ES2924243T3

ES2924243T3 - Composiciones oftálmicas que comprenden un antagonista muscarínico y agua deuterada

Info

Publication number: ES2924243T3
Application number: ES15811865T
Authority: ES
Inventors: Gregory Ostrow; Kenneth Widder; David Baker
Original assignee: Sydnexis Inc
Current assignee: Sydnexis Inc
Priority date: 2014-06-24
Filing date: 2015-06-23
Publication date: 2022-10-05
Anticipated expiration: 2035-06-23
Also published as: CN106572998A; PT3160471T; JP2017522292A; CN110638749A; IL249643B; TW202412797A; US10201534B2; SG10201913976SA; US10842787B2; JP2024050526A; US20200085813A1; KR102710491B1; US9421199B2; US20230091109A1; CN106572998B; US20190091213A1; CA2953363C; SG11201610682UA; TWI763620B; US11883390B2

Abstract

En la presente se proporciona una composición oftálmica. En algunas realizaciones, la composición oftálmica incluye una baja concentración de un agente oftálmico para el tratamiento de un trastorno o afección oftálmica; y un vehículo oftálmicamente aceptable, en el que el agente oftálmico se distribuye con uniformidad sustancial por todo el vehículo oftálmicamente aceptable. Además, aquí se describe una composición oftálmica que incluye una baja concentración de un agente oftálmico y agua deuterada. También se describen en el presente documento métodos para detener o prevenir el desarrollo de la miopía administrando al ojo de un individuo que lo necesite una cantidad eficaz de una composición oftálmica como se describe en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones oftálmicas que comprenden un antagonista muscarínico y agua deuterada

Referencia cruzada

Esta solicitud reivindica el beneficio de las Solicitudes Provisionales de EE.UU. N.° 62/016.502, presentada el 24 de junio de 2014; 62/096.433, presentada el 23 de diciembre de 2014; y 62/151.926, presentada el 23 de abril de 2015; y es una continuación en parte de la Solicitud de Estados Unidos n.° 14/726.139, presentada el 29 de mayo de 2015.

Antecedentes de la divulgación

Las formulaciones farmacéuticas tienen una fecha de caducidad que se basa en la degradación del principio activo.

Sumario de la divulgación

En el presente documento se proporcionan composiciones oftálmicas. En algunas realizaciones, en el presente documento se divulga una composición oftálmica, que comprende de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,05 % en peso de un antagonista muscarínico y agua deuterada, a un pD de aproximadamente 4,2 a aproximadamente 7,9.

En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico comprende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es atropina. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es sulfato de atropina.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica tiene un pD de uno de: menos de aproximadamente 7,3, menos de aproximadamente 7,2, menos de aproximadamente 7,1, menos de aproximadamente 7, menos de aproximadamente 6,8, menos de aproximadamente 6,5, menos de aproximadamente 6,4, menos de aproximadamente 6,3, menos de aproximadamente 6,2, menos de aproximadamente 6,1, menos de aproximadamente 6, menos de aproximadamente 5,9, menos de aproximadamente 5,8, menos de aproximadamente 5,2 o menos de aproximadamente 4,8 después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende uno de: al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 93 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 % o al menos aproximadamente el 99 % del antagonista muscarínico basado en una concentración inicial después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. Como se describe en esta divulgación, el porcentaje del agente oftálmico en la composición después del almacenamiento se basa en la cantidad de agente oftálmico que está inicialmente presente en la composición (es decir, antes de la condición de almacenamiento).

En algunas realizaciones, la composición oftálmica tiene además una potencia de una de: al menos el 80 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 93 %, al menos el 95 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. Como se describe en esta divulgación, la potencia del agente oftálmico en la composición después del almacenamiento se basa en la potencia del agente oftálmico que está inicialmente presente en la composición (es decir, antes de la condición de almacenamiento).

En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es uno de: aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 18 meses, aproximadamente 24 meses, aproximadamente 36 meses, aproximadamente 4 años o aproximadamente 5 años.

En algunas realizaciones, la condición de almacenamiento tiene una temperatura de almacenamiento de aproximadamente 2 °C a aproximadamente 10 °C o de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C. En algunas realizaciones, la condición de almacenamiento tiene una temperatura de almacenamiento de aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la condición de almacenamiento tiene una temperatura de almacenamiento de aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la condición de almacenamiento tiene una temperatura de almacenamiento de aproximadamente 60 °C.

En algunas realizaciones, la condición de almacenamiento tiene una humedad relativa de aproximadamente el 60 %. En algunas realizaciones, la condición de almacenamiento tiene una humedad relativa de aproximadamente el 75 %.

En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico está presente en la composición a una concentración de una de: de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,04 % en peso, de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,03 % en peso, de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,025 % en peso, de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,02 % en peso, de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,01 % en peso, de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,008 % en peso o de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,005 % en peso.

En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 20 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 15% del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 10% del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 5 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 2,5 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 2,0 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 1,5% del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 1,0% del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,5 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,4 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,3 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,2 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,1 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, el degradante principal es el ácido trópico. Como se describe en esta divulgación, el porcentaje del degradante primario en la composición después del almacenamiento se basa en la cantidad de agente oftálmico que está inicialmente presente en la composición (es decir, antes de la condición de almacenamiento).

En algunas realizaciones, la composición está en forma de una solución acuosa.

En algunas realizaciones, la composición comprende además un agente de ajuste de la osmolaridad. En algunas realizaciones, el agente de ajuste de la osmolaridad es cloruro de sodio.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende además un conservante. En algunas realizaciones, el conservante se selecciona entre cloruro de benzalconio, cetrimonio, perborato de sodio, complejo de oxicloro estabilizado, SofZia, policuaternio-1, clorobutanol, edetato disódico, polihexametileno biguanida o combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende además un agente tamponante. En algunas realizaciones, el agente tamponante se selecciona entre boratos, complejos de borato-poliol, agentes tamponantes de fosfato, agentes tamponantes de citrato, agentes tamponantes de acetato, agentes tamponantes de carbonato, agentes tamponantes orgánicos, agentes tamponantes aminoacídicos o combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende además un agente de ajuste de la tonicidad. En algunas realizaciones, el agente de ajuste de la tonicidad se selecciona entre cloruro de sodio, nitrato de sodio, sulfato de sodio, bisulfato de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de zinc, acetato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de magnesio, hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio, dextrosa, manitol, sorbitol, dextrosa, sacarosa, urea, propilenglicol, glicerina o una combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la composición se almacena en un recipiente de plástico. En algunas realizaciones, el material del recipiente de plástico comprende polietileno de baja densidad (LDPE).

En algunas realizaciones, la composición oftálmica está esencialmente libre de procaína y benactizina, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

En algunas realizaciones, la composición tiene una variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis de menos del 50 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis de menos del 40 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis de menos del 30 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis de menos del 20 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis de menos del 10 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis de menos del 5 %. En algunas realizaciones, la variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis se basa en 10 dosis consecutivas. En algunas realizaciones, la variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis se basa en 8 dosis consecutivas. En algunas realizaciones, la variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis se basa en 5 dosis consecutivas. En algunas realizaciones, la variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis se basa en 3 dosis consecutivas. En algunas realizaciones, la variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis se basa en 2 dosis consecutivas.

En algunas realizaciones, la composición comprende además un agente de ajuste del pD. En algunas realizaciones, el agente de ajuste del pD comprende DCl, NaOD, CD3COOD o C6D8O7.

En algunas realizaciones, la composición comprende además un transportador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el transportador oftálmicamente aceptable comprende además al menos un agente potenciador de la viscosidad. En algunas realizaciones, el agente potenciador de la viscosidad se selecciona entre polímeros basados en celulosa, copolímeros tribloque de polioxietileno-polioxipropileno, polímeros basados en dextrano, poli(alcohol vinílico), dextrina, polivinilpirrolidona, polialquilenglicoles, quitosano, colágeno, gelatina, ácido hialurónico o combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende uno de: menos del 60 % de H2O, menos del 55 % de H2O, menos del 50 % de H2O, menos del 45 % de H2O, menos del 40 % de H2O, menos del 35 % de H2O, menos del 30 % de H2O, menos del 25 % de H2O, menos del 20 % de H2O, menos del 15 % de H2O o menos del 10 % de H2O.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende uno de: menos del 5 % de H2O, menos del 4 % de H2O, menos del 3 % de H2O, menos del 2 % de H2O, menos del 1 % de H2O, menos del 0,5 % de H2O, menos del 0,1 % de H2O o el 0 % de H2O.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica se almacena por debajo de la temperatura ambiente antes del primer uso. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se almacena a entre aproximadamente 2 °C y aproximadamente 10 °C antes del primer uso. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se almacena a entre aproximadamente 4 °C y aproximadamente 8 °C antes del primer uso.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica se almacena a temperatura ambiente después del primer uso. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se almacena a entre aproximadamente 16 °C y aproximadamente 26 °C después del primer uso.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica no se formula como una formulación inyectable.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica se formula como una solución oftálmica para el tratamiento de un trastorno oftálmico. En algunas realizaciones, el trastorno o afección oftálmica es premiopía, miopía o progresión de la miopía. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se formula como una solución oftálmica para el tratamiento de premiopía, miopía o progresión de la miopía.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica es una solución.

En algunas realizaciones, en el presente documento se divulga un método para detener el desarrollo de la miopía que comprende administrar a un ojo de un individuo que lo necesite una cantidad eficaz de una composición oftálmica descrita en el presente documento. También se describe en el presente documento un método para prevenir el desarrollo de la miopía que comprende administrar a un ojo de un individuo que lo necesite una cantidad eficaz de una composición oftálmica descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un método para detener o prevenir el desarrollo de la miopía, que comprende administrar a un ojo de un individuo que lo necesite una cantidad eficaz de una composición oftálmica que comprende de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,05 % en peso de un antagonista muscarínico y agua deuterada, a un pD de aproximadamente 4,2 a aproximadamente 7,9. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se administra a intervalos de tiempo predeterminados durante un período de tiempo prolongado. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se administra una vez al día. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se administra en días alternos. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se administra durante 1 semana, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años, 6 años, 7 años, 8 años, 9 años, 10 años, 11 años o 12-15 años. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se almacena por debajo de la temperatura ambiente antes del primer uso. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se almacena a entre aproximadamente 2 °C y aproximadamente 10 °C antes del primer uso. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se almacena a entre aproximadamente 4 °C y aproximadamente 8 °C antes del primer uso. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se almacena a temperatura ambiente después del primer uso. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se almacena a entre aproximadamente 16 °C y aproximadamente 26 °C después del primer uso.

En algunas realizaciones, en el presente documento se divulga una solución oftálmica que comprende de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,05 % en peso de un antagonista muscarínico y agua deuterada, a un pD de aproximadamente 4,2 a aproximadamente 7,9. En algunas realizaciones, la solución oftálmica tiene un pD de uno de: menos de aproximadamente 7,3, menos de aproximadamente 7,2, menos de aproximadamente 7.1, menos de aproximadamente 7, menos de aproximadamente 6,8, menos de aproximadamente 6,5, menos de aproximadamente 6,4, menos de aproximadamente 6,3, menos de aproximadamente 6,2, menos de aproximadamente 6.1, menos de aproximadamente 6, menos de aproximadamente 5,9, menos de aproximadamente 5,8, menos de aproximadamente 5,2 o menos de aproximadamente 4,8 después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico comprende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la solución oftálmica comprende uno de: menos del 5 % de H2O, menos del 4 % de H2O, menos del 3 % de H2O, menos del 2 % de H2O, menos del 1 % de H2O, menos del 0,5 % de H2O, menos del 0,1 % de H2O o el 0 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende uno de: al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 93 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 % o al menos aproximadamente el 99 % del antagonista muscarínico basado en la concentración inicial después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición oftálmica tiene además una potencia de una de: al menos el 80 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 93 %, al menos el 95 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es uno de: aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 18 meses, aproximadamente 24 meses, aproximadamente 36 meses, aproximadamente 4 años o aproximadamente 5 años. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico está presente en la composición a una concentración de una de: de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,04 % en peso, de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,03% en peso, de aproximadamente el 0,001% en peso a aproximadamente el 0,025% en peso, de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,02 % en peso, de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,01 % en peso, de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,008 % en peso o de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,005 % en peso. En algunas realizaciones, la condición de almacenamiento tiene una temperatura de almacenamiento de aproximadamente 2 °C a aproximadamente 10 °C o de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C. En algunas realizaciones, la composición oftálmica tiene una variación de la concentración de antagonista muscarínico entre una y otra dosis de una de: menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 % o menos del 5 %. En algunas realizaciones, la variación de la concentración de antagonista muscarínico entre una y otra dosis se basa en una de: 10 dosis consecutivas, 8 dosis consecutivas, 5 dosis consecutivas, 3 dosis consecutivas o 2 dosis consecutivas.

