ES2929099T3 - Material de soporte funcionalizado y métodos de fabricación y uso de material de soporte funcionalizado - Google Patents
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Abstract
Se describen métodos para fabricar material de soporte funcionalizado. También se describe material de soporte funcionalizado adecuado para su uso en columnas o cartuchos de cromatografía, como en una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) o una columna de cromatografía líquida rápida de proteínas (FPLC). También se describen columnas o cartuchos de cromatografía que contienen el material de soporte funcionalizado y métodos para usar material de soporte funcionalizado, tal como un medio (p. ej., material cromatográfico) en una columna o cartucho de cromatografía. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Material de soporte funcionalizado y métodos de fabricación y uso de material de soporte funcionalizado
Campo de la invención
La presente invención se refiere, generalmente, a un material de soporte funcionalizado adecuado para su uso en columnas o cartuchos de cromatografía. La presente invención se refiere, además, a columnas o cartuchos de cromatografía que contienen el material de soporte funcionalizado, métodos de fabricación de material de soporte funcionalizado y métodos de uso de material de soporte funcionalizado, por ejemplo, como medios de separación en una columna o un cartucho de cromatografía.
Antecedentes de la invención
Se conocen materiales cromatográficos de intercambio catiónico y aniónico. Los materiales cromatográficos de intercambio catiónico contienen, típicamente, medios que tienen grupos aniónicos unidos a la superficie, tales como grupos ácido sulfónico (por ejemplo, intercambiador catiónico fuerte de S) y/o grupos ácido carboxílico (por ejemplo, intercambiador catiónico débil de CM). Los materiales cromatográficos de intercambio aniónico contienen, típicamente, medios que tienen grupos catiónicos unidos a la superficie, tales como amonio cuaternario (por ejemplo, intercambiador aniónico fuerte de Q) y/o dietilaminoetilo (por ejemplo, intercambiador aniónico débil de DEAE).
En procesos de separación, tales como la purificación de proteínas, dado el peso molecular (PM) extremadamente alto y el movimiento lento de las biomoléculas, la difusión de las biomoléculas de alto PM en los medios superficiales es muy lenta y limitada. A fin de abordar este problema, se desarrolló el concepto de "tentáculo" y se halló que es muy útil y se aplica ampliamente. En el concepto de "tentáculo", los tentáculos que comprenden cadenas poliméricas injertadas se injertan en la superficie de los medios. Las cadenas poliméricas injertadas contienen unidades repetitivas de grupos iónicos, conectadas desde el extremo de los polímeros hasta la superficie de los medios. Estas cadenas poliméricas pueden rotar libremente, lo que permite interacciones entre las moléculas proteínicas y la fase estacionaria polimérica sin requisitos de que las biomoléculas se difundan sobre la superficie de los medios y, por tanto, permitan una alta carga proteínica.
La química más común implicada en el concepto de recubrimiento de tentáculos utiliza el concepto de "injerto de". En tales químicas, la polimerización de radicales se inicia desde la superficie de las partículas de los medios. En el caso de los medios de intercambio catiónico, se utiliza sal de Ce(IV) (por ejemplo, la Patente de EE. UU. N.° 5.453.186 de E. Merck) para permitir que la química de reducción-oxidación en los grupos diol superficiales (por ejemplo, preparados a través de la hidrólisis de grupos epoxi unidos antes de la polimerización) genere radicales superficiales, que polimerizan monómeros que contienen ácido sulfónico, tales como ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propanosulfónico (AMPS). Esta química es muy costosa en términos de materias primas (monómero, sal de Ce) y procesos (por ejemplo, control de procesos, generación de residuos durante la limpieza y eliminación, etc.). El documento US 2014/0046029 A1 divulga un artículo que comprende un soporte injertado modificado que comprende un material de soporte sólido que está funcionalizado con azlactona y tiene la fórmula que se proporciona en el mismo. Este soporte funcionalizado con azlactona se puede fabricar, entre otras posibilidades, usando partículas inorgánicas. Tales partículas se pueden modificar mediante el recubrimiento de las partículas con un polímero que contiene grupos funcionales azlactona reactivos o mediante la reacción de grupos sobre la superficie de las partículas con un reactivo que contiene un grupo funcional reactivo. En el documento US 2011/0313147 A1, se hace reaccionar un material de soporte con compuestos de conector que contienen azufre, tales como divinilsulfona (DVS). Como alternativa, con el fin de introducir un átomo de azufre en el conector, se describe una reacción de, por ejemplo, trimetilaminoetilmercaptano, trimetiletilaminopropilmercaptano, dietilaminoetilmercaptano o compuestos correspondientes que no contengan átomos de azufre, pero sí amina primaria, tales como dietilaminopropilamina, dimetilaminopropilamina y sus correspondientes derivados de sal de amonio cuaternario con N-acetil-homocisteína tiolactona. Además, se describe una reacción de un soporte, tal como un soporte sólido activado con alilo, con un reactivo que contiene azufre bifuncional y, posteriormente, con un reactivo que comprende la funcionalidad de enlace terminal. El documento JP 4 683653 B2 divulga un adsorbente de lecitina que comprende un polímero de tipo sacárido de la Fórmula (2) proporcionada en el mismo que se obtiene mediante la polimerización de un monómero de tipo urea no iónico representado mediante la Fórmula (1) proporcionada en el mismo que tiene un grupo sacárido de cadena lateral G. El fin del producto consiste en la purificación de la lecitina que se enlaza al azúcar.
Otras formas de producir polímeros, incluyendo algunas técnicas de polimerización viva recientemente desarrolladas, se han desarrollado durante los últimos 20 a 25 años. Tales técnicas incluyen, por ejemplo, la polimerización de radicales por transferencia atómica (ATRP, por sus siglas en inglés) o la transferencia de cadena por adiciónfragmentación reversible (RAFT, por sus siglas en inglés), etc. Sin embargo, tales tecnologías son de alto coste y no se han obtenido comercialmente en la producción a gran escala.
Continúan los esfuerzos para desarrollar medios rentables adecuados para su uso como materiales cromatográficos de intercambio catiónico y/o aniónico, así como métodos rentables de fabricación de tales medios.
Sumario de la invención
La presente invención se dirige a medios rentables adecuados para su uso, por ejemplo, como materiales cromatográficos de intercambio catiónico y/o aniónico. Los medios divulgados, a los que se hace referencia en el presente documento como "material de soporte funcionalizado", "material de soporte en partículas funcionalizado" y/o "material cromatográfico", son adecuados para su uso, por ejemplo, en columnas o cartuchos de cromatografía, tales como en una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC, por sus siglas en inglés) o una columna de cromatografía líquida proteínica rápida (FPLC, por sus siglas en inglés). La presente invención también se dirige a métodos de fabricación de material de soporte funcionalizado, tal como material de soporte en partículas funcionalizado.
La presente invención se dirige a un método para la formación de material cromatográfico, comprendiendo dicho método:
hacer reaccionar el material de soporte con uno o más primeros reactivos que comprenden a) 3-(mercaptopropil)trimetoxisilano o b) una combinación de al menos un epoxi silano, en particular, (3-glicidoxipropil)trimetoxisilano, y 1,2-etanoditiol para formar un producto intermedio que tiene grupos tiol en el mismo, y
polimerizar uno o más monómeros en el producto intermedio a través de los grupos tiol para formar cadenas poliméricas enlazadas covalentemente a los grupos tiol,
en donde dicha etapa de polimerización comprende utilizar una mezcla de reacción que consiste en (i) el producto intermedio que tiene grupos tiol en el mismo, (ii) los uno o más monómeros, (iii) un agente oxidante individual que consiste en una sal que contiene iones de bromato y (iv) agua desionizada, y
en donde dichos monómeros para la formación de las cadenas poliméricas que se extienden desde una superficie del material de soporte se seleccionan de ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propanosulfónico, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de N,N-dietilaminoetilo, cloruro de (3-acrilamidopropil)-trimetilamonio, cloruro de dialildimetilamonio o cualquier combinación de los mismos.
Además, la invención se dirige a un material cromatográfico formado mediante dicho método, una columna o un cartucho de cromatografía adecuado para su uso en un aparato de cromatografía, comprendiendo dicha columna o cartucho de cromatografía dicho material cromatográfico, un aparato de cromatografía que comprende dicha columna o cartucho de cromatografía y un método de análisis, o separación o purificación de una muestra o una mezcla que contiene al menos un compuesto biológico, comprendiendo dicho método la etapa de: poner en contacto la muestra que contiene al menos un compuesto biológico con dicho material cromatográfico, en donde preferentemente el al menos un compuesto biológico comprende un virus, una vacuna, un anticuerpo, una proteína, un péptido, un polipéptido, un compuesto no de peptidilo, un macrólido de polieno, un terpeno, un alcaloide, un hidrato de carbono, un oligonucleótido o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de ejemplo, la presente invención se dirige a material de soporte funcionalizado que comprende material de soporte; y dichas cadenas poliméricas se extienden desde una superficie del material de soporte, estando las cadenas poliméricas enlazadas covalentemente a la superficie a través de un enlace de azufre divalente -S-, en donde (1) las cadenas poliméricas comprenden (i) una o más cargas positivas en las mismas, (ii) una o más cargas negativas en las mismas, (iii) uno o más grupos funcionales ionizables que pueden formar una carga positiva o negativa a través de la disociación o asociación de un átomo (por ejemplo, hidrógeno) o un ion (por ejemplo, protón) o (iv) cualquier combinación de (i) a (iii); o (2) las cadenas poliméricas también están enlazadas covalentemente a la superficie a través de (i) un segundo enlace de azufre divalente -S-, (ii) un enlace de oxígeno divalente -O- y un enlace de silicio divalente -Si-, estando el enlace de oxígeno divalente -O- posicionado entre el enlace de silicio divalente -Siy la cadena polimérica, o (iii) tanto (i) como (ii); o (3) el material de soporte comprende, además, al menos un segundo compuesto funcional que se extiende desde la superficie del material de soporte, comprendiendo cada uno del al menos un segundo compuesto bifuncional (i) uno o más grupos funcionales que pueden enlazar el compuesto bifuncional a la superficie y (ii) uno o más grupos hidrófilos; o (4) cualquier combinación de (1) a (3).
