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ES2924995T3 - Procedimiento industrial para la preparación de cariprazina - Google Patents

Procedimiento industrial para la preparación de cariprazina Download PDF

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ES2924995T3
ES2924995T3 ES17739701T ES17739701T ES2924995T3 ES 2924995 T3 ES2924995 T3 ES 2924995T3 ES 17739701 T ES17739701 T ES 17739701T ES 17739701 T ES17739701 T ES 17739701T ES 2924995 T3 ES2924995 T3 ES 2924995T3
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ES
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trans
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cariprazine
borane
cyclohexyl
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ES17739701T
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József Neu
Sándor Garadnay
Tamás Szabo
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Richter Gedeon Nyrt
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Richter Gedeon Nyrt
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Abstract

En el proceso de la presente invención, la cariprazina se prepara convirtiendo el clorhidrato de éster etílico del ácido (trans-4-amino-ciclohexil)-acético en ácido trans-4-aminociclohexil) acético o su clorhidrato por hidrólisis, a partir del producto obtenido con la adición de de derivado de dimetilcarbamoílo como reactivo adecuado (se forma ácido trans-4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}ciclohexil)acético, luego el compuesto obtenido se une a 1-{2,3-diclorofenil)~piperazina en presencia de reactivo de acoplamiento activador de ácido carboxílico, por lo que la 1,1-dimetil-3-[trans-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il-etil)ciclohexil]urea es formado, que se convierte en cariprazina borano aducto de fórmula (2) en presencia de un agente reductor, y finalmente el propio producto se elimina directamente o se obtiene a partir de su sal por un método conocido. La invención también se refiere a un grupo de compuestos intermedios que se forman y/o utilizan en el proceso según la presente invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento industrial para la preparación de cariprazina
Campo de la invención
La presente invención proporciona un proceso industrial para la preparación de trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-N',N'-dimetil-urea que tiene la fórmula (1), comúnmente conocida como cariprazina.
Figure imgf000002_0001
Campo técnico
El agente activo antagonista de los receptores D3/D2 de la dopamina y su método de síntesis se divulgaron por primera vez en la solicitud de patente internacional WO 2005/012266A1. Según este procedimiento, la base liberada del trihidrocloruro de trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-N',N'-dimetil-urea se hace reaccionar con trifosgeno. El compuesto objetivo se recibe por cristalización del producto en metanol. Entre otras, las desventajas de este procedimiento incluyen el uso de trifosgeno para el desarrollo de isocianato. El trifosgeno, el compuesto en sí mismo, es un compuesto químico extremadamente tóxico y su uso requiere disposiciones especiales en condiciones industriales.
El trihidrocloruro de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil-amina, el material de partida de la síntesis según la solicitud de patente internacional WO2005/012266A1, se produce mediante un método bien conocido descrito en la solicitud de patente internacional WO2003/029233A1. En consecuencia, la 1-(2,3-diclorofenil)piperazina se acopla con trans-Boc-2-(4-aminociclohexil)acetaldehído en una etapa de aminación reductora, a continuación el grupo protector terc-butiloxicarbonilo del compuesto intermedio se escinde con acetato de etilo en ácido clorhídrico. Debido a la reacción química que se lleva a cabo en dicloroetano, la realización del procedimiento a escala industrial se ve gravemente obstaculizada.
El éster etílico del ácido trans-Boc-2-(4-aminociclohexil)acético, el material de partida para la producción del reactivo aldehído, se produce de la manera descrita en la solicitud de patente internacional. WO2010/070368A1. En consecuencia, el ácido 4-nitrofenilacético se hidrogena en presencia de paladio sobre carbono a una sobrepresión de 0,1 -0,6 bares a una temperatura de entre 40 °C y 50 °C, a lo que sigue una esterificación "en un solo recipiente" para formar el éster etílico del ácido trans-Boc-2-(4-aminociclohexil)acético. Después, a partir de esta mezcla de reacción, se obtiene trans-Boc-2-(4-aminociclohexil)acetaldehído mediante el método de reducción parcial descrito en la publicación del Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol. 43, n° 9 pág. 1878-1885. La principal desventaja de esta reducción es que, debido a la supresión de la hidrogenación excesiva, se tiene que agregar el reactivo DIBALH a la mezcla de reacción a -78 °C, esta temperatura representa un desafío difícil de cumplir en la mayoría de las plantas industriales.
El otro compañero de reacción utilizado en la reacción de acoplamiento mencionada anteriormente, la 1 -(2,3-diclorofenil)-piperazina se puede producir a partir de piperazina y 1-bromo-2,3-diclorobenceno con el método de reacción de Buchwald según la publicación de Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2002, vol. 10, n° 12 pág. 4023­ 4027.
La 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina se N-alquila con metanosulfonato de 2-{trans-4-[(tercbutoxicarbonil)amino]ciclohexil}etilo de la manera descrita en la solicitud de patente internacional WO2010/070369. El metanosulfonato de 2-{trans-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}etilo se obtiene a partir del éster etílico del ácido trans-Boc-2-(4-aminociclohexil)acético mediante reducción seguida de reacción con cloruro de metanosulfonilo. La desventaja del procedimiento es que en la mezcla de reacción permanecen derivados del metanosulfonato, que se consideran contaminación genotóxica potencial, y su detección puede ser difícil y el alcance de esta contaminación debe mantenerse al nivel de ppm. Puede encontrarse información relevante en, por ejemplo, la página web de ACS Publications en DOI: 10.1021/cr300095f. Chemical Reviews, Gyorgy Szekely et al. Genotoxic Impurities in Pharmaceutical Manufacturing: Sources, Regulations and Mitigation.
