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ES2928149T3 - Compuestos novedosos como inhibidores de la autotaxina y composiciones farmacéuticas que los comprenden - Google Patents

Compuestos novedosos como inhibidores de la autotaxina y composiciones farmacéuticas que los comprenden Download PDF

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ES2928149T3
ES2928149T3 ES18785796T ES18785796T ES2928149T3 ES 2928149 T3 ES2928149 T3 ES 2928149T3 ES 18785796 T ES18785796 T ES 18785796T ES 18785796 T ES18785796 T ES 18785796T ES 2928149 T3 ES2928149 T3 ES 2928149T3
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ES
Spain
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mmol
alkyl
preparation
reaction
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Active
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ES18785796T
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English (en)
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Dae Yon Lee
Sang Eun Chae
Eun Mi Jung
Eun Hye Yang
Yoon Jeong Choi
Chul-Woong Chung
Ju Hyun Shin
Yun Ki Kim
Hyun Jin Kwon
Jeong Hee Ryu
Eun Hye Ban
Yong Zu Kim
Yeong Soo Oh
Jeiwook Chae
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ligachem Biosciences Inc
Original Assignee
Legochem Biosciences Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos novedosos como inhibidores de autotoxinas para el tratamiento y profilaxis de afecciones o trastornos causados por la activación de autotaxinas o aumento de la concentración de ácido lisofosfatídico, y también a una composición farmacéutica que los contiene. Los nuevos compuestos de la presente invención son inhibidores de autotoxinas y, al inhibir la producción de ácido lisofosfatídico, son útiles para el tratamiento o la profilaxis de trastornos cardiovasculares, cáncer, trastornos metabólicos, trastornos renales, trastornos hepáticos, trastornos inflamatorios, trastornos del sistema nervioso, trastornos respiratorios. trastorno del sistema, enfermedad fibrótica, trastorno ocular, colestásico y otras formas de prurito crónico, o rechazo agudo o crónico del trasplante de órganos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos novedosos como inhibidores de la autotaxina y composiciones farmacéuticas que los comprenden Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos como inhibidores de la autotaxina para el tratamiento y la profilaxis de afecciones o trastornos causados por la activación de la autotaxina o el aumento de la concentración de ácido lisofosfatídico, así como a una composición farmacéutica que los contiene.
Antecedentes de la técnica
La autotaxina (en adelante, abreviada como ATX) es una enzima responsable del aumento del ácido lisofosfatídico en la ascitis y el plasma, y es una enzima secretora importante para convertir la lisofosfatidilcolina (en adelante, abreviada como LPC) en ácido lisofosfatídico (en adelante, abreviado como LPA) como una molécula de señalización bioactiva. La ATX también se conoce como pirofosfatasa/fosfodiesterasa 2 de ectonucleótidos o lisofosfolipasa D. La ATX juega un papel en la causa de condiciones patológicas que incluyen fibrosis, inflamación de la artritis, neurodegeneración, dolor neuropático y cáncer.
LPA es un lípido fisiológicamente activo que influye en la migración, proliferación y supervivencia de varios tipos de células. Dado que el nivel de LPA en plasma está muy relacionado con la actividad de ATX, se cree que ATX es una importante fuente de suministro de LPA extracelular.
Se ha demostrado que, en condiciones patológicas, la inhibición de ATX reduce el nivel de LPA. La reducción de LPA puede proporcionar un beneficio terapéutico para un trastorno con necesidades médicas insatisfechas, incluido el cáncer, la localización de linfocitos, la inflamación crónica, el dolor neuropático, el trastorno fibrótico como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), la trombosis, el prurito colestásico o similares que son inducidos, mediados, y/o propagado por el aumento del nivel de LPA y/o por la activación de ATX.
Además, se ha encontrado que LPA está presente en concentraciones aumentadas en plasma y fluido ascítico de pacientes con cáncer de ovario en la fase temprana y tardía. El aumento del nivel de LPA y la expresión alterada y la respuesta alterada de un receptor para LPA pueden ser una de las causas de la aparición, el progreso o el resultado del cáncer de ovario. LPA también está relacionado con el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de intestino, cáncer de cerebro y cáncer de tiroides. LPA juega un papel en la proliferación de células tumorales y la invasión de las mismas en el tejido vecino, lo que puede dar como resultado la metástasis. Estos procesos biológicos y patobiológicos se activan mediante la activación por LPA de receptores acoplados a proteína G.
Para el tratamiento de pacientes con tumores, es conveniente reducir el nivel de LPA. Esto puede lograrse mediante la inhibición de enzimas que están implicadas en la biosíntesis de LPA, por ejemplo, ATX. La autotaxina pertenece a la familia de enzimas de los nucleótidos pirofosfatasas y fosfodiesterasas que representan un importante punto de partida en la terapia antitumoral. Esto se debe a que la ATX se expresa en mayor medida en los tumores para exhibir una influencia sobre la proliferación de células tumorales y la invasión del tejido vecino, lo cual puede dar como resultado la formación de metástasis.
Específicamente, dado que la ATX se expresa en los tumores y tiene una influencia sobre la proliferación de células tumorales y la infiltración en el tejido vecino, ambos pueden dar como resultado la formación de metástasis, la ATX es una diana para la terapia antitumoral. Además, durante el curso de la angiogénesis, la ATX junto con otros factores angiogénicos provoca la formación de vasos sanguíneos. La angiogénesis suministra nutrientes al tumor durante el crecimiento del tumor. Como tal, puede decirse que la inhibición de la angiogénesis es un importante punto de partida en la terapia del cáncer y los tumores.
Lista de citas
Literatura de patente
WO2010-112116 A1 (2010.10.07)
WO1995-035284 A1 (1995.12.28)
WO2015-144605 A1 (2015.10.01)
Descripción de la invención
Problema técnico
Dadas las circunstancias, los inventores de la presente invención descubrieron que los compuestos que tienen una estructura novedosa, que no se han estudiado hasta ahora, no solo exhiben una excelente actividad inhibidora para ATX sino que también pueden reducir la concentración de LPA y, por lo tanto, completaron la presente invención en consecuencia.
Un objetivo de la presente invención es para proporcionar compuestos novedosos como inhibidores de la autotaxina para el tratamiento y la profilaxis de afecciones o trastornos causados por la activación de la autotaxina o el aumento de la concentración de LPA, o un profármaco del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro objetivo de la presente invención es para proporcionar una composición inhibidora de autotaxina que contenga, como ingrediente efectivo, los compuestos novedosos antes mencionados, o un profármaco de los mismos, un hidrato de los mismos, un solvato de los mismos, un isómero de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro objetivo más de la presente invención es para proporcionar una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno relacionado con la actividad de la autotaxina que contenga, como ingrediente efectivo, los compuestos novedosos antes mencionados, o un profármaco de los mismos, un hidrato de los mismos, un solvato de los mismos, un isómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Solución al problema
Para lograr el objetivo antes mencionado, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de la siguiente fórmula química 2 que puede inhibir eficazmente la actividad de ATX, y un profármaco del mismo, un solvato del mismo, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un primer aspecto, se proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula química 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Figure imgf000003_0001
en la fórmula química 2,
R es indanilo;
A se selecciona de las siguientes estructuras;
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
Rc es alquilo C1-C7 o amino;
p es un entero de 0 a 5;
q y r son cada uno independientemente un entero de 1 a 5;
m es un entero de 0, 1 o 2;
L es un enlace simple o se selecciona de las siguientes estructuras;
Figure imgf000004_0002
Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C7;
Rf es hidroxi, alcoxi C1-C7 o mono- o dialquilamino C1-C7;
Y1 es NR10, O o S;
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C7;
s es un entero de 0 a 3;
t es un entero de 1 a 3;
Q se selecciona de las siguientes estructuras;
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000005_0001
Rg es hidrógeno o alquilo C1-C7;
Rh es hidrógeno, hidroxi, NR11R12, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7, hidroxialquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C12, heteroarilo C2-C12 o carboxilo, o se selecciona de las siguientes estructuras:
Figure imgf000005_0002
dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo de Rh puede sustituirse además con NR11R12 o carboxilo;
Ri es hidrógeno, alquilo C1-C7 o alquilo C1-C7 halosustituido;
Rj es hidrógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 halosustituido, cicloalquilo C3-C7 o arilo C6-C12;
R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo C6-C12 o cicloalquilo C3-C7;
Rk es hidrógeno o carboxilo;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 halosustituido o carboxilo;
Rm y Rn son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C7, halógeno o carboxilo,
Ro es hidrógeno o alquilo C1-C7;
Rp es arilo C6-C12; y
w es un entero de 0 a 3.
En otro aspecto, se proporcionan compuestos como se define en las reivindicaciones 3 y 4, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para usar en la profilaxis o tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastorno cardiovascular, cáncer, trastorno metabólico, trastorno renal, trastorno hepático, trastorno inflamatorio, trastorno del sistema nervioso, trastorno del sistema respiratorio, enfermedad fibrótica, trastorno ocular, colestásico y otras formas de prurito crónico, y rechazo agudo o crónico del trasplante de órganos.
También se describe un compuesto de fórmula química 1.
Figure imgf000006_0001
en donde
Figure imgf000006_0002
En algunas modalidades, en la fórmula química 1,
X e Y son cada uno independientemente CR' o N, con la exclusión de los casos en los cuales ambos son N; R' es hidrógeno, alquilo C1-C10 o arilo C6-C12;
R es indanilo (por ejemplo, 2-indanilo), alquilo C6-C12arC1-C10 o cicloalquenilo C6-C12arC3-C10;
dicho aralquilo y arcicloalquenilo de R anterior pueden estar además sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, alcoxi C1-C10 y alcoxi C1-C10 halosustituido;
A es heteroarilo C2-C12, alquilo C1-C10 sustituido con carboxilo, arilo C6-C12, alquilo C6-C12arC1-C10, heterocicloalquilo C2-C12 o NR1R2;
dichos heteroarilo, arilo, aralquilo y heterocicloalquilo de A anterior pueden estar sustituidos además con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de hidroxi, carboxilo, carbamoilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino C1-C10, arilsulfonilamino C6-C12, aminosulfonilamino (-NHSO2NH2), - C(=O)CH2OH y amino,
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10 sustituido con carboxilo, o R1 y R2 pueden estar enlazados entre sí para formar un monociclo, un policiclo o un anillo espriro que están saturados o insaturados;
dicho anillo formado como antes puede contener uno o más heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre y puede contener doble enlace C=C, C=N o N=N y CH2 en dicho anillo formado como antes puede estar sustituido con C(=O) y también puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de hidroxi, carboxilo, carbamoilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino C1-C10, arilsulfonilamino C6 -C1 2 , aminosulfonilamino (-NHSO2NH2), hidrazida y amino;
L es un enlace simple, -(CR3R4)aC(=O)-, -C(=O)-(CR3R4)a-, -C(=O)-(CRsR6)b-NH-(CR7R 8)c-, -NH-(CR7R8)c-C(=O)-(CR5R6)b-, -C(=NR9)-(CR3R4)a-, heteroarileno C2-C12, heterocicloalquileno C2-C12-(CR 3R4)a, heterocicloalquenileno C2 -C1 2 -(CR3R4)a-, heterocicloalquileno C2 -C1 2 -(CR3R4)a-(NH)d-,
Figure imgf000006_0003
R3 a R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10;
Rg es hidroxi, alcoxi C1-C10 o mono o dialquilamino C1-C10;
Y1 es NR10, O o S;
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10;
a es un entero de 1 a 5;
b y c son cada uno independientemente un entero de 0 a 5;
d es un número entero de 0 o 1;
Q es carbonilo, heterocicloalquileno C2-C12 o heteroarileno C2-C12;
dicho heteroarileno del Q anterior puede estar además sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes que se seleccionan entre alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 halosustituido, hidroxi alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C12, heteroarilo C2-C12, carboxilo, NR11R12, -O(CH2)eR-i3, -(CH2)fR-m , y -C(=O)R-i5, en el cual dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos además con NR11R12, halógeno o carboxilo;
R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C6-C12, heteroarilo C2-C12 o cicloalquilo C3-C10;
e y f son cada uno independientemente un entero de 0 a 5;
R13 es hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C6-C12, heterocicloalquilo C2-C12 o carboxilo, en el cual dicho arilo y heterocicloalquilo de R13 anterior puede estar además sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes que se seleccionan entre alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 halosustituido y carboxi;
R14 y R15 son cada uno independientemente heterocicloalquilo C2-C12, en el cual dicho heterocicloalquilo de R14 y R15 puede ser un solo anillo, un anillo fusionado o un anillo espriro que están saturados o insaturados y también pueden estar sustituidos con -C(=O)CH2OH, o CH2 en el anillo puede estar sustituido con C(=O) y también puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 halosustituido y arilo C6-C12; y
dicho heteroarilo, heteroarileno, heterocicloalquileno, heterocicloalquenileno y heterocicloalquilo contienen al menos un heteroátomo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Además, de acuerdo con la confirmación de una excelente actividad inhibidora de ATX del compuesto representado por la fórmula química 2 anterior, la presente invención proporciona además una composición inhibidora de autotaxina que contiene, como ingrediente efectivo, el compuesto de la fórmula química 2 anterior, o un profármaco del mismo, un solvato del mismo, un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno relacionado con la actividad de la autotaxina que contiene, como ingrediente efectivo, el compuesto de la fórmula química 1 anterior, o un profármacos del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Efectos ventajosos de la invención
Debido a que los compuestos de la presente invención como compuestos novedosos exhiben una actividad inhibidora muy alta sobre ATX y también inhiben simultáneamente la producción de LPA, ellos pueden usarse ventajosamente como un agente efectivo para la profilaxis y el tratamiento de un trastorno mediado por ATX, por ejemplo, trastorno cardiovascular, cáncer, trastorno metabólico, trastorno renal, trastorno hepático, trastorno inflamatorio, trastorno del sistema nervioso, trastorno del sistema respiratorio, enfermedad fibrótica, trastorno ocular, colestásica y otras formas de prurito crónico, o rechazo agudo o crónico del trasplante de órganos.
Modo de la invención
A continuación, la presente invención se explica más específicamente. Con respecto a los términos técnicos y términos científicos que se usan para los mismos, si no hay otra definición disponible, tienen un significado que es comúnmente entendido por una persona que tiene conocimientos comunes en el campo técnico al cual pertenece la presente invención, y las explicaciones de funciones y constituciones bien conocidas, las cuales pueden oscurecer innecesariamente la esencia de la presente invención, se omiten en las descripciones que se dan más abajo.
También se describe un compuesto que está representado por la siguiente fórmula química 1, y un profármaco del mismo, un solvato del mismo, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000007_0001
en donde A, L, Q, X, Y y R se definen en la presente descripción.
En algunas modalidades, en la fórmula química 1,
X e Y son cada uno independientemente CR' o N, con la exclusión de los casos en los cuales ambos son N; R' es hidrógeno, alquilo C1-C10 o arilo C6-C12;
R es indanilo (por ejemplo, 2-indanilo), alquilo C6-C12arC1-C10 o cicloalquenilo C6-C12arC3-C10;
dicho aralquilo y arcicloalquenilo de R anterior pueden estar además sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alcoxi C1-C10 y alcoxi C1-C10 halosustituido;
A es heteroarilo C2-C12, alquilo C1-C10 sustituido con carboxilo, arilo C6-C12, alquilo C6-C12arC1-C10, heterocicloalquilo C2-C12 o n Ri R2;
dicho heteroarilo, arilo, aralquilo y heterocicloalquilo del A anterior pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes que se seleccionan de hidroxi, carboxilo, carbamoilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino C1-C10, arilsulfonilamino C6- C12, aminosulfonilamino (-NHSO2NH2), -C(=O)CH2OH y amino,
Ri y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10 sustituido con carboxilo, o Ri y R2 pueden estar enlazados entre sí para formar un monociclo, un policiclo o un anillo espriro que están saturados o insaturados;
dicho anillo formado como anteriormente puede contener uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre y puede contener doble enlace C=C, C=N o N=N, y CH2 en dicho anillo formado como antes puede estar sustituido con C(=O) y también puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes que se seleccionan de hidroxi, carboxilo, carbamoilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino C1-C10, arilsulfonilamino C6-C12, aminosulfonilamino (-NHSO2NH2), hidrazida y amino; L es un enlace simple, -(CRsR4)dC(=O)-, -C(=O)-(CRsR4)a-, -C(=O)-(CRaR6)b-NH-(CR7R 8)c-, -NH-(CR7R8)c-C(=O)-(CR5R6)b-, -C(=NR9)-(CRsR4)a-, heteroarileno C2-C12, heterocicloalquileno C2-C12-(CR 3R4)a, heterocicloalquenileno C2-C12 -(CR3R4V , -heterocicloalquileno C2-C12-(CR3R4)a-(NH)d-,
Figure imgf000008_0001
R3 a R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10;
R9 es hidroxi, alcoxi C1-C10 o mono o dialquilamino C1-C10;
Y1 es NR10, O o S;
cada Ri 0 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10;
a es un entero de 1 a 5;
b y c son cada uno independientemente un entero de 0 a 5;
d es un número entero de 0 o 1;
Q es carbonilo, heterocicloalquileno C2-C12 o heteroarileno C2-C12;
dicho heteroarileno del Q anterior puede estar además sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes que se seleccionan entre alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 halosustituido, hidroxi alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C12, heteroarilo C2-C12, carboxilo, NR11R12, -O(CH2)eR13, -(CH2)fR14, y -C(=O)R15, en el cual dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos además con n R11R12, halógeno o carboxilo;
R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C6-C12, heteroarilo C2-C12 o cicloalquilo C3-C10;
e y f son cada uno independientemente un entero de 0 a 5;
R13 es hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C6-C12, heterocicloalquilo C2-C12 o carboxilo, en el cual dicho arilo y heterocicloalquilo de R13 anterior puede estar además sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes que se seleccionan entre alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 halosustituido y carboxi;
R14 y R15 son cada uno independientemente heterocicloalquilo C2-C12, en el cual dicho heterocicloalquilo de R14 y R15 puede ser un solo anillo, un anillo fusionado o un anillo espriro que están saturados o insaturados y también pueden estar sustituidos con -C(=O)CH2OH, o CH2 en el anillo puede estar sustituido con C(=O) y también puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 halosustituido y arilo C6-C12; y
dicho heteroarilo, heteroarileno, heterocicloalquileno, heterocicloalquenileno y heterocicloalquilo contienen al menos un heteroátomo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre).
El compuesto de fórmula química 2 de acuerdo con la presente invención inhibe la producción de LPA en base a una actividad inhibidora muy alta sobre ATX. Como tal, es útil como agente terapéutico y agente profiláctico para un trastorno mediado por ATX, por ejemplo, trastorno renal, trastorno hepático, trastorno inflamatorio, trastorno del sistema nervioso, enfermedad fibrótica y rechazo agudo o crónico de trasplante de órganos.
Algunas de las variables en la Fórmula 1 en la presente descripción son radicales divalentes. Por ejemplo, "L" está vinculada tanto a A como a Q en la Fórmula 1; y "Q" está vinculada tanto a L como al anillo aromático del núcleo.
Para evitar dudas, como se usa en la presente, a menos que se especifique de cualquier otra manera, un radical divalente puede unirse al resto de la molécula a través de cualquiera de los puntos de unión. Para ilustrar, por ejemplo, cuando se dice que L es "-(CR3R4)aC(=O)-", el punto de acoplamiento izquierdo de L, tal como está escrito, es decir, una unidad CR3R4, puede vincularse a A o Q, mientras que el átomo de carbono de la unidad C(=O) puede vincularse a la Q o A remanente en consecuencia. Sin embargo, en cualquiera de las modalidades descritas en la presente descripción, el punto de acoplamiento izquierdo, tal como se dibuja o escribe, de un radical divalente de L puede vincularse a la variable "A" en cualquiera de las fórmulas en la presente descripción, y el punto de acoplamiento derecho, tal como se dibuja o escribe, del radical divalente de L puede vincularse a la variable "Q" en cualquiera de las fórmulas en la presente descripción. Y en cualquiera de las modalidades descritas en la presente descripción, el punto de acoplamiento izquierdo tal como se dibuja o escribe, de un radical divalente de Q puede vincularse a la variable "L" en cualquiera de las fórmulas en la presente descripción.
En varias definiciones en la presente descripción, el símbolo "-" puede usarse antes y después de un radical divalente, indicando sus puntos de conexión. Por ejemplo, un radical divalente "heterocicloalquileno C2-C12" puede usarse en una definición como "-(CR3R4)a-heterocicloalquileno C2-C12-”, que debe entenderse como que uno de los dos puntos de conexión del heterocicloalquileno C2-C12 está conectado a una unidad CR3R4, mientras que el otro punto de conexión está conectado al resto de la estructura. Otras expresiones similares deben entenderse de manera similar. Además, los expertos en la técnica entenderán que un radical divalente tendrá dos puntos de acoplamiento independientemente de si se usa o no el símbolo "-".
En varias modalidades en la presente descripción, la expresión "Cx-Cy" o "Cx-y" puede usarse para designar el número de átomos de carbono en la definición. Por ejemplo, un alquilo C1-C10 (o C1-10) significa un alquilo que tiene 1-10 átomos de carbono. Además, C0 significa que no hay átomo de carbono, C1 significa un carbono, y así sucesivamente.
En diversas modalidades en la presente descripción, un alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquilo, heterocicloalquileno, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenileno, arilo, arileno, heteroarilo o heteroaleno, etc. pueden describirse como "opcionalmente sustituido", lo cual se refiere a que el respectivo grupo no está sustituido o está además sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) sustituyentes seleccionados independientemente. Si están sustituidos, a menos que se especifique de cualquier otra manera, los sustituyentes pueden seleccionarse del grupo que incluye, entre otros, halo, alquilo C1-C20, -CF3,-NH2, alquilo -N(C-iC6)2, -NO2, oxo, -CN, -N3, -OH, alquilo -O(C-i-C6), cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C (C0-C6) S(O)0-2-, arilo-S(O)0-2-, (alquilo C0-C6)S(O)0-2(C0-Ca)-, (alquilo C0-Ca)C(O)NH-, H2N-C(NH)-, -O(alquilo Cr Ca)
CF3, (alquilo C0-C6)C(O)-, (alquilo C0-C6)OC(O)-, (alquilo C0-C6)O(C1-C6)-, (alquilo C0-C6)C(O)1-2(alquilo C0-C6)-, (alquilo C1-C6)OC(O)NH-, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo-arilo, halo-aralquilo, halo-heterociclo y halo-heterocicloalquilo.
A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los intervalos citados en la presente descripción son inclusivos. Por ejemplo, un anillo de heteroarilo descrito como que contiene de "0 a 3 heteroátomos" significa que el anillo puede contener 0, 1, 2 o 3 heteroátomos. También debe entenderse que cualquier intervalo citado en la presente descripción incluye dentro de su alcance todos los subintervalos dentro de ese intervalo. Las formas oxidadas de los heteroátomos N y S también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, Rh) aparece más de una vez en cualquier componente o en la fórmula 1 o en cualquier otra fórmula que represente y describa los compuestos de la invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables.
A menos que se indique expresamente lo contrario, se permite la sustitución por un sustituyente especificado en cualquier átomo, siempre que dicha sustitución sea químicamente permitida y dé como resultado un compuesto estable. Un compuesto "estable" es un compuesto que puede prepararse y aislarse y que tiene una estructura y propiedades que permanecen o pueden hacerse que permanezcan esencialmente sin cambios durante un período de tiempo suficiente para permitir usar el compuesto para los fines descritos en la presente descripción (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
El término "alquilo" en la presente invención significa un radical de hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente las cuales consisten únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, y de 1 a 10 átomos de carbono, y preferiblemente de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 4 carbonos) pueden estar contenidos en el mismo. Los ejemplos del radical alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo, pero no se limitan a ellos.
El término "arilo" en la presente invención significa un radical orgánico que se deriva de hidrocarburos aromáticos de acuerdo con la eliminación de un hidrógeno, e incluye un sistema de anillo mono o fusionado que contiene adecuadamente de 4 a 7, preferiblemente 5 o 6 átomos en cada anillo, y también un tipo en el que varios arilos están conectados entre sí a través de un enlace simple. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, indenilo y fluorenilo, pero no se limitan a ellos.
Carboxilo: alquilo sustituido como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo definido en la presente descripción sustituido con uno o más grupos carboxilo, por ejemplo, 1 grupo carboxilo.
El alquilo sustituido con hidroxi como se usa en la presente descripción se refiere a un grupo alquilo definido en la presente descripción sustituido con uno o más grupos hidroxilo, por ejemplo, 1 o 2 grupos hidroxilo.
El término "heteroarilo" en la presente invención significa un grupo arilo que incluye, como átomo del esqueleto del anillo aromático, de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre N, O y S en el cual el resto de los átomos del esqueleto del anillo aromático son carbonos. Es un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o un heteroarilo policíclico fusionado a uno o más anillos de benceno, y puede estar parcialmente saturado. Además, también se incluye en el heteroarilo de la presente invención un tipo en el cual uno o más heteroarilos están vinculados entre sí a través de un enlace simple. Los ejemplos del grupo heteroarilo incluyen pirrol, quinolina, isoquinolina, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol, bencimidazol, isoxazol, bencisoxazol, tiofeno, benzotiofeno, furano y benzofurano, pero no se limitan a ellos.
El término "halo" en la presente invención representa un elemento del grupo halógeno, y sus ejemplos incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
Grupo halosustituido se refiere al grupo respectivo que está sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo, sustituido con 1, 2 o 3 flúor. Por ejemplo, alquilo halosustituido (o haloalquilo) como se usa en la presente descripción se refiere a un grupo alquilo definido en la presente descripción sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo, sustituido con 1, 2 o 3 flúor. De manera similar, alcoxi halosustituido como se usa en la presente descripción se refiere a un grupo alcoxi definido en la presente descripción sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo, sustituido con 1, 2 o 3 flúor.
El término "cicloalquilo" en la presente invención significa un radical carbocíclico monovalente saturado que consiste de uno o más anillos y puede tener de 3 a 10 átomos de carbono, y preferentemente de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, pero no se limitan a ellos.
El término "alcoxi" en la presente invención significa un radical -O-alquilo, y puede tener de 1 a 10 átomos de carbono, y preferentemente de 1 a 7 átomos de carbono. En la presente descripción, el 'alquilo' es como se definió anteriormente. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y t-butoxi, pero no se limitan a ellos.
El término "heterocicloalquilo" en la presente invención significa un radical monovalente de un heterociclo no aromático que incluye de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, en el cual el heterociclo no aromático incluye todo tipo de estructuras de anillo tales como un anillo monocíclico y un anillo policíclico, incluido un anillo simple, un anillo fusionado (por ejemplo, un anillo bicíclico fusionado) y un anillo espiro (por ejemplo, un anillo bicíclico que incluye un anillo espiro) que están saturados o insaturados, y en el caso de una estructura policíclica, los anillos pueden unirse entre sí a través de uno o más heteroátomos y/o átomos de carbono. Los ejemplos del radical heterocicloalquilo pueden incluir un radical monovalente de heterociclo no aromático tal como aziridina, pirrolidina, azetidina, piperidina, tetrahidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, octahidropirrolo[3,4-c ]pirrol. 2,7-diazaspiro[4.4]nonano, o 2-azaspiro[4.4]nonano.
El término "heterocicloalquenilo" en la presente invención significa un radical monovalente de un heterociclo no aromático que incluye de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, e incluye uno o más dobles enlaces, e incluye todos los tipos de estructuras de anillo, tales como un anillo monocíclico y un anillo policíclico, incluido un anillo simple, un anillo fusionado y un anillo espiro que están insaturados y, en el caso de una estructura policíclica, los anillos pueden unirse entre sí a través de uno o más heteroátomos y/o átomos de carbono.
Figure imgf000011_0001
en donde Ra es hidrógeno, hidroxi, carboxilo, carbamoilo, alquilsulfonilamino C1-C10, aminosulfonilamino (-NHSO2NH2), o amino;
Rb es hidrógeno, carboxilo o aminosulfonilo; y
m es un número entero de 0, 1 o 2.
Con respecto a los compuestos de acuerdo con la presente invención, el A anterior puede seleccionarse de las siguientes estructuras.
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
en donde Rc es alquilo C1-C7 o amino;
p es un entero de 0 a 5;
q y r son cada uno independientemente un entero de 1 a 5; y
m es un número entero de 0, 1 o 2 (por ejemplo, 1).
Con respecto a los compuestos de acuerdo con la presente invención, la L anterior puede ser un enlace simple o seleccionarse de las siguientes estructuras.
Figure imgf000012_0002
en donde Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C7;
Rf es hidroxi, alcoxi C1-C7 o mono- o dialquilamino C1-C7;
Y1 es NR10, O o S;
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C7;
s es un número entero de 0 a 3; y
t es un entero de 1 a 3.
Con respecto a los compuestos de acuerdo con un ejemplo de la presente descripción, la Q anterior puede seleccionarse de las si uientes estructuras.
Figure imgf000012_0003
en donde Rg es hidrógeno o alquilo C1-C7;
Figure imgf000013_0001
en donde Rn y Ri 2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo C6-C12 o cicloalquilo C3-C7;
Rk es hidrógeno o carboxilo;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 halosustituido o carboxilo;
Rm y Rn son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C7, halógeno o carboxilo;
Ro es hidrógeno o alquilo C1-C7;
Rp es arilo C6-C12; y
w es un entero de 0 a 3.
Con respecto a los compuestos de acuerdo con un ejemplo de la presente descripción, los compuestos pueden representarse con mayor preferencia mediante la fórmula química 2:
Figure imgf000014_0001
en donde A, L, Q y R se definen en la presente descripción.
En algunas variantes de la fórmula química 2,
R es indanilo (por ejemplo, 2-indanilo), alcoxibencilo C1-C7 halosustituido, o cicloalquenilo C5-C7 arilo C6-C12 halosustituido;
A se selecciona de las siguientes estructuras;
Figure imgf000014_0002
Rc es alquilo C1-C7 o amino;
p es un entero de 0 a 5;
q y r son cada uno independientemente un entero de 1 a 5;
m es un entero de 0, 1 o 2;
L es un enlace sim le o se selecciona de las si uientes estructuras;
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000015_0001
Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C7;
Rf es hidroxi, alcoxi C1-C7 o mono- o dialquilamino C1-C7;
Y1 es NR10, O o S;
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C7;
s es un entero de 0 a 3;
t es un entero de 1 a 3;
Q se selecciona de las siguientes estructuras;
Figure imgf000015_0002
Rg es hidrógeno o alquilo C1-C7;
Rh es hidrógeno, hidroxi, NR11R12, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7, hidroxi alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C12, heteroarilo C2-C12 o carboxilo, o se selecciona de las siguientes estructuras;
Figure imgf000015_0003
dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo de Rh puede ser sustituido además con NR11 R12 o carboxilo;
Ri es hidrógeno, alquilo C1-C7 o alquilo C1-C7 halosustituido;
Rj es hidrógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 halosustituido, cicloalquilo C3-C7 o arilo C6-C12;
R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo C6-C12 o cicloalquilo C3-C7;
Rk es hidrógeno o carboxilo;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 halosustituido o carboxilo;
Rm y Rn son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C7, halógeno o carboxilo;
Ro es hidrógeno o alquilo C1-C7;
Rp es arilo C6-C12; y
w es un entero de 0 a 3).
Con respecto a los compuestos de acuerdo con un ejemplo de la presente descripción, es con mayor preferencia dicho R será indanilo (por ejemplo, 2-indanilo) o alcoxibencilo C1-C7 halosustituido;
A se selecciona de las siguientes estructuras;
Figure imgf000016_0001
p es un entero de 1 a 5;
m es un entero de 0, 1 o 2;
L es un enlace simple o se selecciona de las siguientes estructuras;
Figure imgf000016_0002
Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C7;
s es un entero de 0 a 3;
t es un entero de 1 a 3;
Q se selecciona de las siguientes estructuras;
Figure imgf000016_0003
Rg es hidrógeno o alquilo C1-C7;
Ri es hidrógeno, alquilo C1-C7 o alquilo C1-C7 halosustituido;
Rj es hidrógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 halosustituido, cicloalquilo C3-C7 o arilo C6-C12;
Rh es hidrógeno, hidroxi, NR11R12, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7, hidroxi alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C12, heteroarilo C2-C12 o carboxilo, o SE selecciona de las siguientes estructuras;
Figure imgf000017_0001
R11 y Ri2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo C6-C12 o cicloalquilo C3-C7;
Rk es hidrógeno o carboxilo;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 halosustituido o carboxilo;
Rm y Rn son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C7 o halógeno;
Ro es hidrógeno o alquilo C1-C7;
Rp es arilo C6-C12; y
w puede ser un número entero de 0 a 3.
Con respecto a los compuestos de acuerdo con la presente invención, R es indanilo, con mayor preferencia, 2-indanilo, es decir,
Figure imgf000017_0002
Con respecto a los compuestos de acuerdo con un ejemplo de la presente invención, los compuestos pueden seleccionarse específicamente de las estructuras enumeradas en la reivindicación 3 y la reivindicación 4, pero no se limitan a ellas.
También se describen los siguientes compuestos, algunos de los cuales no forman parte de la invención tal como se define en las reivindicaciones.
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Como los compuestos representados por la fórmula química 1 de acuerdo con la presente descripción, pueden usarse después de que se preparan en forma de profármaco, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable para mejorar en vivo la absorción o aumentar la solubilidad, el profármaco, el hidrato, el solvato y la sal farmacéuticamente aceptable también están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además, como los compuestos representados por la fórmula química 1 pueden tener un carbono quiral, sus estereoisómeros también están presentes y esos estereoisómeros también están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
En los compuestos de fórmula genérica 2, los átomos pueden exhibir sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden estar enriquecidos artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de fórmula genérica 2. Por ejemplo, diferentes formas isotópicas de hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H o D). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante que se encuentra en la naturaleza. El enriquecimiento con deuterio puede brindar ciertas ventajas terapéuticas, tales como aumentar la vida media in vivo o reducir los requisitos de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como estándar para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos enriquecidos isotópicamente dentro de la fórmula genérica 2 pueden prepararse sin experimentación indebida mediante técnicas convencionales bien conocidas para los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos en la presente descripción mediante el uso de reactivos y/o intermedios enriquecidos isotópicamente apropiados.
Como reconocería un experto en la técnica, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Para los fines de la presente invención, una referencia a un compuesto de fórmula 2 es una referencia al compuesto per se, o a cualquiera de sus tautómeros per se, o a mezclas de dos o más tautómeros. La presente descripción también proporciona un método para producir los compuestos de fórmula química 1.
Como método para producir los compuestos de fórmula química 2, se ejemplifican los esquemas de reacción 1 a 11, pero el método para producir los compuestos de fórmula química 2 de acuerdo con la presente invención no está limitado por los siguientes métodos de producción. Los siguientes esquemas de reacción 1 a 11 son solo ejemplos, y es evidente que, en dependencia de un sustituyente específico, pueden ser modificados fácilmente por una persona experta en la técnica pertinente.
Figure imgf000026_0001
[Esquema de reacción 3]
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Como resultado de pruebas bioquímicas y farmacológicas, se encuentra que los compuestos de fórmula química 2 de acuerdo con la presente invención exhiben una excelente actividad inhibidora sobre ATX y también reducen simultáneamente la concentración de LPA, y por lo tanto pueden exhibir un efecto terapéutico y profiláctico para afecciones o un trastorno causado por la activación de ATX o el aumento de la concentración de lPa .
El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un compuesto que no provoca irritación grave en un organismo en el que se administra el compuesto y no deteriora la actividad biológica y las propiedades físicas del compuesto. Los términos "hidrato", "solvato", "isómero" y "profármaco" también significan lo mismo que se define aquí. La sal farmacéuticamente aceptable incluye sales de adición de ácido no tóxicas que contienen aniones farmacéuticamente aceptables formadas por ácidos, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y similares, ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico y similares, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable para un ácido carboxílico incluyen sales metálicas o sales de metales alcalinotérreos de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y similares, sales de aminoácidos tales como lisina, arginina, guanidina y similares, y sales orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, dietanolamina, colina, trietilamina y similares. El compuesto de fórmula química 1 puede convertirse en una de sus sales mediante el uso de un método convencional.
El término "hidrato" se refiere al compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal del mismo que contiene una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida al mismo por una fuerza intermolecular no covalente.
El término "solvato" se refiere al compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal del mismo que contiene una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de solvente unido al mismo por una fuerza intermolecular no covalente. Con respecto a esto, los solventes preferidos pueden ser solventes volátiles, solventes no tóxicos y/o solventes que sean adecuados para su administración a seres humanos.
El término "isómero" se refiere al compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal del mismo que tiene la misma fórmula química o molecular pero es estructural o estereoquímicamente diferente. Dichos isómeros incluyen isómeros estructurales tales como tautómeros y similares, isómeros R o S que tienen un centro de carbono asimétrico y estereoisómeros tales como isómeros geométricos (trans y cis) y similares. Todos los isómeros y mezclas de los mismos también están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
El término "profármaco" se refiere a una sustancia que se convierte en un fármaco original en un organismo vivo. En algunos casos, los profármacos se usan a menudo debido a que son más fáciles de administrar que los fármacos originales. Por ejemplo, los profármacos tienen biodisponibilidad cuando se administran por vía oral, mientras que los fármacos originales pueden no tenerla. Además, un profármaco puede tener una solubilidad mejorada en una composición farmacéutica en comparación con un fármaco original. Por ejemplo, en un organismo vivo, el profármaco puede ser un éster hidrolizable del compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como otro ejemplo, el profármaco puede ser un péptido corto (poliaminoácido) con un grupo ácido unido al mismo que se metaboliza de manera que el péptido expone un sitio activo.
Otros términos, tal como se usan en la presente descripción, pueden interpretarse como comúnmente se entienden en la técnica pertinente a la que pertenece la presente invención.
Se conocen varios tipos de profármacos en la técnica pertinente, y puede hacerse referencia a la siguiente literatura, por ejemplo: a) Literatura [Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, editado por K. Widder, y otros (Academic press, 1985)]; b) Literatura [A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]; c) Literatura [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)]; d) Literatura [H. Bundgaard, y otros, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)]; y e) Literatura [N. Kakeya, y otros, Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)].
Dicho profármaco se usa principalmente cuando la solubilidad es relativamente baja o la capacidad de absorción es baja. La conversión en profármacos puede conducir a una mejora de la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) y perfil farmacocinético, además de un aumento de la solubilidad y la absorción.
Además, la presente invención proporciona una composición inhibidora de ATX que contiene, como ingrediente efectivo, el compuesto de fórmula química 1 anterior, o un profármaco del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno relacionado con la actividad de la autotaxina que contiene, como ingrediente eficaz, el compuesto de fórmula química 1 anterior, o un profármaco del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también contiene adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable, un diluyente, un excipiente o una combinación de los mismos.
Como se describió anteriormente, el compuesto de la fórmula química 1 anterior, un profármaco del mismo, un solvato del mismo, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhibe una actividad inhibidora muy alta en ATX y también inhibe simultáneamente la producción de LPA y, por lo tanto, la composición farmacéutica que los contiene como ingrediente efectivo puede usarse, sin efectos secundarios, como agente terapéutico eficaz y agente profiláctico para un trastorno mediado por ATX, por ejemplo, trastorno renal, trastorno hepático, trastorno inflamatorio, trastorno del sistema nervioso, trastorno del sistema respiratorio, trastorno vascular y cardiovascular, enfermedad fibrótica, cáncer, trastorno ocular, afecciones metabólicas, prurito colestásico y otras formas crónicas de prurito, o rechazo agudo o crónico del trasplante de órganos.
