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ES3040193T3 - Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders - Google Patents

Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders

Info

Publication number
ES3040193T3
ES3040193T3 ES21208059T ES21208059T ES3040193T3 ES 3040193 T3 ES3040193 T3 ES 3040193T3 ES 21208059 T ES21208059 T ES 21208059T ES 21208059 T ES21208059 T ES 21208059T ES 3040193 T3 ES3040193 T3 ES 3040193T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
syndrome
disease
compound
alkyl
disorder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES21208059T
Other languages
English (en)
Inventor
Jason Allan Wiles
Avinash S Phadke
Milind Deshpande
Atul Agarwal
Dawei Chen
Venkat Rao Gadhachanda
Akihiro Hashimoto
Godwin Pais
Qiuping Wang
Xiangzhu Wang
Joel Charles Barrish
William Greenlee
Kyle J Eastman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Achillion Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Achillion Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Achillion Pharmaceuticals Inc filed Critical Achillion Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3040193T3 publication Critical patent/ES3040193T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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Abstract

Se proporcionan inhibidores del factor D del complemento, composiciones farmacéuticas y sus usos, así como los procesos para su fabricación. Los compuestos proporcionados incluyen la Fórmula I, la Fórmula II, la Fórmula III, la Fórmula IV y la Fórmula V, o una sal, profármaco, análogo isotópico, N-óxido o isómero aislado farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable. Los inhibidores descritos aquí actúan sobre el factor D e inhiben o regulan la cascada del complemento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos farmacéuticos arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
Campo de la descripción
Esta invención proporciona fármacos arilo, heteroarilo y heterocíclicos para tratar trastornos médicos, tales como trastornos mediados por el complemento.
Antecedentes de la invención
El sistema del complemento es una parte del sistema inmunitario innato que no se adapta a los cambios a lo largo de la vida del huésped, sino que es reclutado y utilizado por el sistema inmunitario adaptativo. Por ejemplo, ayuda o complementa la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para eliminar los patógenos. Esta sofisticada vía reguladora permite reaccionar rápidamente frente a los organismos patógenos y, al mismo tiempo, protege a las células huésped de la destrucción. Más de treinta proteínas y fragmentos de proteína forman el sistema del complemento. Estas proteínas actúan mediante opsonización (mejora de la fagocitosis de antígenos), quimiotaxis (atracción de macrófagos y neutrófilos), lisis celular (ruptura de las membranas de células extrañas) y la aglutinación (agrupamiento y unión de patógenos).
El sistema del complemento tiene tres vías: clásica, alternativa y de la lectina. El factor D del complemento desempeña un papel temprano y central en la activación de la vía alternativa de la cascada del complemento. La activación de la vía alternativa del complemento se inicia mediante la hidrólisis espontánea de un enlace tioéster dentro de C3 para producir C3(H2O), que se asocia con el factor B para formar el complejo C3(H2O)B. El factor D del complemento actúa para escindir el factor B dentro del complejo<c>3(H2O)B para formar Ba y Bb. El fragmento Bb permanece asociado con C3(H2O) para formar convertasa<c>3 de la vía alternativa C3(H2O)Bb. De forma adicional, la C3b generada por cualquiera de las convertasas C3 también se asocia con el factor B para formar la C3bB, que el factor D escinde para generar la convertasa C3 de la vía alternativa en una etapa posterior, la C3bBb. Esta última forma de la convertasa C3 de la vía alternativa puede proporcionar una importante amplificación posterior dentro de las tres vías del complemento definidas, lo que en última instancia conduce al reclutamiento y al ensamblaje de factores adicionales en la vía de la cascada del complemento, incluida la escisión de C5 en C5a y C5b. La C5b actúa en el ensamblaje de los factores C6, C7, C8 y C9 en el complejo de ataque a la membrana, que puede destruir las células patógenas lisándolas.
La disfunción o la activación excesiva del complemento se han relacionado con ciertas enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias y neurodegenerativas, así como con la lesión por isquemia-reperfusión y el cáncer. Por ejemplo, la activación de la vía alternativa de la cascada del complemento contribuye a la producción de C3a y C5a, ambas potentes anafilatoxinas, que también desempeñan funciones en varios trastornos inflamatorios. Por lo tanto, en algunos casos, es deseable disminuir la respuesta de la vía del complemento, incluida la vía alternativa del complemento. Algunos ejemplos de trastornos mediados por la vía del complemento incluyen la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide.
La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una de las principales causas de pérdida de visión en los países industrializados. Basándose en varios estudios genéticos, existe evidencia de la relación entre la cascada del complemento y la degeneración macular. Las personas con mutaciones en el gen que codifica el factor H del complemento tienen un riesgo cinco veces mayor de degeneración macular, y las personas con mutaciones en otros genes del factor del complemento también tienen un mayor riesgo de padecer DMAE. Las personas con factor H mutante también tienen niveles elevados de proteína C reactiva, un marcador de inflamación. Sin un factor H que funcione adecuadamente, la vía alternativa de la cascada del complemento se activa excesivamente, lo que provoca daño celular.
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un trastorno hematológico no maligno que se caracteriza por la expansión de las células madre hematopoyéticas y las células sanguíneas maduras de la progenie que son deficientes en algunas proteínas de la superficie. Los eritrocitos en la HPN no son capaces de modular la activación del complemento en la superficie, lo que conduce a la activación crónica de la anemia intravascular mediada por el complemento, que es la característica típica de la HPN. Actualmente, solo un producto, el anticuerpo monoclonal anti-C5, eculizumab, ha sido aprobado en los EE. UU. para el tratamiento de la HPN. Sin embargo, muchos de los pacientes tratados con eculizumab siguen anémicos y muchos pacientes siguen necesitando transfusiones de sangre. Además, el tratamiento con eculizumab requiere inyecciones intravenosas de por vida.
Otros trastornos mediados por el complemento incluyen los clasificados como glomerulopatía del componente 3 (C3G, por sus siglas en inglés). La C3G es una entidad recientemente definida que comprende la enfermedad de depósitos densos (DDD, por sus siglas en inglés) y la glomerulonefritis C3 (C3GN, por sus siglas en inglés), que abarca una población de enfermedades renales crónicas en donde la actividad elevada de la vía alternativa del complemento y la vía terminal del complemento da como resultado depósitos glomerulares compuestos únicamente del complemento C3 y sin inmunoglobulina (Ig).
La glomerulonefritis membranoproliferativa del complejo inmunitario (IC-MPGN, por sus siglas en inglés) es una enfermedad renal que comparte muchas características clínicas, patológicas, genéticas y de laboratorio con la C3G y, por lo tanto, puede considerarse una enfermedad hermana de la C3G. En la mayoría de los pacientes con IC-MPGN, se identifica una enfermedad o trastorno subyacente (más comúnmente infecciones, enfermedades autoinmunitarias o gammapatías monoclonales), y la enfermedad renal es secundaria. Los pacientes con IC-MPGN idiopático pueden tener niveles bajos de C3 y niveles normales de C4, similares a los observados en la C3G, así como muchos de los mismos factores genéticos o adquiridos que se asocian con una actividad anormal de la vía alternativa. Aunque existen hipótesis actuales que sugieren que en mayor parte la IC-MPGN es atribuible a la sobreactividad de la vía clásica, es probable que los pacientes con niveles bajos de C3 y niveles normales de C4 tengan una hiperactividad significativa de la vía alternativa. Los pacientes con IC-MPGN con un C3 bajo y un C4 normal pueden beneficiarse de la inhibición de la vía alternativa.
Otros trastornos que han sido relacionados con la cascada del complemento son síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), síndrome hemolítico urémico (SHU), aneurisma aórtico abdominal, complicaciones de la hemodiálisis, anemia hemolítica o hemodiálisis, neuromielitis óptica (NMO), miastenia grave (MG), hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), inflamación del hígado, cirrosis, insuficiencia hepática, dermatomiositis y esclerosis lateral amiotrófica.
El factor D es una diana atractiva para la inhibición o regulación de la cascada del complemento debido a su papel temprano y esencial en la vía alternativa del complemento, y por su posible papel en la amplificación de señales dentro de las vías clásica y de la lectina del complemento. La inhibición del factor D interrumpe eficazmente la vía y atenúa la formación del complejo de ataque a la membrana.
Si bien se han realizado intentos iniciales para desarrollar inhibidores del factor D, actualmente no hay inhibidores del factor D de moléculas pequeñas aprobados clínicamente. Los ejemplos de compuestos inhibidores del factor D se describen en las siguientes descripciones.
La patente de Biocryst Pharmaceuticals US-6.653.340, titulada “ Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation” , describe compuestos de anillos bicíclicos fusionados que son potentes inhibidores del factor D. El desarrollo del inhibidor del factor D BCX1470 se interrumpió debido a la falta de especificidad y a la corta vida media del compuesto.
La publicación de patente PCT de Novartis WO2012/093101, titulada “ Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration” , describe ciertos inhibidores del factor D. Se describen inhibidores adicionales del factor D en las publicaciones de patente PCT de Novartis WO2013/164802, WO2013/192345, WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO20 14/002057, WO2014/002058, WO2014/002059, WO2014/005150, WO2014/009833, WO2014/143638, WO2015/009 616, WO2015/009977 y WO2015/066241.
Un artículo publicado por Novartis, titulado “ Structure-Based Library Design and Fragment Screening for the Identification of Reversible Complement Factor D Protease Inhibitors” (Vulpetti y col., J. Med. Chem.
10.1021/acs.jmedchem.6b01684), describe un mapeoin silicode sitios activos para las regiones que contribuyen a una gran fracción de la energía de unión mediante la estructura cristalina del factor D y la detección basada en la RMN (diseño de fármacos basado en la estructura (SBDD, por sus siglas en inglés) y detección basada en fragmentos (FBD, por sus siglas en inglés)). Otro artículo de Novartis, titulado “ Small-molecule factor D inhibitors targeting the alternative complement pathway” (Maibaum y col., Nat. Chem. Bio. 2016;12;1105), describe inhibidores de moléculas pequeñas diseñados utilizando un enfoque de diseño basado en la estructura en combinación con la detección basada en fragmentos.
La publicación de patente PCT de Lifesci Pharmaceuticals WO2017/098328, titulada “ Therapeutic Inhibitory Compounds” , describe varios inhibidores del factor D con variaciones en el anillo heterociclo del anillo del núcleo central. La publicación de patente PCT WO2018/015818 también se titula “ Therapeutic Inhibitory Compounds” y describe inhibidores del factor D sin núcleo central cíclico.
La publicación de patente PCT de Bristol-Myers Squibb WO2004/045518, titulada “ Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function” , describe compuestos relacionados con la prolilurea y la tiourea de cadena abierta para el tratamiento de afecciones asociadas a los receptores de andrógenos, tales como las enfermedades relacionadas con la edad, por ejemplo, la sarcopenia.
La publicación de patente PCT WO1999/048492 de Japan Tobacco Inc., titulada “Amide derivatives and nociceptin antagonists” , describe compuestos con un núcleo similar a la prolina y sustituyentes aromáticos conectados al núcleo de prolina a través de enlaces amida útiles para el tratamiento del dolor.
Ferring B.V. y Yamanouchi Pharmaceutical Co. lTD. La publicación de patente PCT WO1993/020099, titulada “ CCK and/or gastrin receptor ligands” describe compuestos con un núcleo similar al de la prolina y sustituyentes heterocíclicos conectados al núcleo de prolina a través de enlaces amida para el tratamiento, por ejemplo, de trastornos gástricos o dolor.
La publicación de patente PCT de Alexion Pharmaceuticals WO1995/029697, titulada “ Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases” describe anticuerpos dirigidos a la C5 de la vía del complemento para el tratamiento de la glomerulonefritis y las afecciones inflamatorias que implican la activación patológica del sistema del complemento. El anticuerpo anti-C5 de Alexion Pharmaceutical, el eculizumab (Soliris®), es actualmente el único anticuerpo específico del complemento en el mercado y es el primer y único tratamiento aprobado para la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).
El 25 de febrero de 2015, Achillion Pharmaceuticals presentó la solicitud de patente PCT/US2015/017523 y la solicitud de patente US-14/631.090, tituladas “Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” ; la solicitud de patente PCT/US2015/017538 y la solicitud de patente US-14/631.233, tituladas “Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” ; la solicitud de patente PCT/US2015/017554 y la solicitud de patente US-14/631.312, tituladas “Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” ; la solicitud de patente PCT/US2015/017583 y la solicitud de patente US-14/631.440, tituladas “ Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” ; la solicitud de patente PCT/US2015/017593 y la solicitud de patente US-14/631.625, tituladas “Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” ; la solicitud de patente PCT/US2015/017597 y la solicitud de patente US-14/631.683, tituladas “ Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” ; la solicitud de patente PCT/US2015/017600 y la solicitud de patente US-14/631.785, tituladas “ Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” ; y la solicitud de patente PCT/US2015/017609 y la solicitud de patente US-14/631.828, tituladas “ Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” y la solicitud de patente US-14/630.959, titulada “ Factor D Inhibitors Useful for Treating Infectious Disorders” .
Se describen inhibidores adicionales del factor D del complemento en las patentes US-9.828.396, 9.695.205, 9.598.446, 9.732.103, 9.796.741,9.732.104, 9.663.543, 9.758.537 y 9.643.986; las publicaciones internacionales WO 2015/130784, WO 2015/130795, WO 2015/130806, WO 2015/130830, WO 2015/130838, WO 2015/130842, WO 2015/130845 y WO 2015/130854; y las publicaciones de patente US 2017-0298084, US 2016-0362398, US 2017 0189410, US 2017-0298085, US 2018-0030075, US 2016-0362399, US 2018-0022766, US 2016-0362433, US 2017 0260219, US 2016-0362432, US 2018-0022767, US 2016- 0361329 y US 2017-0226142, todas propiedad de Achillion Pharmaceuticals, Inc.
Dada la amplia variedad de trastornos médicos causados por respuestas inmunitarias o inflamatorias perjudiciales, se necesitan nuevos compuestos para el tratamiento médico.
Documentos citados
El documento WO 2017/035353 describe compuestos arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos.
Resumen
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención reivindicada proporciona un compuesto seleccionado de:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La información técnica que se expone a continuación puede exceder en algunos aspectos el alcance de la invención actualmente reivindicada, que se define en las reivindicaciones adjuntas. La información técnica adicional se proporciona para situar la invención real en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados. Dicha información técnica adicional que no entra dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención actualmente reivindicada.
En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I, fórmula II o fórmula III o una sal, un análogo isotópico, un N-óxido o un isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, en donde al menos uno de R<12>o R<13>del grupo A es un sustituyente arilo, heteroarilo o heterociclo, que es R<32>. En una realización, el compuesto o su sal o composición como se describe en la presente memoria se utiliza para tratar un trastorno médico que es una afección inflamatoria o inmunitaria, un trastorno mediado por la cascada del complemento (incluida una cascada disfuncional), un trastorno o anomalía de una célula que afecta negativamente a la capacidad de la célula para participar en la actividad normal del complemento o responder a la misma, incluida la vía alternativa del complemento, o una respuesta no deseada mediada por el complemento a un tratamiento médico, tal como como cirugía u otro procedimiento médico o la administración de un producto farmacéutico o biofarmacéutico, una transfusión de sangre u otra administración alogénica de tejidos o fluidos.
Estos compuestos se pueden utilizar para tratar afecciones médicas en un huésped que lo necesite, típicamente un ser humano. El compuesto activo puede actuar como un inhibidor de la cascada del factor D del complemento. En una realización, se proporciona un compuesto descrito en la presente memoria o una sal, un análogo isotópico, un N-óxido o un isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, para utilizar en el tratamiento de dicho trastorno, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto descrito en la presente memoria o una sal, un análogo isotópico, un N-óxido o un isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, como se describe en mayor detalle a continuación.
En ciertas realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen un efecto mínimo sobre la BSEP (proteína de bomba de exportación de sales biliares) (p. ej., con una CI50 superior a aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60, 75 o 100 pM o más), o con un índice terapéutico de BSEP en relación con la inhibición del factor D del complemento (p. e., inhibición CI50 de BSEP/inhibición CI50 del inhibidor del factor D del complemento), de aproximadamente al menos 50, 100, 200, 300, 400, 500, 750 o 1000 o más). La inhibición de la BSE<p>se correlaciona con la lesión hepática inducida por fármacos colestásicos. Ciertos compuestos de la presente invención con baja inhibición de la BSEP tienen al menos un R<201>.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención muestran una hidrólisis mínima del enlace amida entre el anillo C y el anillo Bin vivo,por ejemplo, al incluir una prolina que tiene un sustituyente cis con respecto al enlace prolina-carbonilo dirigido hacia el anillo B. En ciertas realizaciones, el sustituyente cis está en la posición Q3 o en la posición Q2 o es un grupo que une Q3 y Q2.
También se ha descubierto que incluir un sustituyente del anillo B en la posición orto con respecto a la amida (por ejemplo, piridina sustituida con 2-(L1)-3-metil-6 o piridina sustituida con 2-(L1)-3-ciclopropil-6) puede disminuir el potencial de formación de metabolitos reactivos.
También se describe en la presente memoria una realización acilada R<301>de un compuesto activo de la invención que muestra una vida media prolongada u otras propiedades farmacocinéticas ventajosas, que pueden lograrse mediante la estabilización de la albúminain vivo.En ciertas realizaciones, el análogo acilado puede incluir varios restos de unión de manera lineal, ramificada o cíclica. En ciertas realizaciones, se utiliza uno o una serie de aminoácidos como conector a un ácido graso terminal. En un ejemplo no limitativo, un aminoácido no natural, por ejemplo, el ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (uno o varios en secuencia), se une covalentemente al inhibidor del factor D del complemento seleccionado de la presente invención a través de un grupo funcional tal como un grupo ácido carboxílico, sulfonilo, hidroxilo o amino. Ver, en general, Lau, y col., “ Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semiglutide” , J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380. En esta realización, el ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico o una molécula similar se une covalentemente a un ácido alifático, que incluye, aunque no de forma limitativa, un ácido alifático C16, C18, C20o un ácido dicarboxílico, que incluye, aunque no de forma limitativa, un diácido Ce, C10, C12, C14, C16, C18 o C20. También se pueden utilizar uno o más aminoácidos en la configuración seleccionada para añadir longitud o funcionalidad. De manera más general, las realizaciones no limitativas incluyen la utilización de un resto conector divalente, tal como un ácido dicarboxílico, un aminoácido, una diamina, un ácido hidroxicarboxílico, una hidroxiamina, un compuesto dihidroxi u otro compuesto que tenga al menos dos grupos funcionales que puedan unir la molécula original con otro resto de enlace, y que pueda estabilizarse con albúminain vivo.En algunas realizaciones, 2, 3, 4 o 5 restos de enlace se unen covalentemente de forma secuencial, ramificada o cíclica al compuesto original. En algunas realizaciones, un grupo acilo R<301>se ubica en una posición del compuesto activo que no afecta negativamente de manera significativa a la inhibición del factor D del complemento de la molécula, por ejemplo, como (i) un sustituyente en el grupo R<32>o (ii) un sustituyente en un anillo C, tal como prolina, o como un sustituyente en un sustituyente en el anillo C, tal como en un sustituyente R<1>, R<2>o R<3>, incluyendo por ejemplo, en un resto puenteado tal como un ciclopropilo fusionado en el anillo de prolina. En ciertas realizaciones, el grupo acilo tiene un rango de carbono alifático o heteroalifático de C12, C14, C16, C18, C20, C22 o C24.
En una realización, el trastorno está asociado con la vía alternativa de la cascada del complemento. En otra realización más, el trastorno está asociado con la vía clásica del complemento. En otra realización, el trastorno está asociado con la vía de la lectina del complemento. Alternativamente, el compuesto activo o su sal pueden actuar mediante un mecanismo de acción diferente al de la cascada del complemento, o en particular como un inhibidor del factor D del complemento, para tratar el trastorno descrito en la presente memoria.
En una realización, se proporciona un compuesto para utilizar en un método para el tratamiento de la glomerulonefritis C<3>(C<3>G), que incluye la administración a un huésped de una cantidad eficaz del compuesto descrito en la presente memoria, o una sal, un análogo isotópico, un N-óxido o un isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable. En una realización, se proporciona un compuesto para utilizar en un método para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que incluye la administración a un huésped de una cantidad eficaz del compuesto descrito en la presente memoria, o una sal, un análogo isotópico, un N-óxido o un isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable. En otra realización, se proporciona un compuesto para utilizar en un método para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) húmeda o seca en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto descrito en la presente memoria, o una sal, un análogo isotópico, un N-óxido o un isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable. En otra realización, se proporciona un compuesto para utilizar en un método para el tratamiento de la artritis reumatoide en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto descrito en la presente memoria, o una sal, un análogo isotópico, un N-óxido o un isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable. En otra realización, se proporciona un compuesto para utilizar en un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto descrito en la presente memoria, o una sal, un análogo isotópico, un N-óxido o un isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable.
En otras realizaciones, un compuesto activo o su sal como se describe en la presente memoria se puede utilizar para tratar el hígado graso y las afecciones derivadas del hígado graso, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la inflamación hepática, la cirrosis y la insuficiencia hepática, la dermatomiositis o la esclerosis lateral amiotrófica.
El compuesto activo o su sal, análogo isotópico, N-óxido o isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable como se describe en la presente memoria también es adecuado para la administración en combinación (en la misma forma de dosificación o en una diferente) o alternativamente con un segundo agente farmacéutico para utilizar en la mejora o reducción de un efecto secundario del segundo agente farmacéutico. Por ejemplo, en una realización, el compuesto activo se puede utilizar en combinación con una terapia de transferencia celular adoptiva para reducir una respuesta inflamatoria asociada con dicha terapia, por ejemplo, una respuesta mediada por citocinas, tal como el síndrome de respuesta a las citocinas. En una realización, la terapia de transferencia celular adoptiva es una célula T con receptor de antígeno quimérico (CAR T) o una célula dendrítica utilizada para tratar un tumor hematológico o sólido, por ejemplo, un cáncer hematológico relacionado con las células B. En una realización, el tumor hematológico o sólido es la leucemia linfoblástica aguda (LLA), la leucemia mieloide aguda (LMA), el linfoma no hodgkiniano, la leucemia linfocítica crónica (LLC), el cáncer de páncreas, el glioblastoma o un cáncer que expresa el CD<1 9>. En una realización, la respuesta inflamatoria asociada es una respuesta mediada por citocinas.
Se proporciona otra realización que incluye la administración a un huésped de una cantidad eficaz de un compuesto activo o una sal, un análogo isotópico, un N-óxido o un isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, para tratar un trastorno ocular, pulmonar, gastrointestinal u otro trastorno que pueda beneficiarse de la administración tópica o local.
Cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria se puede administrar al ojo en cualquier forma de administración deseada, incluidas inyecciones intravítrea, intraestromal, intracameral, subtenónica, subretiniana, retrobulbar, peribulbar, supracoroidea, coroidea, subcoroidea, conjuntival, subconjuntival, epiescleral, yuxtaescleral posterior, escleral, circumcorneal, o en el conducto lagrimal, o a través de una mucosa, mucina o una barrera mucosa, con liberación inmediata o controlada. En ciertas realizaciones, el compuesto activo incluye un grupo lipófilo, tal como un grupo acilo lipófilo, que se administra al ojo en un sistema polimérico de administración de fármacos, tal como ácido poliláctico, polilactida-co-glicólido, poliglicólido u otro polímero erosionable, o una combinación de los mismos, o en otro tipo de material lipófilo para administración ocular. En algunas realizaciones, la molécula activa lipófila es más soluble en el sistema de administración polimérico o de otro tipo que en el fluido ocular.
En otras realizaciones de la invención, un compuesto activo proporcionado en la presente memoria se puede utilizar para tratar o prevenir un trastorno en un huésped mediado por el factor D del complemento, o por una cantidad excesiva o perjudicial del bucle de amplificación de C<3>del complemento de la vía del complemento. Como ejemplos, la invención incluye compuestos para utilizar en métodos para tratar o prevenir trastornos asociados al complemento que son inducidos por interacciones anticuerpo-antígeno, un componente de un trastorno inmunitario o autoinmunitario o por una lesión isquémica. La invención también proporciona compuestos para utilizar en métodos para disminuir la inflamación o una respuesta inmunitaria, incluida una respuesta autoinmunitaria, mediada o afectada por el factor D. En otra realización, se proporciona un compuesto para utilizar en el tratamiento de un huésped, típicamente un ser humano, con un trastorno mediado por el sistema del complemento, que incluye la administración de un antibiótico profiláctico o una vacuna para reducir la posibilidad de una infección bacteriana durante el tratamiento con uno de los compuestos descritos en la presente memoria. En ciertas realizaciones, al huésped, típicamente un ser humano, se le administra una vacuna profiláctica antes, durante o después del tratamiento con uno de los compuestos descritos en la presente memoria. En ciertas realizaciones, al huésped, típicamente un ser humano, se le administra un antibiótico profiláctico antes, durante o después del tratamiento con uno de los compuestos descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, la infección es una infección meningocócica (p. ej., septicemia y/o meningitis), una infección por Aspergillus o una infección debida a un organismo encapsulado, por ejemplo, Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenza tipo b (Hib), especialmente en niños. En otras realizaciones, la vacuna o el antibiótico se administran al paciente después de que haya contraído una infección debida o asociada a la inhibición del sistema del complemento.