En algunas realizaciones, en el presente documento se divulga una composición oftálmica, que comprende de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,05 % en peso de un antagonista muscarínico y agua, a un pH de aproximadamente 3,8 a aproximadamente 7,5.

En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico comprende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es atropina o sulfato de atropina.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende uno de: al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 93 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 % o al menos aproximadamente el 99 % del antagonista muscarínico basado en la concentración inicial después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica tiene un pH de uno de: menos de aproximadamente 7,3, menos de aproximadamente 7,2, menos de aproximadamente 7,1, menos de aproximadamente 7, menos de aproximadamente 6,8, menos de aproximadamente 6,5, menos de aproximadamente 6,4, menos de aproximadamente 6,3, menos de aproximadamente 6,2, menos de aproximadamente 6,1, menos de aproximadamente 6, menos de aproximadamente 5,9, menos de aproximadamente 5,8, menos de aproximadamente 5,2, menos de aproximadamente 4,8 o menos de aproximadamente 4,2 después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica tiene además una potencia de una de: al menos el 80 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 93 %, al menos el 95 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

En algunas realizaciones, la condición de almacenamiento tiene una temperatura de almacenamiento de una de: aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la condición de almacenamiento tiene una temperatura de almacenamiento de aproximadamente 2 °C a aproximadamente 10 °C o de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C.

En algunas realizaciones, la condición de almacenamiento tiene una humedad relativa de aproximadamente el 60 % o aproximadamente el 75 %.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende además un agente de ajuste de la osmolaridad. En algunas realizaciones, el agente de ajuste de la osmolaridad es cloruro de sodio.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica se almacena en un recipiente de plástico. En algunas realizaciones, el material del recipiente de plástico comprende polietileno de baja densidad (LDPE).

En algunas realizaciones, la composición oftálmica tiene una variación de la concentración de antagonista muscarínico entre una y otra dosis de una de: menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 % o menos del 5 %.

En algunas realizaciones, la variación de la concentración de antagonista muscarínico entre una y otra dosis se basa en una de: 10 dosis consecutivas, 8 dosis consecutivas, 5 dosis consecutivas, 3 dosis consecutivas o 2 dosis consecutivas.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica tiene un pH de uno de: de aproximadamente 3,8 a aproximadamente 7,5, de aproximadamente 4,2 a aproximadamente 7,5, de aproximadamente 4,8 a aproximadamente 7,3, de aproximadamente 5,2 a aproximadamente 7,2, de aproximadamente 5,8 a aproximadamente 7,1, de aproximadamente de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,0 o de aproximadamente 6,2 a aproximadamente 6,8.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende además un agente de ajuste del pH. En algunas realizaciones, el agente de ajuste de pH comprende HCl, NaOH, CH3COOH o C6H8O7.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende uno de: menos del 60 % de D2O, menos del 55 % de D2O, menos del 50 % de D2O, menos del 45 % de D2O, menos del 40 % de D2O, menos del 35 % de D2O, menos del 30 % de D2O, menos del 25 % de D2O, menos del 20 % de D2O, menos del 15 % de D2O o menos del 10 % de D2O.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende uno de: menos del 5 % de D2O, menos del 4 % de D2O, menos del 3 % de D2O, menos del 2 % de D2O, menos del 1 % de D2O, menos del 0,5 % de D2O, menos del 0,1 % de D2O o el 0 % de D2O. En algunas realizaciones, la composición oftálmica está esencialmente libre de D2O.

En algunas realizaciones, la composición comprende además un transportador farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica se formula como una solución oftálmica para el tratamiento de un trastorno oftálmico. En algunas realizaciones, el trastorno o afección oftálmica es premiopía, miopía o progresión de la miopía.

Otras características y efectos técnicos de los métodos y composiciones descritos en el presente documento resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Se debe entender, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican realizaciones específicas, se proporcionan únicamente a modo de ilustración.

Breve descripción de los dibujos

Las nuevas características de la divulgación se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente divulgación haciendo referencia a la siguiente descripción detallada que expone realizaciones ilustrativas, en la que se utilizan los principios de la divulgación y los dibujos adjuntos de los cuales:

La Fig. 1A-Fig. 1C muestra la predicción de la vida útil de la solución de sulfato de atropina al 0,01 % con un degradante primario a un RRT de 0,87-0,89 y un n.m.t. del 0,5 % de área, basado en datos obtenidos de muestras almacenadas a 25 °C y 40 °C. El intervalo de pH de la solución de sulfato de atropina es de 5,9-6,2.

La Fig. 2A-Fig. 2C muestra la predicción de la vida útil de la solución de sulfato de atropina al 0,01 % con un degradante primario a un RRT de 0,87-0,89 y un n.m.t. del 0,5 % de área, basado en datos obtenidos de muestras almacenadas a 25 °C y 60 °C. El intervalo de pH de la solución de sulfato de atropina es de 5,9-6,2.

La Fig. 3 ilustra el balance de masas a las 4 semanas y en condiciones de 60 °C para las formulaciones de sulfato de atropina divulgadas en el ejemplo 9.

La Fig. 4 ilustra la estabilidad de la formulación de sulfato de atropina (0,010 %) en ácido acético. La formulación de sulfato de atropina se formula con ácido acético y con H2O (panel superior, formulación 3) o D2O (panel inferior, formulación 7). La formulación 3 tiene un pH de 4,8 y la formulación 7 tiene un pD de 5,2. Ambas formulaciones se almacenan a 60 °C durante 4 semanas antes del análisis.

La Fig. 5 ilustra la estabilidad de la formulación de sulfato de atropina (0,01 %) en ácido cítrico. La formulación de sulfato de atropina se formula con ácido cítrico y con H2O (panel superior, formulación 5) o D2O (panel inferior, formulación 8). La formulación 5 tiene un pH de 5,8 y la formulación 8 tiene un pD de 6,2. Ambas formulaciones se almacenan a 60 °C durante 4 semanas antes del análisis.

La Fig. 6 ilustra la comparación de RS totales y ácido trópi

(formulación 4) a pH 4,8 en H2O.

La Fig. 7 ilustra la comparación de RS totales y ácido trópi

(formulación 7) a pD 5,2 en D2O.

La Fig. 8 ilustra la comparación de RS totales y ácido trópi

(formulación 5) a pH 5,8 en H2O.

La Fig. 9 ilustra la comparación de RS totales y ácido trópi

(formulación 6) a pH 5,8 en H2O.

La Fig. 10 ilustra la vida útil estimada de las formulaciones en D2O y H2O divulgadas en los ejemplos 11 y 12.

Descripción detallada de la divulgación

La presente divulgación reconoce que existe una necesidad de una composición oftálmica estabilizada con una vida útil prolongada durante el almacenamiento. La presente divulgación también reconoce que existe una necesidad de estabilizar una composición oftálmica deteniendo o reduciendo la hidrólisis de al menos algunos de sus agentes activos. La presente divulgación reconoce además que existe una necesidad de una composición oftálmica que proporcione una administración conveniente y eficaz de un antagonista muscarínico tal como atropina en el ojo de un paciente.

La presente divulgación reconoce que el antagonista muscarínico (p. ej., atropina o sus sales farmacéuticamente aceptables) previene o detiene el desarrollo de la miopía en seres humanos, por ejemplo, como lo demuestra la reducción de la tasa de aumento de la miopía en personas jóvenes. La presente divulgación también reconoce los efectos del antagonista muscarínico (p. ej., atropina o sus sales farmacéuticamente aceptables) sobre la reducción del alargamiento axial y la miopía en ojos de pollo con discapacidad visual, y sobre el crecimiento ocular y los receptores colinérgicos muscarínicos en monos rhesus jóvenes.

Además, la presente divulgación reconoce que la absorción sistémica del antagonista muscarínico (p. ej., atropina) a veces conduce a un efecto secundario indeseable, y que la administración localizada del antagonista muscarínico (p. ej., atropina o sus sales farmacéuticamente aceptables) reduce o previene la exposición sistémica mencionada anteriormente.

Además, la presente divulgación reconoce que algunas composiciones líquidas de antagonistas muscarínicos (p. ej., atropina) se formulan en un intervalo de pH relativamente más bajo (p. ej., menos de 4,5) para la estabilidad del antagonista muscarínico (p. ej., atropina o sus sales farmacéuticamente aceptables). Para algunos individuos, el intervalo de pH más bajo en algunos casos causa molestias u otros efectos secundarios tales como dolor o sensación de ardor en el ojo, que se previene o alivia formulando composiciones de antagonistas muscarínicos (por ejemplo, atropina) en intervalos de pH más altos. Para algunos individuos, el pH más bajo en algunos casos provoca una respuesta lagrimal que reduce la absorción del fármaco en el ojo y, por lo tanto, la eficacia.

Aún más, la presente divulgación reconoce que algunas composiciones líquidas de antagonistas muscarínicos (p. ej., atropina) formuladas a concentraciones más bajas (p. ej., del 0,001 % al 0,05 %) presentan desafíos de estabilidad que son menores en concentraciones más altas (p. ej., 0,1-1 %). Sin desear quedar ligado a teoría alguna en particular, se contempla que algún antagonista muscarínico (p. ej., atropina) contribuya a la estabilidad de una composición oftálmica, tal como una solución acuosa. Por ejemplo, la concentración del antagonista muscarínico (p. ej., atropina) en algunas realizaciones afecta al pH o al pD de la composición oftálmica, tal como con el antagonista muscarínico actuando como agente tamponante. Además, la concentración del antagonista muscarínico (p. ej., atropina) en algunas realizaciones afecta a la interacción entre el antagonista muscarínico y otros ingredientes de la composición oftálmica, lo que a su vez afecta a la estabilidad de la composición oftálmica.

Finalmente, la presente divulgación reconoce que el agua deuterada estabiliza las composiciones oftálmicas. En algunos casos, el agua deuterada es un ácido débil en comparación con el H2O, ya que dicha agua deuterada comprende una concentración más baja de las especies reactivas (por ejemplo, -OD) que, en algunos casos, conduce a la hidrólisis catalizada por una base de un agente activo en la composición oftálmica. Como tal, en algunos casos, las composiciones que comprenden agua deuterada conducen a una hidrólisis catalizada por base reducida en comparación con las composiciones que comprenden H2O. En algunos casos, el agua deuterada reduce aún más la capacidad tamponante de una composición oftálmica, lo que conduce a un menor reflejo lagrimal en el ojo.

La miopía, el alargamiento axial del ojo, afecta a una gran proporción de la población. El inicio de la miopía es generalmente durante los años de la escuela primaria y progresa hasta que se completa el crecimiento del ojo. La presente divulgación reconoce la importancia de las composiciones y tratamientos para prevenir o detener el desarrollo de la miopía, especialmente composiciones y tratamientos que permitan una administración conveniente, reduzcan los efectos secundarios potenciales, tengan una estabilidad adecuada y/o proporcionen efectos terapéuticos relativamente consistentes.

Composición de antagonista muscarínico oftálmico

En el presente documento se proporciona una composición oftálmica que contiene bajas concentraciones de un agente oftálmico. En algunas realizaciones, la composición oftálmica incluye de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,05 % en peso de un agente oftálmico para el tratamiento de un trastorno o afección oftálmica; y un transportador oftálmicamente aceptable, en donde el agente oftálmico se distribuye con uniformidad sustancial por todo el transportador oftálmicamente aceptable. En algunos casos, el agente oftálmico es un antagonista muscarínico.

En el presente documento se proporciona una composición oftálmica que contiene bajas concentraciones de un antagonista muscarínico. En algunas realizaciones, la composición oftálmica incluye de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,05 % en peso de un antagonista muscarínico para el tratamiento de un trastorno o afección oftálmica; y un transportador oftálmicamente aceptable, en donde el antagonista muscarínico se distribuye con uniformidad sustancial por todo el transportador oftálmicamente aceptable.

