RU2772483C2 - Композиция силиконового масла в воде, пригодная в качестве инъецируемого наполнителя и в качестве каркаса для роста коллагена - Google Patents
Композиция силиконового масла в воде, пригодная в качестве инъецируемого наполнителя и в качестве каркаса для роста коллагена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772483C2 RU2772483C2 RU2019125245A RU2019125245A RU2772483C2 RU 2772483 C2 RU2772483 C2 RU 2772483C2 RU 2019125245 A RU2019125245 A RU 2019125245A RU 2019125245 A RU2019125245 A RU 2019125245A RU 2772483 C2 RU2772483 C2 RU 2772483C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- silicone
- filler
- paragraphs
- thickener
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 144
- 239000000945 filler Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims abstract description 60
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims abstract description 60
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims abstract description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 230000012010 growth Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 title abstract description 76
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims abstract description 49
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 31
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims abstract description 11
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 24
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 24
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 claims description 22
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 claims description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 9
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 claims description 9
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 8
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 8
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 6
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 claims description 6
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 3
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 16
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 11
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 10
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 7
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 3
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 3
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 2
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 2
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 2
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 2
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000033687 granuloma formation Effects 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical class C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NTJPVVKEZMOHNU-UHFFFAOYSA-N 6-(oxan-4-yl)-1h-indazole Chemical compound C1COCCC1C1=CC=C(C=NN2)C2=C1 NTJPVVKEZMOHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920000544 Gore-Tex Polymers 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001954 Restylane Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 108010077465 Tropocollagen Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940094657 botulinum toxin type a Drugs 0.000 description 1
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940075510 carbopol 981 Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L disodium maleate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920013818 hydroxypropyl guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019321 monosodium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000024121 nodulation Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 210000002976 pectoralis muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229940081543 potassium bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940119126 sodium bitartrate Drugs 0.000 description 1
- IZUPJOYPPLEPGM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydron;phthalate Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O IZUPJOYPPLEPGM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000005641 tunneling Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к композициям, содержащим эмульсии силиконового масла и использующимся в качестве кожного наполнителя. Предложена композиция наполнителя, содержащая (% мас.): силикон, включающий полидиметилсилоксан, с вязкостью по меньшей мере 12500 сСт (1-80), воду (20-95) и загуститель, представляющий собой карбоксиметилцеллюлозу или гиалуроновую кислоту (0,005-10), в форме дисперсии «масло в воде», где загуститель при подкожной имплантации человеку является достаточно биологически разлагаемым, чтобы обеспечить временный каркас для роста коллагена между силиконовыми каплями. Предложен также способ получения указанной композиции и способ наращивания мягких тканей с использованием указанной композиции при выполнении различных медицинских и косметических процедур. Технический результат – предложенная композиция эффективна и безопасна, стимулирует ткани-мишени продуцировать достаточное количество коллагена для достижения результата. 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 3 табл., 12 пр.
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим эмульсии силиконового масла в воде и к способам получения и применения таких композиций в качестве кожного наполнителя.
2. ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
[0002] Существует давняя потребность, как в медицине, так и в косметологии, в разработке материалов и способов для наращивания мягких тканей. Потребность или необходимость такого наращивания может варьироваться и может включать, например: лечение мелких и тонких морщинок лица, морщин и шрамов (таких как постугревые рубцы), реконструкцию мягких тканей, поврежденных в результате травмы (например, устранение грыжи) или болезни; ускорение заживления ран и регенерации тканей; наращивание ткани груди; и увеличение размера мужских половых органов. Ряд материалов и способов лечения для наращивания мягких тканей были доступны по меньшей мере с середины 1900-х годов. Однако многие из таких материалов и способов имеют связанные с ними недостатки.
[0003] Примеры способов лечения включают реконструктивную хирургию, имплантацию протезов и инъекцию различных материалов. Хирургическое вмешательство может использоваться для восстановления или реконструкции ткани и может включать аутотрансплантат, когда ткань берут из одной части собственного тела пациента и пересаживается в другую; или аллотрансплантат, когда ткань получают от другого донора. Например, кадаверные аллотрансплантаты из кости часто используются в стоматологических процедурах, в том числе при наращивании челюстной кости. Хирургическое вмешательство также можно использовать для реконструкции ткани и для установки имплантатов и протезов. Примеры имплантатов и протезов включают устройства, изготовленные из синтетических материалов, таких как силикон, полиэтилен и политетрафторэтилен (примером которого является Gore-Tex), и устройства из материалов полученных натуральным способом, таких как бесклеточная дермальная матрица (также известная как «ADM»), коллаген, кадаверная кость и части тканей животного происхождения, такие как свиные и бычьи сердечные клапаны.
[0004] Наряду с хирургическими методами применялись инъекционные техники, в которых использовали иглы или канюли различных диаметров, для инъекции пациентам таких материалов, как силиконовое масло, коллаген, гиалуроновая кислота (анионный несульфатированный гликозаминогликан, широко распределенный по всем соединительным, эпителиальным и нервным тканям), аутологичный жир (жир, полученный от этого же пациента), гидроксиапатит кальция, поли-L-молочная кислота, полиметилметакрилат и ботокс в виде ботулотоксина типа А. Признано, что инъекции ботокса технически не используют для наращивания ткани, а скорее применяют для обеспечения эффектов таких инъекций за счет блокировки сигналов от нервов к мышцам, что может способствовать расслаблению и сглаживанию морщин лица. См., например, Jones, D., Semipermanent and Permanent Injectable Fillers, Dermatol Clin 27 (2009) 433-444. Однако каждый из перечисленных материалов имеет свои собственные специфические свойства, продолжительность лечения и побочные эффекты. Некоторые материалы, такие как коллаген и аутологичный жир, обычно являются временными и подвергаются резорбции и требуют проведения повторных лечебных процедур через регулярные промежутки времени. Другие лечебные материалы, такие как силиконовое масло, обычно являются более долговременными и не разрушаются так легко. Кроме того, такие материалы, как силиконовые масла, по-видимому, стимулируют у пациента продуцирование собственного коллагена, что дополнительно способствует наращиванию большего объема более натуральной ткани, наполнению и эффекту долговременности. Были описаны такие кожные наполнители, как сшитый декстран и полиметилметакрилат (РММА). Однако, по-видимому, отсутствует информация о долгосрочной эффективности такого материала в отношении увеличения размера полового члена. См. Yang Y. с соавторами, Tolerability and Efficacy of Newly Developed Penile Injection of Cross-linked Dextran and Polymethyacrylate Mixture on Penile Enhancement, Int. J. Import. Res., 2013, 25(3), 99-103.
[0005] Согласно настоящему изобретению было понятно, что для эффективного наращивания мягких тканей было бы крайне желательно стимулировать продуцирование высококачественного коллагена. Коллаген представляет собой основной структурный белок во внеклеточном пространстве в различных соединительных тканях человека и животных. В качестве основного компонента соединительной ткани, он является наиболее распространенным белком у млекопитающих, составляя примерно от 25% до 35% относительно содержания белка во всем организме. В зависимости от степени минерализации коллагеновая ткань может быть эластичной или жесткой. Одна молекула коллагена, также называемая тропоколлагеном, является компонентом, применяемым для образования более крупных коллагеновых агрегатов, таких как фибриллы. Такие агрегаты расположены в различных комбинациях и концентрациях и обеспечивают разнообразные свойства ткани.
[0006] В зависимости от области тела человека, подвергаемого лечению, было бы крайне желательно стимулировать выработку нового коллагена, который преимущественно образуется и располагается в виде однородных гладких слоев. Образование такого однородного и гладкого коллагена было бы особенно желательным в хорошо видимых или чувствительных областях тела, таких как лицо, грудь или мужские гениталии. В других случаях, например, для хирургической реконструкции и при применениях, связанных с заживлением ран, важными характеристиками являются структурная целостность и прочность при растяжении. Конкретный случай, при котором такие структурные и прочностные свойства являются важными, относится к устранению грыжи, поскольку при таком устранении имеет место постоянное значительное механическое воздействие. Соответственно, также было бы крайне желательно обеспечить композиции и способы, позволяющие тщательно регулировать количество, структуру и качество продуцируемого коллагена в зависимости от применения и искомого результата.
