ES2928429T3 - Composición de aceite de silicona en agua útil como un relleno inyectable y como un andamiaje para el crecimiento del colágeno - Google Patents
Composición de aceite de silicona en agua útil como un relleno inyectable y como un andamiaje para el crecimiento del colágeno Download PDFInfo
- Publication number
- ES2928429T3 ES2928429T3 ES18738921T ES18738921T ES2928429T3 ES 2928429 T3 ES2928429 T3 ES 2928429T3 ES 18738921 T ES18738921 T ES 18738921T ES 18738921 T ES18738921 T ES 18738921T ES 2928429 T3 ES2928429 T3 ES 2928429T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- silicone
- filler composition
- water
- thickening agent
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims abstract description 60
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims abstract description 60
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims abstract description 60
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 title claims description 81
- 239000000945 filler Substances 0.000 title claims description 73
- 230000012010 growth Effects 0.000 title claims description 10
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 title description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 136
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 36
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 claims description 20
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 17
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 13
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 11
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 claims description 9
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 9
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 8
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 8
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-M (S)-lactate Chemical compound C[C@H](O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-M 0.000 claims description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 abstract description 70
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 abstract description 27
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 abstract description 23
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 abstract description 16
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 7
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 27
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 13
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 11
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 10
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 6
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 6
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 5
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000024121 nodulation Effects 0.000 description 3
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 3
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 3
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 2
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 2
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 2
- 229920001954 Restylane Polymers 0.000 description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 2
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 2
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical class C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010061619 Deformity Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920000544 Gore-Tex Polymers 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219289 Silene Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 108010077465 Tropocollagen Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940094657 botulinum toxin type a Drugs 0.000 description 1
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940075510 carbopol 981 Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011082 depyrogenation Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L disodium maleate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 230000033687 granuloma formation Effects 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920013818 hydroxypropyl guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 210000002976 pectoralis muscle Anatomy 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229940086065 potassium hydrogentartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M sodium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005641 tunneling Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000037331 wrinkle reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 210000000216 zygoma Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/0059—Cosmetic or alloplastic implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/12—Mammary prostheses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08L1/08—Cellulose derivatives
- C08L1/26—Cellulose ethers
- C08L1/28—Alkyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L83/04—Polysiloxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/04—Materials or treatment for tissue regeneration for mammary reconstruction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Prostheses (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a composiciones en forma de dispersiones de aceite en agua que comprenden un aceite de silicona que tiene un diámetro medio de gota de aproximadamente 2000 micras o menos y un agente espesante polimérico. Estas composiciones son útiles para estimular la producción de colágeno en pacientes humanos y otros mamíferos, y tienen aplicaciones para el aumento de tejidos blandos para diversos procedimientos médicos y cosméticos. La presente invención también se refiere a métodos para preparar estas composiciones ya métodos para estimular la producción de colágeno en pacientes humanos y otros mamíferos que lo necesiten. En contraste con la técnica anterior, las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles para estimular la producción de colágeno de alta calidad que es uniforme, suave, de larga duración y con buena integridad estructural. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición de aceite de silicona en agua útil como un relleno inyectable y como un andamiaje para el crecimiento del colágeno
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden emulsiones de aceite de silicona en agua y a métodos de preparación y utilización de dichas composiciones como relleno dérmico.
Descripción de la técnica relacionada
Ha existido una necesidad desde hace mucho tiempo, tanto médica como cosmética, de desarrollo de materiales y métodos para el aumento de tejidos blandos. La necesidad o el deseo de dicho aumento es variable, y puede incluir, por ejemplo: el tratamiento de líneas finas faciales, arrugas y cicatrices (tales como cicatrices del acné), la reconstrucción de tejidos blandos que han sido dañados por traumatismos (tal como la reparación de una hernia) o una enfermedad; la estimulación de la cicatrización de heridas y la regeneración de tejidos, el aumento del tejido mamario y el realce de los genitales masculinos. Desde mediados de la década de 1900 se encuentran disponibles varios materiales y técnicas de tratamiento para el aumento de los tejidos blandos. Sin embargo, muchos de dichos materiales y técnicas presentan desventajas asociadas.
Entre los ejemplos de las técnicas de tratamiento se incluyen la cirugía reconstructiva, la implantación de prótesis y la inyección de diversos materiales. La intervención quirúrgica puede utilizarse para reparar o reconstruir tejidos y puede incluir un autoinjerto, en el que se extrae tejido de una parte del cuerpo del propio paciente y se trasplanta en otra zona; o un aloinjerto, en el que el tejido se obtiene de un donante no idéntico. Por ejemplo, con frecuencia se utilizan aloinjertos de hueso cadavérico humano en procedimientos dentales que implican el aumento de la mandíbula. Asimismo puede utilizarse la intervención quirúrgica para reconstruir tejidos y para la colocación de implantes y prótesis. Entre los ejemplos de implantes y prótesis se incluyen los construidos a partir de materiales sintéticos, tales como silicona, polietileno y politetrafluoroetileno (un ejemplo del cual es Gore-Tex), y los que proceden de materiales de origen natural, tales como la matriz dérmica acelular (asimismo conocida como "MDÁ'), colágeno, hueso cadavérico y partes de tejido procedentes de fuentes animales, tales como válvulas cardíacas porcinas y bovinas.
Además de las técnicas quirúrgicas, se han utilizado técnicas de inyección que utilizan agujas o cánulas de diversos diámetros para inyectar materiales en pacientes, tales como aceite de silicona, colágeno, ácido hialurónico (un glucosaminoglucano no sulfatado aniónico de amplia distribución en los tejidos conectivo, epitelial y neurológico), grasa autóloga (grasa obtenida del mismo individuo), hidroxiapatito cálcico, ácido poli-L-láctico, polimetilmetacrilato y toxina botulínica tipo A (Botox). Se admite que las inyecciones de Botox no se utilizan técnicamente para el aumento de tejido, sino para proporcionar sus efectos mediante el bloqueo de señales de los nervios a los músculos, lo que puede ayudar a que las arrugas faciales se relajen y se suavicen. Ver, por ejemplo, Jones, D., Semipermanent and Permanent Injectable Fillers, Dermatol. Clin. 27 (2009) 433-444. Sin embargo, cada uno de dichos materiales presenta sus propias propiedades específicas, longevidad del tratamiento y efectos secundarios. Algunos materiales, tales como el colágeno y la grasa autóloga, tienden a ser temporales y resultan reabsorbidos y requieren tratamientos repetidos a intervalos periódicos. Otros tratamientos, tales como el aceite de silicona, tienden a ser más permanentes y no se degradan tan fácilmente. Además, algunos materiales, tales como los aceites de silicona, aparentemente estimulan la producción del colágeno del propio paciente, añadiéndose y produciendo un volumen de aumento, un relleno y un efecto de permanencia del tejido mayores y más naturales. Se ha informado de rellenos dérmicos tales como el dextrano reticulado y el polimetilmetacrilato (PMMA). Sin embargo, aparentemente se carece de información sobre la efectividad a largo plazo de dicho material para el realce peniano. Ver Yang, Y. et al., Tolerability and Efficacy of Newly Developed Penile Injection of Cross-linked Dextran and Polymethyacrylate Mixture on Penile Enhancement, Int. J. Import. Res., 2013, 25(3), 99-103.
En la presente invención se ha encontrado que para un aumento eficaz de tejidos blandos resultaría muy deseable estimular la producción de colágeno de alta calidad. El colágeno es la proteína estructural más importante en el espacio extracelular en los diversos tejidos conectivos del ser humano y los animales. Como componente principal del tejido conectivo, es la proteína más abundante en los mamíferos, constituyendo entre aproximadamente 25% y 35% del contenido de proteínas de todo el cuerpo. Según el grado de mineralización, el tejido de colágeno puede ser flexible o rígido. Una única molécula de colágeno, asimismo denominada tropocolágeno, es el componente utilizado para generar agregados de colágeno de mayor tamaño, tales como fibrillas. Estos agregados se disponen en diferentes combinaciones y concentraciones para proporcionar propiedades variables de los tejidos.
Según la zona del cuerpo humano que debe tratarse, resultaría muy deseable estimular la generación de nuevo colágeno que se produzca y deposite preferentemente en forma de láminas suaves y uniformes. La generación de dicho colágeno uniforme y suave resultaría especialmente deseable en zonas altamente visibles o sensibles del
cuerpo, tales como la cara, las mamas o los genitales masculinos. En otros casos, tales como la reconstrucción quirúrgica y en aplicaciones de cicatrización de heridas, la integridad estructural y la resistencia a la tracción son características importantes. Un caso particular en el que son importantes estas propiedades estructurales y de resistencia es para la reparación de hernias, en las que la reparación está sujeta a un nivel elevado de tensiones mecánicas constantes. Por lo tanto, asimismo resultaría muy deseable proporcionar composiciones y métodos para controlar cuidadosamente la cantidad, estructura y calidad del colágeno producido, según la aplicación y el resultado que se busca.