En algunos casos, el antagonista muscarínico incluye atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, metonitrato de atropina, difenhidramina, dimenhidrinato, diciclomina, flavoxato, oxibutinina, tiotropio, hioscina, escopolamina (L-hioscina), hidroxizina, ipratropio, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina, solifenacina, darifenacina, benzatropina, mebeverina, prociclidina, bromuro de aclidinio, trihexifenidilo/benzhexol, tolterodina o una combinación de los mismos. En algunos casos, el antagonista muscarínico incluye atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es atropina, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es sulfato de atropina.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende un antagonista muscarínico seleccionado entre atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, metonitrato de atropina, difenhidramina, dimenhidrinato, diciclomina, flavoxato, oxibutinina, tiotropio, hioscina, escopolamina (L-hioscina), hidroxizina, ipratropio, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina, solifenacina, darifenacina, benzatropina, mebeverina, prociclidina, bromuro de aclidinio, trihexifenidilo/benzhexol, tolterodina o una combinación de los mismos. En algunos casos, el antagonista muscarínico incluye atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina u homatropina.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende dos o más antagonistas muscarínicos en los que los dos o más antagonistas muscarínicos comprenden atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, metonitrato de atropina, difenhidramina, dimenhidrinato, diciclomina, flavoxato, oxibutinina, tiotropio, hioscina, escopolamina (L-hioscina), hidroxizina, ipratropio, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina, solifenacina, darifenacina, benzatropina, mebeverina, prociclidina, bromuro de aclidinio, trihexifenidilo/benzhexol, tolterodina o una combinación de los mismos. En algunos casos, el antagonista muscarínico incluye atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende uno o más antagonistas muscarínicos en combinación con uno o más agonistas simpáticos. En algunas realizaciones, el agonista simpático se selecciona entre fenilefrina o hidroxianfetamina. En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende uno o más de los antagonistas muscarínicos: atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, metonitrato de atropina, difenhidramina, dimenhidrinato, diciclomina, flavoxato, oxibutinina, tiotropio, hioscina, escopolamina (L-hioscina), hidroxizina, ipratropio, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina, solifenacina, darifenacina, benzatropina, mebeverina, prociclidina, bromuro de aclidinio, trihexifenidilo/benzhexol o tolterodina; en combinación con uno o más de los agonistas simpáticos: fenilefrina o hidroxianfetamina.

En el presente documento se proporciona una composición oftálmica que contiene bajas concentraciones de atropina o sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición oftálmica incluye de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,05 % en peso de atropina o sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de un trastorno o afección oftálmica; y un transportador oftálmicamente aceptable, en donde el agente oftálmico se distribuye con uniformidad sustancial por todo el transportador oftálmicamente aceptable.

En el presente documento se proporciona una composición oftálmica que contiene bajas concentraciones de sulfato de atropina. En algunas realizaciones, la composición oftálmica incluye de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,05 % en peso de sulfato de atropina para el tratamiento de un trastorno o afección oftálmica; y un transportador oftálmicamente aceptable, en donde el agente oftálmico se distribuye con uniformidad sustancial por todo el transportador oftálmicamente aceptable.

En algunas realizaciones, el trastorno o afección oftálmica es premiopía, miopía o progresión de la miopía.

La presente divulgación reconoce además que el uso clínico de la atropina como terapia se ha visto limitado debido a sus efectos secundarios oculares que incluyen deslumbramiento por dilatación pupilar y visión borrosa debido a la pérdida de acomodación. Sin desear quedar ligado a teoría alguna en particular, se contempla que el uso limitado de atropina contra el desarrollo de la miopía, incluyendo sus efectos secundarios oculares, es atribuible a la concentración de atropina usada en formulaciones oftálmicas conocidas (p. ej., 1 % en peso o superior).

La presente divulgación reconoce además los desafíos presentes en la formulación de composiciones que contienen bajas concentraciones, especialmente muy bajas concentraciones (p. ej., de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,5 % en peso), de agentes oftálmicos, tales como antagonistas muscarínicos (p. ej., atropina o sus sales farmacéuticamente aceptables). En particular, las composiciones farmacéuticas con agente oftálmico a concentraciones tan bajas es difícil que mantengan la uniformidad entre una y otra dosis en términos de contenido y/o distribución de agente oftálmico.

En algunos aspectos, en el presente documento se describen formulaciones o soluciones de antagonista muscarínico (p. ej., atropina) formuladas en agua deuterada. En algunos aspectos, las formulaciones o soluciones de antagonista muscarínico (p. ej., atropina) formuladas en agua deuterada son estables a diferentes temperaturas, a diferente humedad relativa, con un pD ácido y con una potencia de al menos el 80 % con respecto al agente oftálmico. En aspectos adicionales, las formulaciones o soluciones de antagonista muscarínico (p. ej., atropina) formuladas en agua deuterada tienen una capacidad tamponante reducida. En dichos casos, la capacidad tamponante reducida de las formulaciones o soluciones oftálmicas cuando se administran en el ojo permite que la formulación o solución oftálmica alcance el pH fisiológico a un ritmo más rápido que en comparación con una formulación o solución oftálmica equivalente formulada en H2O.

En algunos aspectos, en el presente documento se describen formulaciones de antagonistas muscarínicos (p. ej., atropina) a bajas concentraciones que no tienen una variación entre una y otra dosis. En algunos aspectos, en el presente documento se describen formulaciones de antagonistas muscarínicos (p. ej., atropina) a bajas concentraciones que son estables a diferentes temperaturas, a diferente humedad relativa, con un pD ácido y con una potencia de al menos el 80 % con respecto al agente oftálmico.

En otros aspectos, descritos en el presente documento incluyen la formulación de la composición oftálmica como un gel oftálmico o una pomada oftálmica. Por ejemplo, algunos geles oftálmicos o pomadas oftálmicas descritos en el presente documento permiten la uniformidad deseable entre una y otra dosis, exposición sistémica reducida o limitada, o combinaciones de las mismas.

Composición de antagonista muscarínico en solución oftálmica

En el presente documento se divulga, en determinadas realizaciones, una composición oftálmica formulada como una solución acuosa. En algunas realizaciones, la composición oftálmica comprende de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,05 % en peso de un antagonista muscarínico y agua deuterada. Como se usa en el presente documento, agua deuterada se refiere a D2O, DHO, agua pesada y/u óxido de deuterio.

En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 80 % del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 81 % del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 82 % del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 83% del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 84% del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 85% del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 86% del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 87% del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 88% del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 89% del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 90% del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 91 % del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 92% del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 93 % del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 94 % del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 95 % del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 96% del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 97% del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 98% del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente el 99% del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) durante un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos aproximadamente el 80 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos aproximadamente el 81 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos aproximadamente el 82 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos aproximadamente el 83 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos aproximadamente el 84 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos aproximadamente el 85 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos aproximadamente el 86 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos aproximadamente el 87 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos aproximadamente el 88 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos aproximadamente el 89 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos el 90 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos el 91 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos el 92 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos el 93 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos el 94 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos el 95 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos el 96 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos el 97 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos el 98 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición tiene una potencia de al menos el 99 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 1 semana. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 2 semanas. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 3 semanas. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 1 mes. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 2 meses. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 3 meses. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 4 meses. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 5 meses. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 6 meses. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 7 meses. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 8 meses. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 9 meses. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 10 meses. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 11 meses. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 12 meses (es decir, 1 año). En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 18 meses (es decir, 1,5 años). En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 24 meses (es decir, 2 años). En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 36 meses (es decir, 3 años). En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 3 años. En algunas realizaciones, el período de tiempo prolongado es de al menos 5 años o más.

En algunas realizaciones, la temperatura de la condición de almacenamiento está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 70 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de la condición de almacenamiento está entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 65 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 60 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 55 °C o entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de la condición de almacenamiento es de aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de la condición de almacenamiento es de aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de la condición de almacenamiento es de aproximadamente 60 °C.

En algunas realizaciones, la humedad relativa de la condición de almacenamiento está entre aproximadamente el 50 % y aproximadamente el 80 %, o entre aproximadamente el 60 % y aproximadamente el 75 %. En algunas realizaciones, la humedad relativa de la condición de almacenamiento es de aproximadamente el 60 %. En algunas realizaciones, la humedad relativa de la condición de almacenamiento es de aproximadamente el 75 %.

En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 60 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 55 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 50 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 45 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 40 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 35 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 30 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 25 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 20 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 15 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 10 % de H2O.

En algunas realizaciones, la composición comprende de menos del 5 % de H2O al 0 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 5 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 4,5 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 4 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 3,5% de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 3 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 2,5 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 2 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 1,5 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 1 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,5% de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,4 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,3 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,2 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,1 % de H2O. En algunas realizaciones, la composición comprende el 0 % de H2O.

En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8, aproximadamente 4,5 y aproximadamente 7,8, aproximadamente 5 y aproximadamente 7,5 o aproximadamente 5,5 y aproximadamente 7. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 7,5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 7,4. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 7,3. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 7,2. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 7,1. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 7. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,9. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,8. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,7. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,6. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,4. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,3. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,2. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,1. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,9. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,8. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,7. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,6. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,4. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,3. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,2. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,1. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,9. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,8. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,7. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,6. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,4. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,3. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,2. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,1. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4.

En algunas realizaciones, la composición que comprende agua deuterada tiene una capacidad tamponante menor que una composición equivalente que comprende H2O. Como se describe en otra parte en el presente documento, en algunas realizaciones, la capacidad tamponante menor permite que la composición que comprende agua deuterada se normalice al pH fisiológico a un ritmo más rápido que una composición que comprende H2O. En algunas realizaciones, la capacidad tamponante menor permite que la composición induzca menos reflejo lagrimal que una composición equivalente que comprende H2O.

En algunos casos, la composición que comprende agua deuterada estabiliza al antagonista muscarínico (p. ej., atropina). En algunas realizaciones, esto se debe a una menor concentración de la especie reactiva (p. ej., -OD) en el sistema acuoso de D2O en comparación con la concentración de la especie reactiva (p. ej., -OH) en un sistema acuoso de H2O equivalente. En algunos casos, la hidrólisis catalizada por bases conduce a la presencia de degradante de tropina a partir de atropina. En algunos casos, con una concentración más baja de la especie reactivas que provoca la formación del degradante de tropina, la solución de atropina es más estable en un sistema acuoso de D2O que en un sistema acuoso de H2O equivalente. En algunas realizaciones, la composición oftálmica formulada con agua deuterada permite una composición oftálmica más estable en relación con la composición oftálmica formulada con H2O.

En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 10% del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 5 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 2,0 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 1,5% del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 1,0 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,5 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,4 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,3 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,2 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,1 % del degradante principal basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, el degradante principal es el ácido trópico.

En algunas realizaciones, el degradante primario es una sustancia relacionada de elución temprana a un RRT de 0,87 0,89 según el método UPLC descrito en el presente documento (tabla 10). En algunos casos, la sustancia relacionada de elución temprana se denomina a un ^rR^tde 0,87-0,89. En algunas realizaciones, el degradante primario es a un RRT de 0,87-0,89.

Concentración de antagonista muscarínico oftálmico

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento tienen una concentración de agente oftálmico entre aproximadamente el 0,001 % y aproximadamente el 0,050 %, entre aproximadamente el 0,005 % y aproximadamente el 0,050%, entre aproximadamente el 0,010% y aproximadamente el 0,050 %, entre aproximadamente el 0,015 % y aproximadamente el 0,050 %, entre aproximadamente el 0,020 % y aproximadamente el 0,050 %, entre aproximadamente el 0,025 % y aproximadamente el 0,050 %, entre aproximadamente el 0,030 % y aproximadamente el 0,050%, entre aproximadamente el 0,035% y aproximadamente el 0,050 %, entre aproximadamente el 0,040 % y aproximadamente el 0,050 % o entre aproximadamente el 0,045 % y aproximadamente el 0,050 % del agente oftálmico, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la composición. En algunos casos, el profármaco del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) se convierte químicamente en el agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico) después de la administración de la composición oftálmica. En un ejemplo no limitante, el profármaco del antagonista muscarínico tiene un enlace químico que es escindible mediante una o más enzimas en las lágrimas. En algunas realizaciones, el agente oftálmico es un antagonista muscarínico. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico comprende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es atropina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es sulfato de atropina. Como se describe en el presente documento, el agente oftálmico incluye estereoisómeros ópticamente puros, estereoisómeros ópticamente enriquecidos y una mezcla racémica de estereoisómeros. Por ejemplo, algunas composiciones oftálmicas divulgadas en el presente documento incluyen atropina o sulfato de atropina en las que la atropina es una mezcla racémica de isómeros D y L; y algunas composiciones oftálmicas divulgadas en el presente documento incluyen atropina o sulfato de atropina en las que la atropina está ópticamente enriquecida a favor del isómero L más oftálmicamente activo.

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento tienen una concentración de agente oftálmico entre aproximadamente el 0,001 % y aproximadamente el 0,045 %, entre aproximadamente el 0,005 % y aproximadamente el 0,045%, entre aproximadamente el 0,010% y aproximadamente el 0,045 %, entre aproximadamente el 0,015 % y aproximadamente el 0,045 %, entre aproximadamente el 0,020 % y aproximadamente el 0,045 %, entre aproximadamente el 0,025 % y aproximadamente el 0,045 %, entre aproximadamente el 0,030 % y aproximadamente el 0,045 %, entre aproximadamente el 0,035 % y aproximadamente el 0,045 % o entre aproximadamente el 0,040 % y aproximadamente el 0,045 % del agente oftálmico, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la composición. En algunas realizaciones, el agente oftálmico es un antagonista muscarínico. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico comprende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es atropina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es sulfato de atropina.