[0007] Некоторые типы силиконовых масел при подходящей доставке потенциально могут стимулировать выработку коллагена. Однако для обеспечения подходящего продуцирования коллагена медик или практикующий врач не могут просто поместить или инъецировать силиконовое масло в ткань-мишень пациента.
[0008] Разработка силиконовых масел и их применение в медицинских и косметических процедурах имеет долгую и сложную историю. См., например, Chasan, P., The History of Injectable Silicone Fluids for Soft-Tissue Augmentation, Plastic and Reconstructive Surgery, Volume 120, Number 7, pp.2034-2040, December 2007. Первые полидиметилсилоксаны были синтезированы в 1930-х годах. В общем случае полидиметилсилоксаны можно описать химической формулой СН3[Si(СН3)2O]nSi(СН3)3, где n представляет собой количество повторяющихся мономерных [SiO(CH3)2] звеньев. Полидиметилсилоксаны имеют множество промышленных применений, включая их использование в качестве смазок, противовспенивателей и гидравлических жидкостей. В последние годы силиконовые масла нашли свое применение в средствах личной гигиены, таких как кондиционеры для волос и кожи, благодаря своим основным свойствам и ощущению гладкости. См., например, патенты США №№4960764 и 5300286.
[0009] Самое раннее применение силиконов для наращивания ткани восходит по меньшей мере ко времени Второй мировой войны, когда некоторым женщинам в Японии делали инъекции силиконового масла для увеличения объема груди. Более контролируемое медицинское применение инъецируемых силиконов относится к 1965 году, когда компания Dow Corning получила разрешение на исследование своего силиконового масла, MDX 4-4011, на пациентах по показаниям, включающим лечение морщин и постугревых рубцов. Другие исследования проводились с применением силиконовых масел для наращивания ткани. Однако существует недостаток строгих научных данных, и поступали сообщения о различных побочных эффектах. Такие побочные эффекты включают рубцевание, образование гранулем и узелков, воспаление и миграцию силиконового масла к конечностям или скопление силиконового масла в конечностях, таких как ноги. Образование гранулем представляет собой воспалительную реакцию, при которой иммунная система пытается отгородиться от веществ, которые она воспринимает как чужеродные, но не способна удалить их. Из многих исследований трудно определить, было ли само силиконовое масло, содержащиеся в нем возможные загрязняющие вещества или примеси, метод инъектирования или количество использованного силиконового масла ответственно/ответственны за побочные эффекты. Однако силиконовые масла нашли успешное применение в офтальмологии в качестве внутриглазных тампонад (то есть в качестве пробок или тампонов) для лечения отслоения сетчатки. См., например, Vaziri, K. С соавторами, Tamponade in the surgical management of retinal detachment, Clinical Ophthalmology 2016:10, pp.471-476.
[0010] Для минимизации побочных эффектов при применении инъекций силиконового масла для наращивания мягких тканей были предприняты попытки использовать более высокоочищенные силиконовые масла и минимизировать количество инъекций в любой данной области ткани. В настоящее время силиконовое масло клинически используется для наращивания мягких тканей губ и носогубных складок, а также для коррекции неровностей щеки и носа.
[0011] В литературе сообщается о микрокапельном методе, при котором очень небольшие количества (от 0,01 мл до 0,03 мл) силиконового масла инъецируют подкожно в нужный участок тела с интервалами от 2 до 10 мм с применением пунктурной техники или до примерно 1 мл инъецируют методом туннелизации или веерным методом. Однако точная инъекция небольших количеств силиконового масла может быть трудоемкой, и конечный результат в значительной степени зависит от квалификации и представлений практикующего врача. Также имеются сообщения о применении такого метода для увеличения мужских половых органов. См., например, Urol. Ann. 2012 Sep-Dec; 4(3): 181-186.doi: 10.4103/0974-7796.102672 PMCID: PMC3519113. Low-grade liquid silicone injections as a penile enhancement procedure: Is bigger better? Ramesh Sasidaran, Mohd AN Mat Zain, and Normala Hj Basiron. Даже в указанных случаях количества инъецируемого силиконового масла на одно место инъекции все еще относительно велики, и обеспечение однородности, необходимой для стимуляции и продуцирования высококачественного коллагена, может быть трудной задачей, что, таким образом, приводит к образованию бугристого узловатого рельефа, который был бы крайне нежелателен в области полового члена. Кроме того, из-за подкожного пространства и очень тонкой дермы было бы противопоказано инъецировать кожу полового члена с помощью микрокапельного метода.
[0012] Еще одно осложнение усугубляет проблемы, связанные с инъекциями силикона, из-за фагоцитоза, в результате которого чужеродные вещества удаляются иммунной системой организма, то есть фагоцитами. Соответственно, если силиконовые капли слишком малы по размеру, то есть составляют менее примерно 30 микрон в диаметре, силиконовое масло, вероятно, не будет эффективным, поскольку фагоциты будут фагоцитировать или поглощать силиконовое масло прежде, чем может начаться стимулирование продуцирования коллагена. Следовательно, доставка подходящего типа силиконового масла, с правильным фракционным составом капель и с подходящим распределением и временем пребывания, все перечисленные показатели могут быть важными факторами для стимулирования эффективного продуцирования коллагена.
[0013] Fulton с соавторами «The optimal filler: immediate and long-term results with emulsified silicone (1,000 centistokes) with cross-linked hyaluronic acid.». Journal of drugs in dermatology: JDD 11.11 (2012): 1336-1341 описывает применение эмульсий силиконового масла в воде, содержащих гиалуроновую кислоту, в качестве инвестируемых наполнителей для лицевой имплантации.
[0014] Несмотря на описанные выше разработки, существует потребность в разработке безопасных и эффективных композиций и способов, обеспечивающих постоянное наращивание мягких тканей и, в частности, наращивание более деликатных и проблемных участков, таких как мужские гениталии. Предпочтительно, если такие композиции и способы будут обеспечивать средства стимулирования ткани-мишени продуцировать достаточные количества высококачественного коллагена для постоянного достижения требуемого результата.
[0015] Все ссылки, цитируемые в настоящем документе, включены в него в полном объеме посредством ссылки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0016] Первый аспект настоящего изобретения относится к композиции наполнителя, содержащей: (а) от 1% до 80% силикона с вязкостью по меньшей мере 12500 сантистокс (сСт); (b) от 20% до 99% воды; и (с) от 0,005% до 10% загустителя, при этом указанная композиция наполнителя представляет собой фармацевтически приемлемую эмульсию, силикон диспергирован в воде в виде капель, средний диаметр которых составляет 2000 микрон или менее, и загуститель при подкожной имплантации человеку является достаточно биологически разлагаемым, чтобы обеспечить временный каркас для роста коллагена между силиконовыми каплями.
[0017] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя силикон представляет собой масло, вязкость силикона составляет от 12500 до 30000 сСт, эмульсия представляет собой эмульсию типа «масло в воде» и средний диаметр силиконовых капель составляет от 30 микрон до 2000 микрон.
[0018] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель при подкожной имплантации является достаточно биологически разлагаемым, так что временный каркас растворяется через от 14 до 28 дней.
[0019] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя средний диаметр капель составляет более 100 микрон.
[0020] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель представляет собой ингредиент, выбранный из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленоксида, полипропиленоксида, коллагена и их смесей.
[0021] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель представляет собой карбоксиметилцеллюлозу.
[0022] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель представляет собой карбоксиметилцеллюлозу или гиалуроновую кислоту, при этом загуститель сшивают с 1,4-бутандиол диглицидиловым эфиром в количестве от 0,05% до 7% в расчете на массу загустителя.
[0023] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель представляет собой гиалуроновую кислоту, сшитую со степенью модификации от 0,1 до 0,9.
[0024] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя вязкость указанной композиции наполнителя составляет от 12500 сСт до 20000000 сСт.
[0025] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя силиконовое масло содержит по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из полидиметилсилоксана, фторированных полисилоксанов, диметиконола и силиконовых полиэфиров.
[0026] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя силиконовое масло содержит полидиметилсилоксан с вязкостью 12500 сСт.