Determinados tipos de aceite de silicona, en el caso de que se administren correctamente, potencialmente pueden estimular la producción del colágeno. Sin embargo, para generar una producción apropiada de colágeno, el médico o profesional sanitario no puede simplemente aplicar o inyectar el aceite de silicona en el tejido diana del paciente.
El desarrollo de aceites de silicona y su utilización en procedimientos médicos y cosméticos tiene una historia larga y compleja. Ver, por ejemplo, Chasan, P., The History of Injectable Silicone Fluids for Soft-Tissue Augmentation, Plastic and Reconstructive Surgery, volumen 120, número 7, páginas 2034 a 2040, diciembre de 2007. Los primeros polidimetilsiloxanos fueron sintetizados en la década de los 1930. Los polidimetilsiloxanos pueden describirse generalmente mediante la fórmula química CH3[Si(CH3)2O]nSi(CH3)3, en la que "n" es el número de unidades repetidas del monómero [SiO(CH3)2]. Los polidimetilsiloxanos presentan muchas aplicaciones industriales, incluyendo su utilización como lubricantes, agentes antiespumantes y líquidos hidráulicos. En los últimos años, los aceites de silicona han llegado a los productos para el cuidado personal, tales como los acondicionadores del cabello y la piel, debido a sus propiedades sustancias y tacto suave. Ver, por ejemplo, las patentes US n° 4.960.764 y n° 5.300.286.
El primer uso de las siliconas para el aumento de tejidos se remonta como mínimo a la Segunda Guerra Mundial, cuando algunas mujeres en Japón se sometían a inyecciones de aceite de silicona para aumentar la línea del busto. La utilización médica, más controlada, de las siliconas inyectadas se remonta a 1965, cuando Dow Corning obtuvo la autorización para la investigación de su aceite de silicona, MDX 4-4011, en pacientes, para indicaciones que incluían el tratamiento de arrugas y el tratamiento de las cicatrices del acné. Se llevaron a cabo otros estudios sobre los aceites de silicona para el aumento de tejidos. Sin embargo, los datos científicos rigurosos son escasos, y se han publicado informes de diversas reacciones adversas. Entre dichas reacciones adversas se incluyen la formación de cicatrices, granulomas y nódulos, inflamación y la migración y acumulación del aceite de silicona en extremidades, tales como las piernas. La formación de granulomas es una respuesta inflamatoria, en la que el sistema inmunitario intenta aislar sustancias que percibe como extrañas pero que no es capaz de eliminar. A partir de muchos de los estudios resulta difícil determinar si el aceite de silicona mismo, o posibles contaminantes o adulterantes en el mismo, la técnica de inyección o la cantidad de aceite de silicona utilizada es el responsable de los efectos adversos. Sin embargo, los aceites de silicona han sido utilizados con éxito en oftalmología como taponamientos intraoculares (es decir, como tapones o tampones) para el tratamiento de desprendimientos retinianos. Ver, por ejemplo, Vaziri, K. et al., Tamponade in the surgical management of retinal detachment, Clinical Ophthalmology 2016:10, páginas 471 a 476.
Con el fin de minimizar las reacciones adversas de la utilización de inyecciones de aceite de silicona en el aumento de tejidos blandos, se han realizado esfuerzos para utilizar aceites de silicona de mayor pureza y para minimizar la cantidad inyectada en cualquier zona de tejido dada. Actualmente, el aceite de silicona se utiliza clínicamente para el aumento de tejidos blandos de los labios y pliegues nasolabiales y para corregir irregularidades en pómulos y nariz.
La literatura informa de una técnica de microgotitas en la que se inyectan cantidades muy pequeñas (0.01 a 0.03 ml) de aceite de silicona subcutáneamente a intervalos separados por 2 a 10 mm en el sitio corporal deseado con una técnica de punción seriada, se inyecta hasta aproximadamente 1 ml mediante una técnica de tunelización o en abanico. Sin embargo, la inyección precisa de cantidades pequeñas de aceite de silicona puede ser laboriosa y el resultado final puede depender mucho de la habilidad y criterio del profesional. Además, existen informes del uso de dicha técnica para el realce masculino. Ver, por ejemplo, Urol. Ann. 2012 sep.-dic.; 4(3): 181-186.doi: 10.4103/0974-7796.102672 PMCID: PMC3519113. Low-grade liquid silicone injections as a penile enhancement procedure: Is bigger better? Ramesh Sasidaran, Mohd Ali Mat Zain y Normala Hj Basiron. Incluso en estos casos, las cantidades de aceite de silicona inyectada por sitio de inyección todavía son relativamente grandes y puede resultar difícil conseguir la uniformidad deseada para la estimulación y producción de colágeno de alta calidad, dando como resultado, de esta manera, en un patrón nodular irregular, lo que resultaría muy indeseable en la zona peniana. Además, estaría contraindicado inyectar en la piel peniana con una técnica de microgotitas debido al espacio subcutáneo y la dermis muy delgada.
Una complicación adicional que se añade a los retos asociados a las inyecciones de silicona es la fagocitosis, en la que el sistema inmunitario corporal, es decir, los fagocitos, elimina materias foráneas. Por lo tanto, en el caso de que las gotitas de silicona sean excesivamente pequeñas, es decir, inferiores a aproximadamente 30 micras de diámetro, el aceite de silicona probablemente no resultaría eficaz, ya que los fagocitos fagocitarían o envolverían el aceite de silicona antes de que pudiese estimular la producción de colágeno. Por lo tanto, la administración del
tipo apropiado de aceite de silicona, del intervalo de tamaños de gotita correcto y con la distribución y tiempo de residencia apropiados, son todos factores importantes para la estimulación de una producción de colágeno eficaz. Fulton et al. "The optimal filler: immediate and long-term results with emulsified silicone (1,000 centistokes) with cross-linked hyaluronic acid", Journal of drugs in dermatology: JDD 11.11 (2012): 1336-1341 da a conocer la utilización de emulsiones de aceite de silicona en agua que contienen ácido hialurónico como rellenos inyectables para el implante facial.
A pesar de los desarrollos anteriormente proporcionados, existe una necesidad de desarrollar composiciones seguras y eficaces para proporcionar un aumento permanente de los tejidos blandos, y particularmente para el aumento en sitios más delicados y complejos, tales como los genitales masculinos. Preferentemente, dichas composiciones proporcionarían un medio para estimular que el tejido diana produzca cantidades suficientes de colágeno de alta calidad para conseguir de manera permanente el resultado deseado.
Breve sumario de la invención
Un centistoke (cSt) corresponde a 1 mPas. Un primer aspecto de la invención se refiere a una composición de relleno que comprende: (a) 1% a 80% de silicona con una viscosidad de por lo menos 12500 centistokes (cSt); (b) 20% a 99% de agua; y (c) 0.005% a 10% de un agente espesante, en el que la composición de relleno es una emulsión farmacéuticamente aceptable, la silicona se dispersa en el agua en forma de gotitas con un diámetro medio de 2000 micras o inferior, y el agente espesante es suficientemente biodegradable al implantarlo subcutáneamente en un ser humano para proporcionar un andamiaje temporal para el crecimiento del colágeno entre gotitas de silicona.
En determinadas formas de realización de la composición de relleno, la silicona es un aceite, la viscosidad de la silicona es de entre 12500 y 30000 cSt, la emulsión en una emulsión de tipo aceite-en-agua y el diámetro medio de las gotitas de silicona es de entre 30 micras y 2000 micras.
En determinadas formas de realización de la composición de relleno, el agente espesante implantado subcutáneamente es suficientemente biodegradable para que el andamiaje temporal se disuelva en 14 a 28 días. En determinadas formas de realización de la composición de relleno, el diámetro medio de las gotitas es superior a 100 micras.
En determinadas formas de realización de la composición de relleno, el agente espesante es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en carboximetilcelulosa, poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), colágeno y mezclas de los mismos.
En determinadas formas de realización de la composición de relleno, el agente espesante es carboximetilcelulosa. En determinadas formas de realización de la composición de relleno, el agente espesante es carboximetilcelulosa o ácido hialurónico, y el agente espesante se reticula con éter diglicidílico de 1,4-butanodiol en una cantidad de entre 0.05% y 7% respecto al peso del agente espesante.
En determinadas formas de realización de la composición de relleno, el agente espesante es ácido hialurónico reticulado con un grado de modificación de entre 0.1 y 0.9.
En determinadas formas de realización de la composición de relleno, la composición de relleno presenta una viscosidad de entre 12500 cSt y 20,000,000 cSt.
En determinadas formas de realización de la composición de relleno, el aceite de silicona comprende por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en polidimetilsiloxano, polisiloxanos fluorados, dimeticonol y poliéteres de silicona.
En determinadas formas de realización de la composición de relleno, el aceite de silicona comprende polidimetilsiloxano con una viscosidad de 12500 cSt.
En determinadas formas de realización de la composición de relleno, el aceite de silicona constituye entre 20% y 50% de la composición de relleno.
En determinadas formas de realización de la composición de relleno, el agua constituye entre 50% y 80% de la composición de relleno.
En determinadas formas de realización de la composición de relleno, el agente espesante constituye entre 0.01% y 1% de la composición de relleno.