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento tienen una concentración de agente oftálmico entre aproximadamente el 0,001 % y aproximadamente el 0,040 %, entre aproximadamente el 0,005 % y aproximadamente el 0,040%, entre aproximadamente el 0,010% y aproximadamente el 0,040 %, entre aproximadamente el 0,015 % y aproximadamente el 0,040 %, entre aproximadamente el 0,020 % y aproximadamente el 0,040 %, entre aproximadamente el 0,025 % y aproximadamente el 0,040 %, entre aproximadamente el 0,030 % y aproximadamente el 0,040 %, entre aproximadamente el 0,035 % y aproximadamente el 0,040 % del principio activo, o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la composición. En algunas realizaciones, el agente oftálmico es un antagonista muscarínico. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico comprende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es atropina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es sulfato de atropina.

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento tienen una concentración de agente oftálmico entre aproximadamente el 0,001 % y aproximadamente el 0,035 %, entre aproximadamente el 0,005 % y aproximadamente el 0,035%, entre aproximadamente el 0,010% y aproximadamente el 0,035 %, entre aproximadamente el 0,015 % y aproximadamente el 0,035 %, entre aproximadamente el 0,020 % y aproximadamente el 0,035 %, entre aproximadamente el 0,025 % y aproximadamente el 0,035 % o entre aproximadamente el 0,030 % y aproximadamente el 0,035 % del agente oftálmico, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la composición. En algunas realizaciones, el agente oftálmico es un antagonista muscarínico. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico comprende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es atropina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es sulfato de atropina.

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento tienen una concentración de agente oftálmico entre aproximadamente el 0,001 % y aproximadamente el 0,030 %, entre aproximadamente el 0,005 % y aproximadamente el 0,030%, entre aproximadamente el 0,010% y aproximadamente el 0,030 %, entre aproximadamente el 0,015 % y aproximadamente el 0,030 %, entre aproximadamente el 0,020 % y aproximadamente el 0,030 % o entre aproximadamente el 0,025 % y aproximadamente el 0,030 % del principio s activo, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la composición. En algunas realizaciones, el agente oftálmico es un antagonista muscarínico. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico comprende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es atropina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es sulfato de atropina.

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento tienen una concentración de agente oftálmico entre aproximadamente el 0,001 % y aproximadamente el 0,025 %, entre aproximadamente el 0,005 % y aproximadamente el 0,025%, entre aproximadamente el 0,010% y aproximadamente el 0,025 %, entre aproximadamente el 0,015 % y aproximadamente el 0,025 % o entre aproximadamente el 0,020 % y aproximadamente el 0,025% del agente oftálmico, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la composición. En algunas realizaciones, el agente oftálmico es un antagonista muscarínico. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico comprende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es atropina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es sulfato de atropina.

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento tienen una concentración de agente oftálmico entre aproximadamente el 0,001 % y aproximadamente el 0,020 %, entre aproximadamente el 0,005 % y aproximadamente el 0,020%, entre aproximadamente el 0,010 % y aproximadamente el 0,020 % o entre aproximadamente el 0,015% y aproximadamente el 0,020 % del principio s activo, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la composición. En algunas realizaciones, el agente oftálmico es un antagonista muscarínico. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico comprende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es atropina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es sulfato de atropina.

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento tienen una concentración de agente oftálmico entre aproximadamente el 0,001 % y aproximadamente el 0,015 %, entre aproximadamente el 0,005 % y aproximadamente el 0,015% o entre aproximadamente el 0,010 % y aproximadamente el 0,015% del agente oftálmico, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la composición. En algunas realizaciones, el agente oftálmico es un antagonista muscarínico. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico comprende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es atropina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es sulfato de atropina.

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento tienen una concentración de agente oftálmico entre aproximadamente el 0,001 % y aproximadamente el 0,010 %, entre aproximadamente el 0,005 % y aproximadamente el 0,010 % o entre aproximadamente el 0,008% y aproximadamente el 0,010 % del agente oftálmico, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la composición. En algunas realizaciones, el agente oftálmico es un antagonista muscarínico. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico comprende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es atropina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es sulfato de atropina.

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento tienen una concentración de agente oftálmico de aproximadamente el 0,001 %, 0,005 %, 0,010 %, 0,015 %, 0,020 %, 0,025 %, 0,030 %, 0,035 %, 0,040 %, 0,045 % o 0,050 % del agente oftálmico, o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la composición. En algunas realizaciones, el agente oftálmico es un antagonista muscarínico. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico comprende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es atropina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el antagonista muscarínico es sulfato de atropina.

Sin desear quedar ligado a teoría alguna en particular, se contempla en el presente documento que la baja concentración del agente oftálmico (p. ej., antagonista muscarínico tal como atropina o sulfato de atropina) en la composición oftálmica divulgada proporciona beneficios terapéuticos suficientes y consistentes a un individuo que lo necesite, al mismo tiempo que reduce o evita los efectos secundarios oculares, incluyendo el deslumbramiento por dilatación pupilar y la visión borrosa debido a la pérdida de acomodación que están asociados a formulaciones oftálmicas que contienen concentraciones más altas del agente oftálmico (p. ej., antagonistas muscarínicos tales como atropina o sulfato de atropina).

Estabilidad de la solución acuosa

En algunas realizaciones, la composición descrita en el presente documento comprende un tampón. En algunas realizaciones, un tampón se selecciona entre boratos, complejos de borato-poliol, agentes tamponantes de fosfato, agentes tamponantes de citrato, agentes tamponantes de acetato, agentes tamponantes de carbonato, agentes tamponantes orgánicos, agentes tamponantes aminoacídicos o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la composición descrita en el presente documento comprende un tampón que comprende agua deuterada. En algunas realizaciones, un tampón deuterado se selecciona entre boratos, complejos de borato-poliol, agentes tamponantes de fosfato, agentes tamponantes de citrato, agentes tamponantes de acetato, agentes tamponantes de carbonato, agentes tamponantes orgánicos, agentes tamponantes aminoacídicos o combinaciones de los mismos, formulados en agua deuterada.

En algunos casos, los boratos incluyen ácido bórico, sales de ácido bórico, otros boratos farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos. En algunos casos, los boratos incluyen ácido bórico, borato de sodio, borato de potasio, borato de calcio, borato de magnesio, borato de manganeso y otras sales de borato similares.

Como se usa en el presente documento, el término poliol incluye cualquier compuesto que tenga al menos un grupo hidroxilo en cada uno de los dos átomos de carbono adyacentes que no están en configuración trans entre sí. En algunas realizaciones, los polioles son lineales o cíclicos, sustituidos o no sustituidos, o mezclas de los mismos, siempre que el complejo resultante sea soluble en agua y farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, los ejemplos de poliol incluyen: azúcares, alcoholes de azúcar, ácidos de azúcar y ácidos urónicos. En algunos casos, los polioles incluyen, pero sin limitación: manitol, glicerina, xilitol y sorbitol.

En algunas realizaciones, los agentes tamponantes de fosfato incluyen ácido fosfórico; fosfatos de metales alcalinos tales como hidrogenofosfato disódico, dihidrogenofosfato de sodio, fosfato trisódico, hidrogenofosfato dipotásico, dihidrogenofosfato de potasio y fosfato tripotásico; fosfatos de metales alcalinotérreos tales como fosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, dihidrogenofosfato de calcio, fosfato de monomagnesio, fosfato de dimagnesio (hidrogenofosfato de magnesio) y fosfato de trimagnesio; fosfatos de amonio tales como hidrogenofosfato de diamonio y dihidrogenofosfato de amonio; o una combinación de los mismos. En algunos casos, el agente tamponante de fosfato es un anhídrido. En algunos casos, el agente tamponante de fosfato es un hidrato.

En algunas realizaciones, los complejos de borato-poliol incluyen los descritos en la patente de Estados Unidos n.° 6.503.497. En algunos casos, los complejos de borato-poliol comprenden boratos en una cantidad de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 2,0 % p/v y uno o más polioles en una cantidad de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 5,0 % p/v.

En algunos casos, los agentes tamponantes de citrato incluyen ácido cítrico y citrato de sodio.

En algunos casos, los agentes tamponantes de acetato incluyen ácido acético, acetato de potasio y acetato de sodio.

En algunos casos, los agentes tamponantes de carbonato incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.

En algunos casos, los agentes tamponantes orgánicos incluyen el tampón de Good, tal como por ejemplo ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES), ácido A/-(2-acetam¡do)im¡nod¡acét¡co, ácido W-(carbamoilmetil)iminodiacético (ADA), ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanosulfónico (PIPES), ácido N-(2-acetamido)-2-aminoetanosulfónico (ACES), ácido phidroxi-4-morfolinopropanosulfónico, ácido 3-morfolino-2-hidroxipropanosulfónico (MOPSO), cloruro de colamina, ácido 3-(N-morfolino)propansulfónico (MOPS), ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico (BES), ácido 2-[(2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)amino]etanosulfónico (TES), ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico (HEPES), ácido 3-(N,N-bis[2-hidroxietil]amino)-2-hidroxipropanosulfónico (DIPSO), acetamidoglicina, ácido 3-{[1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)-2-propanil]amino}-2-hidroxi-1-propanosulfónico (TAPSO), ácido piperazina-1,4,-bis(2-hidroxipropanosulfónico) (^pO^{p s}O), ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-( 2-hidroxipropanosulfónico) hidratado (HEPPSO), ácido 3-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]propanosulfónico (HEPPS), tricina, glicinamida, bicina o ácido N-tris(hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico (t A p S); glicina; y dietanolamina (DEA).

En algunos casos, los agentes tamponantes aminoacídicos incluyen taurina, ácido aspártico y sus sales (p. ej., sales de potasio, etc.), ácido E-aminocaproico y similares.

En algunos casos, la composición descrita en el presente documento comprende además un agente de ajuste de la tonicidad. El agente de ajuste de la tonicidad es un agente que se introduce en una preparación tal como una composición oftálmica para reducir la irritación local evitando el choque osmótico en el sitio de aplicación. En algunos casos, la solución tampón y/o un agente de ajuste del pD que mantiene ampliamente la solución oftálmica a una concentración de iones y pD particulares se consideran agentes de ajuste de la tonicidad. En algunos casos, los agentes de ajuste de la tonicidad incluyen diversas sales, tales como sales de haluro de un catión monovalente. En algunos casos, los agentes de ajuste de la tonicidad incluyen manitol, sorbitol, dextrosa, sacarosa, urea y glicerina. En algunos casos, los ajustadores de la tonicidad adecuados comprenden cloruro de sodio, nitrato de sodio, sulfato de sodio, bisulfato de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de zinc, acetato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de magnesio, hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio, dextrosa, manitol, sorbitol, dextrosa, sacarosa, urea, propilenglicol, glicerina o una combinación de los mismos.

En algunos casos, la concentración del agente de ajuste de la tonicidad en una composición descrita en el presente documento está entre aproximadamente el 0,5 % y aproximadamente el 2,0 %. En algunos casos, la concentración del agente de ajuste de la tonicidad en una composición descrita en el presente documento está entre el 0,7 % y el 1,8 %, entre el 0,8 % y el 1,5 % o entre el 1 % y el 1,3 %. En algunos casos, la concentración del agente de ajuste de la tonicidad es de aproximadamente el 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1,0 %, 1,1 %, 1,2 %, 1,3 %, 1,4 %, 1,5 %, 1,6 %, 1,7 %, 1,8 % o 1,9 %. En algunos casos, el porcentaje es un porcentaje en peso.

En algunos casos, la composición descrita en el presente documento comprende además un agente de ajuste del pD. En algunas realizaciones, el agente de ajuste del pD usado es un ácido o una base. En algunas realizaciones, la base son óxidos, hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y similares. En algunos casos, los óxidos son óxidos metálicos tales como óxido de calcio, óxido de magnesio y similares; los hidróxidos son de metales alcalinos y metales alcalinotérreos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y similares o sus equivalentes deuterados, y los carbonatos son carbonato de sodio, bicarbonatos de sodio, bicarbonatos de potasio y similares. En algunos casos, el ácido es ácido mineral y ácidos orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico y similares o sus equivalentes deuterados. En algunos casos, el agente de ajuste del pD incluye, pero sin limitación, acetato, bicarbonato, cloruro de amonio, citrato, fosfato, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el agente de ajuste del pD comprende DCl y NaOD.