En una realización de ejemplo, el método de fabricación del material de soporte funcionalizado comprende hacer reaccionar el material de soporte con dichos uno o más primeros reactivos para formar un producto intermedio que tiene grupos tiol en el mismo; y polimerizar uno o más monómeros en el producto intermedio a través de los grupos tiol para formar cadenas poliméricas enlazadas covalentemente a los grupos tiol, en donde (1) las cadenas poliméricas comprenden (i) una o más cargas positivas en las mismas, (ii) una o más cargas negativas en las mismas, (iii) uno o más grupos funcionales ionizables que pueden formar una carga positiva o negativa a través de la disociación de un átomo (por ejemplo, hidrógeno) o (iv) cualquier combinación de (i) a (iii); o (2) las cadenas poliméricas también están enlazadas covalentemente a la superficie de la partícula a través de (i) un segundo enlace de azufre divalente -S-, (ii) un enlace de oxígeno divalente -O- y un enlace de silicio divalente -Si-, estando el enlace de oxígeno divalente -O-posicionado entre el enlace de silicio divalente -Si- y la cadena polimérica, o (iii) tanto (i) como (ii); o (3) el material de soporte comprende, además, al menos un segundo compuesto bifuncional que se extiende desde una superficie del material de soporte, comprendiendo cada uno del al menos un segundo compuesto bifuncional (i) uno o más grupos funcionales que pueden enlazar el compuesto bifuncional a la superficie y (ii) uno o más grupos hidrófilos; o (4) cualquier combinación de (1) a (3).
Los métodos divulgados de fabricación del material de soporte funcionalizado y/o material cromatográfico comprenden una etapa de polimerización que utiliza una mezcla de reacción libre de disolvente orgánico.
En algunas realizaciones, los uno o más primeros reactivos comprenden (i) al menos un epoxi silano, tal como (3-glicidoxipropil)trimetoxisilano, y 1,2-etanoditiol, por ejemplo, una combinación de (3-glicidoxipropil)trimetoxisilano y 1,2-etanoditiol.
En los métodos divulgados de fabricación del material de soporte funcionalizado y/o material cromatográfico, las cadenas poliméricas formadas en el material de soporte están covalentemente enlazadas directamente a los grupos tiol que se extienden desde la superficie del material de soporte. En otras palabras, una primera unidad monomérica de una cadena polimérica dada está covalentemente enlazada directamente al átomo de azufre de un grupo tiol dado.
En una realización deseada, la presente invención se dirige a material de soporte funcionalizado en forma de material cromatográfico que comprende material de soporte; y cadenas poliméricas que se extienden desde una superficie del material de soporte, estando las cadenas poliméricas enlazadas covalentemente a la superficie a través de un enlace de azufre divalente -S-, en donde las cadenas poliméricas comprenden (i) una o más cargas positivas en las mismas, (ii) una o más cargas negativas en las mismas, (iii) uno o más grupos funcionales ionizables que pueden formar una carga positiva o negativa a través de la disociación o asociación de un átomo (por ejemplo, hidrógeno) o un ion (por ejemplo, protón) o (iv) cualquier combinación de (i) a (iii). Las cadenas poliméricas están covalentemente enlazadas directamente al átomo de azufre del enlace de azufre divalente -S-(es decir, no hay otros átomos entre el átomo de azufre y la primera unidad monomérica de la cadena polimérica). El material cromatográfico puede comprender, además, (1) cadenas poliméricas enlazadas covalentemente a la superficie a través de (i) un segundo enlace de azufre divalente -S-, (ii) un enlace de oxígeno divalente -O- y un enlace de silicio divalente -Si-, estando el enlace de oxígeno divalente -O- posicionado entre el enlace de silicio divalente -Si- y la cadena polimérica, o (iii) tanto (i) como (ii); o (2) al menos un segundo compuesto bifuncional que se extiende desde la superficie del material de soporte, comprendiendo cada uno del al menos un segundo compuesto bifuncional (i) uno o más grupos funcionales que pueden enlazar el compuesto bifuncional a la superficie y (ii) uno o más grupos hidrófilos; o (3) tanto (1) como (2).
La presente invención se dirige, además, a métodos de uso del material de soporte funcionalizado, columnas o cartuchos en combinación con el material de soporte funcionalizado y aparatos para detectar la presencia de uno o más analitos (por ejemplo, una o más biomoléculas) en una muestra dada. En una realización de ejemplo, la presente invención se dirige a un método de uso del material de soporte funcionalizado o material cromatográfico, en donde el método comprende un método de análisis de una muestra de ensayo que comprende analizar una muestra de ensayo que contiene potencialmente al menos un analito (por ejemplo, un compuesto biológico, tal como una proteína o un péptido), en donde el método comprende poner en contacto la muestra que contiene al menos un analito (por ejemplo, un compuesto biológico, tal como una proteína o un péptido) con el material de soporte funcionalizado o material cromatográfico divulgado en el presente documento de la presente invención. Por ejemplo, los métodos divulgados de análisis de muestras de ensayo se pueden usar para detectar la presencia de al menos un compuesto biológico que comprende una proteína, un péptido, un polipéptido, un compuesto no de peptidilo, un macrólido de polieno, un terpeno, un alcaloide, un hidrato de carbono, un oligonucleótido, un derivado de los mismos, un análogo de los mismos o cualquier combinación de los mismos.
En otras realizaciones deseadas, el material de soporte usado en los métodos y los materiales funcionalizados descritos anteriormente comprende material en partículas. En algunas realizaciones, el material de soporte comprende partículas inorgánicas, tales como partículas de sílice. En otras realizaciones, el material de soporte comprende partículas poliméricas, tales como partículas de resina de polimetilmetacrilato. En otras realizaciones, el material de soporte comprende materiales de soporte no en partículas, tales como membranas de cromatografía fabricadas con celulosa reforzada estabilizada.
Estas y otras características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes después de una revisión de la siguiente descripción detallada de las realizaciones divulgadas y las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de las figuras
La presente invención se describe adicionalmente con referencia a las figuras adjuntas, en donde:
la FIG. 1 proporciona un esquema de reacción de ejemplo para la preparación del material de soporte funcionalizado o material cromatográfico de la presente invención;
la FIG. 2 proporciona un esquema de reacción de ejemplo para la preparación del material de soporte funcionalizado o material cromatográfico de la presente invención, tal como se describe en los Ejemplos 1-5, a continuación;
la FIG. 3 proporciona un esquema de reacción de ejemplo para la preparación del material de soporte funcionalizado o material cromatográfico de la presente invención, tal como se describe en los Ejemplos 6-8, a continuación;
la FIG. 4 proporciona un esquema de reacción de ejemplo para la preparación del material de soporte
funcionalizado o material cromatográfico de la presente invención, tal como se describe en el Ejemplo 9, a continuación; y
la FIG. 5 proporciona un esquema de reacción de ejemplo para la preparación del material de soporte funcionalizado o material cromatográfico, tal como se describe en el Ejemplo 10, a continuación.
Descripción detallada de la invención
Se debe entender que, aunque los métodos y el material de soporte funcionalizado descritos en el presente documento se describen como "que comprenden" una o más características, etapas o componentes, los métodos y el material de soporte funcionalizado descritos anteriormente pueden "comprender", "consistir en" o "consistir esencialmente en" cualquiera de las características, y/o etapas y/o componentes de los métodos y el material de soporte funcionalizado descritos anteriormente. En consecuencia, en los casos en los que la presente invención, o una parte de la misma, se ha descrito con un término abierto, tal como "que comprende", se debe entender fácilmente que (a menos que se indique de otro modo) la descripción de la presente invención, o la parte de la misma, también se debe interpretar que describe la presente invención, o una parte de la misma, usando las expresiones "que consiste esencialmente en" o "que consiste en" o variaciones de las mismas, tal como se analiza a continuación.
Tal como se usa en el presente documento, los términos y las expresiones "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "tiene", "que tiene", "contiene", "que contiene", "caracterizado/a por" o cualquier otra variación de las mismas están destinadas a abarcar una inclusión no excluyente, sujeta a cualquier limitación indicada explícitamente de otro modo, de las características, las etapas o los componentes citados. Por ejemplo, un método o material de soporte funcionalizado que "comprende" una lista de elementos (por ejemplo, componentes, o características o etapas) no se limita necesariamente a únicamente aquellos elementos (o componentes, o características o etapas), sino que puede incluir otros elementos (o componentes, características o etapas) no enumerados expresamente o inherentes al método y/o material de soporte funcionalizado.
Tal como se usa en el presente documento, las expresiones de transición "consiste en" y "que consiste en" excluyen cualquier elemento, etapa o componente no especificado. Por ejemplo, la expresión "consiste en" o "que consiste en" usada en una reivindicación limitaría la reivindicación a los componentes, materiales o etapas enumerados específicamente en la reivindicación, excepto las impurezas habitualmente asociadas a los mismos (es decir, las impurezas dentro de un componente dado). Cuando la expresión "consiste en" o "que consiste en" aparece en una cláusula del cuerpo de una reivindicación, en lugar de seguir inmediatamente al preámbulo, la expresión "consiste en" o "que consiste en" limita únicamente los elementos (o componentes o etapas) expuestos en esa cláusula; no se excluyen otros elementos (o componentes) de la reivindicación en su conjunto.
Tal como se usa en el presente documento, las expresiones de transición "consiste esencialmente en" y "que consiste esencialmente en" se usan para definir métodos y material de soporte funcionalizado que incluyen materiales, etapas, características, componentes o elementos, además de aquellos divulgados literalmente, siempre que estos materiales, etapas, características, componentes o elementos adicionales no afecten materialmente a la/s característica/s básica/s y novedosa/s de la invención reivindicada. La expresión "que consiste esencialmente en" ocupa un término medio entre "que comprende" y "que consiste en".
Además, se debe entender que los métodos y/o el material de soporte funcionalizado descritos en el presente documento pueden comprender, consistir esencialmente en o consistir en cualquiera de las etapas, los componentes y las características que se describen en el presente documento, tal como se muestra en las figuras con o sin ninguna característica adicional mostrada en las figuras. En otras palabras, por ejemplo, en algunas realizaciones, los métodos y/o el material de soporte funcionalizado de la presente invención pueden tener alguna característica, etapa y/o componente adicional que no se muestre específicamente en las figuras. En algunas realizaciones, los métodos y/o el material de soporte funcionalizado de la presente invención no tienen ninguna característica, etapa y/o componente adicional distintos de aquellos (es decir, algunos o todos) que se muestran en las figuras y tales características adicionales, que no se muestran en las figuras, se excluyen específicamente de los métodos y/o el material de soporte funcionalizado.