En determinadas formas de realización, la composición de relleno comprende, además, por lo menos un ion seleccionado de entre el grupo que consiste en: hasta 154 mmol/l de ion sodio, hasta 154 mmol/l de ion cloruro; hasta 28 mmol/l de ion lactato; hasta 4 mmol/l de ion potasio y hasta 1.5 mmol/l de ion calcio.
En determinadas formas de realización, la composición de relleno resulta eficaz para estimular la formación de una matriz de colágeno que ancla las gotitas de silicona inmovilizándolas durante la disolución del andamiaje temporal. En determinadas formas de realización de la composición de relleno, por lo menos 1% de las gotitas de silicona presentan un diámetro de entre 0.01 y 5 micras.
En determinadas formas de realización de la composición de relleno, las gotitas de silicona presentan un diámetro medio de entre 0.01 y 5 micras.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a un método para preparar una composición de relleno de la invención, que comprende las etapas de:
(i) preparación de una fase de aceite de silicona, que comprende las etapas de: (a) proporcionar un aceite de silicona que es sustancialmente estéril y está sustancialmente libre de pirógenos, (b) mezcla del aceite de silicona con 1 a 5 volúmenes de agua inyectable estéril durante 4 a 6 minutos a 1200 a 1500 rpm, (c) dejar que la mezcla de aceite de silicona y agua se separe en una capa de agua inferior y una capa de silicona superior, (d) eliminar la capa de agua inferior y recoger la capa de silicona superior, y (e) repetir las etapas (b) a (d) en el aceite de silicona por lo menos una vez con el fin de obtener la fase de aceite de silicona, (ii) preparar una solución de fase de agua espesada, que comprende las etapas de: (a) disolver bajo agitación un agente espesante en un solvente estéril seleccionado de entre el grupo que consiste en agua inyectable, solución salina normal, solución de Ringer y solución de Ringer lactato, formando una solución de fase de agua espesada, (b) esterilizar la solución de fase de agua espesada y (c) opcionalmente, congelar y descongelar la solución de fase de agua espesada y esterilizada, y
(iii) preparar una emulsión de aceite de silicona en agua mediante la combinación de 35 a 45 partes en volumen de la fase de aceite de silicona y 55 a 65 partes en volumen de la solución de fase de agua espesada bajo agitación para formar una emulsión del aceite de silicona con el agua.
En determinadas formas de realización del método de preparación, el solvente estéril contiene un agente reticulante que forma reticulaciones en el agente espesante.
En determinadas formas de realización del método de preparación, el agente reticulante es éter diglicidílico de 1,4-butanodiol en una cantidad de entre 0.05% y 7% respecto al peso del agente espesante.
Un tercer aspecto de la exposición, que no se reivindica, se refiere a un método de aumento de tejidos blandos que comprende inyectar por vía subcutánea en un paciente una composición de relleno de la invención.
En determinadas formas de realización del método de aumento de tejidos blandos, se inyecta un volumen de entre 5 y 100 ml o de entre 20 y 60 ml en un único sitio de inyección en un único tratamiento.
En determinadas formas de realización del método de aumento de tejidos blandos, la composición de relleno estimula el crecimiento del colágeno; el agente espesante forma un andamiaje temporal para el crecimiento del colágeno entre gotitas de silicona, y una matriz de colágeno ancla las gotitas de silicona inmovilizándolas durante la disolución del andamiaje temporal en 14 a 28 días.
En determinadas formas de realización del método de aumento de tejidos blandos, la composición de relleno se inyecta en el pene o en el escroto para el realce del pene o del escroto.
En determinadas formas de realización del método de aumento de tejidos blandos, una arruga o depresión en la cara o cuerpo se rellena con la composición de relleno.
En determinadas formas de realización del método de aumento de tejidos blandos, se repara una cicatriz.
En determinadas formas de realización del método de aumento de tejidos blandos, se repara una hernia.
En determinadas formas de realización del método de aumento de tejidos blandos, la composición de relleno se inyecta en una mama para el realce mamario.
Estos y otros aspectos de la invención resultarán evidentes a partir de la exposición en la presente memoria.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas de la invención
El inventor ha descubierto inesperadamente que la composición de la presente invención resulta útil para estimular el crecimiento del colágeno y proporciona un andamiaje temporal para el crecimiento de una matriz de colágeno entre gotitas de silicona. Al contrario que la técnica anterior, las composiciones de la presente invención resultan particularmente útiles para rellenar tejidos blandos de una manera que es uniforme, suave, duradera y con una buena integridad estructural. La invención resulta útil para el aumento de tejidos blandos, la reparación de tejidos blandos y/o la reparación mediante reducción de cicatrices, y resulta especialmente adecuada para el agrandamiento del pene y el agrandamiento del escroto.
Definiciones
El término "dispersión" se refiere a un sistema en el que se distribuyen o "dispersan" partículas o gotitas pequeñas en una fase continua, tal como agua. Una dispersión puede clasificarse de diferentes maneras, entre ellas según el tamaño de partícula, la ocurrencia o no de precipitación, y la presencia de movimiento browniano. Un ejemplo común de una dispersión es una tinta al agua. En la presente invención, las composiciones generalmente son aceites de silicona dispersados en una fase acuosa, que puede denominarse emulsión de aceite de silicona en agua.
El término "emulsión" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una mezcla de dos o más líquidos que normalmente son inmiscibles. Las emulsiones son una parte de una clase más general de sistemas de dos fases que se denominan coloides. Un ejemplo de una emulsión es una emulsión de aceite en agua ("o/w") en la que la fase aceite se dispersa en la fase de agua continua. Un ejemplo común de una emulsión es la leche. En la presente invención, las composiciones asimismo pueden encontrarse en la forma de emulsiones de aceite en agua, en las que la fase aceite es un aceite de silicona (es decir, una "emulsión de aceite de silicona en agua").
El término "viscosidad" se utiliza en la presente memoria en su sentido convencional como una medida de la resistencia de un líquido a la deformación gradual por tensiones de corte o de tracción. El término se utiliza de una manera más informal como el concepto de espesor de un líquido La viscosidad de un líquido puede expresarse como viscosidad dinámica, es decir, absoluta, o como la viscosidad cinemática. La viscosidad dinámica de un líquido típicamente se expresa en centiStokes (cSt) y se refiere a la resistencia del líquido a flujos cortantes, en los que capas contiguas se mueven en paralelo unas a otras a diferentes velocidades. La viscosidad cinemática de un líquido típicamente se expresa en centipoise (cP) y es el cociente entre la viscosidad dinámica y la densidad del líquido. Por ejemplo, un líquido de silicona con una viscosidad dinámica de 1000 cSt y una densidad de 0.90 g/ml presentaría una viscosidad cinemática de 1111.11 cP [que es 1000 cSt dividido por 0.90 g/ml].
Tal como se utiliza en la presente memoria, la utilización de la expresión "farmacéuticamente aceptable" para describir un material se refiere a que el material resulta adecuado para la utilización en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, incompatibilidad, inestabilidad, irritación, respuesta alérgica y similares, en proporción a un cociente razonable de beneficio/riesgo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la utilización del término "biodegradable" para describir un material se refiere a que el material se degrada al implantarlo en un huésped humano o animal inferior.
Todos los porcentajes y cocientes utilizados en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, son en peso. Asimismo se reconoce que, en determinados casos, resulta útil y conveniente describir las composiciones en volumen.
En la memoria descriptiva, las formas singulares asimismo incluyen las formas plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria presentan los mismos significados entendidos comúnmente por el experto ordinario en la materia a la que se refiere la presente invención. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva.
Además, debe reconocerse que, en determinados casos, una composición puede describirse como compuesta de los componentes antes de la mezcla, debido a que, con la mezcla, determinados componentes pueden reaccionar adicionalmente o resultar transformados en materiales adicionales.
Composiciones de la invención
Las composiciones de la invención resultan particularmente útiles como rellenos de tejidos blandos que estimulan la producción de colágeno de alta calidad que es uniforme, suave, duradero y presenta una buena integridad estructural. Las composiciones comprenden aceite de silicona, agua y un agente espesante.
Aceite de silicona
La silicona inyectable líquida (LIS) ha sido utilizada como relleno de tejidos blandos para una serie de atrofias cutáneas y subcutáneas. Es diferente de otros agentes de aumento de los tejidos blandos con respeto a su permanencia relativa, versatilidad y relación coste-beneficio. Sin embargo, la silicona líquida asimismo puede distinguirse como uno de los rellenos menos flexibles, al requerir una amplia experiencia y técnicas de inyección precisas para conseguir resultados óptimos.
Los aceites de silicona que resultan útiles en la presente memoria para estimular la producción de colágeno se seleccionan de entre polidimetilsiloxanos, polisiloxanos fluorados, dimeticonol, poliéteres de silicona y mezclas de los mismos. Los polidimetilsiloxanos, asimismo conocidos como dimeticonas, pueden describirse generalmente mediante la fórmula química CH3[Si(CH3)2O]nSi(CH3)3, en la que "n" es el número de unidades repetidas del monómero [SiO(CH3)2]. Los aceites de silicona pueden reticularse (particularmente a viscosidades más altas) o no reticularse.
