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ES2653837T3 - Antibacterianos carbapenem con actividad gramo-negativa - Google Patents

Antibacterianos carbapenem con actividad gramo-negativa Download PDF

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ES2653837T3
ES2653837T3 ES11796509.5T ES11796509T ES2653837T3 ES 2653837 T3 ES2653837 T3 ES 2653837T3 ES 11796509 T ES11796509 T ES 11796509T ES 2653837 T3 ES2653837 T3 ES 2653837T3
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ES
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alkyl
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nrr
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nitrobenzyloxycarbonyl
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Woo-Baeg Choi
Deog-Il Kim
Ewa Gruszecka-Kowalik
Hyung-Yeul Joo
Shuangpei Liu
Shuli Mao
Yongfeng Li
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Original Assignee
FOB Synthesis Inc
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de la misma, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo; P es H, OH, halógeno, o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo; en el que el grupo protector de hidroxilo es trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), onitrobenciloxicarbonilo (ONB), p-nitrobenciloxicarbonilo (PNB), benciloxicarbonilo (Cbz), aliloxicarbonilo (Alloc), t-butiloxicarbonilo (Boc) o 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc); n es 0, 1 o 2; X es -(CR2)m- o -C(>=O)-; m es 0, 1 o 2; Y es CN, SR' o NRR'; cada R se selecciona independientemente de H, alquilo o haloalquilo; R' es alquilo, NR2; C(>=O)R; SO2R; SO2NR2; C(>=NR)NR2; C(>=O)NR2; CR2C(>=O)NR2; C(>=NR)R; C(>=NR)NRSO2R; C(>=NR)NRC(>=O)R; C(>=O)CR2NRSO2NR2; o C(>=O)CR2NRC(>=NR)NR2; y Z es H, alquilo, halo, CN, OR, SR' o NRR'.

Description

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Antibacterianos carbapenem con actividad gramo-negativa
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] Esta solicitud proporciona nuevos compuestos de carbapenemo y sus sales, nuevos compuestos de carbapenemo para uso en métodos de tratamiento de infecciones bacterianas gram-negativas y composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos.
FONDO
[0002] La explotación mundial de antibióticos para tratar enfermedades infecciosas ha crecido espectacularmente en los últimos cuarenta años. En 1954, se produjeron dos millones libras de antibióticos en los Estados Unidos. Hoy, la cifra supera los 50 millones de libras. De acuerdo con los Centros de Control de Enfermedades (CDC), los humanos consumen 235 millones de dosis de antibióticos al año.
[0003] El uso indebido generalizado o el uso excesivo de antibióticos ha fomentado la propagación de la resistencia a los antibióticos y ha contribuido al desarrollo de un grave problema de salud pública. La resistencia a los antibióticos se produce cuando las bacterias que causan la infección no mueren a causa de los antibióticos que se toman para detener la infección. Las bacterias sobreviven y continúan multiplicándose, causando más daño. Por ejemplo, la bacteria Staphylococous aureus es una causa importante de infecciones adquiridas en el hospital que, históricamente, respondieron satisfactoriamente al antibiótico vancomicina. Recientemente, sin embargo, se ha encontrado que muchas cepas de S. aureus son resistentes a la vancomicina. Además, las tasas de mortalidad por algunas enfermedades transmisibles como la tuberculosis han comenzado a aumentar nuevamente, en parte debido a los aumentos en la resistencia bacteriana a los antibióticos.
[0004] Los antibióticos se usan terapéuticamente para tratar infecciones bacterianas. Varios tipos de antibióticos, clasificados según su mecanismo de acción, se emplean actualmente. Los tipos conocidos de antibióticos incluyen, por ejemplo, inhibidores de la síntesis de la pared celular, inhibidores de la membrana celular, inhibidores de la síntesis de proteínas e inhibidores que se unen o afectan a la síntesis de ADN o ARN.
[0005] Los inhibidores de la síntesis de la pared celular, tales como los antibióticos betalactámicos, generalmente inhiben algún paso en la síntesis de peptidoglicano bacteriano. La penicilina generalmente es efectiva contra el estreptococo no resistente, el gonococo y el estafilococo. La amoxicilina y la ampicilina tienen espectros ampliados contra bacterias gram-negativas. Las cefalosporinas se usan generalmente como sustitutos de la penicilina, contra bacterias gram-negativas y en la profilaxis quirúrgica. Los monobactams son generalmente útiles para el tratamiento de individuos alérgicos.
[0006] Se conocen y describen numerosos agentes antibióticos, adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con bacterias, por ejemplo en The Physician's Desk Reference (PDR), Medical Economics Company (Montvale, NJ), (53a edición), 1999; Mayo Medical Center Formulary, versión íntegra, Mayo Clinic (Rochester, MN), enero de 1998; Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, (11a edición), Merck & Co., Inc. (Rahway, NJ), 1989; University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide,
http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/ 5amcg/amcg.html; Introduction on the Use of the Antibiotics Guideline, of Specific Antibiotic Classes, Thomas Jefferson University,
http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics_guide/intro.html; y referencias citadas en el mismo.
[0007] El primer carbapenemoo que se aisló fue tienamicina, que se muestra a continuación, que se aisló de Streptomyces cattleya (Patente de Estados Unidos N° 3.950.357) y demostró tener una fuerte actividad antibacteriana, incluida la potencia frente a Pseudomonas spp. y estabilidad de p-lactamasa (Kahan, JS, y col., J. Antibiot., 32, pp. 1-12 (1979); Bodey, GP, y col., Antimicrob. Agents Chemother., 15, pp. 518- 521 (1979). La síntesis racémica de tienamicina se informó poco después por Merck (Johnston, DBR, y col., J. Am. Chem. Soc., 100, págs. 313-315 (1978); Bouffard, FA, y col., J. Org. Chem., 45, 1130-1142 (1980)), así como una síntesis total asimétrica (Salzmann, TN, y col., J. Am. Chem. Soc. 102, pág. 6161-6163 (1980)). El núcleo y la cadena lateral que contiene amino de esta molécula,
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tienamicina
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sin embargo, contribuyó a su inestabilidad química. Además de su potencial para ser hidrolizado por la p-lactamasa activada con zinc que está presente en especies de Bacillus, Xanthomonas, Pseudomonas y especies de Bacteroides (Saino, Y., y col., Antimicrob. Agents Chemother., 22, pp. 564-570 (1982); Yotsujii, A., y col., Antimicrob. Agents Chemother., 24, págs. 925-929 (1983)), problemas de estabilidad química asociados con la aminolisis intermolecular del anillo de azetidinona (p-lactama) de una molécula de tienamicina por la amina primaria en la cadena lateral de la cisteamina de otra molécula de tienamicina, dio como resultado el uso de la tienamicina como fármaco candidato para ser abandonado.