En algunos casos, la composición tiene un pD de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8, aproximadamente 4,5 y aproximadamente 7,8, aproximadamente 5 y aproximadamente 7,5 o aproximadamente 5,5 y aproximadamente 7. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 7,5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 7,4. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 7,3. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 7,2. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 7,1. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 7. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,9. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,8. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,7. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,6. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,4. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,3. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,2. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6,1. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 6. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,9. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,8. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,7. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,6. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,4. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,3. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,2. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5,1. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,9. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,8. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,7. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,6. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,4. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,3. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,2. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4,1. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD de menos de aproximadamente 4. En algunas realizaciones, el pD es el pD de la composición después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

En algunos casos, la composición tiene un pD inicial de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8, aproximadamente 4,5 y aproximadamente 7,8, aproximadamente 5 y aproximadamente 7,5 o aproximadamente 5,5 y aproximadamente 7. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 7,5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 7,4. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 7,3. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 7,2. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 7,1. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 7. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 6,9. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 6,8. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 6,7. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 6,6. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 6,5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 6,4. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 6,3. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 6,2. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 6,1. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 6. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 5,9. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 5,8. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 5,7. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 5,6. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 5,5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 5,4. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 5,3. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 5,2. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 5,1. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 4,9. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 4,8. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 4,7. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 4,6. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 4,5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 4,4. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 4,3. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 4,2. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 4,1. En algunas realizaciones, la composición tiene un pD inicial de aproximadamente 4.

En algunas realizaciones, el pD de la composición descrita en el presente documento está asociado a la estabilidad de la composición. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8, aproximadamente 4,5 y aproximadamente 7,8, aproximadamente 5 y aproximadamente 7,5 o aproximadamente 5,5 y aproximadamente 7. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 7,5. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 7,4. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 7,3. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 7,2. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 7,1. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 7. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,9. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,8. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,7. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,6. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,5. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,4. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,3. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,2. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,1. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,9. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,8. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,7. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,6. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,5. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,4. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,3. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,2. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,1. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,9. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,8. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,7. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,6. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,5. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,4. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,3. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,2. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,1. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4.

Como se describe en otra parte en el presente documento, en algunos casos, el sistema acuoso de D2O estabiliza un antagonista muscarínico (p. ej., atropina). En algunas realizaciones, esto se debe a una menor concentración de la especie reactiva (p. ej., -OD) en el sistema acuoso de D2O en comparación con la concentración de la especie reactiva (p. ej., -OH) en un sistema acuoso de H2O equivalente. En algunos casos, la concentración de la especie reactiva (p. ej., -OD) en el sistema acuoso de D2O es aproximadamente un tercio menor que la concentración de la especie reactiva (p. ej., -OH) en el sistema acuoso de H2O equivalente. En algunos casos, esto se debe a una constante de disociación más baja o más pequeña de D2O que H2O. Por ejemplo, la Ka(H2O) es 1 x 10'14, mientras que la Ka(D2O) es 1x10'15. Como tal, D2O es un ácido más débil que H2O. En algunos casos, la hidrólisis catalizada por bases conduce a la presencia de degradante de tropina a partir de atropina. En algunos casos, con una concentración más baja de la especie reactivas que provoca la formación del degradante de tropina, la solución de atropina es más estable en un sistema acuoso de D2O que en un sistema acuoso de H2O equivalente. En algunas realizaciones, la composición oftálmica formulada con agua deuterada permite una composición oftálmica más estable en relación con la composición oftálmica formulada con H2O.

En algunas realizaciones, la presencia de agua deuterada cambia el pKa del tampón. En algunas realizaciones, la presencia de agua deuterada permite que la composición oftálmica simule la estabilidad de un sistema de pH más bajo. En algunos casos, se reduce la capacidad tamponante de la composición oftálmica, lo que permite un cambio más rápido del pH. En algunos casos, la capacidad tamponante reducida de la composición oftálmica cuando se administra en el ojo permite que la composición oftálmica alcance el pH fisiológico a un ritmo más rápido que en comparación con una composición oftálmica formulada en H2O. En algunos casos, la composición oftálmica formulada con agua deuterada permite una menor producción de lágrimas, o menos reflejo lagrimal en el ojo, en comparación con una composición oftálmica formulada con H2O.

En algunos casos, la composición descrita en el presente documento comprende además un agente desinfectante. En algunos casos, los agentes desinfectantes incluyen biguanidas poliméricas, compuestos poliméricos de amonio cuaternario, cloritos, bisbiguanidas, compuestos de clorito (por ejemplo, clorito de potasio, clorito de sodio, clorito de calcio, clorito de magnesio o mezclas de los mismos) y una combinación de los mismos.

En algunos casos, la composición descrita en el presente documento comprende además un conservante. En algunos casos, se añade un conservante a una concentración a una composición descrita en el presente documento para evitar el crecimiento de o destruir un microorganismo introducido en la composición. En algunos casos, los microorganismos se refieren a bacterias (p. ej., Proteus mirabilis, Serratia marcesens), virus (p. ej., Virus del herpes simple, virus del herpes zoster), hongos (p. ej., hongos del género Fusarium), levaduras (p. ej., Candida albicans), parásitos (p. ej., Plasmodium spp., Gnathostoma spp.), protozoos (p. ej., Giardia lamblia), nematodos (p. ej., Onchocercus volvulus), gusanos (p. ej., Dirofilaria immitis) y/o amebas (p. ej., Acanthameoba).

En algunos casos, la concentración del conservante está entre aproximadamente el 0,0001 % y aproximadamente el 1 %, aproximadamente el 0,001 % y aproximadamente el 0,8 %, aproximadamente el 0,004 % y aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 0,008 % y aproximadamente el 0,1 %, y aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 0,08 %. En algunos casos, la concentración de conservantes es de aproximadamente el 0,001 %, 0,002 %, 0,003 %, 0,004 %, 0,005 %, 0,006 %, 0,008 %, 0,009 %, 0,009 %, 0,01 %, 0,015 %, 0,02 %, 0,025 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 % o 1,0 %.

En algunas realizaciones, el conservante se selecciona entre cloruro de benzalconio, cetrimonio, perborato de sodio, complejo de oxicloro estabilizado, SofZia (Alcon), policuaternio-1, clorobutanol, edetato disódico y polihexametileno biguanida.

En algunas realizaciones, la composición descrita en el presente documento se almacena en un recipiente de plástico. En algunas realizaciones, el material del recipiente de plástico comprende polietileno de alta densidad (HDPE), polietileno de baja densidad (LDPE), tereftalato de polietileno (PET), cloruro de polivinilo (PVC), polipropileno (PP), poliestireno (PS), HDPE tratado con flúor, resina posconsumo (PCR), resina K (SBC) o bioplástico. En algunas realizaciones, el material del recipiente de plástico comprende LDPE.

En algunas realizaciones, la composición descrita en el presente documento se almacena en un recipiente de plástico. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8, aproximadamente 4,5 y aproximadamente 7,9 o aproximadamente 4,9 y aproximadamente 7,5. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 7,4. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 7,3. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 7,2. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 7,1. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 7. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 6,9. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 6,8. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 6,7. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 6,6. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 6,5. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 6,4. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 6,3. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 6,2. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 6,1. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 6. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 5,9. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 5,8. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 5,7. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 5,6. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 5,5. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 5,4. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 5,3. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 5,2. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 5,1. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 5. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 4,9. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 4,8. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 4,7. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 4,6. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 4,5. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 4,4. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 4,3. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 4,2. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 4,1. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene un pD de menos de aproximadamente 4.

En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 80 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 85 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 90 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 93 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 95 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 97 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 98 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 99 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunos casos, la condición de almacenamiento comprende una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C o aproximadamente 60 °C. En algunos casos, el período de tiempo prolongado es de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses.

En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 80 % a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 85 % a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 90 % a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 93 % a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 95 % a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 97 % a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 98 % a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 99 % a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C o aproximadamente 60 °C.

En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 80 % durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 85 % durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 90 % durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 93 % durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 95 % durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 97 % durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 98 % durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico tiene una potencia de al menos el 99 % durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses.

En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 20 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 15 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 10 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 5 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende de menos del 2,5 % de degradante primario a menos del 0,1 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 2,5 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 2,0 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 1,5% de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 1,0 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 0,5 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 0,4 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 0,3 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 0,2 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 0,1 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento. En algunos casos, la condición de almacenamiento comprende una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C o aproximadamente 60 °C. En algunos casos, el período de tiempo prolongado es de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses.

En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 20 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 15% de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 10 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 5 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C o aproximadamente 60 °C.

En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende de menos del 2,5 % de degradante primario a menos del 0,1 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 2,5 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 2,0 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 1,5% de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 1,0 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 0,5 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 0,4 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 0,3 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 0,2 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 0,1 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C o aproximadamente 60 °C.

En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 20 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 15% de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 10 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 5 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses.

En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende de menos del 2,5 % de degradante primario a menos del 0,1 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 2,5% de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 2,0 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 1,5% de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 1,0 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 0,5 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 0,4 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 0,3 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 0,2 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de plástico comprende menos del 0,1 % de degradante primario basado en la concentración del agente oftálmico durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses.

En algunas realizaciones, la composición descrita en el presente documento se almacena en un recipiente de vidrio. En algunas realizaciones, el recipiente de vidrio es un vial de vidrio, tal como, por ejemplo, un vial de vidrio de tipo I, tipo II o tipo III. En algunas realizaciones, el recipiente de vidrio es un vial de vidrio de tipo I. En algunas realizaciones, el vial de vidrio de tipo I es un vial de vidrio de borosilicato.

En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de vidrio tiene un pD superior a aproximadamente 7. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de vidrio tiene un pD superior a aproximadamente 7,5. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de vidrio tiene un pD superior a aproximadamente 8. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de vidrio tiene un pD superior a aproximadamente 8,5. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de vidrio tiene un pD superior a aproximadamente 9.

En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de vidrio tiene una potencia de menos del 60 % a una temperatura de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de vidrio tiene una potencia de menos del 60 % durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses.

En algunas realizaciones, la composición almacenada en un recipiente de vidrio es menos estable que una composición almacenada en un recipiente de plástico.

En algunas realizaciones, la composición se almacena en la oscuridad. En algunos casos, la composición se almacena en presencia de luz. En algunos casos, la luz es luz interior, luz de habitación o luz solar. En algunos casos, la composición es estable mientras se almacena en presencia de luz.

En algunas realizaciones, la composición descrita en el presente documento se formula como una solución acuosa. En algunas realizaciones, la solución acuosa es una solución acuosa estable. En algunos casos, la solución acuosa se almacena en un recipiente de plástico como se describió anteriormente. En algunos casos, la solución acuosa no se almacena en un recipiente de vidrio. En algunos casos, la solución acuosa se almacena en la oscuridad. En algunos casos, la solución acuosa se almacena en presencia de luz. En algunos casos, la solución acuosa es estable en presencia de luz.

En una realización específica, las formulaciones oftálmicamente aceptables comprenden alternativamente una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos que contienen 6, 7 u 8 unidades de glucopiranosa, denominadas a-ciclodextrina, p-ciclodextrina o Y-ciclodextrina, respectivamente. Las ciclodextrinas tienen un exterior hidrófilo, que potencia la solubilidad en agua, y un interior hidrófobo que forma una cavidad. En un entorno acuoso, las porciones hidrófobas de otras moléculas suelen entrar en la cavidad hidrófoba de la ciclodextrina para formar compuestos de inclusión. Adicionalmente, las ciclodextrinas también son capaces de otros tipos de interacciones no enlazantes con moléculas que no están dentro de la cavidad hidrófoba. Las ciclodextrinas tienen tres grupos hidroxilo libres por cada unidad de glucopiranosa, o 18 grupos hidroxilo en la a-ciclodextrina, 21 grupos hidroxilo en la pciclodextrina y 24 grupos hidroxilo en la Y-ciclodextrina. En algunas realizaciones, uno o más de estos grupos hidroxilo se hacen reaccionar con cualquiera de varios reactivos para formar una gran variedad de derivados de ciclodextrina, incluyendo hidroxipropiléteres, sulfonatos y sulfoalquiléteres. A continuación se muestra la estructura de la pciclodextrina y la hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD).

R = H

p-ciclodextrina

R = CH2CH(OH)CHa

hidroxipropil p-ciclodextrina

En algunas realizaciones, el uso de ciclodextrinas en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento mejora la solubilidad del fármaco. Los compuestos de inclusión están implicados en muchos casos de solubilidad potenciada; sin embargo, otras interacciones entre las ciclodextrinas y los compuestos insolubles también mejoran la solubilidad. La hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD) está disponible en el mercado como un producto libre de pirógenos. Es un polvo blanco no higroscópico que se disuelve fácilmente en agua. La HPpCD es térmicamente estable y no se degrada a pH neutro. Por tanto, las ciclodextrinas mejoran la solubilidad de un agente terapéutico en una composición o formulación. Por consiguiente, en algunas realizaciones, se incluyen ciclodextrinas para aumentar la solubilidad de los agentes oftálmicos oftálmicamente aceptables dentro de las formulaciones descritas en el presente documento. En otras realizaciones, las ciclodextrinas sirven además como excipientes de liberación controlada dentro de las formulaciones descritas en el presente documento.

