ES3041483T3

ES3041483T3 - Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia

Info

Publication number: ES3041483T3
Application number: ES17742397T
Authority: ES
Inventors: John Hansen; Mikael Thomsen; Ann Fullerton; Bent Højgaard; Peter Nielsen
Original assignee: Contera Pharma As; Contera Pharma AS
Current assignee: Contera Pharma As; Contera Pharma AS
Priority date: 2016-07-11
Filing date: 2017-07-11
Publication date: 2025-11-12
Anticipated expiration: 2037-07-11
Also published as: CA3030089C; WO2018011181A1; AU2023206140A1; JP2019524727A; CA3030089A1; EP3481385C0; JP2024156827A; JP7534354B2; AU2017297718A1; EP3481385A1; AU2017297718B2; EP3481385B1; AU2025223847A1; US11975104B2; US20190290587A1; JP7227896B2; US20230078925A1; JP2022120040A; CN109689036A; AU2023206140B2

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema de administración pulsátil de fármacos para el tratamiento de la acinesia matinal

Campo técnico

La presente divulgación se refiere a un sistema de administración pulsátil de fármacos que permite una liberación retardada en ráfagas de levodopa e inhibidores de la DOPA descarboxilasa, incluida la carbidopa, en el intestino delgado, proporcionando así un mejor tratamiento de la acinesia matutina en pacientes con enfermedad de Parkinson.

Antecedentes

Los trastornos del movimiento son causados frecuentemente por una regulación afectada de la neurotransmisión de dopamina. La enfermedad de Parkinson (EP) es un ejemplo de un trastorno del movimiento asociado a una regulación disfuncional de neurotransmisión de dopamina, la cual es causada por la degeneración progresiva de neuronas de dopamina. Para reemplazar la dopamina perdida, los síntomas motores de la EP se tratan actualmente con levodopa oral (L-DOPA, un precursor de la dopamina), que debe vaciarse del estómago y absorberse en el intestino delgado proximal. La levodopa se convierte en dopamina en el cerebro y se almacena en las neuronas hasta que el cuerpo la necesita para moverse. Sigue siendo el agente más eficaz en el tratamiento de los síntomas del Parkinson.

La mayoría de los pacientes con EP tratados con levodopa presentan fluctuaciones motoras. Una mejoría de los síntomas después de la administración de L-DOPA se define como "ON", mientras que un retorno a los síntomas se denomina "OFF", es decir, cuando la concentración plasmática de levodopa disminuye. Los períodos OFF generalmente aparecen cuando el beneficio de una dosis determinada de levodopa desaparece prematuramente (desgaste OFF) o cuando la siguiente dosis de L-DOPA produce un inicio de acción retardado (ON retardado).

Se ha informado que las complicaciones motoras de la EP se producen después de algunos años de tratamiento con levodopa, por lo que la respuesta de larga duración se sustituye por una respuesta de corta duración y aparecen períodos OFF. Si bien los períodos OFF se pueden tratar con varios medicamentos complementarios, el inicio tardío de la siguiente dosis de levodopa puede aumentar significativamente la duración del período OFF.

La acinesia matutina es un ON retardado de la primera dosis diaria de L-DOPA, que se produce en casi el 60 % de los pacientes en tratamiento dopaminérgico.Se trata principalmente de un síntoma motor, pero recientemente se ha reconocido que está correlacionado con fluctuaciones no motoras.

La acinesia matutina puede afectar significativamente la calidad de vida de los pacientes con EP, perjudicando la capacidad para realizar actividades diarias básicas.

El tratamiento estándar con levodopa oral es inadecuado para el tratamiento de la acinesia matutina por razones relacionadas con su farmacodinámica y farmacocinética y debido a su corta vida media, absorción gastrointestinal errática y transporte competitivo a través de la barrera hematoencefálica. Una de las primeras estrategias intentó centrarse en prolongar los niveles plasmáticos de levodopa, utilizando preparaciones de levodopa de liberación controlada y de acción prolongada. Sin embargo, debido al vaciamiento gástrico retardado, una dosis oral de L-DOPA puede permanecer en el estómago durante mucho tiempo antes de ser absorbida en el intestino delgado. Otro enfoque es administrar levodopa como solución líquida para reducir el tiempo de tránsito gástrico y mejorar la aparición del efecto. Este enfoque puede ser beneficioso para algunos pacientes con fluctuaciones graves; sin embargo, los beneficios clínicos de la levodopa líquida en comparación con los comprimidos no se han confirmado en estudios clínicos controlados. Para controlar la acinesia matutina y los episodios de hipomovilidad nocturna, muchos pacientes utilizan L-DOPA de forma intermitente o según sea necesario. Sin embargo, el inicio lento o impredecible del efecto limita el beneficio clínico.

Los pacientes con EP en estado OFF utilizan una vía alternativa de administración de la terapia dopaminérgica por vía no oral, como la inyección subcutánea de apomorfina, para reducir el tiempo hasta alcanzar el estado ON. Sin embargo, una inyección subcutánea matutina con autoinyector en pacientes discapacitados con EP avanzada podría resultar problemática. También están disponibles formulaciones nasales, pulmonares y sublinguales de levodopa.

La levodopa casi siempre se administra en combinación con inhibidores de la DOPA descarboxilasa, como la carbidopa, que previene la descomposición de la levodopa antes de que pueda llegar al cerebro y surtir efecto; la carbidopa permite una dosis mucho más baja de levodopa (80 % menos) y ayuda a reducir los efectos secundarios de las náuseas y los vómitos. Los comprimidos de carbidopa/levodopa están disponibles en formas de liberación inmediata (IR) y liberación prolongada (ER), así como en comprimidos disolubles que se colocan debajo de la lengua. Una pequeña bomba de infusión portátil administra carbidopa y levodopa directamente al intestino delgado.

Las formulaciones combinadas de liberación prolongada mantienen las concentraciones plasmáticas de levodopa dentro del rango terapéutico durante un tiempo prolongado, lo que proporciona a los pacientes un mayor tiempo de actividad y una mejor gestión y movilidad en el hogar; sin embargo, no se ha demostrado que la formulación de liberación prolongada mejore las discinesias o las puntuaciones totales del perfil de impacto de la enfermedad (SIP).

Se ha sugerido que el tratamiento previo con carbidopa antes de la levodopa en algunos casos aumenta el AUC plasmático de levodopa en comparación con la administración simultánea (véase, por ejemplo, Leppert et al. 1988).

El documento US 2015/157579 divulga una composición de liberación modificada multiparticulada que comprende carbidopa, levodopa y entacapona, que se liberan de manera bimodal, multimodal o continua. El documento US 2008/118556 divulga una composición oral de liberación prolongada que comprende un antagonista de NMDAr en combinación con una formulación de liberación inmediata de levodopa y carbidopa. La acinesia matutina es una de las complicaciones motoras más comunes y tempranas en pacientes con EP y afecta casi todas las etapas de la enfermedad. Sigue existiendo una necesidad médica no satisfecha de mejorar el patrón de sueño nocturno y la acinesia matutina en pacientes con enfermedad de Parkinson de una manera segura, no invasiva y conforme.

Compendio

La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona exclusivamente con fines informativos.

Los presentes inventores han desarrollado una composición farmacéutica que aborda las deficiencias de las formulaciones actuales que comprenden levodopa e inhibidores de la DOPA descarboxilasa; al proporcionar una composición que permite la liberación pulsátil cronometrada de estos compuestos. Proporcionar una liberación ráfaga retardada de un inhibidor de la DOPA descarboxilasa, como carbidopa, y una liberación ráfaga retardada de levodopa después de un lapso de tiempo predeterminado, preferiblemente separados en el tiempo en que el inhibidor de la DOPA descarboxilasa se libera antes que la levodopa, proporciona un medio para el tratamiento de la acinesia matutina en pacientes con enfermedad de Parkinson.

Con la administración pulsátil del fármaco divulgado, el paciente puede mejorar el patrón de sueño nocturno y aliviarse eficazmente de un estado de incapacidad total por la mañana. Además, dicha composición puede tomarse junto con los productos de levodopa de liberación inmediata y controlada que ya se comercializan, para proporcionar una cobertura de dosis diaria completa para la mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica de liberación pulsátil que es una forma de dosificación sólida oral multiparticulada que comprende

a. un primer componente de liberación pulsátil que comprende levodopa, proporcionando dicho primer componente de liberación pulsátil un tiempo de retardo predeterminado seguido de una liberación pulsátil de levodopa, y

b. un segundo componente de liberación pulsátil que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa, proporcionando dicho segundo componente de liberación pulsátil un tiempo de retardo predeterminado seguido de una liberación pulsada de dicho inhibidor de la DOPA descarboxilasa,

tal y como se especifica en las reivindicaciones, en donde opcionalmente el tiempo de retardo del primer componente de liberación pulsátil que comprende levodopa es mayor que el tiempo de retardo del segundo componente de liberación pulsátil que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

En una realización, dicho inhibidor de la DOPA descarboxilasa se selecciona del grupo que consiste en carbidopa, benserazida, metildopa y DFMD (a-difluorometil-DOPA), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La composición farmacéutica es una forma farmacéutica sólida oral multiparticulada.

En una realización, dicha composición farmacéutica comprende, por separado o en conjunto, uno o más ingredientes farmacéuticos activos adicionales.

En una realización, dicha composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento de la acinesia matutina en un paciente con enfermedad de Parkinson.

Descripción de los dibujos

FIG. 1: Perfiles farmacocinéticos de los productos de levodopa; A) liberación inmediata estándar, B) liberación controlada estándar y C) producto pulsátil retardado propuesto.

FIG. 2: Liberación del compuesto modelo: Minicomprimidos con 30 % de glicolato de almidón sódico recubiertos con una película de etilcelulosa (aumento de peso del 20-25 %); sin formador de poros: Tiempo de retardo alcanzado con liberación del 50 % de 3 a 5 h con recubrimiento del 25 %. Alguna variación en los datos (ver Ejemplo 1).

FIG. 3: Liberación del compuesto modelo: 30 % de glicolato de almidón sódico recubierto con una película de etilcelulosa (aumento de peso del 10-25 %); PVA añadido como formador de poros (Fig. 3A: 10 %; Fig. 3B: 20 % de PVA). Tiempo de retardo logrado con liberación del 65 % de 3 a 5 h con recubrimiento del 15 % para PVA al 10 % y liberación del 70 % de 3 a 5 h con recubrimiento del 20 % para PVA al 20 %. Menor variación en los datos (ver los Ejemplos 2 y 3).

FIG. 4: Liberación del compuesto modelo: 30 % de glicolato de almidón sódico recubierto con una película de etilcelulosa (aumento de peso del 10-25 %); HPMC añadido como formador de poros (Fig. 4A: 10 %; Fig. 3B: 20 % de HPMC). Tiempo de retardo logrado con liberación del 50 % de 3 a 5 h con recubrimiento del 15 % para HPMC al 10 % y liberación del 75 % de 3 a 5 h con recubrimiento del 20 % para HPMC al 20 %. El aumento del peso de la película se correlaciona con una liberación más lenta/menos ráfagas; y el aumento del formador de poros se correlaciona con una mayor liberación en ráfagas. Baja variación en los datos (ver Ejemplos 4 y 5).

