ES2924698T3

ES2924698T3 - Proceso e intermedios para la preparación de compuestos de naftiridina como inhibidores de quinasa JAK

Info

Publication number: ES2924698T3
Application number: ES19182836T
Authority: ES
Inventors: Ryan Hudson; Jennifer Kozak; Paul R Fatheree; Dante D Podesto; Gary E L Brandt; Melissa Fleury; Anne-Marie Beausoleil; Xiaojun Huang; Venkat R Thalladi
Original assignee: Theravance Biopharma R&D IP LLC
Current assignee: Theravance Biopharma R&D IP LLC
Priority date: 2015-05-28
Filing date: 2016-05-26
Publication date: 2022-10-10
Anticipated expiration: 2036-05-26
Also published as: MX378963B; CN107667108B; US20210179637A1; BR112017025542A2; US9725470B2; US20180354974A1; DK3303348T3; JP2020111593A; US10947254B2; JP6850922B2; PL3303348T3; IL276677B; CN111362975A; CA2983453A1; MX2017015211A; US10494382B2; IL272057B; TW201716416A; TW202108593A; EA032953B1

Abstract

La invención proporciona compuestos de fórmula (I): en la que las variables se definen en la memoria descriptiva, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que son inhibidores de las cinasas JAK. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, métodos para usar dichos compuestos para tratar enfermedades inflamatorias del intestino y procesos e intermedios útiles para preparar dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Proceso e intermedios para la preparación de compuestos de naftiridina como inhibidores de quinasa JAK Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La invención está dirigida a un proceso para preparar compuestos de naftiridina útiles como inhibidores de quinasa JAK e intermedios útiles para preparar tales compuestos.

Estado de la técnica

La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria crónica del colon. La enfermedad se caracteriza por inflamación y ulceración de la capa mucosa del recto y el intestino grueso. Los síntomas comunes incluyen diarrea, heces con sangre, y dolor abdominal. El curso clínico es intermitente, marcado por períodos alternos de exacerbación y remisión. La incidencia parece ser mayor en los países desarrollados que en los países en desarrollo. Se estima que 1,2 millones de personas en los principales países industrializados sufren colitis ulcerosa y se espera que las cifras aumenten junto con el crecimiento de la población. Los pacientes con colitis ulcerosa tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal. (por ejemplo, Danese et al. N Engl J Med, 2011, 365, 1713-1725).

Aunque existe una variedad de opciones terapéuticas para promover y mantener la remisión de la colitis ulcerosa (CU) en pacientes, ninguna es ideal. Los tratamientos relacionados con la sulfasalazina a menudo son efectivos en la CU leve, pero mucho menos en la enfermedad moderada a severa. Los corticosteroides a menudo se usan para proporcionar una inducción rápida de la remisión en pacientes con CU moderada a grave. Sin embargo, se desaconseja el uso crónico de esteroides para mantener la remisión debido a su asociación con efectos adversos a más largo plazo (por ejemplo, osteoporosis y fracturas, infecciones, cataratas, curación de heridas más lenta y supresión de la producción de hormonas de la glándula suprarrenal). Inmunosupresores sistémicos como azatioprina, ciclosporina y metotrexato tienen un inicio lento y una eficacia moderada en pacientes con CU moderada a severa, pero el uso prolongado puede ser problemático debido a las consecuencias de la inmunosupresión sistémica a largo plazo (por ejemplo, mayor riesgo de infecciones y linfoma). Anticuerpos anti-TNFa (por ejemplo, infliximab y adalimumab), aunque son caros y requieren administración subcutánea o intravenosa, son eficaces en aproximadamente 60 a 70 % de los pacientes con CU con enfermedad moderada a grave. Sin embargo, hasta un tercio de los pacientes no responden adecuadamente, mientras que otro tercio de los respondedores iniciales desarrollan tolerancia durante unas pocas semanas (Allez et al., J Crohn's Colitis, 2010, 4, 355-366; Rutgeerts et al., N Engl J Med, 2005, 353, 2462-2476). La terapia para CU aprobada más recientemente, vedolizumab, un anticuerpo anti-integrina a4p7, es eficaz en pacientes con CU moderada a severa, aunque su vía parenteral es subóptima, y las consecuencias de la inmunosupresión a largo plazo a través de este mecanismo aún no se han determinado. A pesar de las opciones terapéuticas existentes, alrededor del 10 al 20 % de los pacientes con CU todavía requieren colectomía en los 10 años posteriores al diagnóstico (Targownik et al., Am J Gastroenterol, 2012, 107, 1228-1235). Está claro que sigue existiendo una necesidad médica insatisfecha de una terapia efectiva para promover y mantener la remisión de la CU moderada a severa sin las preocupaciones de seguridad derivadas de la inmunosupresión sistémica, crónica.

Aunque el mecanismo subyacente a la colitis ulcerosa no se comprende completamente, se cree que los factores ambientales en individuos genéticamente susceptibles evocan una reacción inapropiada (excesiva) por parte del sistema inmune a la microbiota intestinal, resultando en inflamación del colon, daño tisular y síntomas asociados característicos de la enfermedad.

Aunque la patogenia precisa de la CU no está clara, es evidente que las citoquinas proinflamatorias juegan un papel fundamental en la respuesta inmunológica (Strober et al., Gastroenterol, 2011, 140, 1756-1767). Muchas de las citoquinas proinflamatorias más comúnmente elevadas en la CU (por ejemplo, IL-4, IL-6, IL-13, IL-15, IL-23, IL-24, IFNy y leptina), dependen de la familia JAK de tirosina quinasas (es decir, JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2) para transducción de señales. La unión del ligando a un receptor de citoquina desencadena la autofosforilación de su JAK asociada, que a su vez da como resultado la fosforilación de un transductor de señal y un activador de la proteína de transducción (STAT). Diferentes STAT forman hetero u homodímeros y promueven la transcripción de sus genes diana en el núcleo celular para regular funciones tales como crecimiento, diferenciación y muerte celular (Clark et al., J Med Chem, 2014, 57, 5023-5038).

La inhibición de la familia de las enzimas JAK podría inhibir la señalización de muchas citoquinas proinflamatorias clave. Por lo tanto es probable que los inhibidores de JAK sean útiles en el tratamiento de la colitis ulcerosa y otras enfermedades inflamatorias como enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, asma, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Sin embargo, debido al efecto modulador de la vía JAK/STAT en el sistema inmune, la exposición sistémica a los inhibidores de JAK puede tener un efecto inmunosupresor sistémico adverso. Sería deseable, por tanto, proporcionar nuevos inhibidores de JAK que tengan su efecto en el sitio de acción sin efectos sistémicos significativos. En particular, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales, como colitis ulcerosa, sería deseable proporcionar nuevos inhibidores de JAK que puedan administrarse por vía oral y lograr una exposición terapéuticamente relevante en el tracto gastrointestinal con una exposición sistémica mínima.

Sumario de la invención

En un aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 4

que comprende hacer reaccionar el compuesto de di-cloro-naftiridina de fórmula 2

con el amino-8-azabiciclo-[3.2.1]octano protegido con terc-butoxicarbonilo de fórmula 3

Boc

NH2

3

para proporcionar el compuesto de fórmula 4.

También se divulgan nuevos compuestos que tienen actividad como inhibidores de quinasa JAK.

En consecuencia, se divulga un compuesto de fórmula (I)

en donde

R1 se selecciona entre:

(a) alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres fluoro o con un sustituyente seleccionado entre -CN; -Oalquilo C^1-3; -C(O)Oalquilo C^1-4; fenilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con -OH; piridinilo, en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con -CN; tetrahidropiranilo; -C(O)NR^aR^b, en donde R^ay R^bson independientemente hidrógeno o alquilo hidrógeno y R^bes

y un grupo seleccionado entre

(b) un grupo seleccionado entre

en donde m es 1 o 2;

(c) -C(O)R6, en donde R6 se selecciona entre

alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres fluoro o con un sustituyente seleccionado entre -OH, -CN, -Oalquilo C^1-4, fenilo, y -NR^eR^f, en donde R^ey R^fson independientemente hidrógeno o alquilo C^1-3;

cicloalquilo C^3-6, en donde cicloalquilo C^3-6está opcionalmente sustituido con alquilo C^1-3;

piridinilo, en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con -CN; y

en donde R⁷es -CN, -CF³, u -OCH³;

(d) -C(O)OR⁸, en donde R⁸se selecciona entre

alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con -CN, cicloalquilo C³_^{6 ,}tetrahidrofuranilo, u -OR^m, en donde R^mes hidrógeno o alquilo C^1-3; y

alquenilo C^1-4; y

(e) -S(O)²R⁹, en donde R⁹se selecciona entre

alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con -CN, -Oalquilo C^1-3, fenilo, piridinilo, o cicloalquilo C^3-6,

alquenilo C^1-4,

cicloalquilo C^3-6, en donde cicloalquilo C^3-6está opcionalmente sustituido con alquilo C^1-3,

fenilo,

piridinilo, en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con fluoro,

heterociclo que contiene de 4 a 6 átomos en el anillo incluido un átomo de nitrógeno, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con -CN o alquilo C^1-3, en donde alquilo C^1-3está opcionalmente sustituido con -CN

o alquilo -OC^1-3; y

R²se selecciona entre hidrógeno, -Oalquilo C^1-3, y -CH²-R¹⁰, en donde R¹⁰se selecciona entre -OH, morfolinilo, piperidinilo, en donde piperidinilo está opcionalmente sustituido con dos fluoro, y piperazinilo, en donde piperazinilo está opcionalmente sustituido con metilo;

R³se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-3, -Oalquilo C^1-3, -C(O)Oalquilo C^1-3, -S(O)²alquilo C^1-3, y-CH²S(O)²alquilo C^1-3;

R⁴es hidrógeno u -Oalquilo C^1-3;

R⁵es hidrógeno o fluoro; y

n es 1 o 2;

con la condición de que

cuando R³es -Oalquilo C^1-3y R², R⁴y R⁵son cada uno hidrógeno, R⁹no es fenilo;

cuando R⁵es fluoro, n es 1, y R², R³y R⁴son cada uno hidrógeno, R⁹no es fenilo; y

cuando R⁵es fluoro, R³es metilo, y R²y R⁴son cada uno hidrógeno, R¹no es -C(O)OR⁸;

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como se usa en adelante en el presente documento, la expresión "compuesto de fórmula (I)" significa un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; es decir, esta expresión significa un compuesto de fórmula (I) en forma de base libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable a menos que se indique lo contrario.