Solamente a modo de ejemplo, los derivados de ciclodextrina para su uso incluyen a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, yciclodextrina, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, p-ciclodextrina sulfatada, a-ciclodextrina sulfatada, sulfobutiléter-p-ciclodextrina.

La concentración de la ciclodextrina usada en las composiciones y métodos divulgados en el presente documento varía de acuerdo con las propiedades fisicoquímicas, propiedades farmacocinéticas, efectos secundarios o acontecimientos adversos, consideraciones de formulación u otros factores asociados al agente terapéutico oftálmico, o una sal o profármaco del mismo, o con las propiedades de otros excipientes en la composición. Por tanto, en determinadas circunstancias, la concentración o cantidad de ciclodextrina usada de acuerdo con las composiciones y métodos divulgados en el presente documento variará, dependiendo de la necesidad. Cuando se usa, la cantidad de ciclodextrinas necesarias para aumentar la solubilidad del agente oftálmico y/o funcionar como un excipiente de liberación controlada en cualquiera de las formulaciones descritas en el presente documento se selecciona usando los principios, ejemplos y enseñanzas descritos en el presente documento.

Otros estabilizantes que son útiles en las formulaciones oftálmicamente aceptables divulgadas en el presente documento incluyen, por ejemplo, ácidos grasos, alcoholes grasos, alcoholes, ésteres de ácidos grasos de cadena larga, éteres de cadena larga, derivados hidrófilos de ácidos grasos, polivinilpirrolidonas, éteres de polivinilo, alcoholes polivinílicos, hidrocarburos, polímeros hidrófobos, polímeros absorbentes de humedad y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, también se usan análogos de amida de estabilizantes. En realizaciones adicionales, el estabilizante elegido cambia la hidrofobicidad de la formulación, mejora la mezcla de diversos componentes en la formulación, controla el nivel de humedad en la fórmula o controla la movilidad de la fase.

En otras realizaciones, los estabilizantes están presentes en cantidades suficientes para inhibir la degradación del agente oftálmico. Los ejemplos de dichos agentes estabilizantes, incluyen, pero sin limitación: glicerol, metionina, monotioglicerol, EDTA, ácido ascórbico, polisorbato 80, polisorbato 20, arginina, heparina, sulfato de dextrano, ciclodextrinas, pentosán polisulfato y otros heparinoides, cationes divalentes tales como magnesio y zinc, o combinaciones de los mismos.

Los agentes de estabilización útiles adicionales para formulaciones oftálmicamente aceptables incluyen uno o más aditivos antiagregación para potenciar la estabilidad de las formulaciones oftálmicas al reducir la tasa de agregación de proteínas. El aditivo antiagregación seleccionado depende de la naturaleza de las condiciones a las que los agentes oftálmicos, por ejemplo, un antagonista muscarínico (p. ej., atropina o sus sales farmacéuticamente aceptables), están expuestos. Por ejemplo, determinadas formulaciones que se someten a agitación y estrés térmico requieren un aditivo antiagregación diferente al de una formulación que se somete a liofilización y reconstitución. Los aditivos antiagregación útiles incluyen, solo a modo de ejemplo, urea, cloruro de guanidinio, aminoácidos simples tales como glicina o arginina, azúcares, polialcoholes, polisorbatos, polímeros tales como polietilenglicol y dextranos, sacáridos de alquilo, tales como glicósido de alquilo y tensioactivos.

Otras formulaciones útiles incluyen opcionalmente uno o más antioxidantes oftálmicamente aceptables para potenciar la estabilidad química cuando se requiera. Los antioxidantes adecuados incluyen, solo a modo de ejemplo, ácido ascórbico, metionina, tiosulfato de sodio y metabisulfito de sodio. En una realización, los antioxidantes se seleccionan entre agentes quelantes de metales, compuestos que contienen tiol y otros agentes estabilizantes generales.

Aún otras composiciones útiles incluyen uno o más tensioactivos oftálmicamente aceptables para potenciar la estabilidad física o para otros fines. Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen, pero sin limitación, glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno y aceites vegetales, p.ej., aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (60); y alquiléteres y alquilfeniléteres de polioxietileno, p.ej., octoxinol 10, octoxinol 40.

En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas oftálmicamente aceptables descritas en el presente documento son estables con respecto a la degradación del compuesto (p. ej., menos del 30 % de degradación, menos del 25 % de degradación, menos del 20 % de degradación, menos del 15 % de degradación, menos del 10 % de degradación, menos del 8 % de degradación, menos del 5 % de degradación, menos del 3 % de degradación, menos del 2 % de degradación o menos del 5 % de degradación) durante un período de al menos aproximadamente 1 día, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos aproximadamente 6 días, al menos aproximadamente 1 semana, al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 3 semanas, al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 5 semanas, al menos aproximadamente 6 semanas, al menos aproximadamente 7 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses o al menos aproximadamente 6 meses en condiciones de almacenamiento (p. ej., temperatura ambiente). En otras realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento son estables con respecto a la degradación del compuesto durante un período de al menos aproximadamente 1 semana. También se describen en el presente documento formulaciones que son estables con respecto a la degradación del compuesto durante un período de al menos aproximadamente 1 mes.

En otras realizaciones, se combina un tensioactivo (cotensioactivo) y/o agente tamponante adicional con uno o más de los vehículos farmacéuticamente aceptables descritos anteriormente en el presente documento para que el tensioactivo y/o el agente tamponante mantengan el producto a un pD óptimo para la estabilidad. Los cotensioactivos adecuados incluyen, pero sin limitación: a) agentes lipófilos naturales y sintéticos, p.ej., fosfolípidos, colesterol y ésteres de ácidos grasos de colesterol y derivados de los mismos; b) tensioactivos no iónicos, que incluyen, por ejemplo, ésteres de alcohol graso de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitán (Spans), ésteres de ácido graso de sorbitán polioxietilenado (p. ej., polioxietileno (20) monooleato de sorbitán (Tween 80), polioxietileno (20) monoestearato de sorbitán (Tween 60), polioxietileno (20) monolaurato de sorbitán (Tween 20) y otros Tweens, ésteres de sorbitán, ésteres de glicerol, p.ej., Myrj y triacetato de glicerol (triacetina), polietilenglicoles, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, polisorbato 80, poloxámeros, poloxaminas, derivados de aceite de ricino polioxietilenado (p. ej., Cremophor® RH40, Cremphor A25, Cremphor A20, Cremophor® EL) y otros Cremophors, sulfosuccinatos, sulfatos de alquilo (SLS); glicerilésteres de ácido graso de PEG tales como gliceril-caprilato/caprato de PEG-8 (Labrasol), gliceril-caprilato/caprato de PEG-4 (Labrafac Hydro WL 1219), gliceril-laurato de PEG-32 (Gelucire 444/14), gliceril-monooleato de PEG-6 (Labrafil M 1944 CS), gliceril-linoleato de PEG-6 (Labrafil M 2125 CS); ésteres de ácido mono- y di-graso de propilenglicol, tales como laurato de propilenglicol, caprilato/caprato de propilenglicol; Brij® 700, ascorbil-6-palmitato, estearilamina, laurilsulfato de sodio, triiricinoleato de polioxetilenglicerol y cualquier combinación o mezcla de los mismos; c) los tensioactivos aniónicos incluyen, pero sin limitación, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, sulfosuccinato de sodio, dioctilo, alginato de sodio, sulfatos de alquilpolioxietileno, laurilsulfato de sodio, estearato de trietanolamina, laurato de potasio, sales biliares y cualquier combinación o mezcla de los mismos; y d) tensioactivos catiónicos tales como bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de laurildimetilbencilamonio.

En una realización adicional, cuando se utilizan uno o más cotensioactivos en las formulaciones oftálmicamente aceptables de la presente divulgación, se combinan, p.ej., con un vehículo farmacéuticamente aceptable y están presentes en la formulación final, p.ej., en una cantidad que varía de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 20 %, de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 10 %.

En una realización, el tensioactivo tiene un valor HLB de 0 a 20. En realizaciones adicionales, el tensioactivo tiene un valor HLB de 0 a 3, de 4 a 6, de 7 a 9, de 8 a 18, de 13 a 15, de 10 a 18.

PD

En algunas realizaciones, el pD de una composición descrita en el presente documento se ajusta (por ejemplo, mediante el uso de un tampón y/o un agente de ajuste del pD) a un intervalo de pD oftálmicamente compatible de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,5 o de aproximadamente 5 a aproximadamente 7. En algunas realizaciones, la composición oftálmica tiene un pD de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 7,0. En algunas realizaciones, la composición oftálmica tiene un pD de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,0. En algunas realizaciones, la composición oftálmica tiene un pD de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,0.

En algunas realizaciones, las formulaciones útiles incluyen uno o más agentes de ajuste del pD o agentes tamponantes. Los agentes de ajuste del pD o tampones adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato, bicarbonato, cloruro de amonio, citrato, fosfato, formas deuteradas de acetato, bicarbonato, cloruro de amonio, citrato, fosfato, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes o tampones de ajuste del pD incluyen ácido clorhídrico deuterado (DCl), hidróxido de sodio deuterado (NaOD), ácido acético deuterado (CD3COOD) o ácido cítrico deuterado (C6D8O7).

En una realización, cuando se utilizan uno o más tampones en las formulaciones de la presente divulgación, se combinan, p.ej., con un vehículo farmacéuticamente aceptable y están presentes en la formulación final, p.ej., en una cantidad que varía de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 20 %, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10 %. En determinadas realizaciones de la presente divulgación, la cantidad de tampón incluida en las formulaciones en gel es una cantidad tal que el pD de la formulación en gel no interfiere con el sistema tamponante natural del cuerpo.

En una realización, también se usan diluyentes para estabilizar los compuestos porque proporcionan un entorno más estable. En algunos casos, las sales disueltas en soluciones tamponadas (que también proporcionan control o mantenimiento del pD) se utilizan como diluyentes en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, una solución salina tamponada con fosfato.

En algunas realizaciones, el pD se calcula de acuerdo con la fórmula divulgada en Glasoe et al., "Use of glass electrodes to measure acidities in deuterium oxide", J. Physical Chem. 64(1): 188-190 (1960). En alguna realización, el pD se calcula como pD = pH* 0,4, en la que pH* es el pH medido u observado de la composición oftálmica formulada en una solución que comprende agua deuterada (por ejemplo, D2O).