Según la solicitud de patente internacional WO2015/056164 el derivado protegido del ácido trans-4aminociclohexilacético se reduce a alcohol con hidruro de diisobutilaluminio en solución de tetrahidrofurano, seguido del acoplamiento directo del alcohol obtenido con 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina. En la reacción de acoplamiento se utiliza el complejo tri-rutenio dodecacarbonilo formado con Xantphos. La desventaja del procedimiento es la aplicación de un catalizador costoso y un ligando, además de que la rentabilidad se reduce significativamente mediante la purificación cromatográfica del producto acoplado.
Una solicitud de patente china con número de publicación CN105330616A describe un método en el que se produce cariprazina con un procedimiento a partir de un compuesto tipo cetona, concretamente a partir de 4-(2-etilhidroxietil)ciclohexanona. El primer paso en el procedimiento de producción es una reacción de acoplamiento de Mitsunobu, en la que se utiliza azodicarboxilato de dietilo. Se sabe que el reactivo es explosivo, por lo que este procedimiento no se puede escalar y se puede llevar a cabo en la industria solo con preparaciones especiales. Posteriormente, el intermedio de condensación resultante se puede convertir en la ciclohexilamina correspondiente con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de bencilamina o reactivo reductor amoníaco. Finalmente, el compuesto objetivo se obtiene por acilación con cloruro de dimetilcarbamoílo. Además, el compuesto de partida usado, 4-(2-hidroxietil)ciclohexanona, es de difícil acceso, su producción es un procedimiento complicado. Durante su producción, los reactivos y los grupos protectores especiales que exigen preparaciones inusuales pueden causar ciertas dificultades, lo que disminuye la eficiencia general de la producción.
Según la solicitud de patente US2001009912A1, en la primera etapa, el éster etílico del ácido 4-hidroxifenil-acético se hidrogena a 160 °C a una presión de 200 bares durante 72 horas, después el éster etílico del ácido (4-hidroxiciclohexil)acético así obtenido se oxida con el extremadamente caro peryodato de Dess-Martin para producir el éster etílico del ácido (4-oxociclohexil)acético.
Según la solicitud de patente internacional WO2006/44524A1, el éster de ácido 4-hidroxifenilacético se reduce con un costoso catalizador de rodio. El material de partida de la síntesis divulgada en la solicitud de patente china CN105330616A se puede producir a partir de acetato de etil-(4-oxo-ciclohexilo) mediante la introducción de diferentes grupos protectores únicamente.
Teniendo en cuenta todas las soluciones enumeradas, Los presentes inventores se han fijado el objetivo de desarrollar una nueva síntesis alternativa de cariprazina que sea industrialmente factible. El método se puede lograr mediante la síntesis de nuevos compuestos intermedios que no se han sintetizado hasta ahora.
Sumario de la invención
La invención proporciona un procedimiento para la preparación de cariprazina
Figure imgf000003_0001
en donde
a) el hidrocloruro de éster etílico del ácido (trans-4-aminociclohexil)acético se convierte en ácido trans-(4-aminociclohexil)-acético o su hidrocloruro por hidrólisis,
b) del producto obtenido con la adición de un derivado de dicarbamoilo, seleccionado de un haluro, imidazolida, anhídrido o éster activo, como reactivo adecuado en presencia de un reactivo alcalino se forma ácido (trans-4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}ciclohexil)acético,
c) a continuación, el compuesto obtenido se une a 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina en presencia de un reactivo de acoplamiento activador de ácidos carboxílicos, y así se forma 1,1-dimetil-3-[trans-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1 -il-etil)ciclohexil]urea,
d) la cual se convierte en el aducto de cariprazina y borano de fórmula (2),
Figure imgf000004_0001
en presencia de un compuesto de borohidruro, borano o un complejo de borano como agente reductor, e) y el propio producto final se elimina directamente o se obtiene a partir de su sal.
Los compuestos intermedios formados y/o usados en el procedimiento de la presente invención incluyen 1,1 -dimetil-3-[trans-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1 -iletil)ciclohexil]urea y aducto de cariprazina y borano.
Descripción detallada de la invención
El hidrocloruro de éster etílico del ácido (trans-4-aminociclohexil)acético, el compuesto de partida del nuevo procedimiento para la preparación de cariprazina según la presente invención, se produce mediante el método descrito en la solicitud de patente internacional. WO2010/70368A1. Este compuesto se convierte en ácido (trans-4-aminociclohexil)acético o en su hidrocloruro por hidrólisis, a partir del cual se forma ácido (trans-4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}ciclohexil)-acético añadiendo un derivado de dimetil-carbamoilo adecuado en presencia de un reactivo alcalino.
Para formar el éster etílico del ácido carboxílico ácido (trans-4-aminociclohexil)-acético, el hidrocloruro se hidroliza en condiciones ácidas o alcalinas usando reactivos generalmente conocidos en la bibliografía, p. ej., a partir de Wuts, Peter G. M.: Greene's protective groups in organic synthesis - 4a edición 543-544.
