ES2928369T3

ES2928369T3 - Procedimiento para preparar extractos de hierbas

Info

Publication number: ES2928369T3
Application number: ES16846968T
Authority: ES
Inventors: Kirti S Laddha; Shreeram N Agharkar
Original assignee: Moleac Pte Ltd
Current assignee: Moleac Pte Ltd
Priority date: 2015-09-14
Filing date: 2016-09-13
Publication date: 2022-11-17
Anticipated expiration: 2036-09-13
Also published as: LT3349772T; AU2016322351B2; WO2017048191A1; HK1252102A1; JP2021107411A; RU2018112123A3; CN113893278A; SMT202200401T1; US20180264062A1; US10463707B2; AU2016322351A1; EP3349772B1; CA2998577C; SI3349772T1; EP3349772A1; MY191037A; HUE060248T2; HRP20221255T1; PL3349772T3; MX2018003135A

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para preparar composiciones farmacéuticas y otros productos herbales derivados de hierbas de la Medicina Tradicional China (MTC), incluyendo Radix astragali (Milkvetch - Huang Qi), Ligusticum chuanxiong (Chuan Xiong), Radix angelicae sinensis (Chinese Angelica - Dang Gui) y Radix polygalae (hierba blanca de hoja fina- Yuan Zhi). El proceso incluye una sola extracción de las hierbas MTC por calentamiento en un solvente hidroalcohólico, donde el alcohol puede ser etanol. La Figura 2 proporciona una visión general de una realización del proceso. La invención también se refiere a los productos del proceso de la invención y su uso en el tratamiento del accidente cerebrovascular y diversos trastornos neurológicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para preparar extractos de hierbas

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar extractos de hierbas utilizados en la medicina tradicional china (MTC). La invención se define mediante las reivindicaciones.

Antecedentes

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento simplificado para la producción simultánea de ciertos extractos de hierbas. El procedimiento de la invención incluye una etapa de extracción novedosa de forma que los extractos resultantes se pueden usar en la preparación de productos a base de hierbas que tienen beneficios medicinales.

La presente invención puede, en particular, aplicarse a la producción de extractos múltiples utilizados en la preparación de los productos comerciales MLC601™ y MLC901™. MLC601™ y MLC901™ son productos MTC que comprenden nueve extractos de hierbas MTC. MLC601™ y MLC901™ se utilizan principalmente en el tratamiento de los derrames cerebrales o accidentes cerebrovasculares, pero se ha informado de otros varios usos, incluidos los usos descritos en los documentos de las patentes WO2007/106049, WO2010/053456, WO2010/110755 y WO 2013/141818.

El documento de la patente CN 1965966A describe un procedimiento para producir MLC601, que comprende los nueve extractos herbales de MLC901 de la medicina tradicional china, además de cinco extractos de medicina tradicional china de origen animal. El procedimiento incluye una etapa de extracción con agua que consiste en hervir en agua nueve productos de hierbas MTC tres veces durante 1 a 4 horas cada vez. Los extractos resultantes se procesan adicionalmente mediante etapas de concentración, precipitación con alcohol, recuperación de etanol y secado para producir una pasta. Luego se agregan los cinco extractos de MTC de animales, la pasta se muele para dar un polvo y se le da forma de gránulos, que se rocían con aceites volátiles de Rhizoma Chuanxiong, Angelica y Acorus gramineus, y se envasan en cápsulas.

También se conocen procedimientos para preparar una mezcla de extractos de hierbas a partir de los documentos de las patentes CN103947888, CN102846824, CN102847061, CN102078520 y CN102600321.

El presente procedimiento tiene modificaciones importantes, múltiples y no obvias sobre los procedimientos anteriores para proporcionar extractos herbales de la medicina tradicional china que pueden incorporarse en productos tales como MLC601 y MLC901.

Resumen

Conforme a la presente invención, se proporciona un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1.

El procedimiento también puede incluir opcionalmente la extracción de las siguientes hierbas que se añaden al extractor antes del calentamiento de la mezcla en un disolvente hidroalcohólico:

a) Radix et rhizoma Salviae miltiorrhizae (raíz de salvia roja o dan shen);

b) Radix Paeoniae rubra (raíz de peonía roja):

c) Flor de Carthamus tinctorius (cártamo o honghua);

d) Semen Persicae (semillas de Prunus pérsica (melocotón) o taoren); y

e) Rhizoma Acori tatarinowii (rizoma de ácoro o shichangpu).

El procedimiento de la presente invención permite mejorar la capacidad de fabricación debido a su mayor simplicidad, comodidad y eficacia. En particular, el procedimiento requiere menos pasos que los procedimientos descritos anteriormente, y se pueden omitir varios pasos que consumen mucho tiempo. Los beneficios resultantes incluyen reducciones en el tiempo de procesamiento, en la energía y los costes.

El procedimiento de la presente invención se puede usar para preparar los productos MLC 601 o MLC901 sin la inclusión de una etapa que implique la eliminación y el uso de aceite volátil de Rhizoma Chuanxiong, Angelica y Acorus gramineus. El procedimiento tampoco requiere precipitación con alcohol o extracciones múltiples sobre la misma masa, tal como se describe en anteriores procedimientos descritos para preparar MLC 601 y MLC901. De hecho, el procedimiento de la presente invención puede comprender convenientemente un solo paso de extracción.

La presente invención también demuestra una mayor reproducibilidad del proceso, lo que conduce a lotes de producto más uniformes cuando se llevan a escala de niveles de producción.

Glosario

Esta sección está destinada a brindar orientación sobre la interpretación de las palabras y frases que se indican a continuación (y, cuando corresponda, las variantes gramaticales de las mismas). En otras secciones de esta especificación se puede encontrar orientación adicional sobre la interpretación de ciertas palabras y frases tal y como se usan en este documento (y, cuando corresponda, variantes gramaticales de las mismas).

Los términos "un" y "el" se emplean para describir elementos y componentes de la invención. Esto se hace simplemente por conveniencia y para dar una idea general de la invención. Debería entenderse que esta descripción incluye los términos “uno” o “al menos uno” y que el singular también incluye el plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, el término "un excipiente" incluye una referencia a un solo excipiente, así como a una pluralidad de excipientes (incluyendo mezclas de excipientes) y la referencia a "el excipiente" generalmente incluye una referencia a uno o más excipientes. También se debe tener en cuenta que el término "o" se emplea generalmente en su sentido que incluye "y/o" a menos que el contenido indique claramente lo contrario.

Se entenderá que, aunque los términos "primero", "segundo", "tercero", "a),", "b)" y "c), etc. pueden usarse aquí para describir diversos elementos de la invención, los términos "primero", "segundo", "tercero", "a)," "b)" y "c)", etc. no tienen por objeto transmitir necesariamente una secuencia u otra jerarquía respecto de los elementos asociados, sino que pueden utilizarse únicamente con fines de identificación. La secuencia de operaciones (o pasos) no se limita al orden presentado a menos que se indique específicamente lo contrario o que esté implícito lo contrario, por el contexto en el que se realiza la combinación a la que se hace referencia. Cualquier combinación de métodos o pasos del proceso tal como se usa en el presente documento se puede realizar en cualquier orden (y en algunos casos simultáneamente), a menos que se indique específicamente lo contrario o que esté implícito lo contrario, por el contexto en el que se realiza la combinación a la que se hace referencia.

Tal como se usa en este documento, el término "aproximadamente" en relación con un valor numérico pretende abarcar variaciones de ± 50%, ± 40%, ± 30%, ± 25%, ± 20%, 15%, ± 10%, ± 5%, 3%, 2%, ± 1%, ± 0,5%, 0,25% o incluso ± 0,1% de la cantidad especificada. Cuando sea necesario, la palabra "aproximadamente" puede omitirse de la definición o descripción de la invención.

Se pretende que el término "combinar", tal como se usa en el presente documento en relación con la combinación de dos o más fracciones, se interprete en sentido amplio. El término incluye asociar los dos o más fracciones entre sí de cualquier manera adecuada y en cualquier orden deseado o adecuado. En ciertas realizaciones, esto puede implicar unir uniforme e íntimamente las fracciones en asociación. En ciertas realizaciones, el término "combinar" puede referirse a mezclar, combinar, recubrir o a cualquier otro medio adecuado para combinar las dos o más fracciones.

Tal como se usa en este documento, el término "que comprende" significa "que incluye". Por lo tanto, debe entenderse que el término "que comprende" incluye dentro de su alcance realizaciones en las que están presentes uno o más elementos adicionales no enumerados, así como el término más restrictivo "que consta de" (es decir, donde solo están presentes los elementos enumerados).

El término "dosis diaria", tal como se usa en el presente documento, puede adoptar la forma de un único comprimido o cápsula, etc., o múltiples comprimidos o cápsulas, etc., para tomar en un día determinado. Sin embargo, debe entenderse que las dosis pueden variar según los requisitos de los pacientes y la gravedad de la afección que se está tratando, etc.

El término "hierba", tal como se utiliza en el presente documento, incluye una referencia a una planta valorada por sus propiedades medicinales y a cualquier parte de la planta o materia derivada de la planta (por ejemplo, extractos de hierbas o decocciones) que contienen componente(s) activo(s) de la hierba, y preferentemente el o los componentes principales médicamente activos de la hierba. Un ejemplo de una hierba es una medicina tradicional china de origen vegetal, pero se consideran otras hierbas, como materiales de origen vegetal utilizados en medicina Kampo o ayurvédica, etc

El término "neuroacondicionamiento", tal como se usa en el presente documento, incluye una referencia a eventos moleculares inducidos farmacológicamente que previenen o reducen posibles daños cerebrales futuros. El neuroacondicionamiento da como resultado proporcionar tolerancia al cerebro frente a un suceso isquémico, epiléptico u otro evento dañino. El efecto es similar al preacondicionamiento (un enfoque clínico y experimental que ha demostrado ser efectivo), pero no requiere exposición a estímulos estresantes. El neuroacondicionamiento induce profilácticamente una tolerancia en el paciente, como aquellos en riesgo de daño. Entre los ejemplos de dichos daños se incluyen daños resultantes de una condición seleccionada en el grupo que consiste en: condición isquémica, transitoria o permanente, focal o generalizada; convulsión, focal o generalizada; inflamatoria; tóxica (por ejemplo, radiación, química o relacionada con drogas); inmunológica; infecciosa; metabólica, nutricional; traumática; compresiva; neoplásica; degenerativa; genética, congénita; y de procedimiento (incluidos, por ejemplo, los que requieren anestesia general, pinzamiento de los vasos principales o apertura de la cavidad craneal).

El término "neuroprotección", tal como se usa en el presente documento, incluye una referencia a la conservación del tejido neuronal en riesgo de muerte, tal como durante un accidente cerebrovascular o después de un accidente cerebrovascular. El término "neuroprotección" (y para evitar dudas, las variantes gramaticales del mismo) puede referirse, en consecuencia, a la estimulación o promoción de la supervivencia celular, o prevención de la muerte celular, cuando la célula está en riesgo de muerte celular, como cuando la célula ha sido traumatizada y tiene una alta probabilidad de morir en circunstancias normales (es decir, sin intervención / tratamiento). La neuroprotección se puede utilizar para proteger las células del estrés (por ejemplo, de la falta de oxígeno, falta de glucosa, estrés por glutamato, por radicales libres) dentro del sistema nervioso, tal como dentro del cerebro. También al promover la supervivencia es posible prevenir o ralentizar enfermedades o prevenir o ralentizar una mayor degeneración del sistema nervioso en individuos que padecen un trastorno degenerativo.

El término "accidente cerebrovascular o ictus" se refiere a la muerte súbita de las células de los tejidos debido a la falta de oxígeno cuando el flujo sanguíneo se ve afectado por el bloqueo o la ruptura de una arteria. El accidente cerebrovascular es un accidente vascular que puede ocurrir en el cerebro o en el sistema cardíaco. Esta última condición se conoce médicamente como "infarto de miocardio" y más comúnmente es conocida como "ataque al corazón". El ictus cerebral incluye el ictus cerebral isquémico y el hemorrágico.

El término "tratamiento", tal como se utiliza en el presente documento, debe interpretarse de manera amplia e incluye una referencia a todos y cada uno de los usos que remedian una enfermedad o trastorno, o los síntomas de una enfermedad o trastorno (por ejemplo, reducir la gravedad de la enfermedad o trastorno o los síntomas de los mismos), reducir la frecuencia de los síntomas, etc.), prevenir el establecimiento de una enfermedad o trastorno, o prevenir, obstaculizar, retardar o revertir de cualquier otra forma la progresión de la enfermedad o trastorno u otros síntomas indeseables, incluso si el tratamiento finalmente no tiene éxito . El tratamiento puede ser con respecto a un paciente que ya tiene la enfermedad o trastorno, o con respecto a un paciente que es propenso a tener la enfermedad o trastorno o en el que se va a prevenir la enfermedad o trastorno. Así, el término "tratamiento" (y para evitar dudas, variantes gramaticales del mismo como "tratar", etc.) puede referirse a un tratamiento terapéutico o a un tratamiento profiláctico o preventivo.

El término "forma de dosificación unitaria" (y expresiones similares como "dosis unitaria") se refiere a una única entidad de administración de fármacos, por ejemplo, una tableta, cápsula o bolsita, siendo las formas de dosificación unitaria preferidas aquellas que contienen una dosis diaria o una unidad, una subdosis diaria o una cantidad predeterminada apropiada del extracto.

A lo largo de esta divulgación, diversos aspectos de esta invención se pueden presentar en un formato de intervalos.

En consecuencia, se debe considerar que la descripción de un intervalo describe específicamente todos los subintervalos posibles, así como los valores numéricos individuales dentro de ese intervalo. Por ejemplo, se debe considerar que la descripción de un intervalo tal como del 1 al 6 describe de manera específica subintervalos como del 1 al 3, del 1 al 4, del 1 al 5, del 2 al 4, del 2 al 6, del 3 al 6, etc., así como números individuales dentro de ese intervalo, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Esto se aplica independientemente de la amplitud del intervalo.

A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que comúnmente entienden los expertos en la técnica a la que pertenece la invención.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1: Esquema de una realización del procedimiento para producir gránulos a granel a partir de nueve hierbas.

Figura 2: Esquema que muestra una descripción general de una realización del procedimiento para producir gránulos a granel a partir de nueve hierbas.

