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ES2929292T3 - Derivados de morfolina como inhibidores de Vps34 - Google Patents

Derivados de morfolina como inhibidores de Vps34 Download PDF

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ES2929292T3
ES2929292T3 ES19719103T ES19719103T ES2929292T3 ES 2929292 T3 ES2929292 T3 ES 2929292T3 ES 19719103 T ES19719103 T ES 19719103T ES 19719103 T ES19719103 T ES 19719103T ES 2929292 T3 ES2929292 T3 ES 2929292T3
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Emily M Stocking
Wolfgang J Wrasidlo
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Neuropore Therapies Inc
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Abstract

La presente descripción se refiere a compuestos de arilo y heteroarilo sustituidos con tiazol o diatiazol (I), composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para usarlos, incluido el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionadas con la regulación de la vía de señalización Vps34/PI3K III. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de morfolina como inhibidores de Vps34
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a determinados compuestos de arilo y heteroarilo sustituidos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a métodos para usarlos, incluyendo tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con la regulación de la ruta de señalización de Vps34/PI3K III. Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta memoria descriptiva deben interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Antecedentes
Vps34 (clasificación de proteína vascular 34) es un miembro de la clase III de la familia de PI3K (fosfatidilinositol 3-cinasa) de cinasas lípidicas y está implicada en la regulación de numerosas funciones celulares. Vps34 es la única PI3-cinasa expresada en todas las células eucariotas. Se identificó inicialmente en levadura y aunque se encontró conservada de manera evolutiva en mamíferos. En los seres humanos, hVPS34 está codificada por el gen PIK3C3. Vps34 fosforila fosfatidilinositol (PI) para formar 3-fosfato de fosfatidilinositol (PI3P) en el preautofagosoma o endosoma que conduce al reclutamiento del dominio FYVE y PX que contiene proteínas (Hawkins P.T., Stephens L. R. PI3K signaling in inflammation. Biochim. Biophys. Acta. 2015; 1851:882-897; Okkenhaug K. Signaling by the phosphoinositide 3-kinase family in immune cells. Annu. Rev. Immunol. 2013; 31:675-704; Backer J. M. Biochem. J.
2008; 410:1-17). Vps34 se asocia con la proteína cinasa Vps15 en diferentes complejos de proteína, y desempeña un importante papel en las rutas de tráfico de membrana y de clasificación de proteínas. A diferencia de otras PI3K, la especificidad de sustrato de Vps34 está limitada a fosfatidilinositol. Esta propiedad la distingue de las enzimas de clase I y II, que pueden fosforilar de manera más extensa dependiendo de la isoforma. PI3P producida por Vps34 es crítica para la maduración del autofagosoma y fagosoma así como la producción de ROS mediada por NOX2, desempeñando de ese modo un papel importante en la autofagia, así como la captación y destrucción de patógenos mediante células inmunitarias innatas.
La función inicial de Vps34 es la regulación del tráfico vesicular en el endosoma/lisosoma, donde está implicado en el reclutamiento de proteínas, que contienen motivos de unión a membrana intracelulares. La inhibición de Vps34 puede dar como resultado la alteración de la función lisosomal, que afecta al tráfico vesicular entre el último endosoma y el lisosoma (Pasquier B. Autophagy.2015; 11:725-726). La actividad de Vps34 se requiere para la autofagia en levaduras y se ha implicado fuertemente en este proceso en mamíferos. La autofagia es un proceso en el que los componentes celulares se envuelven y se degradan dentro de vesículas de doble membrana (autofagosomas) y tiene un importante papel en la respuesta al daño oxidativo. La interacción de Vps34 con el gen de autofagia beclin l es crítica para la biogénesis, maduración y apoptosis de autofagosomal. La inhibición de esta etapa con inhibidores de Vps34 puede prevenir la formación de vesículas de autofagia (Chude, C. I. et al. (2017). Targeting Autophagy in Cancer: Update on Clinical Trials and Novel Inhibitors. Int. J. Mol. Sci., 18(6): páginas 1279-1289). Vps34 también se ha implicado en la detección de aminoácidos y se ha sugerido que regula mTOR en cultivo de células de mamífero (Goberdhan, D. C. I.; et al. (2009). Biochem. Soc. Trans.; 37(Pt 1): páginas 248-252).
Se observan actividades irregulares de PI3-cinasas en numerosas afecciones patológicas humanas incluyendo diabetes, enfermedad cardiovascular asociada a diabetes, síndrome de ovario poliquístico, cáncer, neuro-inflamación y accidente cerebrovascular isquémico. Como posible terapia para la diabetes, la inhibición de Vps34 puede potenciar la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina reduciendo la producción de glucosa en el hígado y estimulando la captación de glucosa en el músculo. In vitro, el tratamiento de mitotubos, hepatocitos y células mioblásticas con un inhibidor de Vps34 activó la ruta de AMPK (aumento de niveles de AMPKT172 y pACCS79) efectuando de ese modo la homeostasis de energía celular. In vivo, el tratamiento de ratones alimentados con HFD con un antagonista selectivo de Vps34 mostró una mejora tanto en la tolerancia a la glucosa como la sensibilidad a la insulina (tal como se evalúa por GTT y ITT). (Bilanges, B. et al., (2017). Vps34 PI 3-Kinase Inactivation Enhances Insulin Sensitivity Through Reprogramming of Mitochondrial Metabolism. Nature Comm. 8 (1): artículo n.°: 1804). En el cáncer, puede probarse que los inhibidores de Vps34 son útiles debido a que, a diferencia de inhibidores de enzima de clase I y clase II de PI3K que conducen a la inducción de la autofagia, la inhibición de Vps34 conduce a la supresión de la autofagia. La autofagia puede prolongar la supervivencia de las células cancerosas con apoptosis defectuosa protegiéndolas del estrés metabólico. La inhibición de la autofagia y la sensibilización de las células resistentes a la apoptosis frente al estrés metabólico tiene potencial como régimen de terapia tumoral (Mathew et al., (2007). Role of autophagy in cancer. Nat Rev Cancer, (12), páginas 961-967; Stein et al., (2001). Prospects for fosfoinositide 3-kinase inhibition as a cancer treatment. Endocrine-Related Cancer (8), páginas 237-248). La inhibición de Vps34 puede ser también cito-protectora en condiciones de estrés tal como reperfusión isquémica. La inactivación de la ruta de señalización de la Vps34/fosfatidilinositol-3-fosfato cinasa (PI3K) III, o bien mediante inhibición farmacológica con 3-metiladenina (3MA) o mediante expresión transgénica de una Vps34 negativa dominante, evitó la aparición de autofagia y protegió a las células neuroblastoma dopaminergico (SH-Sy5y) de la toxicidad por H2O2 (Castino et al., 2010. Inhibition of PI3k Class III-Dependent Autophagy Prevents Apoptosis and Necrosis by Oxidative Stress in Dopaminergic Neuroblastoma Cells.
Toxicological Sciences, (117), 1, páginas 152-162).
El documento WO 2017/140843 A1 (Sprint Bioscience; 24 de agosto 2017) describe determinados compuestos de 6-heterocidil-4-morfolin-4-ilpiridin-2-ona de la siguiente fórmula, que son supuestamente útiles en el tratamiento de cáncer, diabetes, enfermedad inflamatoria, trastornos neurodegenerativos, trastornos cardiovasculares e infecciones víricas:
Figure imgf000003_0001
El documento WO 2012/135160 A1 (Pathway Therapeutics; 04 de octubre 2012) describe determinados pirimidinil y 1,3,5-triazinil benzoimidazoles (aralquilamino o heteroarilalquilamino alfa-sustituidos) de la siguiente fórmula, que son supuestamente útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas:
Figure imgf000003_0002
Baptiste et al., 2014, Nat. Chem. Biol., vol. 10, n.° 12, pág. 1013-1019 describe la caracterización biológica de SAR405, un compuesto inhibidor de Vps34 (PI3K clase III) que tiene la siguiente fórmula, que supuestamente puede tener una aplicación clínica en cáncer:
Figure imgf000003_0003
El documento WO 2017/210545 A1 (Cadent Therapeutics; 07 de diciembre de 2017) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula que son supuestamente moduladores de los canales de potasio, útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que pueden verse afectados mediante la modulación de los canales de potasio:
Figure imgf000004_0001
El documento US 2011/0230476 A1 (Niu et al.; 22 de septiembre de 2011) describe determinados compuestos de fórmula I a fórmula XII-e en este documento, que supuestamente son inhibidores irreversibles de una o más PI3 cinasas y conjugados de las mismas útiles como agentes terapéuticos.
Sumario
En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000004_0002
en donde
R1 es arilo C6-C14, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, en donde el arilo C6-C14, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros de R1 están cada uno sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2 , alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, haloalquilo C1-C6 , -ORa, -SRa, -S(O)2Ra, -NRbRc, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C14 sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros sustituido o sin sustituir;
L es -S(O)2-, -O-, -C(O)- o -CH2-;
Y1 es CH o N;
R2 es:
Figure imgf000004_0003
G1 es S o N;
G2 es CR3, S o N;
R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; y
Ra, Rb, Rc, Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo C1-4 ;
en donde cuando L es -S(O)2- e Y1 es N, R1 no es 4,4-difluoro-piperidin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula (I), R1 es arilo C6-C14 o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros. En algunas realizaciones, R1 es fenilo. En algunas realizaciones, R1 es un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, R1 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. En algunas realizaciones, R1 es tetrahidrofuranilo. En algunas realizaciones, R1 es tetrahidropiranilo. En algunas realizaciones, R1 es tetrahidrofuran-3-ilo. En otras realizaciones, R1 es tetrahidropiran-4-ilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula (I), L es -S(O)2-. En algunas realizaciones, L es -O-. En algunas realizaciones, L es -C(O)-. En algunas realizaciones, L es -CH2-. En algunas realizaciones, Y1 es CH. En algunas realizaciones, Y1 es N.
R2 es:
Figure imgf000005_0001
en donde
G1 es S o N;
G2 es CR3, S o N;
R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; y
Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, G1 es S. En algunas realizaciones, G1 es N. En algunas realizaciones, G2es CR3. En algunas realizaciones, R3 es H. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-6. En otras realizaciones, R3 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, G2 es S. En algunas realizaciones, en donde G2 es N. En algunas realizaciones, G1 es S y G2 es CR3, en donde R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1.6. En algunas realizaciones, G1 es S y G2 es CH. En algunas realizaciones, G1 es S y G2 es alquilo CC1-6. En otras realizaciones, G1 es S y G2 es haloalquilo CC1-6. En algunas realizaciones, G1 es N y G2 es S. En otras realizaciones, G1 es S y G2 es N. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, Re y Rf son ambos H. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, uno de Re y Rf es alquilo C^alquilo y el otro es H. En otras realizaciones, Re y Rf son ambos alquilo C1-4.