La descripción proporciona un compuesto de fórmula I, fórmula II o fórmula III:
o una sal, un análogo isotópico o un isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable;
en donde:
A se selecciona de A<1>, A<2>y A<3>;
B se selecciona de B<1>, B<2>y B<3>;
o B es B<4>;
B<4>se define por separado a continuación;
C se selecciona de C<1>, C<2>, C<3>y C<4>;
o C es C<5>;
C<5>se define por separado a continuación;
y en donde para los compuestos de fórmula I está presente al menos una de las siguientes limitaciones: A es A<3>, B es B<3>o C es C<4>;
C<1>es
Q<1>es N(R1), C(R<1>R1'), C(R<1>R<1>')C(R<1>R1'), C(R<1>R<1>')C(R<1>R<1>')C(R<1>R1'), S u O;
Q<2>es C(R<2>R2'), C(R<2>R<2>')C(R<2>R2'), C(R<2>R<2>)C(R<2>RZ)C(R<2>R2'), N(R2), S, O o C(R<2>R<2>')O;
Q<3>es N(R3), S, O, C(R<3>R3'), C(R<3>R<3>')C(R<3>R3') o C(R<3>R<3>')C(R<3>R<3>')C(R<3>R3');
X<1>y X<2>son independientemente N, CH o CZ;
o X<1>y X<2>juntos son C=C;
en donde X<1>se une directamente a L3 y X<2>se une directamente a L; y
en donde Q<1>, Q<2>, Q<3>, X<1>y X<2>se seleccionan de tal modo que se obtenga un compuesto estable;
Z es F, Cl, NH2, CH3, CH2D, CHD2 o CD3;
R<1>, R1', R<2>, R2', R<3>y R3' se seleccionan independientemente en cada caso, según sea apropiado, y solo cuando se obtiene un compuesto estable, de hidrógeno, R<201>, R<301>, halógeno (y específicamente flúor, cloro, bromo), hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo, incluido alquilo C1-C6, alquenilo, incluido alquenilo C2-C6, alquinilo, incluido alquinilo C2-C6, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, alcanoílo, incluido alcanoílo C2-C6, tioalquilo, incluido alquiltio C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, -alquilo C0-C4lNR<9>R<10>, -C(O)OR<9>, -OR', -NR'R'', -OC(O)R<9>, -NR<9>C(O)R<10>, -C(O)NR<9>R<10>, -OC(O)NR<9>R<10>, -NR<9>C(O)OR<10>, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6;
o R<1>y R1' se toman juntos para formar un anillo espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
o R<3>y R3' se toman juntos para formar un anillo espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
o R<2>y R2' se toman juntos para formar un anillo espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros;
en donde cada uno de los anillos espiro anteriores se puede sustituir opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de R<201>, halógeno (y en particular F), hidroxilo, ciano, -COOH, alquilo, incluido alquilo C1-C4 (y en particular metilo), alquenilo, incluido alquenilo C2-C4, alquinilo, incluido alquinilo C2-C4, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, alcanoílo, incluido alcanoílo C2-C4, hidroxialquilo C1-C4, (monoalquilamino y dialquilamino)alquilo C1-C4, -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -O-alquilo(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-C6;
o en una realización alternativa, cada uno de los anillos espiro anteriores se puede sustituir opcionalmente con un anillo arilo;
o R<1>y R<2>se toman juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 miembros, un anillo carbocíclico o arilo de 4 a 6 miembros, o un anillo heterocíclico o heteroarilo de 4 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S;
O R<2>y R<3>se toman juntos para formar un anillo carbocíclico o arilo de 3 a 6 miembros o un anillo heterocíclico o heteroarilo de 3 a 6 miembros;
en donde cada uno de los anillos R<1>y R<2>or R<2>y R<3>fusionados, o generalmente R<1>, R<2>, R<3>, R1', R2' o R<3>, se sustituyen opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de R<201>, halógeno (y en particular F), hidroxilo, ciano, -COOH; alquilo, incluido alquilo C1-C4 (y en particular metilo), alquenilo, incluido alquenilo C2-C4, alquinilo, incluido alquinilo C2-C4, alcoxi, incluido alcoxi C1-C4, alcanoílo, incluido alcanoílo C2-C4, hidroxialquilo C1-C4, (monoalquilamino y dialquilamino)alquilo C0-C4, alquilo(cicloalquilo C3-C7), incluido -alquilo C1-C4(cicloalquilo C3-C7), -O-(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-C6;
o R<1>y R1' e toman juntos para formar un grupo carbonilo;
o R<2>y R2' e toman juntos para formar un grupo carbonilo;
o R<3>y R3' e toman juntos para formar un grupo carbonilo;
o R<1>y R<2> e toman juntos para formar un doble enlace carbono-carbono;
o R<2>y R<3>se toman juntos para formar un doble enlace carbono-carbono;
R y R' se seleccionan independientemente de H, R<201>, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o en una realización alternativa, R, R' y R” se seleccionan independientemente de R<301>, heteroalquilo, H, R<201>, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, y heteroalifático;
R<9>y R<10>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, incluido alquilo C1-C6, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4, -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7) y -O-alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7);
C2 se selecciona de:
q es 0, 1, 2 o 3;
r es 1, 2 o 3;
R<44>, R44', R<45>, R45' se seleccionan independientemente en cada aparición, según sea apropiado, y solo cuando se obtiene un compuesto estable, de hidrógeno, R<201>, halógeno (y específicamente flúor, cloro, bromo), hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo, incluido alquilo C1-C6, alquenilo, incluido alquenilo C2-C6, alquinilo, incluido alquinilo C2-C6, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, alcanoílo, incluido alcanoílo C2-C6, tioalquilo, incluido alquiltio C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, -alquilo C0-C4NR<9>R<10>, -C(O)OR<9>, -OC(O)R<9>, -NR<9>C(O)R<10>, -C(O)NR<9>R<10>, -OC(O)NR<9>R<10>, -NR<9>C(O)OR<10>, haloalquilo, incluido haloalquilo C rC<6>y haloalcoxi C1-C6;
o R<44>y R 44' o R<45>y R45', o dos grupos R<47>se toman juntos para formar un grupo carbonilo;
o R<44>y R44' o R<45>y R45' se toman juntos para formar un anillo espiro carbocíclico sustituido de 3 a 6 miembros o un anillo espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
en donde cada uno de los anillos espiro anteriores se puede sustituir opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de R<201>, halógeno (y en particular F), hidroxilo, ciano, -COOH, alquilo, incluido alquilo C1-C4 (y en particular metilo), alquenilo, incluido alquenilo C2-C4, alquinilo, incluido alquilino C2-C4, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, alcanoílo, incluido alcanoílo C2-C4, hidroxialquilo C1-C4, (monoalquilamino y dialquilamino)alquilo C<1>-C<4>, -alquilo C<0>-C<4>(cicloalquilo C<3>-C<7>), -O-alquilo(cicloalquilo C<3>-C<7>), haloalquilo, incluido haloalquilo C<1>-C<6>, y haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-C6;
o R<44>y R<45>o R44' y R45' se toman juntos para formar un anillo carbocíclico o arilo de 4 a 6 miembros o un anillo heterocíclico o heteroarilo de 4 a 6 miembros; cada uno de los anillos puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes;
cada uno de los anillos se fusiona o generalmente R<44>, R44', R<45>o R45' se sustituyen opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de R<201>, halógeno (y en particular F), hidroxilo, ciano, -COOH, alquilo, incluido alquilo C1-C4 (y en particular metilo), alquenilo, incluido alquenilo C2-C4, alquinilo, incluido alquinilo C2-C<4>, alcoxi, incluido alcoxi C<1>-C<4>, alcanoílo, incluido alcanoílo C<2>-C<4>, hidroxialquilo C<1>-C<4>, (monoalquilamino y dialquilamino)alquilo C0-C4, alquilo(cicloalquilo C3-C7), incluido -alquilo C1-C4(cicloalquilo C3-C7), -O-(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-C6;
C3 se selecciona de:
X<3>es C(R<1>R1');
X<4>es N o CH;
X4a es N, CH o CZ;
X<5>y X<6>son C(R<1>R1');
o X<4>y X<5>o X<5>y X<6>juntos son C=C;
X<7>es SO o SO2;
X<8>es C(R<1>R1') o N(R43);
X5a se selecciona independientemente de C(R<1>R1') y O;
Q<4>es N o CH;
Q<5>es N(R47) o C(R<46>R46');
Q5a se selecciona independientemente de C(R<47>R47), N(R47), O, S, SO y SO2;
Q<6>es N(R47), C(R<46>R46'), S u O;
Q<7>es C(R<46>R46'), S o N(R47);
Q<8>Q9, Q10, Q<11>y Q<12>son cada uno independientemente C(R<2>R2'), S, SO, SO2, O, N(R2), B(R50) o Si(R<49>)2;
R<40>es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada grupo puede estar opcionalmente sustituido;
R<42>es halo, hidroxi, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-C6, -SH o -S(alquilo C1-C6);
R<43>es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada grupo puede estar opcionalmente sustituido;
R<46>y R46' son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada grupo puede estar opcionalmente sustituido; o R46 y R46' se toman juntos para formar un anillo espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o un anillo espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
R47 es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada grupo puede estar opcionalmente sustituido;
o dos grupos R47 se juntan para formar un grupo carbonilo;
R49 es halo, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada grupo puede estar opcionalmente sustituido
R50 es hidroxi o alcoxi Ci-C6;
o X1 y Q8 o Q8 y Q9 o Q9 y Q10 o Q10 y Q11 o Q11 y Q12 o Q12 y X2 pueden formar un doble enlace carbono-carbono;
o dos grupos Q5a o un grupo X4a y un grupo Q5a pueden formar un doble enlace carbono-carbono;
y cuando cualquiera de estos grupos se puede sustituir opcionalmente, como se define ese término en la sección de terminología que figura a continuación, si se desea lograr el efecto objetivo, se obtiene un compuesto estable que tiene sentido químico para el experto en la técnica, y el grupo no es redundante (es decir, como se conoce en la técnica, el alquilo sustituido con alquilo es redundante; sin embargo, por ejemplo, el alcoxi sustituido con alcoxi no es redundante);
o el residuo de núcleo central, C3, es un pequeño mimético de un giro beta, tal como una benzodiacepina, una lactama de Friedinger, un supercóntigo de 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-caroxilato o un supercóntigo de beta-D-glucosa. Ver, De Marco, R. y col., “ In-peptide synthesis of di-oxazolidinone and dehydroamino acid-oxazolidinone motifs as p-turn inducers” , J. Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 4316-4326, Hirschmann, R.F. y col., The p-D-Glucose Scaffold as a p-Turn Mimetic, Accounts Chem. Res., 2009, 42, 1511-1520 y Smith, A.B, y col., Accounts of Chem. Res., 2011,44,180 193. En otra realización, el resto del núcleo central, C, puede comprender un mimético de giro inverso que puede incluir, aunque no de forma limitativa, un residuo no peptídico, un mimético basado en quelación de metales o un foldámero. Ver, Nair, R.V. y col., “ Synthetic turn mimetics and hairpin nucleators: Quo Vadimus?” , Chem. Comm., 2014, 50, 13874-13884. En algunas realizaciones, el resto del núcleo central, C, puede comprender un aminoácido cíclico constreñido conformacionalmente que incluye, aunque no de forma limitativa, un derivado del ácido (S) o (R)-a-trifluorometil piroglutámico. Ver, Chaume, G. y col., “ Concise access to enantiopure (S)- or (R)-a-trifluoromethyl pyroglutamic acids from ethyl trifluoropyruvate-base chiral CF3-oxazolidines (Fox)” , J. Fluor. Chem., 2008, 129, 1104 1109 y Andre, C. y col., “ (S)-ABOC: A Rigid Bicyclic p-Amino Acid as Turn Inducer” , Org. Lett., 2012, 14, 960-963. En algunas realizaciones, el resto del núcleo central, C, puede comprender una unidad monomérica de un foldámero tal como, aunque no de forma limitativa, una oxazolidin-2-ona. Ver, Tomasii, C., Angelicim G. y Castellucci, N., “ Foldamers Based on oxazolidin-2-onas” , Eur. J. Org. Chem., 2011,3648-3669;
C4 se selecciona de:
o C4 se selecciona de:
es un enlace simple o doble;
C5 se selecciona de:
o A1 se selecciona de:
A2 se selecciona de:
A3 se selecciona de:
o A<3>se selecciona de:
o A<3>se selecciona de:
o A<3>se selecciona de:
X51, X<52>y X<53>se seleccionan independientemente de N, CR<31>y CR201;
en donde al menos uno de X51, X<52>y X<53>se selecciona de CR201;
X54, X<55>y X<56>se seleccionan independientemente de N, CR<31>y CR201;
R<104>se selecciona de R<201>, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, deuterio, -CO2H, CO2R9, heteroarilo, F, Cl, Br y ciano;
R<201>se selecciona de aminoalquilo, alquilaminoalquilo, heterocicloalquilo e hidroxialquilo; -alquil-O-alquilo, incluido -CH2OCH3, -alquil-S-alquilo, -alquil-N(alquil)-alquilo, -alquil-NH-alquilo, -alifático-O-alifático, -alifático-S-alifático, -alifático-N(alifático)-alifático, -alifático-NH-alifático, -alifático-O-heterociclo, -alifático-S-heterociclo, -alifático-N(alifático)-heterociclo, -alifático-NH-heterociclo, -alquil-NHC(O)haloalquilo, -alquil-NR<9>C(O)haloalquilo, -alquil-C(O)NHhaloalquilo, -alquil-C(O)NR<9>haloalquilo, -alquil-NHC(O)haloalquilo, -alquil-NR<9>C(O)alifático, -alquil-C(O)NHalifático, -alquil-NR<9>C(O)alifático,-alquil-NHC(O)alifático, -alquilo sustituido-N(R<9>)-alquilo sustituido, alquilheteroarilo, -alquil-O-haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, alquil-heterociclo, -N(alifático)2; y en donde cada R<201>se puede sustituir opcionalmente como se define en la sección de terminología siguiente, y en donde R<201>se puede sustituir opcionalmente con R<301>, que se puede unir directamente a R<201>o se puede unir a R<201>a través de un enlace amino, hidroxilo, tio, ácido carboxílico, fosfato, fosfonato o sulfonato;
En una realización alternativa, R<201>se selecciona de R<301>, -alquil-CN, -alquil-NR<9>C(O)alquenilo, -alquil-SO2-alquilo; y -alquil-S(O)NR<9>-alquilo;
En una realización alternativa, R<201>se sustituye con una oxima y -C(O)Oalquilo;
R<202>se selecciona de arilo, heteroarilo y heterociclo, en donde el anillo arilo, heteroarilo o heterociclo se sustituye con R<201>;
R<301>se selecciona de los siguientes:
i. El residuo de un ácido graso. Algunos ejemplos son los ácidos grasos de cadena corta con 3, 4 o 5 carbonos alifáticos, los ácidos grasos de cadena media con colas alifáticas de 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 carbonos, los ácidos grasos de cadena larga, que tienen colas alifáticas de 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 o 22 carbonos, o un ácido graso muy largo, que tiene 22, 23, 24, 25, 26, 27 o 28 o más carbonos alifáticos. La cadena alifática puede ser saturada, monoinsaturada, diinsaturada, triinsaturada, poliinsaturada o alquinilo. Los ácidos grasos insaturados se pueden utilizar en una configuración cis o trans e incluyen, aunque no de forma limitativa, ácido oleico, ácido graso u>6 tal como ácido linoleico, ácido graso u>3 tal como ácido a-linolénico, ácido docosahexaenoico, ácido estearidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido eicosatetraenoico, ápcido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapienico, ácido elaídico, ácido vaccénico, ácido gadoleico, ácido eicosenoico, ácido nervónico, ácido eicosadienoico, ácido docasadienoico, ácido linolénico, ácido t-linolénico, ácido pinolénico, ácido eleostérico, ácido p-eleosteárico, ácido hidromiel, ácido eicosatrienoico, ácido linoleico, ácido linoelaídico, ácido a-linolénico, ácido araquidónico, ácido erúcico y ácido docosahexaenoico. Los ejemplos no limitativos de ácidos grasos saturados que pueden utilizarse para proporcionar los profármacos de la presente invención son ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido lignocérico y ácido cerótico.
ii. El residuo de un aminoácido de origen natural o sintético e incluye, por ejemplo, los aminoácidos a, p, gamma o 8. Los aminoácidos de origen natural incluyen los que se encuentran en las proteínas, p. ej., glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. En algunas realizaciones, el aminoácido está en la configuración L. Alternativamente, el aminoácido se puede utilizar en la configuración D o en una mezcla de L y D. Alternativamente, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoílo, glutaroílo, lisinilo, argininilo, histidinilo, p-alanilo, p-valinilo, p-leucinilo, p-isoleuccinilo, p-prolinilo, p-fenilalaninilo, p-triptofanilo, pmetioninilo, p-glicinilo, p-serinilo, p-treoninilo, p-cisteinilo, p-tirosinilo, p-asparaginilo, p-glutaminilo, p-aspartoílo, pglutaroílo, p-lisinilo, p-argininilo o p-histidinilo. Los aminoácidos adicionales incluyen selenocisteína, pirrolisina, N-formilmetionina, ácido Y-aminobutírico (GABA), ácido A-aminolevulínico, ácido aminobenzoico (incluido ácido 4-aminobenzoico), ácido aminoisobutírico, deshidroalanina, cistationina, lantionina, ácido djenkólico, ácido diaminopimélico, norvalina, aloisoleucina, t-leucina, ácido a-amino-heptanoico, ácido pipecólico, ácido a, pdiaminopropiónico, ácido a, Y-diaminobutírico, ornitina, ácido glutámico, alotreonina, homocisteína, ácido paminobutírico, ácido a-aminoisobutírico, isovalina, sarcosina, N-etilglicina, N-propilglicina, N-isopropilglicina, N-metilalanina, N-etilalanina, N-metil-p-alanina, isoserina, norleucina, homoserina, O-metil-homoserina, O-etilhomoserina, homonorleucina, ácido carboxiglutámico, hidroxiprolina, hipusina, ácido piroglutámico y ácido a-hidroxi-Y-aminobutírico.
iii. El residuo de un aminoácido de origen no natural con una longitud extendida entre el grupo amino y el ácido carboxílico, que se puede utilizar solo o como un conector a otro resto de profármaco. Los ejemplos incluyen aminoácidos en donde el amino y el ácido carboxílico están separados por un resto alifático o heteroalifático (un ejemplo no limitativo es el ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico), por ejemplo, un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, etilenglicol, propilenglicol, alquilenglicol o similares, p. ej., con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 o más átomos o restos lineales, ramificados o cíclicos (p. ej., restos de alquilenglicol), según sea apropiado para proporcionar las propiedades deseadas. En algunas realizaciones, el aminoácido tiene uno o más restos internos de amina, carbonilo, carboxi, oxo, tio, fosfato o fosfonato en la cadena heteroalifática.
iv. El residuo de uno o una serie de aminoácidos unidos a un ácido graso terminal o a un extremo como hidrógeno o alquilo. En un ejemplo no limitativo, el ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (uno o varios en secuencia) se une covalentemente al inhibidor del factor D del complemento seleccionado de la presente invención a través de un grupo funcional, tal como un grupo ácido carboxílico, sulfonilo, hidroxilo o amino. Ver, en general, Lau, y col., “ Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semiglutide” , J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380. El ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico se une covalentemente a un ácido alifático, que incluye, aunque no de forma limitativa, un ácido alifático C16, C18, C20 o un ácido dicarboxílico, que incluye, aunque no de forma limitativa, un diácido C8, C10, C12, C14, C16, C18 o C20. También se pueden utilizar uno o más aminoácidos en la configuración seleccionada para añadir longitud o funcionalidad.
R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan de hidrógeno, -JCHO, -JC(O)NH2, -Jalcanoílo C2-C6, -JC(O)NH(CH3), -J-COOH, -JP(O)(OR<9>)2, -JOC(O)R<9>, -JC(O)OR<9>, -JC(O)N(CH2CH2R<9>)(R<10>), -JNR<9>C(O)R<10>, -JSO2NH2, -JS(O)NH2, -JC(CH2)2F, -JCH(CF3)NH2, -JC(O)alquilo C0-C2(cicloalquilo C3-C7), -JNR<9>(alcanoílo C2-C6), -JNR<9>C(O)NR<9>R<10>, -JSO2(alquilo C1-C<6>), -JSO2(haloalquilo C1-C6), -J<s>O<2>NR7R7, -JSO=NH(alquilo C1-C6), -J-nitro, -J-halógeno, -J-hidroxilo, -J-fenilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros, -J-ciano, -J-cianoimino, -J-amino, -J-imino, -alquilo C1-C6, -alquilo C0-C4(heterocicloalquilo C3-C7), -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7),
en donde R<4>, R<5>y R<6>, distinto de hidrógeno, nitro, halógeno, ciano, cianoimino o -CHO, se sustituyen opcionalmente con uno o más de amino, imino, halógeno, hidroxilo, ciano, cianoimino, alquilo, incluido alquilo C<1>-C<6>, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, -alquilo C0-C2(monoalquilamino y dialquilamino C1-C4), -haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-C6;
J se selecciona independientemente de un enlace covalente, alquileno, incluido alquileno C1-C4, O-alquileno, incluido -Oalquileno C1-C4, alquenileno, incluido alquenileno C2-C4, y alquinileno, incluido alquinileno C2-C4;
R6' es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7) o alcoxi C1-C4;
o R<6>y R6' se pueden tomar juntos para formar un grupo oxo, vinilo o imino;
R<7>es hidrógeno, alquilo, incluido alquilo C<1>-C<6>, o -alquilo C<0>-C<4>(cicloalquilo C<3>-C<7>);
R<8>y R8' se seleccionan de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, incluido alquilo C1-C6, -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C<7>), alcoxi, incluido alcoxi C<1>-C<6>, y (alquilamino C<1>-C<4>)alquilo C<0>-C<2>;
o R<8>y R8' se toman juntos para formar un grupo oxo;
o R<8>y R8' se toman junto con el carbono al que se unen para formar un anillo carbocíclico de 3 miembros;
R<16>se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -alquilo C1-C6, alquenilo, incluido alquenilo C2-C6, alcanoílo, incluido alcanoílo C2-C6, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6,
-alquilo C0-C4(monoalquilamino C1-C6 y dialquilamino C1-C6), -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo, incluido haloalquilo C<1>-C<6>, y haloalcoxi, incluido haloalcoxi C<1>-C<6>;
R<19>es hidrógeno, alquilo, incluido alquilo C1-C6, alquenilo, incluido alquenilo C2-C6, alcanoílo, incluido alcanoílo C2-C6, -SO<2>alquilo C<1>-C<6>, (monoalquilamino y dialquilamino C<1>-C<6>)alquilo C<1>-C<4>, -alquilo C<0>-C<4>(cicloalquilo C<3>-C<7>), -alquilo C<0>-C4(heterocicloalquilo C3-C7), -alquilo C0-C4(arilo) o alquilo C0-C4(heteroarilo), en donde cada R<19>distinto de hidrógeno se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, -COOH y -C(O)Oalquilo C<1>-C<4>;
X<11>es N o CR<11>;
X<12>es N o CR<12>;
X<13>es N o CR<13>;
X<14>es N o CR<14>;
en donde no más de 2 de X<11>, X<12>, X<13>y X<14>son N;
en donde uno de R<12>y R<13>es R<32>y el otro es R<31>o R<32>;
y en donde si no hay R<13>ni R<32>en el anillo A, entonces R<12>es R<32>;
y en donde si no hay R<12>ni R<32>en el anillo A, entonces R<13>es R<32>;
R<31>se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-C6, alquilo, incluido alquilo C1-C6, -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), alquenilo, incluido alquenilo C2-C6, alcanoílo, incluido alcanoílo C2-C6, alcoxi, incluido alcoxi C1-Ca, alqueniloxi, incluido alqueniloxi C2-C6, -C(O)OR<9>, tioalquilo, incluido tioalquilo C1-C6, -alquilo C0-C4NR<9>R<10>, -C(O)NR<9>R<10>, -SO2R9, -SO2NR<9>R<10>, -OC(O)R<9>, y -C(NR<9>)NR<9>R<10>, donde cada R<31>distinto de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-Ca, y haloalcoxi C1-Ca, se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, -C(O)NR<9>R<10>, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-Ca, fenilo y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; donde cada uno de fenilo o heterociclo de 4 a 7 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, incluido alquilo C1-Ca, alquenilo, incluido alquenilo C2-Ca, alcanoílo, incluido alcanoílo C2-Ca, alcoxi, incluido alcoxi C1-Ca, (monoalquilamino C1-Ca y dialquilamino C1-Ca)alquilo C0-C4, alquiléster, incluido alquiléster C1-Ca, -alquilo C0-C4)(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-Ca y haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-Ca;
R<32>se selecciona de arilo, heteroarilo y heterociclo, en donde el anillo arilo, heteroarilo o heterociclo puede sustituirse opcionalmente;
en una realización, R<32>se sustituye con R<301>, -CH2-R301 o R<201>;
R<11>, R<14>y R<15>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -O(PO)(OR<9>)2, -(PO)(OR<9>)2, alquilo, incluido alquilo C1-Ca, alquenilo, incluido alquenilo C2-Ca, alquinilo, incluido alquinilo C2-Ca, alquenilo C2-Ca(arilo), alquenilo C2-Ca(cicloalquilo), alquenilo C2-Ca(heterociclo), alquenilo C2-Ca(heteroarilo), alquinilo C2-Ca(arilo), alquinilo C2-Ca(cicloalquilo), alquinilo C2-Ca(heterociclo), alquinilo C2-Ca(heteroarilo), alcanoílo, incluido alcanoílo C2-Ca, alcoxi, incluido alcoxi C1-Ca, tioalquilo, incluido tioalquilo C1-Ca, -alquilo C0-C4(monoalquilamino y dialquilamino C1-Ca), -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -alcoxi C0-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo, incluido haloalquilo C1-Ca, y haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-Ca;
X<15>es NH, O o S;
X1a es CR<12>;
X<17>es N o CR<13>;
X<18>es CR<12>;
X<19>es N o CR<13>;
X<20>es NH u O;
X<21>es N o CR<14>;
X<22>es N o CR<13>;
X<23>es CR<12>;
X<24>es O o S;
X2a es N o CR<41>;
X<27>es CR<12>, NH u O;
X<28>es N o CH;
X<30>es N o CR<5>;
X<31>es N, C(R<54>)2 o CR<54>;
X<32>es NH, C(R<54>)2 o CR<54>;
X<33>es -CO-, -SO- o -SO2-;
X<34>es CHR<13>, NH, O o S;
en donde no más de 2 de X<28>son N;
R<41>es hidrógeno, alquilo, incluido alquilo C1-C6 o -(alquilo Cü-C2)(cidoalquilo C3-C5);
r48 y R48a se seleccionan de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo, incluido alquilo C1-C6, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, alquenilo, incluido alquenilo C2-C6, alquinilo, incluido alquinilo C2-C6, tioalquilo, incluido tioalquilo C1-C6, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, -Jcicloalquilo C3-C7, -B(OH)2, -JC(O)NR<9>R<23>, -JOSO2OR21, -C(O)(CH<2>)<1-4>S(O)R<21>, -O(CH<2>)<1-4>S(O)NR<21>R<22>, -JOP(O)(OR<21>)(OR<22>), -JP(O)(OR<21>)(OR<22>), -JOP(O)(OR<21>)R<22>, -JP(O)(OR<21>)R<22>, -JOP(O)R<21>R<22>, -JP(O)R<21>R<22>, -JSP(O)(OR<21>)(OR<22>), -JSP(O)(OR<21>)(R<22>), -JSP(O)(R<21>)(R<22>), -JNR<9>P(O)(NHR<21>)(NHR<22>), -JNR<9>P(O)(OR<21>)(NHR<22>), -JNR<9>P(O)(OR<21>)(OR<22>), -JC(S)R<21>, -JNR<21>SO<2>R<22>, -JNR<9>S(O)NR1üR<22>, -JNR<9>SO<2>NR1üR<22>, -JSO<2>NR<9>COR<22>, -JSO<2>NR<9>CONR<21>R<22>, -JNR<21>SO<2>R<22>, -JC(O)NR<21>SO<2>R<22>, -JC(NH<2>)=NR<22>, -JCH(NH<2>)NR<9>S(O)<2>R<22>, -JOC(O)NR<21>R<22>, -JNR<21>C(O)OR<22>, -JNR<21>OC(O)R<22>, -(CH<2>)<1-4>C(O)NR<21>R<22>, -JC(O)NR<24>R3ü, -JNR<9>C(O)R<21>, -JC(O)R<21>, -JN<R9>C(O)NR1üR<22>, -CCR<21>, -(CH2)1-4OC(O)R<21>, -JC(O)OR<23>y R<103>; donde cada uno de R<48>puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, oxo, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONR<9>R1ü, -P(O)(OH)2, alquilo, incluido alquilo C1-C6, -alquilo Cü-C4(cicloalquilo C3-C7), alcoxi C1-C6, -alquilo Cü-C4(monoalquilo y dialquilo C1-C4NR<9>R1ü), alquiléster, incluido alquiléster C1-C6, alquilamino C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, -OC(O)R<9>, -NR<9>C(O)R1ü, -C(O)NR<9>R1ü, -OC(O)NR<9>R1ü, -NR<9>C(O)OR1ü, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, S(O)=NHR<21>, SF5, JC(R<9>)=NR<21>, SO2OR21 y haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-C6.
R<1ü3>es independientemente alquilo C1-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>, flúor, cloro o bromo;
R<54>es hidrógeno, alquilo, incluido alquilo C1-C6, alquenilo, incluido alquenilo C2-C6, alquinilo, incluido alquinilo C2-C6, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, alquinilo C2-C6, alcanoílo, incluido alcanoílo C2-C6, tioalquilo, incluido tioalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, -alquilo Cü-C4(cicloalquilo C3-C7), (fenil)alquilo Cü-C4, (heterocicloalquilo)alquilo Cü-C4 o (heteroaril)alquilo Cü-C4, en donde cada R<54>se sustituye opcionalmente;
s es 1 o 2;
L se selecciona de L1 y L2;
L1 es un enlace,
R<17>es hidrógeno, alquilo, incluido alquilo C1-C6 o -alquilo Cü-C4(cicloalquilo C3-C7);
R<18>y R18' se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroximetilo y metilo;
m es ü, 1,2 o 3;
L2 se selecciona de:
o L<2>se selecciona de un grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; un grupo carbocíclicooxi monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; un grupo heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene<1>,<2>,<3>o<4>heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S y de<4>a<7>átomos de anillo por anillo, un -(arilo)(alquilo C0-C4) opcionalmente sustituido; un -(alquilo C0-C4) (heteroarilo de<5>miembros) opcionalmente sustituido; un -(alquilo C0-C4)(heteroarilo de<6>miembros) opcionalmente sustituido; un -(alquilo C0-C4)(heteroarilo de<8>miembros) opcionalmente sustituido; un -(alquilo C0-C4)(heteroarilo de<9>miembros) opcionalmente sustituido; y -(alquilo C0-C4)(heteroarilo de<10>miembros);
q es<1>,<2>o<3>;
R<51>es CH3, CH2F, CHF2 o CF3;
R<53>es ciano, nitro, hidroxilo o alcoxi, incluido alcoxi C1-C6;
X<29>puede ser O o S;
L<3>es -C(O)-, -C(S)-, -P(O)OH-, -S(O)-, -S(O)2- o -C(R<52>)2-;
cada R<52>se selecciona independientemente de halo, hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, incluido alquilo C i Ca;
o dos grupos R<52>se juntan para formar un anillo espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
B1 es heteroarilo; arilo; bifenilo, un carbociclo monocíclico o bicíclico; un grupo carbocíclico-oxi monocíclico o bicíclico; un grupo heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de boro, Si, N, O y S y de 4 a 8 átomos de anillo por anillo; alquenilo, incluido alquenilo C2-C6; o alquinilo, incluido alquinilo C2-C6; donde cada B1 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R<33>, R<34>, R<35>y R<36>;
R<33>se selecciona independientemente de halógeno, hidroxilo, -COOH, ciano, alquilo, incluido alquilo C1-C6, alcanoílo, incluido alcanoílo C2-C6, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, -alquilo Cü-C<4>NR9R10, -SO2R9, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, S(O)=NHR<21>, SF5, y JC(R<9>)=NR<21>, y haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-C6;
R<34>se selecciona independientemente de nitro, alquenilo, incluido alquenilo C2-C6, alquinilo, incluido alquinilo C2-C6, tioalquilo, incluido tioalquilo C1-C6, -Jcicloalquilo C3-C7, -JB(OH)2, -JC(O)NR<9>R<23>, -JOSO2OR21, -JC(O)(CH2)1-4S(O)R<21>, -O(CH<2>)<1-4>S(O)NR<21>R<22>, -JOP(O)(OR<21>)(OR<22>), -JP(O)(OR<21>)(OR<22>), -JOP(O)(OR<21>)R<22>, -JP(O)(OR<21>)R<22>, -JOP(O)R<21>R<22>, -JP(O)R<21>R<22>, -JSP(O)(OR<21>)(OR<22>), -JSP(O)(OR<21>)(R<22>), -JSP(O)(R<21>)(R<22>), -JNR<9>P(O)(NHR<21>)(NHR<22>), -JNR<9>P(O)(OR<21>)(NHR<22>), -JNR<9>P(O)(OR<21>)(OR<22>), -JC(S)R<21>, -JNR<21>SO<2>R<22>, -JNR<9>S(O)NR<10>R<22>, -JNR<9>SO<2>NR<10>R<22>, -JSO<2>NR<9>COR<22>, -JSO<2>NR<9>CONR<21>R<22>, -JNR<21>SO<2>R<22>, -JC(O)NR<21>SO<2>R<22>, -JC(NH<2>)=NR<22>, -JCH(NH<2>)NR<9>S(O)<2>R<22>, -JOC(O)NR<21>R<22>, -JNR<21>C(O)OR<22>, -JNR<21>OC(O)R<22>, -(CH<2>)<1-4>C(O)NR<21>R<22>, -JC(O)R<24>R<30>, -JNR<9>C(O)R<21>, -JC(O)R<21>, -JNR<9>C(O)NR<10>R<22>, -CCR<21>, -(CH2)1-4OC(O)R<21>, -S(O)2OR<21>y -JC(O)OR<23>; donde cada R<34>puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, oxo, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONR<9>R<10>, -P(O)(OH)2, alquilo C1-C6, -alquilo Co-C4(cicloalquilo C3-C7), alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, -alquilo Co-C2(monoalquilamino C1-C4 y dialquilamino C1-C4), alquiléster C1-C6, alquilamino C1-C4, hidroxilalquilo C1-C4, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C<1>-C<6>;
R<35>se selecciona independientemente de naftilo, naftiloxi, indanilo, alquilo Co-C4(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y heterociclo bicíclico que contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y que contiene de 4 a 8 átomos de anillo en cada anillo; donde cada R<35>se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo, incluido alquenilo C2-C6, alcanoílo, incluido alcanoílo C2-C6, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, alquiléster C1-C6, -alquilo Co-C4(cicloalquilo C3-C7), -SO2R9, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C<6>, y haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-C6;
R<36>se selecciona independientemente de tetrazolilo, (fenil)alquilo C0-C2, (fenil)alcoxi C1-C6, fenoxi y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, boro, Si y S, donde cada R<36>se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, incluido alquilo C1-C6, alquenilo, incluido alquenilo C2-C6, alcanoílo, incluido alcanoílo C2-C6, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, alquiléster C1-C6, -alquilo Co-C4(cicloalquilo C3-C7), -SO2R9, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-C6;
en una realización alternativa, R<36>es un heteroarilo bicíclico, tal como un heteroarilo de 9 miembros;
R<21>y R<22>se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, ciano, amino, alquilo C1-C6, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4, (fenil)alquilo C0-C4, -alquilo C1-C4OC(O)Oalquilo C1-C6, -alquilo C1-C4OC(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C4C(O)Oalquilo C1-C6, (heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros)alquilo C0-C4 que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y (heterociclo aromático o insaturado de 5 o 6 miembros)alquilo C0-C4 que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y cada R<21>y R<22>puede sustituirse opcionalmente;
o R<21>y R<22>pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R<23>se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo, incluido alquilo C1-C6, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, (arilo)alquilo C0-C4, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4, (fenilo)alquilo C0-C4, (heterociclo de 4 a 8 miembros)alquilo C0-C4 que tiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y (heterociclo insaturado o aromático de 5 o 6 miembros)alquilo C0-C4 que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cada R<23>puede sustituirse opcionalmente;
R<24>y<r>30 se toman junto con el nitrógeno al que se unen para formar un grupo heterociclo monocíclico de 4 a 7 miembros, o un grupo heterociclo bicíclico de 6 a 10 miembros que tiene anillos fusionados, espiro o puenteados, en donde cada anillo puede sustituirse opcionalmente;
B2 se selecciona de:
a. un carbociclo de<4>miembros fusionado con un heteroarilo de<5>o<6>miembros que tiene<1>,<2>o<3>heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el sistema de anillo<4 - 5>o<4 - 6>puede sustituirse opcionalmente;
b. (alquilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), (alquenilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido) o (alquinilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido); c. un carbociclo de<4>miembros fusionado con un anillo arilo de<6>miembros en donde el sistema de anillo<4 - 6>puede sustituirse opcionalmente;
d. (cicloalquilo)-(arilo opcionalmente sustituido), (cicloalquilo)-(heteroarilo opcionalmente sustituido), (cicloalquilo)-(heterociclo opcionalmente sustituido), (alquilo)-alquenilo), cicloalquilo-alquenilo;
e. alquilo, alquil(alquinilo), cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente;
en donde B<2>puede sustituirse adicionalmente<1>,<2>,<3>o<4>veces o más con los sustituyentes seleccionados independientemente de R<33>, R<34>, R<35>, R<36>y R48;
B<3>es un grupo carbociclo monocíclico o bicíclico; un grupo carbocíclico-oxi monocíclico o bicíclico; un grupo heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene<1>,<2>,<3>o<4>heteroátomos seleccionados independientemente de boro, Si, N, O y S y de<4>a<8>átomos de anillo por anillo; alquenilo, incluido alquinilo C2-C6; alquinilo incluido alquinilo C2-C6; -(alquilo C0-C4)(arilo); -(alquilo C ^X he te roa rilo ); o -(alquilo C0-C4)(bifenilo), donde cada B<3>se sustituye con al menos un R<201>y se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R<33>, R<34>, R<35>y R<36>;
B<4>es un anillo heteroarilo de seis miembros con al menos dos sustituyentes seleccionados de R25, R26, R<27>y R28; o B<4>es un anillo heteroarilo de seis miembros con al menos tres sustituyentes seleccionados de R25, R26, R<27>y R28; o B<4>es una piridina con al menos dos sustituyentes seleccionados de R25, R26, R<27>y R28;
o B<4>se selecciona de:
R<25>, R<26>, R<27>y R<28>se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, incluido alquilo C1-C<6>, alquenilo, incluido alquenilo C<2>-C<6>, alcanoílo, incluido alcanoílo C<2>-C<6>, alcoxi, incluido alcoxi Ci-C<6>, tioalquilo, incluido tioalquilo C1-C6, (monoalquilamino C1-C6y dialquilamino C1-C6)alquilo C0-C4, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4, (aril)alquilo C0-C4, (heteroaril)alquilo C0-C4- y -alcoxi C0-C4(cicloalquilo C3-C7); donde cada uno de R<25>, R<26>, R<27>y R<28>distintos de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, no se sustituye o se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4-, y haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-C6;
o R<25>, R<26>, R<27>y R<28>se seleccionan independientemente de tetrazol, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, incluido alquilo C1-C6, alquenilo, incluido alquenilo C2-C6, alcanoílo, incluido alcanoílo C2-C6, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, tioalquilo, incluido tioalquilo C1-C6, (monoalquilamino C1-C6 y dialquilamino C1-C6)alquilo C0-C4, (cicloalquilo C3-C<7>)alquilo C<0>-C<4>, (aril)alquilo C<0>-C<4>-, (heteroaril)alquilo C<0>-C<4>- y -alcoxi C<0>-C<4>(cicloalquilo C<3>-C<7>); donde cada uno de R<25>, R<26>, R<27>y R<28>distintos de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, no se sustituye o se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, alcoxi, incluido alcoxi C1-C6, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4-, y haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-C6; y en donde cualquiera de estos grupos puede sustituirse además opcionalmente, si es necesario para lograr el efecto objetivo, como se define ese término en la sección de terminología que figura a continuación, para obtener un compuesto estable que tenga sentido químico para el experto en la técnica, y que el grupo no sea redundante (es decir, como se conoce en la técnica, alquilo sustituido con alquilo es redundante; sin embargo, por ejemplo, alcoxi sustituido con alcoxi no es redundante); y
en donde cualquiera de las estructuras ilustradas en la presente memoria, p. ej., A1, A2, A3, B1, B2, B3, B4, C1, C2, C3, C4, C5, L, L3 o cualquiera de los restos R, puede sustituirse opcionalmente independientemente con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R48, según sea apropiado.