También se divulga una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

También se divulga un compuesto particular de fórmula (I) en forma de base libre cristalina. Se ha encontrado que 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propanotonitrilo cristalino tiene una temperatura de fusión en el intervalo de aproximadamente 243 °C a aproximadamente 253 °C, típicamente entre aproximadamente 246 °C y aproximadamente 250 °C, un inicio de descomposición a aproximadamente 237 °C, y para exhibir cambios de peso de menos de aproximadamente 0,15 % cuando se expone a un intervalo de humedad relativa entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 90 % a temperatura ambiente. En otro aspecto más, la divulgación proporciona un solvato cristalino de 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propanonitrilo.

También se describe un método para tratar la enfermedad inflamatoria gastrointestinal, en particular, colitis ulcerosa en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o de una composición farmacéutica de la divulgación. En aspectos separados y distintos, la invención también proporciona procesos sintéticos e intermedios descritos en el presente documento, que son útiles para preparar compuestos de la invención.

También se divulga un compuesto como se describe en el presente documento para uso en terapia médica, así como el uso de un compuesto de la divulgación en la fabricación de una formulación o medicamento para tratar la enfermedad inflamatoria gastrointestinal en un mamífero.

Breve descripción de los dibujos

Varios aspectos de la presente divulgación se ilustran con referencia a los dibujos adjuntos.

La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de la Forma cristalina I 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propanonitrilo [en adelante, Forma I].

La Figura 2 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma cristalina I.

La Figura 3 muestra un gráfico de análisis térmico gravimétrico (TGA) de la Forma cristalina I.

La Figura 4 muestra una isoterma de sorción dinámica de humedad (DMS) de la Forma cristalina I observada a una temperatura de aproximadamente 25 °C

La Figura 5 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) del solvato cristalino de Forma II 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propanonitrilo.

Descripción detallada de la invención

Entre otros aspectos, se divulgan inhibidores de quinasa JAK de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos e intermedios para la preparación de los mismos. Los siguientes sustituyentes y valores están destinados a proporcionar ejemplos representativos de varios aspectos de esta divulgación. Estos valores representativos están destinados a definir mejor dichos aspectos.

En un aspecto específico, R¹es alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres fluoro o con un sustituyente seleccionado entre -CN; -Oalquilo C^1-3; -C(O)Oalquilo C^1-4; fenilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con -OH; piridinilo, en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con -CN; tetrahidropiranilo; -C(O)NR^aR^b, en donde R^ay R^bson independientemente hidrógeno o alquilo C^1-3o R^aes hidrógeno y R^bes

y un grupo seleccionado entre

En otro aspecto específico, R¹es alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres fluoro o con un sustituyente seleccionado entre -CN; -Oalquilo C^1-3; fenilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con -OH; piridinilo, en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con -CN; tetrahidropiranilo; -C(O)NHCH³; y

En otro aspecto específico, R¹es alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está sustituido con uno, dos, o tres fluoro, o con -CN, o -C(O)NHCH³.

En aspectos específicos, R¹es un grupo seleccionado entre

en donde m es 1 o 2, o en donde m es 1.

En un aspecto específico, R¹es -C(O)R⁶, en donde R⁶se selecciona entre alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres fluoro o con un sustituyente seleccionado entre -OH, -CN, -Oalquilo C^1-4, fenilo, y -NR^eR^f, en donde R^ey R^fson independientemente hidrógeno o alquilo C^1-3; cicloalquilo C^3-6, en donde cicloalquilo C^3-6está opcionalmente sustituido con alquilo C^1-3; piridinilo, en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con -CN; y

en donde R⁷es -CN, -CF³, u -OCH³.

En otro aspecto específico, R¹es -C(O)R⁶, en donde R⁶se selecciona entre alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres fluoro o con un sustituyente seleccionado entre -OH y fenilo; cicloalquilo C^3-6, en donde cicloalquilo C^3-6está opcionalmente sustituido con alquilo C^1-3; y

en donde R⁷es -CN o -CF³.

En otro aspecto específico, R¹es -C(O)R⁶, en donde R⁶es alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está sustituido con uno, dos o tres fluoro, o con -CN o -C(O)NHCH³.

En un aspecto específico, R¹es -C(O)OR⁸, en donde R⁸se selecciona entre alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con -CN, cicloalquilo C^3-6, tetrahidrofuranilo, u -OR^m, en donde R^mes hidrógeno o alquilo C^1-3; y alquenilo C^1-4.

En un aspecto específico, R¹es -S(O)²R⁹, en donde R⁹se selecciona entre alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con -CN, -Oalquilo C^1-3, fenilo, piridinilo, o cicloalquilo C^3-6; alquenilo C^1-4; cicloalquilo C^3-6, en donde cicloalquilo C^3-6está opcionalmente sustituido con alquilo C^1-3; fenilo; piridinilo, en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con fluoro; heterociclo que contiene de 4 a 6 átomos en el anillo incluido un átomo de nitrógeno, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con -CN o alquilo C^1-3, en donde alquilo C^1-3está opcionalmente sustituido con -CN u -Oalquilo C^1-3; y

En otro aspecto específico, R¹es -S(O)²R⁹, en donde R⁹se selecciona entre alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con -CN, -Oalquilo C^1-3, fenilo, piridinilo, o cicloalquilo C^3-6; alquenilo C^1-4; cicloalquilo C^3-6, en donde cicloalquilo C^3-6está opcionalmente sustituido con alquilo C^1-3; piridinilo, en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con fluoro; heterociclo que contiene 4 o 5 átomos en el anillo incluido un átomo de nitrógeno, en donde el heterociclo está unido al azufre a través del átomo de nitrógeno y el heterociclo está opcionalmente sustituido con -CN o con -CH²OCH³; y

En otro aspecto específico, R¹es -S(O)²R⁹, en donde R⁹es piridinilo.

En otro aspecto más, R¹se selecciona entre -(CH²)²CN, -CH²CH²F, -CH²C(O)NHCH³, -C(O)CHF², y -S(O)²-piridin-3-ilo.

En un aspecto específico, R²se selecciona entre hidrógeno, -Oalquilo C^1-3, y -CH²-R¹⁰, en donde R¹⁰se selecciona entre -OH, morfolinilo, piperidinilo, en donde piperidinilo está opcionalmente sustituido con dos fluoro, y piperazinilo, en donde piperazinilo está opcionalmente sustituido con metilo.

En otro aspecto específico, R²se selecciona entre hidrógeno, -OCH³, y -CH²-R¹⁰, en donde R¹⁰se selecciona entre -OH, morfolinilo, piperidinilo, en donde piperidinilo está sustituido con 2 fluoro en la posición 4, y piperazinilo, en donde piperazinilo está sustituido con metilo en la posición 4.

En otro aspecto específico más, R²es hidrógeno.

En un aspecto específico, R³se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-3, -Oalquilo C^1-3, -C(O)Oalquilo C^1-3, -S(O)²alquilo C^1-3, y-CH²S(O)²alquilo C^1-3.

En otro aspecto específico, R³se selecciona entre hidrógeno, -CH³, -OCH³, y -C(O)OCH³.

En otro aspecto específico más, R³es hidrógeno.

En aspectos específicos, R⁴es hidrógeno u -Oalquilo C^1-3; o R⁴es hidrógeno u -OCH³, o R⁴es hidrógeno.

En aspectos específicos, R⁵es hidrógeno o fluoro, o R⁵es hidrógeno.

En un aspecto especifico n es 1. En otro aspecto especifico n es 2.

En un aspecto específico, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde:

R¹se selecciona entre:

(a) alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres fluoro o con un sustituyente seleccionado entre -CN; -Oalquilo C^1-3; fenilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con -OH; piridinilo, en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con -CN; tetrahidropiranilo; -C(O)NHCH³; y

(b) un grupo seleccionado entre

en donde m es 1;

(c) -C(O)R⁶, en donde R⁶se selecciona entre alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres fluoro o con un sustituyente seleccionado entre -Oh y fenilo; cicloalquilo C^3-6, en donde cicloalquilo C^3-6está opcionalmente sustituido con alquilo C^1-3; y

en donde R⁷es -CN o -CF³;

(d) -C(O)OR⁸en donde R⁸se selecciona entre alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con -CN, cicloalquilo C^3-6, tetrahidrofuranilo, u -OR^m, en donde R^mes hidrógeno o alquilo C^1-3; y alquenilo C^1-4; y

(e) -S(O)²R⁹, en donde R⁹se selecciona entre alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con -CN, -Oalquilo C^1-3, fenilo, piridinilo, o cicloalquilo C^3-6; alquenilo C^1-4; cicloalquilo C^3-6, en donde cicloalquilo C^3-6está opcionalmente sustituido con alquilo C^1-3; piridinilo, en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con fluoro; heterociclo que contiene 4 o 5 átomos en el anillo incluido un átomo de nitrógeno, en donde el heterociclo está unido al azufre a través del átomo de nitrógeno y el heterociclo está opcionalmente sustituido con -CN o -CH²OCH³; y

R²se selecciona entre hidrógeno, -OCH³, y -CH²-R¹⁰, en donde R¹⁰se selecciona entre -OH, morfolinilo, piperidinilo, en donde piperidinilo está sustituido con dos fluoro en la posición, 4 y piperazinilo, en donde piperazinilo está sustituido con metilo en la posición 4;

R³se selecciona entre hidrógeno, -CH³, -OCH³, y -C(O)OCH³;

R⁴es hidrógeno u -OCH³;

R⁵es hidrógeno o fluoro; y

n es 1 o 2,

siempre que cuando R⁵es fluoro, R³es hidrógeno.

En otro aspecto específico, se divulga un compuesto de fórmula (I) en donde:

R¹se selecciona entre:

(a) alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está sustituido con uno, dos o tres fluoro, o con -CN o -C(O)NHCH³; (c) -C(O)R⁶, en donde R⁶es alquilo C^1-4, en donde alquilo C^1-4está sustituido con uno, dos, o tres fluoro; y (e) -^s(^o)²R9 en donde R⁹es piridinilo;

R², R³, R⁴y R⁵son cada uno hidrógeno; y

n es 1 o 2.