Figura 3: Esquema de una realización del procedimiento para producir gránulos a granel a partir de cuatro hierbas.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

La presente invención proporciona un procedimiento nuevo y mejorado para producir MLC901, así como productos herbales que comprenden los nueve extractos herbales de la medicina tradicional china del MLC901, junto con subcombinaciones de los mismos, donde las subcombinaciones consisten en extractos derivados de las siguientes cuatro hierbas:

(i) Radix Astragali (raíz de plantas del género Astragalus o Huang Qi);

(ii) Rizoma de Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong);

(iii) Radix Angelicae sinensis (raíz de angélica china o DanGui); y

(iv) Radix Polygalae (raíz de algodoncillo de hoja delgada, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. o Yuanzhi).

Como se muestra en la Tabla 1, MLC901 (también conocido como NeuroAiD II) se compone de nueve ingredientes vegetales o hierbas naturales. Estas hierbas son todas hierbas MTC.

Tabla 1: MTC usadas en el producto MLC901

Un primer aspecto de la invención proporciona un procedimiento para preparar una mezcla de extractos de hierbas, que consiste en agregar:

(i) Radix Astragali (raíz de plantas del género Astragalus o Huang Qi);

(ii) Rizoma de Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong);

(iii) Radix Angelicae sinensis (raíz de Angelica china o DanGui); y

(iv) Radix Polygalae (raíz de algodoncillo de hoja delgada, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. o Yuanzhi)

a un extractor en forma de hierbas secas en una relación de peso seco de 5:1:1:1 de (i):(ii):(iii):(iv) respectivamente, y calentar la mezcla de hierbas secas en un disolvente orgánico acuoso, para producir una disolución que contiene la mezcla de extractos de hierbas.

En una realización, el proceso también puede incluir opcionalmente la extracción de las siguientes hierbas:

a) Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae (raíz de salvia roja o Dan Shen);

b) Radix Paeoniae rubra (raíz de peonía roja):

c) Flor de Carthamus Tinctorius (Cártamo o HongHua);

d) Semen Persicae (semillas de Prunus Persica o Taoren); y

e) Rhizoma Acori tatarinowii (rizoma de ácoro o Shichangpu).

Los pasos secuenciales opcionales posteriores al proceso de extracción descrito anteriormente son:

i. separar el material en partículas de la disolución de extracción;

ii. concentrar la mezcla de extracción eliminando el disolvente; y

iii. secar la mezcla de extracción concentrada para producir un producto de extracción seco.

En una realización, se usan nueve hierbas en el proceso de extracción, concretamente las (i), (ii), (iii) y (iv) anteriores, junto con las a), b), c), d) y e) anteriores.

En otra realización, solo se utilizan cuatro hierbas en el proceso de extracción, concretamente las (i), (ii), (iii) y (iv) anteriores.

En ciertas realizaciones, los extractos de hierbas o productos a base de hierbas preparados mediante el proceso de esta invención pueden comprender además uno o más ingredientes activos adicionales, incluidos uno o más extractos de MTC derivados de plantas (por ejemplo, hierbas) y/o de origen animal, uno o más ingredientes activos naturales, uno o más compuestos farmacéuticos, o mezclas de los mismos. Cuando están presentes, los extractos de hierbas adicionales se pueden producir u obtener por separado y combinarse con los extractos preparados mediante el procedimiento de esta invención. Si es apropiado, también se pueden preparar extractos de hierbas adicionales usando el procedimiento de esta invención, de manera conveniente en un método de "un único recipiente”, en el que todas las hierbas se extraen juntas.

En una realización adicional, una o más de las hierbas pueden someterse a una o más etapas de pretratamiento antes de ser extraídas de acuerdo con el procedimiento de esta invención. La(s) etapa(s) de pretratamiento pueden producir hierbas en una forma más conveniente o más adecuada para su uso como material de partida en el proceso de la presente invención. Los ejemplos de etapas de pretratamiento incluyen: limpieza, secado y aumento del área superficial de las hierbas (p. ej., mediante trituración o reducción de tamaño) y combinaciones de los mismos. En una realización, se limpian una o más hierbas (p. ej., lavando con agua) para eliminar la suciedad o las partículas de tierra y similares.

Si bien el proceso de la invención se puede realizar en material herbario recién recolectado, puede ser deseable utilizar hierbas secas. Así, en una realización particular de la invención, una o más (por ejemplo, todas) de las hierbas se secan antes de extraerlas. Se conocerán en la técnica métodos adecuados para secar hierbas, e incluyen secado al aire y calentamiento.

Las hierbas seleccionadas para el proceso de extracción de esta invención también se pueden tratar previamente para aumentar su área superficial. Por ejemplo, se puede reducir el tamaño de las hierbas para producir partículas (por ejemplo, un polvo), piezas más pequeñas de las hierbas o una mezcla de las mismas. El tamaño del material herbal puede influir en el rendimiento del extracto resultante. Las hierbas seleccionadas se pueden tratar previamente juntas o individualmente para aumentar su área superficial y, en este último caso, las hierbas individuales se pueden combinar posteriormente antes de la extracción.

Los expertos en la técnica conocerán métodos de reducción de tamaño adecuados, por ejemplo, triturar, picar o pulverizar. Las hierbas también pueden congelarse (p. ej., en nitrógeno líquido) y luego triturarse o fragmentarse en trozos o partículas más pequeñas, tal como en forma de polvo.

La pulverización o reducción a polvo (los términos pueden usarse indistintamente) puede lograrse por cualquier medio adecuado, como el uso de una máquina trituradora o molino. Cuando se usa una máquina trituradora o similar, se pueden usar velocidades de rotación lentas (pocas rpm) con un tamaño de malla grande para producir material herbario de un tamaño relativamente mayor (como trozos picados), mientras que una velocidad alta y un tamaño de malla pequeño (por ejemplo, #8-10) dará como resultado un polvo. Las partículas más grandes que la malla permanecerán en la máquina y pueden someterse a una mayor trituración. Ejemplos de máquinas trituradoras que se pueden usar incluyen los molinos de martillos, los molinos de bolas y los molinos de cilindros.

Cuando se utilice filtración en el proceso, las hierbas deben tener el tamaño adecuado para mitigar el bloqueo de los poros del filtro. Si el material herbal es demasiado grueso, puede hacer que la extracción sea más lenta y menos eficiente.

El tamaño de partícula del material herbario en polvo puede ser de hasta aproximadamente 3,5 mm, hasta aproximadamente 3 mm, hasta aproximadamente 2,7 mm, hasta aproximadamente 2,5 mm, hasta aproximadamente 2,4 mm, hasta aproximadamente 2,3 mm, hasta aproximadamente 2,2 mm. hasta aproximadamente 2,1 mm, hasta aproximadamente 2 mm o hasta aproximadamente 2,0 mm, hasta aproximadamente 1,9 mm, hasta aproximadamente 1,8 mm, hasta aproximadamente 1,7 mm, hasta aproximadamente 1,6 mm o hasta aproximadamente 1,5 mm. En una realización, el tamaño de partícula es de hasta aproximadamente 2,6 mm, 2,5 mm, hasta aproximadamente 2,4 mm, hasta aproximadamente 2,3 mm, hasta aproximadamente 2,2 mm, hasta aproximadamente 2,1 mm, hasta aproximadamente 2 mm o hasta aproximadamente 2,0 mm, hasta aproximadamente 1,9 mm o hasta aproximadamente 1,8 mm. En otra realización, el tamaño de partícula es de hasta aproximadamente 2,4 mm o hasta aproximadamente 2 mm.

En ciertas realizaciones, el material herbario en polvo se hace pasar a través de una malla, tal como una malla de tamaño 8 o 10, para producir material herbario del tamaño deseado. El número de tamaño de malla se basa en el estándar de tamaño de malla de EE. UU., donde el tamaño 8 corresponde a una abertura de 2,38 mm y el tamaño 10 corresponde a una abertura de 2,00 mm. Por lo tanto, las partículas que tienen un tamaño de hasta aproximadamente 2,00 mm se pueden obtener usando una malla de tamaño 10, y las partículas que tienen un tamaño de hasta aproximadamente 2,38 mm se pueden obtener usando una malla de tamaño 8.

En determinadas realizaciones, una o más de las hierbas se tratan previamente antes de la extracción fragmentando las hierbas en pequeños trozos, por ejemplo, piezas de aproximadamente 5 cm o menos, aproximadamente 4 cm o menos, aproximadamente 3 cm o menos, aproximadamente 2,5 cm o menos, aproximadamente 2 cm o menos, aproximadamente 1,5 cm o menos, aproximadamente 1 cm o menos, o aproximadamente 0,5 cm o menos.

En ciertas realizaciones, una o más de las hierbas se pulverizan y una o más de las hierbas se encuentran en pequeños trozos antes de la extracción. También se contemplan realizaciones en las que una o más de las hierbas es una mezcla de hierba en polvo y pequeños trozos de hierba. En consecuencia, cada una de las hierbas puede estar en polvo, en pequeños trozos, o en una mezcla de hierba en polvo y pequeños trozos de hierba.

En una realización particular, las hierbas se tratan previamente mediante:

(i) limpieza;

(ii) secado; y/o

(iii) aumento del área superficial, por ejemplo, formando partículas (por ejemplo, un polvo) y/o trozos más pequeños de hierba.

El paso o más pasos de pretratamiento pueden realizarse en cualquier orden adecuado. No obstante, puede ser deseable realizar las etapas (i), (ii) y (iii) anteriores en orden.

La cantidad deseada de cada hierba usada en el proceso de la presente invención se puede medir en cualquier etapa adecuada de pretratamiento, por ejemplo, después de secar o aumentar el área superficial de la hierba.

En una realización, Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae y Radix Astragali se usan en el proceso de la presente invención. La relación de peso seco de Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae a Radix Astragali puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:10; o en el intervalo de aproximadamente 1:2,5 a aproximadamente 1:9; o en el intervalo de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:8; o en el intervalo de aproximadamente 1:3,5 a aproximadamente 1:7; o en el intervalo de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:6; o en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5.

En otra realización, Radix Paeoniae rubra (raíz de peonía roja) y Radix Astragali se usan en el proceso de la presente invención. La relación de peso seco de Radix Paeoniae rubra (raíz de peonía roja) a Radix Astragali puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:10; o en el intervalo de aproximadamente 1:2,5 a aproximadamente 1:9; o en el intervalo de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:8; o en el intervalo de aproximadamente 1:3,5 a aproximadamente 1:7; o en el intervalo de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:6; o en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5.

En otra realización, en el proceso de la presente invención se utilizan rizoma de Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong) y Radix Astragali. La relación de peso seco de rizoma de Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong) a Radix Astragali puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:10; o en el intervalo de aproximadamente 1:2,5 a aproximadamente 1:9; o en el intervalo de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:8; o en el intervalo de aproximadamente 1:3,5 a aproximadamente 1:7; o en el intervalo de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:6; o en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5.

En otra realización, Radix Angelicae sinensis y Radix Astragali se usan en el proceso de la presente invención. La relación de peso seco de Radix Angelicae sinensis a Radix Astragali puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:10; o en el intervalo de aproximadamente 1:2,5 a aproximadamente 1:9; o en el intervalo de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:8; o en el intervalo de aproximadamente 1:3,5 a aproximadamente 1:7; o en el intervalo de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:6; o en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5.

En otra realización, la flor de Carthamus Tinctorius (cártamo o HongHua) y Radix Astragali se usan en el proceso de la presente invención. La relación de peso seco de la flor de Carthamus Tinctorius a Radix Astragali puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:10; o en el intervalo de aproximadamente 1:2,5 a aproximadamente 1:9; o en el intervalo de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:8; o en el intervalo de aproximadamente 1:3,5 a aproximadamente 1:7; o en el intervalo de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:6; o en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5.

En otra realización, se utilizan Semen Persicae (semillas de Prunus Persica o Taoren) y Radix Astragali en el proceso de la presente invención. La relación de peso seco de Semen Persicae a Radix Astragali puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:10; o en el intervalo de aproximadamente 1:2,5 a aproximadamente 1:9; o en el intervalo de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:8; o en el intervalo de aproximadamente 1:3,5 a aproximadamente 1:7; o en el intervalo de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:6; o en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5.

En otra realización, en el proceso de la presente invención se utilizan Radix Polygalae (raíz de algodoncillo de hoja delgada, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. o Yuanzhi) y Radix Astragali. La relación de peso seco de Radix Polygalae a Radix Astragali puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:10; o en el intervalo de aproximadamente 1:2,5 a aproximadamente 1:9; o en el intervalo de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:8; o en el intervalo de aproximadamente 1:3,5 a aproximadamente 1:7; o en el intervalo de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:6; o en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5.

En otra realización, Rhizoma Acori tatarinowii (rizoma de ácoro o Shichangpu) y Radix Astragali se usan en el proceso de la presente invención. La relación de peso seco de Rhizoma Acori tatarinowii a Radix Astragali puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:10; o en el intervalo de aproximadamente 1:2,5 a aproximadamente 1:9; o en el intervalo de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:8; o en el intervalo de aproximadamente 1:3,5 a aproximadamente 1:7; o en el intervalo de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:6; o en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5.

Se entenderá que también se pueden emplear en la presente invención hierbas recién recolectadas o "húmedas". Cuando se emplean hierbas frescas o "húmedas", las proporciones de peso seco a las que se hace referencia anteriormente y más adelante son el equivalente en peso seco del peso húmedo de las hierbas frescas.

Cuando se usa Rhizoma Acori tatarinowii (rizoma de ácoro o Shichangpu) en el proceso de la presente invención, puede ser deseable reducir los niveles de cualquier aceite esencial potencialmente tóxico (también denominado aquí como "volátil"), generalmente antes de (pero potencialmente después) llevar a cabo el proceso de extracción. Por conveniencia, esta hierba también puede denominarse en el presente documento como 'ácoro' o 'rizoma de ácoro'. En particular, puede ser deseable reducir el nivel de asarona (por ejemplo, los isómeros alfa y beta de la misma) que son los componentes principales del aceite esencial de ácoro, para permitir o facilitar la producción del producto a base de hierbas con un nivel no tóxico de asarona mientras se retiene algo de asarona debido a sus propiedades terapéuticas beneficiosas. Los límites de seguridad para el consumo de beta asarona se han establecido en 0,115 mg por persona por día (equivalente a 0,002 mg/kg de peso corporal/día) (ver Chen et al. Planta Med 8 de octubre de 2009; 75(13): 1448-52. Epub 2009, 8 de junio). Obviamente, la cantidad de beta asarona que se puede administrar de manera segura a un paciente no solo dependerá de la cantidad o concentración de beta asarona dentro del producto, sino también de la dosis del producto recibida por el paciente. El contenido de beta asarona se puede analizar utilizando cualquier método adecuado, como cromatografía de gases o HPLC.

En ciertas realizaciones, el nivel de alfa y beta asarona presente puede reducirse por destilación, tal como por destilación por arrastre de vapor o hidrodestilación. Entre los parámetros que se pueden usar para controlar la concentración de asarona en el destilado de ácoro en el procedimiento se incluyen el tiempo de destilación y el volumen de destilados y de la fase de aceite en los destilados.

Cuando se utilice la destilación por arrastre de vapor, generalmente se utilizará una cantidad suficiente de agua para humedecer el lecho de ácoro. Durante la destilación por arrastre de vapor, se inyecta vapor al destilador desde otro recipiente (por ejemplo, una caldera).

Al determinar un volumen adecuado de agua para hidrodestilación o destilación por arrastre de vapor, las consideraciones incluirán típicamente la cantidad de ácoro presente, la capacidad del recipiente de destilación, el tiempo de destilación y el coste. El uso excesivo de agua ralentizará el proceso ya que tardará más en hervir o evaporarse y también requerirá más energía. Por el contrario, si se utiliza muy poca agua, no se separará suficiente aceite. También se puede tener en cuenta la concentración de alcohol deseada en el paso de extracción, ya que la concentración de alcohol de la mezcla de extracción dependerá de las cantidades de agua y alcohol añadidas al extractor y el uso excesivo de agua en la destilación del ácoro dará como resultado una decocción más diluida que, cuando se agrega al extractor, puede dar como resultado una mezcla de extracción con una concentración de alcohol inferior a la concentración de alcohol deseada.

La hidrodestilación o destilación por arrastre de vapor se puede realizar convenientemente a presión atmosférica, aunque también se puede realizar a presión elevada.

En una realización, la destilación continúa hasta que el aceite se elimina por destilación sustancialmente por completo.

En ciertas realizaciones, la relación de peso seco (g) del ácoro utilizado en el paso de destilación al volumen de la decocción de ácoro resultante de la destilación (ml) oscila entre aproximadamente 1:3 (g/ml) y aproximadamente 1:35 (g/ml), o de aproximadamente 1:5 (g/ml) a aproximadamente 1:30 (g/ml), o de aproximadamente 1:7 (g/ml) a aproximadamente 1:30 (g/ml), o de aproximadamente 1:7 (g/ml) a aproximadamente 1:27 (g/ml), o de aproximadamente 1:7 (g/ml) a aproximadamente 1:25 (g/ml), o de aproximadamente 1:8 (g/ml) a aproximadamente 1:23 (g/ml).

En ciertas realizaciones, la relación de peso seco (g) del ácoro utilizado en el paso de destilación al volumen de la decocción de ácoro resultante de la destilación (ml) oscila entre aproximadamente 1:5 (g/ml) y aproximadamente 1:15 (g/ml), o de aproximadamente 1:7 (g/ml) a aproximadamente 1:13 (g/ml), o de aproximadamente 1:8 (g/ml) a aproximadamente 1:12 (g/ml), o de aproximadamente 1:9 (g/ml) a aproximadamente 1:11 (g/ml), o desde aproximadamente 1:10 (g/ml).

En ciertas realizaciones, la proporción de peso seco (g) del ácoro utilizado en el paso de destilación al volumen de la decocción de ácoro resultante de la destilación (ml) oscila entre aproximadamente 1:10 (g/ml) y aproximadamente 1:30 (g/ml), o de aproximadamente 1:15 (g/ml) a aproximadamente 1:25 (g/ml), o de aproximadamente 1:17 (g/ml) a aproximadamente 1:23 (g/ml), o de aproximadamente 1:19 (g/ml) a aproximadamente 1:21 (g/ml), o aproximadamente 1:20 (g/ml).

El ácoro junto con la decocción se puede utilizar en el proceso de extracción posterior de esta invención junto con las otras hierbas.

Convenientemente, el ácoro y las otras hierbas se usan de acuerdo con las proporciones mencionadas anteriormente., Al hacer referencia a las proporciones antes mencionadas, se toma el peso de ácoro utilizado como el peso de ácoro para producir el ácoro y la decocción que se agrega al extractor.

En ciertas realizaciones, al menos parte del destilado se usa para producir el extracto de hierbas o el producto de hierbas de esta invención. Cuando se utiliza al menos una parte de la fase acuosa del destilado, se introduce en el recipiente que contiene el residuo y la decocción de ácoro, o se agrega al extractor junto con el residuo y la decocción de ácoro y otras hierbas a extraer. Cuando se utiliza al menos parte de la fase oleosa del destilado, el aceite puede introducirse en cualquier etapa adecuada del proceso. Cuando el aceite se agrega a una o más de las otras hierbas (que pueden, por ejemplo, estar en forma de extracto líquido, producto a granel, gránulos a granel, etc.), el material de hierbas al que se agrega el aceite es sustancialmente seco para facilitar la absorción del aceite. Convenientemente, el aceite se añade a una o más hierbas en una etapa del proceso cuando la una o más hierbas ya no están expuestas al calor. Típicamente, el aceite se agregará hacia el final del proceso de la invención, y en una realización se agrega a un producto a granel de la invención (por ejemplo, gránulos a granel), opcionalmente también con un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio).

En ciertas realizaciones, el aceite se puede rociar sobre el producto (por ejemplo, producto a granel) antes del envasado, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos en el documento de la patente CN1965966.

En ciertas realizaciones, se usa alrededor del 5%, alrededor del 10%, alrededor del 20%, alrededor del 30%, alrededor del 40%, alrededor del 50%, alrededor del 60%, alrededor del 70%, alrededor del 80%, alrededor del 90% o alrededor del 95% del aceite. Opcionalmente se usa menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 90% o menos de aproximadamente 95% del aceite.

Opcionalmente se usa hasta aproximadamente 5%, hasta aproximadamente 10%, hasta aproximadamente 20%, hasta aproximadamente 30%, hasta aproximadamente 40%, hasta aproximadamente 50%, hasta aproximadamente 60%, hasta aproximadamente 70%, hasta aproximadamente el 80%, hasta aproximadamente el 90% o hasta aproximadamente el 95%. Opcionalmente, se utiliza de aproximadamente 5% a aproximadamente 95%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 90%, de aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 70%, de aproximadamente 40% a aproximadamente 60%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, de aproximadamente del 10% a aproximadamente del 40%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 35%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 15%, o de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% del aceite.

Otros métodos para reducir el nivel de asarona en el extracto/producto de hierbas incluyen: (1) eliminar el aceite volátil mediante la extracción con fluido supercrítico usando como fluido dióxido de carbono [ver Puri R. K. (1998) Indian J.

Nat. Prod., 14(2), 3)] y (2) decocción (extracción con agua hirviendo). Los métodos para preparar decocciones de hierbas se describen en el Grupo de Trabajo de MTC de la Farmacopea Europea para producir decocciones. Véase también Chen et al., Planta Med, 8 de octubre de 2009;75(13):1448-52. Epub 2009 8 de junio, que describe una decocción ampliada para la reducción de beta asarona.

En una realización, el procedimiento de la presente invención incluye eliminar el aceite volátil de Radix Angelicae sinensis y/o Chuanxiong, por ejemplo, antes de la extracción de las hierbas. El aceite volátil puede, si es apropiado, añadirse al producto en una etapa posterior del proceso, tal como al producto a granel de la invención. Esto puede proporcionar un efecto beneficioso en términos de actividad biológica del producto resultante. Los métodos descritos anteriormente para eliminar el aceite volátil para el ácoro también son aplicables a Radix Angelicae sinensis y Chuanxiong. De manera similar, la decocción de hierbas y el residuo de hierbas resultante de la destilación pueden usarse convenientemente en la etapa de extracción de la invención, reservando el aceite volátil para un posible uso posterior.

El disolvente orgánico acuoso utilizado en el proceso de extracción (a) de esta invención puede ser, por ejemplo, un disolvente hidroalcohólico. El componente alcohólico del disolvente hidroalcohólico puede seleccionarse entre alcoholes que tengan suficiente miscibilidad con agua para formar un disolvente hidroalcohólico. La selección del alcohol también puede tener en cuenta el uso previsto del extracto de hierbas o del producto a base de hierbas, como la idoneidad (p. ej., la toxicidad) del alcohol para la extracción de productos que se utilizarán en medicamentos u otras composiciones para consumo humano o animal. Los ejemplos de alcoholes adecuados para usar como parte del disolvente hidroalcohólico incluyen alcanoles de 2, 3 o 4 átomos de carbono, entre los que se incluyen etanol, isopropanol y propanol o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, el alcohol en el disolvente hidroalcohólico comprende o consiste en etanol. En otra realización, proporcionamos un disolvente alcohólico acuoso que comprende una mezcla de etanol e isopropanol. Una realización particular es: etanol : isopropanol : agua en una proporción de 40 : 30 : 30.

El disolvente orgánico acuoso usado en el proceso de extracción (a) de esta invención también puede ser, por ejemplo, acetona o propilenglicol acuosos, comprendiendo también, opcionalmente, un alcanol de 2, 3 o 4 átomos de carbono, por ejemplo, etanol.

En ciertas realizaciones de la invención, la concentración de alcohol (p. ej., etanol) en el disolvente hidroalcohólico puede estar en el intervalo de aproximadamente 30% (v/v) a aproximadamente 90% (v/v), de aproximadamente 35% (v/v) a aproximadamente 90% (v/v), de aproximadamente 35% (v/v) a aproximadamente 85% (v/v), o de aproximadamente 35% (v/v) a aproximadamente 80% (v/v). En otras realizaciones, la concentración de alcohol (p. ej., etanol) en el disolvente hidroalcohólico puede estar en el intervalo de aproximadamente 50% (v/v) a aproximadamente 80% (v/v), de aproximadamente 55% (v/v) a aproximadamente 75% (v/v), de aproximadamente 60% (v/v) a aproximadamente 70% (v/v), de aproximadamente 63% (v/v) a aproximadamente 70% (v/v), o de aproximadamente 65% a aproximadamente 69% (v/v), de aproximadamente 70% (v/v) a aproximadamente 90% (v/v), de aproximadamente 75% (v/v) a aproximadamente 85% (v/v), de aproximadamente 77% ( v/v) a aproximadamente 83% (v/v), de aproximadamente 30% (v/v) a aproximadamente 50% (v/v), de aproximadamente 35% (v/v) a aproximadamente 45% (v/v), o de aproximadamente 38% (v/v) a aproximadamente 42% (v/v).

En una realización particular, la concentración de alcohol (p. ej., etanol) en el disolvente hidroalcohólico puede estar en el intervalo de aproximadamente 50% (v/v) a aproximadamente 90% (v/v), más particularmente de aproximadamente 57% (v/v). a aproximadamente 88% (v/v); más particularmente de aproximadamente 60% (v/v) a aproximadamente 85% (v/v); más particularmente de aproximadamente 63% (v/v) a aproximadamente 82% (v/v); más particularmente de aproximadamente 65% (v/v) a aproximadamente 80% (v/v); más particularmente de aproximadamente 68% (v/v) a aproximadamente 78% (v/v); más particularmente de aproximadamente 69% (v/v) a aproximadamente 75% (v/v); más particularmente de aproximadamente 70% (v/v) a aproximadamente 74% (v/v); más particularmente de aproximadamente 71% (v/v) y aproximadamente 73% (v/v); y más particularmente aproximadamente de 72% (v/v).

La concentración de alcohol en la mezcla de extracción dependerá, entre otros factores, del volumen y la concentración de alcohol utilizados para formar la mezcla de extracción. Otros factores serán el volumen de agua u otros líquidos añadidos al extractor. Dichos otros líquidos pueden, por ejemplo, incluir una decocción acuosa de Acori, rizoma de Ligusticum Chuanxiong y/o Radix Angelicae sinensis obtenida de la destilación de los mismos para eliminar o reducir el aceite volátil en la(s) hierba(s).

En determinadas realizaciones, la mezcla de extracción se forma añadiendo las hierbas y el disolvente orgánico, como un alcohol (por ejemplo, etanol) al extractor. Por lo general, también se agregará agua al extractor, aunque si se añade una gran cantidad de decocción de hierbas acuosa al extractor, es posible que no sea necesario agregar agua. La concentración deseada de disolvente orgánico (p. ej., alcohol) se puede obtener ajustando la cantidad de agua (si se utiliza) y disolvente orgánico (p. ej., alcohol) añadidos a la mezcla de extracción. Las hierbas, el agua (si se usa) y el disolvente orgánico (por ejemplo, alcohol) pueden combinarse antes de agregarlos al extractor y/o combinarse dentro del extractor.

Preferiblemente las hierbas se añaden al extractor en una proporción predeterminada. Las proporciones adecuadas se analizan anteriormente. Una relación preferida para las hierbas de la invención es una relación de peso seco de aproximadamente 1:1, con la excepción de Radix Astragali que puede, por ejemplo, estar en una relación de peso seco de aproximadamente 5:1 (peso/peso) respecto de cada una de las otras hierbas usadas.

En ciertas realizaciones, el alcohol utilizado en el proceso de extracción de la invención es etanol que tiene una concentración inicial (es decir, la concentración antes de ser diluido con agua antes de y/o como parte del proceso de extracción) superior a aproximadamente 90% (v/v), 91% (v/v), 92% (v/v), 93% (v/v), 94% (v/v), 95% (v/v), 96% (v/v) , 97% (v/v), 97,5% (v/v), 98% (v/v), 98,5% (v/v), 99% (v/v), 99,1% (v/v), 99,2% (v/v), 99,3% (v/v), 99,4% (v/v), 99,5% (v/v), 99,6% (v/v), 99,7% (v/v), 99,8% ( v/v), o 99,9% (v/v).

En determinadas realizaciones, las hierbas seleccionadas que se añaden al extractor se secan (por ejemplo, hierba seca en polvo, hierba seca fragmentada en trozos más pequeños o mezclas de las mismas). Alternativamente, cuando las hierbas seleccionadas comprenden Rhizoma Acori tatarinowii, rizoma de Ligusticum Chuanxiong o Radix Angelicae sinensis, éstas pueden agregarse al extractor como residuo y decocción de la hierba, por ejemplo, tal como el producido después de la eliminación o reducción del aceite volátil como se describe en este documento.

Se puede añadir Rhizoma Acori tatarinowii al extractor en forma de residuo de Acori y decocción, por ejemplo, como el producido después de la eliminación o reducción de asarona como se describe en el presente documento, o como una hierba seca (por ejemplo, polvo seco o hierba seca fragmentada en trozos más pequeños).