Durante la preparación del ácido (trans-4{[(dimetilamino)carbonil]amino}ciclohexil)-acético como un nuevo compuesto químico, el grupo amino del ácido (trans-4-aminociclohexil)acético se hace reaccionar con un haluro adecuado, imidazolida, anhídrido o éster activo del ácido dimetil-carbamoílo, por ejemplo, se hace reaccionar con cloruro de dimetil-carbamoílo en presencia de reactivos alcalinos tales como bicarbonato de sodio.
El compuesto obtenido se une a 1 -(2,3-diclorofenil)-piperazina y así se proporciona 1,1-dimetil-3-[trans-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il-etil)ciclohexil]urea. Solo ese tipo de reactivos de acoplamiento son adecuados para esta reacción química, los cuales son capaces de activar el ácido carboxílico y facilitar la acilación del grupo amino secundario de la 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina con ácido trans-4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}ciclohexil)acético. Estos reactivos, que también pueden ser agentes deshidratantes, son reactivos, tales como el cloruro de tionilo, capaces de formar un cloruro de ácido a partir de un ácido carboxílico; agentes capaces de formar derivados reactivos de acil-imidazolilo tales como carbonildiimidazol, carbodiimida; también se pueden usar compuestos como N,N'-diciclohexil-carbodiimida y N,N'-diisopropil-carbodiimida, ese tipo de derivados de benzotriazol, tales como HATU, HBTU, HOBt, o azabenzotriazoles, tales como PyAOP, PyBOP, HOAt, y además también se pueden usar ácidos bóricos, ácidos borónicos, o los reactivos que son bien conocidos por los expertos en la materia de los capítulos 16­ 72, 16-73 y 16-74 de la publicación de Michael B. Smith y Jerry March con el título "March's Advanced Organic Chemistry" 6S edición Wiley en 2007 (ISBN impreso: 9780471720911, ISBN en línea: 9780470084960, DOI: 10.1002/0470084960). Opcionalmente, en la siguiente etapa se puede procesar la 1,1-dimetil-3-[trans-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-iletil)ciclohexil]urea que se formó al final de la reacción de acoplamiento la reacción. La 1,1-dimetil-3-[trans-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-iletil)ciclohexil]urea se puede convertir, en presencia de un agente reductor, en el compuesto objetivo. Se hace reaccionar con un agente reductor que es capaz de reducir el grupo funcional amida presente en el compuesto a una amina adecuada mientras que el grupo funcional urea en la estructura de la molécula permanece sin cambios bajo las condiciones de reacción, y así se puede obtener el compuesto objetivo. Los agentes reductores adecuados incluyen un compuesto de borohidruro, borano o un complejo de borano.
En comparación con los procedimientos descritos hasta ahora, la ventaja del procedimiento desarrollado es que no es necesaria la utilización de un grupo protector durante la síntesis, por lo que la tecnología de fabricación del producto se simplifica y en consecuencia disminuye la cantidad de materiales utilizados, y además de eso la emisión de subproductos que a menudo se clasifican como sustancias nocivas para el medio ambiente es menor.
Los compuestos intermedios clave del éster etílico del ácido Boc-trans-2-(4-aminociclohexil)acético de los procedimientos de fabricación descritos en las solicitudes de patentes internacionales WO2003/029233, WO2010/070369 y WO2015/056164 tiene dos grupos protectores, a saber, el grupo funcional éster y el grupo protector Boc. Para la formación o eliminación de estos grupos funcionales se requieren etapas químicas separadas que no son necesarias para la presente invención. No hay necesidad de reducción a baja temperatura; no se utilizan disolventes prohibidos en la producción a escala industrial; no se utiliza cloruro de metanosulfonilo, que podría formar mesilato de alquilo con alcoholes, particularmente mesilato de metilo con metanol en el resto del procedimiento. Además, no se utilizan los catalizadores (por ej.: el catalizador Ru3(CO)12) y ligandos (por ejemplo: Xantphos) y el método de cromatografía preparativa que aumentan significativamente el costo del procedimiento.
Según el procedimiento de la presente invención, durante la hidrólisis del hidrocloruro del éster etílico del ácido (trans-4-aminociclohexil)acético, el material de partida puede hidrolizarse tanto en medio ácido como básico. Como base se pueden usar hidróxidos de metales alcalinos, particularmente hidróxido de sodio. Se pueden utilizar entre 2 y 10 equivalentes, óptimamente una cantidad de 2,5 equivalentes, de hidróxido de sodio. Cuando se lleva a cabo una hidrólisis ácida, para la reacción de hidrólisis se utilizan ácidos de Bronsted, en particular ácido clorhídrico. La concentración de la solución de ácido clorhídrico varía de 2 moles/dm3 a 12 moles/dm3, siendo óptima la de 6 moles/dm3. Para ambas hidrólisis se usa agua, un disolvente miscible en agua o una mezcla de éstos durante toda la reacción. En el caso de un medio básico, éste es principalmente metanol-agua, en el caso de hidrólisis ácida se utiliza agua.
