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ES3007386T3 - Composition comprising a benzoate salt of 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine - Google Patents

Composition comprising a benzoate salt of 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine Download PDF

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ES3007386T3
ES3007386T3 ES23157604T ES23157604T ES3007386T3 ES 3007386 T3 ES3007386 T3 ES 3007386T3 ES 23157604 T ES23157604 T ES 23157604T ES 23157604 T ES23157604 T ES 23157604T ES 3007386 T3 ES3007386 T3 ES 3007386T3
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ES
Spain
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5meodmt
benzoate
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lot
xrpd
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ES23157604T
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Cosmo Feilding-Mellen
Timothy Mason
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Beckley Psytech Ltd
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Beckley Psytech Ltd
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Abstract

Una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de benzoato farmacéuticamente aceptable de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (5MeODMT). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición que comprende una sal benzoato de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina
Campo de la invención
Esta invención se refiere al benzoato de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina para su uso como medicamento en sujetos humanos.
Antecedentes de la invención
La 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (5MeODMT) es un compuesto farmacológicamente activo de la clase de la triptamina y tiene la fórmula química:
5MeODMT es una sustancia psicoactiva/psicodélica que se encuentra en la naturaleza y se cree que actúa principalmente a través de los receptores de serotonina. También se cree que tiene una alta afinidad por los subtipos 5-HT2 y 5-HT-ia y/o inhibe la recaptación de monoamina.
El documento WO2013063492 se refiere a métodos y composiciones para tratar enfermedades tales como enfermedades hiperproliferativas. Registry, Chemical Abstracts, acceso a la base de datos no. 282103-25-7 se refiere a 5MeODMT.
Sin embargo, la 5MeODMT no se entiende bien y los usos de este compuesto no han sido bien explorados. Además, 5MeODMT no es fácil de manipular y existen desafíos a la hora de formularlo para una administración efectiva en composiciones farmacéuticamente útiles.
Sigue existiendo una necesidad en la técnica de mejorar las formulaciones y usos de 5MeODMT.
Sumario de la invención
En un primer aspecto de la invención, se proporciona benzoato de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina para su uso como medicamento en sujetos humanos. La invención se explica con más detalle en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
Cualquier aspecto, realización, ejemplo, figura u otra divulgación realizada a continuación que no se relacione con benzoato de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina para su uso como medicamento en sujetos humanos de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas, no son según la invención y se proporcionan solo con fines ilustrativos.
En el presente documento divulgado, se proporciona una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (5MeODMT).
En una realización, el anión de sal es un carboxilato de arilo. En una realización, el carboxilato de arilo está sustituido con uno a tres grupos R.
En una realización, el uno o más grupos R se seleccionan independientemente de: alquinilo, carbonilo, aldehído, haloformilo, alquilo, haluro, hidroxi, alcoxi, éster de carbonato, carboxilato, carboxilo, carboalcoxi, metoxi, hidroperoxi, peroxi, éter, hemiacetal, hemicetal, acetal, cetal, ortoéster, metilendioxi, éster de ortocarbonato, anhídrido carboxílico, carboxamida, amina secundaria, terciaria o cuaternaria, cetimina primaria o secundaria, aldimina primaria o secundaria, imida, azida, azo, cianato, isocianato, nitrato, nitrilo, isonitrilo, nitrosooxi, nitro, nitroso, oxima, piridilo, carbamato, sulfhidrilo, sulfuro, disulfuro, sulfinilo, sulfonilo, sulfino, sulfo, tiocianato, isotiocianato, carbonotioilo, ácido S-carbotioico, ácido O-carbotioico, tioléster, tionoéster, ácido carboditioico, carboditio, fosfino, fosfono, fosfato, borono, boronato, borino o borinato.
En una realización, el uno o más grupos R se seleccionan independientemente de: alquilo C1 - Ce, alcoxi C1 -Ce, alquenilo C1 - C6 o alquinilo C1 - Ce, y donde cada uno de estos puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R como se describió anteriormente.
En el presente documento divulgado, se describe una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de benzoato de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (5MeODMT) farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento divulgado, se describen formulaciones mejoradas y usos de las sales de 5MeODMT En una realización, la composición comprende una cantidad de dosificación de 5MeODMT en el intervalo de 0.05 mg a 100 mg.
En una realización, la composición comprende una cantidad de dosificación de 5MeODMT en el intervalo de 0.1 mg a 50 mg.
En una realización, la composición comprende una cantidad de dosificación de 5MeODMT en el intervalo de 0.5 mg a 25 mg.
En una realización, la composición comprende una cantidad de dosificación de 5MeODMT en el intervalo de 0.5 mg a 10 mg.
En una realización, la composición comprende una cantidad de dosificación de 5MeODMT en el intervalo de 1 mg a 10 mg.
En una realización, la composición comprende una cantidad de dosificación de 5MeODMT en el intervalo de 1 mg a 8 mg.
En una realización, la composición comprende una cantidad de dosificación de 5MeODMT en el intervalo de 3 mg a 15 mg.
En una realización, la composición comprende una cantidad de dosificación de 5MeODMT en el intervalo de 0.005 mg a 100 mg.
En una realización, la composición comprende una cantidad de dosificación de 5MeODMT en el intervalo de 0.001 mg a 100 mg.
En una realización, la composición comprende una cantidad de dosificación de 5MeODMT en el intervalo de 0.0005 mg a 100 mg.
El nivel del agente activo se puede ajustar según las necesidades, por ejemplo, para adaptarse a un determinado grupo de pacientes (por ejemplo, los ancianos) o las condiciones que se van a tratar.
En una realización, la composición se formula en una forma de dosificación seleccionada entre: forma de dosificación oral, transdérmica, inhalable, intravenosa o rectal.
Es ventajoso poder administrar el agente activo en diferentes formas, por ejemplo, para adaptarse a un determinado grupo de pacientes (por ejemplo, los ancianos) o las condiciones que se van a tratar.
En una realización, la composición se formula en una forma de dosificación seleccionada entre: comprimido, cápsula, gránulos, polvo, polvo de flujo libre, polvo inhalable, aerosol, nebulizado, vaporizado, forma de dosificación bucal, sublingual, sublabial, inyectable o supositorio.
En una realización, el polvo es adecuado para administración por inhalación mediante un dispensador de medicamento seleccionado entre un inhalador de polvo seco con depósito, un inhalador de polvo seco de dosis unitaria, un inhalador de polvo seco de dosis múltiples predosificado, un inhalador nasal o un inhalador dosificador presurizado.
En una realización, el polvo comprende partículas, teniendo las partículas un diámetro medio menor que 2000 |jm, 1000 |jm, 500 pm, 250 pm, 100 pm, 50 pm o 1 pm.
En una realización, el polvo comprende partículas, teniendo las partículas un diámetro medio mayor que 500 pm, 250 pm, 100 pm, 50 pm, 1 pm o 0.5 pm.
En una realización, el polvo comprende partículas, y en la que el polvo tiene una distribución de tamaño de partícula de d10=20-60 pm, y/o d50=80-120 pm, y/o d90=130-300 pm.
La naturaleza del polvo se puede ajustar según las necesidades. Por ejemplo, si se va a fabricar para inhalación nasal, entonces las partículas se pueden ajustar para que sean mucho más finas que si el polvo se va a formular en una cápsula de gelatina, o de manera diferente si se va a compactar en un comprimido.
En una realización, la sal 5MeODMT es amorfa o cristalina.
En una realización, la sal 5MeODMT está en una forma cristalina polimórfica, opcionalmente la sal 5MeODMT es el polimorfo A.
En una realización, la sal 5MeODMT es una sal de benzoato, fumarato, citrato, acetato, succinato, haluro, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, oxalato o triflato, opcionalmente la sal es la sal de cloruro, benzoato o fumarato.
En una realización, la sal 5MeODMT se formula en una composición para administración por vía mucosa. En una realización, la sal 5MeODMT es una sal de benzoato.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón A como se caracteriza por un difractograma XRPD.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se caracteriza por picos en un difractograma XRPD a 17.5, 17.7 y 21.0 °29±0.1 °20 medidos por difracción de polvo de rayos X utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5406 A.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se caracteriza por picos en un difractograma XRPD como se ilustra sustancialmente en la figura 6 o la figura 7.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se caracteriza por bandas a aprox. 3130, 1540, 1460, 1160 y 690 cm-1 en un espectro de espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR).
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se caracteriza por un espectro FTIR para el lote FP2 como se ilustra sustancialmente en la figura 93.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón B por XRPD.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón B, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD entre 18.5 y 20 ° 2©±0.1 °29.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón B como se ilustra sustancialmente mediante el difractograma XRPD para los lotes P1, R1 y Q1 como se ilustra sustancialmente en la figura 24.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón B como se ilustra sustancialmente mediante el difractograma XRPD para el lote R2 como se ilustra sustancialmente en la figura 28.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón B como se ilustra sustancialmente mediante el difractograma XRPD para los lotes A1 y B1 como se ilustra sustancialmente en las figuras 38 o 39.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT corresponde a la forma patrón B como se caracteriza por los espectros FTIR para el lote C2 como se ilustra sustancialmente en la figura 93.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT corresponde a la forma patrón C, como se caracteriza por una endoterma ancha menor con una temperatura máxima de 108 °C en un termograma DSC.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT corresponde al patrón C, como se caracteriza por un termograma DSC como se ilustra sustancialmente en la figura 65.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT corresponde a la forma patrón C, como se caracteriza por un termograma DSC como se ilustra sustancialmente en la figura 66.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón C por XRPD.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón C, como se caracteriza por un pico en un difractograma XRPD a 10.3 ° 2©±0.1 °20.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón C como se ilustra sustancialmente mediante el difractograma XRPD para el lote A1 como se ilustra sustancialmente en la figura 68.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT corresponde a la forma patrón C, como se caracteriza por los espectros FTIR para el lote C1 como se ilustra sustancialmente en la figura 93.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón D por XRPD.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón D, como se ilustra sustancialmente por el difractograma XRPD en la figura 73 o la figura 74.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT corresponde al patrón D, como se caracteriza por un evento endotérmico en un termograma DSC a 118 °C.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT corresponde a la forma patrón D como se caracteriza por un evento endotérmico en un termograma DSC a 118.58 °C.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón E por XRPD.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT corresponde al patrón E como se ilustra sustancialmente por el difractograma XRPD para el lote D en la figura 77 o la figura 78.
En una realización, el 5MeODMT corresponde a la forma patrón E como se caracterizada por un evento endotérmico bimodal importante con temperaturas máximas de 110.31 °C y 113.13 °C en un termograma DSC. En una realización, el 5MeODMT corresponde al patrón E, como se caracteriza por un evento endotérmico menor con una temperatura máxima de 119.09 °C en un termograma DSC.
En una realización, el 5MeODMT corresponde a la forma patrón E, como se caracteriza por un termograma DSC como se ilustra sustancialmente en la figura 79.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT corresponde al patrón E, como se ilustra sustancialmente por el difractograma XRPD en la figura 80.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT corresponde al patrón F de XRPD.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón F como se caracteriza por un difractograma XRPD para el lote F (repetición) como se ilustra sustancialmente en la figura 84.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón F como se caracteriza por un difractograma XRPD para el lote F (repetición) como se ilustra sustancialmente en la figura 85.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón F como se caracteriza por un difractograma XRPD para el lote F (repetición) como se ilustra sustancialmente en la figura 89.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT corresponde a la forma patrón como se caracteriza por eventos endotérmicos a 90 °C, 106 °C y 180 °C en un termograma DSC.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT corresponde a la forma patrón como se caracteriza por eventos endotérmicos a 90.50 °C, 106.65 °C y 180.35 °C en un termograma<d>S<c>.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón G por XRPD.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT se ajusta al patrón G, como se caracteriza por un difractograma XRPD para el lote K como se ilustra sustancialmente en la figura 87.
En una realización, el benzoato de 5MeODMT corresponde a la forma patrón G, como se caracteriza por un evento endotérmico en un termograma DSC de 119.61 °C.
En una realización, la composición comprende benzoato de 5MeODMT que se ajusta a una mezcla de dos o más de los patrones A a G por XRPD.
Para la sal, la cantidad de dosificación es la cantidad equivalente de base libre administrada cuando se toma la sal. Así, una cantidad de dosificación de 100 mg de 5MeODMT corresponde a 117 mg de sal de clorhidrato (es decir, ambas proporcionan la misma cantidad molar de la sustancia activa). La mayor masa de sal necesaria se debe al mayor peso de fórmula de la sal de cloruro de hidrógeno (es decir, 218.3 g/mol para la base libre en comparación con 254.8 g/mol para la sal). De manera similar, para la versión deuterada o triturada de 5MeODMT (también considerada dentro del alcance de la invención), se puede esperar un ligero aumento en la masa debido al mayor peso de fórmula de estos compuestos isotópicos.
Las sustancias amorfas y cristalinas a menudo muestran diferentes propiedades químicas/físicas, por ejemplo, una mejor tasa de disolución en un disolvente o una mejor estabilidad térmica. De manera similar, diferentes polimorfos también pueden mostrar propiedades químicas/físicas diferentes y útiles.
En una realización, la composición comprende uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la composición comprende uno o más de: potenciador mucoadhesivo, potenciador de penetración, polímeros catiónicos, ciclodextrinas, moduladores de unión estrecha, inhibidores de enzimas, surfactantes, quelantes y polisacáridos.
En una realización, la composición comprende uno o más de: quitosano, derivados de quitosano (tales como N,N,N-trimetilquitosano (Tm C), n-propil-(QuatPropyl), n-butil-(QuatButyl) y n-hexil (QuatHexyl)-N,N-dimetilquitosano, cloruro de quitosano), p-ciclodextrina, enterotoxina de clostridium perfringens, toxina de zonula occludens (ZOT), inhibidor de elastasa de neutrófilos humanos (ER143), taurocolato de sodio, desoxicolato de sodio, lauril sulfato de sodio, glicodesoxicolato, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleílico, alcohol oleílico, sal sódica del ácido cáprico, DHA, EPA, dipalmitoil fosfatidilcolina, lecitina de soja, lisofosfatidilcolina, dodecilmaltósido, tetradecilmaltósido, EDTA, lactosa, celulosa y ácido cítrico.
En una realización, la composición divulgada en el presente documento es para su uso como medicamento, en particular en el que el medicamento se usa para el tratamiento de un sujeto humano o animal.
En una realización, el medicamento se utiliza para:
afecciones causadas por disfunciones del sistema nervioso central,
afecciones causadas por disfunciones del sistema nervioso periférico,
afecciones que se benefician de la regulación del sueño (tales como el insomnio),
afecciones que se benefician de los analgésicos (tales como el dolor crónico),
migrañas,
cefaleas autonómicas del trigémino (tales como cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración con inyección conjuntival y lagrimeo (SUNCT) y cefaleas neuralgiformes de corta duración con síntomas autonómicos craneales (SUNA)),
afecciones que se benefician de la neurogénesis (tales como accidentes cerebrovasculares, traumatismos craneoencefálicos, demencia de Parkinson),
afecciones que se benefician del tratamiento antiinflamatorio,
depresión,
depresión resistente al tratamiento
ansiedad,
trastorno por consumo de sustancias,
trastorno adictivo,
trastorno del juego,
trastornos alimentarios,
trastornos obsesivo-compulsivos, o
trastornos dismórficos corporales,
opcionalmente la afección es SUNCT y/o SUNA.
El tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente puede mejorarse beneficiosamente adoptando la invención.
En una realización, el medicamento se utiliza para enfermedades y trastornos relacionados con el alcohol, trastornos alimentarios, trastornos de control de impulsos, trastornos relacionados con la nicotina, trastornos relacionados con el tabaco, trastornos relacionados con la metanfetamina, trastornos relacionados con las anfetaminas, trastornos relacionados con el cannabis, trastornos relacionados con la cocaína, trastornos por consumo de alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes, trastornos relacionados con el abuso o dependencia de benzodiazepinas y/o trastornos relacionados con opioides.
En una realización, el medicamento se utiliza para la adicción al tabaco. En una realización, el medicamento se utiliza para reducir el consumo de tabaco. En una realización, el medicamento se utiliza para el tratamiento de la adicción a la nicotina. En una realización, el medicamento se utiliza para reducir el consumo de nicotina. En una realización, el medicamento se utiliza para tratar el abuso y/o la adicción al alcohol. En una realización, el medicamento se utiliza para reducir el consumo de alcohol.
En una realización, el medicamento se utiliza para tratar o prevenir el consumo excesivo de fármacos.
En una realización, el medicamento se utiliza para tratar o prevenir el consumo excesivo de fármacos, incluidos, pero no limitados a, alcohol, tabaco, nicotina, cocaína, metanfetamina, otros estimulantes, fenciclidina, otros alucinógenos, marihuana, sedantes, tranquilizantes, hipnóticos y opiáceos. Cualquier persona con conocimientos medios en la técnica comprenderá que el uso excesivo o abuso de una sustancia no significa necesariamente que el sujeto dependa de ella.
En una realización, el medicamento se utiliza para el tratamiento de más de una de las afecciones anteriores, por ejemplo, el medicamento se utiliza para el tratamiento de la depresión y la ansiedad.
En una realización, la composición se administra una o más veces al año.
En una realización, la composición se administra una o más veces al mes.
En una realización, la composición se administra una o más veces por semana.
En una realización, la composición se administra una o más veces al día.
En una realización, la composición se administra con una frecuencia tal que se evita la taquifilaxia.
En una realización, la composición se administra junto con un tratamiento complementario y/o con un agente activo adicional.
En una realización, el agente activo adicional es un compuesto psicodélico, opcionalmente una triptamina.
En una realización, el agente activo adicional es dietilamida del ácido lisérgico (LSD), psilocibina, psilocina o un profármaco de la misma.
En una realización, el agente activo adicional es un compuesto antidepresivo.
En una realización, el agente activo adicional se selecciona entre un SSRI, un SNIR, un TCA u otros compuestos antidepresivos.
En una realización, el agente activo adicional se selecciona de Citalopram (Celexa, Cipramil), Escitalopram (Lexapro, Cipralex), Fluoxetina (Prozac, Sarafem), Fluvoxamina (Luvox, Faverin), Paroxetina (Paxil, Seroxat), Sertralina (Zoloft, Lustral), Desvenlafaxina (Pristiq), Duloxetina (Cymbalta), Levomilnacipran (Fetzima), Milnacipran (Ixel, Savella), Venlafaxina (Effexor), Vilazodona (Viibryd), Vortioxetina (Trintellix), Nefazodona (Dutonin, Nefadar, Serzone), Trazodona (Desyrel), Reboxetina (Edronax), Teniloxazina (Lucelan, Metatone), Viloxazina (Vivalan), Bupropión (Wellbutrin), Amitriptilina (Elavil, Endep), Amitriptilina (Amioxid, Ambivalon, Equilibrin), Clomipramina (Anafranil), Desipramina (Norpramin, Pertofrane), Dibenzepina (Noveril, Victoril), dimetacrina (Istonil), Dosulepina (Prothiaden), Doxepina (Adapin, Sinequan), Imipramina (Tofranil), lofepramina (Lomont, Gamanil), Melitraceno (Dixeran, Melixeran, Trausabun), Nitroxazepina (Sintamil), Nortriptilina (Pamelor, Aventyl), Noxiptilina (Agedal, Elronon, Nogedal), Opipramol (Insidon), Pipofezina (Azafen/Azaphen), Protriptilina (Vivactil), Trimipramina (Surmontil), Amoxapina (Asendin), Maprotilina (Ludiomil), Mianserina (Tolvon), Mirtazapina (Remeron), Setiptilina (Tecipul), Isocarboxazida (Marplan), Fenelzina (Nardil), Tranilcipromina (Parnate), Selegilina (Eldepryl, Zelapar, Emsam), Caroxazona (Surodil, Timostenil), Metralindol (Inkazan), Moclobemida (Aurorix, Manerix), Pirlindol (Pirazidol), Toloxatona (Humoryl), Agomelatina (Valdoxan), Esketamina (Spravato), Ketamina (Ketalar), Tandospirona (Sediel), Tianeptina (Stablon, Coaxil), Amisulprida (Solian), Aripiprazol (Ability), Brexpiprazol (Rexulti), Lurasidona (Latuda), Olanzapina (Zyprexa), Quetiapina (Seroquel), Risperidona (Risperdal), Trifluoperazina (Stelazine), Buspirona (Buspar), Litio (Eskalith, Lithobid), Modafinilo (Provigil), Tiroxina (T4), Triyodotironina (T3).
En una realización, el agente activo adicional se selecciona entre Celexa (citalopram), Cymbalta (duloxetina), Effexor (venlafaxina), Lexapro (escitalopram), Luvox (fluvoxamina), Paxil (paroxetina), Prozac (fluoxetina), Remeron (mirtazapina), Savella (milnacipran), Trintellix (vortioxetina), Vestra (reboxetina), Viibryd (vilazodona), Wellbutrin (bupropión), Zoloft (sertralina).
En una realización el tratamiento complementario es la psicoterapia.
En una realización, se proporciona una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de benzoato de 5MeODMT farmacéuticamente aceptable utilizada para el tratamiento de la depresión resistente.
En una realización, se proporciona una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de benzoato de 5MeODMT farmacéuticamente aceptable utilizada para el tratamiento de la depresión.
En una realización, se proporciona una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de benzoato de 5MeODMT farmacéuticamente aceptable utilizada para el tratamiento del PTSD.
En una realización, se proporciona una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de benzoato de 5MeODMT farmacéuticamente aceptable utilizada para trastornos de adicción/abuso de sustancias.
En una realización, se proporciona una composición de inhalación nasal que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de benzoato de 5MeODMT farmacéuticamente aceptable utilizada para el tratamiento de la depresión resistente.
El tratamiento de las condiciones mencionadas anteriormente puede mejorarse beneficiosamente tomando la invención junto con algunos tratamientos complementarios; además, estos tratamientos pueden ocurrir con mucha menos regularidad que otros tratamientos que requieren tratamientos diarios o incluso múltiples tratamientos al día.
En aras de la brevedad, en lo sucesivo en el presente documento se hará referencia a diversas formas de la sal de benzoato de 5MeODMT como "Patrón #", en el que el # se refiere al patrón XRPD correspondiente obtenido para esa forma. Por ejemplo, “Patrón A” puede usarse como abreviatura para referirse a la forma de sal de benzoato de 5MeODMT que da lugar al patrón A por XRPD. Asimismo, “Patrón B” puede usarse como abreviatura para referirse a la forma de sal de benzoato de 5MeODMT que da lugar al patrón B por XRPD, y así sucesivamente.
La presente invención se describirá ahora con más detalle con referencia a lo siguiente y a los dibujos adjuntos, de los cuales:
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una ruta esquemática para la síntesis de 5MeODMT.
La figura 2 es una ruta esquemática adicional para la síntesis de 5MeODMT
La figura 3 es una ruta esquemática para la preparación de una forma de polvo de 5MeODMT
La figura 4 es una descripción general de la prueba de irritación de la mucosa por la babosa (SMI). (A) Primer período de contacto de 15 minutos entre la babosa y el elemento de prueba. (B) La babosa se transfiere a una toalla de papel húmeda en una placa de Petri nueva durante 1 hora. (C) Segundo período de contacto de 15 minutos entre la babosa y el elemento de prueba. (D) La babosa se transfiere a una toalla de papel húmeda en una placa de Petri nueva durante 1 hora. (E) Tercer período de contacto de 15 minutos entre la babosa y el elemento de prueba.
La figura 5 es un gráfico que muestra que la sal de benzoato de 5MeODMT tiene mayor permeación en comparación con la sal de clorhidrato, según el experimento detallado en el ejemplo 9.
La figura 6 muestra un difractograma XRPD del benzoato de 5MeODMT antes de la reducción del tamaño de partícula.
La figura 7 muestra un difractograma XRPD del benzoato de 5MeODMT después de la reducción del tamaño de partícula.
La figura 8 muestra los difractogramas XRPD de las figuras 6 y 7 superpuestos uno sobre otro.
La figura 9 muestra un termograma DSC del benzoato de 5MeODMT
La figura 10 muestra un termograma TGAdel benzoato de 5MeODMT.
La figura 11 muestra un termograma TGA/DSC combinado del benzoato de 5MeODMT
La figura 12 muestra una isoterma DVS del benzoato de 5MeODMT.
La figura 12 muestra una isoterma de sorción dinámica de vapor (DVS) para el benzoato de 5MeODMT. La figura 13 muestra una micrografía óptica de la sal de benzoato de 5MeODMT (A) y un campo oscuro (B) con un aumento de x4.
La figura 14 muestra dos micrografías ópticas adicionales de la sal de benzoato de 5MeODMT (A) y (B) con un aumento de x4.
La figura 15 muestra micrografías ópticas de la sal de benzoato de 5MeODMT (A) y (B) con un aumento de x10.
La figura 16 muestra micrografías ópticas adicionales de la sal de benzoato de 5MeODMT (A) y (B) con un aumento de 10x.
La figura 17 muestra una isoterma DVS del clorhidrato de 5MeODMT (lote 20/20/126-FP).
La figura 18 muestra una isoterma DVS del clorhidrato de 5MeODMT (lote 20/45/006-FP).
La figura 19 muestra la comparación del patrón XRPD de dos lotes diferentes de benzoato de 5MeODMT. La figura 20 muestra un termograma DSC de otro lote de benzoato de 5MeODMT.
La figura 21 muestra una caracterización XRPD adicional de múltiples lotes de benzoato de 5MeODMT La figura 22 muestra los resultados del termograma DSC para los lotes C1, D1 y E1 de benzoato de 5MeODMT La figura 23 muestra los resultados del termograma TGApara los lotes C1, D1 y E1 de benzoato de 5MeODMT a 10 °C.min-1.
La figura 24 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT P1 (Tolueno), Q1 (Clorobenceno) y R1 (Anisol) contra el patrón XRPD del patrón A.
La figura 25 muestra termogramas DSC de los lotes P1, Q1 y R1 de 5MeODMT a 10 °C.min-1.
La figura 26 muestra las expansiones del termograma DSC de los lotes P1, Q1 y R1 de 5MeODMT a 10 °C.min-1
La figura 27 muestra termogramas TGAde los lotes P1, Q1 y R1 de 5MeODMT a 10 °C.min-1.
La figura 28 muestra la comparación del patrón XRPD de los lotes R1 y R2 de benzoato de 5MeODMT (suspensiones cicladas térmicamente) en comparación con un difractograma XRPD de referencia del patrón A. La figura 29 muestra termogramas DSC de los lotes P2, Q2 y R2 de benzoato de 5MeODMT a 10 °C.min-1. La figura 30 muestra las expansiones del termograma DSC de los lotes P2, Q2 y R2 de benzoato de 5MeODMT a 10 °C.min-1.
La figura 31 muestra termogramas TGAde los lotes P2, Q2 y R2 de benzoato de 5MeODMT a 10 °C.min-1. La figura 32 muestra la superposición del patrón XRPD de muestras aisladas mediante cristalización mediada por antidisolvente de benzoato de 5MeODMT.
La figura 33 muestra la superposición del patrón XRPD del lote F1 de benzoato de 5MeODMT y una forma/material de referencia del patrón A.
La figura 34 muestra la superposición del patrón XRPD de muestras de benzoato de 5MeODMT aisladas del enfriamiento y una referencia del patrón A.
La figura 35 muestra la superposición del patrón XRPD de muestras de benzoato de 5MeODMT aisladas del enfriamiento posterior a la reducción del tamaño de partícula y la referencia del patrón A.
La figura 36 muestra la comparación del patrón XRPD para todas las muestras de la cristalización mediada por antidisolvente de adición inversa de benzoato de 5MeODMT, excepto para A1 y B1.
La figura 37 muestra la comparación del patrón XRPD para el benzoato de 5MeODMT F3 con una referencia del patrón A conocida.
La figura 38 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT A1 y B1.
La figura 39 muestra patrones de XRPD para el benzoato de 5MeODMT A1, Q1 y un patrón de referencia del patrón A.
La figura 40 muestra patrones de XRPD para el benzoato de 5MeODMT B1, Q1 y un patrón de referencia del patrón A.
La figura 41 muestra un termograma DSC de la muestra A1 de benzoato de 5MeODMT a 10 °C.min-1 aislado de metanol y tolueno.
La figura 42 muestra un termograma DSC del benzoato de 5MeODMT B1 a 10 °C.min-1 aislado de isopropanol y tolueno.
La figura 43 muestra una expansión del termograma DSC del benzoato de 5MeODMT B1 a 10 °C.min-1 aislado de isopropanol y tolueno.
La figura 44 muestra la comparación XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 A, E; E tamaño de partícula reducido y la referencia del patrón A.
La figura 45 muestra XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 B, obtenido al apagar la masa fundida.
La figura 46 muestra XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 C, obtenido por liofilización.
La figura 47 muestra la comparación de XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 B después de 20 horas, C después de 20 horas y la referencia del patrón A.
La figura 48 muestra la comparación de XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 A, E; tamaño de partícula E reducido y la referencia del patrón A.
La figura 49 muestra la comparación del termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 A, C y D a 10 °C.min'1, aislado del concentrado de acetona, 051 A, y liofilización, 051 C y 051 D.
La figura 50 muestra la comparación del termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 C y C después de 20 horas a 10 °C.min'1.
La figura 51 muestra el termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 D, material liofilizado a gran escala, con marcas de temperatura correspondientes a imágenes de microscopía de platina caliente. La figura 52 muestra una imagen de micrografía del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 D a 30.02 °C. La figura 53 muestra una imagen de micrografía del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 D a 54.21 °C. La figura 54 muestra una imagen de micrografía del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 D a 74.21 °C. La figura 55 muestra una imagen de micrografía del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 D a 114.23 °C. La figura 56 muestra una imagen de micrografía del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 D a 120.14 °C. La figura 57 muestra la comparación del patrón XRPD de sólidos del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-054 aislados del equilibrio de benzoato de 5MeODMT amorfo con modulación térmica.
La figura 58 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-054 aislado del equilibrio de benzoato de 5MeODMT amorfo en a,a,a-trifluorotolueno con modulación térmica con el lote 20 37-64 (Patrón A).
La figura 59 muestra la comparación del termograma DSC de una selección de sólidos del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-054 aislados del equilibrio de benzoato de 5MeODMT amorfo con modulación térmica clasificada como patrón A.
La figura 60 muestra la comparación de la expansión del termograma DSC de los sólidos del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-054 aislados del equilibrio del benzoato de 5MeODMT amorfo con modulación térmica clasificado como patrón A, resaltando un evento en el lote 21-01-054 Q, sólido aislado del anisol.
La figura 61 muestra la expansión del termograma DSC expandido que resalta un evento en el lote 21-01-054 Q, aislado del anisol.
La figura 62 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 A1 secado al aire durante 2 minutos, el lote 21-01-049 B1, patrón B, y el lote 20-37-64, patrón A.
La figura 63 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 A1, secado al aire durante 1 hora, y el lote 21-01-060 A1, secado al aire durante 2 minutos.
La figura 64 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 A1, secado al aire durante 2 minutos, el lote 21-01-060 A1, secado al aire durante 1 hora y el lote 21-01-049 B1, patrón B. La figura 65 muestra el termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 A1, aislado inmediatamente de IPA/tolueno y secado al aire durante 1 hora.
La figura 66 muestra la expansión del termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 A1, aislado inmediatamente de IPA/tolueno y secado al aire durante 1 hora.
La figura 67 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 A1 secado al aire durante 20 horas, el lote 21-01-060 A1 secado al aire durante 2 minutos y el lote 21-01-049 B1, referencia del patrón B.
La figura 68 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 B1, aislado después de 3 horas de equilibrio y luego secado al aire durante 2 minutos, y A1 aislado inmediatamente y luego secado al aire durante 2 minutos.
La figura 69 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 B1, aislado después de 3 horas de equilibrio y luego secado al aire durante 20 horas, y el B1 aislado después de 3 horas de equilibrio y luego secado al aire durante 2 minutos, y el lote 21-01-049 B1, patrón B.
La figura 70 muestra la comparación del patrón XRPD de sólidos del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-058 aislados del benzoato de 5MeODMT amorfo expuesto al vapor del disolvente.
La figura 71 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-058 K, aislado del benzoato de 5MeODMT amorfo expuesto al vapor del disolvente, con el lote 20-37-64, patrón A.