[0008] Como resultado de los problemas asociados con la tienamicina, se sintetizó N-formimidoil-tienamicina, conocida como imipenem (Leanza, WJ, y col., J. Med. Chem., 22, pp. 1435-1436 (1979)). Este compuesto tiene una funcionalidad de amidina más básica en la cadena lateral 2', que está protonada a pH fisiológico, evitando que el compuesto inicie un ataque nucleófilo sobre otra molécula de imipenem.
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[0009] Sin embargo, la recuperación deficiente del tracto urinario de los sujetos de prueba reveló una inestabilidad de este compuesto para la p-lactamasa renal dehidropeptidasa-I (DHP-I) de mamíferos (Shimada, J., y col., Drugs Exp Clin Res., 20, pp. 241 - 245 (1994)). En consecuencia, el compuesto cilastatina se desarrolló para su uso en la administración conjunta con el fin de prevenir la hidrólisis y la degradación por DHP-I; esta terapia de combinación actualmente se receta bajo el nombre de Primaxin® (Merck Frosst Std).
[0010] En respuesta al problema de la destrucción de carbapenémicos por deshidropeptidasa-1 renal, se desarrolló el meropenem antibiótico de carbapenemo (SM7338) (mostrado a continuación) (véase, Edwards, JR, y col., Antimicrob. Agents Chemother., 33, págs. 215 - 222 (1989); Neu, HC, y col., Antimicrob. Agents Chemother., 33, págs. 1009 - 1018 (1989)).
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Este compuesto demostró ser activo contra un gran número de bacterias gram-negativas. El medicamento actualmente se prescribe para uso intravenoso (Merrem® IV; AstraZeneca) en el tratamiento de infecciones intraabdominales y meningitis bacteriana.
[0011] El carbapenemo ertapenem (anteriormente MK-0826; Cunha, BA, Drugs of Today, 38, págs. 195-213 (2002)) fue el primero de un grupo de carbapenémicos con potencial frente a estafilococos resistentes a la meticilina (MRS). Para ser útil como carbapenemo parenteral de acción prolongada (Shah, PM, y col., J. Antimicrob. Chemother., 52, págs. 538-542 (2003); Aldridge, Ke, Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 44 (2), pp. 181 - 6 (2002)). Es adecuado para la administración tanto como agente único (p.ej., no se requiere administración conjunta con un compuesto tal como cilastatina), como por vía intravenosa o intramuscular (Legua, P., y col., Clin. Therapeut., 24, págs. 434 - 444 (2002); Majumdar, AK, y col., Antimicrob. Agents Chemother., 46, págs. 3506 - 3511 (2002)). Ertapenem ha recibido aprobación regulatoria tanto en los Estados Unidos (noviembre de 2001) como en la Unión Europea (abril de 2002).
[0012] Se desarrolló un carbapenemo que tiene un sistema de anillo de pirazol fusionado (L-627; Biapenem) por Lederle Ltd. (Japón), e introdujo un radical metilo en la posición 1-p del esqueleto de carbapenemo (véase, Patente
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de EE. UU. 4.866.171). Según los informes, esta modificación estructural dio estabilidad al biapenemo frente a la hidrólisis por la deshidropeptidasa renal, por lo que no es necesaria la administración conjunta de un inhibidor de la deshidropeptidasa.
[0013] Más recientemente, un nuevo antibiótico inyectable de antibiótico de carbapenemo de 1-p-etilo que tiene un grupo (R)-1-hidroximetilo-metilamino-propilo que exhibe un amplio espectro, potente actividad antibacteriana (BO- 2727) y que tiene actividad antipseudomonal informada (Nakagawa, S., y col., Antimicrob. Agents Chemother., 37, págs. 2756-2759 (1993); Hazumi, N., y col., Antimicrob. Agents Chemother., 39, págs. 702- 706 (1995).
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[0014] Desde el descubrimiento de la tienamicina que tiene una actividad antimicrobiana potencial frente a bacterias gram-negativas y gram-positivas, se han desarrollado ampliamente estudios sobre las síntesis de derivados de carbapenemo que son análogos a la tienamicina. Como resultado, se descubrió que los derivados de carbapenemo que tienen, como su cadena de 2 lados, un sustituyente derivado de 4-hidroxi-prolina muestran una actividad antimicrobiana potencial y son útiles como medicamentos o como compuestos intermedios para compuestos que poseen actividad antimicrobiana.
[0015] Los antibióticos de carbapenemo de 1-p-metilo, son particularmente bien conocidos para tratar un amplio espectro de infecciones bacterianas gram-negativas y gram-positivas. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. N° 4.962.103; Patente de los Estados Unidos N° 4.933.333; Patente de los Estados Unidos N° 4,943,569; Patente de los Estados Unidos N° 5.122.604; Patente de los Estados Unidos N° 5.034, 384 y la Patente de los Estados Unidos N° 5.011.832.
[0016] La Patente de Estados Unidos N° 6.255.300 de Merck & Co. describe ciertos agentes antibacterianos de carbapenemo en los que el núcleo de carbapenemo está sustituido con un yodo-fenilo unido mediante un enlace metilo-oxígeno. La patente establece que estos compuestos son útiles contra infecciones bacterianas gram positivas. De forma similar, la Patente de Estados Unidos N° 6.310.055 proporciona compuestos de carbapenemo con cadenas laterales aromáticas que están sustituidas con halógeno, unidas mediante un grupo alcoxi insaturado.