En un aspecto determinado, se divulgan compuestos de fórmula (II):

en donde la variable R1 es como se define en el presente documento.

En otro aspecto, se divulgan compuestos de fórmula (III):

en donde la variable R1 es como se define en el presente documento.

En un aspecto, se divulgan compuestos de los Ejemplos 1-23 y las Tablas 1-8 a continuación

En otro aspecto, se divulga un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos

3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propanonitrilo,

W5-((1R,3s,5S)-8-(2-fluoroetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-W7-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,6-naftiridin-5,7-diamina, W7-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-W5-((1R,3s,5S)-8-(piridin-3-ilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,6-naftiridin-5,7-diamina,

2-(dimetilamino)-1-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)etan-1-ona,

2,2-difluoro-1-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)etan-1-ona,

W5-((1R,3s,5S)-8-((2-metoxietil)sulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-W7-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,6-naftiridin-5,7-diamina,

W7-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-W5-((1R,3s,5S)-9-(piridin-3-ilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-1,6-naftiridin-5,7-diamina,

(1R,3s,5S)-3-((2-(hidroximetil)-7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de isobutilo,

A/-metil-2-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)acetamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las estructuras químicas se nombran en el presente documento de acuerdo con las convenciones de IUPAC implementadas en el software ChemDraw (PerkinElmer, Inc., Cambridge, MA). Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1:

se designa como 3-((1 R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1 H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il) propanonitrilo. La notación (1R,3s,5S) describe la orientación exo del grupo naftiridinilamino con respecto al grupo 8-azabiciclo-[3.2.1]octano. Todos los compuestos de la divulgación están en la orientación exo.

Además, el resto pirazolilo de los compuestos de fórmula (I) existe en forma tautomérica. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 puede representarse de manera equivalente como:

De acuerdo con la convención IUPAC, estas representaciones dan lugar a una numeración diferente de los átomos de la porción pirazolilo. La representación anterior se designa como 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((3-metil-1H-pirazol-5-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)propanonitrilo, donde el subrayado identifica dónde difiere el nombre del de la primera representación. Se entenderá que aunque las estructuras se muestran o nombran, en una forma particular, la invención también incluye el tautómero de las mismas.

Los compuestos de la invención o la divulgación contienen uno o más centros quirales y por lo tanto, tales compuestos (y sus intermedios) pueden existir como mezclas racémicas; estereoisómeros puros (es decir, enantiómeros o diastereómeros); mezclas enriquecidas en estereoisómeros y similares. Los compuestos quirales mostrados o nombrados en el presente documento sin una estereoquímica definida en un centro quiral pretenden incluir cualquiera o todas las posibles variaciones de estereoisómeros en el estereocentro indefinido a menos que se indique lo contrario. La representación o denominación de un estereoisómero particular significa que el estereocentro indicado tiene la estereoquímica designada con el entendimiento de que también pueden estar presentes cantidades menores de otros estereoisómeros a menos que se indique lo contrario, siempre que la utilidad del compuesto representado o nombrado no se elimine por la presencia de otro estereoisómero.

Los compuestos de fórmula (I) también contienen varios grupos básicos (por ejemplo, grupos amino) y, por lo tanto, tales compuestos pueden existir como la base libre o en varias formas de sal, tal forma de sal mono-protonada, una forma de sal di-protonada, una forma de sal triprotonada, o mezclas de las mismas. Todas estas formas están incluidas dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique otra cosa.

Esta divulgación también incluye compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), es decir, compuestos de fórmula (I) donde un átomo ha sido reemplazado o enriquecido con un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto de fórmula (I) incluyen, pero sin limitación, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O,

17O, 18O, 35S, 36Cl, y 18F. De particular interés son los compuestos de fórmula (I) enriquecidos en tritio o carbono-14, compuestos que se pueden usar, por ejemplo, en estudios de distribución de tejidos. También son de particular interés los compuestos de fórmula (I) enriquecidos en deuterio, especialmente en un sitio de metabolismo, compuestos que se espera que tengan una mayor estabilidad metabólica. Adicionalmente son de particular inter los compuestos de fórmula (I) enriquecidos en un isótopo emisor de positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, compuestos que se pueden usar, por ejemplo, en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET).

Definiciones

Al describir esta invención y esta divulgación que incluye sus diversos aspectos y realizaciones, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa.

El término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado o combinaciones de los mismos. Salvo que se defina de otra forma, dichos grupos alquilo contienen típicamente de 1 a

10 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), npropilo (n-Pr) o (nPr), isopropilo (i-Pr) o (iPr), n-butilo (n-Bu) o (nBu), sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo (t-Bu) o (tBu), npentilo, n-hexilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-etilbutilo, 2,2-dimetilpentilo, 2-propilpentilo, y similares.

Cuando un número específico de átomos de carbono está destinado a un término particular, se muestra el número de átomos de carbono que precede al término. Por ejemplo, el término "alquilo C^1-3" significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono en donde los átomos de carbono están en cualquier configuración químicamente aceptable, incluyendo configuraciones lineales o ramificadas.

El término "alcoxi" significa el grupo monovalente -O-alquilo, donde alquilo se define como anteriormente. Los grupos alcoxi representativos incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares.

El término "cicloalquilo" significa un grupo carbocíclico saturado monovalente que puede ser monocíclico o multicíclico. Salvo que se defina de otra forma, dichos grupos cicloalquilo contienen típicamente de 3 a 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, ciclopropilo (cPr), ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo y similares.

El término "heterociclo", "heterocíclico" o "anillo heterocíclico" significa un grupo no aromático cíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente, que tiene de 3 a 10 átomos en anillo totales, en donde el anillo contiene de 2 a 9 átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heterocíclicos pueden ser monocíclicos o multicíclicos (es decir, fusionados o puenteados). Los grupos heterocíclicos representativos incluyen, a modo de ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolilo, indolin-3-ilo, 2-imidazolinilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, quinuclidinilo, 7-azanorbomanilo, nortropanilo, y similares, donde el punto de unión está en cualquier átomo de carbono o anillo de nitrógeno disponible. Cuando el contexto hace evidente el punto de unión del grupo heterocíclico, dichos grupos pueden denominarse alternativamente especies no valentes, es decir, pirrolidina, piperidina, piperazina, imidazol, tetrahidropirano, etc.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento.

El término "tratamiento" como se usa en el presente documento significa el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección médica (como una enfermedad inflamatoria gastrointestinal), en un paciente, como un mamífero (particularmente un humano) que incluye uno o más de los siguientes:

(a) prevenir que se produzca la enfermedad, trastorno, o afección médica, es decir, prevenir la recurrencia de la enfermedad o afección médica o el tratamiento profiláctico de un paciente predispuesto a la enfermedad o afección médica;

(b) mejorar la enfermedad, trastorno, o afección médica, es decir, eliminar o causar la regresión de la enfermedad, trastorno, o afección médica en un paciente, incluyendo contrarrestar los efectos de otros agentes terapéuticos;

(c) suprimir la enfermedad, trastorno, o afección médica, es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad, trastorno o afección médica en un paciente; o

(d) aliviar los síntomas de la enfermedad, trastorno o afección médica en un paciente.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal que es aceptable para la administración a un paciente o mamífero, tal como un ser humano (por ejemplo, sales que tienen una seguridad aceptable en mamíferos para un régimen de dosificación dado). Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen sales de ácido acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, edisílico, fumárico, gentísico, glucónico, glucorónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, naftaleno-2,6-disulfónico, nicotínico, nítrico, orótico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ptoluenosulfónico y xinafoico, y similares.

La expresión "sal del mismo" significa un compuesto formado cuando el hidrógeno de un ácido es reemplazado por un catión, tal como un catión metálico o un catión orgánico y similares. Por ejemplo, el catión puede ser una forma protonada de un compuesto de fórmula (I), es decir, una forma en donde uno o más grupos amino han sido protonados por un ácido. Normalmente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, aunque esto no es necesario para las sales de compuestos intermedios que no están destinados a la administración a un paciente.

La expresión "grupo protector de amino" significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no deseadas en un nitrógeno amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitación, formilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoílo, tales como acetilo y trifluoroacetilo; grupos alcoxicarbonilo, como tere butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos arilmetilo, tal como bencilo (Bn), tritilo (Tr), y 1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo; grupos sililo, tal como trimetilsililo (TMS), tercbutildimetilsililo (TBDMS), [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM); y similares. Numerosos grupos protectores, y su introducción y eliminación, se describen en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York.

Procedimientos sintéticos generales

Los compuestos de esta divulgación, y sus intermedios, pueden prepararse de acuerdo con los siguientes métodos y procedimientos generales usando materiales de partida y reactivos disponibles comercialmente o preparados rutinariamente. Los sustituyentes y variables (por ejemplo, R1, R2, R3, R4, etc.) usados en los siguientes esquemas tienen los mismos significados que los definidos en otra parte de este documento a menos que se indique lo contrario. Adicionalmente, los compuestos que tienen un átomo ácido o básico o un grupo funcional pueden usarse o pueden producirse como una sal a menos que se indique lo contrario (en algunos casos, el uso de una sal en una reacción particular requerirá la conversión de la sal a una forma no salina, por ejemplo, una base libre, usando procedimientos de rutina antes de realizar la reacción).

Aunque una realización particular de la presente divulgación puede mostrarse o describirse en los siguientes procedimientos, los expertos en la materia reconocerán que otras realizaciones o aspectos de la presente invención también pueden prepararse usando tales procedimientos o usando otros métodos, reactivos y materiales de partida conocidos por los expertos en la materia. En particular, se apreciará que los compuestos de la invención pueden prepararse mediante una variedad de rutas de proceso en donde los reactivos se combinan en diferentes órdenes para proporcionar diferentes intermedios en el camino hacia la producción de productos finales.

Un método general de preparación de compuestos finales de la invención y la divulgación utiliza un intermedio clave 1 como se ilustra en el Esquema 1. Las variables R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, y R⁹se definen como en la fórmula (I), R^Arepresenta un alquilo C^1-4opcionalmente sustituido, y L es un grupo saliente. Por simplicidad, el esquema muestra compuestos en donde la variable n de fórmula (I) se define como 1, es decir, el grupo biciclo es 8-azabiciclo[3.2.1]octilo. Para preparar compuestos en donde la variable n es 2 se usa un proceso análogo.