[0027] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя силиконовое масло составляет от 20% до 50% относительно композиции наполнителя.
[0028] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя вода составляет от 50% до 80% относительно композиции наполнителя.
[0029] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель составляет от 0,01% до 1% относительно композиции наполнителя.
[0030] Согласно некоторым вариантам реализации композиция наполнителя дополнительно содержит по меньшей мере один ион, выбранный из группы, состоящей из: до 154 ммоль/л ионов натрия; до 154 ммоль/л ионов хлорида; до 28 ммоль/л ионов лактата; до 4 ммоль/л ионов калия; и до 1,5 ммоль/л ионов кальция.
[0031] Согласно некоторым вариантам реализации композиция наполнителя является эффективной в отношении стимулирования образования коллагеновой матрицы, закрепляющей силиконовые капли на месте по мере растворения временного каркаса.
[0032] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя по меньшей мере 1% силиконовых капель имеют диаметр от 0,01 до 5 микрон.
[0033] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя средний диаметр силиконовых капель составляет от 0,01 микрона до 5 микрон.
[0034] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя силикон включает сшитый силикон, при этом вязкость силикона составляет от 100 до 20000000 сСт.
[0035] Второй аспект настоящего изобретения относится к способу получения композиции наполнителя согласно настоящему изобретению, включающему стадии:
(i) получения фазы силиконового масла, включающего стадии: (а) обеспечения силиконового масла, которое является по существу стерильным и по существу не содержит пироген; (b) смешивания силиконового масла с 1-5 объемами стерильной воды для инъекций в течение от 4 до 6 минут со скоростью от 1200 до 1500 об/мин; (с) обеспечения разделения смеси силиконового масла и воды на нижнюю водную фазу и верхнюю силиконовую фазу; (d) удаления нижней водной фазы и сбора верхней силиконовой фазы; и (е) повторения стадий (b)-(d) с применением силиконового масла по меньшей мере один раз с получением фазы силиконового масла;
(ii) получения раствора загущенной водной фазы, включающего стадии: (а) растворения при перемешивании загустителя в стерильном растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды для инъекций, физиологического раствора, раствора Рингера и лактированного раствора Рингера, с получением раствора загущенной водной фазы; (b) стерилизации раствора загущенной водной фазы; и (с) факультативно замораживания и размораживания стерилизованного раствора загущенной водной фазы; и
(iii) получения эмульсии силиконового масла в воде путем объединения при перемешивании от 35 до 45 частей по объему фазы силиконового масла с от 55 до 65 частями по объему раствора загущенной водной фазы с получением эмульсии силиконового масла в воде.
[0036] Согласно некоторым вариантам реализации способа получения стерильный растворитель содержит сшивающий агент, образующий в загустителе поперечные связи.
[0037] Согласно некоторым вариантам реализации способа получения сшивающий агент представляет собой 1,4-бутандиол диглицидиловый эфир в количестве от 0,05% до 7% в расчете на массу загустителя.
[0038] Третий аспект настоящего изобретения относится к способу наращивания мягких тканей, включающему подкожное инъецирование пациенту композиции наполнителя согласно настоящему изобретению.
[0039] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей объем от 5 до 100 мл или от 20 до 60 мл инъецируют в одно место инъекции при однократном введении.
[0040] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей композиция наполнителя стимулирует рост коллагена; загуститель образует временный каркас для роста коллагена между силиконовыми каплями; и коллагеновая матрица закрепляет силиконовые капли на месте по мере растворения временного каркаса растворяется в течение от 14 до 28 дней.
[0041] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей композицию наполнителя инъецируют в пенис или мошонку для увеличения размера пениса или мошонки.
[0042] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей морщину или углубление на лице или теле заполняют предложенной композицией наполнителя.
[0043] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей шрам устраняют.
[0044] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей грыжу устраняют.
[0045] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей композицию наполнителя инъецируют в грудь для увеличения объема груди.
[0046] Эти и другие аспекты изобретения подробно раскрыты в описании, приведенном в настоящем документе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0047] Автор изобретения неожиданно обнаружил, что композиции и способы согласно настоящему изобретению можно использовать для стимулирования роста коллагена и обеспечения временного каркаса для роста коллагеновой матрицы между силиконовыми каплями. В отличие от известного уровня техники композиции и способы согласно настоящему изобретению особенно полезны для наполнения мягкой ткани способом, обеспечивающим однородность, гладкость, долговечность и хорошую структурную целостность. Настоящее изобретение можно использовать для наращивания мягких тканей, восстановления мягких тканей и/или устранения рубцов, при этом указанное изобретение особенно хорошо подходит для увеличения размера пениса и увеличения размера мошонки.
[0048] Определения
[0049] Термин «дисперсия» обозначает систему, в которой мелкие частицы или капли распределены или «диспергированы» в непрерывной фазе, такой как вода. Дисперсию можно классифицировать различными способами, в том числе по размеру частиц, независимо от того, происходит осаждение или нет, или присутствию броуновского движения. Типичным примером дисперсии являются чернила на водной основе. В настоящем изобретении композиции обычно представляют собой силиконовые масла, диспергированные в водной фазе, которые можно назвать эмульсией силиконового масла в воде.
[0050] В настоящем документе термин «эмульсия» обозначает смесь двух или более жидкостей, которые обычно не смешиваются. Эмульсии являются частью более общего класса двухфазных систем, называемых коллоидами. Примером эмульсии является эмульсия типа ««масло в воде»» («м/в»), в которой масляная фаза диспергирована в непрерывной водной фазе. Типичным примером эмульсии является молоко. В настоящем изобретении композиции также могут быть в форме эмульсий «масло в воде», в которых масляная фаза представляет собой силиконовое масло (то есть в форме «эмульсии типа силиконовое масло в воде»).
[0051] В настоящем документе термин «вязкость» используют в его стандартном смысле как меру сопротивления жидкости постепенной деформации под действием напряжения при сдвиге или напряжения при растяжении. Указанный термин используют более неформальным образом как концепцию толщины жидкости. Вязкость жидкости можно привести в виде динамической, то есть абсолютной, вязкости или кинематической вязкости. Динамическая вязкость жидкости обычно указывается в сантистоксах (сСт) и относится к сопротивлению жидкости сдвиговым потокам, когда соседние слои движутся параллельно друг другу с разными скоростями. Кинематическая вязкость жидкости обычно указывается в сантипуазах (сП) и представляет собой отношение динамической вязкости к плотности жидкости. Например, силиконовая жидкость с динамической вязкостью 1000 сСт и плотностью 0,90 г/мл будет иметь кинематическую вязкость 1111,11 сП [а именно 1000 сСт, деленных на 0,90 г/мл].
[0052] В настоящем документе применение для описания материала выражения «фармацевтически приемлемый» означает, что указанный материал подходит для использования в контакте с тканями людей и более низших животных без проявления чрезмерной токсичности, несовместимости, нестабильности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соразмерных с разумным соотношением риск/польза.
[0053] В настоящем документе применение для описания материала термина «биологически разлагаемый» означает, что указанный материал разлагается при имплантации человеку-хозяину или более низшему животному.
[0054] В настоящем документе все проценты и соотношения, если не указано иное, приведены по массе. Также признается, что в некоторых случаях полезно и удобно описывать композиции в расчете на объем.
[0055] Настоящее изобретение может быть реализовано в других конкретных формах без отклонения от сущности или его принципиально важных характеристик. Приведенные выше варианты реализации следует считать во всех отношениях иллюстративными, а не ограничивающими изобретение, описанное в настоящем документе. В различных вариантах реализации настоящего изобретения, таких как, например, композиции и способы согласно настоящему изобретению, при использовании термина «содержит» также предполагается в других вариантах реализации, что настоящее изобретение состоит по существу или состоит из указанных вариантов реализации. Кроме того, следует понимать, что порядок стадий или порядок выполнения определенных действий является несущественным при условии, что изобретение остается работоспособным. Кроме того, в некоторых случаях две или более стадий или действий могут быть выполнены одновременно.
[0056] В описании настоящего изобретения формы единственного числа также включают формы множественного числа, если контекст явно не указывает на иное. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно используется специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В случае воникновения противоречий настоящее описание будет иметь преимущественное право.