También se proporcionan compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0001
y
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporcionan compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0002
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden (a) al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se describen métodos para tratar una enfermedad o afección médica asociada con la regulación de la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). La enfermedad o afección médica puede ser diabetes, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular asociada a diabetes, cáncer, neuro-inflamación o accidente cerebrovascular isquémico. La enfermedad o afección médica puede ser cáncer, y el cáncer puede ser glioblastoma, carcinoma de células renales o melanoma.
Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), puede usarse en el tratamiento de una enfermedad o afección médica asociada con la regulación de la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III. La enfermedad o afección médica puede ser diabetes, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular asociada a diabetes, cáncer, neuro-inflamación o accidente cerebrovascular isquémico. La enfermedad o afección médica puede ser cáncer, y el cáncer puede ser glioblastoma, carcinoma de células renales o melanoma.
También se describe en el presente documento el uso de al menos un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I), en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección médica asociada con la regulación de la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III. La enfermedad o afección médica puede ser diabetes, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular asociada a diabetes, cáncer, neuro-inflamación o accidente cerebrovascular isquémico. La enfermedad o afección médica puede ser cáncer, y el cáncer puede ser glioblastoma, carcinoma de células renales o melanoma.
También se describe en el presente documento métodos para interferir con la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III en una célula, o para modular, prevenir, ralentizar, invertir o inhibir la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III en una célula, que comprenden poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, y/o con al menos una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), en donde el contacto es in vitro, ex vivo o in vivo.
Descripción detallada
La presente divulgación se refiere a compuestos de arilo y heteroarilo sustituidos con tiazol o diatiazol, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a métodos para usarlos, incluyendo tratamiento de trastornos o enfermedades relacionadas con la regulación de la ruta de señalización de Vps34/PI3K III.
Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "que incluye", "que contiene/n", y "que comprende" se usan en su sentido abierto, no limitante.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en el presente documento no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, se use o no explícitamente el término "aproximadamente", cada cantidad dada en el presente documento está destinada a referirse al valor dado real, y también a la aproximación a dicho valor dado que se deduciría razonablemente basándose en la habilidad ordinaria en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. Siempre que se dé un rendimiento como un porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la que se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a relaciones de masa, a menos que se indique lo contrario.
A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente una persona normalmente experta en la técnica a la cual pertenece la presente divulgación. Aunque también pueden usarse en la puesta en práctica o el ensayo de la presente invención cualquier método y material similar o equivalente a los que se describen en la presente divulgación.
Excepto que se indique lo contrario, los métodos y técnicas descritos en el presente documento se realizan generalmente de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y se analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva. Véase, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, 4a edición, Nueva York: Oxford University Press, 2002, páginas 360­ 361, 1084-1085; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edición, Wiley-Interscience, 2001.
La nomenclatura usada en el presente documento para nombrar los compuestos objeto se ilustra en los Ejemplos en el presente documento. Esta nomenclatura generalmente se ha obtenido utilizando el software ChemBioDraw Ultra disponible en el mercado, versión 14.0.
Se apreciará que determinadas características de la divulgación, que están, por claridad, descritas en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. En cambio, diversas características de la divulgación, que están, por brevedad, descritas en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones que pertenecen a los grupos químicos representados por las variables están abarcadas específicamente por la presente divulgación y se desvelan en el presente documento igual que si todas y cada una de las combinaciones se hubiesen desvelado en el presente documento de manera individual y explícita, en la medida en que tales combinaciones abarquen compuestos que son compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse y probarse para determinar su actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen tales variables también están abarcadas específicamente por la presente divulgación y se desvelan en el presente documento igual que si todas y cada una de tales subcombinaciones de grupos químicos se hubiesen desvelado en el presente documento de manera individual y explícita.
Términos
Los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique otra cosa. Cualquier término sin definir tiene su significado reconocido en la técnica.
El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monovalente de cadena lineal o ramificada, o combinación del mismo, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa de uno a diez átomos de carbono). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, grupos tal como metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, y grupos que a la luz del experto en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en el presente documento se considerarían equivalentes a uno cualquiera de los ejemplos anteriores. En algunos casos, los grupos alquilo son alquilo C1-4.
"Alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo univalente lineal o ramificada insaturada o una combinación de las mismas, que tiene al menos un sitio de insaturación olefínica (es decir, que tiene al menos un residuo de la fórmula C=C) y que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C2-C10 significa de dos a diez átomos de carbono). El grupo alquenilo puede estar en configuraciones "cis" o "trans", o como alternativa en configuraciones "E" o "Z". Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, grupos tales como etenilo (o vinilo), prop-1-enilo, prop-2-enilo (o alilo), 2-metilprop-1-enilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, buta 1,3-dienilo, 2-metilbuta-1,3-dienilo, homólogos e isómeros de los mismos y similares.
"Alquirnlo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo univalente lineal o ramificada insaturada o una combinación de las mismas, que tiene al menos un sitio de insaturación acetilénica (es decir, que tiene al menos un residuo de la fórmula CeC) y que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C2-C10 significa de dos a diez átomos de carbono). Ejemplos de alquinilo incluyen, pero sin limitación, grupos tales como etinilo (o acetilenilo), prop-1-inilo, prop-2-inilo (o propargilo), but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, homólogos e isómeros de los mismos y similares.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se han sustituido con un grupo halo. Algunos ejemplos de dichos grupos incluyen, sin limitación, grupos fluoroalquilo, tal como fluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo, y similares.
"Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 18 átomos de carbono anulares que tiene un solo anillo (tal como el que está presente en un grupo fenilo) o un sistema de anillos que tiene múltiples anillos condensados (los ejemplos de dichos sistemas de anillos aromáticos incluyen naftilo, antrilo e indanilo) cuyos anillos condensados pueden o no ser aromáticos, a condición de que el punto de unión sea a través de un átomo de un anillo aromático. Este término incluye, a modo de ejemplo, fenilo y naftilo.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono anulares que tienen anillos cíclicos únicos o múltiples que incluyen sistemas de anillos condensados, unidos y espiro. Los ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de anillos múltiples tales como adamantanilo y similares. En algunos casos, el cicloalquilo es un anillo monocíclico. En algunos casos, cicloalquilo es un anillo de 3 a 6 miembros.
"Cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos no aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono anulares que tienen anillos cíclicos simples o múltiples y que tienen al menos una insaturación de anillo >C=C<. En algunas realizaciones, el cicloalquenilo tiene 1 o 2 sitios de insaturación de anillo >C=C<. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico condensado o policíclico condensado (estructura de anillo que tiene átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre) que tiene de 5 a 12 átomos en el anillo por heterociclo. Tales grupos heteroarilo comprenden al menos un anillo dentro del sistema de anillo que es aromático, a condición de que el punto de unión sea a través de un átomo de un anillo aromático. En determinadas realizaciones, el átomo o los átomos de anillo de nitrógeno y/o azufre del grupo heteroarilo se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido (N ^O ), sulfinilo o sulfonilo. En algunos casos, los grupos heteroarilo son sistemas de anillos de 5, 6, 8, 9 o 10 miembros.
Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero sin limitación, pirrol, furano, tiofenilo, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, benzoimidazol, benzotiazol, benzoxazol, indolizina, isoindol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, fenoxazina, fenotiazina, ftalimida, y similares.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente insaturado que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados, incluyendo condensados, unidos o sistemas de anillos espiro, y que tiene de 3 a 20 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 10 heteroátomos. Estos átomos en el anillo se seleccionan entre el grupo que consiste en carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde, en los sistemas de anillos condensados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo, a condición de que el punto de unión sea a través del anillo no aromático. En determinadas realizaciones, el átomo o los átomos de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido, -S(O)- o -SO2-. Ejemplos de heterocicloalquilos incluyen, pero sin limitación, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, 1,1-dioxotiomorfolinilo, dihidroindol, indazol, quinolizina, imidazolidina, imidazolina, indolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tiazolidina, y similares. En algunos casos, los grupos heterocicloalquilo son anillos de, 4, 5 o 6 miembros. En algunos casos, el heterocicloalquilo comprende un anillo fenilo condensado.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Además de la divulgación del presente documento, el término "sustituido", cuando se usa para modificar un grupo o radical especificado, también puede significar que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado son reemplazados cada uno, independientemente entre sí, por el mismo o diferentes grupos sustituyentes como se definen a continuación. Los grupos sustituyentes incluyen, pero sin limitación, alcoxi, acilo, aciloxi, carbonilalcoxi, acilamino, amino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ciano, azido, halo, hidroxilo, nitro, carboxilo, tiol, tioalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, aralquilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, sulfonilo, oxo, carbonilalquilenalcoxi y similares. La expresión "sin sustituir" significa que el grupo especificado no lleva sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se usa para describir un sistema estructural, la sustitución está destinada a ocurrir en cualquier posición permitida por valencia en el sistema. Cuando un grupo o resto lleva más de un sustituyente, ha de entenderse que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. En algunas realizaciones, un grupo o resto sustituido lleva de uno a cinco sustituyentes. En algunas realizaciones, un grupo o resto sustituido lleva de un sustituyente. En algunas realizaciones, un grupo o resto sustituido lleva dos sustituyentes. En algunas realizaciones, un grupo o resto sustituido lleva tres sustituyentes. En algunas realizaciones, un grupo o resto sustituido lleva cuatro sustituyentes. En algunas realizaciones, un grupo o resto sustituido lleva cinco sustituyentes.
Cualquier fórmula representada en el presente documento pretende representar un compuesto de esa fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. Por ejemplo, una fórmula dada en el presente documento pretende incluir una forma racémica, o uno o más isómeros enantioméricos, diastereoméricos o geométricos, o una mezcla de los mismos. Además, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende referirse también a un hidrato, solvato o polimorfo de tal compuesto, o una mezcla de los mismos.
Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto por que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico seleccionado. Algunos ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl y 125I, respectivamente. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferentemente con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes [tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía de emisión monofotónica (SPECT)], incluyendo ensayos de distribución en tejidos de sustrato o de fármaco, o en el tratamiento radioactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C puede ser particularmente preferido para estudios PET o SPECT. Los estudios PET y SPECT se pueden realizar como se describe, por ejemplo, por Brooks, D.J., "Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development", NeuroRx 2005, 2(2), 226-236, y referencias citadas en ese documento. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o unos requisitos de dosis reducidos. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación y los profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y en las preparaciones descritas a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
La nomenclatura "Ci-j" con j > i, cuando se aplica en el presente documento a una clase de sustituyentes, pretende referirse a realizaciones de la presente divulgación para los cuales todos y cada uno de los miembros de números de carbono, de i a j incluyendo i y j, se realiza de forma independiente. A modo de ejemplo, el término C1-3 se refiere independientemente a realizaciones que tienen un miembro de carbono (C1), realizaciones que tienen dos miembros de carbono (C2) y realizaciones que tienen tres miembros de carbono (C3).
Cualquier disustituyente al que se hace referencia en el presente documento pretende abarcar las diversas posibilidades de unión cuando se permite más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, donde A t B, se refiere en el presente documento a tal disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B adjunto al primer miembro sustituido.
En cuanto a cualquiera de los grupos que se desvelan en el presente documento que contienen uno o más sustituyentes, se entiende, por supuesto, que dichos grupos no contienen ninguna sustitución o patrón de sustitución que sea poco práctica estéricamente y/o no factible sintéticamente. Además, los compuestos en cuestión incluyen todos los isómeros estereoquímicos que surgen de la sustitución de estos compuestos.
La presente divulgación también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la fórmula (I), preferentemente de los descritos anteriormente y de los compuestos específicos ejemplificados en el presente documento, y composiciones farmacéuticas que comprenden tales sales, y métodos para usar tales sales.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" pretende significar una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado en el presente documento que es no tóxico, biológicamente tolerable, o de otro modo biológicamente adecuado para la administración al sujeto. Véase, en general, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables particulares son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de sujetos sin indebida toxicidad, irritación o respuesta alérgica. Un compuesto descrito en el presente documento puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, ambos tipos de grupos funcionales, o más de uno de cada tipo, y en consecuencia reaccionan con una serie de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, formando una sal farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, y mandelatos. Se encuentran listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
Para un compuesto de fórmula (I) que contiene un nitrógeno básico, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares o con un ácido orgánico, tales como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi ácido, tales como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tales como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico, tales como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o cualquier mezcla compatible de ácidos tales como los que se dan en el presente documento como ejemplos, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de experiencia en esta tecnología.
"Solvato" se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones del soluto. El disolvente puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico o una mezcla de ambos. Algunos ejemplos de disolventes incluyen, pero sin limitación, metanol, W,Á/-dimet¡lformam¡da, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido y agua. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato.
"Estereoisómero" y "estereoisómeros" se refieren a compuestos que tienen la misma conectividad atómica pero diferente disposición atómica en el espacio. Los estereoisómeros incluyen isómeros cis-trans, isómeros E y Z, enantiómeros y diastereómeros.
"Tautómero" se refiere a formas alternativas de una molécula que difieren solo en el enlace electrónico de átomos y/o en la posición de un protón, tales como los tautómeros enol-ceto e imina-enamina o las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen una disposición del átomo de anillo -N=C(H)-NH-, tales como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles. Un experto habitual en la materia reconocería que son posibles otras disposiciones de átomos de anillo tautoméricas.
Se apreciará que la expresión "o una sal o solvato o estereoisómero del mismo" pretende incluir todas las permutaciones de sales, solvatos y estereoisómeros, tales como un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del compuesto en cuestión.
Compuestos
Los compuestos y las sales de los mismos (tal como sales farmacéuticamente aceptables) se detallan en el presente documento, incluyendo en el sumario y en las reivindicaciones adjuntas. También se proporcionan el uso de todos los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo sales y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento, así como métodos para producir tales compuestos. Cualquier compuesto descrito en el presente documento puede denominarse también como un fármaco.
En el presente documento se describen compuestos de fórmula (I):
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en donde
R1 es arilo C6-C14, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, en donde el arilo C6-C14, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros de R1 están cada uno sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2 , alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, haloalquilo C1-C6 , -ORa, -SRa, -S(O)2Ra, -NRbRc, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C14 sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros sustituido o sin sustituir;
L es -S(O)2-, -O-, -C(O)- o -CH2-;
Y1 es CH o N; y
R2 es:
Figure imgf000013_0001
G1 es S o N;
G2 es CR3, S o N;
R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo Ci -b; y
Ra, Rb, Rc, Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo C1-4;
en donde cuando L es -S(O)2- e Y1 es N, R1 no es 4,4-difluoro-piperidin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de fórmula (I), R1 es arilo C6-C14, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cada usin sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, haloalquilo C1-C6, -ORa, -SRa, -S(O)2Ra, -NRbRc, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRaC(O)Rb, y -NRaC(O)ORb. En algunas realizaciones de fórmula (I), R1 es arilo C6-C14, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, en donde el arilo C6-C14, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros de R1 están cada uno sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo Ci -Cb, haloalquilo Ci -Cb, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , haloalquilo Ci -Cb, -ORa, -SRa, -S(O)2Ra, -NRbRc, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRaC(O)Rb, y -NRaC(O)ORb. En algunas realizaciones de fórmula (I), R1 es arilo C6-C14, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, en donde el arilo C6-C14, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros de R1 están cada uno sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci -Cb, haloalquilo Ci -Cb y -NRbRc. En algunas realizaciones de fórmula (I), R1 es arilo C6-C14, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cada uno sin sustituir.
En algunas realizaciones de fórmula (I), R1 es arilo C6 o C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo C5-C6 o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, cada usin sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo Ci -Cb sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, haloalquilo Ci -Cb, -ORa, -SRa, -S(O)2Ra, -NRbRc, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRaC(O)Rb, y -NRaC(O)ORb. En algunas realizaciones de fórmula (I), R1 es arilo C6 o C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo C5-C6 o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, en donde el arilo C6 o C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo C5-C6 o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros de R1 están cada uno sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo Ci -Cb, haloalquilo Ci -Cb, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , haloalquilo Ci -Cb, -ORa, -SRa, -S(O)2Ra, NRbRc, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRaC(O)Rb, y -NRaC(O)ORb. En algunas realizaciones de fórmula (I), R1 es arilo C6 o C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo C5-C6 o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, en donde el arilo C6 o C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo C5-C6 o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros de R1 están cada uno sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci -Cb, haloalquilo Ci -Cb y -NRbRc. En algunas realizaciones de fórmula (I), R1 es arilo C6 o C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo C5-C6 o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, cada uno sin sustituir.
En algunas realizaciones de fórmula (I), R1 es un arilo C6-C14, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, haloalquilo C1-C6 , -ORa, -SRa, -S(O)2Ra, -NRbRc, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C14 sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, R1 es fenilo o naftilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2 , alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, -ORa, -SRa, -S(O)2Ra, -NRbRc, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, cicloalquilo C3-C6 , cicloalquenilo C3-C6, arilo C6-C14, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros. En algunas realizaciones, R1 es fenilo. En algunas realizaciones, R1 es naftilo.
En algunas realizaciones, R1 es un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, haloalquilo
C1-C6 , -ORa, -SRa, -S(O)2Ra, -NRbRc, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C14 sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros sustituido o sin sustituir. En otras realizaciones, R1 es un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2 , alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , haloalquilo C1-C6, -ORa, -SRa, -S(O)2Ra, -NRbRc, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -oC(O)NRbRc, -NRaC(o)Rb, -NRaC(O)ORb, cicloalquilo C3-C6 , cicloalquenilo C3-C6 , arilo C6-C14, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros. En algunas realizaciones, R1 es oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, azepinilo, o diazepinilo, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6 , -ORa, -SRa, -S(O)2Ra, -NRbRc, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, OC(O)NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, cicloalquilo C3-C6 , cicloalquenilo C3-C6 , arilo C6-C14, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros. En algunas realizaciones, R1 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y -NRbRc, en donde Rb y
Rc son cada uno independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es tetrahidrofuranilo sin sustituir.
En algunas realizaciones, R1 es tetrahidrofuranilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 , -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2 , y NH2. En algunas realizaciones, R1 es tetrahidropiranilo sin sustituir. En algunas realizaciones, R1 es tetrahidropiranilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -NHalquilo C1-4, -N(alquilo
C1-4)2 , y NH2. En determinadas realizaciones, R1 es tetrahidrofuran-3-ilo. En otras realizaciones, R1 es tetrahidropiran-4-ilo. En algunas realizaciones, R1 es piperidina no sustituida. En algunas realizaciones, cuando Y1 es N, R1 es piperidina no sustituida.
En algunas realizaciones, L es -S(O)2-. En algunas realizaciones, L es -O-. En algunas realizaciones, L es -C(O)-. En algunas realizaciones, L es -CH2-.
En algunas realizaciones, Y1 es CH. En algunas realizaciones, Y1 es N.
R2 es
Figure imgf000014_0001
en donde G1 es S o N; G2 es CR3, S o N; R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; y Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, G1 es S. En algunas realizaciones, G1 es N. En algunas realizaciones, G2 es CR3, en donde R3 es alquilo C1-6 o haloalquilo C1.6. En algunas realizaciones, G2 es CH. En otras realizaciones, G2 es CR3, en donde R3 es alquilo C1-6. En otras realizaciones, G2 es CR3, en donde R3 es haloalquilo C1.6. En algunas realizaciones, G2 es S. En algunas realizaciones, G2 es N.
En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000015_0001
en donde uno de Re y Rf es H y el otro es alquilo C1-4. En algunas realizaciones, Re y Rf son ambos alquilo C1-4. En algunas realizaciones, Re y Rf son ambos H.