Esquema 1

Para preparar compuestos en donde R1 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido como se define en la opción (a), la reacción de alquilación usa típicamente un grupo saliente de halo L, principalmente bromo o yodo, aunque también se pueden emplear grupos salientes alternativos tales como hidroxi o trifluorometanosulfonato (comúnmente triflato). La reacción se realiza típicamente contactando intermedios 1 con un exceso del reactivo L-RA en un diluyente inerte en presencia de un exceso de base. La reacción se realiza típicamente a una temperatura entre aproximadamente 20 y aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 10 y 24 horas o hasta que la reacción esté sustancialmente completa.

Como alternativa, la reacción de adición de Michael puede usarse para preparar compuestos en donde R1 es un grupo cianoetilo. Por ejemplo, como se describe en los ejemplos a continuación, para preparar un compuesto en donde R1 es -(CH²)²CN, el intermedio 1 contacta con un exceso, por ejemplo 1,1 a 1,5 equivalentes, de acrilonitrilo en presencia de un exceso de base, por ejemplo diisopropiletilamina o diazobicicloundeceno. La reacción se realiza típicamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 y aproximadamente 24 horas o hasta que la reacción se haya completado sustancialmente. En ciertos casos es útil preparar compuestos en donde R1 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido por aminación reductora con un aldehído adecuadamente seleccionado. Compuestos en donde R1 se define como -C(O)R6 pueden prepararse contactando intermedios 1 con un modesto exceso de reactivo de ácido carboxílico HO-C(O)-R6 bajo condiciones típicas de acoplamiento de amida. La reacción se realiza típicamente en presencia de un exceso de base que utiliza un agente activador tal como hexafluorofosfato de W,W,W,W'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU). La reacción se realiza típicamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 y aproximadamente 24 horas o hasta que la reacción se haya completado sustancialmente.

Un reactivo de cloroformiato Cl-C(O)OR8 puede usarse para preparar compuestos de carbamato en donde R1 se define como -C(O)OR8. Normalmente, el intermedio 1 se pone en contacto con aproximadamente 1 equivalente del cloroformiato en presencia de un exceso de base a una temperatura del orden de 0 °C. La reacción se realiza típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 horas o hasta que la reacción se complete sustancialmente.

Compuestos de sulfonamida en donde R1 se define como -S(O)²R9 normalmente se preparan contactando intermedios 1 con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1,1 equivalentes de un cloruro de sulfonilo de la forma Cl-S(O)²R9 en presencia de un exceso de base a una temperatura del orden de 0 °C. La reacción se realiza típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 horas o hasta que la reacción se complete sustancialmente.

La reacción para la preparación del intermedio 1-2 se ilustra en el Esquema 2.

Esquema 2

En la reacción de desplazamiento de amina de la etapa 1, la di-cloro-naftiridina 2 reacciona con un ligero exceso de un amino-8-azabiciclo-[3.2.1]octano 3 protegido con ferc-butoxicarbonilo (Boc) en presencia de base para proporcionar el intermedio 4. El intermedio amino-metil-pirazol 5 protegido con Boc luego se hace reaccionar con el intermedio 4 bajo condiciones estándar de aminación de Buchwald. Por ejemplo el intermedio 4 se combina con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1,5 equivalentes del intermedio pirazol 5 en presencia de una base, tal como carbonato de cesio y un catalizador de paladio. La reacción se realiza típicamente a temperatura elevada, entre aproximadamente 85 °C y aproximadamente 110 °C durante aproximadamente 24 y aproximadamente 48 horas o hasta que la reacción se haya completado sustancialmente. El grupo protector Boc puede eliminarse del metilpirazol durante el curso de la reacción de Buchwald, como se muestra en el Esquema 2, o el grupo protector Boc puede permanecer en el metilpirazol y eliminarse junto con el grupo protector en el grupo 8-azabiciclooctilo en la etapa final. En la última etapa, el grupo o grupos Boc pueden eliminarse mediante tratamiento estándar con un ácido, típicamente ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en dioxano.

Formas cristalinas

En otro aspecto, se divulga il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propanonitrilo (Ejemplo 1) en forma de base libre cristalina o un solvato del mismo.

La forma cristalina I de la divulgación es una base libre cristalina del compuesto del ejemplo 1. En un aspecto, la forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) que tiene picos de difracción significativos, entre otros picos, a valores 20 de 7,87 ± 0,20, 12,78 ± 0,20, 15,78 ± 0,20 y 20,41 ± 0,20. La forma I puede caracterizarse además por un patrón PXRD que tiene dos o más picos de difracción adicionales, incluyendo tres o más y cuatro o más picos de difracción adicionales a valores de 20 seleccionados entre 10,80 ± 0,20, 13,47 ± 0,20, 13,64 ± 0,20, 14,66 ± 0,20, 15,11 ± 0,20, 15,54 ± 0,20, 17,75 ± 0,20, 21,00 ± 0,20, 22,22 ± 0,20, 22,93 ± 0,20 y 23,65 ± 0,20. En otro aspecto, La forma I se caracteriza por un patrón PXRD que tiene picos de difracción a valores de 20 de 7,87 ± 0,20, 10,80 ± 0,20, 12,78 ± 0,20, 13,47 ± 0,20, 13,64 ± 0,20, 14,66 ± 0,20, 15,11 ± 0,20, 15,54 ± 0,20, 15,78 ± 0,20, 17,75 ± 0,20, 20,41 ± 0,20, 21,00 ± 0,20, 22,22 ± 0,20, 22,93 ± 0,20 y 23,65 ± 0,20.

Como es bien conocido en el campo de la difracción de rayos X en polvo, las posiciones máximas de los espectros PXRD son relativamente menos sensibles a los detalles experimentales, como detalles de preparación de muestras y geometría de instrumentos, que las alturas de pico relativas. De este modo, en un aspecto, la forma cristalina I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo en donde las posiciones máximas están sustancialmente de acuerdo con las mostradas en la figura 1.

La estructura de la Forma I cristalina se ha caracterizado además por el análisis de difracción de rayos X de cristal único. Los cristales pertenecen a un sistema cristalino monoclínico y grupo espacial P2-i/n. Las dimensiones de la celda unitaria son: a = 8,8240 (10) A, b = 22,4866 (3) A, c = 10,2464 (2) A, a = 90°, p = 93,2360 (10)°, y = 90°, volumen = 2029,87 (5) A3. La densidad calculada es 1,317 g/cm.3 Los cristales contienen cuatro moléculas por celda unitaria. La estructura confirma que los cristales no contienen agua u otras moléculas de disolvente y la estructura molecular es consistente con la estructura del compuesto del Ejemplo 1 como se representa en el presente documento. Los picos de difracción de rayos X en polvo predichos a partir de las posiciones atómicas derivadas están en excelente acuerdo con los resultados observados.

En otro aspecto, la forma cristalina I se caracteriza por su comportamiento cuando se expone a altas temperaturas. Como se muestra en la Figura 2, la traza de calorimetría diferencial de barrido (DSC) registrada a una velocidad de calentamiento de 10 °C por minuto exhibe un pico en el flujo de calor endotérmico, identificado como una transición de fusión, en el intervalo de aproximadamente 243 °C a aproximadamente 253 °C, incluyendo entre aproximadamente 246 °C y aproximadamente 250 °C. La traza del análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Figura 3 no muestra una pérdida de peso significativa a temperaturas inferiores al inicio de la descomposición a aproximadamente 237 °C.

Se ha demostrado que la forma cristalina I tiene un perfil reversible de sorción/desorción con una propensión excepcionalmente pequeña a la higroscopicidad. La Forma I demostró un aumento de peso de menos de aproximadamente 0,14 % en el intervalo de humedad de 5 % a 90 % de humedad relativa y menos de aproximadamente 0,07 % de aumento de peso en el intervalo de humedad de 5 % a 90 % de humedad relativa a temperatura ambiente, como se muestra en la Figura 4. No se observó histéresis en dos ciclos de sorción y desorción. Se considera que la Forma I no es higroscópica.

Se ha demostrado que la forma cristalina I es estable tras la exposición a temperatura y humedad elevadas. Después de 3 meses en condiciones aceleradas de 40 °C y 75 % de humedad relativa, no se observaron cambios estadísticamente significativos en el contenido químico ni en el perfil de impurezas.

La forma cristalina II es un solvato cristalino del compuesto del ejemplo 1, caracterizado por el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 5 con picos de difracción significativos, entre otros picos, a valores 20 de 9,76 ± 0,20, 15,06 ± 0,20, 16,61 ± 0,20, 20,40 ± 0,20 y 21,99 ± 0,20. Como se describe en el Ejemplo 18 a continuación, el solvato de la Forma II contiene entre aproximadamente 6 % y aproximadamente 7 % de metanol, entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 2,5 % de N,N-dimetilformamida, y entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1,5 % de agua.

El solvato de la Forma II puede prepararse añadiendo una mezcla de metanol y agua, típicamente una relación de metanol a agua entre aproximadamente 1,5:1 y aproximadamente 3:1, al producto de la reacción de N5-((1 R,3s,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N7-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,6-naftiridin-5,7-diamina (compuesto 1-2 en el esquema 2) con acrilonitrilo o con bromopropionitrilo, que típicamente se realiza en dimetilformamida. La mezcla de reacción resultante se agita a una temperatura de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 25 °C durante entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 24 horas, se filtra y se lava con metanol o una mezcla de metanol y agua, tal como una mezcla 1:1,2:1 o 3:1 de metanol y agua para proporcionar el solvato de la Forma II. Se puede preparar un solvato de etanol suspendiendo el solvato de Forma II en etanol.