Se puede añadir rizoma de Ligusticum Chuanxiong al extractor en forma de residuo y decocción de rizoma de Ligusticum Chuanxiong, por ejemplo, como el que se produce tras la eliminación del aceite volátil como se describe en el presente documento, o como una hierba seca (por ejemplo, polvo seco o hierba seca fragmentada en trozos más pequeños).

Se puede añadir Radix Angelicae sinensis al extractor en forma de residuo y decocción de Radix Angelicae sinensis, por ejemplo, como el que se produce tras la eliminación del aceite volátil como se describe en el presente documento, o como una hierba seca (por ejemplo, polvo seco o hierba seca fragmentada en trozos más pequeños).

Cada una de las otras hierbas usadas se puede agregar convenientemente al extractor como una hierba seca (por ejemplo, polvo seco o hierba seca fragmentada en pedazos más pequeños).

Los recipientes extractores adecuados para usar en la etapa de extracción (a) de la presente invención serán conocidos por los expertos en la técnica. Como ejemplo, el recipiente extractor puede ser un depósito extractor con un agitador (por ejemplo, una lámina larga que gira en la parte inferior o en el centro del extractor a baja velocidad); el depósito también puede poseer opcionalmente un elemento triturador. Alternativamente, se puede usar un depósito que no tenga agitador ni triturador, y que funcione usando el movimiento o la corriente creada por el calor (por ejemplo, al hervir). En ciertas realizaciones, el extractor puede ser un extractor encamisado equipado con agitador y condensador. De acuerdo con las buenas prácticas de fabricación, adecuadamente el extractor está fabricado en acero inoxidable. Preferiblemente, durante la extracción se homogeneiza el material de hierbas.

En una realización, el proceso de extracción de la invención se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 100 °C (por ejemplo, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 90 °C). Esta temperatura permite una mayor eficiencia y una mayor seguridad, y también es beneficiosa para minimizar la pérdida de bioactivos dentro de las hierbas que pueden ser inestables a temperaturas más altas. Una temperatura conveniente puede ser inferior a unos 80 °C, inferior a unos 78 °C, inferior a unos 75 °C, inferior a unos 73 °C, inferior a unos 72 °C, inferior a unos 71 °C, inferior a unos 70°C, menos de aproximadamente 69°C, menos de aproximadamente 68°C, menos de aproximadamente 67°C, menos de aproximadamente 66°C, o menos de aproximadamente 65°C. En particular, el proceso de extracción de la invención se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 55°C a aproximadamente 80°C; en el intervalo de aproximadamente 57°C a aproximadamente 80°C; en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 70°C; en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 75°C; en el intervalo de aproximadamente 62°C a aproximadamente 75°C; en el intervalo de aproximadamente 62°C a aproximadamente 73°C; en el intervalo de aproximadamente 62°C a aproximadamente 72°C; en el intervalo de aproximadamente 62°C a aproximadamente 71°C; en el intervalo de aproximadamente 62°C a aproximadamente 70°C; en el intervalo de aproximadamente 62°C a aproximadamente 69°C; en el intervalo de aproximadamente 63°C a aproximadamente 75°C; en el intervalo de aproximadamente 63°C a aproximadamente de 73°C; en el intervalo de aproximadamente 65°C a aproximadamente 73°C; en el rango de aproximadamente 63°C a aproximadamente 72°C, en el intervalo de aproximadamente 64°C a aproximadamente 71°C, o en el intervalo de aproximadamente 65°C a aproximadamente 71°C. En ciertas realizaciones, la mezcla de extracción se calienta y mantiene a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 75°C; en el intervalo de aproximadamente 61°C a aproximadamente 74°C; en el intervalo de aproximadamente 62°C a aproximadamente 73°C; en el intervalo de aproximadamente 63°C a aproximadamente 72°C; en el intervalo de aproximadamente 64°C a aproximadamente 71°C; o en el intervalo de aproximadamente 65°C a aproximadamente 70°C.

En ciertas realizaciones, la mezcla de extracción se calienta y se mantiene a una temperatura de aproximadamente 60 °C, aproximadamente 62 °C, aproximadamente 63 °C, aproximadamente 64 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 66 °C, aproximadamente 67 °C, aproximadamente 68°C, aproximadamente 69°C, aproximadamente 70°C, aproximadamente 71°C o aproximadamente 72°C.

La temperatura de la mezcla de extracción se mantiene durante un período de tiempo adecuado para que se produzca la extracción completa. En una realización, la mezcla de extracción se calienta a una temperatura de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 70 °C durante aproximadamente 3 horas.

Un punto final adecuado para la extracción se puede derivar de la aparición y concentración de biomarcadores conocidos en el extracto. Los ejemplos de biomarcadores adecuados se describen en la Tabla 2 a continuación. Entre los factores que determinan el punto final apropiado se incluyen que ya no aumenten el rendimiento de los picos de los biomarcadores elegidos y la concentración de los biomarcadores elegidos, junto con factores económicos basados en una evaluación del valor de concentraciones más altas de los biomarcadores elegidos en relación con el mayor costo para continuar con el proceso de extracción para obtener las concentraciones más altas.

En ciertas realizaciones, la temperatura de la mezcla de extracción se puede mantener durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 360 minutos, durante aproximadamente 45 minutos hasta aproximadamente 330 minutos, durante aproximadamente 45 minutos hasta aproximadamente 300 minutos, durante aproximadamente 45 minutos hasta aproximadamente 270 minutos, durante aproximadamente 60 minutos hasta aproximadamente 240 minutos, durante aproximadamente 80 minutos a aproximadamente 220 minutos, o durante aproximadamente 100 minutos hasta aproximadamente 200 minutos. En una realización, la temperatura de la mezcla de extracción se mantiene durante aproximadamente 60 minutos hasta aproximadamente 240 minutos. En determinadas realizaciones, la temperatura de la mezcla de extracción se mantiene durante aproximadamente 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 240, 270, 300, 330 o 360 minutos.

Como se apreciará a partir de la discusión en este documento, el procedimiento de extracción de la presente invención es ventajoso porque no requiere extracciones múltiples en la misma masa. Al evitar múltiples extracciones, el procedimiento demuestra una ventaja sobre los procedimientos anteriores en relación con el tiempo necesario para completar la extracción del material herbal, la energía utilizada y, en consecuencia, el coste de extracción. Además, la simplicidad del procedimiento (que tiene menos variables) aumenta la precisión y la reproducibilidad del método, lo que facilita una calidad y/o actividad más constante en todos los lotes de productos.

El proceso de extracción de esta invención también evita potencialmente, o al menos minimiza, la producción de material no deseado que puede extraerse de la masa. Dicho material puede generarse a partir de múltiples extracciones de la misma masa e incluye, por ejemplo, carbohidratos, almidones y proteínas. Tal material no deseado agrega volumen al producto sin contribuir a la actividad, reduciendo así la potencia del producto.

Aunque el procedimiento de extracción de la presente invención no requiere múltiples extracciones de la misma masa, se contemplan realizaciones en las que el procedimiento puede comprender múltiples extracciones. Por ejemplo, la extracción de las hierbas se puede lograr dividiendo la biomasa de las hierbas en dos o más biomasas separadas extrayendo una porción diferente de la biomasa en cada extracción.

En otra realización, el procedimiento de extracción de la presente invención puede modificarse: (I) calentando dos o más mezclas de extracción que comprendan colectivamente al menos:

(i) Radix Astragali (raíz de plantas del género Astragalus o Huang Qi);

(ii) Rizoma de Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong);

(iii) Radix Angelicae sinensis (raíz de Angélica china o DanGui); y

(iv) Radix Polygalae (raíz de algodoncillo de hoja delgada, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. o Yuanzhi);

en un disolvente orgánico acuoso, y (II) combinando el material extraído para producir un solo extracto de hierbas de dichas hierbas.

Cuando el material extraído se produce mediante dos o más extracciones, esto puede implicar, por ejemplo, extraer cada una de las hierbas individualmente, extraer una o más de las hierbas individualmente y extraer las hierbas restantes en una extracción combinada, o extraer subcombinaciones de las hierbas por separado (por ejemplo, extracción de algunas de las hierbas mediante una ejecución del paso de extracción, mientras que las hierbas restantes se extraen mediante una o más ejecuciones adicionales del paso de extracción). También se prevé que porciones de la misma hierba se extraigan por separado, por ejemplo, una hierba puede dividirse en dos o más cantidades extrayéndose las dos o más cantidades por separado.

Cuando el proceso de extracción de la invención se modifica como se indica anteriormente, la etapa de combinar el material extraído para producir un solo extracto de hierbas se puede realizar en cualquier punto adecuado del proceso. En ciertas realizaciones, el paso de combinar el material extraído para producir un solo extracto de hierbas se logra combinando las disoluciones de extracción después de que se hayan separado de la materia particulada. La separación puede lograrse, por ejemplo, por filtración con los filtrados individuales combinándose luego para producir un solo extracto de hierbas. Las disoluciones de extracción combinadas pueden luego someterse a un procesamiento adicional tal como concentración y/o secado, etc. Alternativamente, los filtrados individuales pueden someterse por separado a la eliminación del disolvente y/o al secado antes de combinarse.

Después de la extracción, preferentemente se enfría el contenido del depósito de extracción, por ejemplo, a temperatura ambiente. Puede usarse cualquier medio adecuado para enfriar la mezcla de extracción. El contenido del depósito de extracción puede, por ejemplo, enfriarse haciendo circular agua fría a través de la camisa del depósito de extracción. La práctica común es que el extracto se filtre a un depósito o contenedor vacío que luego se transfiere a una cámara frigorífica para su enfriamiento.

La disolución de extracción (a la que también se puede hacer referencia en el presente documento como "el extracto") se puede procesar adicionalmente de acuerdo con su utilidad prevista que puede ser, por ejemplo, como una composición herbal terapéutica y/o profiláctica, una composición farmacéutica, nutracéutica o fitocéutica. Las consideraciones pueden incluir opcionalmente la vía de administración (que es preferiblemente la administración oral, aunque se contemplan otras vías de administración) y la forma de dosificación (por ejemplo, si es una formulación líquida o sólida, ya sea como tabletas o cápsulas, etc.).

Los pasos en el procesamiento posterior del extracto pueden incluir opcionalmente: separar la disolución de extracción del material en partículas (por ejemplo, por filtración), concentrar el extracto, secar el extracto, pulverizar el extracto, granular el extracto para formar gránulos (por ejemplo, por granulación en seco, granulación húmeda o compresión directa), la formación de un producto a granel del extracto (p. ej., gránulos a granel), la combinación del extracto con uno o más ingredientes adicionales, la preparación de formas de dosificación unitaria que comprenden el extracto y mezclas de cualquiera de dos o más de las etapas anteriores.

Cuando la disolución de extracción o el extracto de la invención se pulverizan (p. ej., mediante el uso de un secador de lecho fluido), el polvo puede convertirse en un producto a granel, como polvo a granel o gránulos a granel, o usarse 'tal cual' para hacer un producto a base de hierbas de la invención. Ejemplos de esto último pueden incluir el uso del polvo para hacer formas de dosificación sólidas como tabletas o cápsulas, o combinar el polvo con agua u otro líquido (por ejemplo, jarabe de azúcar) para hacer una composición líquida.

Por lo general, el procesamiento posterior del extracto comprenderá la separación de la materia particulada en la mezcla de extracción de la disolución de extracción (por ejemplo, por filtración) seguida de concentración y/o secado. Durante el procesamiento, se pueden combinar uno o más ingredientes adicionales con el extracto, tal como uno o más excipientes (p. ej., un diluyente y/o lubricante) y/o uno o más ingredientes activos adicionales [p. ej. un fármaco, o un producto MTC (Medicina Tradicional China)].

En una realización particular, se puede combinar un diluyente (por ejemplo, dextrina y/o maltodextrina y/o celulosa microcristalina en sus formas de flujo libre) y/o un lubricante (por ejemplo, un estearato metálico, preferiblemente estearato de magnesio) con un extracto de la invención, opcionalmente con uno o más excipientes adicionales (p. ej., un deslizante) y/o uno o más ingredientes activos adicionales (p. ej., un ingrediente farmacéutico o producto MTC adicional). En ciertas realizaciones, la maltodextrina y un lubricante como el estearato de magnesio pueden combinarse con un extracto de la invención. Se puede usar convenientemente un lubricante cuando el extracto está en forma de gránulos.

En otra realización, se puede combinar un diluyente (p. ej., dextrina y/o maltodextrina) y/o un deslizante con un extracto de la invención, opcionalmente con uno o más excipientes adicionales (por ejemplo, un lubricante, como un estearato metálico, preferiblemente estearato de magnesio) y/o uno o más ingredientes activos adicionales (p. ej., un ingrediente farmacéutico o de MTC adicional). En ciertas realizaciones, la maltodextrina y un deslizante pueden combinarse con un extracto de la invención. Se puede usar convenientemente un deslizante cuando el extracto está en forma de polvo. Opcionalmente, cuando el extracto está en forma de polvo, el extracto puede combinarse con un diluyente (por ejemplo, dextrina y/o maltodextrina), un deslizante y un lubricante.

Ejemplos de productos deslizantes son derivados de óxido de silicio, sílice coloidal anhidra (Aerosil 200), siloides (sílice amorfa sintética), almidón, estearato de magnesio, monoestearatos de glicerol, talco y otros conocidos en la técnica. Opcionalmente, se pueden emplear uno o más deslizantes y, en consecuencia, se pueden combinar dos o más deslizantes con un extracto de la invención, tal como un extracto en forma de polvo.

En ciertas realizaciones, el procesamiento adicional del extracto puede comprender preparar un producto a granel (p. ej., gránulos a granel) que comprende el extracto y preparar un producto a base de hierbas (p. ej., una composición farmacéutica, cápsulas, comprimidos, etc.) a partir del producto a granel. En consecuencia, los productos a base de hierbas de la invención, tales como las formas de dosificación de la invención, se pueden preparar mediante un producto a granel. Tal producto a granel puede proporcionar un medio conveniente o adecuado para almacenar y/o transportar el extracto de la invención. En otras realizaciones, se puede omitir el paso de formación de producto a granel.

En ciertas realizaciones, se puede combinar al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable con el extracto (p. ej., mezclándolo). De esta forma, se puede producir un producto a granel (por ejemplo, gránulos a granel) o una forma de dosificación que comprende dicho extracto y dichos uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la forma de dosificación es una forma de dosificación oral y/o una tableta o cápsula.