En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000015_0002
en donde G1 es S, G2 es CR3, S o N; en donde R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 , y Ra y Rb son ambos H. En algunas realizaciones, G1 es N, G2 es CR3, S o N; en donde R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, y Ra y Rb son ambos H. En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000015_0004
en donde R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, y Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000015_0003
En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000016_0001
, en donde G1 es S o N,
Figure imgf000016_0002
CR3; R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, y Re y Rf son ambos H realizaciones, G1 es S o N, G2 es S, y Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, G1 es S o N, G2 es N, y Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000016_0003
en donde G1 es S o N, G2 es CR3; R3 es H, y Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, G1 es S o N, G2 es CR3; en donde R3 es alquilo C1-6, y Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, G1 es S o N, G2 es CR3; en donde R3 es haloalquilo C1-6, y Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo o naftilo, L es -S(O)2-, Y1 es CH, y R2 es
Figure imgf000016_0004
en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, y Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es fenilo o naftilo, L es -O-, Y1 es CH, y R2 es
Figure imgf000016_0005
en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, y Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es fenilo o naftilo, L es -C(O)-, Y1 es Ch , y R2 es
Figure imgf000017_0001
en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1.6 o haloalquilo C1-6, y Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es fenilo o naftilo, L es -CH2-, Y1 es CH, y R2 es
Figure imgf000017_0002
en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, y Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es fenilo o naftilo, L es -S(O)2-, Y1 es N, y R2 es
Figure imgf000017_0003
en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 , y Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es fenilo o naftilo, L es -O-, Y1 es N, y R2 es
Figure imgf000017_0004
en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, y Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es fenilo o naftilo, L es -C(O)-, Y1 es N, y R2 es
Figure imgf000017_0005
en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, y Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es fenilo o naftilo, L es -CH2-, Y1 es N, y R2 es
Figure imgf000018_0001
, en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 , y Ra y Rb son independientemente
H o alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, R1 es un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, L es -S(O)2-, Y1 es CH, y R2 es
Figure imgf000018_0002
en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, y Ra y Rb son independientemente H
o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, L es -O-, Y1 es CH, y R2 es
Figure imgf000018_0003
en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, y Ra y Rb son independientemente H
o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, L es -C(O)-, Y1 es CH, y R2 es
Figure imgf000018_0004
en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, y Ra y Rb son independientemente H
o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, L es -CH2-, Y1 es CH, y R2 es
Figure imgf000018_0005
en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, y Ra y Rb son independi o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, L es -S(O)2-, Y1 es N, y R2 es
Figure imgf000019_0001
en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1.6 o haloalquilo C1-6 , y Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, L es -O-, Y1 es N, y R2 es
Figure imgf000019_0002
en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, y Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, L es -C(O)-, Y1 es N, y R2 es
Figure imgf000019_0003
, en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, y Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, L es -CH2-, Y1 es N, y R2 es
Figure imgf000019_0004
en donde G1 es S o N, G2 es CR3, S o N, R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 , y Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-4.
Cualquier variación o realización de R1, R2, Y1, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, L, G1, G2, y R3 proporcionada en el presente documento puede combinarse con cualquier otra variación o realización de R1, R2, Y1, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, L, G1, G2, y R3, como si cada combinación se hubiera descrito de manera individual y específica.
En otras realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en compuestos de la tabla 1:
Tabla 1.
Figure imgf000020_0001
continuación
Figure imgf000021_0001
continuación
Figure imgf000022_0001
continuación
Figure imgf000023_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Cualquier fórmula dada en el presente documento, tal como la fórmula (I), está destinada a representar compuestos que tienen estructuras representadas mediante la fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada en el presente documento pueden tener centros asimétricos y por tanto existen en diferentes formas enantioméricas o diastereoméricas. Todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de fórmula general y mezclas de los mismos en una relación, se consideran dentro del alcance de la fórmula. Por lo tanto, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier relación. Si un compuesto de la tabla 1 se representa con una configuración estereoquímica particular, también se proporciona en el presente documento cualquier configuración estereoquímica alternativa del compuesto, así como una mezcla de estereoisómeros del compuesto en cualquier relación. Por ejemplo, si un compuesto de la tabla 1 tiene un estereocentro que está en una configuración estereoquímica "S", también se proporciona en el presente documento el enantiómero del compuesto en donde ese estereocentro está en una configuración estereoquímica "R". De forma análoga, si un compuesto de la tabla 1 tiene un estereocentro que está en una configuración "R", también se proporciona en el presente documento el enantiómero del compuesto en una configuración estereoquímica "S". También se proporcionan mezclas del compuesto con tanto la configuración estereoquímica "S" como la "R". Asimismo, determinadas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros o como atropisómeros. Además, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende referirse también a cualquiera de los hidratos, solvatos y formas amorfas y polimórficas de tales compuestos y mezclas de los mismos, incluso si tales formas no se listan explícitamente. En algunas realizaciones, el disolvente es agua y los solvatos son hidratos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse y/o formularse como sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido tartárico y similares. Estas sales pueden derivarse de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, y mandelatos. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se forman cuando un protón acídico presente en el compuesto precursor o bien se sustituye por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica. Las sales procedentes de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trometamina, trimetamina, diciclohexilamina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-etilglucamina, N-metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina, aminoácidos tales como lisina, arginina, histidina, y similares. Ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases inorgánias tal como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. En algunas realizaciones, las bases orgánicas no tóxicas son L-aminoácidos, tal como L-lisina y L-arginina, trometamina, N-etilglucamina y N-metilglucamina. Bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y similares. Se encuentran listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
Para un compuesto descrito en el presente documento que contiene un nitrógeno básico, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares o con un ácido orgánico, tales como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi ácido, tales como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tales como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico, tales como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido etanosulfónico, o cualquier mezcla compatible de ácidos tales como los que se dan en el presente documento como ejemplos, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de experiencia en esta tecnología.
Se describen en el presente documento profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento, y métodos de tratamiento que emplean tales profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de la administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo a través de un proceso químico o fisiológico tal como solvólisis o escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (p. ej., un profármaco al ser llevado a pH fisiológico se convierte en el compuesto de fórmula (I)). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, biológicamente tolerable, y de otro modo biológicamente adecuado para la administración al sujeto. Se describen procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
También se describen en el presente documento metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos descritos en el presente documento, y usos de tales metabolitos en los métodos descritos en el presente documento. Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto descrito en el presente documento o una sal del mismo. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse usando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Composiciones farmacéuticas
Con fines de tratamiento, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente divulgación comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia que no es tóxica y, de otra manera, biológicamente adecuada para la administración a un sujeto. Dichos excipientes facilitan la administración de los compuestos descritos en el presente documento y son compatibles con el principio activo. Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen estabilizantes, lubricantes, tensioactivos, diluyentes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes, agentes formadores de volumen, emulsionantes o agentes modificadores del sabor. En realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con las realizaciones son composiciones estériles. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse usando técnicas de composición conocidas o que estén disponibles para los expertos en la materia.
Las composiciones estériles también están contempladas por las realizaciones, incluyendo las composiciones que están de acuerdo con las reglamentaciones nacionales y locales que rigen dichas composiciones.
Las composiciones farmacéuticas y los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse como soluciones, emulsiones, suspensiones, dispersiones, o complejos de inclusión tales como ciclodextrinas en disolventes o vehículos farmacéuticos adecuados, o como píldoras, comprimidos, pastillas para chupar, supositorios, sobres, grageas, gránulos, polvos, polvos para reconstitución, o cápsulas junto con vehículos sólidos de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica para la preparación de diversas formas de dosificación. Las composiciones farmacéuticas de las realizaciones pueden administrarse mediante una vía de administración adecuada, tal como vías oral, parenteral, rectal, nasal, tópica u ocular, o mediante inhalación. Preferentemente, las composiciones se formulan para administración intravenosa u oral.
Para la administración oral, los compuestos de las realizaciones pueden proporcionarse en una forma sólida, tal como un comprimido o cápsula, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos de las realizaciones pueden formularse para producir una dosificación de, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg diariamente, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 mg/kg diariamente, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg diariamente. Los comprimidos orales pueden incluir el principio o principios activos mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles tales como diluyentes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato sódico y cálcico, fosfato sódico y cálcico, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los excipientes orales líquidos ilustrativos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. Almidón, polivinilpirrolidona (PVP), almidón glicolato sódico, celulosa microcristalina y ácido algínico son agentes disgregantes ilustrativos. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o pueden recubrirse con un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar cápsulas de gelatina dura, puede(n) mezclarse principio(s) activo(s) con un sólido, semi-sólido, o diluyente líquido. Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse mezclando el principio activo con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden formularse para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo rutas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o subcutánea, los agentes de la realizaciones pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro sódico isotónico. Dichas formas pueden presentarse en forma de dosis unitaria tales como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis tales como viales de los cuales puede extraerse la dosis apropiada o en una forma sólida o preconcentrada que puede usarse para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas varían de aproximadamente 1 a 1000 pg/kg/minuto de agente mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período que varía de varios minutos a varios días.
Para administración nasal, inhalada u oral, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse usando, por ejemplo, una formulación de pulverización que también contiene un vehículo adecuado.
Para aplicaciones tópicas, los compuestos de las presentes realizaciones se formulan preferentemente como cremas o pomadas o un vehículo similar adecuado para administración tópica. Para la administración tópica, los compuestos descritos en el presente documento pueden mezclarse con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % de fármaco a vehículo. Otro modo de administración de los agentes de las realizaciones puede utilizar una formulación de parche para efectuar la administración transdérmica.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos resultados clínicos. Para los fines de esta divulgación, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, aunque sin limitación: reducir la gravedad o suprimir el empeoramiento de una enfermedad, síntoma o afección existente, alivio de un síntoma y/o disminución de la extensión de un síntoma y/o prevención del empeoramiento de un síntoma asociado con una afección, detener el desarrollo de una enfermedad, síntoma o afección, mitigar la enfermedad, síntoma o afección, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno o síntoma (en términos de gravedad o frecuencia de síntomas negativos), o detener los síntomas de la enfermedad o afección. Los resultados beneficiosos o deseados pueden ser también ralentizar, detener o invertir el curso evolutivo de una enfermedad o afección.
El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero que necesita tal tratamiento, tal como un ser humano. Un "sujeto" puede ser un ser humano, o puede ser un gato, perro, vaca, rata, ratón, caballo u otro mamífero domesticado.
Afecciones o enfermedades a modo de ejemplo que pueden ser dianas terapéuticas para moduladores de la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III incluyen diabetes, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular asociada a diabetes, neuro-inflamación, accidente cerebrovascular isquémico y cánceres incluyendo pero sin limitación glioblastoma, carcinoma de células renales y melanoma. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección médica es cáncer, y el cáncer es glioblastoma, carcinoma de células renales o melanoma.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden dirigirse específicamente a la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III. En algunas realizaciones, estos compuestos y composiciones farmacéuticas pueden prevenir, revertir, ralentizar o inhibir la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento se usan en el tratamiento o prevención de la diabetes, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular asociada a diabetes, cáncer, neuro-inflamación o accidente cerebrovascular isquémico. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección médica es cáncer, y el cáncer es glioblastoma, carcinoma de células renales o melanoma. Los métodos de la presente divulgación pueden dirigirse a enfermedades asociadas con la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III.
En los métodos descritos en el presente documento, una "cantidad eficaz" de un modulador de Vps34-PI3K significa una cantidad suficiente para alterar la fosforilación de constituyentes de la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III, alterar la expresión de genes de supervivencia regulados mediante esta ruta, mejorar la energética celular, inducir apoptosis en células transformadas e inhibir la autofagia. La medición de uno o más de estos marcadores de regulación de la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III puede realizarse mediante métodos analíticos rutinarios tal como aquellos descritos a continuación y es útil en varios escenarios, incluyendo ensayos in vitro.