También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o una sal descritos en la presente memoria junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Por lo tanto, la presente invención incluye al menos las siguientes características:
a. un compuesto como se describe en la presente memoria, o una sal, un análogo isotópico, un N-óxido o un isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable,
b. un compuesto como se describe en la presente memoria, o una sal, un análogo isotópico, un N-óxido o un isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, para utilizar en el tratamiento o la prevención de un trastorno que incluye, aunque no de forma limitativa, el desarrollo del hígado graso y afecciones derivadas del hígado graso, tales como esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), inflamación del hígado, cirrosis o insuficiencia hepática; dermatomiositis; esclerosis lateral amiotrófica; reacciones tóxicas o inflamatorias en respuesta a productos bioterapéuticos (p. ej., terapia con células T con CAR); hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), artritis reumatoide, esclerosis múltiple, degeneración macular asociada a la edad (DMAE), degeneración retiniana, otras enfermedades oftálmicas (p. ej., atrofia geográfica), una enfermedad respiratoria o una enfermedad cardiovascular;
c. una composición farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en la presente memoria, o su sal, análogo isotópico, N-óxido o isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo en un portador farmacéuticamente aceptable;
d. un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal, un análogo isotópico, un N-óxido o un isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, para utilizar en el tratamiento o la prevención de un trastorno mediado por la vía del complemento y, por ejemplo, el factor D de la cascada;
e. un proceso para fabricar un medicamento destinado al uso terapéutico para tratar o prevenir un trastorno o, generalmente, para tratar o prevenir trastornos mediados por el factor D de la cascada del complemento, caracterizado porque en la fabricación se utiliza un compuesto como se describe en la presente memoria;
f. un compuesto como se describe en la presente memoria o una sal del mismo como se describe en la presente memoria en forma sustancialmente pura (p.ej., al menos 90 o 95 %):
g. un compuesto como se describe en la presente memoria, o una sal, un análogo isotópico, un N-óxido o un isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador para formar una composición farmacéuticamente aceptable, para utilizar en el tratamiento de un trastorno médico que es una afección inflamatoria o inmunitaria, un trastorno mediado por la cascada del complemento (incluida una cascada disfuncional), un trastorno o anomalía de una célula que afecta adversamente a la capacidad de la célula para participar en la actividad normal del complemento o responder a la misma, o una respuesta no deseada mediada por el complemento a un tratamiento médico, tal como una cirugía u otro procedimiento médico o la administración de un producto farmacéutico o biofarmacéutico, una transfusión de sangre u otra administración alogénica de tejidos o fluidos.
h. Para cada uno de los puntos (a) a (g) anteriores, y de otra manera en la presente memoria, cada unidad de restos en las figuras y cada compuesto activo elaborado a partir de los mismos o su uso se consideran y se estiman descritos específica e individualmente, ya que dicha representación se realiza solo por razones de espacio y no pretende describir solo un género o incluso un subgénero para tal indicación.
Breve descripción de las figuras
Figura 1 es el procedimiento de seis pasos para sintetizar el producto intermedio (1R,3S,5R)-3-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo.
Figura 2 es la síntesis de dos pasos del producto intermedio 1-óxido de 2-bromo-3-fluoro-5-metilpiridina (compuesto 3 en la figura 2).
Figura 3 es el procedimiento de tres pasos para sintetizar el producto intermedio 2-(3-acetil-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo.
Figura 4 es un procedimiento de siete pasos para sintetizar el producto intermedio ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acético.
Figura 5 es el procedimiento de dos pasos para sintetizar el producto intermedio acetato de 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)terc-butilo.
Figura 6 es el procedimiento de seis pasos para sintetizar el producto intermedio sal de ácido clorhídrico de (S)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-amina.
Figura 7 es el procedimiento de seis pasos para sintetizar el producto intermedio sal de ácido clorhídrico de (R)-1-((R)-2,2-diclorociclopropil)etan-1-amina.
Figura 8 es la síntesis expandida de ocho pasos del compuesto 208 que se muestra en el esquema 153.
Figura 9 es el procedimiento de ocho pasos para sintetizar (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-7-metil-5-(2-(oxetan-3-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-A/-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida.
Figura 10 es un procedimiento de cuatro pasos para sintetizar (1R,3S,5R)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-(2-(7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(oxetan-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida.
Figura 11 es un procedimiento de tres pasos para sintetizar (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetil)-W-((S)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida.
Figura 12 es un procedimiento de siete pasos para sintetizar el compuesto 100.
Figura 13 es un procedimiento de tres pasos para sintetizar el compuesto 50 y es una alternativa a la síntesis mostrada en el esquema 45.
Figura 14 es la síntesis expandida de seis pasos del compuesto 107 que se muestra en el esquema 80.
Figura 15A es el procedimiento de ocho pasos para sintetizar el producto intermedio ácido 2-(3-acetil-7-metil-5-(2-(3-((trimetilsilil)oxi)oxetan-3-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético.
Figura 15B son los dos pasos finales de la síntesis de (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-(3-hidroxioxetan-3-il)pirimidin-5-il)-7-metil-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida del producto intermedio mostrado en la figura 18A.
Figura 16 es el procedimiento de ocho pasos para sintetizar (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-(3-fluorooxetan-3-il)pirimidin-5-il)-7-metil-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida.
Figura 17 es un esquema que muestra los diversos puntos de unión potenciales para la funcionalidad de R<301>en el anillo A, el anillo B, el anillo C o el grupo R<32>que contiene heteroarilo. Xg, como se utiliza en la figura 17, se selecciona de -CH2-, -O-, -NH- y -Nalquilo-.
Figuras 18A, 18B, 18C, 18D, 18E, 18F, 18G, 18H, 18I, 18J, 18K, 18L, 18M, 18N, 18O, 18P, 18Q, 18R, 18S, 18T, 18U y 18V son ejemplos de compuestos que ilustran la fórmula I, la fórmula II o la fórmula III.
Figura 19 representa la fórmula I, la fórmula II y la fórmula III.
Descripción detallada
Terminología
Los compuestos se describen utilizando la nomenclatura estándar. A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Los compuestos en cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria incluyen enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, racematos y otros isómeros, tales como rotámeros, como si cada uno se describiera específicamente, salvo que se indique lo contrario o se excluya de otro modo por el contexto.
Los términos “ un” y “ una” no indican una limitación de cantidad, sino que indican la presencia de al menos uno de los artículos mencionados. El término “ o” significa “y/o” . La enumeración de los intervalos de valores está destinada simplemente a servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentre dentro del intervalo, salvo que se indique lo contrario en la presente memoria, y cada valor separado se incorpora a la memoria descriptiva como si se mencionara individualmente en la presente memoria. Los puntos finales de todos los intervalos se incluyen dentro del intervalo y se pueden combinar de forma independiente. Todos los métodos descritos en la presente memoria se pueden realizar en un orden adecuado salvo que se indique lo contrario en la presente memoria o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de ejemplos, o lenguaje ilustrativo (p. ej., “ tal como” ), pretende simplemente ilustrar mejor la invención y no supone una limitación al alcance de la invención, a menos que se afirme de cualquier otra manera. A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
La presente invención incluye los compuestos descritos en la presente memoria con al menos una sustitución isotópica deseada de un átomo, en una cantidad superior a la abundancia natural del isótopo, es decir, enriquecido. Los isótopos son átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa, es decir, el mismo número de protones pero un número diferente de neutrones.
Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, 125I, respectivamente. En una realización, los compuestos marcados isotópicamente se pueden utilizar en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección u obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotones únicos (SPECT), incluidos los ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F puede ser particularmente deseable para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones que se describen a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno, por ejemplo, deuterio (2H) y tritio (3H) se pueden utilizar opcionalmente en cualquier lugar de las estructuras descritas que logre el resultado deseado. Alternativa o adicionalmente, se pueden utilizar isótopos de carbono, p. ej., 13C y 14C. En una realización, la sustitución isotópica consiste en reemplazar el hidrógeno con un deuterio en una o más ubicaciones de la molécula para mejorar el rendimiento del fármaco, por ejemplo, la farmacodinámica, la farmacocinética, la biodistribución, la vida media, la estabilidad, el AUC, la Tmax, la Cmax, etc. Por ejemplo, el deuterio puede unirse al carbono en una ubicación de ruptura de enlace durante el metabolismo (un efecto isotópico cinético de a-deuterio) o junto o cerca del sitio de ruptura de enlace (un efecto isotópico cinético de p-deuterio).
Las sustituciones isotópicas, por ejemplo, las sustituciones de deuterio, pueden ser parciales o completas. La sustitución parcial de deuterio significa que al menos un hidrógeno se sustituye con deuterio. En ciertas realizaciones, el enriquecimiento isotópico del isótopo es de un 80, 85, 90, 95 o 99 % o más en cualquier ubicación de interés. En una realización, el deuterio se enriquece en un 80, 85, 90, 95 o 99 % en una ubicación deseada. Salvo que se indique lo contrario, el enriquecimiento en cualquier punto se produce por encima de la abundancia natural. Y, en una realización, es suficiente alterar una propiedad detectable del fármaco en un ser humano.
En una realización, la sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de deuterio se puede proporcionar en cualquiera de A1, A1', A2, B1, B1', B2, B3, B4, C1, C1', C2, C3, C4, L1, L1', L2, L2', L4 o L5. En una realización, la sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de deuterio se produce dentro de cualquier grupo R. En una realización, el grupo R se selecciona de cualquiera de R<1>, R1', R<2>, R2', R<3>, R3', R4, R4', R<5>, R<6>, R6', R<7>, R<8>, R8', R<9>, R<10>, R<11>r<12>r<13>r<14>r<15>r<16>r<17>r<18>r<18>' r<19>R<21>r<22>r<23>r<25>r<26>r<27>r<28>r<30>r<31>r<32>r<33>r<34>r<35>r<36>r<40>r<41>R<42>, R<43>, R<44>,, R<44>’, R<45>, R45',, R<46>, R46'', R<47>, R<48>, R48a, R<49>, R<50>, R<51>’, R<52>, R<53>, R<54>, R<103>, R<104>, R<201>, R<202>y R<301>’. Por ejemplo, cuando cualquiera de los grupos R es, o contiene, por ejemplo, mediante sustitución, metilo, etilo o metoxi, el residuo alquilo se puede deuterar (en realizaciones no limitativas, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CDH2, CD2H, CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H u OCD3, etc.). En ciertas otras realizaciones, un grupo R tiene una designación “ '“ o una designación “ a” , que en una realización se puede deuterar. En ciertas otras realizaciones, cuando dos sustituyentes del anillo de núcleo central se combinan para formar un anillo ciclopropilo, el carbono de metileno no sustituido se puede deuterar.
El compuesto de la presente invención puede formar un solvato con disolventes (incluida el agua). Por lo tanto, en una realización, la invención incluye una forma solvatada del compuesto activo. El término “ solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluida una sal del mismo) con una o más moléculas de disolvente. Los ejemplos no limitativos de disolventes son agua, etanol, sulfóxido de dimetilo, acetona y otros disolventes orgánicos comunes. El término “ hidrato” se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en donde el disolvente de cristalización se puede sustituir isotópicamente, p. ej., D2O, d<6>-acetona, d<6>-DMSO. Un solvato puede estar en forma líquida o sólida.
Un guión (“ -” ) que no esté entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar el punto de unión de un sustituyente. Por ejemplo, -(C=O)NH<2>se une a través del carbono del grupo ceto (C=O).
El término “ sustituido” , como se utiliza en la presente memoria, significa que uno o más hidrógenos del átomo o grupo designado se reemplazan con un resto seleccionado del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado y el compuesto resultante sea estable. Por ejemplo, cuando el sustituyente es oxo (es decir, =O), entonces se reemplazan dos hidrógenos en el átomo. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido por oxo es una piridona. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables o productos intermedios de síntesis útiles.
Un compuesto activo estable se refiere a un compuesto que se puede aislar y se puede preparar en una forma de dosificación con una vida útil de al menos un mes. Un producto intermedio o precursor de fabricación estable de un compuesto activo es estable si no se degrada dentro del período necesario para la reacción u otro uso. Un resto o grupo sustituyente estable es aquel que no se descompone, reacciona o se deshace dentro del período necesario para el uso. Los ejemplos no limitativos de restos inestables son aquellos que combinan heteroátomos en una disposición inestable, como típicamente conocen e identifican los expertos en la técnica.
Cualquier grupo adecuado puede estar presente en una posición “ sustituida” u “ opcionalmente sustituida” que forme una molécula estable y cumpla el propósito deseado de la invención, e incluye, aunque no de forma limitativa, p. ej., halógeno (que puede ser independientemente F, Cl, Br o I); ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo (tal como un grupo alcanoílo C2-C6); carboxamida; alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, tal como fenoxi; tioalquilo, incluidos los que tienen uno o más enlaces tioéter; alquilsulfinilo; grupos alquilsulfonilo, incluidos aquellos que tienen uno o más enlaces sulfonilo; grupos aminoalquilo, incluidos los grupos que tienen más de un átomo de N; arilo (p. ej., fenilo, bifenilo, naftilo o similares, cada anillo está sustituido o no sustituido); arilalquilo que tiene, por ejemplo, de 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 a aproximadamente 14 o 18 átomos de carbono en el anillo, siendo el bencilo un grupo arilalquilo ilustrativo, por ejemplo, que tiene de 1 a 3 anillos separados o fusionados, siendo el benciloxi un grupo arilalcoxi ilustrativo; o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 3 anillos separados o fusionados con uno o más átomos de N, O o S, o un heteroarilo que tiene de 1 a 3 anillos separados o fusionados con uno o más átomos de N, O o S, p. ej., cumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo. Dichos grupos se pueden sustituir además, p. ej., con hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno y amino. En ciertas realizaciones, “ opcionalmente sustituido” incluye uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CHO, -COOH, -CONH2, alquilo, incluido alquilo C1-C6, alquenilo, incluido alquenilo C2-C6, alquinilo, incluido alquinilo C2-C6, -alcoxi C1-C6, alcanoílo, incluido alcanoílo C2-C6, alquiléster C1-C6 (monoalquilamino C1-C6 y dialquilamino C1-C<6>)alquilo C0-C2, haloalquilo, incluido haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, éster, carbamato, urea, sulfonamida, -alquilo C1-C6(heterociclo), alquilo C1-C6(heteroarilo), -alquilo C1-C6(cicloalquilo C3-C7), O-alquilo C1-C6(cicloalquilo C3-C7), B(OH)2, fosfato, fosfonato y haloalcoxi, incluido haloalcoxi C1-C6.
“Alquilo” es un grupo hidrocarburo alifático saturado de cadena ramificada o lineal. En una realización, el alquilo contiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más generalmente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. En una realización, el alquilo contiene de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el alquilo es C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5 o C1-C6. Los intervalos especificados, como se utiliza en la presente memoria, indican un grupo alquilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente. Por ejemplo, el término alquilo C1-C6, como se utiliza en la presente memoria, indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y pretende significar que cada uno de estos se describe como una especie independiente. Por ejemplo, el término alquilo C1-C4, como se utiliza en la presente memoria, indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono y pretende significar que cada uno de estos se describe como una especie independiente. Cuando en la presente memoria se utiliza alquilo C0-Cn junto con otro grupo, por ejemplo, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4 o -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), el grupo indicado, en este caso cicloalquilo, se une directamente mediante un enlace covalente sencillo (alquilo C0), o bien se une mediante una cadena alquílica en este caso de 1,2, 3, o 4 átomos de carbono. Los alquilos también pueden unirse mediante otros grupos, tales como heteroátomos, como en -O-alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7). Los ejemplos de alquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-metilpentano, 3-metilpentano, 2,2-dimetilbutano, 2,3-dimetilbutano y hexilo. En una realización, el grupo alquilo se sustituye opcionalmente como se ha descrito anteriormente. En una realización, se puede utilizar trimetilsililo en lugar de t-butilo.
El término “ alifático” se refiere a un hidrocarburo saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico. En la presente memoria, se pretende que “ alifático” incluya, aunque no de forma limitativa, restos de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo y, por lo tanto, incorpora cada una de estas definiciones. En una realización, “ alifático” se utiliza para indicar aquellos grupos alifáticos que tienen 1-20 átomos de carbono. La cadena alifática puede ser, por ejemplo, monoinsaturada, diinsaturada, triinsaturada, poliinsaturada o alquinilo. Los grupos alifáticos insaturados pueden estar en una configuración cis o trans. En una realización, el grupo alifático contiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más generalmente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. En una realización, el grupo alifático contiene de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el grupo alifático es C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5 o C1-C6. Los intervalos especificados, como se utiliza en la presente memoria, indican un grupo alifático que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente. Por ejemplo, el término alifático C1-C6, como se utiliza en la presente memoria, indica un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo lineal o ramificado que tiene 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y pretende significar que cada uno de estos se describe como una especie independiente. Por ejemplo, el término alifático C1-C4, como se utiliza en la presente memoria, indica un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono y pretende significar que cada uno de estos se describe como una especie independiente. En una realización, el grupo alifático se sustituye con uno o más grupos funcionales, lo que da como resultado la formación de un resto estable.
El término “ heteroalifático” se refiere a un resto alifático que contiene al menos un heteroátomo en la cadena, por ejemplo, átomos de amina, carbonilo, carboxilo, oxo, tio, fosfato, fosfonato, nitrógeno, fósforo, silicio o boro en lugar de un átomo de carbono. En una realización, el único heteroátomo es el nitrógeno. En una realización, el único heteroátomo es el oxígeno. En una realización, el único heteroátomo es el azufre. En la presente memoria, se pretende que el término “ heteroalifático” incluya, aunque no de forma limitativa, restos heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heterocicloalquinilo. En una realización, el término “ heteroalifático” se utiliza para indicar un grupo heteroalifático (cíclico, acíclico, sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado) que tiene 1-20 átomos de carbono. En una realización, el grupo heteroalifático se sustituye opcionalmente de una manera que dé como resultado la formación de un resto estable. Los ejemplos no limitativos de restos heteroalifáticos son polietilenglicol, polialquilenglicol, amida, poliamida, polilactida, poliglicólido, tioéter, éter, alquil-heterociclo-alquilo, -O-alquil-O-alquilo, alquil-O-haloalquilo, etc.
En una realización, cuando se utiliza un término que incluye “ alq/alc” , debe entenderse que “ cicloalquilo” o “ carbocíclico” pueden considerarse parte de la definición, a menos que el contexto los excluya inequívocamente. Por ejemplo y sin limitación, se puede considerar que los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoílo, alqueniloxi, haloalquilo, aminoalquilo, alquileno, alquenileno, alquinileno, etc. incluyen las formas cíclicas de alquilo, a menos que el contexto los excluya inequívocamente.
El “ alquenilo” es un grupo hidrocarbonado alifático de cadena ramificada o lineal que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono que pueden aparecer en un punto estable a lo largo de la cadena. Los ejemplos no limitativos son alquenilo C2-C8, alquenilo C2-C7, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-Csy alquenilo C2-C4. Los intervalos especificados, como se utiliza en la presente memoria, indican un grupo alquenilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente, como se ha descrito anteriormente para el resto alquilo. Los ejemplos de alquenilo incluyen, aunque no de forma limitativa, etenilo y propenilo. En una realización, el grupo alquenilo se sustituye opcionalmente como se ha descrito anteriormente.
El “ alquinilo” es un grupo hidrocarbonado alifático de cadena ramificada o lineal que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, por ejemplo, alquinilo C2-C<8>o alquinilo C2-C6. Los intervalos especificados, como se utiliza en la presente memoria, indican un grupo alquinilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente, como se ha descrito anteriormente para el resto alquilo. Los ejemplos de alquinilo incluyen, aunque no de forma limitativa, etinilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. En una realización, el grupo alquinilo se sustituye opcionalmente como se ha descrito anteriormente.
El “ alquileno” es un hidrocarburo saturado bivalente. Los alquilenos, por ejemplo, pueden ser un resto de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 a 8 carbonos, un resto de 1 a 6 carbonos, o un número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, alquileno C1-C2, alquileno C1-C3, alquileno C1-C4, alquileno C1-C5 o alquileno C1-C6.
El “ alquenileno” es un hidrocarburo bivalente que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Los alquenilenos, por ejemplo, pueden ser un resto de 2 a 8 carbonos, un resto de 2 a 6 carbonos o un número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, alquenileno C2-C4.
El “ alquinileno” es un hidrocarburo bivalente que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los alquinilenos, por ejemplo, pueden ser un resto de 2 a 8 carbonos, un resto de 2 a 6 carbonos o un número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, alquinileno C2-C4.
El “ alcoxi” es un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido covalentemente a través de un puente de oxígeno (-O-). Los ejemplos de alcoxi incluyen, aunque no de forma limitativa, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, nbutoxi, 2-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi. Similarmente, un grupo “ alquiltio” o “tioalquilo” es un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono unidos covalentemente a través de un puente de azufre (-S-). En una realización, el grupo alcoxi se sustituye opcionalmente como se ha descrito anteriormente.
El “ alqueniloxi” es un grupo alquenilo, tal como se define, unido covalentemente al grupo al que sustituye mediante un puente de oxígeno (-O-).
El “ alcanoílo” es un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido covalentemente a través de un puente carbonilo (C=O). El carbono carbonilo está incluido en el número de carbonos, es decir, el alcanoílo C2 es un grupo CH3(C=O)-. En una realización, el grupo alcanoílo se sustituye opcionalmente como se ha descrito anteriormente.
El “ alquiléster” es un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, unido covalentemente a través de un enlace tipo éster. El enlace tipo éster puede estar en cualquier orientación, p. ej., un grupo de la fórmula -O(C=O)alquilo o un grupo de la fórmula -(C=O)Oalquilo.
La “ amida” o “ carboxamida” es -C(O)NRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, por ejemplo, alquilo, incluido alquilo C1-C6, alquenilo, por ejemplo, alquenilo C2-C6, alquinilo, por ejemplo, alquinilo C2-C6, -alquilo Cü-C4(cicloalquilo C3-C7), -alquilo C0-C4(heterocicloalquilo C3-C7), -alquilo Cü-C4(arilo) y -alquilo C0-C4(heteroarilo); o junto con el nitrógeno al que se unen, Ra y Rb pueden formar un anillo heterocíclico C3-C7. En una realización, cada uno de los grupos Ra y Rb se sustituye opcionalmente de forma independiente como se describe en la presente memoria.
El “ grupo carbocíclico” , “ anillo carbocíclico” o “ cicloalquilo” es un grupo saturado o parcialmente insaturado (es decir, no aromático) que contiene todos los átomos de carbono del anillo. Un grupo carbocíclico contiene típicamente 1 anillo de 3 a 7 átomos de carbono o 2 anillos fusionados que contienen cada uno de 3 a 7 átomos de carbono. Los sustituyentes cicloalquilo pueden estar colgando de un átomo de nitrógeno o carbono sustituido, o un átomo de carbono sustituido que puede tener dos sustituyentes puede tener un grupo cicloalquilo, que se une como un grupo espiro. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen anillos ciclohexenilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclobutenilo, ciclobutilo y ciclopropilo. En una realización, el anillo carbocíclico se sustituye opcionalmente como se ha descrito anteriormente. En una realización, el cicloalquilo es un grupo parcialmente insaturado (es decir, no aromático) que contiene todos los átomos de carbono del anillo. En otra realización, el cicloalquilo es un grupo saturado que contiene todos los átomos de carbono del anillo.
El “ grupo carbocíclico-oxi” es un anillo carbocíclico monocíclico o un grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico, como se ha definido anteriormente, unido al grupo al que sustituye mediante un conector de oxígeno, -O-.
El “ haloalquilo” indica grupos alquilo de cadena lineal y ramificada sustituidos con 1 o más átomos de halógeno, hasta el número máximo permitido de átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, trifluorometilo, monofluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo y pentafluoroetilo.
El término “ haloalcoxi” indica un grupo haloalquilo, como se define en la presente memoria, unido a través de un puente de oxígeno (oxígeno de un radical alcohol).
El “ hidroxialquilo” es un grupo alquilo, como se ha descrito anteriormente, sustituido con al menos un sustituyente hidroxilo.
El “ aminoalquilo” es un grupo alquilo, como se ha descrito anteriormente, sustituido con al menos un sustituyente amino.
El término “ halo” o “ halógeno” indica, independientemente, cualquiera de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “ arilo” indica un grupo aromático que contiene solo carbono en el anillo o anillos aromáticos. En una realización, el grupo arilo contiene de 1 a 3 anillos separados o fusionados y tiene de 6 a aproximadamente 14 o 18 átomos en el anillo, sin heteroátomos como miembros del anillo. Cuando se indique, dichos grupos arilo pueden sustituirse además con átomos o grupos de carbono o no carbono. Dicha sustitución puede incluir la fusión con un grupo cíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros o de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, B, P, Si y/o S, para formar, por ejemplo, un grupo 3,4-metilendioxifenilo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo, incluidos 1-naftilo y 2-naftilo. En una realización, los grupos arilo son colgantes. Un ejemplo de un anillo colgante es un grupo fenilo sustituido con un grupo fenilo. En una realización, el grupo arilo se sustituye opcionalmente como se ha descrito anteriormente.
El término “ heterociclo” o “ anillo heterocíclico” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un resto carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más enlaces dobles y/o triples dentro del anillo sin aromaticidad) de 3 a aproximadamente 12, y más típicamente de 3, 4, 5, 6, 7, 8 a 10 átomos del anillo en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, silicio y boro, siendo los átomos restantes del anillo C, donde uno o más átomos del anillo se sustituyen opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos anteriormente. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo (2 a 6 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P, S, Si y B) o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, O, P, S, Si y B), por ejemplo: un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6]. En una realización, el único heteroátomo es el nitrógeno. En una realización, el único heteroátomo es el oxígeno. En una realización, el único heteroátomo es azufre, boro o silicio. Los heterociclos se describen en Paquette, Leo A.; “ Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente en los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta la actualidad), en particular en los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, aunque no de forma limitativa, pirrolidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, piperidonilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, N-piridilureas y pirrolopirimidina. Los restos espiro también se incluyen dentro del alcance de esta definición. Los ejemplos de un grupo heterocíclico en donde 1 o 2 átomos de carbono del anillo se sustituyen con restos oxo (=O) son el pirimidinonilo y el 1,1-dioxotiomorfolinilo. Los grupos heterociclo de la presente memoria se sustituyen opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente memoria, por ejemplo, 1,2 o 3 sustituyentes.
El “ grupo heterocicloxi” es un anillo heterocíclico monocíclico o un grupo heterocíclico bicíclico, como se ha descrito anteriormente, unido al grupo al que sustituye mediante un conector de oxígeno, -O-.
El término “ heteroarilo” se refiere a un anillo aromático estable monocíclico, bicíclico o multicíclico que contiene de 1 a 3, o en algunas realizaciones 1, 2 o 3, heteroátomos seleccionados de N, O, S, B o P, siendo los átomos restantes del anillo carbono, o un sistema bicíclico o tricíclico estable que contiene al menos un anillo aromático de 5, 6 o 7 miembros que contiene de 1 a 3, o en algunas realizaciones de 1 a 2, heteroátomos seleccionados de N, O, S, B o P, siendo los átomos restantes del anillo carbono. En una realización, el único heteroátomo es el nitrógeno. En una realización, el único heteroátomo es el oxígeno. En una realización, el único heteroátomo es el azufre. Los grupos heteroarilo monocíclicos tienen típicamente 5, 6 o 7 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo bicíclicos son grupos heteroarilo de 8 a 10 miembros, es decir, grupos que contienen 8 o 10 átomos en el anillo, en los que un anillo aromático de 5, 6 o 7 miembros se fusiona con un segundo anillo aromático o no aromático. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo supera 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En una realización, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es superior a 2. En otra realización, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es superior a 1. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, aunque no de forma limitativa, piridinilo (incluido, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluido, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, tetrahidrofuranilo y furopiridinilo. Los grupos heteroarilo se sustituyen opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente memoria. El “ heteroariloxi” es un grupo heteroarilo, tal como se describe, unido al grupo al que sustituye mediante un conector de oxígeno, -O-.
El “ heterocicloalquilo” es un heterociclo completamente saturado, como se define en la presente memoria. Puede incluir, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, O, Si y B, siendo los átomos restantes del anillo carbono. En una realización típica, el nitrógeno es el heteroátomo. Los grupos heterocicloalquilo monocíclicos tienen típicamente de 3 a aproximadamente 8 átomos en el anillo o de 4 a 6 átomos en el anillo.
El término “ monoalquilamino y/o dialquilamino” indica un grupo alquilamino secundario o terciario, en donde los grupos alquilo se seleccionan independientemente, como se define en la presente memoria. El punto de unión del grupo alquilamino está en el nitrógeno. Los ejemplos de grupos monoalquilamino y dialquilamino incluyen etilamino, dimetilamino y metilpropilamino.
Una “ forma de dosificación” significa una unidad de administración de un agente activo. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, inyecciones, suspensiones, líquidos, emulsiones, implantes, partículas, esferas, cremas, pomadas, supositorios, formas inhalables, formas transdérmicas, bucales, sublinguales, tópicas, gel, mucosas y similares. Una “ forma de dosificación” también puede incluir un implante, por ejemplo, un implante óptico.
Las “ composiciones farmacéuticas” son composiciones que comprenden al menos un agente activo y al menos una otra sustancia, tal como un portador. Las “ combinaciones farmacéuticas” son combinaciones de al menos dos agentes activos que se pueden combinar en una forma de dosificación única o proporcionar juntos en formas de dosificación separadas con instrucciones de que los agentes activos se deben utilizar juntos para tratar cualquier trastorno descrito en la presente memoria.
Una “ sal farmacéuticamente aceptable” es un derivado del compuesto descrito, en donde el compuesto original se modifica para fabricar sales de adición de ácidos o bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables del mismo. Las sales de los presentes compuestos se pueden sintetizar a partir de un compuesto original que contiene un resto básico o acídico mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato o similares de Na, Ca, Mg o K), o haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Dichas reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo son típicos, cuando es posible. Las sales de los presentes compuestos incluyen además solvatos de los compuestos y de las sales de los compuestos.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos acídicos tales como ácidos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales que son aceptables para el consumo humano y las sales de amonio cuaternario del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de tales sales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH<2>)n-COOH donde n es 0 4, y similares, o utilizando un ácido diferente que produzca el mismo contraión. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, p. ej., en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, pág. 1418 (1985).
El término “ portador” , en el contexto de las composiciones/combinaciones farmacéuticas de la invención, se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el que se proporciona un compuesto activo.
Un “ excipiente farmacéuticamente aceptable” significa un excipiente que es útil para preparar una composición/combinación farmacéutica que generalmente es segura, aceptable para el consumo humano y no es biológicamente ni de otro modo inapropiada para la administración a un huésped, típicamente un ser humano. En una realización, se utiliza un excipiente que es aceptable para uso veterinario.