Por lo general, el procesamiento adicional del extracto puede comprender la separación de partículas en la mezcla de extracción de la disolución de extracción (es decir, el líquido que comprende el disolvente y el material de hierbas extraído). La separación puede realizarse mediante cualquier método adecuado, como filtrado o centrifugación. Separar incluye separar al menos parcialmente la disolución de extracción del material particulado. En ciertas realizaciones, la separación de la disolución de extracción del material particulado da como resultado la eliminación de sustancialmente todo el material particulado de la disolución de extracción.

En una realización particular, el material particulado en la mezcla de extracción se puede separar de la disolución de extracción mediante filtración, por ejemplo, realizando la filtración con una malla o tamiz. La malla puede, por ejemplo, ser de un tamaño igual o inferior a unas 45, 40, 35, 30, 25 o 20 micras. En ciertas realizaciones, se puede usar una malla de un tamaño seleccionado en el grupo que consiste en: 15 a 50 micras; 15 a 45 micras; 18 a 40 micras; 18 a 35 micras; 20 a 45 micras; 20 a 40 micras; 18 a 30 micras; 18 a 25 micras; o de 20 a 25 micras. También se puede usar convenientemente un tamaño de malla de aproximadamente 18, 20, 22 o 25 micras; particularmente un tamaño de malla de aproximadamente 20 micras. Cuando el material herbario utilizado en el proceso de extracción comprenda hierbas que han sido fragmentadas en pedazos más pequeños (a diferencia de, por ejemplo, hierba en polvo), la filtración puede emplear un tamaño de malla más grande y la selección de un tamaño de malla apropiado o de otros medios de filtración será algo que podrán realizar las personas conocedoras de la técnica.

En una realización, la disolución de extracción se puede concentrar mediante la eliminación del disolvente para producir un extracto concentrado, por ejemplo, una pasta o jarabe. Antes de la concentración de la disolución de extracción, la materia particulada puede separarse convenientemente de la disolución de extracción como se describe anteriormente (por ejemplo, por filtración). En consecuencia, la disolución de extracción puede, por ejemplo, separarse de la materia en partículas y luego se puede concentrar la disolución de la extracción.

En realizaciones particulares, la disolución de extracción se puede concentrar mediante la eliminación del disolvente para producir una proporción de extracto concentrado a disolución de extracción de aproximadamente 250 g de extracto concentrado a aproximadamente 5 litros de disolución de extracción. Convenientemente, esta relación puede variar en ±25%, ±20% o ±15%; y más particularmente en ±10%, o ±5%.

En ciertas realizaciones, la eliminación del disolvente da como resultado que el extracto se concentre desde la disolución de extracción de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 veces; de aproximadamente 17 a aproximadamente 23 veces; de aproximadamente 18 a aproximadamente 22 veces; o aproximadamente 19 veces, 20 veces o 21 veces. En otras realizaciones, se puede llevar a cabo un grado mayor o menor de concentración, o se puede omitir el paso de concentración.

Las técnicas de eliminación de disolventes son conocidas por los expertos en la materia e incluyen evaporación rotatoria, evaporación centrífuga al vacío o liofilización. También se puede usar un horno o un secador de lecho fluido. Un secador de lecho fluido puede eliminar el disolvente y producir un producto en polvo, en cuyo caso se puede omitir el paso de secado que se describe a continuación.

Para eliminar el disolvente por evaporación, la temperatura se eleva adecuadamente hasta un poco por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente. La temperatura de ebullición del disolvente también dependerá de la presión. En determinadas realizaciones, la disolución de extracción se concentra a presión reducida (por ejemplo, 3-5 psi o 0,207-0,345 bar) y a una temperatura elevada (es decir, a una temperatura superior a la temperatura ambiente). En realizaciones particulares, la temperatura no sobrepasa aproximadamente 80 °C, aproximadamente 78 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 73 °C, aproximadamente 72 °C, aproximadamente 71 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 69 °C, aproximadamente 68°C, aproximadamente 67°C, aproximadamente 66°C o aproximadamente 65°C.

En ciertas realizaciones, la disolución de extracción se concentra a presión reducida y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 55°C a aproximadamente 75°C; de aproximadamente 55°C a aproximadamente 72°C; de aproximadamente 55°C a aproximadamente 70°C; de aproximadamente 57°C a aproximadamente 75°C; de aproximadamente 57°C a aproximadamente 72°C; de aproximadamente 57°C a aproximadamente 70°C; de aproximadamente 60°C a aproximadamente 75°C; de aproximadamente 60°C a aproximadamente 72°C; de aproximadamente 60°C a aproximadamente 70°C; o de aproximadamente 60°C a aproximadamente 65°C.

En ciertas realizaciones, la disolución de extracción se concentra a presión reducida y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 70°C. La temperatura puede ser, por ejemplo, aproximadamente de 60°C, aproximadamente de 62°C, aproximadamente de 65°C o aproximadamente de 70°C.

Después de concentrar y/o separar el extracto de la materia particulada como se ha descrito anteriormente, el extracto puede secarse convenientemente para producir una pasta que todavía retiene algo de humedad del disolvente. Cuando el extracto se haya concentrado previamente mediante la eliminación del disolvente, el proceso de secado puede convertir la pasta viscosa producida por el paso de recuperación del disolvente en una pasta seca. En determinadas realizaciones, la relación en peso del producto antes y después de la etapa de secado es de aproximadamente 25 a aproximadamente 18-19.

En otras realizaciones se puede lograr un mayor grado de secado. Puede ser deseable un mayor grado de secado cuando se omite la etapa de formación de gránulos descrita más adelante; esto puede ser posible, por ejemplo, con el uso de un secador de lecho fluido. Por el contrario, se puede omitir la etapa de secado o llevar a cabo un grado de secado menor. Esto puede ser deseable, por ejemplo, cuando se desea una formulación líquida o semilíquida.

Si el secado incluye la aplicación de calor, entonces esto debe realizarse con cuidado, ya que los extractos bioactivos pueden degradarse cuando se someten al calor y, por lo tanto, la actividad puede verse afectada negativamente. En general, puede ser preferible calentar durante el menor tiempo posible para limitar la degradación. Cualquier proceso conocido por un experto en la materia que evite cualquier calentamiento, o al menos un calentamiento excesivo, puede usarse convenientemente, incluyendo, por ejemplo, secado en un desecador a temperatura ambiente, secado por pulverización, secado al vacío, secado por congelación, secado en punto crítico, secado por intercambio de disolvente, y cualquier combinación de los procedimientos anteriores conocida por los expertos en la materia. En determinadas realizaciones, el extracto puede secarse mediante secado con microondas, en horno de calor seco, secado en bandeja o mediante RVD (secado al vacío rotatorio, por sus siglas en inglés).

El extracto seco puede procesarse adicionalmente de acuerdo con el uso previsto. En determinadas realizaciones, el extracto se puede formular en un producto a granel (también denominado en el presente documento como producto madre). A continuación, el producto a granel se puede usar para preparar un producto a base de hierbas de la invención, tal como una dosificación unitaria.

En ciertas realizaciones, el extracto de la invención se puede formular como un "producto final" tal como una composición herbaria terapéutica y/o profiláctica, una composición farmacéutica, nutracéutica o fitocéutica.

Los extractos de la presente invención se pueden combinar opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. El ingrediente o ingredientes adicionales pueden combinarse con los extractos de la presente invención en cualquier punto adecuado durante el procedimiento de la presente invención, como entenderán los expertos en la técnica.

Los ejemplos pueden incluir agregar uno o más ingredientes adicionales a la disolución de extracción (antes o después de que se haya separado opcionalmente de la materia particulada), al extracto producido en la etapa de concentración opcional, al extracto producido en la etapa de secado opcional, al extracto cuando se encuentra en la forma de producto a granel opcional (por ejemplo, gránulos a granel), durante la producción de lo anterior (por ejemplo, durante el proceso de formación de gránulos o la formación de la forma de dosificación), durante la formación de una forma de dosificación que comprende el extracto (por ejemplo, durante el proceso de preparación del extracto en forma de cápsula, tableta o similar), como recubrimiento de una forma de dosificación que comprende el extracto, o cualquier combinación de los anteriores. Se pueden agregar diferentes ingredientes adicionales al extracto en diferentes puntos del procedimiento de la descripción, y también se puede agregar el mismo ingrediente adicional al extracto en dos o más puntos del procedimiento de la descripción.

Los expertos en la técnica conocerán métodos adecuados para combinar uno o más ingredientes adicionales con un extracto de la presente invención. Tales composiciones pueden, por ejemplo, prepararse mezclando el extracto con un ingrediente adicional y/o recubriendo el extracto (por ejemplo, cuando el extracto está en forma de gránulos o en forma de dosificación). Se pueden usar adecuadamente técnicas de preparación de compuestos farmacéuticos convencionales y se puede hacer referencia a la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing, Easton ^pA, Estados Unidos). Ejemplos de los ingredientes adicionales que pueden combinarse con un extracto de la invención (ya sea en forma de una disolución del extracto, una pasta del extracto espesa o seca, extracto en forma de producto a granel, etc.) son los siguientes: uno o más ingredientes activos adicionales (por ejemplo, compuestos o composiciones farmacéuticas, otros agentes terapéuticos; productos de medicina tradicional [por ejemplo, medicina tradicional china MTC o Kampo], etc.], rellenos (también denominados en el presente documento como diluyentes o cargas); otras hierbas o extractos de hierbas o material de hierbas; ingredientes de la medicina tradicional china que, opcionalmente, pueden ser de origen vegetal o animal; productos naturales derivados de animales o productos animales; conservantes; aditivos, vehículos, rellenos (diluyentes) o excipientes farmacéuticamente aceptables; y mezclas de dos o más de los anteriores.

Entre los ejemplos de agentes activos o terapéuticos adicionales se incluyen agentes útiles para tratar una o más de las indicaciones médicas descritas en el presente documento para los productos a base de hierbas de la invención, por ejemplo, tratar un accidente cerebrovascular, un trastorno neurodegenerativo (por ejemplo, Alzheimer o Parkinson) o un traumatismo cerebral o del sistema nervioso.

En ciertas realizaciones, el agente o los agentes activos o terapéuticos adicionales se seleccionan en el grupo que consiste en: antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina), anticoagulantes, neuroprotectores, compuestos para tratar los accidentes cerebrovasculares y compuestos para activar los canales de potasio TREK-1.

Entre los ejemplos de excipientes se incluyen vehículos, aglutinantes, tampones, adyuvantes, estabilizadores, desintegrantes, rellenos (diluyentes), vehículos, lubricantes, agentes de suspensión/dispersión, absorbentes, agentes de granulación, deslizantes, colorantes, aditivos, gomas, recubrimientos, antioxidantes, conservantes, edulcorantes, agentes de desintegración, agentes de suspensión, agentes de granulación, desecantes, disolventes, colorantes, antiadherentes, agentes antiestáticos, tensioactivos, plastificantes, agentes emulsionantes, agentes aromatizantes, aumentadores de la viscosidad, antioxidantes y mezclas de los mismos. El(los) excipiente(s) puede(n) ser opcionalmente aceptable(s) farmacéuticamente.

En ciertas realizaciones, un extracto de la invención (p. ej., cuando está en forma de una disolución del extracto, una pasta espesa o seca del extracto, gránulos del extracto, etc.) se combina con uno o más rellenos farmacéuticamente aceptables (diluyentes). Ejemplos de materiales de relleno son almidón, dextrina, maltodextrina, celulosa microcristalina, talco, carbonato de calcio, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, ácido silícico anhidro, almidón de maíz, celulosa cristalina, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón pregelatinizado, glicina y sus mezclas.

En realizaciones particulares, la carga o relleno es dextrina, maltodextrina o una mezcla de las mismas. En una realización particularmente preferida, el relleno comprende o consiste en maltodextrina.

El extracto puede combinarse con la(s) carga(s) (p. ej., maltodextrina o dextrina y maltodextrina) en uno o más puntos del proceso (p. ej., al comienzo o durante la etapa de concentración; después de la etapa de concentración hasta la pasta espesa así obtenida; durante el proceso de secado; después del paso de secado de la pasta seca obtenida de ese modo; antes, durante o después de la formación del producto a granel (por ejemplo, antes de la formación de gránulos a granel); durante la preparación de una forma de dosificación que puede ser una forma de dosificación unitaria tal como una cápsula o tableta). En consecuencia, el extracto puede combinarse con el(los) relleno(s) cuando el extracto se encuentra en varias formas o etapas de procesamiento, como el producto de extracto de la etapa de concentración, o el producto de extracto de la etapa de secado. El extracto puede combinarse con la(s) carga(s) cuando el extracto está en forma de pasta espesa de la invención, pasta seca de la invención, mezcla grumosa de la invención o producto a granel de la invención, etc.

En determinadas realizaciones, la(s) carga(s), si están presentes, se combinan con el producto de la etapa de secado. La mezcla resultante de extracto y relleno(s) puede convertirse convenientemente en un producto a granel tal como gránulos a granel.

Cuando la(s) carga(s) se combina(n) con el extracto, la mezcla se puede homogeneizar, por ejemplo, mediante el uso de una mezcladora. El uso de un mezclador también puede permitir que se reduzca el tamaño de los grumos formados por la mezcla de relleno y extracto.

La cantidad de carga combinada con el extracto puede ajustarse según la "pegajosidad" del extracto. En particular, cuando el extracto es muy pegajoso (p. ej., como en el caso de la pasta viscosa obtenida mediante la etapa de eliminación/concentración del disolvente), pueden ser deseables cantidades más altas de relleno. Se puede usar opcionalmente un mezclador, como un mezclador de alto cizallamiento, para facilitar la mezcla del relleno y el extracto, particularmente cuando el extracto tiene un alto grado de "pegajosidad".

Por lo general, sin embargo, el extracto se puede combinar con un relleno (p. ej., maltodextrina) para producir una composición en la que el relleno es: de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% del peso combinado del relleno y el extracto; preferiblemente de aproximadamente 15% a aproximadamente 25% del peso combinado de la carga y el extracto; más preferiblemente de aproximadamente 18% a aproximadamente 22% del peso combinado de la carga y el extracto; y todavía más preferiblemente aproximadamente del 20% del peso combinado de la carga y el extracto. Para lograr tales cantidades, el relleno se puede combinar con el extracto en una o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) etapas del proceso.