La Forma I cristalina no solvatada se prepara convenientemente a partir de una forma de solvato del compuesto del Ejemplo 1, preferentemente el solvato de la Forma II. En un proceso típico, el solvato de la Forma II se combina típicamente con un disolvente no protonante para proporcionar una suspensión. Los disolventes útiles incluyen, pero sin limitación, a dioxano, tolueno, acetato de butilo, y acetona. La suspensión se forma típicamente a una concentración de entre aproximadamente 50 mg de solvato a mililitro de disolvente y aproximadamente 85 mg/ml. La suspensión se puede calentar a una temperatura de entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 110 °C durante aproximadamente 4 horas y aproximadamente 3 días, filtrar y lavar para proporcionar el sólido cristalino de la Forma I. Como se describe en los ejemplos 19 y 20 a continuación, se ha encontrado que la acetona es un disolvente particularmente útil.

En otro aspecto, se divulga un método para preparar la Forma cristalina I, comprendiendo el método (a) formar una suspensión de un solvato cristalino de 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propanonitrilo en un disolvente seleccionado entre dioxano, tolueno, acetato de butilo, y acetona, (b) calentar la suspensión a una temperatura entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 110 °C durante aproximadamente 4 horas y aproximadamente 3 días, y (c) aislar la Forma I cristalina de la suspensión. Composiciones farmacéuticas

Los compuestos de la divulgación y sus sales farmacéuticamente aceptables se usan típicamente en forma de una composición o formulación farmacéutica. Dichas composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente por cualquier vía de administración aceptable que incluya, pero sin limitación, modos de administración oral, rectal, nasal, inhalada, tópica (incluyendo transdérmica) y parenteral.

En consecuencia, en uno de sus aspectos de composición, se divulga una composición farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I), donde, como se ha definido anteriormente, "compuesto de fórmula (I)" significa un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, tales composiciones farmacéuticas pueden contener otros agentes terapéuticos y/o formuladores si se desea. Cuando se discuten composiciones y usos de las mismas, el "compuesto de la divulgación" también puede denominarse en el presente documento "agente activo". Como se usa en el presente documento, el término "compuesto de la divulgación" pretende incluir todos los compuestos abarcados por la fórmula (I) así como las especies incorporadas en las fórmulas (II) y (III) y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de la divulgación típicamente contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente divulgación. Los expertos en la materia reconocerán, sin embargo, que una composición farmacéutica puede contener más de una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, composiciones a granel, o menos de una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, dosis unitarias individuales diseñadas para administración múltiple para lograr una cantidad terapéuticamente efectiva.

Normalmente, tales composiciones farmacéuticas contendrán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 95 % en peso del agente activo; preferentemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 70 % en peso; y más preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 % en peso del agente activo.

Se puede usar cualquier vehículo o excipiente convencional en las composiciones farmacéuticas de la divulgación. La elección de un vehículo o excipiente particular, o combinaciones de vehículos o excipientes, dependerá del modo de administración que se utilice para tratar a un paciente en particular o tipo de condición médica o estado de enfermedad. En este sentido, la preparación de una composición farmacéutica adecuada para un modo particular de administración está dentro del alcance de los expertos en las técnicas farmacéuticas. Adicionalmente, los vehículos o excipientes usados en las composiciones farmacéuticas de esta divulgación están disponibles comercialmente. A modo de ilustración adicional, Las técnicas de formulación convencionales se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); y H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).

Los ejemplos representativos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, los siguientes: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa, como celulosa microcristalina y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tal como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones de tampón fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en composiciones farmacéuticas.

Las composiciones farmacéuticas se preparan típicamente mezclando o mezclando completa e íntimamente el agente activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. La mezcla resultante uniformemente mezclada se puede conformar o cargar en comprimidos, cápsulas, píldoras y similares usando procedimientos y equipos convencionales.

Las composiciones farmacéuticas de la divulgación se envasan preferentemente en una forma de dosificación unitaria. La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada para dosificar a un paciente, es decir, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de agente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, ya sea solo o en combinación con una o más unidades adicionales. Por ejemplo, tales formas de dosificación unitarias pueden ser cápsulas, comprimidos, píldoras y similares, o paquetes unitarios adecuados para administración parenteral.

En una realización, las composiciones farmacéuticas de la divulgación son adecuadas para administración oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, comprimidos, píldoras, pastillas para chupar, obleas, grageas, polvos, gránulos; o como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite; o como un elixir o jarabe; y similares; que contienen cada uno una cantidad determinada de un compuesto de la presente divulgación como un principio activo.

Cuando están destinadas a la administración oral en una forma de dosificación sólida (es decir, como cápsulas, comprimidos, píldoras y similares), las composiciones farmacéuticas de la divulgación comprenderán típicamente el agente activo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico.

Opcional o alternativamente, tales formas de dosificación sólidas también pueden comprender: cargas o expansores, tales como almidones, celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de dicalcio, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; aglutinantes, tal como carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; humectantes, tales como glicerol; agentes disgregantes, tal como croscarmelosa sódica, crospovidona, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y/o carbonato sódico; agentes retardantes de la solución, tales como parafina; acelerantes de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tal como alcohol cetílico y/o monoestearato de glicerol; absorbentes, tal como caolín y/o arcilla de bentonita; lubricantes, tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, y/o mezclas de los mismos; agentes colorantes; y agentes tamponantes.

Agentes de liberación, agentes humectantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones farmacéuticas de la divulgación. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfato sódico, sulfito sódico y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácidoetilendiaminotetracético, sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares. agentes de recubrimiento para comprimidos, cápsulas, piedras y similares, incluyendo los usados para recubrimientos entéricos, como ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ácido metacrílico, copolímeros de éster de ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulosa, carboximetil etil celulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, y similares.

Las composiciones farmacéuticas de la divulgación también pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del agente activo usando, a modo de ejemplo, hidroxipropil metil celulosa en proporciones variables; u otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Además, las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden formularse de modo que liberen solo el principio activo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El agente activo también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más excipientes descritos anteriormente.

Las formas de dosificación líquidas adecuadas para administración oral incluyen, a modo de ilustración, emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación líquidas comprenden típicamente el agente activo y un diluyente inerte, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (esp., de semillas de algodón, de cacahuete, maíz, germen, aceite de oliva, de ricino y de sésamo), ácido oleico, glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Como alternativa, ciertas formulaciones líquidas se pueden convertir, por ejemplo, por secado por pulverización, en un polvo, que se usa para preparar formas de dosificación sólidas por procedimientos convencionales.

Las suspensiones, además del principio activo, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.

Los compuestos de esta divulgación también pueden administrarse por vía parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea, inyección intramuscular o intraperitoneal). Para administración parenteral, el agente activo se mezcla típicamente con un vehículo adecuado para administración parenteral que incluye, a modo de ejemplo, soluciones acuosas estériles, solución salina, alcoholes de bajo peso molecular tales como propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, gelatina, ésteres de ácidos grasos tales como oleato de etilo, y similares. Las formulaciones parenterales también pueden contener uno o más antioxidantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes tamponantes, o agentes dispersantes. Estas formulaciones pueden volverse estériles mediante el uso de un medio inyectable estéril, un agente esterilizante, filtración, irradiación, o calor.

Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de la divulgación están formuladas para administración por inhalación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por inhalación estarán típicamente en forma de un aerosol o un polvo. Dichas composiciones se administran generalmente usando dispositivos de administración bien conocidos, como un inhalador de dosis medida, un inhalador de polvo seco, un nebulizador o un dispositivo de administración similar.

Cuando se administra por inhalación usando un recipiente presurizado, las composiciones farmacéuticas de la divulgación comprenderán típicamente el principio activo y un propulsor adecuado, tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. Adicionalmente, la composición farmacéutica puede estar en forma de cápsula o cartucho (hecho, por ejemplo, de gelatina) que comprende un compuesto de la divulgación y un polvo adecuado para usar en un inhalador de polvo. Las bases en polvo adecuadas incluyen, a modo de ejemplo, lactosa o almidón.

Los compuestos de la divulgación también pueden administrarse por vía transdérmica usando sistemas y excipientes de administración transdérmica conocidos. Por ejemplo, el agente activo se puede mezclar con potenciadores de permeación, tales como propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, azacicloalcan-2-onas y similares, e incorporado en un parche o sistema de administración similar. Los excipientes adicionales incluyendo agentes gelificantes, emulgentes y tampones, pueden usarse en tales composiciones transdérmicas si se desea.

Como alternativa, los compuestos de la divulgación pueden administrarse en forma de supositorios. Una formulación típica de supositorios generalmente consistirá en un agente activo con un agente aglutinante y/o lubricante como una gelatina o manteca de cacao u otra cera o grasa vegetal o sintética de bajo punto de fusión.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la presente divulgación.

Comprimido en forma de dosificación sólida oral

Un compuesto de la divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mezcla en seco con celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona y croscarmelosa sódica en una proporción de 4:5:1:1 y prensados en comprimidos para proporcionar una dosis unitaria de, por ejemplo, 5 mg, 20 mg o 40 mg de agente activo por comprimido.

Cápsula en forma de dosificación sólida oral

Un compuesto de la divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se combina con celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona y croscarmelosa sódica en una proporción de 4:5:1:1 por granulación húmeda y cargada en cápsulas de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa para proporcionar una dosis unitaria de, por ejemplo, 5 mg, 20 mg o 40 mg de agente activo por cápsula.

Comprimido en forma de dosificación sólida oral

Un compuesto de la divulgación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se granula en seco o en húmedo con celulosa microcristalina, lactosa, hidroxipropilmetilcelulosa, crospovidona, y estearato de magnesio. La composición de la formulación en % en p/p es el compuesto de la divulgación (4 %), celulosa microcristalina (45 %), lactosa (36 %), hidroxipropilmetilcelulosa (10 %), crospovidona (3 %) y estearato de magnesio (2 %). Las mezclas granuladas secas o húmedas se prensan comprimidos para proporcionar una dosis unitaria de 10 mg de agente activo por comprimido de 250 mg.

Comprimido en forma de dosificación sólida oral

Un compuesto de la divulgación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se granula en seco o en húmedo con celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, crospovidona, y estearato de magnesio. La composición de la formulación en % en p/p es el compuesto de la divulgación (40 %), celulosa microcristalina (45 %), hidroxipropilmetilcelulosa (10 %), crospovidona (3 %) y estearato de magnesio (2 %). Las mezclas granuladas secas o húmedas se prensan comprimidos para proporcionar una dosis unitaria de 100 mg de agente activo por comprimido de 250 mg.