Un “ paciente” o “ huésped” o “ sujeto” es un animal humano o no humano que necesita el tratamiento o la prevención de cualquiera de los trastornos descritos específicamente en la presente memoria, que incluye, aunque no de forma limitativa, la modulación de la vía del factor D del complemento, o de una afección que se puede tratar con uno de los compuestos descritos en la presente memoria. Típicamente, el huésped es un ser humano. Un “ paciente” o “ huésped” o “ sujeto” también se refiere, por ejemplo, a un mamífero, primate (p. ej., un ser humano), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, aves y similares.
Por ejemplo, en una realización “ proporcionar un compuesto con al menos un agente activo adicional” puede significar que el compuesto y el o los agentes activos adicionales se proporcionan simultáneamente en una forma de dosificación única, se proporcionan concomitantemente en formas de dosificación separadas o se proporcionan en formas de dosificación separadas para la administración. En un ejemplo, las administraciones del compuesto se separan por una cantidad de tiempo que está dentro del tiempo en el que tanto el compuesto como el al menos un agente activo adicional están dentro del torrente sanguíneo de un paciente. En ciertas realizaciones, no es necesario que el mismo profesional de la salud recete el compuesto y el agente activo adicional. En ciertas realizaciones, el agente o agentes activos adicionales no necesitan receta médica. La administración del compuesto o del al menos un agente activo adicional puede producirse por cualquier vía apropiada, por ejemplo, mediante comprimidos orales, cápsulas orales, líquidos orales, inhalación, inyección, supositorios, administración parenteral, sublingual, bucal, intravenosa, intraaórtica, transdérmica, liberación controlada polimérica, liberación controlada no polimérica, nanopartículas o micropartículas, liposomas y/o contacto tópico. En una realización, las instrucciones para la administración en forma de terapia combinada se proporcionan en el etiquetado del fármaco.
Una “ cantidad terapéuticamente eficaz” de una composición/combinación farmacéutica de esta invención significa que una cantidad eficaz, cuando se administra a un huésped, proporciona un beneficio terapéutico tal como una mejora de los síntomas o una reducción o disminución de la propia enfermedad. En una realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para prevenir un aumento significativo o lograr una disminución significativa en el nivel detectable del factor D del complemento en la sangre, el suero o los tejidos del paciente.
Descripción detallada de los compuestos activos
N-Óxidos
En ciertas realizaciones, cualquiera de los compuestos activos se puede proporcionar en su forma de N-óxido a un paciente que lo necesite. En una realización, un N-óxido de un compuesto activo o un precursor del compuesto activo se utiliza en un esquema de fabricación. En otra realización más, el N-óxido es un metabolito de uno de los compuestos activos administrados de la presente memoria y puede tener una actividad independiente. El N-óxido se puede formar tratando el compuesto de interés con un agente oxidante, por ejemplo, un peroxiácido o peróxido adecuado, para generar un compuesto de N-óxido. Por ejemplo, un grupo heteroarilo, por ejemplo, un grupo piridilo, se puede tratar con un agente oxidante, tal como percarbonato de sodio, en presencia de un catalizador basado en renio y en condiciones de reacción suaves para generar un compuesto de N-óxido. Un experto en la técnica comprenderá que pueden ser necesarios grupos protectores apropiados para llevar a cabo los procesos químicos. Ver, Jain, S.L. y col., “ Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source” , Synlett, 2261-2663, 2006.
En una realización, el N-óxido está en el anillo A. En una realización, el N-óxido está en el anillo B. En una realización, el N-óxido está en el grupo R32
En otras realizaciones, cualquiera de los compuestos activos con azufre se puede proporcionar en su forma de sulfóxido o sulfona a un paciente que lo necesite. En una realización diferente, se utiliza un sulfóxido o sulfona de uno de los compuestos activos o un precursor del compuesto activo en un esquema de fabricación. Un átomo de azufre en un compuesto seleccionado como se describe en la presente memoria se puede oxidar para formar un sulfóxido
o una sulfona
utilizando métodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto 1,3,5-triazo-2,4,6-trifosforina-2,2,4,4,6,6-tetracloruro (TAPC) es un promotor eficaz para la oxidación de sulfuros a sulfóxidos. Ver, Bahrami, M. y col., “ TAPC-Promoted Oxidation of sulfides and Deoxygenation of Sulfoxides” , J. Org. Chem., 75, 6208-6213 (2010). La oxidación de sulfuros con peróxido de hidrógeno al 30 % catalizada por carburo de tántalo proporciona sulfóxidos con altos rendimientos, ver Kirihara, A., y col., “ Tantalum Carbide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones” , Synlett, 1557-1561 (2010). Los sulfuros se pueden oxidar a sulfonas utilizando, por ejemplo, carburo de niobio como catalizador, ver Kirihara, A., y col., “ Tantalum Cardide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones” , Synlett, 1557-1561 (2010). El aducto de urea-peróxido de hidrógeno es un reactivo estable, económico y fácil de manipular para la oxidación de sulfuros a sulfonas, ver Varma, R.S. y Naicker, K.P., “ The Urea-Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles” , Org. Lett., 1, 189-191 (1999). Un experto en la técnica apreciará que puede ser necesario proteger y, a continuación, desproteger otros heteroátomos, tales como el nitrógeno, mientras se lleva a cabo la oxidación de un átomo de azufre para producir el compuesto deseado.
Preparaciones farmacéuticas
Los compuestos activos descritos en la presente memoria se pueden administrar a un huésped que lo necesite como producto químico puro, pero más típicamente se administran como una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz para un huésped, típicamente un ser humano, que necesita dicho tratamiento con un compuesto activo como el descrito en la presente memoria o su sal, análogo isotópico, N-óxido o isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, en una realización, la descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto o una sal, un análogo isotópico, un N-óxido o un isómero aislado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable para cualquiera de los usos descritos en la presente memoria. La composición farmacéutica puede contener un compuesto o una sal como único agente activo o, en una realización alternativa, el compuesto y al menos un agente activo adicional.
Una cantidad eficaz de un compuesto activo como se describe en la presente memoria, o el compuesto activo descrito en la presente memoria en combinación o alternancia o concomitante con otro agente activo, o precedido o seguido del mismo, puede utilizarse en una cantidad suficiente para (a) inhibir la progresión de un trastorno mediado por la vía del complemento, incluido un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluido un trastorno autoinmunitario, o un trastorno relacionado con el factor D del complemento; (b) provocar la regresión de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluido un trastorno autoinmunitario, o un trastorno relacionado con el factor D del complemento; (c) provocar la cura de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluido un trastorno autoinmunitario, o un trastorno relacionado con el factor D del complemento; o inhibir o prevenir el desarrollo de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluido un trastorno autoinmunitario, o un trastorno relacionado con el factor D del complemento.
En consecuencia, una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición descrita en la presente memoria proporcionará una cantidad suficiente del agente activo cuando se administre a un paciente para proporcionar un beneficio clínico.
La cantidad exacta del compuesto activo o composición farmacéutica descrita en la presente memoria que se administrará al huésped, típicamente un ser humano, que lo necesite, la determinará el proveedor de atención médica para lograr el beneficio clínico deseado.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación que contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg del compuesto activo y, opcionalmente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg de un agente activo adicional en una forma de dosificación unitaria. Los ejemplos son formas de dosificación con al menos aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1250, 1300, 1400, 1500 o 1600 mg de compuesto activo, o su sal. En una realización, la forma de dosificación tiene al menos aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 1000 mg, 1200 mg o 1600 mg de compuesto activo, o su sal. La cantidad de compuesto activo en la forma de dosificación se calcula sin referencia a la sal. La forma de dosificación se puede administrar, por ejemplo, una vez al día (q.d.), dos veces al día (b.i.d.), tres veces al día (t.i.d ), cuatro veces al día (q.i.d.), una vez cada dos días (Q2d), una vez cada tres días (Q3d), según sea necesario, o según cualquier programa de dosificación que proporcione el tratamiento de un trastorno descrito en la presente memoria.
La composición farmacéutica puede incluir, por ejemplo, una relación molar del compuesto activo y un agente activo adicional que logre el resultado deseado. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede contener una relación molar de aproximadamente 0,5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1 o de aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 4:1 de un agente activo adicional en combinación con el compuesto activo (agente activo adicional: compuesto activo), o su sal, descrito en la presente memoria. En una realización, el agente activo adicional es un agente antiinflamatorio o inmunosupresor.
Los compuestos descritos en la presente memoria o utilizados como se describe en la presente memoria se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, mediante inhalación o pulverización, por vía sublingual, mediante implante, incluido el implante ocular, por vía transdérmica, mediante administración bucal, por vía rectal, como una solución oftálmica, inyección, incluida la inyección ocular, por vía intravenosa, intraaórtica, intracraneal, subdérmica, intraperitoneal, subcutánea, transnasal, sublingual, intratecal o rectal, o por otros medios, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores convencionales farmacéuticamente aceptables. Para la administración ocular, el compuesto se puede administrar, según se desee, por ejemplo, como una solución, suspensión u otra formulación por vía intravítrea, intraestromal, intracameral, subtenónica, subretiniana, retrobulbar, peribulbar, supracorodial, subcorodial, corodial, conjuntival, subconjuntival, epiescleral, periocular, retroescleral, retrobulbar, yuxtascleral posterior, circumcorneal o inyecciones en el conducto lagrimal, o a través de una mucosa, mucina o una barrera mucosa, en una forma de liberación inmediata o controlada o mediante un dispositivo ocular, inyección o formulación administración tópicamente, por ejemplo, una solución o suspensión proporcionada en forma de colirio.
La composición farmacéutica se puede preparar como cualquier forma farmacéuticamente útil, p. ej., como un aerosol, una crema, un gel, una cápsula de gel, una píldora, una micropartícula, una nanopartícula, una solución para inyección o infusión, una cápsula, un comprimido, un jarabe, un parche transdérmico, un parche subcutáneo, un polvo seco, una formulación para inhalación, en un dispositivo médico, un supositorio, una formulación bucal o sublingual, una formulación parenteral o una solución o suspensión oftálmica. Algunas formas de dosificación, tales como comprimidos y cápsulas, se subdividen en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, p. ej., una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
Las composiciones farmacéuticas y los métodos de fabricación de tales composiciones, adecuados para la administración tal como se contempla en la presente memoria son conocidos en la técnica. Los ejemplos de técnicas conocidas incluyen, por ejemplo, las patentes US-4.983.593, US-5.013.557, US-5.456.923, US-5.576.025, US-5.723.269, US-5.858.411, US-6.254.889, US-6.303.148, US-6.395.302, US-6.497.903, US-7.060.296, US-7.078.057, US-7.404.828, US-8.202.912, US-8.257.741, US-8.263.128, US-8.337.899, US-8.431.159, US-9.028.870, US-9.060.938, US-9.211.261, US-9.265.731, US-9.358.478 y US-9.387.252.
Las composiciones farmacéuticas contempladas en la presente memoria pueden incluir opcionalmente un portador. Los portadores deben tener una pureza lo suficientemente alta y una toxicidad lo suficientemente baja como para que sean adecuados para la administración al paciente que se ha de tratar. El portador puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos propios. La cantidad de portador empleada junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto. Las clases de portadores incluyen, aunque no de forma limitativa, aglutinantes, agentes tamponadores, agentes colorantes, diluyentes, desintegrantes, emulsionantes, cargas, saborizantes, deslizantes, lubricantes, modificadores del pH, conservantes, estabilizadores, surfactantes, solubilizantes, agentes formadores de comprimidos y agentes humectantes. Algunos portadores pueden figurar en más de una clase, por ejemplo, el aceite vegetal se puede utilizar como lubricante en algunas formulaciones y como diluyente en otras. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables incluyen azúcares, almidones, celulosas, tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco y aceites vegetales. Los ejemplos de otros materiales de matriz, cargas o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, difosfato de calcio y almidón. Los ejemplos de agentes tensioactivos incluyen laurilsulfato de sodio y polisorbato 80. Los ejemplos de agentes complejantes o solubilizantes de fármacos incluyen los polietilenglicoles, la cafeína, el xanteno, el ácido gentísico y las ciclodextrinas. Los ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato sódico de almidón, alginato sódico, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, dióxido de silicio coloidal y croscarmelosa sódica. Los ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas tales como goma guar y tragacanto. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio. Los ejemplos de modificadores del pH incluyen ácidos tales como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico y similares; bases tales como acetato de sodio, acetato de potasio, óxido de calcio, óxido de magnesio, fosfato trisódico, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio y similares, y tampones que generalmente comprenden mezclas de ácidos y sales de dichos ácidos. Opcionalmente, se pueden incluir otros agentes activos en una composición farmacéutica, que no interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica para la administración incluye además un compuesto o sal de fórmula I, II o III y, opcionalmente, comprende uno o más de un fosfoglicérido; fosfatidilcolina; dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC); dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE); dioleiloxipropiltrietilamonio (DOTMA); dioleoilfosfatidilcolina; colesterol; éster de colesterol; diacilglicerol; succinato de diacilglicerol; difosfatidilglicerol (DPPG); hexanodecanol; alcohol graso tal como polietilenglicol (PEG); polioxietilen-9-lauril éter; ácido graso tensioactivo, tal como ácido palmítico o ácido oleico; ácido graso; monoglicérido de ácido graso; diglicérido de ácido graso; amida de ácido graso; trioleato de sorbitán (Span®85), glicocolato; monolaurato de sorbitán (Span®20); polisorbato 20 (Tween®20); polisorbato 60 (Tween®60); polisorbato 65 (Tween®65); polisorbato 80 (Tween®80); polisorbato 85 (Tween®85); monoestearato de polioxietileno; surfactina; un poloxómero; un éster de ácido graso de sorbitán tal como trioleato de sorbitán; lecitina; lisolecitina; fosfatidilserina; fosfatidilinositol; esfingomielina; fosfatidiletanolamina (cefalina); cardiolipina; ácido fosfatídico; cerebrosido; dicetilfosfato; dipalmitoilfosfatidilglicerol; estearilamina; dodecilamina; hexadecilamina; palmitato de acetilo; ricinoleato de glicerol; estearato de hexadecilo; miristato de isopropilo; tiloxapol; poli(etilenglicol)5000-fosfatidiletanolamina; poli(etilenglicol)400-monoestearato; fosfolípido; detergente sintético y/o natural que tiene altas propiedades surfactantes; desoxicolato; ciclodextrina; sal caotrópica; agente de emparejamiento iónico; glucosa, fructosa, galactosa, ribosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa, celbiosa, manosa, xilosa, arabinosa, ácido glucorónico, ácido galactorónico, ácido manurónico, glucosamina, galatosamina y ácido neurámico; pululano, celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilo metilcelulosa (HPMC), hidroxicelulosa (HC), metilcelulosa (MC), dextrano, ciclodextrano, glucógeno, hidroxietilalmidón, carragenina, glicón, amilosa, quitosano, N,O-carboxilmetilquitosano, algina y ácido algínico, almidón, quitina, inulina, konjac, glucommanano, pustulano, heparina, ácido hialurónico, curdlán y xantano, manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, maltitol y lactitol, un polímero plurónico, polietileno, policarbonato (p. ej., poli(1,3-dioxan-2ona)), polianhídrido (p. ej., poli(anhídrido sebácico)), polipropilfumerato, poliamida (p. ej., policaprolactama), poliacetal, poliéter, poliéster (p. ej., polilactida, poliglicólida, polilactida-coglicólida, policaprolactona, polihidroxiácido (p. ej., poli((p-hidroxialcanoato))), poli(ortoéster), policianoacrilato, alcohol polivinílico, poliuretano, polifosfaceno, poliacrilato, polimetacrilato, poliurea, poliestireno y poliamina, polilisina, copolímero de polilisina-PEG y poli(etilenimina), copolímero de poli(etilenimina)-pEG, monocaprilocaprato de glicerol, propilenglicol, vitamina E TPGs (también conocida como succinato de D-a-tocoferil polietilenglicol 1000), gelatina, dióxido de titanio, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno (PEO/PPO), polietilenglicol (PEG), carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS).
En algunas realizaciones, la preparación farmacéutica puede incluir polímeros para la liberación controlada de los compuestos descritos, incluidos, aunque no de forma limitativa, polímeros plurónicos, poliésteres (p. ej., ácido poliláctico, poli(ácido láctico-co-glicólico), policaprolactona, polivalerolactona, poli(1,3-dioxan-2ona)); polianhídridos (p. ej., poli(anhídrido sebácico)); poliéteres (p. ej., polietilenglicol); poliuretanos; polimetacrilatos; poliacrilatos y policianoacrilatos. En algunas realizaciones, los polímeros se pueden modificar con polietilenglicol (PEG), con un carbohidrato y/o con poliacetales acíclicos derivados de polisacáridos. Ver, p. ej., Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:30l.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como partículas. En una realización, las partículas son o incluyen micropartículas. En una realización alternativa, las partículas son o incluyen nanopartículas.
En una realización alternativa adicional, las técnicas comunes para preparar partículas incluyen, aunque no de forma limitativa, la evaporación del disolvente, la eliminación del disolvente, el secado por pulverización, la inversión de fase, la coacervación y la fundición a baja temperatura. Los métodos adecuados de formulación de partículas se describen brevemente a continuación. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, incluidos los agentes modificadores del pH, los desintegrantes, los conservantes y los antioxidantes, se pueden incorporar opcionalmente a las partículas durante la formación de las partículas.
En una realización, las partículas se obtienen a través de un método de evaporación de solventes. En este método, un compuesto descrito en la presente memoria (o una matriz polimérica y uno o más compuestos descritos en la presente memoria) se disuelve en un disolvente orgánico volátil, tal como cloruro de metileno. A continuación, la solución orgánica que contiene un compuesto descrito en la presente memoria se suspende en una solución acuosa que contiene un agente tensioactivo tal como alcohol polivinílico. La emulsión resultante se agita hasta que se evapora la mayor parte del disolvente orgánico, dejando nanopartículas o micropartículas sólidas. Las nanopartículas o micropartículas resultantes se lavan con agua y se secan durante la noche en un liofilizador. Mediante este método se pueden obtener nanopartículas con diferentes tamaños y morfologías.
Las composiciones farmacéuticas que contienen polímeros lábiles, tales como ciertos polianhídridos, pueden degradarse durante el proceso de fabricación debido a la presencia de agua. Para estos polímeros, se pueden utilizar métodos que se realizan en disolventes orgánicos total o sustancialmente anhidros para fabricar las partículas.
La eliminación del disolvente también se puede utilizar para preparar partículas a partir de un compuesto que es hidrolíticamente inestable. En este método, el compuesto (o matriz polimérica y uno o más compuestos) se dispersa o disuelve en un disolvente orgánico volátil tal como cloruro de metileno. A continuación, esta mezcla se suspende agitándola en un aceite orgánico (tal como aceite de silicio) para formar una emulsión. Las partículas sólidas se forman a partir de la emulsión y, posteriormente, se pueden aislar del sobrenadante. La morfología externa de las esferas producidas con esta técnica depende en gran medida de la identidad del fármaco.
En una realización, un compuesto activo como se describe en la presente memoria se administra a un paciente que lo necesita en forma de partículas formadas mediante la eliminación del disolvente. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas mediante la eliminación del disolvente y que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, como se define en la presente memoria. En otra realización, las partículas formadas mediante la eliminación del disolvente comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En otra realización, las partículas formadas mediante la eliminación del disolvente comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las partículas descritas formadas mediante la eliminación del disolvente se puede preparar en forma de comprimido y, a continuación, recubrir para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formadas mediante la eliminación del disolvente se preparan en forma de comprimido, pero el comprimido no se recubre.
En una realización, las partículas se obtienen mediante secado por pulverización. En este método, un compuesto (o matriz polimérica y uno o más compuestos) se disuelve en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno. La solución se bombea a través de una boquilla de micronización impulsada por un flujo de gas comprimido, y el aerosol resultante se suspende en un ciclón de aire calentado, lo que permite que el disolvente se evapore de las microgotas, formando partículas. Se pueden obtener micropartículas y nanopartículas utilizando este método.
En una realización, un compuesto activo como se describe en la presente memoria se administra a un paciente que lo necesita como una dispersión secada por pulverización (SDD, por sus siglas en inglés). En otra realización, la presente invención proporciona una dispersión secada por pulverización (SDD) que comprende un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, como se define en la presente memoria. En otra realización, la SDD comprende un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En otra realización, la SDD comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización descritas se puede recubrir para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, la dispersión secada por pulverización se prepara en forma de comprimido pero no se recubre. Las partículas se pueden formar a partir del compuesto activo como se describe en la presente memoria utilizando un método de inversión de fase. En este método, el compuesto (o matriz polimérica y uno o más compuestos activos) se disuelve en un disolvente adecuado y la solución se vierte en un no disolvente fuerte para que el compuesto produzca espontáneamente, en condiciones favorables, micropartículas o nanopartículas. El método se puede utilizar para producir nanopartículas en una amplia gama de tamaños, que incluyen, por ejemplo, desde nanopartículas hasta micropartículas, que típicamente poseen una distribución de tamaño de partícula estrecha.
En una realización, un compuesto activo como se describe en la presente memoria se administra a un paciente que lo necesita en forma de partículas formadas por inversión de fase. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas por inversión de fase que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, como se define en la presente memoria. En otra realización, las partículas formadas por inversión de fase comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En otra realización, las partículas formadas por inversión de fase comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las partículas descritas formadas por inversión de fase se puede preparar en forma de comprimido y, a continuación, recubrir para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formadas por inversión de fase se preparan en forma de comprimido, pero el comprimido no se recubre.
Las técnicas para la formación de partículas mediante coacervación son conocidas en la técnica, por ejemplo, como se describe en los documentos GB-B-929 406; GB-B-929 40 1; y las patentes US-3.266.987, u S-4.794.000 y US-4.460.563. La coacervación implica la separación de una solución de un compuesto (o matriz polimérica y uno o más compuestos) en dos fases líquidas inmiscibles. Una fase es una fase coacervada densa, que contiene una alta concentración del compuesto, mientras que la segunda fase contiene una baja concentración del compuesto. Dentro de la fase coacervada densa, el compuesto forma gotitas a nanoescala o microescala, que se endurecen en partículas. La coacervación se puede inducir mediante un cambio de temperatura, la adición de un no disolvente o la adición de una microsal (coacervación simple), o mediante la adición de otro polímero, formando de este modo un complejo interpolimérico (coacervación compleja).
En una realización, un compuesto activo como se describe en la presente memoria se administra a un paciente que lo necesita en forma de partículas formadas mediante coacervación. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas mediante coacervación que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, como se define en la presente memoria. En otra realización, las partículas formadas mediante coacervación comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En otra realización, las partículas formadas mediante coacervación comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las partículas descritas formadas mediante coacervación se puede preparar en forma de comprimido y, a continuación, recubrir para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formadas mediante coacervación se preparan en forma de comprimido, pero el comprimido no se recubre.
Los métodos para la fundición a muy baja temperatura de microesferas de liberación controlada se describen en la patente US-5.019.400 de Gombotz y col. En este método, el compuesto se disuelve en un disolvente. A continuación, la mezcla se atomiza en un recipiente que contiene un líquido no disolvente a una temperatura inferior al punto de congelación de la solución de fármaco que congela las gotitas del compuesto. A medida que las gotitas y el no disolvente del compuesto se calientan, el disolvente de las gotas se descongela y se extrae en el no disolvente, haciendo que las microesferas se endurezcan.
En una realización, un compuesto de la presente invención se administra a un paciente que lo necesita en forma de partículas formadas por fundición a baja temperatura. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas mediante fundición a baja temperatura, que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, como se define en la presente memoria. En otra realización, las partículas formadas mediante fundición a baja temperatura comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En otra realización, las partículas formadas mediante fundición a baja temperatura comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las partículas descritas formadas mediante fundición a baja temperatura se pueden preparar en forma de comprimido y, a continuación, recubrir para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formadas mediante fundición a baja temperatura se preparan en forma de comprimido, pero el comprimido no se recubre.
En un aspecto de la presente invención, una cantidad eficaz de un compuesto activo como se describe en la presente memoria se incorpora en una nanopartícula, p. ej., para facilitar la administración y/o la administración de liberación prolongada. El uso de materiales a nanoescala proporciona la capacidad de modificar propiedades físicas fundamentales tales como la solubilidad, la difusividad, la vida media en la circulación sanguínea, las características de liberación de fármaco y/o la inmunogenicidad. Se han desarrollado varios agentes terapéuticos y de diagnóstico basados en nanopartículas para el tratamiento del cáncer, la diabetes, el dolor, el asma, la alergia y las infecciones. Estos agentes a nanoescala pueden proporcionar vías de administración más eficaces y/o más convenientes, reducir la toxicidad terapéutica, extender el ciclo de vida del producto y, en última instancia, reducir los costes de atención médica. Como sistemas de administración terapéutica, las nanopartículas pueden permitir la administración dirigida y la liberación controlada.
Además, la administración de compuestos basada en nanopartículas se puede utilizar para liberar compuestos a una velocidad sostenida y, por lo tanto, reducir la frecuencia de administración, administrar fármacos de manera dirigida para minimizar los efectos secundarios sistémicos o administrar dos o más fármacos simultáneamente para una terapia combinada para generar un efecto sinérgico y suprimir la resistencia a los fármacos. Se han aprobado varios productos terapéuticos basados en la nanotecnología para uso clínico. Entre estos productos, los fármacos liposomales y los conjugados a base de polímeros representan una gran proporción de los productos. Ver Zhang, L., y col., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. y Ther., 83(5):761-769, 2008.
Los métodos para producir nanopartículas son conocidos en la técnica. Por ejemplo, ver Muller, R.H., y col., Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the ar, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000; US 8.691.750 de Consien y col.; WO 2012/145801 de Kanwar. US 8.580.311 de Armes, S. y col.; Petros, R.A. y DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010; US 8.465.775; US 8.444.899; US 8.420.124; US 8.263.129; US 8.158.728; 8.268.446; Pellegrino y col., 2005, Small, 1:48; Murray y col., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; y Trindade y col., 2001, Chem. Mat., 13:3843. Se han descrito métodos adicionales en la bibliografía (ver p. ej., Doubrow, Ed., “ Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy” , CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz y col., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz y col., 1987, Reactive Polymers, 6:275; y Mathiowitz y col., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755; la patente US-5.578.325 y US-6.007.845; P. Paolicelli y col., “ Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles” Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)), la patente US-5.543.158 de Gref y col., o la publicación WO2009/051837 de Von Andrian y col. Zauner y col., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; y Kabanov y col., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7; (PEI; Boussif y col., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297) y dendrímeros de poli(amidoamina) (Kukowska-Latallo y col., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang y col., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; y Haensler y col., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372; Putnam y col., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera y col., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010; Kwon y col., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim y col., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; y Zhou y col., 1990, Macromolecules, 23:3399). Los ejemplos de estos poliésteres incluyen la poli(L-lactida-co-L-lisina) (Barrera y col., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010), poli(éster de serina) (Zhou y col., 1990, Macromolecules, 23:3399), poli(éster de 4-hidroxi-L-prolina) (Putnam y col., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim y col., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633) y poli(éster de 4-hidroxi-L-prolina) (Putnam y col., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim y col., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; patente US-6.123.727; patente US-5.804.178; patente US-5.770.417; patente US-5.736.372; patente US-5.716.404; patente US-6.095.148; patente US-5.837.752; patente US-5.902.599; patente US-5.696.175; patente US-5.514.378; patente US-5.512.600; patente US-5.399.665; patente US-5.019.379; patente US-5.010.167; patente US-4.806.621; patente US-4.638.045; y patente US-4.946.929; Wang y col., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480; Lim y col., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; y Uhrich y col., 1999, Chem. Rev., 99:3181; Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, editada por Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polimerization de Odian, John Wiley & Sons, cuarta edición, 2004; Contemporary Polymer Chemistry de Allcock y col., Prentice-Hall, 1981; Deming y col., 1997, Nature, 390:386; y en la patente US-6.506.577, US-6.632.922, US-6.686.446 y US-6.818.732; C. Astete y col., “ Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles” J. Biomater. Sci. Polymer Edn, vol. 17, n.° 3, págs. 247-289 (2006); K. Avgoustakis “ Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery” Current Drug Delivery 1:321-333 (2004); C. Reis y col., “ Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles” Nanomedicine 2:8-21 (2006); P. Paolicelli y col., “ Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles” Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010); patente US-6.632.671 de Unger, 14 de octubre de 2003.
En una realización, la partícula polimérica está entre aproximadamente 0,1 nm y aproximadamente 10.000 nm, entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 1000 nm, entre aproximadamente 10 nm y 1000 nm, entre aproximadamente 1 y 100 nm, entre aproximadamente 1 y 10 nm, entre aproximadamente 1 y 50 nm, entre aproximadamente 100 nm y 800 nm, entre aproximadamente 400 nm y 600 nm, o aproximadamente 500 nm. En una realización, las micropartículas no son más de aproximadamente 0,1 nm, 0,5 nm, 1,0 nm, 5,0 nm, 10 nm, 25 nm, 50 nm, 75 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 250 nm, 300 nm, 400 nm, 450 nm, 500 nm, 550 nm, 600 nm, 650 nm, 700 nm, 750 nm, 800 nm, 850 nm, 900 nm, 950 nm, 1000 nm, 1250 nm, 1500 nm, 1750 nm o 2000 nm. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria se puede acoplar covalentemente a un polímero utilizado en la nanopartícula, por ejemplo, una partícula de poliestireno, una partícula de PLGA, una partícula de PLA u otra nanopartícula.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar para la administración oral. Estas composiciones pueden contener cualquier cantidad de compuesto activo que logre el resultado deseado, por ejemplo, entre el 0,1 y el 99 % en peso (% en peso) del compuesto y usualmente al menos aproximadamente el 5 % en peso del compuesto. Algunas realizaciones contienen al menos aproximadamente un 10 %, un 15 %, un 20 %, un 25 % en peso a aproximadamente un 50 % en peso o de aproximadamente un 5 % en peso a aproximadamente un 75 % en peso del compuesto.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal se presentan típicamente como supositorios de dosis unitaria. Estos se pueden preparar mezclando el compuesto activo con uno o más portadores sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y a continuación dando forma a la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación tópica en la piel preferiblemente toman la forma de una pomada, crema, loción, pasta, gel, aerosol o aceite. Los portadores que se pueden utilizar incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, potenciadores transdérmicos y combinaciones de dos o más de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica también se pueden administrar mediante iontoforesis (ver, por ejemplo, Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)), y típicamente toman la forma de una solución acuosa opcionalmente tamponada del compuesto activo. En una realización, se proporcionan parches o dispositivos con microagujas para la administración de fármacos a través o dentro del tejido biológico, particularmente la piel. Los parches o dispositivos con microagujas permiten la administración de fármacos a velocidades clínicamente relevantes a través o dentro de la piel u otras barreras tisulares, con un daño, dolor o irritación mínimos o nulos en el tejido.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a los pulmones se pueden administrar mediante una amplia gama de inhaladores de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés) de dosis única/múltiple impulsados por la respiración pasiva y por potencia activa. Los dispositivos más comúnmente utilizados para la administración respiratoria incluyen nebulizadores, inhaladores de dosis medidas e inhaladores de polvo seco. Hay varios tipos de nebulizadores disponibles, incluidos los nebulizadores de chorro, los nebulizadores ultrasónicos y los nebulizadores de malla vibratoria. La selección de un dispositivo de administración pulmonar adecuado depende de parámetros, tales como la naturaleza del fármaco y su formulación, el sitio de acción y la fisiopatología del pulmón.