En algunas realizaciones, la composición oftálmica acuosa, en gel o pomada descrita en el presente documento tiene un pD de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8, entre aproximadamente 4,5 y aproximadamente 8, entre aproximadamente 4,9 y aproximadamente 7,9, entre aproximadamente 5,4 y aproximadamente 7,9, entre aproximadamente 5,9 y aproximadamente 7,9, entre aproximadamente 6,4 y aproximadamente 7,9, o entre aproximadamente 7,4 y aproximadamente 7,9. En algunas realizaciones, la composición oftálmica acuosa, en gel o pomada descrita en el presente documento tiene un pD de entre aproximadamente 4,5-7,5, entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 7,5, entre aproximadamente 5,5 y aproximadamente 7,5, entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 7,5, o entre aproximadamente 7,0 y aproximadamente 7,5. En algunas realizaciones, la composición oftálmica acuosa, en gel o pomada descrita en el presente documento tiene un pD de entre aproximadamente 4,5-7,0, entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 7,0, entre aproximadamente 5,5 y aproximadamente 7,0, entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 7,0, o entre aproximadamente 6,5 y aproximadamente 7,0. En algunas realizaciones, la composición oftálmica acuosa, en gel o pomada descrita en el presente documento tiene un pD de entre aproximadamente 4,9-7,4, entre aproximadamente 5,4 y aproximadamente 7,4, entre aproximadamente 5,9 y aproximadamente 7,4, entre aproximadamente 6,4 y aproximadamente 7,4, o entre aproximadamente 6,9 y aproximadamente 7,4. En algunas realizaciones, la composición oftálmica acuosa, en gel o pomada descrita en el presente documento tiene un pD de entre aproximadamente 4,5-6,5, entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 6,5, entre aproximadamente 5,5 y aproximadamente 6,5, o entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 6,5. En algunas realizaciones, la composición oftálmica acuosa, en gel o pomada descrita en el presente documento tiene un pD de entre aproximadamente 4,9-6,9, entre aproximadamente 5,4 y aproximadamente 6,9, entre aproximadamente 5,9 y aproximadamente 6,9, o entre aproximadamente 6,4 y aproximadamente 6,9. En algunas realizaciones, la composición oftálmica acuosa, en gel o pomada descrita en el presente documento tiene un pD de entre aproximadamente 4,5-6,0, entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 6,0, o entre aproximadamente 5,5 y aproximadamente 6,0. En algunas realizaciones, la composición oftálmica acuosa, en gel o pomada descrita en el presente documento tiene un pD de entre aproximadamente 4,9-6,4, entre aproximadamente 5,4 y aproximadamente 6,4, o entre aproximadamente 5,9 y aproximadamente 6,4. En algunas realizaciones, la composición oftálmica acuosa, en gel o pomada descrita en el presente documento tiene un pD de entre aproximadamente 4,5-5,5, o entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 5,5. En algunas realizaciones, la composición oftálmica acuosa, en gel o pomada descrita en el presente documento tiene un pD de entre aproximadamente 4,9-5,9, o entre aproximadamente 5,4 y aproximadamente 5,9. En algunas realizaciones, la composición oftálmica acuosa, en gel o pomada descrita en el presente documento tiene un pD de entre aproximadamente 4,5-5,0. En algunas realizaciones, la composición oftálmica acuosa, en gel o pomada descrita en el presente documento tiene un pD de entre aproximadamente 4,9-5,4.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica es una composición acuosa oftálmica. En algunos casos, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8, aproximadamente 4,5 y aproximadamente 7,8, aproximadamente 5 y aproximadamente 7,5 o aproximadamente 5,5 y aproximadamente 7. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 7,5. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 7,4. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 7,3. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 7,2. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 7,1. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 7. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 6,9. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 6,8. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 6,7. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 6,6. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 6,5. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 6,4. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 6,3. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 6,2. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 6,1. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 6. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 5,9. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 5,8. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 5,7. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 5,6. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 5,5. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 5,4. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 5,3. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 5,2. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 5,1. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 5. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 4,9. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 4,8. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 4,7. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 4,6. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 4,5. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 4,4. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 4,3. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 4,2. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 4,1. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de aproximadamente 4. En algunas realizaciones, el pD es un pD inicial de la composición acuosa oftálmica. En algunas realizaciones, el pD es el pD de la composición acuosa oftálmica después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

En algunos casos, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8, aproximadamente 4,5 y aproximadamente 7,8, aproximadamente 5 y aproximadamente 7,5 o aproximadamente 5,5 y aproximadamente 7. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 7,5. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 7,4. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 7,3. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 7,2. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 7,1 En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 7. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 6,9. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 6,8. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 6,7. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 6,6. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 6,5. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 6,4. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 6,3. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 6,2. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 6,1 En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 6. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 5,9. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 5,8. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 5,7. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 5,6. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 5,5. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 5,4. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 5,3. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 5,2. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 5,1 En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 5. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 4,9. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 4,8. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 4,7. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 4,6. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 4,5. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 4,4. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 4,3. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 4,2. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 4,1 En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD inicial de aproximadamente 4.

En algunos casos, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8, aproximadamente 4,5 y aproximadamente 7,8, aproximadamente 5 y aproximadamente 7,5 o aproximadamente 5,5 y aproximadamente 7. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 7,5. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 7,4. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 7,3. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 7,2. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 7,1. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 7. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 6,9. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 6.8. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 6.7. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 6.6. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 6.5. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 6.4. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 6.3. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 6.2. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 6.1. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 6. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 5.9. En algunas realizaciones a composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 5.8. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 5.7. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 5.6. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 5.5. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 5.4. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 5.3. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 5.2. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 5.1. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 5. En algunas realizaciones, la composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 4.9. En algunas realizaciones a composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 4.8. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 4.7. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 4.6. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 4.5. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 4.4. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 4.3. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 4.2. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente 4,1. En algunas realizaciones composición acuosa oftálmica tiene un pD de menos de aproximadamente

período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

En algunas realizaciones, el pD de la composición acuosa oftálmica descrita en el presente documento está asociado a la estabilidad de la composición acuosa oftálmica. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8, aproximadamente 4,5 y aproximadamente 7,8, aproximadamente 5 y aproximadamente 7,5 o aproximadamente 5,5 y aproximadamente 7. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 7,5. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 7,4. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 7,3. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 7,2. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 7,1. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 7. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,9. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,8. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,7. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,6. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,5. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,4. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,3. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,2. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6,1. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 6. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,9. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,8. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,7. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,6. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,5. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,4. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,3. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,2. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5,1. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 5. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,9. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,8. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,7. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,6. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,5. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,4. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,3. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,2. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4,1. En algunas realizaciones, una composición estable comprende un pD de menos de aproximadamente 4.

En algunas realizaciones, el sistema acuoso de D2O estabiliza un antagonista muscarínico (p. ej., atropina). En algunas realizaciones, esto se debe a una menor concentración de la especie reactiva (p. ej., -OD) en el sistema acuoso de D2O en comparación con la concentración de la especie reactiva (p. ej., -OH) en un sistema acuoso de H2O equivalente. En algunos casos, la concentración de la especie reactiva (p. ej., -OD) en el sistema acuoso de D2O es aproximadamente un tercio menor que la concentración de la especie reactiva (p. ej., -OH) en el sistema acuoso de H2O equivalente. En algunos casos, esto se debe a una constante de disociación más baja o más pequeña de D2O que H2O. Por ejemplo, la Ka(H2O) es 1x10'14, mientras que la Ka(D2O) es 1x10'15. Como tal, D2O es un ácido más débil que H2O. En algunos casos, la hidrólisis catalizada por bases conduce a la presencia de degradante de tropina a partir de atropina. En algunos casos, con una concentración más baja de la especie reactivas que provoca la formación del degradante de tropina, la solución de atropina es más estable en un sistema acuoso de D2O que en un sistema acuoso de H2O equivalente. En algunas realizaciones, la composición oftálmica formulada con agua deuterada permite una composición oftálmica más estable en relación con la composición oftálmica formulada con H2O.

En alguna realización, la composición oftálmica en gel o pomada descrita en el presente documento tiene un pD de aproximadamente 4, aproximadamente 4,1, aproximadamente 4,2, aproximadamente 4,3, aproximadamente 4,4, aproximadamente 4,5, aproximadamente 4,6, aproximadamente 4,7, aproximadamente 4,8, aproximadamente 4,9, aproximadamente 5,0, aproximadamente 5,1, aproximadamente 5,2, aproximadamente 5,3, aproximadamente 5,4, aproximadamente 5,5, aproximadamente 5,6, aproximadamente 5,7, aproximadamente 5,8, aproximadamente 5,9, aproximadamente 6,0, aproximadamente 6,1, aproximadamente 6,2, aproximadamente 6,3, aproximadamente 6,4, aproximadamente 6,5, aproximadamente 6,6, aproximadamente 6,7, aproximadamente 6,8, aproximadamente 6,9, aproximadamente 7,0, aproximadamente 7,1, aproximadamente 7,2, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,4, aproximadamente 7,5, aproximadamente 7,6, aproximadamente 7,7, aproximadamente 7,8 o aproximadamente 7,9.

En alguna realización, el pD de la composición oftálmica acuosa, en gel o pomada descrita en el presente documento es adecuada para la esterilización (p. ej., mediante filtración o mezcla aséptica o tratamiento térmico y/o autoclavado (p. ej., esterilización terminal)) de formulaciones oftálmicas descritas en el presente documento. Como se usa en la presente divulgación, la expresión "composición acuosa" incluye composiciones que se basan en D2O.

En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento son estables con respecto al pD durante un período de al menos aproximadamente 1 día, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos aproximadamente 6 días, al menos aproximadamente 1 semana, al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 3 semanas, al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 5 semanas, al menos aproximadamente 6 semanas, al menos aproximadamente 7 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas, al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses, al menos aproximadamente 12 meses, al menos aproximadamente 18 meses, al menos aproximadamente 24 meses, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 4 años, al menos aproximadamente 5 años, al menos aproximadamente 6 años, al menos aproximadamente 7 años, al menos aproximadamente 8 años, al menos aproximadamente 9 años, al menos aproximadamente 10 años, o más. En otras realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento son estables con respecto al pD durante un período de al menos aproximadamente 1 semana. En otras realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento son estables con respecto al pD durante un período de al menos aproximadamente 2 semanas. En otras realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento son estables con respecto al pD durante un período de al menos aproximadamente 3 semanas. En otras realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento son estables con respecto al pD durante un período de al menos aproximadamente 1 mes. También se describen en el presente documento formulaciones que son estables con respecto al pD durante un período de al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 12 meses, al menos aproximadamente 18 meses, al menos aproximadamente 2 años, o más.

Uniformidad entre una y otra dosis de la solución acuosa

Las soluciones acuosas oftálmicas típicas se envasan en frascos de colirio y se administran como gotas. Por ejemplo, una sola administración (es decir, una sola dosis) de una solución acuosa oftálmica incluye una sola gota, dos gotas, tres gotas o más en los ojos del paciente. En algunas realizaciones, una dosis de la solución acuosa oftálmica descrita en el presente documento es una gota de la composición de solución acuosa del frasco de colirio.

En algunos casos, las descritas en el presente documento incluyen composiciones acuosas oftálmicas que proporcionan concentraciones uniformes entre una y otra dosis. En algunos casos, la concentración uniforme entre una y otra dosis no presenta variaciones significativas de contenido de fármaco de una dosis a otra. En algunos casos, la concentración uniforme entre una y otra dosis proporciona un contenido de fármaco consistente de una dosis a otra.

En algunas realizaciones, la composición tiene una variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis de menos del 50 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis de menos del 40 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis de menos del 30 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis de menos del 20 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis de menos del 10 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis de menos del 5 %.

En algunas realizaciones, la variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis se basa en 10 dosis consecutivas. En algunas realizaciones, la variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis se basa en 8 dosis consecutivas. En algunas realizaciones, la variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis se basa en 5 dosis consecutivas. En algunas realizaciones, la variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis se basa en 3 dosis consecutivas. En algunas realizaciones, la variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis se basa en 2 dosis consecutivas.

Una formulación que no sedimenta no debe requerir agitación para dispersar el fármaco de manera uniforme. Una formulación "sin agitación" es potencialmente ventajosa sobre las formulaciones que requieren agitación por la sencilla razón de que el comportamiento de agitación de los pacientes es una fuente importante de variabilidad en la cantidad de fármaco dosificado. Se ha notificado que los pacientes a menudo no agitan o se olvidan de agitar sus composiciones oftálmicas que requieren agitación antes de administrar una dosis, a pesar de las instrucciones para agitar que estaban claramente marcadas en la etiqueta. Por otro lado, incluso para aquellos pacientes que agitan el producto, normalmente no es posible determinar si la agitación es adecuada en intensidad y/o duración para que el producto sea uniforme. En algunas realizaciones, las composiciones oftálmicas en gel y las composiciones oftálmicas en pomada descritas en el presente documento son formulaciones "sin agitación" que mantuvieron la uniformidad entre una y otra dosis descrita en el presente documento.

Para evaluar la uniformidad entre una y otra dosis, los frascos cuentagotas o tubos que contienen las composiciones oftálmicas acuosas, las composiciones oftálmicas en gel o las composiciones oftálmicas en pomada se almacenan en posición vertical durante un mínimo de 12 horas antes del comienzo de la prueba. Para simular la dosificación recomendada de estos productos, se dispensa una cantidad predeterminada de gotas o tiras desde cada frasco o tubo comercial a intervalos de tiempo predeterminados durante un período prolongado o hasta que no quede ningún producto en el frasco o el tubo. Todas las gotas y tiras se dispensan en viales de vidrio tarados, se tapan y se almacenan a temperatura ambiente hasta su análisis. Las concentraciones de un antagonista muscarínico tal como atropina en las gotas extraídas se determinaron usando un método de HPLC de fase inversa.

Viscosidad de la solución acuosa

En algunas realizaciones, la composición tiene una viscosidad Brookfield RVDV de aproximadamente 10 a aproximadamente 50.000 cps a aproximadamente 20 °C y una velocidad de cizalla de 1s-1. En algunas realizaciones, la composición tiene una viscosidad Brookfield RVDV de aproximadamente 100 a aproximadamente 40.000 cps a aproximadamente 20 °C y una velocidad de cizalla de 1s-1. En algunas realizaciones, la composición tiene una viscosidad Brookfield RVDV de aproximadamente 500 a aproximadamente 30.000 cps a aproximadamente 20 °C y una velocidad de cizalla de 1s-1. En algunas realizaciones, la composición tiene una viscosidad Brookfield RVDV de aproximadamente 1000 a aproximadamente 20.000 cps a aproximadamente 20 °C y una velocidad de cizalla de 1s-1. En algunas realizaciones, la composición tiene una viscosidad Brookfield RVDV de aproximadamente 2000 a aproximadamente 10.000 cps a aproximadamente 20 °C y una velocidad de cizalla de 1s-1. En algunas realizaciones, la composición tiene una viscosidad Brookfield RVDV de aproximadamente 4000 a aproximadamente 8000 cps a aproximadamente 20 °C y una velocidad de cizalla de 1s-1.