En ciertas realizaciones, el relleno se combina con el extracto después de haber sido sometido a un paso de secado. En una realización particular, el relleno se combina con el extracto después de haber sido sometido a un paso de secado y antes de la formación de un producto a granel, como gránulos a granel.

Después de añadirse al extracto, el relleno puede, por ejemplo, representar aproximadamente del 10% a aproximadamente el 30%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 25%, de aproximadamente el 18% a aproximadamente el 22%, o aproximadamente el 20% del peso combinado del relleno y el extracto. Como se describe a continuación, la mezcla de relleno y extracto puede luego procesarse opcionalmente en un producto a granel, como gránulos a granel (p. ej., mediante molienda y tamizado).

En ciertas realizaciones, uno o más rellenos o cargas se combinan con el extracto en dos o más etapas del proceso. Por ejemplo, la(s) carga(s) puede(n) combinarse con el extracto después de haber sido sometido a una etapa de secado (por ejemplo, para obtener la pasta más bien seca de la invención) y luego combinarse más carga con el extracto cuando el extracto se haya procesado en forma de gránulos, tal como por molienda y tamizado. Esto último puede ser opcionalmente durante la formación de la dosis, tal como durante el llenado de las cápsulas con el extracto o durante la formación de comprimidos. De esta manera, uno o más rellenos (p. ej., maltodextrina) pueden dividirse en dos o más porciones para agregarse al extracto en dos o más etapas del procesamiento posterior a la extracción del extracto, dando como resultado preferiblemente un producto donde el peso de la carga es de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 15% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 18% a aproximadamente 22%, o de aproximadamente 20% del peso combinado de la carga y el extracto.

En determinadas realizaciones, el extracto de la invención se proporciona en forma de producto a granel. El producto a granel normalmente está destinado o concebido para llenarse o conformarse en formas de dosificación unitarias, tal como para llenarse en cápsulas o para conformarse en tabletas. En consecuencia, en ciertas realizaciones, el producto a granel de la invención se usa para llenar o conformar formas de dosificación unitaria. De manera similar, en ciertas realizaciones, las formas de dosificación unitaria de la invención se pueden preparar llenando o conformando el producto a granel de la invención en dichas formas de dosificación unitaria.

Opcionalmente, el producto a granel comprende, además del extracto de la invención, uno o más elementos adicionales, tal como uno o más excipientes. Opcionalmente, dicho uno o más excipientes incluyen un relleno y pueden incluir además un lubricante y/o deslizante.

En ciertas realizaciones, el producto a granel son gránulos a granel. En una realización particular, se usa una mezcla que comprende extracto y relleno (por ejemplo, maltodextrina) como se describe anteriormente para preparar los gránulos a granel. Opcionalmente, la preparación de gránulos a granel a partir de la mezcla de extracto/relleno de la invención (que para evitar dudas puede comprender opcionalmente uno o más ingredientes adicionales, tal como uno o más excipientes adicionales y/o uno o más ingredientes activos adicionales) comprende preparar gránulos de un tamaño deseado y/u homogeneizado a partir de la mezcla de extracto/relleno. Los métodos adecuados serán conocidos por los expertos en la técnica, pero en una realización esto puede comprender moler y tamizar la mezcla de extracto/relleno. Los gránulos resultantes pueden experimentar opcionalmente una etapa de secado, por ejemplo, mediante el uso de un secador tal como un secador de lecho fluido o un secador de bandejas. En otras realizaciones, se omite dicho paso de secado, como cuando el secado se considera innecesario o cuando se puede haber logrado un secado adecuado de los gránulos durante el proceso de formación de los gránulos. Por ejemplo, cuando se utiliza la molienda, el calor creado durante el proceso de molienda fomentará la evaporación de cualquier disolvente residual.

En ciertas realizaciones de la invención, el producto a granel de la invención puede comprender uno o más lubricantes. En consecuencia, la preparación del producto a granel de la invención puede comprender la adición de uno o más lubricantes al producto a granel. Los ejemplos de lubricantes incluyen: estearatos metálicos (como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de aluminio), talco, aceite de ricino hidrogenado, estearil fumarato de sodio, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, ceras, aceites vegetales hidrogenados, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, polietilenglicol, ácido silícico anhidro ligero, gel de hidróxido de aluminio seco, ácido esteárico, silicato de aluminio sintético y silicato de magnesio. Si están presentes, el uno o más lubricantes pueden comprender o consistir convenientemente en uno o más estearatos metálicos, por ejemplo, estearato de magnesio y/o estearato de calcio. En ciertas realizaciones, el uno o más lubricantes es maltodextrina.

Además, como se discutió anteriormente, en ciertas realizaciones se puede añadir aceite de Acori al producto a granel de la invención, tal como durante el proceso de mezcla de gránulos a granel con lubricante. En otras realizaciones, el aceite de Acori no se utiliza en la preparación de los productos de la invención y por lo tanto es un subproducto o producto de desecho que se puede descartar.

En ciertas realizaciones del procedimiento descrito en este documento, se pueden analizar uno o más biomarcadores. Los biomarcadores pueden, por ejemplo, analizarse en uno o más de los siguientes elementos: la materia prima (es decir, las hierbas) para proporcionar un medio de control de calidad de la materia prima; el medio de extracción (p. ej., para controlar el progreso de la extracción o para determinar un punto final adecuado del proceso de extracción); un extracto del proceso, como la disolución de extracción obtenida en la etapa de extracción (por ejemplo, después del enfriamiento de la disolución de extracción y/o la separación de sólidos no solubles de la misma); el extracto obtenido después de la etapa de eliminación del disolvente (que en al menos algunas realizaciones está en forma de una pasta espesa); el extracto obtenido después de un paso de secado (que en al menos algunas realizaciones está en forma de una pasta casi seca); y/o el producto a granel de la invención (por ejemplo, gránulos a granel); o cualquier otro producto a base de hierbas de la invención. Se puede preferir el análisis de la materia prima, del extracto obtenido después del paso de secado (p. ej., en forma de una pasta casi seca) o del producto a granel (p. ej., gránulos a granel).

El análisis de biomarcadores particulares puede comprender la medición cualitativa y/o cuantitativa del biomarcador. La metodología utilizada puede ser cualquier método adecuado conocido en la técnica e incluye cualquier método aceptado o desarrollado por los expertos en la técnica para el biomarcador particular que se analiza. Ejemplos de métodos de análisis incluyen HPLC y GC. En la tabla 2 que va a continuación, se usa convenientemente HPLC, excepto GC que se puede usar para analizar el aceite volátil de la hierba Rhizoma Acori tatarinowii.

En una realización, el análisis se realiza en uno o más biomarcadores (por ejemplo, uno) para cada hierba utilizada. El(los) biomarcador(es) son preferiblemente únicos para esa hierba en particular. Opcionalmente, se pueden usar biomarcadores sugeridos por libros oficiales (por ejemplo, Farmacopeas) o disponibles en la bibliografía. En ciertas realizaciones, los biomarcadores representan un ingrediente principal de la hierba y/o son al menos en parte responsables de la bioactividad de la hierba.

Tabla 2. Las hierbas MLC901 y los biomarcadores correspondientes

Los extractos, composiciones y otros productos herbales producidos de acuerdo con la presente invención pueden usarse en una amplia variedad de aplicaciones útiles.

En ciertas realizaciones, el extracto de hierbas o el producto de hierbas se selecciona en el grupo que consiste en:

1. un extracto obtenido u obtenible mediante un proceso de la invención;

2. una composición que comprende un extracto obtenido u obtenible mediante un proceso de la invención, que comprende opcionalmente al menos un vehículo, diluyente o excipiente; y

3. una composición que comprende un extracto obtenido u obtenible mediante un proceso de la invención, que es una composición herbaria terapéutica y/o profiláctica, una composición farmacéutica, nutracéutica o fitocéutica.

En consecuencia, un extracto de la invención puede formularse opcionalmente como una composición herbaria terapéutica y/o profiláctica, una composición farmacéutica, nutracéutica o fitocéutica. En ciertas realizaciones, una composición de la invención se puede formular en una forma de dosificación unitaria, tal como una forma de dosificación para administración oral.

Además del extracto de la invención, los productos a base de hierbas o las composiciones de la invención pueden comprender además uno o más ingredientes activos adicionales.

Una composición farmacéutica de la invención puede comprender un extracto de la invención y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos adecuados de vehículos, diluyentes y excipientes se analizan en otra parte del presente documento. En una realización particular, la composición farmacéutica comprende al menos un diluyente (por ejemplo, maltodextrina) y opcionalmente además un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) y/o deslizante.

Tal como se usa en el presente documento, el término "composición farmacéutica" incluye una referencia a la combinación de un extracto de la invención con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención normalmente se usarán como una composición farmacéutica profiláctica o terapéutica para su uso humano in vivo.

Los fitocéuticos de la invención pueden, además de comprender el extracto de la invención, opcionalmente comprender otros componentes derivados de plantas. Los fitocéuticos pueden suministrarse mediante vehículos tales como tés, tónicos, jugos o jarabes.

Los nutracéuticos contemplados por la presente invención pueden proporcionar beneficios nutricionales y/o complementarios y, por lo tanto, administrarse, por ejemplo, como un alimento o bebida, complemento dietético, extracto o similar. El término "suplemento dietético", tal como se usa en el presente documento, incluye una referencia a una preparación o formulación que se añade o que se incluye de otro modo en la dieta normal de un sujeto y, por lo tanto, está presente adicionalmente a la dieta normal.

La presente invención proporciona extractos y otros productos herbales obtenidos o producidos (los términos "obtenido" y "producido" pueden usarse indistintamente) mediante un procedimiento de la presente invención. El extracto puede ser el extracto tal como se produce o se procesa en cualquier etapa de los procesos de la invención. Como se apreciará a partir de la discusión en este documento, el extracto producido por el paso de extracción del procedimiento puede sufrir varios pasos de procesamiento adicionales, como la separación de partículas, la concentración, el secado, la granulación, etc., y tales formas del extracto forman parte de la presente invención.

El término "extracto", tal como se usa en el presente documento, debe interpretarse de manera amplia e incluye una referencia a cualquier sustancia, como una composición, que comprende o consiste en extracto(s) de productos de la MTC tal como están presentes en la disolución de extracción líquida producida en las etapas de extracción de la invención. Debe notarse que el término "extracto" puede usarse para referirse al extracto cuando está en forma sólida o líquida.

El extracto de la presente invención puede presentarse opcionalmente en forma de:

1. El líquido de extracción, es decir, la disolución líquida presente al final del proceso de extracción de la presente invención. El líquido de extracción puede opcionalmente haber sido separado del material particulado presente al final del proceso de extracción.

2. El extracto concentrado producido en la etapa de concentración (recuperación del disolvente) - este extracto puede estar en forma de una pasta viscosa.

3. El extracto seco tal como se produce en la etapa de secado. Como se analiza en este documento, el extracto normalmente retiene algo de humedad del disolvente y, por lo tanto, puede denominarse más correctamente extracto "casi seco", pero por conveniencia, los dos términos pueden usarse indistintamente. El extracto seco puede estar en forma de una pasta casi seca.

4. El extracto seco combinado con uno o más excipientes, como la maltodextrina.

5. Producto a granel, por ejemplo, gránulos a granel.

6. El producto a granel (por ejemplo, gránulos a granel) combinado con uno o más lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio) y/o deslizantes.

7. Una composición herbal terapéutica y/o profiláctica, una composición farmacéutica, nutracéutica o fitocéutica.

8. Cualquiera de los anteriores que comprende uno o más ingredientes adicionales.

Como se indica en la lista anterior, los extractos de la invención se pueden combinar con uno o más ingredientes adicionales. Los ejemplos de los ingredientes adicionales que pueden combinarse con un extracto de la invención (ya sea en forma de una disolución del extracto, una pasta del extracto viscosa o seca, gránulos del extracto, etc.) incluyen los siguientes: uno o más ingredientes activos adicionales (por ejemplo, compuestos o composiciones farmacéuticas, otros agentes terapéuticos; medicina tradicional (por ejemplo, medicina tradicional china o Kampo), etc.), rellenos; otras hierbas/extractos de hierbas/material de hierbas; ingredientes de la medicina tradicional china; conservantes; aditivos, vehículos, rellenos (diluyentes) o excipientes farmacéuticamente aceptables; y mezclas de dos o más de los anteriores.

También se contemplan otras formas o composiciones que comprenden un extracto de la invención, que pueden producirse mediante un procesamiento posterior del extracto. Por ejemplo, en una realización, el extracto puede procesarse en un producto "a granel" o "en stock" que puede ser opcionalmente gránulos a granel, polvo a granel, perlas a granel, perlitas a granel y/o gránulos a granel. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el extracto de hierbas o el producto de hierbas puede ser un producto a granel que comprende el extracto de la invención. El producto a granel de la invención se puede usar para cargarlo en cápsulas o para formar tabletas o para producir otras formas de dosificación. El producto de granulación madre de la invención puede formularse convenientemente o procesarse adicionalmente para producir una composición herbaria terapéutica y/o profiláctica, una composición farmacéutica, nutracéutica o fitocéutica de la invención.

Los extractos de hierbas y los productos de hierbas de la invención pueden estar en forma sólida o líquida. También se contemplan composiciones semisólidas o semilíquidas.

La forma del extracto de hierbas o del producto a base de hierbas puede variar según el uso previsto o la finalidad del mismo (p. ej., como composición farmacéutica o suplemento dietético), así como la forma de uso previsto (p. ej., la vía de administración). Los ejemplos de formas de productos de extractos de hierbas y productos de hierbas de la invención pueden incluir: cápsulas, comprimidos, tabletas, perlas, gránulos, disoluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, productos liofilizados, polvos, pastas, emulsiones, pastillas, polvos o gránulos dispersables, jarabes, elixires, emulsiones líquidas de aceite en agua, emulsiones líquidas de agua en aceite o cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, los extractos de hierbas o productos de hierbas de la invención se formulan como cápsulas, comprimidos oblongos, tabletas, perlas o gránulos; se prefieren particularmente las cápsulas y los gránulos.

En ciertas realizaciones, el extracto de hierbas o producto de hierbas de la invención está en forma de gránulos, polvo, perlas, gránulos o similares para cargar en cápsulas, formar tabletas o preparar una o más formas de dosificación que son preferiblemente formas de dosificación unitaria.

Tales gránulos, polvos, perlas, píldoras o similares que pueden considerarse como un producto intermedio o precursor de la formulación/forma de dosificación final proporcionada al usuario final (p. ej., el paciente), se denominan en el presente documento "gránulos a granel". polvo a granel, 'perlas a granel' y 'píldoras a granel'. Dichos productos intermedios pueden denominarse colectivamente "producto a granel". Preferiblemente, tal producto a granel es para cargar en cápsulas, y preferiblemente el producto a granel son gránulos a granel. Alternativamente, dicho producto a granel, ya sea en forma de "gránulos a granel", "polvo a granel", "perlas a granel" y "píldoras a granel" o similares, puede usarse para formar comprimidos, por ejemplo, por compresión o moldeo.

En ciertas realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas que pueden ser preferiblemente en forma de formulación de cápsulas o tabletas y/o preferiblemente para uso oral. Adecuadamente, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden un extracto de la invención y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las formas de dosificación, las formas de dosificación unitaria y las formulaciones de la invención (p. ej., composiciones de hierbas terapéuticas y/o profilácticas, composiciones farmacéuticas, nutracéuticos, fitocéuticos) se pueden preparar o formular mediante cualquier método adecuado y pueden incluir el uso de técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. El término "formulación", tal como se utiliza en el presente documento, debe interpretarse de manera amplia e incluye una referencia a cualquier procedimiento (o procedimientos) adecuado para preparar un extracto de hierbas o un producto de hierbas de la invención en una forma adecuada para la administración a un sujeto, por ejemplo, un ser humano. El término 'formular' puede usarse de manera intercambiable con el término 'preparar'.

Los métodos para la producción de cápsulas son bien conocidos en la técnica. En ciertas realizaciones, las cápsulas se pueden formar cargando las cápsulas con gránulos a granel u otro producto a granel.

Los métodos para formar tabletas son bien conocidos en la técnica y pueden, por ejemplo, incluir la preparación por compresión o moldeo. Los comprimidos se pueden preparar opcionalmente utilizando productos a granel (por ejemplo, gránulos a granel o perlas a granel).

Opcionalmente, las tabletas y/o cápsulas de la invención pueden incluir un recubrimiento protector externo que comprende un polímero de recubrimiento, como, por ejemplo, alcohol polivinílico (PVA), hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, y/o uno o más plastificantes y colorante(s) opcional(es). Otros componentes opcionales del revestimiento protector exterior incluyen antiadherente(s) y/o agente(s) opacificante(s).

En ciertas realizaciones, el extracto de hierbas o el producto de hierbas de la invención es una formulación líquida. Se puede preparar una formulación líquida, por ejemplo, combinando el extracto con un líquido adecuado para formar una realización líquida de la presente invención. Un líquido adecuado puede ser, por ejemplo, un líquido acuoso (por ejemplo, agua u otro líquido adecuado, tal como una disolución ácida diluida o una disolución acuosa aromatizada) o un líquido no acuoso. En una realización, el líquido puede ser un vehículo alcohólico no tóxico. Al igual que con las otras formulaciones de la invención, las formulaciones líquidas de la invención pueden comprender uno o más excipientes además del extracto de la invención.

Las formulaciones líquidas para administración oral son particularmente preferidas. Los ejemplos de excipientes usados en fluidos orales para administración oral incluyen solubilizantes, emulsionantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes.

Los extractos de hierbas o productos a base de hierbas de la presente invención pueden administrarse individualmente o en combinación con uno o más ingredientes activos o agentes terapéuticos adicionales. Cuando cualquiera de los extractos de hierbas o productos de la invención se use en combinación con uno o más ingredientes activos o agentes terapéuticos adicionales, cada uno de los componentes de la combinación se puede administrar de forma simultánea o secuencial y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija. El uno o más ingredientes activos o agentes terapéuticos adicionales pueden estar opcionalmente en la misma forma de dosificación que el extracto de hierbas o el producto de hierbas de la invención o en una forma de dosificación separada.

Los extractos de hierbas o productos de hierbas de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, tal como por vía oral, parenteral, intravenosa, subcutánea, intradérmica, intraperitoneal o tópica, en forma líquida, semilíquida o sólida. Por consiguiente, se consideran y forman parte de la presente invención los extractos de hierbas y los productos de hierbas formulados para las vías de administración antes mencionadas.

En una realización preferida, se proporciona un extracto de hierbas o un producto de hierbas según la presente invención, en la que el extracto de hierbas o el producto de hierbas está adaptado para la administración oral, preferiblemente para la administración oral a un ser humano. Los extractos de hierbas y los productos de hierbas para administración oral pueden formularse en cualquier forma de producto conocida o adecuada para administración oral. Preferiblemente, los extractos de hierbas y los productos de hierbas para administración oral están en forma de dosificación unitaria para administración oral, tal como en forma de cápsulas o comprimidos. Se prefieren particularmente las cápsulas.

La dosificación de los extractos de hierbas y productos de hierbas descritos en el presente documento (por ejemplo, composiciones farmacéuticas, terapéuticas o de hierbas) que se administrará no está sujeta a límites definidos, pero normalmente será una cantidad efectiva. La cantidad para proporcionar una cantidad efectiva puede estar contenida en una o en una pluralidad de formas de dosificación individuales, por ejemplo, en una cápsula o en una pluralidad de cápsulas.

Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se usan en el presente documento, incluyen una referencia a la administración de una cantidad suficiente que tratará profiláctica o terapéuticamente en alguna medida, tal como en una medida clínicamente significativa, uno o más de los signos, síntomas o causas de la enfermedad o trastorno que se está tratando. El término también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal o para lograr cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Se puede determinar una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual a través de métodos empíricos estándar que son bien conocidos en la técnica, tal como un estudio de aumento de dosis.

El producto MLC901 normalmente se administra por vía oral, dos veces al día (BID, es decir “bis in die”) y se administran tres cápsulas de 0,4 g cada vez. Por tanto, se prevé una dosis diaria de unos 2,4 g. La duración del tratamiento suele ser de 3 meses, lo que representa 3 períodos de tratamiento, adaptables con respecto a la condición del paciente. Esta dosificación es adecuada para el tratamiento del accidente cerebrovascular. Para otras enfermedades, el tratamiento puede durar más tiempo. Para pacientes con dificultades para tragar, las cápsulas

pueden abrirse y el polvo diluirse en agua que puede beberse tal cual o inyectarse a través de una sonda gástrica.

Tabla 3: Peso de los componentes de MLC901 (como hierbas secas) utilizados en una realización del presente procedimiento de extracción

El extracto producido a partir de los ingredientes de la Tabla 3 anterior puede combinarse con dextrina (57 mg), maltodextrina (51 mg o 61 mg) y estearato de magnesio (2 mg) y llenarse en cápsulas número cero.

Si el producto a granel (p. ej., gránulos a granel) se almacena, transporta, envasa para la venta o similar, entonces se mantiene adecuadamente en condiciones que impidan o minimicen la absorción de agua por los gránulos y/o que impidan o minimicen cualquier otro cambio o deterioro no deseado en el producto. Las condiciones adecuadas para contener los gránulos serán evidentes para los expertos en la técnica. Preferiblemente, los gránulos se mantienen en condiciones herméticamente selladas en un material que es impermeable al vapor de agua y al aire, o que sólo permite una permeación mínima al vapor de agua y al aire. Los gránulos pueden estar protegidos por un desecante, por ejemplo, por medio de bolsitas u otros recipientes adecuados de desecante. Además, los gránulos pueden envasarse con instrucciones de uso y/o alguna otra forma de información sobre el producto.

En ciertas realizaciones, un extracto de hierbas o un producto de hierbas de la invención, tal como una composición farmacéutica, una formulación o una forma de dosificación (p. ej., tabletas, cápsulas o comprimidos oblongos), está contenido en condiciones que impiden o minimizan la absorción de agua por parte del producto y/o que impidan o minimicen cualquier otro cambio o deterioro no deseado en el producto. Las condiciones adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica. Preferiblemente, el producto está contenido en condiciones herméticamente selladas en un material que es impermeable al vapor de agua y al aire, o que sólo permite una permeabilidad mínima al vapor de agua y al aire. Opcionalmente, el producto puede protegerse con un desecante, por ejemplo, mediante bolsitas u otros recipientes adecuados de desecante.

En una realización, las condiciones adecuadas pueden comprender que el producto esté contenido dentro de un blíster. Preferiblemente, el blíster está hecho de un material que permite solo una permeabilidad mínima de vapor de agua y oxígeno. En una realización, el blíster comprende una lámina metálica. El blíster se puede proteger adicionalmente almacenándolo en un recipiente de aluminio tal como una bolsita o sobrecito de aluminio.

En otra realización, las condiciones adecuadas pueden comprender el almacenamiento del producto en una botella que tiene una permeabilidad mínima o baja al oxígeno y al vapor de agua. En una realización, la botella comprende además un desecante. En una realización, la botella comprende además un eliminador de oxígeno o tamiz molecular.

En determinadas realizaciones, los productos de la invención pueden estar empaquetados con instrucciones de uso y/o alguna otra forma de información sobre el producto.

Los extractos de hierbas y los productos de hierbas de la presente invención (p. ej., composiciones farmacéuticas) no se limitan solo a aquellos para seres humanos, sino que también incluyen los empleados para diversos animales, en particular, otros mamíferos. A las personas sanas se les puede administrar un extracto de hierbas o un producto a base de hierbas de la presente invención (por ejemplo, como un suplemento dietético o para la salud), así como a las personas que padecen una enfermedad o trastorno para el cual los extractos de hierbas o los productos a base de hierbas de la presente invención pueden proporcionar profilaxis. o beneficio terapéutico, así como a los individuos predispuestos o que tienen riesgo de sufrir tal enfermedad o trastorno.

Como se discutió anteriormente, se han descrito varios usos en la técnica para ciertos productos conocidos que incluyen extractos de hierbas preparados de acuerdo con esta invención (por ejemplo, MLC601 y MLC901; NeuroAiD™ y NeuroAiD II™). Se prevé que los extractos de hierbas y los productos de hierbas preparados por el procedimiento de extracción de esta invención puedan usarse de manera similar para tratar las condiciones descritas para MLC601, MLC901 y similares en los documentos de las patentes WO2007/106049, WO2010/053456, WO2010/110755 y WO2013141818.

Los extractos de hierbas y los productos de hierbas de la presente invención pueden encontrar una utilidad particular en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de personas que padecen, o que están predispuestas a o que tienen riesgo de padecer una enfermedad o trastorno seleccionado en el grupo que consiste en: accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular que puede ser accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, infarto de miocardio, trastornos neurológicos, trastornos neurodegenerativos, incluidos el Alzheimer y el Parkinson, afecciones relacionadas con la neuroplasticidad, indicaciones psiquiátricas (por ejemplo, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, depresión y depresión posparto), epilepsia, convulsiones, enfermedades desmielinizantes (por ejemplo, esclerosis múltiple), parálisis cerebral, lesiones traumáticas o tumores en el cerebro, médula espinal o nervios periféricos, demencia, obesidad, incontinencia (por ejemplo, incontinencia urinaria), hipertensión, lesión isquémica o por reperfusión; enfermedades o trastornos que se benefician de la neuroprotección; y enfermedades o trastornos que se benefician del neurocondicionamiento.

Los extractos de hierbas y los productos de hierbas de la presente invención tienen una consistencia mejorada en términos de composición química y/o de actividad biológica. Los biomarcadores, incluidos los descritos en el presente documento, pueden proporcionar una medida útil de la consistencia y/o actividad biológica de dicho producto. Los ensayos y los modelos animales también pueden proporcionar un medio para verificar la actividad biológica. Los ensayos adecuados pueden incluir ensayos de las propiedades neurobiológicas de los productos de la invención, tales como su capacidad para reducir el volumen del infarto después de la isquemia y para reducir los déficits neurológicos después del accidente cerebrovascular. Un modelo animal adecuado se describe en la sección de ejemplos más adelante.

Como se discutió anteriormente, el procedimiento de la presente invención no requiere extracciones múltiples en la misma masa. Al evitar extracciones múltiples en la misma masa, esto no solo puede brindar ciertas ventajas en términos de eficiencia del procedimiento y ahorros potenciales de costes derivados de la reducción del consumo de energía o disolvente, sino que también puede conferir ciertas ventajas a los productos resultantes. Específicamente, es probable que múltiples extracciones del mismo material den como resultado material vegetal no deseado (p. ej., almidón, azúcares, proteínas y lípidos) en el extracto, lo que agrega volumen no deseado al producto sin ningún valor terapéutico adicional para el producto. Los productos de esta invención también pueden beneficiarse de una mayor potencia debido a la cantidad reducida de material no deseado presente.

Los extractos/productos de la presente invención también pueden diferir en la composición química de los productos y extractos conocidos debido a las condiciones del proceso de extracción utilizado. Por lo tanto, las condiciones utilizadas en el presente documento para extraer las hierbas de la MTC pueden dar como resultado la extracción de diferentes fracciones, o la extracción de fracciones en una concentración más favorable para provocar la actividad biológica deseada, que en los procesos de extracción conocidos anteriores. En vista de lo anterior, se apreciará que los extractos/productos de la invención pueden poseer propiedades beneficiosas y novedosas, incluyendo una o más de las siguientes:

i. un nivel superior de uno o más biomarcadores para una o más de las hierbas utilizadas. En ciertas realizaciones, el uno o más biomarcadores pueden comprender uno o más de los biomarcadores indicados en la Tabla 2 anterior, o seleccionarse entre los biomarcadores establecidos en la Tabla 2;

ii. un nivel reducido de material vegetal extraído no deseado o inactivo. Dicho material vegetal no deseado puede comprender, por ejemplo, almidón, azúcares, proteínas y lípidos; y/o

iii. mayor potencia.

Un aspecto de la invención proporciona un extracto de hierbas o un producto a base de hierbas, preparado mediante un proceso que comprende calentar una mezcla de las siguientes hierbas:

(i) Radix Astragali (raíz de plantas del género Astragaluso Huang Qi);

(ii) Rizoma de Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong);

(iii) Radix Angelicae sinensis (raíz de Angelica china o DanGui); y

(iv) Radix Polygalae (raíz de algodoncillo de hoja delgada, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. o Yuanzhi); en un disolvente orgánico acuoso.

Otro aspecto de la invención proporciona un nuevo producto o extracto de hierbas que tiene un nivel aumentado de uno o más biomarcadores en uno o más de los extractos de las hierbas (i), (ii), (iii) y (iv) anteriores, en relación con productos conocidos derivados de hierbas que incluyen los (i), (ii), (iii) y (iv) anteriores, como MLC601 y/o MLC901. En un aspecto particular, el producto o extracto de hierbas tiene un nivel aumentado de uno o más de los biomarcadores descritos en la Tabla 2 anterior.

Otro aspecto de la invención proporciona un nuevo producto o extracto de hierbas que tiene un nivel reducido de material vegetal extraído no deseado o inactivo, en relación con los productos conocidos derivados de hierbas que incluyen los (i), (ii), (iii) y (iv) anteriores, tales como MLC601 y/o MLC901.

Otro aspecto de la invención proporciona un nuevo producto o extracto de hierbas que tiene una mayor potencia en relación con los productos conocidos derivados de hierbas que incluyen los (i), (ii), (iii) y (iv) anteriores, como MLC601 y/o MLC901.

Los nuevos extractos herbales y productos herbales de la invención comprenden extractos de al menos los (i), (ii), (iii) y (iv) anteriores, y opcionalmente también pueden comprender extractos de una o más (es decir, 1, 2, 3, 4 o 5) de las siguientes hierbas:

a) Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae (raíz de salvia roja o Dan Shen);

b) Radix Paeoniae rubra (raíz de peonía roja):

c) Flor de Carthamus Tinctorius (Cártamo o HongHua);

d) Semen Persicae (semillas de Prunus Persica o Taoren); y

e) Rhizoma Acori tatarinowii (rizoma de ácoro o Shichangpu).

En ciertas realizaciones, los nuevos extractos herbales y productos herbales de esta invención comprenden extractos derivados de las nueve hierbas (i), (ii), (iii) y (iv) y a), b), c), d) y e ) indicadas anteriormente.

Los nuevos extractos de hierbas y productos a base de hierbas de esta invención se preparan de acuerdo con el proceso de extracción de esta invención, seguido, cuando corresponda, por etapas de procesamiento posteriores, que incluyen:

i. separar el material particulado de la solución de extracción;

ii. concentrar la mezcla de extracción eliminando el disolvente; y

En ciertas realizaciones, se puede agregar convenientemente aceite volátil de Radix Angelicae sinensis y/o Chuanxiong al extracto de hierbas o al producto de hierbas. De manera similar, el proceso de la invención para preparar extractos herbales o productos herbales puede comprender opcionalmente el paso de eliminar el aceite volátil de Radix Angelicae sinensis y/o Chuanxiong y agregar el aceite eliminado al extracto herbal o producto herbal posterior.

Para que la invención pueda entenderse fácilmente y llevarse a la práctica, se describen realizaciones particulares en los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Materiales activos:

Paso 1: Cada materia prima (excepto Flos carthami) se pulverizó individualmente en un pulverizador hasta un tamaño de malla de tamiz de aproximadamente 8 a 10. Para minimizar el calor generado durante la pulverización, se puede usar un pulverizador con camisa a través de la cual puede circular agua fría.

Paso 2: Cada material en polvo se pesó según la cantidad mencionada en la tabla anterior.

Paso 3: Flos carthami se pulverizó en una batidora eléctrica doméstica junto con Chuanxiong y Angelica, que se habían pulverizado previamente de forma individual.

Paso 4: Se transfirieron 55 g de polvo de Acori a un matraz de fondo redondo de 3 litros y se añadieron 50 ml de agua destilada para humedecer el material con el fin de facilitar la destilación por arrastre de vapor. El Acori se sometió a destilación por arrastre de vapor burbujeando vapor a través del lecho de Acori, y el vapor junto con el aceite volátil pasó luego a través del condensador para condensarse. El proceso continuó hasta que se recogieron 1100 ml de destilado, lo que llevó aproximadamente de 4,5 a 5 horas. El vapor se generó por separado calentando agua en un recipiente cerrado. Este paso elimina la asarona beta y alfa presente en el aceite volátil de Acori.

Paso 5: Se dejó enfriar el destilado del paso 4 anterior. El Acori junto con la decocción que quedaba en el matraz se utilizaron en el paso de extracción posterior junto con las otras hierbas.

Paso 6: Los 1100 ml de decocción de Acori y el residuo de Acori se transfirieron a un extractor y las otras ocho hierbas se agregan al extractor según las cantidades mencionadas en la tabla anterior, seguidos de 650 ml de agua destilada y 4,5 litros de alcohol absoluto (99,9%) para obtener una concentración final de alcohol de aproximadamente 72%. El extractor era un extractor encamisado de acero inoxidable (grado 316) de 20 litros equipado con agitador y condensador. El extractor estaba encamisado para la circulación de agua que puede calentarse con un calentador eléctri

Paso 7: Se puso en marcha el calentador del reactor y se inició el calentamiento del contenido mientras se agitaba (agitador a 200 rpm). Se tardó unos 15 minutos en alcanzar la temperatura de 65-70°C. A continuación, la extracción continuó durante 3 horas manteniendo la temperatura a 65-70°C.

Paso 8: El extracto resultante se filtró a través de una centrífuga de cesta con una bolsa de filtro de PP de 20 micras. El rendimiento de extracto fue de 5,060 litros y el tiempo requerido fue de 15 min.

Paso 9: A continuación, se eliminó el disolvente hidroalcohólico y el extracto resultante se concentró a presión reducida (3-5 psi o 0,207-0,345 bar) a 60-70°C de temperatura hasta una consistencia de jarabe espeso. El rendimiento de la pasta es de unos 250 g.

Paso 10: A continuación, la masa pastosa de extracto se secó utilizando un horno de microondas para producir una pasta seca (aproximadamente de 180 g a 190 g).

Paso 11: A continuación, la pasta seca se mezcló con maltodextrina al 20% y se pulverizó en un mezclador y se repartió en viales de 5 g.

Ejemplo 2A

Materiales activos:

Paso 1: Cada materia prima se pulverizó individualmente en un pulverizador hasta un tamaño de malla de tamiz de aproximadamente número 8 a 10. Para minimizar el calor generado durante la pulverización, se puede usar un pulverizador con camisa a través del cual puede circular agua fría.

Paso 3: Chuanxiong y Angelica, que se habían pulverizado individualmente previamente, se transfirieron a un matraz de fondo redondo de 3 litros y se añadieron 250 ml de agua destilada para humedecer el material para facilitar la destilación por arrastre de vapor. El material húmedo se sometió a destilación con vapor haciendo burbujear vapor a través del lecho, y el vapor junto con el aceite volátil pasó luego a través del condensador para condensarse. El proceso continuó hasta que se recogieron aproximadamente 1000 ml de destilado, lo que llevó aproximadamente 4 horas. El vapor se generó por separado calentando agua en un recipiente cerrado. El aceite volátil eliminado por este paso de destilación se descartó.

Paso 4: Se dejó enfriar el destilado del paso 3 anterior, junto con el vapor condensado, dando 1400 ml de extracto.

Paso 5: Los 1400 ml de extracto se traspasaron a un extractor y se adicionaron al extractor las otras dos hierbas según las cantidades mencionadas en la tabla anterior, seguidos de 2,8 litros de alcohol absoluto (99,9%) para obtener una concentración final de alcohol de aproximadamente 66,6%. El extractor era un extractor encamisado de acero inoxidable (grado 316) de 20 litros equipado con agitador y condensador. El extractor estaba encamisado para la circulación de agua que puede calentarse con un calentador eléctri

reactor. El extractor también se equipó con un agitador de hojas en dientes de sierra a 100-200 rpm.

Paso 6: Se encendió el calentador del reactor y se inició el calentamiento del contenido mientras se agitaba (agitador a 200 rpm). Se tardó unos 15 minutos en alcanzar la temperatura de 65-70°C. A continuación, la extracción continuó durante 3 horas manteniendo la temperatura a 65-70°C.

Paso 7: El extracto resultante se filtró a través de una centrífuga de cesta con una bolsa de filtro de PP de 20 micras. El rendimiento de extracto fue de 3,080 litros y el tiempo requerido fue de 15 min.

Paso 8: A continuación, se eliminó el disolvente hidroalcohólico y el extracto resultante se concentró a presión reducida (3-5 psi o 0,207-0,345 bar) a 70°C de temperatura hasta una consistencia de pasta viscosa. El rendimiento de pasta es de unos 225 g.

Paso 9: A continuación, la masa pastosa de extracto se secó utilizando un horno de microondas para producir una pasta seca (aproximadamente de 140 g a 150 g).

Ejemplo 2B

El producto también se produjo de manera similar al ejemplo 2A, excepto por el hecho de que se eliminaron los pasos 3 y 4 y se agregaron las cuatro hierbas en polvo al extractor según las cantidades mencionadas en la tabla anterior. En este ejemplo, la extracción utilizó 66,66% de alcohol absoluto y 33,33% de agua.

Ejemplo 2C

El producto también se produjo de manera similar al jemplo 2A, excepto por el hecho de que se eliminaron los pasos 3 y 4 y se agregaron las cuatro hierbas en polvo al extractor según las cantidades mencionadas en la tabla anterior. En este ejemplo, la extracción utilizó 80% de alcohol absoluto y 20% de agua.

Ejemplo 2D

El producto también se produjo de manera similar al ejemplo 2A, excepto por el hecho de que se eliminaron los pasos 3 y 4 y se agregaron las cuatro hierbas en polvo al extractor según las cantidades mencionadas en la tabla anterior. En este ejemplo, la extracción utilizó 40% de alcohol absoluto y 60% de agua.

Ejemplo 2E

El producto también se produjo de manera similar al ejemplo 2A, excepto por el hecho de que se eliminaron los pasos 3 y 4 y se agregaron las cuatro hierbas en polvo al extractor según las cantidades mencionadas en la tabla anterior. En este ejemplo, la extracción utilizó una mezcla de alcohol isopropílico y agua como disolvente en una proporción de 70:30.

Ejemplo 2F

El producto también se produjo de manera similar al ejemplo 2A, excepto por el hecho de que se eliminaron los pasos 3 y 4 y se agregaron las cuatro hierbas en polvo al extractor según las cantidades mencionadas en la tabla anterior. En este ejemplo, la extracción usó una mezcla de etanol, alcohol isopropílico y agua como disolvente en una proporción de 40:30:30.

En ciertas realizaciones, cuando se aumenta la escala de este proceso, se puede usar un mezclador de alto cizallamiento con una paleta roma para mezclar la pasta con maltodextrina (u otro relleno, si se usa) y homogeneizar la mezcla. Luego se puede usar un molino y un tamiz para producir gránulos de tamaño similar.

Ejemplo 3 - Modelo animal

Se sometieron ratas macho SD (de 240 g a 280 g) a una prueba de isquemia cerebral focal utilizando un procedimiento generalmente conocido como oclusión de la arteria cerebral media (MCAo por sus siglas en inglés). En la prueba, la arteria carótida interna de cada rata se ocluyó utilizando un monofilamento comercial mientras que la arteria carótida común izquierda y la arteria carótida externa izquierda se aislaron y ligaron. Luego se ligó la arteria carótida común derecha. Después de 50 minutos se liberó la arteria carótida común derecha y se retiró el monofilamento 10 minutos más tarde, y además se liberó la arteria carótida común izquierda para permitir la reperfusión.

El producto de prueba, en forma de disolución salina, y el vehículo (disolución salina) se administraron a las ratas mediante inyección intraperitoneal 30 minutos después de la reperfusión. Los animales se sacrificaron después de 24 horas después de la reperfusión, se aislaron sus cerebros y se analizaron los cortes de cerebro para determinar los volúmenes de infarto. El porcentaje de área de infarto se calculó de la siguiente manera:

Área hemiesférica contralateral - (área hemiesférica ipsilateral - área infartada) / área hemiesférica contralateral x 100%

Ejemplo 4 - Resultados

A. Utilizando el procedimiento del ejemplo 1, se probaron cuatro lotes de producto a escala de laboratorio en el modelo animal neurológico (véase el ejemplo 3 anterior). Los resultados del volumen del infarto se describen en la siguiente tabla:

B. Utilizando el procedimiento del ejemplo 2, se probaron lotes de producto a escala de laboratorio en el modelo animal neurológico (véase el ejemplo 3 anterior). Los resultados del volumen de infarto para el producto del ejemplo 2C se describen en la siguiente tabla:

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para preparar una mezcla de extractos de hierbas, que consiste en añadir:

(i) Radix Astragali (raíz de plantas del género Astragalus o Huang Qi);

(ii) Rizoma de Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong);

(iii) Radix Angelicae sinensis (raíz de Angelica china o Dang Gui); y

a un extractor en forma de hierbas secas en una relación de peso seco de 5:1:1:1 de (i):(ii):(iii):(iv) respectivamente, y calentar la mezcla de hierbas secas en un disolvente hidroalcohólico, para producir una di solución que contiene la mezcla de extracto de hierbas.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que también se añaden las siguientes hierbas al extractor antes de calentar la mezcla en un disolvente hidroalcohólico:

a) Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae (raíz de salvia roja o Dan Shen);

b) Radix Paeoniae rubra (raíz de peonía roja):

c) Flor de Carthamus Tinctorius (Cártamo o HongHua);

d) Semen Persicae (semillas de Prunus Persica o Taoren); y

e) Rhizoma Acori tatarinowii (rizoma de ácoro o Shichangpu).

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el alcohol del disolvente hidroalcohólico es etanol.

4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la concentración de alcohol de la mezcla de extracción está en el intervalo de 69% v/v a 75% v/v.

5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la concentración de alcohol de la mezcla de extracción es del 72% v/v.

6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que cada hierba se añade al extractor en forma de hierba seca.

7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que una o más hierbas se tratan previamente para eliminar un aceite volátil y se añaden a un extractor en forma de residuo de hierbas y decocción.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que se añade Rhizoma Acori tatarinowii al extractor en forma de residuo y decocción de la hierba mientras que las hierbas restantes se añaden al extractor como hierbas secas.

9. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla se calienta y se mantiene a una temperatura en el intervalo de 50°C a 90°C.

10. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla se calienta y la temperatura elevada se mantiene durante un período de 60 minutos a 240 minutos.

11. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el que se añade Rhizoma acori Tatarinowii al extractor después del procesamiento para reducir el nivel de beta asarona en el Rhizoma acori Tatarinowii.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que el nivel de beta asarona se reduce mediante hidrodestilación o destilación por arrastre de vapor.

13. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las hierbas, antes de añadirlas al extractor, se someten a una o más de las siguientes etapas de pretratamiento: (1) limpieza; (2) secado; (3) aumento del área superficial.

14. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la disolución que contiene la mezcla de extracto de hierbas se somete luego a los siguientes pasos: (1) separar el material en partículas de la disolución de extracción y luego (2) concentrar la disolución de extracción mediante la eliminación del disolvente para producir un extracto concentrado en forma de pasta o jarabe.