En los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, una "cantidad eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente el beneficio terapéutico deseado en sujetos que necesitan tal tratamiento. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos de las realizaciones pueden determinarse mediante métodos de rutina, tales como modelado, escalada de dosis o ensayos clínicos, teniendo en cuenta factores de rutina, por ejemplo, el modo o vía de administración o suministro del fármaco, la farmacocinética del agente, la gravedad y el transcurso de la enfermedad, el estado de salud del sujeto, el estado y el peso y el criterio del médico tratante. Una dosis ilustrativa está en el intervalo de aproximadamente 1 |jg a 2 mg de principio activo por kilogramo de peso corporal del sujeto por día, preferentemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/día, o aproximadamente de 1 a 35 mg/kg/día, o aproximadamente de 0,1 a 10 mg/kg/día. La dosificación total puede administrarse en unidades de dosificación únicas o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID).
Una vez se ha producido la mejoría de la enfermedad del paciente, la dosis puede ajustarse para tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, a un nivel al cual el efecto terapéutico o profiláctico deseado se mantiene. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas. Los pacientes también pueden requerir tratamiento crónico a largo plazo.
Combinaciones de fármacos
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en composiciones farmacéuticas o métodos en combinación con uno o más principios activos adicionales en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas asociadas con la regulación de la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III. Por ejemplo, los principios activos adicionales son aquellos que se sabe o se ha descubierto que son eficaces para tratar enfermedades o afecciones médicas asociadas con la regulación de la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III, incluyendo aquellos activos contra otra diana asociada a la enfermedad, tal como pero sin limitación a fármacos antineoplásicos con un mecanismo sinérgico, compuestos que tratan síntomas de tales trastornos, y anti-oxidantes.
Por ejemplo, los principios activos adicionales son aquellos que se sabe o se ha descubierto que son eficaces para tratar enfermedades o afecciones médicas asociadas con la regulación de la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III, incluyendo aquellos activos contra otra diana asociada a la enfermedad, tal como, pero sin limitación, a) compuestos que se dirigen a diferentes mecanismos de plegamiento erróneo de proteína (tal como agregación y propagación); b) compuestos que tratan los síntomas de tales trastornos (por ejemplo, terapias de reemplazo de dopamina); y c) fármacos que actúan como neuroprotectores por mecanismos complementarios (por ejemplo, aquellos dirigidos a la autofagia, anti-oxidantes, y antagonistas de adenosina A2A).
Por ejemplo, las composiciones y formulaciones de los compuestos descritos en el presente documento, así como los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, pueden comprender además otros fármacos o productos farmacéuticos, por ejemplo, otros principios activos útiles para el tratamiento o paliativos para la diabetes, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular asociada a diabetes, neuro-inflamación, accidente cerebrovascular isquémico y cánceres incluyendo pero sin limitación glioblastoma, carcinoma de células renales y melanoma. En este sentido, las composiciones y formulaciones de los compuestos genéricos y específicos descritos en el presente documento son útiles en métodos de tratamiento para la diabetes, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular asociada a diabetes, neuro-inflamación, accidente cerebrovascular isquémico y cánceres incluyendo pero sin limitación glioblastoma, carcinoma de células renales y melanoma. las composiciones farmacéuticas de las realizaciones pueden comprender adicionalmente uno o más de tales principios activos y los métodos de tratamiento pueden comprender adicionalmente administrar una cantidad eficaz de uno o más de tales principios activos.
En algunas realizaciones, el principio activo adicional es un agente antineoplásico, un agente anti-diabético o un fármaco cardiovascular. Los agentes antineoplásicos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, agentes alquilantes (p. ej., cisplatino, clorambucilo, procarbazina, carmustina), antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, citarabina, gemcitabina), agentes antimicrotúbulos (por ejemplo, metotrexato, citarabina, gemcitabina), antibióticos anti-tumorales (por ejemplo, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina, mitoxantrona), inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, etopósido, doxorubicina), inhibidores mitóticos (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, colchicina, podofilotoxina, griseofulvina, glaziovianina), corticosteroides (por ejemplo, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona), inhibidores del proteasoma (por ejemplo, bortezomib, carfilzomib, salinosporamida A (NPI-0052), MLN9708, CEP-18770, ONX 0912), inhibidores de cinasa (por ejemplo, mesilato de imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, semaxinib, vatalanib, sorafenib, sutent, y leflunomida), inhibidores de histona desacetilasa (por ejemplo, ácido hidroxámico suberoilanilida, chidamida, entinostat, mocetinostat, abexinostat, quisinostat, depsipéptido, resminostat, belinostat, CUDC-101, givinostat, panobinostat, pracinostat, SHP-141, tefinostat, tricostatina A, vorinostat, sulforafano, pivanex, ácido valproico) y anticuerpos (por ejemplo, abciximab, adalimumab, alefacept, alemtuzumab, basiliximab, belimumab, bezlotoxumab, canakinumab, certolizumab pegol, cetuximab, daclizumab, denosumab, efalizumab, golimumab, inflectra, ipilimumab, ixekizumab, natalizumab, nivolumab, olaratumab, omalizumab, palivizumab, panitumumab, pembrolizumab, rituximab, tocilizumab, trastuzumab, secukinumab, ustekinumab). Los agentes anti-diabéticos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, biguanidas (por ejemplo, metformina, fenformina y buformina), sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, gliburida o glibenclamida, glimepirida, gliclazida, gliclopiramida, y gliquidona), meglitinides (por ejemplo, repaglinida y nateglinida), inhibidores de alfaglucosidasa (por ejemplo, miglitol, acarbosa y voglibosa), tiazolidindionas (TZD) (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona), agonistas de péptido-1 similar a glucagón (GLP-1) (por ejemplo, exenatida, liraglutida, taspoglutida y lixisenatida (Lixumia)), inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) (por ejemplo, vildagliptina (Galvus), sitagliptina (Januvia), saxagliptina (Onglyza), linagliptina (Tradjenta), alogliptina, septagliptina, teneligliptina y gemigliptina: Zemiglo), inhibidores selectivos de transportador-2 de sodio-glucosa (SGLT-2) (glicosurics) (por ejemplo, dapagliflozina, canagliflozina y empagliflozina), insulinas (por ejemplo, insulina regular (Humulin R, Novolin R), insulina lispro (Humalog), insulina aspartato (Novolog), insulina glulisina (Apidra), insulina cinc rápida (Semilente), insulina isófana, protamina neutra Hagedorn (NPH) (Humulin N, Novolin N), insulina cinc (Lente), insulina cinc extendida (Ultralente), insulina glargina (Lantus) e insulina detemir (Levemir)), amilinomiméticos (por ejemplo, pramlintida), secuestrantes de ácidos biliares y agonistas de dopamina. Los fármacos cardiovasculares a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, anticoagulantes (por ejemplo, rivaroxabán (Xarelto), dabigatrán (Pradaxa), apixabán (Eliquis), heparina (varios), y warfarina (Coumadin)), agentes antiplaquetarios y terapia antiplaquetaria dual (DAPT) (por ejemplo, aspirina, clopidogrel (Plavix®), dipiridamol, prasugrel (Effient), y ticagrelor (Brilinta)), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (por ejemplo, benazeprilo (Lotensin), captoprilo (Capoten), enalaprilo (Vasotec), fosinoprilo (Monopril), lisinoprilo (Prinivil, Zestril), moexiprilo (Univasc), perindoprilo (Aceon), quinaprilo (Accupril), ramiprilo (Altace), y trandolaprilo (Mavik)), antagonistas de receptor de angiotensina-2 (por ejemplo, candesartán (Atacand), eprosartán (Teveten), irbesartán (Avapro), losartán (Cozaar), telmisartán (Micardis), y valsartán (Diovan)), inhibidores de neprilisina y de receptor de angiotensina (ARNI) (por ejemplo, sacubitril/valsartán (Entresto)), agentes bloqueantes beta-andrenérgicos (por ejemplo, acebutolol (Sectral), atenolol (Tenormin), betaxolol (Kerlone), bisoprolol/hidroclorotiazida (Ziac), bisoprolol (Zebeta), metoprolol (Lopressor, Toprol XL), nadolol (Corgard), propranolol (Inderal), y sotalol (Betapace)), bloqueadores alfa y beta combinados (por ejemplo, carvedilol (Coreg) y labetalol clorhidrato (Normodyne, Trandate)), bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, amlodipino (Norvasc, Lotrel), diltiazem (Cardizem, Tiazac), felodipino (Plendilo), nifedipino (Adalat, Procardia), nimodipino (Nimotop), nisoldipino (Sular) y verapamilo (Calan, Verelan)), medicaciones que reducen el colesterol (por ejemplo, estatinas: atorvastatina (Lipitor), rosuvastatina (Crestor), ácidos nicotínicos: lovastatina (Advicor), e inhibidores de la absorción de colesterol: ezetimiba/simvastatina (Vytorin)), digitoxinas (por ejemplo, lanoxin), diuréticos (por ejemplo, amilorida (Midamor), bumetanida (Bumex)], clorotiazida (Diuril), clortalidona (Hygroton), furosemida (Lasix), hidroclorotiazida (Esidrix, Hydrodiuril), indapamida (Lozol), y espironolactona (Aldactone)), y vasodilatadores (por ejemplo, isosorbida dinitrato (Isordil), nesiritida (Natrecor), hidralazina (Apresoline), nitratos y minoxidilo).