FIG. 5: Liberación de levodopa: minicomprimidos con un 30 % de almidón glicolato sódico recubiertos con una película de etilcelulosa (aumento de peso del 17,5-25 %); se añadió un 20 % de HPMC como formador de poros. La liberación de los minicomprimidos de levodopa está bien controlada (ver el Ejemplo 9).

FIG. 6: Liberación de levodopa: minicomprimidos con un 30 % de almidón glicolato sódico recubiertos con una película de etilcelulosa (aumento de peso del 10-25 %); se añadió un 20 % de HPMC como formador de poros. La liberación de los minicomprimidos de levodopa está bien controlada. Se incluyen datos de la liberación del compuesto modelo para demostrar patrones de liberación similares (ver Ejemplo 8).

FIG. 7: Liberación de levodopa: minicomprimidos con un 10 % de almidón glicolato sódico recubiertos con una película de etilcelulosa (aumento de peso del 10-25 %); se añadió un 20 % de HPMC como formador de poros. La liberación de minicomprimidos de levodopa con un nivel bajo de súper desintegrante no está bien controlada y muestra una liberación en ráfaga deficiente (ver Ejemplo 10).

FIG. 8: Liberación de carbidopa: minicomprimidos con un 40 % de almidón glicolato sódico recubiertos con una película de etilcelulosa (aumento de peso del 17,5-25 %); se añadió un 20 % de HPMC como formador de poros. La liberación de las minicomprimidos de carbidopa está bien controlada (ver Ejemplo 17).

Descripción detallada

Es un aspecto proporcionar una composición farmacéutica que proporcione una liberación pulsátil temporizada de levodopa y un inhibidor de la DOPA descarboxilasa como de carbidopa en el intestino delgado; preferiblemente separados en el tiempo por lo que el inhibidor de la DOPA descarboxilasa como de carbidopa se libera por pulsos antes de la levodopa. La ingestión de dicha composición antes de dormir proporciona un medio para tratar la acinesia matutina en pacientes con, por ejemplo, enfermedad de Parkinson.

Se reconoce que la motilidad gástrica generalmente está algo retrasada en pacientes con enfermedad de Parkinson, por lo tanto es factible un retraso en la liberación de hasta 5 o 6 horas mientras la composición todavía está en el intestino delgado. Se espera que la administración de una dosis completa de levodopa en una ráfaga en la parte inferior del intestino delgado mejore la absorción de levodopa. La bioabsorción en esta región no es posible con los productos de levodopa comercializados actualmente y, por lo tanto, el nuevo principio proporciona una oportunidad única para tener cobertura de levodopa durante la noche para el paciente con Parkinson.

La L-DOPA o levodopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina) en los seres humanos se sintetiza a partir del aminoácido L-tirosina. La L-DOPA es el precursor de los neurotransmisores dopamina, noradrenalina y adrenalina y media la liberación del factor neurotrófico por el cerebro y el SNC. La L-DOPA se vende como un fármaco psicoactivo con el DCI levodopa; los nombres comerciales incluyen Sinemet, Pharmacopa, Atamet, Stalevo, Madopar y Prolopa. Se utiliza en el tratamiento clínico de la enfermedad de Parkinson y la distonía sensible a la dopamina.

La L-DOPA atraviesa la barrera hematoencefálica donde se convierte en dopamina por acción de la L-aminoácido aromático descarboxilasa (DOPA descarboxilasa). Dado que la L-DOPA también se convierte en dopamina desde el interior del sistema nervioso periférico, lo que provoca una señalización periférica excesiva de dopamina y efectos adversos, es una práctica clínica estándar coadministrar un inhibidor periférico de la DOPA descarboxilasa (DDCI). La terapia combinada potencia los efectos centrales de la L-DOPA al disminuir la dependencia de la dosis de 4 a 5 veces.

Los inhibidores de la DOPA descarboxilasa incluyen carbidopa, benserazida, metildopa y DFMD (adifluorometil-DOPA).

Los medicamentos que contienen carbidopa, ya sea sola o en combinación con L-DOPA, se comercializan como Lodosyn (Aton Pharma), Sinemet (Merck Sharp & Dohme Limited), Pharmacopa (Jazz Pharmaceuticals), Atamet (UCB), Stalevo (Orion Corporation), parcopa o con benserazida (los medicamentos combinados se comercializan como Madopar o Prolopa).

Los medicamentos que contienen benserazida, ya sea sola o en combinación con L-DOPA, se comercializan como Madopar, Prolopa, Modopar, Madopark, Neodopasol, EC-Doparyl, etc. Los medicamentos que contienen metildopa se comercializan como Aldomet, Aldoril, Dopamet, Dopegyt, etc.

La administración pulsátil de fármacos se define como la liberación rápida y transitoria de cierta cantidad de moléculas dentro de un corto período de tiempo inmediatamente después de un período de liberación predeterminado, es decir, tiempo de retraso.

Los sistemas de administración pulsátil de fármacos (PDDS) administran el fármaco en el momento adecuado, en el sitio de acción adecuado y en la cantidad adecuada, y el fármaco se libera rápidamente y completamente como un pulso (o ráfaga) después de un tiempo de retraso. Estos productos siguen el perfil de liberación sigmoideo caracterizado por un período de tiempo. Este patrón de liberación se conoce como liberación pulsátil. Estos sistemas son beneficiosos para los fármacos con comportamiento cronofarmacológico, donde se requiere dosificación nocturna y para fármacos que muestran efecto de primer paso. Las posibles desventajas incluyen la baja capacidad de carga de fármacos y múltiples pasos de fabricación.

El tiempo de retraso se define como el tiempo entre cuando una forma de dosificación se coloca en un entorno acuoso y el momento en el que el ingrediente farmacéutico activo comienza a liberarse de la forma de dosificación.

Los sistemas de administración de fármacos pulsátiles pueden clasificarse ampliamente en tres categorías:

1) Sistemas de liberación pulsátil controlados por tiempo (sistemas de administración que contienen una capa de recubrimiento erosionable)

a. Sistemas de erosión masiva. La erosión masiva significa que la entrada de agua es más rápida que la tasa de degradación. En este caso, la degradación tiene lugar en toda la muestra de polímero y continúa hasta que se alcanza un peso molecular crítico. En este punto, los productos de degradación se vuelven lo suficientemente pequeños como para ser solubilizados y la estructura comienza a volverse significativamente más porosa e hidratada. Por lo tanto, hay un lapso de tiempo antes de que el fármaco pueda ser liberado, correspondiente al tiempo requerido para alcanzar el peso molecular crítico.

b. Sistemas de erosión superficial. En este tipo de sistema, el dispositivo de reservorio está recubierto con una capa soluble o erosionable, que se disuelve con el tiempo y libera el medicamento después de un período de retraso específico. Cuando este sistema entra en contacto con un medio acuoso, la capa se emulsiona o se erosiona después del tiempo de espera. Es independiente de la motilidad gastrointestinal, pH, enzima y residencia gástrica. El tiempo de retardo y el inicio de la acción están controlados por el espesor y el grado de viscosidad del polímero utilizado. Los ejemplos incluyen sistemas de administración con una capa de recubrimiento rompible y sistemas en forma de cápsula con tapón de control de liberación.

a. El recubrimiento puede ser por pulverización (por ejemplo, recubrimientos de película de ruptura o recubrimientos de película erosionable) o por compresión.

2) Sistema de liberación pulsátil inducido por estímulos. Los sistemas de administración de fármacos basados en estímulos liberan el fármaco en respuesta a estímulos inducidos por el entorno biológico, como cambios en la temperatura (liberación pulsátil termosensible) y estímulos químicos como el pH, las enzimas u otras sustancias químicas (liberación pulsátil inducida por estímulos químicos).

3) Sistema de liberación pulsátil regulado externamente. Estos incluyen sistemas de administración con respuesta eléctrica (preparados a partir de polielectrolitos y, por lo tanto, sensibles al pH y a la electricidad); liberación pulsátil estimulada ultrasónicamente e inducida magnéticamente.

Se proporciona mediante la presente un sistema de administración pulsátil de fármacos que permite la liberación pulsátil temporizada de levodopa y un inhibidor de la DOPA descarboxilasa, como de se define en las reivindicaciones.

Una composición farmacéutica y una composición farmacéutica de liberación pulsátil pueden usarse indistintamente en el presente documento.

En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende

i) un primer componente de liberación pulsátil que comprende levodopa, dicho primer componente de liberación pulsátil proporcionando un tiempo de retraso predeterminado seguido de una liberación pulsátil de levodopa, y ii) un segundo componente de liberación pulsátil que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa, proporcionando dicho segundo componente de liberación pulsátil un tiempo de retardo predeterminado seguido de una liberación pulsada de dicho inhibidor de la DOPA descarboxilasa,

como se especifica en las reivindicaciones.

En una realización, el tiempo de retardo del primer componente de liberación pulsátil que comprende levodopa es mayor que el tiempo de retardo del segundo componente de liberación pulsátil que comprende un inhibidor de la Do pA descarboxilasa.

En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende

tal y como se especifica en las reivindicaciones, en donde el tiempo de retardo del primer componente de liberación pulsátil que comprende levodopa es mayor que el tiempo de retardo del segundo componente de liberación pulsátil que comprende un inhibidor de la DOpA descarboxilasa.

En una realización, el inhibidor de la DOPA descarboxilasa se selecciona del grupo que consiste en carbidopa, benserazida, metildopa y DFMD (a-difluorometil-DOPA), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una realización, el inhibidor de la DOPA descarboxilasa es carbidopa, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma.

En una realización, el término levodopa también comprende sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de levodopa.

En una realización, el término levodopa comprende éster metílico de levodopa. En una realización, el término levodopa comprende XP21279.

En una realización, el término levodopa también comprende levodopa deuterada (levodopa sustituida con deuterio).

Los términos “derivado farmacéuticamente aceptable” y “sal y éster farmacéuticamente aceptables” en el presente contexto incluyen sales farmacéuticamente aceptables, que indican una sal que no es perjudicial para el paciente. Tales sales incluyen sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, así como sales metálicas, sales de amonio y sales de amonio alquiladas farmacéuticamente aceptables. Un derivado farmacéuticamente aceptable incluye además ésteres o formas cristalinas de un compuesto.

En una realización, la composición farmacéutica es un sistema de liberación pulsátil controlado en el tiempo, que incluye sistemas de erosión en masa y sistemas de erosión superficial.

La forma de dosificación farmacéutica es una forma de dosificación multiparticulada (formas de dosificación unitarias múltiples).

Las multipartículas o formas farmacéuticas múltiples son unidades discretas, pequeñas y repetitivas de partículas de fármaco que pueden tener o poseen un patrón de liberación del fármaco similar. Pueden adaptarse para la liberación pulsátil de fármacos.