Las composiciones de la presente invención comprenden entre aproximadamente 1% y aproximadamente 80%; en otras formas de realización, entre aproximadamente 5% y aproximadamente 60%, y en formas de realización adicionales, entre aproximadamente 20% y aproximadamente 50% en peso de un aceite de silicona.
En determinadas formas de realización, el componente silicona de la composición presenta una viscosidad superior a 30,000 cSt. En el caso de que el componente silicona presente una viscosidad superior a 100,000 cSt (por ejemplo, entre 100,000 y 12,000,000 cSt), se describe más específicamente como un gel. Estos son intervalos de viscosidad dinámica y pueden convertirse en los intervalos de viscosidad cinemática correspondiente mediante la división por la densidad del aceite de silicona particular.
Entre los ejemplos de aceites de silicona particularmente útiles en la presente memoria se incluyen los polidimetilsiloxanos, que se clasifican generalmente con el número de identificación CAS 63148-62-9. Entre algunos polidimetilsiloxanos disponibles comercialmente se incluyen los materiales siguientes.
El aceite de silicona ADATO Sil-Ol-Silicone Oil, asimismo conocido como ADATO SIL-OL 5000 - código de producto ES-5000S, se encuentra disponible a partir de Bausch & Lomb, Rochester, NY 14609. El material se describe como un líquido aceitoso transparente con una viscosidad de entre 5000 y 5900 centipoise (cP) a 25°C y una gravedad específica (densidad respecto al agua) de 0.913 a 25°C. Un aceite de silicona con una viscosidad de 5000 cP presentaría un peso molecular aproximado de aproximadamente 50,000 según algunas fuentes. En las formas de realización cubiertas por las reivindicaciones, el aceite de silicona debe presentar una viscosidad mínima de 12,500 cSt.
Entre otros materiales de polidimetilsiloxano se incluyen diversos líquidos de silicona Dow Corning®, tales como los líquidos médicos de Dow Corning. Sin embargo, algunos de dichos materiales generalmente presentan una viscosidad inferior y resultan menos deseables para la utilización en la presente memoria. Entre los líquidos de Dow Corning con propiedades físicas preferidas se incluyen: líquido médico Dow Corning 360 de 12,500 cSt con una gravedad específica (densidad respecto al agua) informada de 0.972 a 25°C y el líquido médico Dow Corning 360 de 1000 cSt, asimismo con una gravedad específica (densidad respecto al agua) informada de 0.972 a 25°C.
Agente espesante
Las composiciones de la presente invención comprenden entre aproximadamente 0.005% y aproximadamente 10%; en otras formas de realización, entre aproximadamente 0.0075% y aproximadamente 5%, y en formas de realización adicionales, entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 1% en peso de un agente espesante. Los agentes espesantes adecuados en la presente memoria son generalmente agentes espesantes poliméricos. Algunos de dichos agentes espesantes pueden describirse como agentes gelificantes hidrófilos o pueden describirse generalmente como polímeros solubles en agua o coloidalmente solubles en agua, y entre ellos se incluyen el ácido hialurónico, la carboximetilcelulosa (goma de celulosa), éteres de celulosa (por ejemplo, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa), polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, goma guar, hidroxipropil goma guar y goma xantana. Entre otros materiales se incluyen la croscarmelosa sódica, que es una carboximetilcelulosa sódica internamente reticulada, y el ácido algínico, asimismo denominado algina o alginato, que es un polisacárido aniónico que puede obtenerse a partir de algas pardas (algas marinas).
En algunas formas de realización en la presente memoria, el agente espesante o gelificante utilizado es la carboximetilcelulosa. La carboximetilcelulosa, que puede utilizarse en su forma suministrada (no reticulada) o puede reticularse con un agente reticulante adecuado, un ejemplo no limitativo del cual es el éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE). En aquellas formas de realización en las que se desea carboximetilcelulosa reticulada, el agente reticulante, es decir, BDDE, se utiliza a un nivel de entre 0.05% y 7% en peso; en otras formas de realización, a un nivel de entre 0.075% y 2% en peso, y en formas de realización adicionales, a un nivel de aproximadamente 0.1% en peso de la composición.
Entre todavía otros materiales espesantes o gelificantes se incluyen copolímeros de ácido acrílico/acrilato de etilo y los polímeros de carboxivinilo comercializados por la empresa B. F. Goodrich Company bajo la marca comercial de resinas Carbopol. Dichas resinas consisten esencialmente en un polímero reticulado polialquenil poliéter de ácido acrílico reticulado con 0.75% a 2.00% de un agente reticulante, tal como, por ejemplo, polialilsacarosa o polialilpentaeritritol. Entre los ejemplos se incluyen Carbopol 934, Carbopol 940, Carbopol 950, Carbopol 980, Carbopol 951 y Carbopol 981. El Carbopol 934 es un polímero soluble en agua de ácido acrílico reticulado con aproximadamente 1% de un éter polialílico de sacarosa que presenta un promedio de aproximadamente 5.8 grupos alilo por cada molécula de sacarosa. Asimismo resultan adecuados para la utilización en la presente memoria los polímeros reticulados y modificados hidrófobamente de ácido acrílico que presentan propiedades anfipáticas y que se encuentran disponibles bajo el nombre comercial de Carbopol 1382, Carbopol 1342 y Pemulen TR-1 (denominación CTFA: polímero cruzado de acrilatos/alquilacrilato 10-30). Una combinación del polialquenil-poliéter de polímero reticulado de ácido acrílico y el polímero de ácido acrílico reticulado y modificado hidrófobamente asimismo resulta adecuada y resulta preferida para la utilización en la presente memoria. Los agentes gelificantes en la presente memoria resultan particularmente valiosos para proporcionar características de estabilidad excelentes a temperaturas tanto normales como elevadas.
En determinadas formas de realización, el agente espesante puede comprender colágeno modificado para disolverse in vivo dentro de una ventana temporal deseada (por ejemplo, 14 a 36 días). Por ejemplo, el colágeno puede hidrolizarse parcial o completamente para disolverse más rápidamente y puede reticularse para reducir su tasa de disolución.
Agua
Las composiciones de la presente invención comprenden entre 20% y 99%; en otras formas de realización, entre 30% y 95%, y en formas de realización adicionales, entre 50% y 80% de agua en peso. En determinadas formas de realización de la presente invención, puede resultar conveniente determinar el contenido de agua en volumen. En dichos casos, una cantidad útil de agua, o solución acuosa total sería de entre aproximadamente 60 ml (cc) de agua y aproximadamente 40 ml del aceite de silicona.
Además, el nivel exacto de agua en dichas composiciones asimismo dependerá de qué otros componentes adicionales se incorporen. El agua utilizada en la presente memoria debería estar suficientemente libre de impurezas, patógenos y pirógenos, y ser de pureza y grado suficientemente elevados para el uso médico, tal como un grado inyectable estéril de agua.
Componentes adicionales
Las composiciones de la presente invención pueden incluir componentes adicionales, incluyendo, por ejemplo, sales, azúcares, tampones, alcoholes, conservantes, antioxidantes y absorbedores de UV. Las cantidades y materiales exactos que se seleccionan pueden ser determinados por el experto en las técnicas de formulación, a fin de conseguir una formulación con las características deseadas.
Entre los componentes adicionales pueden incluirse solventes, tales como etanol, glicerol y propilenglicol; estabilizantes, tales como ácido etilendiaminotetracético (EDTA) y ácido cítrico; conservantes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico; metilparabeno y propilparabeno; antioxidantes, tales como hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT); agentes tamponadores, tales como ácido cítrico/citrato sódico, hidrogenotartrato potásico, hidrogenotartrato sódico, ácido acético/acetato sódico, ácido maleico/maleato sódico, hidrofenoftalato sódico, ácido fosfórico/dihidrogenofosfato potásico, ácido fosfórico/hidrogenofosfato disódico y modificadores de la tonicidad, tales como, cloruro sódico, manitol y dextrosa. Los niveles exactos de los componentes adicionales generalmente son inferiores a aproximadamente 1% en peso de la composición total, aunque pueden variar según la composición final deseada y las propiedades físicas y fisiológicas objetivo.
En otras formas de realización de la presente invención, entre otros componentes adicionales pueden incluirse, por ejemplo, los utilizados para preparar una solución salina normal que es isotónica para presentar la osmolalidad de una célula de mamífero, particularmente de una célula humana. Una solución salina normal contiene aproximadamente 154 mmol/l de ion sodio y aproximadamente 154 mmol/l de ion cloruro. Las composiciones de la presente invención pueden formularse para que presenten una composición final de los componentes anteriormente indicados que sea esencialmente equivalente a la de una solución salina normal. La solución salina normal presenta un pH de aproximadamente 5.
En todavía otras formas de realización de la presente invención, entre otros componentes adicionales pueden incluirse, por ejemplo, los utilizados para preparar solución de Ringer, particularmente solución de Ringer lactato, que es isotónica respecto a la sangre humana, es compatible con los tejidos humanos y resulta adecuada para la inyección. La solución de Ringer lactato contiene aproximadamente 130 mmol/l de ion sodio, aproximadamente 109 mmol/l de ion cloruro, aproximadamente 28 mmol/l de ion lactato, aproximadamente 4 mmol/ de ion potasio y aproximadamente 1.5 mmol/l de ion calcio. Las composiciones de la presente invención pueden formularse para
que presenten una composición final de los componentes anteriormente indicados que sea esencialmente equivalente a la de una solución de Ringer lactato. La solución de Ringer lactato presenta un pH de aproximadamente 6.5.
Parámetros físicos
Las composiciones de la presente invención generalmente presentarán parámetros físicos que han sido optimizados para características físicas de las composiciones, y para la seguridad y eficacia de la composición.
Viscosidad de las composiciones
Las composiciones de la presente invención deberían presentar una viscosidad adecuada para ser fácilmente inyectables utilizando una jeringa de calibre adecuado, típicamente de calibre entre aproximadamente 14 y aproximadamente 18, en las que una jeringa de calibre 18 resulta particularmente útil. Las viscosidades adecuadas son de por lo menos 1500 cSt, o de entre 1500 cSt y 20,000,000 cSt; en otras formas de realización, son de entre 1500 cSt y 100,000 cSt, y en formas de realización adicionales, de entre 5,000 cSt y 30,000 cSt.
Intervalo de pH y tonicidad de las composiciones
Las composiciones de la presente invención deberían presentar un pH y una tonicidad que sean fisiológicamente compatibles con el tejido del sujeto en el que debe inyectarse el material, a fin de minimizar de esta manera la incomodidad y el potencial de daños en los tejidos. Los intervalos de pH adecuados son de entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 7. La tonicidad de las composiciones generalmente debería ser isotónica respecto a la sangre humana o las células humanas. Una diana adecuada de tonicidad y pH se basa en la composición de una solución salina normal, tal como se ha indicado anteriormente. Otra diana adecuada de tonicidad y pH se basa en la composición de una solución de Ringer lactato, tal como se ha indicado anteriormente.
Tamaño de las gotitas
Resulta importante que las composiciones presenten un tamaño de gotita de la silicona comprendido dentro de intervalos apropiados, a fin de garantizar la estimulación de colágeno de calidad suficientemente elevada con las propiedades deseadas. Las composiciones de la presente invención se preparan para que presenten gotitas de silicona dispersadas de un intervalo de tamaño deseado. Tal como se ha expuesto anteriormente, las gotitas que son excesivamente grandes o excesivamente pequeñas no resultan deseables, y resulta preferida una distribución uniforme de los tamaños de gotita. El tamaño de gotita de las gotitas de silicona dispersadas puede determinarse mediante microscopía y otras técnicas disponibles para el experto en la materia. El tamaño de gotita puede expresarse como un promedio o tamaño medio y puede expresarse como una distribución de intervalo de tamaños. Las composiciones adecuadas para la utilización en la presente memoria presentan un diámetro medio del aceite de silicona de entre 30 y 2000 micras; en otras formas de realización, de entre 40 y 200 micras, y en formas de realización adicionales, de entre 50 y 100 micras. En determinadas formas de realización, el diámetro medio de las gotitas de silicona es superior a 100 micras.
En determinadas formas de realización, el diámetro medio de las gotitas de silicona es de entre 0.01 y 5 micras, o una parte sustancial de la población total de gotitas de silicona se encuentra en el intervalo de entre 0.01 y 5 micras. Se espera que las gotitas en dicho intervalo ayuden a inducir una formación adicional de colágeno mediante una reacción de irritación química similar a la que ocurre al introducir tetraciclina o talco dentro del espacio intrapleural para inducir pleurodesis. Ver, por ejemplo, Fentiman et al. (1986), "A comparison of intracavitary talc and tetracycline for the control of pleural effusion secondary to breast cancer." European journal of cancer & clinical oncology. 22. 1079-81, 1995. Se espera la inducción de una reacción química eficaz en la formación de colágeno por una composición de la invención que comprende gotitas de silicona con un diámetro entre 0.01 y 5 micras, en la que dichas gotitas constituyen 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% o 100% de la población total de gotitas de silicona en la composición.
Estabilidad y biodegradabilidad de la composición
Las composiciones de la presente invención deberían presentar una estabilidad adecuada, incluyendo estabilidad de almacenamiento, estabilidad durante el uso y la inyección, y estabilidad una vez inyectadas. En algunas formas de realización, resulta deseable congelar las composiciones para el almacenamiento. Generalmente, resultaría deseable disponer de composiciones que puedan almacenarse durante hasta aproximadamente 45 días, después de los cuales podrían requerirse ensayos adicionales de estabilidad física y química de la FDA. En el caso de que el producto se congela, se descongela antes de ser utilizado. La FDA generalmente requiere que los productos de compuesto se utilicen dentro de las 72 horas siguientes a la preparación o a la descongelación.
Las composiciones de la invención preferentemente son biodegradables al implantarlas dentro de un ser humano u otro animal inferior. En particular, el componente agente espesante de la composición se selecciona para degradarse (por ejemplo, disolverse) al ser implantado en un huésped, de manera que los tejidos del huésped
(incluyendo el colágeno naciente) tengan un acceso progresivamente más grande a las gotitas de silicona durante el tiempo. De esta manera, la composición proporciona un andamiaje temporal para el crecimiento del colágeno entre gotitas de silicona.
El tiempo requerido para que se disuelva el andamiaje puede ajustarse mediante la selección del agente espesante. Preferentemente, el andamiaje se disuelve en 7 a 70 días o en 10 a 36 días o en 14 a 28 días. La ventana temporal de 14 a 28 días es las más preferida para el agrandamiento del cuerpo peniano-glande-escroto, considerando que la actividad sexual que implique la estimulación física de las zonas agrandadas debe evitarse hasta que se haya disuelto el andamiaje.
La tasa de biodegradación del agente espesante puede ajustarse, por ejemplo, mediante la selección del agente espesante, ajustando la longitud de la cadena del agente espesante y ajustando el grado de reticulación en el agente espesante. Los agentes espesantes altamente reticulantes y duraderos, tales como JUVEDERM y RESTYLANE, resultarán en andamiajes que se disuelven con excesiva lentitud para el agrandamiento de cuerpo peniano-glande-escroto. Por otra parte, en el caso de que el agente espesante se disuelva con excesiva rapidez, las gotitas de silicona se fusionarán y se formarán nódulos importantes; se producirá un incremento de la capacidad de migración y se formará una menor cantidad de colágeno total. Resulta preferido formar muchas gotitas pequeñas de silicona circundadas por colágeno en lugar de una gran gotita de silicona circundada por colágeno, ya que la cantidad de colágeno formada en torno a gotitas pequeñas de silicona será mucho mayor en total.
Método de preparación de la composición
Las composiciones de la presente invención se preparan mediante el procedimiento general siguiente, aunque se encuentran contempladas otras formas de realización. En general, se preparan dispersiones de aceite de silicona en agua mediante la preparación separada de la fase de silicona y la fase de agua, seguido de la combinación de estas fases con la mezcla apropiada. Los procedimientos comprenden las etapas generales de:
(i) preparar una fase de aceite de silicona, que comprende las etapas de:
(a) esterilización y despirogenización de una muestra de aceite de silicona hasta que sea esencialmente estéril y libre de pirógenos,
(b) mezcla de la muestra de aceite de silicona estéril y libre de pirógenos resultante con un volumen entre aproximadamente un volumen igual y aproximadamente cuatro a cinco volúmenes de agua inyectable estéril, durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 1200 a 1500 rpm,
(c) dejar que la mezcla de aceite de silicona y agua se separe en dos capas,
(d) separación de la capa de agua inferior y recogida de la capa de silicona superior (de manera que se eliminan las moléculas de peso molecular inferior producidas en la fabricación del aceite de silicona y, de esta manera, reduciendo significativamente la potencial toxicidad química y/o reacciones alérgicas debidas al aceite de silicona),
(e) repetición de las etapas (b) a (d) en el aceite de silicona una o más veces adicionales,
(ii) preparar una solución de fase de agua espesada, que comprende las etapas de:
(a) disolución de un agente espesante en agua inyectable estéril o una solución estéril seleccionada de entre solución salina normal, solución de Ringer o solución de Ringer lactato, bajo agitación para formar una solución de fase de agua espesada,
(b) esterilización de la solución de fase de agua espesada,
(c) opcionalmente, congelación y descongelación de la solución de fase de agua espesada y esterilizada, y
(iii) preparar una dispersión de aceite de silicona en agua que comprende las etapas de:
(a) adición de aproximadamente 40 partes en volumen de la fase de aceite de silicona a aproximadamente 60 partes en volumen de la fase de agua espesada con agitación para formar una dispersión del aceite de silicona dentro del agua.
El procedimiento anteriormente indicado puede modificarse fácilmente para incorporar un agente reticulante para el agente espesante, mediante la alternativa a las etapas (a) a (c) de (ii), anteriormente, con las etapas (a) a (d) a continuación:
(ii) preparar una fase de agua espesada y reticulada que comprende las etapas de:
(a) disolución de un agente reticulante en agua inyectable estéril o una solución estéril seleccionada de entre solución salina normal, solución de Ringer o solución de Ringer lactato, bajo agitación para formar una solución del agente reticulante,
(b) disolución de un agente espesante en la solución del agente reticulante para formar una solución de fase de agua espesada,
(c) esterilización de la solución de fase de agua espesada,
(d) opcionalmente congelación y descongelación de la solución de fase de agua espesada y esterilizada.
Método de tratamiento
Las composiciones de la presente invención resultan útiles para estimular la producción de colágeno en un mamífero que lo necesita, y particularmente en el ser humano. Los métodos de tratamiento no se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones. La estimulación del colágeno puede ser para una diversidad de tratamientos médicos o efectos cosméticos; entre algunos ejemplos no limitativos de la cual se incluyen: la estimulación de la producción de colágeno para el realce del tejido peniano o escrotal; la estimulación de la producción de colágeno para la reducción de arrugas faciales o en la piel corporal; la estimulación de la producción de colágeno para reducir o suavizar la celulitis; la estimulación de la producción de colágeno para la reparación de cicatrices; o la estimulación de la producción de colágeno para la reparación de una hernia. Entre otras aplicaciones no limitativas se incluyen: la estimulación de la producción de colágeno para la mejora corporal o facial, ejemplificada adicionalmente por el contorneado de nariz, orejas, barbilla, mejillas, zonas periorbitarias, frente, piel flácida en el cuello; recreación o realce de la musculatura pectoral o abdominal; realce de nalgas; relleno o minimización de deformidades cóncavas de la piel, realces mamarios; rejuvenecimiento de las manos; contorneado de los pies, en particular engrosamiento de las plantas de los pies; tratamientos intraarticulares de articulaciones; reparación de tejidos o lesiones; cicatrización de heridas, tales como las de quemaduras u otros traumatismos; estimulación de la cicatrización e incorporación de prótesis e implantes, y el tratamiento interpleural o intrapleural para condiciones tales como el edema.
Dichos métodos de estimulación del colágeno implican la inyección cuidadosa del volumen deseado de la emulsión de aceite de silicona en agua en el tejido diana. Para dichas inyecciones, típicamente se utilizan agujas o cánulas de calibre 14 a 32. La inyección puede llevarse a cabo por vía subdérmica o subcutánea; la inyección subcutánea generalmente resulta preferida. El volumen de la emulsión de aceite de silicona en agua variará dependiendo del tejido que debe tratarse y de la concentración del aceite de silicona en la emulsión. Algunos ejemplos no limitativos de volúmenes de aceite de silicona son los siguientes: entre aproximadamente 5 y aproximadamente 80 cc (cm3 o ml), o entre 20 y 60 cc para el cuerpo peniano, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 150 cc para el escroto, y entre aproximadamente 200 y aproximadamente 2000 cc para las nalgas.
Ejemplos
Los ejemplos a continuación describen y demuestran adicionalmente formas de realización comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplos 1 a 12 (los ejemplos 1 a 6 son ejemplos comparativos y los ejemplos 7 a 12 son según las reivindicaciones)
En los ejemplos descritos en la tabla 1, a continuación, se inyectaron composiciones de aceite de silicona en el cuerpo peniano de una cohorte de hombres, mediante la técnica siguiente.
Se utilizó una cánula de calibre 18 para inyectar la composición de aceite de silicona en el espacio subcutáneo del cuerpo peniano. Se creó un portal a través de la piel del cuerpo peniano mediante la inserción superficial de una aguja de calibre 18 a través de la piel a lo largo de la zona lateral media del cuerpo peniano. Una vez realizado el portal, se insertó la cánula de calibre 18 por este portal y se inyectó la composición de aceite de silicona en el espacio subcutáneo del cuerpo peniano. La composición de aceite de silicona se inyectó por la cánula mediante una jeringa de 10 cc acoplada a la misma. La jeringa se desconectó de la cánula, se cargó nuevamente con composición adicional de aceite de silicona y se conectó nuevamente a la cánula para la inyección adicional según fuese necesario para proporcionar el volumen deseado de composición en el paciente.
La composición estaba distribuida uniformemente a lo largo de todo el espacio subcutáneo del cuerpo peniano, que incluía la totalidad de las superficies dorsal, lateral y ventral. Considerando que se utilizó una cánula (que presentaba una punta roma), existe una libertad sustancial de movimiento, ya que el tejido no se está cortando o dañando con una punta de aguja aguda. Por lo tanto, se recomienda que no se utilice una aguja para la introducción inicial de la composición, sino una cánula de punta roma.
Después del primer tratamiento de relleno y la posterior formación de colágeno, la utilización de únicamente la cánula no resulta óptima con respecto a la introducción de relleno y los resultados clínicos. Después del primer tratamiento con relleno, dicha nueva capa de colágeno formada ya no permitirá una libertad total de movimiento con una cánula debido al cambio fundamental de estructura que se ha producido bajo la piel peniana o en el espacio subcutáneo. Dicha formación de nuevo colágeno causa un incremento de densidad del tejido que entonces dificultará la penetración adecuada y eficiente de un instrumento de punta roma (cánula). Por lo que, ocupando entonces este colágeno de nueva formación dicho espacio, la capacidad de mover libremente la cánula es limitada. Por lo tanto, resulta preferida una técnica combinada de cánula y aguja para todos los tratamientos posteriores. Dicha nueva capa de colágeno presente en el espacio subcutáneo, después del primer procedimiento de agrandamiento peniano, se penetra y rellena más eficazmente mediante la utilización de una aguja y fuerza adicional.
Resulta más preferido utilizar una jeringa de 1 cc con una aguja conectada 25g, de manera que proporcione el mecanismo posicional (aguja) y la fuerza (jeringa de 1 cc) necesarios para depositar la composición de relleno en su sitio. Por ejemplo, la aguja puede posicionarse fácilmente en el espacio de colágeno con un esfuerzo mínimo. La jeringa de 1 cc proporcionará la fuerza con la que administrar el contenido de la jeringa. Las jeringas de mayor tamaño proporcionarán cantidades menores de fuerza por unidad de superficie y, por lo tanto, resultan menos preferidas. La jeringa de 1 cc con la aguja de calibre pequeño proporciona un agrandamiento superior y resultados simétricos, particularmente al utilizarla para tratamientos posteriores al tratamiento inicial con la primera aplicación de una capa de colágeno.
Resulta menos preferida una cánula en tales circunstancias, debido a que la punta roma no penetrará fácilmente en el nuevo colágeno denso que se ha formado. Además, la técnica de aguja asimismo puede depositar relleno directamente en la parte superior, dentro y en la parte inferior del colágeno de nueva formación, con precisión y en cantidades exactas, lo que no puede hacer una cánula con facilidad. La utilización en este estadio de solo una cánula resultaría en un riesgo más alto de aplicación asimétrica y, de esta manera, en resultados asimétricos (formación de nódulos y un resultado clínicamente no aceptable). Al utilizar la técnica combinada apropiada, una cánula y una jeringa, el espacio libre que está disponible puede ser utilizado por la cánula, y las zonas de colágeno más densas pueden ser abordadas con la aguja.
Tras la introducción de la composición, se realizó un esfuerzo sustancial para moldear y conformar la composición en su sitio mediante presión y manipulación manual, con dedos y manos. La aplicación de presión y la manipulación son importantes para garantizar que la distribución de la composición es uniforme. En el caso de que no se realice dicha manipulación, pueden desarrollarse zonas importantes con nódulos y una distribución asimétrica del colágeno.
En los ejemplos siguientes, se realizaron mediciones en estado flácido (mediciones flácidas) del perímetro peniano antes y después de la inyección en el cuerpo peniano de 35 a 40 cc de una composición de relleno. Las composiciones se muestran en la tabla 1, a continuación. Se muestran los resultados en las tablas 2 y 3, a continuación. Se estimó que los valores en estado erecto eran 25% superiores a las mediciones en estado flácido.
Tabla 1. Composiciones de aceite de silicona
Tabla 2. Resultados cuantitativos
Tabla 3. Resultados cualitativos
Los datos muestran que los aceites con viscosidades crecientes proporcionan los mejores resultados clínicos, con menos efectos secundarios. Más específicamente, las tendencias observadas utilizando aceite de alta viscosidad, 12500 cSt, resultaron en una incidencia rara de formación de nódulos (coalescencia del aceite) y de migración del
aceite. Los aceites de alta viscosidad presentan una coalescencia reducida de las gotitas de aceite, lo que evita la formación de gotitas de aceite más grandes y nódulos, y reduce significativamente el riesgo de migración.
Los datos muestran, además, que el nivel bajo de reticulación del espesante proporciona mejores resultados que el espesante no reticulado. Los mejores resultados se observaron utilizando una combinación de aceite de alta viscosidad y espesante de nivel bajo de reticulación. La CMC resulta inherentemente más difícil de degradar por el cuerpo humano que el HA (5 a 7 días frente a 48 a 72 horas, respectivamente). De esta manera, la CMC no reticulada resulta preferida frente al HA no reticulado, aunque la CMC de bajo nivel de reticulación resulta preferida respecto a ambos.