Los trastornos cardiovasculares incluyen, entre otros, síndrome coronario agudo, cardiopatía coronaria, infarto de miocardio, hipertensión arterial y pulmonar, arritmia cardíaca tal como fibrilación auricular, accidente cerebrovascular y otros daños vasculares.
El cáncer incluye, entre otros, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, mesotelioma, glioma, carcinoma hepático y cáncer de estómago.
El trastorno renal incluye, entre otros, insuficiencia renal aguda y enfermedad renal crónica con o sin proteinuria (incluida la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD)). En mayor detalle, el trastorno renal incluye aclaramiento de creatinina disminuido y tasa de filtración glomerular disminuida, microalbuminuria, albuminuria y proteinuria, glomeruloesclerosis con expansión de la matriz mesangial reticulada con o sin hipercelularidad significativa (particularmente nefropatía diabética y amiloidosis), trombosis focal de capilares glomerulares (particularmente microangiopatías trombóticas), necrosis fibrinoide global, lesiones isquémicas, nefroesclerosis maligna (como retracción isquémica, flujo sanguíneo renal reducido y arteriopatía renal), inflamación y proliferación de células intracapilares (endoteliales y mesangiales) y/o extracapilares (semilunas) como en las entidades de nefritis glomerular, esclerosis glomerular focal y segmentaria, nefropatía IgA, vasculitis/enfermedades sistémicas, así como también rechazo agudo y crónico del trasplante renal.
De acuerdo con un ejemplo de la presente invención, el trastorno renal se selecciona de un grupo que consiste en insuficiencia renal aguda, enfermedad renal crónica, nefropatía diabética, rechazo agudo del trasplante de riñón y nefropatía crónica del injerto.
El trastorno hepático incluye, entre otros, cirrosis hepática, congestión hepática, enfermedad hepática colestásica que incluye prurito, esteatohepatitis no alcohólica y rechazo agudo y crónico al trasplante hepático.
De acuerdo con un ejemplo de la presente invención, el trastorno hepático es el rechazo agudo y crónico del trasplante hepático.
Los trastornos inflamatorios incluyen, entre otros, dermatitis atópica, artritis, osteoartritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, así como también enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias tales como fibrosis pulmonar idiopática (IPF), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o asma bronquial crónica.
De acuerdo con un ejemplo de la presente invención, el trastorno inflamatorio se selecciona de artritis, dermatitis atópica y asma.
El trastorno del sistema nervioso incluye, entre otros, dolor neuropático, esquizofrenia, neuroinflamación (por ejemplo, astrogliosis), neuropatías periféricas y/o autonómicas (diabéticas) y similares.
De acuerdo con un ejemplo de la presente invención, el trastorno del sistema nervioso es el dolor neuropático. El trastorno del sistema respiratorio incluye, entre otros, otras enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas de diferentes etiologías, incluida la fibrosis inducida por fármacos iatrogénicos, fibrosis inducida por el trabajo y/o el medio ambiente, enfermedades sistémicas y vasculitis, enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, neumonía por hipersensibilidad), enfermedad vascular del colágeno, proteinosis alveolar, granulomatosis de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, enfermedades hereditarias (síndrome de Hermansky-Pudlak, esclerosis tuberosa, neurofibromatosis, trastornos metabólicos de almacenamiento, enfermedad pulmonar intersticial familiar), fibrosis inducida por radiación, silicosis, fibrosis pulmonar inducida por asbesto o síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS).
La enfermedad fibrótica incluye, entre otras, fibrosis miocárdica y vascular, fibrosis renal, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis cutánea, esclerodermia y peritonitis encapsulante. Además, la enfermedad fibrótica es fibrosis intersticial túbulo renal o glomeruloesclerosis, o esteatosis hepática no alcohólica, fibrosis hepática, cirrosis hepática o fibrosis pulmonar idiopática.
De acuerdo con un ejemplo de la presente invención, la enfermedad fibrótica se selecciona de peritonitis encapsulante, fibrosis pulmonar idiopática, esteatosis hepática no alcohólica, fibrosis hepática y cirrosis hepática.
El trastorno ocular incluye, entre otros, retinopatía proliferativa y no proliferativa (diabética), degeneración macular seca y húmeda relacionada con la edad (AMD), edema macular, oclusión arterial/venosa central, lesión traumática, glaucoma y similares.
El término "composición farmacéutica" significa una mezcla del compuesto de acuerdo con la presente invención y otros componentes químicos tales como un diluyente o un portador. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo vivo. Varias técnicas están presentes para la administración de los compuestos. Los ejemplos de las diversas técnicas de administración incluyen, entre otros, administración oral, inyección, administración por aerosol, administración parenteral y administración local. La composición farmacéutica puede obtenerse mediante una reacción con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico o similares.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad efectiva de un ingrediente activo de un compuesto para administrar para aliviar o reducir uno o más síntomas de trastornos tratados por la composición o para retrasar el inicio de marcadores clínicos o síntomas de enfermedades que necesitan prevención. Por tanto, la cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad que tiene el efecto de: (1) invertir la velocidad de progresión de los trastornos, (2) inhibir la progresión adicional de los trastornos hasta cierto punto, y/o (3) aliviar (preferentemente, eliminar) uno o más síntomas relacionados con los trastornos hasta cierto punto. La cantidad terapéuticamente efectiva puede determinarse experimentalmente a través del experimento de un compuesto en un sistema modelo conocido in vivo e in vitro para los trastornos que necesitan tratamiento.
El término "portador" se define como un compuesto que facilita el suministro de un compuesto a las células o tejidos. Por ejemplo, el dimetil sulfóxido (DMSO) es un portador de uso común que facilita la introducción de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un organismo vivo.
El término "diluyente" se define como un compuesto que estabiliza una forma biológicamente activa de un compuesto diana y se diluye en el agua usada para disolver el compuesto. Las sales disueltas en soluciones tampón se usan como diluyentes en la técnica. Una solución tampón de uso común es la solución salina tamponada con fosfato porque imita el estado de sal de una solución humana. Las sales tampón pueden controlar el pH de una solución a bajas concentraciones y, por lo tanto, un diluyente tamponado rara vez modifica la actividad biológica de un compuesto.
Los compuestos usados en la presente descripción pueden administrarse solos a un paciente o administrarse a un paciente como una composición farmacéutica preparada mediante la mezcla del compuesto con otros ingredientes activos o con un portador o excipiente apropiado como en una terapia de combinación. Las técnicas de formulación y administración del compuesto de la presente solicitud pueden encontrarse en "Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edición, 1990.
La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse de manera conocida mediante métodos convencionales tales como mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización.
En consecuencia, las composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la presente invención pueden prepararse de manera convencional mediante el uso de uno o más portadores farmacéuticamente aceptables que incluyen excipientes o agentes auxiliares que facilitan el procesamiento de compuestos activos en formulaciones para uso farmacéutico. La formulación adecuada está en dependencia de la vía de administración elegida. Cualquiera de las técnicas bien conocidas portadores y excipientes adecuados pueden usarse en la técnica del caso, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences descrita anteriormente. El compuesto de fórmula química 1 de acuerdo con la presente invención puede formularse en una preparación para inyección, una preparación para administración oral o similar de acuerdo con la aplicación prevista.
Para inyección, los ingredientes de la presente invención pueden formularse con una solución líquida, preferentemente con un tampón fisiológicamente aceptable tal como solución de Hank, solución de Ringer o tampón salino fisiológico. Para la administración transmucosal, en la formulación se usan agentes no invasivos adecuados para que los ingredientes pasen a través de la barrera. Dichos agentes no invasivos son generalmente conocidos en la técnica pertinente.
Para la administración oral, los compuestos pueden formularse mediante la combinación de compuestos activos con portadores terapéuticamente aceptables conocidos en la técnica pertinente. Dichos portadores permiten que los compuestos de la presente invención se formulen como tabletas, píldoras, polvos, gránulos, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lodos, suspensiones y similares. Son preferibles las cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos y, en particular, pueden usarse cápsulas y tabletas. Las tabletas y las píldoras pueden prepararse preferiblemente con recubrimientos entéricos. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse mediante la mezcla de uno o más excipientes con uno o más compuestos de la invención, opcionalmente mediante molienda de la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar los agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o grageas de núcleos. Los excipientes adecuados incluyen, en particular, rellenos tales como lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; materiales a base de celulosa tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una de sus sales como alginato de sodio, lubricantes como estearato de magnesio y portadores como aglutinantes y similares.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como también cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, como el glicol o el sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con un relleno tal como lactosa, un aglutinante tal como almidón, y/o un lubricante tal como talco o estearato de magnesio. En las cápsulas blandas, los compuestos activos podrán disolverse o dispersarse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicol líquido. Además, pueden incluirse estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben ser en dosis adecuadas para dicha administración.
Los compuestos pueden formularse para la administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden proporcionarse en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en ampollas o en contenedores de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agente de suspensión, agente estabilizante y/o agente de dispersión. Además, pueden estar en forma de polvo seco que se usa después de disolverse en agua estéril libre de pirógenos. Los compuestos pueden formularse como supositorios que incluyen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos, o como composiciones para administración rectal, tales como enema de retención.
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para usar en la presente invención incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr el propósito previsto. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad de compuesto efectiva para prolongar la supervivencia de un sujeto a tratar o para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de los trastornos. La determinación de la cantidad terapéuticamente efectiva puede estar dentro de la capacidad de un experto normal en la técnica pertinente, en particular, en términos de la descripción detallada proporcionada en la presente descripción. Cuando se formula en una forma de dosificación unitaria, el compuesto de fórmula química 1 como ingrediente activo está contenido preferentemente en una dosificación unitaria de aproximadamente 0,1 a 1000 mg. La dosis del compuesto de fórmula química 1 se determina de acuerdo con la prescripción de los médicos en dependencia de factores tales como el peso corporal y la edad de los pacientes y las propiedades particulares y la gravedad de las enfermedades. Sin embargo, la dosis requerida para el tratamiento de adultos puede administrarse de una a tres veces al día en dependencia de la frecuencia e intensidad de la administración y una dosis de la misma por administración está generalmente en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg. Cuando se administra a un adulto por vía intramuscular o intravenosa, la administración puede realizarse por separado de una a tres veces al día y sería suficiente que una sola dosis del mismo sea de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg en general. Sin embargo, para algunos pacientes, puede ser preferible una dosis diaria más alta.
La composición farmacéutica de la presente invención inhibe la actividad de ATX. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula química 1 anterior pueden inhibir la actividad de ATX, que es un regulador básico para la conversión de LPC en LPA.
Un método para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un método para tratar la fibrosis pulmonar idiopática (IFP) en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un método para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un método para inhibir la autotaxina en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El sujeto es un sujeto humano.
A continuación, la presente invención se describe con mayor detalle con referencia a los ejemplos preferidos. Sin embargo, esos ejemplos se proporcionan solo para ejemplificar la presente invención y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la presente invención en ningún sentido, y el alcance de la presente invención se define solo por las reivindicaciones que se describirán más adelante.
Ciertos ejemplos no caen dentro del alcance de las presentes reivindicaciones y se incluyen para referencia.
[Ejemplo de preparación 1-1] Preparación de 5-bromo-N-(2,3-dihidro-1H - inden-2-il)pirimidina-2-amina (compuesto im-1a)
Figure imgf000034_0001
5-bromo-2-cloropirimidina (2,0 g, 10,3 mmol), 2-aminoindano (1,6 mL, 12,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4,5 mL, 25,8 mmol) se disolvieron en etanol (10 mL) y se agitó a 90°C durante 2 horas. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido resultante se filtró, se lavó con etanol (20 mL) y se secó para obtener el compuesto del título im-1a como un sólido beis (2,2 g, 72 %).
MS m/z: 291 [M+1]+
1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz), 5 ppm: 8,40(s, 2H), 7,81(d, 1H), 7,22-7,13(m, 4H), 4,56-4,51(m, 1H), 3,23(dd, 2H), 2,88(dd, 2H)
[Ejemplo de preparación 1-2] Preparación de 5-bromo-N - {[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}pirimidin-2-amina (compuesto im-1b)
Figure imgf000034_0002
Excepto que se usa 3-trifluorometoxibencilamina en lugar de 2-aminoindano, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 1-1 para obtener el compuesto del título im-1b como un líquido marrón claro.
MS m/z: 349 [M+1]+
1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz), 5 ppm: 8,39(s, 2H), 8,11(t, 1H), 7,44(t, 1H), 7,33(d, 1H), 7,25(s, 1H), 7,22(d, 1H), 4,52(d, 2H)
[Ejemplo de preparación 1-3] Preparación de 5-bromo-N-[4-(3-clorofenil)ciclohex-3-en-1-il]pirimidin-2-amina (compuesto im-1c)
Figure imgf000035_0001
(Etapa 1) Preparación de terc-butil N-(4-hidroxiciclohexil)carbamato (compuesto im-1c-a)
Después de disolver (1R,4R)-4-aminociclohexano-1-ol (15,0 g, 0,13 mol) en cloruro de metileno (250 mL), se añadieron lentamente gota a gota en orden con agitación a 0 °C, dicarbonato de di-terc-butilo (25,6 g, 0,12 mol) diluido en cloruro de metileno (100 mL) y trietilamina (45,4 mL, 0,33 mol) seguido de agitación durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua destilada (300 mL) y se agitó durante 10 minutos para terminar la reacción, seguido de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título im-1c-a como un sólido rosado (24,5 g, 97 %).
MS m/z: 216 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 4,35(br, 1H), 3,61(m, 1H), 3,42(m, 1H), 1,99(t, 4H), 1,48-1,31(m, 12 H), 1,21-1,10(m, 2H).
(Etapa 2) Preparación de terc-butil N-(4-oxociclohexil)carbamato (compuesto im-1c-b)
A una solución de cloruro de oxalilo (11,8 mL, 0,14 mol) en cloruro de metileno (100 mL) a -78 °C se añadió gota a gota, en orden, bajo una corriente de nitrógeno, dimetil sulfóxido (19,8 mL, 0,28 mol) diluido en cloruro de metileno (100 mL) y el compuesto im-1c-a (20 g, 0,093 mol) diluido en cloruro de metileno (300 mL). Después de añadir cloruro de metileno adicional (300 mL), la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después de añadir gota a gota trietilamina (64,7 mL, 0,46 mol), la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después de agitar durante 2 horas adicionales mientras la temperatura aumentaba gradualmente hasta la temperatura ambiente, la reacción se terminó al añadir agua destilada (100 mL). La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se trató con n-hexano para producir un sólido. El sólido se filtró y se lavó con n-hexano para obtener cuantitativamente (20,5 g) el compuesto del título im-1c-b como un sólido marrón claro.
MS m/z: 214 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 4,51(br, 1H), 3,93(m, 1H), 3,36-2,48(m, 2H), 2,28-2,21(m, 2H), 1,72-1,64(m, 2H), 1,46(s, 9H).
(Etapa 3) Preparación de terc-butil N -[4-(trifluorometanosulfoniloxi)ciclohex-3-en-1-il]carbamato(compuesto im-1c-c) El compuesto im-1c-b (5,0 g, 0,023 mol) que se ha preparado en la Etapa 2 anterior se disolvió en 250 mL de tetrahidrofurano anhidro. Después de enfriar hasta -78°C y bajo agitación con una corriente de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de tetrahidrofurano de bis(trimetilsilil)amida de potasio 1 M (35 mL, 0,035 mmol). Después de 20 minutos, se añadió gota a gota una solución diluida de N-fenil bis(trifluorometanosulfonamida) (16,7 g, 0,047 mol) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) seguido de agitación durante 2 horas.
Después de elevar la temperatura hasta temperatura ambiente, la reacción se terminó al añadir agua destilada (200 mL) seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1:9) para obtener el compuesto del título im-1c-c (4,5 g, 56 %).
MS m/z: 346 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 5,70(s, 1H), 4,51(br, 1H), 3,84(m, 1H), 2,60-2,34(m, 2H), 2,12-1,96(m, 2H), 1,84-1,73(m, 1H), 1,45(s, 9H).
(Etapa 4) Preparación de terc-butil N - [4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)cidohex-3-en-1-il]carbamato (compuesto im-1c-d)
Una mezcla del compuesto im-1c-c (6,5 g, 0,019 mol), bis(pinacolato)diboro (5,7 g, 0,023 mol), acetato de potasio (5,5 g, 0,056 mol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (4,6 g, 5,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (120 mL) se agitó durante 9 horas a 90 °C bajo una corriente de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La masa insoluble se eliminó por filtración a través de un lecho de Celite y el filtrado se extrajo con acetato de etilo y agua destilada. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 5 : 95) para obtener el compuesto del título im-1c-d como un sólido blanco (4,9 g, 81 %).
MS m/z: 324 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 6,46(s, 1H), 4,52(br, 1H), 3,77(m, 1H), 2,54-2,43(m, 2H), 2,26-2,18(m, 2H), 1,98-1,81(m, 2H), 1,54-1,41(m, 10 H), 1,26(s, 12H)
(Etapa 5) Preparación de terc-butil N -[4-(3-clorofenil)ciclohex-3-en-1-il]carbamato (compuesto im-1c-e)
A una solución del compuesto im-1c-d (4,9 g, 0,015 mol) en 1,4-dioxano (100 mL) se le añadió 3-cloroyodobenceno (3,3 g, 0,014 mmol), carbonato de cesio (13,6 g, 0,042 mol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,61 g, 1,39 mmol) en orden. Se añadieron más agua destilada (15 mL) y 1,4-dioxano (50 mL) y el resultante se agitó durante 5 horas a 100 °C bajo una corriente de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la temperatura se redujo hasta temperatura ambiente. La masa insoluble se eliminó por filtración a través de un lecho de Celite y el filtrado se extrajo con acetato de etilo y agua destilada. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 5: 95) para obtener el compuesto del título im-1c-e como un sólido amarillo (4,1 g, 98 %).
MS m/z: 308 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 7,35(s, 1H), 7,28-7,18(m, 3H), 6,04(m, 1H), 4,57(m, 1H), 3,85(m, 1H), 2,64-2,45(m, 3H), 2,12-1,98(m, 2H), 1,74-1,66(m, 1H), 1,46(s, 9H)
(Etapa 6) 4-(3-clorofenil)ciclohex-3-en-1-sal de clorhidrato de amina (compuesto im-1c-f)
A una solución del compuesto im-1c-e (4,1 g, 0,013 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) a 0 °C se le añadió una solución de dioxano de cloruro de hidrógeno 4 N (30 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se eliminó el solvente a presión reducida y se añadió éter dietílico para producir un sólido. El sólido se filtró, se lavó con n-hexano y se secó para obtener el compuesto del título im-1c-f como un sólido amarillo (3,2 g, 96 %).
MS m/z: 208 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,07(br, 3H), 7,45-7,30(m, 4H), 6,14(m, 1H), 3,32-3,28(m, 1H), 2,60-2,56(m, 1H), 2,32-2,18(m, 4H), 1,80-1,68(m, 1H)
(Etapa 7) Preparación de 5-bromo-N -[4-(3-clorofenil)ciclohex-3-en-1-il]pirimidin-2-amina (compuesto im-1c) Excepto que se usa el compuesto im-1c-f (3,2 g, 0,013 mol) en lugar de 2-aminoindano, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de la Preparación 1-1 para obtener el compuesto del título im-1c como un sólido beis (3,6 g, 77 %).
MS m/z: 365 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,28(s, 2H), 7,36(s, 1H), 7,28-7,18(m, 3H), 6,08(m, 1H), 5,21-5,19(d, 1H), 4,17(m, 1H), 2,78-2,46(m, 3H), 2,26-2,24(m, 2H), 1,89-1,78(m, 1H)
[Ejemplo de Preparación 1-4] Preparación de 5-bromo-N-(2,3-dihidro-7fr - inden-2-il)piridin-2-amina (compuesto im-1d)
Figure imgf000037_0001
Se preparó una mezcla de 5-bromo-2-fluoropiridina (1,3 g, 7,5 mmol), 2-aminoindano (1,0 g, 7,5 mmol) y carbonato de potasio (1,3 g, 9,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) que se agitó durante 10 horas a 140 °C. Una vez terminada la reacción, la mezcla se llevó hasta temperatura ambiente, se diluyó con 20 mL de agua destilada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó mediante el uso de cloruro de metileno y n-hexano para obtener el compuesto del título im-1d como un sólido marrón (0,8 g, 38 %).
MS m/z: 290 [M+1]+
[Ejemplo de preparación 1-5] Preparación de 5-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)pirazin-2-amina (compuesto im-1e)
Figure imgf000037_0002
Se disolvieron 2,5-dibromopirazina (1,0 g, 4,3 mmol), 2-aminoindano (0,6 g, 4,5 mmol) y carbonato de cesio (2,2 g, 6,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80 °C. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (60 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : nhexano = 1 : 9 ^ - 3 : 7) para obtener el compuesto del título im-1e como un sólido marrón (124 mg, 10 %).
MS m/z: 291 [M+1]+
[Ejemplo de preparación 2-1] Preparación de ácido 2-[(2,3-dihidro-1h- inden-2-il)amino]pirimidin-5-carboxílico (compuesto im-2a)
Figure imgf000037_0003
(Etapa 1) Preparación de etil 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina-5-carboxilato (compuesto im-2a-a)
A una solución del intermedio im-1a (5,0 g, 17,2 mmol) en etanol (30 mL) y N,N-dimetilformamida (3 mL) se le añadió acetato de paladio (II) (386 mg, 1,72 mmol) 1,1' -bis(difenilfosfino)ferroceno (1,43 g, 2,58 mmol) y trietilamina (7,2 mL, 0,052 mol) en orden, y la mezcla de reacción se mantuvo durante 16 horas a 75 *C bajo una atmósfera de CO. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 2 : 8 ^ - 5 : 5) para obtener el compuesto del título im-2a-a como un sólido amarillo (4,1 g, 84 %).
MS m/z: 284 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,80(d, 2H), 8,46(d, 1H), 7,23-7,14(m, 4H), 4,70(q, 1H), 4,27 (q, 2 H), 3,28(dd, 2H), 2,92(dd, 2H), 1,29(t, 3H)
(Etapa 2) Preparación de ácido2-[(2,3-dihidro- 1h - inden-2-il)amino]pirimidina-5-carboxílico (compuesto im-2a) A una solución del compuesto im-2a-a (2,5 g, 8,6 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) y agua destilada (10 mL) se le añadió hidróxido de litio (1,8 g, 0,043 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N para ajustar el pH a 2 o menos, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener cuantitativamente (2,2 g) el compuesto del título im-2a como un sólido blanco.
MS m/z: 256 [M+1]+
1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz), ó ppm: 8,77(d, 2H), 8,36(d, 1H), 7,23-7,14 (m, 4H), 4,73-4,67 (m, 1H), 3,27(dd, 2H), 2,92(dd, 2H)
[Ejemplo de preparación 2-2] Preparación de
ácido 2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidina-5-carboxílico (compuesto im-2b)
Figure imgf000038_0001
Excepto que se usa el compuesto im-1b en lugar del compuesto im-1a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 2-1 para obtener el compuesto del título im-2b.
MS m/z: 314[M+1]+
1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz), ó ppm: 8,72(s, 2H), 8,59(m, 1H), 7,45(t, 1H), 7,34(d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,24(d, 1H), 4,62(d, 2H)
[Ejemplo de preparación 2-3] Preparación de ácido 2-{[4-(3-clorofenil)ciclohex-3-en-1-il]amino}pirimidin-5-carboxílico (compuesto im-2c)
Figure imgf000038_0002
Excepto que se usa el compuesto im-1c correspondiente en lugar del compuesto im-1a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 2-1 para obtener el compuesto del título im-2c como un sólido blanco.
MS m/z: 330 [M+1]+
1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) ó 12,73 (br-s, 1H), 8,72(d, 2H), 8,07(d, 1H), 7,46-7,28(m, 4H), 6,18(s, 1H), 4,10(m, 1H), 2,60-2,43(m, 3H), 2,28-2,18(m, 1H), 2,30-2,21(m, 1H), 1,78-1,64(m, 1H)
[Ejemplo de preparación 2-4] Preparación de ácido 6-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]piridin-3-carboxílico (compuesto im-2d)
Figure imgf000039_0001
Excepto que se usa el compuesto im-1d correspondiente en lugar del compuesto im-1a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 2-1 para obtener el compuesto del título im-2d como un sólido marrón.
MS m/z: 255 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), ó ppm: 8,71 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 4H), 6,44-6,42 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,44-3,39 (m, 2H), 2,93-2,88 (m, 2H),
[Ejemplo de preparación 3] Preparación de 1-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}etan-1-ona (compuesto im-3)
Figure imgf000039_0002
A una solución del compuesto im-1a (0,2 g, 0,68 mmol) y bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (II) (30 mg, 0,043 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) en atmósfera de nitrógeno se añadió con tributil(etoxivinil)estaño (0,25 mL, 0,74 mmol), y la mezcla se agitó durante 16 horas a 75°C. Después de agregar una solución acuosa 2 N de fluoruro de potasio para terminar la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se dispersó en metanol (10 mL) y se trató con ácido clorhídrico acuoso 2 N (5 mL). Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio para ajustar el pH a 7, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1: 9 ^ 3: 7) para obtener el compuesto del título im-3 como un sólido blanco (0,11 g, 63%).
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), ó ppm: 8,87(s, 1H), 8,60(s, 1H), 7,27-7,16(m, 4H), 6,85(m, 1H), 4,90(m, 1H), 3,40(dd, 2H), 2,90(m, 2H), 2,44(s, 3H)
[Ejemplo de preparación 4] Preparación de N - (2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)pirimidin-2-amina (compuesto im-4)
Figure imgf000039_0003
Una mezcla del compuesto im-1a (4,5 g, 0,015 mol), bis(pinacolato)diboro (5,1 g, 0,020 mol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (1,27 g, 1,55 mmol) y acetato de potasio (4,6 g, 0,046 mol) en 1,4-dioxano (36 mL) se agitó durante 18 horas a 100 °C bajo una corriente de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y la masa insoluble se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se diluyó con agua destilada (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 15: 85) para obtener el compuesto del título im-4 como un sólido blanco (3,7 g, 71 %).
MS m/z: 338 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), S ppm: 8,58 (s, 2H), 7,24-7,16 (m, 4H), 5,50 (d, 1H), 4,90-4,82 (m, 1H), 3,42-3,37 (m, 2H), 2,90-2,85 (m, 2H), 1,33 (s, 12H).
[Ejemplo de preparación 5-1] Preparación de N -(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-5-(piperazina-1-il)pirimidina-2-amina clorhidrato (compuesto im-5a)
Figure imgf000040_0001
(Etapa 1) Preparación de terc-butil 4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazina-1-carboxilato (compuesto im-5a-a)
Una mezcla del compuesto im-1a (0,9 g, 3,1 mmol), 1-terc-butoxicarbonil piperazina (1,3 g, 6,9 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4",6"-triisopropilbifenilo (0,22 g, 0,461 mmol), acetato de paladio (II) (0,070 g, 0,31 mmol) y tercbutóxido de sodio (0,92 g, 9,6 mmol) en tolueno (18 mL) se purgó con gas nitrógeno y se agitó durante 48 horas a 110 0*C. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y la masa insoluble se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se diluyó con agua destilada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1 :9 —► 1: 1) para obtener el compuesto del título im-5a-a como un sólido amarillo (0,60 g, 49 %).
MS m/z: 396 [M+1]+
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), S ppm: 8,08 (s, 2H), 7,22-7,17 (m, 4H), 5,24(s, 1H), 4,73(m, 1H), 3,58(br, 4H), 3,40-3,36(m, 2H), 2,94(br, 4H), 2,88-2,84(m, 2H), 1,48 (s, 9H)
(Etapa 2) Preparación de N -(2,3-dihidro-1H-inden-2-il-5-(piperazina-1-il)pirimidina-2-amina clorhidrato (compuesto im-5a)
A una solución del compuesto im-5a-a (0,60 g, 1,51 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se le añadió una solución de dioxano de cloruro de hidrógeno 4 N (1 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. El solvente se eliminó por concentración a presión reducida para obtener cuantitativamente (0,44 g) el compuesto del título im-5a como un sólido amarillo.
MS m/z: 296 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), S ppm: 8,95 (s, 2H), 7,21-7,13 (m, 4H), 4,56(m, 1H), 3,57(br, 4H), 3,25(m, 2H), 3,22(br, 4H) 2,87 (m, 2H)
[Ejemplo de preparación 5-2] Preparación de clorhidrato de 5-(piperazina-1-il)-N-{[3-(fluorometoxi)fenil]metil}pirimidin-2-amina (compuesto im-5b)
Figure imgf000040_0002
Excepto que se usa el compuesto im-1b correspondiente en lugar del compuesto im-1a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 5-1 para obtener el compuesto del título im-5b como un sólido amarillo.
MS m/z: 354 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,79(s, 2H), 8,26(s, 2H), 7,66(s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,30(d, 1H), 7,22(s, 1H), 7,17(d, 1H), 4,46(s, 2H), 3,15(br, 8 H)
[Ejemplo de preparación 6] Preparación de clorhidrato de N -(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-5-(piperidina-4-il)pirimidina-2-amina (compuesto im-6)
Figure imgf000041_0001
(Etapa 1) Preparación de terc-butil 4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1.2.3.6-tetrahidropiridin-1-carboxilato (compuesto im-6-a)
El compuesto im-1a (0,93 g, 3,19 mmol) y N-terc-butoxicarbonil-1,2,3,5-tetrahidropiridin-4-éster de pinacol de ácido bórico (0,99 g, 3,19 mmol) se disolvieron en una mezcla de solventes de 1,4-dioxano (6 mL)/agua destilada (2 mL). Luego se añadió a la mezcla de reacción carbonato de sodio (1,0 g, 9,6 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,37 g, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno y se agitó durante 7 horas a 80 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego la masa insoluble se eliminó por filtración a través de un lecho de Celite. Posteriormente, el filtrado se diluyó con agua destilada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 3 : 7 ) para obtener el compuesto del título im-6-a como un sólido amarillo (0,83 g, 98 %).
MS m/z: 393 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,32(s, 2H), 7,26-7,19 (m, 4H), 5,91(s, 1H), 5,37(d, 1H), 4,81- 4,79 (m, 1H), 4,06(s, 2H), 3,63(s, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,91-2,87 (m,2H), 2,44(s, 2H), 1,49(s, 9H)
(Etapa 2) Preparación de terc-butil 4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperidin-1-carboxilato (compuesto im-6-b)
A una solución del compuesto im-6-a (0,30 g, 0,76 mmol) en metanol (5 mL) se le añadió Pd/C (10 % en peso, 0,2 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas bajo presión de hidrógeno. (1 atm). Una vez terminada la reacción, el catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 3 : 7 ^ 5 : 5 ) para obtener el compuesto del título im-6-b como un sólido amarillo (0,17 g, 57 %).
MS m/z: 395 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,14(s, 2H), 7,23-7,17 (m, 4H), 5,33(d, 1H), 4,79- 4,77 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,39 (dd, 2H), 2,90-2,79 (m,4H), 2,49 (t, 1H), 1,80(d, 2H), 1,58 (d, 2H), 1,48(s, 9H).
(Etapa 3) Preparación de N -(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-5-(piperidina-4-il)pirimidina-2-amina clorhidrato (compuesto im-6)
A una solución del compuesto im-6-b (0,17 g, 0,43 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le añadió una solución de dioxano de cloruro de hidrógeno 4 N (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, el solvente se concentró a presión reducida para obtener cuantitativamente (0,14 g) el compuesto del título im-6 como un sólido amarillo.
MS m/z: 295 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,81-8,63(m, 2H), 8,27 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,14-7,23 (m, 4H), 4,63-4,60 (m, H), 3,22-3,37 (m, 4H), 2,77-3,01 (m, 4H), 2,68-2,74 (m, 1H), 1,99 (d, 2H), 1,73-1,83 (m, 2H)
[Ejemplo de preparación 7] Preparación de 4H,5H,6H,7H-tetrahidro-1H - [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina clorhidrato(compuesto im-7)
Figure imgf000042_0001
(Etapa 1) Preparación de 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (compuesto im-7-a)
A una solución de 3,4-diaminopiridina (2,0 g, 0,048 mol) en ácido clorhídrico acuoso 2 N (25 mL) se le añadió lentamente una solución de nitrito de sodio (1,9 g, 0,027 mol) en agua destilada (3 mL) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se filtró y se lavó con agua destilada para obtener el compuesto del título im-7-a como un sólido amarillo (1,96 g, 89 %).
MS m/z: 121 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 9,47 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,89 (d, 1H)
(Etapa 2) Preparación de 4H,5H,6H,7H-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina clorhidrato (compuesto im-7) A una solución del compuesto im-7-a (1,0 g, 8,3 mmol) en metanol (60 mL) se le añadió Pd/C (10 % en peso, 2,0 g) y ácido clorhídrico concentrado (1 mL), la mezcla se hizo reaccionar durante 7 horas bajo presión de hidrógeno (75 psi). Después de retirar el catalizador a través de un lecho de Celite, el filtrado se concentró y se secó a presión reducida para obtener cuantitativamente el compuesto del título im-7 como un sólido amarillo (1,38 g).
MS m/z: 125 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 15,04 (S, 1H), 9,78(s, 2H), 4,32(s, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,99(t, 2H)
[Ejemplo de preparación 8] Preparación de 1-(3-hidroxi-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (compuesto im-8)
Figure imgf000042_0002
(Etapa 1) Preparación de 2.3-dihidro-1H-pirazol-3-ona (compuesto im-8-a)
El compuesto del título im-8-a se sintetizó de acuerdo con un método bien conocido (Tetrahedron, 2012, 68(27-28), 5434-5444).
MS m/z: 85 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 9,61 (brs, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,43 (s, 1H)
(Etapa 2) Preparación de 1-(3-hidroxi-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (compuesto im-8)
A una solución del compuesto im-8-a (2,85 g, 0,034 mol) en piridina (6 mL) a 0 °C se le añadió anhídrido acético (3,36 mL, 0,036 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se eliminó el solvente. Se añadió éter dietílico (30 mL) al residuo y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El precipitado se recogió y se secó para obtener el compuesto del título im-8 como un sólido amarillo (3,24 g, 76 %).
MS m/z: 127 [M+1]+
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz), 5 ppm: 10,99 (brs, 1H), 8,13 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 2,48 (s, 3H)
[Ejemplo de preparación 9-1] Preparación de terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-formil-1H -pirazol-1-il)acetato (compuesto im-9a)
Figure imgf000043_0001
(Etapa 1) Preparación de 3-(dimetoximetil)-1H-pirazol (compuesto im-9a-a)
De acuerdo con un método bien conocido (documento núm. WO 2007043677), se sintetizó el compuesto del título im-9a-a.
MS m/z: 143 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 7,59 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,37 (s, 6H)
(Etapa 2) Preparación de 1-[3-(dimetoximetil)-1H-pirazol-1-il]etan-1-ona (compuesto im-9a-b)
Mediante el uso del compuesto im-9a-a (7,6 g, 0,053 mol) en lugar del compuesto im-8-a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 2 del Ejemplo de preparación 8 para obtener el compuesto del título im- 9a-b como un líquido amarillo (6,6 g, 67 %).
MS m/z: 185 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 8,22 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,42 (s, 6H), 2,72 (s, 3H)
(Etapa 3) Preparación de 3-(dimetoximetil)-4-yodo-1H-pirazol (compuesto im-9a-c)
Mediante el uso del compuesto im-9a-b (1,0 g, 5,4 mol) en lugar del compuesto 61-a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 2 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título im-9a -c como un líquido amarillo claro (1,4 g, 99 %).
MS m/z: 269 [M+1]+
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 7,62 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,37 (s, 6H)
(Etapa 4) Preparación de ferc-butil 2-[3-(dimetoximetil)-4-yodo-1H-pirazol-1-il]acetato (compuesto im-9a-d) Mediante el uso del compuesto im-9a-c (1,4 g, 5,2 mmol) en lugar del compuesto 61-b, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 3 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título im-9a -d como un sólido blanco (1,3 g, 64 %).
MS m/z: 383 [M+1]+
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 7,55 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,38 (s, 6H), 1,46 (s, 9H)
(Etapa 5) Preparación de ferc-butil 2-(4-12-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(dimetoximetil)-1H -pirazol-1-il)acetato (compuesto im-9a-e)
Mediante el uso del compuesto im-9a-d (0,2 g, 0,52 mmol) en lugar del compuesto 61-c, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 4 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título im-9a -e como un sólido blanco (0,2 g, 84 %).
MS m/z: 466 [M+1]+
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 8,45 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,25-7,16 (m, 4H), 5,53 (d, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,87-4,79 (m, 3H), 3,43 (dd, 2H), 3,37 (s, 6H), 2,91 (dd, 2H), 1,48 (s, 9H)
(Etapa 6) Preparación de terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-formil-1H-pirazol-1-il)acetato (compuesto im-9a)
Una mezcla del compuesto im-9a-e (0,2 g, 0,44 mmol) en una mezcla solvente de agua destilada (1,5 mL) y ácido acético (1,5 mL) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y agua destilada en orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener cuantitativamente (0,19 g) el compuesto del título im-9a como un sólido amarillo.
MS m/z: 420 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), ó ppm: 10,05 (s, 1H), 8,51 (br, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,24-7,15 (m, 4H), 6,05 (d, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,83 (m, 1H), 3,41 (dd, 2H), 2,92 (dd, 2H), 1,51 (s, 9H)
[Ejemplo de preparación 9-2] Preparación de etil 2-(4-(2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)pirimidin-5-il)-3-formil-1H-pirazol-1-il)acetato (compuesto im-9b)
Figure imgf000044_0001
Mediante el uso de bromoacetato de etilo en lugar de bromoacetato de terc-butilo, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 4 a la Etapa 6 del Ejemplo de preparación 9-1 para obtener el compuesto del título im-9b como un sólido amarillo.
MS m/z: 392 [M+1]+
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), ó ppm: 9,82 (s, 1H), 8,41 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,25-7,08 (m, 4H), 5,56 (d, 1H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,29-4,12 (m, 2H), 3,44 (dd, 2H), 2,93 (dd, 2H), 1,30 (t, 3H)
Ejemplos
[Ejemplo 1-1] Preparación de 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]-N-(3-oxo-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}propil)pirimidin-5-carboxamida (compuesto 1)
Figure imgf000044_0002
(Etapa 1) Preparación de etil 3-(12-[(2.3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}formamido)propanoato (compuesto 1-a)
A una solución del intermedio im-2a (0,10 g, 0,39 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadió clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (54 mg, 0,35 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,24 mL, 1,37 mmol) en orden. A una mezcla de reacción se le añadió lentamente hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinofosfonio (0,30 g, 0,58 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 8 : 2 ^ -acetato de etilo) para obtener el compuesto del título 1-a como un sólido blanco (82 mg, 65 %).
MS m/z: 355 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,65(br, 2H), 7,24-7,18(m, 4H), 6,66(br, 1H), 5,77(d, 1H), 4,87-4,85(m, 1H), 4,17(q, 2H), 3,70(q, 2H), 3,40(dd, 2H), 2,89(dd, 2H), 2,63(t, 2H), 1,28(t, 3H)
(Etapa 2) Preparación de ácido 3-({2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}formamido)propanoico (compuesto 1-b)
A una solución del compuesto 1-a (82 mg, 0,23 mmol) en una mezcla solvente de tetrahidrofurano (2 mL) y agua destilada (1 mL) se le añadió hidróxido de litio (48 mg, 1,16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N para ajustar el pH a 2 o menos, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título 1-b como un sólido blanco (70 mg, 93 %).
MS m/z: 327 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,72 (br, 2H), 8,42(s, 1 H), 8,13(s, 1H), 7,22-7,13(m, 4H), 4,66(q, 1H) 3,48-3,40(m, 2H), 3,25(dd, 2H), 2,89(dd, 2H)
(Etapa 3) Preparación de 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]-N-(3-oxo-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}propil)pirimidina-5-carboxamida (Compuesto 1)
A una mezcla del compuesto 1-b (70 mg, 0,21 mmol), el compuesto im-7 (27 mg, 0,17 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,78 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (5 mg, 0,04 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se añadió lentamente 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (61 mg, 0,32 mmol) a 0 °C. Luego, la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol : cloruro de metileno = 5 : 95 ^ 7 : 93) para obtener el compuesto del título 1 como un sólido blanco (4 mg, 5 %).
MS m/z: 433 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,69(br, 2H), 8,40-8,36(m, 1H) 8,11-8,09(m, 1 H), 7,21-7,14(m, 4H), 4,67-4,65(m, 3 H), 3,79-3,76(m, 2H), 3,46-3,34(m, 2H), 2,28-3,22(m, 2H), 2,90(dd, 2H), 2,80(s, 2H), 2,74-2,68(m, 2H)
[Ejemplo 1-2 a Ejemplo 1-5]
Excepto que, en lugar del compuesto im-2a y 3-aminopropanoato de etilo, se usan el compuesto im-2b y el éster de aminoácido correspondiente para el compuesto del título, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 para obtener los siguientes compuestos.
[Ejemplo 1-2] Preparación de N-(3-oxo-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}propilo)-2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidina-5-carboxamida (compuesto 2)
Figure imgf000045_0001
MS m/z: 491 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), 5 ppm: 11,64 (m, 1H), 8,69 (s, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,71 (d, 2H), 3,96 (t, 1H), 3,77 (q, 3H), 3,47 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,72 (m, 2H) [Ejemplo 1-3] Preparación de N - (2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etilo)-2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidina-5-carboxamida (compuesto 3)
Figure imgf000046_0001
MS m/z477 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,73(s, 2H), 8,57-8,54(m, 1H), 8,39(t, 1H), 7,45(t, 1H), 7,34(d, 1H), 7,27(s, 1H), 7,23(d, 1H), 4,67(m, 4H), 4,23-4,17(m, 2H), 3,80(s, 2H), 2,84-2,71(m, 2H)
[Ejemplo 1-4] Preparación de N-(1-oxo-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridm-5-il}propano -2-il)-2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidina-5-carboxamida (compuesto 4)
Figure imgf000046_0002
MS m/z491 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,74-8,56(m, 3H), 8,39-8,38(m, 1H), 7,44(t, 1H), 7,34(d, 1H), 7,27(s, 1H), 7,23(d, 1H), 5,04-4,98(m, 1H), 4,86-4,74(m,2H), 4,60(d, 2H), 4,50(d, 1H), 3,94-3,72(m, 2H), 2,82-2,67(m, 2H), 1,32-1,23(m, 3H)
[Ejemplo 1-5] Preparación de ácido 5-{[2-({[3-(fluorometoxi)fenil]metil}amino)piridin-5-il]formamido}pentanoico (compuesto 5)
Figure imgf000046_0003
MS m/z: 413 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 8,76 (s, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,69 (d, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,53 (s, 4H), 2,37 (m, 2H), 1,67 (m, 4H)
[Ejemplo 1-6] Preparación de 5-[4-(2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil) piperazina-1-carbonil]-N-{[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}pirimidin-2-amina (compuesto 6)
Figure imgf000047_0001
A una solución de l-(terc-butoxicarbonil) piperazina (1,0 g, 5,37 mmol) en acetonitrilo (15 mL) en atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente trietilamina (1,1 g, 0,011 mmol) y bromoacetato de etilo (1,3 g, 8,05 mmol) sucesivamente a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se recogió el precipitado, se lavó con éter dietílico y se secó para obtener el compuesto del título 6-a como un sólido blanco (1,35 g, 92 %).
MS m/z: 273 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 4,19 (q, 2H), 3,48 (t, 4H), 3,22 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,27 (t, 3H) (Etapa 2) Preparación de terc-butil 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxilato (compuesto 6-b)
A una solución del compuesto 6-a (1,35 g, 4,96 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL) en atmósfera de nitrógeno se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (3,2 g, 0,084 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La reacción se terminó al añadir agua destilada (5 mL). Después de añadir hidróxido de sodio acuoso al 15 % (3,2 mL) y cloruro de metileno (50 mL), la mezcla se agitó durante 30 minutos. La masa insoluble se eliminó por filtración a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título 6-b como un líquido incoloro (0,94 g, 82 %). MS m/z: 231 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 3,62 (t, 2H), 3,44 (t, 4H), 2,65 (brs, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (t, 4H), 1,46 (s, 9H) (Etapa 3) Preparación de terc-butil 4-(2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato (compuesto 6-c)
A una solución de cloruro de oxalilo (165 mg, 1,30 mmol) en cloruro de metileno anhidro (4 mL) en atmósfera de nitrógeno se añadió lentamente una solución de dimetil sulfóxido (0,20 g, 2,60 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) a -78 °C. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió lentamente a la mezcla de reacción una solución del compuesto 6-b (0,2 g, 0,87 mmol) en cloruro de metileno (2 mL). Después de agitar durante 1 hora, se le añadió lentamente trietilamina (0,44 g, 4,34 mmol). Se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente y se continuó agitando durante 3 horas. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (30 mL) y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener cuantitativamente (0,216 g) el compuesto del título 6-c como un líquido amarillo.
MS m/z: 229 [M+1]+
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 9,71 (s, 1H), 3,48 (m, 4H), 2,61 (s, 2H), 2,54 (m, 4H), 1,45 (s, 9H)
(Etapa 4) Preparación de terc-butil 4-(2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1.2.3]triazolo[4.5-c]piridin-5il}etil)piperazin-1-carboxilato (compuesto 6-d)
A una solución del compuesto 6-c (0,2 g, 0,87 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) en atmósfera de nitrógeno se añadió el intermedio im-7 (0,14 g, 0,87 mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió acetoxiborohidruro de sodio (0,46 g, 2,17 mmol) y la mezcla se agitó durante 48 horas. La reacción se terminó al añadir una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 3:97 ^ 15:85) para obtener el compuesto del título 6-d como un sólido amarillo (91 mg, 31 %).
MS m/z: 337 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 3,68 (s, 2H), 3,46 (t, 4H), 2,85 (d, 2H), 2,82 (d, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,51 (t, 4H), 1,44 (s, 9H)
(Etapa 5) Preparación de 1 -(2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1.2.3]triazolo[4.5-c]piridin-5il}letil)piperazin clorhidrato (compuesto 6-e)
A una solución del compuesto 6-d (90 mg, 0,27 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, el solvente se eliminó por concentración a presión reducida para obtener cuantitativamente (98 mg) el compuesto del título 6-e como un sólido blanco.
MS m/z: 237 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 8 ppm: 8,79 (s, 1H), 4,52(s, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,08 (t, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,74 (m, 4H)
(Etapa 6) Preparación de 5-[4-(2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)piperazina- 1-carbonil]-N-{[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}pirimidin-2-amina (compuesto 6)
Excepto que se usan el compuesto 6-e y el compuesto im-2b en lugar del compuesto im-7 y el compuesto 1-b descritos en el Ejemplo 1-1 respectivamente, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 3 del Ejemplo 1-1 para obtener el compuesto del título 6.
MS m/z: 532 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 8,44(s, 2H), 7,36(t, 1H), 7,27(d, 1H), 7,19(s, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,77 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,71 (d, 2H), 3,66 (m, 6H), 2,61 (t, 2H), 2,56 (s, 4H), 2,02 (d, 2H), 1,50 (m, 4H)
[Ejemplo 1-7] Preparación de ácido 8-[2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-carbonil]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene-3-carboxílico (compuesto 7)
Figure imgf000048_0001
(Etapa 1) Preparación de terc-butil-4-metilidenpiperidin-1-carboxilato (compuesto 7-a)
A una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (13,0 g, 0,037 mol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) se le añadió lentamente terc-butóxido de potasio (4,2 g, 0,037 mol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de volver a enfriar hasta 0 °C, se añadió lentamente 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidona (5,0 g, 0,025 mol) diluida en tetrahidrofurano anhidro (55 mL) y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1:9) para obtener el compuesto del título 7-a como un líquido incoloro (4,5 g, 90 %).
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), 8 ppm: 4,74 (s, 2H), 3,42 (t, 4H), 2,17 (t, 4H), 1,46 (s, 9H)
(Etapa 2) Preparación de 8-terc-butil-3-etil-1-oxa-2,8-diazaspiror[4.5]dec-2-eno-3,8-dicarboxilato (compuesto 7-b) A una suspensión del compuesto 7-a (1,0 g, 5,1 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (2,1 g, 0,025 mol) en acetato de etilo (10 mL) a 0 °C se le añadió (2Z)-2-cloro-2 de etilo -(hidroxiimino)acetato (1,2 g, 7,6 mmol), que se ha sintetizado de acuerdo con un método conocido (Tetrahedron Letters, 2011,52(43), 5656-5658), y la mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua destilada (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 5 : 95 ^ 3 : 7) para obtener el compuesto del título 7-b como un sólido amarillo (1,4 g, 93 %).
MS m/z: 313 [M+1]+
(Etapa 3) Preparación de etil 1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxilato clorhidrato (compuesto 7-c)
A una solución del compuesto 7-b (0,10 g, 0,32 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se le añadió una solución de dioxano de cloruro de hidrógeno 4 N (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se eliminó el solvente para obtener el compuesto del título 7-c como un sólido beis (80 mg), que luego se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
MS m/z: 213 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), S ppm: 9,79 (br, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,52-3,24 (m, 4H), 3,07 (s, 2H), 2,38-2,21 (m, 2H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,39 (t, 3H)
(Etapa 4) Preparación de ácido 8-[2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidina-5-carbonil]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene-3-carboxílico (7)
Excepto que se usan el compuesto 7-c y el compuesto im-2b en lugar del compuesto im-7 y el compuesto 1-b descritos en el Ejemplo 1-1 respectivamente, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 3 del Ejemplo 1-1 para obtener el compuesto del título 7.
MS m/z: 480 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), S ppm: 13,50 (br, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,28 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,32-7,18 (m, 3H), 4,57 (d, 2H), 3,68-3,48 (m, 4H), 3,00 (s, 2H), 1,82-1,72 (m, 4H)
[Ejemplo 1-8] Preparación de 5-(3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-ilmetil]-1-oxa- 2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-ene-8-carbonil)-N-{[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}pirimidin-2-amina (compuesto 8)
Figure imgf000049_0001
(Etapa 1) Preparación de terc-butil -3-(hidroximetil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene-8-carboxilato (compuesto 8-a)
A una solución del compuesto 7-c (1,47 g, 4,70 mmol) en etanol (10 mL) se le añadió borohidruro de sodio (0,46 g, 0,012 mol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se inactivó al agregar agua destilada (30 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título 8-a como un sólido blanco (1,25 g, 98 %).
MS m/z: 271[M+1]+
(Etapa 2) Preparación de
terc-butil-3-formil-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene-8-carboxilato (compuesto 8-b)
A una solución del compuesto 8-a (1,25 g, 4,62 mmol) en cloruro de metileno (70 mL) se le añadió óxido de manganeso (II) (8,75 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 23 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la masa insoluble se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título 8-b como un sólido gris (0,55 g, 44 %).
MS m/z: 269[M+1]+
(Etapa 3) Preparación de terc-butil-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-ilmetil}1-oxa-2,8-diazasp iro[4.5]dec-2-ene-8-carboxilato (compuesto 8-c)
Mediante el uso del compuesto 8-b (0,4 g, 1,5 mmol) en lugar de 6-C, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 4 del Ejemplo 1-6 para obtener el compuesto del título 8-c como un sólido blanco. (0,31 g, 55 %).
MS m/z: 377 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 11,29 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,39 (t, 2H), 2,87 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 1,83 (d, 2H), 1,65 (t, 2H), 1,46 (s, 9H)
(Etapa 4) Preparación de 3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-ilmetil}1-oxa-2,8-diazaspiro[4. 51dec-2-ene clorhidrato (compuesto 8-d)
Mediante el uso del compuesto 8-c (0,31 g, 0,82 mmol) en lugar de 6-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 1-6 para obtener cuantitativamente (0,27 g) el compuesto del título 8-d como un sólido blanco.
MS m/z: 313 [M+1]+
(Etapa 5) Preparación de 5-(3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1.2.3]triazolo[4.5-c]piridin-5-ilmetil}-1-oxa-2.8-diazaspir o[4.5 ]dec-2-eno-8-carbonil)-N-{[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}pirimidin-2-amina (compuesto 8)
Excepto que, en lugar del compuesto im-7 y el compuesto 1-b descritos en el Ejemplo 1-1, se usan respectivamente el compuesto 8-d y el compuesto im-2b, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 3 del Ejemplo 1-1 para obtener el compuesto del título 8.
MS m/z: 572 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 11,57 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,85 (t, 1H), 4,71 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,87 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,59 (s, 2H)
[Ejemplo 1-9] Preparación de 1-(1H-1,2,3-benzotrizol-5-il)-3-metil-8[2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-carbonil]-1,3,8-triazaspiro[4,5]-decano-2,4-diona (compuesto 9)
Figure imgf000051_0001
(Etapa 1) Preparación de terc-butil 4-[(1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)amino]-4-cianopiperidina-1-carboxilato (compuesto 9-a)
A una solución de 4-(terc-butoxicarbonil) piperidona (0,59 g, 2,96 mmol) y 5-amino-1H-benzotriazol (0,34 g, 2,56 mmol) en ácido acético (3 mL) se añadió cianuro de trimetilsililo (0,51 g, 5,12 mmol) a 0 °C. Luego, después de lavar con gas nitrógeno, la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1 : 1 ^ 8 : 2) para obtener cuantitativamente el compuesto del título 9-a como un sólido marrón claro (0,9 g).
MS m/z: 343 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 7,84(d, 1H), 7,22(s, 1H), 6,83(d, 1H), 4,34(s, 1H), 4,00(s, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,40(d, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,48 (s, 9H)
(Etapa 2) Preparación de bencil 5-({1-[(terc-butoxi)carbonil]-4-cianopiperidin-4-il}amino)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-carboxilato (compuesto 9-b)
A una solución del compuesto 9-a (0,9 g, 2,6 mmol) en una mezcla solvente de tetrahidrofurano (5 mL) y agua destilada (5 mL) se le añadió carbonato de potasio (0,84 g, 6,05 mmol) y cloroformiato de bencilo (0,64 mL, 4,46 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 4:6) para obtener el compuesto del título 9-b como un sólido amarillo (1,12 g, 92 %).
MS m/z: 477 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 7,97(d, 1H), 7,64(d, 1H), 7,56(d, 1H), 7,46-7,37 (m, 3H), 7,21-7,18 (dd, 1H), 4,04(br, 2H), 3,29(t, 2H), 2,38(d, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,47(s, 9H)
(Etapa 3) Preparación de terc-butil 1-{1-[(terc-butoxi)carbonilo]-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il}-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4 .5]decan-8-carboxilato (compuesto 9-c)
A una solución del compuesto 9-b (315 mg, 0,64 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) se le añadió isocianato de clorosulfonilo (10 mg, 0,70 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (1 mL) y etanol (5 mL), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminó el solvente y se añadió a la mezcla una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (0,37 mL, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL). Después de ajustar el pH a 9 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (80 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:1) para obtener el compuesto del título 9-c como un sólido blanco (240 mg, 75%).
MS m/z: 487 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 8,26-8,17 (m, 2H), 8,00(d, 1H), 4,66(bs, 2H), 4,10 (br, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,03(d, 2H), 1,78 (m, 11H), 1,37 (s, 9H)
(Etapa 4) Preparación de terc-butil 1-{1-[(terc-butoxi)carbonilo]-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il}-3-metil-2,4-dioxo-1,3,8-tri azaspiro[4.5]decan-8-carboxilato (compuesto 9-d)
A una solución del compuesto 9-c (93 mg, 0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se le añadió hidruro de sodio (11 mg, 0,29 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de enfriar de nuevo a 0 °C, se le añadió yodometano (0,014 mL, 0,23 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:1) para obtener el compuesto del título 9-d como un sólido blanco (73 mg, 77 %).
MS m/z: 501 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 8,22-8,17(m, 1H), 7,99(d, 1H), 7,26(d, 1H), 4,08(br, 2H), 3,56 (br, 2H), 3,15(s, 3H), 1,96(d, 2H), 1,79(m, 11H), 1,38(s, 9H)
(Etapa 5) Preparación de 1-(1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)-3-metil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2,4-diona (compuesto 9-e)
Mediante el uso del compuesto 9-d (73 mg, 0,14 mmol) en lugar del compuesto 6-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 1-6 para obtener cuantitativamente el compuesto del título 9-e como un sólido amarillo (38 mg, 75%).
MS m/z: 315 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 8 ppm: 8,97(s, 1H), 8,15-7,98 (m, 2H), 7,39(d, 1H), 3,39-3,26 (m, 4H), 2,99(s, 3H), 2,35(d, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H)
(Etapa 6) Preparación de 1-(1H-1,2,3-benzotrizol-5-il)-3-metil-8[2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-carbonil]-1,3,8-triazaespiror[4,5]-decan-2,4-diona (compuesto 9)
Excepto que, en lugar del compuesto im-7 y el compuesto 1-b descritos en el Ejemplo 1-1, se usan respectivamente el compuesto 9-e y el compuesto im-2b, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 3 del Ejemplo 1-1 para obtener el compuesto del título 9.
MS m/z: 596[M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), 8 ppm: 8,33(s, 2H), 7,72(br, 2H), 7,34(t, 1H), 7,26-7,22(m, 1H), 7,16-7,11 (m, 3H), 5,85(s, 1H), 4,67(d, 2H), 3,89(br, 4H), 3,17(s, 3H), 2,05-1,83 (m, 4H)
[Ejemplo 1-10] Preparación de N-{[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-1,3-oxazolidin- 5-il]metil}-2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-carboxamida (compuesto 10)
Figure imgf000053_0001
(Etapa 1) Preparación de 6-nitro-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 10-a)
A una solución de 2-amino-5-nitrofenol (3,0 g, 0,013 mol) en tetrahidrofurano (50 mL) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (3,79 g, 23,35 mmol). Después de agitar durante 4 horas a 100 °C, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 9 horas. Una vez terminada la reacción, el solvente se eliminó por concentración a presión reducida y el residuo se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 2 N y se extrajo con acetato de etilo y. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título 10-a como un sólido marrón claro (3,49 g, 99 %).
MS m/z: 181 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 12,42 (br, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,14 (dd, 2H), 7,29 (d, 1H)
(Etapa 2) Preparación de 6-nitro-3-(trifenilmetil)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 10-b)
A una solución del compuesto 10-a (0,50 g, 2,8 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se le añadió trietilamina (1,1 mL) y cloruro de trifenilmetilo (TrCl, 930 mg, 3,33 mmol) en orden a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 9 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se trató con éter dietílico y el precipitado se recogió, se lavó con n-hexano para obtener cuantitativamente (1,26 g) el compuesto del título 10-b como un sólido beis.
MS m/z: 423 [M+1]+
1H NMR(CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,01 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,45-7,29 (m, 15H), 6,15 (d, 1H)
(Etapa 3) Preparación de 6-amino-3-(trifenilmetil)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 10-c)
A una solución del compuesto 10-b (1,26 g, 2,78 mmol) en metanol (20 mL) se le añadió Pd/C (10 % en peso, 0,63 g) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente bajo hidrógeno. (1 atm). El catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho de Celite. Después de lavar con metanol, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener cuantitativamente (1,21 g) el compuesto del título 10-c como un sólido beis.
MS m/z: 393 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 7,47-7,21 (m, 15H), 7,12 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 3,55 (br, 2H)
(Etapa 4) Preparación de etil N-[2-oxo-3-(trifenilmetil)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il]carbamato (compuesto 10-d) A una solución del compuesto 10-c (1,21 g, 2,78 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se le añadió una solución acuosa 1 N de carbonato de sodio (4,2 mL) y cloroformiato de etilo (0,32 mL, 3,33 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:9) para obtener el compuesto del título 10-d como un sólido blanco (0,84 g, 65 %).
MS m/z: 465 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 8 ppm: 9,64 (s, 1H), 7,49-7,24 (m, 15H), 6,83 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,09 (m, 2H), 1,21 (t, 3H)
(Etapa 5) Preparación de 6-[5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-(trifenilmetil)-2,3-dihidro-1,3 -benzoxazol-2-ona (compuesto 10-e)
A una solución del compuesto 10-d (840 mg, 1,81 mmol) en una mezcla solvente de tetrahidrofurano (4 mL) y N,N-dimetilformamida (2 mL) se le añadió gota a gota terc-butóxido de litio 2,2 M (1,54 mL, 3,08 milimoles) a 0 °C. Después de agitar durante 30 minutos a 0 °C, se añadieron en orden butirato de R-(-)-glicina (0,4 mL, 2,8 mmol) y metanol (0,08 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de añadir una solución acuosa saturada de cloruro amónico para inactivar la reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 55: 45) para obtener el compuesto del título 10-e como un sólido rosado (563 mg, 63 %).
MS m/z: 493 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 7,49-7,22 (m, 16H), 6,93 (dd, 1H), 5,99 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,99-3,88 (m, 3H), 3,76-3,71 (m, 1H), 1,86 (t, 1H).
(Etapa 6) Preparación de 6-[5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 10-f)
A una solución del compuesto 10-e (0,35 g, 0,71 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se le añadió anisol (0,2 mL) y ácido trifluoroacético (1,5 mL) en orden, y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, el solvente se eliminó por concentración a presión reducida y se añadió éter dietílico al residuo. El precipitado se recogió y se lavó con éter dietílico para obtener cuantitativamente (0,18 g) el compuesto del título 10-f como un sólido rosado.
MS m/z: 251 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 8 ppm: 11,66 (br, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,70­ 4,62 (m, 2H), 4,21 (t, 1H), 3,91 (dd, 1H)
(Etapa 7) Preparación de [2-oxo-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-1,3-oxazolidin-5-il]metil metanosulfonato (compuesto 10 -g)
A una solución del compuesto 10-f (0,18 g, 0,71 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se le añadió trietilamina (0,15 mL, 1,06 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,07 mL, 0,85 mmol) en orden a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (20 mL) y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua destilada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se trató con éter dietílico para producir un sólido. El precipitado se recogió y se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título 10 g como un sólido beis (0,21 g, 90 %).
MS m/z: 329 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 8 ppm: 7,79-7,74(m, 1H), 7,57-7,52(m, 1H), 7,42-7,36(m, 1H), 5,08(m, 1H), 4,72-4,49(m, 2H), 4,23(t, 1H), 3,94(dd, 1H), 3,67(s, 3H)
(Etapa 8) Preparación de 6-[5-(azidometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 10-h)
A una solución del compuesto 10 g (0,21 g, 0,64 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se le añadió azida sódica (0,10 g, 1,60 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 90°C. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano =1:1) para obtener el compuesto del título 10-h como un sólido beis (33 mg, 18 %).
MS m/z: 276 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 11,65(br, 1H), 7,60(s, 1H), 7,27(d, 1H), 7,11(d, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,14(t, 1H), 3.82- 3,64 (m, 3H)
(Etapa 9) Preparación de 6-[5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 10-i)
A una solución del compuesto 10-h (82 mg, 0,30 mmol) en metanol (5 mL) se le añadió Pd/C (10 % en peso, 50 mg) y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente bajo hidrógeno. (1 atm). El catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho de Celite. Después de lavar con metanol, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título 10-i como un sólido beis (45 mg, 60 %).
MS m/z: 250 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 7,53 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,82 (t, 1H), 2.83- 2,73 (m, 2H)
(Etapa 10) Preparación de N-{[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-({ [3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-carboxamida (compuesto 10)
Excepto que, en lugar del compuesto im-7 y el compuesto 1-b descritos en el Ejemplo 1-1, se usan respectivamente el compuesto 10-i y el compuesto im-2b, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 3 del Ejemplo 1-1 para obtener el compuesto del título 10.
MS m/z: 545 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 11,62 (m, 1H), 8,67-8,67 (m, 3H), 8,40 (t, 1H), 7,58-7,02 (m, 7H), 4,81 (m, 1H), 4,59 (d, 2H), 4,15 (t, 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,64-3,52 (m, 2H)
[Ejemplo 1-11] Preparación de ácido 3-[2-oxo-5-({[2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-il]formamido}meti¡)-1,3-oxazolidin-3-il]benzoico (compuesto 11)
Figure imgf000055_0001
(Etapa 1) Preparación de etil 3-[(etoxicarbonil)amino]benzoato (compuesto 11 -a)
Mediante el uso de 3-aminobenzoato de etilo (1,0 g, 6,05 mmol) en lugar del compuesto 10-c, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 4 del Ejemplo 1-10 para obtener el compuesto del título 11-a en forma de sólido rosado (1,4 g, 98 %).
MS m/z: 238 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 7,92 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 6,67 (br, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 1,39 (t, 3H), 1,32 (t, 3H)
(Etapa 2) Preparación de etil 3-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]benzoato (compuesto 11-b) Mediante el uso del compuesto 11-a (1,0 g, 4,2 mmol), que se ha preparado en la anterior (Etapa 1), en lugar del compuesto 10-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 1-10 para obtener el compuesto del título 11-b como un sólido rosado claro (0,9 g, 83 %).
MS m/z: 266 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 8,30-8,15 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,38­ 4,20 (m, 3H), 4,08-3,39 (m, 1H), 2,29 (t, 1H), 1,63 (t, 3H)
(Etapa 3) Preparación de etil 3-[(5R)-5-[(metanosulfoniloxi)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]benzoato (compuesto 11-c) Mediante el uso del compuesto 11-b (0,4 g, 1,5 mmol), que se ha preparado en la anterior (Etapa 2), en lugar del compuesto 10-f, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 7 del Ejemplo 1-10 para obtener cuantitativamente (0,6 g) el compuesto del título 11-c como un líquido rosado.
MS m/z: 344 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,02-7,94(m, 2H), 7,84(d, 1H), 7,47(t, 1H), 4,97(m, 1H), 4,56-4,36 (m, 4H), 4,23(t, 1H), 4,02(m, 1H), 3,93(s, 2H), 3,11(s, 3H), 1,40(t, 3H)
(Etapa 4) Preparación de etil 3-[(5R)-5-(azidometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]benzoato (compuesto 11-d) Mediante el uso del compuesto 11-c (0,6 g, 1,5 mmol), que se ha preparado en la anterior (Etapa 3), en lugar del compuesto 10-g, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 8 del Ejemplo 1-10 para obtener el compuesto del título 11-d como un sólido beis (0,2 g, 47 %).
MS m/z: 291 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,07-8,04(m, 1H), 7,92(s, 1H), 7,84(d, 1H), 7,47(t, 1H), 4,82(m, 1H), 4,39(m, 2H), 4,16(t, 1H), 3,93(m, 1H), 3,74(dd, 1H), 3,62(dd, 1H), 1,41(t, 3H)
(Etapa 5) Preparación de etil 3-1(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-il]benzoato (compuesto 11-e) Mediante el uso del compuesto 11-d (0,2 g, 0,7 mmol), que se ha preparado en la anterior (Etapa 4), en lugar del compuesto 10-h, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 9 del Ejemplo 1-10 para obtener el compuesto del título 11-e como un líquido amarillo (0,18 g, 95 %).
MS m/z: 265 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,08-8,06(m, 1H), 7,94(s, 1H), 7,81(d, 1H), 7,45(t, 1H), 4,71(m, 1H), 4,38(m, 2H), 4,11(t, 1H), 3,94(m, 1H), 3,18-2,92(m, 2H), 1,40(t, 3H)
(Etapa 6) Preparación de ácido 3-[2-oxo-5-({[2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-il]formamido}metil)-1,3- oxazolidin-3-il]benzoico (compuesto 11)
Excepto que, en lugar del compuesto im-7 y el compuesto 1-b descritos en el Ejemplo 1-1, se usan respectivamente el compuesto 11-e y el compuesto im-2b, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 3 del Ejemplo 1-1 para obtener el compuesto del título 11.
MS m/z: 532 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 13,10(br, 1H), 8,75-8,66(m, 3H), 8,39(t, 1H), 8,14(s, 1H), 7,78-7,66(m, 2H), 7,54-7,41(m, 2H), 7,35-7,19(m, 3H), 4,84(m, 1H), 4,59(d, 2H), 4,21(t, 1H), 3,92(dd, 1H), 3,64-3,59(m, 2H) [Ejemplo 2]
[Ejemplo 2-1] Preparación de 1-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)-3-{ 1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}propan-1-ona (compuesto 12)
Figure imgf000057_0001
(Etapa 1) Preparación de terc-butil 3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}propanoato (compuesto 12-a) A una solución del compuesto im-7 (0,1 g, 0,62 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le añadió acrilato de tercbutilo (0,1 mL, 0,68 mmol) y trietilamina (0,2 mL, 1,6 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, el solvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 3:97) para obtener el compuesto del título 12-a como líquido incoloro (99 mg, 67 %). MS m/z: 253 [M+1]+
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), ó ppm: 3,89(s, 2H), 3,41(s, 2H), 3,01(t, 2H), 2,91-2,88(m, 2H), 1,49(s, 9H)
(Etapa 2) Preparación de ácido 3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1.2.3]triazolo[4.5-c]piridin-5-il}propanoico (compuesto 12-b) A una solución del compuesto 12-a (99 mg, 0,42 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le añadió lentamente una solución de dioxano de cloruro de hidrógeno 4 N (1 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó por concentración a presión reducida para obtener cuantitativamente (90 mg) el compuesto del título 12-b como un líquido blanco.
MS m/z: 197 [M+1]+
(Etapa 3) 1-(4-12-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)-3-{1H,4H, 5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5-il}propan-1-ona (compuesto 12)
A una solución del compuesto 12-b (49 mg, 0,21 mmol) y el compuesto im-5a (60 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,80 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinofosfonio (0,13 g, 0,24 mmol) por orden a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 5:95) para obtener el compuesto del título 12 como un sólido color marfil (27 mg, 36 %).
MS m/z: 474 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), ó ppm: 8,07(s, 2H), 7,24-7,18 (m, 4H), 5,16(m, 1H), 4,74(m, 1H), 3,84-3,62 (m, 6H), 3,42-3,34 (m, 2H), 3,04-2,82 (m, 12H), 2,82-2,62 (m, 2H)
[Ejemplo 2-2] Preparación de 3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}-1 -{4-[2 -({[3(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-il]piperazin-1-il}propan-1-ona (compuesto 13)
Figure imgf000057_0002
Excepto que se usa el compuesto im-5b en lugar del compuesto im-5a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 2-1 para obtener el compuesto del título 13 como un sólido amarillo.
MS m/z: 532 [M+1]+
1H NMR (CDCI3, 400 MHz), 5 ppm: 8,06(s, 2H), 7,34(t, 1H), 7,28(d, 1H), 7,20(s, 1H), 7,12(d, 1H), 5,43 (t, 1H), 4,64(d, 2H), 3,79(br, 2H), 3,75(s, 2H), 3,65(br, 2H), 3,03-2,97(m, 6 H), 2,91-2,87(m, 4H), 2,67 (t, 2H)
[Ejemplo 2-3] Preparación de 1-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperidina-1-il)-3-{ 1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}propan-1-ona (compuesto 14)
Figure imgf000058_0001
Excepto que se usa el compuesto im-6 en lugar del compuesto im-5a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 2-1 para obtener el compuesto del título 14.
MS m/z: 473 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,20(s, 2H), 7,29(d, 1H), 7,29-7,13 (m, 4H), 5,76(s, 1H), 4,58-4,52 (m, 2H), 4,06-4,03(m, 1H), 3,60(s, 2H), 3,25-3,04(m, 3H), 2,89-2,56(m, 12 H), 1,75-1,39(m, 4H)
[Ejemplo 2-4] Preparación de 4-[3-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)- 3-oxopropil]piperazin-1-sulfonamida (compuesto 15)
Figure imgf000058_0002
(Etapa 1) Preparación de etil 3-[4-({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil) piperazin-1-il]propanoato (compuesto 15-a)
Se añadió sucesivamente isocianato de clorosulfonilo (0,11 mL, 1,30 mmol) y terc-butanol (0,12 mL, 1,30 mmol) a cloruro de metileno (2 mL) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno y se enfrió de nuevo a hasta 0 °C. A una mezcla de reacción se le añadió lentamente, sucesivamente, una solución de éster etílico de ácido 3-(piperazin-1-il)propiónico (240 mg, 1,082 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) y trietilamina (0,75 mL, 5,41 mol), y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se añadió solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (20 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 5: 5 ^ metanol: cloruro de metileno = 1:9) para obtener el compuesto del título 15-a como un sólido amarillo (174 mg, 44 %).
MS m/z: 366 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 4,72-4,09(m, 2H), 3,43(s, 4H), 2,79-2,52(m, 8H), 1,49(s, 9H), 1,28-1,24(m, 3H)
(Etapa 2) Preparación de ácido 3- [4-({[(terc-butoxil)carbonil]amino}ácido sulfonil) piperazina-1-il]propanoico (compuesto 15-b)
A una solución del compuesto 15-a (174 mg, 0,476 mmol) en una mezcla solvente de tetrahidrofurano (2 mL) y agua destilada (1 mL) se le añadió hidróxido de litio (110 mg, 2,63 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, el solvente se eliminó por concentración a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol: cloruro de metileno = 1:9 —► 2: 8) para obtener el compuesto del título 15-b como un sólido blanco (95 mg, 59 %).
MS m/z: 338 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 3,17-3,14 (m, 4H), 2,57(t, 2H), 2,43(s, 4H), 2,37(t, 2H)
Etapa 3) Preparación de clorhidrato de ácido 3-(4-sulfamoilpiperazin-1-il)propanoico (compuesto 15-c)
A una solución del compuesto 15-b (95 mg, 0,28 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le añadió una solución de dioxano de cloruro de hidrógeno 4 N (1 mL) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, el solvente se concentró a presión reducida para obtener cuantitativamente (72 mg) el compuesto del título 15-c como un sólido blanco.
MS m/z: 238 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 7,11(s, 2H), 3,65-3,12(m, 10 H), 2,80(t, 2H)
(Etapa 4) Preparación de 4-[3-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)-3-oxopropil]piperazin-1-sulfonamida (compuesto 15)
Excepto que, en lugar del compuesto 12-b del Ejemplo 2-1, se usa el compuesto 15-c, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 3 del Ejemplo 2-1 para obtener el compuesto del título 15.
MS m/z: 514 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,15(s, 2H), 7,21-7,12(m, 4H), 7,05(d, 1H), 6,79(s, 2H), 4,54-4,52(m, 1H), 3,59-3,58(m, 4H), 3,22(dd, 2H), 2,97-2,82(m, 12H), 2,58-2,53(m, 4H)
[Ejemplo 2-5] Preparación de 6-[3-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperidina-1-il)- 3-oxopropil]-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 16)
Figure imgf000059_0001
(Etapa 1) Preparación de etil (2E)-3-(3-hidroxi-4-nitrofenil)prop-2-enoato (compuesto 16-a)
A una solución de 3-hidroxi-4-nitrobenzaldehído (0,50 g, 2,99 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se le añadió fosfonoacetato de trietilo (1,32 mL, 6,59 mmol) y etóxido de sodio (0,45 g, 6,59 mmol) en orden, y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La reacción se terminó al añadir ácido clorhídrico acuoso 2 N (8 mL) y el precipitado se recogió, se lavó con agua destilada y n-hexano y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título 16-a como un sólido amarillo. 0,52 g, 74 %).
MS m/z: 238 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 10,61 (s, 1H), 8,14-8,12 (d, 1H), 7,63-7,59 (d, 1H), 7,15-7,13 (d, 1H), 6,56-6,52 (d, 1H), 4,29 (m,2H), 1,35 (t, 3H)
(Etapa 2) Preparación de etil 3-(4-amino-3-hidroxifenil)propanoato (compuesto 16-b)
A una solución del compuesto 16-a (0,77 g, 3,25 mmol) en metanol (50 mL) se le añadió Pd/C (10 % en peso, 1,4 g) y la mezcla se agitó durante 15 horas bajo presión de hidrógeno (1 atm). Una vez terminada la reacción, el catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título 16-b como un sólido gris (0,62 g, 91 %).
MS m/z: 210 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 8,87(br, 1H), 6,51-6,36(m, 3H), 4,36(br, 2H), 4,02(m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,46(t, 2H), 1,15(t, 3H)
(Etapa 3) Preparación de etil 3-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)propanoato (compuesto 16-c)
A una solución del compuesto 16-b (0,70 g, 3,34 mmol) en tetrahidrofurano (16 mL) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,91 g, 5,61 mmol) con agitación y la mezcla se agitó a reflujo durante 15 horas. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título 16-c como un sólido rosado (0,74 g, 94%).
MS m/z: 236 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 11,56(br, 1H), 7,18(s, 1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 4,03(m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,62(t, 2H), 1,15(t, 3H)
(Etapa 4) Preparación de ácido 3-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)propanoico (compuesto 16-d)
El compuesto 16-c (0,74 g, 3,14 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (16 mL), y después de agregarle una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio (15 mL), la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se añadió solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N para ajustar el pH a 2 o menos. Se eliminó la mitad de la cantidad del solvente por concentración a presión reducida y se filtró el sólido. El filtrado se extrajo con cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título 16-d como un sólido amarillo (0,63 g, 97 %).
MS m/z: 208 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 12,88-11,02 (m, 2H), 7,18(s, 1H), 7,12-6,94 (m, 2H), 2,82(t, 2H), 2,58-2,50 (m, 2H),
(Etapa 5) Preparación de 6-[3-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperidin-1-il)-3- oxopropil]-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 16)
Excepto que, en lugar del compuesto 12-b e im-5a descritos en el Ejemplo 2-1, se usan respectivamente el compuesto 16-d y el compuesto im-6, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 3 del Ejemplo 2-1 para obtener el compuesto del título 16.
MS m/z: 484 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 9,73 (br, 1H), 8,08(s, 2H), 7,27(s, 1H), 7,22-7,15(m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,94(d, 1H), 6,88(d, 1H), 5,45(d, 1H), 7,83-4,47(m, 2H), 3,93(d, 1H), 3,49(s, 2H), 3,38(dd, 2H), 3,12-2,94 (m, 3H), 2,87(dd, 2H), 2,78-2,52(m, 4H), 2,12-1,74 (m, 4H), 1,54-1,41(m, 1H), 1,34-1,21(m, 1H)
[Ejemplo 3]
[Ejemplo 3-1] Preparación de 1-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)-2-{ 1 H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3tr azolo4,5-c rdn-5- l etan-1 -ona com uesto 17
Figure imgf000060_0001
(Etapa 1) Preparación de 2-doro-1-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)etan-1-uno (compuesto 17-a)
El compuesto im-5a (80 mg, 0,22 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (3 mL). Bajo agitación a 0 °C, se añadieron gota a gota en orden trietilamina (0,1 mL) y cloruro de cloroacetilo (0,02 mL, 0,24 mmol), seguido de agitación durante 20 minutos a 0 °C. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con 10 mL de metanol y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 7:3) para obtener el compuesto del título 17-a como un sólido marrón (74 mg, 91 %).