[0057] Кроме того, следует признать, что в некоторых случаях композиция может быть описана как состоящая перед смешиванием из компонентов, поскольку при смешивании некоторые компоненты могут дополнительно взаимодействовать или превращаться в дополнительные вещества.
[0058] Композиции согласно настоящему изобретению
[0059] Композиции согласно настоящему изобретению особенно применимы в качестве наполнителей мягких тканей, стимулирующих продуцирование высококачественного коллагена, который является однородным, гладким, долговечным и имеет хорошую структурную целостность. Указанные композиции содержат силиконовое масло, воду и загуститель.
[0060] Силиконовое масло
[0061] Жидкий инъекционный силикон (LIS) использовался в качестве наполнителя мягких тканей для целого ряда атрофий кожи и подкожных тканей. Среди средств для наращивания мягких тканей он отличается своей относительной стойкостью, универсальностью и соотношением стоимости и пользы. Тем не менее, жидкий силикон также можно выделить как один из наименее устойчивых наполнителей, требующих для достижения оптимальных результатов большого опыта и точных методов инъецирования.
[0062] Силиконовые масла, используемые в настоящем изобретении для стимуляции выработки коллагена, выбирают из полидиметилсилоксанов, фторированных полисилоксанов, диметиконола, силиконовых простых полиэфиров и их смесей. Полидиметилсилоксаны, также известные как диметиконы, в общем случае можно описать химической формулой СН3[Si(СН3)2O]nSi(СН3)3, где n представляет собой количество повторяющихся мономерных [SiO(CH3)2] звеньев. Силиконовые масла могут быть сшитыми (в частности, при более высоких вязкостях) или не сшитыми.
[0063] Композиции согласно настоящему изобретению содержат от примерно 1% до примерно 80%, согласно другим вариантам реализации от примерно 5% до примерно 60% и согласно дополнительным вариантам реализации от примерно 20% до примерно 50% по массе силиконового масла.
[0064] Как правило, силиконовое масло должно иметь вязкость более 1000 сантистокс (сСт). Вязкость силиконового масла предпочтительно составляет от 1500 до 30000 сСт или от 5000 до 20000 сСт. Согласно некоторым вариантам реализации вязкость силиконового компонента в предложенной композиции составляет более 30000 сСт. Когда силиконовый компонент имеет вязкость более 100000 сСт (например, от 100000 до 12000000 сСт), его, строго говоря, описывают как гель. Имеются диапазоны динамической вязкости, которые могут быть конвертированы в соответствующие диапазоны кинематической вязкости путем деления на плотность конкретного силиконового масла.
[0065] Примеры силиконовых масел, в частности применимых в настоящем изобретении, включают полидиметилсилоксаны, которые обычно классифицируют с помощью идентификационного номера CAS 63148-62-9. Некоторые коммерчески доступные полидиметилсилоксаны включают следующие материалы.
[0066] ADATO Sil-OI-Silicone Oil, также известный как ADATO SIL-OL 5000 - код продукта ES-5000S, можно приобрести в компании Bausch & Lomb, Рочестер, Нью-Йорк 14609. Указанный материал описывают как прозрачную маслянистую жидкость с вязкостью от 5000 до 5900 сантипуаз (сП) при 25°С и удельным весом (плотностью, отнесенной к плотности воды) 0,913 при 25°С. Согласно некоторым источникам силиконовое масло с вязкостью 5000 сП будет иметь приблизительную молекулярную массу примерно 50000.
[0067] Другие полидиметилсилоксановые материалы включают различные силиконовые жидкости Dow Corning®, такие как медицинские жидкости Dow Corning. Однако некоторые из указанных материалов обычно имеют более низкую вязкость и являются менее желательными для применения в настоящем изобретении. Жидкости Dow Corning с предпочтительными физическими свойствами включают: медицинскую жидкость Dow Corning 360, 12500 сСт, с приведенным удельным весом (плотностью, отнесенной к плотности воды) 0,972 при 25°С, и медицинскую жидкость Dow Corning 360,1000 сСт, также с приведенным удельным весом (плотностью, отнесенной к плотности воды) 0,972 при 25°С.
[0068] Загуститель
[0069] Композиции согласно настоящему изобретению содержат от примерно 0,005% до примерно 10%, согласно другим вариантам реализации от примерно 0,0075% до примерно 5% и согласно дополнительным вариантам реализации от примерно 0,01% до примерно 1% по массе загустителя. В настоящем изобретении подходящими загустителями обычно являются полимерные загустители. Некоторые из таких загустителей могут быть описаны как гидрофильные гелеобразующие средства или в общем случае могут быть описаны как водорастворимые или коллоидно водорастворимые полимеры и включают гиалуроновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу (целлюлозную камедь), простые эфиры целлюлозы (например, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гуаровую камедь, гидроксипропилгуаровую камедь и ксантановую камедь. Другие материалы включают кроскармеллозу натрия, представляющую собой внутренне сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, и альгиновую кислоту, также называемую альгин или альгинат, представляющую собой анионный полисахарид, который можно получить из бурых водорослей (морских водорослей).
[0070] Согласно некоторым вариантам реализации, описанным в настоящем документе, загуститель или используемое гелеобразующее средство представляет собой карбоксиметилцеллюлозу. Карбоксиметилцеллюлозу можно использовать либо в той форме, в которой ее поставляют (не сшитой), либо ее можно сшить с помощью подходящего сшивающего агента, неограничивающим примером которого является 1,4-бутандиол диглицидиловый эфир. (BDDE). Согласно таким вариантам реализации, в которых требуется сшитая карбоксиметилцеллюлоза, сшивающий агент, то есть BDDE, используют на уровне от 0,05% до 7% по массе, согласно другим вариантам реализации от 0,075% до 2% по массе и согласно дополнительным вариантам реализации примерно 0,1 по массе относительно массы композиции.
[0071] Еще другие загустители или гелеобразующие материалы включают сополимеры акриловой кислоты/этилакрилата и карбоксивиниловые полимеры, продаваемые компанией В. F. Goodrich Company под торговой маркой смолы Carbopol. Такие смолы состоят по существу из коллоидно водорастворимого сшитого полимера полиалкенилового полиэфира и акриловой кислоты, сшитого с помощью сшивающего агента в количестве от 0,75% до 2,00%, такого как, например, полиаллилсахароза или полиаллилпентаэритритол. Примеры включают Carbopol 934, Carbopol 940, Carbopol 950, Carbopol 980, Carbopol 951 и Carbopol 981. Carbopol 934 представляет собой водорастворимый полимер акриловой кислоты, сшитый с помощью примерно 1% полиаллилового эфира сахарозы, содержащего в среднем примерно 5,8 аллильных групп на каждую молекулы сахарозы. Также подходящими для применения в настоящем изобретении являются гидрофобно-модифицированные сшитые полимеры акриловой кислоты, обладающие амфипатическими свойствами, доступные под торговым наименованием Carbopol 1382, Carbopol 1342 и Pemulen TR-1 (обозначение CTFA: акрилаты/10-30 алкилакрилатный кросполимер). Комбинация сшитого полимера на основе полиалкенилового полиэфира и акриловой кислоты и гидрофобно модифицированного сшитого полимера акриловой кислоты также является подходящей и предпочтительной для применения в настоящем изобретении. Гелеобразующие агенты, применяемые в настоящем изобретении, являются особенно ценными с точки зрения обеспечения превосходных характеристик стабильности, как при нормальных, так и при повышенных температурах.
[0072] Согласно некоторым вариантам реализации загуститель может содержать коллаген, модифицированный для растворения in vivo в течение требуемого периода времени (например, от 14 до 36 дней). Например, коллаген может быть частично или полностью гидролизован для более быстрого растворения и может быть сшит для уменьшения скорости его растворения.
[0073] Вода
[0074] Композиции согласно настоящему изобретению содержат от 20 до 99%, согласно другим вариантам реализации от 30 до 95% и согласно дополнительным вариантам реализации от 50 до 80% по массе воды. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения может быть удобным определять содержание воды в расчете на объем. В таких случаях применимое количество воды или всего водного раствора должно составлять примерно 60 мл (куб. см) воды на примерно 40 мл силиконового масла.