El término preparación de ácido (trans-4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}ciclohexil)-acético se refiere a la reacción en la que el ácido (trans-4-aminociclohexil)-acético se hace reaccionar con el correspondiente haluro, imidazolida, anhídrido o un éster activo del ácido dimetilcarbamoílo, especialmente con cloruro de dimetilcarbamoílo, en presencia de bases. La cantidad de cloruro de dimetilcarbamoílo oscila entre 1,0 equivalente y 2,0 equivalentes, de manera óptima 1,2 equivalentes. Las bases se denominan bases de Bronsted, principalmente carbonatos e hidrógenocarbonatos de metales alcalinos, aminas terciarias, de manera óptima bicarbonato de sodio. El catalizador de acilación se refiere a piridina o dimetilaminopiridina. Como medio de reacción se usa principalmente agua, pero también se pueden usar hidrocarburos, éteres, ésteres y cetonas, así como sus mezclas monofásicas y bifásicas entre sí o con agua.
El compuesto 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina se acila con ácido trans-4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}ciclohexil)acético. Según una realización preferida, durante la acilación se forma el cloruro de ácido correspondiente con cloruro de tionilo a partir del ácido carboxílico. Según otra realización preferida, la reacción con el derivado de piperazina se lleva a cabo "en un único recipiente", opcionalmente en presencia de una base o catalizador de acilación. Se requiere una cantidad de 1 a 5 equivalentes, óptimamente 2 equivalentes, de cloruro de tionilo para la formación del cloruro de ácido. Las bases se denominan bases de Bronsted, principalmente carbonatos e hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos, aminas terciarias, preferiblemente bicarbonato de sodio o trietilamina. El catalizador de acilación se refiere a piridina o dimetilaminopiridina. Como medio de reacción se utilizan hidrocarburos, éteres, ésteres y cetonas, así como sus mezclas monofásicas y bifásicas entre sí o con agua, pero principalmente se pueden utilizar tolueno, acetona, diclorometano y tetrahidrofurano.
La etapa de reacción de acilación también se puede llevar a cabo a través de una ácido-imidazolida. En este caso, se disuelve ácido (trans-4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}ciclohexil)acético en un disolvente apropiado y se añade carbonildiimidazol a la solución. Después de la formación del compuesto intermedio activo, el compuesto 1 -(2,3-diclorofenil)-piperazina se añade a la mezcla de reacción. Finalmente, de la mezcla de reacción se elimina la 1,1-dimetil-3-[trans-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-iletil)ciclohexil]urea deseada mediante cristalización. Se pueden usar 1-5 equivalentes, óptimamente 1-1,5 equivalentes, de carbonildiimidazol. Como medio de reacción pueden usarse hidrocarburos, éteres, ésteres y cetonas, así como sus mezclas monofásicas y bifásicas, pero principalmente tolueno, acetona, diclorometano y tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo dentro del rango líquido del disolvente, pero óptimamente a una temperatura entre 20 y 25 °C.
La 1,1-dimetil-3-[trans-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1 -il-etil)ciclohexil]urea obtenida se reduce a cariprazina de fórmula (1). La reducción se puede llevar a cabo con varios tipos de compuestos de borohidruro, entre los que se ha encontrado que es ventajoso el "borohidruro de alúmina" producido in situ a partir de borohidruro de sodio y cloruro de aluminio. Además, varios complejos de boranos reducen selectivamente la amida ácida a la amina correspondiente. Los complejos de boranos incluyen complejos de éteres de borano, de forma óptima sus complejos se forman con disolventes de tipo éter. El complejo de boranos se refiere a los complejos de boranos formados con bases de Lewis, tales como los complejos formados con éteres, tioéteres, aminas, preferiblemente el complejo formado con tetrahidrofurano.
Debido a la difícil manipulación del borano, se forma ventajosamente "in situ" con borohidruro de sodio o trifluoruro de boro eterato, yodo o ácidos de Bronsted, preferiblemente se forma con trifluoruro de boro eterato. Como medio de reducción se utilizan disolventes tipo éter, preferiblemente el disolvente puede ser tetrahidrofurano.
Sorprendentemente, los presentes inventores han encontrado que después de la reducción de 1,1-dimetil-3-[trans-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il-etil)ciclohexil]urea con reactivos tipo boranos se formó un aducto de borano de cariprazina. Al extraer el compuesto resultante, se encontró que, en contraste con la mayoría de los complejos con bases de Lewis de compuestos tipo boranos, este producto no es susceptible a la humedad del aire y puede almacenarse durante varios años sin descomposición. Se ha podido separar tanto la amida ácida de partida como del producto de cariprazina objetivo mediante cromatografía en capa fina. El intermedio puede aislarse y después convertirse en cariprazina de fórmula (1 ).
Para la hidrólisis del intermedio, se puede utilizar una solución de un ácido de Bronsted adecuada. Los ácidos de Bronsted incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos, principalmente ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido acético. Los disolventes ácidos utilizados incluyen mezclas monofásicas y bifásicas de hidrocarburos, éteres, ésteres y cetonas entre sí y/o con agua, especialmente mezclas de acetona, metanol, etanol, isopropanol y t-butanol con agua. El intermedio se puede descomponer térmicamente en un disolvente de uso común.
La sal de cariprazina, preferiblemente una sal de hidrocloruro preparada según el procedimiento de la presente invención, puede ser convertida fácilmente por un experto en una base de cariprazina mediante un método simple conocido en el estado de la técnica.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes. La estructura de los productos de reacción dentro de los ejemplos se determinó usando un dispositivo de RMN VNMRS-400 y midiendo con un aparato de difracción de rayos X de polvos (XRPD) PANalytical X'Pert PRO MPD.