MS m/z: 460 [M+1]+
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 8,09(s, 2H), 7,24-7,14(m, 4H), 5,22-5,19(m, 1H), 4,74(m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,82-3,65(m, 4H), 3,42-3,34(m, 2H), 3,08-2,98(m, 4H), 2,90-2,82(m, 2H).
(Etapa 2) Preparación de 1-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il]piperazin-1-il)-2-{1H, 4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 17)
A una solución del compuesto 17-a (73 mg, 0,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se añadió gota a gota una solución del compuesto im-7 (70 mg, 0,44 mmol) y N,N- diisopropiletilamina (0,17 mL, 0,98 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL), y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 6:94) para obtener el compuesto del título 17 como un sólido amarillo (36 mg, 40 %).
MS m/z: 460 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 11,39(br, 1H), 8,07(s, 2H), 7,24-7,17(m, 4H), 5,20-5,16(m, 2H), 4,74(m, 1H), 3,82-3,74(m, 6H), 3,50(s, 2H), 3,37(dd, 2H), 3,00-2,82(m, 12H)
[Ejemplo 3-2] Preparación de 2-{ 1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}-1-{4-[2 -({[3 trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-il]piperazin-1-il}etan-1-ona (compuesto 18)
Figure imgf000061_0001
Excepto que se usa el compuesto im-5b en lugar del compuesto im-5a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3-1 para obtener el compuesto del título 18.
MS m/z: 518[M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,10(s, 2H), 7,44-7,39(m, 2H), 7,32(d, 1H), 7,24(s, 1H), 7,19(d, 1H), 4,48(d, 2H), 3,65-3,58(m, 6 H), 3,45(s, 2H), 2,93(br, 4 H), 2,81-2,67(m, 4H)
[Ejemplo 3-3] Preparación de 1-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)-2,2 -dimetil-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}propan-1-ona (compuesto 19)
Figure imgf000061_0002
Excepto que se usa cloruro de 3-cloropivaloilo en lugar de cloruro de cloroacetilo, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3-1 para obtener el compuesto del título 19 como un sólido amarillo.
MS m/z: 502 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 7,99(s, 2H), 7,26-7,15(m, 4H), 5,39-5,37(d, 1H), 4,73(m, 1H), 3,84-3,76(m, 6H), 3,41-3,35(dd, 2H), 2,98-2,78(m, 12H), 1,36(s, 6H)
[Ejemplo 4-1] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)-1-{1H,4H, 5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 20)
Figure imgf000062_0001
(Etapa 1) Preparación de terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)acetato (compuesto 20-a)
A una solución del compuesto im-5a (0,10 g, 0,27 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se le añadió gota a gota trietilamina (0,19 mL, 1,35 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (0,06 mL, 0,40 mmol) en orden, y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (20 mL) y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 4:6) para obtener el compuesto del título 20-a como un sólido beis (93 mg, 84 %).
MS m/z: 410[M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), 5 ppm: 8,08(s, 2H), 7,24-7,15(m, 4H), 5,11(d, 1H), 4,72(m, 1H), 3,38(dd, 2H), 3,18(s, 2H), 3,08(t, 4H), 2,86(dd, 2H), 2,75(t, 4H), 1,48(s, 9H)
(Etapa 2) Preparación de ácido 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)acético (compuesto 20-b)
A una solución del compuesto 20-a (93 mg, 0,22 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (2 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, el solvente se concentró a presión reducida para obtener cuantitativamente (130 mg) el compuesto del título 20-b como un sólido amarillo.
MS m/z: 354 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,18(s, 2H), 7,20-7,11(m, 4H), 4,84-3,92(m, 7H), 3,59-3,29(m, 4H), 3,21(dd, 2H), 2,84(dd, 2H)
(Etapa 3) Preparación de 2-(4-12-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il]piperazin-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]priridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 20)
A una solución del compuesto 20-b (130 mg, 0,22 mmol) y el compuesto im-7 (71 mg, 0,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se añadió lentamente N,N-diisopropiletilamina (0,19 mL, 1,10 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il oxi-tripirrolidinofosfonio (172 mg, 0,33 mmol) en orden, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 5:95) para obtener el compuesto del título 20 como un sólido blanco (12 mg, 12 %).
MS m/z: 460 [M+1]+
1H NMR (CDCI3 , 400 MHz), ó ppm: 8,07(d, 2H), 7,23-7,15(m, 4H), 5,28-5,26(m, 1H), 4,86(d, 2H), 4,72 (m, 1H), 3,92(m, 2H), 3,41-3,34(m, 4H), 3,08-3,02(m, 2H), 3,00-2,82(m, 6H), 2,74-2,62(m, 4H)
[Ejemplo 4-2] Preparación de 1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}-2-{4-[2 -({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-il]piperazin-1-il}etan-1-ona (compuesto 21)
Figure imgf000063_0001
Excepto que se usa el compuesto im-5b en lugar del compuesto im-5a del Ejemplo 4-1, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4-1 para obtener el compuesto del título 21.
MS m/z: 518[M+1]+
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), ó ppm: 11,49(s, 1H), 8,08(d, 2H), 7,33(t, 1H), 7,20(s, 1H), 7,11(d, 1H), 5,24 (br, 1H), 4,89(d, 2H), 4,64(d, 2H), 3,96-3,90(m, 2H), 3,40(d, 2H), 3,06-2,88(m, 6H), 2,70-2,66(m, 4H)
[Ejemplo 4-3] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperidin-1-il)-1-{1H,4H, 5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 22)
Figure imgf000063_0002
Excepto que se usa el compuesto im-6 en lugar del compuesto im-5a del Ejemplo 4-1, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4-1 para obtener el compuesto del título 22.
MS m/z: 459 [M+1]+
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz), ó ppm: 8,21(d, 2H), 7,29-7,27(m, 1H), 7,14-7,12(m, 4H), 4,83-4,54(m, 3H), 3,85-3,78(m, 2H), 3,28-3,19(m, 4H), 2,83-2,82(m, 5H), 2,70-2,67(m, 1H), 2,13-2,08(m, 2H), 1,74-1,45(m, 4H) [Ejemplo 4-4] Preparación de 3-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)aminolpirimidin-5-il}piperidin-1-il)-1-{3H, 4H, 5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}propan-1-ona (compuesto 23)
Figure imgf000063_0003
Excepto que se usa bromopropionato de etilo en lugar de bromoacetato de terc-butilo del Ejemplo 4-1, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4-1 para obtener el compuesto del título 23.
MS m/z: 474 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 8,07(s, 2H), 7,22-7,15(m, 4H), 5,19(m, 1H), 4,80-4,71(m, 3H), 3,95-3,77(m, 2H), 3,41-3,35(m, 2H), 3,06-3,02(m, 4H), 2,89-2,83(m, 6H), 2,73-2,71(m, 6H)
[Ejemplo 4-5] Preparación de 1-(3-hidroxipirrolidina-1-il)-2-{4-[2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-il]piperazin-1-il}etan-1-ona clorhidrato (compuesto 24)
Figure imgf000064_0001
(Etapa 1) Preparación de 3-[(terc-butildimetilsilil)oxil]pirrolidina (compuesto 24-a)
A una solución de DL-3-pirrolidinol (0,10 g, 1,15 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le añadió imidazol (0,23 g, 3,45 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (0,26 g, 1,72 mmol) en orden, y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró para obtener el compuesto del título 24-a como un líquido marrón crudo (0,25 g, crudo).
MS m/z: 202 [M+1]+
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 4,34(s, 1H), 3,14-3,08(m, 1H), 2,84-2,77(m, 3H), 1,91-1,82(m, 1H), 1,67-1,65(m, 1H), 0,88(s, 9H), 0,06(s, 6H)
(Etapa 2) Preparación de 1-{3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]pirrolidin-1-il}-2-{4-[2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino1-ilo }etan-1-ona (compuesto 24-b)
Excepto que se usa el compuesto 24-a (36 mg, 0,18 mmol) en lugar del compuesto im-7 del Ejemplo 4-2, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4-2 para obtener el compuesto del título 24 -b como un sólido amarillo (45 mg).
MS m/z: 595 [M+1]+
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 8,07(s, 2H), 7,34(t, 1H), 2,28(d, 1H), 7,20(s, 1H), 7,11(d, 1H), 5,32(t, 1H), 4,64(d, 2H), 4,45-4,39(m, 2H), 3,71-3,41(m, 4H), 3,21(d, 2H), 3,07(s, 4H), 2,72(s, 4H), 1,99-1,86(m, 2H), 0,88(s, 9H), 0,08(s, 6H)
(Etapa 3) Preparación de 1-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-{4-[2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-il]piperazin-1 -il}etan-1-ona clorhidrato (compuesto 24)
A una solución del compuesto 24-b (45 mg, mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le añadió una solución de dioxano en cloruro de hidrógeno 4 N (1 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la reacción se inactivó al añadir acetato de etilo. El precipitado se recogió y se lavó para obtener el compuesto del título 24 como un sólido amarillo (20 mg, rendimiento de la reacción en dos etapas: 43 %). MS m/z: 481 [M+1]+
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 10,02(s, 1H), 8,14(s, 2H), 7,56(s, 1H), 7,40(t, 1H), 7,30(d, 1H), 7,22(s, 1H), 7,18(s, 1H), 4,47(s, 2H), 4,35-4,13(m, 4H), 3,22-2,99(m, 4H), 1,92-1,70(m, 2H)
[Ejemplo 4-6] Preparación de clorhidrato de ácido 1-(2-{4-[2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-il]piperazin-1-il }acetil)piperidin-4 -carboxílico (compuesto 25)
Figure imgf000065_0001
Excepto que se usa isonipecotato de metilo en lugar del compuesto im-7, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4-2, seguida de la reacción como en el Ejemplo 1-1 (Etapa 2) para obtener el compuesto del título 25 como un sólido amarillo.
MS m/z: 523 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), ó ppm: 8,08(s, 2H), 7,41(t, 1H), 7,35-7,30(m, 2H), 7,24(s, 1H), 7,18(d, 1H), 4,48(d, 2H), 4,18(d, 1H), 3,97(d, 1H), 3,37-3,03(m, 7H) 2,96(s, 4H), 2,71(t, 1H), 2,42-2,33(m, 1H), 1,80(s, 2H), 1,52-1,49(m, 1H), 1,35-1,32(m, 1H).
[Ejemplo 5-1] Preparación de 6-[(5S)-5-[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 26)
Figure imgf000065_0002
A una solución del compuesto im-5a (0,14 g, 0,38 mmol) y el compuesto 10-g (63 mg, 0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,17 mL, 0,94 mmol), y la mezcla se agitó durante 15 horas a 80 °C. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 7:93) para obtener el compuesto del título como un sólido beis (5 mg, 5 %).
MS m/z: 528 [M+1]+
1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz), ó ppm: 11,69(s, 1H), 10,21(s, 1H), 8,20(s, 2H), 7,61(s, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,22-7,12(m, 4H), 5,24(m, 1H), 4,54(m, 1H), 4,24(m, 1H), 3,83(m, 2H), 3,78-3,48(m, 4H), 3,25-3,20(m, 3H), 3,16-2,91(m, 4H), 2,86(dd, 2H)
[Ejemplo 5-2] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)-N-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)acetamida (compuesto 27)
Figure imgf000066_0001
(Etapa 1) Preparación de 6-amino-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 27-a)
Excepto que se usa el compuesto 10-a (3,4 g, 0,019 mol) en lugar del compuesto 10-b, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 3 del Ejemplo 1-10 para obtener el compuesto del título como un sólido beis (2,68 g, 95%).
MS m/z: 151 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 10,98(br, 1H), 6,69-6,67(m, 1H), 6,44(d, 1H), 6,30(dd, 1H), 4,89 (br, 2H) (Etapa 2) Preparación de 2-cloro-N-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)acetamida (compuesto 27-b)
A una solución del compuesto 27-a (0,50 g, 3,33 mmol) en cloruro de metileno (16 mL) se le añadió lentamente una solución de cloruro de cloroacetilo (0,3 mL, 3,7 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Una vez terminada la reacción, el solvente se concentró hasta la mitad a presión reducida. Después de agregar agua destilada (15 mL), la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se recogió, se lavó con metanol y se secó para obtener el compuesto del título 27-b como un sólido marrón (0,27 g, 36 %).
MS m/z: 227 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 11,57(br, 1H), 10,3(s, 1H), 7,65(d, 1H), 7,24(dd, 1H), 7,05(d, 1H), 4,24(s, 2H) (Etapa 3) Preparación de 2-(4-[2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)-N-(2- oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)acetamida (compuesto 27)
Excepto que se usa el compuesto 27-b (40 mg, 0,16 mmol) en lugar del compuesto 10-g, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 5-1 para obtener el compuesto del título 27 como un sólido marrón (32 mg, 62 %).
MS m/z: 486 [M+1]+
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz), 5 ppm: 11,69 (br, 1H), 10,21 (br, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,26-7,12 (m, 6H), 5,24 (br, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,83 (t, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,42-3,32 (m, 1H), 3,22 (dd, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,86 (dd, 2H)
[Ejemplo 5-3] Preparación de 6-[2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina-5-il}piperazina-1-il)acetilo ]-2 ,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 28)
Figure imgf000066_0002
Mediante el uso de 6-(2-doroacetil)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (50 mg, 0,24 mmol) en lugar del compuesto 10-g, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 5-1 para obtener el compuesto del título 28 como un sólido amarillo (21 mg, 19 %).
MS m/z: 471 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 12,07(br, 1H), 8,12(s, 2H), 7,90(t, 1H), 7,21-7,11(m, 5H), 6,96 (d, 1H), 4,52(m, 1H), 3,87(s, 2H), 3,22(dd, 2H), 2,99(m, 4H), 2,84(dd, 2H), 2,66(m, 4H)
[Ejemplo 5-4] Preparación de 6-[(1E)-2-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1- il)-1-(hidroxiimino)etil]-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 29)
Figure imgf000067_0001
A una solución del compuesto 28 (15 mg, 0,032 mmol) en una mezcla de solventes de cloruro de metileno (1 mL) y etanol (4 mL) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (18 mg, 0,22 mmol) y acetato de sodio (44 mg, 0,63 mmol) en orden, y la mezcla se agitó durante 7 horas a 80 °C. La mezcla se enfrió de nuevo hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. Una vez terminada la reacción, el solvente se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol : cloruro de metileno = 5 : 95) para obtener el compuesto del título 29 como un sólido amarillo (7 mg, 44 %).
MS m/z: 486[M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 11,39(s, 1H), 8,09(s, 2H), 7,62(s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,11-7,20 (m, 4H), 7,06 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,20 (dd, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,83(dd, 2H), 2,56 (m, 4H) [Ejemplo 5-5] Preparación de 6-[(1E)-3-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazina-1 -il)-1-(hidroxiimino)propil]-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 30)
Figure imgf000067_0002
(Etapa 1) Preparación de 6-(3-cloropropanoil)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 30-a)
El compuesto del título 30-a se sintetizó de acuerdo con un método bien conocido (documento núm. WO 2008148449).
MS m/z: 226[M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 12,10(s, 1H), 7,86-7,93(m, 2H), 7,24(d, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,54(t, 2H).
(Etapa 2) Preparación de 6-[(1E)-3-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il]piperazin-1-ilo)-1-(hidroxiimino)propil]-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 30)
Mediante el uso del compuesto 30-a (81 mg, 0,36 mmol), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 5-3 seguido del Ejemplo 5-4 para obtener el compuesto del título 30 (3 mg, 2 %).
MS m/z: 500[M+1]+
[Ejemplo 5-6] Preparación de 6-{5-[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina-5-il}piperazina-1-il) metil]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il}-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 31)
Figure imgf000068_0001
(Etapa 1) Preparación de 6-[(1E)-(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 31-a)
El compuesto del título 31-a se sintetizó de acuerdo con un método bien conocido (documento núm. WO 2002050070).
MS m/z: 179[M+1]+
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz), 5 ppm: 11,79(br, 1H), 11,34(s, 1H), 8,13(s, 1H), 7,48(s, 1H), 7,37(d, 1H), 7,10(d, 1H) (Etapa 2) Preparación de N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-5-[4-(prop-2-en-1-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-amina (compuesto 31-b)
A una solución del compuesto im-5a (00,15 g, 0,41 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se le añadió lentamente N,N-diisopropiletilamina (0,35 mL, 2,03 mmol) y bromuro de alilo (0,05 mL, 0,6 mmol), y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla de se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua destilada (20 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 7:93) para obtener el compuesto del título 31-b como un sólido marrón oscuro (41 mg, 30 %).
MS m/z: 336[M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,09(s, 2H), 7,22-7,15(m, 4H), 5,88(m, 1H), 5,27-5,10(m, 3H), 4,73 (m, 1H), 3,38(dd, 2H), 3,09-3,02(m, 6H), 2,86(dd, 2H), 2,68-2,59(m, 4H)
(Etapa 3) 6-{5-[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}piperazin-1 -il)metil 1 -4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il}-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona (compuesto 31)
A una solución del compuesto 31-a (0,10 g, 0,56 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se le añadió N-clorosuccinimida (0,083 g, 0,62 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de agregar el compuesto 31-b (40 mg, 0,12 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (50 mg, 0,60 mmol) en orden, la mezcla de reacción se agitó durante 9 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua destilada (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 5:95) para obtener el compuesto del título 31 como un sólido marrón oscuro (17 mg, 28 %).
MS m/z: 512 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 11,06(br, 1H), 8,12(s, 2H), 7,57(s, 1H), 7,47(d, 1H), 7,22-7,11 (m, 5H), 6,83(d, 1H), 4,89(m, 1H), 4,52(m, 1H), 3,53-3,46(m, 1H), 3,28-3,17(m, 3H), 2,98(m, 4H), 2,85 (dd, 2H), 2,70-2,54(m, 6H) [Ejemplo 5-7] Preparación de N-[2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina-5-il}piperazina-1-il)- 2-oxo-2,3 -dihidro-1,3-benzoxazol-6-carboxamida (compuesto 32)
Figure imgf000068_0002
(Etapa 1) Preparación de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-carboxílico (compuesto 32-a) A una solución de ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico (1 g, 6,5 mmol) y carbonato de potasio (1,4 g, 10,5 mmol) en agua destilada (8 mL) se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,8 mL, 9,8 mmol) a 40 °C, y la temperatura se aumentó hasta 80 °C seguido de agitación durante 12 horas. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se trató con ácido clorhídrico acuoso 2 N para ajustar el pH a 2 o menos. El precipitado se recogió, se lavó con agua fría y se secó para obtener el compuesto del título 32-a como un sólido marrón (0,66 mg, 57 %).
MSm/z: 180,1, [M+1]+
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz), 5 ppm: 7,63(d, 1H), 7,53(s, 1H), 6,93(d, 1H)
(Etapa 2) Preparación de 5-[4-(2-aminoetil)piperazina-1-il]-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)pirimidin-2-amina (compuesto 32-b)
A una solución del compuesto im-5a (40,46 g, 1,4 mmol) y carbamato de N-(2-oxoetil)terc-butilo (0,2 g, 1,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,53 g, 2,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de agregar agua destilada (50 mL) para inactivar la reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 1:9) para obtener un sólido amarillo. A continuación, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1-3 (Etapa 6) para obtener el compuesto del título 32-b como un sólido marrón claro (0,1 g, 23 %).
MSm/z: 339 [M+1]+
1H NMR (D2O, 400 MHz), 5 ppm: 8,31(s, 2H), 7,34-7,25(m, 4H), 4,65(m, 1H), 3,58-3,36(m, 14H), 3,01-2,96(m, 2H) (Etapa 3) Preparación de N-[2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il]piperazin-1-il)-2-oxo-2,3 -dihidro-1,3-benzoxazol-6-carboxamida (compuesto 32)
Excepto que se usan el compuesto 32-a (0,1 g, 0,6 mmol) y el compuesto 32-b (0,11 g, 0,30 mmol) en lugar del compuesto 12-b y el compuesto im-5a respectivamente, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 3 del Ejemplo 2-1 para obtener el compuesto del título 32 como un sólido amarillo (64 mg, 44 %).
MSm/z: 500 [M+1]+
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz), 5 ppm: 8,38(m, 1H), 8,12(s, 2H), 7,72-7,68(m, 2H), 7,19-7,12(m, 4H), 6,95(d, 1H), 4,55-4,49(m, 1H), 3,41-3,38(m, 2H), 3,24-3,18(m, 2H), 2,98(br, 4H), 2,87-2,82(m, 2H), 2,57(br, 4H), 2,54(m, 2H) [Ejemplo 6-1] Preparación de 2-(5-(2-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)pirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2 -il)-1-(1,4,6,7-tetrahidro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il)etan-1-ona (compuesto 33)
Figure imgf000069_0001
(Etapa 1) Preparación de etil 2-(hidrazinacarbonil)acetato (compuesto 33-a)
El compuesto del título 33-a se sintetizó de acuerdo con un método bien conocido (European Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 43(3), 584-594).
MS m/z: 147 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 8,14(br, 1H), 4,21(m, 2H), 3,35(s, 2H), 1,30 (t, 3H)
(Etapa 2) Preparación de etil 3-({2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}formohidrazido)-3-oxopropanoato (compuesto 33-b)
A una solución del compuesto im-2a (2,2 g, 8,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL) se le añadió lentamente el compuesto 33-a (1,9 g, 13,1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (4,6 mL, 26,2 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidinofosfonio (6,8 g, 13,1 mmol), en orden a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se trató con cloruro de metileno para formar un sólido, que luego se filtró y se secó para obtener el compuesto del título 33-b como un sólido blanco (1,4 g, 43 %).
MS m/z: 384 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 8 ppm: 10,47(s, 1H), 10,17(s, 1H), 8,79(d, 2H), 8,26(d, 2H), 7,23-7,14 (m, 4H), 4,42(q, 1H), 3,35(s, 2H), 3,27(dd, 1H), 2,91(dd, 2H), 1,18(t, 3H)
(Etapa 3) Preparación de etil 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)aminol]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2- il)acetato (compuesto 33-c)
A una solución del compuesto 33-b (0,17 g, 0,46 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) se le añadió N-(trietilamoniosulfonil)carbamato de metilo (0,16 g, 0,55 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 horas a 70°C bajo atmósfera de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (80 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol : acetato de etilo = 3: 7) para obtener el compuesto del título 33-c como un sólido amarillo (0,12 g, 75 %).
MS m/z: 366[M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 8,94(d, 2H), 7,25-7,19(m, 4H), 5,80(d, 1H), 4,90(q, 1H), 4,02(s, 1H), 3,44(dd, 2H), 2,93(dd, 2H), 1,28(t, 3H)
(Etapa 4) Preparación de ácido 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)acético (compuesto 33-d)
A una solución del compuesto 33-c (0,12 g, 0,35 mmol) en una mezcla solvente de tetrahidrofurano (4 mL) y agua destilada (2 mL) se le añadió hidróxido de litio (0,072 g, 1,72 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se trató con ácido clorhídrico acuoso 2 N para ajustar el pH a 2 o menos, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título 33-d como un sólido amarillo (0,11 g, 95 %).
MS m/z: 338 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 8 ppm: 8,87(d, 2H), 8,45(d, 2H), 7,24-7,14(m, 4H), 4,71(q, 1H), 4,12(s, 1H), 3,29(dd, 2H), 2,96(dd, 2H)
(Etapa 5) Preparación de 2-(5-(2-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)pirimidina-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(1,4,6,7-tetrahidro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il)etan-1-ona (compuesto 33)
A una solución del compuesto 33-d (0,19 g, 0,55 mmol) y el compuesto im-7 (0,18 g, 1,09 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se añadió lentamente N,N-diisopropiletilamina (0,33 mL, 1,9 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidinofosfonio (0,43 g, 0,82 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 5:95) para obtener el compuesto del título 33 como un sólido blanco (0,065 g, 27 %).
MS m/z: 444 [M+1]+
1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz), ó ppm: 8,85-8,79(m, 2H), 8,43(d, 1H), 7,24-7,14(m, 4H), 4,81-4,68(m, 3H), 4,44(d, 2H), 3,85-3,83(m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,00-2,91 (m, 3H), 2,76-2,73 (m, 1H)
[Ejemplo 6-2] Preparación de 1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}-2-{5-[2 -({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}etan-1-ona (compuesto 34)
Figure imgf000071_0001
Mediante el uso del compuesto im-2b en lugar del compuesto im-2a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 34.
MS m/z: 502 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), ó ppm: 8,85-8,78(m, 2H), 8,65(t, 1H), 7,48-7,21(m, 4H), 4,82-4,62(m, 4H), 4,42(d, 2H), 3,88-3,79(m, 2H), 2,84-2,72(m, 2H)
[Ejemplo 6-3] Preparación de 2-[5-(2-{[4-(3-clorofenil)ciclohex-3-en-1-il]amino}pirimidin-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 35)
Figure imgf000071_0002
Mediante el uso del compuesto im-2c en lugar del compuesto im-2a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 35.
MS m/z: 518[M+1]+
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz), ó ppm: 8,84-8,78(m, 2H), 8,13(d, 1H), 7,46-7,26(m, 4H), 6,19(m, 1H), 4,69(d, 2H), 4,42(d, 2H), 4,11(m, 1H), 3,88-3,80(m, 2H), 2,92-2,72(m, 2H), 2,62-2,51(m, 3H), 2,32-2,22(m, 1H), 2,12-2,02(m, 1H), 1,80-1,68(m, 1H)
[Ejemplo 6-4] Preparación de 2-(5-{6-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]piridin-3-il}-1,3,4-oxadiazol-2 -il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 36)
Figure imgf000071_0003
Mediante el uso del compuesto im-2d en lugar del compuesto im-2a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 38.
MS m/z: 443 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), ó ppm: 8,54(d, 1H), 7,84-7,79(m, 1H), 7,67(d, 1H), 7,21-7,12(m, 4H), 6,60(d, 1H), 4,78(s, 1H), 4,65(s, 2H), 4,38-4,34(m, 2H), 3,82-3,81(m, 2H), 3,29-3,25(m, 2H), 2,87-2,71 (m, 4H)
[Ejemplo 6-5] Preparación de 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2 -il)-1-{5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-c]pirimidin-6-il}etan-1-ona (compuesto 37)
Figure imgf000072_0001
(Etapa 1) Preparación de 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazina (compuesto 37-a)
De acuerdo con un método bien conocido (documentos núms. US2004/220189 A1 y US2008/153843 A1), se sintetizó el intermedio 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazina (compuesto 37-a).
MS m/z: 124 [M+1]+
(Etapa 2) Preparación de 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-{5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-c]pirimidin-6-il}etan-1-ona (compuesto 37)
Mediante el uso del compuesto 37-a en lugar del compuesto im-7, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 37.
MS m/z: 443 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,91(d, 2H), 7,25-7,18(m, 4H), 7,07(d, 2H), 6,91(d, 2H), 5,89-5,87 (m, 1H), 4,92-4,88(m 3H), 4,17-4,07(m, 4H), 3,42(dd, 2H), 2,92(dd, 2H)
[Ejemplo 6-6] Preparación de 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2 -il)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 38)
Figure imgf000072_0002
(Etapa 1) Preparación de 3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridina (compuesto 38-a)
De acuerdo con un método bien conocido (Bioorganic& Medicinal Chemistry, 2008, 18(11), 3359-3363), se sintetizó el intermedio 3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridina (compuesto 38-a).
MS m/z: 124 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 10,10(br, 2H), 9,01(s, 1H), 4,27(s, 2H), 3,43-3,40 (m, 2H), 2,92(s, 2H) (Etapa 2) Preparación de 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)aminol]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 38)
Mediante el uso del compuesto 38-a en lugar del compuesto im-7, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 38.
MS m/z: 443 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,90(d, 2H), 7,54(d, 1H), 7,25-7,17(m, 4H), 5,92(t, 1H), 4,90-4,84(m, 1H), 4,69-4,63(m, 2H), 4,16(d, 2H), 3,97-3,86(m, 2H), 3,49(s, 2H), 3,41(dd, 2H), 2,92(dd, 2H), 2,80-2,74(m, 2H) [Ejemplo 6-7] Preparación de 6-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4- oxadiazol-2-il)acetil]-1,2,5,6,7,8-hexahidro-1,6-naftiridin-2-ona (compuesto 39)
Figure imgf000073_0001
(Etapa 1) Preparación de 3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4.5-c]piridina (compuesto 39-a)
De acuerdo con un método bien conocido (documento núm. WO 2009121812), se sintetizó el intermedio 1,2,5,6,7,8-hexahidro-1,6-naftiridin-2-ona (compuesto 39-a).
MS m/z: 151 [M+1]+
6-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il]amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetil]-1,2,5,6,7,8-hexahidro-1,6-naftiridin-2-ona (compuesto 39)
Mediante el uso del compuesto 39-a en lugar del compuesto im-7, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 39.
MS m/z: 470 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 11,57(s, 1H), 8,85-8,79(m, 2H), 8,44-8,42(m, 1H), 7,30-7,14 (m, 5H), 6,23­ 6,18 (m, 1H) 4,73-4,68(m, 1H), 4,47-4,33(m, 4H), 3,75-3,70(m, 2H), 3,29-3,22(m, 2H), 2,93(dd, 2H), 2,71-2,60(m, 1H), 2,50(m, 1H)
[Ejemplo 6-8] Preparación de 5-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4- oxadiazol-2-il)a cetil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (compuesto 40)
Figure imgf000073_0002
(Etapa 1) Preparación de 3-Bromo-piperidin-4-ona bromhidrato (compuesto 40-a)
De acuerdo con un método bien conocido (Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(19), 7107-7118), se sintetizó el compuesto del título (40-a).
MS m/z: 179 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 9,23(br, 2H), 5,06-5,03(m,1H), 4,00-3,95(m, 1H), 3,71-3,49(m, 3H), 2,84-2,76(m, 2H)
(Etapa 2) Preparación de 9H-fluoren-9-ilmetil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato (compuesto 40-b)
A una solución del compuesto 40-a (2,6 g, 0,010 mol) en una mezcla solvente de agua destilada (3 mL) y 1,4-dioxano (20 mL) se añadió lentamente carbonato de sodio (3,2 g, 0,030 mol) y cloruro de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (2,6 g, 0,010 mmol), en orden a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (30 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1: 95) para obtener el compuesto del título 40-b como un sólido blanco (2,7 g, 69 %). MS m/z: 401 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 7,78 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,42-7,30 (m, 4H), 4,79-4,54 (m, 2H), 4,26 (t, 1H), 3,96-3,52 (m, 4H), 2,96-2,74 (m, 1H), 2,39-2,18 (m, 1H)
(Etapa 3) Preparación de 9H-fluoren-9-ilmetil 2-oxo-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato (compuesto 40-c)
A una solución del compuesto 40-b (0,60 g, 1,50 mmol) y urea (0,55 mg, 8,99 mmol) en ácido acético (2,6 mL) se añadió agua amoniacal al 30 % (0,64 mL) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 4 horas a 100 °C. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 5:95) para obtener el compuesto del título 40-c como un sólido amarillo (0,22 g, 40 %).
MS m/z: 362 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 9,86-9,64(m, 2H), 7,78-7,64(m, 2H), 7,54-7,24(m, 6H), 4,51-4,36 (m, 2H), 4,30-4,12(m, 3H), 3,72-3,56(m, 2H), 2,42-2,30(m, 2H)
(Etapa 4) Preparación de 1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (compuesto 40-d)
El compuesto 40-c (0,22 g, 0,60 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (25 mL). Después de agregar piperidina (5 mL) lentamente, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se trató con éter dietílico para formar un sólido. El precipitado se recogió, se lavó con éter dietílico y luego se secó para obtener el compuesto del título 40-d como un sólido beis (77 mg).
MS m/z: 140 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz), 5 ppm: 9,43(d, 2H), 3,42-3,33(m, 2H), 2,83(t, 2H), 2,17(m, 2H)
(Etapa 5) Preparación de 5-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol- 2-il)acetil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (compuesto 40)
Mediante el uso del compuesto 40-d en lugar del compuesto im-7, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 40.
MS m/z: 459 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 9,78-9,61(m, 2H), 8,89-8,76(m, 2H), 8,42(d, 2H), 7,26-7,12(m, 4H), 4,71(m, 1H), 4,38-4,32(m, 2H), 4,24(d, 2H), 3,76-3,71(m, 2H), 3,27(m, 2H), 2,94(dd, 2H), 2,44-2,28(m, 2H)
[Ejemplo 6-9] Preparación de 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2 -il)-1-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il}etan-1-ona (compuesto 41)
Figure imgf000074_0001
(Etapa 1) Preparación de 3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridina (compuesto 41-a)
De acuerdo con un método bien conocido (Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(9), 3687-3706), se sintetizó el intermedio 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin (compuesto 41-a).
MS m/z: 125 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 7,86(s, 1H), 4,02(t, 2H), 3,90(s, 2H), 3,11(m, 2H), 2,82(br, 1H)
(Etapa 2) Preparación de 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-{ 5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il}etan-1-ona (compuesto 41)
Mediante el uso del compuesto 41-a en lugar del compuesto im-7, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 41.
MS m/z: 444 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 8,88-8,81(m, 2H), 7,95(d, 1H), 7,28-7,20(m, 4H), 5,84-5,79(m, 1H), 4,98(s, 2H), 4,91(m, 1H), 4,39-4,29(m, 2H), 4,24-4,14(m, 4H), 3,44(dd, 2H), 2,94(dd, 2H)
[Ejemplo 6-10] Preparación de 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2 -il)-1-{lH,4H,5H,6H,7H-pirazol[4,3-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 42)
Figure imgf000075_0001
(Etapa 1) Preparación de la sal de cloruro de hidrógeno de 1H,4H,5H,6H,7H-pirazol[4,3-c]piridina (compuesto 42-a) De acuerdo con un método bien conocido (documento núm. US20070232600887), se sintetizó sal de cloruro de hidrógeno de 1H,4H,5H,6H,7H-pirazol[4,3-c]piridina (compuesto 42-a).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 9,39(br, 2H), 7,57(s, 1H), 4,10(m, 2H), 3,35(m, 2H), 2,90(t, 2H).
(Etapa 2) Preparación de 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-pirazol[4,3-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 42)
Mediante el uso del compuesto 42-a en lugar del compuesto im-7, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 42.
MS m/z: 443 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 12,54(br, 1H), 8,86-8,78(m, 2H), 8,42(d, 2H), 7,24-7,14(m, 4H), 4,70(m, 1H), 4,64-4,46(m, 2H), 4,36(d, 2H), 3,82-3,74(m, 2H), 3,29(dd, 2H), 2,94(dd, 2H), 2,84-2,62(m, 2H)
[Ejemplo 6-11] Preparación de 1-{2-amino-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5-il}-2-(5-{2 -[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)etan-1-ona (compuesto 43)
Figure imgf000075_0002
(Etapa 1) Síntesis de 4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina dihidrobromuro (compuesto 43-a)
A una solución del compuesto 40-b (0,7 g, 2,7 mmol) en etanol (7 mL) se le añadió tiourea (0,21 g, 2,7 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 9 horas. Una vez terminada la reacción, el sólido se filtró y se lavó con etanol. El filtrado se concentró y el sólido resultante se filtró de nuevo. El sólido se recogió y se secó para obtener el compuesto del título 43-a como un sólido rosado (0,46 g, 53 %), que luego se usó para la siguiente reacción sin más purificación.
MS m/z: 155,9 [M+1]+
(Etapa 2) Preparación de 1-{2-amino-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5-il}-2-(5-{2-[ (2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)etan-1-ona (compuesto 43)
Mediante el uso del compuesto 43-a en lugar del compuesto im-7, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 43.
MS m/z: 475 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,86(d, 2H), 8,41(d, 1H), 7,23-7,14(m, 4H), 6,85(d, 2H), 4,74-4,69(m, 1H), 4,57-4,31(m, 4H), 3,79-3,76(m, 2H), 3,31-3,26(m, 2H), 2,97-2,91(m, 3H), 2,62(s, 1H)
[Ejemplo 6-12] Preparación de 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2 -il)-1-{lH,4H,5H,6H,7H-pirazol[3,4-c]piridin-6-il}etan-1-ona (compuesto 44) y 2-(5-{2-[ (2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H- pirazolo[4,3-b]piridin-4-il}etan-1-ona (compuesto 45)
Figure imgf000076_0001
(Etapa 1) Preparación de terc-butil (4E)-4-[(dimetilamino)metilideno]-3-oxopiperidina-1-carboxilato (44-a) y terc-butil (2Z)-2-[(dimetilamino)metilideno]-3-oxopiperidina-1-carboxilato (compuesto 45-a)
Una solución de 3-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 5,02 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetilacetal (1 mL) se agitó a reflujo durante 1 hora. Una vez terminada la reacción, se eliminó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener una mezcla de los compuestos del título (44-ay 45-a) (0,89 g, 70 %).
MS m/z: 255 [M+1]+
1H NMR(CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 4,24-4,01(m, 1H), 3,20-2,80(m, 8H), 2,39-2,08(m, 3H), 1,73(m, 1H), 1,43 (s, 1H) (Etapa 2) Preparación de terc-butil 1H,4H,5H,6H,7H-pirazol[3,4-c]piridin-6-carboxilato(44-b) y terc-butil 1H,4H,5H,6H,7H-pirazol[4,3-b]piridin-4-carboxilato (compuesto 45-b)
A una solución de la mezcla (0,89 g, 3,50 mmol) de los compuestos 44-a y 45-a en etanol (10 mL) se le añadió hidrato de hidrazina (0,35 g, 6,99 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó para obtener una mezcla de los compuestos del título (44-b y 45-b) (0,64 g, 81 %), que luego se usó para la siguiente reacción sin más purificación. (Etapa 3) Preparación de 1H,4H,5H,6H,7H-pirazol[3,4-c]piridina(44-c) y 1H,4H,5H,6H,7H-pirazol[4,3-b]piridina (45-c) A una solución de la mezcla (0,64 g, 2,86 mmol) de los compuestos del título (44-b y 45-b) en cloruro de metileno (5 mL) se añadió una solución de dioxano de cloruro de hidrógeno 4 N (5 mL) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 15 horas. Una vez terminada la reacción, se eliminó el solvente y, por lo tanto, el residuo se trató con éter dietílico para formar un sólido. El precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico para obtener una mezcla de los compuestos del título cuantitativamente (44-c y 45-c) (0,55 g).
MS m/z: 124 [M+1]+
(Etapa 4) Preparación de 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)aminol]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-pirazol[3,4-c]piridin-6-il}etan-1-ona (compuesto 44) y 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)aminol]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-pirazol[ 4,3-b]piridin-4-il}etan-1-ona (compuesto 45)
Mediante el uso de la mezcla de los compuestos 44-c y 45-c en lugar del intermedio im-7, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener una mezcla de los compuestos del título 44 y 45.
(Compuesto 44)
MS m/z: 443 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,98-8,76(m, 2H), 7,38(s, 1H), 7,28-7,18(m, 4H), 5,84-5,81(m, 1H), 5,30(d, 1H), 4,89(m, 1H), 4,79(d, 2H), 4,16(d, 2H), 3,86(m, 2H), 3,42(dd, 2H), 2,92(dd, 2H), 2,74(m, 2H)
(Compuesto 45)
MS m/z: 443 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,85(d, 2H), 8,42(m, 1H), 7,99(m, 1H), 7,24-7,14(m, 4H), 4,72 (m, 1H), 4,67(s, 2H), 3,27(dd, 2H), 2,94(dd, 2H), 2,74-2,66(m, 2H), 2,04-1,94(m, 2H)
[Ejemplo 6-13] Preparación de N-{1-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il) acetil]pirrolidin-3-il}aminosulfonamida (compuesto 46)
Figure imgf000077_0001
(Etapa 1) Preparación de la sal de N-(pirrolidin-3-il)aminosulfonamida clorhidrato (compuesto 46-a)
De acuerdo con un método bien conocido (documento núm. WO 2011160020), se sintetizó la sal de clorhidrato de N-(pirrolidin-3-il)aminosulfonamida intermedia (compuesto 46-a).
MS m/z: 166 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 9,30(s, 2H), 6,99(s, 1H), 6,77(s, 1H), 3,92(s, 2H), 3,33-3,04 (m, 4H), 2,17-1,89 (m, 2H)
(Etapa 2) Preparación de la sal de N-(pirrolidin-3-il)aminosulfonamida clorhidrato (compuesto 46-a)
Mediante el uso del compuesto 46-a en lugar del compuesto im-7, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto 46.
S m/z: 485 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,86(s, 2H), 8,43(d, 2H), 7,23-7,14(m, 4H), 6,95(dd, 1H), 6,70 (d, 2H), 4,74-4,69(m, 1H), 4,19-4,12(m, 2H), 3,94-3,43(m, 4H), 3,33-3,26(m, 2H), 2,97-2,91(m, 2H), 2,16-1,87 (m, 2H) [Ejemplo 6-14] Preparación de N-{1-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il) acetil]pirrolidin-3-il}metanosulfonamida (compuesto 47)
Figure imgf000077_0002
(Etapa 1) Preparación de N-(pirrolidin-3-il)metano sulfonamida (compuesto 47-a)
De acuerdo con un método bien conocido (documento núm. US20110183985), se sintetizó el intermedio N-(pirrolidin-3-il)metanosulfonamida (compuesto 47-a).
MS m/z: 166 [M+1]+
(Etapa 2) N-{1 -[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il) acetil]pirrolidin-3-il]metanosulfonamida (compuesto 47)
Mediante el uso del compuesto 47-a en lugar del compuesto im-7, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto 47.
MS m/z: 484 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm 8,85(d, 2H), 5,41(d, 2H), 7,45(dd, 1H), 7,23-7,14(m, 4H), 4,74-4,69(m, 1H), 4,15(s, 2H), 4,00-3,38 (m, 4H), 3,31-3,26(m, 2H), 2,99-2,92(m, 5H), 2,21-1,80 (m, 2H)
[Ejemplo 6-15] Preparación de ácido 1-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4- oxadiazol-2-il)acetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico (compuesto 48)
Figure imgf000078_0001
(Etapa 1) Preparación de 1-bencil-4-(metoxicarbonil)piridin-1-io(compuesto 48-a)
A una solución de isonicotinato de metilo (1,0 g, 7,3 mmol) en metanol (10 mL) se añadió bromuro de bencilo (0,95 mL, 8,75 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80 °C en atmósfera de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para eliminar el solvente. El residuo se trató con n-hexano para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se lavó con n-hexano para obtener cuantitativamente (1,7 g) el compuesto del título 48-a como un sólido amarillo.
MS m/z: 229 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz), 5 ppm: 8,39(d, 2H), 8,54(d, 2H), 7,56-7,45(m, 5H), 3,98(s, 3H)
(Etapa 2) Preparación de metil 1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxilato (compuesto 48-b)
A una solución del compuesto 48-a (2,1 g, 9,2 mmol) en etanol (20 mL) se le añadió borohidruro de sodio (0,38 g, 0,010 mol) y agua destilada (4 mL) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (20 mL) y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo del compuesto del título 48-b como un líquido amarillo (1,84 g) que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z: 232 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 7,33-7,24(m, 5H), 6,88-6,87(m, 1H), 3,73(s, 3H), 3,61(s, 2H), 3,14-3,12(m, 2H), 2,61(t, 2H), 2,41-2,41(m, 2H)
(Etapa 3) Preparación de 4-metil 1-[2-(trimetilsilil)etil] 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1,4-dicarboxilato (compuesto 48-c) A una solución del compuesto 48-b (1,8 g, 7,9 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se añadió cloroformiato de 2-(trimetilsilil)etilo (2,8 g, 0,016 mol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:9) para obtener el compuesto del título 48-c como un líquido incoloro (1,34 g, 59 %).
MS m/z: 286 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 6,89(s, 1H), 4,21(t, 2H), 4,15-4,11(m, 2H), 3,76(s, 3H), 3,56(s, 2H), 2,41(s, 2H), 1,02(t, 2H), 0,05(s, 9H)
(Etapa 4) Preparación de metil 1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-carboxilato (compuesto 48-d)
A una solución del compuesto 48-c (0,50 g, 1,75 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (3 mL) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se añadió solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título 48-d como un líquido marrón (0,22 g, 89 %).
MS m/z: 142 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 6,95(s, 1H), 3,75(s, 3H), 3,53(s, 2H), 2,99(t, 2H), 2.32(s, 3H)
(Etapa 5) Preparación de ácido 1-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol- 2-il)acetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico (compuesto 48)
Mediante el uso del compuesto 48-d en lugar del compuesto im-7, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto 48.
MS m/z: 447 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,86-8,63(m, 2H), 8,43-8,42(m, 1H), 7,23-7,14(m, 4H), 7,00-6,69(m, 1H), 4,74-4,62(m, 1H), 4,40-4,28(m, 2H), 4,24-4,09(m, 1H), 3,70-3,59(m, 2H), 3,23-3,22(m, 3H), 2,97-2,87(m, 3H), 2,38-2,18(m, 1H)
[Ejemplo 6-16] Preparación de 1-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4- oxadiazol-2-il)acetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxamida (compuesto 49)
Figure imgf000079_0001
(Etapa 1) Preparación de 1 -terc-butil 4-metil 1,2,3,6-tetrahidropiridina-1,4-dicarboxilato (compuesto 49-a)
A una solución del compuesto 48-d (0,33 g, 2,36 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) se le añadió lentamente dicarbonato de di-terc-butilo (0,76 g, 3,49 mmol) y trietilamina (0,6 mL, 4,4 mmol), en orden y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico acuoso 2 N (2 mL) y se agitó durante 10 minutos. Después de agregar agua destilada adicional (20 mL), la mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:9) para obtener el compuesto del título 49-a como un líquido incoloro (0,15 g, 27 %).
MS m/z: 242 [M+1]+
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 6,89(br, 1H), 4,07(m, 2H), 3,76(s, 3H), 3,51(m, 2H), 2,40(m, 2H), 1,47(s, 9H) (Etapa 2) Preparación de ácido 1-[(terc-butoxi)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico (compuesto 49-b) A una solución del compuesto 49-a (0,15 g, 0,63 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio (3 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se trató con solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 2 o menos, seguido de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título 49-b como un sólido blanco (0,13 g, 92 %).
MS m/z: 228 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 7,02 (br, 12H), 4,11(m, 2H), 3,53(m, 2H), 2,40(m, 2H), 1,48(s, 9H)
(Etapa 3) Preparación de terc-butil 4-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato (compuesto 49-c)
A una solución del compuesto 49-b (0,13 g, 0,59 mmol) y cloruro de amonio (0,16 g, 2,93 mmol) en N,N-dimetilformamida (7 mL) se le añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (0,51 mL, 2,93 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il oxi-tripirrolidinofosfonio (0,46 g, 0,89 mmol), en orden a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Luego el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 5:95) para obtener cuantitativamente el compuesto del título 49-c como un sólido blanco (0,14 g).
MS m/z: 227 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), 5 ppm: 6,62(s, 1H), 6,21-5,54(m 2H), 4,19(m, 2H), 3,54(m, 2H), 2,39(m, 2H), 1,47(s, 9H) (Etapa 4) Preparación de 1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-carboxamida (compuesto 49-d)
A una solución del compuesto 49-c (0,14 g, 0,59 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se le añadió una solución de dioxano de cloruro de hidrógeno 4 N (2 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 9 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se trató con cloruro de metileno para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se lavó con cloruro de metileno para obtener el compuesto del título 49-d como un sólido blanco (41 mg, 43 %).
MS m/z: 127 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 9,12(m, 2H), 7,54(br, 1H), 7,18(br, 1H), 6,54(s, 1H), 3,70(m, 2H), 3,17(m, 2H), 2,43(m, 2H)
(Etapa 5) Preparación de 1-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol- 2-il)acetil]-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-carboxamida (compuesto 49)
Mediante el uso del compuesto 49-d en lugar del compuesto im-7, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto 49.
MS m/z: 446 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 8,83(d, 2H), 8,42(d, 1H), 7,43(br, 1H), 7,26-7,12(m, 4H), 7,08-7,02(m, 1H), 6,58-6,52(m, 1H), 4,71(m, 1H), 4,38-4,04(m, 4H), 3,64-3,54(m, 2H), 3,32-3,24(m, 2H), 2,94(dd, 2H), 2,42-2,21(m, 2H) [Ejemplo 6-17] Preparación de ácido 4-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4- oxadiazol-2-il)acetamido] benzoico (compuesto 50)
Figure imgf000080_0001
Mediante el uso de 4-aminobenzoato de terc-butilo en lugar del compuesto im-7, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto 50.
MS m/z: 457 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 10,72(s, 1H), 8,85(d, 2H), 8,43(d, 1H), 7,92-7,90(m, 4H), 7,24-7,14(m, 4H), 4,74-4,68(m, 1H), 3,27-3,25(m, 2H), 2,97-2,91(m, 2H)
[Ejemplo 7]
Como se explica en los siguientes Ejemplos 7-1 a Ejemplo 7-5, del compuesto 51 al compuesto 55 se prepararon a partir del intermedio im-7 y los compuestos que se producen en los siguientes Ejemplos, en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 6-1 (Etapa 4) de acuerdo con la manera similar al Ejemplo 6-1.
[Ejemplo 7-1] Preparación de 2-(3-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,2,4-oxadiazol-5 -il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 51)
Figure imgf000081_0001
(Etapa 1) Preparación de 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-carbonitrilo (compuesto 51-a)
Una mezcla del compuesto im-1a (2,5 g, 8,6 mmol) y cianuro de cobre (I) (1,0 g, 11,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (41 mL) se agitó durante 18 horas a 180 °C. Una vez terminada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó dos veces con una solución acuosa de cianuro de sodio (50 mL). La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: nhexano = 15: 85) para obtener el compuesto del título 51-a como un sólido blanco (1,48 g, 73 %).
MS m/z: 237 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,556 (s, 1H), 8,249 (s, 1H), 7,252-7,134 (m, 4H), 6,189 (d, 1H), 4,900-4,796 (m, 1H), 3,432-3,375 (m, 2H), 2,920-2,852 (m, 2H)
(Etapa 2) Preparación de (Z)-2-[(2.3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]-N-hidroxipirimidina-5-carboximidamida (compuesto 51-b)
El compuesto 51-a (0,30 g, 1,27 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (0,21 g, 3,02 mmol) y carbonato de potasio (0,36 g, 2,59 mmol) se disolvieron en una mezcla solvente de metanol (9 mL) y agua destilada (1 mL), y la mezcla se agitó a reflujo a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua destilada (50 mL) y luego el precipitado se filtró, se lavó con agua destilada y se secó para obtener el compuesto del título 51-b como un sólido blanco (0,2 g, 59 %).
MS m/z: 270 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz), 5 ppm: 8,76 (m, 2H), 8,53(s, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,13-7,22(m, 4H), 5,82(br, 1H), 4,58-4,70(m, 1H), 3,22-3,29 (m, 2H), 2,86-2,93(m, 2H)
(Etapa 3) Preparación de etil 2-(3-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)acetato (compuesto 51-c)
A una solución del compuesto 51-b (0,37 g, 1,37 mmol) en tolueno (18 mL) se le añadió hidruro de sodio (41 mg, 1,70 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta 0 °C nuevamente, y después de agregarle cloruro de etilmalonilo (0,21 mL, 1,64 mmol), la mezcla se agitó durante 9 horas a 80 °C. Una vez terminada la reacción, se eliminó la masa insoluble mediante el uso de Celite y se concentró el filtrado. Luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: nhexano = 1:1) para obtener el compuesto del título 51-ccomo un sólido amarillo (0,29 mg, 58 %).
MS m/z: 366 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 5 8,92 (m, 2H), 7,18-7,25(m, 4H), 5,83(d, 1H), 4,87-4,93(m, 1H), 4,27(q, 2H), 3,43(dd, 2H), 2,92(dd, 2H), 1,31(t, 3H)
(Etapa 4) Preparación de ácido 2-(3-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,2,4-oxadiazol-5-ilo) acético (compuesto 51-d)
Mediante el uso del compuesto 51-c (0,29, 0,79 mmol) en lugar del compuesto 33-c, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 4 del Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 51-d (0,19 g, 73 %).
MS m/z: 338 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz), 5 ppm: 8,869 (d, 2H), 8,312 (d, 1H), 7,142-7,240 (m, 4H), 4,678-4,732 (m, 1H), 4,226 (s, 2H), 3,167-3,295 (m, 2H), 2,910-2,966 (dd, 2H)
(Etapa 5) Preparación de 2-(3-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4.5-c]piridin-5-il]etan-1-ona (compuesto 51)
Mediante el uso del compuesto 51-d en lugar del compuesto 33-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 51.
MS m/z: 444 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,81-8,86 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 7,24-7,14 (m, 4H), 4,80-4,51 (m, 5H), 3,85­ 3,83 (m, 2H), 3,31-3,25 (m, 2H), 2,97-2,67 (m, 4H)
[Ejemplo 7-2] Preparación de 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-4H-1,2,4-triazol -3-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 52)
Figure imgf000082_0001
(Etapa 1) Preparación de etil 3-etoxi-3-iminopropanoato clorhidrato (compuesto 52-a)
De acuerdo con un método bien conocido (Synthesis, 2016, 48(17), 2851-2862), se preparó el compuesto del título 52-a.
MS m/z: 160 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz), 5 ppm: 54,13-4,09 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 1,20-1,18 (m, 6 H)
(Etapa 2) Preparación de 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-carbohidrazida (compuesto 52-b)
A una solución del compuesto im-2a (6,0 g, 0,02 mol) en etanol (50 mL) se le añadió hidrato de hidrazina (10 mL, 0,21 mol) y la mezcla se agitó durante 15 horas a 80 °C. Una vez terminada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente para formar un sólido, que luego se filtró, se lavó con etanol y se secó para obtener el compuesto del título 52-b como un sólido blanco (5,3 g, 83 %).
MS m/z: 270[M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 9,58 (s, 1H), 8,71 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,23-7,13 (m, 4H), 4,69-4,63 (m, 1H) 4,41 (s, 2H), 3,26 (dd, 2H), 2,9 (dd, 2H)
(Etapa 3) Preparación de etil 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)acetato (compuesto 52-c)
A una solución del compuesto 52-a (0,88 g, 4,53 mmol) y el compuesto 52-b (0,61 g, 2,26 mmol) en etanol (10 mL) se añadió trietilamina (0,95 mL, 6 , 8 0 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a 90 °C en atmósfera de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 6 : 4 ^ 7: 3) para obtener el compuesto del título 52-c como un sólido amarillo (0,27 g, 33 %).
MS m/z: 365 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,93 (s, 2H), 7,26-7,16 (m, 4H), 5,77 (d, 1H), 4,90-4,85 (m, 1H), 4,30-4,21 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,42 (dd, 2H), 2,91 (dd, 2H), 1,42-1,35 (m, 3H)
(Etapa 4) Preparación de ácido 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)acético (compuesto 52-d)
Mediante el uso del compuesto 52-c (73 mg, 0,20 mmol) en lugar del compuesto 33-c, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 4 del Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 52-d (52 mg, 77 %).
MS m/z: 337 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz), 5 ppm: 8,82 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,23-7,15 (m, 4H), 4,69-4,67 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,29-3,25 (m, 2H), 2,92 (dd, 2H)
(Etapa 5) Preparación de 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-4H-1,2,4-triazol-3 -il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il]etan-1-ona (compuesto 52)
Mediante el uso del compuesto 52-d (52 mg, 0,154 mmol) en lugar del compuesto 33-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 52 (10 mg, 15 %). MS m/z: 443 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,80 (d, 2H), 8,08-7,82 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 4H), 4,84-4,68 (m, 3H), 4,13­ 3,83 (m, 4H), 3,31-3,24 (m, 2H), 2,95-2,73(m, 4H)
[Ejemplo 7-3] Preparación de 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2 -il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-pirazol[4,3-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 53)
Figure imgf000083_0001
(Etapa 1) Preparación de (2E)-1-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina-5-il}-3-(dimetilamino)prop -2-en-1-ona (compuesto 53-a)
A una solución del compuesto im-3 (0,10 g, 0,39 mmol) en tolueno (3 mL) se le añadió N,N-dimetilformamida dimetil acetal (0,06 mL, 0,45 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a 120 °C. Una vez terminada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título 53-a (0,11 g, 92 %).
MS m/z: 309 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 8,84 (br, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,25-7,17(m, 4H), 5,64(d, 1H), 5,55(d, 1H), 4,90-4,86(m, 1H), 4,27(q, 2H), 3,41(dd, 2H), 3,16(br, 3H), 2,92 (br, 3H), 2,90(dd, 2H)
(Etapa 2) Preparación de N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-5-(1H-pirazol-3-il)pirimidin-2-amina (compuesto 53-b) A una solución del compuesto 53-a (0,11 g, 0,36 mmol) en etanol (15 mL) se le añadió hidrato de hidrazina (0,19 g, 3,71 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80 °C. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (50 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título 53-b como un sólido rojo (97 mg, 98 %).
MS m/z: 309 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 58,73 (br, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,25-7,17(m, 4H), 6,54 (d, 1H), 5,50(d, 1H), 4,90-4,84(m, 1H), 3,43(dd, 2H), 2,91(dd, 2H)
(Etapa 3) Preparación de ácido 2-(3-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)acético (compuesto 53-c)
A una solución del compuesto 53-b (97 mg, 0,35 mmol) en acetona (12 mL) se le añadió carbonato de potasio (0,2 g, 1,4 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (0,06 mL, 0,64 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 13 horas. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Luego se disolvió el residuo en cloruro de metileno (2 mL) y se le añadió ácido trifluoroacético (1,5 mL), seguido de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se concentró el solvente y se trató el residuo con éter dietílico para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título 53-c como un sólido beis (94 mg, 80 %).
MS m/z: 336 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,70 (s, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,74-7,61(m, 1H), 7,25-7,12(m, 4H), 6,69-6,68(d, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 3,27(dd, 2H), 2,91(dd, 2H)
(Etapa 4) Preparación de 2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-{ 1H,4H,5H,6H,7H-pirazol[4.3-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 53)
Mediante el uso del compuesto 53-c en lugar del compuesto 33-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 53.
MS m/z: 442 [M+1]+
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 8,64 (d, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,21(m, 4H), 6,51(dd, 1H), 5,69(dd, 1H), 5,13(d, 1H), 4,87-4,83(m, 3H), 3,93 (m, 2H), 3,43-3,38(m, 2H), 2,93-2,83(m, 4H)
[Ejemplo 7-4] Preparación de 2-(3-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-5-etil-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 54)
Figure imgf000084_0001
(Etapa 1) Preparación de 1-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}pentan-1,3-diona (compuesto 54-a) A una solución del compuesto im-3 (80 mg, 0,32 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1,5 mL) se añadió hidruro de sodio (20 mg, 0,63 mmol) con agitación a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora. Luego, se le añadió lentamente una solución de propionato de etilo (50 mg, 0,5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 mL). Después de agitar durante 1,5 horas, se añadió N,N-dimetilformamida (0,3 mL). Después de agitar durante 1 hora, la temperatura de reacción se elevó hasta 50 °C seguido de agitación durante 15 horas. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 2 : 8 ) para obtener el compuesto del título 54-a como un sólido marrón (26 mg, 27 %).
MS m/z: 310 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,92-8,64 (m, 2H), 7,28-7,16 (m, 4H), 5,98 (s, 1H), 5,93 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,42 (dd, 2H), 2,91 (dd, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,21 (t, 3H)
(Etapa 2) Preparación de ácido 2-(3-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-5-etil-1H-pirazol-1-il) acético (compuesto 54 -b)
A partir del compuesto 54-a (115 mg, 0,37 mmol) que se ha preparado en la anterior (Etapa 1), se llevó a cabo el método similar a la (Etapa 2) y la (Etapa 3) del Ejemplo 7-3 para obtener el título compuesto 54-b como un sólido beis (100 mg, rendimiento en 3 etapas del 57 %).
MS m/z: 364 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 9,96 (m, 1H), 9,07 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 4H), 6,27 (s, 1H), 4,92­ 4,84 (m, 3H), 3,42 (dd, 2H), 3,07 (dd, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,33 (t, 3H)
(Etapa 3) Preparación de 2-(3-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-5-etil-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 54)
Mediante el uso del compuesto 54-b en lugar del compuesto 33-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 54.
MS m/z: 470 [M+1]+
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 8,63 (d, 2H), 7,24-7,12 (m, 4H), 6,29 (d, 1H), 5,74 (dd, 1H), 5,08-5,06 (m, 2H), 4,86-4,76 (m, 3H), 3,96-3,84 (m, 2H), 3,44-3,34 (m, 2H), 2,94-2,74 (m, 4H), 2,69-2,59 (m, 2H), 1,38-1,30 (m, 3H) [Ejemplo 7-5] Preparación de ácido 2-{4-[2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-1,2,3-triazol-1-ilo }acético (compuesto 55)
Figure imgf000085_0001
(Etapa 1) Preparación de N-{[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}-5-[2-(trimetilsilil)etinil]pirimidin-2-amina (compuesto 55-a) A una mezcla del compuesto im-1b (0,5 g, 1,44 mmol), bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (II) (20 mg, 0,03 mmol) y yoduro de cobre (Cul) (11 mg, 0,06 mmol) en N,N -dimetilformamida (3 mL) se añadió trietilamina (3 mL, 0,02 mol) y trimetilsililacetileno (0,24 mL, 1,72 mmol), y la mezcla se agitó a 90 °C. Una vez terminada la reacción, la masa insoluble se eliminó por filtración mediante el uso de un lecho de Celite. El filtrado se lavó tres veces con agua. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1 : 9 ) para obtener el compuesto del título 55-a como un sólido marrón (0,55 g, 87 %).
MS m/z: 366 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 8,34 (s, 2H), 7,36-7,11 (m, 4H), 6,03 (br, 1H), 4,66 (d, 2H), 0,24 (s, 9H) (Etapa 2) Preparación de 5-etinil-N-{[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}pirimidin-2-amina (compuesto 55-b)
A una solución del compuesto 55-a (0,25 g, 0,68 mmol) en metanol (3 mL) se le añadió carbonato de potasio (0,28 g, 2,05 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (10mL), y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1 : 9 ) para obtener el compuesto del título 55-b como un sólido beis (0,16 g, 80 %).
MS m/z: 294 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 8,41 (s, 2H), 7,38-7,11 (m, 4H), 5,69 (br, 1H), 4,68 (d, 2H), 3,19 (s, 1H) (Etapa 3) Preparación de etil 2-{4-[2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}acetato (compuesto 55-c)
A una solución del compuesto 55-b (0,16 g, 0,54 mmol) en una mezcla de solventes de etanol (3 mL) y agua destilada (1 mL) se añadió 2-azidoacetato de etilo (85 mg, 0,65 mmol), sulfonato de cobre (8,7 mg, 0,05 mmol) y ascorbato de sodio (0,11 g, 0,54 mmol) en orden, y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener cuantitativamente (0,24 g) el compuesto del título 55-c como un sólido beis.
MS m/z: 423 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 8 ppm: 8,77 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,41-7,13 (m, 4H), 5,67 (t, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,74 (d, 2H), 4,34-4,28 (m, 2H), 1,36-1,32 (m, 3H)
(Etapa 4) Preparación de ácido 2-{4-[2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}acético] (compuesto 55-d)
Mediante el uso del compuesto 55-c (0,24 g, 0,54 mmol) en lugar del compuesto 33-c, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 4 del Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 55-d como un sólido beis (0,21 g, 95 %).
MS m/z: 395 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz), 8 ppm: 8,75(s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,08 (br, 1H), 7,47-7,21 (m, 4H), 5,34 (s, 2H), 4,60 (s, 2H)
(Etapa 5) Preparación de ácido 2-{4-[2-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}acético (compuesto 55)
Mediante el uso del compuesto 55-d en lugar del compuesto 33-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 55.
MS m/z: 501 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz), 8 ppm: 8,74 (br, 2H), 8,38-8,33 (m, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,47-7,19 (m, 4H), 5,68 (d, 2H), 4,75 (d, 2H), 4,59 (d, 2H), 3,84-3,80 (m, 2H), 2,96-2,66 (m, 2H)
[Ejemplo 8-1] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)- 1-{1H, 4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 56)
Figure imgf000087_0001
(Etapa 1) Preparación de terc-butil 2-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaboroalan-2-il)-1H-pirazol-1-il]acetato (compuesto 56-a) A una mezcla de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxabororano-2-il)-1H-pirazol (0,5 g, 2,6 mmol) y carbonato de cesio (1,3 g, 3,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se añadió bromoacetato de terc-butilo (0,6 mL, 3,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:3) para obtener el compuesto del título 56-a como un sólido amarillo (1,1 g, 63 %).
MS m/z: 309 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 7,82(s, 1H), 7,75(s, 1H), 4,82(s, 2H), 1,47(s, 9H), 1,31(s, 12H)
(Etapa 2) Preparación de ácido 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)acético (compuesto 56-b)
El compuesto 56-a (0,2 mg, 0,7 mmol), el compuesto im-1a (0,2 g, 0,6 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (35 mg, 0,03 mmol) y carbonato de potasio (0,2 mg, 1,2 mmol) se disolvieron en una mezcla de solventes de acetonitrilo y agua destilada (4:1, 10 mL). Después de purgar con gas nitrógeno, la mezcla se agitó durante 12 horas a 110 °C. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se extrajo con agua destilada. La capa acuosa se diluyó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título 56-b como un sólido amarillo claro (110 mg, 55%).
MS m/z: 336 [M+1]+
(Etapa 3) Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)-1- {1H, 4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il]etan-1-ona (compuesto 56)
Mediante el uso del compuesto 56-b (97 mg, 0,3 mmol) en lugar del compuesto 33-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 56 como un sólido blanco. (44 mg, 34 %).
MS m/z: 442 [M+1]+
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) 5 (ppm) 8,632 (s, 2H), 8,028 (d, 1 H), 7,870 (d, 1H), 7,232-7,147 (m, 4H), 5,334-5,297 (m, 2H), 4,825-4,739 (m, 3H), 3,946-3,916 (m, 2H), 3,397-3,341 (m, 2H), 2,993-2,835 (m, 4H)
[Ejemplo 8-2] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)- N-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)acetamida (compuesto 57)
Figure imgf000088_0001
Excepto que el compuesto 27-a (54 mg, 0,40 mmol) que se preparó en el Ejemplo 5-2 (Etapa 1) y el compuesto 56-b (60 mg, 0,20 mmol) que se preparó en el Ejemplo 8-1 (Etapa 2), se usan en lugar del compuesto im-7 y el compuesto 33-d respectivamente, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 57 como un sólido blanco ( 6 mg, 7 %).
MS m/z: 468 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds), ó ppm: 10,349 (s, 1H), 8,540 (s, 2H), 8,099 (s, 1H), 7,840 (s, 1H), 7,588 (s, 1H), 7,435 (d, 1H), 7,183-7,091 (m, 5H), 6,981 (d, 1H), 4,972 (s, 2H), 4,613-4,560 (m, 1H), 3,249-3,191 (m, 2H), 2,891­ 2,834 (m, 2H)
[Ejemplo 8-3] Preparación de 2-(4-[6-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H, 5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 58)
Figure imgf000088_0002
Mediante el uso del compuesto im-1d en lugar del compuesto im-1a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 2 y la Etapa 3 del Ejemplo 8-1 para obtener el compuesto del título 58 que tiene color blanco (33 mg, 27 %).
MS m/z: 441 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó (ppm) 8,116-8,033 (m, 3H), 7,891 (d, 1H), 7,286-7,179 (m, 4H), 7,068 (d, 1H), 5,348­ 5,307 (m, 2H), 4,793 (s, 2H), 4,575-4,518 (m, 1H), 3,976-3,917 (m, 2H), 3,496-3,438 (m, 2H), 3,039-2,987 (m, 2H), 2,977-2,832 (m, 2H)
[Ejemplo 8-4] Preparación de 2-(4-[5-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 59)
Figure imgf000088_0003
Mediante el uso del compuesto im-1e en lugar del compuesto im-1a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 2 y la Etapa 3 del Ejemplo 8-1 para obtener el compuesto del título 59 que tiene color blanco (25 mg, 1 2 %).
MS m/z: 442 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,273 (s, 1H), 8,042-8,013 (d, 1H), 7,927-7,914 (d, 1H), 7,866 (s, 1H), 7,230­ 7,125 (m, 4H), 5,328-5,291 (m, 2H), 4,833-4,796 (m, 2H), 4,690-4,657 (m, 1H), 3,974-3,910 (m, 2H), 3,391-3,333 (m, 2H), 2,956-2,848 (m, 4H)
[Ejemplo 9] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-imidazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-clpiridin-5-il]etan-1-ona (compuesto 60)
Figure imgf000089_0001
(Etapa 1) Preparación de 4-yodo-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol (compuesto 60-a)
A una solución de 4-yodoimidazol (4-yodo-1H-imidazol) (3,0 g, 0,015 mol) y clorotrifenilmetilo (6,0 g, 0,021 mol) en N,N-dimetilformamida anhidra (50 mL) se añadió lentamente trietilamina (7,2 mL, 0,052 mol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua destilada (100 mL) y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se filtró el precipitado y el filtrado se lavó con agua destilada y éter dietílico para obtener el compuesto del título 60-a como un sólido blanco (4,4 g, 6 6 %).
MS m/z: 437 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 7,34-7,36(m, 9H), 7,32(s, 1H), 7,10-7,12(m, 6 H), 6,91(s, 1H)
(Etapa 2) Preparación de N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-5-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]pirimidin-2-amina (compuesto 60-b)
Una mezcla del compuesto im-4 (0,69 g, 2,03 mmol), el compuesto 60-a (0,68 g, 1,56 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)(0,18 g, 0,16 mmol) y solución acuosa 2 N de carbonato de sodio (2,5 mL) en 1,4-dioxano (10 mL) se purgó con gas nitrógeno y se agitó durante 9 horas a 100 °C. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 3 : 7 ) para obtener el compuesto del título 60-b como un sólido rojo (0,65 g, 80 %).
MS m/z: 520 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,61(br, 2H), 8,41(s, 1H), 7,50(s, 1H), 7,29-7,37(m, 11H), 7,15-7,24(m, 8 H), 7,00 (s, 1H), 5,40(d, 1H), 4,79-4,83(m, 1H), 3,39(dd, 2H), 2,86(dd, 2H)
(Etapa 3) Preparación de N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-5-(1H-imidazol-4-il)pirimidin-2-amina (compuesto 60-c) A una solución del compuesto 60-b (0,68 g, 1,31 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se le añadieron ácido trifluoroacético (3 mL) y anisol (0,5 mL) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se añadió una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 2 o menos, seguido de un lavado con cloruro de metileno. La capa de solución acuosa se trató con solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 10 o más, luego se extrajo nuevamente con cloruro de metileno y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 1:9) para obtener el compuesto del título 60-c como un sólido marrón oscuro (0,27 g, 73 %).
MS m/z: 278 [M+1]+
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 8 ,6 8 (s, 2H), 7,73(s, 1H), 7,16-7,25(m, 4H), 7,19 (s, 1H), 5,47(d, 1H), 4,83-4,85(m, 1H), 3,41(dd, 2H), 2,90(dd, 2H)
(Etapa 4) Preparación de ácido 2-(4-{2[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il]-1H-imidazol-1-il)acético (compuesto 60-d)
A una solución del compuesto 60-c (0,22 g, 0,79 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (15 mL) se añadió hidruro de sodio (29 mg, 1,2 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego, la mezcla se enfrió nuevamente hasta 0°C. Después de añadirle bromoacetato de terc-butilo (0,13 mL, 0,87 mmol), la mezcla se agitó durante 9 horas a 80 °C. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se disolvió en cloruro de metileno (2 mL). Después de añadir ácido trifluoroacético (1,5 mL), la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se eliminó el solvente y se lavó el residuo con éter dietílico para formar un sólido. El sólido formado se filtró y se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título 60-d como un sólido beis (0,16 g, rendimiento en 2 etapas del 60 %).
MS m/z: 336 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz), 5 ppm: 8,67(s, 2H), 7,55(s, 1H), 7,16-7,25(m, 4H), 7,13(s, 1H), 5,68(d, 1H), 4,81-4,85(m, 1H), 3,41(dd, 2H), 2,89(dd, 2H)
(Etapa 5) Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-imidazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il]etan-1-ona (compuesto 60)
Mediante el uso del compuesto 60-d (50 mg, 0,14 mmol) en lugar del compuesto 33-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 60 como un sólido rosado, (17 mg, 28%).
MS m/z: 442[M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,64 (s, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 4H), 5,20 (d, 2H), 4,76-4,60 (m, 3H), 3,83-3,82 (m, 2H), 3,26 (dd, 2H), 2,93-2,67 (m, 4H)
[Ejemplo 10-1] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-etoxi-1H-pirazol-1 -il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 61)
Figure imgf000090_0001
(Etapa 1) Preparación de 1-(3-etoxi-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (compuesto 61-a)
A una solución del compuesto im- 8 (3,24 g, 0,026 mol) en N,N-dimetilformamida (30 mL) se le añadió carbonato de potasio (7,10 g, 0,051 mol) y bromoetano (3,83 mL, 0,051 mol) en orden, y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 3:7) para obtener el compuesto del título 61-a como un sólido marrón claro (3,74 g, 76 %).
MS m/z: 155 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 8,06 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 4,32-4,27 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,41(t, 2H) (Etapa 2) Preparación de 3-etoxi-4-yodo-1H-pirazol (compuesto 61-b)
A una solución del compuesto 61-a (3,2 g, 0,021 mol) en una mezcla solvente de agua destilada (100 mL) y etanol (50 mL) se le añadió yoduro de sodio (3,4 g, 0,022 mmol), yodo (7,9 g, 31,134 mmol) y carbonato de potasio (11,5 g, 83,024 mmol) en orden, y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio para formar un sólido, que luego se filtró y se lavó con agua destilada para obtener el compuesto del título 61-b como un sólido amarillo (4,1 g, 83 %).
MS m/z: 239 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 12,27 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,18-4,12 (m, 2H), 1,30 (t, 3H)
(Etapa 3) Preparación de terc-butil 2-(3-etoxi-4-yodo-1H-pirazol-1-il)acetato (compuesto 61-c)
A una solución del compuesto 61-b (0,36 g, 1,59 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se le añadió carbonato de cesio (0,73 g, 2,25 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (0,3 mL, 2,2 mmol) en orden, y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1: 9 ^ 3: 7) para obtener el compuesto del título 61-c como un líquido marrón claro (0,39 g, 82 %). MS m/z: 353 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 7,29 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,28-4,23 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,40 (t, 3H) (Etapa 4) Preparación de terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-etoxi-1H-pirazol- 1-il)acetato (compuesto 61-d)
A una mezcla del compuesto 61-c (0,46 g, 1,58 mmol) y el compuesto im-4 (0,58 g, 1,70 mmol) en una mezcla solvente de 1,4-dioxano ( 6 mL) y agua destilada (2 mL) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,15 g, 0,13 mmol) y carbonato de sodio (0,42 mg, 3,93 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80 °C en atmósfera de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (50 mL)que se añadió, y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 3 : 7) para obtener el compuesto del título 61-d como un sólido amarillo (0,37 g, 65 %).
MS m/z: 436 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 8,56 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,25-7,16 (m, 4H), 5,34 (d, 1H), 4,85-4,77 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,33-4,28 (m, 2H), 3,41 (dd, 2H), 2,90 (dd, 2H), 1,98 (s, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,40 (t, 3H)
(Etapa 5) Preparación de ácido 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-etoxi-1H-pirazol-1-ilo)acético (compuesto 61-e)
A una solución del compuesto 61-d (0,37 g, 0,85 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se le añadió una solución de dioxano de cloruro de hidrógeno 4 N (3 mL) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se eliminó el solvente, se filtró el sólido resultante, se lavó con éter dietílico y se secó para proporcionar el compuesto del título 61-e como un sólido marrón claro (0,29 g, 89 %).
MS m/z: 380 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz), 5 ppm: 8,60 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,24-7,14 (m, 4H), 4,79 (s, 2H), 4,71-4,62 (m, 1H), 4,25-4,14 (m, 2H), 3,28 (dd, 2H), 2,92 (dd, 2H), 1,35 (t, 3H)
(Etapa 6 ) Preparación de 2-(4{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-etoxi-1H-pirazol-1-il) -1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il]etan-1-ona (compuesto 61)
Mediante el uso del compuesto 61-e (30 mg, 0,08 mmol) en lugar del compuesto 33-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 6-1 para obtener el compuesto del título 61 como un sólido blanco. (11 mg, 41 %).
MS m/z: 486[M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,54 (s, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,22-7,13 (m, 4H), 5,13 (d, 2H), 4,76­ 4,58 (m, 3H), 4,22-4,08 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 3,28-3,22 (m, 2H), 2,92-2,73 (m, 4H), 1,35-1,31 (m, 3H)
[Ejemplo 10-2] Preparación de 2-[3-(azetidin-3-iloxi)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il} -1H-pirazol-1il]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona clorhidrato (compuesto 62)
Figure imgf000092_0001
(Etapa 1) Preparación de terc-butil 3-1(1-acetil-1H-pirazol-3-il)oxi]azetidina-1-carboxilato (compuesto 62-a)
A una mezcla del compuesto im- 8 (0,50 g, 3,96 mmol) y 1-N-terc-butoxi carbonil-3-hidroxiazetidina (0,89 g, 5,15 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) se le añadió trifenilfosfina (1,56 g, 5,94 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (1,17 mL, 5,95 mmol) en orden a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 15 horas a 50 °C en atmósfera de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:9) para obtener el compuesto del título 62-a como un líquido amarillo claro (0,86 g, 77 %).
MS m/z: 282[M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,07 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,21-5,16 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 2H), 4,03-4,00 (m, 2H), 2,56 (s, 3H)
(Etapa 2) Preparación de terc-butil 3-[(4-yodo-1H-pirazol-3-il)oxi]azetidina-1-carboxilato (compuesto 62-b) Mediante el uso del compuesto 62-a (0,86 g, 3,05 mmol) en lugar del compuesto 61-a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 2 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 62-b como un sólido blanco (0,71 g, 64 %).
MS m/z: 366 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 10,89 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,12-5,07 (m, 1H), 4,34-4,05 (m, 4H), 1,46 (s, 9H) (Etapa 3) Preparación de terc-butil 3-{[1-(2-etoxi-2-oxoetilo)-4-yodo-1H-pirazol-3-il]oxi}azetidina-1-carboxilato (compuesto 62-c)
Mediante el uso del compuesto 62-b (0,30 g, 0,82 mmol) y bromoacetato de etilo (0,18 mL, 1,23 mmol) en lugar del compuesto 61-b y bromoacetato de terc-butilo respectivamente, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 3 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 62-c como un sólido blanco (0,39 g, 99 %). MS m/z: 452 [M+1]+
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 7,31(s, 1H), 5,11-5,06 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,26-4,20 (m, 4H), 4,01 (dd, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,32-1,24 (m, 3H)
(Etapa 4) Preparación de terc-butil 3-[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-etoxi- 2-oxoetilo)-1H-pirazol-3-il)oxi]azetidina-1-carboxilato (compuesto 62-d)
Mediante el uso del compuesto 62-c (0,39 g, 0,81 mmol) en lugar del compuesto 61-c, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 4 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 62-d como un sólido amarillo (0,32 g, 71 %).
MS m/z: 535 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 8,52 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,25-7,14 (m, 4H) 5,51 (d, H), 5,21-5,15 (m, 1H), 4,85­ 4,77 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,30-4,22 (m, 4H) 4,01 (dd, 2H), 3,45-3,38 (m, 2H), 2,95-2,87 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,33­ 1,23 (m, 3H)
(Etapa 5) Preparación de ácido 2-[3-({1-[(terc-butoxi)carbonil]azetidin-3-il}oxi)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2 -il) amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il]acético (compuesto 62-e)
A una solución del compuesto 62-d (0,10 g, 0,19 mmol) en una mezcla solvente de tetrahidrofurano (2 mL) y agua destilada (1 mL) se le añadió hidróxido de litio (40 mg, 0,94 mmol) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se añadió una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 2 o menos, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título 62-e como un sólido amarillo (80 mg, 84 %).
MS m/z: 507 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 8 ppm: 8,58 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,66 (brs, 1H), 7,22-7,14 (m, 4H), 5,15-5,10 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,65-4,60 (m, 1H), 4,23-4,19 (m, 2H), 3,87-3,85 (m, 2H), 3,27 (dd, 2H), 2,89 (dd, 2H), 1,38 (s, 9H) (Etapa 6 ) Preparación de terc-butil 3-[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo- 2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1.2.3]triazolo[4.5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)oxi]azetidina-1-carboxilato (compuesto 62-f) Mediante el uso del compuesto 62-e (80 mg, 0,16 mmol) en lugar del compuesto 61-e, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 6 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 62-f como un sólido amarillo claro (82 mg).
MS m/z: 613 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 8 ppm: 8,52 (s, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,25-7,16 (m, 4H), 5,49 (d, 1H), 5,17-5,11 (m, 1H), 4,92-4,29 (m, 5H), 4,28-4,21 (m, 2H), 4,04-3,95 (m,3H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,41 (dd, 2H), 2,93-2,85 (m, 4H), 1,45 (s, 9H)
(Etapa 7) Preparación de 2-[3-(azetidin-3-iloxi)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina-5-il}-1H -pirazol-1il]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5-il}etan-1-onaclorhidrato (compuesto 6 2 )
A una solución del compuesto 62-f en cloruro de metileno (1 mL) se le añadió una solución de dioxano de cloruro de hidrógeno 4 N (2 mL) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se eliminó el solvente, se filtró el sólido resultante, se lavó con cloruro de metileno y se secó para proporcionar el compuesto del título 62 como un sólido amarillo claro (42 mg, rendimiento en 2 etapas del 48 %).
MS m/z: 513 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz), 8 ppm: 9,03-8,73 (m, 2H), 8,61 (s, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,52 (s, 1H) 7,23-7,14 (m, 4H), 5,18-5,10 (m, 3H), 4,75-4,62 (m, 3H), 4,34-4,32 (m, 2H), 4,07-4,00 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 2,94-2,74 (m, 4H)
[Ejemplo 10-3] Preparación de 2-[3-(benciloxi)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 63)
Figure imgf000094_0001
Mediante el uso de bromuro de bencilo en lugar de bromoetano, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 63.
MS m/z: 548 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), 5 ppm: 12,58 (br, 1H), 8,54 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,33-7,28 (m, 5H), 7,23-7,14 (m, 4H), 5,45 (d, 1H), 5,27 (d, 2H), 4,96 (br, 2H), 4,84-4,74 (m, 3H), 3,89 (dt, 2H), 3,39 (dd, 2H), 2,92-2,80 (m, 4H) [Ejemplo 10-4] Preparación de 2-[3-(benciloxi)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il]-1-(morfolin-4-il)etan-1-ona (compuesto 64)
Figure imgf000094_0002
Mediante el uso de morfolina en lugar del compuesto im-7, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 10-3 para obtener el compuesto del título.
MS m/z: 511 [M+1]+
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), 5 ppm: 8,54 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,43-7,42 (m, 2H), 2,38-7,29 (m, 3H), 7,23-7,14 (m, 4H), 5,56 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,82-4,74 (m, 3H), 3,68-3,62 (m, 6 H), 3,55-3,54 (m, 2H), 3,39 (dd, 2H), 2,88 (dd, 2H) [Ejemplo 10-5] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-hidroxi-1H-pirazol-1 -il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 65)
Figure imgf000094_0003
A una solución del compuesto 63 (60 mg, 0,11 mmol) en una mezcla solvente de metanol (3 mL) y acetato de etilo (0,5 mL) se añadió Pd/C (10 % en peso, 75 mg) y la mezcla se agitó durante 15 horas bajo presión de hidrógeno (1 atm). Una vez terminada la reacción, se eliminó el catalizador por filtración a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. Luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 7:93) para obtener el compuesto del título 65 como un sólido marrón oscuro (1,6 mg, 3,2%).
MS m/z: 458 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz), 5 ppm: 10,34 (bs, 1H), 8,59 (s, 2H), 7,84-7,81 (m, 1 H), 7,64 (br, 1 H), h), 7,92 (s, 1H), 7,65 (br, 1H), 7,23-7,13 (m, 4H), 5,04-5,01 (m, 2H), 4,75-4,66 (m, 2H), 4,64-4,60 (m, 1H), 3,83-3,79 (m, 2H), 3,26 (dd, 2H), 2,90 (dd, 2H), 2,86-2,69 (m, 2H)
[Ejemplo 10-6] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-[2-(morfolin-4 -il)etoxi]-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il} etan-1 -ona (compuesto 6 6 )
Figure imgf000095_0001
Mediante el uso de 4-(2-cloroetil)morfolina en lugar de bromoetano, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 6 6.
MS m/z: 571 [M+1]+
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), 5 ppm: 8,51 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,26-7,18 (m, 4H), 5,36-5,30 (m, 1H), 4,93 (d, 2H), 4,86-4,76 (m, 3H), 4,35 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,74-3,68 (m, 4H), 3,41 (dd, 2H), 2,94-2,78 (m, 6 H), 2,61-2,54 (m, 4H)
[Ejemplo 10-7] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-[2-(piperazin-1 -il)etoxi]-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 67)
Figure imgf000095_0002
Mediante el uso de 4-(2-cloroetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de bromoetano, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 10-1 y la Etapa 7 del Ejemplo 10-2 para obtener el compuesto del título 67.
MS m/z: 570 [M+1]+
1H NMR(DMSO-d6 , 400 MHz), 5 ppm: 9,49 (brs, 2H), 8,61 (s, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,24-7,14 (m, 4H), 5,18 (d, 2H), 4,77-4,62 (m, 3H), 4,53 (s, 2H), 3,82-3,37 (m, 8 H), 3,27 (dd, 2H), 2,94-2,67 (m, 4H)
[Ejemplo 10-8] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-[(1-etilazetidin-3 -il)o xi]-1H-pirazol-1-il)-1 -{1 H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1 -ona (compuesto 6 8 )
Figure imgf000095_0003
(Etapa 1) Preparación de etil 2-[3-(azetidina-3-iloxi)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina-5-il}-1H-pirazol-1 -il]acetato clorhidrato (compuesto 6 8 -a)
A una solución del compuesto 62-d (0,10 g, 0,19 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se le añadió una solución de dioxano de cloruro de hidrógeno 4 N (2 mL) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se eliminó el solvente y luego se filtró el residuo, se lavó con éter dietílico y se secó para obtener cuantitativamente (90 mg) el compuesto del título 6 8 -a como un sólido marrón claro.
MS m/z 435 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 8 ppm: 9,03-9,24 (m, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,24-7,13 (m, 4H), 5,24-5,18 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,68-4,61 (m, 1H), 4,36-4,19 (m, 2H), 4,34-4,13 (m,, 2H), 4,10-4,02 (m, 2H), 3,28 (dd, 2H), 2,93 (dd, 2H), 1,24-1,20 (m, 3H)
(Etapa 2) Preparación de etil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-[(1 -etilazetidin-3- il)oxi]-1H-pirazol-1 -il)acetato (compuesto 6 8 -b)
A una solución del compuesto 6 8 -a (90 mg, 0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0 , 1 mL, 0,44 mmol) y bromoetano (16 pL, 0 , 21 mmol) en orden, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 1:9) para obtener el compuesto del título 6 8 -b como un sólido blanco (40 mg, 45 %).
MS m/z: 463 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 8,54 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,16-7,15 (m, 4H), 5,40 (d, 1H), 5,14-5,11 (m, 1H), 4,83-4,79 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,28-4,22 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,41 (dd, 2H), 3,18-3,14 (m, 2H), 2,91 (dd, 2H), 2,63­ 2,57 (m, 2H). 1,30 (t, 3H), 1,02 (t, 3H)
(Etapa 3) Preparación de ácido 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-[(1-etilazetidina-3-il)oxi]-1H-pirazol-1 -il)acético (compuesto 6 8 -c)
Mediante el uso del compuesto 6 8 -b (0,10 g, 0,19 mmol) en lugar del compuesto 62-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 10-2 para obtener un producto crudo del compuesto del título 6 8 -c como un sólido amarillo (37 mg), que luego se usó para la siguiente reacción sin más purificación.
MS m/z: 435 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 8 ppm: 8,53 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,23-7,13 (m, 4H), 4,92-4,88 (m, 1H), 4,64-4,58 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,28-3,23 (m, 2H), 2,97-2,86 (m, 4H), 2,46-2,40 (m, 2H), 0,89 (t, 3H)
(Etapa 4) Preparación de 2-(4-{2-[(2.3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-[(1-etilazetidin-3-il)oxi]-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4.5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 6 8 )
Mediante el uso del compuesto 6 8 -c (37 mg, 0,086 mmol) en lugar del compuesto 62-e, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 6 del Ejemplo 10-2 para obtener el compuesto del título 6 8 como un sólido blanco. ( 1 2 mg, 26 %).
MS m/z: 541 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 8 ppm: 8,54 (s, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,23-7,13 (m, 4H), 5,11 (d, 2H), 4,93­ 4,89 (m, 1H), 4,75-4,59 (m, 3H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,82-3,79 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,28-3,23 (m, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,93-2,73 (m, 4H), 2,50-2,44 (m, 2H), 0,87 (t, 3H)
[Ejemplo 10-9] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piperidin-4-iloxi)-1H -pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 69)
Figure imgf000097_0001
Mediante el uso de terc-butil 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato en lugar de 1-N-terc-butoxicarbonil-3-hidroxiazetidina, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 10-2 para obtener el compuesto del título 69.
MS m/z: 541 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), ó ppm: 8,89 (br 1H), 8,76 (br, 1H), 8,60 (s, 2H), 7,98-7,68 (m, 2H), 7,26-7,12 (m, 4H), 5,34 (d, 2H), 4,88-4,61 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 3,44 (dd, 2H), 3,04-3,22 (m, 4H), 2,96-2,71 (m, 4H), 2,18-2,10 (m, 2H), 2,00-1,88 (m, 2H)
[Ejemplo 10-10] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5-il}etan -1-ona (compuesto 70)
Figure imgf000097_0002
Mediante el uso del compuesto 69 en lugar del compuesto 68-a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 2 del Ejemplo 10-8 para obtener el compuesto del título 70.
MS m/z: 569 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), ó ppm: 8,55 (s, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,28-7,12 (m, 4H), 5,11 (d, 2H), 4,79­ 4,58 (m, 4H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,34-3,22 (m, 6H), 2,94-2,71 (m, 6H), 2,06 (m, 2H), 1,96-1,78 (m, 2H), 1,24 (m, 3H) [Ejemplo 10-11] Preparación de 2-(3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]oxi}-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden- 2-il)amino]pirimidin-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)-1 -{1 H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 71)
Figure imgf000097_0003
Mediante el uso de trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo en lugar de bromoetano, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 10-10 para obtener el compuesto del título 71.
MS m/z: 605 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 8,543 (s, 2H), 7,514 (d, 1H), 7,245-7,160 (m, 4H), 6,033-5,732 (m, 1H), 5,483 (d, 1H), 4,933 (d, 2H), 4,847-4,694 (m, 4H), 3,962-3,832 (m, 2H), 3,435-3,379 (m, 2H), 2,926-2,842 (m, 4H), 2,787-2,702 (m, 4H), 2,536-2,490 (m, 2H), 2,040-1,888 (m, 4H).
[Ejemplo 10-12] Preparación de ácido 4-{[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo- 2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)oxi]metil}benzoico (compuesto 72)
Figure imgf000098_0001
(Etapa 1) Preparación de metil 4-(bromometil)benzoato (compuesto 72-a)
A una solución de metil 4-(hidroximetil)benzoato (1,0 g, 6,0 mmol) en benceno (40 mL) se le añadió trifenilfosfina (3,2 g, 12,0 mmol) y tetrabromuro de carbono (4,0 g, 12,0 mmol) en orden a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Una vez terminada la reacción, se añadió n-hexano (60 mL) y la masa insoluble se eliminó por filtración. Luego el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano =1: 9) para obtener el compuesto del título 72-a como un sólido blanco (1,07 g, 78 %).
MS m/z: 230 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,02 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,92 (s, 3H)
(Etapa 2) Preparación de ácido 4-{[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)oxilmetil}benzoico (compuesto 72) Mediante el uso del compuesto 72-a en lugar de bromoetano, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 10-1 y la Etapa 5 del Ejemplo 10-2 para obtener el compuesto del título 72.
MS m/z: 592 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,64-8,59 (m, 2H), 8,05-7,93 (m, 3H), 7,59 (t, 2H), 7,25-7,12 (m, 4H), 5,38­ 5,30 (m, 2H), 5,18-5,13 (m, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,69-4,60 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 2,94-2,84 (m, 4H)
[Ejemplo 10-13] Preparación de ácido 2-[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2 -{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)oxi]acético (compuesto 73)
Figure imgf000099_0001
(Etapa 1) Preparación de 1-[3-(oxan-2-iloxi)-1H-pirazol-1-il]etan-1-ona (compuesto 73-a)
A una solución del compuesto im-8 (1,0 g, 7,9 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se añadió ácido ptoluenosulfónico (0,4 g, 1,6 mmol) y 2',4'-dihidroxiacetofenona (2,2 mL, 23,8 mmol) en orden, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se calentó hasta 40°C y se agitó durante 4 horas. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 2: 8) para obtener el compuesto del título 73-a como un líquido marrón claro (0,5 g, 30 %).
MS m/z: 211 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,10 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,74(t, 1H), 3,97-3,49 (m, 3H), 2,61 (s, 2H), 2,03-1,51(m, 6H)
(Etapa 2) Preparación de 4-yodo-3-(oxan-2-iloxi)-1H-pirazol (compuesto 73-b)
Mediante el uso del compuesto 73-a (0,5 g, 2,4 mmol) en lugar del compuesto 61-a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 2 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 73-b como un líquido marrón claro (0,68 g, 96 %).
MS m/z: 295 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 10,07 (bs, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,82-5,81 (m, 1H) 4,06-3,50 (m, 2H), 2,01-1,52(m, 6H)
(Etapa 3) Preparación de terc-butil 2-[4-yodo-3-(oxan-2-iloxi)-1H-pirazol-1-il]acetato (compuesto 73-c) Mediante el uso del compuesto 73-b (0,68 g, 2,41 mmol) en lugar del compuesto 61-b, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 3 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 73-c como un sólido blanco (0,29 g, 29 %).
MS m/z: 409 [M+1]+
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 7,32 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,71-4,57 (m, 2H), 4,05-3,99 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 2,66-2,05(m, 6H), 1,46 (s, 9H)
(Etapa 4) Preparación de terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(oxan-2-iloxi)-1H-pirazol-1-il)acetato (compuesto 73-d)
Mediante el uso del compuesto 73-c (0,29 g, 0,70 mmol) en lugar del compuesto 61-c, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 4 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 73-d como un sólido amarillo (0,28 g, 81 %).
MS m/z: 492 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 8,58(s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,24-7,17 (m, 4H), 5,97 (s, 1H), 5,51 (d, 1H), 4,89-4,84 (m, 1H), 4,83-4,49 (m, 2H), 3,90-3,79 (m, 1H), 3,79-3,66(m, 1H), 3,55-3,35 (m, 3H), 2,93-2,83 (m, 3H), 1,97-1,63 (m, 6H), 1,48 (s, 9H)
(Etapa 5) Preparación de terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-hidroxi-1H-pirazol- 1-il)acetato (compuesto 73-e)
A una solución del compuesto 73-d (0,28 g, 0,57 mmol) en metanol (1 mL) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (0,4 g, 1,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se eliminó el solvente, se filtró el sólido resultante, se lavó con éter dietílico y se secó para proporcionar el compuesto del título 73-e como un sólido blanco (0,18 g, 78 %).
MS m/z: 408 [M+1]+
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 8 ppm: 8,54 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,23-7,12 (m, 4H), 4,69-4,58 (m, 3H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,31-3,22 (m, 2H), 2,94-2,86 (m, 2H), 1,43 (s, 9H)
(Etapa 6) Preparación de etil 2-({1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo]-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino] pirimidina-5-il}-1H-pirazol-3-il}oxi)acetato (compuesto 73-f)
A una solución del compuesto 73-e (0,14 g, 0,35 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadió bromoacetato de etilo (0,04 mL, 0,35 mol) y carbonato de potasio (72 mg, 0,53 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (50 mL), se añadió y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:1) para obtener el compuesto del título 73-f como un sólido marrón oscuro (92 mg, 53 %).
MS m/z: 494 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 8,58 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,25-7,16 (m, 4H), 5,43 (d, 1H), 4,84-4,80 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,27-4,21 (m, 2H), 3,41 (dd, 2H), 2,89 (dd, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,27 (t, 3H)
(Etapa 7) Preparación de ácido 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-1H-pirazol-1-il)acético (compuesto 73-g)
Mediante el uso del compuesto 73-f (92 mg, 0,19 mmol) en lugar del compuesto 61-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 73-g como un sólido amarillo (72 mg, 90 %).
MS m/z: 438 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 8 ppm: 8,60 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (brs, 1H), 7,23-7,13 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,65-4,65 (m, 1H), 3,27 (dd, 2H), 2,59 (dd, 2H), 1,20 (t, 3H)
(Etapa 8) Preparación de etil '2-[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2 -{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)oxi]acetato (compuesto 73-h)
Mediante el uso del compuesto 73-g (72 mg, 0,16 mmol) en lugar del compuesto 61-e, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 6 del Ejemplo 10-1 para obtener cuantitativamente (95 mg) el compuesto del título 73-h como un sólido amarillo.
MS m/z: 544 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 8 ppm: 8,56 (s, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,24-7,15 (m, 4H), 5,54 (d, 1H), 4,90 (d, 2H), 4,82-4,72 (m, 5H), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,95-3,81 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,40 (dd, 2H), 2,88 (m, 4H), 1,27 (t, 3H)
(Etapa 9) Preparación de ácido 2-[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)oxi]acético (compuesto 73)
Mediante el uso del compuesto 73-h (95 mg, 0,18 mmol) en lugar del compuesto 62-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 10-2 para obtener el compuesto del título 73 como un sólido amarillo claro (20 mg, 22 %).
MS m/z: 516 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,67-8,58 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,22-7,13 (m, 4H), 5,09 (d, 1H), 4,73-4,58 (m, 2H), 4,43-4,29 (m, 4H), 4,11-3,81 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 2H), 2,92-2,73 (m, 4H)
[Ejemplo 10-14] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(dimetilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 74)
Figure imgf000101_0001
(Etapa 1) Preparación de N,N-dimetil-1H-pirazol-3-amina (compuesto 74-a)
A una solución de 3-aminopirazol (1,57 g, 0,019 mol) en metanol (50 mL) se añadió paraformaldehído (1,70 g, 0,057 mol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar de nuevo hasta 0°C, se añadió cianoborohidruro de sodio (3,56 g, 0,057 mol) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 6 : 4 ) para obtener el compuesto del título 74-a como un líquido marrón claro (0,64 g, 30 %).
MS m/z: 112 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,72 (bs, 1H), 7,37 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 2,88 (s, 6H)
(Etapa 2) Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(dimetilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 74)
Mediante el uso del compuesto 74-a (0,37 g, 3,36 mmol) en lugar del compuesto 61-a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 2 al Etapa 6 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 74 como un sólido blanco (23 mg, rendimiento en 5 etapas del 3 %).
MS m/z: 485 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,46 (s, 2H),7,44 (d, 1H), 7,25-7,16 (m, 4H), 5,57 (d, 1H), 5,08(d, 2H), 4,84-4,71 (m, 3H), 3,94-3,91 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,41 (dd, 2H), 2,91 (dd, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,72 (s, 6H)
[Ejemplo 10-15] Preparación de ácido 4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2-{1H, 4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (compuesto 75)
Figure imgf000101_0002
(Etapa 1) Preparación de etil 4-yodo-1H-pirazol-3-carboxilato (compuesto 75-a)
A una solución de pirazol-3-carboxilato de etilo (1,00 g, 7,14 mmol) en acetonitrilo (28 mL) se le añadió N-yodosuccinimida (1,77 g, 7,85 mmol) y ácido trifluoroacético (0,16 mL, 2,14 mmol) en orden, y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Y la capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso al 5% y agua destilada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 4 : 6 ) para obtener el compuesto del título 75-a como un sólido amarillo (1,69 g, 89%).
MS m/z: 267 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), ó ppm: 12,067 (s, 1H), 7,805 (s, 1H), 4,477-4,424 (q, 2H), 1,468-1,431 (t, 3H) ppm (Etapa 2) Preparación de ácido4-(2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2-(1H,4H,5H,6H,7H -[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-carboxílico (compuesto 75)
Mediante el uso del compuesto 75-a (1,69 g, 6,35 mmol) en lugar del compuesto 61-b, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 3 al Etapa 6 del Ejemplo 10-1 y la Etapa 5 del Ejemplo 10. -2 para obtener el compuesto del título 75.
MS m/z: 592 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), ó ppm: 8,381 (s, 2H), 7,921 (d, 1H), 7,518 (d, 1H), 7,225-7,124 (m, 4H), 5,394 (d, 2H), 4,773 (s, 1H), 4,679-4,588 (m, 2H), 3,828 (m, 2H), 3,283-3,225 (m, 2H), 2,930-2,746 (m, 6H) ppm
[Ejemplo 10-16] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piperidin-1-carbonilo) -1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 76)
Figure imgf000102_0001
A una solución del compuesto 73 (26 mg, 0,054 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se añadió piperidina (11,0 pl, 0,11 mmol), seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il oxi-tripirrolidinofosfonio (42 mg, 0,081 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (47,0 pL, 0,27 mmol) en orden a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 5:95) para obtener el compuesto del título 76 como un sólido blanco (15 mg, 51 %).
MS m/z: 553 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), ó ppm: 8,354 (s, 2H), 8,029 (d, 1H), 7,556 (d, 1H), 7,225-7,128 (m, 4H), 5,338 (d, 2H), 4,729 (d, 2H), 4,641-4,570 (m, 1H), 3,830 (m, 2H), 3,583 (m, 2H), 3,312-3,222 (m, 4H), 2,920-2,731 (m, 4H), 1,564-1,492 (m, 4H), 1,308-1,235 (m, 2H) ppm
[Ejemplo 10-17] Preparación de clorhidrato de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piperazin-1-carbonil) -1 H-pirazol-1 -il)-1 -{1 H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 77)
Figure imgf000102_0002
Mediante el uso de 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina en lugar de piperidina, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 10-16 y la Etapa 7 del Ejemplo 10-2 para obtener el compuesto del título 77.
MS m/z: 554 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,954 (m, 2H), 8,408 (s, 2H), 8,056 (d, 1H), 7,614 (d, 1H), 7,229-7,132 (m, 4H), 5,372 (d, 2H), 4,779 (s, 1H), 4,682-4,614 (m, 2H), 3,829-3,783 (m, 6H), 3,284-3,226 (m, 2H), 3,164-3,085 (m, 4H), 2,936-2,748 (m, 6H) ppm
[Ejemplo 11-1] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-5-etil-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5-il}etan-1-ona (compuesto 78)
Figure imgf000103_0001
(Etapa 1) Preparación de (1E)-1-(dimetilamino)pent-1-en-3-ona (compuesto 78-a)
Una mezcla de 2-butanona (10 mL, 0,11 mol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (10 mL, 0,075 mol) se agitó durante 9 horas a 110°C. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó para obtener el compuesto del título 78-a (8,3 g, 86 %).
MS m/z: 128 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 7,47 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 0,95 (t, 3H) (Etapa 2) Preparación de 3-etil-1H-pirazol (compuesto 78-b)
A una solución del compuesto 78-a (8,3 g, 0,065 mol) en etanol (20 mL) se le añadió hidrato de hidrazina (4,9 mL, 0,098 mol) con agitación y la mezcla se agitó a reflujo durante 15 horas. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó para obtener cuantitativamente (6,2 g) el compuesto del título 78-b como un líquido amarillo.
MS m/z: 97 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 7,50 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 2,72 (m, 2H), 1,29 (t, 3H)
(Etapa 3) Preparación de 1-(3-etil-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (compuesto 78-c)
Mediante el uso del compuesto 78-b (6,2 g, 0,065 mol) en lugar del compuesto im-8-a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 2 del Ejemplo de preparación 8 para obtener el compuesto del título 78-c como un líquido amarillo (1,8 g, 20 %).
MS m/z: 139 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 8,15 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 2,73-2,65 (m, 5H), 1,27 (t, 3H)
(Etapa 4) Preparación de 3-etil-4-yodo-1H-pirazol (compuesto 78-d)
Mediante el uso del compuesto 78-c (1,8 g, 0,013 mol) en lugar del compuesto 61-a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 2 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 78-d cuantitativamente (2,9 g).
MS m/z: 223 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz), 8 ppm: 7,55 (s, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,29 (t, 3H)
(Etapa 5) Preparación de terc-butil 2-(3-etil-4-yodo-1H-pirazol-1-il)acetato (compuesto 78-e) y terc-butil 2-(5-etil-4-yodo-1H-pirazol-1-il)acetato (compuesto 78-f
Mediante el uso del compuesto 78-d (2,9 g, 0,013 mol) en lugar del compuesto 61-b, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 3 del Ejemplo 10-1 para obtener una mezcla de los compuestos del título 78- e y 78-f como un líquido amarillo (3,5 g, 80 %), que luego se usó para la siguiente reacción sin más purificación.
(Etapa 6) Preparación de terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-etil-1H-pirazol- 1-il)acetato (compuesto 78-g) y terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-5-etil-1H-pirazol-1-il)acetato (compuesto 78-h)
Mediante el uso de la mezcla de los compuestos 78-e y 78-f (0,65 g, 1,93 mmol) en lugar del compuesto 61-c, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 4 del Ejemplo 10-1, y luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 2: 8) para obtener los compuestos del título como un sólido marrón cada uno.
El compuesto 78-g : terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-etil-1H-pirazol- 1-il)acetato (0,36 g)
MS m/z: 420 [M+1]+
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), 8 ppm: 8,32 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,24-7,16 (m, 4H), 5,35 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,42 (dd, 2H), 2,92 (dd, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,24 (t, 3H)
El compuesto 78-h : terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-5-etil-1H-pirazol- 1-il)acetato (0,094 g)
MS m/z: 420 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 8 ppm: 8,41 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 4H), 5,35 (d, 1H), 4,86-4,78 (m, 3H), 3,43 (dd, 2H), 2,92 (dd, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,19 (t, 3H)
(Etapa 7) Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-5-etil-1H-pirazol-1-ilo)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 78)
Mediante el uso del compuesto 78-h (0,094 g, 0,22 mmol), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 y la Etapa 6 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 78 como un sólido beis (45 mg, 43 %). MS m/z: 470 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 8 ppm: 8,36 (s, 2H), 7,58-7,57 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,25-7,13 (m, 4H), 5,28-5,26 (m, 2H), 4,83-4,60 (m, 3H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,26 (dd, 2H), 2,76-2,61 (m, 6H), 1,08 (t, 3H)
[Ejemplo 11-2] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-etil-1H-pirazol-1 -il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5-il}etan-1-ona (compuesto 79)
Figure imgf000105_0001
Mediante el uso del compuesto 78-g (0,36 g, 0,86 mmol) en lugar del compuesto 78-h, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 7 del Ejemplo 11 para sintetizar el compuesto del título 79 (24 mg, 38 %).
MS m/z: 470 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,35 (s, 2H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,23-7,13 (m, 4H), 5,23-5,19 (m, 2H), 4,77-4,60 (m, 3H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,26 (dd, 2H), 3,94-2,71 (m, 4H), 2,68-2,61 (m, 2H), 1,18-1,11 (m, 3H) [Ejemplo 12-1] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(morfolin-4-ilmetil) -1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 80)
Figure imgf000105_0002
(Etapa 1) Preparación de terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(morfolin-4-ilmetilo) -1H-pirazol-1-il)acetato (compuesto 80-a)
A una solución del compuesto im-9a (0,19 g, 0,44 mmol) en metanol (4 mL) se le añadió morfolina (0,07 mL, 0,66 mmol), cianoborohidruro de sodio (50 mg, 0,79 mmol) y ácido acético (0,03 mL, 0,44 mmol) en orden, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de retirar el solvente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua destilada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 1:99) para obtener el compuesto del título 80-a como un sólido blanco (0,14 g, 64 %).
MS m/z: 491 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,55 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 4H), 5,35 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,69 (t, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,42 (dd, 2H), 2,91 (dd, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,48 (s, 9H)
(Etapa 2) Preparación de ácido 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(morfolin-4-ilmetil)-1H -pirazol-1-il)acético (compuesto 80-b)
Mediante el uso del compuesto 80-a (0,14 g, 0,28 mmol) en lugar del compuesto 61-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 80-b como un sólido blanco (90 mg, 73 %).
MS m/z: 435 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 10,56 (br, 1H), 8,40 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (br, 1H), 7,22-7,13 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,96-3,64 (m, 4H), 3,28-3,08 (m, 6H), 2,92 (dd, 2H)
(Etapa 3) Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(morfolin-4-ilmetil)-1H -pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 80)
Mediante el uso del compuesto 80-b (230 mg, 0,28 mmol) en lugar del compuesto 61-e, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 6 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 80 como un sólido blanco (80mg, 53 %).
MS m/z: 541 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 6 ppm: 8,56 (s, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,23-7,13 (m, 4H), 5,25 (d, 2H), 4,79­ 4,61 (m, 3H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,26 (dd, 2H), 2,94-2,71 (m, 4H), 2,36 (m, 4H)
[Ejemplo 12-2] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il]-3-(piperidin-1-ilmetil) -1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 81)
Figure imgf000106_0001
Mediante el uso de piperidina en lugar de morfolina, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 12-1 para obtener el compuesto del título 81 como un sólido blanco.
MS m/z: 539 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), 6 ppm: 8,47 (br, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,27-7,15 (m, 4H), 5,44 (dd, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,89­ 4,72 (m, 3H), 3,91 (dt, 2H), 3,55 (br, 2H), 3,42 (dd, 2H), 2,94-2,81 (m, 4H), 2,49 (br, 4H), 1,59 (br, 4H), 1,25 (br, 2H) [Ejemplo 12-3] Preparación de 4-[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2 -{1H,4H,5H,6 H,7H-
Figure imgf000106_0002
Mediante el uso de 2-piperazinona en lugar de morfolina, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 12-1 para obtener el compuesto del título 82 como un sólido blanco.
MS m/z: 554 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 6 ppm: 8,53 (s, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,28-7,13 (m, 4H), 5,27 (d, 2H), 4,79-4,58 (m, 3H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,280 (dd, 2H), 3,12-3,06 (m, 2H), 2,96-2,41 (m, 6H), 2,59-2,52 (m, 2H)
[Ejemplo 12-4] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(2,3-dihidro- 1H-indol-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5- il} etan-1-ona (compuesto 83)
Figure imgf000107_0001
Mediante el uso de 2,3-dihidro-1H-indol en lugar de morfolina, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 12-1 para obtener el compuesto del título 83 como un sólido blanco.
MS m/z: 573 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), ó ppm: 13,12 (br, 1H), 8,41 (s, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,24-7,14 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,67 (t, 1H), 6,59-6,56 (m, 1H), 5,53 (d, 1H), 5,18-5,12 (m, 2H), 4,82-4,68 (m, 3H), 4,22 (d, 2H), 3,94-3,79 (m, 2H), 3,49 (dd, 2H), 3,28-3,22 (m, 2H), 3,92-3,78 (m, 6H)
[Ejemplo 12-5] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin- 5-il}etan-1-ona (compuesto 84)
Figure imgf000107_0002
Mediante el uso de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de morfolina, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 12-1 para obtener el compuesto del título 84 como un sólido blanco.
MS m/z: 587 [M+1]+
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), ó ppm: 8,548 (s, 2H), 7,609 (s, 1H), 7,236-7,154 (m, 4H), 7,097-6,982 (m, 4H), 5,387 (d, 1H), 5,134 (d, 2H), 4,864-4,780 (m, 3H), 3,995-3,893 (m, 2H), 3,678-3,661 (m, 4H), 3,420-3,361 (m, 2H), 2,915-2,781 (m, 8H) ppm
[Ejemplo 12-6] Preparación de 2-{3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il}-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]piridin-5- il}etan-1-ona hidrofluoruro (compuesto 85)
Figure imgf000107_0003
Mediante el uso de 4,4-difluoropiperidina en lugar de morfolina, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 12-1 para obtener el compuesto del título 85 como un sólido blanco.
MS m/z: 575 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), ó ppm: 8,50 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,26-7,17 (m, 4H), 5,49 (d, 1H), 5,15 (d, 2H), 4,86-4,74 (m, 3H), 3,98-3,84 (m, 2H), 3,45-3,39 (dd, 2H), 2,94-2,85 (m, 4H), 2,59 (s, 4H), 1,99-1,82 (m, 4H)
[Ejemplo 12-7] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-[(4-fenil-1,2,3,6-tetra hidropiridin-1-il)metil]-1H-pirazol-1-il)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4, 5-c ]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 86)
Figure imgf000108_0001
Mediante el uso de 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de morfolina, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 12-1 para obtener el compuesto del título 86 como un sólido blanco.
MS m/z: 613[M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), ó ppm: 8,578 (s, 2H), 7,944 (d, 1H), 7,436-7,118 (m, 9H), 6,161 (s, 1H), 5,278 (d, 2H), 4,793 (s, 1H), 4,685-4,549 (m, 3H), 3,832 (m, 2H), 3,543 (s, 2H), 3,269-3,211 (m, 2H), 3,096 (m, 2H), 2,887­ 2,869 (m, 2H), 2,743 (m, 2H), 2,668 (m, 2H), 2,426 (m, 2H) ppm
[Ejemplo 12-8] Preparación de 4-[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2 -{1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)metilo ]-1-metilpiperazin-2-ona (compuesto 87)
Figure imgf000108_0002
Mediante el uso de 1-metilpiperazina-2-ona en lugar de morfolina, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 12-1 para obtener el compuesto del título 87 como un sólido blanco.
MS m/z: 568 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), ó ppm: 8,454 (s, 2H), 7,606 (d, 1H), 7,223-7,173 (m, 4H), 5,702 (m, 1H), 5,140 (s, 2H), 4,796-4,746 (m, 3H), 3,916-3,813 (m, 2H), 3,565 (s, 2H), 3,428-3,376 (m, 2H), 3,301 (s, 2H), 3,184-3,146 (m, 2H), 2,919-2,748 (m, 5H) ppm
[Ejemplo 12-9] Preparación de 1-[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2 -{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)metil]piperazin-2-ona (compuesto 88)
Figure imgf000109_0001
(Etapa 1) Preparación de terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(hidroximetil)-1H- pirazol-1-il)acetato (compuesto 88-a)
A una solución del compuesto im-9a (0,30 g, 0,72 mmol) en metanol (5 mL) se le añadió borohidruro de sodio (40 mg, 1,07 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se terminó la reacción al añadir agua helada y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua destilada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título 88-a como un sólido marrón (0,30 g, 99 %).
MS m/z: 422 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,44 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,24-7,16 (m, 4H), 5,75 (d, 1H), 4,91-4,80 (m, 3H), 4,70 (s 2H), 3,41 (dd, 2H), 2,91 (dd, 2H), 1,49 (s, 9H)
(Etapa 2) Preparación de terc-butil 2-[3-(bromometil)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H- pirazol-1-il]acetato (compuesto 88-b)
A una solución del compuesto 88-a (0,30 g, 0,72 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se le añadió tetrabromuro de carbono (0,33 g, 0,98 mmol) y trifenilfosfina (0,26 g, 0,98 mol) en orden a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se eliminó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 3: 7 ^ 4: 6) para obtener el compuesto del título 88-b como un sólido amarillo. (0,24 g, 69 %).
MS m/z: 485 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,44 (s, 2H), 4,49 (s, 1H), 7,23-7,17 (m, 4H), 5,60 (d, 1H), 4,85-4,82 (m, 3H), 4,52 (s, 2H), 3,43 (dd, 2H), 2,92(dd, 2H), 1,49 (s, 9H)
(Etapa 3) Preparación de bencil 4-({1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo]-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino] pirimidin-5-il}-1H-pirazol-3-il}metil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato (compuesto 88-c)
A una solución de 4-benciloxicarbonilpiperazina-2-ona (63 mg, 0,27 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadió hidruro de sodio (11 mg, 0,48 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de enfriar de nuevo hasta 0 °C, se le añadió gota a gota una solución del compuesto 88-b (0,12 g, 0,25 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se terminó al agregar agua destilada (25 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1 : 1 ^ acetato de etilo) para obtener el compuesto del título 88-c como un líquido amarillo (20 mg, 13 %).
MS m/z: 638 [M+1]+
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 8,28 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,34-7,31 (m, 5H), 7,23-7,16 (m, 4H), 5,43 (d, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,83-4,75 (m, 5H), 4,12 (s, 2H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,43-3,33 (m, 4H), 2,89 (dd, 2H), 1,49 (s, 9H)
(Etapa 4) Preparación de ácido2-[3-({4-[(benciloxi)carbonil]-2-oxopiperazina-1-il}metil)-4-{2-[(2.3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina -5-il}-1H-pirazol-1-il]acético (compuesto 88-d)
Mediante el uso del compuesto 88-c (35 mg, 0,055 mmol) en lugar del compuesto 61-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 88-d como un líquido marrón (38 mg).
MS m/z: 582[M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 7,34 (s, 5H), 7,21-7,19 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 4,90 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,63-3,38 (m, 6H), 3,09-3,03 (m, 2H)
(Etapa 5) Preparación de bencil 4-[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2-{1 H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)metil]-3-oxopiperazn-1-carboxilato (compuesto 88-e)
Mediante el uso del compuesto 88-d (38 mg, 0,067 mmol) en lugar del compuesto 61-e, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 6 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 88-e como un sólido amarillo (25 mg, 54 %).
MS m/z: 688[M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,27 (d, 2H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,34 (bs, 5H), 7,24-7,16 (m, 4H), 5,49 (s, 1H), 5,14-5,08 (m, 4H), 4,81-4,68 (m, 5H), 4,03-3,82 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,39 (dd, 2H), 3,30-3,25 (m, 2H), 2,90-2,86 (m, 4H)
(Etapa 6) Preparación de 1-[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)metil]piperazin-2-ona (compuesto 88)
A una solución del compuesto 88-e (25 mg, 0,036 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se le añadió Pd/C (10 % en peso, 20 mg) y la mezcla se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente bajo presión de hidrógeno (1 atm). Una vez terminada la reacción, el catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 2:8) para obtener el compuesto del título 88 como un sólido blanco (4 mg, 20 %). MS m/z: 554 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,33 (s, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,22-7,14 (m, 4H), 5,29 (d, 2H), 4,77­ 4,59 (m, 5H), 3,83 (d, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,16-3,10 (m, 2H), 2,97-2,87 (m, 4H), 2,73-2,67 (m, 2H) [Ejemplo 12-10] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piperazin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 89)
Figure imgf000110_0001
(Etapa 1) Preparación de terc-butil 4-[(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-etoxi- 2-oxoetilo)-1H-pirazol-3-il)metil]piperazin-1-carboxilato (compuesto 89-a)
Mediante el uso de 1-(terc-butoxicarbonil) piperazina (0,29 g, 1,53 mmol) en lugar de morfolina y mediante el uso del compuesto im-9b (0,40 g, 1,02 mmol) en lugar del compuesto im-9a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 1 del Ejemplo 12-1 para obtener el compuesto del título 89-a como un sólido blanco (0,37 g, 65 %).
MS m/z: 562 [M+1]+
1H NMR (CDCI3 , 400 MHz), 5 ppm: 8,53 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 4H), 5,41 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,86-4,81 (m, 1H), 4,28-4,23 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,45-3,37 (m, 6H), 2,91 (dd, 2H), 2,43 (s, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,29-1,24 (m, 3H)
(Etapa 2) Preparación de ácido 2-[3-({4-[(terc-butoxi)carbonil]piperazin-1-il}metil)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2 -il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il]acético (compuesto 89-b)
Mediante el uso del compuesto 89-a (45 mg, 0,08 mmol) en lugar del compuesto 61-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 10-2 para obtener el compuesto del título 89-b cuantitativamente (46 miligramos).
MS m/z: 534 [M+1]+
1H NMR (CD3OD, 400 MHz), 5 ppm: 8,63 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,23-7,13 (m, 4H), 4,76-4,73 (m, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,41-3,33 (m, 6H), 2,94 (dd, 2H), 2,46-2,41 (m, 4H), 1,46 (s, 8H)
(Etapa 3) Preparación de terc-butil 4-[4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2 -{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)metil]piperazin-1-carboxilato (compuesto 89-c) Mediante el uso del compuesto 89-b (46 mg, 0,08 mmol) en lugar del compuesto 61-e, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 6 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 89-c como un sólido blanco (28 mg, 55 %).
MS m/z: 640 [M+1]+
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), 5 ppm: 8,51 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,24-7,17 (m, 4H), 5,44 (d, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,84-4,79 (m, 3H), 3,97-3,86 (m, 2H), 3,52-3,49 (m, 3H), 3,45-3,39 (m, 6H), 2,93-2,85 (m, 4H), 2,43-2,39 (m, 4H), 1,45 (s, 9H) (Etapa 4) Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piperazin-1-ilmetil)-1H -pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 89)
Mediante el uso del compuesto 89-c (28 mg, 0,044 mmol) en lugar del compuesto 62-f, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 7 del Ejemplo 10-e para obtener el compuesto del título 89 como un sólido blanco. (21 mg, 83 %).
MS m/z: 540 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 9,64 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 8,05-8,03 (m, 2H), 7,25-7,15 (m, 4H), 5,40-5,36 (m, 2H), 4,80-4,69 (m, 3H), 3,85-3,83 (m, 2H), 3,41-3,17 (m, 10 H), 2,98-2,74 (m, 4H)
[Ejemplo 12-11] Preparación de 2-[3-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona. HCl (compuesto 90)
Figure imgf000111_0001
Mediante el uso de 1-terc-butoxicarbonil homopiperazina en lugar de 1-(terc-butoxicarbonil) piperazina, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 12-10 para obtener el compuesto del título 90 como un sólido blanco.
MS m/z: 554 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 11,06 (br, 1H), 9,53-9,49 (m, 2H), 8,48 (s, 2H), 8,09-7,88 (m, 2H), 7,25-7,15 (m, 4H), 5,76-5,37 (m, 2H), 4,81-4,62 (m, 3H), 4,45 (br, 2H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,79-3,48 (m, 8H), 3,31-3,12 (m, 4H), 2,99-2,73 (m, 4H), 2,12 (br, 2H)
[Ejemplo 12-12] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-y1}-3-[(4-etilpiperazin-1-il) metil]-1 H-pirazol-1 -il)-1 -{1 H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1 -ona (compuesto 91)
Figure imgf000112_0001
(Etapa 1) Preparación de etil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piperazin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)acetato (compuesto 91-a)
Mediante el uso del compuesto 89-a (0,18 g, 0,32 mmol) en lugar del compuesto 62-f, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 7 del Ejemplo 10-2 para obtener el compuesto del título 91-a como un sólido beis cuantitativamente (0,20 g).
MS m/z: 462 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 9,65 (br, 2H), 8,53 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (br, 1H), 7,25-7,15 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,58-4,22 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,54-3,24 (m, 11H), 2,61 (dd, 2H), 1,23 (t, 3H)
(Etapa 2) Preparación de etil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3[(4-etilpiperazin-1-il) metil]-1H-pirazol-1-il)acetato (compuesto 91-b)
Mediante el uso del compuesto 91-a (0,20 g, 0,32 mmol) en lugar del compuesto 68-a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 2 del Ejemplo 10-8 para obtener el compuesto del título 91-b como un sólido amarillo (0,10 g, 66 %).
MS m/z: 490 [M+1]+
(Etapa 3) Preparación de ácido2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-[(4-etilpiperazin-1-il) metil]-1H-pirazol-1-il)acético (compuesto 91-c)
Mediante el uso del compuesto 91-b (0,10 g, 0,21 mmol) en lugar del compuesto 62-d, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 10-2 para obtener el compuesto del título 91-c cuantitativamente (0,13 g).
MS m/z: 462 [M+1]+
(Etapa 4) Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-[(4-etilpiperazin-1-il) metilo]-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 91)
Mediante el uso del compuesto 91-c (0,13 g, 0,21 mmol) en lugar del compuesto 61-e, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 6 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 91 como un sólido blanco (36 mg, 30 %).
MS m/z: 568 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,54 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,25-7,14 (m, 4H), 5,39-5,32 (m, 1H), 5,10 (d, 2H), 4,83-4,79 (m, 3H), 3,91 (m, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,42 (dd, 2H), 2,94-2,84 (m, 4H), 2,71-2,32 (m, 10H), 1,14-1,05 (m, 3H) [Ejemplo 12-13] Preparación de 2-(3-{[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]metil}-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden- 2-il) amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 92)
Figure imgf000113_0001
Mediante el uso de trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo en lugar de bromoetano, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en la Etapa 2 al Etapa 4 del Ejemplo 12-12 para obtener el compuesto del título 92.
MS m/z: 604 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,51 (s, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,25-7,17 (m, 4H), 6,02-5,72 (m, 1H), 5,55-5,52 (m, 1H), 5,14 (d, 2H), 4,91-4,74 (m, 3H), 3,95 (t, 1H), 3,84 (t, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,42 (dd, 2H), 2,94-2,84 (m, 4H), 2,76­ 2,67 (m, 2H), 2,58 (bs, 8H)
[Ejemplo 12-14] 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5-il}etan-1-ona (compuesto 93)
Figure imgf000113_0002
(Etapa 1) Preparación de 2-(1H-Pirazol-3-il)etanol(compuesto 93-a)
De acuerdo con un método bien conocido (documentos núms. WO 2013164321, WO 2007034277), se sintetizó el compuesto del título 93-a.
MS m/z: 113 [M+1]+
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 7,49(d, 1H), 6,15(d, 1H), 3,91(t, 2H), 2,92(t, 2H)
(Etapa 2) Preparación de 3-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-1H-pirazol (compuesto 93-b)
A una solución del compuesto 93-a (0,60 g, 5,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se le añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (2,43 g, 16,0 mmol) e imidazol (1,83 g, 26,8 mmol) en orden, la mezcla se agitó durante 13 horas a temperatura ambiente. La reacción se terminó al agregar agua destilada (20 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1 : 9 ) para obtener cuantitativamente (1,2 g) el compuesto del título 93-b como un líquido incoloro.
MS m/z: 227 [M+1]+
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), 5 ppm: 7,47(d, 1H), 6,09(d, 1H), 3,87(t, 2H), 2,88(t, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,04 (s, 6H) (Etapa 3) Preparación de 1-(3-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxiletil}-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona(compuesto 93-c)
A la solución del compuesto 93-b (1,2 g, 5,5 mmol) en piridina (3 mL) se le añadió lentamente una solución de anhídrido acético (0,63 mL, 6,62 mmol) en piridina (3 mL) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se eliminó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 5: 95) para obtener el compuesto del título 93-c como un líquido amarillo (0,76 g, 51 %).
MS m/z: 269 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), 5 ppm: 8,15 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 3,90 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,67 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 6H)
(Etapa 4) Preparación de etil 2-(1-acetil-1H-pirazol-3-il)metanosulfonato (compuesto 93-d)
A una solución del compuesto 93-c (0,76 g, 2,83 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se añadió una solución de dioxano de cloruro de hidrógeno 4 N (2 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego, se eliminó el solvente y el residuo se disolvió nuevamente en cloruro de metileno (5 mL). A la mezcla de reacción se le añadió trietilamina (1,2 mL, 8,5 milimoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,33 mL, 4,24 milimoles) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua destilada (50 mL) y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 3:7) para obtener el compuesto del título 93-d como un líquido amarillo (0,29 g, 44 %).
MS m/z: 233 [M+1]+
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), 5 ppm: 8,19 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,56 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,67 (s, 3H) (Etapa 5) Preparación de 4-[2-(1H-pirazol-3-il)etil]morfolina (compuesto 93-e)
A una solución del compuesto 93-d (0,29 g, 1,25 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se le añadió trietilamina (0,35 mL, 2,5 mmol) y morfolina (0,16 g, 1,87 mmol) y la mezcla se agitó a 95 °C durante 2 horas. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para obtener el compuesto del título 93-e cuantitativamente (0,50 g).
MS m/z: 182 [M+1]+
(Etapa 6) Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 93)
Mediante el uso del compuesto 93-e en lugar del compuesto 61-a, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que de la Etapa 2 a la Etapa 6 del Ejemplo 10-1 para obtener el compuesto del título 93 como un sólido blanco. MS m/z: 555 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,36 (s, 2H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,22-7,14 (m, 4H), 5,23-5,19 (m, 2H), 4,76-4,62 (m, 3H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,54 (br, 4H), 3,30-3,21 (m, 2H), 2,94-2,70 (m, 6H), 2,36 (br, 4H) [Ejemplo 13] Preparación de 1-{4-[2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-etil-1H -pirazol -1-¡l)acet¡l]p¡perazin-1-¡l}-2-h¡drox¡etan-1-ona (compuesto 94)
Figure imgf000114_0001
(Etapa 1) Preparación de carboxilato de 4-[2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-etil-1H-pirazol-1-il)acetil]piperazina-1-terc-butilo (compuesto 94-a)
Excepto que se usa 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina (205 mg, 1,10 mmol) en lugar de im-7 mediante el uso del compuesto 78-g (0,23 g, 0,55 mmol), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 11-2 para obtener el compuesto del título 94-a como un sólido beis (237 mg, 81 %).
(Etapa 2) Preparación de clorhidrato de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-etil-1H-pirazol-1-il)-1-(piperazin-1-il)etan-1-ona (compuesto 94-b)
A una solución del compuesto 94-a (237 mg, 0,44 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se añadió una solución de dioxano de cloruro de hidrógeno 4 N (6 mL) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se eliminó el solvente seguido de secado para obtener cuantitativamente (255 mg) el compuesto del título 94-b como un sólido color marfil.
(Etapa 3) Preparación de 1-{4-[2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-etil-1H-pirazol -1-il)acetil]piperazin-1-il}-2-hidroxietan-1-ona (compuesto 94)
A una solución de ácido glicólico (67 mg, 0,88 mmol) y el compuesto 94-b (255 mg, 0,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se añadió lentamente N,N-diisopropiletilamina (0,38 mL, 2,20 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinofosfonio (343 mg, 0,66 mmol) en orden, a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Una vez terminada la reacción, la mezcla se diluyó con agua destilada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 6:94) para obtener el compuesto del título 94 como un sólido blanco (123 mg, 57 %).
MS m/z: 490 [M+1]+
1H NMR (CDCla, 400 MHz) 88,31 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 4H), 5,36 (d, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,69 (m, 6H), 3,50 (br, 1H), 3,42 (dd, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,91 (dd, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,23 (t, 3H) [Ejemplos 14 al 33]
De acuerdo con los métodos de los Ejemplos 1 a 13 anteriores, se prepararon los compuestos 95 a 114 de la siguiente Tabla 1. Las estructuras de los compuestos 1 a 114 que se preparan en los Ejemplos 1 a 33 se muestran en la siguiente Tabla 1.
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[Ejemplo 15] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-4-il)-1H -pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5-il}etan-1-ona (Compuesto 96)
Figure imgf000129_0001
(Etapa 1) Preparación de 4-(1H-Pirazol-3-il)piridina
Figure imgf000129_0002
Una mezcla de 4-acetilpiridina (3 mL, 27 mmol) y DMF-DMA (6 mL, 45,15 mmol) se agitó a 110 °C durante 2 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se disolvió en etanol (12 mL) y se le añadió hidrato de hidrazina (1,6 mL, 32,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 15 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (3,66 g, 93 % en 2 etapas). MS m/z: 272 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 13,18 (bs, 1H), 8,57 (d, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 6,91 (s, 1H) (Etapa 2) Preparación de 1-[3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etan-1-ona
Figure imgf000129_0003
A una solución de 4-(1H-pirazol-3-il)piridina (2,0 g, 13,78 mmol) en piridina (10 mL) se añadió lentamente anhídrido acético (1,56 mL, 16,53 mmol) que se disolvió en piridina (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de la terminación, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo remanente se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (40 % de acetato de etilo/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,02 g, 78 %).
MS m/z: 188 [M+1]+.
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,71 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 2,79 (s, 3H).
(Etapa 3) Preparación de 4-(4-yodo-1H-pirazol-3-il)piridina
Figure imgf000130_0001
A una solución de 1-[3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etan-1-ona (1 g, 5,34 mmol) en una mezcla solvente de etanol/agua (1/2, 15 mL) se añadieron sucesivamente yoduro de sodio (0,88 g, 5,87 mmol), yodo (2,03 g, 8,01 mmol), carbonato de potasio (2,94 g, 21,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido anaranjado claro (1,17 g, 81 %).
MS m/z: 272 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), 5 ppm: 13,62 (bs, 1H), 8,66 (bs, 2H), 7,84 (bs, 2H)
(Etapa 4) Preparación de terc-butil 2-[4-yodo-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]acetato
Figure imgf000130_0002
A una solución de 4-(4-yodo-1H-pirazol-3-il)piridina (1,17 g, 4,32 mmol) en DMF (10 mL) se añadieron carbonato de cesio (2,1 g, 6,48 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (0,76 mL, 5,18 mmol) sucesivamente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como aceite anaranjado (1,39 g, 83 %).
MS m/z: 386 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), 5 ppm: 8,67 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 1,50 (s, 9H)
(Etapa 5) Preparación de terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)acetato
Figure imgf000131_0001
Una mezcla de terc-butil 2-[4-yodo-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]acetato (0,50 g, 1,30 mmol), el compuesto im-2a (0,48 g, 1,43 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (150 mg, 0,13 mmol), solución de carbonato de sodio 2N (2 mL, 4,0 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (10 mL) y se agitó a 100 °C durante 6 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se le añadió agua (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 80 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (486 mg, 76 %).
MS m/z: 469 [M+1]+.
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,58 (d, 2H), 8,22 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,17-7,24 (m, 4H), 5,46 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 3,42 (dd, 2H), 2,91 (dd, 2H), 1,52 (s, 9H)
(Etapa 6) Preparación de ácido 2-(4-{2-[(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-4-il)-1H -pirazol-1-il) acético
Figure imgf000131_0002
A una solución de acetato de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)terc-butilo (0,46 g, 1,00 mmol) en diclorometano (2 mL) se añadió ácido trifluoroacético (6 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la terminación, el solvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título cuantitativamente como un sólido amarillo (456 mg, 69 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z: 413 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 13,34 (bs, 1H), 8,71 (d, 2H), 8,26 (bs, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,16-7,24 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,26 (dd, 2H), 2,93 (dd, 2H)
(Etapa 7) Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-4-il)-1H -pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)acético (100 mg, 0,24 mmol) y el compuesto im-7 (58 mg, 0,36 mmol) en DMF (3 mL) se añadieron DIPEA (0,21 mL, 1,20 mmol) y PyBOP (187 mg, 0,36 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 5%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beis (71 mg, 57 %).
MS m/z: 519 [M+1]+.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,55 (d, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,11-7,25 (m, 4H), 5,41 (d, 2H), 4,75 (d, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,81-3,85 (m, 2H), 3,26 (dd, 2H), 2,72-2,96 (m, 4H).
[Ejemplo 17] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina-5-il}-3-(piperidin-4-il)-1H -pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5-il}etan-1-ona (compuesto 98)
Figure imgf000132_0001
(Etapa 1) Preparación de terc-butil 4-(1H-pirazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de
Figure imgf000132_0002
Una mezcla de terc-butil 4-acetilpiperidin-1-carboxilato (Preparada de acuerdo con el procedimiento conocido (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(5), 1299-1305; 2011)) (3,7 g, 16,277 mmol) y DMF-DMA (10 mL) se agitó a 140 °C durante 48 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se disolvió en etanol (12 mL) y se le añadió hidrato de hidrazina (1,2 mL, 24,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título cuantitativamente como un aceite marrón (4,4 g).
MS m/z: 252 [M+1]+.
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 7,50 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 4,02-4,24 (m, 2H), 2,76-2,92 (m, 3H), 1,90-2,01 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,47 (s, 9H)
(Etapa 2) Preparación de terc-butil 4-(1-acetil-1H-pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000132_0003
A una solución de carboxilato de 4-(1H-pirazol-3-il)piperidina-1 -terc-butilo (4,4 g, 16,28 mmol) en piridina (10 mL) se añadió lentamente anhídrido acético (2,3 mL, 24,42 mmol) que se disolvió en piridina (10 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Después de la terminación, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo remanente se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 20 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4,5 g, 94 %).
MS m/z: 294 [M+1]+.
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,16 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 4,08-4,25 (m, 2H), 2,79-2,94 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,59-1,70 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
(Etapa 3) Preparación de terc-butil 4-(4-yodo-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-carboxilato
Figure imgf000133_0001
A una solución de terc-butil 4-(1-acetil-1H-pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato (1 g, 3,41 mmol) en una mezcla solvente de etanol/agua (1/2, 15 mL) se añadieron yoduro de sodio (0,56 g, 3,75 mmol), yodo (1,3 g, 5,11 mmol), carbonato de potasio (1,9 g, 13,63 mmol) sucesivamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título cuantitativamente como un sólido amarillo (1,42 g).
MS m/z: 378 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), S ppm: 10,52 (bs, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,12-4,34 (m, 2H), 2,78-2,92 (m, 3H), 1,86-1,94 (m, 2H), 1,62-1,75 (m, 2H), 1,48 (s, 9H)
(Etapa 4) Preparación de terc-butil 4-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)4-yodo-1H-pirazol-3-il]piperidin-1-carboxilato
Figure imgf000133_0002
A una solución de terc-butil 4-(4-yodo-1H-pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato (1,42 g, 3,41 mmol) en DMF (15 mL) se le añadió carbonato de cesio (1,67 g, 5,11 mmol) y bromoacetato de etilo (0,49 mL, 4,43 mmol) sucesivamente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (1,3 g, 83 %).
MS m/z: 464 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), S ppm: 7,46 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,09-4,28 (m, 4H), 2,72-2,94 (m, 3H), 1,82-1,92 (m, 2H), 1,65-1,79 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,28 (t, 3H)
(Etapa 5) Preparación de terc-butil 4-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-etoxi-2 -oxoetilo)-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-carboxilato
Figure imgf000133_0003
Una mezcla de terc-butil 4-[1-(2-etoxi-2-oxoetilo)-4-yodo-1H-pirazol-3-il]piperidin-1-carboxilato (0,40 g, 0,86 mmol), el compuesto im- 2a (0,32 g, 0,95 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (100 mg, 0,086 mmol), solución de carbonato de sodio 2N (1,3 mL, 2,6 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (7 mL) y se agitó a 100 °C durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se le añadió agua (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (253 mg, 54 %).
MS m/z: 547 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), S ppm: 8,28 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,14-7,24 (m, 4H), 5,41 (d, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,08-4,30 (m, 4H), 3,43 (dd, 2H), 2,92 (dd, 2H), 2,68-2,86 (m, 3H), 1,69-1,84 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,30 (t, 3H) (Etapa 6) Preparación de sal de litio del ácido 2-(3-{1-[(terc-butoxi)carbonil]piperidin-4-il}-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)acético
Figure imgf000134_0001
A una solución de terc-butil 4-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-pirazol-3-il)piperidina-1 -carboxilato (0,253 g, 0,46 mmol) en THF (3 mL) se añadió solución acuosa de hidróxido de litio 1 N (0,9 mL, 0,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después de la terminación, el solvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título cuantitativamente como un sólido amarillo (255 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z: 519 [M+1]+.
(Etapa 7) Terc-butil 4-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2-{ 1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etilo)-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-carboxila to
Figure imgf000134_0002
A una solución enfriada con hielo de sal de litio del ácido 2-(3-{1-[(terc-butoxi)carbonil]piperidin-4-il}-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il)acético (255 mg, 0,46 mmol) y el compuesto im-7 (89 mg, 0,55 mmol) en DMF (5 mL) se añadió DiPeA (0,24 mL, 1,38 mmol) y PyBOP (359 mg, 0,69 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 3%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (258 mg, 90 %).
MS m/z: 625 [M+1]+.
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 13,34 (bs, 1H), 8,24 (s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,14-7,25 (m, 4H), 5,61 (t, 1H), 4,61­ 5,14 (m, 5H), 3,81-4,24 (m, 4H), 3,41 (dd, 2H), 2,92 (dd, 2H), 2,61-2,86 (m, 5H), 1,60-1,86 (m, 4H), 1,41-1,51 (m, 9H) (Etapa 8) Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4.5-c]piridin-5-il}etan-1-ona
A una solución de carboxilato de 4-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)piperidina-1-terc-butilo (258 mg, 0,41 mmol) en diclorometano (3 mL) se añadió HCl 4 N en solución de dioxano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la terminación, se eliminó el solvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido color marfil (142 mg, 62 %).
MS m/z: 525 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,71-9,32 (m, 2H), 8,45 (s, 2H), 8,11 (bs, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,12-7,26 (m, 4H), 5,26 (d, 2H), 4,63-4,79 (m, 3H), 3,76-3,86 (m, 2H), 3,21-3,34 (m, 4H), 2,91-3,14 (m, 5H), 2,71-2,86 (m, 2H), 1,79-1,98 (m, 4H).
[Ejemplo 18] Preparación de 2-[3-(4-aminociclohexil)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1 H- pirazol-1-il]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (Compuesto 99)
Figure imgf000135_0001
(Etapa 1) Preparación deTerc-butil N-[4-(1-acetil-1H-pirazol-3-il)ciclohexil]carbamato
Figure imgf000135_0002
Una mezcla de terc-butil N-(4-acetilcidohexil) carbamato (Preparada de acuerdo con el procedimiento conocido (documento núm. WO 2012018668)) (1,20 g, 4,99 mmol) y DMF-DMA (3 mL) se agitó a 110 °C durante 26 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se disolvió en etanol (10 mL) y se le añadió hidrato de hidrazina (0,36 mL, 7,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en piridina (3 mL) y se le añadió lentamente anhídrido acético (0,7 mL, 7,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Después de la terminación, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo remanente se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó más mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (628 mg, 40 % en 3 etapas), al cual no se pudo asignar el espectro de RMN debido a la complejidad.
MS m/z: 308 [M+1]+.
(Etapa 2) Preparación de Terc-butil N-[4-(4-yodo-1H-pirazol-3-il)ciclohexil]carbamato
Figure imgf000135_0003
A una solución de carbamato de N-[4-(1-acetil-1H-pirazol-3-il)ciclohexil]terc-butilo (628 mg, 2,04 mmol) en una mezcla solvente de etanol/agua (1/1, 8 mL) se añadieron yoduro de sodio (337 mg, 2,25 mmol), yodo (778 mg, 3,07 mmol), carbonato de potasio (1,1 g, 8,17 mmol) sucesivamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título cuantitativamente como un aceite amarillo (814 mg), que se usó sin purificación adicional.
MS m/z: 392 [M+1]+.
(Etapa 3) Preparación de etil 2-[3-(4-{[(terc-butoxilcarbonil]amino}ciclohexil)-4-yodo-1H-pirazol-1-il]acetato
Figure imgf000136_0001
A una solución de terc-butil N-[4-(4-yodo-1H-pirazol-3-il)ciclohexil]carbamato (814 mg, 2,04 mmol) en DMF (5 mL) se le añadió carbonato de cesio (1,0 g, 3,12 mmol) y bromoacetato de etilo (0,25 mL, 2,29 mmol) sucesivamente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (488 mg, 50 %), al cual no se pudieron asignar espectros de RMN debido a la complejidad. MS m/z: 478 [M+1]+.
(Etapa 4) Preparación de Etil 2-[3-(4-{[(terc-butoxilcarbonil]amino}ciclohexilo)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il) amino] pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il]acetato
Figure imgf000136_0002
Una mezcla de etil 2-[3-(4-{[(terc-butoxi)carbonil] amino}ciclohexil)-4-yodo-1H-pirazol-1-il]acetato (271 mg, 0,57 mmol), el compuesto im -2a (249 mg, 0,74 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (66 mg, 0,057 mmol), solución de carbonato de sodio 2N (0,85 mL, 1,7 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (3 mL) y se agitó a 80 °C durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se le añadió agua (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 40 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 6 %).
MS m/z: 562 [M+1]+.
1HNMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,39 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,19 (m, 4H), 5,55 (d, 1H), 4,84 (m, 4H), 4,27 (m, 2H), 3,84 (s, 1H), 3,42 (dd, 2H), 2,88 (dd, 2H), 1,69 (m, 9H), 1,44 (s, 9H)
(Etapa 5) Preparación de ácido 2-[3-(4-{[(terc-butoxilcarbonil]amino}ciclohexil)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1 H-pirazol-1-il]acético
Figure imgf000136_0003
A una solución de etil 2-[3-(4-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}ciclohexil)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il) amino] pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il]acetato (40 mg, 0,072 mmol) en THF (1 mL) se añadió solución acuosa de hidróxido de litio 1 N (0,2 mL, 0,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó. a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la terminación, el solvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título cuantitativamente como un sólido amarillo (34 mg, 88 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z: 533 [M+1]+.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,65 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 3,25 (dd, 2H), 2,88 (dd, 2H), 2,50 (s, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,38 (s, 9H)
(Etapa 6) Preparación de terc-butil N-[4-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-i1}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)ciclohexil]carbamato
Figure imgf000137_0001
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-[3-(4-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}ciclohexil)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il) amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il]acético (34 mg, 0,064 mmol) y el compuesto im-7 (15 mg, 0,095 mmol) en DMF (1 mL) se añadieron DIp Ea (0,04 mL, 0,256 mmol) y PyBOP (49 mg, 0,095 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 3 %/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (22 mg, 54 %).
MS m/z: 639 [M+1]+.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,28 (s, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 5,20 (m, 2H), 4,64 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,90 (dd, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 1,47 (m, 4H), 1,37 (s, 9H)
(Etapa 7) Preparación de 2-[3-(4-aminociclohexil)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1 H- pirazol-1-il]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona
A una solución de terc-butil N-[4-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo- 2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)ciclohexil]carbamato (22 mg, 0,034 mmol) en diclorometano (1 mL) se añadió HCl 4 N en solución de dioxano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la terminación, se eliminó el solvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido color marfil (18,6 mg, 94 %).
MS m/z: 539 [M+1]+.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,37 (s, 2H), 7,80 (m, 5H), 7,19 (m, 4H), 5,75 (s, 1H), 5,22 (m, 2H), 4,70 (m, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,27 (m, 3H), 2,90 (m, 5H), 1,76 (m, 8H)
[Ejemplo 19] Preparación de 2-[3-(ciclobutilamino)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1 -
Figure imgf000137_0002
Figure imgf000138_0001
(Etapa 1) Preparación de N-cidobutil1-1H-pirazol-3-amina
Figure imgf000138_0002
A una solución enfriada con hielo de 3-aminopirazol (1,0 g, 12,04 mmol) en metanol (20 mL) se añadieron ciclobutanona (0,99 mL, 13,24 mmol) y cianoborohidruro de sodio (1,5 g, 24,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 70 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (320 mg, 19 %).
MS m/z: 138 [M+1]+.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz), ó ppm: 7,32 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 1,77 (m, 4H)
(Etapa 2) Preparación de N-ciclobutil-4-yodo-1H- irazol-3-amina
Figure imgf000138_0003
A una solución de N-ciclobutil-1H-pirazol-3-amina (320 mg, 2,33 mmol) en una mezcla solvente de etanol/agua (1/1, 10 mL) se le añadió yoduro de sodio (384 mg, 2,56 mmol), yodo (887 mg, 3,5 mmol), carbonato de potasio (1,3 g, 9,32 mmol) sucesivamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (70 mg, 11 %).
MS m/z: 264 [M+1]+.
1HNMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 10,24 (s, 1H), 7,48(s, 1H), 4,00 (s, 1H), 2,80 (m, 2H0, 2,43 (m, 2H), 2,21 (m, 2H) (Etapa 3) Preparación de terc-butil 2-[3-(ciclobutilamino)4-yodo-1H-pirazol-1-il]acetato
Figure imgf000139_0001
A una solución de N-ciclobutil-4-yodo-1H-pirazol-3-amina (70 mg, 0,27 mmol) en DMF (1 mL) se añadieron carbonato de cesio (130 mg, 0,40 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (0,04 mL, 0,27 mmol) sucesivamente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 15 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón claro (53 mg, 52 %).
MS m/z: 378 [M+1]+.
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 7,25 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,62 (d, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,45 (s, 9H)
(Etapa 4) Preparación de terc-butil 2-[3-(ciclobutilamino)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il]acetato
Figure imgf000139_0002
Una mezcla de terc-butil 2-[3-(ciclobutilamino)-4-yodo-1H-pirazol-1-il]acetato (53 mg, 0,14 mmol), el compuesto im-2a (61 mg, 0,18 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (16 mg, 0,014 mmol), solución de carbonato de sodio 2N (0,21 mL, 0,42 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (2 mL) y se agitó a 80 °C durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se le añadió agua (10 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se pasó a través de un lecho de sílice (acetato de etilo al 40 %/n-hexano) para proporcionar una mezcla cruda como un sólido marrón que contenía el compuesto del título (38 mg), que se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
MS m/z: 462 [M+1]+.
1H NMR (CDCh, 400 MHz), 5 ppm: 8,40 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (m, 4H), 5,40 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,59 (s, 1H), 2,90 (dd, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,47 (s, 9H)
(Etapa 5) Preparación de ácido 2-[3-(ciclobutilamin)-4-12-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1-il]acético
Figure imgf000140_0001
A una solución del residuo obtenido (38 mg) en diclorometano (2 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la terminación, el solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar una mezcla cruda como un aceite amarillo que contenía el compuesto del título (40 mg), que se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
MS m/z: 405 [M+1]+.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz), 5 ppm: 8,37(s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,16 (m, 4H), 4,70 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,02(m,2H), 1,87 (m, 2H)
(Etapa 6) Preparación de 2-[3-(ciclobutilamino)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-1 -il]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3[triazolo[4.5-c]piridina-5-il}etan-1-ona
A una solución enfriada con hielo del residuo obtenido (40 mg) y el compuesto im-7 (20 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 mL) se añadieron DIPEA (0,07 mL, 0,42 mmol) y PyBOP (64 mg, 0,12 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por TLC preparativa (5 % de metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beis (5 mg, 7 % en 3 etapas).
MS m/z: 512[M+1]+.
1HNMR (CDCl3 , 400 MHz), 5 ppm: 8,35 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (m, 4H), 5,42 (d, 1H), 4,96 (d, 2H), 4,80 (m, 3H), 4,07 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,41 (dd, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,74 (m, 2H)
[Ejemplo 25] Preparación de 2-[3-(dietilamino)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol- 1 -il]-1 -{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5-il}etan-1-ona (Compuesto 106)
Figure imgf000140_0002
(Etapa 1) Preparación de N,N-dietil-1H-pirazol-3-amina
Figure imgf000141_0001
A una solución enfriada con hielo de 3-aminopirazol (2,0 g, 24,07 mmol) en metanol (50 mL) se le añadieron acetaldehído (3,4 mL, 60,18 mmol) y cianoborohidruro de sodio (15 g, 72,21 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1,87 g, 50 %)
MS m/z: 140 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 11,55 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,51 (s, 1H). 3,14 (m, 4 H), 0,96 (m, 6 H) (Etapa 2) Preparación de N,N-dietil-4-yodo-1H-pirazol-3-amina
Figure imgf000141_0002
A una solución de N,N-dietil-1H-pirazol-3-amina (1,87 g, 13,43 mmol) en una mezcla solvente de etanol/agua (1/1, 20 mL) se le añadió yoduro de sodio (2,2 g, 14,78 mmol), yodo (5,1 g, 20,15 mmol), carbonato de potasio (7,4 g, 53,7 mmol) sucesivamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (1,22 g, 34 %).
MS m/z: 266 [M+1]+.
1HNMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 7,46 (s, 1H), 3,26 (m, 4H), 1,10 (m, 6H)
(Etapa 3) Preparación de terc-butil 2-[3-(dietilamino)-4-yodo-1H-pirazol-1-il]acetato
Figure imgf000141_0003
A una solución de N,N-dietil-4-yodo-1H-pirazol-3-amina (1,22 g, 4,60 mmol) en DMF (10 mL) se añadieron carbonato de cesio (2,2 g, 6,9 mmol) y bromoacetato de terc-butilo. (0,8 mL, 5,52 mmol) sucesivamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título cuantitativamente como un aceite marrón (1,79 g), que se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
MS m/z: 380 [M+1]+.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 7,67 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,33 (s, 6H). 3,13 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 0,98 (m, 6H)
(Etapa 4) Preparación de terc-butil 2-[3-(dietilamino)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H- pirazol-1-il]acetato
Figure imgf000142_0001
Una mezcla de terc-butil 2-[3-(dietilamino)-4-yodo-1H-pirazol-1-il]acetato (0,50 g, 1,32 mmol), el compuesto im-2a (0,53 g, 1,58 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (152 mg, 0,13 mmol), solución de carbonato de sodio 2N (2 mL, 4,0 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (10 mL) y se agitó a 80 °C durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se le añadió agua (40 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL X 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se pasó a través de un lecho de sílice (acetato de etilo al 40 %/n-hexano) para proporcionar una mezcla del compuesto del título y un subproducto desborado (200 mg), que se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
MS m/z: 463 [M+1]+.
1HNMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,52 (s, 2H), 7,36(s, 1H), 7,19 (m, 4H), 5,55 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 1,23 (s, 9H), 1,02 (m, 6H)
(Etapa 5) Preparación de ácido 2-[3-(dietilamino)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina-5-il}-1H-pirazol- 1-il]acético
Figure imgf000142_0002
A una solución del residuo obtenido (200 mg) en diclorometano (2 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (6 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la terminación, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 20 %/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (58 mg, 11 % en 2 etapas).
MS m/z: 407 [M+1]+.
1HNMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 8,50 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (m, 4H), 5,75 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 0,94 (m, 6H)
(Etapa 6) Preparación de 2-[3-(dietilamino)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina-5-il}-1H-pirazol- 1-il]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5-il}etan-1-ona
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-[3-(dietilamino)-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol -1-il]acético (57 mg, 0,14 mmol) y el compuesto im-7 (34 mg, 0,21 mmol) en DMF (1 mL) se añadieron DIPEA (0,07 mL, 0,42 mmol) y PyBOP (109 mg, 0,21 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 5 %/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (21 mg, 29 %).
MS m/z: 513 [M+1]+.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,50 (s, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,17 (m, 4H), 5,12 (m, 2H), 4,64 (m, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,92 (m, 7H), 2,82 (m, 1H), 0,87 (m, 6H)
[Ejemplo 26] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-M}-2-metM-1H-imidazol-1-il)-1-{lH,4H,5H,6H,7H-[,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5-il}etan-1-ona (Compuesto 107)
Figure imgf000143_0001
(Etapa 1) Preparación de terc-butil 2-(4-yodo-2-metil-1H-imidazol-1-il)acetato
Figure imgf000143_0002
A una solución de 5-yodo-2-metil-1H-imidazol (300 mg, 1,44 mmol) en DMF (7,2 mL) se añadieron carbonato de cesio (704,7 mg, 2,16 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (0,21 mL, 1,44 mmol) sucesivamente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 80 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (326,8 mg, 70 %).
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), 5 ppm: 6,91 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,47 (s, 9H)
(Etapa 2) terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-2-metil-1H-imidazol-1-il)acetato
Figure imgf000143_0003
Una mezcla de terc-butil 2-(4-yodo-2-metil-1H-imidazol-1-il)acetato (326,8 mg, 1,01 mmol), el compuesto im-2a (263 mg, 0,78 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (270,4 mg, 0,23 mmol), solución de carbonato de sodio 1N (2,6 mL, 2,34 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (12,5 mL) y se agitó a 80 °C durante 4 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se le añadió agua (10 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 80 %/n-hexano) y luego las impurezas se separaron mediante TLC preparativa (acetato de etilo al 100 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (95,1 mg, 30 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), 5 ppm: 8,64 (s, 2H), 7,24-7,15 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,87-4,79 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
(Etapa 3) Preparación de sal de litio del ácido 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-2-metil-1H-imidazol-1-ilo)acético
Figure imgf000144_0001
A una solución de terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-2-metil-1H-imidazol-1-il)acetato (65,1 mg, 0,16 mmol) en THF (1 mL) se añadió hidróxido de litio monohidrato (33,8 mg, 0,81 mmol) en agua (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la terminación, el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar un sólido amarillo claro (122,8 mg), que se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,57 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,24-7,12 (m, 5H), 4,65-4,59 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,28-3,22 (m, 2H), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,19 (s, 3H).
(Etapa 4) Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-2-metil-1H-imidazol-1-ilo)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona
A una solución enfriada con hielo del residuo obtenido en la etapa 3 (122,8 mg) y el compuesto im-7 (112,7 mg, 0,70 mmol) en DMF (7 mL) se añadieron DIPEA (0,31 mL, 1,76 mmol) y PyBOP (274,2 mg, 0,53 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (metanol al 5 %/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (35,4 mg, 48 % en 2 etapas).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,59 (s, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22-7,12 (m, 4H), 5,10 (d, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,65-4,60 (m, 1H), 3,83-3,82 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 2H), 2,92-2,75 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
[Ejemplo 31] Preparación de 2-(2-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-etil-1H-imidazol-4-il)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (compuesto 112)
Figure imgf000144_0002
(Etapa 1) Preparación de 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-carbonitrilo
Figure imgf000144_0003
Una mezcla del compuesto im-1a (2,5 g, 8,62 mmol) y cianuro de cobre (1,0 g, 11,2 mmol) en DMF (41 mL) se agitó a 180 °C durante 18 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con solución de cianuro de sodio al 10 % (50 mL x2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 15 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beis (1,48 g, 73 %).
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,56 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,25-7,18 (m, 4H), 6,19 (d, 1H), 4,90-4,82 (m, 1H), 3,43-3,38 (m, 2H), 2,92-2,87 (m, 2H).
(Etapa 2) Preparación de metil 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina-5-carboximidato clorhidrato
Figure imgf000145_0001
Una solución enfriada con hielo de 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina-5-carbonitrilo (544 mg, 2,30 mmol) en metanol (20 mL) se agitó a temperatura ambiente mientras Se burbujeó gas HCl. Después de la terminación, se eliminó el solvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido beis (701 mg, 2,30 mmol).
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 9,08 (d, 1H), 8,99-8,95 (m, 2H), 7,24-7,13 (m, 4H), 4,79-4,70 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,31-3,25 (m, 2H), 2,97-2,92 (m, 2H).
(Etapa 3) Preparación de 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]-N-etilpirimidina-5-carboximidamida
Figure imgf000145_0002
A una solución enfriada con hielo de metil 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-carboximidato clorhidrato (701 mg, 2,30 mmol) en metanol (5 mL) se añadió etiamina (6 mL, 11,5 mmol) lentamente. Después de la terminación, el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 20 %/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beis (184,5 mg, 0,66 mmol).
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 9,28 (bs, 2H), 8,67 (d, 2H), 8,56 (d, 1H), 7,24-7,14 (m, 4H), 4,72-4,66 (m, 1H), 3,41-3,38 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 2,95-2,89 (m, 2H), 1,23 (t, 3H)
(Etapa 4) Preparación de etil 2-(2-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-etil-1H-imidazol-4-il)acetato
Figure imgf000145_0003
Una mezcla de 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]-N-etilpirimidin-5-carboximidamida (184,5 mg, 0,66 mmol) y bicarbonato de potasio (197 mg, 1,97 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se agitó a 50 °C, y se le añadió lentamente una solución de 4-cloroacetato de etilo (0,12 mL, 0,92 mmol) en acetonitrilo (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 1 %/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (66,9 mg), que se usó sin purificación adicional.
MS m/z: 392 [M+1]+.
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,50 (s, 2H), 7,28-7,05 (m, 5H), 5,73-5,68 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,52-4,45 (m, 2H), 4,23-4,15 (m, 2H), 3,45-3,29 (m, 2H), 2,94-2,90 (m, 2H), 1,41 (t, 3H), 1,35-1,31 (m, 3H).
(Etapa 5) Preparación de ácido 2-(2-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-etil-1H-imidazol-4-ilo)acético
Figure imgf000146_0001
Una mezcla de etil 2-(2-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-etil-1H-imidazol-4-il)acetato (66,9 mg, 0,17 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (35,7 mg, 0,85 mmol) se disolvió en THF (2 mL) y agua (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (109,6 mg), que se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
MS m/z: 364 [M+1]+.
(Etapa 6) Preparación de 2-(2-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-etil-1H-imidazol-4-il)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona
Figure imgf000146_0002
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-(2-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-etil-1H-imidazol-4- il)acético (109,6 mg, 0,30 mmol) y el compuesto im-7 (97 mg, 0,60 mmol) en DMF (5 mL) se añadió PyBOP (235,7 mg, 0,45 mmol), seguido de DIPEA (0,26 mL, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 10 %/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido rojizo pálido (3,0 mg, 4 %).
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,50 (s, 2H), 7,23-7,18 (m, 4H), 6,98 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,84-4,80 (m, 3H), 4,11-4,05 (m, 2H), 3,96-3,83 (m, 4H), 3,44-3,39 (m, 2H), 2,94-2,86 (m, 4H).
[Ejemplo 34] Preparación de 1-{4-[2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin- 4-il)-1H -pirazol-1-il)acetil]piperazin-1-il}-2-hidroxietan-1-ona (Compuesto 115)
Figure imgf000146_0003
(Etapa 1) Preparación de terc-butil 4-[2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin- 4-il)-1H-pirazol-1-il)acetil]piperazin-1-carboxilato
Figure imgf000147_0001
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-(4-{2-[(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)acético (descrito en el ejemplo 36, etapa 6) (100 mg, 0,242 mmol) y 1-boc-piperazina (54 mg, 0,29 mmol) en DMF (1 mL) se añadieron DIPEA (0,13 mL, 0,73 mmol) y PyBOP (188 mg, 0,36 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se pasó a través de un lecho de sílice (5 % de metanol/diclorometano) para proporcionar una mezcla como un sólido beis que contenía el compuesto del título (130 mg), que se usó para la siguiente reacción sin más purificación.
MS m/z: 581 [M+1]+.
1HNMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,57 (d, 2H), 8,22 (s, 2H0, 7,61 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,20 (m, 4H), 5,41 (d, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,48 (m, 10H), 2,90 (dd, 2H), 1,47 (s, 9H)
(Etapa 2) Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-4-il)-1H -pirazol-1-il)-1-(piperazin-1-il)etan-1-ona diclorhidrato
Figure imgf000147_0002
A una solución enfriada con hielo del residuo obtenido (130 mg) en diclorometano (2 mL) se añadió HCl 4 N en solución de dioxano (2 mL), luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (100 mg, 75 % en 2 etapas), que se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
MS m/z: 481 [M+1]+.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 9,46 (s, 2H), 8,82 (d, 2H), 8,33 (s, 2H0, 8,02 (m, 3H), 7,26 (s 1H), 7,19 (m, 4H), 5,43 (s, 2H0, 4,67 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,27 (dd, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,94 (dd, 2H)
(Etapa 3) 1-(4-[2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-4-il)-1H -pirazol-1-il)acetil]piperazin-1-il}-2-hidroxietan-1-ona
A una solución enfriada con hielo de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-4-il)-1H-pyrazol-1-il)-1-(piperazin-1-il)etan-1-ona diclorhidrato (100 mg, 0,18 mmol) y ácido glicólico (20 mg, 0,27 mmol) en DMF (1 mL). se añadieron DlPEA (0,24 mL, 1,35 mmol) y PyBOP (140 mg, 0,27 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (5 % ^ 10 % de metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beis (52 mg, 54 %).
MS m/z: 539 [M+1]+.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,55 (d, 2H), 8,20 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,18 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 4,64 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,52 (m, 7H), 3,26 (dd, 2H), 2,91 (dd, 2H)
[Ejemplo 35] Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-2-il)-1H -pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona (Compuesto 116)
Figure imgf000148_0001
(Etapa 1) Preparación de 2-(1H-Pirazol-3-il)piridina
Figure imgf000148_0002
Una mezcla de 2-acetilpiridina (3 mL, 27 mmol) y DMF-DMA (6 mL, 45,15 mmol) se agitó a 110 °C durante 4 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se disolvió en etanol (12 mL) y se le añadió hidrato de hidrazina (1,6 mL, 32,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 15 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (3,87 g, 99 % en 2 etapas).
MS m/z: 146 [M+1]+.
1H NMR (CDCls, 400 MHz), ó ppm: 11,35 (bs, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,69-7,79 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 6,80 (s, 1H)
(Etapa 2) Preparación de 2-(4-yodo-1H-pirazol-3-il)piridina
Figure imgf000148_0003
A una solución de 2-(1H-pirazol-3-il)piridina (1 g, 6,89 mmol) en una mezcla solvente de etanol/agua (1/2, 18 mL) se le añadió yoduro de sodio (1,14 g, 7,87 mmol), yodo (2,62 g, 10,34 mmol), carbonato de potasio (3,81 g, 27,56 mmol) sucesivamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido anaranjado claro (1,32 g, 71%).
MS m/z: 272 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), 5 ppm: 11,53 (bs, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,78-7,85 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,28­ 7,33 (m, 1H).
(Etapa 3) Preparación de terc-butil 2-[4-yodo-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]acetato
Figure imgf000149_0001
A una solución de 2-(4-yodo-1H-pirazol-3-il)piridina (1,70 g, 6,27 mmol) en DMF (12 mL) se añadieron carbonato de cesio (4,07 g, 12,50 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (1,39 mL, 9,41 mmol) sucesivamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 20 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (1,15 g, 48 %).
MS m/z: 386 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), 5 ppm: 8,72 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,71-7,78 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 1,48 (s, 9H)
(Etapa 4) Preparación de Terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetato
Figure imgf000149_0002
Una mezcla de terc-butil 2-[4-yodo-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]acetato (0,31 g, 0,80 mmol), el compuesto im-2a (0,3 g, 0,89 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (92 mg, 0,08 mmol), solución de carbonato de sodio 2N (1,2 mL, 2,4 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (7 mL) y se agitó a 100 °C durante 15 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se le añadió agua (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 60 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (82 mg, 22 %). MS m/z: 469 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), 5 ppm: 8,59 (d, 1H), 8,38 (s, 2H), 7,64-7,71 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,14-7,24 (m, 4H), 5,40 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 3,41 (dd, 2H), 2,91 (dd, 2H), 1,50 (s, 9H)
(Etapa 5) Preparación de ácido 2-(4-{2-[(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-2-il)-1H -pirazol-1-il)acético
Figure imgf000150_0001
A una solución de terc-butil 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetato (82 mg, 0,175 mmol) en diclorometano (1 mL) se añadió ácido trifluoroacético (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la terminación, el solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 69 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z: 413 [M+1]+.
(Etapa 6) Preparación de 2-(4-{2-[(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-2-il)-1H -pirazol-1-il)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(piridin-2-il)- 1H-pirazol-1-il)acético (50 mg, 0,12 mmol) y el compuesto im-7 (29 mg, 0,18 mmol) en Dm F (2 mL) se añadieron DIPEA (0,1 mL, 0,60 mmol) y PyBOP (94 mg, 0,18 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 3 %/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beis (42 mg, 67 %).
MS m/z: 519 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,48 (d, 1H), 8,34 (s, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,73-7,85 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,11-7,25 (m, 4H), 5,39 (d, 2H), 4,76 (d, 2H), 4,62 (m, 1H), 3,81-3,86 (m, 2H), 3,26 (dd, 2H), 2,72-2,94 (m, 4H)
[Ejemplo 36] Preparación de 2-[1-(4-clorofenil)-2-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-imidazol-4-il]-1-{1 H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]pir¡d¡n-5-¡l}etan-1-ona (Compuesto 117)
Figure imgf000150_0002
(Etapa 1) Preparación de N-(4-clorofenil)-2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina-5-carboximidamida
Figure imgf000150_0003
Una mezcla del compuesto 51-a (100 mg, 0,42 mmol), 4-cloroanilina (59,3 mg, 0,47 mmol), cloruro de aluminio (62 mg, 0,47 mmol) se agitó a 130 °C durante 1 h. Después de la terminación, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (1,7 mL) a la mezcla de reacción y luego se añadió lentamente agua con hielo (4,2 mL). Después de agitar durante 15 min, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (metanol al 5 %/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (77,2 mg, 50 %).
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz), 5 ppm: 8,82 (s, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,23-7,13 (m, 4H), 6,84 (d, 2H), 6,38 (bs, 2H), 4,69-4,65 (m, 1H), 3,30-3,24 (m, 2H), 2,94-2,88 (m, 2H).
(Etapa 2) Preparación de etil 2-[1-(4-clorofenil)-2-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H- imidazol-4-il]acetato
Figure imgf000151_0001
A una solución de N-(4-clorofenil)-2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina-5-carboximidamida (75 mg, 0,21 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se añadió bicarbonato de potasio (62 mg, 0,62 mmol). La solución de 4-cloroacetoacetato de etilo (40 pl, 0,29 mmol) en acetonitrilo (0,5 mL) se añadió a la mezcla de reacción mientras se agitaba a 50 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 90 °C durante 18 h. Después de la terminación, el precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (metanol 5 %/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (73,7 mg, 76 %).
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,28 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,23-7,15 (m, 6H), 7,12 (s, 1H), 5,47 (d, 1H), 4,80-4,72 (m, 1H), 4,25-4,19 (q, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,39-3,34 (m, 2H), 2,88-2,38 (m, 2H), 1,31 (t, 3H).
(Etapa 3) Preparación de sal de litio del ácido 2-[1-(4-clorofenil)-2-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1 H-imidazol-4-¡l]acét¡co
Figure imgf000151_0002
A una solución de etil 2-[1-(4-clorofenil)-2-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-imidazol -4-il]acetato (73,7 mg, 0,16 mmol) en t Hf (0,8 mL) se añadió hidróxido de litio monohidrato(32,5 mg, 0,78 mmol) en agua (0,8 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la terminación, el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar cuantitativamente el compuesto del título como un sólido marrón (73,7 mg), que se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,17 (s, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,20-7,12 (m, 5H), 4,61­ 4,56 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 4H), 2,90-2,84 (m, 2H).
(Etapa 4) Preparación de 2-[1-(4-clorofenil)-2-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}1H-imidazol -4-il]-1-(1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etan-1-ona
A una solución enfriada con hielo de sal de litio del ácido 2-[1-(4-clorofenil)-2-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-imidazol-4-il]acético (73,7 mg, 0,16 mmol) y el compuesto im-7 (53 mg, 0,33 mmol) en DMF (3,3 mL) se añadieron DIPEA (0,14 mL, 0,83 mmol) y PyBOP (129 mg, 0,25 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 3 %/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (40 mg, 44 %).
1HNMR (CDCla, 400 MHz), 5 ppm: 8,23 (s, 2H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 6H), 7,10 (d, 1H), 5,59-5,47 (m, 1H), 4,91 (d, 2H), 4,79-4,74 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,89 (d, 2H), 3,40-3,33 (m, 2H), 2,95-2,84 (m, 4H) [Ejemplo 37] Preparación de 1-[4-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]- 2-hidroxietan-1-ona (Compuesto 118)
Figure imgf000152_0001
A una solución enfriada con hielo se añadieron ácido glicólico (26 mg, 0,34 mmol) y el compuesto 121 (60 mg, 0,107 mmol) en DMF (3 mL) DIPEA (0,1 mL, 0,535 mmol) y PyBOP (84 mg, 0,16 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 3 %/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beis (25 mg, 40 %).
MS m/z: 583 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,33 (s, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,13-7,24 (m, 4H), 5,21 (d, 2H), 4,60­ 4,78 9m, 3H), 4,44 (t, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,26 (dd, 2H), 2,96-3,08 (m, 2H), 2,92 (dd, 2H), 2,70-2,84 (m, 3H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,42-1,68 (m, 2H)
[Ejemplo 38] Preparación de ácido 4-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)benzoico (Compuesto 119)
Figure imgf000152_0002
(Etapa 1) Preparación de Metil 4-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]benzoato
Figure imgf000153_0001
Una mezcla de 4-acetilbenzoato de metilo (1 g, 5,61 mmol) y DMF-DMA (5 mL, 45,15 mmol) se agitó a 130 °C durante 15 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,2 g, 92 %).
MS m/z: 234[M+1]+.
1H NMR (CDCU 400 MHz), 5 ppm: 8,07 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,17 (bs, 3H), 2,95 (bs, 3H)
(Etapa 2) Preparación de Metil 4-(1H-pirazol-3-il)benzoato
Figure imgf000153_0002
A una solución de metil 4-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]benzoato (1,2 g, 5,187 mmol) en etanol (10 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,39 mL, 7,781 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título cuantitativamente como un sólido beis (1,1 g).
MS m/z: 203 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), 5 ppm: 8,09 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,94 (s, 3H)
(Etapa 3) Preparación de Metil 4-(4-yodo-1H-pirazol-3-il)benzoato
Figure imgf000153_0003
A una solución de metil 4-(1H-pirazol-3-il)benzoato (0,65 g, 3,21 mmol) en una mezcla solvente de etanol/agua (1/2, 15 mL) se le añadió yoduro de sodio (0,57 g, 3,80 mmol), yodo (1,32 g, 5,19 mmol) y carbonato de potasio (1,91 g, 13,84 mmol) sucesivamente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título cuantitativamente como un sólido beis (1,09 g).
MS m/z: 329 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz), 5 ppm: 8,13 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 3,95 (s, 3H)
(Etapa 4) Preparación de Metil 4-{1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo]-4-yodo-1H-pirazol-3-il}benzoato
Figure imgf000153_0004
A una solución de metil 4-(4-yodo-1H-pirazol-3-il)benzoato (1,09 g, 3,21 mmol) en DMF (10 mL) se añadieron carbonato de cesio (1,57 g, 4,82 mmol) y bromoacetato de terc-butilo. (0,57 mL, 3,85 mmol) sucesivamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 10 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (1,28 g, 90 %).
MS m/z: 443 [M+1]+.
1HNMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,10 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,64(s, 1H), 4,85(s, 2H), 3,93(s, 3H), 1,49(s, 9H). (Etapa 5) Preparación de Metil 4-{1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo]-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1H-pirazol-3-il}benzoato
Figure imgf000154_0001
Una mezcla de metil 4-{ 1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo]-4-yodo-1H-pirazol-3-il}benzoato (1,28 g, 2,89 mmol), el compuesto im-2a (1,07 g, 3,18 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (333 mg, 0,29 mmol), solución de carbonato de sodio 2N (4,3 mL, 8,6 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (15 mL) y se agitó a 100 °C durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se le añadió agua (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 10 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beis (773 mg, 51 %).
MS m/z: 526 [M+1]+.
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,21 (s, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,16-7,24 (m, 4H), 5,40 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,42 (dd, 2H), 2,92 (dd, 2H), 1,53 (s, 9H))
(Etapa 6) Preparación de ácido 2-(4-{2-[(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-[4-(metoxicarbonil)fenil] -1H-pirazol-1-il)acético
Figure imgf000154_0002
A una solución de metil 4-{1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo]-4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino] pirimidina-5 -il}-1H-pirazol-3-il}benzoato (0,77 g, 1,47 mmol) en diclorometano (3 mL) se añadió ácido trifluoroacético (8 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de la terminación, se eliminó el solvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título cuantitativamente como un sólido amarillo (941 mg). MS m/z: 470 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,19 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,65 (bs, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,13-7,23 (m, 4H), 5,06 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,25 (dd, 2H), 2,91 (m, 2H).
(Etapa 7) Preparación de Metil 4-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)benzoato
Figure imgf000155_0001
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-3-[4-(metoxicarbonil)fenil]-1H-pirazol-1-il) acético (116 mg, 0,35 mmol) y el compuesto im-7 (307 mg, 1,91 mmol) en DMF (10 mL) se añadieron DIPEA (1,3 mL, 7,35 mmol) y PyBOP (1,15 g, 2,21 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 3 %/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (589 mg, 70 %).
MS m/z: 576 [M+1]+.
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 11,78 (bs, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,00 (m 2H), 7,52-8,02 (m, 3H), 7,17-7,24 (m, 4H), 5,41 (d, 1H), 5,19 (d, 2H), 4,86 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 5,47 (dt, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,40 (dd, 2H), 2,86-2,96 (m, 4H) (Etapa 8) Preparación de ácido 4-(4-{2-[(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)benzoico
Figure imgf000155_0002
Una solución de metil 4-(4-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)-1H-pirazol-3-il)benzoato (0,1 g, 0,17 mmol) en THF (2 mL) y una solución de hidróxido de litio 1N (0,52 mL, 0,52 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de la terminación de la reacción, se añadió solución acuosa de HCl 2 N para ajustar el pH a 2 y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 15 %/ diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 21 %).
MS m/z: 562 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,17 (s, 2H), 7,86-7,94 (m, 3H), 7,45-7,57 (m, 3H), 7,11-7,24 (m, 4H), 5,37 (d, 2H), 4,75 (d, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,81-3,84 (m, 2H), 3,21-3,24 (m, 2H), 2,72-2,94 (m, 4H)
[Ejemplo 39] Preparación de 1-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol- 2-il)acetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-carbohidrazida clorhidrato (Compuesto 120)
Figure imgf000155_0003
Figure imgf000156_0001
(Etapa 1) Preparación de Metil 1-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol -2-il) acetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-carboxilato
Figure imgf000156_0002
A una solución enfriada con hielo del compuesto 33-d (98,9 mg, 0,29 mmol) y el compuesto im-10 (83 mg, 0,59 mmol) en DMF (8 mL) se añadieron PyBOP (229 mg, 0,44 mmol) y DIPEA (0,26 mL, 1,47 milimoles). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se lavó tres veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 80 %/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título cuantitativamente como un sólido blanco (135 mg).
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8,89 (d, 2H), 7,24-7,18 (m, 4H), 6,93-6,88 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 4,92-4,87 (m, 1H), 4,28 (bs, 2H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,78-3,68 (m, 5H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,94-2,89 (m, 2H), 2,52-2,47 (m, 2H) (Etapa 2) Preparación de sal de litio del ácido 1-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetilo]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico
Figure imgf000156_0003
Una mezcla de metil 1-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2- il)acetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-carboxilato (135 mg, 0,29 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (61,7 mg, 1,47 mmol) se disolvió en THF (1 mL) y agua (1 mL), y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (141 mg), que se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
MS m/z: 447 [M+1]+.
(Etapa 3) Preparación de N'-[(terc-butoxi)carbonil]-1-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carbohidrazida
Figure imgf000157_0001
A una solución enfriada con hielo de ácido 1-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol -2-il)acetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-carboxílico (50 mg, 0,11 mmol) y carbazato de terc-butilo (29,6 mg, 0,22 mmol) en DMF (3 mL) se añadieron PyBOP (87,4 mg, 0,17 mmol) y DIPEA (0,10 mL, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EA (20 mL) y se lavó tres veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (14,3 mg, 23 %).
1H NMR (CDCls, 400 MHz), 5 ppm: 8 , 8 8 (d, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,25-7,20 (m, 4H), 6,72 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 5,20-5,13 (m, 1H), 4,89-4,88 (m, 1H), 4,22-4,10 (m, 3H), 3,96-3,66 (m, 2H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,14 (s, 1H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,33-2,22 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
(Etapa 4) Preparación de 1-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidina-5-il}-1,3,4-oxadiazol- 2-il)acetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-carbohidrazida clorhidrato
A una solución enfriada con hielo de N'-[(terc-butoxi)carbonil]-1-[2-(5-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]pirimidin-5-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-carbohidrazida (14,3 mg, 0,03 mmol) en diclorometano (1 mL) se añadió HCl 4N en solución de dioxano (1 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la terminación, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido beis (6,3 mg, 50 %).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 5 ppm: 8,82-8,76 (m, 2H), 8,42-8,34 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 5H), 4,72-4,69 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,30-3,26 (m, 2H), 2,95-2,91 (m, 6 H), 2,33-2,28 (m, 2H).
[Ejemplo de prueba 1] Medición de la actividad inhibitoria en ENPP2 humana
Se lleva a cabo una dilución doble de cada solución de compuesto de ensayo (10 ^M, dimetil sulfóxido al 100 %) en una placa de fondo en V de 96 pocillos (Costar 3363). Después de diluir diez veces cada una de las soluciones del compuesto de prueba (dimetil sulfóxido al 1 0 0 %) con agua destilada desionizada, 10 ^L de la solución diluida de cada compuesto (dimetil sulfóxido al 10 %) se dividieron en alícuotas en una placa negra de fondo plano de 96 pocillos (Costar 3915). 50 ^L de solución de ensayo 1,6X (NaCl 224 mM, Tris-HCl 80 mM (pH 8,0), KCl 8 mM, CaCl2 1,6 mM, MgCl21,6 mM, y 1,6 mg/mL de BSA libre de ácidos grasos) y, subsecuentemente se añadieron, 20 ^l de solución de ENPp2 humana 20 nM (solución tampón: NaCl 140 mM, Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), KCl 5 mM, CaCl21 mM, MgCl2 1 mM, y 1 mg/mL de BSA libre de ácidos grasos) y 20 ^l de solución de FS-3 5 ^M (solución tampón: agua destilada desionizada), respectivamente, seguido de mezcla. Bajo reacción durante 30 minutos a 37 °C, la medición de la intensidad de la fluorescencia (Ejemplo: 485 mm, Em: 528 mm) se llevó a cabo cada 5 minutos mediante Envision Xcite Multilabel Reader. ACFÚ30 minutos (valor de CFU medido a los 30 minutos - valor de CFU medido a los 0 minutos) se obtiene para cada solución de prueba y se basa en la ecuación de 100 -(ACFÚ30 minutos de solución de prueba/Valor medio de ACFÚ30 minutos del grupo control) X 1 0 0 , se obtiene la relación porcentual de actividad inhibitoria (es decir, % de inhibición). Además, los valores de IC50 que se muestran en la Tabla 2 se calcularon mediante el uso del software Grafit5 en función de la relación porcentual de la actividad inhibitoria.
T l 2
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000158_0001
A partir de los resultados de la Tabla 2 anterior, se confirmó que los compuestos de la presente invención tienen una actividad inhibidora sobre ENPP en un sentido significativo.
[Ejemplo de prueba 2] Medición de la actividad inhibitoria sobre la producción de LPA en suero sanguíneo Después de una dilución de 100 veces de cada solución de compuesto de prueba (5 j L) (10 mM, dimetil sulfóxido al 100 %) con 495 j L de metanol, se mezclaron 3 j L de la solución de metanol diluido (dimetil sulfóxido al 1 %) con 57 j L de solución de suero de sangre humana o de ratón en un tubo de 1,5 mL. La solución mezclada de compuesto de prueba se diluyó en serie, 12 j L para cada uno, con 48 j L de suero sanguíneo al 100 % para tener 5 concentraciones diferentes, y cada tubo se mantuvo durante 15 minutos en un baño de agua con una temperatura constante de 37 °C. Subsecuentemente, una solución preparada diluyendo 10 mg/mL de solución de LPC 18:1 (etanol al 50 %) con suero sanguíneo para tener una concentración de 375 jg/mL se dividió en alícuotas en una cantidad de 2 j L a cada tubo para tener 50 j L. Cada tubo se mantuvo durante 3 horas en un baño de agua a 37 °C para permitir una reacción. Al tubo obtenido después de la reacción, se añadió una alícuota de 100 j L de solución de LPA 17:0 0,5 j M (cloroformo/metanol/agua = 65/35/8) y se mezcló en él. La centrifugación se llevó a cabo durante 10 minutos mediante el uso de una centrífuga en condiciones de 14000 rpm y 4 °C. Primero se añadieron alícuotas de 100 j L de solución de metanol al 50 % en una placa de polipropileno de 96 pocillos (Agilent Technology 5042-1385), y el sobrenadante (50 j L) en un tubo después de que la centrifugación se transfirió cuidadosamente a la placa y luego se mezcló. Después de cubrirlo con Well cap (Thermo 276011), se realizó el análisis por LC-MS/MS (Agilent 1260). Con base en la ecuación 100 - (Suero sanguíneo a las 3 horas Solución de prueba/Suero sanguíneo a las 3 horas Grupo de control) X 100, se obtuvo la relación porcentual (es decir, % de inhibición), y luego los valores de IC50 que se muestran en la Tabla 3 se calcularon mediante el uso del software Grafit5.
En la siguiente Tabla 3, el suero sanguíneo de ratón se describió como (m) y el suero sanguíneo humano se describió como (h).
T l
Figure imgf000158_0002
A partir de los resultados de la Tabla 3 anterior, se confirmó que los compuestos de la presente invención pueden reducir el LPA en presencia de suero sanguíneo humano o de ratón, y también pueden inhibir la producción de LPA provocada por la autotaxina.
[Ejemplo de prueba 3] Datos de ensayo/ADME
Ensayo FS-3
La prueba se llevó a cabo en el mismo proceso que el Ejemplo de prueba 1 para obtener los valores del IC50 en la siguiente tabla 4.
Ensayo bis-pNPP
Se lleva a cabo una dilución de ocho veces de cada solución de compuesto de ensayo (10 j M, dimetil sulfóxido al 100 %) en una placa de fondo en V de 96 pocillos (Costar 3363). Después de la dilución de ocho veces de cada solución de compuesto de prueba (dimetil sulfóxido al 100 %) con agua destilada desionizada, 10 j L de la solución diluida de cada compuesto de prueba (dimetil sulfóxido al 10 %) se dividieron en alícuotas en una placa negra de fondo plano de 96 pocillos (Costar 3915). Se le añadieron 50 j L de tampón Tris-HCl 60 mM (pH 9,0) y, subsecuentemente, 20 j L de solución de ATX humana 3,75 nM (solución tampón: Tris-HCl 50 mM (pH 8,5), CaCl25 mM, MgCl22,5 mM, Brij35 al 0,01 %) y 20 j l de solución de bis-pNPP (bis(p-nitrofenil)-fosfato de sal sódica) 25 mM (solución tampón: Tris-HCl 50 mM (pH 9,0)), respectivamente, seguido de mezcla. La medición de la intensidad de la fluorescencia (condición de medición: Longitudes de onda: 405, Tiempo: 35 min, intervalo: 10 s, lecturas: 211, Intervalo mínimo: 0:09, Plantilla: 37°) se llevó a cabo con el Lector de Microplacas Spectramax 190 de Molecular Devices. AOD10 minutos (valor de OD medido a los 10 minutos - valor de OD medido a 0 minutos) se obtiene para cada solución de prueba y se basa en la ecuación de 100 -(AOD10 min de la solución de prueba/Valor medio de AOD10 min del grupo de control) X 100, se obtiene la relación porcentual de actividad inhibitoria (es decir, % de inhibición). Además, los valores de IC50 que se muestran en la Tabla 3 se calcularon mediante el uso del software Grafit5 en función de la relación porcentual de la actividad inhibitoria.
Ensayo ex-vivo (ensayo LPC)
La prueba se llevó a cabo en el mismo proceso que el Ejemplo de prueba 2 para obtener los valores de IC50 en la siguiente tabla 4.
Estabilidad microsómica
Una solución madre 2,5 mM del compuesto de prueba en DMSO se diluye a 25 uM con tampón de fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4) que contiene EDTA 5 mM. Esta solución se mezcló con mezclas de reacción (concentración final 1 j M). Las mezclas de incubación (volumen final 700 j L) del compuesto de ensayo con microsomas hepáticos [Xenotech; rata (SD macho), humano (género mixto)] constaba de microsomas hepáticos (0,5 mg/mL), sustrato (Compuesto 4, 5 j M), sistema de regeneración NADp H (NADP+ 1,3 mM, Glucosa-6-fosfato 3,3 mM, MgCh 3,3 mM, Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 0,4 U/mL) en tampón de fosfato de potasio 81,3 mM (pH 7,4) que contiene EDTA 1 mM por duplicado. La reacción se inició mediante la adición del sistema de regeneración NADPH después de la preincubación a 37 °C durante 10 min con compuestos de prueba. Se tomaron 100 uL de alícuotas de la muestra a los 0, 5, 10, 20, 30 y 60 min. La reacción se detuvo mediante la adición de 200 uL de patrón interno que contenía acetonitrilo (0,3 uM de dextrometorfano). Cada muestra se mezcló y centrifugó a 14 000 rpm durante 10 min. El sobrenadante resultante se analizó mediante el método LC-MS/m S para determinar la pérdida del compuesto original. El % de original remanente se calculó en 6 puntos de tiempo para la determinación de T1/2.
T l 4
Figure imgf000159_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto representado por la siguiente fórmula química 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    Figure imgf000160_0001
    en la fórmula química 2,
    R es indanilo;
    A se selecciona de las siguientes estructuras;
    Figure imgf000160_0002
    Rc es alquilo C1-C7 o amino;
    p es un entero de 0 a 5;
    q y r son cada uno independientemente un entero de 1 a 5;
    m es un entero de 0, 1 o 2;
    L es un enlace simple o se selecciona de las siguientes estructuras;
    Figure imgf000160_0003
    Figure imgf000161_0001
    Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C7;
    Rf es hidroxi, alcoxi C1-C7 o mono- o dialquilamino C1-C7;
    Y1 es NR10, O o S;
    cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C7;
    s es un entero de 0 a 3;
    t es un entero de 1 a 3;
    Q se selecciona de las si uientes estructuras;
    Figure imgf000161_0002
    Figure imgf000161_0004
    Rg es hidrógeno o alquilo C1-C7;
    Rh es hidrógeno, hidroxi, NR11R12, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7, hidroxialquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C12, heteroarilo C2-C12 o carboxilo, o se selecciona de las siguientes estructuras:
    Figure imgf000161_0003
    Figure imgf000162_0001
    , y
    Figure imgf000162_0002
    dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo de Rh puede sustituirse además con NR11R12 o carboxilo; R¡ es hidrógeno, alquilo C1-C7 o alquilo C1-C7 halosustituido;
    Rj es hidrógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 halosustituido, cicloalquilo C3-C7 o arilo C6-C12;
    R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo C6-C12 o cicloalquilo C3-C7; Rk es hidrógeno o carboxilo;
    R1 es hidrógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 halosustituido o carboxilo;
    Rm y Rn son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C7, halógeno o carboxilo;
    Ro es hidrógeno o alquilo C1-C7;
    Rp es arilo C6-C12; y
    w es un entero de 0 a 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es indanilo;
    A se selecciona de las siguientes estructuras;
    Figure imgf000162_0003
    p es un entero de 1 a 5;
    m es un entero de 0, 1 o 2;
    L es un enlace simple o se selecciona de las siguientes estructuras;
    Figure imgf000162_0004
    Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C7;
    Rf es hidroxi, alcoxi C1-C7, o mono- o dialquilamino C1-C7
    s es un entero de 0 a 3;
    t es un entero de 1 a 3;
    Q se selecciona de las siguientes estructuras;
    Figure imgf000163_0001
    Rg es hidrógeno o alquilo C1-C7;
    R' es hidrógeno, alquilo C1-C7 o alquilo C1-C7 halosustituido;
    Rj es hidrógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 halosustituido, cicloalquilo C3-C7 o arilo C6-C12;
    Rh es hidrógeno, hidroxi, NR11R12, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7, hidroxialquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C12, heteroarilo C2-C12 o carboxilo, o se selecciona de las siguientes estructuras:
    Figure imgf000163_0002
    R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo C6-C12 o cicloalquilo C3-C7; Rk es hidrógeno o carboxilo;
    R1 es hidrógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 halosustituido o carboxilo;
    Rm y Rn son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C7 o halógeno;
    Ro es hidrógeno o alquilo C1-C7;
    Rp es arilo C6-C12; y
    w es un entero de 0 a 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de compuestos de las siguientes estructuras:
    Figure imgf000164_0001
    Figure imgf000165_0001
    Figure imgf000166_0001
    Figure imgf000167_0001
    Figure imgf000168_0001
    Figure imgf000169_0001
    Figure imgf000170_0001
    Figure imgf000171_0001
    Figure imgf000172_0001
    Figure imgf000173_0001
    y
    Un compuesto seleccionado de:
    Figure imgf000173_0002
    Figure imgf000174_0004
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, de fórmula 2.1
    Figure imgf000174_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, de fórmula 2.3
    Figure imgf000174_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, de fórmula 3.3
    Figure imgf000174_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, de fórmula 4.1
    Figure imgf000175_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, de fórmula 4.3
    Figure imgf000175_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, de fórmula 5.2
    Figure imgf000175_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, de fórmula 6.1
    Figure imgf000175_0004
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
    13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición de la reivindicación 12, para usar en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastorno cardiovascular, cáncer, trastorno metabólico, trastorno renal, trastorno hepático, trastorno inflamatorio, trastorno del sistema nervioso, trastorno del sistema respiratorio, enfermedad fibrótica, trastorno ocular, colestásica y otras formas de prurito crónico, y rechazo agudo o crónico del trasplante de órganos.
    14. Un compuesto o composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde;
    a) el trastorno cardiovascular se selecciona de síndrome coronario agudo, enfermedad cardíaca coronaria, infarto de miocardio, hipertensión arterial y pulmonar, arritmia cardíaca tal como fibrilación auricular, accidente cerebrovasculary otros daños vasculares;
    b) el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, mesotelioma, glioma, carcinoma hepático y cáncer de estómago;
    c) el trastorno renal se selecciona de insuficiencia renal aguda y enfermedad renal crónica con o sin proteinuria, incluida la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), disminución del aclaramiento de creatinina y disminución de la tasa de filtración glomerular, microalbuminuria, albuminuria y proteinuria, glomeruloesclerosis con expansión de la matriz mesangial reticulada con o sin hipercelularidad significativa como la nefropatía diabética y la amiloidosis, trombosis focal de los capilares glomerulares como las microangiopatías trombóticas, necrosis fibrinoide global, lesiones isquémicas, nefroesclerosis maligna como la retracción isquémica, flujo sanguíneo renal reducido y arteriopatía renal, hinchazón y proliferación de vasos sanguíneos intracapilares como células endoteliales y mesangiales y/o células extracapilares (medias lunas) por ejemplo en entidades de nefritis glomerular, esclerosis glomerular focal y segmentaria, nefropatía por IgA, vasculitis/enfermedades sistémicas y rechazo agudo y crónico de trasplante renal;
    d) el trastorno hepático se selecciona de cirrosis hepática, congestión hepática, enfermedad hepática colestásica que incluye prurito, esteatohepatitis no alcohólica y rechazo agudo y crónico del trasplante hepático;
    e) el trastorno inflamatorio se selecciona de dermatitis atópica, artritis, osteoartritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico así como también enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias tales como fibrosis pulmonar idiopática (IPF), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o asma bronquial crónica;
    f) el trastorno del sistema nervioso se selecciona de dolor neuropático, esquizofrenia, neuroinflamación, por ejemplo, astrogliosis, periférica y/o autonómica, por ejemplo, neuropatías diabéticas;
    g) el trastorno del sistema respiratorio se selecciona de fibrosis inducida por fármacos, fibrosis inducida por el trabajo y/o por el medio ambiente, enfermedades sistémicas y vasculitis, enfermedades granulomatosas, por ejemplo, sarcoidosis y neumonía por hipersensibilidad, enfermedad vascular del colágeno, proteinosis alveolar, granulomatosis de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, enfermedades hereditarias tales como síndrome de Hermansky-Pudlak, esclerosis tuberosa, neurofibromatosis, trastornos de almacenamiento metabólico y enfermedad pulmonar intersticial familiar, fibrosis inducida por radiación, silicosis, fibrosis pulmonar inducida por asbesto o síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS);
    h) la enfermedad fibrótica se selecciona de fibrosis miocárdica y vascular, fibrosis renal, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis cutánea, esclerodermia y peritonitis encapsulante. Además, la enfermedad fibrótica es fibrosis túbulo intersticial renal o glomeruloesclerosis, o esteatosis hepática no alcohólica, fibrosis hepática, cirrosis hepática o fibrosis pulmonar idiopática; o
    i) el trastorno ocular se selecciona de proliferativo y no proliferativo, por ejemplo, retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad (AMD) seca y húmeda, edema macular, oclusión arterial/venosa central, lesión traumática y glaucoma.
ES18785796T 2017-05-17 2018-05-15 Compuestos novedosos como inhibidores de la autotaxina y composiciones farmacéuticas que los comprenden Active ES2928149T3 (es)

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