Formulación líquida

Una formulación líquida que comprende un compuesto de la divulgación (0,1 %), agua (98,9 %) y ácido ascórbico (1,0 %) se forma añadiendo un compuesto de la divulgación a una mezcla de agua y ácido ascórbico.

Forma de dosificación oral con recubrimiento entérico

Un compuesto de la divulgación se disuelve en una solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona y se pulveriza sobre celulosa microcristalina o perlas de azúcar en una proporción de 1:5 en p/p de agente activo:perlas y luego un aumento de peso de aproximadamente 5 % de un recubrimiento entérico que comprende un copolímero acrílico, por ejemplo se aplica una combinación de copolímeros acrílicos disponibles con los nombres comerciales Eudragit-L® y Eudragit-S®, o succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las perlas con recubrimiento entérico se cargan en cápsulas de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa para proporcionar una dosis unitaria de, por ejemplo, 30 mg de agente activo por cápsula.

Forma de dosificación oral con recubrimiento entérico

Se aplica un recubrimiento entérico que comprende una combinación de Eudragit-L® y Eudragit-S®, o succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa a una forma de dosificación oral de comprimido o una forma de dosificación oral de cápsula descrita anteriormente.

Utilidad

Se ha demostrado que los compuestos de la divulgación son potentes inhibidores de la familia de enzimas JAK: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. La inhibición de la familia de las enzimas JAK podría inhibir la señalización de muchas citoquinas proinflamatorias clave. Por lo tanto se espera que los inhibidores de JAK de la divulgación sean útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, asma, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Los compuestos de la divulgación están diseñados para ser pobremente absorbidos para minimizar la exposición sistémica. Como se describe en la sección experimental a continuación, la absorción y distribución de compuestos típicos ha sido ampliamente perfilada en ensayos preclínicos. Los compuestos seleccionados ensayados en ratas canuladas mostraron baja absorción en plasma en la vena porta. Además, los compuestos están diseñados para tener su efecto en el sitio de acción en el tracto gastrointestinal. Los compuestos seleccionados exhibieron una relación de exposición en el colon a exposición en plasma en ratas mayor de aproximadamente 450. En particular, El compuesto del Ejemplo 1 ha demostrado una exposición significativamente mayor en todo el tracto gastrointestinal que la exposición en plasma tras la administración oral en especies preclínicas. Además, El compuesto del Ejemplo 1 se ha evaluado en sujetos humanos sanos y se encontró que exhibía una alta concentración de fármaco en muestras de heces lo que sugiere una exposición significativa en el tracto gastrointestinal.

La colitis inducida por oxazolona es un modelo experimental que tiene un parecido histológico con la colitis ulcerosa humana. Como se describe abajo, el compuesto del Ejemplo 1, entre otros compuestos de la divulgación, demostró actividad en el modelo de colitis inducida por oxazolona en ratones. Además, cuando se ensayó en un modelo de inmunosupresión en ratones, que sondea la actividad funcional sistémica, el compuesto demostró un efecto mínimo de inmunosupresión a la misma dosis requerida para demostrar la eficacia en el modelo de oxazolona. Así el compuesto demostró actividad anticolítica sin exhibir efectos sistémicos en modelos preclínicos.

Se espera que la alta proporción de colon a plasma lograda con estos compuestos proporcione actividad antiinflamatoria dirigida luminalmente, robusta, sin efectos adversos asociados, impulsados sistémicamente. Se espera que los compuestos sean útiles para una variedad de indicaciones inflamatorias gastrointestinales que incluyen, pero sin limitación, colitis ulcerosa (proctosigmoiditis, pancolitis, proctitis ulcerosa y colitis del lado izquierdo), enfermedad de Crohn, colitis colágena, colitis linfocítica, enfermedad de Behget, enfermedad celíaca, colitis inducida por el tratamiento del cáncer en el punto de control, (por ejemplo, colitis inducida por inhibidores de CTLA-4), ileítis, esofagitis eosinófila, colitis relacionada con la enfermedad de injerto contra huésped, y colitis infecciosa. Colitis ulcerosa (Reimund et al., J Clin Immunology, 1996, 16, 144-150), enfermedad de Crohn (Woywodt et al., Eur J Gastroenterology Hepatology, 1999, 11,267-276), colitis colagenosa (Kumawat et al., Mol Immunology, 2013, 55, 355-364), colitis linfocítica (Kumawat et al., 2013), esofagitis eosinofílica (Weinbrand-Goichberg et al., Immunol Res, 2013, 56, 249-260), colitis relacionada con la enfermedad de injerto contra huésped (Coghill et al., Blood, 2001, 117, 3268-3276), colitis infecciosa (Stallmach et al., Int J Colorectal Dis, 2004, 19, 308-315), Enfermedad de Behcet (Zhou et al., Autoimmun Rev, 2012, 11, 699-704), enfermedad celíaca (de Nitto et al., World J Gastroenterol, 2009, 15, 4609-4614), colitis inducida por el tratamiento del cáncer en el punto de control (por ejemplo, colitis inducida por inhibidores de CTLA-4; (Yano et al., J Translation Med, 2014, 12, 191) e ileítis (Yamamoto et al., Dig Liver Dis, 2008, 40, 253-259) se caracterizan por la elevación de ciertos niveles de citoquinas proinflamatorias. Como muchas citoquinas proinflamatorias señalizan a través de la activación de JAK, los compuestos descritos en esta solicitud pueden aliviar la inflamación y aliviar los síntomas.

En particular, se espera que los compuestos de la divulgación sean útiles para la inducción y el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa, y para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, La colitis inducida por inhibidores de CTLA-4, y los efectos adversos gastrointestinales en la enfermedad de injerto contra huésped.

En un aspecto, se divulga un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria gastrointestinal en un mamífero (por ejemplo, un humano), comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la divulgación o de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la divulgación.

La divulgación proporciona además un método para tratar la colitis ulcerosa en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la divulgación o de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la divulgación.

Cuando se usan para tratar la enfermedad inflamatoria gastrointestinal, los compuestos de la divulgación se administrarán típicamente por vía oral en una sola dosis diaria o en múltiples dosis por día, aunque pueden usarse otras formas de administración. La cantidad de agente activo administrado por dosis o la cantidad total administrada por día generalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.

Se espera que las dosis adecuadas para tratar la colitis ulcerosa y otros trastornos inflamatorios gastrointestinales oscilen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 400 mg/día de agente activo, incluyendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg/día y de aproximadamente 20 a aproximadamente 70 mg por día de agente activo para un promedio de 70 kg de ser humano.

Terapia de combinación

Los compuestos de la divulgación también pueden usarse en combinación con uno o más agentes que actúan por el mismo mecanismo o por mecanismos diferentes para efectuar el tratamiento de trastornos inflamatorios gastrointestinales. Las clases útiles de agentes para la terapia combinada incluyen, pero sin limitación, aminosalicilatos, esteroides, inmunosupresores sistémicos, anticuerpos anti-TNFa, anticuerpos dirigidos contra VLA-4, anticuerpos anti-integrina a4p7, agentes antibacterianos, y medicamentos antidiarreicos.

Los aminosalicilatos que pueden usarse en combinación con los presentes compuestos inhibidores de JAK incluyen, pero sin limitación, mesalamina, osalazina y sulfasalazina. Los ejemplos de esteroides incluyen, pero sin limitación, prednisona, prednisolona, hidrocortisona, budesonida, beclometasona, y fluticasona. Los inmunosupresores sistémicos útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios incluyen, pero no se limitan a ciclosporina, azatioprina, metotrexato, 6-mercaptopurina, y tacrolimus. Además, anticuerpos anti-TNFa, que incluyen, pero sin limitación, infliximab, adalimumab, golimumab, y certolizumab, pueden usarse en terapia combinada. Los compuestos útiles que actúan por otros mecanismos incluyen anticuerpos anti-VLA-4, como natalizumab, anticuerpos anti-integrina a4p7, como vedolizumab, agentes antibacterianos, tales como rifaximina, y medicamentos antidiarreicos, como loperamida. (Mozaffari et al., Expert Opin. Biol. Ther. 2014, 14, 583-600; Danese, Gut, 2012, 61,918-932; Lam et al., Immunotherapy, 2014, 6, 963-971.)

En otro aspecto, por tanto, la divulgación proporciona una combinación terapéutica para usar en el tratamiento de trastornos inflamatorios gastrointestinales, comprendiendo la combinación un compuesto de la divulgación y uno o más agentes terapéuticos útiles para tratar trastornos inflamatorios gastrointestinales. Por ejemplo, la divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto de la divulgación y uno o más agentes seleccionados entre aminosalicilatos, esteroides, inmunosupresores sistémicos, anticuerpos anti-TNFa, anticuerpos dirigidos contra VLA-4, anticuerpos anti-integrina a4p7, agentes antibacterianos, y medicamentos antidiarreicos. El agente(s) secundario(s), cuando están incluidos, están presentes en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, en cualquier cantidad que produzca un efecto terapéuticamente beneficioso cuando se administra conjuntamente con un compuesto de la divulgación.

También se proporciona, por tanto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación y uno o más agentes terapéuticos útiles para tratar trastornos inflamatorios gastrointestinales.

Además, en un aspecto del método, la divulgación proporciona un método de tratamiento de trastornos inflamatorios gastrointestinales, comprendiendo el método administrar al mamífero un compuesto de la divulgación y uno o más agentes terapéuticos útiles para tratar trastornos inflamatorios gastrointestinales.

Cuando se usa en terapia combinada, los agentes pueden formularse en una única composición farmacéutica, como se desveló anteriormente, o los agentes pueden proporcionarse en composiciones separadas que se administran simultáneamente o en momentos separados, por la misma o por diferentes vías de administración. Cuando se administran por separado, los agentes se administran suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar un efecto terapéutico deseado. Dichas composiciones pueden empaquetarse por separado o pueden empaquetarse juntas como un kit. Los dos o más agentes terapéuticos en el kit pueden administrarse por la misma vía de administración o por diferentes vías de administración.