Ejemplos
Ejemplo 1
Ácido trans-4-aminociclohexil-acético
Se cargaron en un matraz 2,21 g del hidrocloruro del éster etílico del ácido trans-4-aminociclohexil-acético, 10 mL de metanol y 5 mL de solución de hidróxido de sodio 6N. Después de 2 horas, el metanol de la mezcla se evaporó al vacío y después se añadieron al residuo gota a gota 3 mL de una solución de ácido clorhídrico 6 N a una temperatura de 0-5 °C. Después de agitar la suspensión durante 30 minutos, el producto se filtró y se secó al vacío a una temperatura de 45 °C hasta peso constante. Así se obtuvieron 0,50 g de producto en forma de polvo blanco (rendimiento: 32%; DSC: 259,59-292,07 °C).
1H-RMN (D2O, 800 MHz): 3,13 (tt, J=12,0, 4,0 Hz, 1H), 2,08 (d, J=7,4 Hz, 2H), 2,03 (br d, J=12,1 Hz, 2H), 1,81 (br d, J=12,9 Hz, 2H), 1,61 -1,68 (m, 1H), 1,41 (cuad d, J=12,5, 3,3 Hz, 2H), 1,09 (cuad d, J=12,6, 3,0 Hz, 2H) ppm. 13C-RMN (D2O, 201 MHz): 185,5, 53,0, 47,5, 36,9, 33,1, 32,8 ppm. MS: ESI pos.: [M+H]+ = 158; ESI MS/MS, CID = 35%, m/z (% int. rel.): 141(100), 123(6).
Ejemplo 2
Hidrocloruro del ácido trans-4-aminociclohexil-acético
Se cargaron en un matraz 22,2 g del hidrocloruro del éster etílico del ácido trans-4-aminociclohexil-acético y 45 mL de solución de ácido clorhídrico 6N. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a una temperatura de 20-25 °C y después de 30 minutos de agitación, el producto se separó por filtración de la suspensión resultante, que se secó al vacío a una temperatura de 45 °C hasta peso constante. Así se obtuvieron 12,61 g de producto en forma de polvo blanco (rendimiento: 65%; DSC: 207,45-211,59 °C).
Ejemplo 3
Ácido trans-4-{[(dimetilamino-carbonil]amino}ciclohexil}acético
Se cargaron en un matraz 33 mL de agua y 1,90 g de hidrocloruro del ácido trans-4-aminociclohexil-acético, después se añadieron a la solución 3,36 g de bicarbonato de sodio. La solución resultante se enfrió a una temperatura de 0-5 °C y se le añadieron gota a gota 1,40 mL de cloruro de dimetilcarbamoílo. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a esta temperatura y después durante 2 horas a 20-25 °C. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0-5 °C y se añadieron gota a gota 7,5 mL de ácido clorhídrico 6 N. Después de agitar durante 30 minutos, el producto se separó por filtración de la suspensión y se secó al vacío a temperaturas de 45 °C hasta peso constante. Así se obtuvieron 2,03 g de un producto en forma de polvo blanco (rendimiento: 89%; DSC: 206,73-217,37 °C).
1H-RMN (DMSO-ds, 500 MHz): 12,00 (br s, 1H), 5,86 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,32 (tt, J=11,7, 3,8 Hz, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,09 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,65-1,78 (m, 4H), 1,50-1,61 (m, 1H), 1,20 (cuad d, J=12,8, 2,6 Hz, 2H), 0,98 (cuad d, J=12,6, 2,6 Hz, 2H) ppm. MS: ESI pos.: M+ = 228; m/z (% int. rel.): 228(27), 169(14), 156(18), 154(18), 127(28), 124(12), 96(19), 89(41), 88(26), 81(100), 80(39), 72(95), 60(53), 45(61), 44(60).
Ejemplo 4
1.1-Dimetil-3-[trans-4-(2-oxo-2-(4-(2.3-diclorofenil)piperazin-1-il-etil)ciclohexil]urea (vía cloruro de ácido)
En un matraz de fondo redondo bajo gas nitrógeno, se disolvieron 680 mg de ácido trans-4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}ciclohexil)acético en 3 mL de diclorometano y a la solución se añadieron 18 mg de dimetilaminopiridina, después se agregaron 0,7 mL de cloruro de tionilo. Después de tres horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo de la evaporación se añadió a través de un embudo de adición a una suspensión de 620 mg de 1-(2,3-diclorofenil)piperazina en 4 mL de diclorometano y 650 mg de bicarbonato de sodio bajo agitación continua. Una vez finalizada la reacción (TCL: DCM/MeOH = 9:1), se añadieron 11,0 mL de agua destilada a la mezcla de reacción y después se evaporó hasta 10,0 g de peso a presión reducida. Al residuo se le añadieron 4,0 mL de acetona, el precipitado se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró y se lavó con 0,6 mL de agua destilada. Se secó al vacío hasta peso constante a una temperatura de 45 °C. Así se obtuvieron 0,85 g de producto en forma de polvo blanco (rendimiento: 64,4%; DSC: 190,54-195,75 °C).