I. Material de soporte funcionalizado
El material de soporte funcionalizado de la presente invención es de acuerdo con las reivindicaciones y comprende un material de soporte; y cadenas poliméricas que se extienden desde una superficie del material de soporte, estando las cadenas poliméricas enlazadas covalentemente a la superficie a través de un enlace de azufre divalente -S-, en donde (1) las cadenas poliméricas comprenden (i) una o más cargas positivas en las mismas, (ii) una o más cargas negativas en las mismas, (iii) uno o más grupos funcionales ionizables que pueden formar una carga positiva o negativa a través de la disociación o asociación de un átomo (por ejemplo, hidrógeno) o un ion (por ejemplo, protón) o (iv) cualquier combinación de (i) a (iii). En algunas realizaciones, (2) las cadenas poliméricas también están enlazadas covalentemente a la superficie del material de soporte a través de (i) un segundo enlace de azufre divalente -S-, (ii) un enlace de oxígeno divalente -O- y un enlace de silicio divalente -Si-, estando el enlace de oxígeno divalente -O-posicionado entre el enlace de silicio divalente -Si- y la cadena polimérica, o (iii) tanto (i) como (ii); o (3) el material de soporte comprende, además, al menos un segundo compuesto bifuncional que se extiende desde la superficie del
material de soporte, comprendiendo cada uno del al menos un compuesto bifuncional (i) uno o más grupos funcionales que pueden enlazar el compuesto bifuncional a la superficie y (ii) uno o más grupos hidrófilos; o (4) cualquier combinación de (1) a (3).
El material de soporte útil en la presente invención comprende diversos materiales, incluyendo, pero sin limitación, materiales orgánicos, materiales inorgánicos, materiales orgánicos/inorgánicos híbridos y combinaciones de los mismos. Los materiales inorgánicos adecuados para su uso como material de soporte en la presente invención incluyen productos disponibles en el mercado como medios cromatográficos. Los soportes inorgánicos se pueden preparar usando métodos conocidos en la técnica. Las partículas inorgánicas proporcionan soporte para uno o más componentes adicionales aplicados a una superficie de la partícula inorgánica. En una realización de la invención, el material de óxido inorgánico incluye, pero sin limitación, óxidos inorgánicos, silicatos, silicatos de alúmina, vidrio, por ejemplo, vidrio de poro controlado o CPG, cerámica, grafito y combinaciones de los mismos. Un óxido de metal inorgánico resulta más deseable. Los óxidos inorgánicos adecuados para su uso como material de soporte en la presente invención tienen, típicamente, grupos hidroxilo libres que pueden enlazarse a o hacerse reaccionar con otras funcionalidades químicas. En una realización, los materiales de óxido inorgánico incluyen, pero sin limitación, sílice, tal como sílice o gel de sílice de calidad cromatográfica, alúmina, sílice-alúmina, zirconia, zirconato, titania y combinaciones de los mismos. Los óxidos de metales inorgánicos magnéticamente sensibles, tales como las partículas magnéticas recubiertas de óxido silíceo divulgadas en el documento WO 98/31461 (cuya descripción se incorpora en el presente documento en su totalidad a modo de referencia), también se pueden usar como material de soporte en la presente invención. Los óxidos de metales inorgánicos mixtos, por ejemplo, cogeles o coprecipitados de sílice y alúmina, también se pueden usar como material de soporte.
En una realización deseada de la presente invención, el óxido de metal inorgánico es sílice, de manera más deseable, sílice o gel de sílice de calidad cromatográfica.
Los materiales orgánicos útiles como material de soporte en la presente invención incluyen, pero sin limitación, material polimérico sintético y natural. Los materiales poliméricos sintéticos adecuados incluyen polimetilmetacrilato (MMA), poliestireno-divinilbenceno (PB-DVB), acrilato de poliacrilamida y combinaciones de los mismos. Los materiales poliméricos naturales adecuados incluyen polisacáridos, tales como agarosa, celulosa, dextrano y combinaciones de los mismos. También se encuentra dentro del alcance de la invención que el material de soporte pueda ser un híbrido de material orgánico e inorgánico mencionado anteriormente en el presente documento, tal como, por ejemplo, una sílice recubierta de polímero.
El material de soporte puede estar en forma física de materiales en partículas, placas de fibras, membranas, monolitos o una combinación de los mismos. De manera deseable, los materiales de soporte están en forma física de materiales en partículas o partículas que tienen una forma sustancialmente esférica o irregular. Independientemente de la forma física, el soporte sólido, que es un óxido inorgánico en una realización preferida, típicamente tiene una dimensión más larga (es decir, largo, ancho o diámetro) de hasta aproximadamente 150 micrómetros (pm). Cuando el material de soporte comprende una pluralidad de partículas que tienen una forma sustancialmente esférica o irregular, la pluralidad de partículas tiene, de manera deseable, un diámetro de partícula promedio que varía de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 150 pm. En una realización deseada de la presente invención, el material de soporte comprende una pluralidad de partículas que tienen una forma sustancialmente esférica o irregular, en donde la pluralidad de partículas tiene un diámetro de partícula promedio que varía de aproximadamente 15 pm a aproximadamente 120 pm.
Una diversidad de óxidos de metales inorgánicos sólidos disponibles en el mercado se pueden usar como material de soporte en partículas en la presente invención. Los óxidos de metales inorgánicos sólidos adecuados incluyen, pero sin limitación, partículas de sílice disponibles en el mercado a través de W. R, Grace & Co.-Conn, (Columbia, MD) con la denominación comercial DAVISlL®, tales como los medios de sílice DAVISIL® XWP (de poro muy ancho), que tienen una forma irregular con un tamaño de poro promedio de aproximadamente 500 A a aproximadamente 5.000 A, deseablemente de aproximadamente 500 A a aproximadamente 2.500 A.
El soporte también puede estar en forma de monolitos o membranas (asimétricas o simétricas). Las membranas inorgánicas útiles como soportes en las membranas de la presente invención comprenden metal, carbono, cerámica, óxido de metal y combinaciones de los mismos. Las membranas poliméricas adecuadas incluyen, pero sin limitación, membranas que comprenden material celulósico, nilón, polietersulfona (PES), polisulfona (PS), polipropileno (PP), polietileno (PE), fluoruro de polivinilideno (PVDF) y combinaciones de los mismos.
Las superficies del material de soporte descrito anteriormente, los materiales de soporte en partículas, así como los materiales no en partículas, se tratan o modifican de manera rentable y eficaz con el fin de proporcionar una o más de las siguientes características:
(1) cadenas poliméricas que comprenden (i) una o más cargas positivas en las mismas, (ii) una o más cargas negativas en las mismas, (iii) uno o más grupos funcionales ionizables que pueden formar una carga positiva o negativa a través de la disociación o asociación de un átomo (por ejemplo, hidrógeno) o un ion (por ejemplo, protón) o (iv) cualquier combinación de (i) a (iii);
(2) cadenas poliméricas covalentemente enlazadas directamente a átomos de azufre dentro de los grupos tiol que se extienden desde la superficie del soporte (es decir, no hay otros átomos posicionados entre la cadena polimérica y el átomo de azufre del grupo tiol);
(3) cadenas poliméricas enlazadas covalentemente a una superficie del material de soporte a través de (i) un segundo enlace de azufre divalente -S-, (ii) un enlace de oxígeno divalente -O- y un enlace de silicio divalente -Si , estando el enlace de oxígeno divalente -O- posicionado entre el enlace de silicio divalente -Si- y la cadena polimérica, o (iii) tanto (i) como (ii);
(4) al menos un segundo compuesto bifuncional que se extiende desde la superficie del material de soporte para aumentar la hidrofilia de la superficie;
(5) reducción del enlace y/o la adsorción inespecífica y no selectiva de materiales no analíticos (es decir, el enlace inespecífico de materiales distintos del analito diana) y de materiales analíticos específicos del ligando (es decir, el enlace inespecífico del analito diana a sitios reactivos distintos de los sitios reactivos proporcionados mediante los uno o más ligandos) sobre la superficie del material de soporte;
(6) menos afinidad por los materiales no analíticos (es decir, los materiales distintos del analito diana) debido a, por ejemplo, la presencia de grupos R relativamente inertes sobre la superficie del material de soporte;
(7) una cantidad controlada de sitios reactivos para el enlace selectivo de uno o más analitos a la superficie del material de soporte; y
(8) una longitud controlada de cadenas poliméricas que se extienden desde la superficie del material de soporte para adaptar una longitud de cadena polimérica dada a un analito específico (por ejemplo, cuando el material de soporte funcionalizado se usa como material cromatográfico).
El material de soporte funcionalizado de la presente invención puede comprender, incluir, consistir esencialmente en o consistir en cualquier realización divulgada y descrita en el presente documento.
Generalmente, el material de soporte funcionalizado comprende un material de soporte; y cadenas poliméricas que se extienden desde una superficie de dicho material de soporte, estando dichas cadenas poliméricas enlazadas covalentemente a dicha superficie a través de un enlace de azufre divalente -S-, en donde dichas cadenas poliméricas comprenden (i) una o más cargas positivas en las mismas, (ii) una o más cargas negativas en las mismas, (iii) uno o más grupos funcionales ionizables que pueden formar una carga positiva o negativa a través de la disociación o asociación de un átomo (por ejemplo, hidrógeno) o un ion (por ejemplo, protón) o (iv) cualquier combinación de (i) a (iii).
En algunas realizaciones, las cadenas poliméricas del material de soporte funcionalizado comprenden (i) una o más cargas positivas en las mismas, (ii) una o más cargas negativas en las mismas o (iii) tanto (i) como (ii). En una realización, las cadenas poliméricas comprenden (i) una o más cargas positivas en las mismas, En otra realización, las cadenas poliméricas comprenden (i) una o más cargas negativas en las mismas.
En otras realizaciones, las cadenas poliméricas del material de soporte funcionalizado están covalentemente enlazadas directamente a los grupos tiol a través del átomo de azufre de cada grupo tiol.
En otra realización, las cadenas poliméricas del material de soporte funcionalizado comprenden monómeros polimerizados que comprenden cloruro de (3-acrilamidopropil)-trimetilamonio, cloruro de dialildimetilamonio o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, las cadenas poliméricas del material de soporte funcionalizado comprenden monómeros polimerizados que comprenden ácido 2-acriamido-2-metil-1-propanosulfónico (AMPS), ácido vinilsulfónico o cualquier combinación de los mismos.
En otras realizaciones, las cadenas poliméricas del material soporte funcionalizado están enlazadas covalentemente a dicha superficie a través de (i) un segundo enlace de azufre divalente -S-, (ii) un enlace de oxígeno divalente -O- y un enlace de silicio divalente -Si-, estando el enlace de oxígeno divalente -O- posicionado entre el enlace de silicio divalente -Si- y la cadena polimérica, o (iii) tanto (i) como (ii).
En algunas realizaciones, las cadenas poliméricas del material soporte funcionalizado también están enlazadas covalentemente a dicha superficie a través de un segundo enlace de azufre divalente -S-. En otras realizaciones, las cadenas poliméricas del soporte funcionalizado están enlazadas covalentemente a dicha superficie a través de un enlace de oxígeno divalente -O- y un enlace de silicio divalente -Si-, estando el enlace de oxígeno divalente -O-posicionado entre el enlace de silicio divalente -Si- y la cadena polimérica.