Se ha demostrado que los compuestos de la divulgación son inhibidores potentes de las enzimas JAK1, JAK2, JAK3 y, TYK2 en ensayos de unión a enzimas y para tener una potente actividad funcional sin citotoxicidad en ensayos celulares, como se describe en los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos sintéticos se ofrecen para ilustrar la invención, y no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes del alcance de la invención. En los siguientes ejemplos, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. Las abreviaturas no definidas a continuación tienen sus significados generalmente aceptados.

ACN = acetonitrilo

DCM = diclorometano

DIPEA = W,W-diisopropiletilamina

DMF = W,W-dimetilformamida

DMSO = dimetil sulfóxido

EtOAc = acetato de etilo

h = hora u horas

HATU = hexafluorofosfato de W-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio

min = minuto o minutos

NMP = W-metil-2-pirrolidona

Pd(dppf)Cl₂= dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno)dipaladio(N)

Pd₂(dba)₃= tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)

PdXPhos = cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N)

TA = temperatura ambiente

Selectfluor = bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano

TEA = trietilamina

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano

bis(pinacolato)diboro = 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo]

Xantphos = 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno

Xphos = diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo

Los reactivos y disolventes se compraron a proveedores comerciales (Aldrich, Fluka, Sigma, etc.), y se usaron sin más purificación. El progreso de las mezclas de reacción se controló por cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía líquida analítica de alto rendimiento (HPLC anal.) y espectrometría de masas. Las mezclas de reacción se elaboraron como se describe específicamente en cada reacción; comúnmente se purificaron mediante extracción y otros métodos de purificación, como la cristalización y la precipitación dependientes de la temperatura y del disolvente. Además, las mezclas de reacción se purificaron rutinariamente por cromatografía en columna o por HPLC preparativa, típicamente usando empaquetamientos de columna C18 o BDS y eluyentes convencionales. Las condiciones típicas de HPLC preparativa se describen a continuación.

La caracterización de los productos de reacción se realizó rutinariamente en masa y espectrometría de RMN-H1. Para el análisis de RMN, las muestras se disolvieron en disolvente deuterado (como CD³OD, CDC^b, o d6-DMSO), y los espectros de RMN-H1 se adquirieron con un instrumento Varian Gemini 2000 (400 MHz) en condiciones de observación estándar. La identificación espectrométrica de masas de los compuestos se realizó mediante un método de ionización por electropulverización (ESMS) con un instrumento modelo API 150 EX de Applied Biosystems (Foster City, cA) o un instrumento Waters (Milford, MA) 3100, acoplado a sistemas de autopurificación.

Condiciones de HPLC preparativa

Método 1

Columna: C18, 5 pm 21,2 x 150 mm o C18, 5 pm 21 x 250 mm o C145 pm 21x150 mm Temperatura de la Temperatura ambiente

columna:

Caudal: 20,0 ml/min

Fases móviles: A = agua TFA al 0,05 %

B = ACN TFA al 0,05 %,

Volumen de (100-1500 pl)

inyección:

Longitud de onda del 214 nm

detector:

Los compuestos brutos se disolvieron en agua 1:1 de ácido acético a aproximadamente 50 mg/ml. Se realizó un ensayo de escala analítica de 4 minutos usando una columna C18 de 2,1 x 50 mm seguida de una prueba de escala preparativa de 15 o 20 minutos usando una inyección de 100 pl con el gradiente basado en el % de retención de B del ensayo de escala analítica. Los gradientes exactos dependieron de la muestra. Las muestras con impurezas cercanas se verificaron con una columna C18 de 21 x 250 mm y/o una columna C14 de 21 x 150 mm para una mejor separación. Las fracciones que contenían el producto deseado se identificaron mediante análisis espectrométrico de masas.

on cones e prepara va

Método 2

Columna: Synergi 200 x 50 mm 10 pm

Temperatura de la Temperatura ambiente

columna:

Caudal: 80 ml/min

Fases móviles: A = agua TFA al 0,1 %

B = ACN

Volumen de inyección: 8 ml

Longitud de onda del 220 nm y 254 nm

detector:

Gradiente: B del 25 % al 45 %

Condiciones analíticas de HPLC

Método 3

Columna: LUNA C18 (2), 150 x 4,60 mm, 3 pm

Temperatura de la 37 °C

columna:

Caudal: 1,0 ml/min

Volumen de inyección: 5 pl

Preparación de la Disolver en 1:1 de ACN:agua

muestra:

Fases móviles: A = Agua:ACN:TFA (98:2:0,05)

B = Agua:ACN:TFA (2:98:0,05)

Longitud de onda del 254 nm

detector:

Gradiente: Total de 30 min (tiempo (min)/% de B): 0/2, 10/20, 24/90, 26/90,

27/2, 30/2

Preparación 1: (1R,3s,5S)-3-((7-cloro-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo

A un vial de 20 ml se le añadió 5,7-dicloro-1,6-naftiridina, (289,1 mg, 1,45 mmol), (1R,3s,5S)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (362 mg, 1,60 mmol), DIPEA (0,76 ml, 4,36 mmol) y Dm SO (7,26 ml). El vial se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite marrón, que se purificó por cromatografía en columna (columna de 24 g; EtOAc al 0-80 % en hexanos) para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo pálido (455,2 mg, 69 % de rendimiento; 85 % de pureza). (m/z): [M+H]+ calculado para C20H25ClN4O2 389,17, 391,16 encontrado 391,5.

Preparación 2: W5-((1R,3s,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo)-W7-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,6-naftiridin-5,7-diamina

(a) (1R,3s,5S)-3-((7-((1-(ferc-butox¡carbon¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,6-naft¡r¡d¡n-5-¡l)am¡no)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-but¡lo

A un v¡al de 20 ml se añad¡ó 1R,3s,5S)-3-((7-cloro-1,6-naft¡r¡d¡n-5-¡l)am¡no)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo (474,6 mg, 1,22 mmol), 3-am¡no-5-met¡l-1H-p¡razol-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (289 mg, 1,46 mmol), doro[2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no)-3,6-d¡metox¡-2'-4'-6'-tr¡-(58 mg, 0,073 mmol) y carbonato de ces¡o (517 mg, 1,59 mmol). El v¡al se selló con un tab¡que de goma y la atmósfera se enjuagó con n¡trógeno. Luego se añad¡ó d¡oxano (6,10 ml) med¡ante una jer¡nga, y el tab¡que se reemplazó ráp¡damente con una tapa blanca. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 110 °C y se ag¡tó durante 26 h y se enfr¡ó a tA. La suspens¡ón se d¡luyó con agua y salmuera y se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml). Las fracc¡ones orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar un sól¡do espumoso marrón que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. (m/z):

[M+H]⁺calculado para C²⁹H³⁹N⁷O⁴550,31, observado 550,8.

(b) W5-((1R,3s,5S)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-W7-(5-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-5,7-d¡am¡na

Al producto de la etapa anter¡or (671 mg, 1,22 mmol) se le añad¡ó DCM (3,05 ml) segu¡do de TFA (3,05 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 4 h y se concentró para proporc¡onar un ace¡te rojo, espeso. El petróleo crudo se d¡solv¡ó en una soluc¡ón al 15 % de ác¡do acét¡co en agua que ¡ncluye 0,1 ml de ACN (10 ml) y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (método 1) para proporc¡onar la sal d¡-TFA del producto del título como un sól¡do rojo/naranja (705 mg, 73 % de rend¡m¡ento; 97 % de pureza). (m/z): [M+H]⁺calculado para C¹⁹H²³N⁷350,20, observado 350,5. Ejemplo 1: 3-((1 R,3s,5S)-3-((7-((5-met¡l-1 H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,6-naft¡r¡d¡n-5-¡l)am¡no)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)propanon¡tr¡lo

A un v¡al de 20 ml se añad¡ó W5-((1R,3s,5S)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-N7-(5-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-5,7-d¡am¡na, 2TFA (462,4 mg, 0,80 mmol), metanol (4 ml) y DIp Ea (0,70 ml, 4,00 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 5 m¡n, y luego se añad¡ó lentamente acr¡lon¡tr¡lo (0,058 ml, 0,88 mmol, 100 ml). El v¡al se tapó y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 20 h, se concentró, se d¡solv¡ó en una soluc¡ón al 15 % de ác¡do acét¡co en agua y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (método 1). Se comb¡naron fracc¡ones, se l¡of¡l¡zaron, se d¡solv¡eron en ác¡do acét¡co al 15 % en agua y se pur¡f¡caron por HPLC de fase ¡nversa. Las fracc¡ones se comb¡naron y l¡of¡l¡zaron para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do rojo br¡llante (505 mg, 52 % de rend¡m¡ento; 98 % de pureza).

(m/z): [M+H]+ calculado para C²²H²⁶N⁸403,23 encontrado 403,7.

Ejemplo 18: Solvato cr¡stal¡no 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-1,6-naft¡r¡d¡n-5-¡l)am¡no)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l) propanon¡tr¡lo Forma II

(a) ((1R,3s,5S)-3-((7-cloro-1,6-naft¡r¡d¡n-5-¡l)am¡no)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo

A un matraz de 2 l se le añad¡ó 5,7-d¡cloro-1,6-naft¡r¡d¡na (45,8 g, 230 mmol), (1R,3s,5S)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo (54,7 g, 242 mmol) y DMSO (458 ml) segu¡do de DIp Ea (64,3 ml, 368 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 110 °C durante 12 h, se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se añad¡ó agua (458 ml) lentamente durante 45 m¡n. Después de 2 h, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se lavó con DMSO:agua 1:1 (60 ml) para dar un producto sólido húmedo (65 g). El sólido se lavó en cuatro porciones con MTBE (500 ml) para dar el intermedio del título (74 g, 190 mmol, 83 % de rendimiento) (Tiempo de retención para el Método 3 de HPLC 20,20 min) y el filtrado que se concentró para dar un sólido (19,5 g), principalmente producto. Se añadió heptano (195 ml) al sólido (19,5 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se filtró y se lavó con heptano para dar otra porción del intermedio del título (12,3 g, 31,6 mmol, rendimiento del 13,75 %)

Tiempo de retención para el Método 3 de HPLC 20,20 min.