Otros ejemplos no limitativos de dispositivos y métodos de administración de fármacos por inhalación incluyen, por ejemplo, el documento US 7.383.837, titulado “ Inhalation device” (SmithKline Beecham Corporation); el documento W o / 2006/033584, titulado “ Powder inhaler” (Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA); el documento w O/2005/044186, titulado “ Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods of administering the same” (Glaxo Group Ltd y SmithKline Beecham Corporation); el documento US9.095.670, titulado “ Inhalation device and method of dispensing medicament” , el documento US 8.205.611, titulado “ Dry powder inhaler” (Astrazeneca AB)); el documento WO /2013/038170, titulado “ Inhaler” (Astrazeneca AB y Astrazeneca UK Ltd.); el documento US/2014/0352690, titulado “ Inhalation Device with Feedback System” , el documento Us 8.910.625 y US/2015/0165137, titulados “ Inhalation Device for Use in Aerosol Therapy” (Vectura GmbH); el documento US 6.948.496, titulado “ Inhalers” ; el documento US/2005/0152849, titulado “ Powders comprising anti-adherent materials for use in dry powder inhalers” ; los documentos US 6.582.678, US 8.137.657, US/2003/0202944 y US/2010/0330188, titulados “ Carrier particles for use in dry powder inhalers” ; el documento US 6.221.338, titulado “ Method of producing particles for use in dry powder inhalers” ; el documento US 6.989.155, titulado “ Powders” ; el documento US/2007/0043030, titulado “ Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation” ; el documento US 7.845.349, titulado “ Inhaler” , los documentos US/2012/0114709 y US 8.101.160, titulados “ Formulations for Use in Inhaler Devices” , el documento US/2013/0287854, titulado “ Compositions and Uses” ; los documentos US/2014/0037737 y US 8.580.306, titulados “ Particles for Use in a Pharmaceutical Composition” ; el documento US/2015/0174343, titulado “ Mixing Channel for an Inhalation Device” ; los documentos US 7.744.855 y US/2010/0285142, titulados “ Method of making particles for use in a pharmaceutical composition” ; los documentos US 7.541.022, US/2009/0269412 y US/2015/0050350, titulados “ Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers” (Vectura Limited).
En la técnica se conocen muchos métodos y dispositivos para la administración de fármacos al ojo. Los ejemplos no limitativos se describen en las siguientes patentes y solicitudes de patente. Algunos ejemplos son el documento US 8.192.408, titulado “ Ocular trocar assembly” (Psivida Us, Inc.); el documento US 7.585.517, titulado “ Transcleral delivery” (Macusight, Inc.); los documentos Us 5.710.182 y US 5.795.913, titulados “ Ophthalmic composition” (Santen OY); el documento US 8.663.639, titulado “ Formulations for treating ocular diseases and conditions” , el documento US 8.486.960, titulado “ Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions” , los documentos US 8.367.097 y US 8.927.005, titulados “ Liquid formulations for treatment of diseases or conditions” , el documento US 7.455.855, titulado “ Delivering substance and drug delivery system using the same” (Santen Pharmaceutical Co., Ltd.); el documento WO/2011/050365, titulado “ Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain” y el documento WO/2009/145842, titulado “ Therapeutic Device for Pain Management and Vision” (Forsight Labs, LLC); los documentos US 9.066.779 y 8.623.395, titulados “ Implantable therapeutic device” ; el documento WO/2014/160884, titulado “ Ophthalmic Implant for Delivering Therapeutic Substances” ; los documentos US 8.399.006, US 8.277.830, US 8.795.712, US 8.808.727, US 8.298.578 y WO/2010/088548, titulados “ Posterior segment drug delivery” ; los documentos WO/2014/152959 y US20140276482, titulados “ Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery System Implant” ; los documentos US 8.905.963 y US 9.033.911, titulados “ Injector apparatus and method for drug delivery” ; el documento WO/2015/057554, titulado “ Formulations and Methods for Increasing or Reducing Mucus” ; los documentos US 8.715.712 y US 8.939.948, titulados “ Ocular insert apparatus and methods” ; el documento WO/2013/116061, titulado “ Insertion and Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices” ; el documento WO/2014/066775, titulado “ Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye” ; los documentos WO/2015/085234 y WO/2012/019176, titulados “ Implantable Therapeutic Device” ; el documento WO/2012/065006, titulado “ Methods and Apparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery” ; el documento WO/2010/141729, titulado “Anterior Segment Drug Delivery” ; el documento WO/2011/050327, titulado “ Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain” ; el documento WO/2013/022801, titulado “ Small Molecule Delivery with Implantable Therapeutic Device” ; el documento WO/2012/019047, titulado “ Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery” ; el documento WO/2012/068549 titulado “ Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices” ; el documento WO/2012/019139, titulado “ Combined Delivery Methods and Apparatus” ; el documento WO/2013/040426, titulado “ Ocular Insert Apparatus and Methods” ; el documento WO/2012/019136, titulado “ Injector Apparatus and Method for Drug Delivery” ; el documento WO/2013/040247, titulado “ Fluid Exchange Apparatus and Methods” (ForSight Vision4, Inc.).
Se proporcionan ejemplos adicionales no limitativos de cómo administrar los compuestos activos en el documento WO/2015/085251, titulado “ Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition” (Envisia Therapeutics, Inc.); el documento WO/2011/008737, titulado “ Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods” ; el documento WO/2013/082111, titulado “ Geometrically Engineered Particles and Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses” ; el documento WO/2009/132265 titulado “ Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates” ; el documento WO/2010/099321, titulado “ Interventional drug delivery system and associated methods” ; el documento WO/2008/100304, titulado “ Polymer particle composite having high fidelity order, size, and shape particles” ; el documento WO/2007/024323, titulado “ Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials” (Liquidia Technologies, Inc. y la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill); el documento WO/2010/009087, titulado “ Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye” , (Liquidia Technologies, Inc. y Eyegate Pharmaceuticals, Inc.) y el documento WO/2009/132206, titulado “ Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo” ; el documento WO/2007/133808, titulado “ Nano-particles for cosmetic applications” ; el documento WO/2007/056561, titulado “ Medical device, materials, and methods” ; el documento<w>O/2010/065748, titulado “ Method for producing patterned materials” ; el documento WO/2007/081876, titulado “ Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof’ (Liquidia Technologies, Inc.).
Ejemplos adicionales no limitativos de métodos y dispositivos para la administración de fármacos al ojo incluyen, por ejemplo, los documentos WO2011/106702 y US 8.889.193, titulados “ Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment” ; los documentos WO2013/138343 y US 8.962.577, titulados “ Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors” ; los documentos W o /2013/138346 y US2013/0272994, titulados “ Non-Linear Multiblock Copolymer-Drug Conjugates for the Delivery of Active Agents” ; los documentos WO2005/072710 y US 8.957.034, titulados “ Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly Move Through Mucus Barriers” ; los documentos WO2008/ 030557, US2010/0215580, US2013/0164343, titulados “ Compositions and Methods for Enhancing Transport Through Mucous” ; los documentos WO2012/061703, US2012/0121718 y US2013/0236556, titulados “ Compositions and Methods Relating to Reduced Mucoadhesion” ; los documentos WO2012/039979 y US2013/0183244, titulados “ Rapid Diffusion of Large Polymeric Nanoparticles in the Mammalian Brain” ; los documentos WO2012/109363 y US2013/0323313, titulados “ Mucus Penetrating Gene Carriers” ; los documentos WO 2013/090804 y US2014/0329913, titulados “ Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation” ; el documento WO2013/110028, titulado “ Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration” ; los documentos WO2013/166498 y US2015/0086484, titulados “ Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings” (Universidad Johns Hopkins); el documento WO2013/166385, titulado “ Pharmaceutical Nanoparticles Showing Improved Mucosal Transport” ; el documento US2013/0323179, titulado “ Nanocrystals, Compositions, And Methods that Aid Particle Transport in Mucus” (Universidad Johns Hopkins y Kala Pharmaceuticals, Inc.); el documento WO/2015/066444, titulado “ Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications” ; los documentos WO/2014/020210 y WO /2013/166408, titulados “ Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport” (Kala Pharmaceuticals, Inc.); el documento US 9.022.970, titulado “ Ophthalmic injection device including dosage control device” ; el documento WO/2011/153349, titulado “ Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers” ; el documento WO/2011/140203, titulado “ Stabilized ophthalmic galactomannan formulations” ; el documento WO/2011/068955, titulado “ Ophthalmic emulsion” ; el documento WO/2011/037908, titulado “ Injectable aqueous ophthalmic composition and method of use therefor” ; el documento US2007/0149593, titulado “ Pharmaceutical Formulation for Delivery of Receptor Tyrosine Kinase Inhibiting (RTKi) Compounds to the Eye” ; el documento US 8.632.809, titulado “Water insoluble polymer matrix for drug delivery” (Alcon, Inc.).
Ejemplos adicionales no limitativos de dispositivos y métodos de administración de fármacos incluyen, por ejemplo, el documento US20090203709, titulado “ Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor” (Abbott Laboratories); el documento US20050009910, titulado “ Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug” ; el documento US 20130071349, titulado “ Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure” ; el documento US 8.481.069, titulado “ Tyrosine kinase microspheres” ; el documento US 8.465.778, titulado “ Method of making tyrosine kinase microspheres” ; el documento US 8.409.607, titulado “ Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods” ; los documentos US 8.512.738 y US 2014/0031408, titulados “ Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants” ; el documento US 2014/0294986, titulado “ Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release” ; el documento US 8.911.768, titulado “ Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect” (Allergan, Inc.); el documento US 6.495.164, titulado “ Preparation of injectable suspensions having improved injectability” (Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.); el documento WO 2014/047439, titulado “ Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material” (Akina, Inc.); el documento WO 2010/132664, titulado “ Compositions And Methods For Drug Delivery” (Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA); el documento US20120052041, titulado “ Polymeric nanoparticles with enhanced drugloading and methods of use thereof” (The Brigham and Women's Hospital, Inc.); los documentos US20140178475, US20140248358 y US20124940358, titulados “Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same” (BIND Therapeutics, Inc.); el documento US 5.869.103, titulado “ Polymer microparticles for drug delivery” (Danbiosyst UK Ltd.); el documento US 8628801, titulado “ Pegylated Nanoparticles” (Universidad de Navarra); el documento US2014/0107025, titulado “ Ocular drug delivery system” (Jade Therapeutics, LLC); el documento US 6.287.588, titulado “Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof” ; el documento US 6.589.549, titulado “ Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles” (Macromed, Inc.); los documentos US 6.007.845 y US 5.578.325, titulados “ Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers” (Instituto de Tecnología de Massachusetts); los documentos US20040234611, US20080305172, US20120269894 y US20130122064, titulados “ Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration” (Novartis Ag); el documento US 6.413.539, titulado “ Block polymer” (Poly-Med, Inc.); el documento US 20070071756, titulado “ Delivery of an agent to ameliorate inflammation” (Peyman); el documento US 20080166411, titulado “ Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles” (Pfizer, Inc.); el documento US 6.706.289, titulado “ Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules” (PR Pharmaceuticals, Inc.) y el documento US 8.663.674, titulado “ Microparticle containing matrices for drug delivery” (Surmodics).
Usos de compuestos activos para el tratamiento de trastornos seleccionados
Las referencias a métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía o métodos de diagnóstico in vivo en la presente memoria deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para utilizar en esos métodos.
En un aspecto, una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se utiliza para tratar un trastorno médico que es una afección inflamatoria o inmunitaria, un trastorno mediado por la cascada del complemento (incluida una cascada disfuncional) que incluye un trastorno relacionado con el factor D del complemento o un trastorno relacionado con la vía del complemento alternativa, un trastorno o anomalía de una célula que afecta negativamente a la capacidad de la célula para participar en la actividad normal del complemento o responder a la misma, o una respuesta no deseada mediada por el complemento a un tratamiento médico, tal como una cirugía u otro procedimiento médico o la administración de un producto farmacéutico o biofarmacéutico, una transfusión de sangre u otra administración alogénica de tejidos o fluidos.
En una realización, el trastorno se selecciona de hígado graso y afecciones derivadas del hígado graso, tales como esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), inflamación del hígado, cirrosis e insuficiencia hepática. En una realización de la presente invención, se proporciona un método para tratar la enfermedad del hígado graso en un huésped mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria.
En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se utiliza para modular una respuesta inmunitaria antes o durante la cirugía u otro procedimiento médico. Un ejemplo no limitativo es el uso en relación con la enfermedad aguda o crónica del injerto contra el huésped, que es una complicación común como resultado del trasplante alogénico de tejido, y también puede producirse como resultado de una transfusión de sangre.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la dermatomiositis administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la esclerosis lateral amiotrófica mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir el aneurisma aórtico abdominal, las complicaciones de la hemodiálisis, la anemia hemolítica o la hemodiálisis mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria.
En otra realización, se proporciona un método para el tratamiento o la prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos (p. ej., terapia con células T con CAR o terapia con anticuerpos monoclonales) en un huésped mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria. Se pueden producir varios tipos de reacciones inflamatorias o por citocinas en respuesta a una serie de factores, tales como la administración de productos bioterapéuticos. En una ilustración, la reacción inflamatoria o por citocinas es el síndrome de liberación de citocinas. En una realización, la reacción inflamatoria o por citocinas es el síndrome de lisis tumoral (que también conduce a la liberación de citocinas). Los síntomas del síndrome de liberación de citocinas van desde fiebre, dolor de cabeza y erupciones cutáneas hasta broncoespasmo, hipotensión e incluso un paro cardíaco. El síndrome de liberación grave de citocinas se describe como tormenta de citocinas y puede ser mortal.
Se han observado tormentas mortales de citocinas en respuesta a la infusión con varias terapias con anticuerpos monoclonales. Ver, Abramowicz D y col. “ Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients” Transplantation (1989) 47(4):606-8; Chatenoud L, y col. “ In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids” Transplantation (1990) 49(4):697-702; y Lim LC, Koh LP y Tan P. “ Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia” J. Clin Oncol. (1999) 17(6):1962-3.
También se contempla en la presente memoria el uso de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria para mediar en una respuesta inmunitaria adversa en pacientes que reciben agentes de activación de células T biespecíficos (BiTE). Un agente de activación de células T biespecífico dirige a las células T para que se dirijan y se unan a un antígeno específico en la superficie de una célula cancerosa. Por ejemplo, el blinatumomab (Amgen), un BiTE, ha sido aprobado recientemente como tratamiento de segunda línea para la leucemia linfoblástica aguda recidivante o refractaria negativa para el cromosoma de Filadelfia. El blinatumomab se administra mediante infusión intravenosa continua en ciclos de 4 semanas. El uso de agentes BiTE se ha asociado con respuestas inmunitarias adversas, incluido el síndrome de liberación de citocinas. Las citocinas más significativamente elevadas en el CRS asociadas con la ACT incluyen la IL-10, la IL-6 y el IFN-gamma (Klinger y col., Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusión of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific B<í>T<e>antibody blinatumomab. Blood (2012) 119:6226-6233).
En otra realización, el trastorno es epiescleritis, epiescleritis idiopática, epiescleritis anterior o epiescleritis posterior. En una realización, el trastorno es la uveítis anterior idiopática, la uveítis relacionada con el HLA-B27, la queratouveítis herpética, el síndrome de Posner Schlossman, la iridociclitis heterocrómica de Fuch o la uveítis anterior por citomegalovirus.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una glomurenopatía C3 administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria. En una realización, el trastorno se selecciona de la enfermedad de depósitos densos (DDD) y la glomerulonefritis C3 (C3GN).
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una IC-MPGN mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la artritis reumatoide administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la esclerosis múltiple administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la miastenia grave administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la neuromielitis óptica (NMO) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria.
En otra realización más, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir un trastorno como se describe a continuación mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria, que incluye:
vitritis, sarcoidosis, sífilis, tuberculosis o enfermedad de Lyme; vasculitis retiniana, enfermedad de Eales, tuberculosis, sífilis o toxoplasmosis; neurorretinitis, retinitis viral o necrosis retiniana aguda;
virus de la varicela zoster, virus del herpes simple, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, liquen plano o enfermedad asociada al dengue (p. ej., fiebre del dengue hemorrágica); síndrome de Mascarade, dermatitis por contacto, inflamación inducida por traumatismos, inflamación inducida por UVB, eccema, granuloma anular o acné.
En otra realización, el trastorno se selecciona de: infarto agudo de miocardio, aneurisma, derivación cardiopulmonar, miocardiopatía dilatada, activación del complemento durante las operaciones de derivación cardiopulmonar, enfermedad de las arterias coronarias, reestenosis tras la colocación de un stent o angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP); rechazo de trasplante mediado por anticuerpos, choque anafiláctico, anafilaxia, trasplante alogénico, rechazo de trasplante humoral y vascular, disfunción del injerto, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de Graves, reacciones adversas a los fármacos o vasculopatía crónica del injerto; aspergilosis broncopulmonar alérgica, neuritis alérgica, alergia a fármacos, lesión pulmonar inducida por la radiación, neumonía eosinofílica, alergia a los medios de contraste radiográficos, bronquiolitis obliterante o neumonía intersticial; complejo parkinsonismo-demencia, demencia frontotemporal esporádica, demencia frontotemporal con parkinsonismo vinculado al cromosoma 17, degeneración lobular frontotemporal, demencia solo por ovillos, angiopatía amiloide cerebral, trastorno cerebrovascular, ciertas formas de demencia frontotemporal, encefalopatía traumática crónica (ETC), EP con demencia (PDD), demencia de granos argirófilos, demencia pugilística, demencia con cuerpos de Lewy (DCL) o demencia por infarto múltiple; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, neuropatía motora multifocal (NMM), angiopatía amiloide cerebral con proteínas priónicas, polimiositis, parkinsonismo posencefalítico, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de la neurona motora no guameña con ovillos neurofibrilares, regeneración neuronal u ovillos neurofibrilares difusos con calcificación.
En una realización, el trastorno se selecciona de: dermatitis atópica, dermatitis, dermatomiositis, penfigoide bulloso, esclerodermia, esclerodermatomiositis, artritis psoriásica, pénfigo vulgar, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, lupus eritematoso de sabañones o síndrome de superposición de lupus eritematoso y liquen plano; vasculitis crioglobulinémica, trastorno vascular mesentérico/entérico, trastorno vascular periférico, vasculitis asociada a anticuerpos (AAV) anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), síndrome de fuga vascular inducido por IL-2 o vasculitis por inmunocomplejos; angioedema, síndrome de plaquetas bajas (HELLP, por sus siglas en inglés), enfermedad de células falciformes, refractariedad plaquetaria, cilindros de glóbulos rojos o síndrome hemolítico urémico típico o infeccioso (SHUt); hematuria, choque hemorrágico, trombocitopenia inducida por fármacos, anemia hemolítica autoinmunitaria (AHAI), azotemia, inflamación de los vasos sanguíneos y/o linfáticos, aterectomía rotacional o reacción transfusional hemolítica retardada; angiopatía amiloide cerebral tipo británico, enfermedad de Buerger, penfigoide ampolloso, nefropatía C1q, cáncer o síndrome antifosfolípido catastrófico.
En otra realización, el trastorno se selecciona de: DMAE húmeda (exudativa), DMAE seca (no exudativa), degeneración coriorretiniana, neovascularización coroidea (CNV, por sus siglas en inglés), coroiditis, pérdida de la función del EPR, pérdida de la visión (incluida la pérdida de la agudeza visual o del campo visual), pérdida de la visión por DMAE, daño retiniano en respuesta a la exposición a la luz, degeneración retiniana, desprendimiento de retina, disfunción retiniana, neovascularización retiniana (RNV, por sus siglas en inglés), retinopatía de la prematuridad, miopía patológica o degeneración del EPR; queratopatía ampollosa pseudofáquica, trastorno relacionado con la degeneración macular sintomática, degeneración del nervio óptico, degeneración de fotorreceptores, degeneración de conos, pérdida de células fotorreceptoras, pars planitis, escleritis, vitreorretinopatía proliferativa o formación de drusas oculares; urticaria crónica, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad por crioaglutininas (CAD, por sus siglas en inglés), degeneración corticobasal (CBD, por sus siglas en inglés), crioglobulinemia, ciclitis, daño de la membrana de Bruch, enfermedad de Degos, angiopatía diabética, elevación de las enzimas hepáticas, endotoxemia, epidermólisis ampollosa o epidermólisis ampollosa adquirida; crioglobulinemia mixta esencial, exceso de nitrógeno ureico en sangre (BUN, por sus siglas en inglés), glomeruloesclerosis focal y segmentaria, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, arteritis de células gigantes, gota, enfermedad de Hallervorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, nefritis por púrpura de Henoch-Schonlein o sedimentos urinarios anormales; hepatitis, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), una infección viral más general, por ejemplo, seleccionados de Flaviviridae, Retrovirus, Coronaviridae, Poxviridae, Adenoviridae, Herpesviridae, Caliciviridae, Reoviridae, Picornaviridae, Togaviridae, Orthomyxoviridae, Rhabdoviridae o Hepadnaviridae; Neisseria meningitidis, síndrome hemolítico urémico relacionado con la toxina shiga de E. coli (STEC-HUs , por sus siglas en inglés), síndrome hemolítico urémico (SHU); estreptococos o glomerulonefritis posestreptocócica.
En otra realización, el trastorno se selecciona de: hiperlipidemia, hipertensión, hipoalbuminemia, choque hipovolémico, síndrome de vasculitis urticarial hipocomplementémica, hipofosfastasia, choque hipovolémico, síndrome de neumonía idiopática o fibrosis pulmonar idiopática; miositis por cuerpos de inclusión, isquemia intestinal, iridociclitis, iritis, artritis crónica juvenil, enfermedad de Kawasaki (arteritis), o lipiduria; glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) I, poliangeítis microscópica, crioglobulinemia mixta, deficiencia del cofactor de molibdeno (MoCD) tipo A, pancreatitis, paniculitis, enfermedad de Pick, poliarteritis nodosa (PAN), gliosis subcortical progresiva, proteinuria, reducción de la tasa de filtración glomerular (t Fg ) o trastorno renovascular; insuficiencia orgánica múltiple, atrofia multisistémica (MSA, por sus siglas en inglés), distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedades desmielinizantes crónicas o parálisis supranuclear progresiva; lesión de la médula espinal, atrofia muscular espinal, espondiloartropatías, síndrome de Reiter, pérdida fetal espontánea, pérdida fetal recurrente, preeclampsia, sinucleinopatía, arteritis de Takayasu, tiroiditis posparto, tiroiditis, crioglobulinemia de tipo I, crioglobulinemia mixta de tipo II, crioglobulinemia mixta de tipo III, colitis ulcerosa, uremia, urticaria, embolia gaseosa venosa (EGV) o granulomatosis de Wegener; enfermedad de von Hippel-Lindau, histoplasmosis ocular, drusas duras, drusas blandas, aglutinación de pigmentos o pérdida de fotorreceptores y/o epitelio pigmentario de la retina (EPR).
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria es útil para tratar o prevenir un trastorno seleccionado de ooforitis autoinmunitaria, endometriosis, orquitis autoinmunitaria, tiroiditis de Ord, enteropatía autoinmunitaria, enfermedad celíaca, encefalopatía de Hashimoto, síndrome antifosfolípido (APLS, por sus siglas en inglés) (síndrome de Hughes), anemia aplásica, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (síndrome de Canale-Smith), síndrome de Evans, anemia perniciosa, aplasia pura de glóbulos rojos, trombocitopenia, adiposis dolorosa (enfermedad de Dercum), enfermedad de Still del adulto, espondilitis anquilosante, síndrome de CREST, lupus inducido por fármacos, fascitis eosinofílica (síndrome de Shulman), síndrome de Felty, enfermedad relacionada con la IgG4, enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), reumatismo palindrómico (síndrome de Hench-Rosenberg), síndrome de Parry-Romberg, síndrome de Parsonage-Turner, policondritis recidivante (síndrome de Meyenburg-Altherr-Uehlinger), fibrosis retroperitoneal, fiebre reumática, síndrome de Schnitzler, fibromialgia, neuromiotonía (enfermedad de Isaac), degeneración paraneoplásica, enfermedad autoinmunitaria del oído interno, enfermedad de Méniére, cistitis intersticial, pancreatitis autoinmunitaria, trastornos relacionados con el virus del Zika, trastornos relacionados con el virus del chikungunya, endocarditis bacteriana subaguda (SBE, por sus siglas en inglés), nefropatía por IgA, vasculitis por IgA, polimialgia reumática, vasculitis reumatoide, alopecia areata, dermatitis autoinmunitaria por progesterona, dermatitis herpetiforme, eritema nodoso, penfigoide gestacional, hidradenitis supurativa, liquen escleroso, enfermedad lineal por IgA (LAD), morfea, miositis, pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda, vitíligo, síndrome postinfarto de miocardio (síndrome de Dressler), síndrome pospericardiotomía, retinopatía autoinmunitaria, síndrome de Cogan, oftalmopatía de Graves, conjuntivitis leñosa, úlcera de Mooren, síndrome opsoclono-mioclono, neuritis óptica, vasculopatía retinococleocerebral (síndrome de Susac), oftalmía simpática, síndrome de Tolosa-Hunt, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome antisintetasa, enfermedad de Addison, síndrome poliendocrino autoinmunitario (APS, por sus siglas en inglés) tipo I, síndrome poliendocrino autoinmunitario (APS) tipo II, síndrome poliendocrino autoinmunitario (APS) tipo III, esclerosis diseminada (esclerosis múltiple, patrón II), glomerulonefritis de progresión rápida (GNPR), artritis reumatoide juvenil, artritis relacionada con la entesitis, artritis reactiva (síndrome de Reiter), hepatitis autoinmunitaria o hepatitis lupoide, cirrosis biliar primaria (PBS, por sus siglas en inglés), colangitis esclerosante primaria, colitis microscópica, lupus latente (enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (UCTD, por sus siglas en inglés)), encefalomielitis aguda diseminada (ADEM, por sus siglas en inglés), neuropatía axonal motora aguda, encefalitis por anti-receptor de n-metil-D-aspartato, esclerosis concéntrica de Balo (enfermedad de Schilders), encefalitis de Bickerstaff, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, enfermedad desmielinizante inflamatoria idiopática, síndrome misaténico de Lambert-Eaton, síndrome de Oshtoran, trastorno neuropsiquiátrico autoinmunitario pediátrico asociado a estreptococos (PANDAS), neuropatía inflamatoria progresiva, síndrome de piernas inquietas, síndrome de persona rígida, síndrome de Sydenhem, mielitis transversa, vasculitis lúpica, vasculitis leucocitoclástica, poliangeítis microscópica, polimiositis o lesión por isquemia-reperfusión del ojo.
Los ejemplos de trastornos oculares que se pueden tratar según las composiciones y métodos descritos en la presente memoria incluyen queratitis amebiana, queratitis fúngica, queratitis bacteriana, queratitis viral, queratitis oncocercal, queratoconjuntivitis bacteriana, queratoconjuntivitis viral, enfermedades distróficas corneales, distrofia endotelial de Fuchs, síndrome de Sjogren, síndrome de Stevens-Johnson, enfermedades autoinmunitarias del ojo seco, enfermedades ambientales del ojo seco, enfermedades de neovascularización corneal, profilaxis y tratamiento del rechazo rechazo postrasplante de córnea, uveítis autoinmunitaria, infecciosa uveítis, uveítis posterior (incluida la toxoplasmosis), panuveítis, enfermedad inflamatoria del vítreo o la retina, profilaxis y tratamiento de la endoftalmitis, edema macular, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética proliferativa y no proliferativa, retinopatía hipertensiva, enfermedad autoinmunitaria de la retina, melanoma intraocular primario y metastásico, tumores metastásicos intraoculares, glaucoma de ángulo abierto, glaucoma de ángulo cerrado, glaucoma pigmentario y combinaciones de los mismos.
En otra realización, el trastorno se selecciona de glaucoma, retinopatía diabética, enfermedades cutáneas ampollosas (incluidos penfigoide ampolloso, pénfigo y epidermólisis ampollosa), penfigoide cicatricial ocular, uveítis, degeneración macular del adulto, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa, edema macular diabético, uveítis de Behcet, coroiditis multifocal, síndrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveítis intermedia, retinocoroiditis en perdigonada, oftalmía simpática, penfigoide dicatricial ocular, pénfigo ocular, neuropatía óptica isquémica no arterítica, inflamación postoperatoria y oclusión de la vena retiniana u oculusión de la vena retiniana central (CVRO, por sus siglas en inglés).
En algunas realizaciones, las enfermedades mediadas por el complemento incluyen enfermedades oftálmicas (incluidas la degeneración macular asociada a la edad temprana o neovascular y la atrofia geográfica), enfermedades autoinmunitarias (incluidas la artritis, la artritis reumatoide), enfermedades respiratorias y enfermedades cardiovasculares. En otras realizaciones, los compuestos de la invención son adecuados para utilizar en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con el metabolismo de los ácidos grasos, incluida la obesidad y otros trastornos metabólicos.
Los trastornos que se pueden tratar o prevenir con un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria también incluyen, aunque no de forma limitativa: angioedema hereditario, síndrome de fuga capilar, síndrome hemolítico urémico (SHU), trastornos neurológicos, síndrome de Guillain Barré, enfermedades del sistema nervioso central y otras afecciones neurodegenerativas, glomerulonefritis (incluida la glomerulonefritis proliferativa de membrana), nefritis por LES, nefritis proliferativa, fibrosis hepática, regeneración tisular y regeneración neuronal o síndrome de Barraquer-Simons; efectos inflamatorios de la sepsis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), trastornos de activación inapropiada o indeseable del complemento, toxicidad inducida por la interleucina-2 durante el tratamiento con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamación de enfermedades autoinmunitarias, lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis lúpica, artritis, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, lupus sistémico o lupus eritematoso; lesión por isquemia-reperfusión (lesión I/R), artrosis, miocarditis, enfermedades postisquémicas de reperfusión, angioplastia con balón, aterosclerosis, síndrome posterior a la bomba en el bypass cardiopulmonar o el bypass renal, la isquemia renal, la reperfusión de la arteria mesentérica después de la reconstrucción aórtica, el síndrome antifosfolípido, la cardiopatía autoinmunitaria, las lesiones por isquemiareperfusión, la obesidad o la diabetes; demencia de Alzheimer, accidente cerebrovascular, esquizofrenia, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, epilepsia, rechazo de trasplantes, prevención de la pérdida fetal, reacciones biomateriales (por ejemplo, en hemodiálisis, implantes), alogranulación hiperaguda rechazo de injerto, rechazo de xenoinjertos, trasplante, psoriasis, lesión por quemadura, lesión térmica incluidas quemaduras, congelaciones o lesiones por aplastamiento; asma, alergia, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), fibrosis quística, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, disnea, hemoptisis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonía, enfermedades fibrogénicas del polvo, polvos y minerales inertes (por ejemplo, silicio, polvo de carbón, berilio y amianto), fibrosis, enfermedades causadas por el polvo orgánico, lesiones químicas (debidas a gases y productos químicos irritantes, por ejemplo, cloro, fosgeno, dióxido de azufre, sulfuro de hidrógeno, dióxido de nitrógeno, amoniaco y ácido clorhídrico), lesiones causadas por el humo, lesiones térmicas (p. ej., quemaduras, congelaciones), broncoconstricción, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, síndrome de Goodpasture (nefritis antiglomerular de la membrana basal), vasculitis pulmonar, vasculitis inmunitaria pauci o inflamación asociada a complejos inmunitarios.
En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la anemia de células falciformes en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI), la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la vasculitis ANCA en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la nefropatía por IgA en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la glomerulonefritis de progresión rápida (GNPR) en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la nefritis lúpica en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la fiebre hemorrágica del dengue en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria.
En una realización alternativa adicional, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se utiliza en el tratamiento de un trastorno autoinmunitario.
La vía del complemento mejora la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para eliminar los microbios y las células dañadas del cuerpo. Forma parte del sistema inmunitario innato y en individuos sanos es un proceso esencial. La inhibición de la vía del complemento disminuirá la respuesta del sistema inmunitario del cuerpo. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es tratar trastornos autoinmunitarios administrando a un sujeto que lo necesite una dosis eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria.
En una realización, el trastorno autoinmunitario es causado por la actividad del sistema del complemento. En una realización, el trastorno autoinmunitario es causado por la actividad de la vía alternativa del complemento. En una realización, el trastorno autoinmunitario es causado por la actividad de la vía clásica del complemento. En otra realización, el trastorno autoinmunitario es causado por un mecanismo de acción que no está directamente relacionado con el sistema del complemento, tal como la sobreproliferación de linfocitos T o la sobreproducción de citocinas.
Los ejemplos no limitativos de trastornos autoinmunitarias incluyen: lupus, rechazo de aloinjerto, enfermedades tiroideas autoinmunitarias (tales como la enfermedad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto), uveorretinitis autoinmunitaria, arteritis de células gigantes, enfermedades inflamatorias intestinales (incluida la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la enteritis regional, la enteritis granulomatosa, la ileítis distal, la ileítis regional y la ileítis terminal), diabetes, esclerosis múltiple, anemia perniciosa, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoidosis y esclerodermia.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se utiliza en el tratamiento del lupus. Los ejemplos no limitativos de lupus incluyen lupus eritematoso, lupus cutáneo, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso de sabañones o síndrome de superposición lupus eritematoso-liquen plano.