[0017] La publicación europea N° 0 292 191 de Merck & Co. describe ciertos compuestos 2-(metilo sustituido)-1- alquilcarbapenemo útiles como agentes antibióticos.
[0018] La Patente de los Estados Unidos N° 6.399.597, también de Merck & Co., describe ciertos compuestos de naftosultama que son presuntamente útiles en el tratamiento de ciertas infecciones bacterianas resistentes a los medicamentos.
[0019] La patente de los Estados Unidos N° 7.683.049 de FOB Synthesis, Inc. describe ciertos compuestos de carbapenemo p-metilo para el tratamiento de infecciones bacterianas gram-negativas.
[0020] Debido a los desafíos de resistencia a los fármacos asociados con el tratamiento de infecciones bacterianas, sigue existiendo la necesidad de nuevos agentes antimicrobianos.
[0021] Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos compuestos de carbapenemo de p- metilo que sean agentes antimicrobianos efectivos.
[0022] Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar métodos para el tratamiento de bacterias gram- negativas, que opcionalmente pueden ser resistentes a fármacos y/o resistentes a múltiples fármacos.
[0023] El documento WO 2005/123066 A1 proporciona compuestos de carbapenemo de p-metilo y composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas y métodos para tratar infecciones en tales compuestos y/o composiciones.
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[0024] El documento US 4.424.230 A divulga los ácidos 6-(1'-hidroxietilo)-3-sustituido amino-1-azabiciclo[3.2.0]hept- 2-en-7-ona-2-carboxílico, se dice que estos compuestos y sus derivados O- y carboxílicos son útiles como antibióticos.
[0025] El documento WO 92/02521 A1 describe compuestos de ácido 1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico que se dice que son útiles como agentes antimicrobianos.
[0026] El documento EP 048116 A1 divulga que un intermedio funcionalizado para carbapenémicos antibacterianos, 2-halometilcarbapenemo se sintetiza eficazmente tratando 2-hidroximetilcarbapenemo con un reactivo fosforilante para dar 2-fosforiloximetilcarbapenemo, tratando este producto con un reactivo de halogenación. También se describen algunos carbapenémicos derivados del intermedio.
[0027] Imuta et. Alabama. (Bioorg. Med. Chem. Lett, volumen 3, n° 11, 1993, páginas 2199 - 2204) describe la síntesis y la actividad antibacteriana de 2-funcionalizado-vinilo 1p-metilcarbapenemos y compuestos relacionados.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0028] En una realización de la presente invención, los compuestos de carbapenemo de la Fórmula general (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de la misma, se describen en donde
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo;
P es H, OH, halógeno o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo
en donde el grupo protector de hidroxilo es trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), o- nitrobenciloxicarbonilo (ONB), p-nitrobenciloxicarbonilo (PNB), benciloxicarbonilo (CBz), aliloxicarbonilo (Alloc), t-butiloxicarbonilo (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc);
n es 0, 1 o 2;
X es -(CR2)m- o -C(=O)-; m es 0, 1 o 2;
Y es CN, SR' o NRR';
cada R se selecciona independientemente de H, alquilo o haloalquilo; y
R' es alquilo, NR2; C(=O)R; SO2R; SO2NR2; C(=NR)NR2; C(=O)NR2; CR2C(=O)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRSO2R; C(=NR)NRC(=O)R; C(=O)CR2NRSO2NR2; o C(=O)CR2NRC(=NR)NR2; y Z es H, alquilo, halo, Cn, OR, SR' o NRR'.
[0029] En otra realización, los compuestos de carbapenemo de Fórmula IV:
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o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de la misma, se describen en donde
R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo;
P es H, OH, halógeno o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo
en donde el grupo protector de hidroxilo es trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), o-nitrobenciloxicarbonilo (ONB), p-nitrobenciloxicarbonilo (PNB), benciloxicarbonilo (CBz), aliloxicarbonilo (Alloc), t-butiloxicarbonilo (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc);
X es -(CR2)m- o -C(=O)-; m es 0, 1 o 2;
Y es CN, OR, SR o NRR';
cada R se selecciona independientemente de H, alquilo o haloalquilo; y
R' es H, alquilo, NR2; C(=O)R; SO2R; SO2NR2; C(=NR)NR2; C(=O)NR2; CR2C(=O)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRSO2R; C(=NR)NRC(=O)R; C(=O)CR2NRSO2NR2; o C(=O)CR2NRC(=NR)NR2; y Z es H, alquilo, halo, CN, OR, Sr' o NRR'.
[0030] En otra realización, los compuestos de carbapenemo de Fórmula VI:
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o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de la misma, se describen en donde
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo;
P es H, OH, halógeno o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo
en donde el grupo protector de hidroxilo es trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), o-nitrobenciloxicarbonilo (ONB), p-nitrobenciloxicarbonilo (PNB), benciloxicarbonilo (CBz), aliloxicarbonilo (Alloc), t-butiloxicarbonilo (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc);
X es -(CR2)m- o -C(=O)-; m es 0, 1 o 2;
Y es CN, SR' o NRR';
cada R se selecciona independientemente de H, alquilo o haloalquilo;
R' es alquilo, NR2; C(=O)R; SO2R; SO2NR2; C(=NR)NR2; C(=O)NR2; CR2C(=O)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRSO2R; C(=NR)NRC(=O)R; C(=O)CR2NRSO2NR2; o C(=O)CR2NRC(=NR)NR2; y Z es H, alquilo, halo, Cn, OR, SR' o NRR'.
[0031] La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0032] En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable en el mismo, en combinación con uno o más agentes antimicrobianos diferentes, opcionalmente con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0033] En otra realización, la invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable en el mismo para su uso en un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un huésped, típicamente un animal, y más típicamente un ser humano, en donde el método comprende administrar al huésped una cantidad terapéutica de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable en el mismo, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0034] En una realización separada, la invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable en el mismo para su uso en un método para prevenir o tratar una infección bacteriana gram-negativa en un hospedador, en el que el método incluye administrar una cantidad terapéutica de un compuesto
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de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable en el mismo, en combinación o alternancia con uno o más agentes antimicrobianos diferentes, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0035] En una realización principal, la infección bacteriana se debe a una bacteria gram-negativa. En otra realización, la infección bacteriana es de una bacteria gram-negativa resistente a fármacos y/o resistente a múltiples fármacos.
[0036] La descripción también proporciona un compuesto divulgado en este documento para uso en terapia médica, y se describe en la presente el uso de compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas, particularmente infecciones bacterianas gram-negativas, solo o en combinación con otro agente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0037] La invención proporciona compuestos de carbapenemo o sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su uso en el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas gram-negativas.
DEFINICIONES
[0038] El sistema de numeración para los compuestos de carbapenemo usados en esta especificación se expone a continuación, en el que la numeración del núcleo de carbapenemo está de acuerdo con los estándares en la técnica (véase, Tiraby, G., y col., Biochem J, 276). (punto 1), páginas 269 - 270 (1991)).
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[0039] Siempre que se presente un rango en este documento, debe entenderse que incluye cada elemento del
rango. Por ejemplo, el intervalo "C1 a C4" alquilo incluye independientemente grupos alquilo C1, C2, C3 y C4. Cuando
se establece dicho rango, cada elemento ha sido contemplado y el rango se usa simplemente por conveniencia.
[0040] Generalmente, aunque los compuestos, las composiciones y los métodos se describen en términos de "comprender" diversos componentes o etapas, los compuestos, composiciones y métodos también pueden "consistir esencialmente en" o "consistir en" los diversos componentes y etapas.
[0041] El término "alquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, incluye un hidrocarburo primario, secundario o terciario lineal, ramificado o cíclico saturado de C1 a C10. El término incluye tanto grupos alquilo sustituidos como no sustituidos. Los restos con los que se puede sustituir el grupo alquilo se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilo, halo (F, Cl, Br, I), amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido, o protegido según sea necesario, como conocen los expertos en la materia, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. Cuando se dice que el grupo alquilo está sustituido con un grupo alquilo, éste se usa indistintamente con "grupo alquilo ramificado". Los ejemplos específicos de alquilos y/o alquilos sustituidos incluyen, pero no están limitados a, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo.
[0042] El término "alquilo inferior", como se usa en el presente documento, y salvo que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo saturado de C1 a C4 lineal, ramificado o, si procede, cíclico (por ejemplo, ciclopropilo) alquilo, al incluir formas tanto sustituidas como no sustituidas. A menos que se indique específicamente lo contrario en esta solicitud, cuando el alquilo es un resto adecuado, el alquilo inferior es típico. De forma similar, cuando alquilo o alquilo inferior es un resto adecuado, es típico alquilo no sustituido o alquilo inferior.
[0043] El cicloalquilo es una especie de alquilo que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces alternativos o resonantes entre átomos de carbono. Puede contener de 1 a 4 anillos, que están fusionados.
[0044] El término "alquenilo" incluye un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo.
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[0045] El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono a carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y butinilo.
[0046] "Alcoxi" incluye C1-C4 alquilo-O-, con el grupo alquilo opcionalmente sustituido como se describe en la presente memoria.
[0047] El término "alquilamino" o "arilamino" se refiere a un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente.
[0048] "Arilo" se refiere a anillos aromáticos, por ejemplo, fenilo, fenilo sustituido, bifenilo y similares, así como anillos que están condensados, por ejemplo, naftilo, fenantrenilo y similares. Un grupo arilo contiene así al menos un anillo que tiene al menos 6 átomos, con hasta cinco de tales anillos presentes, que contienen hasta 22 átomos en el mismo, con enlaces dobles (resonantes) alternativos entre átomos de carbono adyacentes o heteroátomos adecuados. Los grupos arilo típicos son fenilo, naftilo y fenantrenilo. El término incluye tanto restos sustituidos como no sustituidos. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en bromo, cloro, fluoro, yodo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, ya sea desprotegido, o protegido según sea necesario, como conocen los expertos en la materia, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. Los arilos sustituidos típicos incluyen fenilo y naftilo.
[0049] El término "alcarilo" o "alquilarilo" se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente arilo. El término "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo con un sustituyente alquilo.
[0050] El término "heteroarilo" o "heteroaromático", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo aromático que incluye al menos un azufre, oxígeno, nitrógeno o fósforo en el anillo aromático. Heteroarilo o compuestos heteroaromáticos incluyen un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene 5 o 6 átomos en el anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene de 8 a 10 átomos, que contiene al menos un heteroátomo, O, S o N, en el que un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión, y en el que uno, dos o tres átomos de carbono adicionales están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre o heteroátomo de nitrógeno. Ejemplos de este tipo son pirrol, piridina, oxazol, tiazol y oxazina. Pueden estar presentes átomos de nitrógeno adicionales junto con el primer nitrógeno y oxígeno o azufre, dando, por ejemplo, tiadiazol. Los ejemplos incluyen los siguientes.
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o
N**/
oxazol (oxazolllo)
NH
N
Ñjss/'
triazol
pirazol
tlofeno (tlenilo)
Ce
N
isoxazol
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[0051] El grupo heteroarilo o heteroaromático puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, derivados de carboxilo, amido, amino, alquilamino, dialquilamino. Los grupos funcionales de oxígeno y nitrógeno en el grupo heterocíclico o heteroarilo se pueden proteger según sea necesario o deseable. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen trimetilsililo, dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo y t-butilo-difenilsililo, tritilo o tritilo sustituido, grupos alquilo, grupos acilo tales como acetilo y propionilo, metanosulfonilo y p-toluenilsulfonilo.
[0052] "Heteroarilio" se refiere a grupos heteroarilo que llevan un átomo de nitrógeno cuaternario y, por lo tanto, una carga positiva. Los ejemplos incluyen los siguientes.
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[0053] Cuando se muestra una carga en un átomo de nitrógeno particular en un anillo, que contiene uno o más átomos de nitrógeno adicionales, se entiende que la carga puede residir en un átomo de nitrógeno diferente en el anillo en virtud de la resonancia de carga que se produce.