(b) ((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo

Una mezcla de ((1R,3s,5S)-3-((7-cloro-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (30 g, 77 mmol), 3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (19,78 g, 100 mmol), Cs2CO3 (50,3 g, 154 mmol), PdXPhos (1,517 g, 1,93 mmol) y XPhos (0,919 g, 1,93 mmol) se desgasificaron con nitrógeno 3 veces, y luego se añadió 1,4-dioxano (300 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno 5 veces, se calentó a reflujo, se agitó durante 16 h, y se enfrió a 75 °C. Se añadió agua (90 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó a reflujo durante 48 h. Se añadió agua (210 ml) lentamente y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, y se filtró. La torta del filtro se lavó con 1:1 de dioxano:agua (50 ml) y se secó a 50 °C al vacío durante la noche para dar el intermedio del título bruto (35,34 g).

El producto bruto se disolvió en DMF (173 ml). Se añadió sílice funcionalizada con tiol SiliaMetS® (8,65 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 80 °C, se enfrió a TA, se filtró y se enjuagó con DMF (35 ml). Al filtrado se le añadió agua (346 ml) gota a gota y semillas de una preparación previa por el mismo procedimiento. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h, se filtró, se lavó con agua (35 ml) y se secó a 50 °C al vacío para dar el intermedio del título (33,6 g, 97 % de rendimiento). Tiempo de retención para el Método 3 de HPLC 16,89 min (c) W5-((1R,3s,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-W7-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,6-naftiridin-5,7-diamina

A una suspensión de ((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (15,6 g, 34,7 mmol) en metanol (78 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (4 M) (87 ml, 347 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, y se añadió diisopropil éter (156 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se filtró, se lavó con diisopropil éter (20 ml) y se secó a 50 °C al vacío durante 2 h para dar la sal 3wHCl del intermedio del título (11,33 g, 71,2 % de rendimiento). Tiempo de retención para el Método 3 de HPLC 9,87 min.

(d) 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propanonitrilo (bruto)

A una mezcla del producto de la etapa anterior (11,24 g, 24,50 mmol), se añadió DMF (56,2 ml) y metanol (5,75 ml) DBU (15 ml, 103 mmol) gota a gota a TA seguido de acrilonitrilo (2,4 ml, 36,7 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h y luego se añadió 2:1 de metanol:agua (225 ml) gota a gota durante 1 h. Después de 3 h, la mezcla de reacción se filtró, se lavó con 1:1 de metanol:agua (20 ml) y se secó a 50 °C al vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título (9,42 g, rendimiento del 96 %).

(e) 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propanonitrilo

A una mezcla de 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propanonitrilo bruto (38,6 g, 96 mmol) se añadió DMF (232 ml) seguido de sílice funcionalizada con Tiol SiliaMetS® (1,41 mmol/g, 6,8 g). La mezcla se calentó a 75 °C y se agitó durante 45 minutos a 75 °C. La mezcla se enfrió a 25 °C, se filtró, se enjuagó con DMF (1 ml) y luego se añadió 2:1 de MeOH:agua (926 ml) al filtrado gota a gota. La mezcla se agitó a TA durante la noche, se filtró, se lavó con 1:1 de MeOH:agua (40 ml) y se secó a 50 °C al vacío para dar el compuesto del título como un solvato cristalino (38 g, 94 mmol, 98 % de rendimiento) Tiempo de retención para el Método 3 de HPLC 10,23 min. Disolventes residuales por cromatografía de gases: metanol 6,6 %, W,W-dimetilformamida 2,3 %, agua por análisis Karl Fischer 1,2 %.

Ejemplo 19: 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propanonitrilo Cristalino Forma I

(a) W5-((1R,3s,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-W7-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,6-naftiridin-5,7-diamina

A un reactor se le añadió la sal 3HCl de W5-((1R,3s,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-W7-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,6-naftiridin-5,7-diamina (3,4 kg, 1 equiv), seguido de agua (34 kg, 10 equiv) y HCl 1 N (7 kg, 2,05 equiv) para formar un mezcla de reacción. Se añadió carbón activado (0,22 kg, 0,064 equiv), seguido de sílice funcionalizada con tiol SiliaMetS® (1,7 kg, 0,5 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h, se enfrió a 25 °C y se filtró a través de una almohadilla de Celite a contenedores Nalgene. El reactor se lavó con agua (13,6 kg, 4 equiv), que se transfirió para lavar la torta en el filtro y se recogió en los recipientes de Nalgene.

Al lavado recogido se le añadió metanol (13,6 kg, 4 equiv). La temperatura se ajustó a 20 °C y se añadió NaOH al 30 % p/v (4,4 kg, 1,29 equiv) manteniendo lentamente la temperatura por debajo de 30 °C. La suspensión resultante se agitó durante 3 h a 25 °C, se filtró, se lavó con agua (17 kg, 5 equiv) y se secó a 50 °C al vacío durante 12 h para proporcionar el intermedio del título (2,3 kg, pureza por HPLC 98,4 %) Método 3 de HPLC con gradiente de 32 min (tiempo (min)/% B): 0/2, 10/20, 24/90, 27/90, 27,1/2, 32/2 Tiempo de retención 9,4 min

(b) 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propanonitrilo (bruto)

A un reactor se le añadió el producto de la etapa anterior (2,1 kg, 1 equiv), DMF (19,7 kg, 9,4 equiv), metanol (3,4 kg, 1,6 equiv), THF (9,5 kg, 4,5 equiv) y DBU (0,92 kg, 0,44 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a 30 °C hasta que se disolvió por completo. La temperatura se ajustó a 20 °C, se añadió acrilonitrilo (0,48 kg, 0,23 equiv), la mezcla de reacción se agitó durante 16 h, se añadió agua (52,5 kg, 25 equiv) y la temperatura se ajustó a 20 °C. La suspensión resultante se agitó durante 3 h, se filtró, se lavó con metanol (3,4 kg, 1,5 equiv) que había lavado primero el reactor, y se secó a 50 °C a vacío durante 12 h. Se añadió etanol (21 kg, 10 equiv) a la torta seca, y la suspensión resultante se agitó a reflujo durante 4 h, se enfrió a 25 °C, se agitó a 25 °C durante 1 h, y se filtró. La torta húmeda se lavó con etanol (3,2 kg, 1,5 equiv) y se secó a 50 °C a vacío durante 12 h para proporcionar el intermedio del título (1,8 kg, pureza por HPLC 99,8 %)

(c) Solvato cristalino 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il) amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propanonitrilo Forma II

A un reactor se añadió el producto de la etapa anterior (1,5 kg, 1 equiv) y DMF (8,4 kg, 5,6 equiv) y la mezcla de reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 5 minutos hasta que se disolvió completamente. Se añadieron metanol (14,3 kg, 9,5 equiv) y agua (9,0 kg, 6 equiv) durante 1 h. La suspensión resultante se agitó durante 16 h a 25 °C, se filtró y se lavó con metanol (3,0 kg, 2 equiv) que había lavado primero el reactor, y se secó a 50 °C al vacío durante 12 h para proporcionar el intermedio del título (1,4 kg, pureza por HPLC 99,8 %).

(d) 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propanonitrilo Forma I cristalina

[Equivalentes medidos con respecto a la etapa (c).] A un reactor se añadió el producto de la etapa anterior (1,4 kg) seguido de acetona (13,8 kg, 9,2 equiv) y la suspensión resultante se agitó durante 18 h a 45 °C, se enfrió a 25 °C, se agitó a 25 °C durante 30 min, se filtró, se lavó con acetona (3,0 kg, 2 equiv) que había lavado primero el reactor, y se secó a 50 °C al vacío durante 12 h para proporcionar el compuesto del título (1,2 kg, pureza por HPLC 99.8%) como un sólido cristalino amarillo. Columna de HPLC Agilent Poroshell EC C-18 150 x 4,6 mm, 2,7 pm, 45 °C, 2,2 ml/min, 7 pl, detección de 250 nm, Fase móvil A: Agua:ACN:TFA (99:1:0,1), Fase móvil B: Agua:ACN:TFA (10:90:0,1) Gradiente 37 min (tiempo (min)/% B) 0/4, 25/27, 30/100, 33/100, 33,1/4, 37/4 Tiempo de retención 11,2 min. RMN 1H (cfe-DMSO, 600 mHz) 8 (ppm) 11,75 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,57 (d, J = 3Hz, 1H), 8,41 (d, J = 3Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 3 Hz, 5 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,63 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,70-1,93 (m, 8H).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula 4:

que comprende hacer reaccionar el compuesto de di-doro-naftiridina de fórmula 2

con el amino-8-azabicido-[3.2.1]octano protegido con terc-butoxicarbonilo de fórmula 3

para proporcionar el compuesto de fórmula 4.

2. El proceso de la reivindicación 1, en donde la reacción entre el compuesto de fórmula 2 y el compuesto de fórmula 3 se lleva a cabo en presencia de una base y el compuesto de fórmula 3 se utiliza en ligero exceso.

3. El proceso de la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto de fórmula 4 se convierte en un compuesto de fórmula 1-2:

combinando el compuesto 4 con un intermedio de pirazol de fórmula 5

en condiciones de aminación de Buchwald, seguida de la eliminación del grupo protector Boc para dar el compuesto 1-2.

4. El proceso de la reivindicación 3, en donde el compuesto de fórmula 4 se combina con el compuesto de fórmula 5 en presencia de un catalizador de paladio y una base.

5. El proceso de la reivindicación 4, en donde la base es carbonato de cesio.

6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el compuesto de fórmula 4 se combina con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1,5 equivalentes del intermedio de pirazol de fórmula 5.

7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde la reacción del compuesto de fórmula 4 con el intermedio de pirazol de fórmula 5 se lleva a cabo a entre aproximadamente 85 °C y aproximadamente 110 °C.

8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde el grupo protector Boc se elimina por tratamiento con un ácido.

9. El proceso de la reivindicación 8, en donde el ácido es ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico.

10. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en donde el compuesto de fórmula 1-2 se convierte en el compuesto de fórmula:

poniendo en contacto el compuesto 1-2 con un exceso de acrilonitrilo en presencia de un exceso de base.

11. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula:

que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula 1-2

con un exceso de acrilonitrilo en presencia de un exceso de base.

12. El proceso de las reivindicaciones 10 u 11, en donde la base es diisopropiletilamina o diazobicidoundeceno.

13. Un compuesto de fórmula 4:

14. Un compuesto de fórmula 6: