (emtricitabina/tenofovir alafenamida 200/10 mg, comprimido C; y emtricitabina/tenofovir alafenamida 200/25 mg, comprimido D) para su uso en estudios posteriores. Dentro del alcance de las reivindicaciones se encuentran únicamente comprimidos que consisten en una cantidad de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que proporciona la misma cantidad de tenofovir alafenamida que 25 mg de base libre de tenofovir alafenamida, y una cantidad de emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que proporciona la misma cantidad de emtricitabina que 200 mg de base libre de emtricitabina, como únicos ingredientes activos, en donde el comprimido comprende 7-9 % en peso de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ;;Las composiciones de estas formulaciones se muestran en la siguiente tabla: ;; ;;;
Se mezclaron emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida con celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica, seguido de lubricación con estearato de magnesio. A continuación, la premezcla de compactación con rodillos se compactó con rodillos y se molió utilizando un molino oscilante. Los gránulos resultantes se lubricaron con estearato de magnesio y se comprimieron en núcleos de comprimidos de 350 mg que posteriormente se recubrieron con una película de 10 |jm. En la Figura 3 se muestra un diagrama de flujo que ilustra el proceso mediante el cual se prepararon los comprimidos C y D. ;;Ejemplo 6;El hemifumarato de tenofovir alafenamida sufre hidrólisis en estado sólido y, por lo tanto, se incluye la inclusión de desecante en el envase primario para controlar el nivel de humedad en los comprimidos de emtricitabina/hemifumarato de tenofovir alafenamida. Se desarrolló el empaquetado de los comprimidos C y D para evaluar el impacto de la cantidad de desecante en la estabilidad química del hemifumarato de tenofovir alafenamida en comprimidos de emtricitabina/tenofovir alafenamida hemifumarato durante el almacenamiento. ;;Los comprimidos C y D se envasaron en unidades de 30 en frascos de HDPE de 60 ml con 2 o 3 gramos de desecante y una espiral de poliéster, y se sellaron con un sello de inducción. La estabilidad química se controló durante hasta 6 meses a 40 °C/75 % de HR. ;;Los productos de degradación total relacionados con el hemifumarato de tenofovir alafenamida en el comprimido C después de 6 meses en condiciones aceleradas fueron 3,9 % y 3,3 % para los frascos envasados con 2 g y 3 g de desecante, respectivamente. En comparación, los productos de degradación total relacionados con el hemifumarato de tenofovir alafenamida en 10 comprimidos D fueron del 2,3 % y del 2,4 % para los frascos que contenían 2 g y 3 g de desecante, respectivamente. ;;Ejemplo 7: estudios de bioequivalencia de emtricitabina/tenofovir alafenamida hemifumarato;;Se realizaron estudios aleatorizados, abiertos, de dosis única, de 2 vías y cruzados para determinar: ;;•Estudio 1:la bioequivalencia de emtricitabina y TAF, administrados como comprimidos de combinación de dosis fija F/TAF (comprimido C) simultáneamente con elvitegravir y cobicistat o como comprimidos de combinación de dosis fija E/C/F/TAF. ;•Estudio 2:la bioequivalencia de emtricitabina y TAF, administrados como comprimidos de combinación de dosis fija F/TAF (comprimido D) o como comprimidos de combinación de dosis fija E/C/F/TAF. ;•Estudio 3:bioequivalencia de emtricitabina y TAF, administrada como comprimido combinado de dosis fija F/TAF (comprimido D) y emtricitabina y TAF a partir de la coadministración de cápsulas Emtriva® 20 (emtricitabina) y comprimidos de TAF como agente único. ;;Dentro del alcance de las reivindicaciones se encuentran únicamente comprimidos que consisten en una cantidad de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que proporciona la misma