Aunque no se sometió a ensayo, se espera que la utilización de HA no reticulado proporcione resultados clínicos inaceptables debido a la disolución prematura, resultando en un riesgo incrementado de coalescencia del aceite, formación de nódulos y mayor migración hacia las zonas púbica y escrotal.
El HA de alta reticulación (por ejemplo, tal como se encuentra en productos comerciales tales como JUVEDERM y RESTYLANE) se esperaría que se disolviese con excesiva lentitud para proporcionar un andamiaje para el crecimiento de colágeno en una ventana temporal razonable. Lo anterior resulta particularmente problemático para el paciente de agrandamiento peniano por varios motivos.
En primer lugar, el paciente no esperará hasta 1.5 años para la producción de colágeno antes de reanudar su actividad sexual. Las relaciones sexuales antes de la formación completa del colágeno empujarán físicamente la mezcla no estable no convertida hacia las zonas púbica o escrotal. El HA de alta reticulación retrasará indebidamente la formación de colágeno, lo que resultará en el retraso en el anclaje del colágeno a los tejidos circundantes, causando inestabilidad y desplazamiento del relleno durante los esfuerzos físicos.
En segundo lugar, existe un riesgo elevado de desequilibrio y desarrollo de forma asimétrica debido a la producción de colágeno a largo plazo, en un órgano que se expande, se contrae, etc., diariamente, incrementando el desplazamiento y movimiento del material de relleno, lo que a su vez incrementa el riesgo de formación de deformidad.
Además, la utilización de un relleno de acción más prolongada, tal como JUVEDERM, en los volúmenes necesarios para un aumento apreciable del cuerpo peniano, glande y/o zonas escrotales, resultaría en una mayor oportunidad de que cantidades elevadas de relleno migren antes de que puedan anclarse por la formación de colágeno. El riesgo de que dichos rellenos de acción más prolongada migren hacia las zonas púbica y/o escrotal sería inaceptablemente elevado, impidiendo básicamente la utilización de dichos rellenos en volúmenes grandes. Aunque es teóricamente posible reducir el riesgo de migración de volúmenes grandes de relleno mediante la inyección de cantidades menores de rellenos de acción más prolongada durante un periodo de tiempo extendido, el número de procedimientos necesario para conseguir un aumento apreciable provoca que este método de tratamiento resulte poco práctico y atractivo para el paciente.
La composición anteriormente indicada y las variantes del método del presente ejemplo muestran que las composiciones de la presente invención resultan útiles para estimular la producción de colágeno para el realce masculino. Las composiciones de la presente invención asimismo resultan útiles para, por ejemplo, estimular la producción de colágeno para la reducción de arrugas faciales o en la piel corporal, la suavización de celulitis, la reparación de cicatrices, la reparación de hernias y el realce mamario.
Claims (18)
1. Composición de relleno que comprende:
(a) 1% a 80% de silicona que presenta una viscosidad de por lo menos 12500 mPa s (12500 centistokes, cSt); (b) 20% a 99% de agua; y
(c) 0.005% a 10% de un agente espesante,
en la que la composición de relleno es una emulsión farmacéuticamente aceptable, la silicona se dispersa en el agua como gotitas que presentan un diámetro medio de 2000 micras o menos, y el agente espesante es suficientemente biodegradable cuando se implanta por vía subcutánea en un ser humano para proporcionar un andamiaje temporal para el crecimiento del colágeno entre gotitas de silicona.
2. Composición de relleno según la reivindicación 1, en la que la silicona es un aceite, la viscosidad de la silicona es desde 12500 a 30000 mPas (12500 a 30000 cSt), la emulsión es una emulsión de tipo aceite en agua y el diámetro medio de las gotitas de silicona es desde 30 micras a 2000 micras.
3. Composición de relleno según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente espesante cuando es implantado por vía subcutánea es suficientemente biodegradable de manera que el andamiaje temporal se disuelva en 14 a 28 días.
4. Composición de relleno según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el diámetro medio de las gotitas de silicona es superior a 100 micras.
5. Composición de relleno según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente espesante es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en carboximetilcelulosa, poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), colágeno y mezclas de los mismos.
6. Composición de relleno según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente espesante es carboximetilcelulosa.
7. Composición de relleno según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente espesante es carboximetilcelulosa o ácido hialurónico, y el agente espesante se reticula con éter diglicidílico de 1,4-butanodiol en una cantidad desde 0.05% a 7% basada en un peso del agente espesante.
8. Composición de relleno según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 7, en la que el agente espesante es ácido hialurónico reticulado con un grado de modificación de 0.1 a 0.9.
9. Composición de relleno según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición de relleno presenta una viscosidad de 12500 mPas a 20,000,000 mPas (12500 cSt a 20,000,000 cSt).
10. Composición de relleno según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la silicona comprende por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en polidimetilsiloxano, en particular polidimetilsiloxano con una viscosidad de 12500 mPas (12500 cSt), polisiloxanos fluorados, dimeticonol y poliéteres de silicona.
11. Composición de relleno según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la silicona constituye 20% a 50% de la composición de relleno y/o el agua constituye 50% a 80% de la composición de relleno y/o el agente espesante constituye 0.01% a 1% de la composición de relleno.
12. Composición de relleno según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además por lo menos un ion seleccionado de entre el grupo que consiste en:
hasta 154 mmol/l de ion sodio;
hasta 154 mmol/l de ion cloruro;
hasta 28 mmol/l de ion lactato;
hasta 4 mmol/l de ion potasio; y
hasta 1.5 mmol/l de ion calcio.
13. Composición de relleno según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que resulta eficaz para estimular la formación de una matriz de colágeno que ancla las gotitas de silicona en su lugar mientras se disuelve el andamiaje temporal.
14. Composición de relleno según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que por lo menos 1% de las gotitas de silicona presenta un diámetro desde 0.01 a 5 micras.
15. Composición de relleno según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 14, en la que las gotitas de silicona presentan un diámetro medio desde 0.01 micras a 5 micras.
16. Método para preparar la composición de relleno según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de:
(i) preparar una fase de silicona, que comprende las etapas de:
(a) proporcionar una silicona que es sustancialmente estéril y sustancialmente libre de pirógeno;
(b) mezclar la silicona con 1 a 5 volúmenes de agua inyectable estéril durante 4 a 6 minutos a 1200 a 1500 rpm;
(c) permitir que la mezcla de silicona y agua se separe en una capa de agua inferior y una capa de silicona superior;
(d) eliminar la capa de agua inferior y recoger la capa de silicona superior; y
(e) repetir las etapas (b) a (d) en la silicona por lo menos una vez para obtener la fase de silicona;
(ii) preparar una solución de fase de agua espesada, que comprende las etapas de:
(a) disolver con agitación un agente espesante en un solvente estéril seleccionado de entre el grupo que consiste en agua inyectable, solución salina normal, solución de Ringer y solución de Ringer lactato, para formar una solución de fase de agua espesada;
(b) esterilizar la solución de fase de agua espesada; y
(c) opcionalmente, congelar y descongelar la solución de fase de agua espesada y esterilizada; y (iii) preparar una emulsión de silicona combinando 35 a 45 partes en volumen de la fase de silicona con 55 a 65 partes en volumen de la solución de fase de agua espesada con agitación para formar una emulsión de la silicona dentro del agua.
17. Método según la reivindicación 16, en el que el solvente estéril contiene un agente reticulante que forma reticulaciones en el agente espesante.