En algunas realizaciones, el material de soporte comprende, además, al menos un segundo compuesto bifuncional
que se extiende desde dicha superficie de dicho material de soporte, comprendiendo cada uno de dicho al menos un compuesto bifuncional (i) uno o más grupos funcionales que pueden enlazar el compuesto bifuncional a dicha superficie y (ii) uno o más grupos hidrófilos.
El material de soporte funcionalizado de una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente en el presente documento comprende una conexión de enlace covalente entre dicho material de soporte y cada una de dichas cadenas poliméricas, en donde dicha conexión de enlace covalente consiste en S.
El material de soporte funcionalizado de una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente en el presente documento comprende un material de soporte en partículas. En algunas realizaciones, el material de soporte en partículas comprende partículas inorgánicas. En una realización, el material de soporte en partículas comprende partículas de sílice o gel de sílice. En una realización, el material de soporte funcionalizado comprende partículas de sílice que tienen un tamaño de partícula promedio, tal como se mide mediante una dimensión de partícula más grande promedio, que varía de aproximadamente 12 pm a aproximadamente 150 pm. El tamaño de partícula promedio varía, típicamente, de aproximadamente 12 pm a aproximadamente 150 pm inclusive, en incrementos de 1,0 pm, y puede ser cualquier tamaño de partícula promedio entre 12 pm y 150 pm (por ejemplo, aproximadamente 75 pm) o cualquier intervalo de tamaños de partícula promedio entre 12 pm y 150 pm (por ejemplo, de aproximadamente 55 pm a aproximadamente 80 pm). En otra realización, el material de soporte funcionalizado comprende partículas de sílice que tienen un tamaño de partícula promedio, tal como se mide mediante una dimensión de partícula más grande promedio, que varía de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 120 pm y un tamaño de poro promedio de al menos 150 A. El tamaño de poro promedio varía, típicamente, de aproximadamente 150 A a aproximadamente 5.000 A inclusive, en incrementos de 1,0 A, y puede ser cualquier tamaño de poro promedio entre 300 A y 4.000 A (por ejemplo, aproximadamente 2.500 A) o cualquier intervalo de tamaños de poro promedio entre 500 A y 3.000 A (por ejemplo, de aproximadamente 1.000 A a aproximadamente 2.500 A).
En otras realizaciones, el material de soporte en partículas del material de soporte funcionalizado comprende partículas poliméricas. En una realización, el material de soporte en partículas comprende partículas poliméricas seleccionadas del grupo que consiste en resinas de poli(metilmetacrilato), resinas de agarosa y copolímeros de poliestireno (por ejemplo, resinas de poli(estireno/divinilbenceno) (PS-DVB)).
II. Métodos de fabricación de material de soporte funcionalizado
La presente invención también se dirige a métodos de fabricación de material de soporte funcionalizado. Tal como se ha analizado anteriormente, en una realización de ejemplo, el método de fabricación del material de soporte funcionalizado comprende hacer reaccionar el material de soporte con dichos uno o más primeros reactivos para formar un producto intermedio que tiene grupos tiol en el mismo; y polimerizar dichos uno o más monómeros en el producto intermedio a través de los grupos tiol para formar cadenas poliméricas enlazadas covalentemente a los grupos tiol. Los uno o más monómeros forman, de manera deseable, cadenas poliméricas enlazadas covalentemente a los grupos tiol, en donde las cadenas poliméricas comprenden (i) una o más cargas positivas en las mismas, (ii) una o más cargas negativas en las mismas, (iii) uno o más grupos funcionales ionizables que pueden formar una carga positiva o negativa a través de la disociación o asociación de un átomo (por ejemplo, hidrógeno) o un ion (por ejemplo, protón) o (iv) cualquier combinación de (i) a (iii).
Los monómeros para la formación de las cadenas poliméricas que se extienden desde una superficie del material de soporte se seleccionan de ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propanosulfónico (es decir, monómero de AMPS), ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de N,N-dietilaminoetilo, cloruro de (3-acrilamidopropil)-trimetilamonio, cloruro de dialil-dimetilamonio o cualquier combinación de los mismos.
La etapa de polimerización utiliza una mezcla de reacción libre de disolvente orgánico. De acuerdo con la invención, la mezcla de reacción consiste en: (i) el producto intermedio descrito en el presente documento que tiene grupos tiol, (ii) los uno o más monómeros, (iii) un agente oxidante individual que consiste en una sal que contiene iones de bromato y (iv) agua desionizada.
En una realización de ejemplo, el método de fabricación del material de soporte funcionalizado o material cromatográfico comprende hacer reaccionar el material de soporte con dichos uno o más primeros reactivos para formar un producto intermedio que tiene grupos tiol en el mismo; y polimerizar uno o más monómeros en el producto intermedio a través de los grupos tiol para formar cadenas poliméricas covalentemente enlazadas (por ejemplo, directamente) a los grupos tiol.
La etapa de polimerización utiliza una mezcla de reacción que consiste en (i) el producto intermedio que tiene grupos tiol, (ii) los uno o más monómeros, (iii) un agente oxidante individual que consiste en una sal que contiene iones de bromato y (iv) agua desionizada.
En la FIG. 1, se muestra un esquema de reacción de ejemplo para los métodos de la presente invención. Tal como se muestra en la FIG. 1, en una primera etapa (por ejemplo, una etapa de enlace en seco), uno o más primeros reactivos en forma de un silano que contiene tiol, que comprende (3-mercaptopropil)-trimetoxisilano, se hacen reaccionar con
grupos hidroxilo a lo largo de la superficie de una partícula de un material de soporte en partículas en forma de una partícula de sílice. El producto intermedio resultante comprende grupos tiol en el mismo. En una segunda etapa, una etapa de polimerización, el producto intermedio resultante que comprende grupos tiol se hace reaccionar con uno o más monómeros en forma de ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propanosulfónico (es decir, monómero de AMPS) en presencia de sal de bromato de potasio a una temperatura de reacción de aproximadamente 30 °C.
Tal como se ha analizado anteriormente, la etapa de polimerización utiliza una mezcla de reacción libre de disolvente orgánico (por ejemplo, libre de tolueno, libre de DMF, libre de DMSO, libre de NMP). Además, la etapa de polimerización utiliza una mezcla de reacción que consiste en (i) el producto intermedio que tiene grupos tiol en el mismo, (ii) los uno o más monómeros, (iii) un agente oxidante individual en forma de una sal inorgánica que contiene bromato (por ejemplo, bromato de potasio o bromato de sodio) y (iv) agua desionizada.
Aunque no se limita a ningún mecanismo en particular, se cree que la generación de radicales por oxidación de tioles con iones de bromato sigue el siguiente mecanismo:
BrOa- RSH -> BrO2" -OH RS-
BrO2- RSH -> Bra- -OH RS-
BrO- RSH -> Br- -OH RS-
Aunque no se limita a ningún mecanismo en particular, se cree, además, que la polimerización en fase de solución, tal como se describe en la presente invención, cuando se usa una sal inorgánica que contiene bromato como catalizador de polimerización, sigue la siguiente cinética:
Velocidad de polimerización = k [M] [BrO3']1/2[RSH]1/2
donde [M] es la concentración del monómero y [BrO3-] y [RSH] son las concentraciones de los iones de bromato y los tioles, respectivamente.
Los métodos de fabricación de material de soporte funcionalizado dan como resultado cadenas poliméricas que comprenden n unidades monoméricas. Típicamente, n varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 1 millón de unidades monoméricas, dependiendo de una serie de factores, que incluyen, pero sin limitación, el material de soporte y el uso final del material de soporte funcionalizado (por ejemplo, como material cromatográfico).
Cuando el material de soporte funcionalizado se va a usar como material cromatográfico, los métodos de la presente invención proporcionan la capacidad de adaptar una longitud controlada de cadenas poliméricas que se extienden desde la superficie del material de soporte dependiendo de un analito diana (por ejemplo, una proteína diana).
En la purificación de proteínas para materiales de intercambio catiónico fuerte, las proteínas diana pueden variar significativamente en tamaño. Por ejemplo, la lisozima de clara de huevo tiene un peso molecular de aproximadamente 15.000 D, mientras que la Y-globulina bovina tiene un peso molecular de aproximadamente 200.000 D. Los métodos de la presente invención permiten optimizar el tamaño de poro del material de soporte (es decir, el tamaño de poro de la sílice) y la cantidad de polímero necesaria para proporcionar el enlace máximo de proteínas, tales como la lisozima y Y-globulina. Por ejemplo, se ha determinado que, en el caso de la lisozima, la sílice DAVISIL® de 70 pm de un tamaño de poro promedio de 125 nm (1.250 A) (D1250), junto con una cantidad relativamente alta de monómero de ácido 2-acrilamido-2-metilpropano sulfónico (AMPS), condujo a un alto enlace, mientras que, en el caso de la y-globulina, la sílice D2000 o D2500, del mismo tamaño de partícula, con una cantidad relativamente baja de AMPS, condujo a un enlace alto. La siguiente tabla muestra el enlace más alto para las dos proteínas, en comparación con la resina Capto™ S disponible en el mercado a través de General Electric (GE):
En algunas realizaciones, los métodos de la presente invención se pueden llevar a cabo usando un proceso de "una sola etapa", en donde la cantidad de monómero necesaria para la polimerización se reduce significativamente. En estas realizaciones, el método proporciona una oportunidad para ahorrar costes, ya que se necesita menos de la mitad de una cantidad típica del monómero para la polimerización. La facilidad del proceso (es decir, sin agitador superior y el calentamiento que proporciona un baño de agua sencillo) también contribuye al ahorro de costes. El rendimiento y
el enlace máximo de la globulina al material cromatográfico formado mediante el proceso de "una sola etapa" se muestran en la siguiente tabla:
Tabla 2. Partículas de sílice funcionalizadas formadas usando el proceso de "una sola etapa" y resultados de enlace
La justificación de las dos fórmulas, aunque no desea quedar ligados a ninguna teoría, es que, debido al gran tamaño de PM de los polímeros superficiales, un determinado bloqueo del tamaño de poro por parte de los polímeros ha conducido a un bajo enlace de las proteínas grandes con la sílice de tamaño de poro pequeño con una gran cantidad de polímeros sobre la superficie y, por lo tanto, en el caso de las proteínas grandes, tales como la Y-globulina, una sílice de gran tamaño de poro con una pequeña cantidad de polímero sobre la superficie proporciona mejores resultados de enlace. Por tanto, la fórmula para la optimización de los materiales de soporte funcionalizados para proporcionar resultados de enlace excepcionales es muy flexible con la elección de materiales de soporte de diferente tamaño de poro (por ejemplo, sílice que tiene un tamaño de poro de 50 nm a 600 nm (de 500 A a 6.000 A)) y las cantidades de polímeros unidos (es decir, mediante la variación de la cantidad de monómero usado y la cantidad de catalizador de polimerización) que varían dependiendo de la proteína diana (u otra diana biológica) y su tamaño específico.
Los métodos para la formación (o para la fabricación) del material de soporte funcionalizado de la presente invención pueden comprender, además, cualquiera de las siguientes realizaciones adicionales:
en general, el método de la invención comprende hacer reaccionar el material de soporte con dichos uno o más primeros reactivos para formar un producto intermedio que tiene grupos tiol en el mismo; y polimerizar uno o más monómeros en el producto intermedio a través de los grupos tiol para formar cadenas poliméricas enlazadas covalentemente a los grupos tiol, en donde las cadenas poliméricas comprenden (i) una o más cargas positivas en las mismas, (ii) una o más cargas negativas en las mismas, (iii) uno o más grupos funcionales ionizables que pueden formar una carga positiva o negativa a través de la disociación o asociación de un átomo (por ejemplo, hidrógeno) o un ion (por ejemplo, protón) o (iv) cualquier combinación de (i) a (iii).
En una realización del método anterior, las cadenas poliméricas comprenden (i) una o más cargas positivas en las mismas, (ii) una o más cargas negativas en las mismas o (iii) tanto (i) como (ii). Las cadenas poliméricas están covalentemente enlazadas directamente a los grupos tiol a través del átomo de azufre de cada grupo tiol.
En algunas realizaciones de los métodos anteriores, el material de soporte comprende material de soporte en partículas. En una realización, el material de soporte comprende partículas inorgánicas. En otras realizaciones, el material de soporte comprende partículas de sílice. En una realización, el material de soporte comprende partículas de sílice que tienen un tamaño de partícula promedio, tal como se mide mediante una dimensión de partícula más grande promedio, que varía de aproximadamente 12 pm a aproximadamente 150 pm. El tamaño de partícula promedio varía, típicamente, de aproximadamente 12 pm a aproximadamente 150 pm inclusive, en incrementos de 1,0 pm, y puede ser cualquier tamaño de partícula promedio entre 12 pm y 150 pm (por ejemplo, aproximadamente 75 pm) o cualquier intervalo de tamaños de partícula promedio entre 12 pm y 150 pm (por ejemplo, de aproximadamente 55 pm a aproximadamente 80 pm). En otra realización, el material de soporte funcionalizado comprende partículas de sílice que tienen un tamaño de partícula promedio, tal como se mide mediante una dimensión de partícula más grande promedio, que varía de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 120 pm y un tamaño de poro promedio de al menos 15 nm (150 A). El tamaño de poro promedio varía, típicamente, de aproximadamente 15 nm (150 A) a aproximadamente 500 nm (5.000 A), en incrementos de 0,1 nm (1,0 A), y puede ser cualquier tamaño de poro promedio entre 30 nm (300 A) y 400 nm (4.000 A) (por ejemplo, aproximadamente 250 nm (2.500 A)) o cualquier intervalo de tamaños de poro promedio entre 50 nm (500 A) y 300 nm (3.000 A) (por ejemplo, de aproximadamente 100 nm (1.000 A) a aproximadamente 250 nm (2.500 A)).
En otras realizaciones del método de la invención, el material de soporte comprende partículas poliméricas. En una realización, el material de soporte comprende partículas poliméricas seleccionadas del grupo que consiste en resinas de poli(metilmetacrilato), resinas de agarosa y copolímeros de poliestireno (por ejemplo, resinas de poli(estireno/divinilbenceno) (PS-DVB)).
En algunas realizaciones del método de la invención, dichos uno o más primeros reactivos comprenden al menos un primer compuesto bifuncional que comprende (i) uno o más grupos funcionales que pueden enlazar el primer compuesto al material de soporte y (ii) uno o más grupos tiol. En una realización, los uno o más primeros reactivos comprenden una combinación de al menos un epoxi silano, en particular, (3-glicidoxipropil)trimetoxisilano, y 1,2-etanoditiol. En otra realización, los uno o más primeros reactivos comprenden (3-mercaptopropil)trimetoxisilano.
Los uno o más primeros reactivos comprenden a) 3-(mercaptopropil)trimetoxisilano o b) una combinación de al menos un epoxi silano, en particular, (3-glicidoxipropil)trimetoxisilano, y 1,2-etanoditiol.
En otras realizaciones, los uno o más primeros reactivos comprenden, además, al menos un segundo compuesto bifuncional que comprende (i) uno o más grupos funcionales que pueden enlazar el segundo compuesto al material de soporte y (ii) uno o más grupos hidrófilos. En una realización, cada uno de los uno o más grupos hidrófilos comprende independientemente un grupo hidroxilo, un grupo carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo amino o cualquier combinación de los mismos. En una realización, los uno o más primeros reactivos comprenden, además, al menos un silano adicional que tiene uno o más grupos hidrófilos en el mismo. En otra realización, los uno o más primeros reactivos comprenden, además, 2-[metoxi(polietilen-oxi)propil]-trimetoxisilano.
De acuerdo con la invención, los uno o más primeros reactivos dan como resultado un enlace covalente entre el material de soporte y las cadenas poliméricas, en donde la conexión de enlace covalente consiste en uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste en S. En otras realizaciones, los uno o más monómeros comprenden (i) un primer conjunto de monómeros, no teniendo cada monómero ninguna carga en el mismo, (ii) un segundo conjunto de monómeros, teniendo cada monómero una carga positiva en el mismo, (iii) un tercer conjunto de monómeros, teniendo cada monómero una carga negativa en el mismo o (iv) cualquier combinación de (i) a (iii).
En algunas realizaciones, los uno o más monómeros comprenden un primer conjunto de monómeros, no teniendo cada monómero ninguna carga en el mismo.
En otra realización, los uno o más monómeros comprenden un primer conjunto de monómeros, no teniendo cada monómero ninguna carga en el mismo, y al menos una parte de los monómeros dentro del primer conjunto comprende uno o más sustituyentes polares en el mismo. En una realización, los uno o más monómeros comprenden ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de N,N-dietilaminoetilo o cualquier combinación de los mismos.
En otras realizaciones, los uno o más monómeros comprenden un segundo conjunto de monómeros, teniendo cada monómero una carga positiva en el mismo. En una realización, los uno o más monómeros pueden comprender cloruro de (3-acrilamidopropil)-trimetilamonio, cloruro de dialildimetilamonio o cualquier combinación de los mismos.
En otra realización, los uno o más monómeros comprenden un tercer conjunto de monómeros, teniendo cada monómero una carga negativa en el mismo. En una realización, los uno o más monómeros comprenden ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propanosulfónico (AMPS), ácido vinilsulfónico o cualquier combinación de los mismos.
La etapa de polimerización utiliza una mezcla de reacción libre de disolvente orgánico.
La etapa de polimerización utiliza una mezcla de reacción que consiste en (i) el producto intermedio que tiene grupos tiol en el mismo, (ii) los uno o más monómeros, (iii) un agente oxidante individual que consiste en una sal que contiene iones de bromato y (iv) agua desionizada.
El agente oxidante consiste en una sal que contiene iones de bromato. El agente oxidante puede ser bromato de sodio. En otra realización más, el agente oxidante puede ser bromato de potasio.
La mezcla de reacción consiste en (i) el producto intermedio que tiene grupos tiol en el mismo, (ii) los uno o más monómeros, (iii) un agente oxidante individual que consiste en la sal que contiene iones de bromato y (iv) agua desionizada.
En algunas realizaciones, la etapa de polimerización se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 80 °C. En otras realizaciones, la etapa de polimerización se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 70 °C.
En algunas realizaciones, la etapa de polimerización se lleva a cabo a la temperatura durante un período de hasta aproximadamente 3 horas. En otras realizaciones, la etapa de polimerización se lleva a cabo a la temperatura durante un período de aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, la etapa de polimerización se lleva a cabo con una capa de gas de nitrógeno o argón.
En otras realizaciones, el método de la invención comprende, además, lavar el producto intermedio antes de dicha etapa de polimerización para retirar cualquier primer reactivo sin reaccionar o sin unir. En una realización, el método comprende, además, lavar el producto intermedio antes de dicha etapa de polimerización para retirar cualquier primer reactivo sin reaccionar o sin unir, comprendiendo dicha etapa de lavado poner en contacto el producto intermedio con un disolvente orgánico seleccionado de metanol, acetona, alcohol isopropílico (IPA) o cualquier combinación de los mismos. En otra realización, el método comprende lavar el producto intermedio antes de dicha etapa de polimerización para retirar cualquier primer reactivo sin reaccionar o sin unir, comprendiendo dicha etapa de lavado poner en contacto el producto intermedio con agua desionizada. En otras realizaciones, el método comprende, además, filtrar el producto intermedio de una solución de lavado después de dicha etapa de lavado.
En algunas realizaciones, el método comprende, además, secar el producto intermedio después de dicha etapa de filtrado.
En otras realizaciones, el método comprende, además, lavar el material de soporte funcionalizado después de dicha etapa de polimerización. En una realización, la etapa de lavado que sigue a dicha etapa de polimerización comprende poner en contacto el material de soporte funcionalizado con (i) una o más soluciones de lavado que consisten en una solución de sal, (ii) una o más soluciones de lavado que consisten en agua desionizada o (iii) cualquier combinación de (i) y (ii). En otra realización, la etapa de lavado que sigue a dicha etapa de polimerización comprende poner en contacto el material de soporte funcionalizado con (i) una primera solución de lavado que consiste en una solución de sal de cloruro de sodio, (ii) una segunda solución de lavado que consiste en una solución de sal de bicarbonato de sodio, (iii) una tercera solución de lavado que consiste en una solución de sal de cloruro de sodio y (iv) una cuarta solución de lavado que consiste en agua desionizada.
En otras realizaciones, el método comprende, además, filtrar el material de soporte funcionalizado después de cada etapa de lavado después de dicha etapa de polimerización o después de una o más etapas de lavado después de dicha etapa de polimerización. En una realización, el método comprende secar el material de soporte funcionalizado después de una o más etapas de filtrado.
En otras realizaciones, la etapa de polimerización comprende utilizar una cantidad deseada de los uno o más monómeros para formar cadenas poliméricas que tengan una longitud adaptada dependiendo del analito diana (por ejemplo, una proteína diana).
III. Productos intermedios formados en los métodos de fabricación del material de soporte funcionalizado
Se describen, pero no se reivindican, productos intermedios que tienen grupos tiol formados en los mismos mediante la etapa de reacción de los métodos descritos anteriormente. Las realizaciones de productos intermedios pueden incluir cualquier producto intermedio que tenga grupos tiol formados en el mismo mediante la etapa de reacción del método de una cualquiera de las realizaciones analizadas anteriormente en el presente documento.
IV. Columnas o cartuchos en combinación con el material de soporte funcionalizado y métodos de fabricación y uso de los mismos
La presente invención se dirige columnas o cartuchos de cromatografía, tales como en una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) o una columna de cromatografía líquida proteínica rápida (FPLC), que comprenden materiales de soporte funcionalizados de la invención. La presente invención se dirige, además, a material de soporte funcionalizado y columnas o cartuchos de cromatografía, en general, en combinación con o que comprenden material de soporte funcionalizado. La presente invención se dirige, incluso adicionalmente, a métodos de uso de material de soporte funcionalizado, por ejemplo, como medios en una columna o un cartucho de cromatografía para el análisis de muestras de ensayo, incluyendo mezclas complejas (por ejemplo, mezclas que contienen componentes biológicos), que contienen potencialmente uno o más analitos.
En realizaciones de ejemplo, la presente invención comprende columnas o cartuchos de cromatografía que comprenden (i) uno cualquiera o (ii) una combinación de dos o más de los materiales de soporte funcionalizados descritos en el presente documento; métodos de fabricación de columnas y cartuchos de cromatografía en combinación y/o que comprenden (i) uno cualquiera o (ii) una combinación de dos o más de los materiales de soporte funcionalizados descritos en el presente documento; y métodos de uso de (i) uno cualquiera o (ii) una combinación de dos o más de los materiales de soporte funcionalizados descritos en el presente documento, por ejemplo, en los métodos de análisis de una muestra de ensayo.
La presente invención, además, puede comprender, incluir, consistir esencialmente en o consistir en cualquiera de las siguientes realizaciones adicionales:
en algunas realizaciones, se proporciona una columna o un cartucho de cromatografía adecuado para su uso en un aparato de cromatografía, comprendiendo dicha columna o cartucho de cromatografía un material de soporte funcionalizado o un material cromatográfico de una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente en el presente documento.
En una realización, un aparato de cromatografía comprende la columna o el cartucho de cromatografía, tal como se describe en la presente invención. Otras realizaciones incluyen un método de análisis, o separación o purificación de una muestra o una mezcla, comprendiendo dicho método la etapa de poner la muestra en contacto con un material de soporte funcionalizado o un material cromatográfico de conformidad con la invención.
En otras realizaciones, un método de análisis, o separación o purificación de una muestra o una mezcla que contiene al menos un compuesto biológico comprende la etapa de poner en contacto la muestra que contiene al menos un compuesto biológico con el material de soporte funcionalizado o el material cromatográfico de la invención. En tal realización, el al menos un compuesto biológico comprende un virus, una vacuna, un anticuerpo, una proteína, un
péptido, un polipéptido, un compuesto no de peptidilo, un macrólido de polieno, un terpeno, un alcaloide, un hidrato de carbono, un oligonucleótido, un derivado de los mismos, un análogo de los mismos o cualquier combinación de los mismos.
La presente invención se ha descrito anteriormente y se ilustra adicionalmente, a continuación, por medio de ejemplos, que no se han de interpretar de ninguna manera como impositivos de limitaciones para el alcance de la invención. Los Ejemplos se proporcionan como ilustraciones específicas de la invención reivindicada. Se debe entender, sin embargo, que la invención no está limitada a los detalles específicos expuestos en los Ejemplos. Se debe entender claramente que puede que se tenga que recurrir a diversas realizaciones, modificaciones y equivalentes de otro tipo de las mismas que, después de leer la descripción del presente documento, puedan sugerirse a aquellos expertos en la materia sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Todas las partes y los porcentajes en los ejemplos, así como el resto de la memoria descriptiva que se refiere a concentraciones o composiciones sólidas, son en peso, a menos que se especifique de otro modo. Sin embargo, todas las partes y los porcentajes en los ejemplos, así como el resto de la memoria descriptiva que se refiere a las composiciones de gas, son molares o en volumen, a menos que se especifique de otro modo.
Además, cualquier intervalo de números mencionado en la memoria descriptiva o en las reivindicaciones, tal como el que representa un conjunto particular de propiedades, unidades de medida, condiciones, estados físicos o porcentajes, está destinado a incorporar de manera literal en el presente documento, de manera expresa a modo de referencia o de otra manera, cualquier número que se encuentre dentro de tal intervalo, incluyendo cualquier subconjunto de números dentro de cualquier intervalo así mencionado.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos describen procesos para la modificación de las superficies de los medios, incluyendo sílice y resinas poliméricas, usando la química de polimerización por oxidación de tiol de la presente invención. Se debe señalar que, aunque en los siguientes Ejemplos se usan partículas de sílice y poli(metilmetacrilato), otros tipos de partículas (u otros materiales de soporte, tal como se ha analizado anteriormente) y superficies de partículas (u otras superficies de materiales de soporte) se podrían modificar usando un proceso similar.
Un ejemplo, a continuación, se refiere a medios inorgánicos porosos, un material de intercambio iónico basado en sílice, que se forman a través de un proceso que consiste en dos etapas principales: (1) enlace de la superficie de sílice con metoxisilano que contiene grupos tiol para formar un producto intermedio inicialmente enlazado; y (2) polimerización de radicales libres de monómero/s iónico/s, a través de la introducción de agentes oxidantes, tales como bromato de sodio, en presencia del producto intermedio de sílice inicialmente enlazado para generar radicales superficiales. Los radicales superficiales iniciaron la polimerización de radicales libres del/de los monómero/s iónico/s para formar medios de intercambio catiónico fuerte (es decir, denominados en el presente documento "S-sílice") o medios de intercambio aniónico (es decir, denominados en el presente documento "Q-sílice").
En otro ejemplo, la superficie de la partícula de sílice se funcionalizó con grupos que contenían tiol y grupos que contenían polietilenglicol y la superficie se modificó adicionalmente con polímeros iónicos a través de polimerización de radicales libres.
En un ejemplo de referencia, se trataron partículas de resina de poli(metacrilato de metilo) (PMMA) que tenían grupos epoxi superficiales en las mismas con 1,2-etanoditiol para introducir grupos tiol superficiales. En este ejemplo, un grupo SH del 1,2-etanoditiol se hace reaccionar y abre el anillo de epoxi sobre la superficie de la partícula de PMMA y el otro grupo SH del 1,2-etanoditiol está disponible para la siguiente etapa de la reacción de polimerización, seguida de la polimerización de radicales libres oxidativa.
En un ejemplo, a continuación, para la producción de S-sílice, el monómero utilizado fue ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propanosulfónico (AMPS). En otro ejemplo, a continuación, para la producción de Q-sílice, el monómero utilizado fue cloruro de (3-acrilamidopropil)-trimetilamonio. En otro ejemplo más, a continuación, para la producción de una superficie de partículas de carga neutra, el monómero fue ácido metacrílico. En un último ejemplo, a continuación, el monómero usado fue metacrilato de N,N-dietilaminoetilo.
Se funcionalizaron muchos tipos diferentes de partículas porosas usando los métodos divulgados. En algunos de los ejemplos, a continuación, se utilizaron geles de sílice, en donde los geles de sílice tienen un tamaño de partícula medio de 70 micrómetros con tamaños de poro medios de 25, 50, 80, 100, 125, 150, 200, 250 y 300 nm (250, 500, 800, 1.000, 1.250, 1.500, 2.000, 2.500 y 3.000 Ángstroms (A)), etc. Los geles de sílice se prepararon usando el siguiente procedimiento: se colocaron 190 g de una solución de ácido sulfúrico al 19 % en peso en un reactor equipado con un agitador superior y se enfriaron hasta 5 °C. Por separado, también se enfriaron 263 g de una solución de silicato de sodio (22,9 % en peso de SiO2) hasta 5 °C. Posteriormente, la solución de silicato de sodio se añadió a la solución de ácido sulfúrico a través de una bomba a tal velocidad que se añadió la cantidad total de silicato en 15 minutos. Durante la etapa de adición, la temperatura se mantuvo a 5 °C. Una vez se completó la adición, el reactor se calentó hasta la temperatura ambiente y el contenido se dejó gelificar sin agitación. Tras la gelificación, la masa de gel se cortó en
trozos pequeños y se sumergió en agua, con el fin de retirar el sulfato de sodio formado durante la reacción.
El nivel de sulfato de sodio restante en el material se comprobó periódicamente, a medida que se drenaba el agua de lavado y se añadía agua dulce al gel. Cuando el nivel cayó por debajo del 1 % en peso, el gel se suspendió en agua, el pH del líquido se ajustó a pH = 9,7 y la solución se calentó hasta 67 °C. La temperatura se mantuvo durante 20 horas y 20 minutos. Al final del período de calentamiento, el gel se recuperó mediante filtración y se secó en un horno a 160 °C hasta que el contenido de humedad del gel fue inferior a aproximadamente el 5 % en peso.
El gel de sílice así obtenido tenía un área superficial de Brunauer-Emmett-Teller (BET) de nitrógeno de 325 m2/g y un volumen de poro de nitrógeno de 1,24 cm3/g. Suponiendo unos poros cilíndricos y usando la ecuación:
Tamaño de poro (A) = 40.000 x PV/SA,
el material presentó un tamaño de poro de 153 A. Posteriormente, el gel se molió hasta el tamaño de partícula deseado (por ejemplo, 70 micrómetros) usando un molino clasificador de aire (ACM, por sus siglas en inglés) y, a continuación, se trató hidrotérmicamente en un autoclave a 300 °C hasta que se logró el tamaño de poro deseado.
Los tamaños de partícula indicados en los Ejemplos se determinaron mediante dispersión de luz usando un Malvern Mastersizer 2000 disponible a través de Malvern Instruments Ltd. según la norma ASTM B822-10. Las distribuciones del tamaño de poro se miden mediante intrusión de mercurio usando un Autopore IV 9520 disponible a través de Micromeritics Instrument Corporation. Los volúmenes de poro a los que se hace referencia en el presente documento representaron la intrusión de mercurio en los poros de 1.000 nm (10.000 A) y por debajo. Las distribuciones del tamaño de poro también se midieron mediante sorción de nitrógeno (es decir, el método de BJH (Barrett-Joyner-Halenda)) usando un Tristar 3000 también disponible a través de Micromeritics Instrument Corp. Las áreas superficiales de BJH se calcularon en los poros en el intervalo de 20 a 3.800 A. Las áreas superficiales de BET también se obtuvieron a partir del análisis de sorción de nitrógeno. Los análisis elementales del contenido de carbono y azufre se realizaron usando un analizador de carbono y azufre SC-632 de LECO disponible a través de LECO Corp. El peso molecular promedio se determinó mediante análisis de GPC usando un GPCv 2000 con RI y detección viscométrica disponible a través de Waters Corp. La pureza de la sílice se midió mediante plasma acoplado inductivamente (ICP, por sus siglas en inglés) usando un ICPE-9000 disponible a través de Shimadzu Corp.
Los ensayos de enlace estático se realizaron usando lisozima (S-sílice) o BSA (albúmina de suero bovino) (Q-sílice) (concentración de 25 mg/ml en tampón) a pH 7,0 con tampón de fosfato 50 mM o pH 8,0 con tampón de Tris HCl 50 mM. Los tampones de enlace/lavado fueron (i) pH 7,0 con tampón de fosfato 50 mM o (ii) pH 8,0 con tampón de Tris-HCl 50 mM. Los tampones de elución fueron (i) pH 7,0 con tampón de fosfato 50 mM o (ii) pH 8,0 con Tris-HCl 50 mM/NaCl 1 M.
Las muestras de sílice secadas en horno se pesaron en viales y, a continuación, se añadieron soluciones de proteínas en un tampón de enlace. Después de la adsorción durante la noche, las muestras se centrifugaron y el sobrenadante se separó y desechó. Las muestras de sílice se lavaron tres veces con tampón de lavado con centrifugación y separación. Después de las etapas de lavado, se añadió el tampón de elución y se repitió la elución una segunda vez.
La adsorción UV/Vis se midió en la solución de elución combinada a 280 nm usando un espectrofotómetro UV-Vis Genesys 10S Bio disponible a través de Thermo Fisher Scientific Inc. Las capacidades de enlace se calcularon basándose en los coeficientes de absorción de proteínas y las densidades de los medios.
Los ensayos de enlace dinámico (DBC, por sus siglas en inglés) se realizaron usando columnas de vidrio Omni con un diámetro de 0,66 cm. En 2 ml de columna, la longitud de la columna fue de aproximadamente 5,8 cm. Las muestras de sílice se delimitaron con agua DI y, a continuación, la columna se empaquetó en suspensión con FPLC Akta y a una velocidad lineal de aproximadamente 4.000 cm/h. En cuanto a la curva de ruptura, (i) la proteína lisozima en pH 7,0 con tampón de fosfato 50 mM o (ii) la proteína BSA en pH 8,0 con tampón de Tris-HCl 50 mM se hizo pasar a través de una columna con Akta a aproximadamente 500 o 1.000 cm/h, las señales UV-Vis a 280 nm se midieron usando un UV900 disponible a través de General Electric y los cromatogramas se registraron y se representaron con Microsoft Excel. El 5 % de los puntos de ruptura se usó generalmente para calcular la capacidad de enlace dinámico.
Ejemplos 1-5
Tal como se muestra en la FIG. 2 , se usaron dos rutas diferentes para introducir cadenas poliméricas que contenían grupos ácido sulfónico aniónicos sobre la superficie de las partículas de sílice. La primera ruta implicaba el enlace inicial de los grupos tiol mediante la reacción de (3-mercaptopropil)trimetoxisilano (tiol silano), seguida de la polimerización. La segunda ruta implicaba dos silanos modificadores de superficie: (i) tiol silano y (ii) 2-[metoxi(polietilenoxi)propil]-trimetoxisilano (PEG silano) disponibles a través de Gelest, Inc.
El principal beneficio de la segunda ruta, tal como se describe en los Ejemplos, fue que la sílice inicialmente enlazada era más hidrófila y se podía lavar con agua, mientras que, en la primera, algún disolvente orgánico, tal como metanol o acetona, se usó para la limpieza y retirada de reactivos de silano sin reaccionar/sin unir.
Enlace inicial. Ruta 1
Se procesaron 100 gramos de sílice y se mezclaron con 5 gramos de (3-mercaptopropil)-trimetoxisilano en un matraz de fondo redondo de 2 l en un rotaevaporador (es decir, un evaporador rotatorio) a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, la sílice se lavó con 4 x 400 ml de metanol y se filtró. Después del secado, se evaluaron los contenidos de carbono y azufre de la sílice.
Enlace inicial. Ruta 2
Se procesaron 100 gramos de sílice y se mezclaron con 5 gramos de (3-mercaptopropil)-trimetoxisilano en un matraz de fondo redondo de 2 l en un rotaevaporador a temperatura ambiente durante 5 horas y, a continuación, se añadieron 5 gramos de 2-[metoxi(polietilenoxi(propil))]trimetoxisilano y la mezcla se agitó y mezcló durante 16 horas (durante la noche) a temperatura ambiente. A continuación, la sílice se lavó con 5 x 500 ml de agua DI y se filtró. Después del secado, se evaluaron los contenidos de carbono y azufre de la sílice.
Polimerización
Se equipó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml con un agitador mecánico superior con ajuste hermético a los gases, una entrada y salida de gas de nitrógeno y un manto de calentamiento con retroalimentación de termopar. La sílice inicialmente enlazada, 30 g, el monómero de AMPS (en las cantidades descritas en la Tabla 1, a continuación) y 200 ml de agua desionizada (DI) se cargaron en primer lugar en el matraz. El sistema se agitó y burbujeó con nitrógeno durante 20 minutos. A continuación, se añadió sal de bromato de sodio (en las cantidades descritas en la Tabla 1).
La mezcla se graduó y se calentó hasta 50-60 °C. La mezcla se mantuvo a alta temperatura constante durante 2 horas con agitación superior. A continuación, se dejó enfriar el matraz hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en 600 ml de solución de NaCl al 5 % en un vaso de precipitados. El matraz se enjuagó con agua DI para mover completamente la sílice residual dentro del matraz. Después de agitar la mezcla con un agitador superior durante unos minutos, la sílice se dejó sedimentar y la capa acuosa superior se separó por decantación.
A la sílice se le añadieron 500 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se agitó durante 10 minutos y, a continuación, la solución acuosa se separó por sedimentación y decantación. La sílice se lavó tres veces con 500 ml de NaCl al 5 % y tres veces con 500 ml de agua desionizada, con cada lavado seguido de filtración al vacío. La muestra se dejó al aire para secarse, con la excepción de que se secó una pequeña cantidad de sílice a 90 °C durante la noche, y, a continuación, se envió para un análisis elemental del contenido de carbono y azufre. Los resultados se enumeran en la Tabla 3, a continuación:
T l . R l l r í l íli f n i n liz
Ejemplo 6
El siguiente Ejemplo utilizó un esquema de reacción, tal como se muestra en la FIG. 3. Se fabricaron 25 gramos de sílice inicialmente enlazada que tenía un tamaño de poro medio de 100 nm (1.000 A) y un tamaño de partícula promedio de 75 pm, tal como se ha analizado anteriormente, pero únicamente se usó tiol silano en la etapa de enlace inicial. (El análisis elemental del material enlazado mostró que C = 0,95 %, S = 0,53 %). El producto intermedio (es decir, las partículas de sílice con grupos tiol) se mezcló con 35 gramos de cloruro de (3-acrilamidopropil)trimetilamonio (solución acuosa al 75 %, disponible a través de TCI America), 2,31 gramos de cloruro de dialildimetilamonio (solución al 65 %, disponible a través de Aldrich) y 200 ml de agua desionizada en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml usando una configuración, tal como se describe en los Ejemplos 1-5.
Después de retirar el aire del sistema con burbujeo de nitrógeno durante 20 minutos, se añadió 1,0 gramo de bromato de potasio. La mezcla se agitó y se calentó gradualmente hasta 65 °C y se hizo reaccionar a 65 °C durante 2 horas. Después de la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se lavó con 3 x 500 ml de NaCl al 5 % y 3 x 500 ml de agua DI con filtración. Los contenidos de carbono y azufre para la muestra secada fueron del 5,42 % y 0,48 %, respectivamente.
Ejemplo 7
Tal como se muestra en la FIG. 3, se mezclaron 30 gramos de sílice inicialmente enlazada que tenía un tamaño de poro medio de 100 nm (1.000 A) y un tamaño de partícula promedio de 75 pm (es decir, el mismo que en el Ejemplo 6) con 30 gramos de ácido metacrílico y 150 gramos de agua DI. La reacción de polimerización se realizó tal como se describe en el Ejemplo 6. El contenido final de carbono de la muestra después del secado fue del 18,87 %.
Ejemplo 8
Tal como se muestra en la FIG. 3, se mezclaron 30 gramos de sílice inicialmente enlazada que tenía un tamaño de poro medio de 100 nm (1.000 A) y un tamaño de partícula promedio de 75 pm (es decir, el mismo que en el Ejemplo 6) con 30 gramos de acrilato de N,N-dimetilaminoetilo (disponible a través de Aldrich) y 150 gramos de agua DI. La reacción de polimerización se realizó tal como se describe en el Ejemplo 6. El contenido final de carbono de la muestra después del secado fue del 19,29 %.
Ejemplo 9
El siguiente Ejemplo utilizó un esquema de reacción, tal como se muestra en la FIG. 4. Tal como se muestra en la FIG.
4, se enlazaron inicialmente 65 gramos de sílice que tenía un tamaño de poro medio de 100 nm (1.000 A) y un tamaño de partícula promedio de 75 pm con 9 gramos de (3-glicidoxipropil)trimetoxisilano (disponible a través de Aldrich). Después del procesamiento durante la noche, la sílice tratada se lavó con 5 x 500 ml de agua DI y se filtró. Se determinó que una muestra secada tenía un contenido de carbono del 1,18 %.
La mitad de la sílice húmeda anterior se mezcló con 0,50 g de 1,2-etanoditiol en 170 ml de agua DI. La mezcla se agitó y se calentó hasta 60 °C durante 2 horas y, a continuación, se añadió 1 ml de HCl concentrado. La mezcla se mezcló durante otra hora y, a continuación, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 60 gramos de monómero de AMPS. La polimerización se llevó a cabo en un matraz de tres bocas usando una configuración similar a la descrita en los Ejemplos 1-5. Después de 20 minutos de burbujeo de nitrógeno, se añadieron 2 gramos de bromato de potasio.
La temperatura de la mezcla agitada se elevó hasta 60 °C y se mantuvo a 60 °C durante 2 horas y, a continuación, la mezcla de reacción se lavó y filtró con 1 x 500 ml de NaCl al 10 %, 1 x 500 ml NaHCO3 saturado, 3 x 500 ml de NaCl al 5 % y 3 x 500 ml de agua DI. Se determinó que la muestra secada final tenía un contenido de carbono del 3,11 % y un contenido de azufre del 1,19 %. Se midió que el DBC de la lisozima era de 74 mg/ml.