cantidad de tenofovir alafenamida que 25 mg de tenofovir alafenamida base libre, y una cantidad de emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que proporciona la misma cantidad de emtricitabina que 200 mg de emtricitabina base libre, como únicos ingredientes activos, en donde el comprimido comprende 7-9 % en peso de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. ;;Duración del tratamiento ;;Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a una de dos secuencias de tratamiento (AB o BA) y recibieron una dosis única de uno de los siguientes tratamientos (A o B) los días 1 y 7 (estudios 1 y 2) o los días 1 y 15 (estudio 3): ;;Estudio 1;;Tratamiento A:Dosis única de comprimido combinado de dosis fija de F/TAF (200/10 mg) (comprimido C) administrado simultáneamente con comprimidos de EVG 150 mg y COBI 150 mg por vía oral en condiciones de alimentación. ;Tratamiento B:Dosis única de comprimido combinado de dosis fija de E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg) administrado por vía oral en condiciones de alimentación. ;;Estudio 2;;Tratamiento A:Dosis única de comprimido combinado de dosis fija de F/TAF (200/25 mg) (comprimido D) administrado por vía oral en condiciones de alimentación. ;Tratamiento B:Dosis única de comprimido combinado de dosis fija E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg) administrada por vía oral en condiciones de alimentación. ;;Estudio 3;;Tratamiento A:Dosis única de comprimido combinado de dosis fija F/TAF (200/25 mg) (comprimido D) administrada por vía oral en condiciones de alimentación. ;Tratamiento B:Dosis única de cápsula Emtriva® 200 mg más un comprimido único de TAF 25 mg administrado por vía oral en condiciones de alimentación. ;;Estudios 1 y 2:En cada estudio, la duración total del estudio fue de 22 días. Hubo un período de lavado de 6 días entre las dosis de los días 1 y 7, y un período de seguimiento de 14 días. ;Estudio 3:La duración total del estudio fue de 29 días. Las dosis se administraron los días 1 y 15 y hubo un período de seguimiento de 14 días. ;Criterios de evaluación ;Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos plasmáticos: C<max>, Trnax, C<último>, t-<i/2>, AUC<último>, AUC<inf>, %AUC<exp>, V<z>/F, CL/F. ;Métodos estadísticos ;Estudios 1 y 2;Farmacocinética: Se enumeraron y resumieron las concentraciones plasmáticas y los parámetros farmacocinéticos por grupo de tratamiento utilizando estadísticas descriptivas. Además, se ajustó un análisis de varianza paramétrico utilizando un modelo de efectos mixtos apropiado para un diseño cruzado a la transformación logarítmica natural de los parámetros farmacocinéticos (AUCinf, AUCúltimo y Cmax). Se construyeron intervalos de confianza bilaterales del 90 % (CIs) para la relación de las medias de mínimos cuadrados geométricos (GLSM) de cada parámetro farmacocinético para emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida. Se concluyó la bioequivalencia de emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida en la combinación de dosis fija F/TAF (comprimido C/comprimido D) con los componentes de emtricitabina y hemifumarato de tenofovir alafenamida en la combinación de dosis fija E/C/F/TAF si el IC del 90 % de la relación GLSM (media de mínimos cuadrados geométricos) de los parámetros farmacocinéticos para cada analito entre dos formulaciones se encontraba dentro del límite de bioequivalencia preespecificado del 80 % al 125 %. ;Estudio 3;Farmacocinética: Se enumeraron y resumieron las concentraciones plasmáticas y los parámetros farmacocinéticos por grupo de tratamiento utilizando estadísticas descriptivas. Además, se presentaron la media geométrica, el intervalo de confianza (IC) del 95 % y la media y la desviación estándar (DE) de los valores transformados en logaritmo natural para los datos de los parámetros farmacocinéticos de cada sujeto. ;Para la evaluación de la bioequivalencia de F/TAF y FTC TAF, se compararon los parámetros farmacocinéticos (AUCinf transformada mediante logaritmo natural, AUCúltimo y Cmax). Se completó un análisis de varianza paramétrico utilizando un modelo de efectos mixtos con los valores transformados mediante logaritmo natural de los parámetros farmacocinéticos. Se proporcionaron los 90 % CIs para las razones de medias geométricas (GMR) de los parámetros farmacocinéticos entre pares de interés. Se concluyó que las formulaciones eran bioequivalentes si el 90 % CIs de las GMR para los parámetros farmacocinéticos seleccionados (es decir, AUCinf, 10 AUCúltimo y Cmax) caían dentro del límite de bioequivalencia preespecificado del 80 % al 125 %. ;Resultados ;Estudio 1;Se aleatorizó a un total de 100 pacientes y recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. 98 pacientes completaron el estudio. ;Las comparaciones estadísticas de los parámetros farmacocinéticos de emtricitabina y TAF entre F/TAF 200/10 mg (comprimido C) coadministrado con EVG 150 mg y COBI 150 mg y E/C/F/TAF se muestran en la siguiente tabla: ; ;;
Las proporciones GLSM y los IC del 90%correspondientes de AUCúitimo, AUCinf y Cmax para emtricitabina y tenofovir alafenamida estuvieron dentro de los criterios de límite del 80 % al 125 % especificados para bioequivalencia. ;Estudio 2;Se aleatorizó a un total de 56 pacientes y recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. 54 pacientes completaron el estudio. ;Las comparaciones estadísticas de los parámetros farmacocinéticos de emtricitabina y TAF entre F/TAF 200/25 mg (comprimido D) y E/C/F/TAF se muestran en la siguiente tabla: ; ;;
Las proporciones GLSM y los IC del 90%correspondientes de AUCúitimo, AUCinf y Cmax para emtricitabina y tenofovir alafenamida estuvieron dentro de los criterios de límite del 80 % al 125 % especificados para bioequivalencia. ;Estudio 3;Se aleatorizaron un total de 116 pacientes, recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio y completaron el estudio. Las comparaciones estadísticas de los parámetros farmacocinéticos de emtricitabina y TAF entre F/TAF 200/25 mg (comprimido D) y cápsulas de Emtriva® 200 mg coadministradas con comprimidos de TAF 25 mg se muestran en la siguiente tabla: ;; ;
Las relaciones GLSM y el 90%correspondiente de IC de AUCúitimo, AUCinf y Cmax para emtricitabina y tenofovir alafenamida estuvieron contenidos dentro de los criterios de límite del 80% al 125% especificados para la bioequivalencia. ;;Conclusiones ;;Estos estudios demuestran que: ;;• Emtricitabina y TAF de F/TAF 200/10 mg (comprimido C) coadministrados con comprimidos de agente único EVG y COBI fueron bioequivalentes a las exposiciones de emtricitabina y TAF del tratamiento de referencia de E/C/F/TAF. ;• Emtricitabina y TAF de F/TAF 200/25 mg (comprimido D) fueron bioequivalentes a las exposiciones de emtricitabina y TAF del tratamiento de referencia de E/C/F/TAF. ;• Emtricitabina y TAF de F/TAF 200/25 mg (comprimido D) fueron bioequivalentes a las exposiciones de emtricitabina y TAF del tratamiento de referencia de la coadministración de una cápsula de Emtriva® de 200 mg, coadministrada con un comprimido de TAF como agente único de 25 mg. ;;Ejemplo 8 - Estudios de estabilidad del hemifumarato de tenofovir alafenamida;;Se realizaron estudios para evaluar la estabilidad del hemifumarato de tenofovir alafenamida en presencia de (a) emtricitabina y (b) emtricitabina y rilpivirina HCl. Dentro del alcance de las reivindicaciones se encuentran únicamente comprimidos que consisten en una cantidad de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que proporciona la misma cantidad de tenofovir alafenamida que 25 mg de tenofovir alafenamida base libre, y una cantidad de emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que proporciona la misma cantidad de emtricitabina que 200 mg de emtricitabina base libre, como únicos ingredientes activos, en donde el comprimido comprende 7-9 % en peso de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. ;;Estos datos se presentan en las Figuras 2A y B. La Figura 2A muestra la degradación total de hemifumarato de tenofovir alafenamida a 40 °C/75 % HR en condiciones abiertas (es decir, contenedores no sellados sin desecante presente). La Figura 2B muestra la degradación total de hemifumarato de tenofovir alafenamida a 60 °C en condiciones cerradas. Estos datos muestran que la tasa de degradación del hemifumarato de tenofovir alafenamida aumenta en presencia de emtricitabina y aumenta aún más en presencia de emtricitabina y rilpivirina HCl. ;;Ejemplo 9 - Estudios de estabilidad a largo plazo;;La estabilidad a largo plazo de los comprimidos C y D se midió durante el transcurso de 12 meses a 30 °C/75 % de humedad relativa (HR). Los resultados de esos estudios se proporcionan en las siguientes tablas: ; ; ;;
Estos resultados demuestran que el TAF en los comprimidos de hemifumarato de tenofovir alafenamida (envasados en envases sellados para inducción, Frascos de HDPE de 60 ml (30 comprimidos/frasco) con 3 g de desecante) son estables en condiciones de almacenamiento a largo plazo (30 °C/75 % de HR). ;La invención se ha descrito con referencia a varias formas de realización y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, debe entenderse que pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones sin salirse del alcance de las reivindicaciones adjuntas. *
Claims (12)
1. Un comprimido que consiste en una cantidad de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que proporciona la misma cantidad de tenofovir alafenamida que 25 mg de tenofovir alafenamida como base libre, y una cantidad de emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que proporciona la misma cantidad de emtricitabina que 200 mg de emtricitabina como base libre, como únicos ingredientes activos, en donde el comprimido comprende entre un 7 y un 9 % en peso de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Comprimido según la reivindicación 1, en el que el comprimido comprende entre 100 mg y 150 mg de excipientes.
3. Comprimido según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el comprimido comprende un 8 % en peso de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Comprimido según la reivindicación 1, en el que el comprimido tiene un peso total de 350 mg.
5. Comprimido según la reivindicación 1, en el que el peso total del comprimido es de 360,5 mg.
6. Comprimido según cualquier reivindicación anterior, en el que la cantidad total de productos de degradación derivados de tenofovir alafenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es inferior al 2 % después de un almacenamiento durante 3 meses a 40 °C/75 % de HR en condiciones cerradas.
7. Comprimido según la reivindicación 5, en la que la cantidad total de productos de degradación derivados de la alafenamida de tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es del 1,7%, después de un almacenamiento durante 3 meses a 40 °C/75 % de HR en condiciones cerradas.
8. Comprimido según cualquier reivindicación anterior, en la que al menos el 50 % del peso total del comprimido es emtricitabina y hemifumarato de alafenamida de tenofovir.
9. Comprimido según cualquier reivindicación anterior para su uso en el tratamiento terapéutico de una infección por VIH.
10. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en un método de prevención de una infección por VIH.
11. Comprimido para su uso según la reivindicación 9, en la que el comprimido se administra en un intervalo de menos de una vez al día.