[0075] Кроме того, точный уровень воды в указанных композициях также будет зависеть от того, какие другие дополнительные компоненты включены. Вода, применяемая в настоящем изобретении, должна практически не содержать примеси, патогенные микроорганизмы и пирогены, а также иметь достаточно высокую степень чистоты и качество, подходящее для медицинского применения, например, представлять собой стерильную воду для инъекций.
[0076] Дополнительные компоненты
[0077] Композиции согласно настоящему изобретению могут включать дополнительные компоненты, в том числе, например, соли, сахара, буферные растворы, спирты, консерванты, антиоксиданты и поглотители УФ-излучения. Точные количества и выбранные материалы могут быть определены специалистом в области технологии изготовления лекарственных препаратов для получения состава с требуемыми характеристиками.
[0078] Дополнительные компоненты могут включать растворители, такие как этанол, глицерин и пропиленгликоль; стабилизаторы, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) и лимонная кислота; противомикробные консерванты, такие как бензиловый спирт; метилпарабен и пропилпарабен; антиоксиданты, такие как бутилированный гидроксианизол (ВНА) и бутилированный гидрокситолуол (ВНТ); буферные средства, такие как лимонная кислота/цитрат натрия, битартрат калия, битартрат натрия, уксусная кислота/ацетат натрия, малеиновая кислота/малеат натрия, гидрофталат натрия, фосфорная кислота/дигидрофосфат калия, фосфорная кислота/динатрия гидрофосфат; и регуляторы тоничности, такие как хлорид натрия, маннитол и декстроза. Точные уровни дополнительных компонентов обычно будут составлять менее примерно 1% от общей массы композиции, но могут меняться в зависимости от требуемой конечной композиции и заданных физических и физиологических свойств.
[0079] Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения другие дополнительные компоненты могут включать, например, компоненты, применяемые для приготовления нормального солевого раствора, который является изотоничным и имеет осмоляльность клетки млекопитающего, в частности клетки человека. Обычный солевой раствор содержит примерно 154 ммоль/л ионов натрия и примерно 154 ммоль/л ионов хлорида. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы конечный состав перечисленных компонентов был по существу эквивалентен нормальному солевому раствору. Нормальный солевой раствор имеет рН примерно 5.
[0080] Согласно еще другим вариантам реализации настоящего изобретения другие дополнительные компоненты могут включать, например, компоненты, применяемые для приготовления раствора Рингера, в частности, лактированного раствор Рингера, который изотоничен крови человека, совместим с тканями человека и подходит для инъекций. Лактированный раствор Рингера содержит примерно 130 ммоль/л ионов натрия, примерно 109 ммоль/л ионов хлорида, примерно 28 ммоль/л ионов лактата, примерно 4 ммоль/л ионов калия и примерно 1,5 ммоль/л ионов кальция. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы конечный состав перечисленных компонентов был по существу эквивалентен лактированному раствору Рингера. Лактированный раствор Рингера имеет рН примерно 6,5.
[0081] Физические параметры
[0082] В общем случае композиции согласно настоящему изобретению будут иметь физические параметры, оптимизированные для обеспечения физических характеристик указанных композиций, а также их безопасности и эффективности.
[0083] Вязкость композиций
[0084] Композиции согласно настоящему изобретению должны иметь подходящую вязкость, чтобы их можно было легко инъектировать с помощью шприца подходящего калибра, обычно от 14 до 18-го калибра, причем особенно удобным является шприц 18-го калибра. Подходящие диапазоны вязкости составляют по меньшей мере 1500 сСт или от 1500 сСт до 20000000 сСт, согласно другим вариантам реализации от 1500 сСт до 100000 сСт, и согласно дополнительным вариантам реализации от 5000 сСт до 30000 сСт.
[0085] Диапазон рН и тоничность композиций
[0086] Композиции согласно настоящему изобретению должны иметь рН и тоничность, физиологически совместимые с тканью субъекта, в которую должен быть инъецирован указанный материал, чтобы, тем самым, минимизировать неприятные ощущения и возможность повреждения ткани. Подходящие диапазоны рН составляют от примерно 4,5 до примерно 7. В общем случае тоничность композиций должна быть изотонична крови человека или человеческой клетке. Подходящая цель применительно к тоничности и рН основана на составе физиологического солевого раствора, как описано выше. Другая подходящая цель применительно к тоничности и рН основана на составе лактированного раствора Рингера, как описано выше.
[0087] Размер капель
[0088] Важно, чтобы размер силиконовых капель в композиции находился в соответствующих диапазонах для обеспечения стимуляции образования достаточно высококачественного коллагена с требуемыми свойствами. Композиции согласно настоящему изобретению получают таким образом, чтобы они содержали диспергированные силиконовые капли с требуемым фракционным составом. Как обсуждалось выше, капли, которые либо слишком большие, либо слишком маленькие, являются нежелательными, при этом предпочтительным является равномерное распределение капель по размеру. Размер диспергированных силиконовых капель можно определить с помощью микроскопии и других методов, доступных специалисту в данной области техники. Размер капель может быть представлен в виде среднего или усредненного размера и может быть приведен с распределением фракционного состава. Средний диаметр силиконового масла в композициях, подходящих для применения в настоящем изобретении, составляет от 30 микрон до 2000 микрон, согласно другим вариантам реализации от 40 микрон до 200 микрон и согласно дополнительным вариантам реализации от 50 микрон до 100 микрон. Согласно определенным вариантам реализации средний диаметр силиконовых капель составляет более 100 мкм.
[0089] Согласно некоторым вариантам реализации средний диаметр силиконовых капель составляет от 0,01 до 5 микрон, или существенная часть всей совокупности силиконовых капель находится в диапазоне от 0,01 до 5 микрон. Предполагается, что капли в таком диапазоне помогут вызвать дополнительное образование коллагена за счет химической реакции на раздражение, подобно тому, как происходит, когда тетрациклин или тальк помещают во внутриплевральное пространство, чтобы вызвать плевродез. См., например, Fentiman с соавторами (1986). «А comparison of intracavitary talc and tetracycline for the control of pleural effusion secondary to breast сапсег». European journal of cancer & clinical oncology. 22. 1079-81. Предполагается, что эффективная химическая реакция образования коллагена будет вызвана композицией согласно настоящему изобретению, содержащей силиконовые капли с диаметром от 0,01 до 5 микрон, при этом указанные капли составляют 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% или 100% от всей совокупности силиконовых капель в композиции.
[0090] Стабильность и способность композиции к биологическому разложению
[0091] Композиции согласно настоящему изобретению должны обладать подходящей стабильностью, в том числе стабильностью при хранении, стабильностью при применении и инъекции, а также стабильностью после инъекции. Согласно некоторым вариантам реализации желательно заморозить композиции, предназначенные для хранения. В общем случае было бы желательно иметь композиции, которые можно хранить в течение до примерно 45 дней, после чего могут потребоваться дополнительные испытания физической и химической стабильности согласно FDA (Управлению по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США). Когда продукт заморожен, то его размораживают перед применением. В общем случае согласно FDA требуется, чтобы сложные продукты были использованы в пределах 72 часов после приготовления или размораживания.
[0092] Композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно являются биологически разлагаемыми при имплантации человеку или другому более низшему животному. В частности, загущающий компонент композиции выбирают таким образом, чтобы он разлагался (например, растворялся) при имплантации хозяину, чтобы обеспечить тканям хозяина (в том числе образующемуся коллагену) все больший доступ к силиконовым каплям с течением времени. Таким образом, предложенная композиция обеспечивает временный каркас для роста коллагена между силиконовыми каплями.
[0093] Время, затраченное на растворение каркаса, можно регулировать посредством выбора загустителя. Каркас предпочтительно растворяется через от 7 до 70 дней или от 10 до 36 дней или от 14 до 28 дней. Временный интервал от 14 до 28 дней является наиболее предпочтительным для увеличения размера тела полового члена - головки полового члена - мошонки с учетом необходимости избежания сексуальной активности, включая физическую стимуляцию увеличенных участков, до тех пор, пока каркас не растворится.