Ejemplo de referencia 10
El siguiente Ejemplo utilizó un esquema de reacción, tal como se muestra en la FIG. 5. Se adquirieron partículas de resina de poli(metacrilato de metilo) (PMMA) (tamaño de partícula promedio de 100 pm) que tenían grupos epoxi superficiales en las mismas a través de Resindion (Roma, Italia). En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 l, equipado con termopar, agitador superior y entrada y salida de nitrógeno, se añadieron 40 gramos (en base seca) de la resina de PMMA y 0,53 g de 1,2-etanoditiol y 100 ml de agua DI. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y, a continuación, se añadieron 10 ml de HCl concentrado. Toda la mezcla se agitó durante otros 10 minutos y, a continuación, la temperatura de la mezcla se elevó hasta, y se mantuvo a, 60 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la resina se filtró y se lavó con agua DI (3 x 500 ml) y se dejó secar al aire.
Se mezclaron 20 gramos de la resina secada anterior con 60 gramos de sílice de AMPS y 200 g de agua DI. La polimerización se llevó a cabo de la manera descrita en los Ejemplos 1-5, con 1,0 gramo de KBrO3, a 50 °C durante 2 horas. Después del lavado y la filtración (proceso similar al descrito en otros ejemplos), el material limpio se evaluó en cuanto al enlace a lisozima. Se determinó que el DBC era de 140,8 mg/ml de lisozima en tampón de fosfato 50 mM a pH 7,0.
La presente invención se ejemplificó adicionalmente a través de procesos de polimerización alternativos, tal como se analiza en los Ejemplos, a continuación:
Proceso de una sola etapa, reacciones a escala de 30 g:
En un matraz Erlenmeyer de 250 ml, se colocaron 30 g de sílice secada modificada con tiol/PEG (véase, por ejemplo,
la FIG. 2, Ruta 2) y a esto se le añadieron cantidades predeterminadas de monómero de AMPS y 95 ml de agua DI. Se burbujeó gas de argón en la mezcla. Después de 20 minutos de burbujeo, se añadió a la mezcla una solución de 5 ml de bromato de sodio (0,2 g). La parte superior del matraz se selló rápidamente con dos capas de Parafilm para evitar que entrara aire en el matraz. El matraz se calentó gradualmente hasta 65 °C con baño de agua y se mantuvo a 65 °C durante 2 horas. Durante este período, el matraz se agitó suavemente para mezclar de vez en cuando. Después de la reacción, el matraz se dejó enfriar hasta temperatura ambiente.
La mezcla se vertió en 300 ml de solución de NaCl al 5 % en un vaso de precipitados. El matraz se enjuagó con solución de NaCl al 10 % para mover completamente la sílice residual dentro del matraz. Después de agitar la mezcla con un agitador superior durante unos minutos, la sílice se dejó sedimentar y la capa acuosa superior se separó por decantación. A la sílice se le añadieron 200 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se agitó durante 10 minutos y, a continuación, la solución acuosa se separó por sedimentación y decantación. La sílice se lavó tres veces con 500 ml de NaCl al 5 % y tres veces con 500 ml de agua DI, seguido cada vez de filtración al vacío. La muestra se dejó al aire para secarse, con la excepción de que se secó una pequeña cantidad de sílice a 90 °C durante la noche, y, a continuación, se envió para un análisis elemental del contenido de carbono y azufre.
Proceso de una sola etapa, reacciones a escala de 100 g:
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se cargaron 100 g de sílice secada modificada con tiol/PEG (véase de nuevo, por ejemplo, la FIG. 2, Ruta 2), cantidades predeterminadas de monómero de AMPS y 320 ml de agua DI. El matraz se colocó en un rotaevaporador y todo el sistema se evaporó con gas de argón durante 30 minutos. Después de eso, se añadieron 0,7 g de bromato de sodio en 15 ml de agua DI a través de una jeringa con una aguja larga. Todo el sistema se mantuvo con gas de argón al tiempo que se rotaba el matraz y se calentaba gradualmente hasta 60 °C con un baño de agua. Después de 2 horas, el matraz se dejó enfriar hasta temperatura ambiente.
La mezcla se vertió en 600 ml de solución de NaCl al 5 % en un vaso de precipitados. El matraz se enjuagó con solución de NaCl al 10 % para mover completamente la sílice residual dentro del matraz. Después de agitar la mezcla con un agitador superior durante unos minutos, la sílice se dejó sedimentar y la capa acuosa superior se separó por decantación. A la sílice se le añadieron 600 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se agitó durante 10 minutos y, a continuación, la solución acuosa se separó por sedimentación y decantación. La sílice se lavó tres veces con 600 ml de NaCl al 5 % y tres veces con 600 ml de agua DI, seguido cada vez de filtración al vacío. La muestra se dejó al aire para secarse, con la excepción de que se secó una pequeña cantidad de sílice a 90 °C durante la noche, y, a continuación, se envió para un análisis elemental del contenido de carbono y azufre.
Ejemplos 11 y 12
El tamaño de poro medio de la sílice y las cantidades de monómero de AMPS usadas en la reacción tienen una influencia significativa en la capacidad de enlace de la proteína Y-globulina grande. Los Ejemplos 11 y 12, fabricados con el proceso a escala de 30 g, tenían una gran capacidad de enlace en cuanto a la Y-globulina, tal como se muestra en la Tabla 4, a continuación:
T l 4. P r í l íli f n i n liz r l nl ^ Y- l lin
Ejemplos 13-23 (comparativos)
Los siguientes Ejemplos muestran que se pueden usar otros agentes oxidantes alternativos para fabricar con éxito materiales de soporte funcionalizados capaces de proporcionar capacidades de enlace eficaces para las proteínas diana.
En estos Ejemplos, se usaron cantidades fijas de sílice (30 g) y agua en los procesos descritos anteriormente. En lugar de bromato de sodio, se añadieron otros catalizadores (cabe señalar que se usaron 5 ml de agua para disolver los catalizadores en caso de que fueran sólidos) después de 20 minutos de burbujeo de argón. Otras condiciones fueron las mismas que las descritas en los Ejemplos 11-12.
Las cantidades de polímeros unidos se presentaron en la cantidad de ganancia de % de S y las capacidades de enlace dinámico para lisozima (Ly) y Y-globulina (Gl) se enumeraron en la Tabla 5, a continuación:
Tabla 5. Partículas de sílice funcionalizadas formadas a través de diversos catalizadores y resultados de enlace
En los Ejemplos 13-22, los grupos tiol superficiales se oxidaron mediante grupos oxidantes distintos de los iones de bromato, lo que genera radicales de tiol. La polimerización se inició a partir de los radicales de tiol superficiales.
En el caso del Ejemplo 23, se usó el iniciador V-50, un iniciador azo, y se siguió la reacción a alta temperatura después de que se generaran los radicales a partir de la ruptura del enlace de nitrógeno-carbono. Los radicales de tiol se generaron mediante la extracción de hidrógeno de los grupos tiol superficiales mediante los radicales formados. Por tanto, la polimerización se inició a partir de los radicales de tiol superficiales.
Se debe entender que la descripción y los Ejemplos anteriores se refieren a realizaciones de ejemplo de la presente invención y que se pueden realizar modificaciones sin apartarse del alcance de la invención, tal como se expone en las siguientes reivindicaciones. También se debe entender que los intervalos de valores expuestos anteriormente incluyen inherentemente valores finales, así como todos los valores incrementales e intervalos entre los mismos. Por ejemplo, un tamaño de partícula de 0,1 micrómetros (|jm) a aproximadamente 1.000 jm incluye (1) puntos finales de 0,1 jm y 1.000 jm , (2) todos los tamaños de partícula individuales entre los puntos finales de 0,1 jm y 1.000 jm , en cualquier incremento (por ejemplo, 0,1 jm y, por lo tanto, 0,2 jm , 0,3 jm , ... 999,8 jm y 999,9 jm , etc.) y (3) cualquier intervalo de tamaños de partícula entre los puntos finales de 0,1 jm y 1.000 jm (por ejemplo, de aproximadamente de 100,0 jm a aproximadamente 247,3 jm , etc.).
Claims (8)
1. Un método para la formación de material cromatográfico, comprendiendo dicho método:
hacer reaccionar el material de soporte con uno o más primeros reactivos que comprenden a) 3-(mercaptopropil)trimetoxisilano o b) una combinación de al menos un epoxi silano, en particular, (3-glicidoxipropil)trimetoxisilano, y 1,2-etanoditiol para formar un producto intermedio que tiene grupos tiol en el mismo, y
polimerizar uno o más monómeros en el producto intermedio a través de los grupos tiol para formar cadenas poliméricas enlazadas covalentemente a los grupos tiol,
en donde dicha etapa de polimerización comprende utilizar una mezcla de reacción que consiste en (i) el producto intermedio que tiene grupos tiol en el mismo, (ii) los uno o más monómeros, (iii) un agente oxidante individual que consiste en una sal que contiene iones de bromato y (iv) agua desionizada, y
en donde dichos monómeros para la formación de las cadenas poliméricas que se extienden desde una superficie del material de soporte se seleccionan de ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propanosulfónico, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de N,N-dietilaminoetilo, cloruro de (3-acrilamidopropil)trimetilamonio, cloruro de dialildimetilamonio o cualquier combinación de los mismos.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el material de soporte comprende materiales en partículas, placas de fibras, membranas, monolitos o una combinación de los mismos, en particular, comprende materiales en partículas.
3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde los uno o más primeros reactivos de a) comprenden, además, 2-[metoxi(polietilenoxi)propil]trimetoxisilano.
4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha etapa de polimerización comprende utilizar una cantidad deseada de los uno o más monómeros para formar cadenas poliméricas que tienen una longitud adaptada dependiendo del analito diana.
5. Material cromatográfico formado mediante el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Una columna o un cartucho de cromatografía adecuado para su uso en un aparato de cromatografía, comprendiendo dicha columna o cartucho de cromatografía el material cromatográfico de la reivindicación 5.
7. Un aparato de cromatografía que comprende la columna o el cartucho de cromatografía de la reivindicación 6.
8. Un método de análisis, o separación o purificación de una muestra o una mezcla que contiene al menos un compuesto biológico, comprendiendo dicho método la etapa de: poner en contacto la muestra que contiene al menos un compuesto biológico con el material cromatográfico de la reivindicación 5, en donde preferentemente el al menos un compuesto biológico comprende un virus, una vacuna, un anticuerpo, una proteína, un péptido, un polipéptido, un compuesto no de peptidilo, un macrólido de polieno, un terpeno, un alcaloide, un hidrato de carbono, un oligonucleótido o cualquier combinación de los mismos.
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