Ejemplo 5
1.1-Dimetil-3-[trans-4-(2-oxo-2-(4-(2.3-diclorofenil)piperazin-1-il-etil)ciclohexil1urea (vía imidazolidona ácida)
En un matraz de fondo redondo bajo gas nitrógeno, se disolvieron 3,40 g de ácido trans-4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}ciclohexil)-acético en 20 mL de acetona y se añadieron a la solución 2,90 g de carbonildiimidazol. Después de mezclar durante 4 horas, se añadieron 2 mL de isopropanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, seguido de la adición de 2,1 mL de trietilamina y 3,45 g de 1 -(2,3-diclorofenil)-piperazina. Después de agitar durante 18 horas más a temperatura ambiente, se añadieron 80 mL de agua destilada. Después de agitar más durante una hora, el material precipitado se filtró y se lavó con 2 x 15 mL de agua destilada. El producto se secó al vacío a una temperatura de 45 °C hasta peso constante. Así se obtuvieron 5,37 g de producto en forma de polvo blanco (rendimiento: 94,4%).
1H-RMN (DMSO-ds , 500 MHz): 7,30-7,34 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 1H), 5,85 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,59-3,65 (m, 4H), 3,29­ 3,39 (m, 1H), 2,89-2,99 (m, 4H), 2,75 (s, 6H), 2,24 (d, J=6,8 Hz, 2H), 1,69-1,78 (m, 4H), 1,58-1,68 (m, 1H), 1,16 -1,6 (m, 2H), 0,95-1,05 (m, 2H) ppm. 13C-RMN (DMSO-ds , 126 MHz): 170,1, 157,6, 150,0, 132,7, 128,5, 126,4, 124,7, 119,9, 51,3, 51,0, 49,2, 45,4, 41,1, 39,1, 35,8, 33,9, 32,7, 31,7 ppm. MS: ESI pos.: [M+H]+ = 441; ESI MS/MS, CID=35%, m/z (% int. rel.): 396(23), 353(100), 333(5), 231(3).
Ejemplo 6
Aducto de N'-[trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazini n eti n ciclohexi n -M,M-dimetil-urea y borano
En un matraz utilizado para sulfonación se cargaron 2,64 g de 1,1-dimetil-3-[trans-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1 -il-etil)ciclohexil]urea, 16 mL de tetrahidrofurano y 0,51 g de borohidruro de sodio, a continuación se añadieron a la mezcla resultante 1,63 mL de trifluoruro de boro-dietil eterato a una temperatura de 0-5 °C. Al final de la adición, la mezcla se agitó a una temperatura entre 0 °C y 5 °C durante una hora adicional, después la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se adicionaron 64 mL de agua destilada, los cristales precipitados se mezclaron posteriormente durante 1 hora, después se filtraron y lavaron con 2x4 mL de agua destilada, se secaron en estufa de vacío hasta peso constante a una temperatura de 50 °C. Así se obtuvieron 2,46 g de producto en forma de polvo blanco (rendimiento: 92,8%; DSC: 151,51 -157,78 °C).
1H-RMN (DMSO-d6 , 400 MHz): 7,36-7,30 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 1H), 6,53 (br s, 3H), 5,87 (d, J=7,9 Hz, 1H), 2,60-3,60 (br m, 11H), 2,75 (s, 6H), 1,68-1,81 (m, 4H), 1,44-1,57 (br m, 2H), 1,14-1,28 (m, 3H), 0,90-1,04 (m, 2H) ppm. MS: HRMS (ESI+); [M+H]+, calculado para C21H36ON4Cl2B: 441,23537; encontrado: 441,23551. delta= 0,31 ppm. ESI MS/MS, CID = 35%, m/z (% int. rel.): 427(28), 396(100).
Ejemplo 7
N'-[trans-4-[2-[4-(2.3-diclorofenil)-1-piperazinil1etil1ciclohexil1-N.N-dimetil-urea
En un matraz de fondo redondo se cargaron 100 mg de aducto de N'-[trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea y un borano, después se añadieron 2,0 mL de butanol terciario y la mezcla resultante se calentó a reflujo. Cuando se alcanzó la temperatura de reflujo, se formó una solución y se observó cristalización después de 30 minutos. Se ensayó la TLC para controlar la finalización de la reacción, la suspensión se enfrió a una temperatura de 0-5 °C y se agitó durante una hora más, después se filtró y se lavó con 2 x 0,2 mL de butanol terciario. El producto se secó en estufa de vacío a una temperatura de 45 °C hasta peso constante. La masa del material cristalino blanco obtenido fue de 90 mg (rendimiento: 93%).
1H-RMN (DMSO-d6 , 400 MHz): 5 7,18-7,10 (m, 2H), 6,99-6,92 (m, 1H), 4,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,64-3,49 (m, 1H), 3,07 (br s, 4H), 2,88 (s, 6H), 2,63 (br s, 4H), 2,50-2,39 (m, 2H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,52-1,37 (m, 2H), 1,31-1,18 (m, 1H), 1,18-0,99 (m, 4H). 13C-RMN 5 157,8 (C), 151,3 (C), 134,0 (C), 127,5 (C), 127,4 (CH), 124,5 (CH), 118,6 (CH), 56,7 (CH2), 53,4 (CH2), 51,3 (CH2), 49,8 (CH), 36,1 (CH3), 35,7 (CH), 34,0 (CH2), 33,9 (CH2), 32,1 (CH2).