En determinadas realizaciones, los principios activos adicionales pueden ser antibióticos (por ejemplo, péptidos o proteínas antibacterianos o bacteriostáticos), por ejemplo, aquellos eficaces contra bacterias grampositivas o gramnegativas, fluidos, citocinas, agentes inmunorreguladores, agentes antiinflamatorios, agentes activadores del complemento, tales como péptidos o proteínas que comprenden dominios similares al colágeno o dominios similares al fibrinógeno (por ejemplo, una ficolina), dominios de unión a carbohidratos y similares y combinaciones de los mismos. Los principios activos adicionales incluyen aquellos útiles en tales composiciones y los métodos incluyen fármacos de terapia con dopamina, inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (COMT), inhibidores de monoamina oxidasa, potenciadores de la cognición (tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa o memantina), antagonistas del receptor de adenosina 2A, inhibidores de beta-secretasa o inhibidores de gamma-secretasa. En realizaciones particulares, al menos un compuesto de las presentes realizaciones pueden combinarse en una composición farmacéutica o un método de tratamiento con uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en: tacrina (Cognex), donepezilo (Aricept), rivastigmina (Exelon) galantamina (Reminyl), fisostigmina, neostigmina, icopezil (CP-118954, maleato de 5,7-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo-[4,5-f-]-1,2-benzoisoxazol-6-ona), ER-127528 (clorhidrato de 4-[(5,6-dimetoxi-2-fluoro-1-indanon)-2-il]metil-1-(3-fluorobencil)piperidina), zanapezilo (TAK-147; fumarato de 3-[1-(fenilmetil)piperidin-4-il]-1-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-8-il)-1-propano), Metrifonato (T-588; clorhidrato de (-)-R-alfa-[[2-(dimetilamino)etoxi]metil]benzo[b]tiofeno-5-metanol), f K-960 (N-(4-acetil-1-piperazinil)-p-fluorobenzamida-hidrato), TCH-346 (N-metil-N-2-pirofinildibenz[b,f]oxepina-10-metanamina), SDZ-220-58 1 (ácido (S)-alfa-amino-5-(fosfonometil)-[1,1'-bifenil]-3-propiónico), memantina (Namenda/Exiba) y 1,3,3,5,5-pentametilciclohexan-1-amina (Neramexane), tarenflurbilo (Flurizan), tramiprosato (Alzhemed), clioquinol, PBT-2 (un derivado de 8-hidroxiquinilona), 1-(2-(2-naftil)etil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, Huperzina A, posatirelina, leuprolida o derivados de la misma, isproniclina, ácido (3-aminopropil)(n-butil)fosfínico (SGS-742), N-metil-5-(3-(5-isopropoxipiridinil))-4-penten-2-amina (isproniclina), 1-decanaminio, N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-N-metil-N-octil-, sal interna (zt-1), salicilatos, aspirina, amoxiprina, benorilato, salicilato de magnesio y colina, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato salicílico, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindaco, tolmetina, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, loxoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinprazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2-arilpropiónicos (profenos), ácidos N-arilantranílicos (ácidos fenámicos), derivados de pirazolidina, oxicams, inhibidores de COX-2, sulfonanilidas, ácidos grasos esenciales y Minozac (diclorhidrato de 2-(4-(4-metil-6-fenilpiridazin-3-il)piperazin-1-il)pirimidina hidrato). Una combinación tal puede servir para aumentar la efectividad, mejorar otros síntomas de la enfermedad, disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida de un compuesto descrito en el presente documento. Los principios activos adicionales pueden administrarse en una composición farmacéutica separada de un compuesto de las realizaciones o pueden incluirse con un compuesto de las realizaciones en una única composición farmacéutica. Los principios activos adicionales pueden administrarse simultáneamente con, antes o después de la administración de un compuesto de fórmula (I).
Métodos de uso
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas en el presente documento pueden usarse para tratar o prevenir una enfermedad o afección en un individuo. En el presente documento se describe un método para tratar una enfermedad o afección médica asociada con la regulación de la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de la tabla 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de la tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de la tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de la tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica asociada con la regulación de la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III.
También se describe en el presente documento el uso de al menos un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de la tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de la tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección médica asociada con la regulación de la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III.
También se describe en el presente documento un método para interferir con la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III en una célula, o para modular, prevenir, ralentizar, invertir o inhibir la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de la tabla 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o con al menos una composición farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de la tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el contacto es in vitro, ex vivo o in vivo.
La enfermedad o afección médica puede seleccionarse entre diabetes, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular asociada a diabetes, neuro-inflamación, accidente cerebrovascular isquémico y cánceres incluyendo pero sin limitación glioblastoma, carcinoma de células renales y melanoma. La enfermedad o afección médica puede seleccionarse entre diabetes, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular asociada a diabetes, cáncer, neuro-inflamación o accidente cerebrovascular isquémico. La enfermedad o afección médica puede ser cáncer, y el cáncer puede ser glioblastoma, carcinoma de células renales o melanoma.
Kits
También se proporcionan artículos de fabricación y kits que contienen cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento. El artículo de fabricación puede comprender un recipiente con una etiqueta. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales y tubos de ensayo. Los recipientes pueden estar formados de diversos materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente puede contener una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento. La etiqueta en el recipiente puede indicar que la composición farmacéutica se usa para prevenir, tratar o suprimir una enfermedad o afección médica descrita en el presente documento, y también puede indicar direcciones para su uso ya sea in vivo o in vitro.
En el presente documento se describen kits que contienen un compuesto o composición descritos en el presente documento e instrucciones para su uso. Los kits pueden contener instrucciones para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica asociada con la regulación de la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III en un individuo que lo necesita. Un kit puede contener adicionalmente cualquiera de los materiales o equipo que pueden usarse en la administración del compuesto o la composición, tal como viales, jeringuillas o bolsas IV. Un kit también puede contener un envase estéril.
Métodos de síntesis generales
Los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse mediante diversos procesos tal como se describen generalmente a continuación y más específicamente en los Ejemplos a continuación en el presente documento (tal como los esquemas proporcionados en los Ejemplos a continuación). En las siguientes descripciones de proceso, los símbolos cuando se usan en las fórmulas representadas han de entenderse que representan aquellos grupos descritos anteriormente en relación a las fórmulas en el presente documento.
Si se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto, este puede realizarse a partir de una mezcla de enantiómeros correspondiente usando cualquier procedimiento convencional adecuado para separar o resolver enantiómeros. Por lo tanto, por ejemplo, pueden producirse derivados diastereoméricos por reacción de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, un racemato y un compuesto quiral adecuado. Después, los diastereómeros pueden separarse por cualquier medio conveniente, por ejemplo por cristalización, y el enantiómero deseado puede recuperarse. En otro proceso de resolución, un racemato puede separarse usando cromatografía líquida de alto rendimiento quiral. Como alternativa, si se desea un enantiómero particular puede obtenerse usando un intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos.
La cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación convencionales pueden usarse también con intermedios o productos finales donde se desee obtener un isómero de un compuesto o para purificar de otro modo un producto de una reacción.
Los solvatos de un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también se contemplan. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y a menudo se forman durante el procedimiento de cristalización. Se forman hidratos cuando el disolvente es agua o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol.
Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema A.
Esquema A.
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en donde R1, R2 e Y1 son tal como se definen para la fórmula (I), o cualquier variación de los mismos detallada en el presente documento; y X es un halógeno.
Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema B.
Esquema B.
Figure imgf000030_0002
en donde R1, R2 e Y1 son tal como se definen para la fórmula (I), o cualquier variación de los mismos detallada en el presente documento; y X es un halógeno.
Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema C.
Esquema C.
Figure imgf000030_0003
en donde R1, Y1, Ra y Rb son tal como se definen para la fórmula (I), o cualquier variación de los mismos detallada en el presente documento; y X es un halógeno.
Síntesis químicas
Las entidades químicas a modo de ejemplo útiles en métodos de la presente divulgación se describirán ahora mediante referencia a los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos del presente documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de manera que los sustituyentes finalmente deseados se llevarán a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Como alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda usarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. Asimismo, un experto en la materia reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos pendientes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se realiza preferentemente a una temperatura de aproximadamente 0 °C a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico utilizado.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar pero no limitar la presente divulgación. Un experto en la materia reconocerá que las siguientes reacciones y esquemas de síntesis pueden modificarse mediante la elección de materiales de partida y reactivos adecuados para acceder a otros compuestos de fórmula (I). Los compuestos se preparan usando los métodos generales descritos anteriormente.
Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de los Ejemplos: Boc (ferc-butiloxicarbonilo), BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo), CHAPS (3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato), DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DIPEA (W,A/-diisopropiletilamina), DMF (N,N-dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DTT (1,4-ditiotreitol), EGTA (ácido etilen-bis(oxietilennitrilo)tetraacético), HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanosulfónico), mCPBA (ácido meta-cloroperoxibenzoico), MeOH (metanol), Pd(dppf)Ch (dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)), Pd(OAc)2 (acetato de paladio (II)), Pd(PPh3)4 (tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O)), PPh3 (trifenilfosfano), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografía de capa fina), Tris-HCl (clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano) y Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno).
Ejemplo 1: (R)-5-(3-morfolin-5-((tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)tiazol-2-amina.
Esquema 1:
Figure imgf000031_0001
Ejemplo 1
Etapa 1: Se añadió fenilmetanotiol (19,8 g, 0,16 mol) a una solución de hidruro sódico (7,04 g, 0,18 mol, 60 % de pureza en aceite mineral) en DMF (300 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y se añadió 1,3,5-tribromobenceno (50 g, 0,16 mol). La reacción se agitó durante otras 2 horas a ta. La solución se vertió en agua helada (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (300 ml x 2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo) para dar bencil(3,5-dibromofenil)sulfano (50,1 g, 88 % de rendimiento). El compuesto se confirmó con CL-EM únicamente: 379,10 (M+Na)+, C ^H ^B^S .
Etapa 2: Se añadió Pd2dba3 (5 g) a una mezcla de bencil(3,5-dibromofenil)sulfano (50 g, 0,14 mmol), BINAP (7,9 g, 12,6 mmol), t-BuONa (20,16 g, 0,21 mol), DBU (19,2 g, 0,126 mol) y morfolina (12,2 g, 0,14 mol) en tolueno (400 ml) con protección de nitrógeno. La reacción se calentó a 95 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (500 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (200 ml x 2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=30:1) para dar 4-(3-(benciltio)-5-bromofenil)morfolina (21,3 g, 42 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto se confirmó con CL-EM únicamente: 364,30 (M+H)+, C^H-isB^O S.
Etapa 3: Se añadió AlCh anhidro (60,7 g, 0,45 mol) a una solución de 4-(3-(benciltio)-5-bromofenil)morfolina (33 g, 0,09 mol) en tolueno (500 ml). La reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua helada (500 ml) cuidadosamente y se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (300 ml x 2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=10:1) para dar 3-bromo-5-morfolinobencenotiol bruto (21,6 g, 87 % de rendimiento), que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. El compuesto se confirmó con CL-EM únicamente: 276,22 (M+H)+, C1üH12BrNOS.
Etapa 4: Se añadió DEAD (9,88 g, 56,7 mmol) a una solución de PPh3 (14,9 g, 56,7 mmol) en tolueno (100 ml) a 0 °C. La solución se agitó durante 0,5 horas a 0 °C-temperatura ambiente y se añadió una solución de (S)-tetrahidrofuran-3-ol (5,0 g, 56,7 mmol) en tolueno (10 ml). Después de agitar durante otras 0,5 horas a 0 °C, se añadió una solución de 3-bromo-5-morfolinobencenotiol (15,56 g, 56,75 mmol) en tolueno (20 ml). La reacción se agitó adicionalmente durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar un sólido de color amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=5:1) para dar (R)-4-(3-bromo-5-((tetrahidrofuran-3-il)tio)fenil)morfolina (11,6 g, 59 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido. El compuesto se confirmó con CL-EM únicamente: 344,35 (M+H)+, C-MH-i8O2SBrN.
Etapa 5: Se añadió mCPBA (23,3 g, 0,13 mol) en porciones a una solución de ^Rj-4-(3-bromo-5-((tetrahidrofuran-3-il)tio)fenil)morfolina (11,6 g, 33,7 mmol) en diclorometano (250 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bis(1,3,2-dioxaborolano) (34,2 g, 0,13 mol) y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con Na2CO3 saturado (200 ml x 3), salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=1:1) para dar 4-[3-bromo-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]sulfonilfenil]morfolina (5,0 g, 39 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. El compuesto se confirmó con CL-EM únicamente: 376,53 (M+H)+, C-MH18NO4SBr.
Etapa 6: Una mezcla de 4-[3-bromo-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]sulfonil-fenil]morfolina (680 mg, 1,81 mmol, para la preparación), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2 -dioxaborolano (689 mg, 2,72 mmol), KOAc (381 mg, 5,43 mmol) y Pd(dppf)Ch (148 mg, 0,18 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y d Ms O (0,2 ml) se agitó a 100 °C durante 1 hora en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol=100:1) para dar 4-[3-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]sulfonil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]morfolina (400 mg, 52 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa 7 : Una mezcla de 4-[3-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]sulfonil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 -dioxaborolan-2-il)fenil]morfolina (465 mg, 1,1 mmol), 5-bromotiazol-2-amina (196 mg, 1,1 mmol), Na2CO3 (350 mg, 3.3 mmol) y Pd(ddpf)Cl2 (90 mg, 0,11 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y H2O (2 ml) se agitó a 100 °C durante 2 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol=100:1) y TLC prep. para proporcionar ^Rj-5-(3-morfolino-5-((tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)tiazol-2-amina (21 mg, 5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM: 396,00 (M+H)+, C17H21N3O4S2. r Mn de 1H (DMSO-Ó6, 400 MHz) 5: 7,61 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,64 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 1,95-2,16 (m, 2H).
Ejemplo 2: (R)-5-(3-morfol¡no-5-((tetrah¡drofuran-3-¡l)sulfonil)fen¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)t¡azol-2-am¡na.
Se sintetizó el Ejemplo 2 de la misma manera tal como se ha descrito para el Ejemplo 1 en el Esquema 1, pero usando 5-bromo-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina (133 mg, 0,54 mmol) en la etapa 7 para proporcionar (Rj-5-(3-morfolino-5-((tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina (71 mg, 28 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM: 464,1 (M+H)+, C18H2OF3N3O4S2. RMN de 1H (DMSO-Ó6, 400 MHz) 5: 7,63 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,11 (m, 2H).
Ejemplo 3: sal del ácido trifluoroacético de 5-(3-morfol¡no-5-(fen¡lsulfon¡l)fen¡l)-1,3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na.
Esquema 2:
Figure imgf000033_0001
Etapa 1: Una mezcla de cloruro de bencenosulfonilo (10 g, 56,7 mmol), sulfito de sodio (14,3 g, 0,11 mol) y bicarbonato de sodio (9,5 g, 0,11 mol) en agua (100 ml) se agitó a 30 °C durante 2 h. Se eliminó el agua a vacío. El residuo se extrajo con metanol (30 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se concentraron y se co-evaporaron con diclorometano por dos veces para dar bencenosulfinato de sodio bruto (11 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto se confirmó con CL-EM únicamente: 141,36 (M-Na)-, C6HsNaO2S.
Etapa 2: Se añadieron sucesivamente carbonato de potasio (1,66 g, 12,0 mmol), 4Á MS (0,5 g), y Cu(OAc)2 (1,22 mg, 6,6 mmol) a una solución de bencenosulfinato de sodio (0,98 g, 6,0 mmol) y ácido 3-bromo-5-morfolinofenilborónico (2,56 g, 9,0 mmol) en DMSO (20 ml). La reacción se agitó durante 2 horas a 45 °C en presencia de un balón de oxígeno. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con NaOH 2 N (20 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto en bruto resultante (1,03 g, sólido de color amarillo) se trituró adicionalmente con una combinación de éter de petróleo/acetato de etilo (2/1,20 ml x 2) para dar 4-(3-bromo-5-(fenilsulfonil)fenil)morfolina (0,4 g, 18 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El compuesto se confirmó con CL-EM únicamente: 381,69 (M+H)+, C-^H-^BrNOaS.
Etapa 3: Una mezcla de 4-(3-bromo-5-(fenilsulfonil)fenil)morfolina (1 g, 2,62 mmol), Pd(dppf)Ch (0,2 g, 0,23 mmol) y Pd(OAc)2 (60 mg, 0,28 mmol) en MeOH/DMF (10 ml/10 ml) se calentó durante una noche a 80 °C en presencia de 20 kg de CO. Se eliminó el metanol a vacío. El residuo se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=10:1) para dar el éster metílico (0,61 g, 64 % de rendimiento). Una solución del éster metílico (600 mg, 1,66 mmol) y LOH.H2O (133 mg, 2,32 mmol) en THF/agua (3 ml/3 ml) se agitó durante 1 hora a 60 °C. Se eliminó THF a vacío y se acidificó la fase acuosa a pH=3-4 con el 5 % de KHSO4. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el ácido 3-morfolino-5-(fenilsulfonil)benzoico bruto (0,4 g, 69 % de rendimiento), que se usó para la reacción siguiente sin más purificación. El compuesto se confirmó con CL-EM únicamente: 348,18 (M+H)+, C17H17NO5S.
Etapa 4: Se disolvió ácido 3-morfolino-5-(fenilsulfonil)benzoico (370 mg, 1,07 mmol) en POCh (4 ml), y se añadió hidrazinacarbotioamida (194 mg, 2,13 mmol). La reacción se agitó durante 30 min a 85 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió a agua (40 ml), manteniendo la temperatura interna por debajo de 60 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó a pH 8-9 con carbonato de sodio. El precipitado resultante se recogió y se lavó con una combinación de éter de petróleo/acetato de etilo (1/2, 20 ml x 2). La torta se volvió a purificar por HPLC prep. para proporcionar la sal de ácido trifluoroacético de 5-(3-morfolino-5-(fenilsulfonil)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (45 mg, 10 % de rendimiento). CL-EM: 403,1 (M+H)+, C18H18N4O3S2. RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz) 58,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60-7,78 (m, 6H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,27 (m, 4H).
Ejemplo 4: 5-(3-morfol¡no-5-(fen¡lsulfon¡l)fen¡l)-1,2.4-t¡ad¡azol-3-am¡na.
Esquema 3:
Figure imgf000034_0001
Etapa 1: Una mezcla de acetato de potasio (82 mg, 2,49 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bis(1,3,2-dioxaborolano) (318 mg, 1,25 mmol), Pd(dppf)Ch ( 6 8 mg, 0,08 mmol) y 4-(3-bromo-5-(fenilsulfonil)fenil)morfolina (300 mg, 0,83 mmol, para la preparación, véase el Esquema 2) en dioxano/DMSO (5 ml/0,05 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera ( 2 0 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=5:1) para dar 4-(3-(fenilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)morfolina (250 mg, 70 % de rendimiento). El compuesto se confirmó con CL-EM únicamente: 429,90 (M+H)+, C22H28BNO5S.
Etapa 2: Una mezcla de 4-(3-(fenilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)morfolina (250 mg, 0,58 mmol), 3-bromo-5-cloro-1,2,4-tiadiazol (96 mg, 0,48 mmol), Pd(dppf)Ch (20 mg, 0,03 mmol), y CsF (146 mg, 0,96 mmol) en dioxano/agua (10 ml/1 ml) se calentó durante una noche a 80 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=10:1) para dar 4-(3-(3-bromo-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(fenilsulfonil)fenil)morfolina (203 mg, 91 % de rendimiento). El compuesto se confirmó con CL-EM únicamente: 466,17 (M+H)+, C18H16BrN3OaS2.
Etapa 3: Se añadió LiHMDS (1 M en THF, 1,23 ml, 1,23 mmol) a una solución de 4-(3-(3-bromo-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(fenilsulfonil)fenil)morfolina (190 mg, 0,41 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=5:1) para proporcionar 5-(3-morfolino-5-(fenilsulfonil)fenil)-1,2,4-tiadiazol-3-amina (89 mg, 54 % de rendimiento). CL-EM: 403,1 (M+H)+, C18H18N4O3S2. RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz) 5:8,04 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,29 (m, 4H).
Ejemplo 5: 5-(6-morfol¡no-4-(fen¡lsulfonil)p¡r¡d¡n-2-¡l)t¡azol-2-am¡na.
Esquema 4:
Figure imgf000035_0001
Etapa 1: Se añadió Pd2(dba)3 (0,17 g, 0,18 mmol) a una mezcla de 2,6-didoro-4-yodopiridina (1 g, 3,66 mmol), tiofenol (0,44 g, 4,03 mmol), Xantphos (0,21 g, 0,37 mmol) y DIPEA (0,94 g, 7,32 mmol) en dioxano (20 ml) bajo N2. La reacción se calentó a 110 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo) para dar 2,6-dicloro-4-(feniltio)piridina (0,78 g, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. El compuesto se confirmó con CL-EM únicamente: 256,16 (M+H)+, C-h ^C ^N S .
Etapa 2: Se añadió mCPBA (1,84 g, 10,7 mmol) en porciones a una solución de 2,6-dicloro-4-(feniltio)piridina (0,68 g, 2,67 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla se agitó durante 50 min a ta. La mezcla de reacción se lavó con Na2CO3 sat. (10 ml x 2), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=60:1) para dar 2,6-dicloro-4-(fenilsulfonil)piridina (0,69 g, 90 % de rendimiento). El compuesto se confirmó con CL-EM únicamente: 287,98 (M+H)+, CnHyCl2NO2S.
Etapa 3: Una solución de 2,6-dicloro-4-(fenilsulfonil)piridina (0,69 g, 2,40 mmol), morfolina (0,23 g, 2,64 mmol) y DIPEA (0,40 g, 3,13 mmol) en dioxano (20 ml) se calentó a 120 °C durante una noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=60:1) para dar 4-(6-cloro-4-(fenilsulfonil)piridin-2-il)morfolina (700 mg, 8 6 % de rendimiento). El compuesto se confirmó con CL-EM únicamente: 339,74 (M+H)+, C15H15ClN2O3S.
Etapa 4: Una mezcla de 4-(6-cloro-4-(fenilsulfonil)piridin-2-il)morfolina (270 mg, 0,80 mmol), 5-bromotiazol-2-amina (156 mg, 0,80 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexametildiestannano (557 mg, 2,0 mmol) y LiCl anhidro (33 mg, 0,80 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó y se protegió con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (93 mg, 0,08 mmol) y la reacción se agitó a 90 °C durante 3 horas bajo protección con nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron. El producto en bruto se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo=10:1) y TLC prep. para proporcionar 5-(6-morfolino-4-(fenilsulfonil)piridin-2-il)tiazol-2-amina (Ejemplo 5) (29 mg, 9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM: 403,1 (M+H)+, C18H18N4O3S2. RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz) 5:8,07 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,36-7,55 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,51 (m, 4H).
Ejemplo 6 : 5-(6-morfol¡no-4-(fen¡lsulfon¡l)p¡r¡din-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)t¡azol-2-am¡na.
Se obtuvo 5-(6-morfolino-4-(fenilsulfonil)piridin-2-il)-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina (5 mg, 2 % de rendimiento) a partir de 4-(6-cloro-4-(fenilsulfonil)piridin-2-il)morfolina (203 mg, 0,60 mmol) y 5-bromo-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina (148 mg, 0,60 mmol) siguiendo el mismo procedimiento que el Ejemplo 5 (Esquema 4, etapa 4). CL-EM: 468,75 [M-H]-, C19H-iyF3N4O3S2. RMN de 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5:7,95 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,33 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,59 (m, 4H).
Ejemplo 7: 4-met¡l-5-(6-morfol¡no-4-(fen¡lsulfonil)p¡r¡d¡n-2-¡l)t¡azol-2-am¡na.
Se obtuvo 4-metil-5-(6-morfolino-4-(fenilsulfonil)piridin-2-il)tiazol-2-amina (31 mg, 7 % de rendimiento) a partir de 4-(6-cloro-4-(fenilsulfonil)piridin-2-il)morfolina (338 mg, 1,0 mmol) y 5-bromo-4-metiltiazol-2-amina (384 mg, 2,0 mmol) siguiendo el mismo procedimiento que el Ejemplo 5 (Esquema 4, etapa 4). CL-EM: 417,3 (M+H)+, C19H20N4O3S2. RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz) 5:8,04 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,31 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 8 : 5-(6-morfol¡no-4-fenoxip¡r¡d¡n-2-¡l)t¡azol-2-am¡na.
Esquema 5:
Figure imgf000036_0001
Etapa 1: Una mezcla de 2,6-didoro-4-yodopiridina (600 mg, 2,20 mmol), fenol (207 mg, 2,20 mmol) y carbonato de potasio (455 mg, 3,30 mmol) en DMSO (20 ml) se agitó a 100 °C durante 3 horas bajo N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml x 2 ), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo) para dar 2,6-dicloro-4-fenoxipiridina, (210 mg, 40 % de rendimiento). El compuesto se confirmó con CL-EM únicamente: 239,86 (M+H)+, C-nHyChNO.
Etapa 2: Una solución de 2,6-dicloro-4-fenoxipiridina (200 mg, 0,84 mmol), morfolina (218 mg, 2,51 mmol) y DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó durante una noche a 140 °C bajo protección con nitrógeno. El disolvente se retiró a vacío. El residuo se trató con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=100:1) para dar 4-(6-Cloro-4-fenoxipiridin-2-il)morfolina (180 mg, 74 % de rendimiento). El compuesto se confirmó con CL-EM únicamente: 290,75 (M+H)+, C15H15ClN2O2.
Etapa 3: Se obtuvo 5-(6-morfolino-4-fenoxipiridin-2-il)tiazol-2-amina (15 mg, 10 % de rendimiento) a partir de 4-(6-cloro-4-fenoxipiridin-2-il)morfolina (129 mg, 0,44 mmol, para la preparación) y 5-bromotiazol-2-amina (157 mg, 0,88 mmol) siguiendo el mismo procedimiento que el Ejemplo 5 (Esquema 4, etapa 4). CL-EM: 354,92 (M+H)+, C18H18N4O2S. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,46 - 7,34 (m, 3H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,5; 1,6 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,60-5,31 (m, 2H), 3,83-3,77 (m, 4H), 3,45 (t, J = 4,9 Hz, 4H).
Ensayo biológico
Ejemplo de ensayo 1: Protocolo de VPS34.
Las reacciones de PI3KC3 (hVPS34) cinasa utilizan ATP y producen ADP como subproducto. La producción de ADP se cuantifica mediante detección de luminiscencia de ADP-Glo. El ensayo de PI3KC3 (hVPS34) cinasa se realizó mediante Reaction Biology Corp. (Malvern, PA).
Esta era una reacción de 3 etapas: En primer lugar, la reacción de cinasa con sustrato lipídico se realizó en presencia de ATP. La reacción se extinguió entonces y el ATP restante se redujo con reactivo ADP-Glo™. Finalmente, el ADP se convirtió en ATP, que se mide usando una reacción de luciferasa/luciferina. La luminiscencia se convirtió en pM de producción de ADP basándose en curvas estándares de ADP. La regresión no lineal para obtener la curva estándar y los valores de CI50 se realizó usando el software Graphpad Prism.
El sustrato (fosfatidilinositol (PI): fosfatidilserina (PS)) se añadió al tampón de reacción recién preparado (40 mM Tris-HCl (pHy,5), 3 pM de ortovanadato, MgCh20 mM, DTT 2 mM, 0,05 % de CHAPS, DMSO al 1 %). La PI3KC3 (hVPS34) cinasa se suministró en la solución de sustrato con mezclado suave. Los compuestos se suministraron en DMSO al 100 % en la mezcla de reacción de la cinasa mediante Acoustic technology (Echo550; intervalo de nanolitros). La reacción se incubó durante 20 min a temperatura ambiente. ATP se suministró en la mezcla de reacción para iniciar la reacción. Después de incubar la mezcla durante 60 min a 30 °C, la reacción se interrumpió con reactivo ADP-Glo (kit de ensayo de cinasa ADP Glo de Promega #V9102) y se incubó durante 40 min a temperatura ambiente. Se añadió mezcla de detección (kit de ensayo de cinasa ADP Glo de Promega #V9102) y la reacción se incubó durante 30 minutos. Se midió la luminiscencia.
Los valores CI50 para compuestos contra PI3KC3 (hVPS34) cinasa se presentan en la tabla 2.
Tabla 2:
Figure imgf000037_0001
Ejemplo de ensayo 2: Protocolo de PI3Ka.
Inhibición de PI3Ka - Cuantificación de la conversión de ATP en ADP como medida de la actividad de PI3Ka. PI3Ka activa (Life Technologies), en presencia o ausencia de inhibidor de PI3Ka, se hizo reaccionar con PIP2:PS (Life Technologies), un sustrato específicamente optimizado para su uso con PI3 cinasas de clase I, y ATP ultrapuro (Promega). La conversión de a Tp en ADP mediante PI3Ka se midió como señal de luminiscencia por medio del ensayo de actividad de cinasa ADP-Glo de Promega. El ensayo se validó usando los inhibidores de PI3Ka publicados LY294002, PI-103, BYL719, y GDC0198 así como un control con vehículo de DMSO.
Los compuestos se prepararon a 100X concentración final usando una dilución en serie de 12 puntos, 1:3 en DMSO, con control de DMSO como el 12° punto. El compuesto se diluyó entonces en tampón HEPES (HEPES 25 mM, pH 7,5, EGTA 1 mM, 0,3 % de CHAPs ) antes de la adición a PI3Ka. Se incubó PI3Ka activa diluida hasta 0,24 ng/pl (1,1 nM) en (HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCh 6 mM, EGTA 1 mM, NaCl 200 mM, 0,03 % de CHAPS, DTT 8 mM) con compuesto durante 0 h y 3 h antes del inicio de la reacción. Se diluyeron PIP2:PS 25 pM y ATP 60 pM de la solución de reserva (HEPES 25 mM, pH 7,5, EGTA 1 mM, 0,3 % de CHAPS) y se añadieron para iniciar la reacción de PI3Ka. El tiempo de reacción era de 30 minutos. La conversión de ATP en ADP se midió en recuentos de luminiscencia en un lector de placa DTX880 (Beckman Coulter). El CI50 de los compuestos se informó usando el software GraphPad Prism. El método analítico era una regresión no lineal, ajuste de curva de 4 parámetros con ajuste de base para controles de referencia de inhibidor de PI3Ka validados y ningún ajuste superior (partes superior flotante).
Los valores de CI50 para compuestos frente a PI3Ka se presentaron en la tabla 3.
Tabla 3:
Figure imgf000037_0002

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000038_0001
en donde:
R1 es arilo C6-C14, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, en donde el arilo C6-C14, el heteroarilo de 5 a 10 miembros, el cicloalquilo C3-C6 o el heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros de R1 están cada uno sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2 , alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, haloalquilo C1-C6 , -ORa, -SRa, -S(O)2Ra, -NRbRc, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -OC(O)NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C14 sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros sustituido o sin sustituir;
L es -S(O)2-, -O-, -C(O)- o -CH2-;
Y1 es CH o N;
R2 es:
Figure imgf000038_0002
G1 es S o N;
G2 es CR3, S o N;
R3 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; y
Ra, Rb, Rc, Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo C1-4 ;
en donde cuando L es -S(O)2- e Y1 es N, R1 no es 4,4-difluoro-piperidin1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es arilo C6-C14 o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es fenilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es tetrahidrofuran-3-ilo.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es -S(O)2-.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es -O-.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde L es -C(O)-.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es -CH2-.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 es CH.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 es N.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 es S y G2 es CR3.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 es N y G2 es S.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 es S y G2 es N.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Re y Rf son ambos H.
17. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Una composición farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 18, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una afección médica asociadas a la regulación de la ruta de señalización de Vps34/ PI3K III,
en donde la enfermedad o la afección médica son diabetes, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular asociada a diabetes, cáncer, neuro-inflamación o accidente cerebrovascular isquémico.
20. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la enfermedad o la afección médica son cáncer, y el cáncer es glioblastoma, carcinoma de células renales o melanoma.
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