El lupus eritematoso es una categoría general de enfermedad que incluye trastornos sistémicos y cutáneos. La forma sistémica de la enfermedad puede presentar manifestaciones cutáneas y sistémicas. Sin embargo, también hay formas de la enfermedad que son solo cutáneas sin afectación sistémica. Por ejemplo, el LES es un trastorno inflamatorio de etiología desconocida que se presenta predominantemente en mujeres y se caracteriza por síntomas articulares, eritema de mariposa, pleuritis recurrente, pericarditis, adenopatía generalizada, esplenomegalia, así como afectación del SNC e insuficiencia renal progresiva. El suero de la mayoría de los pacientes (más del 98 %) contiene anticuerpos antinucleares, incluidos los anticuerpos contra el ADN. Los niveles altos de anticuerpos anti-ADN son esencialmente específicos del LES. El tratamiento convencional para esta enfermedad ha consistido en la administración de corticoides o inmunosupresores.
Existen tres formas de lupus cutáneo: lupus cutáneo crónico (también conocido como lupus eritematoso discoide o LED), lupus cutáneo subagudo y lupus cutáneo agudo. El LED es un trastorno crónico desfigurante que afecta principalmente a la piel y se presenta como máculas y placas bien delimitadas que presentan eritema, taponamiento folicular, descamación, telangiectasia y atrofia. La afección frecuentemente se desencadena por la exposición al sol, y las primeras lesiones son pápulas eritematosas y escamosas redondas que miden de 5 a 10 mm de diámetro y presentan un taponamiento folicular. Las lesiones del LED aparecen más comúnmente en las mejillas, la nariz, el cuero cabelludo y las orejas, pero también pueden generalizarse en la parte superior del tronco, en las superficies extensoras de las extremidades y en las membranas mucosas de la boca. Si no se trata, la lesión central se atrofia y deja una cicatriz. A diferencia del LES, los anticuerpos contra el ADN bicatenario (p. ej., la prueba de unión al ADN) están casi invariablemente ausentes en el LED.
La esclerosis múltiple es un trastorno desmielinizante autoinmunitario que se cree que depende de los linfocitos T. La EM generalmente presenta un curso con recaídas y remisiones o un curso crónico progresivo. Se desconoce la etiología de la e M; sin embargo, las infecciones virales, la predisposición genética, el medio ambiente y la autoinmunidad parecen contribuir al trastorno. Las lesiones en pacientes con EM contienen infiltrados de células microgliales predominantemente mediadas por linfocitos T y macrófagos infiltrantes. Los linfocitos T CD4+ son el tipo de célula predominante presente en estas lesiones. La característica distintiva de la lesión de EM es la placa, un área de desmielinización claramente delimitada de la sustancia blanca habitual que se observa en las imágenes por resonancia magnética. El aspecto histológico de las placas de EM varía con las diferentes etapas de la enfermedad. En las lesiones activas, la barrera hematoencefálica se daña, lo que permite la extravasación de las proteínas séricas hacia los espacios extracelulares. Las células inflamatorias se pueden observar en los manguitos perivasculares y en toda la sustancia blanca. Las células T CD4+, especialmente las Th1, se acumulan alrededor de las vénulas poscapilares en el borde de la placa y también se encuentran dispersas en la sustancia blanca. En las lesiones activas, también se ha observado una regulación positiva de las moléculas de adhesión y los marcadores de activación de linfocitos y monocitos, tales como la IL2-R y la CD26. La desmielinización en las lesiones activas no va acompañada de la destrucción de los oligodendrocitos. Por el contrario, durante las fases crónicas de la enfermedad, las lesiones se caracterizan por una pérdida de oligodendrocitos y, por lo tanto, por la presencia de anticuerpos contra la glicoproteína de la mielina del oligodendrocito (MOG, por sus siglas en inglés) en la sangre.
El término diabetes puede referirse a la diabetes de tipo 1 o tipo 2. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se proporciona a una dosis eficaz para tratar a un paciente con diabetes de tipo 1. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se proporciona a una dosis eficaz para tratar a un paciente con diabetes de tipo 2.
La diabetes de tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria. Una enfermedad autoinmunitaria se produce cuando el sistema del cuerpo para combatir las infecciones (el sistema inmunitario) ataca una parte del cuerpo. En el caso de la diabetes de tipo 1, el páncreas produce poca o ninguna insulina.
Terapia combinada
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación o alternancia o concomitante con una cantidad eficaz de al menos un agente terapéutico adicional, o precedido o seguido del mismo, por ejemplo, para el tratamiento de un trastorno enumerado en la presente memoria. A continuación se proporcionan ejemplos no limitativos de segundos agentes activos para dicha terapia combinada.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación o alternancia con al menos un inhibidor adicional del sistema del complemento o un segundo compuesto activo con un mecanismo de acción biológico diferente. En la descripción que sigue y en la presente memoria en general, siempre que se utilice cualquiera de los términos que se refieren a un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria, debe entenderse que las sales o composiciones farmacéuticamente aceptables se consideran incluidas, salvo que se indique lo contrario o sea incompatible con el texto.
En realizaciones no limitativas, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar junto con un inhibidor de la proteasa, un regulador del complemento soluble, un anticuerpo terapéutico (monoclonal o policlonal), un inhibidor del componente del complemento, un agonista del receptor o ARNip.
En otras realizaciones, un compuesto activo descrito en la presente memoria se administra en combinación o alternancia con un anticuerpo contra el factor de necrosis tumoral (TNF), que incluye, aunque no de forma limitativa, infliximab (Remicade), adalimumab, certolizumab, golimumab o una proteína de fusión de receptor tal como el etanercept (Embrel).
En otra realización, un compuesto activo como se describe en la presente memoria se puede administrar en combinación o alternancia con un anticuerpo anti-CD20, que incluye, aunque no de forma limitativa, rituximab (Rituxan), adalimumab (Humira), ofatumumab (Arzerra), tositumomab (Bexxar), obinutuzumab (Gazyva) o ibritumomab (Zevalin).
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe en la presente memoria se puede administrar en combinación o alternancia con un anticuerpo anti-IL6, que incluye, aunque no de forma limitativa, tocilizumab (Actemra) y siltuximab (Sylvant).
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe en la presente memoria se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de la IL17, que incluye, aunque no de forma limitativa, secukibumab (Cosentyx).
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe en la presente memoria se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de p40 (IL12/IL23), que incluye, aunque no de forma limitativa, ustekinumab (Stelara).
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe en la presente memoria se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de IL23, que incluye, aunque no de forma limitativa, risankizumab.
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe en la presente memoria se puede administrar en combinación o alternancia con un anticuerpo anti-interferón a, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, sifalimumab.
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe en la presente memoria se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de quinasas, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, un inhibidor de JAK1/JAK3, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, tofacitinib (Xelianz). En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe en la presente memoria se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de JAK1/JAK2, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, baracitibib.
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe en la presente memoria se puede administrar en combinación o alternancia con un agente anti-VEGF, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, aflibercept (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ranibizumab (Lucentis®: Genentech y Novartis); pegaptanib (Macugen®; OSI Pharmaceuticals y Pfizer); bevacizumab (Avastin; Genentech/Roche); lapatinib (Tykerb); sunitinib (Sutent); axitinib (Inlyta); pazopanib; sorafenib (Nexavar); ponatinib (Inclusig); regorafenib (Stivarga); cabozantinib (Abometyx; Cometriq); vendetanib (Caprelsa); ramucirumab (Cyramza); lenvatinib (Lenvima); ziv-aflibercept (Zaltrap); cediranib (Recentin); acetato de anecortano, lactato de escualamina y corticosteroides.
En otra realización, un compuesto activo como se describe en la presente memoria se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de puntos de control inmunitario. Entre los ejemplos no limitativos de inhibidores de puntos de control se incluyen anticuerpos anti-PD-1 o anti-PDL1, por ejemplo, nivolumab (Opdivo), pembrolizumab (Keytruda), pidilizumab, A<m>P-224 (AstraZeneca y MedImmune), PF-06801591 (Pfizer), M<e>D|0680 (AstraZeneca), PDR001 (Novartis), REGN2810 (Regeneron), SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company e Incyte Corporation), TSR-042 (Tesaro) y el inhibidor de PD-LI/VlSTA CA-170 (Curis Inc.), atezolizumab, durvalumab y KN035, o anticuerpos anti-CTLA4, por ejemplo, ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884 y AGEN2041 (Agenus).
Los ejemplos no limitativas de agentes activos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos activos descritos en la presente memoria son:
inhibidores de proteasa: concentrados de C1-INH derivados del plasma, por ejemplo, Cetor® (Sanquin), Berinert-P® (CSL Behring, Lev Pharma) y Cinryze®; inhibidores de C1 humana recombinante, por ejemplo, Rhucin®; ritonavir (Norvir®, Abbvie, Inc.);
reguladores del complemento soluble: receptor soluble del complemento 1 (TP10) (Avant Immunotherapeutics); sCR1-sLE X/TP-20 (Avant Immunotherapeutics); MLN-2222 /CAB-2 (Millenium Pharmaceuticals); Mirococept (Inflazyme Pharmaceuticals);
anticuerpos terapéuticos: eculizumab/soliris (Alexion Pharmaceuticals); pexelizumab (Alexion Pharmaceuticals); ofatumumab (Genmab A/S); TNX-234 (Tanox); TNX-558 (Tanox); TA106 (Taligen Therapeutics); neutrazumab (G2 Therapies); antiproperdina (Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38 (Genmab A/S);
inhibidores de los componentes del complemento: compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1 MEW)APL-1, APL-2 (Applis); CP40/AMY-101, PEG-Cp40 (Amyndas);
inhibidores del PDGF: tosilato de sorafenib; mesilato de imatinib (STI571); malato de sunitinib; ponatinib (AP24534); axitinib; imatinib (STI571); nintedanib (BIBF 1120); HCl de pazopanib (HCl GW786034); dovitinib (TKI-258, CHIR-258); linifanib (ABT-869); crenolanib (CP-868596); masitinib (AB1010); tivozanib (AV-951); difosfato de motesanib (AMG-706); amuvatinib (MP-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); CP-673451; Ki8751; telatinib; PP121; pazopanib; KRN 633; ácido diláctico de dovitinib (TKI-258); MK-2461; tirfostina (AG 1296); lactato de dovitinib (TKI258); senósido B; sunitinib; AZD2932; y trapidil;
agentes antifactor H o antifactor B: ARNip anti-FB (Alnylam); SOMAmers FCFD4514S (Genentech/Roche) para CFB y CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6 y AMY-301 (Amyndas);
moléculas dirigidas a la convertasa C3 o CAP C3 del complemento: TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); Bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/IC3b) (EluSys Therapeutics); mini-CFH (Amyndas) Mirococept (APT070); sCR1 (C<d>X-1135) (Celldex); CRIg/CFH; moléculas anti-CR3, anti-MASP2, anti-C1s y anti-C1n: Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); e Imprime PGG (Biothera);
Agonistas de receptor: PMX-53 (Peptech Ltd.); JPE-137 (Jerini); JSM-7717 (Jerini);
Otros: MBL humana recombinante (rhMBL; Enzon Pharmaceuticals); derivados de imidas y glutarimida tales como talidomida, lenalidomida, pomalidomida; ejemplos adicionales no limitativos que pueden utilizarse en combinación o alternancia con un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria incluyen los siguientes.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar junto con un compuesto que inhibe una enzima que metaboliza un inhibidor de proteasa administrado. En una realización, se puede proporcionar un compuesto o una sal junto con ritonavir.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con un inhibidor de C5 del complemento o un inhibidor de la convertasa C5. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con eculizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido al factor C5 del complemento y fabricado y comercializado por Alexion Pharmaceuticals con el nombre comercial Soliris. El eculizumab ha sido aprobado por la FDA de los EE. UU. para el tratamiento de la HPN y el SHUa.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar junto con un compuesto que inhibe el factor D del complemento. En una realización de la invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede utilizar en combinación o alternancia con un compuesto descrito en la patente de Biocryst Pharmaceuticals US-6.653.340, titulada “ Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation” , que describe compuestos de anillos bicíclicos fusionados que son potentes inhibidores del factor D; la publicación de patente PCT de Novartis WO2012/093101, titulada “ Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration” , que describe ciertos inhibidores del factor D; las publicaciones de patente PCT de Novartis WO2013/164802, WO2013/192345, WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002057, WO2014/002058, WO2014/002059, WO 2014/005150, WO2014/009833, WO2014/143638, WO2015/009616, WO2015/009977, WO2015/066241, la publicación de patente PCT de Bristol-Myers Squibb WO2004/045518, titulada “ Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function” ; la publicación de patente PCT de Japan Tobacco Inc. WO1999/048492, titulada “Amide derivatives and nociceptin antagonists” ; Ferring B.V. y Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD. La publicación de patente PCT WO1993/020099, titulada “ CCK and/or gastrin receptor ligands; la publicación de patente PCT de Alexion Pharmaceuticals WO1995/029697, titulada “ Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases” o la solicitud de patente PCT presentada por Achillion Pharmaceuticals PCT/US2015/017523 y la solicitud de patente US-14/631.090, titulada “Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” ; la solicitud de patente PCT/US2015/017538 y la solicitud de patente US-14/631.233, tituladas “Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” ; la solicitud de patente PCT/US2015/017554 y la solicitud de patente US-14/631.312, tituladas “Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” ; la solicitud de patente PCT/US2015/017583 y la solicitud de patente US-14/631.440, tituladas “ Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” ; la solicitud de patente PCT/US2015/017593 y la solicitud de patente US-14/631.625, tituladas “Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” ; la solicitud de patente PCT/US2015/017597 y la solicitud de patente US-14/631.683, tituladas “ Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” ; la solicitud de patente PCT/US2015/017600 y la solicitud de patente US-14/631.785, tituladas “ Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” ; y la solicitud de patente PCT/US2015/017609 y la solicitud de patente US-14/631.828, tituladas “ Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders” .
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se administra en combinación con un fármaco antiinflamatorio, un agente antimicrobiano, un agente antiangiogénico, un inmunosupresor, un anticuerpo, un esteroide, un fármaco antihipertensivo ocular o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de dichos agentes incluyen amikacina, acetato de anecortano, antracenodiona, antraciclina, un azol, anfotericina B, bevacizumab, camptotecina, cefuroxima, cloranfenicol, clorhexidina, digluconato de clorhexidina, clortrimazol, cefalosporina de clotrimazol, corticosteroides, dexametasona, desametazona, econazol, eftazidima, epipodofilotoxina, fluconazol, flucitosina, fluoropirimidinas, fluoroquinolinas, gatifloxacino, glucopéptidos, imidazoles, itraconazol, ivermectina, ketoconazol, levofloxacino, macrólidos, miconazol, nitrato de miconazol, moxifloxacino, natamicina, neomicina, nistatina, ofloxacina, polihexametilenbiguanida, prednisolona, acetato de prednisolona, pegaptanib, análogos de platino, polimicina B, isetionato de propamidina, nucleósido de pirimidina, ranibizumab, lactato de escualamina, sulfonamidas, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, triazoles, vancomicina, agentes contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), anticuerpos contra el VEGF, fragmentos de anticuerpos contra el VEGF, alcaloide de la vinca, timolol, betaxolol, travoprost, latanoprost, bimatoprost, brimonidina, dorzolamida, acetazolamida, pilocarpina, ciprofloxacino, azitromicina, gentamicina, tobramicina, cefazolina, voriconazol, ganciclovir, cidofovir, foscarnet, diclofenaco, nepafenaco, ketorolaco, ibuprofeno, indometacina, fluorometalona, rimexolona, anecortave, ciclosporina, metotrexato, tacrolimus, molécula anti-PDGFR, y combinaciones de los mismos.
En una realización de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede administrar en combinación o alternancia con al menos un agente inmunosupresor. El agente inmunosupresor, como ejemplos no limitativos, puede ser un inhibidor de la calcineurina, p. ej., una ciclosporina o una ascomicina, p. ej., ciclosporina A (NEORAL®), FK506 (tacrolimus), pimecrolimus, un inhibidor de mTOR, p. ej., rapamicina o un derivado de la misma, p. ej., sirolimus (RAPAMUNE®), everolimus (Certican®), temsirolimus, zotarolimus, biolimus-7, biolimus-9, un rapálogo, p. ej., ridaforolimus, azatioprina, campath 1H, un modulador del receptor S1P, p. ej., fingolimod o un análogo del mismo, un anticuerpo contra IL-8, ácido micofenólico o un sal del mismo, p. ej., sal sódica del mismo, p. ej., micofenolato de mofetilo (CELLCEPT®), OKT3 (ORTHOCLONE OKT3®), prednisona, ATGAM®, THYMOGLo Bu LING, brequinar sódico, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-desoxispergualina, tresperimus, leflunomida ARAVA®, CTLAI-Ig, anti-CD25, anti-IL2R, basiliximab (SIMULECT®), daclizumab (ZENAPAX®), mizorbina, metotrexato, dexametasona, ISATX-247, SDZ ASM 981 (pimecrolimus, Elidel®), CTLA4lg (Abatacept), belatacept, LFA3lg, etanercept (comercializado como Enbrel® por Immunex), adalimumab (Humira®), infliximab (Remicade®), un anticuerpo contra LFA-1, natalizumab (Antegren®), enlimomab, gavilimomab, inmunoglobulina antitimocítica, siplizumab, alefacept, efalizumab, pentasa, mesalazina, asacol, fosfato de codeína, benorilato, fenbufeno, naprosina, diclofenaco, etodolaco e indometacina, tocilizumab (Actemra), siltuximab (Sylvant), secukibumab (Cosentyx), ustekinumab (Stelara), risankizumab, sifalimumab, aspirina e ibuprofeno.
Los ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen metotrexato, dexametasona, alcohol de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, acetato de flurometalona, alcohol de flurometalona, etabonato de lotoprendol, medrisona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, difluprednato, rimexolona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, yodoxamida, trometamina, aspirina, ibuprofeno, suprofeno, piroxicam, meloxicam, flubiprofeno, naproxano, ketoprofeno, tenoxicam, diclofenaco sódico, fumarato de ketotifeno, diclofenaco sódico, nepafenaco, bromfenaco, flurbiprofeno sódico, suprofeno, celecoxib, naproxeno, rofecoxib, glucocorticoides, diclofenaco y cualquier combinación de los mismos. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se combina con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) seleccionados de naproxeno sódico (Anaprox), celecoxib (Celebrex), sulindaco (Clinoril), oxaprozina (Daypro), salsalato (Disalcid), diflunisal (Dolobid), piroxicam (Feldeno), indometacina (Indocin), etodolaco (Lodine), meloxicam (Mobic), naproxeno (Naprosyn), nabumetona (Relafen), ketorolaco con trometamina (Toradol), naproxeno/esomeprazol (Vimovo) y diclofenaco (Voltaren) y combinaciones de los mismos.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se administra en combinación o alternancia con un ácido graso omega-3 o un agonista del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR, por sus siglas en inglés). Se sabe que los ácidos grasos omega-3 reducen los triglicéridos séricos al inhibir la DGAT y al estimular la beta-oxidación peroxisomal y mitocondrial. Se ha descubierto que dos ácidos grasos omega-3, el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), tienen una alta afinidad tanto por el PPAR-alfa como por el PPAR-gamma. Los aceites marinos, p. ej., los aceites de pescado, son una buena fuente de EPA y DHA, que han demostrado regular el metabolismo de los lípidos. Se ha descubierto que los ácidos grasos omega-3 tienen efectos beneficiosos sobre los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, especialmente la hipertensión leve, la hipertrigliceridemia y sobre la actividad del complejo fosfolípido del factor de coagulación VII. Los ácidos grasos omega-3 reducen los triglicéridos séricos, aumentan el colesterol HDL sérico, disminuyen la presión arterial sistólica y diastólica y la frecuencia del pulso, y disminuyen la actividad del complejo fosfolípido-factor VII de coagulación sanguínea. Además, los ácidos grasos omega-3 parecen ser bien tolerados y no causan efectos secundarios graves. Una de estas formas de ácido graso omega-3 es un concentrado de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 de cadena larga de aceite de pescado que contiene DHA y EPA y se comercializa bajo la marca comercial Omacor®. Tal forma de ácido graso omega-3 se describe, por ejemplo, en las patentes US-5.502.077, US-5.656.667 y US-5.698.594.
Los receptores activados por los proliferadores de peroxisomas (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, factores de transcripción activados por ligandos que están relacionados con los receptores de hormonas retinoides, esteroides y tiroideas. Hay tres subtipos distintos de PPAR, que son productos de genes diferentes y se denominan comúnmente PPAR alfa, PPAR beta/delta (o simplemente, delta) y PPAR gamma. Las clases generales de agentes farmacológicos que estimulan la actividad peroxisomal se conocen como agonistas del PPAR, p. ej., agonistas del PPAR alfa, agonistas del PPAR gamma y agonistas del PPAR delta. Algunos agentes farmacológicos son combinaciones de agonistas del PPAR, tales como agonistas alfa/gamma, etc., y algunos otros agentes farmacológicos tienen una doble actividad agonista/antagonista. Los fibratos, tales como el fenofibrato, el bezafibrato, el clofibrato y el gemfibrozilo, son agonistas del PPAR alfa y se utilizan en pacientes para reducir las lipoproteínas ricas en triglicéridos, aumentar el HDL y disminuir el LDL denso y aterogénico. Los fibratos se administran típicamente por vía oral a dichos pacientes. El fenofibrato o éster 1 -metiletílico del ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metilpropanoico se conoce desde hace muchos años como principio medicinalmente activo debido a su eficacia para reducir los niveles de triglicéridos y colesterol en sangre.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria en combinación con un agente anti-VEGF. Los ejemplos no limitativas de agentes anti-VEGF incluyen, aunque no de forma limitativa, aflibercept (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ranibizumab (Lucentis®: Genentech y Novartis); pegaptanib (Macugen®;<o>S<i>Pharmaceuticals y Pfizer); bevacizumab (Avastin; Genentech/Roche); lapatinib (Tykerb); sunitinib (Sutent); axitinib (Inlyta); pazopanib; sorafenib (Nexavar); ponatinib (Inclusig); regorafenib (Stivarga); cabozantinib (Abometyx; Cometriq); vendetanib (Caprelsa); ramucirumab (Cyramza); lenvatinib (Lenvima); ziv-aflibercept (Zaltrap); cediranib (Recentin); acetato de anecortano, lactato de escualamina y corticosteroides, que incluyen, aunque no de forma limitativa, acetónido de triamcinolona.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria en combinación con un inhibidor de C5 del complemento, por ejemplo, un inhibidor de C5 del complemento descrito en la presente memoria y en la tabla anterior titulada ejemplos no limitativos de posibles agentes terapéuticos para la terapia combinada, que incluye, aunque no de forma limitativa, eculizumab; LFG316 (Novartis/Morphosys); ARNip anti-C5 (Alnylam); ARC1005 (Novo Nordisk); Coversin (Volution Immuno-Pharmaceuticals); Mubodine (Adienne Pharma); RA101348 (Ra Pharma); SOBI002 (Swedish Orphan Biovitrum); SOMAmers (SomaLogic); Erdigna (Adienne Pharma); ARC1905 (Opthotech); MEDI7814 (MedImmune); NOX-D19 (Noxxon); IFX-1, CaCP29 (InflaRx); PMX53, PMX205 (Cephalon, Teva); CCX168 (ChemoCentryx); ADC-1004 (Alligator Bioscience); y anti-C5AR-151, NN8209; anti-C5AR-215, NN8210 (Novo Nordisk).
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria en combinación con un agente antiproperidina, por ejemplo, un agente antiproperidina como se ha descrito anteriormente, que incluye, aunque no de forma limitativa, NM9401 (Novelmed).
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria en combinación con un inhibidor de C3 del complemento, por ejemplo, un inhibidor de C3 del complemento descrito anteriormente, que incluye, aunque no de forma limitativa, una compstatina o un análogo de la compstatina, por ejemplo, compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1, APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101, PEG-Cp40 (Amyndas); moléculas de localización específica de la convertasa C3 o CAP C3 del complemento: TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Option Therion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); Mini-CFH (Amyndas) Mirococept (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex) y CRIG/CFH.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria en combinación con un agente antifactor H o antifactor B seleccionado de ARNip anti-FB (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAmers para CFB y CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5<c>6 y AMY-301 (Amyndas).
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria en combinación con moléculas anti-MASP2, anti-C1S o anti-CR3, por ejemplo, aunque no de forma limitativa: Cynryze (ViroPharmalBaxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros) e Imprime PGG (Biothera).
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria en combinación con un inhibidor del PDGF, por ejemplo, como se describe en la presente memoria, que incluye, aunque no de forma limitativa, tosilato de sorafenib; mesilato de imatinib (STI571); malato de sunitinib; ponatinib (AP24534); axitinib; imatinib (STI571); nintedanib (BIBF 1120); HCl de pazopanib (HCl GW786034); dovitinib (TKI-258, CHIR-258); linifanib (ABT-869); crenolanib (CP-868596); masitinib (AB1010); tivozanib (AV-951); difosfato de motesanib (a Mg -706); amuvatinib (MP-470); Ts U-68 (SU6668, Orantinib); CP-673451; Ki8751; telatopinib; PP121; pazopinib; K<r>N 633; ácido diláctico de dovitinib (TKI-258); MK-2461; tirfostina (AG 1296); lactato de dovitinib (TKI258); senósido B; sunitinib; AZD2932 y trapidil.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria con un inhibidor adicional del sistema del complemento u otro compuesto activo con un mecanismo de acción biológico diferente. En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria en combinación o alternancia con eculizumab. En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria en combinación o alternancia con CP40. En una realización, el agente adicional es CP40 PEGilado. El CP40 es un inhibidor peptídico que muestra una fuerte afinidad de unión por C3b e inhibe la hemólisis de los eritrocitos de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). En una realización, el agente adicional es un inhibidor del componente del complemento, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1, APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101, PEG-CP40 (Amyndas); un inhibidor del PDGF, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, tosilato de sorafenib; mesilato de imatinib (STI571); malato de sunitinib; ponatinib (AP24534); axitinib; imatinib (STI571); nintedanib (BIBF 1120); ácido clorhídrico de pazopanib (GW786034 HCl); dovitinib (TKI-258, CHIR-258); linifanib (ABT-869); crenolanib (CP-868596); masitinib (AB1010); tivozanib (AV-951); difosfato de motesanib (a Mg -706); amuvatinib (MP-470); Ts U-68 (SU6668, Orantinib); CP-673451; Ki8751; telatinib; PP121; pazopanib; KRN 633; ácido diláctico de dovitinib (TKI-258); MK-2461; tirfostina (AG 1296); lactato de dovitinib (TKI258); senósido B; sunitinib; AZD2932 y trapidil; un agente antifactor H o antifactor B, por ejemplo, ARNip anti-FB (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAmers para CFB y CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6 y AMY-301 (Amyndas); una molécula dirigida a la convertasa C3 o CAP C3 del complemento, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); mini-CFH (Amyndas) mirococept (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH, una molécula anti-CR3, anti-MASP2, anti C1s o anti-C1n, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); Om s 906 (Omeros) e Imprime PGG (Biothera)
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la artritis reumatoide administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria en combinación o alternancia con un inhibidor adicional del sistema del complemento o un agente activo que funciona mediante un mecanismo de acción diferente. En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la artritis reumatoide administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria en combinación o alternancia con metotrexato. En ciertos casos, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se administra en combinación o alternancia con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de: salicilatos, que incluyen aspirina (anacina, ascriptina, aspirina de Bayer, ecotrina) y salsalato (Mono-Gesic, Salgesic); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE); inhibidores no selectivos de las enzimas ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), que incluyen diclofenaco (Cataflam, Voltaren), ibuprofeno (Advil, Motrin), ketoprofeno (Orudis), naproxeno (Aleve, Naprosyn), piroxicam (Feldene), etodolaco (Lodine), indometacina, oxaprozina (Daypro), nabumetona (Relafen) y meloxicam (Mobic); inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), que incluyen celecoxib (Celebrex); fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, por sus siglas en inglés), que incluyen azatioprina (Imuran), ciclosporina (Sandimmune, Neoral), sales de oro (Ridaura, Solganal, Aurolate, Myochrysine), hidroxicloroquina (Plaquenil), leflunomida (Arava), metotrexato (Rheumatrex), penicilamina (Cuprimine) y sulfasalazina (Azulfidine); fármacos biológicos, que incluyen abatacept (Orencia), etenercept (Enbrel), infliximab (Remicade), adalimumab (Humira) y anakinra (Kineret); corticosteroides, que incluyen betametasona (Celestone Soluspan), cortisona (Cortone), dexametasona (Decadron), metilprednisolona (SoluMedrol, DepoMedrol), prednisolona (Delta-Cortef), prednisona (Deltasone, Orasone) y triamcinolona (Aristocort); sales de oro, que incluyen auranofina (Ridaura); aurotioglucosa (Solganal); aurolato; miocrisina, o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la esclerosis múltiple administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria en combinación o alternancia con un inhibidor adicional del sistema del complemento o un agente activo que funciona mediante un mecanismo de acción diferente. En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la esclerosis múltiple administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria en combinación o alternancia con un corticosteroide. Los ejemplos de corticosteroides incluyen, aunque no de forma limitativa, prednisona, dexametasona, solumedrol y metilprednisolona. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se combina con al menos un fármaco contra la esclerosis múltiple, por ejemplo, seleccionado de: Aubagio (teriflunomida), Avonex (interferón beta-1a), Betaseron (interferón beta-1b), Copaxona (acetato de glatirámero), Extavia (interferón beta-1b), Gilenya (fingolimod), Lemtrada (alemtuzumab), Novantrone (mitoxantrona), Plegridy (peginterferón beta-1a), Rebif (interferón beta-1a), Tecfidera (dimetilfumarato), Tysabri (natalizumab), SoluMedrol (metilprednisolona), Deltasone oral en dosis altas (prednisona), H.P. Acthar Gel (ACTH), o una combinación de los mismos.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria es útil en combinación con otro agente farmacéutico para aliviar o reducir un efecto secundario del agente. Por ejemplo, en una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede utilizar en combinación con terapias de transferencia celular adoptiva para reducir una respuesta inflamatoria asociada con dichas terapias, por ejemplo, una respuesta mediada por citocinas, tal como el síndrome de liberación de citocinas. En una realización, la terapia de transferencia celular adoptiva incluye el uso de una célula T con receptor de antígeno quimérico (CAR T). En una realización, la terapia de transferencia celular adoptiva incluye el uso de una célula T con receptor de antígeno quimérico (CART) o una célula dendrítica para tratar un tumor hematológico o sólido, por ejemplo, un cáncer hematológico relacionado con las células B. En una realización, el tumor hematológico o sólido es leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), linfoma no hodgkiniano, leucemia linfocítica crónica (LLC), cáncer de páncreas, glioblastoma o un cáncer que expresa CD19.
En una realización alternativa adicional, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con eculizumab para el tratamiento de HPN, SHUa, STEC-HUS, vasculitis ANCA, DMAE, CAD, glomerulopatía C3, por ejemplo, DDD o C3GN, hemólisis crónica, neuromielitis óptica o rechazo de trasplantes. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con compstatina o un derivado de compstatina para el tratamiento de HPN, SHUa, s Te C-HUS, vasculitis ANCA, DMAE, CAD, glomerulopatía C3, por ejemplo, DDD o C3GN, hemólisis crónica, neuromielitis óptica o rechazo de trasplantes. En una realización, el agente adicional es un inhibidor del componente del complemento, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101, PEG-Cp40 (Amyndas); un inhibidor del PDGF, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, tosilato de sorafenib; mesilato (STI571) de imatinib; malato de sunitinib; ponatinib (AP24534); axitinib; imatinib (STI571); nintedanib (BIBF 1120); ácido clorhídrico de pazopanib (GW786034 HCl); dovitinib (TKI-258, CHIR-258); linifanib (ABT-869); crenolanib (CP-868596); masitinib (AB1010); tivozanib (AV-951); difosfato de motesanib (AMG-706); amuvatinib (MP-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); CP-673451; Ki8751; telatinib; PP121; pazopanib; KRN 633; ácido diláctico de dovitinib (TKI-258); MK-2461; tirfostina (AG 1296); lactato de dovitinib (TKI258); senósido B; sunitinib; AZD2932 y trapidil; un agente antifactor H o antifactor B, por ejemplo, ARNip anti-FB (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAmers para CFB y CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5<c>6 y AMY-301 (Amyndas); una molécula dirigida a la convertasa C3 o CAP C3 del complemento, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); mini-CFH (Amyndas) mirococept (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH, una molécula anti-CR3, anti-MASP2, anti C1s o anti-C1n, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros) e Imprime PGG (Biothera).
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con rituxan para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es, por ejemplo, artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis (GPA) (granulomatosis de Wegener) y poliangeítis microscópica (PAM). En una realización, el trastorno es lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con ciclofosfamida para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento. En una realización, el trastorno es una enfermedad autoinmunitaria. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es, por ejemplo, artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis (GPA) (granulomatosis de Wegener) y poliangeítis microscópica (PAM). En una realización, el trastorno es lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se dosifica en combinación con un tratamiento de LED convencional para el tratamiento del lupus a un sujeto que lo necesite.
Los ejemplos de tratamientos convencionales para el LED incluyen pomadas o cremas tópicas con corticosteroides, tales como acetónido de triamcinolona, fluocinolona, flurandrenolida, valerato de betametasona o dipropionato de betametasona. Se pueden inyectar corticosteroides intradérmicos para las placas resistentes. Otros posibles tratamientos para el LED incluyen los inhibidores de la calcineurina, tales como la crema de pimecrolimus o la pomada de tacrolimus. Los casos particularmente resistentes se pueden tratar con fármacos antipalúdicos sistémicos, tales como la hidroxicloroquina (PLAQUENIL).
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con metotrexato para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con azatioprina para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con un corticosteroide para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con un belimumab (Benlysta) para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con hidroxicloroquina (Plaquenil) para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con sifalimumab para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con OMS721 (Omeros) para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con OMS906 (Omeros) para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento.
En una realización, el trastorno mediado por el complemento es, por ejemplo, la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o el SHUa.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con un agente antiinflamatorio, un agente inmunosupresor o un agente anticitocinas para el tratamiento o la prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos (p. ej., la terapia con células T adoptivas (ACT, por sus siglas en inglés), tales como la terapia con células T con CAR o la terapia con anticuerpos monoclonales). En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con un corticosteroide, por ejemplo, prednisona, dexametasona, solumedrol y metilprednisolona, y/o compuestos anticitocinas dirigidos, por ejemplo, a la IL-4, la IL-10, la IL-11, la IL-13 y el TGFp. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con un inhibidor de anticitocinas que incluye, aunque no de forma limitativa, adalimumab, infliximab, etanercept, protopic, efalizumab, alefacept, anakinra, siltuximab, secukibumab, ustekinumab, golimumab y tocilizumab o una combinación de los mismos. Los agentes antiinflamatorios adicionales que pueden utilizarse en combinación con un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria incluyen, aunque no de forma limitativa, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE); fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID); CDP-571/BAY-10-3356 (anticuerpo anti-TNFa humanizado; Celltech/Bayer); cA2/infliximab (anticuerpo anti-TNFa quimérico; Centocor); TNFR-IgG de 75 kD/etanercept (proteína de fusión del receptor del TNF y la igG de 75 kD; Immunex); TNF-IgG de 55 kD (proteína de fusión del receptor del TNF y la IgG de 55 kD; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 2l0396 (anticuerpo anti-CD4 primatizado que no agota; IDEC/SmithKline); DAB 486-IL-2 y/o DAB 389-IL-2 (proteínas de fusión IL-2; Seragen); Anti-Tac (anti-IL-2Ra humanizado; Protein Design Labs/Roche); agonistas de IL-4 (anti-citocina inflamatoria; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; IL-10 recombinante, anti-citocina inflamatoria; DNAX/Schering); IL-4; agonistas de IL-10 y/o IL-4 (p. ej., anticuerpos agonistas); IL-1RA (antagonista del receptor de IL-1; Synergen/Amgen); anakinra (Kineret®/Amgen); TNF-bp/s-TNF (proteína de unión al TNF soluble); R973401 (inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo IV); MK-966 (inhibidor de la COX-2); iloprost, leflunomida (inhibidor antiinflamatorio y de citocinas); ácido tranexámico (inhibidor de la activación del plasminógeno); T-614 (inhibidor de citocinas); prostaglandina E1; tenidap (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); naproxeno (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); meloxicam (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); ibuprofeno (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); piroxicam (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); diclofenaco (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); indometacina (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); sulfasalazina; azatioprina; inhibidor de la ICE (inhibidor de la enzima convertidora de la interleucina-1p); inhibidor del zap-70 y/o lck (inhibidor de la tirosina quinasa zap-70 o lck); inhibidores de TNF-convertasa; anticuerpos contra la IL-12; anticuerpos contra la IL-18; interleucina-11; interleucina-13; inhibidores de la interleucina-17; oro; penicilamina; cloroquina; clorambucilo; hidroxicloroquina; ciclosporina; ciclofosfamida; globulina antitimocítica; anticuerpos anti-CD4; toxinas CD5; péptidos y colágeno administrados por vía oral; lobenzarit disódico; agentes reguladores de citocinas (CRAB) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); oligodesoxinucleótidos de fosforotioato antisentido ICAM-1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); receptor del complemento soluble 1 (TP10; T Cell Sciences, Inc.); prednisona; orgoteína; polisulfato de glicosaminoglicano; minociclina; anticuerpos anti-IL2R; lípidos marinos y botánicos (ácidos grasos de semillas de pescado y plantas); auranofina; fenilbutazona; ácido meclofenámico; ácido flufenámico; inmunoglobulina intravenosa; zileutón; azaribina; ácido micofenólico (RS-61443); tacrolimus (FK-506); sirolimus (rapamicina); amiprilosa (terafectina); cladribina (2-clorodesoxiadenosina).
En una realización específica, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con un corticosteroide para el tratamiento o la prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con etarnercept para el tratamiento o la prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con tocilizumab para el tratamiento o la prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con etarnercept y tocilizumab para el tratamiento o la prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con infliximab para el tratamiento o la prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se puede proporcionar en combinación con golimumab para el tratamiento o la prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos.
Combinaciones para terapia antibacteriana profiláctica o concomitante
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar a un huésped que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de una vacuna antibacteriana profiláctica antes de la administración de un compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos descritos en la presente memoria. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar a un huésped que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de un fármaco antibacteriano profiláctico, tal como un fármaco farmacéutico, antes de la administración de un compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos descritos en la presente memoria. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar a un huésped que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de una vacuna antibacteriana después de la administración de un compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos descritos en la presente memoria. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar a un huésped que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de un fármaco antibacteriano, tal como un medicamento farmacéutico, después de la administración de un compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos descritos en la presente memoria. En una realización, el trastorno es HPN, C3G o SHUa. En una realización, el huésped ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al huésped también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se administra a un huésped de forma concomitante después de la administración profiláctica a un sujeto de una vacuna contra una infección bacteriana. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es HPN, C3G o SHUa. En una realización, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al sujeto también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se administra a un sujeto de forma concomitante con la administración profiláctica de una vacuna contra una infección bacteriana. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es HPN, C3G o SHUa. En una realización, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al sujeto también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se administra a un sujeto y, durante el período de administración del compuesto o sal, se administra al sujeto una vacuna contra una infección bacteriana. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es HPN, C3G o SHUa. En una realización, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al sujeto también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, al sujeto se le administra un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria en combinación con un compuesto antibiótico durante la administración del inhibidor del factor D. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es HPN, C3G o SHUa. En una realización, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al sujeto también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria se administra a un sujeto después de la administración profiláctica de una vacuna contra una infección bacteriana, y en combinación con un compuesto antibiótico durante la administración del inhibidor del factor D. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es la HPN o el SHUa. En una realización, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al sujeto también se le administra eculizumab. En una realización, antes de la administración de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en la presente memoria, se vacuna al sujeto contra una infección bacteriana causada por la bacteria Neisseria meningitidis. En una realización, el sujeto recibe una vacuna contra una infección bacteriana causada por la bacteria Haemophilus influenzae. En una realización, el Haemophilus influenzae es el serotipo B de Haemophilus influenzae (Hib). En una realización, el sujeto recibe una vacuna contra una infección bacteriana causada por Streptococcus pneumoniae. En una realización, el sujeto recibe una vacuna contra una infección bacteriana causada por la bacteria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae, o una combinación de una o más de Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae. En una realización, el sujeto recibe una vacuna contra una infección bacteriana causada por la bacteria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae.
En otras realizaciones, el sujeto recibe una vacuna contra una infección bacteriana causada por una bacteria seleccionada de una bacteria gramnegativa. En una realización, el sujeto recibe una vacuna contra una infección bacteriana causada por una bacteria seleccionada de una bacteria grampositiva. En una realización, el sujeto recibe una vacuna contra una infección bacteriana causada por la bacteria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneunemoniae, o una combinación de una o más de Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae, y uno o más de, aunque no de forma limitativa, Bacillus anthracis, Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheria, Coxiella burnetii, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella typhi, Vibrio cholerae, Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia ewingii, Ehrlichia chaffeensis, Ehrlichia canis, Neorickettsia sennetsu, Mycobacterium leprae, Borrelia burgdorferi, Borrelia mayonii, Borrelia afzelii, Borrelia garinii, Mycobacterium bovis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Treponema pallidum, Francisella tularensis, Yersinia pestis.
En una realización, el sujeto recibe una vacuna de una o más vacunas seleccionadas, aunque no de forma limitativa, de vacuna contra la fiebre tifoidea, vacuna viva (Vivotif Berna Vaccine, PaxVax), vacuna polisacárida contra la tifoidea Vi (Typhim Vi, Sanofi), vacuna contra el neumococo 23-valente, PCV13 (Pneumovax 23, Merck), vacuna contra el neumococo 7-valente, PCV7 (Prevnar, Pfizer), vacuna contra el neumococo tridecavalente, PCV13 (Prevnar 13, Pfizer), vacuna conjugada contra el haemophilus b (prp-t) (ActHib, Sanofi; Hibrix, GSK), vacuna conjugada contra el haemophilus b (hboc) (Hibitter, Neuron Biotech), vacuna conjugada contra haemophilus b (prp-omp) (PedvaxHib, Merck), vacuna conjugada contra el haemophilus b (prp-t)/vacuna conjugada contra el meningococo (MenHibrix, GSK), vacuna conjugada contra el haemófilo b (prp-t)/vacuna conjugada contra el meningococo/vacuna contra la hepatitis B (Comvax, Merck), vacuna polisacárida contra el meningococo (Menomune A / C / Y / W-135, Sanofi), vacuna conjugada contra el meningococo CRM197/vacuna conjugada contra la difteria (Menveo, GSK; Menactra, Sanofi), vacuna conjugada contra el meningococo del grupo B (Bexsero, GSK; Trumenba, Pfizer), vacuna adsorbida contra el ántrax (Biothrax, Emergent Biosolutions), vacuna con toxoide tetánico (Te Anatoxal Berna, Hendricks Regional Health), Bacillus Calmette y Guérin, vacuna viva, intravesical (Theracys, Sanofi; Tice BCG, Organon), vacuna viva, oral contra el cólera (Vachora, Sanofi; Dukoral, SBL Vaccines; ShanChol, Shantha Biotec; Micromedex, Truven Health), vacuna con toxoide diftérico y tetánico adsorbidos (Tdap; Decavac, Sanofi; Tenivac, Sanofi; td, Massachusetts Biological Labs), vacuna con toxoide diftérico y tetánico y tos ferina (DTap; Daptacel, Sanofi; Infanrix, GSK; Tripedia, Sanofi), vacuna con toxoide diftérico y tetánico y tos ferina/polio (Kinrix, GSK; Quadracel, Sanofi), vacuna con toxoide diftérico y tetánico y tos ferina tétanos/hepatitis B/polio (Pediarix, GSK), vacuna con toxoide diftérico y tetánico y tos ferina/polio, haemophilus influenzae tipo b (Pentacel, Sanofi) y/o difteria y tos ferina (Tdap; Boostrix, GSK; Adacel, Sanofi), o una combinación de las mismas.
Como se ha descrito anteriormente, a un sujeto que recibe un compuesto de la presente invención para el tratamiento de un trastorno se le administra profilácticamente un compuesto antibiótico además de un inhibidor del factor D, como se describe en la presente memoria. En una realización, al sujeto se le administra un compuesto antibiótico durante la administración del compuesto activo para reducir el desarrollo de una infección bacteriana. Los compuestos antibióticos para la administración concomitante con un inhibidor del factor D descrito en la presente memoria pueden ser cualquier antibiótico útil para prevenir o reducir el efecto de una infección bacteriana. Los antibióticos son bien conocidos en la técnica e incluyen, aunque no de forma limitativa, amikacina (Amikin), gentamicina (Garamycin), kanamicina (Kantrex), neomicina (Neo-Fradin), netilmicina (Netromycin), tobramicina (Nebcin), paromomicina (Humatin), estreptomicina, espectinomicina (Trobicin), geldanamicina, herbimicina, rifaximina (Xifaxan), loracarbef (Lorabid), ertapenem (Invanz), doripenem (Doribax), imipenem/cilastatina (Primaxin), meropenem (Merrem), cefadroxilo (Duricef), cefazolina (Ancef), cefalotina (Keflin), cefalexina (Keflex), cefaclor (Distaclor), cefamandol (Mandol), cefoxitina (Mefoxin), cefprozil (Cefzil), cefuroxima (Ceftin, Zinnat), cefixima (Cefspan), cefdinir (Omnicef, Cefdiel), cefditoren (Spectracef, Meiact), cefoperazona (Cefobid), cefotaxima (Claforan), cefpodoxima (Vantin), ceftazidima (Fortaz), ceftibuteno (Cedax), ceftizoxima (Cefizox), ceftriaxona (Rocephin), cefepima (Maxipime), ceftarolina fosamil (Teflaro), ceftobiprol (Zeftera), teicoplanina (Targocid), vancomicina (Vancocin), telavancina (Vibativ), dalbavancina (Dalvance), oritavancina (Orbactiv), clindamicina (Cleocin), lincomicina (Lincocin), daptomicina (Cubicin), azitromicina (Zithromax, Sumamed, Xithrone), claritromicina (Biaxin), diritromicina (Dynabac), eritromicina (Erythocin, Erythroped), roxitromicina, troleandomicina (Tao), telitromicina (Ketek), espiramicina (Rovamycine), aztreonam (Azactam), furazolidona (Furoxone), nitrofurantoína (Macrodantin, Macrobid), linezolid (Zyvox), posizolid, radezolid, torezolid, amoxicilina (Novamox, Amoxil), ampicilina (Principen), azlocilina, carbenicilina (Geocillin), cloxacilina (Tegopen), dicloxacilina (Dynapen), flucloxacilina (Floxapen), mezlocilina (Mezlin), meticilina (Staphcillin), nafcilina (Unipen), oxacilina (Prostaphlin), penicilina G (Pentids), penicilina V (Veetids, Pen-Vee-K), piperacilina (Pipracil), penicilina G (Pfizerpen), temocilina (Negaban), ticarcilina (Ticar), amoxicilina/clavulanato (Augmentin), ampicilina/sulbactam (Unasyn), piperacilina/tazobactam (Zosyn), ticarcilina/clavulanato (Timentin), bacitracina, colistina (Coly-Mycin-S), polimixina B, ciprofloxacina (Cipro, Ciproxin, Ciprobay), enoxacina (Penetrex), gatifloxacina (Tequin), gemifloxacina (Factive), levofloxacina (Levaquin), lomefloxacina (Maxaquin), moxifloxacina (Avelox), ácido nalidíxico (NegGram), norfloxacina (Noroxin), ofloxacina (Floxin, Ocuflox), trovafloxacina (Trovan), grepafloxacina (Raxar), esparfloxacina (Zagam), temafloxacina (Omniflox), mafenida (Sulfamylon), sulfacetamida (Sulamyd, Bleph-10), sulfadiazina (Micro-Sulfon), sulfadiazina de plata (Silvadene), sulfadimetoxina (Di-Methox, Albon), sulfametizol (Thiosulfil Forte), sulfametoxazol (Gantanol), sulfanilamida, sulfasalazina (Azulfidine), sulfisoxazol (Gantrisin), trimetoprima-sulfametoxazol (Co-trimoxazol) (TMP-SMX) (Bactrim, Septra), sulfonamidocrisoidina (Prontosil), demeclociclina (Declomycin), doxiciclina (Vibramycin), minociclina (Minocin), oxitetraciclina (Terramycin), tetraciclina (Sumycin, Achromycin V, Steclin), clofazimina (Lamprene), dapsona (Avlosulfon), capreomicina (Capastat), cicloserina (Seromycin), etambutol (Myambutol), etionamida (Trecator), isoniazida (I.N.H.), pirazinamida (Aldinamide), rifampicina (Rifadin, Rimactane), rifabutina (Mycobutin), rifapentina (Priftin), estreptomicina, arsfenamina (Salvarsan), cloranfenicol (Chloromycetin), fosfomicina (Monurol, Monuril), ácido fusídico (Fucidin), metronidazol (Flagyl), mupirocina (Bactroban), platensimicina, quinupristina/dalfopristina (Synercid), tiamfenicol, tigeciclina (Tigacyl), tinidazol (Tindamax Fasigyn), trimetoprima (Proloprim, Trimpex) y/o teixobactina, o una combinación de los mismos.
En una realización, al sujeto se le administra un antibiótico profiláctico seleccionado de cefalosporina, por ejemplo, ceftriaxona o cefotaxima, ampicilina-sulbactam, penicilina G, ampicilina, cloranfenicol, fluoroquinolona, aztreonam, levofloxacino, moxifloxacino, gemifloxacino, vancomicina, clindamicina, cefazolina, azitromicina, meropenem, ceftarolina, tigeciclina, claritromicina, moxifloxacino, trimetoprim/sulfametoxazol, cefuroxima, axetil, ciprofloxacino, rifampicina, minociclina, espiramicina y cefixima, o una combinación de dos o más de los mismos.
Proceso de preparación de los compuestos de la presente invención (abreviaturas)
ACN Acetonitrilo
Ac Acetilo
AC<2>O Anhídrido acético
AcOEt, EtOAc acetato de etilo
AcOH Ácido acético
B<0>C<2>O Dicarbonato de di-terc-butilo
Bu Butilo
CAN Nitrato de amonio cérico
CBz Carboxibencilo
CDI Carbonildiimidazol
CH<3>OH, MeOH Metanol
CsF Fluoruro de cesio
Cul Yoduro cuproso
DCM, CH<2>CI<2>Diclorometano
DIEA, DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMA N,N-dimetilacetamida
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMS Sulfuro de dimetilo
DMSO imetilsulfóxido
DPPA Difenilfosforilazida
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EEDQ N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
Et Etilo
Et3N, TEA Trietilamina
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
HATU Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio3-óxido HCl Ácido clorhídrico
HOBT Hidroxibenzotriazol
iBu, /'-Bu, isoBu Isobutilo
iPr, /-Pr, isoPr Isopropilo
iPr2NEt N,N-diisopropiletilamina
K<2>CO<3>Carbonato de potasio
K<2>CO<3>Carbonato de potasio
LiOH Hidróxido de litio
Me Metilo
Mel Yoduro de metilo
Ms Mesilo
MsCI Cloruro de mesilo
MTBE Metil tbutil éter
Na2SO4 Sulfato de sodio
NaCI Cloruro de sodio
NaH Hidruro de sodio
NaHCO3 Bicarbonato de sodio
NBS N-bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
NEt3 Trimetilamina
NMP N-metil-2-pirrolidona
PCC Clorocromato de piridinio
Pd(OAc)2Acetato de paladio
Pd(dppf)Cl2 [1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) Pd(PPh3)2Cl2 Dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)
Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
Pd/C Paladio sobre carbono
Pd2(dba)3 Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
PMB Éter 4-metoxibencílico
PPh3 Trifenilfosfina
Pr Propilo
Py, pyPiridina
t.a. Temperatura ambiente
T3P Anhídrido de ácido propano fosfónico
TBAF Fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBAT Difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamonio
tBut, f-Bu terc-Butilo
tBuOK terc-Butóxido de potasio
TEA Trimetilamina
Tf2O Anhídrido trifluorometanosulfónico
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TMS Trimetilsilano
TMSBr Bromotrimetilsilano
Tiempo de retención
Troc Cloruro de 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo
Zn(CN)2Cianuro de zinc
Métodos generales
Todas las reacciones no acuosas se realizaron en una atmósfera de gas argón o nitrógeno seco utilizando disolventes anhidros. El progreso de las reacciones y la pureza de los compuestos diana se determinaron utilizando uno de los dos métodos de cromatografía líquida (LC, por sus siglas en inglés) que se enumeran a continuación. La estructura de los materiales de partida, los productos intermedios y los productos finales se confirmó mediante técnicas analíticas estándar, incluida la espectroscopia de RMN y la espectrometría de masas.
Método de LC A
Instrumento: LC de ultra rendimiento Waters Acquity
Columna: HPLC BEH C18, de 2,1 * 50 mm, 1,7 pm, ACQUITY
Temperatura de la columna: 40 °C
Fase móvil: disolvente A: H<2>O FA al 0,05 %; disolvente B: CH<3>CN FA al 0.05 %
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Gradiente: 0,24 min a 15 % de B, gradiente de 3,26 min (15-85 % B), a continuación 0,5 min a 85 % de B.
Detección: UV (PDA), ELS y MS (SQ en modo EI)
Método LC B
Instrumento: Shimadzu LC-2010A HT
Columna: Athena, C18-WP, 50 * 4,6 mm, 5 pm
Temperatura de la columna: 40 °C
Fase móvil: disolvente A: H<2>O/CH<3>OH/FA = 90/10/0,1; disolvente B: H<2>O/CH<3>OH/FA = 10/90/0.1
Velocidad de flujo: 3 ml/min
Gradiente: 0,4 min a 30 % de B, 3,4 min de gradiente (30-100 % de B), a continuación 0,8 min a 100 % de B Detección: UV (220/254 nm)
Método LC C
Instrumento: Sistema de LC Agilent serie 1100/1200 con detector DAD
Columna: Atlantis dC18 de 250 x 4,6 mm, 5 pm
Temperatura de la columna: temperatura ambiente
Fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua; fase móvil B: acetonitrilo
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Gradiente:
Detección: (210-400 nm)
Método LC D
Instrumento: Sistema Shimadzu LC 20AD con detector PDA
Columna: Phenomenex Gemini NX C18, de 150 x 4,6 mm, 5 ^m
Temperatura de la columna: temperatura ambiente
Fase móvil A: NH<4>OAC 10 mM en agua; fase móvil B: acetonitrilo
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Gradiente:
Detección: (210-400 nm)
Ejemplo 1: ruta general de la síntesis
Un compuesto de la presente invención se puede preparar, por ejemplo, a partir de un núcleo central. En una realización, por ejemplo, la estructura 1 del núcleo central es un aminoácido N-protegido, donde X1 es nitrógeno y PG es un grupo protector. En una realización, el núcleo central se acopla a una amina para generar una amida de estructura 2 (en donde L-B incluye un resto C(O)N). A continuación, la estructura 2 se puede desproteger para generar la estructura 3. La estructura 3 se acopla a la estructura 4 (A-COOH) para generar un segundo enlace amida, formando un compuesto dentro de la fórmula I. El proceso químico se ilustra en la ruta 1.
En una realización alternativa, la estructura 5 del núcleo central se hace reaccionar con un compuesto heterocíclico o heteroarilo para generar un compuesto de estructura 6. En una realización, la estructura 6 se desprotege para generar un ácido carboxílico, la estructura 7. En una realización, la estructura 7 se acopla a una amina para generar un compuesto de fórmula I. Este proceso químico se ilustra en la ruta 2.
En una realización alternativa, la estructura 8 se desprotege para generar una amina que es la estructura 9. A continuación, la estructura 9 se acopla para generar una amida, que es la estructura 6. A continuación, la estructura 6 se desprotege para generar un ácido carboxílico, que es la estructura 7. A continuación, la estructura 7 se acopla para formar la amida que cae dentro de la fórmula I. El proceso químico se ilustra en la ruta 3.
En una realización alternativa, un resto heteroarilo o arilo, 4-1, se acopla a un núcleo central para generar 4-2. El ácido protegido, 4-2, se desbloquea para formar el ácido carboxílico, 4-3. A continuación, el ácido carboxílico se acopla para formar una amida (L-B) que es 4-4. El resto heteroarilo o arilo, A', puede derivatizarse aún más para añadir sustituyentes en las posiciones X11, X12, X13 y X14 para generar compuestos de fórmula I. Este proceso químico se ilustra en la ruta 4.
En una realización alternativa, la estructura 5-1 se acopla a un ácido, la estructura 5-2, para generar la estructura 5-3. El ácido carboxílico, estructura 5-3, se desbloquea para generar un ácido carboxílico que es la estructura 5-4. La estructura 5-4 del ácido carboxílico se acopla a una amina para formar el producto amida (L-B), que es un compuesto dentro de la fórmula I. Este proceso químico se ilustra en la ruta 5.
En una realización alternativa, un compuesto heteroarilo de estructura 10 se acila para generar un compuesto de estructura 11, en donde LG es un grupo saliente. Como ejemplo, el grupo saliente puede ser un haluro, por ejemplo, un bromuro. La estructura 11 se acopla a la estructura 12 para generar la estructura 13. En algunas realizaciones, LG<1>es un grupo saliente. En algunas realizaciones, el LG<1>es un haluro. La estructura 13 se acopla a un compuesto arilo, heteroarilo o heterocíclico para generar la estructura 14. En algunas realizaciones, la estructura 13 se trata con un ácido borónico arílico, heteroarílico o heterocíclico, un catalizador organometálico, una base y un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el catalizador organometálico es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). En algunas realizaciones, la base es carbonato de cesio. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es DMF. La estructura 14 se trata con un ácido orgánico tal como, aunque no de forma limitativa, ácido trifluoroacético para generar la estructura 15. La estructura 15 se acopla a la estructura 3 de la ruta 1 para generar un compuesto dentro de la fórmula I. Este proceso químico se ilustra en la ruta 6.
En una realización alternativa, un compuesto heteroarilo de la estructura 8-1 se acila para generar un compuesto de la estructura 8-2, en donde LG es un grupo saliente. Como ejemplo, el grupo saliente puede ser un haluro, por ejemplo, un bromuro. La estructura 8-2 se acopla a la estructura 8-3 para generar la estructura 8-4. En algunas realizaciones, LG<1>es un grupo saliente. En algunas realizaciones, el LG<1>es un haluro.
La estructura 8-4 se acopla a un compuesto arilo, heteroarilo o heterocíclico para generar la estructura 8-5. En algunas realizaciones, la estructura 8-4 se trata con un ácido borónico arílico, heteroarílico o heterocíclico, un catalizador organometálico, una base y un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el catalizador organometálico es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). En algunas realizaciones, la base es carbonato de cesio. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es DMF. La estructura 8-5 se trata con un ácido orgánico tal como, aunque no de forma limitativa, ácido trifluoroacético para generar la estructura 8-6. La estructura 8-6 se acopla a la estructura 3 de la ruta 1 para generar un compuesto dentro de la fórmula I. Este proceso químico se ilustra en la ruta 8.
En una realización alternativa, la estructura 10-1 se acopla a una amina para generar una amida (L-B) y la estructura 10-2. La estructura 10-2 se acopla a una amina para generar compuestos dentro de la fórmula I. Este proceso químico se ilustra en la ruta 10.
Ejemplo 2: ejemplos de sintones centrales
ZA es halógeno.
En una realización, se describen los sintones de L-prolina deuterados. Los sintones deuterados incluyen, aunque no de forma limitativa, por ejemplo, los siguientes compuestos:
La estructura A se puede tratar con óxido de deuterio para generar la estructura B. Ver, Barraclough, P. y col. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. y col. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491 y WO 2014/037480 (pág. 103). La estructura B se puede reducir para generar la estructura C. Ver, Barraclough, P. y col. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. y col. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491. La estructura C se puede tratar con las condiciones de reacción de Mitsunobu para generar la estructura D. La estructura B se puede tratar con DAST para generar la estructura E. Ver el documento WO 2014/037480. La estructura A se puede tratar con borodeuteriuro de sodio para generar la estructura F. Ver, Dormoy, J.-R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. El compuesto F se puede utilizar para generar la estructura K. Ver, Dormoy, J.-R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. La estructura B se puede tratar con un agente reductor deuterado, por ejemplo, borodeuteruro de sodio para generar la estructura G. La estructura G se puede tratar con DAST para generar la estructura H. La estructura F se puede utilizar para generar la estructura K. Ver, Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. La estructura G se puede utilizar para generar la estructura I. La estructura J se puede preparar según Hruby, V. J. y col. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 202-212. Las estructuras A-J se pueden utilizar para preparar compuestos de fórmula I.
Ejemplo 3: preparación de sintones centrales-l-b
Rutas 1a, 1b y 1c.
En la ruta 1a, el éster 5-(1,1-dimetiletílico) del ácido 5-azaespiro[2.4]heptano-4,5-dicarboxílico, (4S)-, CAS 209269-08 9, se puede preparar como se describe en Tandon, M. y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144. En el paso 2, el azaespiro[2.4]heptano protegido se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En el paso 3, se elimina el grupo protector. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la ruta 1b, el clorhidrato del ácido (4S) 4-oxazolidincarboxílico se trata con un reactivo protector de amina. En una realización, el reactivo protector de amina es dicarbonato de di-terc-butilo. En otra realización, el éster 3-(1,1-dimetiletílico) del ácido 3,4-oxazolidindicarboxílico, (4S)-, está disponible comercialmente en JPM2 Pharmaceuticals. En una realización, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico en presencia de una base. En una realización, el disolvente orgánico es acetonitrilo. En una realización, la base es 4-dimetilaminopiridina (DMAP). En el paso 2, el ácido 4-oxazolidincarboxílico protegido se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En el paso 3, se elimina el grupo protector. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la ruta 1c, el ácido (S)-5-(terc-butoxicarbonil)-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxílico, CAS 1129634-44-1, está disponible comercialmente en Ark Pharm. En el paso 2, el ácido carboxílico se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En el paso 3, se elimina el grupo protector. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
Rutas 2a, 2b, 2c y 2d.
En la ruta 2a, la Boc-L-prolina disponible en el mercado se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En el paso 2, se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la ruta 2b, el ácido (1R, 3S, 5R)-2-[(terc-butoxi)carbonil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico disponible comercialmente, de Enamina, se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la etapa 2, se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la ruta 2c, el ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico, disponible comercialmente, de Manchester Organics, se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la etapa 2, se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 2d, el ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)indolin-2-carboxílico, disponible en el mercado, de Chem-Impex, se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En el paso 2, se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano. Este proceso químico se ilustra en el esquema 2.
Los materiales de partida adicionales que pueden convertirse fácilmente en sintones L-B centrales incluyen, aunque no de forma limitativa: ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirrol-2-carboxílico, CAS 90104-21-5, disponible en Ark Pharm; ácido ciclopent-1-eno-1,2-dicarboxílico, CAS 3128-15-2, adquirido en Ark Pharm; imidazol, ácido 1H-imidazol-1,2-dicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil)2-etil éster, CAS 553650-00-3, disponible comercialmente en FCH Group; el ácido Boc-L-octahidroindol-2-carboxílico se puede adquirir en Chem Impex. El compuesto,
se puede preparar según los procedimientos descritos en el documento WO 2004/111041; el ácido (S)-Boc-5-oxopirrolidin-2-carboxílico está disponible en Aldrich Chemical Co.; el ácido (1S,2S,5R)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.3.0]hexano-2-carboxílico está disponible en Ark Pharm; el ácido (S)-3-boc-tiazolidin-2-carboxílico está disponible en Alfa Aesar; el ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-cloropirrolidin-2-carboxílico está disponible en Arch Bioscience; el ácido (1S,3Ar,6aS)-2-(terc-butoxicarbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico está disponible en Ark Pharm; el ácido 1,2-pirrolidinodicarboxílico, el 3-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-, el éster 1-(1,1 -dimetiletílico), (2S,3R) se puede preparar como se describe en el documento WO 2004/007501. El grupo Cbz se puede eliminar y el grupo amino se puede alquilar para generar los compuestos del núcleo central de la presente invención.
El compuesto
se puede preparar como describen Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7.
Los compuestos éster 1 -terc-butílico del ácido (2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxílico y éster 1-tercbutílico del ácido (2R,3R,4R)-3-fluoro-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxílico se pueden preparar como una mezcla según el documento WO 2012/093101 de Novartis y los regioisómeros se pueden separar en última instancia una vez acoplados para generar los sintones L-B del núcleo central. El compuesto ácido (S)-Boc-5-oxopirrolidin-2-carboxílico está disponible en Aldrich Chemical Co.