[0094] Скорость биологического разложения загустителя можно регулировать, например, путем выбора загустителя, регулировки длины цепи загустителя и регулировки степени сшивания загустителя. Долговечные высокосшитые загустители, такие как JUVEDERM и RESTYI-ANE, приведут к образованию каркасов, которые растворяются слишком медленно для увеличения размера тела полового члена - головки полового члена - мошонки. С другой стороны, если загуститель растворяется слишком быстро, силиконовые капли будут слипаться и образуются крупные комки, способность к перемещению увеличится и будет образовано меньшее количество общего коллагена. Предпочтительно, когда образуется много маленьких силиконовых капель, окруженных коллагеном, а не одна большая силиконовая капля, окруженная коллагеном, поскольку количество коллагена, образующегося вокруг маленьких силиконовых капель, будет в целом намного больше.
[0095] Способ получения композиции
[0096] Композиции согласно настоящему изобретению получают путем применения следующей общей процедуры, хотя предполагаются и другие варианты реализации. В общем случае дисперсии силиконового масло в воде приготавливают путем раздельного получения силиконовой фазы и водной фазы, а затем объединения указанных фаз путем подходящего смешивания. Такие процессы включают общие стадии
[0097] (i) получения фазы силиконового масла, включающего стадии:
[0098] (а) стерилизации и депирогенизации образца силиконового масла до тех пор, пока он по существу не простерилизуется и не будет содержать пироген;
[0099] (b) смешивания полученного образца стерильного и не содержащего пироген силиконового масла с от примерно равного объема до примерно четырех-пяти объемов стерильной воды для инъекций в течение примерно 5 минут при скорости вращения примерно от 1200 до 1500 об/мин,
[00100] (с) обеспечения разделения смеси силиконового масла и воды на две фазы,
[00101] (d) удаления нижней водной фазы и сбора верхней силиконовой фазы (для удаления молекул с более низкой молекулярной массой, образующихся при производстве силиконового масла, и, таким образом, значительного уменьшения потенциальной химической токсичности и/или аллергических реакций под действием силиконового масло),
[00102] (е) повторения стадий (b)-(d) с применением силиконового масла один или более дополнительных раз,
[00103] (ii) получения загущенной водной фазы, включающего стадии:
[00104] (а) растворения загустителя в стерильной воде для инъекций или стерильном растворе, выбранном из физиологического раствора, раствора Рингера и лактированного раствора Рингера, при перемешивании с образованием раствора загущенной водной фазы,
[00105] (b) стерилизации раствора загущенной водной фазы,
[00106] (с) факультативно замораживания и размораживания стерилизованного раствора загущенной водной фазы,
[00107] и,
[00108] (iii) получения дисперсии силиконового масла в воде, включающего стадии:
[00109] (а) добавления приблизительно 40 объемных частей фазы силиконового масла к приблизительно 60 объемным частям загущенной водной фазы при перемешивании с образованием дисперсии силиконового масла в воде.
[00110] Описанную выше процедуру можно легко модифицировать для включения сшивающего агента для загустителя путем выполнения альтернативного варианта стадий (а)-(с) стадии (ii), описанной выше, в соответствии со стадиями (а)-(d):
[00111] (ii) получения сшитой загущенной водной фазы, включающего стадии:
[00112] (а) растворения сшивающего агента в стерильной воде для инъекций или стерильном растворе, выбранном физиологического раствора, раствора Рингера и лактированного раствора Рингера, при перемешивании с получением раствора сшивающего агента,
[00113] (b) растворения загустителя в растворе сшивающего агента с образованием раствора загущенной водной фазы,
[00114] (с) стерилизации раствора загущенной водной фазы,
[00115] (d) факультативно замораживания и размораживания стерилизованного раствора загущенной водной фазы.
[00116] Способ лечения
[00117] Композиции согласно настоящему изобретению можно использовать для стимуляции продуцирования коллагена у млекопитающих, нуждающихся в этом, и, в частности, у людей. Стимуляцию коллагена можно применять для обеспечения различных способов лечения или косметических эффектов, некоторые неограничивающие примеры которых включают: стимуляцию продуцирования коллагена для увеличения полового члена или мошонки; стимуляцию продуцирования коллагена для уменьшения морщин на коже лица или тела; стимуляцию продуцирования коллагена для уменьшения или сглаживания целлюлита; стимуляцию продуцирования коллагена для устранения рубцов; или стимуляцию продуцирования коллагена для устранения грыжи. Другие неограничивающие варианты применения включают: стимуляцию продуцирования коллагена для улучшения тела или лица, дополнительными примерами которого являются изменение формы носа, ушей, подбородка, щек, окологлазничных областей, лба, обвислой шеи; восстановление или увеличение грудной или брюшной мускулатуры; увеличение ягодиц; наполнение или минимизацию дефектов в виде вогнутой поверхности кожи, увеличение груди; омоложение рук; изменение формы стоп - в частности, утолщение нижней части стоп; внутрисуставное лечение суставов; восстановление тканей или восстановление после повреждения; заживление ран, например, от ожогов или других травм; ускорение заживления и введение протезов и имплантатов; и меж- или внутриплевральное лечение таких состояний, как отек.
[00118] Перечисленные способы стимуляции коллагена включают осторожную инъекцию требуемого объема эмульсии силиконового масла в воде в ткань-мишень. Для таких инъекций обычно используют иглы или канюли от 14 до 32-го калибра. Инъекцию можно сделать субдермально (внутрикожно) или подкожно, причем в общем случае подкожная инъекция является предпочтительной. Объем эмульсии силиконового масла в воде будет варьироваться в зависимости от ткани, подвергаемой лечению, и концентрации силиконового масла в эмульсии. Ниже приведены некоторые неограничивающие примеры объемов силиконового масла: от примерно 5 до примерно 80 куб. см (см3 или мл) или от 20 до 60 куб. см для тела полового члена, от примерно 50 до примерно 150 куб. см для мошонки и от примерно 200 до примерно 2000 куб. см для ягодиц.
[00119] ПРИМЕРЫ
[00120] В следующих примера дополнительно описаны и продемонстрированы варианты реализации, лежащие в пределах объема настоящего изобретения. Указанные примеры приведены исключительно с целью иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничения настоящего изобретения, поскольку возможны его многие варианты, не выходящие за пределы сущности и объема изобретения.
[00121] Примеры 1-12
[00122] В примерах, описанных ниже в таблице 1, композиции силиконового масла инъецировали в тело полового члена группы мужчин с применением следующей методики.
[00123] Для инъецирования композиции силиконового масла в подкожное пространство тела полового члена использовали канюлю 18-го калибра. Через кожу тела полового члена был сделан порт путем поверхностного протыкания кожи иглой 18-го калибра вдоль бокового среднего участка тела полового члена. После создания порта через него вставляли канюлю 18-го калибра и инъецировали композицию силиконового масла в подкожное пространство тела полового члена. Композицию силиконового масла инъецировали через канюлю с помощью шприца объемом 10 куб. см, прикрепленного к канюле. Шприц отсоединяли от канюли, повторно загружали дополнительной порцией композиции силиконового масла и снова подсоединяли к канюле для дополнительной инъекции, при необходимости, с целью обеспечения требуемого объема композиции у пациента.
[00124] Композиция равномерно распределялась по всему подкожному пространству тела полового члена, включая всю дорсальную, боковую и вентральную поверхности. Учитывая, что использовалась канюля (имеющая тупой кончик), была возможна значительная свобода перемещения, поскольку ткань не подвергалась разрезанию и повреждению острым концом иглы. Поэтому рекомендуется не использовать иглу для первоначального размещения композиции, а применять канюлю с тупым кончиком.
[00125] После первой обработки наполнителем и последующего образования коллагена применение только канюли не является оптимальным с точки зрения размещения наполнителя и клинических результатов. После первой обработки наполнителем такое наслоение вновь образованного коллагена больше не обеспечит полную свободу движения канюли вследствие фундаментального архитектурного изменения, которое произошло под кожей полового члена или в подкожном пространстве. Такое образование новое коллагена приводит к увеличению плотности ткани, которое теперь будет препятствовать оптимальному и эффективному проникновению инструмента с тупым кончиком (канюли). Поэтому теперь, когда этот вновь образованный коллаген занимает указанное пространство, возможность свободного перемещения канюли становится ограниченной. Соответственно, для всех последующих лечебных процедур предпочтительной является техника комбинирования канюли и иглы. Такой новый слой коллагена, присутствующий в подкожном пространстве после первой процедуры по увеличению размера полового члена, наиболее эффективно поддается проникновению и заполнению с помощью иглы и дополнительной силы.