Ejemplo 8
Aducto de N'-[trans-4-[2-[4 V2,3-diclorofenil)-1 -piperazinil1etil1ciclohexilo1-N.N-dimetil-urea y borano
A un matraz utilizado para sulfonación se añadieron 1,32 g de 1,1-dimetil-3-[trans-4-(2-oxo-2-(4-(2,3diclorofenil)piperazin-1-iletil)ciclohexil]urea, 8 mL de tetrahidrofurano y 0,23 g de borohidruro de sodio, después, y mientras se mantenía la temperatura entre 0 y 5 °C, a la mezcla resultante se añadió una solución de 8 g de cloruro de aluminio anhidro en 4,5 mL de tetrahidrofurano. Al final de la adición, la mezcla se agitó durante una hora más a una temperatura de 0-5 °C, después la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después de 4 horas de reacción se analizó por TLC para controlar la terminación de la reacción. A la mezcla se le añadieron 20 mL de solución de ácido clorhídrico 2N a una temperatura de 0-5 °C. Los cristales precipitados se mezclaron posteriormente durante 1 hora, después se filtraron y lavaron con 2 x 2 mL de agua destilada. El producto se secó en estufa de vacío a 50 °C hasta peso constante. Así se obtuvieron 1,10 g de producto en forma de polvo blanco (rendimiento: 83%)
DSC: 110,73 °C con descomposición.
Ejemplo 9
N'-[trans-4-[2-[4-(2.3-diclorofenil)-1-piperazinil1etil1ciclohexil1-N.N-dimetil-urea
A un matraz de fondo redondo se añadieron 100 mg de aducto de N'-[trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetil-urea y borano, después se añadieron 2,0 mL de acetona y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de que se alcanzó el reflujo, se formó una solución y se analizó por cromatografía de capa fina para determinar la finalización de la reacción después de 24 horas, la suspensión se enfrió a una temperatura de 0-5 °C, después se mezcló durante una hora más, se filtró y se lavó con 2 x 0,2 mL de acetona. El producto se secó en estufa de vacío a una temperatura de 45 °C hasta peso constante. La masa del material cristalino blanco obtenido fue de 70 mg (rendimiento: 72%).
DSC: 201,78 - 209,41 °C.
Ejemplo 10
N'-[trans-4-[2-[4-(2.3-diclorofenil)-1-piperazinil1etil1ciclohexil1-N.N-dimetil-urea
A un matraz de fondo redondo se añadieron 100 mg de aducto de N'-[trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetil-urea y borano, después se añadieron 2,0 mL de metil isobutil cetona y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de que se alcanzó el reflujo, se formó una solución y después de 15 minutos se realizó una cromatografía de capa fina para determinar si había finalizado la reacción, la suspensión se enfrió a una temperatura de 0-5 °C, después se mezcló más durante una hora, se filtró y se lavó con 2 x 0,2 mL de metil isobutil cetona. El producto se secó en estufa de vacío a una temperatura de 45 °C hasta peso constante. La masa del material cristalino blanco obtenido fue de 70 mg (rendimiento: 72%).
DSC: 200,91 - 208,88 °C.
Ejemplo 11
N'-[trans-4-[2-[4-(2.3-diclorofenil)-1-piperazinil1etil1ciclohexil1-N.N-dimetil-urea
A un matraz de fondo redondo se añadieron 100 mg de aducto de N'-[trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetil-urea y borano, después se añadió una mezcla de 1,9 mL de dimetilacetamida y 0,1 mL de agua. La suspensión se calentó a una temperatura de 45 °C. En una hora, el producto precipitó de la solución resultante. La suspensión se enfrió a una temperatura de 0-5 °C, después se volvió a mezclar durante una hora, se filtró y se lavó con 2 x 0,2 mL de agua. El producto se secó en estufa de vacío a una temperatura de 45 °C hasta peso constante. La masa del material cristalino blanco obtenido fue de 90 mg (rendimiento: 93%).
DSC: 202,70 - 210,60 °C.
Ejemplo 12
Dihidrocloruro de N'-[trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil}-1-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetil-urea
A un matraz de fondo redondo se añadieron 200 mg de aducto de N'-[trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetil-urea y borano, después se añadió 1,0 mL de solución de hidrocloruro 6N y la mezcla se calentó a reflujo. Una vez que se alcanzó el reflujo, se agregaron 2,0 mL de agua destilada y la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0-5 °C, después se mezcló más durante una hora, se filtró y se lavó con 2 x 0,5 mL de agua. El producto se secó en estufa de vacío a una temperatura de 45 °C hasta peso constante. La masa del material cristalino blanco obtenido fue de 180 mg (rendimiento: 79,4 %). Picos de XRPD °20 (% Int. rel.): 7,2 (8,7); 11,1 (14,4); 13,0 (40,2); 13,8 (47,0); 14,0 (30,1); 14,4 (41,4); 15,0 (86,3); 18,4 (100,0); 22,3 (37,9); 24,6 (70,5); 25,3 (58,6).
Ejemplo 13
Hidrocloruro de N'-[trans-4-[2-[4-(2.3-diclorofenil)-1-piperazinil1etil1ciclohexil1-N.N-dimetil-urea
A un matraz de fondo redondo se añadieron 200 mg de dihidrocloruro de N'-[trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]etil-ciclohexil]-N,N-dimetil-urea, 0,8 mL de metanol y 0,2 mL de ácido clorhídrico 2N. A la solución resultante se añadieron gota a gota durante 20 minutos 3,2 mL de agua destilada. La suspensión resultante se agitó a 20-25 °C, después se filtró y se lavó con 2 x 50 mL de agua destilada. El producto se secó en estufa de vacío a una temperatura de 45 °C hasta peso constante. La masa del material cristalino blanco obtenido fue de 150 mg (rendimiento: 81,0%).
Picos de XRPD °20 (% Int. rel.): 6,6 (4,9); 7,3 (50,0); 13,2 (53,1); 14,3 (100,0); 14,6 (56,7); 16,9 (89,4); 21,1 (72,9); 22,4 (95,6); 24,8 (51,8); 26,5 (75,6); 26,8 (19,6).
Ejemplo 14
Hidrocloruro de N'-[trans-4-[2-[4-(2.3-dieclorofenil)-1-piperazinil1etil1ciclohexil]-N.N-dimetil-urea
A un matraz de fondo redondo se añadieron 400 mg de aducto de N'-[trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetil-urea y borano, después se añadieron 0,3 mL de ácido clorhídrico 6N, 0,1 mL de agua y 1,6 mL de metanol. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 60-65 °C durante 3 horas. Se comprobó la finalización de la reacción química, se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó el metanol al vacío. El residuo se recogió en 1,6 mL de agua destilada, después se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y a una temperatura de 0-5 °C durante una hora más, se filtró y se lavó con 2 x 50 mL de agua destilada.
El producto se secó en estufa de vacío a una temperatura 45 °C hasta peso constante. La masa del material cristalino blanco obtenido fue de 397 mg (rendimiento: 94,4%).
Picos de XRPD °20 (% Int. rel.): 6,6 (5,3); 7,3 (44,0); 13,1 (50,3); 14,2 (84,6); 14,6 (50,4); 16,9 (88,9); 21,1 (71,5); 22,4 (100,0); 24,8 (53,1); 26,5 (62,5); 26,8 (14,3).
Ejemplo 15
N'-[trans-4-[2-[4-(2.3-diclorofenil)-1-piperazinil1etil1ciclohexilo1 -N,N-dimetil-urea
A un matraz de fondo redondo se añadieron 1,00 g de hidrocloruro de N'-[trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetil-urea, después se añadieron 10 mL de diclorometano y 5 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de agitar la mezcla de reacción durante 15 minutos, se separaron las fases y se lavó la fase acuosa con 5 mL de diclorometano. La fase orgánica combinada se secó y se concentró al vacío. Los 0,89 g del residuo de evaporación se agitaron en 6 mL de alcohol isopropílico durante 15 minutos, se filtraron y se lavaron con 2 x 1 mL de alcohol isopropílico. El producto se secó en estufa de vacío a una temperatura de 45 °C hasta peso constante. La masa del material cristalino blanco obtenido fue de 0,83 g (rendimiento: 90,0%).
DSC: 209,58 - 213,72 °C.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de cariprazina o una de sus sales,
Figure imgf000010_0001
en donde
a) el hidrocloruro del éster etílico del ácido (trans-4-amino-cidohexil)-acético se convierte en ácido (trans-4-aminocidohexil)acético o su hidrocloruro por hidrólisis,
b) del producto obtenido con la adición de un derivado de dicarbamoilo, seleccionado de un haluro, imidazolida, anhídrido o éster activo, como un reactivo adecuado en presencia de un reactivo alcalino se forma ácido (trans-4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}ciclohexil) acético,
c) después, el compuesto obtenido se une a 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina en presencia de un reactivo de acoplamiento activador de ácidos carboxílicos, y así se forma 1,1-dimetil-3-[trans-4-(2-oxo-2-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il-etil)ciclohexil]urea,
d) la cual se convierte en un aducto de cariprazina y borano de fórmula (2),
Figure imgf000010_0002
en presencia de un compuesto tipo borohidruro, borano o un complejo de borano como agente reductor, e) y el propio producto final se elimina directamente o se obtiene a partir de su sal.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por llevar a cabo la hidrólisis del hidrocloruro del éster etílico del ácido (trans-4-amino-ciclohexil)-acético por hidrólisis básica o ácida.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que se forma ácido (trans-4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}ciclohexil)-acético con cloruro de dimetil-carbamoílo como reactivo.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el reactivo de acoplamiento activador de ácidos carboxílicos para el acoplamiento de la 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina es un agente deshidratante.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que para la reacción de acoplamiento con 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina se usa carbonildiimidazol o cloruro de tionilo.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que el agente reductor es borano que se forma "in situ" a partir de un precursor adecuado.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque como agentes reductores se utilizan borohidruros o boranos o complejos de los mismos que tienen el contraión correspondiente.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado por que complejo de borano se refiere a los complejos de boranos formados con bases de Lewis, tales como complejos formados con éteres, tioéteres, aminas, preferiblemente un complejo formado con tetrahidrofurano.
9. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado por que los contraiones adecuados para los borohidruros son iones positivos de elementos metálicos tales como metales alcalinos, metales alcalinotérreos, metales térreos, preferiblemente aluminio.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que después del aislamiento del aducto de cariprazina y borano, se obtienen sales de cariprazina por descomposición con ácidos de Bronsted en disolventes convencionales.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por que después del aislamiento del aducto de cariprazina y borano, el ácido de Bronsted utilizado para la descomposición en disolventes convencionales es cloruro de hidrógeno.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por que las sales de hidrocloruro de cariprazina resultantes se convierten en el producto base final.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que a partir del aducto de cariprazina y borano aislado en disolventes convencionales se obtiene por descomposición térmica el producto base final cariprazina.
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