En una realización, la forma farmacéutica es una forma multiparticulada que comprende una pluralidad de partículas, cada una de las cuales proporciona una liberación pulsátil programada de levodopa o un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

En una realización, la forma farmacéutica es una forma multiparticulada que comprende dos formas farmacéuticas:

i) una primera forma farmacéutica que proporciona un tiempo de retraso predeterminado seguido de una liberación pulsátil de levodopa, y

ii) una segunda forma farmacéutica que proporciona un tiempo de retraso predeterminado seguido de una liberación pulsátil de un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

ii) una segunda forma farmacéutica que proporciona un tiempo de retraso predeterminado seguido de una liberación pulsátil de un inhibidor de la DOPA descarboxilasa,

en donde el tiempo de retraso de dicha primera forma de dosificación que comprende levodopa es mayor que el tiempo de retraso de dicha segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

En una realización, la forma de dosificación multiparticulada se envasa en una cápsula, una bolsa, un sobre o un paquete tipo palito. En una realización, la primera forma de dosificación que comprende levodopa y la segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa se envasan en una cápsula, una bolsa, un sobre o un paquete tipo palito. En una realización, la cápsula es una cápsula de cubierta dura, como de una cápsula de gelatina dura.

En una realización, la forma de dosificación multiparticulada

i) comprende 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10, 10 a 11, 11 a 12, 12 a 13, 13 a 14, 14 a 15, 15 a 16, 16 a 17, 17 a 18, 18 a 19, 19 a 20, 20 a 21,21 a 22, 22 a 23, 23 a 24, 24 a 25, 25 a 26, 26 a 27, 27 a 28, 28 a 29, 29 a 30, 30 a 35, 35 a 40, 40 a 45, 45 a 50, 50 a 55, 55 a 60, 60 a 65, 65 a 70, 70 a 75, 75 a 80, 80 a 85, 85 a 90, 90 a 95, 95 a 100, 100 a 110, 110 a 120, 120 a 130, 130 a 140, 140 a 150, 150 a 160, 160 a 170, 170 a 180, 180 a 190, 190 a 200 primeras formas de dosificación que comprenden levodopa; y

ii) comprende 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10, 10 a 11, 11 a 12, 12 a 13, 13 a 14, 14 a 15, 15 a 16, 16 a 17, 17 a 18, 18 a 19, 19 a 20, 20 a 21,21 a 22, 22 a 23, 23 a 24, 24 a 25, 25 a 26, 26 a 27, 27 a 28, 28 a 29, 29 a 30, 30 a 35, 35 a 40, 40 a 45, 45 a 50, 50 a 55, 55 a 60, 60 a 65, 65 a 70, 70 a 75, 75 a 80, 80 a 85, 85 a 90, 90 a 95, 95 a 100, 100 a 110, 110 a 120, 120 a 130, 130 a 140, 140 a 150, 150 a 160, 160 a 170, 170 a 180, 180 a 190, 190 a 200 segunda forma farmacéutica que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

El número de formas de dosificación en la forma de dosificación multiparticulada está determinado por factores tales como la dosis del ingrediente farmacéutico activo y el tamaño de la forma de dosificación.

En una realización, la forma de dosificación farmacéutica, como de la primera y la segunda forma de dosificación, es una forma de dosificación sólida oral. En una realización, la forma de dosificación sólida oral es una minicomprimido.

En una realización, la forma de dosificación sólida oral comprende un recubrimiento. En una realización, la forma de dosificación sólida oral comprende un núcleo con un recubrimiento. En una realización, el núcleo comprende el ingrediente farmacéutico activo. En una realización, el recubrimiento no contiene el ingrediente farmacéutico activo.

En una realización, la forma de dosificación sólida oral es un minicomprimido recubierto.

En una realización, la forma de dosificación sólida oral comprende un núcleo hinchable y soluble.

En una realización, el recubrimiento es un recubrimiento de película.

En una realización, el recubrimiento es un recubrimiento semipermeable, como de un recubrimiento de película insoluble semipermeable. Al hincharse el núcleo, el ingrediente farmacéutico activo se libera a través del recubrimiento de película semipermeable.

En una realización, el recubrimiento es un recubrimiento insoluble.

En una realización, el recubrimiento es un recubrimiento rompible.

En una realización, el recubrimiento es un recubrimiento insoluble rompible. Cuando el componente central se hincha, el revestimiento exterior se rompe y estalla, liberando el contenido.

En una realización, el recubrimiento es un recubrimiento soluble o erosionable.

En una realización, la forma de dosificación sólida oral comprende un núcleo soluble recubierto con una película insoluble, como de una película semipermeable insoluble.

En una realización, la forma farmacéutica es un minicomprimido recubierto. En una realización, la forma farmacéutica es un comprimido, como de un comprimido recubierto. En una realización, la forma farmacéutica es un comprimido que comprende minicomprimidos recubiertos comprimidos en un comprimido.

En una realización, el recubrimiento se aplica mediante pulverización. En una realización, el recubrimiento se aplica mediante compresión.

En una realización, el revestimiento exterior comprende un polímero formador de película. En una realización, el revestimiento exterior comprende un polímero insoluble en agua. En una realización, el revestimiento exterior comprende además un formador de poros, como de un formador de poros hidrófilo.

Las minicomprimidos son comprimidos con un diámetro < 3 mm, y representan una nueva tendencia en el diseño de formas farmacéuticas sólidas, que supera algunos obstáculos terapéuticos como la deglución deficiente y la terapia de polifarmacia, y también ofrece algunos beneficios terapéuticos como flexibilidad de dosis y patrones de liberación combinados.

En una realización, una minicomprimido es una comprimido con un diámetro menor o igual a (<) 3 mm, como de < 2,5 mm, por ejemplo < 2 mm, como de < 1,5 mm, por ejemplo < 1 mm. En una realización, una minitableta es una tableta con un diámetro de 1 a 1,5 mm, como por ejemplo de 1,5 a 2 mm, como por ejemplo de 2 a 2,5 mm, como por ejemplo de 2,5 a 3 mm. En una realización, una minicomprimido es una comprimido con un diámetro de aproximadamente 2 mm.

En una realización, la composición farmacéutica proporciona un perfil de liberación sigmoideo de levodopa y de un inhibidor de la DOPA descarboxilasa, preferiblemente desplazado en el tiempo, en donde el tiempo de retraso de una primera liberación pulsátil de levodopa es más largo que el tiempo de retraso de la segunda liberación pulsátil de un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

En una realización, el tiempo de retardo para el componente de liberación pulsátil se ajusta para liberar dicha levodopa y dicho inhibidor de la DOPA descarboxilasa en el intestino delgado, como de la parte inferior del intestino delgado.

En una realización, el tiempo de retardo para el componente de liberación pulsátil que comprende levodopa y el inhibidor de la DOPA descarboxilasa es entre 2 y 8 horas; como de 2 a 3 horas, como de 3 a 4 horas, como de 4 a 5 horas, como de 5 a 6 horas, como de 6 a 7 horas, como de 7 a 8 horas.

El tiempo de retraso para el primer componente de liberación pulsátil que comprende levodopa, y para el segundo componente de liberación pulsátil que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa se ajusta preferiblemente para liberar los ingredientes farmacéuticos activos en el intestino delgado, como de la parte inferior del intestino delgado. Preferiblemente, el inhibidor de la DOPA descarboxilasa se libera antes de que la levodopa se libere en el intestino delgado, como la parte inferior del intestino delgado.

El tiempo de retraso para el primer componente de liberación pulsátil que comprende levodopa es de entre 2 y 8 horas; por ejemplo, de 2 a 3 horas, de 3 a 4 horas, de 4 a 5 horas, de 5 a 6 horas, de 6 a 7 horas, o de 7 a 8 horas.

En una realización, el tiempo de retraso para el primer componente de liberación pulsátil que comprende levodopa es de 3 a 6 horas, como de 4 a 6 horas, como de 3 a 5 horas.

El tiempo de retraso para el segundo componente de liberación pulsátil que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa es de entre 2 y 8 horas; por ejemplo, de 2 a 3 horas, de 3 a 4 horas, de 4 a 5 horas, de 5 a 6 horas, de 6 a 7 horas o de 7 a 8 horas.

En una realización, el tiempo de retraso para el segundo componente de liberación pulsátil que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa es de 3 a 6 horas, como por ejemplo de 4 a 6 horas, como por ejemplo de

3 a 5 horas.

En una realización, el tiempo de retraso de la primera forma de dosificación que comprende levodopa y la segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa se desplaza en el tiempo, con lo que el tiempo de retraso de la primera forma de dosificación que comprende levodopa es el más largo.

En una realización, el tiempo de retraso de la primera forma de dosificación que comprende levodopa es mayor que el tiempo de retraso de la segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa, de modo que el inhibidor de la DOPA descarboxilasa se libera antes de que se libere la levodopa.

En una realización, el tiempo de retraso de la primera forma de dosificación que comprende levodopa es de 5 minutos a 90 minutos más largo que el tiempo de retraso de la segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa; como de 5 a 10 minutos, como de 10 a 15 minutos, como de 15 a 20 minutos, como de 20 a 25 minutos, como de 25 a 30 minutos, como de 30 a 35 minutos, como de 35 a 40 minutos, como de 4 a 45 minutos, como de 45 a 50 minutos, como de 50 a 55 minutos, como de 55 a 60 minutos, como de 60 a 65 minutos, como de 65 a 70 minutos, como de 70 a 75 minutos, como de 75 a 80 minutos, como de 80 a 85 minutos, como de 85 a 90 minutos más largo que el tiempo de retraso de la segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

En una realización, el tiempo de retraso de la primera forma de dosificación que comprende levodopa es de 90 a 240 minutos más largo que el tiempo de retraso de la segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa; por ejemplo, de 90 a 100 minutos, de 100 a 110 minutos, de 110 a 120 minutos, de 120 a 130 minutos, de 130 a 140 minutos, de 140 a 150 minutos, de 150 a 160 minutos, como 160 a 170 minutos, como 170 a 180 minutos, como 180 a 200 minutos, como 200 a 220 minutos, como 220 a 240 minutos más que el tiempo de latencia de la segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

En una realización, el tiempo de retraso de la primera forma de dosificación que comprende levodopa es al menos 5 minutos más largo que el tiempo de retraso de la segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa, como de al menos 10 minutos más largo, como de al menos 15 minutos más largo, como de al menos 20 minutos más largo, como de al menos 25 minutos más largo, como de al menos 30 minutos más largo, como al menos 35 minutos, como al menos 40 minutos más, como al menos 45 minutos, como al menos 50 minutos más, como al menos 55 minutos, como al menos 60 minutos más que el tiempo de retraso de la segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

En una realización, el tiempo de retraso de la primera forma de dosificación que comprende levodopa es aproximadamente 10 minutos más largo, como de aproximadamente 15 minutos más largo, como de aproximadamente 20 minutos más largo, como de aproximadamente 25 minutos más largo, como de aproximadamente 30 minutos más largo, como de aproximadamente 35 minutos, como de aproximadamente

40 minutos más largo, como de aproximadamente 45 minutos, como de aproximadamente 50 minutos más largo, como de aproximadamente 55 minutos, como de aproximadamente 60 minutos más largo que el tiempo de retraso de la segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

Después del tiempo de retraso, el ingrediente farmacéutico activo se libera de la composición farmacéutica o forma de dosificación.

En una realización, la primera forma farmacéutica que comprende levodopa se libera antes que la segunda forma farmacéutica que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

En una realización, la primera forma de dosificación que comprende levodopa se libera entre 5 y 10 minutos antes, por ejemplo, de 10 a 15 minutos, de 15 a 20 minutos, de 20 a 25 minutos, de 25 a 30 minutos, de 30 a

35 minutos, de 35 a 40 minutos, de 40 a 45 minutos, de 45 a 50 minutos, de 50 a 55 minutos, como 55 a 60 minutos, como 60 a 65 minutos, como 65 a 70 minutos, como 70 a 75 minutos, como 75 a 80 minutos, como

80 a 85 minutos, como 85 a 90 minutos antes de la liberación de la segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

La composición farmacéutica libera entre el 70 y el 100%de la carga del fármaco medida entre 2 y 5 horas después de la fase de retraso, es decir, libera entre el 70 y el 100 % de la levodopa y/o el inhibidor de la DOPA descarboxilasa medido entre las 2 y 5 horas.

La composición farmacéutica libera entre el 70 y el 100 % de la carga del fármaco medida entre las 2 y 5 horas, como de libera entre el 70 y el 75 %, como de entre el 75 y el 80 %, como de entre el 80 y el 85 %, como de entre el 85 y el 90 %, como de entre el 90 y el 95 %, como de entre el 95 y el 100 % de la carga del fármaco medida entre las 2 y 5 horas.

En una realización, la composición farmacéutica libera hasta el 100 % de la carga del fármaco dentro de las 2 horas posteriores a la fase de retraso. En una realización, la composición farmacéutica libera el 70 %, como el 80 %, como el 90 %, como el 100 % de la carga de fármaco en las 2 horas siguientes a la fase de retraso. En una realización, la composición farmacéutica libera el 70 %, como el 80 %, como el 90 %, como el 100 % de la carga de fármaco en un plazo de 2 a 5 horas después de la fase de retraso, como en un plazo de 2 horas, como en un plazo de 3 horas, como en un plazo de 4 horas, como en un plazo de 5 horas.

Comprimidos recubiertos

La forma farmacéutica comprende uno o más minicomprimidos recubiertos que contienen levodopa o un inhibidor de la DOPA descarboxilasa, lo que proporciona un tiempo de latencia predeterminado seguido de una liberación pulsátil de dicha levodopa y dicho inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

En una realización, la forma farmacéutica es una forma multiparticulada que comprende

i) minicomprimidos recubiertos que proporcionan un tiempo de retraso predeterminado seguido de una liberación pulsátil de levodopa, y

ii) minicomprimidos recubiertos que proporcionan un tiempo de retraso predeterminado seguido de una liberación pulsada de un inhibidor de la DOPA descarboxilasa,

cómo se especifica en las reivindicaciones.

En una realización, el tiempo de retraso de dichas minicomprimidos recubiertos que comprenden levodopa es más largo que el tiempo de retraso de dichas minicomprimidos recubiertos que comprenden un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

En una realización, las minicomprimidos recubiertos comprenden un núcleo de comprimido que comprende el ingrediente farmacéutico activo y un recubrimiento exterior.

En una realización, los comprimidos recubiertos son minicomprimidos recubiertos.

En una realización, los comprimidos recubiertos comprenden un núcleo de minicomprimido soluble e hinchable. En una realización, las minicomprimidos recubiertos comprenden un recubrimiento de película semipermeable. Al hincharse el núcleo, el principio activo farmacéutico se libera a través de la película semipermeable.

En una realización, los comprimidos recubiertos son minicomprimidos recubiertos que comprenden un recubrimiento de película semipermeable. Al hincharse el núcleo del minicomprimido, el principio activo farmacéutico se libera a través de la película semipermeable.

En una realización, las minicomprimidos recubiertos comprenden un recubrimiento insoluble rompible. Cuando el componente central se hincha, el revestimiento exterior se rompe y estalla, liberando el contenido.

En una realización, las minicomprimidos recubiertos que comprenden levodopa comprenden un núcleo de minicomprimido hinchable y soluble que comprende levodopa y un recubrimiento de película semipermeable externo.

En una realización, las minicomprimidos recubiertos que comprenden un inhibidor de la DOPA descarboxilasa comprenden un núcleo de minicomprimido soluble e hinchable que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa y un recubrimiento exterior de película semipermeable.

En una realización, las minicomprimidos recubiertos que comprenden levodopa comprenden un núcleo de comprimido soluble e hinchable que comprende levodopa y un recubrimiento insoluble rompible.

En una realización, los minicomprimidos recubiertos que comprenden un inhibidor de la DOPA descarboxilasa comprenden un núcleo de comprimido soluble e hinchable que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa y un recubrimiento insoluble rompible.

En una realización, el núcleo del comprimido que comprende levodopa comprende o consiste en:

- levodopa

- un superdesintegrante,

- uno o más excipientes, y

- opcionalmente un antiadherente.

En una realización, el núcleo de la tableta comprende de 25 a 75 % p/p de levodopa, como de 25 a 30 %, como de 30 a 35 %, como de 35 a 40 %, como de 40 a 45 %, como de 45 a 50 %, como de 50 a 55 %, como de 60 a 65 %, como de 65 a 70 %, como de 70 a 75 % p/p de levodopa.

En una realización, el núcleo de la minicomprimida comprende de 1 a 5 mg de levodopa, como de 1 a 1,25 mg, como de 1,25 a 1,5 mg, como de 1,5 a 1,75 mg, como de 1,75 a 2 mg, como de 2 a 2,25 mg, como de 2,25 a 2.5 mg, como de 2,5 a 2,75 mg, como de 2,75 a 3 mg, como de 3 a 3,25 mg, como de 3,25 a 3,5 mg, como de 3.5 a 3,75 mg, como de 3,75 a 4 mg, como de 4 a 4,25 mg, como de 4,25 a 4,5 mg, como de 4,5 a 4,75 mg, como de 4,75 a 5 mg de levodopa. En una realización, el núcleo del minicomprimido comprende de 2,5 a 3,5 mg de levodopa. En una realización, el núcleo de la minicomprimido comprende al menos 2, como por ejemplo al menos 2,5 mg de levodopa.

En una realización, el núcleo de la tableta que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa comprende o consiste en:

- un inhibidor de la DOPA descarboxilasa,

- un superdesintegrante,

- uno o más excipientes, y

- opcionalmente un antiadherente.

En una realización, el núcleo de la tableta comprende entre un 25 y un 75 % p/p de inhibidor de la DOPA descarboxilasa, como por ejemplo de 25 a 30 %, de 30 a 35 %, de 35 a 40 %, de 40 a 45 %, de 45 a 50 %, de 50 a 55 %, de 60 a 65 %, de 65 a 70 % o de 70 a 75 % p/p de inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

Un superdesintegrante es un agente utilizado en la preparación farmacéutica de comprimidos, que hace que éstos se desintegren y liberen sus sustancias medicinales al entrar en contacto con la humedad.

El núcleo de la tableta comprende de 15 a 50 % p/p de superdesintegrantes, tales como de 15 a 20 %, de 20 a 25 %, de 25 a 30 %, de 30 a 35 %, de 35 a 40 %, de 40 a 45 %, de 45 a 50 % p/p de superdesintegrantes. En una realización, el núcleo de la tableta comprende al menos un 20 % p/p de superdesintegrante, como por ejemplo al menos un 25 %, como por ejemplo al menos un 30 % p/p de superdesintegrante. En una realización, el núcleo del comprimido comprende aproximadamente un 30 % p/p de superdesintegrante.

El superdesintegrante se selecciona entre almidón reticulado, celulosa reticulada, PVP reticulado (polivinilpirrolidona), ácido algínico reticulado, polisacáridos de soja, silicato de calcio, goma gellan y goma xantana.

En una realización, el núcleo de la tableta comprende uno o más superdesintegrantes seleccionados del grupo que consiste en glicolato de almidón sódico (carboximetilalmidón sódico), croscarmelosa sódica, crospovidona, crospovidona XL, crospovidona CL e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC). En una realización, el superdesintegrante es glicolato de almidón sódico.

Un excipiente es una sustancia farmacológicamente inactiva (o químicamente inactiva) formulada con el ingrediente farmacéutico activo de un medicamento. Los excipientes se utilizan habitualmente para aumentar el volumen de las formulaciones que contienen principios activos farmacéuticos (por lo que a menudo se denominan “agentes de aumento de volumen”, “rellenos” o “diluyentes”) con el fin de permitir una dispensación cómoda y precisa de una sustancia farmacológica al producir una forma farmacéutica.

En una realización, el núcleo de la tableta comprende entre un 10 y un 50%p/p de excipientes, tales como de 10 a 15 %, de 15 a 20 %, de 20 a 25 %, de 25 a 30 %, de 30 a 35 %, de 35 a 40 %, como de 40 a 45 %, como de 45 a 50 % p/p de excipientes.

En una realización, dichos excipientes actúan como aglutinante, relleno, portador sólido, diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, deslizante, agente de suspensión, conservante, antiadherente, agente humectante, agente desintegrante o sorbente, o combinaciones de los mismos.

En una realización, el núcleo de la tableta comprende uno o más rellenos, tales como un relleno seleccionado del grupo que consiste en carbonato de calcio, fosfatos de calcio, sulfato de calcio, celulosa, acetato de celulosa, azúcar compresible, dextrato, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, fructosa, isomalt, lactitol, lactosa, manitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, celulosa microcristalina (MCC), polidextrosa, alginato de sodio, sorbitol, talco y xilitol.

En una realización, el núcleo de la tableta comprende uno o más aglutinantes, tales como un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en acacia, ácido algínico, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, carragenina, acetato ftalato de celulosa, quitosano, copovidona, dextrato, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC o hipromelosa), metilcelulosa, celulosa microcristalina (MCC), poloxámero, polidextrosa, polietilenoóxido, povidona, alginato sódico, sacarosa, almidón, almidón pregelatinizado y maltodextrina.

En una realización, el núcleo del comprimido comprende uno o más aglutinantes húmedos. En una realización, el núcleo del minicomprimido comprende uno o más aglutinantes húmedos seleccionados del grupo que consiste en almidón pregelatinizado, HPMC, metilcelulosa y gelatina.

En una realización, el núcleo de la tableta comprende entre un 5 y un 25 % p/p de aglutinante, como por ejemplo de 5 a 7,5 %, de 7,5 a 10 %, de 10 a 12,5 %, de 12,5 a 15 %, de 15 a 17,5 %, de 17,5 a 20 %, de 20 a 22,5 %, de 22,5 a 25 % p/p de aglutinante.

En una realización, el núcleo de la tableta comprende de 1 a 20 % p/p de aglutinante húmedo, como de 1 a 2,5 %, como de 2,5 a 5 %, como de 5 a 7,5 %, como de 7,5 a 10 %, como de 10 a 12,5 %, de 12,5 a 15 %, de 15 a 17,5 %, de 17,5 a 20 % p/p de aglutinante húmedo.

En una realización, el núcleo de la minicomprimido comprende celulosa microcristalina (MCC) y almidón pregelatinizado.