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y
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[0054] El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo (no aromático) en el que uno de los átomos de carbono en el anillo se reemplaza por un heteroátomo seleccionado de O, S o N, y en el que pueden estar presentes hasta tres átomos de carbono adicionales. reemplazado por heteroátomos.
[0055] Los términos "nitrógeno cuaternario" y "carga positiva" se refieren a átomos de nitrógeno tetravalente cargados positivamente que incluyen, por ejemplo, el nitrógeno cargado positivamente en un grupo tetraalquilamonio (por ejemplo, tetrametilamonio), heterarilio (por ejemplo, N-metilo-piridinio), nitrógenos básicos que están protonados a pH fisiológico y similares. Por lo tanto, los grupos catiónicos abarcan grupos que contienen nitrógeno cargados positivamente, así como nitrógenos básicos que están protonados a pH fisiológico.
[0056] El término "heteroátomo" se refiere a oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo y selenio, seleccionados de manera independiente.
[0057] Halógeno y "halo", como se usan en la presente memoria, incluyen bromo, cloro, flúor y yodo.
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[0058] El término acilo se refiere a un éster de ácido carboxílico en el que se selecciona el resto no carbonilo del grupo éster de alquilo o alquilo inferior lineal, ramificado o cíclico, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, aralquilo incluyendo bencilo, ariloxialquilo como fenoximetilo, arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, C1 a C4 alquilo o C1 a C4 alcoxi, ésteres de sulfonato tales como alquilo o aralquilo sulfonilo incluyendo metanosulfonilo, el éster mono, di o trifosfato, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo (por ejemplo, dimetilo-t-butilsililo) o difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los ésteres incluyen típicamente un grupo fenilo. El término "acilo inferior" se refiere a un grupo acilo en el que el resto no carbonilo es alquilo inferior.
[0059] "Anión carboxilato" se refiere a un grupo cargado negativamente -COO.
[0060] "Guanidinilo" se refiere al grupo: H2NC(NH)NH-.
[0061] "Carbamimidoilo" se refiere al grupo: H2NC(NH)-.
[0062] "Ureido" se refiere al grupo: H2NC(O)NH-.
[0063] Cuando un grupo está "opcionalmente interrumpido", esto incluye uno o más de los restos de interrupción en combinación, así como dichos restos ubicados en uno o ambos extremos de la cadena. Por lo tanto, incluye la terminación del grupo también.
[0064] Cuando un grupo se denomina "sustituido", a menos que se indique lo contrario, esto significa que el grupo contiene de 1 a 4 sustituyentes en el mismo. Con respecto a R, Ra, Rb y Rc, los sustituyentes disponibles en grupos alquilo se seleccionan a partir de los valores de Rd. Muchos de los grupos variables están opcionalmente sustituidos con hasta cuatro grupos Ri. Con respecto a Re, Rf y Rg, cuando estas variables representan alquilo sustituido, los sustituyentes disponibles en el mismo se seleccionan a partir de los valores de Ri.
[0065] Cuando un grupo funcional se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones secundarias indeseadas en el sitio protegido, y a menos que se defina lo contrario se refiere a un grupo que se agrega a un oxígeno, nitrógeno o átomo de fósforo para evitar su reacción posterior o para otros fines. En algunos de los compuestos de carbapenemo de la presente invención, M es un grupo protector de carboxilo fácilmente eliminable, y/o P representa un hidroxilo que está protegido por un grupo protector de hidroxilo. Dichos grupos protectores se usan para bloquear de forma protectora el grupo hidroxilo o carboxilo durante los procedimientos de síntesis y son fácilmente eliminables mediante procedimientos que no provocarán la rotura u otra alteración de las porciones restantes de la molécula. Tales procedimientos incluyen hidrólisis química y enzimática, tratamiento con agentes reductores u oxidantes químicos en condiciones suaves, tratamiento con un catalizador de metal de transición y un nucleófilo e hidrogenación catalítica.
[0066] Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica conocen una amplia variedad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno. Los grupos protectores adecuados para los compuestos de la presente invención se reconocerán a partir de la presente solicitud teniendo en cuenta el nivel de habilidad en la técnica, y con referencia a libros de texto estándar, tales como Greene, TW y Wuts, PM, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley, Nueva York (1991). Los ejemplos de grupos protectores de carboxilo incluyen alilo, benzhidrilo, 2-naftilmetilo, bencilo (Bn), sililo tal como t-butildimetilsililo (TBDMS), fenacilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-metoxifenilo, p- nitrobencilo, 4-piridilmetilo y t-butilo. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxietilo C-6 adecuados incluyen trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), o-nitrobenciloxicarbonilo (ONB), p-nitrobenciloxicarbonilo (PNB), benciloxicarbonilo (CBz), aliloxicarbonilo (Alloc) y t-butiloxicarbonilo (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc). Estos grupos protectores se usan en la invención como grupos protectores de hidroxilo.
[0067] La frase "éster, sal o hidrato farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales, ésteres y formas hidratadas de los compuestos de la presente invención, que serían evidentes para el químico farmacéutico. Es decir, aquellos que son sustancialmente no tóxicos y que pueden afectar favorablemente a las propiedades farmacocinéticas de dichos compuestos, tales como palatabilidad, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Otros factores que también son importantes en la selección son el costo de las materias primas, la facilidad de cristalización, el rendimiento, la estabilidad, la solubilidad, la higroscopicidad y la fluidez del fármaco a granel resultante.
[0068] "Sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto parental y no imparten efectos toxicológicos indeseados. Estas sales pueden tomar la forma -COOM, donde M es una carga positiva, que se equilibra con un contraión. Estos incluyen sales formadas con cationes tales como cationes de sodio, potasio, NH4+, magnesio, zinc, amonio o alquilamonio tales como tetraamilamonio, tetrabutilamonio, colina, trietilhidroamonio, meglumina, trietanol-hidroamonio, calcio y poliaminas de calcio tales como espermina y espermidina. Estos también pueden incluir sales formadas a partir de aniones elementales como cloruro, bromuro y yoduro. También pueden incluir sales de adición de ácido, por ejemplo, sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre estas sales se incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, ácido ascórbico, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butadieno, citrato, alcanforado, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, ácido glucónico,
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glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrurromida, hidroyoduro, 2- hidroxietaneosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicoinato, ácido nítrico, oxalato, ácido palmítico, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, ácido fosfórico, picrato, pivalato, ácido poligalacturónico; ácido poliglutámico, propionato, ácido p-toluenosulfónico, succinato, ácido sulfúrico, ácido tánico, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
[0069] El término "profármaco" incluye un compuesto que, cuando se administra a un animal, se convierte en condiciones fisiológicas en un compuesto de la invención, por ejemplo un éster farmacéuticamente aceptable.
[0070] Los ésteres farmacéuticamente aceptables son tales que serían fácilmente evidentes para un químico farmacéutico, e incluyen, por ejemplo, los descritos con detalle en la patente de EE.UU. N° 4,309,438. Se incluyen dentro de tales ésteres farmacéuticamente aceptables aquellos que se hidrolizan en condiciones fisiológicas, tales como pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo. Éstos también se conocen como "ésteres biolábiles", que son biológicamente hidrolizables. Los ejemplos de ésteres biolábiles incluyen compuestos en los que M representa un grupo alcoxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, cicloalcoxialquilo, alqueniloxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, ariltioalquilo o alquiltioarilo. Estos grupos pueden estar sustituidos en las porciones alquilo o arilo de los mismos con grupos acilo o halo. Las siguientes especies M son ejemplos de restos formadores de ésteres biolábiles: acetoximetilo, 1- acetoxietilo, 1-acetoxipropilo, pivaloiloximetilo, lisopropiloxicarboniloxietilo, 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo, ftalidilo y (2- oxo-metilo-1,3-dioxolenilo) metilo.
[0071] El término "huésped", como se usa en el presente documento, se refiere a un organismo unicelular o multicelular en el que las bacterias pueden replicarse, incluyendo líneas celulares y animales. Alternativamente, el huesped puede estar llevando una parte de las partículas bacterianas, cuya replicación y/o función puede alterarse por los compuestos de la presente invención. El término huésped se refiere a células infectadas, células transfectadas con todo o parte de las bacterias y animales, tales como, primates (incluyendo chimpancés) y, en una realización, el huésped es un humano. Aplicaciones veterinarias también están abarcadas por la presente invención.
[0072] El término "tratamiento" como se usa en este documento, incluye un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos, incluyendo el alivio de los síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, la estabilización (es decir, no empeoramiento) de la enfermedad, prevención de la propagación de la enfermedad, prevenir o reducir la aparición o recurrencia de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, y la reducción de la incidencia de la enfermedad o síntomas. Como se usa aquí, la frase "cantidad anti-bacterianamente eficaz" significa una cantidad eficaz para tratar la infección bacteriana.
Compuestos de la invención
[0073] En una realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula I,
o una sal
aceptable, o éster de la en donde
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farmacéuticamente
misma,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo;
P es H, OH, halógeno, o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo
en el que el grupo protector de hidroxilo es trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), o-nitrobenciloxicarbonilo (ONB), p-nitrobenciloxicarbonilo (PNB), benciloxicarbonilo (Cbz), aliloxicarbonilo (Alloc), t-butiloxicarbonilo (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc); n es 0, 1 o 2;
X es -(CR2)m- o -C(=O)-; m es 0, 1 o 2;
Y es CN, SR' o NRR';
cada R se selecciona independientemente de H, alquilo o haloalquilo;
R' es alquilo, NR2; C(=O)R; SO2R; SO2NR2; C(=NR)NR2; C(=O)NR2; CR2C(=O)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRSO2R; C(=NR)NRC(=O)R; C(=O)CR2NRSO2NR2; o C(=O)CR2NRC(=NR)NR2; y Z es H, alquilo, halo, Cn, OR, SR' o NRR'.
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[0074] En una realización, R1 es H. En una realización, R1 es alquilo, por ejemplo CH3. En una realización, R2 es H. En una realización, R2 es alquilo, por ejemplo CH3. En una realización, R1 y R2 son alquilo, por ejemplo CH3.
[0075] En una realización, P es H. En una realización, P es OH. En una realización, P es Halógeno. En una realización, P es Hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente. En una realización particular, P es OH o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente.
[0076] En una realización, n es 0. En una realización, n es 1. En otra realización, n es 2. En una realización, n es 1 ó 2. En una realización, n no es 0.
[0077] En una realización, X es -(CR2)m-. En una subrealización, m es 0. En otra subrealización, m es 1. En otra subrealización, m es 2. En una realización, X es -C(=O)-.
[0078] En una realización, al menos un R es H. En una realización, al menos dos Rs son H. En una realización, al menos un R es alquilo, por ejemplo CH3, CH2CH3 o CH2CH2CH3. En una realización, al menos un R es haloalquilo, por ejemplo CF3.
[0079] En una realización, Y es CN. En una realización, Y es SR', por ejemplo SH o S (alquilo). En una realización, Y es SR' y R' es C(=NR)NR2, por ejemplo C(=NH)NH2, C(=NCH3)NH2, C(=NCH3)NHCH3, C(=NCH3)N(CH3)2, C(=NR)NH(CH3) o C(=NCF3)NH2. En una realización, Y es NRR'. En una subrealización, Y es NHR'. En otra realización, Y es N(alquilo)R' por ejemplo, N(CH3)R'.
[0080] En una realización, R' es alquilo, por ejemplo CH3. En una realización, R' es NR2, por ejemplo NH2, NHR, NHCH3, o N(CH3)2. En otra realización, R' es C(=O)R, por ejemplo C(=O)CH3 o C(=O)CF3. En otra realización, R' es SO2R, por ejemplo SO2CH3. En otra realización, R' es SO2NR2, por ejemplo SO2NH2. En otra realización, R' es C(=NR)NR2, por ejemplo C(=NH)NH2, C(=NCH3)NH2, C(=NCH3)NHCH3, C(=NCH3)N(CH3)2, C(=NR)NH(CH3) o C(=NCF3)NH2. En otra realización, R' es C(=O)NR2, por ejemplo C(=O)NH2, C(=O)NHR, C(=O)NHCH3 o C(=O)N (CH3)2. En otra realización, R' es C(=NR)R, por ejemplo C(=NH)H, C(=NH)R o C(=NH)CH3. En otra realización, R' es C(=NR)NRSO2R, por ejemplo C(=NH)NHSO2H, C(=NH)NHSO2R, o C(=NH)NHSO2CH3. En otra realización, R' es C(=NR)NRC(=O)R, por ejemplo C(=NH)NHC(=O)R o C(=NH)NHC(=O)CH3. En otra realización, R' es C(=O)CR2NRSO2NR2, por ejemplo C(=O)CH2NHSO2NR2, C(=O)CH2NHSO2NH2, o C(=O)CH2NHSO2N(CH3)2. En otra realización, R' es C(=O)CR2NRC(=NR)NR2, por ejemplo C(=O)CH2NHC(=NH)NR2, C(=O)CH2NHC(=NH)NH2 o C(=O)CH2NHC(=NH)N(CH3)2.
[0081] En ciertas realizaciones, Y es CN, NR2, SC(=NR)NR2, C(=O)NR2; C(=O)NRSS2R; C(=O)NRSO2NR2; NRC(=NR)NR2; NRSO2NR2; NRC(O)NR2; NRCR2C(O)NR2; NRCR(=NR); CR2NRC(=NR)NR2; NRC(=NR)NRSO2R; NRC(=NR)NRC(O)R; C(O)NRCR2C(O)NR2; C(O)NRC(=NR)NR2; OR; NRC(O)CR2NRSO2NR2; o
NRC(O)CR2NRC(=NR)NR2.
[0082] En una realización, Z es H. En otra realización, Z es alquilo. En una realización, Z es CN. En otra realización, Z es halo. En ciertas realizaciones, Z es O, por ejemplo OH. En una realización, Z es SR', por ejemplo SH o S (alquilo). En una realización, Z es NRR'. En una submodalidad, Z es NHR'. En otra subrealización, Z es N(alquilo)R' por ejemplo, N(CH3)R'.
[0083] En una realización, R1 es alquilo; R2 es alquilo; P es Hidroxilo o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente; n es 0, 1 o 2; m es 0; e Y es -CN. En otra realización, R1 es alquilo; R2 es alquilo; P es Hidroxilo o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente; n es 0, 1 o 2; m es 0; e Y es OR. En otra realización, R1 es alquilo; R2 es alquilo; P es Hidroxilo o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente; n es 0, 1 o 2; m es 0 o 1; e Y es NRR'. En una realización, cuando Y es CN, X no es -C(=O)-. En otra realización, R1 es alquilo; R2 es alquilo; P es Hidroxilo o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente; n es 0, 1 o 2; X es - C(=O)-; e Y es OR. En otra realización, R1 es alquilo; R2 es alquilo; P es Hidroxilo o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente; n es 0, 1 o 2; X es - C(=O)-; e Y es NRR'.
[0084] En una realización, R1 es alquilo; R2 es alquilo; P es Hidroxilo o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente; n es 1 o 2; m es 0; e Y es -CN. En otra realización, R1 es alquilo; R2 es alquilo; P es Hidroxilo o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente; n es 1 o 2; m es 0; e Y es OR. En otra realización, R1 es alquilo; R2 es alquilo; P es Hidroxilo o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente; n es 1 o 2; m es 0 o 1; e Y es NRR'. En una realización, R1 es alquilo; R2 es alquilo; P es Hidroxilo o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente; n es 1 o 2; X es -C(=O)-; e Y es OR. En otra realización, R1 es alquilo; R2 es alquilo; P es Hidroxilo o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente; n es 1 o 2; X es -C(=O)-; e Y es NRR'.
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[0085] En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona del grupo que consiste en:
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Claims (22)

  1. 5
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    1. Un compuesto de Fórmula I:
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    o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de la misma, en donde
    R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo;
    P es H, OH, halógeno, o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo;
    en el que el grupo protector de hidroxilo es trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), o- nitrobenciloxicarbonilo (ONB), p-nitrobenciloxicarbonilo (PNB), benciloxicarbonilo (Cbz), aliloxicarbonilo (Alloc), t-butiloxicarbonilo (Boc) o 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc);
    n es 0, 1 o 2;
    X es -(CR2)m- o -C(=O)-; m es 0, 1 o 2;
    Y es CN, SR' o NRR';
    cada R se selecciona independientemente de H, alquilo o haloalquilo;
    R' es alquilo, NR2; C(=O)R; SO2R; SO2NR2; C(=NR)NR2; C(=O)NR2; CR2C(=O)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRSO2R; C(=NR)NRC(=O)R; C(=O)CR2NRSO2NR2; o C(=O)CR2NRC(=NR)NR2; y Z es H, alquilo, halo, Cn, OR, SR' o NRR'.