La figura 72 muestra la comparación del termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-058 B, lote 21-01-058 F, lote 21-01-058 K y lote 21-01-062 G.
La figura 73 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-058 D, lote 20 37-64, patrón A, lote 21-01-049 B1, patrón B y lote 21-01-060 B1, patrón C (secado al aire durante 20 horas). La figura 74 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-058 D, el lote 21 01-049 B1, patrón B, y el lote 21-01-060 B1, patrón C (secado al aire durante 20 horas).
La figura 75 muestra la comparación de la expansión del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01 058 D, el lote 21-01-049 B1, patrón B, y el lote 21-01-060 B1, patrón C (secado al aire durante 20 horas). La figura 76 muestra el termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-058 D, aislado de la exposición al vapor de anisol a la forma amorfa.
La figura 77 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 D y lote 21 01-060 B1 (secado al aire durante 2 minutos).
La figura 78 muestra la comparación de la expansión del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01 064 D y lote 21-01-060 B1 (secado al aire durante 2 minutos).
La figura 79 muestra el termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 D a 10 °C.min-1.
La figura 80 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 C y 21-01 064 D.
La figura 81 muestra la comparación de la expansión del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01 064 C y 21-01-064 D.
La figura 82 muestra el termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 C a 10 °C.min-1.
La figura 83 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 A, 21-01-049 B1, patrón B, y 20-37-64, patrón A.
La figura 84 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 F y la repetición del lote 21-01-073 F.
La figura 85 muestra la comparación del patrón XRPD de la repetición del benzoato de 5MeODMT lote 21-01 -073 F, 21-01-049 B1, patrón B, y 20-37-64, patrón A.
La figura 86 muestra la comparación de la expansión del patrón XRPD de la repetición del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 F, 21-01-049 B1, patrón B, y 20-37-64, patrón A.
La figura 87 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 K, 21-01-049 B1, patrón B y 20-37-64.
La figura 88 muestra XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-078.
La figura 89 muestra el gráfico isotérmico DVS del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-078.
La figura 90 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-078 (pos-DVS) y 20-37-64.
La figura 91 muestra la superposición FTIR del benzoato de 5MeODMT de la forma patrón A (20-20-150FP2), la forma patrón B (21-01-071 C2) y la forma patrón C (21-010071 C1).
La figura 92 muestra la superposición FTIR del benzoato de 5MeODMT de la forma patrón A (20-20-150FP2), la forma patrón B (21-01-071 C2) y la forma patrón C (21-010071 C1) a 450 a 2000 cm-1.
La figura 93 muestra la superposición FTIR del benzoato de 5MeODMT de la forma patrón A (20-20-150FP2), la forma patrón B (21-01-071 C2) y la forma patrón C (21-010071 C1) del benzoato de 5MeODMT a 450 a 2000 cm-1; espectros separados.
La figura 94 muestra los resultados de la prueba de natación forzada, tiempo inmóvil, para el benzoato de 5MeODMT, vehículo e imipramina.
La figura 95 muestra los resultados de la prueba de natación forzada, latencia hasta la inmovilidad, para el benzoato de 5MeODMT, vehículo e imipramina.
La figura 96 muestra la concentración plasmática media del grupo 5MeODMT (ng/mL) en perros Beagle machos - grupo 2 (sal de HCl) y grupo 4 (sal de benzoato) - Nivel de dosis (0.4 mg/kg); en la que la concentración plasmática media de los grupos 2 y 4 son sustancialmente las mismas con el tiempo de dosis.
Descripción detallada de la invención
La figura 1 muestra una síntesis de un solo paso de 5MeODMT a partir de la reacción de clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina con (N,N)-dimetilamino)butanal dimetil acetal.
La figura 2 muestra una síntesis de tres pasos de 5MeODMT El primer paso implica la reacción de 5-metoxiindol con cloruro de oxalilo. El producto resultante se amina con dimetilamina y luego se reduce con hidruro de litio y aluminio.
La figura 3 muestra la ruta esquemática para la formación de una forma de polvo de 5MeODMT utilizando un procedimiento de secado por pulverización.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de 5MeODMT (la base libre) en un solo paso (la base libre)
En la figura 1 se muestra una representación esquemática de esta reacción.
Se calentaron juntos hidrazina (1.0 eq), acetal dietílico (1.2 eq) y ácido sulfúrico acuoso (0.1 eq) a 65-75 °C durante 18 horas. Se agregó MTBE (10 vol), seguido de un ajuste a aproximadamente pH 10 utilizando cáustico al 12 % (aproximadamente 1.1 eq.). Las capas se separaron y la fracción acuosa se extrajo nuevamente con MTBE (10 vol). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 vol) dos veces y luego se evaporaron a sequedad al vacío. Rendimiento 100 %.
Ejemplo 2: Síntesis de 5MeODMT (la base libre) en tres pasos
En la figura 2 se muestra una representación esquemática de esta reacción.
Paso 1 - Agregar metil terc-butil éter (MTBE) (15 vol) en el recipiente de reacción y enfriar a -20 a -30 °C, antes de agregar cloruro de oxalilo (1.5 eq), manteniendo la temperatura a no más de -20 °C. Agregar una solución de 5-metoxiindol (1.0 eq) en THF (1 vol) al recipiente de reacción, manteniendo la temperatura a no más de -20 °C. Dejar que la reacción se caliente a 0-5 °C y agitar durante al menos 1 hora, asegurándose de que no quede más del 2 % del indol del material de partida.
Enfriar la reacción a una temperatura entre -20 y -30 °C y agregar una solución de metanol (1 vol) y MTBE (1 vol), manteniendo la temperatura a no más de -20 °C. Dejar que la reacción alcance una temperatura de entre 0-5 °C durante no menos de 30 minutos y agitar durante al menos 1 hora.
Filtrar y lavar los sólidos con MTBE enfriado a 0-5 °C. Agregar los sólidos filtrados lavados y metanol (20 vol) a un recipiente de reacción. Calentar a 60-65 °C y remover durante no más de 30 minutos. Dejar enfriar a 0-5 °C durante no menos de 2 horas y remover durante no menos de 2 horas. Filtrar y lavar los sólidos con MTBE enfriado a 0-5 °C. Secar los sólidos obtenidos a no más de 40 °C durante no menos de 12 horas. Rendimiento 95 %.
Paso 2 - Agregar el compuesto obtenido en el paso 1 (1.0 eq) a un recipiente de reacción junto con clorhidrato de dimetilamina (3.0 eq) y metanol (2 vol). Agregar 25 % de NaOMe en metanol (3.5 eq) a la reacción manteniendo la temperatura a no más de 30 °C. Calentar y agitar durante no menos de 5 horas, asegurándose de que no quede más del 0.5 % del material de partida del paso 1. Ajustar la temperatura a 0-5 °C durante no menos de 2 horas, luego agregar agua (5 vol) durante no menos de 1 hora con agitación a 0-5 °C durante no menos de 1 hora.
Filtrar y lavar los sólidos con agua enfriada a 0-5 °C y secar los sólidos obtenidos a no más de 40 °C durante no menos de 12 horas. Rendimiento 85 %.
Etapa 3 - Agregar el compuesto obtenido en el paso 2 (1.0 eq) a un recipiente de reacción. Agregar 1M de LiAlH4 en THF (1.5 eq.) en THF (8 vol.) a la reacción manteniendo una temperatura no superior a 40 °C. Calentar a reflujo durante no menos de 4 horas, asegurándose de que no quede más del 2 % del material de partida del paso 2.
Ajustar a 0-5 °C y agregar agua (0.25 vol) en THF (0.75 vol) durante no menos de 30 minutos, manteniendo no más de 10 °C. Luego agregar 15 % de cáustico (0.25 vol) manteniendo la temperatura a no más de 10 °C. Agregar agua (0.65 vol) manteniendo la temperatura a no más de 10 °C. Agregar THF (0.25 vol) como enjuague del recipiente y agitar el contenido a 0-5 °C durante no menos de 30 minutos. Agregar sulfato de sodio (100 % en peso) y agitar el contenido a 0-5 °C durante no menos de 30 minutos.
Filtrar y lavar los sólidos con tolueno (2x10 vol) y mantener los licores separados. Recargar los licores de THF en un recipiente limpio y destilar al vacío con mínima agitación. Cargar los licores de tolueno y destilar al vacío hasta aproximadamente 10 vol. Luego agregar agua (5 vol) y remover durante no menos de 15 minutos. Detener, sedimentar y eliminar la capa acuosa para desecharla. Cargar con 4 % HCl hasta un pH de entre 1-2 (aproximadamente 4 vol) y agitar durante no menos de 15 minutos. Detener, sedimentar y retirar la capa orgánica para desecharla. Cargar MTBE (15 vol). Cargar con 15 % de cáustico a un pH entre 11-13 (aproximadamente 0.9 vol). Agitar durante no menos de 15 minutos. Detener, sedimentar y eliminar la capa acuosa para desecharla. Cargar con agua (5 vol). Agitar durante no menos de 15 minutos. Detener, sedimentar y retirar la capa acuosa para desecharla.
Ejemplo 3: Síntesis de la sal de clorhidrato de 5MeODMT
5MeODMT (la base libre) se disuelve en tolueno (1.0 a 2.5 vol). Luego se agregó alcohol isopropílico (IPA) (2.5 vol) seguido de HCl 1.25 M en IPA (1.0 eq) y la temperatura se ajustó a 0-5 °C durante 1 hora.
Si no se produce precipitación/cristalización, se agrega tolueno (6.25 vol) durante 30 minutos. Luego la mezcla se agitó a 0-5 °C durante 2 horas. El sólido resultante se filtra y se lava con tolueno (3.8 vol). El sólido se secó al vacío a temperatura ambiente. Rendimiento 58 %.
Ejemplo 4: Síntesis de la sal de benzoato de 5MeODMT
Se disuelve 5MeODMT (la base libre) en tolueno (1 eq) y se agrega ácido benzoico (1 eq) en tolueno (10 vol) durante un período de 20 minutos y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La precipitación/cristalización resultante se filtró y se lavó con tolueno (2.5 vol) y se secó al vacío a temperatura ambiente.
Se agrega acetato de isopropilo (IPAc) (15.8 vol) a los sólidos obtenidos anteriormente y la temperatura se elevó a aproximadamente 73 °C hasta que el sólido se disolvió. La solución se dejó enfriar a 0-5 °C durante 2 horas y esta temperatura se mantuvo durante 1 hora con agitación. La sal de benzoato resultante se filtró y se secó al vacío a temperatura ambiente. Rendimiento 68 %.
Ejemplo 5: Síntesis de la sal fumarato de 5MeODMT
Se agrega 5MeODMT (la base libre) a una solución de ácido fumárico (0.5 eq) en alcohol isopropílico durante 15 minutos a 40-45 °C. La solución resultante se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. Luego la solución se enfrió a 0-5 °C con agitación durante 2 horas. La precipitación/cristalización resultante se filtró y se enjuagó con tolueno (2.5 vol). Rendimiento 68 %.
Ejemplo 6: Polvo de 5MeODMT
En la figura 3 se muestra una ruta esquemática para la preparación de una forma en polvo de 5MeODMT (o la sal del mismo). Los tres pasos principales del procedimiento son:
1. Secado por pulverización de una solución que contiene la(s) sustancia(s) de interés (por ejemplo, 5MeODMT o la sal del mismo, incluidos todos los excipientes). Esto se puede realizar a través de una boquilla atomizadora, tal como con los atomizadores rotativos, atomizadores de presión, boquillas de fluido doble, atomizadores ultrasónicos y boquillas de cuatro fluidos. Esto se hace para formar gotitas capaces de generar partículas coformadas en el intervalo de tamaño de partícula deseado.
2.Secado de las gotas atomizadas (por ejemplo con gas nitrógeno, opcionalmente a una temperatura elevada).
3. Separar y recoger las partículas secas de la corriente de gas (por ejemplo, utilizando un separador ciclónico para capturar la fracción de tamaño requerida).
Ejemplo 7: Ensayo de irritación de la mucosa causada por las babosas
La irritación de las mucosas causada por las babosas (SMI) El ensayo se desarrolló inicialmente en el Laboratorio de Tecnología Farmacéutica (UGent) para predecir la potencia de irritación de las mucosas de las formulaciones e ingredientes farmacéuticos. La prueba utiliza la babosa terrestre Arion lusitanicus. La pared corporal de las babosas es una superficie mucosa compuesta de diferentes capas. El epitelio columnar monocapa externo que contiene células con cilios, células con microvellosidades y células secretoras de moco cubre el tejido conectivo subepitelial. Las babosas que se colocan sobre una sustancia irritante producirán moco. Además, se puede inducir daño tisular que resulte en la liberación de proteínas y enzimas de la superficie de la mucosa. Varios estudios han demostrado que el ensayo SMI es una herramienta útil para evaluar la tolerancia local de las formulaciones e ingredientes farmacéuticos. Se ha desarrollado un modelo de predicción de clasificación que distingue entre irritación (producción de moco) y daño tisular (liberación de proteínas y enzimas). Además, varios estudios con preparados oftálmicos han demostrado que una mayor producción de moco está relacionada con una mayor incidencia de sensaciones de escozor, picor y quemazón. En 2010 se realizó un ensayo clínico para evaluar las sensaciones de escozor y ardor de varios champús diluidos. Se instiló una dilución de champú al 5 % o lágrimas artificiales en el ojo y los participantes calificaron la incomodidad en una escala de 5 puntos durante varios momentos hasta 30 minutos después de la instilación. Los mismos champús se probaron en el ensayo SMI utilizando el protocolo escozor, picazón y ardor (SIB). Este estudio mostró que una mayor producción de moco estaba relacionada con una mayor incidencia de sensaciones de escozor y ardor en la prueba de irritación ocular humana. La relevancia del ensayo para predecir de manera confiable la irritación nasal y las sensaciones de escozor y ardor se demostró utilizando varias formulaciones nasales OTC y solución salina isotónica e hipertónica.
Además, la prueba fue validada utilizando productos químicos de referencia para la irritación ocular (banco de datos de referencia ocular ECETOC). Estos estudios han demostrado que el ensayo SMI puede utilizarse como alternativa a las pruebas de irritación ocular in vivo. Además, un estudio de prevalidación multicéntrico con cuatro laboratorios participantes mostró que el ensayo SMI es una alternativa relevante, fácilmente transferible y reproducible para predecir la potencia de irritación ocular de los productos químicos.
El propósito de este ensayo fue evaluar el potencial de escozor, picazón o ardor de los elementos de prueba definidos a continuación. Utilizando los valores objetivos obtenidos para la producción de moco, se puede estimar el potencial de escozor, picazón o ardor del(los) elemento(s) de prueba mediante el modelo de predicción que se compone de cuatro categorías (no, leve, moderado y severo).
Elementos de control:
• Control negativo - Nombre : Solución salina regulada con fosfato (PBS)
• Control positivo - Nombre : Cloruro de benzalconio al 1 % (p/v) en PBS
Elementos de prueba:
Compuesto 1
Nombre: Fumarato disódico al 10 % (p/v) en PBS
CASRN: 17013-01-3
Lote: KBSJ-P0
Descripción: solución incolora
Condición de almacenamiento: temperatura ambiente (compuesta el día del experimento)
Compuesto 2
Nombre: Fosfato de sodio monobásico al 10 % (p/v) en PBS
CASRN: 7558-80-7
Lote: 2A/220991
Descripción: solución incolora
Condición de almacenamiento: temperatura ambiente (compuesta el día del experimento)
Compuesto 3
Nombre: Acetato de sodio al 10 % (p/v) en PBS
CASRN: 127-09-3
Lote: 5A/233258
Descripción: solución incolora
Condición de almacenamiento: temperatura ambiente (compuesta el día del experimento)
Compuesto 4
Nombre: Citrato de sodio al 10 % (p/v) en PBS
CASRN: 68-04-2
Lote de vial: 5A/241516
Descripción: solución incolora
Condición de almacenamiento: temperatura ambiente (compuesta el día del experimento)
Sistema de prueba: Babosas(Arion lusitanicus);3 babosas por grupo de tratamiento. Las babosas parentales deArion lusitanicusrecolectadas en jardines locales de Gante y Aalter (Bélgica) se crían en el laboratorio en una habitación aclimatada (18-20 °C). Las babosas se alojan en contenedores de plástico y se alimentan con lechuga, pepino, zanahorias y comida comercial para perros.
Diseño de pruebas: Se realizó un único estudio. El tiempo de tratamiento fue de 15 minutos tres veces en el mismo día.
Preparación de las babosas:
Dos días antes del inicio del experimento se aislaron de los cultivos babosas que pesaban entre 3 y 6 g. Se inspeccionó cuidadosamente la pared del cuerpo en busca de evidencia de lesiones macroscópicas. Para fines de prueba se utilizaron únicamente babosas con tubérculos claros y con una superficie del pie que no mostrara evidencia de lesiones. Las babosas se colocaron en una caja de plástico forrada con una toalla de papel humedecida con PBS y se mantuvieron a una temperatura de entre 18-20 °C. Diariamente, la pared corporal de las babosas se humedeció con 300 pl de PBS utilizando una micropipeta.
Procedimiento de prueba:
La potencia de escozor, picazón o ardor del(los) elemento(s) de prueba se evaluó colocando 3 babosas por grupo de tratamiento 3 veces al día en 100 pL del elemento de prueba en una placa de Petri durante 15 ± 1 min. Después de cada período de contacto de 15 min, las babosas se transfirieron durante 60 min a una placa de Petri nueva sobre una toalla de papel humedecida con 1 ml de PBS para evitar la desecación. Una visión general de esto se puede ver en la figura 4.
Producción de moco:
La cantidad de moco producido durante cada período de contacto se midió pesando las placas de Petri con el elemento de prueba antes y después de cada período de contacto de 15 minutos. La producción de moco se expresó como % del peso corporal. Las babosas se pesaron antes y después de cada contacto de 15 minutos. Modelo de predicción de clasificación
Con base en el punto final del ensayo SMI, se estimó la potencia de escozor, picazón o ardor del(los) elemento(s) de prueba utilizando un modelo de predicción de clasificación.
La evaluación de los resultados de la prueba se basó en la cantidad total de producción de moco durante tres períodos de contacto repetidos con el elemento de prueba.
Para cada babosa, la producción de moco se expresó en % del peso corporal dividiendo el peso del moco producido durante cada período de contacto por el peso corporal de la babosa antes del inicio de ese período de contacto. Se calculó el moco total para cada babosa y luego se calculó la media por grupo de tratamiento. Para clasificar los compuestos se utilizó el modelo de predicción de clasificación que se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 Valores de corte para la clasificación - potencia para las molestias de la mucosa nasal.
< 5.5 % No
> 5.5 y < 10% Leve
> 10 y < 17.5% Moderado
> 17.5%Grave
Criterios de aceptación
Antes de que una prueba se considere válida, se deben cumplir los siguientes criterios:
- El control negativo debe clasificarse como que no causa escozor, picazón ni ardor (producción total de moco < 5.5 %)
- El elemento de control positivo debe clasificarse como causante de escozor, picazón y ardor intensos (producción total de moco > 17.5 %)
Potencial de irritación
Tabla 2 Cantidad de moco producido (MP) durante cada período de contacto de 15 minutos (CP) y cantidad total de moco producido
Formulación MP CP11 (% ) MP CP21 ( %) CP31 ( %) MP total1 ( %) Categoría SIB2 NC - PBS -0.2 ± 0.3 -0.6 ± 0.1 0.3 ± 0.6 -0.5 ± 0.7 No
PC - 1 % de BAC 9.2 ± 1.5 8.4 ± 1.2 5.9 ± 3.1 23.4 ± 3.6 Grave Fumarato disódico, 10 5.0 ± 2.5 4.7 ± 1.7 3.6 ± 0.8 13.3 ± 1.8 Moderado %
Fosfato de sodio, 10 % 3.3 ± 0.9 5.6 ± 0.3 6.2 ± 1.3 15.2 ± 1.8 Moderado Acetato de sodio, 10 % 3.3 ± 0.2 3.9 ± 0.4 3.9 ± 0.2 11.0 ± 0.8 Moderado Citrato de sodio, 10 % 4.2 ± 0.5 4.2 ± 0.3 4.1 ± 1.1 12.5 ± 1.4 Moderado NC: control negativo; PC: control positivo; BAC: cloruro de benzalconio
1Media ± SD, n=3
2 No: MP total < 5.5 %; Leve: 5.5 % < MP total < 10 %; Moderado: 10 % < MP total < 17.5 %; Grave: MP total > 17.5 %
La cantidad promedio de moco producido durante cada período de contacto de 15 minutos y la producción total de moco (MP total) se presentan en la Tabla 2. Según el modelo de predicción de clasificación de la prueba SMI, el control negativo (babosas no tratadas) no indujo reacciones en las babosas (MP total media < 5.5 %). Por otro lado, el control positivo (DDWM/SLS 80/20) indujo una alta producción de moco durante cada período de contacto (MP total media > 17.5 %), lo que resultó en una clasificación como reacciones graves de escozor, picazón y ardor (SIB). Se cumplieron los criterios de aceptación y el experimento se consideró válido.
En total se probaron 4 soluciones diferentes. La cantidad de moco producido durante cada período de contacto de 15 minutos estuvo entre el 10 % y el 17.5 %, lo que indica reacciones SIB moderadas. Los elementos de prueba se pueden clasificar según el aumento de la producción total de moco: acetato de sodio (10 % p/v) < citrato de sodio (10 % p/v) < fumarato disódico (10 % p/v) < fosfato de sodio (10 % p/v).
Datos numéricos
Tabla 3 Cantidad de moco producido (MP) durante cada período de contacto de 15 minutos (CP) y cantidad total de moco producido
Tabla 4 Cantidad de moco producido (MP) durante cada período de contacto de 30 minutos (CP) y cantidad total de moco producido (Código 00E04)
Tabla 5 Cantidad de moco producido (MP) durante cada período de contacto de 60 minutos (CP) y cantidad total de moco producido
Tabla 6 Cantidad de moco producido (MP) durante un período de contacto de 60 minutos (CP)
Resultados
El MP total para un tratamiento de 60-min (datos históricos) se comparó con el MP total del protocolo SIB (3 tratamientos de 15-min; datos actuales). En la siguiente Tabla se propone una clasificación desde las reacciones SIB menos frecuentes hasta las reacciones SIB más frecuentes:
El oxalato de sodio parece ser la sal más irritante, ya que una concentración del 1 % da como resultado un 11.2 % de MP total después de 1 hora de contacto. El benzoato de sodio es la sal menos irritante.
Ejemplo 8: Pruebas adicionales de irritación de la mucosa por la babosa (SMI)
Se sabe que el 5MeODMT como compuesto de base libre es altamente irritante para el revestimiento de la mucosa; por lo tanto, se prepara comúnmente como sal para insuflación. La sal de clorhidrato (HCl) de 5MeODMT es la más utilizada debido a su facilidad de cristalización. Sin embargo, se sabe que la sal HCl de 5MeODMT todavía es bastante irritante para el revestimiento de la mucosa.
Siguiendo los resultados anteriores que indican que el benzoato de sodio es la sal menos irritante de las estudiadas, se realizaron pruebas SMI adicionales en el benzoato de 5MeODMT y la sal común de 5MeODMT HCl según los métodos descritos anteriormente (del ejemplo 7). Los resultados de esto se muestran a continuación:
Compuesto Concentración (p/v) MP total ( % del peso corporal)
El benzoato de 5MeODMT produjo una irritación “leve” en comparación con el 5MeODMT HCl, que obtuvo una puntuación “moderada” en las pruebas.
Ejemplo 9: Datos de permeación
El uso del epitelio nasal ovino para estudiar la absorción nasal de fármacos es una técnica bien conocida por el experto en la técnica.
Los solicitantes actuales han estudiado la permeación del benzoato de 5MeODMT y del 5MeODMT HCl. Se prepararon soluciones de dosificación correspondientes a una concentración de 1.25 % en agua y se aplicaron al epitelio nasal ovino. El promedio acumulado (|jg/cm2) de permeación de la sal de benzoato y clorhidrato se muestran en la siguiente Tabla (media ± SD, n = 5):
La cantidad acumulada de benzoato de 5MeODMT y clorhidrato de 5MeODMT que permeó el epitelio nasal ovino por unidad de área después de la aplicación de soluciones de dosificación al 1.25 % preparadas en agua (media ± SD, n = 5) se puede ver en la figura 5.
Como se puede ver claramente, la sal de benzoato tiene una mayor permeabilidad a través del epitelio.
Los datos anteriores obtenidos en la prueba mencionada anteriormente muestran que la sal de benzoato 5MeODMT proporciona una mayor permeación con menos irritación de la mucosa que la sal de HCl comúnmente utilizada; por lo que esta combinación de propiedades hace que la sal de benzoato sea un candidato ideal para la administración a la mucosa. Por ejemplo, puede ser necesaria menos sal de benzoato de 5MeODMT por inhalación para proporcionar el mismo beneficio que la sal de HCl y la sal de benzoato es menos irritante y, así, proporciona un beneficio sinérgico. Cantidades más pequeñas del compuesto también hacen que la inhalación sea más fácil de realizar.
Ejemplo 10: Efectos sobre la función del sistema nervioso central
En los siguientes ejemplos, BPL-5MEO se refiere a 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (5MeODMT).
En los siguientes ejemplos, se utilizó la sal de clorhidrato de 5MeODMT.
Los siguientes ejemplos (10-14) se resumen los estudios de farmacología de seguridad patrocinados por el solicitante para evaluar los efectos de BPL-5MEO en la función del CNS, el sistema cardiovascular y el sistema respiratorio. Los diseños de los estudios se basan en la Guía S7A/B del Consejo Internacional de Armonización (ICH) y se llevaron a cabo de conformidad con las regulaciones GLP
Los efectos farmacológicos de BPL-5MEO sobre la función del CNS se evaluaron utilizando una batería de observación funcional (FOB) en ratas Sprague-Dawley macho después de una única administración intranasal (estudio ITR 15951).
Los elementos de prueba y de control/vehículo se administraron mediante administración intranasal de dosis única en ambas fosas nasales, como se muestra en la Tabla 7.
Tabla 7: Diseño experimental del estudio 15951
Los parámetros controlados incluyeron mortalidad y signos clínicos. Los cambios generales de comportamiento se evaluaron utilizando FOB en seis momentos: antes de la dosificación y a los 15 minutos, 1, 2, 4 y 24 horas después de la dosificación. En cada ocasión, el FOB se realizó en 4 etapas: cuando los animales estaban en su jaula de origen, mientras se manipulaban los animales, cuando los animales se movían libremente en un campo abierto y cuando recibían diversos estímulos para la evaluación de la reactividad. También se midieron la temperatura corporal y la fuerza neuromuscular en cada una de las ocasiones detalladas anteriormente.
Los exámenes FOB se agruparon según los dominios funcionales del sistema nervioso como se muestra en la Tabla 8.
Tabla 8: Dominios funcionales del sistema nervioso y observaciones asociadas
Dominio Observaciones de comportamiento realizadas
No hubo mortalidad/morbilidad relacionada con el tratamiento. Se observaron signos clínicos transitorios relacionados con BPL-5MEO inmediatamente después de la dosificación y consistieron principalmente en disminución de la actividad, tumbarse en el suelo de la jaula, respiración superficial/aumentada y pupilas dilatadas en todos los grupos de dosis. Se observaron temblores, salivación y jadeo en algunos animales con dosis de 3 y 10 mg/kg, y se notaron espasmos en un animal con dosis de 10 mg/kg.
En el dominio conductual del FOB, una única administración intranasal de BPL-5MEO en dosis de 1.5, 3 y 10 mg/kg resultó en una disminución transitoria de la actividad, tumbarse en el suelo de la jaula y una disminución del encabritado a los 15 minutos después de la dosis. Todos los parámetros de comportamiento fueron comparables a los de los animales de control 1 hora después de la dosis.
En el dominio neurológico (sensoriomotor)/neuromuscular del FOB, una única administración intranasal de BPL-5MEO a 1, 5 y 10 mg/kg resultó en cambios transitorios en la marcha (dificultad de movimiento) en todos los niveles de dosis. Todos los parámetros neurológicos (sensoriomotores)/neuromusculares fueron comparables a los de los animales de control 1 hora después de la dosis.
En el dominio autónomo, una única administración intranasal de BPL-5MEO de 1, 5 y 10 mg/kg se asoció con salivación, piloerección, aumento de la respiración, pupilas dilatadas y se observaron cambios en la temperatura corporal en todos los niveles de dosis. Todos los parámetros autonómicos fueron comparables con los de los animales de control a las 2 horas después de la dosis.
En conclusión, la administración intranasal única de BPL-5MEO en dosis de 1.5, 3 y 10 mg/kg produjo signos clínicos transitorios, consistentes con cambios observables en el comportamiento, los parámetros neurológicos (sensoriomotores)/neuromusculares y autonómicos que se resolvieron completamente dentro de 1 o 2 horas después de la dosificación.
Ejemplo 11: Efectos sobre la función cardiovascular
Estudio in vitro
El efecto in vitro de 5MeODMT sobre la corriente del canal de potasio hERG (Ikp), la corriente de potasio cardíaca rectificadora retardada y de rápida activación, se evaluó utilizando la técnica de fijación de parche en células de riñón embrionario humano (HEK-293) transfectadas de forma estable que expresaban el gen hERG (estudio CRL 1020-5458). Este ensayo se utiliza como prueba de detección para evaluar los posibles riesgos de prolongación del intervalo QT
El estudio se realizó en 2 fases: La fase 1 evaluó el inicio y la inhibición en estado estable de hERG a una concentración seleccionada de 30 pm de 5MeODMT; la fase 2 evaluó la respuesta a la concentración si los resultados de la fase 1 mostraban una inhibición del 20 % o más. La concentración inicial de 30 pm se seleccionó en función de los resultados de un estudio exploratorio de búsqueda de intervalo de dosis en perros, donde la administración intranasal de 2.5 mg/kg de BPL-5MEO resultó en una Cmáx media de 803 ng/ml (3.67 pM) de 5MeODMT Una solución de 30 pM utilizada en la fase 1 proporcionó un margen de 8 veces sobre esta concentración.
En la fase 1, la concentración de 30 pM de 5MeODMT en el perfundido libre de proteínas inhibió la corriente de iones de potasio hERG en un 77.8 ± 7.4 % (n = 3). Por lo tanto, la fase 2 se llevó a cabo utilizando concentraciones de 1, 3, 10 y 35 pm de 5MeODMT en perfundido libre de proteínas (que corresponden a 0.2, 0.6, 2.0 y 7.2 pg/mL de sustancia farmacéutica no unida).
En la fase 2, 5MeODMT inhibió la corriente del canal de iones de potasio hERG de manera dependiente de la concentración, como se presenta en la Tabla 9.
Tabla 9: Porcentaje medio de inhibición de la corriente del canal iónico de potasio hERG por 5MeODMT (en perfundido libre de proteínas)
La IC50 calculada de la corriente del canal de potasio hERG de 5MeODMT fue de 8.69 pm (límites de confianza del 95 %: 5.78-13.06 pm) en comparación con 12.8 nM (límites de confianza del 95 %: 6.8-24.3 nM) para el control positivo, terfenadina.
Estudio in vivo
Los efectos farmacológicos de BPL-5MEO sobre la función cardiovascular (presión arterial y ECG) se controlaron mediante telemetría en perros Beagle machos conscientes, luego de una única administración intranasal.
El nivel de dosis más alto se seleccionó basándose en los resultados de un estudio de toxicidad de dosis máxima tolerada (MTD) intranasal en perros (estudio 62958) donde la dosificación diaria repetida de 2.5 mg/kg/día de BPL-MEO una vez al día durante 5 días consecutivos fue marginalmente tolerable y se asoció con observaciones clínicas transitorias de incoordinación moderada a severa, vocalización, salivación, temblores, movimientos en círculos, estornudos, disminución de la actividad y respiración dificultosa que se resolvieron dentro de los 60 minutos después de la dosificación. Por lo tanto, la dosis más alta seleccionada para este estudio fue de 1.2 mg/kg/día. La dosis más baja de 0.4 mg/kg/día se basó en la consideración de una dosis clínica máxima de 14 mg/día, y la dosis media de 0.8 mg/kg/día se seleccionó para proporcionar una evaluación de dosis-respuesta.
Se administraron BPL-5MEO y control/vehículo mediante instilación intranasal en ambas fosas nasales por sesión a un total de 4 perros. Cada perro recibió 4 administraciones (control/vehículo y 3 niveles de dosis de BPL-5MEO) según un diseño de cuadrado latino, de modo que cada perro recibió las distintas administraciones en una secuencia única, como en la Tabla 10. Se permitió un período de lavado de al menos 2 días entre cada dosis sucesiva.
Tabla 10: Diseño de cuadrado latino para estudio cardiovascular canino
Las dosis baja, dosis media y dosis alta fueron 0.4, 0.8 y 1.2 mg/kg/día, respectivamente. Los niveles de dosis nominales se refieren a la base libre de la forma de sal 5MeODMT
El volumen de dosis administrado a cada animal fue de 7 pL/kg/fosa nasal. Ningún animal superó un volumen de dosis de 100 pL/fosa nasal.
El control/vehículo fue 0.1 % de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en agua.
Las señales de telemetría de presión arterial y frecuencia del pulso, ECG (frecuencia cardíaca [HR], intervalos RR, PR, QT y QTcV y duración del complejo QRS), temperatura corporal y actividad locomotora se registraron de forma continua durante el período de registro de telemetría de al menos 1.5 horas antes del inicio de la dosificación y durante al menos 24 horas después de la dosificación. La presión arterial sistólica, diastólica y media y la frecuencia del pulso se obtuvieron mediante un catéter transmisor insertado en la arteria femoral. Los ECG se obtuvieron de las derivaciones biopotenciales, del transmisor de telemetría, en una configuración de derivación II.
Durante el estudio, también se controló a todos los animales para detectar mortalidad y signos clínicos. Los pesos corporales se registraron para verificar el estado de salud general y solo para fines de cálculo de dosis.
No hubo muertes ni signos clínicos relacionados con BPL-5MEO durante el estudio.
La morfología de las formas de onda P-QRS-T se mantuvo normal y no se observaron anomalías de ritmo ni de conducción en los ECG entre los grupos de control y los tratados. Hubo diferencias menores en el % de cambio de HR media promediada entre aproximadamente 0 y 150 minutos después de la dosis entre todos los niveles de dosis y el vehículo de control. Si bien el aumento porcentual medio de HR media aumentó un 3.7 % en el vehículo de control durante este período, en comparación con el valor inicial, los aumentos observados con los niveles de dosis baja, media y alta de BPL-5MEO fueron respectivamente del 7.6 %, 10.3 % y 17.2 %. Sin embargo, la presión arterial no pareció mostrar diferencias apreciables que fueran suficientes para tener algún efecto sobre la HR. No se observaron otros hallazgos. Los aumentos observados en la HR media con todos los niveles de dosis no fueron adversos, fueron reversibles y no mostraron una relación típica con la dosis.
En conclusión, la instilación intranasal única de BPL-5MEO en ambas fosas nasales en dosis de 0.4, 0.8 y 1.2 mg/kg/día fue bien tolerada y no produjo ningún efecto sobre el sistema cardiovascular de perros Beagle machos conscientes.
Ejemplo 12: Absorción y farmacocinética
En un estudio toxicológico intranasal de 14 días en ratas macho y hembra (informe ITR 700041), las concentraciones plasmáticas de 5MeODMT aumentaron en función de la dosis administrada. Se alcanzaron concentraciones máximas (Cmáx) entre 2 y 5 minutos después de la dosificación (Tmáx) con t-i/2 aparente que oscila desde 6.8 a 9.4 minutos. Los valores tendieron a ser más bajos el día 14 en comparación con el día 1. No hubo diferencia de sexo aparente ni evidencia de acumulación con dosis repetidas.
En un estudio de toxicología intranasal de 14 días en perros machos y hembras (informe ITR 62959), la concentración plasmática de 5MeODMT aumentó en función de la dosis administrada. Las concentraciones máximas se alcanzaron entre 3 y 14 minutos (Tmáx), después de la dosificación, con vidas medias de eliminación aparentes que oscilan desde 19 a 95 minutos. Los valores no fueron marcadamente diferentes el día 1 y el día 14. No hubo diferencia de sexo aparente ni evidencia de acumulación con dosis repetidas.
Los datos muestran que en los intervalos de dosis estudiados en ratas (5, 20, 75 mg/kg) y perros (0.4, 0.8, 1.5 y 2.5 mg/kg), la exposición generalmente aumentó de manera dependiente de la dosis, pero no de manera consistente de manera proporcional a la dosis, ya que algunos aumentos fueron más o menos proporcionales a la dosis entre diferentes dosis. Los resultados no indican una saturación del metabolismo mediado por MAOA en las dosis estudiadas en estas especies como se observó previamente en ratones.
Ejemplo 13: Toxicología
El programa de toxicología completado con BPL-5MEO consistió en estudios intranasales de dosis única/repetida no fundamentales para determinar la MTD con el fin de ayudar a seleccionar las dosis más altas para los estudios fundamentales de toxicología intranasal GLP de 14 días en ratas Sprague Dawley macho y hembra y perros Beagle. Se utilizó la vía de administración intranasal por ser la vía de administración clínica. Las especies seleccionadas se basaron en información de la literatura publicada, información pK preliminar, disponibilidad de información de control histórica del laboratorio de pruebas y su uso y aceptación estándar como sustitutos apropiados para la administración intranasal. El diseño experimental de los estudios fundamentales de 14 días incluyó una evaluación de las exposiciones sistémicas (toxicocinética) y un período de recuperación de 14 días para evaluar la reversibilidad de cualquier respuesta adversa o tardía. La dosificación una vez al día durante 14 días consecutivos en los estudios fundamentales tenía como objetivo proporcionar una exposición sistémica suficiente para caracterizar el potencial de toxicidad de una sustancia farmacéutica con una semivida muy corta.
1. Estudios no fundamentales de dosis únicas o repetidas y de tolerancia
a. Dosis máxima tolerada seguida de toxicidad con dosis repetidas durante 7 días en ratas (Estudio 700040)
Los objetivos de este estudio no-GLP fueron determinar la dosis máxima tolerada y el perfil de toxicidad de BPL-5MEO después de la instilación intranasal en la rata. El estudio constó de 2 partes. El objetivo de la primera parte (fase de aumento de dosis) fue determinar la MTD de BPL-5MEO después de una única administración intranasal a ratas Sprague-Dawley. Las dosis utilizadas en la parte 1 fueron 15, 30, 50, 65 y 75 mg/kg. Cada dosis posterior se administró al menos 24 horas después del comienzo de la dosis anterior. Había 2 machos y 2 hembras en cada grupo de dosis. El objetivo de la segunda parte (fase de estudio principal) fue determinar la toxicidad de BPL-5MEO en la MTD de 75 mg/kg después de una administración intranasal una vez al día durante 7 días consecutivos a ratas Sprague-Dawley.
Todas las muestras de formulación de dosis recolectadas y analizadas estaban entre el 89.2 % y el 101.3 % de la concentración nominal y, como tales, cumplieron con los criterios de aceptación de precisión (100 ± 15 % de su concentración nominal). El análisis se realizó utilizando un ensayo HPLC-UV no-GLP
Todos los grupos de hembras recibieron sus dosis previstas en ambas partes. Sin embargo, como la dosis de carga máxima factible no debía superar los 25 pL/nariz, independientemente del peso corporal, las dosis medias alcanzadas para los machos a los 30 fueron todavía del 99.3 %, 90.0 %, 88.2 % y 89.6 %, respectivamente, y se consideraron aceptables.
Durante la fase I, se realizaron evaluaciones de mortalidad, signos clínicos y pesos corporales. Todos los animales fueron observados durante 14 días después de la dosificación, después de lo cual fueron sacrificados el día 15 y sometidos a un examen de necropsia macroscópica. La necropsia consistió en un examen externo, incluida la referencia a todas las lesiones registradas clínicamente, así como un examen interno detallado.
Se toleró la administración intranasal única de 5MeODMT en dosis de hasta 75 mg/kg. No hubo mortalidad ni hallazgos patológicos macroscópicos en ninguna dosis. El aumento de peso corporal se vio ligeramente suprimido en las hembras con dosis de 75 mg/kg. Se observó una variedad de signos clínicos que incluían falta de coordinación, respiración superficial o aumentada, estornudos, salivación, disminución de la actividad, piloerección, material pastoso blanco alrededor del pene (en los machos), ptosis, tumbarse en el suelo de la jaula y sensibilidad al tacto y a los temblores. La incidencia y la gravedad de estos hallazgos e volucionaron en función de la dosis administrada y fueron transitorios; la mayoría se resolvieron dentro de la hora después de la dosis. Con base en los signos clínicos y el volumen/dosis máximo factible, se consideró que 75 mg/kg era la DMT y esta dosis fue seleccionada para la fase 2.
Durante la fase 2, se realizaron evaluaciones de mortalidad, signos clínicos y pesos corporales. Después de la dosificación, todos los animales fueron sacrificados y sometidos a un examen de necropsia el día 8. La necropsia consistió en un examen externo, incluida la referencia a todas las lesiones registradas clínicamente, así como un examen interno detallado. Se recolectaron y conservaron tejidos/órganos específicos del plan de estudio, luego se recortaron y preservaron rápidamente una vez que se sacrificó al animal, pero no se examinaron más a fondo bajo microscopio.
Se toleró la administración intranasal de 5MeODMT a 75 mg/kg durante 7 días consecutivos. No hubo ninguna mortalidad. El aumento de peso corporal se vio ligeramente suprimido en ambos sexos. Los signos clínicos transitorios similares a los de la fase I incluyeron falta de coordinación, midriasis, respiración acelerada o superficial, jadeo, estornudos, salivación, palidez, disminución de la actividad, tumbarse en el suelo de la jaula, piloerección, material pastoso blanco alrededor del pene (para machos), pene erecto (para machos), frío al tacto, ojos parcial o completamente cerrados, sensibilidad al tacto y temblores. Estos signos fueron generalmente menos pronunciados en términos de gravedad e incidencia durante los últimos días de dosificación de esta fase y se resolvieron diariamente después de la dosificación dentro de la hora después de la administración. Las observaciones macroscópicas dignas de mención se limitaron al área oscura/pálida de los pulmones en 2/10 animales; sin embargo, en ausencia de un examen histopatológico, no se pudo excluir una posible relación de estos hallazgos con el elemento de prueba.
b. Dosis máxima tolerada seguida de toxicidad con dosis repetidas durante 7 días en perros (estudio 62958)
Los objetivos de este estudio fueron determinar la dosis máxima tolerada y la toxicidad del elemento de prueba, 5MeODMT (como sal de clorhidrato), después de la instilación intranasal en los perros. Para apoyar estos objetivos, el estudio constó de 2 fases individuales.
El elemento de prueba se administró una vez mediante instilación intranasal a un perro macho y a una hembra hasta 5 niveles de dosis hasta que se determinó la dosis tolerable más alta (<m>T<d>), como se describe en la Tabla 11.
Tabla 11: Dosis administradas en la fase de aumento de dosis en el estudio 62958
No se observaron efectos relacionados con BPL-5MEO sobre la mortalidad o el peso corporal. Se observaron ligeras disminuciones en la ingesta de alimentos después de la administración para los machos los días 1 (dosis 1) y 9 (dosis 2) y para las hembras los días 4 (dosis 1) y 9 (dosis 2). Se observó una variedad de signos clínicos que incluían roer el alambre de la jaula, pupilas dilatadas, cambios en la respiración, falta de coordinación, disminución de la actividad, vocalización, salivación, pene erecto (en los machos) y temblores. Después de la última dosis creciente de 3.5 mg/kg/día, el animal macho presentó una convulsión poco después de la dosificación que duró 8 minutos. Todos los signos clínicos desaparecieron una hora después de la dosis, excepto la disminución de la actividad, las pupilas dilatadas y el hecho de estar tumbado en el suelo de la jaula, que estuvieron presentes en algunas ocasiones una hora después de la dosis o aproximadamente minutos después. Se consideró que la MTD para el elemento de prueba era 2.5 mg/kg.
En la fase 2 (confirmación de dosis), se administró BPL-5MEO en la MTD a un perro macho y a una hembra una vez al día mediante instilación intranasal durante 5 días consecutivos y luego dos veces al día los días 6 y 7 (con un mínimo de 4 horas de diferencia). Durante la fase 2 se realizaron evaluaciones de mortalidad, signos clínicos, pesos corporales y consumo de alimentos. Se recogieron una serie de muestras de sangre los días 1 y 7 para determinar las concentraciones plasmáticas de 5MeODMT utilizando un método LC/MS/MS. Después de la última dosificación, todos los animales fueron sacrificados y sometidos a un examen de necropsia el día 8. La necropsia consistió en un examen externo, incluyendo referencia a todas las lesiones registradas clínicamente, así como un examen interno detallado. Se recolectaron y preservaron tejidos/órganos específicos del plan de estudio después de la necropsia, pero no se examinaron más a fondo bajo microscopio.
No se observaron efectos relacionados con los elementos de prueba sobre la mortalidad o el peso corporal. Se observaron ligeras disminuciones en la ingesta de alimentos para el animal macho el día 7 y para la hembra los días 5 y 7. Se observó una variedad de signos clínicos que incluían rigidez muscular, roer el alambre de la jaula, pupilas dilatadas, cambios en la respiración, disminución de la actividad, falta de coordinación, vocalización, salivación, pene erecto (en el caso de los machos) y temblores. Todos los signos clínicos desaparecieron una hora después de la dosificación, excepto la disminución de la actividad, las pupilas dilatadas y el hecho de estar tumbado en el suelo de la jaula, que estuvieron presentes en algunas ocasiones una hora después de la dosis o aproximadamente minutos después. Todas las observaciones se consideraron transitorias.
Se realizaron evaluaciones toxicocinéticas los días 1 y 7; la concentración plasmática máxima de BPL-5MEO (Cmáx) osciló entre 541 y 803 ng/mL y se alcanzó (Tmáx) dentro de los 2 a 15 minutos después de la dosis en ambos sexos. Las AUC normalizadas de dosis oscilaron entre 2980 a 7320 min*kg*ng/mL/mg en ambos sexos. Después de Tmáx, las concentraciones plasmáticas de BPL-5MEO disminuyeron a un ritmo estimado de t-i/2 desde 19.1 a 34 minutos en ambos sexos. No hubo diferencias de sexo en ninguno de los parámetros toxicocinéticos medidos en ninguna de las ocasiones. Durante el período de tratamiento de 7 días, BPL-5MEO no se acumuló cuando se administró diariamente mediante instilación intranasal.
2. Estudios fundamentales
a. Estudio de toxicidad intranasal con dosis repetidas de 14 días seguido de un período de recuperación de 14 días en ratas (estudio 700041)
El objetivo de este estudio GLP fue determinar la toxicidad y el perfil toxicocinético (TK) de BPL-5MEO después de la instilación intranasal en ratas Sprague Dawley durante 14 días consecutivos y evaluar la persistencia, la aparición tardía o la reversibilidad de cualquier cambio después de un período de recuperación de 14 días.
Se administraron BPL-5MEO y control/vehículo a grupos de ratas una vez al día mediante instilación intranasal durante 14 días consecutivos como se describe en la Tabla 12.
�� Se controlaron a los animales para determinar mortalidad, signos clínicos, mediciones respiratorias, peso corporal, consumo de alimentos y temperatura corporal. Se realizaron exámenes oftalmoscópicos y pruebas de función respiratoria en todos los animales en los puntos de tiempo programados. Al finalizar el tratamiento se realizaron evaluaciones de patología clínica (hematología, coagulación, química clínica y análisis de orina). Se recogieron muestras de sangre de la vena yugular de los animales TK los días 1 y 14, hasta 8 horas después del tratamiento para el bioanálisis de las concentraciones de 5MeODMT en plasma y el posterior cálculo de los parámetros toxicocinéticos. Después de la dosificación, los animales principales fueron sacrificados y sometidos a un examen de necropsia completo el día 15. Los animales en recuperación fueron observados durante 14 días adicionales y luego fueron sacrificados y sometidos a un examen de necropsia completo el día 28. Los animales TK fueron sacrificados después de la última recolección de sangre y descartados sin más exámenes. En la eutanasia terminal, se pesaron los tejidos/órganos seleccionados y se realizaron evaluaciones microscópicas de un conjunto estándar de tejidos que incluían los cornetes nasales (4 secciones) y el cerebro (7 secciones) para todos los animales del estudio principales y de recuperación.
Después de la dosificación, los animales del grupo principal fueron sacrificados y sometidos a un examen de necropsia el día 15. Los animales del grupo de recuperación fueron observados durante 14 días y luego fueron sacrificados y sometidos a un examen de necropsia el día 28. Para la toxicocinética, se recogió una serie de 8 muestras de sangre (aproximadamente 0.5 mL cada una) de todas las ratas del grupo toxicocinético (3 ratas/sexo/punto de tiempo) los días 1 y 14 del período de tratamiento a los 2, 5, 10, 15 y 30 minutos, y 1.0, 3.0 y 8 horas después del tratamiento. En el caso de las ratas de control (3 ratas/sexo) del grupo toxicocinético, solo se recolectó 1 muestra en el punto de tiempo 15 minutos después de la dosificación en los días 1 y 14.
La toxicidad se basó en los siguientes parámetros controlados: mortalidad/morbilidad, observaciones clínicas, pesos/ganancias corporales, consumo de alimentos, oftalmoscopia, patología clínica (hematología, coagulación, química y análisis de orina), observaciones de necropsia, pesos de órganos seleccionados y examen microscópico de un conjunto completo de tejidos estándar que incluyen 4 niveles transversales de la cavidad nasal y 7 secciones del cerebro.
Resultados
Todas las muestras cumplieron los criterios de aceptación de precisión (100 ± 10 % de su concentración nominal).
Todos los animales fueron dosificados sin incidentes mayores y no se observó ningún estornudo. Todos los grupos recibieron sus dosis previstas los días 1 al 10. Como la dosis de carga máxima factible no debía superar los 25 pL/nariz (debido a la superficie nasal limitada), una vez que los pesos corporales excedieron los 333 g, los animales machos de todos los grupos recibieron niveles de dosis ligeramente más bajos los días 11 a 14. Se consideró que esto no tuvo impacto en los datos del estudio ya que las diferencias fueron insignificantes.
No se produjo ninguna mortalidad durante el transcurso de este estudio.
Los signos clínicos observados fueron los siguientes:
Grupo 2 (Dosis baja)
Tanto los animales machos como las hembras presentaron descoordinación, temblores, salivación, disminución de la actividad, se tumbaron en el suelo de la jaula y fueron sensibles al tacto. En un animal hembra, el día 3, también se observó un aumento de la respiración.
Grupo 3 (Dosis media)
Tanto los animales machos como las hembras presentaron falta de coordinación, sacudidas (o temblor), respiración aumentada o superficial, midriasis, salivación, disminución de la actividad, ojos parcialmente cerrados, se tumbaron en el suelo de la jaula y sensibles al tacto. Los animales machos también presentaron pene erecto.
Grupo 4 (Dosis alta)
Tanto los animales machos como las hembras mostraron falta de coordinación, sacudidas (o temblor), respiración aumentada o superficial, midriasis, salivación, disminución de la actividad, ojos parcialmente cerrados, se tumbaron en el suelo de la jaula y sensibles al tacto. Los animales machos también presentaron pene erecto.
Se registró un aumento de la respiración en el grupo de dosis media y alta, sin embargo, los valores respiratorios medidos mediante pletismógrafos demostraron que en realidad hubo disminuciones en las frecuencias respiratorias.
Todos los signos clínicos anteriores se consideraron transitorios para todos los grupos.
Se observó una ligera supresión del aumento de peso corporal, generalmente dependiente de la dosis, para ambos sexos entre los días 1 y 14. No hubo cambios en el consumo de alimentos que pudieran atribuirse al tratamiento con niveles de dosis <75 mg/kg/día durante 14 días.
El día 14, se observaron ligeros aumentos de la temperatura corporal a los 15 minutos y 30 minutos después de la dosis para todos los animales machos tratados; en el caso de las hembras, el día 14, se observaron aumentos de la temperatura corporal en uno o todos los grupos tratados durante todos los puntos de tiempo (hasta 2 horas después de la dosis). Estos aumentos en la temperatura corporal fueron más pronunciados en los grupos de dosis media (20 mg/kg/día) y alta (75 mg/kg/día).
En comparación con el grupo de pretratamiento o el grupo de control, se observaron disminuciones en las frecuencias respiratorias en el punto de tiempo de 20 minutos después de la dosis, lo que resultó en disminuciones en los volúmenes respiratorios por minuto. Los valores del volumen corriente fueron comparables a los valores previos a la dosis o a los valores de control. Las mediciones respiratorias después de la dosis de 20 minutos el día 1 no se realizaron por accidente en los animales hembras del grupo 2. Se consideró que esto no tuvo impacto en los datos del estudio, ya que los datos podrían extrapolarse de los animales machos del mismo grupo. No hubo diferencias significativas entre los sexos.
No se observó ningún efecto ocular adverso causado por la administración de BPL-5MEO en dosis <75 mg/kg/día durante 14 días.
Todas las demás observaciones clínicas, cambios de peso corporal, cambios en el consumo de alimentos y cambios en la temperatura corporal se consideraron no relacionados con BPL-5MEO ya que eran esporádicos, comparables a los signos previos al tratamiento o a los animales de control y no relacionados con la dosis.
En comparación con el grupo de control, los recuentos de plaquetas, neutrófilos, monocitos y basófilos aumentaron ligeramente en los grupos de dosis media y alta en ambos sexos; sin embargo, estos valores todavía estaban dentro de los intervalos históricos. El día 28, todos estos valores se compararon con los del grupo de control.
Todos los cambios en los parámetros hematológicos, incluidos aquellos que alcanzaron significación estadística, no se atribuyeron a la administración de BPL-5MEO ya que fueron menores (dentro del intervalo fisiológico normal), comparables a los valores de control y/o no relacionados con la dosis.
En comparación con el grupo de control, los tiempos de tromboplastina parcial activada (APTT) aumentaron en ambos sexos en los grupos de dosis media (20 mg/kg/día) y alta (75 mg/kg/día). Todos los valores de coagulación en el día 28 fueron comparables a los del grupo de control. Todos los demás cambios en los parámetros de coagulación no se atribuyeron a la administración de BPL-5MEO ya que fueron menores (dentro del intervalo fisiológico normal), comparables a los valores de control y/o no relacionados con la dosis.
No hubo cambios en los parámetros de química clínica ni de análisis de orina que pudieran atribuirse a la administración de BPL-5MEO en niveles de dosis <75 mg/kg/día durante 14 días. No se atribuyeron todos los cambios en los parámetros, incluidos aquellos parámetros de química clínica que alcanzaron significación estadística, a la administración de BPL-5MEO ya que fueron menores (dentro del intervalo fisiológico normal), comparables a los valores de control y/o no relacionados con la dosis.
En comparación con los valores de control, se observaron disminuciones en el peso del timo (absoluto y relativo al peso corporal terminal) en los animales machos, como se muestra en la Tabla 13.
Tabla 13: Peso del timo de los animales machos en comparación con el grupo de control
No todos los cambios en los parámetros de peso del órgano, incluidos aquellos que alcanzaron significación estadística, se atribuyeron a la administración de BPL-5MeO ya que fueron menores, comparables a los valores de control y/o no relacionados con la dosis.
No se encontraron hallazgos macroscópicos relacionados con el tratamiento con BPL-5MEO en ratas en ninguno de los grupos de recuperación principal.
En los animales del grupo principal, se observaron hallazgos microscópicos relacionados con el tratamiento con BPL-5MEO en las secciones 1,2, 3 y 4 de la cavidad nasal de las ratas principales.
Se observó una variedad de cambios mínimos a leves en el epitelio respiratorio, transicional y/u olfativo de las cavidades nasales 1, 2, 3 y 4. La incidencia y la gravedad de los cambios fueron mayores en los machos en comparación con las hembras y fueron proporcionales a la dosis de BPL-5MEO.
Los cambios microscópicos observados en ratas dosificadas con 75 mg/kg/día de BPL-5MEO (Grupo 4) incluyeron: epitelio respiratorio, degeneración mínima a leve, hiperplasia y metaplasia escamosa, infiltrado mononuclear mínimo y/o exudado del lumen en las cavidades nasales 1, 2, 3 y/o 4; epitelio transicional, hiperplasia mínima en la cavidad nasal 1 y; epitelio olfativo, degeneración mínima a leve y/o infiltrado mononuclear mínimo y erosión en las cavidades nasales 2, 3 y/o 4. Se observó una degeneración mínima del epitelio olfativo de las cavidades nasales 2 y 3 en ratas macho y/o hembras dosificadas con 5 y/o 20 mg/kg/día de BPL-5MEO (Grupo 2 y 3). Se observó una degeneración mínima del epitelio respiratorio de las cavidades nasales 1 y 2 en ratas macho y/o hembras tratadas con 20 mg/kg/día de BPL-5MEO (Grupo 3).
En los animales del grupo de recuperación, se observaron hallazgos microscópicos relacionados con el tratamiento con BPL-5MEO en las secciones 1, 2, 3 y 4 de la cavidad nasal de las ratas de recuperación. Se observaron cambios mínimos a leves en el epitelio respiratorio y olfativo de las cavidades nasales, 1, 2, 3 y/o 4. La incidencia y gravedad de los cambios fueron mayores en los machos en comparación con las hembras. Los cambios microscópicos incluyeron una degeneración mínima a leve del epitelio respiratorio en las cavidades nasales 1 y 2 y una degeneración mínima del epitelio olfativo en las cavidades nasales 2, 3 y 4, lo que indica una reversión incompleta pero progresiva de la degeneración epitelial después de un período de recuperación de 14 días. Se observó una reversión completa de todos los demás cambios microscópicos observados previamente en las cavidades nasales de ratas principales después de un período de recuperación de 14 días, incluida la reversión de la hiperplasia epitelial, la metaplasia escamosa, el infiltrado mononuclear, la erosión y el exudado del lumen.
Otros hallazgos microscópicos en los grupos principal y de recuperación se consideraron relacionados con el procedimiento o incidentales ya que no estaban relacionados con la dosis, eran de baja incidencia o gravedad y/o también se observaron en los animales de control.
Toxicocinética
En el intervalo de dosis, la exposición a 5MeODMT (basada en el área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco-tiempo desde el tiempo de la dosificación hasta los últimos valores de concentración cuantificable [AUCü.Túltimo ]) en los días 1 y 14 generalmente aumentaron de manera dependiente de la dosis (excepto para el grupo 4 como se indica a continuación), pero no de manera consistente y proporcional a la dosis, ya que algunos aumentos fueron más o menos proporcionales a la dosis entre diferentes dosis. Además, el día 14, la exposición en el grupo de hembras 4 (75 mg/kg/día) disminuyó en comparación con el grupo de hembras 3 (20 mg/kg/día).
Las proporciones de sexos oscilaron entre 0.4 y 6.2, pero como la proporción de sexos varió aleatoriamente entre los grupos de dosis y las ocasiones, se consideró que no había diferencias relacionadas con el sexo.
Las proporciones de acumulación (basadas en AUCü.Túltimo) variaron esporádicamente desde 0.3 a 2.9 (día 14/día 1), lo que sugiere que el 5MeODMT no se acumula cuando se administra una vez al día durante 14 días consecutivos (2 semanas) mediante instilación intranasal en ratas Sprague Dawley en dosis de hasta 75 mg/kg/día.
Los parámetros toxicocinéticos medios de los grupos 2, 3 y 4 se presentan en la Tabla 14.
Tabla 14: Parámetros toxicocinéticos medios del estudio 700041
Conclusión
La administración intranasal de BPL-5MEO en niveles de dosis <75 mg/kg/día durante 14 días consecutivos fue tolerada sin efectos relacionados con BPL-5MEO sobre la mortalidad, la oftalmología, la química clínica, los hallazgos macroscópicos y el análisis de orina. Se observó una ligera supresión del aumento de peso corporal dependiente de la dosis en ambos sexos. Los signos clínicos transitorios incluyeron falta de coordinación, sacudidas (o temblor), respiración aumentada o superficial, midriasis, salivación, disminución de la actividad, ojos parcialmente cerrados, estar tumbado en el suelo de la jaula y ser sensible al tacto. Los animales machos también exhibieron pene erecto. Se observaron ligeros aumentos de la temperatura corporal dependientes de la dosis en ambos sexos.
Se observaron disminuciones en las frecuencias respiratorias a los 20 minutos después de la dosis, lo que resultó en disminuciones en los volúmenes respiratorios por minuto. Los recuentos de plaquetas, neutrófilos, monocitos y basófilos aumentaron ligeramente en los grupos de dosis media y alta en ambos sexos. Los APTT aumentaron en ambos sexos para los animales principales en los grupos de dosis media (20 mg/kg/día) y alta (75 mg/kg/día). Se observaron disminuciones en el peso del timo (absoluto y relativo al peso corporal terminal) en los animales machos. Se observaron cambios microscópicos en las cavidades nasales 1, 2, 3 y/o 4 que afectaban el epitelio respiratorio, olfativo y de transición. La incidencia y la gravedad de los hallazgos fueron mayores en los machos que en las hembras y fueron proporcionales a la dosis de BPL-5MEO, con una reversión incompleta pero progresiva después de un período de recuperación de 14 días.
Se informó que la dosis NOAEL fue la más baja de 5 mg/kg.
b. Un estudio de toxicidad intranasal con dosis repetidas de 14 días seguido de un período de recuperación de 14 días en perros (estudio 62959)
El objetivo de este estudio GLP (Estudio 62959) fue determinar la toxicidad y el perfil TK de BPL-5MEO después de la instilación intranasal en perros Beagle durante 14 días consecutivos y evaluar la persistencia, la aparición tardía o la reversibilidad de cualquier cambio después de un período de recuperación de 14 días.
Se administraron BPL-5MEOy control/vehículo a grupos de perros una vez al día mediante instilación intranasal durante 14 días consecutivos como se describe en la Tabla 15.
Tabla 15: Dosis administradas en un estudio de dosis repetidas de 14 días en perros
Se realizaron evaluaciones de mortalidad, signos clínicos, reflejo olfativo, pesos corporales, consumo de alimentos, oftalmología y electrocardiogramas. Además, se evaluaron las evaluaciones de patología clínica (hematología, coagulación, química clínica y análisis de orina) una vez antes del tratamiento y al finalizar. Se recogieron muestras de sangre de la vena yugular de todos los animales los días 1 y 14, en hasta 8 puntos de tiempo relativos al tratamiento, para el análisis de la concentración del elemento de prueba en el plasma y el posterior cálculo de los parámetros toxicocinéticos. Después de la dosificación, los animales principales fueron sacrificados y sometidos a un examen de necropsia completo el día 15. Los animales en recuperación fueron observados durante 14 días adicionales sin artículo de prueba y luego fueron sacrificados y sometidos a un examen de necropsia completo el día 28. Todos los animales del estudio principal y de recuperación fueron sometidos a exámenes de necropsia completos, se conservaron tejidos/órganos seleccionados y se realizaron evaluaciones microscópicas de un conjunto estándar de tejidos.
Para la toxicocinética, se recogieron una serie de 8 muestras de sangre de la vena yugular de todos los animales tratados en cada uno de los días 1 y 14 del período de tratamiento a los 2, 5, 10, 15, 30 y 60 minutos, así como 3 y 8 horas después del tratamiento. Para el grupo 1, solo se tomó una muestra 15 minutos después de la dosificación los días 1 y 14 para confirmar la ausencia de BPL-5MEO en los animales del grupo de control del vehículo. Se analizaron muestras de sangre para determinar la concentración de BPL-5MEO en plasma y el posterior cálculo de los parámetros TK.
Resultados
Todas las muestras de formulación de dosis recolectadas y analizadas cumplieron con los criterios de aceptación de precisión (100 ± 10 % de su concentración nominal).
La administración intranasal diaria de BPL-5MEO en ambas fosas nasales de perros Beagle una vez al día durante 14 días consecutivos en niveles de dosis de hasta 1.5 mg/kg/día no causó ninguna mortalidad. A los animales se les administró inicialmente una dosis alta de 2.5 mg/kg a un subconjunto de perros y estos mostraron signos clínicos graves de rigidez muscular, taquicardia, taquipnea, hipertermia y agresividad después de la dosificación del día 1 y esta dosis excedió la DMT La dosis alta se redujo posteriormente el día 2 a 1.5 mg/kg/día y esta dosis fue tolerada. Los animales de todos los grupos tratados exhibieron una observación clínica transitoria de incoordinación, vocalización, midriasis, disminución o aumento de la actividad, aumento de la respiración, roer el alambre de la jaula, lamido excesivo de la nariz o los labios y movimientos en círculos. Además, se observaron secreción ocular y temblores en los grupos de dosis media y alta. También se registró pene erecto en los animales machos sometidos a dosis altas. Todos estos signos clínicos se consideraron manifestaciones farmacológicas exacerbadas, ocurrieron entre 10 y 30 minutos después de la dosificación y se resolvieron en 90 minutos.
En comparación con el grupo de control, el nivel de triglicéridos de 1/3 del grupo 3 hembras, 1/5 del grupo 4 machos y 4/5 del grupo 4 hembras aumentó, estos datos se presentan en la Tabla 16. No hubo otros hallazgos patológicos clínicos relacionados con el tratamiento.
Tabla 16: Valores medios ± SD de triglicéridos en el día 14 en comparación con el grupo de control
Todos los demás cambios en los parámetros de química clínica, incluidos aquellos que alcanzaron significación estadística, no se atribuyeron a la administración de BPL-5MEO ya que fueron menores (dentro del intervalo fisiológico normal), comparables a los valores de control y/o no relacionados con la dosis.
No hubo cambios en el reflejo olfativo, el consumo de alimentos, el peso corporal, el efecto ocular o el ECG que pudieran atribuirse claramente al tratamiento con BPL-5MEO a un nivel de dosis <1.5 mg/kg/día durante 14 días. No todos los cambios de peso corporal se atribuyeron a la administración del elemento de prueba, ya que fueron menores y no toxicológicamente relevantes. No todos los cambios en el consumo de alimentos, incluidos aquellos que fueron estadísticamente significativos, se atribuyeron a la administración del elemento de prueba, ya que fueron menores y no toxicológicamente relevantes.
Los animales mostraron hipertermia en el nivel de dosis de 2.5 mg/kg/día el día 1. Se observaron aumentos transitorios de la temperatura corporal el día 14 para el grupo de dosis alta en ambos sexos a los 15 y 30 minutos después de la dosis. Todos los demás cambios de temperatura corporal no se atribuyeron a la administración del elemento de prueba, ya que fueron menores y no toxicológicamente relevantes.
Los resultados del examen histopatológico de los animales principales incluyeron una disminución mínima a moderada de la celularidad de los linfocitos tímicos en niveles de dosis de 0.8 (1 macho) y 1.5 mg/kg/día (3 machos), que se determinó como relacionada con el estrés. La metaplasia epitelial mínima del epitelio respiratorio en las cavidades nasales detectada en niveles de dosis de 0.8 (1 hembra) y 1.5 mg/kg/día (2 machos) y el infiltrado mínimo a leve de células mononucleares del epitelio olfativo en las cavidades nasales observado en un nivel de dosis de 1.5 mg/kg/día (1 macho/1 hembra) se consideraron signos de irritación causada por BPL-5MEO, pero no adversos.
En los animales sacrificados después de un período de recuperación de 14 días, solo se observó un infiltrado mínimo de células mononucleares en el epitelio olfativo de las cavidades nasales a un nivel de dosis de 1.5 mg/kg/día (1 hembra), pero con una gravedad menor en comparación con los animales sacrificados terminalmente, lo que indica recuperación. Ya no se observó disminución de la celularidad de los linfocitos tímicos.
Toxicocinética
No se detectó BPL-5MEO en ninguna de las muestras recolectadas de los animales de control (grupo 1) los días 1 y 14.
Los parámetros toxicocinéticos medios de los grupos 2, 3 y 4 se presentan en la siguiente Tabla.
Parámetros toxicocinéticos medios del estudio 62959
Abreviaturas: AUCo-Túitimo = Área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco - tiempo desde el momento de la dosificación hasta la última concentración cuantificable; AUCINF_obs = Área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco - tiempo desde el momento de la dosificación extrapolada hasta el infinito; Cmáx = La concentración plasmática máxima; h = horas; t-i/2 = Semivida de eliminación terminal; Tmáx = Tiempo hasta la concentración plasmática máxima.
a Los animales de la réplica A que recibieron una dosis alta mostraron signos clínicos graves de rigidez muscular (rigidez), taquicardia, taquipnea, hipertermia y agresividad después de la dosificación del día 1 a un nivel de dosis de 2.5 mg/kg. Posteriormente, el nivel de dosis se redujo el día 1 para las réplicas B y C a 1.5 mg/kg. La réplica A recibió 1.5 mg/kg los días 2 a 14.
En el intervalo de dosis, la exposición a BPL-5MEO (según los valores AUC)0-Túltimo) en los días 1 y 14 generalmente aumentaron de manera dependiente de la dosis (excepto para el grupo 4 como se indica a continuación), pero no de manera consistente y proporcional a la dosis, ya que algunos aumentos fueron más o menos proporcionales a la dosis entre diferentes dosis. Además, el día 14, la exposición en el grupo 4 (1.5 mg/kg/día) disminuyó en comparación con el grupo 3 (0.8 mg/kg/día).
No hubo diferencias marcadas relacionadas con el sexo en ninguno de los parámetros toxicocinéticos medidos, excepto el día 14, cuando Tmáx ocurrió ligeramente más tarde en los machos del grupo 4 en comparación con las hembras del grupo 4. Las proporciones de sexos (machos/hembras), con excepción del grupo 4 Tmáx, varió esporádicamente desde 0.5 a 1.7 los días 1 y 14.
Las proporciones de acumulación (basadas en AUC0-Túltimo) variaron esporádicamente de 0.6 a 2.0 (día 14/día 1), lo que sugiere que BPL-5MEO no se acumula cuando se administra una vez al día durante 14 días consecutivos (2 semanas) mediante instilación intranasal en perros Beagle en dosis de hasta 1.5 mg/kg/día. Conclusión
Con base en los parámetros examinados donde todos los cambios observados fueron considerados no adversos o relacionados con efectos farmacológicos exagerados, el NOAEL informado para BPL-5MEO, cuando se administró durante 14 días consecutivos por administración intranasal, seguido de un período de recuperación de 14 días, se consideró 1.5 mg/kg/día, correspondiente a una Cmáx de 421 ng/mLy AUC0-Túltimo (AUCINF_obs) de 213 (220) h*ng/mL (combinado para ambos sexos).
Consideraciones toxicocinéticas
Con base en los datos preliminares de otro estudio en curso en perros, se ha observado que el sitio de toma de muestra de sangre en los perros puede afectar la exposición plasmática medida. Las muestras de la vena yugular pueden dar lugar a niveles de exposición aparentes más elevados que las muestras de la vena cefálica, lo que podría deberse a la vía de administración transmucosa local (también informada en la literatura científica (Illum, 2003; Sohlberg, 2013)). Por lo tanto, los criterios de aumento de dosis para el estudio de dosis única ascendente de fase 1 se basan en la evaluación de criterios clínicos, factores de seguridad y exposición. Se ha designado una dosis máxima de 14 mg. La siguiente Tabla resume las observaciones clínicas en los estudios de toxicidad en ratas y perros realizados con BPL-5MEO. Se considera que estos signos clínicos están relacionados con la actividad farmacológica de BPL-5MEO y demuestran un aumento relacionado con la dosis en la gravedad de los hallazgos en ambas especies, que generalmente varía de leve a moderada, entre 0.4 y 1.5 mg/kg en perros y entre 1.5 y 5 mg/kg en ratas.
Resumen de las observaciones clínicas en los estudios con animales patrocinados por el solicitante
Ejemplo 14: Genotoxicidad
El potencial de genotoxicidad de 5MeODMT se evaluó in silico (análisis computacional) para alertas estructurales e in vitro en ensayos GLP para evaluar el potencial mutagénico y clastogénico siguiendo la Guía ICH S2 (R1).
In silico
Se evaluaron las relaciones de actividad estructural cuantitativa de 5MeODMT, su metabolito activo primiario, bufotenina, y una impureza de sustancia farmacéutica identificada, MW234, para determinar su potencial mutagenicidad y/o carcinogenicidad utilizando dos métodos analíticos computacionales, Derek Nexus y los modelos estadísticos Genetox de Leadscope. La evaluación de ambos análisis no identificó ninguna alerta estructural asociada con 5MeODMT o bufotenina, y una posible impureza de sustancia farmacéutica no identificada, MW234.
Mutagenicidad in vitro
Se evaluó el potencial mutagénico de 5MeODMT en una prueba de mutación inversa bacteriana GLP (prueba de Ames) para determinar la capacidad de inducir mutaciones inversas en loci seleccionados de las cepasSalmonella typhimuriumde prueba TA98, TA100, TA1535 y TA1537 y la cepaEscherichia colide prueba WP2uvrA. Estas cepas fueron tratadas con 5MeODMT en concentraciones de 1.6, 5, 16, 50, 160, 500, 1600 y 5000 |jg por placa junto con el vehículo/control negativo y los controles positivos apropiados. El ensayo se realizó por triplicado utilizando el método de preincubación en ausencia y presencia de un sistema de activación metabólica exógena, mezcla de enzimas microsomales S9 de hígado de rata inducidas por fenobarbital/5,6-benzoflavona (mezcla S9).
Se observó una ligera citotoxicidad a la concentración de 1600 pg/placa en todas las cepas de S.typhimuriumpresiones. Aunque se observaron niveles más altos de citotoxicidad a 5000 pg/placa en ausencia de la mezcla S9, estos permanecieron leves en presencia de la mezcla S9 en estas cepas. No se observó citotoxicidad en la cepa deE. colien ausencia o presencia de la mezcla S9.
En general, no se observaron aumentos (>2X de los valores del vehículo/negativos) en el número de colonias revertientes por placa con 5MeODMT en cepas de S.typhimuriumde prueba TA1535, TA100,E. coliWP2uvrA ya sea en ausencia y presencia de S9 o con TA1537 y TA98 en presencia de la mezcla S9. Tres excepciones fueron un aumento de 2.1 veces a 1600 pg/placa sin S9 observado enE. coliWP2uvrA, un aumento de 2.0 veces en S.typhimuriumTA1537 a 50 pg/placa con S9 y aumento de 2.1 veces en S.typhimuriumTA1535at 1600 pg/placa con S9. Sin embargo, estos valores no se consideraron biológicamente relevantes ya que estaban dentro del intervalo histórico de vehículo/control negativo del laboratorio y no estaban relacionados con la dosis.
Dos de las cepas de S.typhimuriumTA1537 y TA98 tratadas con 5MeODMT, en ausencia de la mezcla S9, mostraron un número de recuentos de colonias revertientes ligeramente superior al doble de los valores del vehículo/negativos a 160 pg/placa y 500 pg/placa con aumentos de 2.3 y 2.7 veces en TA1537 y de 2.2 y 2,4 veces en TA98. Los mayores recuentos de colonias observados en estas cepas todavía estaban dentro del intervalo histórico de vehículo/control negativo del laboratorio y, en general, no estaban relacionados con la dosis; por lo tanto, no cumplieron los criterios de resultados positivos. Sin embargo, como se observaron aumentos en TA98 y TA1537 en dos niveles de dosis adyacentes y las dos cepas mostraron una tendencia similar de aumentos en los recuentos de colonias revertientes en los mismos niveles de concentración, los resultados se juzgaron equívocos. Por lo tanto, se repitió la prueba de mutación inversa bacteriana en ausencia de la mezcla S9 para estas 2 cepas con el fin de investigar estos resultados equívocos. La prueba de repetición utilizó un intervalo de concentración más estrecho de 15, 30, 60, 120, 250, 500, 1000 y 2000 pg por placa. Los resultados de las pruebas repetidas no mostraron aumentos en el número de colonias revertientes por placa para ambas cepas tratadas con 5MeODMT en todos los niveles de concentración probados hasta la dosis máxima de 2000 pg/placa. Por lo tanto, se concluyó que los pequeños aumentos observados en la primera prueba para las cepas de S.typhimuriumde prueba T A 1537 y TA98 no fueron biológicamente relevantes.
En conclusión, los resultados de los ensayos de mutación inversa bacteriana indicaron que 5MeODMT no indujo ningún aumento en el número de colonias revertientes con ninguna de las cepas bacterianas analizadas, ni en ausencia ni en presencia del sistema de activación metabólica microsomal S9 del hígado de rata. 5MeODMT no tiene potencial mutagénico en la prueba de mutación inversa bacteriana. La respuesta esperada de los controles positivos y negativos afirmó la sensibilidad y validez del ensayo.
Clastogenicidad in vitro
El potencial clastogénico de 5MeODMT se evaluó en una prueba de micronúcleos in vitro GLP utilizando células de ovario de hámster chino (CHO)-K1 mediante citometría de flujo. Las células en crecimiento exponencial se trataron por duplicado con 5MeODMT en 9 concentraciones hasta el límite superior recomendado de 1 mM (que corresponde a aproximadamente 300 pg/mL): 1.25, 2.5, 5.0, 10, 20, 40, 80, 150 y 300 pg/mL. El tratamiento con el vehículo/controles negativo y positivo se realizó simultáneamente. Hubo 3 regímenes de tratamiento: una exposición corta de 4 horas ya sea en ausencia o presencia de un sistema de activación metabólica exógena, mezcla de enzima microsomal S9 de hígado de rata fenobarbital/5,6 benzoflavona (mezcla S9), y una exposición prolongada de 26 horas, considerada una fase confirmatoria, en ausencia de la mezcla S9.
No se observó citotoxicidad ni precipitación en las células tratadas con 5MeODMT hasta el nivel de dosis máxima de 300 pg/mL durante todos los períodos de tratamiento. En todos los regímenes de tratamiento, los resultados de la prueba de micronúcleos in vitro indican que 5MeODMT no indujo ningún aumento en los micronúcleos o células hipodiploides ni en ausencia ni en presencia del sistema de activación metabólica microsomal S9 del hígado de rata. En conclusión, 5MeODMT no mostró potencial de dañar los cromosomas en la prueba de micronúcleos in vitro con células CHO-K1. La respuesta esperada de los controles positivos y negativos afirmó la sensibilidad y validez del ensayo.
Toxicidad reproductiva y del desarrollo
No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo. En los estudios fundamentales de toxicidad intranasal GLP de 14 días en ratas y perros, no hubo evidencia de un efecto adverso en los tejidos reproductivos con la exposición sistémica a BPL-5MEO.
Ejemplo 15: Formulación
BPL-5MEO ha sido sintetizado según los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) y precargado en el dispositivo de sistema de administración de líquido intranasal Aptar Unidose. El dispositivo permite administrar una única dosis fija de BPL-5MEO por vía intranasal. El líquido se llena previamente y se administra mediante un dispositivo de bomba nasal de dosis única estándar. Los excipientes utilizados en la formulación son agua, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 0.1 % e hidróxido de sodio (NaOH). Se utilizarán dos concentraciones de la formulación: 70 mg/mL (para niveles de dosis inferiores a 7 mg) y 140 mg/mL (para niveles de dosis superiores a 7 mg).
En una realización, se proporciona una composición que comprende clorhidrato de 5MeODMT, en la que la composición comprende:
- agua;
- 0.1 % de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC);
- 0.1 % de hidróxido de sodio (NaOH); y
- 70 mg/ml de 5MeODMT
En una realización, se proporciona una composición que comprende benzoato de 5MeODMT, en la que la composición comprende:
- agua;
- 0.1 % de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC);
- 0.1 % de hidróxido de sodio (NaOH); y
- 70 mg/ml de 5MeODMT
En una realización, se proporciona una composición que comprende clorhidrato de 5MeODMT, en la que la composición comprende:
- agua;
- 0.1 % de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC);
- 0.1 % de hidróxido de sodio (NaOH); y
-140 mg/ml de 5MeODMT
En una realización, se proporciona una composición que comprende benzoato de 5MeODMT, en la que la composición comprende:
- agua;
- 0.1 % de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC);
- 0.1 % de hidróxido de sodio (NaOH); y
-140 mg/ml de 5MeODMT
En una realización, se proporciona una composición intranasal que comprende clorhidrato de 5MeODMT, en la que la composición comprende:
- agua;
- 0.1 % de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC);
- 0.1 % de hidróxido de sodio (NaOH); y
- 70 mg/ml de 5MeODMT
En una realización, se proporciona una composición intranasal que comprende benzoato de 5MeODMT, en la que la composición comprende:
- agua;
- 0.1 % de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC);
- 0.1 % de hidróxido de sodio (NaOH); y
- 70 mg/ml de 5MeODMT
En una realización, se proporciona una composición intranasal que comprende clorhidrato de 5MeODMT, en la que la composición comprende:
- agua;
- 0.1 % de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC);
- 0.1 % de hidróxido de sodio (NaOH); y
-140 mg/ml de 5MeODMT
- En una realización, se proporciona una composición intranasal que comprende benzoato de 5MeODMT, en la que el agua;
- 0.1 % de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC);
- 0.1 % de hidróxido de sodio (NaOH); y
-140 mg/ml de 5MeODMT
La composición comprende:
En una realización, la composición comprende 25-400 mg/mL; 25-300 mg/mL; 25-200 mg/mL; 25-100 mg/mL; 25-50 mg/mL; 50-400 mg/mL; 50-300 mg/mL; 60-400 mg/mL; 60-300 mg/mL; 150-400 mg/mL; 150-300 mg/mL; 200-300 mg/mL; 200-400 mg/mL; 30-100 mg/mL; 300-400 mg/mL; 300-500 mg/mL; 45-75 mg/mL; 50-70 mg/mL; 55-65 mg/mL; o 50-60 mg/mL de 5MeODMT
En una realización, se proporciona un sistema de administración de líquido intranasal que comprende una composición de 5MeODMT.
En una realización, se proporciona una cápsula de dosis unitaria única de una composición de 5MeODMT. En una realización, se proporciona una composición intranasal que comprende una cantidad de dosificación de 50-150 mg/ml de 5MeODMT en un medio líquido, en la que el 5MeODMT se formula como la sal de benzoato de 5MeODMT (benzoato de 5MeODMT).
En una realización, el benzoato de 5MeODMT está presente como una suspensión o emulsión en el medio líquido.
En una realización, se proporciona un sistema de administración de líquido intranasal que comprende:
-70 a 140 mg/ml de benzoato de 5MeODMT como suspensión o emulsión en un medio líquido.
Ejemplo 16: Administración
Un miembro capacitado del equipo de investigación administra BPL-5MEO a los sujetos mediante un atomizador de dosis única. La unidad contiene solo 1 pulverización, por lo que no debe probarse antes de su uso. Mientras está sentado, se le pide al sujeto que se suene la nariz para limpiar los conductos nasales. Una vez que la punta del dispositivo se coloca en la fosa nasal, el personal de la clínica presionará el émbolo para liberar la dosis.
En una realización, se proporciona un método para la administración de 5MeODMT que comprende administrar el 5MeODMT como un pulverizador intranasal a un sujeto humano en el que el sujeto humano ha seguido parámetros de preparación del paciente que incluyen sonarse la nariz para limpiar sus fosas nasales inmediatamente antes de la administración.
En una realización, el sujeto humano está sentado.
En una realización, se proporciona un método para la administración de 5MeODMT al cerebro de un sujeto humano que comprende administrar el 5MeODMT como un pulverizador intranasal a un sujeto humano en el que el sujeto humano ha seguido parámetros de preparación del paciente que incluyen sonarse la nariz para limpiar sus conductos nasales inmediatamente antes de la administración.
Ejemplo 17: Difracción de rayos X en polvo (XRPD) de benzoato de 5MeODMT
El patrón XRPD de la sal de benzoato de 5MeODMT se adquirió antes y después de la reducción del tamaño de partícula con un mortero. Esto redujo la intensidad de las difracciones dominantes y reveló que el patrón XRPD de la sal de benzoato era propenso a la orientación preferida antes de la reducción del tamaño de partícula, lo que es una función del hábito y el tamaño de partícula del material. Los patrones de XRPD de la sal de benzoato antes y después de la reducción del tamaño de partícula se pueden ver en las figuras 6 y 7 respectivamente. Los patrones de XRPD de la sal de benzoato antes y después de la reducción del tamaño de partícula superpuestos entre sí se pueden ver en la figura 8.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 17.5, 17.7 y21.O°20±O.1 °20.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 17.5, 17.7 y 21.0 °20±.2 °20.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 17.5, 17.7 y 21.0 °20±O.3 °20.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 17.5, 17.7 y 21.0 °20±O.1 °20 medidos por difracción de polvo de rayos X utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5406 A.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 17.5, 17.7 y 21.0 °20±0.2 °20 medidos por difracción de polvo de rayos X utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5406 A.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 17.5, 17.7 y 21.0 °20±0.3 °20 medidos por difracción de polvo de rayos X utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5406 A.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 17.5, 17.7, 21.0 y 25.3°20±0.1 °20.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 17.5, 17.7, 21.0 y 25.3 °20±0.2 °20.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 17.5, 17.7, 21.0 y 25.3 °20±0.3 °20.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 17.5, 17.7, 21.0 y 25.3 °20±0.1 °20 medidos por difracción de polvo de rayos X utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5406 A.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 17.5, 17.7, 21.0 y 25.3 °20±0.2 °20 medidos por difracción de polvo de rayos X utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5406 A.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 17.5, 17.7, 21.0 y 25.3 °20±0.3 °20 medidos por difracción de polvo de rayos X utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5406 A.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 9.0, 11.5, 14.5, 16.5, 17.5, 17.7, 18.5, 21.0, 22.7, 24.7 y 25.3 °20±0.1 °20.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 9.0, 11.5, 14.5, 16.5, 17.5, 17.7, 18.5, 21.0, 22.7, 24.7 y 25.3 °20±0.2 °20.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 9.0, 11.5, 14.5, 16.5, 17.5, 17.7, 18.5, 21.0, 22.7, 24.7 y 25.3 °20±0.3 °20.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 9.0, 11.5, 14.5, 16.5, 17.5, 17.7, 18.5, 21.0, 22.7, 24.7 y 25.3 °20±0.1 °20 medidos por difracción de polvo de rayos X utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5406 A.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 9.0, 11.5, 14.5, 16.5, 17.5, 17.7, 18.5, 21.0, 22.7, 24.7 y 25.3 °20±0.2 °20 medidos por difracción de polvo de rayos X utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5406 A.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 9.0, 11.5, 14.5, 16.5, 17.5, 17.7, 18.5, 21.0, 22.7, 24.7 y 25.3 °20±0.3 °20 medidos por difracción de polvo de rayos X utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5406 A.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 9.0, 11.5, 14.5, 16.3, 16.5, 17.5, 17.7, 18.5, 21.0, 22.7, 24.7, 25.3 y 3O.5°20±O.1 °20. En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 9.0, 11.5, 14.5, 16.3, 16.5, 17.5, 17.7, 18.5, 21.0, 22.7, 24.7, 25.3 y 30.5 °20±O.2 °20. En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 9.0, 11.5, 14.5, 16.3, 16.5, 17.5, 17.7, 18.5, 21.0, 22.7, 24.7, 25.3 y 30.5 °20±0.3 °20. En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 9.0, 11.5, 14.5, 16.3, 16.5, 17.5, 17.7, 18.5, 21.0, 22.7, 24.7, 25.3 y 30.5 °20±0.1 °20 medidos por difracción de polvo de rayos X utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5406 A.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 9.0, 11.5, 14.5, 16.3, 16.5, 17.5, 17.7, 18.5, 21.0, 22.7, 24.7, 25.3 y 30.5 °20±0.2 °20 medidos por difracción de polvo de rayos X utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5406 A.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD a 9.0, 11.5, 14.5, 16.3, 16.5, 17.5, 17.7, 18.5, 21.0, 22.7, 24.7, 25.3 y 30.5 °20±0.3 °20 medidos por difracción de polvo de rayos X utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5406 A.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD como se ilustra sustancialmente en las figuras 6, 7 u 8.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD como se ilustra sustancialmente en la figura 6.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD como se ilustra sustancialmente en la figura 7.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por los picos en un difractograma XRPD como se ilustra sustancialmente en la figura 8.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por uno o más de: - Picos en un difractograma XRPD como se describió previa o posteriormente;
- Un evento endotérmico en un termograma DSC como se describió previa o posteriormente;
- Un inicio de descomposición en un termograma TGA como se describió previa o posteriormente;
- Un perfil de isoterma DVS como se describió previa o posteriormente; y
- Una estructura cristalina como se describió previa o posteriormente.
Ejemplo 18: Análisis térmico del benzoato de 5MeODMT
El termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la sal de benzoato de 5MeODMT contenía una endoterma con un inicio de 123.34 °C, un pico de 124.47 °C y una entalpia de 134.72 J/g. No se registraron otros eventos térmicos. El termograma DSC, adquirido a 10 °C/min, se puede ver en la figura 9.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 9.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C, entre 121 y 129 °C, entre 122 y 128 °C, entre 123 y 127 °C, entre 124 y 126 °C.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C, entre 121 y 129 °C, entre 122 y 128 °C, entre 123 y 127 °C, entre 124 y 126 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 9.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de 123 °C.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de 123 °C, como se ilustra sustancialmente en la figura 9.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de 124 °C.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de 124 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 9.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C y un pico de entre 122 y 128 °C.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C y un pico de entre 122 y 128 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 9.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C, entre 121 y 129 °C, entre 122 y 128 °C, entre 123 y 127 °C y un pico de entre 124 y 126 °C.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C, entre 121 y 129 °C, entre 122 y 128 °C, entre 123 y 127 °C y un pico de entre 124 y 126 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 9.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C, entre 121 y 129 °C, entre 122 y 128 °C, entre 123 y 127 °C, y un pico de entre 124 y 126 °C y una entalpía de entre -130 y -140 J/g.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C, entre 121 y 129 °C, entre 122 y 128 °C, entre 123 y 127 °C, y un pico de entre 124 y 126 °C y una entalpía de entre -130 y -140 J/g como se ilustra sustancialmente en la figura 9.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C, entre 121 y 129 °C, entre 122 y 128 °C, entre 123 y 127 °C, y un pico de entre 124 y 126 °C y una entalpía de entre -130 y -135 J/g.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C, entre 121 y 129 °C, entre 122 y 128 °C, entre 123 y 127 °C, y un pico de entre 124 y 126 °C y una entalpía de entre -130 y -135 J/g como se ilustra sustancialmente en la figura 9.
El análisis termogravimétrico (TGA) de la sal de benzoato de 5MeODMT reveló que el inicio de la descomposición se produjo a aproximadamente 131 °C, lo que supone que el punto de fusión se sitúa a aproximadamente 125 °C. El termograma TGA, obtenido a 10 °C/min, se puede ver en la figura 10.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un inicio de descomposición en un termograma TGA de entre 128 y 135 °C, entre 129 y 134 °C, entre 130 y 133 °C o entre 130 y 132 °C.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un inicio de descomposición en un termograma TGA de entre 128 y 135 °C, entre 129 y 134 °C, entre 130 y 133 °C o entre 130 y 132 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 10.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un inicio de descomposición en un termograma TGA de 131 °C.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un inicio de descomposición en un termograma TGA de 131 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 10.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por uno o más de:
- un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C, entre 121 y 129 °C, entre 122 y 128 °C, entre 123 y 127 °C, entre 124 y 126 °C; y
- un inicio de descomposición en un termograma TGA de entre 128 y 135 °C, entre 129 y 134 °C, entre 130 y 133 °C o entre 130 y 132 °C.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por uno o más de:
- un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C, entre 121 y 129 °C, entre 122 y 128 °C, entre 123 y 127 °C, entre 124 y 126 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 9; y
- un inicio de descomposición en un termograma TGA de entre 128 y 135 °C, entre 129 y 134 °C, entre 130 y 133 °C o entre 130 y 132 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 10.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por uno o más de:
- un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de 123 °C; y
- un inicio de descomposición en un termograma TGA de 131 °C.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por uno o más de:
- un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C, entre 121 y 129 °C, entre 122 y 128 °C, entre 123 y 127 °C, entre 124 y 126 °C y un pico de entre 124 y 126 °C; y
- un inicio de descomposición en un termograma TGA de entre 128 y 135 °C, entre 129 y 134 °C, entre 130 y 133 °C o entre 130 y 132 °C.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por uno o más de:
- un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C, entre 121 y 129 °C, entre 122 y 128 °C, entre 123 y 127 °C, entre 124 y 126 °C y un pico de entre 124 y 126 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 9; y
- un inicio de descomposición en un termograma TGA de entre 128 y 135 °C, entre 129 y 134 °C, entre 130 y 133 °C o entre 130 y 132 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 10.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por uno o más de:
- un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de 123 °C, un pico de 124 °C; y
- un inicio de descomposición en un termograma TGA de 131 °C.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por uno o más de:
- un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de 123 °C, un pico de 124 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 9; y
- un inicio de descomposición en un termograma TGA de 131 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 10.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por uno o más de:
- un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C, entre 121 y 129 °C, entre 122 y 128 °C, entre 123 y 127 °C, entre 124 y 126 °C, un pico de entre 124 y 126 °C y una entalpia de entre -130 y -140 J/g; y
- un inicio de descomposición en un termograma TGA de entre 128 y 135 °C, entre 129 y 134 °C, entre 130 y 133 °C o entre 130 y 132 °C.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por uno o más de:
- un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C, entre 121 y 129 °C, entre 122 y 128 °C, entre 123 y 127 °C, entre 124 y 126 °C, un pico de entre 124 y 126 °C y una entalpia de entre -130 y -140 J/g como se ilustra sustancialmente en la figura 9; y
- un inicio de descomposición en un termograma TGA de entre 128 y 135 °C, entre 129 y 134 °C, entre 130 y 133 °C o entre 130 y 132 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 10.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por uno o más de: - un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de 123 °C, un pico de 124 °C y una entalpía de -135 °C; y
- un inicio de descomposición en un termograma TGA de 131 °C.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por uno o más de:
- un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de 123 °C, un pico de 124 °C y una entalpía de -135 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 9; y
- un inicio de descomposición en un termograma TGA de 131 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 10.
En la figura 11 se puede ver un termograma combinado TGA/DSC, adquirido a 10 °C/min.
Ejemplo 19: Sorción dinámica de vapor (DVS) de benzoato de 5MeODMT
El perfil DVS de la sal de benzoato de 5MeODMT reveló una absorción/pérdida de agua reversible en el intervalo de humedad y sin histéresis. La absorción/pérdida de agua del 0 al 90 % fue gradual y alcanzó un máximo de aproximadamente 0.20 % y fue una consecuencia de la humectación del sólido. No hubo evidencia de modificación de forma/versión como consecuencia de la exposición de la sal de benzoato de 5MeODMT a una humedad variable. La isoterma DVS se puede ver en la figura 12.
Se encontró que la isoterma DVS de un clorhidrato de 5MeODMT, lote 20/20/126-FP (Figura 17), experimentaba una absorción de humedad significativa en el primer ciclo de sorción desde 70 % RH. Se observa una absorción de aproximadamente 23 % p/p entre el 70-80 % de RH, mientras que se observó una absorción menor que 0.3 % p/p de 0-70 % de RH. Se observa una absorción de 20 % p/p adicional de humedad hasta y cuando se mantiene a un 90 % de RH antes del comienzo del segundo ciclo de desorción. Los ciclos de sorción y desorción posteriores siguen un perfil similar con cierta histéresis observada entre operaciones que no coinciden con la etapa de desorción original. Estos regresan a aprox. 6-9 % p/p por encima de la masa mínima registrada a 0 % de RH, lo que indica una retención significativa de humedad. Al finalizar el ciclo DVS, se observó que el material de entrada estaba completamente delicuescido.
Se realizó una isoterma DVS modificada del lote 20/45/006-FP (la misma versión cristalina) para examinar el comportamiento del material a partir del 60 % de humedad relativa. Un DVS de 2 ciclos con desorción que comienza con 40-0 % de RH y sorción con 0-60 % de RH en intervalos de 10 % de RH, seguido de aumentos incrementales de 5 % de RH hasta 65, 70, 75, 80 y finalmente 85 % de RH. Esto es para obtener un perfil profundo del material en relación con la humedad en estos niveles elevados.
No se observó una absorción/pérdida significativa de humedad en el primer perfil de desorción-sorción entre 0 70 % RH (Figura 18), seguido de un aumento de aproximadamente 0.46 % p/p entre 70-75 % RH. Se observa una absorción adicional de aprox. 7 % desde el 75-80 % RH, luego alrededor del 40 % desde el 80-85 % p/p. Se observó una deliquescencia completa de los sólidos tras el aislamiento del material después del análisis DVS, lo que probablemente ocurrió por encima del 80 % de RH.
La temperatura y la humedad son factores importantes en el procesamiento y almacenamiento de productos farmacéuticos. DVS proporciona una técnica versátil y sensible para evaluar la estabilidad de las formulaciones farmacéuticas.
Los perfiles DVS muestran que la estabilidad de la sal de benzoato de 5MeODMT es significativamente mayor que la de la sal de clorhidrato y, por lo tanto, es una sal más prometedora para el desarrollo como composición farmacéutica.
De este modo, en una realización de la invención se proporciona una composición de estabilidad aumentada de 5MeODMT en la que la composición comprende la sal de benzoato. Además, se proporciona una composición de 5MeODMT que tiene una estabilidad aumentada en la que la composición comprende la sal de benzoato.
En una realización se proporciona de este modo una composición farmacéutica de benzoato de 5MeODMT que tiene una vida útil mayor en comparación con una composición farmacéutica de clorhidrato de 5MeODMT
En una realización, la composición farmacéutica puede ser una composición de inhalación nasal.
Es ventajoso que la sal de benzoato de 5MeODMT conserve un contenido de humedad bajo/constante durante su vida útil, lo que preserva su capacidad de formularse de manera consistente y de inhalarse en forma de polvo de flujo libre.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por un perfil de isoterma DVS como se ilustra sustancialmente en la figura 12.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por uno o más de:
- un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de entre 120 y 130 °C, entre 121 y 129 °C, entre 122 y 128 °C, entre 123 y 127 °C, entre 124 y 126 °C, opcionalmente un pico de entre 124 y 126 °C y opcionalmente una entalpía de entre -130 y -140 J/g como se ilustra sustancialmente en la figura 9;
- un inicio de descomposición en un termograma TGA de entre 128 y 135 °C, entre 129 y 134 °C, entre 130 y 133 °C o entre 130 y 132 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 10; y
- un perfil de isoterma DVS como se ilustra sustancialmente en la figura 12.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino, caracterizado por uno o más de:
- un evento endotérmico en un termograma DSC que tiene una temperatura de inicio de 123 °C, opcionalmente un pico de 124 °C y opcionalmente una entalpía de -135 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 9; - un inicio de descomposición en un termograma TGA de 131 °C como se ilustra sustancialmente en la figura 10; y
- un perfil de isoterma DVS como se ilustra sustancialmente en la figura 12.
El experto en la técnica apreciará que las características definitorias de una o más de las realizaciones descritas previa o posteriormente pueden intercambiarse con las de una o más de otras realizaciones.
Ejemplo 20: Microscopía óptica del benzoato de 5MeODMT
El examen de microscopía óptica se realizó utilizando un microscopio de luz polarizada Olympus BX53M y una cámara de video digital Olympus SC50 para la captura de imágenes utilizando el software de imágenes Olympus Stream Basic, V2.4. La barra de escala de la imagen se verificó contra una retícula externa, 1.5/0.6/0.01 mm DIV, mensualmente.
Se colocó una pequeña cantidad de cada muestra en un portaobjetos de vidrio y se dispersó utilizando aceite de dispersión mineral si era necesario. Las muestras se observaron con el aumento apropiado y se registraron diversas imágenes.
Se adquirieron micrografías ópticas de la sal de benzoato de 5MeODMT. El material está compuesto de grandes cristales romboédricos/trigonales, que oscila entre 400 a 1000 micrómetros. También hay pequeños cristales adheridos a los cristales grandes. Algunos de los pequeños cristales, desde 10 micrómetros, son consecuencia del desgaste mecánico, pero otros se han formado por cristalización. Existen también grandes agregados compuestos de hábitos diversos. Las figuras 13 a 16 muestran diversas micrografías ópticas del benzoato de 5MeODMT con diversas aumentos.
Ejemplo 21: Caracterización adicional del benzoato de 5MeODMT.
Se investigó la propensión del benzoato de 5MeODMT al polimorfismo y se consideró baja con sólidos aislados con dos patrones de XRPD diferentes.
El equilibrio del benzoato de 5MeODMT en disolventes con modulación térmica indujo un cambio de forma o versión que no se consideran solvatos.
La investigación de cristalización mediada por antidisolvente del benzoato de 5MeODMT no proporcionó sólidos que indicaran cambio de forma o versión.
La investigación de cristalización por enfriamiento controlado del benzoato de 5MeODMT no proporcionó sólidos que indiquen cambio de forma o versión.
La investigación de cristalización mediada por antidisolvente inverso del benzoato de 5MeODMT indujo un cambio de forma o versión.
Se han identificado dos versiones del benzoato de 5MeODMT: la forma patrón A (véase el ejemplo 17; en lo que sigue, esta forma se denominará patrón A) y una segunda versión, la forma patrón B, que se cree que es metaestable.
La investigación de equilibrio del benzoato de 5MeODMT en una variedad de disolventes con modulación térmica arrojó el Patrón A por XRPD de la mayoría de los disolventes. Los disolventes de equilibrio tolueno, clorobenceno y anisol indujeron un cambio de forma o versión en el benzoato de 5MeODMT y se define como patrón B por XRPD. La formación de solvatos se puede excluir con base en TGA.
La investigación de cristalización mediada por antidisolvente del benzoato de 5MeODMT proporcionó sólidos que fueron concordantes con el patrón A por XRPD, lo que indica que no hubo cambios de forma o versión.
La investigación de cristalización por enfriamiento controlado del benzoato de 5MeODMT proporcionó sólidos que fueron concordantes con el patrón A por XRPD, lo que indica que no hubo cambios de forma o versión.
La investigación de cristalización mediada por antidisolvente inverso del benzoato de 5MeODMT arrojó la forma patrón A de la mayoría de las mezclas. Las mezclas de metanol:tolueno e IPA:tolueno produjeron material que se considera de forma patrón B con características mejoradas en comparación con los sólidos de forma patrón B aislados mediante equilibrio de disolvente.
El examen XRPD (Figura 19) reveló un patrón de polvo de benzoato de 5MeODMT que era concordante con el encontrado en exámenes XRPD anteriores (véase el ejemplo 17, la forma del patrón A).
El examen DSC (Figura 20) reveló una endoterma aguda con un inicio de 122.95 °C y un pico a 124.41 °C que coincidía con la forma de patrón A (véase el ejemplo 18 en el que el inicio es 123.34 °C y el pico a 124.47 °C).
En la figura 21 se puede observar un examen XRPD adicional de múltiples lotes de benzoato de 5MeODMT, que coincide con el patrón A.
El examen DSC de los lotes C1, D1 y E1 de benzoato de 5MeODMT reveló un evento endotérmico común con una temperatura máxima de 123.76 °C a 123.88 °C (Figura 22). El análisis TGAde C1, D1 y E1 reveló una pérdida de peso insignificante antes de la descomposición principal (Figura 23).
Los patrones XRPD de P1 (tolueno), Q1 (clorobenceno) y R1 (anisol) revelaron un nuevo patrón de difracción denominado "Patrón B". Estas muestras contenían 3 difracciones comunes entre 18.5 y 20 ° 2© (Figura 24).
Una selección de muestras de la forma del patrón A: Se caracterizaron térmicamente C1 (IPA:heptano [1:1]), D1 (3-metil-1-butanol:heptano [1:1] y E1 (TBME).
El examen DSC de las muestras P1, Q1 y R1 reveló un evento endotérmico común importante con una temperatura máxima de 123.73 °C a 124.40 °C y un evento endotérmico-exotérmico común menor entre 113.01 y 115.27 °C.
La muestra R1 contenía un evento endotérmico único entre el evento endotérmico-exotérmico menor y el endotermo mayor con una temperatura máxima de 117.24 °C.
El examen TGA reveló una pérdida de peso insignificante para las muestras P1 y Q1. Para la muestra R1 hubo una reducción de peso del 0.293 % antes de la descomposición. Termografías<d>S<c>de P1, Q1 y R1 a 10 °C.min_ 1 Se puede ver en la figura 25. Expansiones de termograma DSC de los lotes P1, Q1 y R1 de benzoato de 5MeODMT a 10 °C.min_1 Se puede ver en la figura 26. Los termogramas TGA de los lotes P1, Q1 y R1 de benzoato de 5MeODMT a 10 °C.min'1 se pueden ver en la figura 27.
El examen XRPD de las muestras P2, Q2 y R2 (suspensiones cicladas térmicamente) reveló que P2 y Q2 se habían convertido a la forma patrón A. Sin embargo, R2 permaneció como forma patrón B pero con difracciones mayores concordantes con el patrón B. El difractograma XRPD de los lotes R1 y R2 (suspensiones cicladas térmicamente) comparado con un difractograma XRPD de patrón A de referencia se puede ver en la figura 28.
El examen DSC de P2 reveló que solo estaba presente el principal evento endotérmico característico de la forma patrón A, con una temperatura máxima de 124.48 °C (Figuras 29-31).
La DSC reveló que la endoterma menor fue menor para la muestra Q2 con temperaturas máximas de 113.41 y 114.32 °C, pero la endoterma mayor no se vio afectada con una temperatura máxima de 124.23 °C (Figuras 29-31).
El examen DSC de la muestra R2 reveló que el evento endotérmico en el endo-exotermo menor tuvo dos picos de 111.53 y 113.49 °C, seguido por el exotermo con una temperatura máxima de 114.39 °C, los eventos menores fueron mucho más grandes en comparación con R1 y el segundo evento endotérmico menor no estuvo presente (Figuras 29-31).
El examen TGA reveló una pérdida de peso insignificante para las muestras P2 y Q2. Para la muestra R2 hubo una reducción de peso del 0.583 % antes de la descomposición. El aumento en la pérdida de peso corresponde al aumento en la magnitud de los eventos menores revelados por DSC (Figuras 29-31).
El equilibrio mediado por disolvente del benzoato de 5MeODMT con modulación de temperatura reveló que la sal es estable al cambio de versión o forma, excepto para los disolventes tolueno, clorobenceno y anisol. Los sólidos aislados de estos disolventes tenían diferentes patrones de XRPD y eventos térmicos que indican una versión de cambio de forma de la sal. La formación de solvatos se puede excluir con base en el TGA.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino como se describió anteriormente.
Cristalización del benzoato de 5MeODMT impulsada por adición de antidisolventes
El equilibrio de la forma patrón A en una variedad de disolventes y mezclas de disolventes con modulación térmica identificó una gama de disolventes y antidisolventes potencialmente adecuados. Se realizó una investigación de la cristalización mediada por antidisolventes de benzoato de 5MeODMT a partir de una solución.
Se disolvió benzoato de 5MeODMT, 6 x 220 mg, en seis disolventes a 50 °C (detallados en la Tabla a continuación) y las soluciones madre se clarificaron a través de filtros de jeringa de 0.45 |jm. Se cargaron alícuotas de cada solución que contenían 50 mg de benzoato de 5MeODMT en 4 tubos de cristalización. Las soluciones de THF y acetonitrilo de benzoato de 5MeODMT cristalizaron después de la clarificación. Todos los tubos de cristalización se calentaron a 55 °C para obtener soluciones y se enfriaron a 50 °C. Las muestras se agitaron mediante un agitador de perlas a 400 rpm durante todo el experimento.
Se cargaron diversos antidisolventes (detallados en la Tabla a continuación), 2.5 vol., a las soluciones y mezclas, luego se equilibraron a 50 °C durante 30 minutos y se repitió la adición del antidisolvente.
Las mezclas se enfriaron a 25 °C durante aproximadamente 1.5 horas y se equilibraron durante 17 horas. Las suspensiones se aislaron mediante isolute y se secaron al vacío durante 1 minuto para eliminar el exceso de disolvente. Los aislados se transfirieron a un horno de vacío a 50 °C durante 24 horas.
Las soluciones restantes se calentaron a 50 °C y se cargó antidisolvente, 5 vol. Las mezclas se equilibraron durante 30 minutos y luego se repitió. Se cargó antidisolvente adicional, 10 vol., se equilibró durante 30 minutos, se enfrió a 25 °C durante 1.5 horas y se equilibró durante 30 minutos.
Las suspensiones se aislaron mediante isolute y se secaron al vacío para eliminar el exceso de disolvente y luego se secaron en un horno de vacío a 50 °C durante 24 horas.
Las soluciones restantes se redujeron a un volumen de aproximadamente 0.25 mL bajo flujo de N2 a 25 °C. Se cargó antidisolvente, 20 vol., y las mezclas se equilibraron durante 30 minutos.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino como se describió anteriormente.
Observaciones con adición de antidisolvente y equilibrio de temperatura
A pesar de la sugerencia inicial de que el agua era un antidisolvente potencialmente adecuado, su utilización como antidisolvente no permitió obtener suspensiones.
Todas las mezclas que contienen THF, acetona y MeCN (excluida el agua) dieron lugar a suspensiones mediante enfriamiento a 25 °C con 10 volúmenes de antidisolvente. Todas las demás mezclas (excluyendo el agua) requirieron una mayor carga de antidisolvente o una reducción significativa del volumen de la solución y la adición de antidisolvente para proporcionar las suspensiones.
El examen XRPD de todas las muestras sólidas aisladas y secas fue el patrón A como se muestra en las figuras 32 y 33. La caracterización XRPD de los sólidos de benzoato de 5MeODMT aislados de la cristalización mediada por antidisolvente es concordante con el patrón A. Esto implica que no hay modificación de forma/versión del benzoato de 5MeODMT en las condiciones investigadas.
Investigación de la cristalización por enfriamiento controlado del benzoato de 5MeODMT
Las observaciones tanto de la investigación de equilibrio inicial como de las primeras investigaciones basadas en antidisolventes del benzoato de 5MeODMT identificaron disolventes potencialmente adecuados para la disolución del benzoato de 5MeODMT a temperatura para proporcionar soluciones saturadas que luego podrían someterse a una operación de enfriamiento gradual controlada.
El benzoato de 5MeODMT, 25 ± 0.5 mg, se disolvió en el volumen mínimo de disolvente a 50 °C (detallado en la siguiente Tabla). Las soluciones se clarificaron a través de un filtro de jeringa de teflón de 0.45 pm en tubos de cristalización precalentados y se enfriaron de 50 °C a -10 °C durante 60 horas (tasa de enfriamiento de 1 °C Hr-1) y se mantuvieron a -10 °C durante 50 horas (sin agitación).
Varias cristalizaciones contenían grandes cristales de color blanquecino en la base del tubo de cristalización (detallados en la Tabla a continuación). Los cristales se transfirieron directamente del tubo de cristalización al soporte de muestra XRPD y se dejaron abiertos a la atmósfera durante aprox. 1 hora antes del análisis. Las mezclas restantes se agitaron a 400 rpm a temperatura ambiente, abiertas a la atmósfera para permitir la evaporación parcial del disolvente, durante 18 horas.
El examen XRPD de las muestras sólidas aisladas después del enfriamiento de las soluciones (observadas como partículas relativamente grandes) reveló evidencia de una orientación preferida (Figura 34).
El tamaño de partícula de las muestras se redujo mediante la reducción del tamaño de partícula con un mortero. Un reexamen posterior mediante XRPD reveló que todos los sólidos eran del patrón A (Figura 35).
La caracterización XRPD de los sólidos de benzoato de 5MeODMT aislados hasta la fecha a partir de la cristalización mediada por un solo disolvente de benzoato de 5MeODMT es concordante con el patrón A. Esto implica que no hay modificación de forma o versión de benzoato de 5MeODMT en las condiciones investigadas. En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino como se describió anteriormente.
Cristalización de benzoato de 5MeODMT impulsada por adición inversa mediante antidisolvente
La primera cristalización mediada por antidisolventes del benzoato de 5MeODMT reveló una selección de mezclas de disolventes/antidisolventes adecuadas. Al utilizar una adición de antidisolvente relativamente gradual y un enfriamiento desde una temperatura elevada, solo se proporcionaron sólidos clasificados como patrón A por XRPD. Se volvieron a examinar las mezclas adecuadas de disolvente/antidisolvente con la adición inversa de una solución madre caliente a un antidisolvente frío para precipitar potencialmente de forma rápida una versión sólida nueva y/o metaestable de benzoato de 5MeODMT
Se cargó benzoato de 5MeODMT, 165 ± 0.5 mg, en los viales A a F y se disolvió en la cantidad mínima de disolvente a 50 °C como se detalla en la siguiente Tabla.
Se cargó 1 ml de antidisolvente en los tubos de cristalización, luego se enfrió a -10 °C y se agitó a 400 rpm. Se cargaron alícuotas de las soluciones madre de benzoato de 5MeODMT, aprox. 50 mg, directamente en los antidisolventes.
Todos los tubos de cristalización proporcionaron suspensiones dentro de los 5 minutos posteriores a la adición de la solución de benzoato de 5MeODMT
Las suspensiones fueron aisladas inmediatamente al vacío mediante isolute y luego se transfirió a un horno de vacío y se secó a 50 °C durante 18 horas.
Tabla - Sumario de disolventes, antidisolventes y observaciones
El examen XRPD de la mayoría de los sólidos aislados (excepto para A1 y B1) fue concordante con el patrón A (véanse las figuras 36 y 37).
El examen XRPD de los sólidos A1 y B1 fue concordante entre sí, pero no con el patrón A (Figuras 38, 39) lotes A1 y B1 compartieron difracciones con el lote Q1 de benzoato de 5MeODMT (un patrón previamente identificado como forma B). Sin embargo, en una inspección más detallada, se observó que Q1 compartía difracciones con el patrón A, ya que el lote Q1 compartía difracciones con los lotes A1 y B1 y con el patrón A.
Los patrones de difracción de los lotes A1 y B1 se consideraron característicos del patrón B.
El termograma DSC de la muestra A1 (Figura 41) reveló un evento endotérmico con inicio aprox 110 °C y pico principal a 113.98 °C, seguido de una exoterma con inicio a 114.72 °C y pico a 116.42 °C, seguido de una segunda endoterma con inicio a 123.00 °C y pico a 123.72 °C.
El examen DSC de la muestra B1 (Figura 42 y Figura 43) reveló un termograma DSC similar al de A1, pero el primer evento endotérmico fue mayor, 108 J.g-1 comparado 90 J.g-1 y sólo contenía 2 temperaturas máximas de 109.00 y 110.32 °C en lugar de las 3 presentes en A1. El evento exotérmico que siguió inmediatamente fue menor, 17 J.g-1 en comparación con 41 J.g-1. El segundo endotermo principal también fue más pequeño para B1, 38 J.g-1 en comparación con 80 J.g-1 para A1.
En una realización, se proporciona benzoato de 5MeODMT cristalino como se describió anteriormente.
En una realización, se proporciona una sal cristalina de 5MeODMT, caracterizada por un evento endotérmico o exotérmico en un termograma DSC como se ilustra sustancialmente en una cualquiera de las figuras.
En una realización, se proporciona una composición que comprende benzoato de 5MeODMT en forma de patrón A.
En una realización, se proporciona una composición que comprende benzoato de 5MeODMT en forma de patrón B.
En una realización, se proporciona una composición que comprende una mezcla de la forma patrón A y la forma patrón B de benzoato de 5MeODMT.
Ejemplo 22: Generación del benzoato 5MeODMT amorfo
Concentración rápida al vacío
Se disolvió benzoato de 5MeODMT, 101.55 mg, en THF, 4 mL y se clarificó en un matraz de fondo redondo de 100 mL. La solución se concentró al vacío 40 °C a 200 rpm. El líquido se evaporó del matraz, produciendo un residuo líquido transparente e incoloro concentrado alrededor del matraz.
El residuo se disolvió en acetona, 4 ml, concentrada. al vacío a 40 °C a 200 rpm. El líquido se evaporó del matraz, produciendo un residuo líquido transparente e incoloro concentrado alrededor del matraz. Se observaron pequeños cristales en el interior del matraz, estos se aislaron después de 18 horas proporcionando 21-01-051 A.
Apagado de la masa fundida
El benzoato de 5MeODMT se mantuvo a 125 °C durante 5 minutos mediante TGA y luego se enfrió a temperatura ambiente durante 3 minutos para proporcionar 21-01-051 B. La muestra se analizó inmediatamente y después de 20 horas se mantuvo en un recipiente sellado.
Liofilización
Se disolvió benzoato de 5MeODMT, 200 mg, en agua desionizada, 10 ml, y se clarificó a través de un filtro de nailon de 0.45 pm en un matraz de fondo redondo de 500 mL, luego se congeló en una capa fina. El matraz se transfirió al vacío y se equilibró a temperatura ambiente proporcionando un sólido de color blanco esponjoso, 21-01-051 C.
El sólido se transformó en goma en aprox. 1 hora. La muestra se analizó inmediatamente y después de 20 horas se conservó en un recipiente sellado.
Liofilización para equilibrar sólidos amorfos
La liofilización se repitió como se describió anteriormente con benzoato de 5MeODMT, 800 mg, disuelto en 25 mL, proporcionando 21-01-051 D. El sólido se calentó a 60 °C durante 10 minutos y luego se enfrió produciendo 21-01-051 E. La muestra se analizó inmediatamente.
La figura 44 muestra la comparación de XRPD del lote 21-01-051 A, E, E de benzoato de 5MeODMT con tamaño de partícula reducido y la referencia del patrón A.
La figura 45 muestra XRPD del lote 21-01-051 B de benzoato de 5MeODMT, obtenido al apagar la masa fundida.
La figura 46 muestra XRPD del lote 21-01-051 C de benzoato de 5MeODMT, obtenido por liofilización.
Los patrones XRPD del benzoato de 5MeODMT 21-01-051 B y C fueron concordantes con el patrón A, lo que indica que la forma amorfa se convierte en la forma patrón A en un recipiente sellado a temperatura y presión ambiente.
El patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT 21-01-051 A, el sólido aislado por concentración de acetona, fue concordante con la forma de patrón A. La concentración rápida al vacío no proporcionó la versión amorfa. Los patrones XRPD revelaron que el benzoato de 5MeODMT 21-01-051 B y C tenían un 'halo' amorfo, lo que indica que el apagado del material fundido y la liofilización produjeron benzoato de 5MeODMT amorfo.
La figura 47 muestra la comparación de XRPD del lote 21-01-051 B de benzoato de 5MeODMT después de 20 horas, C después de 20 horas y la referencia del patrón A.
El patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT 21-01-051 E fue concordante con el patrón A, lo que indica que la forma amorfa se convierte en la forma patrón A a 60 °C durante 10 minutos.
La figura 48 muestra la comparación de XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 A, tamaño de partícula reducido E, E y la referencia del patrón A.
El examen DSC reveló que el benzoato de 5MeODMT amorfo 21-01-051 C y D obtenido por liofilización contenía un evento exotérmico con una temperatura máxima entre 65.63 y 70.84 °C, seguido de un amplio hombro endotérmico que conducía a un evento endotérmico con una temperatura máxima entre 120.20 y 121.22 °C. El principal evento endotérmico es aprox. 3 °C más bajo en comparación con el material de la forma patrón A.
La figura 49 muestra la comparación del termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 A, C y D a 10 °C.min_1, aislado del concentrado de acetona, 051 A, y liofilización, 051 C y 051 D.
El examen DSC reveló que el benzoato de 5MeODMT 21-01-051 C después de 20 horas ya no contenía un evento exotérmico y el evento endotérmico a aprox. 123 °C fue más nítido y concordante con la forma de patrón A.
La figura 50 muestra la comparación del termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 C y C después de 20 horas a 10 °C.min_1.
El benzoato de 5MeODMT amorfo se puede generar mediante liofilización de una solución acuosa y la masa fundida extinguida.
El benzoato de 5MeODMT amorfo se convertirá en material de forma patrón A al dejarlo en reposo.
En una realización, se proporciona un benzoato de 5MeODMT amorfo. En una realización, se proporciona una composición que comprende un benzoato de 5MeODMT amorfo.
En una realización, se proporciona una composición que comprende una sal de benzoato de 5MeODMT amorfa producida como se detalla anteriormente o a continuación.
Ejemplo 23: Caracterización adicional del benzoato de 5MeODMT amorfo
El examen térmico del benzoato de 5MeODMT amorfo mediante DSC y microscopía de platina caliente reveló un evento de cristalización y una fusión endotérmica. La fusión endotérmica no es consistente con el termograma DSC de la forma patrón A.
El equilibrio mediado por disolvente del benzoato de 5MeODMT amorfo con modulación térmica proporcionó el Patrón A mediante XRPD y DSC de todos los disolventes excepto anisol. Se generaron nuevas variaciones.
El benzoato de 5MeODMT amorfo generado por liofilización, 21-01-051 D (21-01-051), se examinó mediante microscopía de platina caliente a una tasa de calentamiento de 5 °C.min-1 para corroborarlo con el termograma DSC del sólido amorfo.
Inicialmente, el benzoato de 5MeODMT era una goma translúcida pegajosa (Figura 52) que al calentarse a 54.21 °C redujo su viscosidad y se extendió en una capa más delgada y uniforme (Figura 53). A 54.21 °C el líquido comenzó a cristalizar (Figura 53) lo que se completó a 74.21 °C (Figura 54). Los cristales recién formados comenzaron a fundirse a 114.24 °C (Figura 55) y se acercaron a su finalización a 120.14 °C (Figura 56).
El examen microscópico en platina caliente corroboró lo ocurrido en el termograma DSC (Figura 51); la exoterma de cristalización a aprox. 65 °C y la endoterma de fusión a aprox. 115 °C.
La figura 51 muestra el termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 D, material liofilizado a gran escala, con marcas de temperatura correspondientes a imágenes de microscopía de platina caliente.
La figura 52 muestra una imagen de micrografía del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 D a 30.02 °C. La figura 53 muestra una imagen de micrografía del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 D a 54.21 °C. La figura 54 muestra una imagen de micrografía del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 D a 74.21 °C. La figura 55 muestra una imagen de micrografía del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 D a 114.23 °C. La figura 56 muestra una imagen de micrografía del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-051 D a 120.14 °C.
Equilibrio mediado por disolvente de benzoato de 5MeODMT amorfo con manipulación térmica
La acción de agitar la versión amorfa de un sólido en una serie de disolventes puede conducir a la disolución y cristalización en sólidos más ordenados y energéticamente estables. De esta manera, se pueden generar potencialmente formas cristalinas alternativas de un sólido para comparación y evaluación.
El benzoato de 5MeODMT amorfo 21-01-51 D, 24x25 ±2 mg se transfirió a tubos de cristalización y se cargó disolvente, 0.125 mL, como se detalla en la fuente de referencia ¡Error! no encontrada. Las mezclas se agitaron a 300 rpm a 25 °C durante 30 minutos. Se cargó disolvente, 0.125 mL, a las mezclas pertinentes y se equilibró durante 18 horas.
Las mezclas se calentaron a 55 °C durante 8 horas, luego se enfriaron a 25 °C durante 1 hora y luego se equilibraron durante 18 horas a 300 rpm; las observaciones posteriores a cada manipulación se detallan en el ¡Error! fuente de referencia no encontrada...
Las suspensiones se transfirieron a tubos Isolute para su aislamiento y se secaron al vacío durante 2 minutos y luego se secaron al vacío a 50 °C durante 24 horas.
El examen XRPD de los sólidos aislados del equilibrio del benzoato de 5MeODMT amorfo con modulación térmica reveló que todos los patrones de polvo eran concordantes con el patrón A (Figura 57 y figura 58).
La figura 57 muestra la comparación del patrón XRPD de sólidos del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-054 aislados del equilibrio de benzoato de 5MeODMT amorfo con modulación térmica.
La figura 58 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-054 aislado del equilibrio de benzoato de 5MeODMT amorfo en a,a,a-trifluorotolueno con modulación térmica con el lote 20 37-64 (Patrón A).
El análisis por DSC de una selección de sólidos de benzoato de 5MeODMT clasificados como patrón A reveló un evento endotérmico importante con temperaturas de inicio entre 121.88 y 123.39 °C y temperaturas máximas entre 123.66 y 124.11 °C. Esta endotermia es característica de la forma patrón A (Figura 59).
El benzoato de 5MeODMT 21-01-054 Q, sólido aislado del anisol, contenía eventos dentro del evento endotérmico principal con temperaturas máximas de 111.64 °C y 116.92 °C (Figura 60, figura 61). Esto está en línea con el termograma DSC del benzoato de 5MeODMT aislado después del equilibrio en anisol, 20-37-64-R1, aunque menos pronunciado.
La figura 59 muestra la comparación del termograma DSC de una selección de sólidos del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-054 aislados del equilibrio de benzoato de 5MeODMT amorfo con modulación térmica clasificado como forma patrón A.
La figura 60 muestra la comparación de la expansión del termograma DSC de una selección de sólidos de benzoato de 5MeODMT del lote 21-01-054 aislados del equilibrio de benzoato de 5MeODMT amorfo con modulación térmica clasificado como forma patrón A, resaltando un evento en el lote 21-01-054 Q, sólido aislado de anisol.
La figura 61 muestra la expansión del termograma DSC expandido que resalta un evento en el lote 21-01-054 Q, aislado del anisol.
Ejemplo 24: Patrón C
Se requirió material adicional de la forma patrón B de benzoato de 5MeODMT para una caracterización adicional. Se empleó el procedimiento de carga de solución de benzoato de 5MeODMT/IPA en tolueno frío.
Se disolvió benzoato de 5MeODMT 20/20/150FP2, 250 mg, en IPA, 5 ml, y se calentó a 50 °C y se clarificó. La solución clarificada, 2x 2 ml, 100 mg de benzoato de 5MeODMT, se cargó en tolueno, 4 ml, a -10 °C y se agitó a 750 rpm.
Tras la adición, ambas mezclas permanecieron como soluciones transparentes e incoloras.
Después de 30 minutos se había formado un sólido en el tubo A. El sólido, 21-01-060 A, se aisló inmediatamente mediante isolute y se secó al vacío por 2 minutos. Se extrajo una porción, 21-01-060 A1 para análisis XRPD, una porción se secó al vacío a 50 °C durante 20 horas, 21-01-060 A2.
Después de 50 minutos se formó un sólido en el tubo B y se dejó equilibrar a -10 °C y se agitó a 750 rpm durante 3 horas. El sólido, 21-01-060 B, se aisló inmediatamente a través de isolute y se secó al vacío por 2 minutos. Se extrajo una porción 21-01-060 B1 para análisis XRPD, el resto se secó al vacío a 50 °C durante 20 horas, 21-01-060 B2.
Las muestras 21-01-060 A1 y 21-01-060 B1 se secaron al aire en condiciones ambientales durante 20 horas y se evaluaron mediante XRPD y DSC.
Inmediatamente después del aislamiento, 21-01-060 A1 fue analizado mediante XRPD. Esto reveló un nuevo patrón de difracción que no era concordante con el patrón A o el patrón B. Esto se conoce como patrón C.
El patrón XRPD de 21-01-060 A1 (secado al aire durante 2 minutos) se volvió a adquirir después de 1 hora adicional de secado al aire en condiciones ambientales (Figura 62). Se observaron difracciones adicionales en el XRPD de 21-01-060 A1 (secado al aire durante 1 hora) en comparación con 21-01-060 A1 (secado al aire durante 2 minutos), lo que sugiere una conversión a la forma patrón B (Figura 63).
La figura 62 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 A1 secado al aire durante 2 minutos, el lote 21-01-049 B1, patrón B, y el lote 20-37-64, patrón A.
La figura 63 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 A1, secado al aire durante 1 hora, y el lote 21-01-060 A1, secado al aire durante 2 minutos.
La figura 64 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 A1, secado al aire durante 2 minutos, el lote 21-01-060 A1, secado al aire durante 1 hora y el lote 21-01-049 B1, patrón B.
El termograma DSC del benzoato de 5MeODMT 21-01-060 A1 (secado al aire durante 1 hora) (Figura 65 y Figura 66) reveló una endoterma amplia menor con una temperatura máxima de 108 °C, que se considera característica del sólido en forma de patrón C.