En una realización, el núcleo de la tableta comprende de 5 a 25 % p/p de celulosa microcristalina, como de 5 a 7,5 %, como de 7,5 a 10 %, como de 10 a 12,5 %, como de 12,5 a 15 %, como de 15 a 17,5 %, como de 17,5 a 20 %, como de 20 a 22,5 %, como de 22,5 a 25 % p/p de celulosa microcristalina. En una realización, el núcleo de la minitableta comprende entre un 10 y un 20 % p/p de celulosa microcristalina.

En una realización, el núcleo de la tableta comprende de 1 a 20 % p/p de almidón pregelatinizado, como de 1 a 2,5 %, como de 2,5 a 5 %, como de 5 a 7,5 %, como de 7,5 a 10 %, como de 10 a 12,5 %, como 12,5 a 15 %, como 15 a 17,5 %, como 17,5 a 20 % p/p de almidón pregelatinizado. En una realización, el núcleo de la minitableta comprende de 5 a 15 % p/p, como de 5 a 10 % p/p, de almidón pregelatinizado.

En una realización, el núcleo de la tableta comprende un antiadherente, como de comprende de 0,25 a 0,50 % p/p de antiadherente, como de 0,50 a 0,75 %, como de 0,75 a 1,0 %, como de 1,0 a 1,25, como de 1,25 a 1,50, como de 1,50 a 1,75 %, como de 1,75 a 2,0 % p/p de antiadherente.

En una realización, el antiadherente se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, monoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, glicéridos de cadena media, ácido palmítico, poloxámeros, polietilenglicoles, ácido esteárico y talco. En una realización, el antiadherente es estearato de magnesio.

- 25 a 75 % p/p de levodopa; como de 25 a 30 %, como de 30 a 35 %, como de 35 a 40 %, como de 40 a 45 %, como de 45 a 50 %, como de 50 a 55 %, como de 60 a 65 %, como de 65 a 70 %, como de 70 a 75 % p/p de levodopa,

- 15 a 50 % p/p de superdesintegrantes; por ejemplo, 15 a 20 %, 20 a 25 %, 25 a 30 %, 30 a 35 %, 35 a 40 %, 40 a 45 % y 45 a 50 % p/p de superdesintegrantes,

- 10 a 50%p/p de excipientes; como de 10 a 15 %, como de 15 a 20 %, como de 20 a 25 %, como de 25 a 30 %, como de 30 a 35 %, como de 35 a 40 %, como de 40 a 45 %, como de 45 a 50 % p/p excipientes, y

- 0 a 2 % p/p de antiadherente; como de 0,25 a 0,50 % p/p de antiadherente, como de 0,50 a 0,75 %, como de 0,75 a 1,0 %, como de 1,0 a 1,25, como de 1,25 a 1,50, como de 1,50 a 1,75 %, como de 1,75 a 2,0 % p/p de antiadherente.

- 40 a 60 % p/p de levodopa,

- 20 a 40 % p/p de superdesintegrantes,

- 10 a 30 % p/p de excipientes, y

- 0,5 a 1,5 % p/p antiadherente.

- 40 a 60 % p/p, como de 45 a 55 % p/p de levodopa,

- 20 a 40 % p/p, como de 25 a 35 % p/p de glicolato de almidón sódico,

- 5 a 25 % p/p, como de 10 a 20 % p/p de celulosa microcristalina,

- 1 a 20 % p/p, como de 5 a 10 % p/p de almidón pregelatinizado, y

- 0,5 a 1,5 % p/p, como de 1 % p/p de estearato de Mg.

En una realización, el núcleo de la tableta que comprende un inhibidor de DOPA descarboxilasa comprende o consiste en:

- 25 a 75 % p/p inhibidor de la DOPA descarboxilasa; como de 25 a 30 %, como de 30 a 35 %, como de 35 a 40 %, como de 40 a 45 %, como de 45 a 50 %, como de 50 a 55 %, como de 60 a 65 %, como de 65 a 70 %, como de 70 a 75 % p/p inhibidor de la DOPA descarboxilasa,

- 10 a 50 % p/p de excipientes; como de 10 a 15 %, como de 15 a 20 %, como de 20 a 25 %, como de 25 a 30 %, como de 30 a 35 %, como de 35 a 40 %, como de 40 a 45 %, como de 45 a 50 % p/p excipientes, y

En una realización, el núcleo del comprimido comprende carbidopa.

En una realización, el comprimido recubierto se fabrica mediante granulación, compresión y posterior recubrimiento con película.

En una realización, las minicomprimidos recubiertos se comprimen para formar un comprimido.

En una realización, las minicomprimidos recubiertos se envasan en una cápsula, una bolsa, un sobre o un envase tipo stick.

Revestimiento

Se prevé que el recubrimiento exterior se aplique para aumentar el peso de la comprimido hasta cierto punto, con lo que se retrasa la liberación de sustancias. El aumento de peso o ganancia de peso según se define en este documento aumenta en relación con el peso del núcleo del comprimido.

El recubrimiento exterior se aplica para aumentar el peso del núcleo de una minicomprimida de un 10 a un 40 % p/p, por ejemplo, de un 10 a un 12,5 %, de un 12,5 a un 15 %, de un 15 a un 17,5 %, de un 17,5 a un 20 %, de un 20 a un 22,5 %, de 22,5 a 25 %, de 25 a 27,5 %, de 27,5 a 30 %, de 30 a 32,5 %, de 32,5 a 35 %, de 35 a 37,5 %, de 37,5 a 40 % p/p. En una realización, esto se aplica a núcleos de minicomprimidos que comprenden levodopa y núcleos de minicomprimidos que comprenden un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

En una realización, se aplica un recubrimiento exterior para aumentar el peso del núcleo de una minicomprimida de 17,5 % a 25 % p/p, por ejemplo, de 20 a 25 % p/p.

En una realización, se aplica un recubrimiento exterior para aumentar el peso del núcleo de una minicomprimida en al menos un 15 % p/p, como por ejemplo al menos un 17,5 %, como por ejemplo al menos un 20 %, como por ejemplo al menos un 22,5 %, como por ejemplo al menos un 25 % p/p.

En una realización, el recubrimiento exterior se aplica para aumentar el peso de un núcleo de minicomprimido de aproximadamente un 15 % p/p, de aproximadamente un 17,5 %, de aproximadamente un 20 %, de aproximadamente un 22,5 %, de aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 27,5 % y de aproximadamente un 30 % p/p.

En una realización, el recubrimiento exterior se aplica al núcleo de la tableta que comprende levodopa para lograr el tiempo de retraso deseado definido en otra parte del presente documento.

En una realización, el recubrimiento exterior se aplica al núcleo de la tableta que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa para lograr el tiempo de retraso deseado definido en otra parte del presente documento.

En una realización, el aumento de peso del recubrimiento exterior del núcleo del comprimido que comprende levodopa y el aumento de peso del recubrimiento exterior del núcleo del comprimido que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa se ajustan para liberar la levodopa antes que el inhibidor de la DOPA descarboxilasa, tal y como se especifica en el presente documento.

En una realización, el aumento de peso del recubrimiento exterior del núcleo del comprimido que comprende levodopa es mayor que el aumento de peso del recubrimiento exterior del núcleo del comprimido que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

En una realización, el aumento de peso del recubrimiento exterior del núcleo del comprimido que comprende levodopa es entre 1 y 25 puntos porcentuales superior al aumento de peso del recubrimiento exterior del núcleo del comprimido que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa, por ejemplo, entre 1 y 2 puntos porcentuales, entre 2 y 3 puntos porcentuales, entre 3 y 4 puntos porcentuales, entre 4 y 5 puntos porcentuales, como de 5 a 6 puntos porcentuales, como de 6 a 7 puntos porcentuales, como de 7 a 8 puntos porcentuales, como de 8 a 9 puntos porcentuales, como de 9 a 10 puntos porcentuales, como de 10 a 11 puntos porcentuales, como de 11 a 12 puntos porcentuales, como de 12 a 13 puntos porcentuales, como de 13 a 14 puntos porcentuales, como 14 a 15 puntos porcentuales más, como 15 a 16 puntos porcentuales, como 16 a 17 puntos porcentuales, como 17 a 18 puntos porcentuales, como 18 a 19 puntos porcentuales, como 19 a 20 puntos porcentuales, como 20 a 21 puntos porcentuales, como 21 a 22 puntos porcentuales, como 22 a 23 puntos porcentuales, como 23 a 24 puntos porcentuales, como 24 a 25 puntos porcentuales más.

En una realización, el recubrimiento es una película insoluble y rompible.

En una realización, el recubrimiento es una película insoluble y semipermeable.

En una realización, el recubrimiento es una película semipermeable.

En una realización, el recubrimiento comprende un polímero formador de película.

En una realización, el recubrimiento comprende un polímero insoluble en agua.

En una realización, el recubrimiento comprende uno o más de etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acetato de celulosa, polímeros acrílicos, polímeros entéricos, acetato succinato de hipromelosa, goma laca, vax y dispersiones de etilcelulosa.

En una realización, el recubrimiento comprende etilcelulosa.

En una realización, el revestimiento comprende además un formador de poros, como de un formador de poros hidrófilo.En una realización, el formador de poros se selecciona del grupo que consiste en alcohol polivinílico (PVA), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicol (PEG).

En una realización, el recubrimiento comprende un polímero insoluble en agua y un formador de poros hidrófilo.

En una realización, el recubrimiento comprende etilcelulosa y un formador de poros, como de un formador de poros seleccionado entre PVA, HPMC, PVP y PEG. En una realización, el recubrimiento exterior comprende etilcelulosa y PVA. En una realización, el recubrimiento exterior comprende etilcelulosa y HPMC.

En una realización, el recubrimiento comprende de 5 a 40 % p/p de formador de poros, como de 5 a 10 % p/p, como de 10 a 15 % p/p, como de 15 a 20 % p/p, como de 20 a 25 % p/p, como de 25 a 30 % p/p, como de 30 a 35 % p/p, como de 35 a 40 % p/p de formador de poros. En una realización, el recubrimiento exterior comprende de 10 a 30 %, por ejemplo, de 15 a 25 % p/p, de formador de poros.

En una realización, la relación en el recubrimiento del polímero formador de película (o polímero insoluble en agua) y el formador de poros hidrófilo es de aproximadamente 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 o 30/70.

En una realización, el recubrimiento comprende aproximadamente un 80 % p/p de etilcelulosa y aproximadamente un 20 % p/p de HPMC. En una realización, el recubrimiento comprende aproximadamente un 80 % p/p de etilcelulosa y aproximadamente un 20 % p/p de PVA.

Administración y dosificación

La composición farmacéutica divulgada en este documento se administra preferiblemente a individuos que necesitan tratamiento en dosis farmacéuticamente efectivas. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o ingrediente farmacéutico activo es una cantidad suficiente para curar, prevenir, reducir el riesgo, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad o trastorno del movimiento determinados y sus complicaciones. La cantidad que es efectiva para un propósito terapéutico particular dependerá de la severidad y de la clase del trastorno del movimiento así como del peso y estado general del sujeto.