18. Método según la reivindicación 16 o 17, en el que el agente reticulante es éter diglicidílico de 1,4-butanodiol en una cantidad desde 0.05% a 7% basada en un peso del agente espesante.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15/405,240 US9993578B1 (en) | 2017-01-12 | 2017-01-12 | Silicone oil-in-water composition useful as an injectable filler and as a scaffold for collagen growth |
| PCT/US2018/013512 WO2018132669A1 (en) | 2017-01-12 | 2018-01-12 | Silicone oil-in-water composition useful as an injectable filler and as a scaffold for collagen growth |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2928429T3 true ES2928429T3 (es) | 2022-11-17 |
Family
ID=62485630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18738921T Active ES2928429T3 (es) | 2017-01-12 | 2018-01-12 | Composición de aceite de silicona en agua útil como un relleno inyectable y como un andamiaje para el crecimiento del colágeno |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9993578B1 (es) |
| EP (1) | EP3568118B1 (es) |
| JP (1) | JP7074951B2 (es) |
| KR (1) | KR102527685B1 (es) |
| CN (1) | CN110300569B (es) |
| AU (1) | AU2018207566A1 (es) |
| BR (1) | BR112019014388B1 (es) |
| CA (1) | CA3049877C (es) |
| CL (1) | CL2019001951A1 (es) |
| CO (1) | CO2019008710A2 (es) |
| ES (1) | ES2928429T3 (es) |
| HU (1) | HUE060068T2 (es) |
| MA (1) | MA47269A (es) |
| MX (1) | MX392477B (es) |
| PL (1) | PL3568118T3 (es) |
| SA (1) | SA519402307B1 (es) |
| SG (1) | SG11201906344WA (es) |
| WO (1) | WO2018132669A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201905308B (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7319793B2 (ja) * | 2019-03-05 | 2023-08-02 | 第一工業製薬株式会社 | 皮下または粘膜下用膨張剤 |
| US10517730B1 (en) | 2019-05-20 | 2019-12-31 | Loria Products Llc | Penile sleeve devices and penile stocking insert and methods of making the same |
| USD1046143S1 (en) | 2019-08-26 | 2024-10-08 | Loria Products Llc | Penile sleeve implant |
| AU2020353382A1 (en) * | 2019-09-25 | 2022-04-07 | Formulae 8 Pty Ltd | Silicone droplets |
| EP4199980A1 (en) * | 2020-08-18 | 2023-06-28 | Innate S.r.l. | Injectable composition and use of said composition |
| KR102358306B1 (ko) | 2020-10-08 | 2022-02-07 | 김예주 | 목주름 개선을 위한 주사용 조성물 |
| KR20230131875A (ko) * | 2021-01-12 | 2023-09-14 | 로리아 파마슈티컬, 엘엘씨 | 콜라겐 성장을 위한 주사 가능한 필러 (filler) 및스케폴드(scaffold)로서 유용한 다중점도 수중 오일 (OIL-IN-WATER) 조성물 |
| CN113144288A (zh) * | 2021-04-26 | 2021-07-23 | 磐升瑞祥(山东)生物工程有限公司 | 一种复合多组分的胶原蛋白微乳填充剂及其制备方法 |
| KR20240168005A (ko) | 2023-05-22 | 2024-11-29 | 가톨릭관동대학교산학협력단 | 필러 시술용 보형물 스캐폴드의 제조방법 |
| KR102766594B1 (ko) | 2024-07-31 | 2025-02-12 | 주식회사 바이오비쥬 | 아텔로콜라겐을 포함하는 복합 필라멘트의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6022018B2 (ja) | 1981-11-27 | 1985-05-30 | 信越化学工業株式会社 | シリコ−ン水性エマルジヨン組成物 |
| US4960764A (en) | 1987-03-06 | 1990-10-02 | Richardson-Vicks Inc. | Oil-in-water-in-silicone emulsion compositions |
| JPH01148264A (ja) * | 1987-12-04 | 1989-06-09 | Atsushi Zaisho | 美容形成用注射物質 |
| US5300286A (en) | 1992-07-14 | 1994-04-05 | Dow Corning Corporation | Silicone emulsion for personal care application |
| US5523291A (en) * | 1993-09-07 | 1996-06-04 | Datascope Investment Corp. | Injectable compositions for soft tissue augmentation |
| US5861149A (en) * | 1997-06-04 | 1999-01-19 | Polyheal Ltd. | Methods for wound treatment |
| US20020025340A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-02-28 | Dyer Wallace K. | Methods and compositions for tissue augmentation |
| TW552295B (en) * | 2002-11-13 | 2003-09-11 | Maxigen Biothch Inc | Injectable collagen implant and methods of preparation thereof |
| WO2009055610A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Cytori Therapeutics, Inc. | Syringe system for controlled delivery or removal of material |
| US20090169615A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Pinsky Mark A | Collagen Formulations for Improved Skin Care |
| CN102575229A (zh) * | 2009-08-11 | 2012-07-11 | 约翰霍普金斯大学 | 用于植入经加工的脂肪组织和经加工的脂肪组织产品的组合物和方法 |
| EP2648676A4 (en) | 2010-12-06 | 2016-05-04 | Follica Inc | METHODS FOR TREATING CALVITIA AND PROMOTING HAIR GROWTH |
| CN102178617B (zh) * | 2011-05-09 | 2012-10-10 | 刘佩华 | 具有皮肤修复和养护功能的蛋白质护肤品 |
| CN102204881A (zh) * | 2011-06-08 | 2011-10-05 | 复旦大学 | 含喜树碱或其衍生物的凝胶缓释注射剂及其制备方法 |
| CN102284082B (zh) * | 2011-07-01 | 2014-03-26 | 董萍 | 一种可用于面部美容的皮下软组织填充定位纤维蛋白复合物及其制备方法 |
| EP2835130A1 (en) * | 2013-08-05 | 2015-02-11 | Polichem SA | Composition for skin anti-ageing treatment |
| CN103834053B (zh) * | 2014-02-28 | 2016-04-27 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 一种可注射的交联透明质酸凝胶及其制备方法 |
| US20160354516A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Gary Chuang | Minimally Invasive Method of Augmenting a Glans Penis with Intradermal Filler Material |
-
2017
- 2017-01-12 US US15/405,240 patent/US9993578B1/en active Active
-
2018
- 2018-01-12 HU HUE18738921A patent/HUE060068T2/hu unknown
- 2018-01-12 PL PL18738921.8T patent/PL3568118T3/pl unknown
- 2018-01-12 WO PCT/US2018/013512 patent/WO2018132669A1/en not_active Ceased
- 2018-01-12 MA MA047269A patent/MA47269A/fr unknown
- 2018-01-12 AU AU2018207566A patent/AU2018207566A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-12 CA CA3049877A patent/CA3049877C/en active Active
- 2018-01-12 JP JP2019538423A patent/JP7074951B2/ja active Active
- 2018-01-12 EP EP18738921.8A patent/EP3568118B1/en active Active
- 2018-01-12 KR KR1020197023684A patent/KR102527685B1/ko active Active
- 2018-01-12 CN CN201880012240.XA patent/CN110300569B/zh active Active
- 2018-01-12 ES ES18738921T patent/ES2928429T3/es active Active
- 2018-01-12 BR BR112019014388-2A patent/BR112019014388B1/pt active IP Right Grant
- 2018-01-12 MX MX2019008399A patent/MX392477B/es unknown
- 2018-01-12 SG SG11201906344WA patent/SG11201906344WA/en unknown
-
2019
- 2019-07-12 CL CL2019001951A patent/CL2019001951A1/es unknown
- 2019-07-14 SA SA519402307A patent/SA519402307B1/ar unknown
- 2019-08-12 CO CONC2019/0008710A patent/CO2019008710A2/es unknown
- 2019-08-12 ZA ZA2019/05308A patent/ZA201905308B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG11201906344WA (en) | 2019-08-27 |
| JP7074951B2 (ja) | 2022-05-25 |
| RU2019125245A (ru) | 2021-02-12 |
| WO2018132669A1 (en) | 2018-07-19 |
| MX392477B (es) | 2025-03-24 |
| ZA201905308B (en) | 2020-05-27 |
| HUE060068T2 (hu) | 2023-01-28 |
| MX2019008399A (es) | 2019-10-30 |
| US9993578B1 (en) | 2018-06-12 |
| CO2019008710A2 (es) | 2020-01-17 |
| CL2019001951A1 (es) | 2020-01-31 |
| BR112019014388A2 (pt) | 2020-02-11 |
| CN110300569A (zh) | 2019-10-01 |
| CA3049877C (en) | 2023-08-29 |
| PL3568118T3 (pl) | 2022-11-07 |
| SA519402307B1 (ar) | 2024-06-06 |
| CA3049877A1 (en) | 2018-07-19 |
| AU2018207566A1 (en) | 2019-08-29 |
| KR20190118155A (ko) | 2019-10-17 |
| BR112019014388B1 (pt) | 2023-01-24 |
| EP3568118A4 (en) | 2020-10-28 |
| CN110300569B (zh) | 2023-01-03 |
| KR102527685B1 (ko) | 2023-05-02 |
| RU2019125245A3 (es) | 2021-05-14 |
| EP3568118B1 (en) | 2022-07-20 |
| MA47269A (fr) | 2019-11-20 |
| JP2020506747A (ja) | 2020-03-05 |
| BR112019014388A8 (pt) | 2022-08-02 |
| EP3568118A1 (en) | 2019-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2928429T3 (es) | Composición de aceite de silicona en agua útil como un relleno inyectable y como un andamiaje para el crecimiento del colágeno | |
| US11992580B2 (en) | Method of soft tissue augmentation | |
| US10500225B2 (en) | Injectable composition; method for preparing said composition; use of said composition | |
| CA2429009C (en) | A method for restoring a fat-pad | |
| RU2772483C2 (ru) | Композиция силиконового масла в воде, пригодная в качестве инъецируемого наполнителя и в качестве каркаса для роста коллагена | |
| US20230414828A1 (en) | Multiple viscosity oil-in-water composition useful as an injectable filler and a scaffold for collagen growth | |
| JP2019500429A (ja) | 陰茎注入用ヒアルロン酸組成物 | |
| HK40017002A (en) | Silicone oil-in-water composition useful as an injectable filler and as a scaffold for collagen growth | |
| HK40017002B (en) | Silicone oil-in-water composition useful as an injectable filler and as a scaffold for collagen growth | |
| US20200022895A1 (en) | Tissue expansion method | |
| Burgess | Soft tissue augmentation | |
| AU2018203711A1 (en) | Improved Phalloplasty Method | |
| AU2018203714A1 (en) | Improved Phalloplasty Method | |
| HK1150984A (en) | Particles for soft tissue augmentation |