A esto le sigue una exoterma con una temperatura máxima de 112.35 °C, que se considera la conversión de la forma patrón C a la forma patrón A, ya que la endoterma principal tiene una temperatura máxima de 124.12 °C, que es característica de la forma patrón A.
La figura 65 muestra el termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 A1, aislado inmediatamente de IPA/tolueno y secado al aire durante 1 hora.
La figura 66 muestra la expansión del termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 A1, aislado inmediatamente de IPA/tolueno y secado al aire durante 1 hora.
Se adquirió un patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 A1 luego de un total de 20 horas de secado al aire. Esto reveló que el patrón (Figura 67) era concordante con SPS5520 21-01-049 B1, patrón B, pero contenía difracciones indicativas del patrón C, tal como 10.3 ° 2© (Figura 67).
La figura 67 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 A1 secado al aire durante 20 horas, el lote 21-01-060 A1 secado al aire durante 2 minutos y el lote 21-01-049 B1, patrón B ref.
Benzoato de 5MeODMT 21-01-060 81 producido a partir de la adición inversa de antidisolvente, equilibrado durante 3 horas, luego aislado y secado al aire a temperatura ambiente.
Inmediatamente después del aislamiento, el sólido se analizó mediante XRPD. Esto reveló un patrón de difracción concordante con 21-01-060 A1, patrón C (Figura 68).
El patrón XRPD (Figura 69) se volvió a adquirir después de 20 horas de secado al aire y reveló que el sólido todavía era el patrón C pero contenía difracciones a 17.2 ° y 19.52© indicativas del patrón B.
La figura 68 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 B1, aislado después de 3 horas de equilibrio y luego secado al aire durante 2 minutos, y A1 aislado inmediatamente y luego secado al aire durante 2 minutos.
La figura 69 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 B1, aislado después de 3 horas de equilibrio y luego secado al aire durante 20 horas, y el B1 aislado después de 3 horas de equilibrio y luego secado al aire durante 2 minutos, y el lote 21-01-049 B1, patrón B.
Ejemplo 25: Investigación del impacto de la difusión del vapor de disolvente sobre el benzoato de 5MeODMT amorfo
Someter un sólido amorfo a vapor de disolvente se considera un procedimiento de baja energía para inducir un cambio de forma o versión del sólido con el fin de generar versiones metaestables y/o solvatos del sólido amorfo para comparación y evaluación.
El benzoato de 5MeODMT, 497.44 mg, se disolvió en agua desionizada, 10 mL, y se clarificó en un matraz de fondo redondo de 500 mL y se liofilizó como se detalló anteriormente. El sólido de color blanco esponjoso producido, 12x 25 mg, se cargó en viales de HPLC y se colocó en un recipiente sellado con aprox. 2 mL de disolvente. Los disolventes empleados y las observaciones se detallan en la siguiente Tabla.
Después del equilibrio durante 7 días, los sólidos se transfirieron directamente al soporte de muestra XRPD y se analizaron mediante XRPD. Se recopiló DSC para todas las muestras notables mediante XRPD y una selección de sólidos en forma de patrón A.
El patrón de XRPD para todas las muestras (Figura 70) excepto para 21-01-058 D y 21-01-058 G, aisladas de anisol y tolueno respectivamente, fue concordante con el material en forma de patrón A (Figura 71).
La figura 70 muestra la comparación del patrón XRPD de sólidos del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-058 aislados del benzoato de 5MeODMT amorfo expuesto al vapor del disolvente.
La figura 71 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-058 K, aislado del benzoato de 5MeODMT amorfo expuesto al vapor del disolvente, con el lote 20-37-64, patrón A.
La comparación del termograma DSC de una selección de sólidos en forma de patrón A (Figura 72) reveló un evento endotérmico con temperaturas máximas entre 123.69 °C y 124.14 °C, lo que es indicativo de la forma de patrón A y corrobora los datos de XRPD.
El termograma DSC del lote 21-01-058 G (no la forma de patrón A, por XRPD) demuestra un evento endotérmico menor antes del endotermo principal y se explica a continuación.
La figura 72 muestra la comparación del termograma DSC del lote 21-01-058 B, el lote 21-01-058 F, el lote 21 01-058 K y el lote 21-01-062 G de benzoato de 5MeODMT
Ejemplo 26: Patrón D
Benzoato de 5MeODMT 21-01-058 D, sólido aislado de la exposición de benzoato de SMeODMT amorfo a vapor de anisol durante 7 días
La XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-058 D, aislado del benzoato de 5MeODMT amorfo expuesto a vapor de anisol, reveló un patrón de polvo único (Figura 73 y Figura 74). Las difracciones de 21-01-058 D son similares al patrón C pero varían en intensidad y posición (Figura 75).
La figura 73 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-058 D, lote 20 37-64, patrón A, lote 21-01-049 B1, patrón B y lote 21-01-060 B1, patrón C (secado al aire durante 20 horas). La figura 74 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-058 D, el lote 21 01-049 B1, patrón B, y el lote 21-01-060 B1, patrón C (secado al aire durante 20 horas).
La figura 75 muestra la comparación de la expansión del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01 058 D, el lote 21-01-049 B1, patrón B, y el lote 21-01-060 B1, patrón C (secado al aire durante 20 horas).
El termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-058 D (Figura 76), aislado a partir de benzoato de 5MeODMT amorfo expuesto a vapor de anisol, reveló un evento endotérmico con una temperatura máxima de 118.58 °C. Esto corrobora los datos de XRPD, confirma que se ha aislado una nueva versión.
La figura 76 muestra el termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-058 D, aislado de la exposición al vapor de anisol a la forma amorfa.
El benzoato de 5MeODMT amorfo expuesto a vapor de anisol proporcionó un hemisolvato de anisol, denominado en el presente documento forma patrón D. El patrón XRPD de la forma patrón D es similar al patrón C, el hemisolvato de tolueno, pero con variación en la posición del pico.
El benzoato de 5MeODMT amorfo expuesto al vapor de tolueno proporcionó una versión de forma mixta que era predominantemente la forma patrón A con alguna evidencia de la forma patrón C, el hemisolvato de tolueno, observado por XRPD y DSC.
El benzoato de 5MeODMT amorfo expuesto a todos los demás vapores de disolventes arrojó exclusivamente el patrón A mediante XRPD y DSC.
Ejemplo 27: Patrón E
La forma patrón C del benzoato de 5MeODMT se aisló mediante la adición inversa de antidisolvente de una solución de isopropanol de benzoato de 5MeODMT a tolueno; se cree que este sólido es un hemisolvato que, cuando se desolvató, proporcionó la forma patrón B. Se ha accedido a la forma patrón B mediante el equilibrio del benzoato de 5MeODMT en anisol y clorobenceno. Se puede acceder a la forma patrón B a partir de hemisolvatos de anisol y clorobenceno, en consecuencia se cree que la adición inversa de antidisolvente a clorobenceno y anisol proporciona un hemisolvato como con tolueno.
Se cargó benzoato de 5MeODMT 20/20/150FP2, 650 mg, en un vial de muestra con IPA, 13 ml, y se calentó a 50 °C. La solución transparente se clarificó a través de un filtro de jeringa de nailon de 0.45 pm.
Se cargó antidisolvente, 4 ml, en tubos de cristalización y se enfrió a -10 °C con agitación mediante un agitador de perlas a 750 rpm como se detalla en la siguiente Tabla.
La solución madre de IPA a 50 °C, 2 ml, se cargó en antidisolvente frío, 4 ml, a -10 °C.
Las observaciones se detallan en la siguiente Tabla, con B, D y F aislados inmediatamente.
Los tubos A, C y E se equilibraron durante 3 horas y luego se aislaron.
Las suspensiones se transfirieron a un cartucho de isolute y se secaron al vacío por NMT 60 segundos y se analizó inmediatamente, después de 4 horas y 44 horas abierto a la atmósfera.
El benzoato de 5MeODMT 21-01-064 E estaba húmedo después de secarse al aire durante 60 segundos.
El benzoato de 5MeODMT 21-01-064 D se aisló inmediatamente después de la formación de la suspensión obtenida mediante la adición de una solución de IPA concentrada a clorobenceno a -10 °C.
La XRPD reveló que el patrón de difracción del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 D era similar al 21-01 060 B1 (secado al aire durante 2 minutos), patrón C (Figura 77). Varias difracciones, incluidas 19 y 20 ° 20, son ligeramente más altas y más bajas en comparación con el patrón C, lo que no es consecuencia de la presentación de la muestra (Figura 78).
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 D es un nuevo patrón de difracción y se define en el presente documento como patrón E.
La figura 77 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 D y lote 21 01-060 B1 (secado al aire durante 2 minutos).
La figura 78 muestra la comparación de la expansión del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01 064 D y lote 21-01-060 B1 (secado al aire durante 2 minutos).
El termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 D reveló un evento endotérmico bimodal importante con temperaturas máximas de 110.31 °C y 113.13 °C (Figura 79), seguido de un evento endotérmico menor con una temperatura máxima de 119.09 °C.
La figura 79 muestra el termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 D a 10 °C.min-1.
El espectro de 1H RMN del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 D aislado inmediatamente después del equilibrio reveló que la estequiometría de la sal era 1:1 y también reveló una proporción sal a disolvente para clorobenceno de 1:0.512 y una proporción sal a disolvente para IPA de 1:0.013.
La sal aislada es un hemisolvato de clorobenceno.
No hay evidencia de una forma endotérmica del patrón A a aprox. 123 °C en el termograma DSC, 21-01-064 D (Figura 79) ya que se considera que el clorobenceno residual está inhibiendo la cristalización del benzoato de 5MeODMT.
El benzoato de 5MeODMT 21-01-064 C se aisló después de un equilibrio de 3 horas de la suspensión obtenida mediante la adición de una solución de IPA concentrada a clorobenceno a -10 °C.
La XRPD reveló que el patrón de difracción del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 C era concordante con el 21-01-064 D, patrón E (Figura 80).
La figura 80 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 C y 21-01 064 D.
La figura 81 muestra la comparación de la expansión del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01 064 C y 21-01-064 D.
El termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 C reveló un evento endotérmico importante con temperaturas máximas de 111.39 °C, 113.22 °C y 114.35 °C (Figura 82).
El termograma DSC de 21-01-064 C es similar al del termograma de 21-01-064 D.
La figura 82 muestra el termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 C a 10 °C.min-1.
El espectro de 1H RMN del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 C aislado después de un equilibrio de 3 horas reveló que la estequiometría de la sal era de 1:1 y también reveló una proporción sal a disolvente para clorobenceno de 1:0.506 y una proporción sal a disolvente para IPA de 1:0.004.
La sal aislada es un hemisolvato de clorobenceno.
La XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 C (secado al aire durante 4 horas) reveló un patrón de difracción concordante con 21-01-064 C, patrón E.
La XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 C (secado al aire durante 44 horas) reveló un patrón de difracción concordante con 21-01-064 C y 21-01-064 C (secado al aire durante 4 horas), patrón E.
La XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 F reveló un patrón de difracción concordante con 21-01 058 D, patrón D de la investigación de difusión de vapor de benzoato de 5MeODMT amorfo en anisol, pero más cristalino y no contiene difracciones menores características del patrón A.
La XRPD del benzoato de 5MeODMT 21-01-064 E reveló un patrón de difracción concordante con 21-01-064 F, patrón D.
La XRPD del benzoato de 5MeODMT 21-01-064 E (secado al aire durante 4 horas) reveló un patrón de difracción concordante con 21-01-064 E, patrón D.
La XRPD del benzoato de 5MeODMT 21-01-064 E (secado al aire durante 44 horas) reveló un patrón de difracción concordante con 21-01-064 E, patrón D pero con una difracción adicional a 18.3 ° 20, que se cree que es una indicación del patrón B.
Ejemplo 28: Discusión adicional sobre los patrones B a E
Patrón B
A continuación se muestra una Tabla que resume lotes de benzoato de 5MeODMT con características de composición y cristalográficas predominantemente de la forma patrón B.
A continuación se muestra una Tabla que resume predominantemente las características térmicas del patrón B.
El lote 21-01-049 B1 de benzoato de 5MeODMT se produjo mediante la adición inversa de una solución de IPA a tolueno, se aisló inmediatamente y luego se secó al vacío a 50 °C. La XRPD reveló un patrón de difracción que se definió como patrón B. El examen DSC identificó un evento endotérmico a 110 °C que coincide con el punto de ebullición del tolueno, esto es seguido por un evento endotérmico seguido inmediatamente por un evento exotérmico que indica la cristalización por fusión de la forma patrón B a la forma patrón A y luego el evento endotérmico que indica la fusión del material de la forma patrón A. La 1H RMN reveló bajas cantidades de tolueno residual y ningún IPA.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 A2 se produjo mediante la misma metodología que 049 B1, excepto a mayor escala, y proporcionó un producto idéntico mediante XRPD y DSC, pero contenía IPA residual mediante 1H NMR.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-049 A1 se produjo mediante la misma metodología que el 049 B1, excepto que inicialmente se disolvió en metanol, la XRPD reveló un patrón de polvo concordante con el patrón B con algo de patrón C. La 1H RMN reveló una proporción de sal a tolueno de 1:0.03. El examen d Sc reveló un termograma similar al 049 B1, pero el primer evento endotérmico a 110 °C fue más grande y la fusión endotérmica posterior de la forma patrón B es bimodal y alcanza su punto máximo a una temperatura más baja. Después de la fusión de la forma patrón B, la forma patrón A cristaliza y se funde como se esperaba.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 B2 se produjo mediante la misma metodología que el 060 A2, pero se equilibró durante 3 horas antes del aislamiento y el secado al vacío. La XRPD reveló una mezcla del patrón B con algo del patrón C. La 1H RMN reveló una proporción de sal a tolueno de 1:0.05. El examen DSC reveló un termograma similar a 049 A1 (una mezcla de las formas patrón B y C) pero el evento endotérmico de fusión de la forma patrón B no es bimodal. Se considera que el evento endotérmico a 110 °C es una consecuencia de una cantidad ligeramente mayor de tolueno en la muestra en forma de hemisolvato de tolueno.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-060 A1 (secado al aire durante 20 horas) se produjo mediante la misma metodología que el 060 A2, pero se secó al aire en lugar de a 50 °C. al vacío. La XRPD reveló una mezcla de los patrones B y C. La 1H RMN reveló una relación de sal a tolueno de 1:0.04. Sin embargo, 060 A1 contenía una cantidad significativamente mayor de IPA que otras muestras (1:0.2 en lugar de 1:0.05). Esto puede haber modificado los eventos endotérmicos durante el examen DSC de la muestra, pero el evento endotérmico de fusión de la forma patrón A está presente.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-047 J se produjo por cristalización a partir de clorobenceno a 50 °C y se secó al vacío a 50 °C. La XRPD reveló que la muestra era una mezcla del patrón B y algo del patrón A. El examen DSC reveló un evento endotérmico similar al evento endotérmico considerado como pérdida de tolueno, que se cree que indica la pérdida de clorobenceno. La endoterma de fusión de la forma patrón B ocurre antes que la de 049 B1, pero la cristalización de la forma patrón A es muy exotérmica y está acompañada por una fusión de la forma patrón A.
El material de la forma patrón B del benzoato de 5MeODMT contiene un evento endoexotérmico característico ya que se funde y luego cristaliza como forma patrón A. La forma patrón B se produce por la desolvatación de hemisolvatos, por lo tanto, un evento endotérmico característico del hemisolvato residual está presente en todas las muestras aisladas.
Para aquellos sólidos que contienen tolueno en niveles bajos, que se cree que es la versión hemisolvatada de la sal, las características térmicas se modificarán por la pérdida de tolueno.
Patrón C
A continuación se muestra una Tabla que resume lotes de benzoato de 5MeODMT con características cristalográficas y de composición predominantemente de patrón C.
A continuación se muestra una Tabla que resume predominantemente las características térmicas de la forma del patrón C.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 B se produjo mediante la adición inversa de antidisolvente de una solución de IPA a tolueno. La XRPD reveló el patrón C, que fue respaldado por una proporción de 1:0.5 de sal a tolueno por 1H RMN, lo que indica un hemisolvato de tolueno. El examen DSC reveló un evento endotérmico bimodal con temperaturas máximas de 111.3 °C y 112.1 °C, esto indica que el evento endotérmico a 111 °C en las mezclas del patrón B fue el resultado del patrón C residual. Hubo eventos endotérmicos indicativos de la forma de patrón B, lo que sugirió una transformación a la forma de patrón B y luego a la forma de patrón A.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 Ase produjo mediante la misma metodología que el 064 B, pero se equilibró durante 3 horas antes del aislamiento. La x Rp D y la 1H RMN revelaron características idénticas a las del 064 B. Sin embargo, el examen DSC reveló un evento endotérmico multimodal importante diferente con una temperatura máxima de 115.0 °C.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 A (secado al aire durante 44 horas) y 21-01-060 B1 secado al aire (20 horas) se produjeron de manera similar al 064 A, pero se secaron al aire durante más tiempo. La XRPD reveló una mezcla de patrón C y Patrón B para ambos, la 1H RMN reveló menos tolueno en 060 B1 que en 064 A, lo que se cree que es el resultado del secado al aire que respalda la presencia de la forma patrón B en la muestra por XRPD. El examen DSC reveló un evento endotérmico con una temperatura máxima de 111.3 °C para ambos, seguido de múltiples eventos endotérmicos únicos.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 A (secado al aire durante 4 horas) se produjo secando al aire 064 A. La XRPD reveló una mezcla de patrón C con algo de patrón B. El examen DSC reveló un amplio evento exotérmico entre 105 y 113 °C seguido de un evento endotérmico débil indicativo de la forma patrón C y eventos endotérmicos indicativos de la forma patrón B. El cambio en la tasa de calentamiento es la causa del cambio en el comportamiento térmico, ya que el termograma DSC de la muestra 21-01-064 A (secado al aire durante 44 horas) es similar a 21-01-064 A, la transformación de la forma patrón C ocurrió in situ durante el examen.
El benzoato de 5MeODMT 21-01-060 A1 (secado al aire durante 1 hora) se produjo mediante la misma metodología que el 064 A, pero se aisló inmediatamente. La XRPD reveló una mezcla del patrón C y algo del patrón B. El examen DSC reveló un termograma indicativo de la forma de patrón B con un evento exotérmico menor a aprox. 109 °C.
La forma C del benzoato de 5MeODMT es un hemisolvato de tolueno; no presenta un evento endotérmico característico, excepto por una fusión entre 110 °C y 115 °C. El patrón de XRPD del hemisolvato de tolueno del benzoato de 5MeODMT es distinto al del benzoato de 5MeODMT. La desolvatación puede ocurrir en condiciones ambientales y se considera que se produce la forma patrón B.
Las características térmicas se verán influenciadas por la pérdida de tolueno durante el examen DSC.
Patrón D
La siguiente Tabla es un sumario de las características de composición y cristalográficas de la forma predominantemente de la forma del patrón D.
La siguiente Tabla muestra un sumario de las características térmicas predominantemente de la forma del patrón D.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 F se produjo mediante la adición inversa de una solución de IPA a anisol y se aisló inmediatamente. La XRPD reveló un patrón de difracción concordante con el patrón D, que fue respaldado por una relación de 1:0.503 para anisol por 1H RMN que indica un hemisolvato. El examen DSC reveló un evento endotérmico bimodal con temperaturas máximas de 118.61 °C y 119.21 °C.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 E se produjo mediante la adición inversa de una solución de IPA a anisol y luego se equilibró durante 3 horas antes del aislamiento. La XRPD reveló el Patrón D, pero esto no fue respaldado por 1H NMR que reveló una relación de sal a anisol de 1:1.04; el sólido aislado estaba húmedo después del aislamiento. El examen DSC reveló eventos endotérmicos amplios muy mal definidos con temperaturas máximas de 113.51 °C y 161.93 °C; se cree que el evento endotérmico a 113.51 °C es el resultado de la fusión del hemisolvato presente por XRPD seguido de la evaporación del anisol. El termograma DSC no se considera representativo de la forma patrón D debido al contenido de disolvente.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-058 D se produjo mediante la exposición de la forma amorfa al vapor de anisol. La XRPD reveló una mezcla de difracciones de patrón D y algunas de patrón A, lo cual fue respaldado por 1H RMN que reveló una proporción de sal a anisol de 1:0.47, lo que indica un hemisolvato de anisol. El examen DSC reveló un evento endotérmico con una temperatura máxima de 118.6 °C, que concuerda con los datos recopilados de 064 F. Sin embargo, la fusión de la forma patrón A no se revela en el termograma DSC, esto podría modificarse por el disolvente anisol liberado presente en la muestra.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 E (secado al aire durante 4 horas) se produjo secando al aire 064 E durante 4 horas. La XRPD reveló el Patrón D. El examen DSC se realizó a 2.5 °C.min-1 con el objetivo de resolver el evento endotérmico bimodal observado en el termograma de 064 E. El examen DSC reveló un evento endotérmico menor con una temperatura máxima de 111.24 °C, este evento endotérmico es concordante con el evento endotérmico amplio observado en 064 E. Se cree que la mejor resolución de este endotérmico es el resultado de la tasa de calentamiento más lenta o debido a la eliminación del anisol residual mediante secado al aire. A esto le siguió un importante evento endotérmico con una temperatura máxima de 117.90 °C, que es concordante con 058 D y 064 F.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 E (secado al aire durante 44 horas) se produjo secando al aire 064 E (secado al aire durante 4 horas) durante 40 horas más. La XRPD reveló una mezcla de difracciones de patrón D con algunas de patrón B. El examen DSC reveló un termograma concordante con 064 E (secado al aire durante 4 horas). El contenido de la forma patrón B no fue evidente en el termograma DSC. Se cree que esto se debe al disolvente anisol liberado presente en la muestra, similar al 058 D.
La forma D del benzoato de 5MeODMT es un hemisolvato de anisol y se ha producido directamente a partir de la exposición de la forma amorfa al vapor de anisol, así como mediante la adición inversa de un antidisolvente desde una solución de IPA al anisol frío. No se ha identificado un comportamiento térmico característico, aunque son comunes los eventos endotérmicos cerca de 118 °C y se cree que la falta de recristalización en las formas patrón B o A se debe a la presencia de anisol residual.
Patrón E
La siguiente Tabla es un sumario de las características de composición y cristalográficas de predominantemente la forma de patrón E.
La siguiente Tabla es un sumario de las características térmicas predominantemente de la forma patrón E, el evento endotérmico a 123.7 °C es característico del patrón A.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 D se produjo mediante la adición inversa de antidisolvente de una solución de IPAa clorobenceno. La XRPD reveló el Patrón E, esto fue respaldado por 1H RMN que reveló una relación de sal a clorobenceno de 1:0.506, lo que indica un hemisolvato de clorobenceno. El examen DSC reveló un evento endotérmico bimodal con temperaturas máximas de 111.3 °C y 113.1 °C, seguido de un evento endotérmico menor con una temperatura máxima de 119.1 °C.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 C se produjo mediante la adición inversa de una solución de IPA a clorobenceno frío, luego se equilibró durante 3 horas antes del aislamiento. La XRPD reveló el Patrón E, esto fue respaldado por 1H RMN que reveló una relación de sal a clorobenceno de 1:0.512, lo que indica un hemisolvato. El examen DSC reveló un evento endotérmico trimodal con temperaturas máximas de 111.3 °C, 113.1 °C y 114.3 °C. Existen similitudes entre los termogramas DSC de 064 D y C, pero el evento endotérmico a 119.1 °C no está presente en 064 C y 064 D no reveló un evento endotérmico trimodal. Las diferencias en el termograma DSC son notables ya que los patrones XRPD fueron idénticos y el 1H RMN reveló hemisolvatos.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 C (secado al aire durante 4 horas) se produjo secando al aire a 064 C durante 4 horas. La XRPD reveló el patrón E. El examen DSC se realizó a 2.5 °C.min'1 y reveló un amplio evento exotérmico seguido de un evento endotérmico menor a 114.3 °C pero mucho más débil en comparación con el mismo evento endotérmico en 064 C. Esto fue seguido por el evento endotérmico mayor a 123.7 °C que es indicativo de la forma de patrón A. El termograma DSC es similar al anterior examen de DSC a 2.5 °C.min_1 y genera la forma de patrón A durante el examen DSC.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 C (secado al aire durante 44 horas) se produjo secando al aire a 064 C (secado al aire durante 4 horas) durante 40 horas más. La XPRD reveló el patrón E. El examen DSC reveló un evento endotérmico bimodal con temperaturas máximas de 115.1 °C y 115.8 °C. El evento endotérmico de 064 °C (secado al aire durante 44 horas) es similar a 064 °C, pero alcanza un pico a una temperatura ligeramente superior.
La forma E del benzoato de 5MeODMT es un hemisolvato de clorobenceno sin características térmicas definidas, excepto por un evento endotérmico multimodal entre 110 y 117 °C. De manera similar al hemisolvato de anisol, las formas A y B no recristalizan a partir de la masa fundida. El hemisolvato de clorobenceno parece no desolvatarse cuando se expone a condiciones ambientales y no se desolvató durante 44 horas.
Ejemplo 29: Hemisolvatos
El equilibrio de suspensiones en antidisolvente (tolueno, anisol y clorobenceno) a -10 °C proporcionó el hemisolvato esperado mediante espectroscopia XRPD y 1H RMN y TGA.
Se considera que la desolvatación parcial de hemisolvatos proporciona eventos endotérmicos multimodales observados en los termogramas DSC, una consecuencia del cambio de composición y la tasa de calentamiento aplicada.
La desolvatación de hemisolvatos al vacío a 50 °C durante 22 horas proporcionó material de forma patrón B por XRPD, DSC, sin embargo, quedó algo de hemisolvato residual en todas las muestras.
El termograma DSC de los hemisolvatos fue similar a la de los aislados de IPA/antidisolvente pero con pequeñas diferencias que se consideran una consecuencia de cómo se prepararon.
El secado de hemisolvato de tolueno y benzoato de 5MeODMT y hemisolvato de clorobenceno al vacío a 50 °C durante 67 horas proporcionó la forma patrón A, pero el hemisolvato de anisol proporcionó predominantemente la forma patrón B.
La adición de una solución de benzoato de 5MeODMT/IPA a tolueno a -10 °C y luego secada al aire durante 5 minutos proporcionó el hemisolvato de tolueno cuando se realizó con una entrada de 1 g.
El secado del hemisolvato de tolueno benzoato de 5MeODMT a 50 °C durante 24 horas proporcionó la forma patrón B.
El benzoato de 5MeODMT lotes 20/53/057-FP y 20/20/123FP demostraron hábitos de partículas similares de grandes placas hexagonales/romboidales (de aprox. 500 pm a 1 mm de longitud) y algunas placas más pequeñas que demostraron acreción en las superficies de las placas y evidencia significativa de partículas finas y placas rotas, posiblemente debido al desgaste.
Esto fue diferente a los lotes 20/20/150FP2 T=0 y 20/20/154FP que demostraron hábitos de partículas similares de grupos dentados y acrecentados de placas irregulares (de aprox. 250 a 600 pm de longitud) y placas y cristalitos irregulares rotos (algunos de <20 pm de longitud) que eran indicativos de desgaste de partículas.
Se cree que la diferencia significativa en el tamaño de partícula y el hábito entre los lotes tiene un impacto en el aislamiento, la fluidez y la tasa de disolución cinética de los sólidos, lo que resalta la importancia de una cristalización controlada.
Ejemplo 30: Patrones F y G
Se ha aislado el hemisolvato de benzoato de metilo de 5MeODMT (forma patrón F) a partir del enfriamiento controlado de una solución clarificada de benzoato de metilo de 5MeODMT de 50 °C a -10 °C.
Se ha aislado el hemisolvato de benzoato de 5MeODMT 2-clorotolueno (forma patrón G) a partir del enfriamiento controlado de una solución clarificada de benzoato de 5MeODMT y 2-clorotolueno desde 80 °C a -10 °C.
El equilibrio en a,a,a-trifluorotolueno no proporcionó un hemisolvato como se esperaba a partir de un disolvente aromático monosustituido. El equilibrio en cumeno proporcionó la forma patrón B, que indicó un hemisolvato de cumeno.
El examen DVS del benzoato de 5MeODMT amorfo reveló una pérdida de peso de aprox. el 2 %, lo que indica la eliminación de un componente y confirma que no se aisló un hidrato estable de benzoato de 5MeODMT
La forma patrón A es la versión más estable del benzoato de 5MeODMT y es el producto termodinámicamente favorecido, excepto cuando se aísla de una pequeña selección de disolventes, lo que proporciona el respectivo hemisolvato.
Los estudios de estabilidad revelaron la conversión de todos los patrones a la forma patrón A cuando se secaron al vacío a 50 °C. Sin embargo, se ha demostrado que la forma patrón B es estable cuando se expone a la atmósfera a aprox. 20 °C durante hasta 12 días. La forma patrón C experimentó una conversión parcial a la forma patrón B dentro de las 24 horas cuando se abrió a la atmósfera a aprox. 20 °C, pero no logró convertirse más a partir de una versión mixta patrón B/C durante 11 días adicionales.
Los espectros FTIR para los patrones A, B y C fueron en general similares, aunque hubo algunas bandas únicas en la forma del patrón A y bandas ausentes que de otro modo estaban presentes y eran compartidas por las formas de los patrones B y C.
Investigación de cristalización por enfriamiento controlado con una selección ampliada de disolventes
La investigación inicial de cristalización por enfriamiento del benzoato de 5MeODMT reveló que la forma patrón A se aisló de la mayoría de los disolventes excepto el clorobenceno, que fue consistente con la forma patrón B. Se amplió la gama de disolventes, con énfasis en los ésteres y aromáticos.
Se cargó benzoato de 5MeODMT, lote 20/20/150FP2, 50 mg ± 1 mg, en tubos de cristalización A-L. Se cargó una cantidad mínima de disolvente a 50 °C para proporcionar una solución transparente, como se detalla en la siguiente Tabla. Los tubos de cristalización I, J, K y L permanecieron como suspensiones a 12.5 mg.mL-1 a 50 °C y luego se calentaron a 80 °C para proporcionar soluciones transparentes.
Las soluciones se clarificaron en tubos de cristalización a 50 °C y se enfriaron a -10 °C a una tasa de 10 °C.hr-1, luego se equilibraron a -10 °C durante 12 horas y luego se agitaron a -10 °C a 400 rpm durante 30 minutos, lo que proporcionó una suspensión móvil para todas las muestras excepto la muestra I, que permaneció como una solución. Un mayor equilibrio con agitación a -10 °C a 400 rpm durante 3 horas proporcionó una suspensión fina. Todas las muestras se aislaron mediante un cartucho isolute y se secaron al aire durante 5 minutos antes de la caracterización.
La muestra F aislada del benzoato de metilo era una pasta blanca espesa después del secado al aire durante 5 minutos y se dejó secar al aire en el portamuestras XRPD durante 30 minutos más, lo que luego proporcionó un polvo seco.
El benzoato de 5MeODMT lotes 21-01-073 B, C, D, E, G, H, y L se aislaron de acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, formiato de etilo, propionato de metilo, 4-metil-2-pentanona y a,a,atrifluorotolueno respectivamente.
La XRPD de estas muestras reveló patrones de polvo concordantes con el benzoato de 5MeODMT lote 20-37 64, patrón A.
El termograma DSC de una selección de material de patrón A reveló un evento endotérmico común con una temperatura máxima que oscilaba entre 123.07 °C y 124.17 °C con una entalpía de aprox. 140 J.g-1, que es característico de la forma patrón A. Los espectros de 1H RMN del benzoato de 5MeODMT lotes 21-01-073 B, E, H, y L aislados después de un enfriamiento controlado y luego secados al aire durante 5 minutos revelaron que la estequiometría de las sales era 1:1 y también revelaron una proporción sal a disolvente que oscilaba entre 1:0.0155 y 1:0.027.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 A se aisló mediante enfriamiento controlado de una solución de acetato de metilo desde 50 °C a -10 °C y luego se secó al aire durante 5 minutos.
La XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 A reveló que el patrón de difracción era concordante con el benzoato de 5MeODMT lote 20-37-64, patrón A (Figura 83), pero presentó difracciones en 21 y 24.6 °2© que fueron más intensas. La diferencia de intensidad probablemente fue resultado de la orientación preferida.
La figura 83 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 A, 21-01-049 B1, patrón B, y 20-37-64, patrón A.
El termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 A reveló un evento endotérmico con una temperatura máxima de 123.58 °C, esto es característico de la forma patrón A.
El espectro de 1H RMN del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 A aislado después de un enfriamiento controlado y luego secado al aire durante 5 minutos reveló que la estequiometría de las sales era de 1:1 y también reveló una proporción sal a disolvente de acetato de metilo de 1:0.033. El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 F se aisló mediante enfriamiento controlado de una solución de benzoato de metilo de 50 °C a -10 °C y luego se secó al aire durante 5 minutos. Después de secar al aire durante 5 minutos, la muestra era una pasta; secarla al aire durante 30 minutos más proporcionó un polvo húmedo.
La XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 F reveló un patrón de XRPD con un halo amorfo (Figura 84). La muestra se volvió a analizar después de un secado al aire adicional. La XRPD del benzoato de 5MeODMT 21-01-073 F (repetición) reveló un patrón de difracción concordante con la medición inicial pero con un halo amorfo reducido (Figura 85). El patrón de difracción demostró algunas similitudes con los patrones A y B (Figura 86), pero la presencia de difracciones únicas y la ausencia de difracciones características de los patrones A y B indican que este material es una versión de forma sólida única, identificada en el presente documento como forma patrón F.
La figura 84 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 F y la repetición del lote 21-01-073 F.
La figura 85 muestra la comparación del patrón XRPD de la repetición del benzoato de 5MeODMT lote 21-01 -073 F, 21-01-049 B1, patrón B, y 20-37-64, patrón A.
La figura 86 muestra la comparación de la expansión del patrón XRPD de la repetición del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 F, 21-01-049 B1, patrón B, y 20-37-64, patrón A.
El termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 F (repetición) reveló un evento endotérmico amplio con una temperatura máxima de 90.50 °C, seguido de un evento endotérmico pequeño con una temperatura máxima de 106.65 °C. A este le siguió un evento endotérmico amplio y poco profundo con una temperatura máxima de 180.35 °C.
El examen DSC se repitió después de que la muestra se almacenó en un recipiente sellado durante 24 horas. El termograma DSC reveló un evento endotérmico importante con una temperatura máxima de 95.33 °C, seguido de un evento exotérmico con una temperatura máxima de 102.70 °C. A este le siguió un evento endotérmico con una temperatura máxima de 113.77 °C.
El espectro de 1H RMN del lote 21-01-073 F de benzoato de 5MeODMT aislado después de un enfriamiento controlado y luego secado al aire durante 5 minutos, reveló que la estequiometría de las sales era de 1:1 y también reveló una proporción sal a disolvente de 1:0.59. Después del secado al aire, la consistencia pastosa indicó la presencia de benzoato de metilo; el polvo visualmente húmedo después de 30 minutos de secado al aire indica que todavía había benzoato de metilo residual. Sin embargo, debido al patrón de difracción único y al termograma DSC, combinado con la estequiometría cercana a 1:0.5 y la propensión de la sal de benzoato de 5MeODMT a formar hemisolvatos con disolventes aromáticos, se cree que esta muestra es un hemisolvato de benzoato de metilo.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 I se aisló mediante enfriamiento controlado de una solución de cumeno de benzoato de 5MeODMT de 50 °C a -10 °C, luego se secó al aire durante 5 minutos.
La XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 I reveló que el patrón de difracción era concordante con SPS552021-01-049 B1, patrón B.
El termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 I reveló un evento endotérmico con una temperatura máxima de 109.24 °C con un amplio margen a aprox. 100 °C. A esto le siguió un evento exotérmico con una temperatura máxima de 111.35 °C, luego un evento endotérmico con una temperatura máxima de 120.31 °C. A esto le siguió un evento exotérmico amplio con una temperatura máxima de 146.19 °C. Este perfil térmico se asemeja a las muestras históricas del patrón B, aunque se conocía la exotermia posterior a la fusión final.
El espectro de 1H RMN del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 aislado después de un enfriamiento controlado y luego secado al aire durante 5 minutos reveló que la estequiometría de las sales era de 1:1 y también reveló una proporción sal a disolvente de 1:0.035.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 J se aisló mediante enfriamiento controlado de una solución de tolueno de benzoato de 5MeODMT de 50 °C a -10 °C, luego se secó al aire durante 5 minutos.
La XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 J reveló que el patrón de difracción era concordante con el del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 A, patrón C.
El termograma DSC del l benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 J reveló un evento endotérmico con temperaturas máximas de 110.00 °C, 115.03 °C y 120.60 °C. El termograma DSC es similar al del lote 21-01 071 C1 de benzoato de 5MeODMT, material de la forma C aislado previamente, aunque los picos menores son diferentes, lo que se cree que es consecuencia de la preparación de la muestra.
El espectro de 1H RMN del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 J aislado después de un enfriamiento controlado y luego secado al aire durante 5 minutos reveló que la estequiometría de las sales era de 1:1 y también reveló una proporción sal a disolvente de 1:0.473, lo que confirma el aislamiento del hemisolvato de tolueno de la forma patrón C.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 K se aisló mediante enfriamiento controlado de una solución de 2-clorotolueno de benzoato de 5MeODMT desde 50 °C a -10 °C, luego se secó al aire durante 5 minutos. La XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 K reveló un patrón de difracción que era único (Figura 87) y que en el presente documento se identifica como patrón G.
La figura 87 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 K, 21-01-049 B1, patrón B, y 20-37-64.
El termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 K reveló un evento endotérmico con temperaturas máximas de 111.28 °C y 119.61 °C.
El espectro de 1H RMN del benzoato de 5MeODMT lotes 21-01-073 K aislado después de un enfriamiento controlado y luego secado al aire durante 5 minutos reveló que la estequiometría de las sales era 1:1 y también reveló una proporción sal a disolvente de 1:0.516, de este modo se cree que la forma patrón G corresponde a un hemisolvato de 2-clorotolueno.
La siguiente Tabla es un sumario de las muestras aisladas de este experimento de enfriamiento controlado y los patrones XRPD proporcionados.
Ejemplo 31: Examen DVS de benzoato de 5MeODMT amorfo producido mediante liofilización
Se disolvió benzoato de 5MeODMT 20/20/150FP2, 150 mg, en agua desionizada (DI), 5 ml, proporcionando una solución transparente. La solución se clarificó en un matraz de fondo redondo de 500 ml, el matraz de fondo redondo se rotó en un baño de acetona/hielo seco para congelar la solución en una capa fina alrededor del matraz. El hielo fue sublimado al vacío a temperatura ambiente proporcionando un sólido de color blanco esponjoso. El sólido se retiró del matraz de fondo redondo y se transfirió al instrumento DVS. Durante esta transferencia, el sólido colapsó formando una goma pegajosa.
La muestra se examinó mediante DVS desde un 40 % de RH y se cicló entre 0 % de RH y 90 % de RH dos veces.
Se recogió XRPD en una porción de la muestra después de la liofilización y del examen pos-DVS.
La XRPD del benzoato de 5MeODMT antes del análisis DVS reveló un patrón de difracción amorfo que era lo esperado (Figura 88). La figura 88 muestra XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-078.
El examen DVS demuestra una reducción de peso inicial de aprox. 1.4 % desde el inicio de la investigación durante el primer ciclo de desorción (Figura 89), que fue mucho menor que el 5 % en peso requerido para un benzoato de 5MeODMT monohidrato. La reducción de peso continúa a pesar de que la RH aumenta hasta el 70 % durante la primera sorción. Al 80 y 90 % RH en el primer ciclo de sorción, hay un pequeño aumento de peso. A continuación se produce una reducción de peso al mínimo en el segundo ciclo de desorción, en el siguiente ciclo de sorción no hay cambios de peso hasta el 50 % RH, entre el 50 % RH y el 90 % RH hay un aumento de peso del 0.2 %.
La figura 89 muestra el gráfico isotérmico DVS del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-078.
La XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-078 después del examen DVS a 90 % RH reveló un patrón de difracción concordante con el patrón A (Figura 90).
La figura 90 muestra la comparación del patrón XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-078 (después de-DVS) y 20-37-64.
El benzoato de 5MeODMT amorfo es inestable y sufre una transformación a la forma patrón A en todas las condiciones estudiadas. Se cree que, en condiciones ambientales, la versión amorfa absorbe humedad de la atmósfera, que se elimina de la muestra después de la conversión a la forma patrón A. No se considera que dicha conversión se realice a través de un hidrato, ya que no se ha observado evidencia de un hidrato de benzoato de 5MeODMT Alternativamente, el procedimiento de liofilización podría parecer completo cuando, de hecho, algo de humedad permanece ligada al sólido. Al evacuar el recipiente de liofilización a presión atmosférica, el sólido voluminoso de baja densidad se contrae, atrapando la humedad para proporcionar la goma que luego se expulsa como goma amorfa y se convierte en la versión de forma patrón A ordenada y más estable.
Ejemplo 32: Espectroscopia FTIR de benzoato de 5MeODMT Patrones A, B y C
La figura 91 muestra la superposición FTIR de la forma patrón A del benzoato de 5MeODMT (20-20-150FP2), la forma patrón B (21-01-071 C2) y la forma patrón C (21-010071 C1).
La figura 92 muestra la superposición FTIR de la forma patrón A del benzoato de 5MeODMT (20-20-150FP2), la forma patrón B (21-01-071 C2) y la forma patrón C (21-010071 C1) a 450 a 2000 cm-1.
La figura 93 muestra la superposición FTIR de la forma patrón A (20-20-150FP2), la forma patrón B (21-01-071 C2) y la forma patrón C (21-010071 C1) del benzoato de 5MeODMT a 450 a 2000 cm-1; espectros separados.
La inspección de los FTIR revela que la forma de patrón A muestra una serie de bandas de intensidad significativamente diferente en comparación con las formas de los patrones B y C. Se observaron bandas notables a aprox. 3130, 1540, 1460, 1160 y 690 cm-1, mientras que las bandas clave ausentes (o de intensidad significativamente reducida) presentes en los Patrones B y C incluyeron aquellas observadas a aprox. 3230 y 1640 cm-1.
Las formas de los patrones B y C demostraron muchas menos diferencias en sus FTIR entre sí, en comparación con el FTIR de la forma de patrón A.
Esto se anticipó cuando se consideró que el hemisolvato de la forma patrón C se desolvata con cierta facilidad para producir la forma patrón B, lo que da como resultado un cambio relativamente pequeño en la red cristalina en comparación con la energía requerida (es decir, secado al vacío a temperatura elevada) para inducir la conversión de la forma patrón B a la forma patrón A, reestructurando la red cristalina en mayor medida que la desolvatación fácil.
Ejemplo 33: Estabilidad de los patrones B y C
Secado de benzoato de 5MeODMT, forma patrón C al vacío a 50 °C durante 24 horas, históricamente se obtiene a menudo la forma patrón B y se sabe que la forma patrón B se transforma en la forma patrón A a 90 °C, como se observa mediante microscopía de platina caliente. La estabilidad de la forma patrón A y la forma patrón B tanto en condiciones atmosféricas como al vacío se investigó a 50 °C para determinar la relación entre las formas.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-071 C1, forma patrón C, y lote 21-01-071 C2, forma patrón B se cargaron en portamuestras y viales de muestra de XRPD y se dejaron abiertos a la atmósfera durante 12 días.
El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-071 C1, forma patrón C se secó al vacío a 50 °C durante 5 días.
La XRPD se realizó periódicamente. Se realizaron espectroscopias DSC y 1H RMN en muestras donde se observaron diferencias significativas en los patrones de difracción.
La siguiente Tabla muestra un sumario de la conversión de forma sólida por XRPD durante las pruebas de estabilidad.
Ejemplo 34: Equilibrio competitivo de las formas patrón A, B y C del benzoato de 5MeODMT en disolventes
Se investigó la relación entre las formas A, B y C del patrón benzoato de 5MeODMT para determinar la versión termodinámicamente estable y la jerarquía. Se realizó un equilibrio competitivo entre las formas patrón A y B, y las formas patrón A y C en una variedad de disolventes, incluidos IPA y tolueno. Se esperaba que la forma patrón Afuera la forma más estable dado su punto de fusión de 124 °C y su prevalencia durante la mayoría de las investigaciones realizadas.
Se cargó benzoato de 5MeODMT 20/20/150FP2, forma patrón A, 15 mg, en todos los tubos de cristalización. El benzoato de 5MeODMT lote 21-01-071 C2, forma patrón B, 30 mg, se cargó en tubos de cristalización AB. El hemisolvato de tolueno benzoato de 5MeODMT lote 21-01-071 C1, forma patrón C, 30 mg, se cargó en tubos de cristalización AC. Se cargó disolvente, 0.5 ml, en los tubos de cristalización como se detalla en la siguiente Tabla. Las suspensiones se agitaron a 100 rpm a 20 ±2 °C durante 24 horas. Las suspensiones se aislaron mediante un cartucho isolute y se secaron al aire durante 5 minutos y se caracterizaron mediante XRPD y DSC.
La XRPD de todas las muestras reveló que la mayoría dio el patrón A.
La muestra AC5 aislada de MEK reveló una difracción adicional a 8.8 °20; sin embargo, se consideró que esto se debía a la división de la difracción a 9 °20 debido a una mejor resolución entre las difracciones de esta muestra.
El termograma DSC de la mayoría de las muestras de la forma patrón A reveló un evento endotérmico con temperaturas máximas que oscilaron entre 123.74 °C y 124.22 °C, lo que es indicativo de la forma patrón A.
El termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-079 AB3, aislado a partir de acetato de isopropilo, reveló una serie de eventos entre 109 °C y 115 °C, luego un evento endotérmico menor con una temperatura máxima de 115.69 °C. A esto le siguió un evento endotérmico mayor con una temperatura máxima de 123.85 °C, indicativo de la forma patrón A.
Se cree que los eventos endotérmicos menores se deben a la conversión incompleta de la forma patrón B a la forma patrón A mediante el equilibrio.
La XRPD del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-079 AB2 y AC2, ambos equilibrados en tolueno, reveló un patrón de difracción concordante con el hemisolvato de tolueno del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-064 A, forma patrón C.
El termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-079 AB2 reveló un evento endotérmico bimodal con temperaturas máximas de 114.96 °C y 121.92 °C. Las características térmicas son similares a las de las muestras de patrón C aisladas previamente, incluido el benzoato de 5MeODMT lote 21-01-073 J.
El termograma DSC del benzoato de 5MeODMT lote 21-01-079 AC2 reveló un evento endotérmico menor con una temperatura máxima de 110.11 °C, seguido de eventos endotérmicos y exotérmicos superpuestos entre 110.73 °C y 113.23 °C. A esto le siguió un evento endotérmico con una temperatura máxima de 122.82 °C; este evento endotérmico es comparable a la fusión de la forma patrón A cuando se recristaliza a partir de la forma patrón B.
El equilibrio competitivo de las mezclas de formas patrón A/B y patrón A/C en disolventes que anteriormente no se había observado que produjeran hemisolvatos demostró la conversión a la forma patrón A. Se prevé que todos los demás hemisolvatos se convertirán a la forma patrón A en estos disolventes.
El equilibrio competitivo de las formas patrón A/B y Patrón A/C en tolueno demostró la conversión a la forma patrón C. Se anticipa que el equilibrio del benzoato de 5MeODMT en un disolvente (por lo general un disolvente aromático) que tiene la propensión a formar un hemisolvato proporcionará ese hemisolvato de benzoato de 5MeODMT en particular sobre la versión en forma sólida de patrón A, que de otro modo sería termodinámicamente estable.
Ejemplo 35: Administración de una sal de 5MeODMT
El entorno físico del participante/paciente/sujeto es de gran importancia en el carácter de muchas experiencias psicodélicas. El espacio debe ser privado, lo que significa que no debe haber posibilidad de intrusión por parte de terceros. Lo ideal es que el ruido del exterior (por ejemplo, el pasillo, la calle, etc.) sea mínimo. Las sesiones de dosificación deben realizarse en habitaciones que se parezcan a una sala de estar o un estudio en lugar de un entorno clínico. Se deben utilizar obras de arte, plantas, flores, muebles tapizados, iluminación tenue y decoración relacionada para crear una estética acogedora y relajante. Se deben evitar obras de arte con iconografía religiosa específica, connotación ideológica o tendencia a evocar emociones negativas. La sala de dosificación también puede proporcionar muebles cómodos para el participante y los terapeutas, quienes pueden sentarse a ambos lados del participante. Los participantes bajo el efecto de 5MEODMT pueden presentar movimientos espontáneos o deslizarse de la cama o el sofá en su posición boca abajo. Por lo tanto, es importante asegurarse de que no haya objetos afilados o duros cerca sobre los que el participante pueda caerse. Además, las almohadas pueden ser útiles para apoyar físicamente a los participantes que se desplazan durante la experiencia. Un terapeuta puede brindar apoyo físico al participante colocando una almohada entre sus manos y el cuerpo del participante.
La música puede acompañar la experiencia, por lo que la sala de dosificación debe estar equipada con un equipo de música. La sala debe proteger al participante de las imágenes y sonidos del mundo exterior, y el participante no debe tener ningún motivo de preocupación por ser observado o interrumpido por alguien que no sea el terapeuta.
El espacio también puede contener:
- Las herramientas para los procedimientos de seguridad y los dispositivos médicos necesarios para responder en el improbable caso de una complicación médica. Se debe informar al participante sobre estos procedimientos y el equipo, pero en la medida de lo posible deben permanecer ocultos a la vista.
- Un espacio seguro y cerrado para materiales de estudio y documentación en la sala de sesiones o cerca.
- Una caja fuerte homologada para guardar el 5MEODMT en la sala de sesiones o cerca de ella.
- Equipo de grabación de audio y vídeo: Si el protocolo del estudio lo permite, el participante ya habrá dado su consentimiento para ser grabado y se le deberá informar sobre el equipo, pero este deberá ubicarse de manera que sea lo más discreto posible. Los participantes podrán solicitar el cese de la grabación en cualquier momento.
Espacio físico
El espacio puede ser lo suficientemente grande para acomodar sillas para dos terapeutas, el equipo estéreo y un gabinete para guardar las pertenencias de los participantes y cualquier suministro adicional que los terapeutas puedan necesitar durante el día. El espacio puede albergar una cama o un sofá en el que el participante puede sentarse o tumbarse con un cómodo entorno de almohadas. El espacio puede ser al menos 1002 pies o 102 metros para que los participantes no se sientan apretados o demasiado cerca físicamente de los terapeutas. Los participantes deben tener espacio para explorar una variedad de posiciones, incluso sentarse en el suelo o estirar el cuerpo sin restricciones. Se debe poder acceder a un baño directamente desde la sala de sesiones o cerca de ella.
Música
Las sesiones de 5MEODMT pueden utilizar una lista de reproducción preestablecida de sonidos de la naturaleza para crear una atmósfera tranquila. Estos sonidos de la naturaleza se consideran un elemento de fondo que ayuda a ahogar cualquier ruido del exterior de la habitación y a mantener al participante concentrado en su experiencia. A los participantes no se les indica que escuchen los sonidos de ninguna manera particular, pero se les puede pedir que se concentren en ellos como una forma de conectar sus sentidos y relajarse antes o después de la sesión.
Interrupción de la medicación
La interrupción de la medicación puede suponer un desafío para los participantes. Los participantes deben haber suspendido todos los medicamentos contraindicados y haber completado los períodos de lavado antes de Prep-1 con el terapeuta. Los miembros del equipo de estudio, incluido el terapeuta, pueden proporcionar llamadas de seguimiento de apoyo con el participante antes de esto, según sea necesario durante el período de lavado, pero no deben comenzar Prep-1 hasta que se complete el período de lavado y el participante confirme su intención de continuar con la terapia.
Sesiones preparatorias
Este modelo de tratamiento incluye tres sesiones preparatorias de 60-90 minutos con el terapeuta. Estos se llevan a cabo 7 días, 4 días y 1 día antes de la sesión 5MEODMT Las sesiones preparatorias están diseñadas para realizarse mediante telemedicina, pero pueden ser en persona si es posible.
Sesión preparatoria 1
Los siguientes temas podrán ser abordados en la primera sesión preparatoria.
Conocer al participante
El terapeuta dedicará parte del tiempo de la sesión de preparación a conocer al participante. El terapeuta puede hacer preguntas abiertas sobre:
- Cómo se enteraron del tratamiento y cuáles son sus expectativas;
- Situación de vida actual en cuanto a situación de vida, trabajo, escuela y relaciones importantes;
- Comprensión de su propia depresión;
- Eventos clave de la vida que el participante siente que podrían ser relevantes
El terapeuta debe escuchar cómo el participante habla de sí mismo y de su relación con la depresión, cómo se relaciona con el terapeuta y el entorno de estudio, y mantenerse atento para establecer un sentido de confianza y relación con el participante. Las impresiones clínicas sobre la dificultad para establecer una relación de confianza con el terapeuta o cualquier otro factor clínico que pudiera interferir con la capacidad de los participantes para participar en el tratamiento deben anotarse y discutirse con el equipo del estudio. Aunque en la fase de sesión preparatoria, el terapeuta puede conocer más del participante lo que podría ser motivo de exclusión del estudio.
Establecer el papel del terapeuta
Los terapeutas en el modelo de tratamiento de terapia asistida por 5MEODMT forman una relación con los participantes del estudio que se convierte en parte del recipiente en el que se encuentran. 5MDE (experiencia subjetiva de 5MeODMT). La formación de esta relación es deliberada por parte del terapeuta y se caracteriza por el establecimiento de transparencia y confianza, asumiendo la responsabilidad clínica por el bienestar del paciente y su seguridad relacional y emocional. La relación terapéutica se entiende como un componente crítico del entorno y el escenario para el uso terapéutico del 5MDE. La comunicación y el establecimiento de esta relación son tanto explícitos (abiertos) como implícitos (encubiertos) en las conductas y gestos del terapeuta a lo largo del tratamiento.
Explicar el modelo terapéutico con el participante como participante activo en su procedimiento
El terapeuta debe explicar al participante el modelo terapéutico utilizado en este estudio de investigación en la primera sesión de preparación. La explicación debe incluir:
Aspectos prácticos:
- Cuántas reuniones con el terapeuta se realizarán y durante cuánto tiempo.
- Se cree que la terapia funciona de la siguiente manera:
- Crear un recipiente seguro para la experiencia para que el participante sepa qué esperar y pueda dejarse llevar por completo por su experiencia.
- Ayudar al participante a centrarse y explorar sus propias respuestas a la experiencia,
- Facilitar un procedimiento en el que el participante determine por sí mismo cómo pondrá en práctica sus conocimientos en su vida.
Que el papel del terapeuta es:
- Apoyar al participante a lo largo de la sesión, participando en una serie de actividades para extraer la experiencia y los conocimientos únicos del participante, fomentando el procedimiento del participante para implementar los cambios resultantes en su vida.
- Que la terapia es:
- No es una inmersión profunda en la historia personal del participante, no es un lugar para resolver problemas específicos o participar en CBT, interpretaciones psicodinámicas, obtener consejos generales o recibir otras intervenciones con las que el participante pueda estar familiarizado.
Establecer el bienestar físico, emocional y psicológico./seguridad relacional
A partir de la primera sesión preparatoria, el terapeuta establece el entorno de seguridad física, emocional y psicológica. El terapeuta explica la seguridad de 5MEODMT y los procedimientos de seguridad relevantes para la salud física de los participantes para la sesión. Respecto a la seguridad emocional, el terapeuta afirma que todas las experiencias emocionales son bienvenidas y que no hay ningún área de experiencia que el participante no sea bienvenido a compartir. La seguridad también se puede establecer a través de la presencia tranquila y tranquilizadora del terapeuta, que no siempre requiere el uso del lenguaje.
El uso de la autorrevelación no está prohibido, pero debe utilizarse con mucha moderación. Un participante puede buscar seguridad al hacer preguntas personales al terapeuta. Si el terapeuta decide divulgar información, debe ser breve y con la condición de que el participante explique por qué esta información personal es importante para él/ella.
La seguridad psicológica/relacional se establece asegurando al participante que se respetarán sus deseos con respecto al uso del tacto. Además, se le debe asegurar al participante que si elige no participar en la experiencia 5MDE, puede hacerlo en cualquier punto de tiempo hasta la administración del medicamento y que esto se respetará, y que las sesiones de terapia seguirán estando disponibles para él si toma esa decisión.
El terapeuta puede utilizar las siguientes técnicas para establecer seguridad con el participante:
Hacer preguntas abiertas que inviten a expresar dudas, vacilaciones o inquietudes:
¿Qué preguntas tienes para mí?
¿Qué más te gustaría saber sobre 5MeODMT?
¿Qué le resultaría útil en caso de...?
¿Cómo puedo ayudarle si siente...?
Fomentar y abordar toda la gama de emociones y experiencias de los participantes sin intentar solucionarlas ni resolverlas:
El participante expresa escepticismo sobre la experiencia 5MEODMT: Agradezco que compartas esa duda conmigo. ¿Qué opinas de esto a la luz de tu presencia aquí en este momento?
El participante expresa temor sobre la experiencia 5MDE: ¿Qué más puedes contarme sobre tu miedo y cómo se manifiesta en usted? ¿Cómo podría yo serle útil en esta experiencia?
Utilice afirmaciones para establecer un entorno de valoración del tiempo y el esfuerzo del participante:
Realmente aprecio el tiempo que estás dedicando a este tratamiento y tu disposición a participar en la investigación.
Su experiencia es única y agradezco la oportunidad de acompañarlo a través de este procedimiento.
Efectos subjetivos potenciales esperados del fármaco (unidad, "sensación de morir", "el vacío")
Puede ser útil discutir el concepto de “estado de conciencia no ordinario” con los participantes. En el pasado, el "estado alterado de conciencia" se asociaba a menudo con las experiencias generadas por compuestos psicodélicos. Sin embargo, a diario se experimentan alteraciones de la conciencia, a medida que cambian los estados de ánimo o los sentimientos, o cuando las personas pasan de un estado de alerta a sentirse cansadas y somnolientas. "Estado de conciencia no ordinario" enfatiza la calidad de una experiencia que no se tiene ordinariamente en el día a día, pero que aún puede estar dentro de la experiencia humana.
El terapeuta puede comenzar esta conversación preguntando al participante sobre su conocimiento existente sobre los efectos del 5MEODMT y escuchando sus expectativas o ideas específicas al respecto. El terapeuta debe fomentar una actitud de apertura hacia la experiencia, animando a los participantes a explorar qué tipos de ideas puedan tener y a estar abiertos a la posibilidad de que no sea posible imaginar cómo será esto. Los participantes pueden tener expectativas específicas basadas en los medios de comunicación, experiencia previa con 5MEODMT u otros psicodélicos, u otros tipos de estados de conciencia no ordinarios. Es importante que los terapeutas proporcionen una descripción equilibrada de lo que el participante puede experimentar.
Cada persona tiene distintos niveles de comodidad con respecto a “no saber” cómo será algo o qué esperar. El terapeuta puede explorar el nivel de comodidad del participante con lo desconocido, su relación con la idea de que el futuro no es totalmente cognoscible en ninguna situación y cómo se relaciona generalmente con esto. Entre los participantes con depresión puede haber un miedo profundo a lo desconocido, anticipación de lo que se espera en el futuro (más experiencias negativas), lo que resulta en un ciclo de retroalimentación de sentimientos de miedo y depresión. Los terapeutas deben provocar y explorar esta área durante la preparación.
Experiencias comunes con 5MeODMT: El terapeuta también debe presentar algunos términos clave y experiencias comúnmente reportadas que ocurren bajo 5MEODMT. Estos incluyen un sentimiento de unidad, un sentimiento de morir y un sentimiento de entrar o experimentar un “vacío” (ausencia de realidad material). Algunos participantes pueden tener un sistema de creencias espirituales, filosóficas o religiosas existente a través del cual interpretarán o darán sentido a estas experiencias. Los terapeutas deben preguntar sobre esto y trabajar con la propia explicación y los términos del participante, sin adoptar una postura sobre si son correctos o erróneos.
Apoyo social y redes sociales
El apoyo social del participante puede evaluarse durante las sesiones de preparación y el terapeuta puede determinar si es adecuado para apoyar al paciente durante el procedimiento de cambio, especialmente en caso de decepción o de reducción drástica de los síntomas. En el caso de que el participante tenga un psicoterapeuta fuera del estudio, el terapeuta del estudio puede, con el permiso del participante, tener una llamada telefónica con el terapeuta del participante para describir la naturaleza del estudio y el enfoque terapéutico y responder cualquier pregunta que el terapeuta pueda tener. El terapeuta del estudio también puede educar a cualquier amigo o familiar cercano al participante que tenga preguntas sobre la naturaleza del estudio, la experiencia 5MEODMT y qué esperar. El terapeuta debe discutir el apoyo social con el participante, incluida la preparación del participante para la variedad de reacciones que puedan tener sus amigos y familiares.
Los terapeutas pueden aconsejar a los participantes que tengan cuidado al publicar sobre su experiencia en las redes sociales para no provocar comentarios públicos excesivos. El apoyo social inadecuado o el uso de las redes sociales de una manera que pueda perturbar el procedimiento terapéutico se pueden discutir y resolver antes de la administración de 5MEODMT
Sesión preparatoria 2
Los siguientes temas podrán ser abordados en la segunda sesión preparatoria.
Preparación para la experiencia de los fármacos: confianza, entrega (soltar), abrazo, trascendencia.
Hay varias actitudes clave hacia las experiencias psicodélicas que se consideran propicias para una experiencia positiva y clínicamente útil. Cuanto más puedan los participantes adoptar una postura relajada hacia su experiencia, menos probabilidades habrá de que tengan dificultades, creando inadvertidamente un ciclo de estrés y angustia que aumenta la atención hacia los aspectos e interpretaciones negativos. El terapeuta puede educar al participante sobre el propósito de generar deliberadamente una actitud de confianza, entregarse a la experiencia y dejar de lado los intentos de controlarla. Los terapeutas pueden alentar a los participantes a desarrollar una actitud de bienvenida y aceptación de todas las experiencias que puedan tener como parte de su experiencia 5MEODMT El terapeuta puede sugerir a un participante que todos los aspectos de la experiencia (sentimientos, sensaciones y pensamientos) pueden ser bienvenidos. Investigaciones anteriores con psicodélicos han demostrado que la capacidad de ser absorbido por la experiencia puede contribuir a la potencia de una experiencia mística.
La administración de fármacos
El terapeuta debe explicar que el día de la sesión un miembro del equipo de investigación entrará brevemente a la sala para administrar el fármaco del estudio. El terapeuta debe explicar la posición del participante, por ejemplo, estará sentado en la cama o el sofá, el miembro del equipo de investigación insertará el dispositivo de pulverización nasal en una fosa nasal y se le pedirá que permita que el terapeuta lo ayude a tumbarse en la cama o el sofá inmediatamente después.
Procedimientos de sesión que incluyen límites, uso del tacto, seguridad, etc.
El terapeuta explicará el procedimiento de la sesión. La sesión está contenida en el horario de la dosificación y el entorno físico de la sala de dosificación. Comienza cuando el participante ingresa a la sala y se relaciona con el terapeuta en la apertura de la sesión. La apertura de la sesión es un momento formal en el que el participante y el terapeuta se sientan juntos en la sala, después de haber realizado todos los preparativos y de haber iniciado la lista de reproducción. El terapeuta puede dirigir un ejercicio de respiración elegido por el participante, si éste está abierto a participar en uno, y pedirle que reflexione sobre los valores que elija en la sesión de preparación o cualquier otro valor o intención que sea importante para él. Una vez que el participante indique que está listo, un miembro del equipo de investigación le administrará el pulverizador nasal. La confianza y la seguridad no sólo se comunican verbalmente, sino también de forma no verbal a través de cómo se comporta el terapeuta en presencia del participante. Si un terapeuta está demasiado ansioso o temeroso, esto puede ser percibido por el participante. Es importante que el terapeuta esté centrado durante toda la sesión de dosificación, especialmente en los momentos en que un participante expresa afecto intenso, expresiones somáticas inusuales o pide apoyo.
Cambios somáticos y cambios en la percepción que uno tiene de su cuerpo.
Algunos participantes pueden experimentar una conciencia intensificada de su cuerpo, como sentir su ritmo cardíaco con mayor fuerza o sensaciones físicas en la sien. Otros participantes pueden sentir un hormigueo en el cuerpo, cambios o dificultad percibida al respirar u otras experiencias fisiológicas inusuales. Es importante que el terapeuta comunique que estos cambios en la percepción son normales y no deben ser motivo de preocupación o temor. Si surgen estas sensaciones, se debe alentar al participante a comunicarlas al terapeuta, si así lo desea. El terapeuta debe asegurarle al participante que estas sensaciones son esperadas y que es normal tenerlas. El terapeuta puede informar y recordar al participante que el 5MEODMT natural se ha consumido en otros entornos durante cientos de años sin ninguna indicación de que sea físicamente dañino y que estos cambios son esperables y se resolverán en breve.
Discutir expectativas e intenciones
Las expectativas pueden definirse como representaciones mentales y creencias de cómo será algo en el futuro. A veces las expectativas pueden identificarse explícitamente y otras veces son subperceptivas y se dan por sentadas. Ambos tipos de expectativas pueden ser importantes para el tratamiento. El terapeuta debe preguntar sobre las expectativas explícitas y alentar al participante a reconocerlas y dejarlas de lado de modo que no compare su experiencia con las expectativas. El terapeuta también está escuchando las expectativas subperceptivas que puedan surgir a través de la terapia. Las intenciones son formas de relacionarse con un comportamiento o experiencia. En el tratamiento con 5MEODMT, puede ser importante que el terapeuta obtenga y comprenda las intenciones del participante, ya que estas pueden variar mucho y darse por sentadas. Los terapeutas deben in volucrar a los participantes en un procedimiento de identificación y establecimiento de sus intenciones de modo que éstas sean explícitas y se pueda hacer referencia a ellas más adelante en la integración. El propósito de la intención es que se identifique y luego se deje ir, con el conocimiento de que puede ser parte del 5MED.
Recurrencia de efectos agudos
Algunas personas que utilizaron 5MEODMT en contextos no clínicos informaron haber vuelto a experimentar los efectos subjetivos del 5MEODMT en los días posteriores. En estos casos no se controlaron la dosis utilizada, la pureza ni otros factores. No se conoce la probabilidad de que estas reactivaciones ocurran en el contexto de un estudio clínico controlado, pero se estima que es menos probable. Sin embargo, es importante que los participantes sean conscientes de este fenómeno. La experiencia de reactivaciones a menudo se describe como placentera, breve (con una duración de unos momentos a minutos) y no ocurre con suficiente frecuencia como para interferir en la vida de una persona. Algunos consideran que estas reactivaciones son parte del procedimiento de integración. Si un participante nota que determinades actividades desencadenan reactivaciones, tales como determinados estados meditativos, estimulantes u otros fármacos, y el participante encuentra estas reactivaciones desagradables, se le debe sugerir que evite dichos desencadenantes. Procesar la experiencia 5MEODMT en terapia, como parte de la integración, también puede ser útil.
Discutir el uso del tacto
Los terapeutas en esta modalidad pueden realizar dos tipos de tacto: tacto terapéutico y tacto por razones de seguridad. Durante la preparación, el terapeuta debe explicar y definir cada uno. El tacto terapéutico es un tacto que tiene como objetivo conectar, calmar o comunicarse de otro modo con el participante con fines terapéuticos.
Siempre es totalmente consensual, no sexual y se anima al participante a rechazar o suspender el contacto terapéutico en cualquier momento. El tacto por razones de seguridad puede incluir apoyar a un participante que tiene problemas para caminar ofreciéndole un brazo para sostenerlo, o impedir que un paciente salga de la habitación mientras está bajo los efectos agudos de un fármaco. Este contacto se acuerda de antemano, siempre es no sexual y se limita a cuestiones de seguridad específicas. Los terapeutas deben discutir ambos temas y establecer límites con los participantes antes de la sesión.
Preparación para después de la sesión (qué esperar, qué hacer, reservar tiempo para la integración)
Se debe alentar a los participantes a que tomen algún tiempo para descansar e integrar su experiencia después de su día de sesión. Los terapeutas del estudio deben pedir a los participantes que planifiquen tiempo libre después de la sesión, al menos el día completo de la sesión y el día después de la sesión. Los terapeutas deben explicar que después de que hayan desaparecido los efectos agudos del 5MeODMT, permanecerán juntos en la habitación durante un tiempo. Este período de tiempo será para que el participante se reajuste a su experiencia después de los efectos agudos. Se les pedirá que compartan lo que puedan recordar sobre su experiencia y cualquier reacción que hayan tenido. No se les pedirá que compartan nada que no quieran compartir y podrán mantener su experiencia privada. Podrán optar por escribir o dibujar sobre su experiencia, habrá materiales de arte y de escritura disponibles. Se les puede animar a que pasen algún tiempo con su experiencia, con el apoyo del terapeuta, durante aproximadamente una hora. Luego se reunirán con el equipo de estudio para una evaluación de seguridad antes de regresar a casa. Una vez en casa, se les anima a descansar y a seguir con la experiencia y las ideas, percepciones o nuevos conocimientos que puedan obtener de ella. Se debe recordar a los participantes que no necesitan compartir su experiencia con otros a menos que lo deseen, y se les anima a seguir concentrándose en ella de la manera que consideren más útil. Los participantes deben abstenerse de regresar a trabajar, conducir, beber alcohol, consumir fármacos o ser el único cuidador de un niño o dependiente durante el resto del día.
El terapeuta enseña ejercicios de respiración para la sesión de dosificación.
Cuando estamos estresados, las respiraciones se vuelven más cortas y superficiales, y cuando estamos relajados, la respiración se vuelve más larga y lenta. Trabajar con la respiración es una forma de modular y regular el propio estado mental. El terapeuta puede enseñar y practicar dos técnicas de respiración con el participante. Estos están diseñados para ayudar al participante a relajar su cuerpo y mente, tolerar experiencias estresantes o incómodas y desarrollar autonomía a través de la práctica por su cuenta. Estos no están destinados al uso durante los efectos agudos del 5MeODMT, pero pueden usarse antes de la dosificación y después.
Al enseñar las prácticas, el terapeuta obtiene la respuesta individual del participante a cada práctica para evaluar la idoneidad de su uso. Las prácticas de respiración incluyen: Respiración equilibradora, respiración diafragmática y respiración contada.
Sesión preparatoria 3
Clasificación de tarjetas de valores con indicaciones
El protocolo terapéutico puede utilizar una clasificación de tarjetas de valores personales personalizada para ayudar con el enfoque terapéutico en el cambio en el sentido de uno mismo. Esto se hace preguntando cómo se relacionan las personas con sus valores elegidos antes de la sesión y cómo se relacionan con ellos después, llamando la atención sobre los cambios y usándolos como una guía para el tipo de cambios que el participante puede desear hacer. Se utiliza como una forma de generar una conversación sobre el sentido de sí mismo del participante, sus creencias sobre sí mismo y los cambios en esos sentidos/creencias a lo largo de la terapia. Los terapeutas pueden in volucrar a los participantes en el ejercicio de clasificación de tarjetas en la tercera sesión de preparación de modo que ocurra 1 o 2 días antes de la sesión de dosificación.
Las instrucciones para clasificar las tarjetas de valores son:
1. Coloque cinco tarjetas de ancla en orden del 1-5 frente al participante, de izquierda a derecha, en orden de menos a más importante.
2. Baraje las tarjetas de valor 100; mantén separadas las 2 tarjetas en blanco.
3. Indique al participante que clasifique las tarjetas utilizando el siguiente guion: "Coloque cinco tarjetas de título frente a usted: no es importante para mí, es algo importante para mí, es importante para mí, es muy importante para mí y es lo más importante para mí. Te voy a dar una pila de 100 cartas de valor personal. Me gustaría que miraras cada tarjeta y la colocaras debajo de una de las cinco tarjetas de título. También hay dos tarjetas en blanco. Si hay un valor que te gustaría incluir, escríbelo en la tarjeta y colócala en la pila que desees. Me gustaría que clasificaras las 100 tarjetas, pero si usas las dos tarjetas adicionales es opcional. ¿Tienes alguna pregunta?"
4. Cuando el participante haya terminado de clasificar, agradézcale e invítelo a mirar la categoría “ lo más importante”, retirando las demás tarjetas de la mesa.
5. Lea lo siguiente: "Para la segunda tarea, me gustaría que te centraras en los valores principales que pusiste en la categoría "más importante" y eligieras los cinco primeros".
6. Cuando el participante haya elegido sus cinco mejores cartas, agradézcale y lea lo siguiente: "Para la tercera tarea, me gustaría que te concentraras en los cinco valores principales que elegiste y los clasificaras en orden del más importante al menos importante".
7. Cuando el participante indique que terminó de ordenar, verifique que comprende cómo se ordenaron las tarjetas (ascendente o descendente). Señale el puesto número 1 y diga: "Quiero asegurarme de que lo he entendido bien: ¿es este tu valor número uno?"
8. Registre los valores en una hoja de puntuación, en un diario o tomando una fotografía de las tarjetas. Los participantes también deben mantener un registro de sus selecciones de tarjetas.
Sesión informativa y debate:
A continuación, invite al participante a participar en un debate estructurado sobre cada valor utilizando algunas de las siguientes indicaciones abiertas o indicaciones similares según el contexto de su trabajo:
- ¿Seleccionaste _como tu valor #___?
- ¿Podrías contarme más sobre lo que___significa para ti?
- ¿Cuáles son algunas formas en las que___ha sido representado en tu vida?
- ¿De qué manera te gustaría ver más d e ___en tu vida?
- ¿Cómo se relaciona tu decisión de___o no con este valor?
- ¿Cuánto___te gustaría tener en tu vida?
- ¿Cómo sabrías s i___está aumentando o disminuyendo en tu vida?
- ¿Cómo se relaciona___con el cambio que estás intentando hacer (o considerando hacer)?
Invite al participante a escribir un diario sobre sus respuestas a las mismas preguntas con las tarjetas restantes después. En sesiones posteriores puede ser útil revisar los valores y volver a revisar estas preguntas, ver cómo han cambiado las respuestas y cómo se relacionan actualmente los participantes con sus valores.
Terapeuta asistente
La sesión puede ser conducida por el terapeuta con un terapeuta asistente de modo que una segunda persona esté disponible para ayudar en caso de cualquier evento adverso o complicación física en la seguridad de los participantes. El asistente que estará presente en la sesión debe ser presentado en la sesión de prep 3 e incluido en una conversación para que conozca al participante.
Tareas terapéuticas específicas de la sesión
Los terapeutas deben intentar completar las tareas terapéuticas descritas anteriormente de acuerdo con el cuadro siguiente, aunque reconocen que se producirán algunas variaciones en función de las necesidades individuales de los participantes.
Sesión de experiencia 5MeODMT
El terapeuta está presente con el participante durante la sesión - incluidos los momentos previos a la experiencia y posteriores a la experiencia. Esta es la única sesión que debe realizarse en persona. El sitio y el terapeuta deben programar aproximadamente 3 horas para la sesión, incluido el tiempo previo a la experiencia y posterior a la experiencia. Esto no incluye el tiempo asignado para participar en las medidas de referencia y la confirmación de inscripción antes de la sesión. Las aprobaciones regulatorias locales determinarán el tiempo mínimo que un participante debe estar bajo observación luego de la administración de 5MEODMT
Experiencia previa (Alrededor de 30 minutos)
Una vez que el participante ha completado todos los procedimientos de confirmación de inscripción y aleatorización y está autorizado a participar, el terapeuta, el terapeuta asistente y el participante juntos en la sala revisan todos los aspectos de la sala y los procedimientos de seguridad. El terapeuta debe presentar al participante al miembro del equipo que administra el 5MEODMT, para crear una sensación de familiaridad. El terapeuta presenta al terapeuta asistente y revisa las características de seguridad de la sala y el equipo presente. El participante tiene tiempo para hacer cualquier pregunta. El terapeuta preguntará sobre cualquier respuesta a la situación y cómo se siente el participante acerca de su sesión. Los terapeutas no deben apresurar al participante en la dosificación. El terapeuta le pedirá al participante que participe en un período de relajación antes de la dosis. Se le pedirá al participante que se recueste, cierre los ojos, escuche la música y, si está dispuesto, realice al menos uno de los ejercicios de respiración con la guía del terapeuta. Cuando el participante esté instalado y cómodo, el terapeuta iniciará la Apertura de la Sesión. Esta práctica ayuda a contener y enfatizar lo especial de la experiencia. Los terapeutas se comunicarán con el miembro del equipo de investigación para que venga a la sala y administre el 5MEODMT. El miembro del equipo debe tener cuidado de no perturbar el ambiente tranquilo de la sala. El participante debe estar en posición sentada al insuflar el 5MEODMT, ya que los efectos pueden sentirse rápidamente, el participante debe pasar a una posición boca abajo y permanecer boca abajo mientras dure el efecto del 5MEODMT.
Experiencia (Alrededor de 60 minutos)
Se espera que la aparición de efectos agudos ocurra muy rápidamente después de la administración. Los terapeutas deben conocer el momento de la administración para poder conocer la respuesta del participante en relación con la duración esperada. Algunos participantes podrían querer saber cuánto tiempo experimentaron los efectos del 5MEODMT y es apropiado compartir esta información si se les solicita. Durante una parte importante del tiempo, el participante puede permanecer no verbal, concentrado en su interior y comprometido con su experiencia. Es importante que el terapeuta esté plenamente consciente del participante, pero sin interferir en su experiencia, a menos que esté claro que el participante está buscando el apoyo del terapeuta. Se anima a los terapeutas a utilizar técnicas de autorregulación mientras el participante vive su experiencia. Esto puede ser en forma de inhalación y exhalación intencionales y lentas, o cualquier otra actividad que ayude al terapeuta a conectarse a tierra y autorregularse. Esto es tanto para beneficio del terapeuta como de los participantes, porque un participante en un estado no ordinario intensificado puede estar particularmente en sintonía con la ansiedad de su terapeuta o captarla. Es óptimo que el terapeuta siga el ejemplo del participante al elegir interactuar verbalmente a medida que la experiencia 5MEODMT parece estar disminuyendo. Los terapeutas pueden estar ansiosos por preguntarle al participante sobre su experiencia, pero es preferible esperar hasta que el participante esté listo para compartirlo por su cuenta. Es posible que un participante desee permanecer en un período de silencio, incluso después de que haya desaparecido el aparente efecto agudo del 5MEODMT Es apropiado que los terapeutas saluden a los participantes con una sonrisa amistosa y un comportamiento no verbal acogedor, y permitan que los participantes tomen la iniciativa de compartir cuando se sientan listos.
Experiencia posterior (alrededor de 90 minutos)
El terapeuta animará al participante a permanecer con su experiencia durante un período de tiempo de al menos una hora después de que los efectos agudos del 5MEODMT hayan desaparecido y el participante vuelva a ser consciente de su entorno y de la situación en la sala de tratamiento. Permanecer con la experiencia significa continuar dirigiendo la atención hacia ella de la manera que parezca más apropiada para el participante, sin recurrir a distracciones, entretenimiento o las preocupaciones de la vida diaria. Durante este tiempo, el terapeuta invitará al participante a describir su experiencia, si así lo desea, y respetará la decisión de no hacerlo si el participante no está preparado. Si el participante describe su experiencia, el terapeuta debe escucharlo y alentarlo a expresar lo que quiera compartir sin interpretaciones ni intentos de darle significado. El terapeuta practica simplemente escuchar, animando al participante a describir lo que pueda sobre la experiencia. El terapeuta también ofrece al participante la opción de descansar y escuchar la música, o escribir o dibujar cualquier aspecto de la experiencia que desee. Al final de este período de tiempo, el terapeuta verificará con el participante que se siente listo para cerrar la sesión, realizará el cierre de la sesión y se comunicará con el equipo de estudio para la evaluación de salida.
Sesiones de integración
El principio clave de las sesiones de integración es ayudar al participante a centrarse en los cambios en su percepción de sí mismo y las implicaciones de estos en relación con su depresión. El yo, a los efectos de este estudio, se define ampliamente como el yo narrativo o histórico, la sensación de un "yo" coherente que se mueve a través de experiencias y las autoidentidades que uno puede utilizar. Es fundamental recordar que el sentido del yo, o el "yo", se refleja tanto en la autoexperiencia del experimentador como en la experiencia del objeto de la experiencia, por lo tanto, las descripciones pueden, en la superficie, ser de cambios en la percepción del mundo externo, pero reflejar cambios en los procedimientos internos. Para ello, las siguientes tareas terapéuticas guiarán las sesiones de integración.
Estas sesiones están menos estructuradas que las sesiones preparatorias para dar cabida a las variaciones en las respuestas de los participantes. Hay tres tareas: La primera debe ocurrir en todas las sesiones, la segunda y la tercera pueden introducirse y llevarse a cabo si el participante está listo y dispuesto. Las tareas son:
Escuchar y oír la experiencia del participante.
Los terapeutas hacen preguntas abiertas sobre la experiencia del participante y escuchan con curiosidad sin juzgar las descripciones del participante. Los terapeutas únicamente piden que los participantes se concentren en el 5MDE y el material relacionado, de modo que su tiempo juntos se centre en el tratamiento. Los terapeutas deben centrar la investigación en la experiencia del participante, pidiéndole que se sintonice con cualquier aspecto de los tres tipos de sentido del yo que pueda identificar.
Reintroducir los valores y discutir la relación entre ellos
El terapeuta reintroducirá los valores identificados en la clasificación de tarjetas de valores durante la preparación y volverá a hablar sobre ellos cuando sea apropiado en las sesiones de integración. De ninguna manera es obligatorio participar en una discusión estructurada de los valores, pero sirve como marco cuando es necesario dirigir el foco de las sesiones hacia el cambio en el sentido de identidad de los participantes.
El terapeuta puede pedir, por ejemplo, reintroducir los valores:
Terapeuta: Antes de tu 5MDE, discutimos una lista de valores que tienes y cómo te relacionabas con cada uno de ellos. Me gustaría volver a llamar nuestra atención sobre eso y pedirte algunos detalles sobre cómo podrían haber cambiado esas formas de relacionarnos. Por ejemplo, mencionaste "la familia" como algo importante para ti, pero le preocupaba no sentirse lo suficientemente bien como para estar presente en las relaciones familiares. Dijiste que te aislabas mucho de tu familia al trabajar con el ordenador desde tu oficina improvisada en el garaje todas las noches. ¿Cómo te relacionas con el valor de la “familia” ahora?
En el diálogo, el terapeuta puede, por ejemplo, seguir centrándose en los cambios en la forma en que el participante se relaciona con su valor de "familia" al preguntarle qué está notando en esta área.
Crear formas en las que el participante pueda actuar para potenciar su relación con los valores elegidos; identificar acciones orientadas a valores en su vida como una práctica de integración. La integración puede entenderse como un procedimiento de encarnar o vivir los conocimientos que uno tiene. En al menos una de las sesiones de integración, lo más pronto que el terapeuta sienta que el participante puede participar en esta etapa, el terapeuta debe introducir la idea de identificar acciones orientadas a valores que puede llevar a cabo en su vida como prácticas de integración. Al explicar el concepto mencionado anteriormente, el terapeuta puede invitar al participante a recordar los valores que identificó (o cualquier otro que sea importante para él), recordar las percepciones o experiencias de su sesión 5MEODMT y pensar creativamente sobre cosas que podría intentar hacer intencionalmente de manera diferente para implementar un cambio positivo en su relación con los valores basados en esas percepciones y experiencias.
Ejemplo 36: Prueba de natación forzada con ratones
Este estudio tuvo como objetivo evaluar el efecto del benzoato de 5MeODMT en tres dosis en la prueba de natación forzada (FST) en ratones. La prueba de natación forzada es un modelo de desesperación conductual y es sensible a la detección de varias clases de fármacos antidepresivos.
Cría
Vivienda y aclimatación
Los animales recibieron un período de 72 horas de aclimatación a las instalaciones de prueba antes del comienzo de la prueba. Los animales fueron alojados de a cuatro por jaula en jaulas de policarbonato con una cama de mazorca de %". Se cambiaron las jaulas y se proporcionó enriquecimiento de acuerdo con los procedimientos operativos estándar. Los animales se mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad y toda la actividad experimental ocurrió durante el ciclo de luz de los animales. Todos los procedimientos de utilización de animales se realizaron de acuerdo con los principios del Consejo Canadiense para el Cuidado de los Animales (CCAC).
Comida y agua
Dieta certificada para roedores (LabDiet® 5001) se ofreció ad libitum. Los animales no ayunaron antes ni después de iniciar el experimento. Se proporcionó agua ad libitum en botellas de vidrio con boquillas de acero inoxidable.
Diseño del estudio
Sujetos de prueba
Los ratones macho CD-1 de Charles River Laboratories (St. Constant, Quebec, Canadá) sirvieron como sujetos de prueba en este estudio. Los animales generalmente pesaban entre 25-30 g en el momento de la prueba. Calendario de eventos
Grupos de tratamiento
Los animales fueron asignados aleatoriamente a los siguientes grupos de tratamiento:
Prueba de comportamiento previa a la FST
El día 0, además de la prueba de natación forzada, los animales fueron evaluados para detectar signos del síndrome 5-HT (serotonina). Los animales estuvieron expuestos a cámaras de actividad durante 10 minutos en dos puntos de tiempo después de la dosis: (1) 5-15 minutos después de la dosis y (2) 2.5 horas después de la dosis.
Prueba de natación forzada
Los ratones CD-1 machos recibieron la dosis adecuada de vehículo, artículo de prueba o control positivo (tratamientos resumidos anteriormente). Después del tiempo de pretratamiento apropiado, los animales fueron colocados suavemente en cilindros de vidrio altos llenos de agua (20-25 °C). Después de un período de intensa actividad, cada ratón adoptó una postura inmóvil característica que es fácilmente identificable. La prueba de natación implica puntuar la duración de la inmovilidad. Durante una sesión de prueba de 6 minutos, se registra la latencia hasta la primera inmovilidad (en segundos). También se mide la duración de la inmovilidad (en segundos) durante los últimos 4 minutos de la prueba. No se registra la actividad o inactividad de 0-2 minutos. Artículos de prueba
Benzoato de 5-MeODMT
BEW: 1.59 (forma de sal de benzoato)
MW: 340.40 g/mol
Dosis: 0.5, 1.5, 5 mg/kg (dosis corregidas a la base)
Vía de administración, volumen de dosis: SC., 10 mL/kg
Tiempo de pretratamiento: 3 h
Vehículo: Solución salina al 0.9 %
Imipramina
BEW: 1.13
MW: 280.415 g/mol
Dosis: 30 mg/kg (dosis corregidas a la base)
Vía de administración, volumen de dosis: IP, 10 mL/kg
Tiempo de pretratamiento: 3 h
Vehículo: Solución salina al 0.9 %
Resultados
A las 3 horas después de la dosis, durante la sesión de prueba de 6 minutos, hay una tendencia positiva en la reducción de la duración de la inmovilidad y el aumento de la latencia a la inmovilidad con las dosis bajas de benzoato de 5MeODMT (0.5 y 1.5 mg/kg), en comparación con los ratones tratados con el vehículo (tiempo de inmovilidad de 2-6 minutos, vehículo: 190.4 ± 7.7 segundos - benzoato de 5MeODMT: 133.2 ± 24.9 segundos (0.5 mg/kg), 137.6 ± 17.0 segundos (1.5 mg/kg), 156.8 ± 18.7 segundos (5 mg/kg) - Imipramina 46.8 ± 16.6 segundos, figura 94. Latencia a la inmovilidad, vehículo: 95.5 ± 4.6 segundos - benzoato de 5MeODMT 121.8 ± 22.0 segundos (0.5 mg/kg), 120.9 ± 13.3 segundos (1.5 mg/kg), 85.0 ± 9.5 segundos (5 mg/kg), imipramina 268.6 ± 30.3 segundos, figura 95).
Ejemplo 37<:>Estudio SMEO-TOX-PK-DOG
El objetivo de este estudio toxicocinético fue evaluar y comparar el perfil toxicocinético de los elementos de prueba, 5MeODMT-HCl (en un vehículo de 0.1 % de metolosa, grupo 2) y 5MeODMT-benzoato (en un vehículo de 0.2 % de metolosa 0.01 % BZK, grupo 4).
El día 1, las formulaciones del vehículo o del elemento de prueba activo se administraron a perros Beagle machos por vía intranasal, a un nivel de dosis de 0.4 mg/kg en los grupos activos (correspondiente a la base libre). Después de la administración, se recogió una serie de muestras de sangre de cada perro en los siguientes puntos de tiempo: predosis (0), 2, 5, 8, 10, 15, 30 y 60 minutos, y 2- y 8- horas después de la dosis. Se analizaron muestras de plasma para cuantificar la concentración de 5MeODMT en cada muestra utilizando un método validado.
No se detectó 5MeODMT en ninguna de las muestras recolectadas de los animales de control el día 1 (no se muestra). Niveles máximos de exposición plasmática (Cmáx) se informaron en 16.4 ng/mL y 35.4 ng/mL, para los grupos 2 y 4, respectivamente (véase la Tabla a continuación). La figura 96 presenta el gráfico del curso temporal de las concentraciones plasmáticas medias, que muestra un perfil de Tk ampliamente comparable entre las formulaciones de sal de HCl y de benzoato.
Valores Cmáx medios de 5MeODMT en los grupos 2 y 4 el día 1
Cmáx (ng/mL) Designación de grupo Día Nivel de dosis (mg/kg)
Media SE N
Véase también la figura 96, que muestra la concentración plasmática media del grupo 5MeODMT (ng/mL) en perros Beagle machos - grupo 2 (formulación de sal de 5MEODMT HCl) y grupo 4 (formulación de sal de benzoato de 5MEODMT) - nivel de dosis (0.4 mg/kg); en el que la concentración plasmática media de los grupos 2 y 4 son sustancialmente las mismas con el tiempo de dosis.
Ejemplo 38: realizaciones adicionales
En una realización, se proporciona un polimorfo de benzoato de 5MeODMT caracterizado por un patrón XRPD como se ilustra sustancialmente en una cualquiera de las figuras o como se describió previa o posteriormente.
En una realización, se proporciona un polimorfo de benzoato de 5MeODMT caracterizado por uno o más picos en un difractograma XRPD como se ilustra sustancialmente en una cualquiera de las figuras o como se describió previa o posteriormente.
En una realización, se proporciona un polimorfo de benzoato de 5MeODMT caracterizado por uno o más eventos endotérmicos en un termograma DSC como se ilustra sustancialmente en una cualquiera de las figuras o como se describió previa o posteriormente.
En una realización, se proporciona un polimorfo de benzoato de 5MeODMT como se caracteriza por el termograma TGAcomo se ilustra sustancialmente en cualquiera de las figuras o como se describió previa o posteriormente.
En una realización, se proporciona un polimorfo de benzoato de 5MeODMT como se caracteriza por un perfil de isoterma DVS como se ilustra sustancialmente en una cualquiera de las figuras o como se describió previa o posteriormente.
En una realización, se proporciona un polimorfo de benzoato de 5MeODMT como se caracteriza por una apariencia cristalina como se ilustra sustancialmente en una cualquiera de las figuras o como se describió previa o posteriormente.
En una realización, se proporciona un polimorfo de benzoato de 5MeODMT como se caracteriza por una distribución de tamaño de partícula como se ilustra sustancialmente en una cualquiera de las figuras o como se describió previa o posteriormente.
En una realización, se proporciona un polimorfo de benzoato de 5MeODMT como se caracteriza por un espectro FITR como se ilustra sustancialmente en una cualquiera de las figuras o como se describió previa o posteriormente.
En una realización, se proporciona un polimorfo de benzoato de 5MeODMT producido como se describió previa o posteriormente. En una realización, se proporciona un método para producir un polimorfo de benzoato de 5MeODMT como se describió previa o posteriormente.
En una realización, se proporciona una composición que comprende un polimorfo de benzoato de 5MeODMT como se describió previa o posteriormente.
En una realización, se proporciona un solvato de benzoato de 5MeODMT como se caracteriza como se ilustra sustancialmente en una cualquiera de las figuras o como se describió previa o posteriormente.
En una realización, se proporciona un hemi-solvato de benzoato de 5MeODMT como se caracteriza como se ilustra sustancialmente en cualquiera de las figuras o como se describió previa o posteriormente.
En una realización, se proporciona el uso como medicamento de cualquier forma descrita previa o posteriormente de benzoato de 5MeODMT en cualquier tratamiento descrito previa o posteriormente.
En el presente documento se divulga el uso de una composición como se describe en el presente documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una cualquiera de: afecciones causadas por disfunciones del sistema nervioso central, afecciones causadas por disfunciones del sistema nervioso periférico, afecciones que se benefician de la regulación del sueño (tales como el insomnio), afecciones que se benefician de analgésicos (tales como el dolor crónico), migrañas, cefaleas autonómicas del trigémino (tales como la cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración con inyección conjuntival y lagrimeo (SUNCT) y las cefaleas neuralgiformes de corta duración con síntomas autonómicos craneales (SUNA)), afecciones que se benefician de la neurogénesis (tales como el accidente cerebrovascular, la lesión cerebral traumática, la demencia de Parkinson), afecciones que se benefician del tratamiento antiinflamatorio, depresión, depresión resistente al tratamiento, ansiedad, trastorno por consumo de sustancias, trastorno adictivo, trastorno del juego, trastornos alimentarios, trastornos obsesivo-compulsivos o trastornos dismórficos corporales.
En el presente documento se divulga el tratamiento de una cualquiera de: afecciones causadas por disfunciones del sistema nervioso central, afecciones causadas por disfunciones del sistema nervioso periférico, afecciones que se benefician de la regulación del sueño (tales como el insomnio), afecciones que se benefician de analgésicos (tales como el dolor crónico), migrañas, cefaleas trigémino-autonómicas (tales como la cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración con inyección conjuntival y lagrimeo (SUNCT) y las cefaleas neuralgiformes de corta duración con síntomas craneales autonómicos (SUNA)), afecciones que se benefician de la neurogénesis (tales como el accidente cerebrovascular, la lesión cerebral traumática, la demencia de Parkinson), afecciones que se benefician del tratamiento antiinflamatorio, depresión, depresión resistente al tratamiento, ansiedad, trastorno por consumo de sustancias, trastorno adictivo, trastorno del juego, trastornos alimentarios, trastornos obsesivo-compulsivos o dismorfia corporal en un paciente mediante la administración de una composición como se describe en el presente documento.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Benzoato de 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) para su uso como medicamento en sujetos humanos.
2. El benzoato de 5-MeO-DMT para su uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento se utiliza en el tratamiento de la depresión en sujetos humanos.
3. Una composición farmacéutica que comprende benzoato de 5-MeO-DMT y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
4. La composición de la reivindicación 3, en la que la composición comprende una cantidad de dosificación de benzoato de 5-MeO-DMT en el intervalo de 0.05 mg a 100 mg, de 0.1 mg a 50 mg o de 0.5 mg a 25 mg.
5. La composición de la reivindicación 4, en la que la composición está formulada en una forma de dosificación seleccionada entre: forma de dosificación oral, transdérmica, inhalable, intravenosa o rectal.
6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en la que la composición está formulada en una forma de dosificación seleccionada entre: comprimido, cápsula, gránulos, polvo, polvo de flujo libre, polvo inhalable, aerosol, nebulizado, vaporizado, forma de dosificación bucal, sublingual, sublabial, inyectable o supositorio.
7. La composición de la reivindicación 6, en la que el polvo es adecuado para su administración por inhalación mediante un dispensador de medicamento seleccionado entre un inhalador de polvo seco con depósito, un inhalador de polvo seco de dosis unitaria, un inhalador de polvo seco multidosis predosificado, un inhalador nasal o un inhalador dosificador presurizado.
8. Un dispensador de medicamento que comprende la composición de la reivindicación 7, en el que el dispensador se selecciona entre un inhalador de polvo seco con depósito, un inhalador de polvo seco de dosis unitaria, un inhalador de polvo seco multidosis predosificado, un inhalador nasal o un inhalador dosificador presurizado.
9. Un dispositivo de sistema de administración que comprende la composición de benzoato de 5-MeO-DMT de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en el que el dispositivo es un dispositivo de administración de líquido intranasal o un dispositivo de pulverización de bomba de dosis unitaria única intranasal.
10. El dispositivo de la reivindicación 9, en el que el dispositivo comprende una cápsula de dosis unitaria única.
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