Ejemplo 6: síntesis de un resto
Esquema 6-3: En el paso 1, la anilina adecuadamente sustituida y protegida se convierte, como se conoce en la técnica, en una sulfonamida. En el paso 2, el alcohol adecuadamente sustituido se convierte, como se conoce en la técnica, en una trifluorosulfonamida. En el paso 3, los reactivos preparados previamente se someten a hidruro de sodio para proporcionar su aducto. En el paso 4, el cetal adecuadamente sustituido se somete a un ácido de Lewis fuerte para proporcionar la desprotección y la posterior ciclación en una especie de biarilo. En el paso 5, la sulfonamida sustituida apropiadamente se desprotege en presencia de una base para proporcionar una amina libre. En una realización alternativa, este protocolo de síntesis se puede aplicar a otros isómeros de anilina para proporcionar sustituyentes en posiciones alternativas.
1. Thompson, A. L. S. y col. (2005). Síntesis (4): 547-550.
Esquema 6-4: En el paso 1, el indol adecuadamente sustituido se acila como se conoce en la técnica. En el paso 2, el heterociclo adecuadamente sustituido se somete a una especie de bromuro del conector apropiado para proporcionar la especie protegida adecuadamente. En el paso 3, el bromuro de arilo adecuadamente sustituido se somete a un ácido borónico para proporcionar una especie de arilo. En el paso 4, el alcohol bencílico adecuadamente sustituido se desprotege en presencia de gas hidrógeno y paladio para proporcionar un alcohol libre. En el paso 5, el fenol adecuadamente sustituido se somete a un anhídrido sulfónico para proporcionar un grupo saliente. En el paso 6, la especie arílica sustituida apropiadamente se convierte en un ácido borónico, como se conoce en la técnica. En el paso 7, el ácido borónico adecuadamente sustituido se somete a bromuro de cobre para proporcionar una especie de bromuro de arilo. En una realización alternativa, este protocolo de síntesis se puede aplicar simplemente a otros isómeros de indol para proporcionar sustituyentes en posiciones alternativas.
Ejemplo 8: ejemplos de síntesis no limitativos de compuestos profármacos de la presente invención
Esquema 46. Síntesis de (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-(metilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (120) (se proporciona con fines de referencia)
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos con una pirimidina sustituida en la posición R32 mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki en donde el anillo A se funcionaliza con un éster borónico. El experto en la técnica reconocerá que el haluro de arilo 5-bromo-N-metilpirimidin-2-amina mostrado anteriormente se puede reemplazar con otros haluros de arilo para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención. Los ejemplos no limitativos de haluros de arilo que el experto en la técnica puede utilizar incluyen la 5-bromo-2-metilpirimida.
Paso 1: 2-(3-acetil-5-(2-(metNammo)pirimidm-5-il)-1H-mdazoM-il)acetato de terc-butilo (120-S3): A una solución de 5-bromo-N-metilpirimidin-2-amina (120-S2, 1 equiv) en DMF/H<2>O (9:1, 10 vol) se le añadió el compuesto 120-S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 horas y se concentró a presión reducida. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto 120-S3.
Paso 2: ácido 2-(3-acetil-5-(2-(metilammo)pirimidm-5-N)-1H-mdazoM-N)acético (120-S4): A una solución del compuesto 120-S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C en una atmósfera de argón se le añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hora antes de concentrarse hasta sequedad. El material restante se utilizó directamente en el siguiente paso de síntesis.
Paso 3: ( 1R , 3S,5R)-2-(2-(3-acetN-5-(2-(metMammo)pmmidm-5-M)-1H-mdazoM-N)acetM)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabicido[3.1.0]hexano-3-carboxamida (120):A una solución del compuesto120-S4(1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de argón se le añadieron (1R,3S,5R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabicido[3.1.0]hexano-3-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y, a continuación, se templó con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto 120. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 80,97-1,06 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 2,05 (s, 4H), 2,53-2,58 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,87 (d,J= 4,5 Hz, 3H), 3,55-3,64 (m, 1H), 4,33-4,47 (m, 1H), 5,55 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 5,88 (d,J= 17,3 Hz, 1H), 7,26 (q,J= 4,9 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,69-7,80 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 10,26 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida(se proporciona con fines de referencia): RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 8 0,86-0,88 (m, 1H), 1,16 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,33 (t, J = 8,8 Hz, 1H) 2,55 (s, 3H), 2,67 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,57 (brs, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,94 (s, 2H).
Esquema 58. Síntesis de (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-7-fluoro-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (147) (se proporciona con fines de referencia)
Paso 1: 7-fluoro-5-(2-metilpmmidm-5-il)-1H-mdazol (147-S2): Una mezcla de 5-bromo-7-fluoro-1H-indazol (0,32 g equiv), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (0,384 g), carbonato de cesio (1,14 g) en dioxano (8 ml) y agua (2,0 ml) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 minutos. Se añadió PdCh(dppf) (0,190 g) en una atmósfera de argón y el recipiente a presión se cerró herméticamente y se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El producto precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó. El material se llevó adelante sin purificación adicional y se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 2: 3-bromo-7-fluoro-5-(2-metilpmmidin-5-N)-1H-mdazol (147-S3): a una solución agitada de 7-fluoro-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol (0,39 g) en DMF (5 ml) se le añadió NBS (0,335 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó. El material se llevó adelante sin purificación adicional y se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 3: acetato de 2-(3-bromo-7-fluoro-5-(2-metilpmmidm-5-N)-1H-mdazoM-N)terc-butNo (147-S4):Una mezcla de 3-bromo-7-fluoro-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol (0,36 g), bromoacetato de terc-butilo (181 ml) y carbonato de potasio (0,323 g) en acetonitrilo anhidro (5 ml) y DMF (2 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: MeOH al 0-1,5 % en CH<2>CI<2>) para proporcionar147-S4en forma de un sólido de color blanco.
Paso 4: acetato de 2-(3-acetil-7-fluoro-5-(2-metNpirimidm-5-N)-1H-mdazoM-N)terc-butNo (147-S5):Una solución de acetato de 2-(3-bromo-7-fluoro-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)terc-butilo (0,25 g, 1 equiv), tri-butil(1-etoxivinil)estaño (0,429 g,<2>equiv) y PdCh(PPh<3>)<2>(42 mg,<0 , 1>equiv) en DMF (3 ml) se calentó a 80 °C durante la noche en atmósfera de argón. A continuación, se concentró a presión reducida y se diluyó con CH<2>CI<2>y se lavó con HCl acuoso frío (1 N). La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: MeOH al 0-1,5%en CH2Cl2) para proporcionar147-S5.
Paso 6: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetN-7-fluoro-5-(2-metilpmmidm-5-N)-1H-indazoM-N)acetN)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (147):El acetato de 2-(3-acetil-7-fluoro-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)terc-butilo (70 mg) se agitó en CH<2>CI<2>(0,5 ml) y TFA (1,5 ml). Una vez completada la reacción (monitorizada por HPLC), el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo restante se disolvió en DMF (1 ml) y se añadió /Pr<2>NEt (95 ^l, 3 equiv), seguido de la adición de la sal TFA de (1R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida sal TFA (obtenida mediante la agitación de 74 mg de (1R,3S,5R)-3-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo en 1 ml de TFA y 1 ml de Ch2CI2 durante 15 minutos a temperatura ambiente y evaporando los volátiles a 5 °C. Se añadió lentamente HATU (76 mg, 1,2 equiv) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado se aisló mediante filtración. El sólido se secó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: MeOH al 0-2,5 % en CH<2>CI<2>) para proporcionar147en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 5 0,84-0,91 (m, 1H), 1,05 (t,J=5,4 Hz, 1H), 1,32 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,03-2,07 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,41 (dd,J= 5,2, 9,2 Hz, 1H), 5,65 (d,J=17,4 Hz, 1H), 5,90 (d,J= 17,4 Hz, 1H),<7 , 4 4>(d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 12,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), 10,26 (s, 1H). RMN 19F (DMSO-d6): 5-131,6.
Esquema 76. Síntesis de (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-5-metil-N-(3-metil-6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (196) (se proporciona con fines de referencia)
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos con un grupo triflurometilo en el anillo B utilizando el reactivo de Togni para generar el producto intermedio de síntesis del anillo B. El experto en la técnica reconocerá que se pueden preparar otros anillos B con funcionalidad triflurometilo para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención. El experto en la técnica también reconocerá que otros anillos A se pueden acoplar con los anillos C y B, que se muestran anteriormente, para proporcionar los compuestos de la presente invención.
Paso 1: 5-metil-2-(trifluorometoxi)piridina (196-S2):un vaso seco se cargó con 5-metil-piridin-2-ol (0,518 g) y reactivo de Togni (0,5 g) en nitrometano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 horas en presencia de aire. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua y se extrajo repetidamente con CH2CI2. La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar196-S2,que se llevó a cabo sin purificación adicional en el siguiente paso de síntesis sin purificación.
Paso 2: N-óxido de 2-trifluorometoxi-2-metil-piridina (196-S3):La 5-metil-2-(trifluorometoxi)piridina (196 -S2) en CH<2>CI<2>se enfrió en un baño de hielo y se añadió un complejo sólido de peróxido de hidrógeno y urea (0,688 g), seguido de la adición gota a gota de TFAA (1,7 ml). Una vez completada la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió más complejo de peróxido de hidrógeno y urea (0,688 g) y TFAA (1,7 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH<2>Cl<2>. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa saturada de metabisulfito de sodio y se secó (Na<2>SO<4>). La capa orgánica se filtró y se concentró para proporcionar196-S3,que se llevó adelante sin purificación adicional y se utilizó como tal en el siguiente paso.
Paso 3: N-(terc-Butil)-3-metil-6-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (196-S4):A una solución de196-S3(0,46 g) a -20 °C en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió terc-butilamina (1,25 ml), seguida de la adición gota a gota de anhídrido trifluorometanosulfónico (1,2 ml). Tras agitar durante 1 hora a -20 °C, la mezcla de reacción se templó con la adición de agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de K<2>CO<3>, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexanos) para proporcionar196-S4en forma de un líquido incoloro.
Paso 4: sal de TFA de 3-metil-6-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (196-S5):Una solución de196-S4(50 mg) en TFA (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se llevó adelante sin purificación adicional en el siguiente paso(196-S5).
Paso 5: (1ft,3S,5ft)-5-metN-3-((3-metN-6-(trifluorometoxi)pirídm-2-N)carbamoN)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo (196-S7):A una solución enfriada con hielo de196-S5(50 mg) y ácido (1R,2S,5S)-3-(tercbutoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (196-S6, 53 mg) en CH<2>CI<2>(1,5 ml) se le añadió piridina (82 ^l), seguida de la adición lenta gota a gota de POCI<3>(20<m>!) a 5 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. A continuación, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH<2>CI<2>(10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2sO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc al 0-2 % en hexanos) para proporcionar 196-S7.
Paso 6: sal de TFA de (1R,3S,5R)-5-metil-N-(3-metil-6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (196-S8):El compuesto196-S7(11 mg) se agitó en TFA (0,25 ml) y CH<2>CI<2>(0,25 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad a presión reducida y el residuo restante se llevó adelante sin purificación adicional en el siguiente paso de síntesis.
Paso 7: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetN-5-(2-metNpirimidm-5-M)-1H-mdazoM-N)acetM)-5-metN-W-(3-metN-6-(trifluorometoxi)piridm-2-M)-2-azabicido[3.1.0]hexano-3-carboxamida (196):A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (12 mg) en DMF (0,5 ml) se le añadió /P^NEt (35 pl, 5 equiv), seguido de la adición de196-S7(desde arriba) a 5 °C. Se añadió lentamente HATU (16 mg, 1,1 equiv) a esta mismo temperatura, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se llevó hasta sequedad y el residuo se disolvió en CH<2>Ch. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de LiOH al 1 % y agua, y se secó (Na<2>SO<4>). Tras la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: MeOH al 0-2,5 % en CH<2>Ch) para proporcionar 196 en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 80,77-0,96 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,29 (dd,J=8,8, 13,6 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,66-2,77 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,20 (dd,J= 2,4, 5,4 Hz, 1H), 4,88 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,80 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,53-7,66 (m, 3H), 8,58 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,90 (s, 2H). RMN de 19F (cloroformo-d): 8 -56,6.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-AcetN-7-metN-5-(2-metMpinmidm-5-M)-1H-mdoM -il)acetil)-5-metil-N-(3-metil-6-(trifluorometoxi)piridm-2-M)-2-azabiddo[3.1.0]hexano-3-carboxamida(se proporciona con fines de referencia): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 80,84-0,90 (m, 1H), 1,16 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2.35 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,66 (brs, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,11 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 5.35 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,49 (brs, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,89 (s, 2H). 19F (CDCl3): 8 - 56,5.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetN-7-metN-5-(2-metMpirimidm-5-M)-1H-mdoM -il)acetil)-5-metil-N-(3-metil-6-(trifluorometM)piridm-2-M)-2-azabiddo[3.1.0]hexano-3-carboxamida:RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 80,88 (dd,J= 2,4, 5,5 Hz, 1H), 1,16 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,36-2,42 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,67 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,13 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,31 (d,J= 17,6 Hz, 1H), 5,48 (d,J= 17,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,42 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,57 (brs, 1H), 8,89 (s, 2H). 19 F: 8 -67,6.
Ejemplo 9: ejemplos no limitativos de compuestos de la presente invención
La tabla 6, la tabla 7 y la tabla 8 muestran inhibidores ilustrativos del factor D con datos de caracterización. El ensayo del ejemplo 10 se utilizó para determinar las CI<50>de los compuestos. También están disponibles otros ensayos de inhibición del factor D estándar. Se utilizan tres *** para indicar compuestos con una CI<50>inferior a 1 micromolar; dos ** indican un compuesto con una CI<50>entre 1 micromolar y 10 micromolar, y un * indica compuestos con una CI<50>superior a 10 micromolar.
Tabla 6. Ejemplos no limitativos de compuestos
Tabla 7. Ejemplos no limitativas adicionales de compuestos de la presente invención
Ejemplo 10: ensayo de factor d humano
El factor D humano (purificado a partir de suero humano, Complement Technology, Inc.) a una concentración final de 80 nM se incuba con el compuesto experimental a diversas concentraciones durante 5 minutos a temperatura ambiente en Tris 50 mM, NaCl 1 M, pH 7,5. Se añaden un sustrato de síntesis Z-Llys-Sbzl y DTNB (reactivo de Ellman) a concentraciones finales de 100 pM cada una. La absorbancia a 405 nm (A<405>) se registra a intervalos de 30 segundos durante 30 minutos, utilizando un espectrofotómetro de microplacas. Los valores de CI<50>se calculan mediante regresión no lineal de las velocidades de reacción del factor D del complemento en función de la concentración del compuesto experimental.
Ejemplo 11: ensayo de hemólisis
El ensayo de hemólisis fue descrito anteriormente por G. Ruiz-Gomez, y col., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052. Antes del ensayo, la concentración óptima de suero humano normal (NHS, por sus siglas en inglés) necesaria para lograr una lisis del 100 % de los eritrocitos de conejo (RE, por sus siglas en inglés) se determina mediante valoración. En el ensayo, el NHS (tecnología Complement) se diluye en tampón GVB0 (gelatina al 0,1 %, Veronal 5 mM, NaCl 145 mM, NaN<3>al 0,025%, pH 7,3, tecnología Complement) más Mg-EGTA 10 mM y se incuba con el compuesto experimental a diversas concentraciones durante 15 minutos a 37 °C. Se añade RE (tecnología Complement recién suspendido en GVB0 más Mg-EGTA 10 mM a una concentración final de 1 x 108 células/ml y las reacciones se incuban durante 30 minutos a 37 °C. Las reacciones de control positivo (100 % de lisis) consisten en GVB0 más Mg-EGTA 10 mM con NHS y RE, pero sin el compuesto experimental; las reacciones de control negativo (0 % de lisis) consisten en GVB0 más Mg-EGTA 10 mM solo con RE. Las muestras se centrifugan a 2000 g durante 3 minutos y se recogen los sobrenadantes. La absorbancia a 405 nm (A<405>) se registra utilizando un espectrofotómetro de microplacas. Los valores de CI<50>se calculan mediante regresión no lineal a partir del porcentaje de hemólisis en función de la concentración del compuesto experimental.
Esta memoria descriptiva se ha descrito con referencia a las realizaciones de la invención. Sin embargo, un experto en la técnica apreciará que se pueden realizar diversas modificaciones y cambios sin apartarse del alcance de la invención, como se establece en las reivindicaciones siguientes. En consecuencia, la memoria descriptiva debe considerarse en un sentido ilustrativo más que restrictivo, y se pretende incluir todas estas modificaciones dentro del alcance de la invención.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado de:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para utilizar en un método de tratamiento de un trastorno mediado por el factor D del complemento en un sujeto, opcionalmente en donde el sujeto es un ser humano.
  6. El compuesto o la composición para utilizar de la reivindicación 5, en donde el trastorno se selecciona de angioedema hereditario; síndrome de fuga capilar; síndrome urémico hemolítico (SUH); trastornos neurológicos; síndrome de Guillain Barré; una enfermedad del sistema nervioso central o una afección neurodegenerativa; glomerulonefritis, opcionalmente glomerulonefritis proliferativa de membrana; nefritis por LES; nefritis proliferativa; fibrosis hepática; regeneración tisular; regeneración neuronal; síndrome de Barraquer-Simons; efectos inflamatorios de la sepsis; síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS); un trastorno de activación inapropiada o indeseable del complemento; toxicidad inducida por la interleucina-2 durante el tratamiento con IL-2; un trastorno inflamatorio; inflamación de enfermedades autoinmunitarias; lupus eritematoso sistémico (LES); nefritis lúpica; artritis; un trastorno del complejo inmunitario; una enfermedad autoinmunitaria; lupus sistémico; lupus eritematoso; lesión por isquemia/reperfusión (lesión por I/R); infarto de miocardio; miocarditis; una afección de reperfusión post-isquemia; angioplastia con balón; aterosclerosis; síndrome posbomba en derivación cardiopulmonar o derivación renal; isquemia renal; reperfusión de la arteria mesentérica tras la reconstrucción aórtica; síndrome antifosfolípido; enfermedad cardíaca autoinmunitaria; obesidad; diabetes; demencia de Alzheimer; accidente cerebrovascular; esquizofrenia; lesión cerebral traumática; trauma; enfermedad de Parkinson; epilepsia; rechazo de trasplante; pérdida fetal; una reacción a biomateriales, opcionalmente en hemodiálisis o implantes; rechazo hiperagudo de aloinjertos; rechazo de xenoinjertos; rechazo de trasplante; psoriasis; lesión por quemadura; lesión térmica, opcionalmente una quemadura o congelación; lesión por aplastamiento; asma; alergia; síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA); fibrosis quística; síndrome de dificultad respiratoria en adultos; disnea; hemoptisis; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); enfisema; embolia o infarto pulmonar; neumonía; una enfermedad por polvo fibrogénico, opcionalmente causada por un polvo o mineral inerte, opcionalmente causada por silicio, polvo de carbón, berilio o amianto; fibrosis pulmonar; una enfermedad por polvo orgánico; una lesión química, opcionalmente una lesión química causada por un gas o producto químico irritante, opcionalmente una lesión química causada por cloro, fosgeno, dióxido de azufre, sulfuro de hidrógeno, dióxido de nitrógeno, amoniaco o ácido clorhídrico; una lesión por humo; broncoconstricción, neumonitis por hipersensibilidad; una enfermedad parasitaria; síndrome de Goodpasture (nefritis antimembrana basal glomerular); vasculitis pulmonar; vasculitis pauciinmunitaria; e inflamación asociada al complejo inmunitario; aneurisma aórtico abdominal; complicaciones de hemodiálisis; anemia hemolítica; hemodiálisis; infarto agudo de miocardio; aneurisma; derivación cardiopulmonar; miocardiopatía dilatada; activación del complemento durante las operaciones de derivación cardiopulmonar; enfermedad de la arteria coronaria; reestenosis después de la colocación de un stent; angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP); rechazo de trasplante mediado por anticuerpos; choque anafiláctico; anafilaxia; trasplante alogénico; rechazo de trasplante humoral y vascular; disfunción del injerto; enfermedad de injerto contra huésped; enfermedad de Graves (oftalmopatía de Graves); reacciones adversas a fármacos; vasculopatía crónica del injerto; aspergilosis broncopulmonar alérgica; neuritis alérgica; alergia a fármacos; lesión pulmonar inducida por la radiación; neumonía eosinofílica; alergia a los medios de contraste radiográficos; bronquiolitis obliterante; neumonía intersticial; complejo parkinsonismo-demencia; demencia frontotemporal esporádica; demencia frontotemporal con parkinsonismo vinculado al cromosoma 17; degeneración lobular frontotemporal; demencia solo por ovillos; angiopatía amiloide cerebral; trastorno cerebrovascular; demencia frontotemporal, encefalopatía traumática crónica (ETC); EP con demencia (EPD); demencia de granos argirófilos, demencia pugilística, demencia con cuerpos de Lewy (DCL) o demencia por infarto múltiple; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; enfermedad de Huntington; neuropatía motora multifocal (NMM); angiopatía amiloide cerebral por proteínas priónicas; polimiositis; parkinsonismo posencefalítico; panencefalitis esclerosante subaguda; enfermedad de la neuronas motora no guameña con ovillos neurofibrilares; regeneración neuronal; ovillos neurofibrilares difusos con calcificación; dermatitis atópica; dermatitis; dermatomiositis; penfigoide ampolloso; esclerodermia; esclerodermatomiositis; artritis psoriásica; pénfigo vulgar; lupus eritematoso discoide; lupus cutáneo; lupus eritematoso sabañón; síndrome de superposición de lupus eritematoso y liquen plano; vasculitis crioglobulinémica; trastorno vascular mesentérico/entérico; trastorno vascular periférico; vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (AACN) (VAA); síndrome de fuga vascular inducido por IL-2; vasculitis del complejo inmunitario; angioedema; síndrome de bajo nivel de plaquetas (SBNP); anemia de células falciformes; refractariedad plaquetaria; cilindros de glóbulos rojos; síndrome hemolítico urémico típico o infeccioso (SHUt); hematuria, choque hemorrágico; trombocitopenia inducida por fármacos; anemia hemolítica autoinmunitaria (AHAI); azotemia; inflamación de los vasos sanguíneos y/o linfáticos; aterectomía rotacional; reacción transfusional hemolítica retardada; angiopatía amiloide de tipo británico; enfermedad de Buerger; penfigoide ampolloso; nefropatía C1q; cáncer; síndrome antifosfolípido catastrófico; DMAE húmeda (exudativa); DMAE seca (no exudativa); degeneración coriorretiniana; neovascularización coroidea (NVC); coroiditis; pérdida de la función del EPR; pérdida de la visión, opcionalmente pérdida de la agudeza visual, pérdida del campo visual o pérdida de la visión por DMAE; daño retiniano en respuesta a la exposición a la luz; degeneración retiniana; desprendimiento de retina; disfunción retiniana; neovascularización retiniana (NVR); retinopatía de la prematuridad; miopía patológica; degeneración del EPR; queratopatía ampollosa pseudofáquica; trastorno sintomático relacionado con la degeneración macular; degeneración del nervio óptico; degeneración de los fotorreceptores; degeneración de conos; pérdida de células fotorreceptoras; pars planitis; escleritis; vitreorretinopatía proliferativa; formación de drusas oculares; urticaria crónica; síndrome de Churg-Strauss; enfermedad por crioaglutininas (ECA); degeneración corticobasal (DCB); crioglobulinemia; ciclitis; daño de la membrana de Bruch; enfermedad de Degos; angiopatía diabética; elevación de las enzimas hepáticas; endotoxemia; epidermólisis ampollosa; epidermólisis ampollosa adquirida; crioglobulinemia mixta esencial; exceso de nitrógeno ureico en sangre (NUS); glomeruloesclerosis focal y segmentaria; enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker; arteritis de células gigantes; gota; enfermedad de Hallervorden-Spatz; tiroiditis de Hashimoto; nefritis por púrpura de Henoch-Schonlein; sedimentos urinarios anormales; una infección viral, opcionalmente una infección por el virus de la hepatitis, virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), Flaviviridae, Retrovirus, Coronaviridae, Poxviridae, Adenoviridae, Herpesviridae, Caliciviridae, Reoviridae, Picornaviridae, Togaviridae, Orthomyxoviridae, Rhabdoviridae o Hepadnaviridae; Neisseria meningitidis; síndrome urémico hemolítico relacionado con la toxina shiga de E. coli (STEC-HUS); síndrome urémico hemolítico (HUS); una infección por estreptococos; glomerulonefritis postestreptocócica; hiperlipidemia; hipertensión; hipoalbuminemia; choque hipovolémico; síndrome de vasculitis urticarial hipocomplementémica; hipofosfatasia; choque hipovolémico; síndrome de neumonía idiopática; fibrosis pulmonar idiopática; miositis por cuerpos de inclusión; isquemia intestinal; iridociclitis; iritis; artritis crónica juvenil; enfermedad de Kawasaki (arteritis); lipiduria; glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) I; poliangeítis microscópica; crioglobulinemia mixta; deficiencia de cofactor de molibdeno (MoCD) tipo A; pancreatitis; paniculitis; enfermedad de Pick; poliarteritis nodosa (PAN); gliosis subcortical progresiva; proteinuria; tasa de filtración glomerular reducida (TFG); un trastorno renovascular; insuficiencia orgánica múltiple; atrofia multisistémica (AMS); distrofia miotónica; enfermedad de Niemann-Pick tipo C; enfermedades desmielinizantes crónicas; parálisis supranuclear progresiva; lesión de la médula espinal; atrofia muscular espinal; espondiloartropatías; síndrome de Reiter; pérdida fetal espontánea; pérdida fetal recurrente; preeclampsia; sinucleinopatía; arteritis de Takayasu; tiroiditis posparto; tiroiditis; crioglobulinemia tipo I; crioglobulinemia mixta tipo II; crioglobulinemia mixta tipo III; colitis ulcerosa; uremia; urticaria; embolia gaseosa venosa (EGV); granulomatosis de Wegener; enfermedad de von Hippel-Lindau; histoplasmosis ocular; drusas duras; drusas blandas; aglutinación de pigmento; pérdida de fotorreceptores y/o epitelio pigmentario de la retina (EPR); ooforitis autoinmunitaria; endometriosis; orquitis autoinmunitaria; tiroiditis de Ord; enteropatía autoinmunitaria; enfermedad celíaca; encefalopatía de Hashimoto; síndrome antifosfolípido (SAFL) (síndrome de Hughes); anemia aplásica; síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (síndrome de Canale-Smith); neutropenia autoinmunitaria; síndrome de Evans; anemia perniciosa; aplasia pura de glóbulos rojos; trombocitopenia; adiposa dolorosa (enfermedad de Dercum); enfermedad de Still de inicio en la edad adulta; espondilitis anquilosante; síndrome de CREST; lupus inducido por fármacos; fascitis eosinofílica (síndrome de Shulman); síndrome de Felty; enfermedad relacionada con IgG4; enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC); reumatismo palindrómico (síndrome de Hench-Rosenberg); síndrome de Parry-Romberg; síndrome de Parsonage-Turner; policondritis recidivante (síndrome de Meyenburg-Altherr-Uehlinger); fibrosis retroperitoneal; fiebre reumática; síndrome de Schnitzler; fibromialgia; neuromiotonía (enfermedad de Isaac); degeneración paraneoplásica; enfermedad autoinmunitaria del oído interno; enfermedad de Méniere; cistitis intersticial; pancreatitis autoinmunitaria; un trastorno relacionado con el virus del Zika; un trastorno relacionado con el virus del chikungunya; endocarditis bacteriana subaguda (EBS); nefropatía por IgA; vasculitis por IgA; polimialgia reumática; vasculitis reumatoide; alopecia areata; dermatitis autoinmunitaria por progesterona; dermatitis herpetiforme; eritema nudoso; penfigoide gestacional; hidradenitis supurativa; liquen escleroso; enfermedad lineal por IgA (LAD); morfea; miositis; pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda; síndrome de vitíligo postinfarto de miocardio (síndrome de Dressler); síndrome pospericardiotomía; retinopatía autoinmunitaria; síndrome de Cogan; conjuntivitis leñosa, úlcera de Mooren; síndrome opsoclono mioclónico; neuritis óptica; vasculopatía retinococleocerebral (síndrome de Susac); oftalmía simpática; síndrome de Tolosa-Hunt; enfermedad pulmonar intersticial; síndrome de antisintetasa; enfermedad de Addison; síndrome poliendocrino autoinmunitario (SPA) tipo I; síndrome poliendocrino autoinmunitario (SPA) tipo II; síndrome poliendocrino autoinmunitario (SPA) tipo III; esclerosis diseminada (esclerosis múltiple, patrón II); glomerulonefritis de progresión rápida (GNPR); artritis reumatoide juvenil; artritis relacionada con la entesitis; artritis reactiva (síndrome de Reiter); hepatitis autoinmunitaria o hepatitis lupoide; cirrosis biliar primaria (CBP); colangitis esclerosante primaria; colitis microscópica; lupus latente (enfermedad indiferenciada del tejido conectivo [EITC]); encefalomielitis aguda diseminada (EMAD); neuropatía axonal motora aguda; encefalitis por anticuerpos contra el receptor anti-N-metil-D-aspartato; esclerosis concéntrica de Baló (enfermedad de Schilder); encefalitis de Bickerstaff; polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica; enfermedad desmielinizante inflamatoria idiopática; síndrome miasténico de Lambert-Eaton; síndrome de Oshtoran; trastorno neuropsiquiátrico autoinmunitario pediátrico asociado a estreptococos (PANDAS); neuropatía inflamatoria progresiva; síndrome de piernas inquietas; síndrome de persona rígida; síndrome de Sydenham; mielitis transversa; vasculitis lúpica; vasculitis leucocitoclástica; poliangeítis microscópica; polimiositis o lesión por isquemia-reperfusión del ojo; glaucoma; retinopatía diabética; una enfermedad cutánea ampollosa, opcionalmente penfigoide ampolloso, pénfigo o epidermólisis ampollosa; penfigoide cicatricial ocular; uveítis; degeneración macular del adulto; retinitis pigmentosa; edema macular; edema macular diabético; uveítis de Behcet; coroiditis multifocal; síndrome de Vogt-Koyangi-Harada; uveítis intermedia; retinocoroiditis en perdigonada, oftalmía simpática; penfigoide cicatricial ocular; pénfigo ocular; neuropatía óptica isquémica no arterítica; inflamación posoperatoria; oclusión de la vena retiniana; y oclusión de la vena central de la retina (OVCR).
  7. 7. El compuesto o la composición para utilizar de la reivindicación 5, en donde el trastorno es hemoglobinuria paroxística nocturna.
  8. 8. El compuesto o la composición para utilizar de la reivindicación 5, en donde el trastorno es la glomerulopatía C3, opcionalmente la glomerulonefritis C3 o la enfermedad de depósitos densos.
  9. 9. El compuesto o la composición para utilizar de la reivindicación 5, en donde el trastorno es un síndrome urémico hemolítico atípico.
  10. 10. El compuesto o la composición para utilizar de la reivindicación 5, en donde el trastorno es la degeneración macular asociada a la edad (DMAE).
  11. 11. El compuesto o la composición para utilizar de la reivindicación 5, en donde el trastorno se selecciona de una enfermedad oftálmica, opcionalmente una degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular opcionalmente temprana o una atrofia geográfica; una enfermedad autoinmunitaria; una enfermedad respiratoria; o una enfermedad cardiovascular, en donde la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de artritis; artritis reumatoide; lupus; rechazo de aloinjertos; una enfermedad tiroidea autoinmunitaria, opcionalmente enfermedad de Graves o tiroiditis de Hashimoto; uveorretinitis autoinmunitaria; arteritis de células gigantes; una enfermedad inflamatoria intestinal, opcionalmente enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enteritis regional, enteritis granulomatosa, ileítis distal, ileítis regional o ileítis terminal; diabetes, anemia perniciosa, psoriasis, sarcoidosis y esclerodermia.
  12. 12. El compuesto o la composición para utilizar de la reivindicación 5, en donde el trastorno es nefropatía por IgA o nefritis lúpica.
  13. 13. El compuesto o la composición para utilizar de la reivindicación 5, en donde el trastorno es miastenia gravis.
  14. 14. El compuesto o la composición para utilizar de la reivindicación 5, en donde el trastorno es la enfermedad de células falciformes.
  15. 15. El compuesto o la composición para utilizar de la reivindicación 5, en donde el trastorno es la neuromielitis óptica.
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