12. Comprimido para su uso según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en la que el comprimido se administra antes y después de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer VIH.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562187113P | 2015-06-30 | 2015-06-30 | |
| US201662298373P | 2016-02-22 | 2016-02-22 | |
| US201662301429P | 2016-02-29 | 2016-02-29 | |
| US201662317286P | 2016-04-01 | 2016-04-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES3007987T3 true ES3007987T3 (en) | 2025-03-21 |
Family
ID=56418608
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES22176524T Active ES2945345T3 (es) | 2015-06-30 | 2016-06-29 | Formulaciones farmacéuticas |
| ES22176537T Active ES2945896T3 (es) | 2015-06-30 | 2016-06-29 | Formulaciones farmacéuticas que comprenden tenofovir y emtricitabina |
| ES23162978T Active ES3007987T3 (en) | 2015-06-30 | 2016-06-29 | Pharmaceutical formulations |
| ES16739625T Active ES2786549T3 (es) | 2015-06-30 | 2016-06-29 | Formulaciones farmacéuticas que comprenden tenofovir y emtricitabina |
| ES19199257T Active ES2925246T3 (es) | 2015-06-30 | 2016-06-29 | Formulaciones farmacéuticas que comprenden tenofovir y emtricitabina |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES22176524T Active ES2945345T3 (es) | 2015-06-30 | 2016-06-29 | Formulaciones farmacéuticas |
| ES22176537T Active ES2945896T3 (es) | 2015-06-30 | 2016-06-29 | Formulaciones farmacéuticas que comprenden tenofovir y emtricitabina |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16739625T Active ES2786549T3 (es) | 2015-06-30 | 2016-06-29 | Formulaciones farmacéuticas que comprenden tenofovir y emtricitabina |
| ES19199257T Active ES2925246T3 (es) | 2015-06-30 | 2016-06-29 | Formulaciones farmacéuticas que comprenden tenofovir y emtricitabina |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20180177734A1 (es) |
| EP (6) | EP4527467A3 (es) |
| JP (3) | JP6667556B2 (es) |
| KR (2) | KR102313668B1 (es) |
| CN (2) | CN107847450A (es) |
| AU (3) | AU2016287500B2 (es) |
| BR (1) | BR112017027843A2 (es) |
| CA (1) | CA2990210C (es) |
| CL (1) | CL2017003320A1 (es) |
| CO (1) | CO2017013293A2 (es) |
| CU (1) | CU20170168A7 (es) |
| DO (1) | DOP2017000306A (es) |
| EA (1) | EA201792592A1 (es) |
| EC (1) | ECSP17084331A (es) |
| ES (5) | ES2945345T3 (es) |
| HK (1) | HK1248547A1 (es) |
| IL (1) | IL256364A (es) |
| MA (1) | MA50541A (es) |
| MX (1) | MX2017016806A (es) |
| PE (1) | PE20180411A1 (es) |
| PH (1) | PH12017502431A1 (es) |
| PL (5) | PL3316868T3 (es) |
| PT (4) | PT3316868T (es) |
| SI (4) | SI3316868T1 (es) |
| SV (1) | SV2017005601A (es) |
| WO (1) | WO2017004244A1 (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3067358T3 (da) | 2012-12-21 | 2019-11-04 | Gilead Sciences Inc | Polycykliske carbamoylpyridon-forbindelser og deres farmaceutiske anvendelse |
| SG11201705069YA (en) | 2014-12-26 | 2017-07-28 | Univ Emory | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
| BR102016026127A2 (pt) | 2015-11-09 | 2017-05-16 | Gilead Sciences Inc | composições terapêuticas para o tratamento do vírus da imunodeficiência humana |
| NZ797281A (en) | 2017-02-17 | 2025-10-31 | Eidos Therapeutics Inc | Processes for preparing ag-10, its intermediates, and salts thereof |
| WO2018153977A1 (en) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Hexal Ag | Stable composition of tenofovir alafenamide |
| CA3054822A1 (en) * | 2017-03-20 | 2018-09-27 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Hiv post-exposure prophylaxis |