[00126] Для обеспечения позиционного механизма (игла) и силы (шприц объемом 1 куб. см), необходимых для размещения композиции наполнителя на месте, наиболее предпочтительно использовать шприц объемом 1 куб. см с прикрепленной иглой 25-го калибра. Например, такую иглу можно легко поместить в пространство с коллагеном при минимальном усилии. Шприц объемом 1 куб. см обеспечит силу, под действием которой происходит доставка содержимого шприца. Более крупные шприцы обеспечат меньшие уровни силы на единицу площади и поэтому являются менее предпочтительными. Шприц объемом 1 куб. см с иглой малого калибра обеспечивает превосходное увеличение и симметричные результаты, особенно при применении для лечебных процедур, проводимых после начальной обработки с формированием первого слоя коллагена.
[00127] Канюля является менее предпочтительной в таких обстоятельствах, поскольку тупой кончик будет с трудом проникать в новое плотное образование коллагена. Кроме того, техника с применением иглы также позволяет размещать наполнитель непосредственно над, внутри и под вновь образованным коллагеном с точностью и с точными количествами, что при применении канюли невозможно легко сделать. Применение на этой стадии только канюли приведет к более высокому риску асимметричного размещения и, таким образом, к асимметричным результатам (образованию комков и клинически неприемлемым результатам). При применении подходящей техники комбинирования канюли и шприца имеющееся свободное пространство можно обработать с помощью канюли, а более плотные зоны коллагена можно обработать с помощью иглы.
[00128] После размещения композиции были предприняты значительные попытки формования и придания формы композиции на месте путем давления и манипулирования вручную, с помощью пальцев и рук. Применение давления и манипуляций имеет важное значение для обеспечения равномерного распределения композиции. Если такие манипуляции не сделаны, могут появиться большие комковатые и асимметричные участки коллагена.
[00129] В следующих примерах были выполнены измерения обхвата полового члена в расслабленном состоянии (измерения в расслабленном состоянии) до и после инъекции в тело полового члена от 35 до 40 куб. см композиции наполнителя. Применяемые композиции приведены ниже в таблице 1. Результаты показаны ниже в таблицах 2 и 3. Согласно оценкам значения в эрегированном состоянии были на 25% больше, чем при измерении в расслабленном состоянии.
[001301 
[00131] 
[00132] 
[00133] Полученные данные продемонстрировали, что масла с повышенными значениями вязкости обеспечили лучшие клинические результаты с меньшим количеством побочных эффектов. Более конкретно, тенденции, наблюдаемые при применении масла с высокой вязкостью, составляющей 12500 сСт, приводили к редким случаям комковатости (коалесценции масла) и миграции масла. Масла с высокой вязкостью проявляли пониженную коалесценцию капель масла, что позволяло предотвратить образование более крупных капель и комков масла и значительно снижало риск миграции.
[00134] Полученные данные также свидетельствуют, что слабое сшивание загустителя позволяет обеспечить лучшие результаты, чем несшитый загуститель. Наилучшие результаты были продемонстрированы при применении комбинации высоковязкого масла со слабо сшитым загустителем. КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) по своей природе более трудно расщепляется человеческим организмом, чем ГК (от 5 до 7 дней относительно от 48 до 72 часов, соответственно). Таким образом, несшитая КМЦ является предпочтительной по сравнению с несшитой ГК, но слабо сшитая КМЦ предпочтительнее и той и другой.
[00135] Несмотря на отсутствие исследований, предполагается, что применение несшитой ГК приведет к неприемлемым клиническим результатам из-за преждевременного растворения, что ведет к повышенному риску коалесценции масла, образованию комков и большей миграции в области лобка и мошонки.
[00136] Можно ожидать, что высокосшитая ГК (например, обнаруженная в коммерческих продуктах, таких как JUVEDERM и RESTYLANE) будет растворяться слишком медленно, чтобы обеспечить в разумные сроки образование каркаса для роста коллагена. По нескольким причинам это особенно проблематично для пациента, подвергающегося увеличению размера полового члена.
[00137] Во-первых, пациент не будет ждать до 1,5 лет, пока образуется коллаген, прежде чем возобновить половые сношения. Вступление в половые сношения до полного образования коллагена физически подтолкнет неконвертированную нестабильную смесь в область лобка и/или мошонки. Высокосшитая ГК будет сильно замедлять образование коллагена, что приведет к задержке прикрепления коллагена к окружающим тканям, вызывая нестабильность и подвижность наполнителя во время физического давления.
[00138] Во-вторых, существует высокий риск развития дисбаланса и появления асимметричной формы из-за длительного продуцирования коллагена органом, который изо дня в день расширяется, сжимается, изгибается и т.п., что приводит к увеличению смещения и перемещению материала-наполнителя, что в свою очередь повышает риск придания неправильной формы.
[00139] Кроме того, применение более долгодействующего наполнителя, такого как JUVEDERM, в объемах, необходимых для заметного наращивания ткани в области тела полового члена, головки полового члена и/или мошонки, приведет к увеличению возможности миграции больших количеств наполнителя перед закреплением путем образования коллагена. Риск перемещения таких более долгодействующих наполнителей в области лобка и/или мошонки был бы неприемлемо высоким, что по существу исключает применение таких наполнителей в больших объемах. Хотя теоретически можно уменьшить риск перемещения большого объема наполнителя путем инъекции меньших количеств более долгодействующих наполнителей в течение длительного периода времени, количество процедур, необходимых для достижения заметного наращивания, делает такой способ лечения практически нецелесообразным и непривлекательным для пациентов.
[00140] Вышеприведенные варианты композиций и способов, согласно такому примеру демонстрируют, что композиции и способы, предложенные в настоящем изобретении, можно использовать для стимуляции продуцирования коллагена с целью увеличения мужских органов. Композиции и способы согласно настоящему изобретению также применимы, например, для стимуляции продуцирования коллагена для уменьшения морщин на коже лица или тела, сглаживания целлюлита, устранения рубцов, устранения грыжи и увеличения груди.
[00141] Хотя настоящее изобретение было описано подробно и со ссылкой на его конкретные примеры, для специалиста в данной области техники будет очевидно, что в нем могут быть сделаны различные изменения и модификации, без отклонения от сущности и объема изобретения.
Claims (50)
1. Композиция наполнителя, содержащая:
(a) от 1 до 80% мас. силикона, включающего полидиметилсилоксан, с вязкостью по меньшей мере 12500 сантистокс (сСт);
(b) от 20 до 95% мас. воды; и
(c) от 0,005 до 10% мас. загустителя, представляющего собой карбоксиметилцеллюлозу или гиалуроновую кислоту,
при этом указанная композиция наполнителя представляет собой фармацевтически приемлемую эмульсию, силикон диспергирован в воде в виде капель, средний диаметр которых составляет 2000 мкм или менее, и загуститель при подкожной имплантации человеку является достаточно биологически разлагаемым, чтобы обеспечить временный каркас для роста коллагена между силиконовыми каплями.
2. Композиция наполнителя по п. 1, в которой силикон представляет собой масло, вязкость силикона составляет от 12500 до 30000 сСт, эмульсия представляет собой эмульсию типа «масло в воде» и средний диаметр силиконовых капель составляет от 30 до 2000 мкм.
3. Композиция наполнителя по любому из пп. 1, 2, в которой загуститель при подкожной имплантации является достаточно биологически разлагаемым, так что временный каркас растворяется в течение 14-28 дней.
4. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-3, в которой средний диаметр силиконовых капель составляет более 100 мкм.
5. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-4, в которой загуститель представляет собой гиалуроновую кислоту.
6. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-4, в которой загуститель представляет собой карбоксиметилцеллюлозу.
7. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-6, в которой загуститель сшивают с 1,4-бутандиол диглицидиловым эфиром в количестве от 0,05 до 7% в расчете на массу загустителя.
8. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-4, в которой загуститель представляет собой гиалуроновую кислоту, сшитую со степенью модификации от 0,1 до 0,9.
9. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-8, в которой вязкость указанной композиции наполнителя составляет от 12500 до 20000000 сСт.
10. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-9, в которой силикон составляет от 20 до 50% мас. относительно композиции наполнителя.
11. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-10, в которой вода составляет от 50 до 80% мас. относительно композиции наполнителя.
12. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-11, в которой загуститель составляет от 0,01 до 1% мас. относительно композиции наполнителя.
13. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-12, дополнительно содержащая по меньшей мере один ион, выбранный из группы, состоящей из:
до 154 ммоль/л ионов натрия;
до 154 ммоль/л ионов хлорида;
до 28 ммоль/л ионов лактата;
до 4 ммоль/л ионов калия; и
до 1,5 ммоль/л ионов кальция.
14. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-13, которая является эффективной в отношении стимулирования образования коллагеновой матрицы, закрепляющей силиконовые капли на месте по мере растворения временного каркаса.
15. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-14, в которой по меньшей мере 1% мас. силиконовых капель имеют диаметр от 0,01 до 5 мкм.
16. Композиция наполнителя по любому из пп. 1 или 3-15, в которой средний диаметр силиконовых капель составляет от 0,01 до 5 мкм.
17. Способ получения композиции наполнителя по любому из пп. 1-16, включающий стадии:
(i) получения силиконовой фазы, включающего стадии:
(a) обеспечения силикона, который является по существу стерильным и по существу не содержит пироген;
(b) смешивания силикона с 1-5 объемами стерильной воды для инъекций в течение от 4 до 6 минут со скоростью от 1200 до 1500 об/мин;
(c) обеспечения разделения смеси силикона и воды на нижнюю водную фазу и верхнюю силиконовую фазу;
(d) удаления нижней водной фазы и сбора верхней силиконовой фазы; и
(е) повторения стадий (b)-(d) с силиконом по меньшей мере один раз с получением силиконовой фазы;
(ii) получения раствора загущенной водной фазы, включающего стадии:
(a) растворения при перемешивании загустителя в стерильном растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды для инъекций, физиологического раствора, раствора Рингера и лактированного раствора Рингера, с получением раствора загущенной водной фазы;
(b) стерилизации раствора загущенной водной фазы; и
(c) факультативно замораживания и размораживания стерилизованного раствора загущенной водной фазы; и
(iii) получения силиконовой эмульсии путем объединения при перемешивании от 35 до 45 частей по объему силиконовой фазы с от 55 до 65 частями по объему раствора загущенной водной фазы с получением эмульсии силикона в воде.
18. Способ по п. 17, в котором стерильный растворитель содержит сшивающий агент, образующий в загустителе поперечные связи.
19. Способ по п. 17 или 18, в котором сшивающий агент представляет собой 1,4-бутандиол диглицидиловый эфир в количестве от 0,05 до 7% в расчете на массу загустителя.
20. Способ наращивания мягких тканей, включающий подкожное инъецирование пациенту композиции наполнителя по любому из пп. 1-16.
21. Способ наращивания мягких тканей по п. 20, в котором объем, составляющий от 5 до 100 мл, инъецируют в одно место инъекции при однократном введении.
22. Способ наращивания мягких тканей по п. 20 или 21, в котором:
композиция наполнителя стимулирует рост коллагена;
загуститель образует временный каркас для роста коллагена между силиконовыми каплями; и
коллагеновая матрица закрепляет силиконовые капли на месте по мере растворения временного каркаса в течение от 14 до 28 дней.
23. Способ наращивания мягких тканей по любому из пп. 20-22, в котором композицию наполнителя инъецируют в пенис или мошонку для увеличения размера пениса или мошонки.
24. Способ наращивания мягких тканей по любому из пп. 20-22, в котором указанной композицией наполнителя заполняют морщину или углубление на лице или теле.
25. Способ наращивания мягких тканей по любому из пп. 20-22, в котором устраняют шрам.
26. Способ наращивания мягких тканей по любому из пп. 20-22, в котором устраняют грыжу.
27. Способ наращивания мягких тканей по любому из пп. 20-22, в котором композицию наполнителя инъецируют в грудь для увеличения груди.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15/405,240 | 2017-01-12 | ||
| US15/405,240 US9993578B1 (en) | 2017-01-12 | 2017-01-12 | Silicone oil-in-water composition useful as an injectable filler and as a scaffold for collagen growth |
| PCT/US2018/013512 WO2018132669A1 (en) | 2017-01-12 | 2018-01-12 | Silicone oil-in-water composition useful as an injectable filler and as a scaffold for collagen growth |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019125245A RU2019125245A (ru) | 2021-02-12 |
| RU2019125245A3 RU2019125245A3 (ru) | 2021-05-14 |
| RU2772483C2 true RU2772483C2 (ru) | 2022-05-20 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4940697A (en) * | 1987-12-04 | 1990-07-10 | Atsushi Saisho | Injection material for cosmetic treatment |
| SU1651889A1 (ru) * | 1987-07-14 | 1991-05-30 | Центральный научно-исследовательский институт стоматологии | Состав дл коррекции дефектов м гких тканей лица |
| RU2448740C2 (ru) * | 2006-12-06 | 2012-04-27 | Пьер Фабр Дермо-Косметик | Гель гиалуроновой кислоты для внутрикожной инъекции |
| US20140079686A1 (en) * | 2010-12-06 | 2014-03-20 | Shikha P. Barman | Methods For Treating Baldness And Promoting Hair Growth |
| US20160354516A1 (en) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Gary Chuang | Minimally Invasive Method of Augmenting a Glans Penis with Intradermal Filler Material |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1651889A1 (ru) * | 1987-07-14 | 1991-05-30 | Центральный научно-исследовательский институт стоматологии | Состав дл коррекции дефектов м гких тканей лица |
| US4940697A (en) * | 1987-12-04 | 1990-07-10 | Atsushi Saisho | Injection material for cosmetic treatment |
| RU2448740C2 (ru) * | 2006-12-06 | 2012-04-27 | Пьер Фабр Дермо-Косметик | Гель гиалуроновой кислоты для внутрикожной инъекции |
| US20140079686A1 (en) * | 2010-12-06 | 2014-03-20 | Shikha P. Barman | Methods For Treating Baldness And Promoting Hair Growth |
| US20160354516A1 (en) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Gary Chuang | Minimally Invasive Method of Augmenting a Glans Penis with Intradermal Filler Material |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3049877C (en) | Silicone oil-in-water composition useful as an injectable filler and as a scaffold for collagen growth | |
| US11992580B2 (en) | Method of soft tissue augmentation | |
| Narins et al. | Injectable skin fillers | |
| RU2715234C2 (ru) | Имплантаты для моделирования, увеличения или коррекции частей лица, например подбородка | |
| EP2205194A1 (en) | Alloplastic injectable dermal filler and methods of use thereof | |
| Naoum et al. | Dermal filler materials and botulin toxin. | |
| WO2020242420A1 (en) | A hybrid hydrogel used as a dermal filler and its production method | |
| Thioly-Bensoussan | Non–hyaluronic acid fillers | |
| US20230414828A1 (en) | Multiple viscosity oil-in-water composition useful as an injectable filler and a scaffold for collagen growth | |
| RU2772483C2 (ru) | Композиция силиконового масла в воде, пригодная в качестве инъецируемого наполнителя и в качестве каркаса для роста коллагена | |
| HK40017002B (en) | Silicone oil-in-water composition useful as an injectable filler and as a scaffold for collagen growth | |
| HK40017002A (en) | Silicone oil-in-water composition useful as an injectable filler and as a scaffold for collagen growth | |
| Burgess | Soft tissue augmentation | |
| Chao et al. | Adapting Injection Techniques to Different Filling Materials | |
| Narins | Update On Fillers | |
| HK1150984A (en) | Particles for soft tissue augmentation | |
| MX2007009730A (es) | Una composicion a base de perhidro-escualeno y colagena-polivinilpirrolidona para rellenar depresiones cutaneas menores. |