La composición farmacéutica según la presente divulgación puede administrarse una o varias veces al día, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día, de 1 a 3 veces al día, de 1 a 2 veces al día, de 2 a 4 veces al día o de 2 a 3 veces al día. En una realización, la composición se administra una vez al día, como de dos veces al día, por ejemplo, 3 veces al día, como de 4 veces al día.

La administración puede ocurrir por un tiempo limitado o la administración puede ser crónica, como de crónica desde el inicio del diagnóstico, como de durante toda la vida del individuo o mientras el individuo se beneficie de ello, es decir cuando está presente un trastorno del movimiento o mientras tiene un mayor riesgo de desarrollar un trastorno del movimiento.

En una realización, la composición farmacéutica ha de ser administrada siempre que un trastorno del movimiento esté presente o siempre que un riesgo elevado de desarrollar un trastorno del movimiento esté presente.

La concentración de cada uno de los ingredientes farmacéuticos activos en la presente composición farmacéutica, a saber, i) levodopa y ii) un inhibidor de la DOPA descarboxilasa, está optimizada para lograr una dosis adecuada de cada ingrediente farmacéutico activo.

En una realización, la composición farmacéutica comprende levodopa en una cantidad de 1 mg a 1000 mg por dosis; como de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 mg de levodopa por dosis, en donde dicha dosis puede consistir en una o múltiples formas de dosificación que comprenden dicha cantidad de levodopa.

Del mismo modo, la composición farmacéutica en una realización comprende además un inhibidor de la DOPA descarboxilasa en una cantidad de 1 a 250 mg por dosis; como de aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 o 250 mg de inhibidor de la DOPA descarboxilasa por dosis, en donde dicha dosis puede consistir en una o varias formas de dosificación que comprenden dicha cantidad de un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

En una realización particular, la cantidad de levodopa en la composición farmacéutica es de aproximadamente 100 mg y la cantidad de un inhibidor de la DOPA descarboxilasa, como de carbidopa, es de aproximadamente 25 mg.

En una realización, la composición farmacéutica es una forma de dosificación multiparticulada que comprende i) una primera forma de dosificación que comprende aproximadamente 100 mg de levodopa en 10 a 50 minicomprimidos, como de 20 a 40 minicomprimidos, como de en aproximadamente 33 minicomprimidos, y ii) una segunda forma de dosificación que comprende aproximadamente 25 mg de un inhibidor de la DOPA descarboxilasa como de carbidopa en 5 a 15 minicomprimidos, como de en aproximadamente 10 minicomprimidos.

Tratamiento de la acinesia matutina

La levodopa oral suele proporcionar un alivio sólido y fiable de los síntomas cuando se empieza a tomar. Sin embargo, después de tomar el medicamento durante muchos meses o años, la mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson comienzan a desarrollar una respuesta fluctuante a la levodopa.

Las respuestas fluctuantes se dividen en tiempo “ON”, cuando el medicamento funciona bien y controla los síntomas del Parkinson, y tiempo “OFF”, cuando el medicamento falla o tarda en hacer efecto y los síntomas de la enfermedad de Parkinson no se controlan adecuadamente. La acinesia matutina es una forma de episodios "OFF". Los síntomas de la acinesia matutina incluyen temblor, lentitud, rigidez muscular, congelamiento y caídas, y dificultad para moverse y caminar por la mañana.

Es un aspecto proporcionar una composición farmacéutica de liberación pulsátil como se define en este documento para su uso en el tratamiento de la acinesia matutina en un paciente con enfermedad de Parkinson.

Es un aspecto proporcionar una composición farmacéutica que comprenda

i) un primer componente de liberación pulsátil que comprende levodopa, dicho primer componente de liberación pulsátil proporcionando un tiempo de retraso predeterminado seguido de una liberación pulsátil de levodopa, y

ii) un segundo componente de liberación pulsátil que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa, proporcionando dicho segundo componente de liberación pulsátil un tiempo de retardo predeterminado seguido de una liberación pulsada de dicho inhibidor de la DOPA descarboxilasa,

como se especifica en las reivindicaciones,

en donde opcionalmente el tiempo de retardo del primer componente de liberación pulsátil que comprende levodopa es mayor que el tiempo de retardo del segundo componente de liberación pulsátil que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa,

para su uso en el tratamiento de la acinesia matutina en un paciente con enfermedad de Parkinson.

También se proporciona una composición farmacéutica como se define en este documento para su uso en un método para a) mejorar el patrón de sueño nocturno en un paciente con enfermedad de Parkinson; b) reducir los trastornos del sueño implicados en el desencadenamiento de períodos OFF tempranos por la mañana; c) proporcionar cobertura de levodopa durante la noche para un paciente con enfermedad de Parkinson; d) reducir el tiempo OFF en un paciente con enfermedad de Parkinson; e) reducir el declive dopaminérgico nocturno; y/o f) aumentar el tiempo ON en un paciente con enfermedad de Parkinson.

También se proporciona una composición farmacéutica como se define en este documento para su uso en un método para reducir los síntomas motores y no motores asociados con la acinesia matutina en un paciente con enfermedad de Parkinson.

Los síntomas no motores predominantes asociados con la acinesia matutina son urgencia de orinar, ansiedad, goteo de saliva, dolor, bajo estado de ánimo, parestesia en las extremidades y mareos.

Otros síntomas que se han asociado recientemente con la acinesia matutina incluyen hinchazón posprandial, malestar abdominal, saciedad temprana, náuseas, vómitos, pérdida de peso y desnutrición.

Los términos "tratamiento" y "tratar", como de se usan en la presente memoria, se refieren a la gestión y el cuidado un paciente con el fin de combatir un estado, enfermedad o trastorno. El término pretende incluir todo el espectro de tratamientos para una determinada afección que padece el paciente, como la administración de la composición con el fin de: aliviar o mitigar los síntomas o complicaciones; y/o prevenir la afección, enfermedad o trastorno, en donde “prevenir” debe entenderse como la gestión y el cuidado de un paciente con el fin de impedir el desarrollo de la afección, enfermedad o trastorno, e incluye la administración de la composición para prevenir o reducir el riesgo de aparición de síntomas o complicaciones. El paciente que se ha de tratar es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.

Las expresiones "enfermedad de Parkinson", "Parkinson" y "EP" se refieren a un síndrome neurológico caracterizado por una deficiencia de dopamina, resultante de cambios degenerativos, vasculares o inflamatorios en los ganglios basales de la sustancia negra. Este término se refiere también a un síndrome que se asemeje a la enfermedad de Parkinson, pero que puede o no estar causado por la enfermedad de Parkinson, como de efectos secundarios de tipo parkinsoniano causados por ciertos fármacos antipsicóticos.

En una realización, dicha composición se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. Una cantidad terapéuticamente eficaz, tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad suficiente para curar, aliviar, prevenir, reducir el riesgo o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad o trastorno determinados y sus complicaciones, concretamente la acinesia matutina en un paciente con enfermedad de Parkinson.

En una realización, dicha composición farmacéutica se administra antes de dormir.

En una realización, dicha composición farmacéutica se administra una vez al día antes de dormir.

En una realización, dicha composición farmacéutica se administra una vez al día antes de acostarse.

En una realización, dicha composición farmacéutica se administra de 4 a 0 horas antes de dormir, como de 4 horas a 31^ horas, como de 31^ horas a 3 horas, como de 3 horas a 21^ horas, como de 21^ horas a 2 horas, como de 2 horas a 11^ horas, como de 11^ horas a 1 hora, como de 1 hora a 45 minutos, como de 45 minutos a 30 minutos, como de 30 minutos a 20 minutos, como de 20 minutos a 15 minutos, como de 15 minutos a 10 minutos, como de 10 minutos a 5 minutos, como de 5 minutos a 1 minuto, como de 1 minuto a 0 minutos antes de dormir.

En una realización, dicha composición farmacéutica se administra entre 4 y 0 horas antes de acostarse, por ejemplo, entre 4 y 31^ horas, entre 31^ y 3 horas, entre 3 y 21^ horas, entre 21^ y 2 horas, entre 2 y 11^ horas, entre 11^ y 1 hora, entre 1 hora y 45 minutos, por ejemplo, entre 45 minutos y 30 minutos, por ejemplo, entre 30 minutos y 20 minutos, por ejemplo, entre 20 minutos y 15 minutos, por ejemplo, entre 15 minutos y 10 minutos, por ejemplo, entre 10 minutos y 5 minutos, por ejemplo, entre 5 minutos y 1 minuto, por ejemplo, entre 1 minuto y 0 minutos antes de acostarse.

En una realización, dicha composición farmacéutica se administra en combinación con un producto de levodopa de liberación inmediata y/o un producto de levodopa de liberación controlada.

Otros ingredientes farmacéuticos activos

En una realización, la composición farmacéutica comprende además, por separado o juntos, uno o más ingredientes farmacéuticos activos adicionales. Dichos ingredientes farmacéuticos activos adicionales pueden estar presentes en la primera forma farmacéutica que comprende levodopa, en la segunda forma farmacéutica que comprende un inhibidor de la DOPA descarboxilasa o en una tercera forma farmacéutica.

Otro ingrediente farmacéutico activo en una realización se selecciona del grupo que consiste en dopamina; ag onistas de los receptores de dopamina, tales como bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, piribedil, ca bergolina, apomorfina, lisurida y derivados de los mismos; inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COM T), tales como, por ejemplo, tolcapona y entacapona; apomorfina, como la inyección de apomorfina; antagonis tas NMDA, como la amatidina (Symmetrel); inhibidores MAO-B, como la selegilina y la rasagilina; moduladore s de los receptores de serotonina; agonistas de los receptores opioides kappa, como TRK-820 ((E)-N-[17-ciclo propilmetil)-4, 5a-epoxi-3, 14-dihidroximorfinan-6p-il]-3-(furano-3-il)-N-metilprop-2-enamida monohidrocloruro); moduladores del GABA; moduladores de los canales de potasio neuronales, como la flupirtina y la retigabina; y moduladores de los receptores de glutamato.

En una realización, la composición farmacéutica se administra en combinación con otras composiciones farmacéuticas que comprenden levodopa y que tienen propiedades de liberación inmediata y liberación controlada, para alcanzar un nivel farmacológicamente activo de levodopa durante un tiempo prolongado, como por ejemplo aproximadamente entre 1 y 8 horas. Esto reducirá significativamente la frecuencia de dosificación para la mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson en comparación con los productos utilizados actualmente.

En una realización, la composición farmacéutica se administra en combinación con un producto de liberación inmediata que comprende levodopa, y/o se administra en combinación con un producto de liberación controlada que comprende levodopa.

En una realización, la composición farmacéutica se administra en combinación con uno o más productos seleccionados del grupo que consiste en Sinemet, Pharmacopa, Atamet, Stalevo, Madopar, Prolopa, Parcopa, Lodosyn, Modopar, Madopark, Neodopasol, EC-Doparyl, Aldomet, Aldoril, Dopamet y Dopegyt.

En una realización, la composición farmacéutica como se describe en este documento, y el ingrediente farmacéutico activo adicional, se administran simultáneamente, por separado o secuencialmente.