| RU2662160C9 (ru) | 2017-07-03 | 2018-10-22 | Александрович Иващенко Андрей | Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций |
| PL3706762T3 (pl) | 2017-12-07 | 2025-02-10 | Emory University | N4-hydroksycytydyna i pochodne oraz związane z nimi zastosowania przeciwwirusowe |
| KR20200135996A (ko) | 2018-03-23 | 2020-12-04 | 에이도스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Ag10을 사용하여 ttr 아밀로이드증을 치료하는 방법 |
| EP4647068A2 (en) | 2018-08-17 | 2025-11-12 | Eidos Therapeutics, Inc. | Formulations of ag10 |
| CN111096954B (zh) * | 2018-10-29 | 2022-09-16 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种用于抗病毒感染的药物组合物及制备方法 |
| MA56449A (fr) * | 2019-07-03 | 2022-05-11 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Procédés de traitement du vih chez des patients pédiatriques par la rilpivirine |
| CN110251476B (zh) * | 2019-08-01 | 2022-08-09 | 海思科制药(眉山)有限公司 | 一种恩曲他滨替诺福韦药物组合物 |
| CN110917197A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-03-27 | 常州恒邦药业有限公司 | 一种替诺福韦酯与恩曲他滨的药物组合物及其制备方法 |
| TWI728709B (zh) * | 2020-02-19 | 2021-05-21 | 台灣森本生物科技開發股份有限公司 | 含有得自於藤黃樹脂的丙酮萃取產物的藥學組成物以及由該組成物所製得的配方 |
| WO2024211882A1 (en) * | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Navinta, Llc | Stable compositions of rilpivirine hcl in combination with other anti-retroviral agents |
| CN117338733B (zh) * | 2023-10-12 | 2024-05-28 | 杭州和泽坤元药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备工艺 |
| WO2025229473A1 (en) * | 2024-05-01 | 2025-11-06 | Lupin Limited | Tenofovir alafenamide compositions |
| CN119174735A (zh) * | 2024-09-03 | 2024-12-24 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种含利匹韦林的复方片及制备方法 |
| CN119139247A (zh) * | 2024-09-05 | 2024-12-17 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种恩曲他滨丙酚替诺福韦复方片及制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2682397B1 (en) | 2000-07-21 | 2017-04-19 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same |
| JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
| US20040224917A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| TWI471145B (zh) * | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| EA021313B1 (ru) | 2009-02-06 | 2015-05-29 | Джилид Сайэнс, Инк. | Таблетки для комбинированной терапии |
| UA115311C2 (uk) | 2011-08-16 | 2017-10-25 | Гіліад Сайєнсіз, Інк. | Геміфумарат тенофовіру алафенаміду |
| JP6059255B2 (ja) * | 2012-02-03 | 2017-01-11 | ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド | ウイルス感染の処置における使用のためのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩とコビシスタットを含む併用療法 |
| EP3033084A1 (en) * | 2013-08-14 | 2016-06-22 | ratiopharm GmbH | Medicament comprising a pharmaceutical combination of dolutegravir, emtricitabine and tenofovir |
| CZ2013985A3 (cs) * | 2013-12-09 | 2015-06-17 | Zentiva, K.S. | Stabilní farmaceutická kompozice obsahující tenofovir disoproxil fumarát |
| NO2717902T3 (es) * | 2014-06-20 | 2018-06-23 |
-
2016
- 2016-06-29 SI SI201630656T patent/SI3316868T1/sl unknown
- 2016-06-29 JP JP2017566409A patent/JP6667556B2/ja active Active
- 2016-06-29 CU CUP2017000168A patent/CU20170168A7/es unknown
- 2016-06-29 AU AU2016287500A patent/AU2016287500B2/en active Active
- 2016-06-29 PE PE2017002785A patent/PE20180411A1/es unknown
- 2016-06-29 PT PT167396258T patent/PT3316868T/pt unknown
- 2016-06-29 CA CA2990210A patent/CA2990210C/en active Active
- 2016-06-29 CN CN201680045136.1A patent/CN107847450A/zh active Pending
- 2016-06-29 HK HK18108248.3A patent/HK1248547A1/zh unknown
- 2016-06-29 PL PL16739625T patent/PL3316868T3/pl unknown
- 2016-06-29 KR KR1020207016036A patent/KR102313668B1/ko active Active
- 2016-06-29 EP EP24216441.6A patent/EP4527467A3/en active Pending
- 2016-06-29 BR BR112017027843-0A patent/BR112017027843A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-06-29 ES ES22176524T patent/ES2945345T3/es active Active
- 2016-06-29 KR KR1020187002382A patent/KR102121329B1/ko active Active
- 2016-06-29 EA EA201792592A patent/EA201792592A1/ru unknown
- 2016-06-29 PL PL19199257.7T patent/PL3607939T3/pl unknown
- 2016-06-29 EP EP19199257.7A patent/EP3607939B1/en active Active
- 2016-06-29 SI SI201631707T patent/SI4070787T1/sl unknown
- 2016-06-29 PL PL22176524.1T patent/PL4070787T3/pl unknown
- 2016-06-29 MX MX2017016806A patent/MX2017016806A/es unknown
- 2016-06-29 MA MA050541A patent/MA50541A/fr unknown
- 2016-06-29 EP EP22176537.3A patent/EP4070788B1/en active Active
- 2016-06-29 SI SI201631702T patent/SI4070788T1/sl unknown
- 2016-06-29 WO PCT/US2016/040158 patent/WO2017004244A1/en not_active Ceased
- 2016-06-29 SI SI201631582T patent/SI3607939T1/sl unknown
- 2016-06-29 US US15/738,067 patent/US20180177734A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-29 PT PT191992577T patent/PT3607939T/pt unknown
- 2016-06-29 ES ES22176537T patent/ES2945896T3/es active Active
- 2016-06-29 PT PT221765373T patent/PT4070788T/pt unknown
- 2016-06-29 ES ES23162978T patent/ES3007987T3/es active Active
- 2016-06-29 PL PL22176537.3T patent/PL4070788T3/pl unknown
- 2016-06-29 EP EP23162978.3A patent/EP4233846B1/en active Active
- 2016-06-29 ES ES16739625T patent/ES2786549T3/es active Active
- 2016-06-29 EP EP16739625.8A patent/EP3316868B1/en active Active
- 2016-06-29 PL PL23162978.3T patent/PL4233846T3/pl unknown
- 2016-06-29 PT PT221765241T patent/PT4070787T/pt unknown
- 2016-06-29 CN CN202411894523.5A patent/CN119606990A/zh active Pending
- 2016-06-29 ES ES19199257T patent/ES2925246T3/es active Active
- 2016-06-29 US US15/197,491 patent/US20170000807A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-29 EP EP22176524.1A patent/EP4070787B1/en active Active
-
2017
- 2017-12-17 IL IL256364A patent/IL256364A/en unknown
- 2017-12-21 EC ECIEPI201784331A patent/ECSP17084331A/es unknown
- 2017-12-21 CO CONC2017/0013293A patent/CO2017013293A2/es unknown
- 2017-12-21 CL CL2017003320A patent/CL2017003320A1/es unknown
- 2017-12-21 DO DO2017000306A patent/DOP2017000306A/es unknown
- 2017-12-21 SV SV2017005601A patent/SV2017005601A/es unknown
- 2017-12-22 PH PH12017502431A patent/PH12017502431A1/en unknown
-
2019
- 2019-07-31 AU AU2019210558A patent/AU2019210558B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-25 JP JP2020029330A patent/JP6978534B2/ja active Active
-
2021
- 2021-03-31 AU AU2021202009A patent/AU2021202009B2/en active Active
- 2021-09-01 JP JP2021142184A patent/JP2021185188A/ja active Pending
-
2025
- 2025-02-07 US US19/048,549 patent/US20250281412A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES3007987T3 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| AU2016285916B9 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| HK40097404A (en) | Pharmaceutical formulations | |
| HK40097404B (en) | Pharmaceutical formulations | |
| HK40081252B (en) | Pharmaceutical formulations | |
| HK40081251B (en) | Pharmaceutical formulations | |
| HK40081252A (en) | Pharmaceutical formulations | |
| HK40021385A (en) | Pharmaceutical formulations comprising tenofovir and emtricitabine | |
| HK40021385B (en) | Pharmaceutical formulations comprising tenofovir and emtricitabine | |
| HK1253817B (en) | Pharmaceutical formulations comprising tenofovir and emtricitabine | |
| HK1253817A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising tenofovir and emtricitabine |