  2. 2. Un compuesto de Fórmula II:
    imagen2
    o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de la misma, en donde
    R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo;
    P es H, OH, halógeno, o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo;
    en el que el grupo protector de hidroxilo es trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), o- nitrobenciloxicarbonilo (ONB), p-nitrobenciloxicarbonilo (PNB), benciloxicarbonilo (Cbz), aliloxicarbonilo (Alloc), t-butiloxicarbonilo (Boc) o 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc);
    X es -(CR2)m- o -C(=O)-; m es 0, 1 o 2;
    Y es CN, OR, SR' o NRR';
    cada R se selecciona independientemente de H, alquilo o haloalquilo;
    R' es H, alquilo, NR2; C(=O)R; SO2R; SO2NR2; C(=NR)NR2; C(=O)NR2; CR2C(=O)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRSO2R; C(=NR)NRC(=O)R; C(=O)CR2NRSO2NR2; o C(=O)CR2NRC(=NR)NR2; y
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    Z es H, alquilo, halo, CN, OR, SR' o NRR'.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula III:
    imagen3
    o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de la misma, en donde
    R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo;
    P es H, OH, halógeno, o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo;
    en el que el grupo protector de hidroxilo es trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), o- nitrobenciloxicarbonilo (ONB), p-nitrobenciloxicarbonilo (PNB), benciloxicarbonilo (Cbz), aliloxicarbonilo (Alloc), t-butiloxicarbonilo (Boc) o 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc);
    X es -(CR2)m- o -C(=O)-; m es 0, 1 o 2;
    Y es CN, SR' o NRR';
    cada R se selecciona independientemente de H, alquilo o haloalquilo;
    R' es alquilo, NR2; C(=O)R; SO2R; SO2NR2; C(=NR)NR2; C(=O)NR2; CR2C(=O)NR2;
    C(=NR)R; C(=NR)NRSO2R; C(=NR)NRC(=O)R; C(=O)CR2NRSO2NR2; o C(=O)CR2NRC(=NR)NR2; y Z es H, alquilo, halo, CN, OR, SR' o NRR'.
  4. 4. Un compuesto de Fórmula IV:
    imagen4
    o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de la misma, en donde
    R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo;
    P es H, OH, halógeno, o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo;
    en el que el grupo protector de hidroxilo es trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), o-nitrobenciloxicarbonilo (ONB), p-nitrobenciloxicarbonilo (PNB), benciloxicarbonilo (Cbz), aliloxicarbonilo (Alloc), t-butiloxicarbonilo (Boc) o 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc); n es 0, 1, o 2 X es -(CR2)m- o -C(=O)-; m es 0, 1 o 2;
    Y es CN, OR, SR' o NRR';
    cada R se selecciona independientemente de H, alquilo o haloalquilo;
    R' es H, alquilo, NR2; C(=O)R; SO2R; SO2NR2; C(=NR)NR2; C(=O)NR2; CR2C(=O)NR2;
    C(=NR)R; C(=NR)NRSO2R; C(=NR)NRC(=O)R; C(=O)CR2NRSO2NR2; o C(=O)CR2NRC(=NR)NR2; y Z es H, alquilo, halo, CN, Or, SR' o NRR'.
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    o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de la misma, en donde
    R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo;
    P es H, OH, halógeno, o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo;
    en el que el grupo protector de hidroxilo es trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), o-nitrobenciloxicarbonilo (ONB), p-nitrobenciloxicarbonilo (PNB), benciloxicarbonilo (Cbz), aliloxicarbonilo (Alloc), t-butiloxicarbonilo (Boc) o 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc);
    X es -(CR2)m- o -C(=O)-; m es 0, 1 o 2;
    Y es CN, OR, SR' o NRR';
    cada R se selecciona independientemente de H, alquilo o haloalquilo;
    R' es H, alquilo, NR2; C(=O)R; SO2R; SO2NR2; C(=NR)NR2; C(=O)NR2; CR2C(=O)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRSO2R; C(=NR)NRC(=O)R; C(=O)CR2NRSO2NR2; o C(=O)CR2NRC(=NR)NR2; y Z es H, alquilo, halo, CN, OR, Sr' o NRR'.
  5. 6. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula VI:
    imagen6
    o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de la misma, en donde
    R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo;
    P es H, OH, halógeno, o hidroxilo protegido por un grupo protector de hidroxilo;
    en el que el grupo protector de hidroxilo es trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), o- nitrobenciloxicarbonilo (ONB), p-nitrobenciloxicarbonilo (PNB), benciloxicarbonilo (Cbz), aliloxicarbonilo (Alloc), t-butiloxicarbonilo (Boc) o 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc);
    X es -(CR2)m- o -C(=O)-; m es 0, 1 o 2;
    Y es CN, SR' o NRR';
    cada R se selecciona independientemente de H, alquilo o haloalquilo;
    R' es alquilo, NR2; C(=O)R; SO2R; SO2NR2; C(=NR)NR2; C(=O)NR2; CR2C(=O)NR2; C(=NR)R; C(=NR)NRSO2R; C(=NR)NRC(=O)R; C(=O)CR2NRSO2NR2; o C(=O)CR2NRC(=NR)NR2; y Z es H, alquilo, halo, CN, OR, SR' o NRR'.
  6. 7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que el sustituyente Z y el sustituyente X-Y están en la configuración trans entre sí.
  7. 8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que Z es hidroxilo.
  8. 9. Un compuesto de la reivindicación 8, en el que m es 0 e Y es NRR'en donde R es H y R' es C(=NR)NR2.
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    o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de la misma.
  9. 11. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
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    y
    o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de la misma.
  10. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1a y un portador farmaceúticamente aceptable o diluyente.
  11. 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende además al menos un agente antibacteriano adicional.
  12. 14. Una composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la que el agente adicional anti-bacteriano 5 es un inhibidor de la p-lactamasa.
  13. 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en un método de tratamiento de una infección bacteriana en un huésped.
  14. 16. El compuesto para uso según la reivindicación 15, en el que el huésped es un humano.
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  15. 17. El compuesto para uso según la reivindicación 15 o 16, en el que el compuesto se administra por vía oral, parenteral, por vía intravenosa, intradérmica, subcutánea o tópica.
  16. 18. El compuesto para uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que la infección bacteriana es debido a bacteria gram-negativa.
  17. 19. El compuesto para uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que la infección bacteriana es resistente a fármacos o infección bacteriana resistente a múltiples fármacos.
  18. 20. El compuesto para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que el compuesto se administra en combinación o alternancia con otro agente anti-bacteriano.
  19. 21. El compuesto para uso según la reivindicación 20, en el que el otro agente anti-bacteriano es un inhibidor de la p-lactamasa.
  20. 22. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable,
  21. 23. Un compuesto de la reivindicación 1
    imagen20
    en el que el compuesto es:
    imagen21
    o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de la misma.
  22. 24. El compuesto para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que la infección bacteriana se debe a Acinetobacter baumannii.
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