Ejemplos

Ejemplo 1

La lactosa se mezcló con celulosa microcristalina, almidón glicolato sódico y un compuesto modelo (nicotinamida) durante 5 minutos en un mezclador de tambor. Luego se añadió estearato de magnesio y se mezcló durante 30 segundos. La mezcla se comprimió en comprimidos, cada comprimido con un peso de 6,6 mg y un tamaño de 2 mm, y cada una contenía 0,28 mg de compuesto modelo. El espesor de la comprimido era de alrededor de 1,7 mm.

Las minicomprimidos compuestos modelo se recubrieron con una película en un lecho fluidizado con una película semipermeable a base de etilcelulosa. La composición de la película se detalla en la siguiente tabla. Para comprimidos con un núcleo de 325 g, se produjeron 1000 g de solución de película para poder recubrir con película hasta el aumento deseado en el peso del comprimido de hasta un 25,0 %, incluido un exceso del 10 % por pérdida de producción. Las condiciones de pulverización se controlaron a una temperatura del aire de salida de 28-30 °C. Para alcanzar la ganancia de peso deseada de 20 %, 23 % y 25 %, se aplicó una solución de película de 682,0 g, 784,9 g y 853,1 g respectivamente.

Se evaluó la disolución de 44 minitabletas utilizando un aparato USP2 Paddle (método de disolución USP Paddle). Cada recipiente contenía 600 ml de solución isotónica de cloruro de sodio y giraba a 7,85 rad/s (75 rpm). Las muestras recuperadas se cuantificaron en un espectrofotómetro a 260 nm. Los resultados se muestran en la FIG. 2

Ejemplo 2

Las minicomprimidos del ejemplo 1 se recubrieron con una película en un lecho fluidizado con una película semipermeable a base de etilcelulosa. La composición de la película se detalla en la siguiente tabla. Para comprimidos con un núcleo de 325 g, se produjeron 1000 g de solución de película para poder recubrir con película hasta el aumento deseado en el peso del comprimido de hasta un 25,0 %, incluido un exceso del 10 % por pérdida de producción. Las condiciones de pulverización se controlaron a una temperatura del aire de salida de 28-29 °C. Para alcanzar el aumento de peso deseado del 10 %, 15 %, 20 % y 25 %, se aplicaron 341,3 g, 511,9 g, 682,5 g y 853,1 g de solución de película, respectivamente.

Se evaluó la disolución de 44 minitabletas utilizando un aparato USP2 Paddle. Cada recipiente contenía 600 ml de solución isotónica de cloruro de sodio y giraba a 7,85 rad/s (75 rpm). Las muestras recuperadas se cuantificaron en un espectrofotómetro a 260 nm. Los resultados se muestran en la FIG. 3A.

Ejemplo 3

Las minicomprimidos del Ejemplo 1 se recubrieron con película como se describe en el Ejemplo 2 con la siguiente composición de película:

Las minicomprimidos se probaron como se describe en el Ejemplo 2 y los resultados se dan en la FIG. 3B. Ejemplo 4

Las minicomprimidos se probaron como se describe en el Ejemplo 2 y los resultados se dan en la FIG. 4A. Ejemplo 5

Las minicomprimidos se probaron como se describe en el Ejemplo 2 y los resultados se dan en la FIG. 4B. Ejemplo 6

La levodopa se mezcló con celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico y almidón pregelatinizado durante 2 minutos en un mezclador de alto cizallamiento de 1 L. Se añadió agua purificada lentamente durante 3-4 minutos, mezclando hasta alcanzar la humedad adecuada, y luego se granuló durante 2 minutos. El granulado resultante se secó a 40 °C durante la noche y se tamizó con un tamiz de 0,6 mm.

El granulado de levodopa producido se mezcló con glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio.

La mezcla se comprimió en comprimidos, cada uno con un peso de 6,15 mg y un tamaño de 2 mm, que contenían 2,8 mg de levodopa. El espesor de la comprimido era de alrededor de 1,7 mm.

Las minicomprimidos de levodopa se recubrieron con una película en un lecho fluidizado con una película semipermeable a base de etilcelulosa. La composición de la película se detalla en la siguiente tabla. Para comprimidos con un núcleo de 320 g, se produjeron 900 g de solución de película para poder recubrir con película hasta el aumento deseado en el peso del comprimido de hasta un 25,0 %, incluido un exceso del 10 % por pérdida de producción. Las condiciones de pulverización se controlaron a una temperatura del aire de salida de 27-29 °C. Para alcanzar el aumento de peso deseado del 10 %, 15 %, 20 % y 25 %, se aplicaron 336,0 g, 504,0 g, 672,0 g y 840,0 g de solución de película, respectivamente.

100 mg de levodopa corresponden a aproximadamente 35 minicomprimidos.

Ejemplo 7

La mezcla se comprimió en comprimidos, cada uno con un peso de 6,4 mg y un tamaño de 2 mm, que contenían 3,0 mg de levodopa. El espesor de la comprimido era de alrededor de 1,7 mm

Las minicomprimidos de levodopa se recubrieron con una película en un lecho fluidizado con una película semipermeable a base de etilcelulosa. La composición de la película se detalla en la siguiente tabla. Para comprimidos con un núcleo de 300 g, se produjeron 900 g de solución de película para poder recubrir con película hasta el aumento deseado en el peso del comprimido de hasta un 25,0 %, incluido un exceso del 10 % por pérdida de producción. Las condiciones de pulverización se controlaron a una temperatura del aire de salida de 27-29 °C. Para alcanzar el aumento de peso deseado del 17,5 %, 20,0 %, 22,5 % y 25,0 %, se aplicaron 551,3 g, 630,0 g, 708,8 g y 787,5 g de solución de película, respectivamente.

100 mg de levodopa corresponden a aproximadamente 33 minicomprimidos.

Ejemplo 8

Se probó la disolución de las minitabletas del Ejemplo 6 utilizando un aparato USP2 Paddle. Se probaron minicomprimidos correspondientes a 100 mg de levodopa en cada recipiente utilizando 600 ml de solución isotónica de cloruro sódico y 7,85 rad/s (75 rpm). Las muestras recuperadas se cuantificaron en un espectrofotómetro a 284 nm. Los resultados se muestran en la FIG. 6 (líneas completas) junto con los resultados del Ejemplo 5 (líneas de puntos) para demostrar una liberación similar de Levodopa en comparación con el compuesto modelo.

Ejemplo 9

Se probó la disolución de las minitabletas del Ejemplo 7 utilizando un aparato USP2 Paddle. Se probaron minicomprimidos correspondientes a 100 mg de levodopa en cada recipiente utilizando 600 ml de solución isotónica de cloruro sódico y 7,85 rad/s (75 rpm). Las muestras recuperadas se cuantificaron en un espectrofotómetro a 284 nm. Los resultados se muestran en la FIG. 5

Ejemplo 10

La mezcla se comprimió en comprimidos, cada uno con un peso de 5,75 mg y un tamaño de 2 mm, que contenían 4,0 mg de levodopa. El espesor de la comprimido era de alrededor de 1,6 mm

Total 312,0

Los minicomprimidos de levodopa se recubrieron con película en un lecho fluido con una película semipermeable como se describe en el Ejemplo 6. 100 mg de levodopa corresponden a aproximadamente 44 minicomprimidos.

Se probaron minicomprimidos para disolución como se describe en el Ejemplo 8 y los resultados se dan en la FIG. 7, lo que demuestra un control deficiente y una liberación de ráfaga deficiente con un nivel bajo de súper desintegrante.

Ejemplo 11

La carbidopa se mezcla con celulosa microcristalina, almidón glicolato sódico y almidón pregelatinizado durante 2 minutos en un mezclador de alto cizallamiento de 1 litro. Se añade agua purificada lentamente durante 3-4 minutos, mezclando hasta alcanzar la humedad adecuada, y luego se granuló durante 2 minutos. El granulado resultante se seca a 40 °C durante la noche y se tamizó con un tamiz de 0,6 mm.

El granulado de carbidopa producido se mezcla con almidón glicolato sódico y estearato de magnesio. La mezcla se comprimió en comprimidos, cada uno con un peso de 6,90 mg y un tamaño de 2 mm, que contenían 2,5 mg de levodopa. El espesor de la comprimido es de alrededor de 1,9 mm.

Las minicomprimidos de carbidopa se recubren con una película en un lecho fluidizado con una película semipermeable a base de etilcelulosa. La composición de la película se detalla en la siguiente tabla. Para comprimidos con un núcleo de 300 g, se producen 900 g de solución de película para poder recubrir con película hasta el aumento deseado en el peso del comprimido de hasta un 25,0 %, incluido un exceso del 10 % por pérdida de producción. Las condiciones de pulverización se controlan a una temperatura del aire de salida de 27-29°C. Para alcanzar el aumento de peso deseado del 10 %, 15 %, 20 % y 25 %, se aplican 336,0 g, 504,0 g, 672,0 g y 840,0 g de solución de película, respectivamente.

25 mg de carbidopa corresponden aproximadamente a 10 minicomprimidos.

Ejemplo 12

Se prueba la disolución de las minitabletas del Ejemplo 11 utilizando un aparato USP2 Paddle. Se analizan minitabletas correspondientes a 25 mg de carbidopa en cada recipiente utilizando 600 ml de solución isotónica de cloruro sódico y 7,85 rad/s (75 rpm). Las muestras recuperadas se cuantifican en un espectrofotómetro a 284 nm.

Ejemplo 13

Se mezclan 33 minicomprimidos de levodopa recubiertos con un aumento de peso del 25%del Ejemplo 7 y diez minicomprimidos de carbidopa recubiertos con película del Ejemplo 11 y se llenan en una cápsula de gelatina de cubierta dura de tamaño 0. La cápsula contiene una dosis de 100 mg de levodopa 25 mg de carbidopa y los componentes activos se liberarán después de un tiempo de retraso; se liberará la carbidopa seguida de la levodopa.

Ejemplo 14

Estudio farmacocinético de fase I

Un estudio aleatorizado, abierto y cruzado que evalúa las características farmacocinéticas y la biodisponibilidad relativa de dosis únicas de una serie de formulaciones prototipo seleccionadas que contienen carbidopa y L-DOPA en sujetos sanos.

El criterio de valoración principal es evaluar las características farmacocinéticas (PK) y la biodisponibilidad relativa de dosis únicas de una serie de formulaciones prototipo seleccionadas de liberación pulsátil que contienen carbidopa y L-DOPA.

Se realizarán las siguientes evaluaciones:

• Los datos de concentración-tiempo del plasma se utilizarán para calcular los parámetros farmacocinéticos aplicables para L-DOPA y carbidopa, incluido el nivel plasmático máximo (Cmax y Tmax). Ejemplo 15

Akinesia matutina, fase Ib, estudio de eficacia/seguridad y farmacocinética

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado que evalúa la eficacia y seguridad a corto plazo así como las características farmacocinéticas de una dosis única de una serie de formulaciones prototipo seleccionadas que contienen carbidopa y L-DOPA en pacientes con enfermedad de Parkinson que sufren acinesia matutina.

El criterio de valoración principal es evaluar la eficacia (a corto plazo) de una dosis única de una serie de formulaciones prototipo seleccionadas de liberación pulsátil que contienen carbidopa y L-DOPA.

Se realizarán las siguientes evaluaciones:

• Evaluación de los síntomas de la enfermedad de Parkinson en el momento de la mañana cuando la acinesia matutina suele estar presente (mediante el uso de la escala UPDRS) después del tratamiento con las formulaciones prototipo seleccionadas que contienen carbidopa y L-DOPA.

Ejemplo 16

La carbidopa se mezcló con celulosa microcristalina, almidón glicolato sódico y almidón pregelatinizado durante 2 minutos en un mezclador de alto cizallamiento de 1 litro. Se añadió lentamente una solución de almidón pregelatinizado en agua purificada durante 2-3 minutos, mezclando hasta alcanzar la humedad adecuada, y luego se granuló durante 1 minuto. El granulado producido se secó en un lecho fluidizado STREA a aproximadamente 60 °C hasta que la actividad del agua fue inferior al 20 % y se tamizó a través de un tamiz de 1,4 mm.

El granulado de carbidopa producido se mezcló con almidón glicolato sódico y estearato de magnesio. La mezcla se comprimió en comprimidos, cada uno con un peso aproximado de 7,20 mg y un tamaño de 2 mm, que contenían 2,6 mg de carbidopa. El espesor de la comprimido era de alrededor de 1,8 mm.

Las minicomprimidos de carbidopa se recubrieron con una película en un lecho fluidizado con una película semipermeable a base de etilcelulosa. La composición de la película se detalla en la siguiente tabla. Para comprimidos con un núcleo de 300 g, se produjeron 900 g de solución de película para poder recubrir con película hasta el aumento deseado en el peso del comprimido de hasta un 25,0 %, incluido un exceso del 5 % por pérdida de producción. Las condiciones de pulverización se controlaron a una temperatura del aire de salida de 27-29 °C. Para alcanzar el aumento de peso deseado del 15 %, 17,5 %, 20 %, 22,5 % y 25 %, se aplicaron 441,0 g, 514,5 g, 588,0 g, 661,5 g y 735,0 g de solución de película, respectivamente.

25 mg de carbidopa corresponden aproximadamente a 10 minicomprimidos.

Ejemplo 17

Se probó la disolución de las minitabletas del Ejemplo 16 utilizando un aparato USP2 Paddle. Se analizaron minitabletas correspondientes a 25 mg de carbidopa en cada recipiente utilizando 600 ml de solución isotónica de cloruro sódico y 7,85 rad/s (75 rpm). Las muestras recuperadas se cuantificaron en un espectrofotómetro a 284 nm. Los resultados se muestran en la FIG. 8.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación sólida oral multiparticulada de liberación pulsátil que comprende

en donde dichos primer y segundo componentes de liberación pulsátil son minicomprimidos recubiertos; en donde el núcleo de la comprimido de dichas mini-comprimidos recubiertas comprende 15 a 50 % p/p de superdesintegrante seleccionado del grupo que consiste en almidón reticulado como de glicolato sódico de almidón, celulosa reticulada como de croscarmelosa sódica e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC), PVP reticulada (polivinilpirrolidona) como de crospovidona, ácido algínico reticulado, polisacáridos de soja, silicato de calcio, goma gellan y goma xantana;

en donde el recubrimiento de dichas minicomprimidos recubiertos se aplica para aumentar el peso de la minicomprimido en un 20 a 40 % p/p, con lo que se retrasa la liberación de sustancias;

en donde el tiempo de retraso predeterminado proporcionado por el primer y segundo componente de liberación pulsátil es de 2 a 8 horas después de que la forma de dosificación se coloca en un ambiente acuoso; en donde la forma de dosificación sólida oral multiparticulada libera entre el 70 % y el 100 % de dicha levodopa y dicho inhibidor de la DOPA descarboxilasa dentro de 2 a 5 horas después del tiempo de retraso;

en donde la forma de dosificación sólida oral multiparticulada comprende levodopa en una cantidad de 1 a 1000 mg por dosis; y

en donde la forma de dosificación sólida oral multiparticulada comprende de 1 a 250 mg de un inhibidor de la DOPA descarboxilasa por dosis;

opcionalmente en donde el tiempo de retraso de la levodopa es más largo que el tiempo de retraso del inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

2. La forma farmacéutica sólida oral según la reivindicación 1, en donde la forma farmacéutica sólida oral multiparticulada libera de 70% a 100% de dicha levodopa y de dicho inhibidor de la DOPA descarboxilasa en un plazo de 2 a 5 horas después del tiempo de retraso, medido utilizando el aparato USP2 Paddle a 7,85 rad/s (75 rpm) en 600 ml de solución isotónica de cloruro de sodio.

3. La forma farmacéutica sólida oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho inhibidor de la DOPA descarboxilasa se selecciona del grupo que consiste en carbidopa, benserazida, metildopa y DFMD (a-difluorometil-DOPA); o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. La forma farmacéutica sólida oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha levodopa comprende levodopa y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de levodopa, incluyendo, entre otros, el éster metílico de levodopa XP21279 y la levodopa deuterada.

5. La forma farmacéutica sólida oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tiempo de retraso de la levodopa es de 5 a 90 minutos más largo que el tiempo de retraso del inhibidor de la DOPA descarboxilasa;

por ejemplo, de 5 a 10 minutos más largo, de 10 a 15 minutos más largo, de 15 a 20 minutos más largo, de 20 a 25 minutos más largo, por ejemplo, de 25 a 30 minutos más, por ejemplo, de 30 a 35 minutos más, por ejemplo, de 35 a 40 minutos más, por ejemplo, de 40 a 45 minutos más, por ejemplo, de 45 a 50 minutos más, por ejemplo, de 50 a 55 minutos más, por ejemplo, de 55 a 60 minutos más, como 60 a 65 minutos más, como 65 a 70 minutos más, como 70 a 75 minutos más, como 75 a 80 minutos más, como 80 a 85 minutos más, como 85 a 90 minutos más que el tiempo de retraso del inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

6. La forma farmacéutica sólida oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el aumento de peso de los minicomprimidos que comprenden levodopa es mayor que el aumento de peso de los minicomprimidos que comprenden un inhibidor de la DOPA descarboxilasa, por ejemplo, entre 1 y 25 puntos porcentuales mayor.

7. La forma farmacéutica sólida oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el recubrimiento de dichas minicomprimidos recubiertos es un recubrimiento insoluble.

8. La forma farmacéutica sólida oral según la reivindicación 7, en donde el revestimiento insoluble es un revestimiento insoluble semipermeable o un revestimiento insoluble rompible.

9. La forma de dosificación sólida oral según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en donde el recubrimiento insoluble comprende un polímero formador de película y/o un polímero insoluble en agua, opcionalmente en donde el polímero formador de película y/o el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acetato de celulosa, polímeros acrílicos, polímeros entéricos, acetato succinato de hipromelosa, goma laca, vax y dispersiones de etilcelulosa.

10. La forma de dosificación sólida oral según la reivindicación 8, en donde el recubrimiento insoluble semipermeable comprende un polímero insoluble en agua y un formador de poros, como de un formador de poros hidrófilo,

opcionalmente en donde el formador de poros se selecciona del grupo que consiste en alcohol polivinílico (PVA), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicol (PEG).

11. La forma de dosificación sólida oral según la reivindicación 8, en la que el recubrimiento insoluble semipermeable comprende un polímero insoluble en agua seleccionado del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acetato de celulosa, polímeros acrílicos, polímeros entéricos, acetato succinato de hipromelosa, goma laca, vax y dispersiones de etilcelulosa; y comprende un formador de poros seleccionado del grupo que consiste en alcohol polivinílico (PVA), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicol (PEG).

12. La forma farmacéutica sólida oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los núcleos de los comprimidos comprenden además uno o más excipientes y, opcionalmente, un antiadherente, en donde

i) dicho excipiente o excipientes se seleccionan del grupo que consiste en un aglutinante, un aglutinante húmedo, un relleno, un vehículo sólido, un diluyente, un agente aromatizante, un solubilizante, un lubricante, un deslizante, un agente de suspensión, un conservante, un agente humectante, un agente desintegrante y un sorbente;

como por ejemplo, en el que dicho aglutinante se selecciona del grupo que consiste en acacia, ácido algínico, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, carragenina, acetato ftalato de celulosa, quitosano, copovidona, dextrato, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC o hipromelosa), metilcelulosa, celulosa microcristalina (MCC), poloxámero, polidextrosa, polietilenoóxido, povidona, alginato sódico, sacarosa, almidón, almidón pregelatinizado y maltodextrina;

como de en donde dicho aglutinante húmedo se selecciona del grupo que consiste en almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa y gelatina; y

ii) dicho antiadherente se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, monoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, glicéridos de cadena media, ácido palmítico, poloxámeros, polietilenglicoles, ácido esteárico y talco.

13. La forma de dosificación sólida oral según cualquiera de las reivindicaciones 12, en la que los núcleos de minicomprimidos de los componentes de liberación pulsátil primero y segundo comprenden

i. 25 a 75 % p/p de levodopa; por ejemplo, 25 a 30 %, por ejemplo, 30 a 35 %, por ejemplo, 35 a 40 %, por ejemplo, 40 a 45 %, por ejemplo, 45 a 50 %, como de 50 a 55 %, como de 60 a 65 %, como de 65 a 70 %, como de 70 a 75 % p/p de levodopa; o

de 25 a 75 % p/p de inhibidor de la DOPA descarboxilasa; como de 25 a 30 %, como de 30 a 35 %, como de 35 a 40 %, como de 40 a 45 %, como de 45 a 50 %, como de 50 a 55 %, como de 60 a 65 %, como de 65 a 70 %, como de 70 a 75 % p/p inhibidor de la DOPA descarboxilasa;

ii. 15 a 50 % p/p de superdesintegrantes, como de 15 a 20 %, de 20 a 25 %, como de 25 a 30 %, como de 30 a 35 %, como de 35 a 40 %, como de 40 a 45 %, como de 45 a 50 % p/p de dicho superdesintegrante;

iii. 10 a 50 % p/p de excipientes; como de 10 a 15 %, como de 15 a 20 %, como de 20 a 25 %, como de 25 a 30 %, como de 30 a 35 %, como de 35 a 40 %, como de 40 a 45 %, como de 45 a 50 % p/p excipientes, y iv. 0 a 2%p/p de antiadherente; como de 0,25 a 0,50%p/p de antiadherente, como de 0,50 a 0,75 %, como de 0,75 a 1,0 %, como de 1,0 a 1,25, como de 1,25 a 1,50, como de 1,50 a 1,75 %, como de 1,75 a 2,0 % p/p de antiadherente;

y un revestimiento.

14. La forma farmacéutica sólida oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de la acinesia matutina y/o la mejora del patrón de sueño nocturno en un paciente con enfermedad de Parkinson.

15. La forma farmacéutica sólida oral para uso según la reivindicación 14, en donde dicha forma farmacéutica sólida oral se administra antes de dormir o antes de acostarse, como por ejemplo entre 0 y 4 horas antes de dormir o antes de acostarse.