En algunas realizaciones, la formulación acuosa oftálmica contiene un agente potenciador de la viscosidad suficiente para proporcionar una viscosidad de entre aproximadamente 500 y 50.000 centipoises, entre aproximadamente 750 y 50.000 centipoises; entre aproximadamente 1000 y 50.000 centipoises; entre aproximadamente 1000 y 40.000 centipoises; entre aproximadamente 2000 y 30.000 centipoises; entre aproximadamente 3000 y 20.000 centipoises; entre aproximadamente 4000 y 10.000 centipoises o entre aproximadamente 5000 y 8000 centipoises.

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento son composiciones de baja viscosidad a temperatura corporal. En algunas realizaciones, las composiciones de baja viscosidad contienen de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 % de un agente potenciador de la viscosidad (p. ej., componentes gelificantes tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). En algunas realizaciones, las composiciones de baja viscosidad contienen de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 10 % de un agente potenciador de la viscosidad (p. ej., componentes gelificantes tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). En algunas realizaciones, las composiciones de baja viscosidad contienen de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 10 % de un agente potenciador de la viscosidad (p. ej., componentes gelificantes tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). En algunas realizaciones, las composiciones de baja viscosidad están sustancialmente libres de un agente potenciador de la viscosidad (p. ej., componentes gelificantes tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). En algunas realizaciones, una composición de agente oftálmico de baja viscosidad descrita en el presente documento proporciona una viscosidad aparente de aproximadamente 100 cP a aproximadamente 10.000 cP. En algunas realizaciones, una composición de agente oftálmico de baja viscosidad descrita en el presente documento proporciona una viscosidad aparente de aproximadamente 500 cP a aproximadamente 10.000 cP. En algunas realizaciones, una composición de agente oftálmico de baja viscosidad descrita en el presente documento proporciona una viscosidad aparente de aproximadamente 1000 cP a aproximadamente 10.000 cP.

Osmolaridad

En algunas realizaciones, una composición divulgada en el presente documento se formula para no alterar el equilibrio iónico del ojo. En algunas realizaciones, una composición divulgada en el presente documento tiene un equilibrio iónico que es el mismo o sustancialmente el mismo que el del ojo. En algunas realizaciones, una composición divulgada en el presente documento no altera el equilibrio iónico del ojo.

Como se usa en el presente documento, "osmolaridad/osmolalidad práctica" u "osmolaridad/osmolalidad administrable" significa la osmolaridad/osmolalidad de una composición determinada midiendo la osmolaridad/osmolalidad del agente oftálmico y todos los excipientes excepto el agente gelificante y/o el espesante (p. ej., copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, carboximetilcelulosa o similares). La osmolaridad práctica de una composición divulgada en el presente documento se mide mediante un método adecuado, p.ej., un método de reducción del punto de congelación como se describe en Viegas et. al., Int. J. Pharm., 1998, 160, 157-162. En algunos casos, la osmolaridad práctica de una composición divulgada en el presente documento se mide mediante osmometría de presión de vapor (p. ej., método de depresión de la presión de vapor) que permite determinar la osmolaridad de una composición a temperaturas más altas. En algunos casos, el método de depresión de la presión de vapor permite la determinación de la osmolaridad de una composición que comprende un agente gelificante (p. ej., un polímero termorreversible) a una temperatura más alta en donde el agente gelificante está en forma de gel.

En algunas realizaciones, la osmolaridad en un sitio de acción diana (p. ej., el ojo) es aproximadamente la misma que la osmolaridad administrada de una composición descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, una composición descrita en el presente documento tiene una osmolaridad administrable de aproximadamente 150 mOsm/l a aproximadamente 500 mOsm/l, aproximadamente 250 mOsm/l a aproximadamente 500 mOsm/l, aproximadamente 250 mOsm/l a aproximadamente 350 mOsm/l, aproximadamente 280 mOsm/l a aproximadamente 370 mOsm/l o aproximadamente 250 mOsm/l a aproximadamente 320 mOsm/l.

La osmolalidad práctica de una composición oftálmica divulgada en el presente documento es de aproximadamente 100 mOsm/kg a aproximadamente 1000 mOsm/kg, de aproximadamente 200 mOsm/kg a aproximadamente 800 mOsm/kg, de aproximadamente 250 mOsm/kg a aproximadamente 500 mOsm/kg, o de aproximadamente 250 mOsm/kg a aproximadamente 320 mOsm/kg, o de aproximadamente 250 mOsm/kg a aproximadamente 350 mOsm/kg o de aproximadamente 280 mOsm/kg a aproximadamente 320 mOsm/kg. En algunas realizaciones, una composición descrita en el presente documento tiene una osmolaridad práctica de aproximadamente 100 mOsm/l a aproximadamente 1000 mOsm/l, aproximadamente 200 mOsm/l a aproximadamente 800 mOsm/l, aproximadamente 250 mOsm/l a aproximadamente 500 mOsm/l, aproximadamente 250 mOsm/l a aproximadamente 350 mOsm/l, aproximadamente 250 mOsm/l a aproximadamente 320 mOsm/l o aproximadamente 280 mOsm/l a aproximadamente 320 mOsm/l.

En algunas realizaciones, los agentes de ajuste de la tonicidad adecuados incluyen, pero sin limitación, cualquier azúcar, sal farmacéuticamente aceptable o cualquier combinación o mezcla de las mismas, tales como, pero sin limitación, dextrosa, glicerina, manitol, sorbitol, cloruro de sodio y otros electrolitos. En algunos casos, el agente de ajuste de la tonicidad se selecciona entre cloruro de sodio, nitrato de sodio, sulfato de sodio, bisulfato de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de zinc, acetato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de magnesio, hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio, dextrosa, manitol, sorbitol, dextrosa, sacarosa, urea, propilenglicol, glicerina o una combinación de los mismos.

En alguna realización, las composiciones oftálmicas descritas en el presente documento incluyen una o más sales en una cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composición a un intervalo aceptable. Dichas sales incluyen aquellas que tienen sodio, cationes de potasio o amonio y aniones cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; las sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio.

Esterilidad

En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan. Incluidos dentro de las realizaciones divulgadas en el presente documento están los medios y procesos para la esterilización de una composición farmacéutica divulgada en el presente documento para uso en seres humanos. El objetivo es proporcionar un producto farmacéutico seguro, relativamente libre de microorganismos causantes de infecciones. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos ha brindado orientación reglamentaria en la publicación "Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing" disponible en: http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm.

Como se usa en el presente documento, esterilización significa un proceso usado para destruir o eliminar microorganismos que están presentes en un producto o envase. Se usa cualquier método adecuado disponible para la esterilización de objetos y composiciones. Los métodos disponibles para la inactivación de microorganismos incluyen, pero sin limitación, la aplicación de calor extremo, productos químicos letales o radiación gamma. En algunas realizaciones, un proceso para la preparación de una formulación oftálmica comprende someter la formulación a un método de esterilización seleccionado entre esterilización por calor, esterilización química, esterilización por radiación o esterilización por filtración. El método usado depende en gran medida de la naturaleza del dispositivo o composición a esterilizar. Descripciones detalladas de muchos métodos de esterilización se proporcionan en el capítulo 40 de Remington: The Science and Practice of Pharmacy publicado por Lippincott, Williams & Wilkins.

Filtración

La esterilización por filtración es un método usado para eliminar, pero no destruir, microorganismos de las soluciones. Los filtros de membrana se usan para filtrar soluciones sensibles al calor. Dichos filtros son polímeros homogéneos, resistentes y delgados de ésteres celulósicos mixtos (MCE), fluoruro de polivinilideno (PVF; también conocido como PVDF) o politetrafluoroetileno (PTFE) y tienen tamaños de poro que varían de 0,1 a 0,22 Dm. Las soluciones de diversas características se filtran opcionalmente usando diferentes membranas de filtro. Por ejemplo, las membranas de PVF y PTFE son adecuadas para filtrar disolventes orgánicos, mientras que las soluciones acuosas se filtran a través de membranas de PVF o MCE. Los aparatos de filtro están disponibles para su uso en muchas escalas que van desde el filtro desechable de un solo punto de uso unido a una jeringa hasta filtros a escala comercial para uso en plantas de fabricación. Los filtros de membrana se esterilizan mediante autoclave o esterilización química. La validación de los sistemas de filtración por membrana se realiza siguiendo protocolos estandarizados (Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing Liquids, Vol 4, N.° 3. Washington, D.C: Health Industry Manufacturers Association, 1981) e implica exponer el filtro de membrana a una cantidad conocida (aprox. 107/cm2) de microorganismos inusualmente pequeños, tales como Brevundimonas diminuta (ATCC 19146).

Las composiciones farmacéuticas se esterilizan opcionalmente pasándolas a través de filtros de membrana. Las formulaciones que comprenden nanopartículas (patente de Estados Unidos n.° 6.139.870) o vesículas multilaminares (Richard et al., International Journal of Pharmaceutics (2006), 312(1-2): 144-50) se pueden esterilizar mediante filtración a través de filtros de 0,22 Dm sin destruir su estructura organizada.

En algunas realizaciones, los métodos divulgados en el presente documento comprenden esterilizar la formulación (o componentes de la misma) por medio de esterilización por filtración. En las composiciones de gel oftálmico que incluyen polímeros termoendurecibles, la filtración se lleva a cabo por debajo (por ejemplo, aproximadamente 5 °C) de la temperatura del gel (Tgel) de una formulación descrita en el presente documento y con una viscosidad que permite la filtración en un tiempo razonable usando una bomba peristáltica (por ejemplo, por debajo de un valor teórico de 100 cP).

Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan métodos para la esterilización de formulaciones oftálmicas que evitan la degradación de los componentes poliméricos (p. ej., agentes termoendurecibles y/u otros potenciadores de la viscosidad) y/o el agente oftálmico durante el proceso de esterilización. En algunas realizaciones, la degradación del agente oftálmico (p. ej., un antagonista muscarínico tal como atropina o sulfato de atropina) se reduce o elimina mediante el uso de intervalos de pD específicos para los componentes del tampón y proporciones específicas de agentes potenciadores de la viscosidad en las formulaciones. En algunas realizaciones, la elección de un agente potenciador de la viscosidad o un polímero termoendurecible apropiado permite la esterilización de las formulaciones descritas en el presente documento mediante filtración. En algunas realizaciones, el uso de un polímero termoendurecible apropiado u otros agentes potenciadores de la viscosidad en combinación con un intervalo de pD específi

degradación sustancial del agente terapéutico o los excipientes poliméricos. Una ventaja de los métodos de esterilización proporcionados en el presente documento es que, en determinados casos, las formulaciones se someten a esterilización terminal mediante autoclave sin pérdida alguna del agente oftálmico y/o excipientes y/o agentes potenciadores de la viscosidad durante la etapa de esterilización y se vuelven sustancialmente libres de microbios y/o pirógenos.

Esterilización por radiación

Una ventaja de la esterilización por radiación es la capacidad de esterilizar muchos tipos de productos sin degradación por calor u otros daños. La radiación comúnmente empleada es la radiación beta o, alternativamente, la radiación gamma de una fuente de 60Co. La capacidad de penetración de la radiación gamma permite su uso en la esterilización de muchos tipos de productos, incluyendo soluciones, composiciones y mezclas heterogéneas. Los efectos germicidas de la irradiación surgen de la interacción de la radiación gamma con macromoléculas biológicas. Esta interacción genera especies cargadas y radicales libres. Las reacciones químicas posteriores, tales como reordenamientos y procesos de reticulación, dan como resultado la pérdida de la función normal de estas macromoléculas biológicas. Las formulaciones descritas en el presente documento también se esterilizan opcionalmente usando irradiación beta.

Esterilización por calor

Muchos métodos están disponibles para la esterilización mediante la aplicación de calor intenso. Un método es mediante el uso de un autoclave de vapor saturado. En este método, se permite que el vapor saturado a una temperatura de al menos 121 °C entre en contacto con el objeto a esterilizar. La transferencia de calor es directamente al microorganismo, en el caso de un objeto a esterilizar, o indirectamente al microorganismo calentando la mayor parte de una solución acuosa a esterilizar. Este método es ampliamente practicado ya que permite flexibilidad, seguridad y economía en el proceso de esterilización.

Microorganismos

En algunas realizaciones, las composiciones están sustancialmente libres de microorganismos. Los niveles aceptables de carga biológica o esterilidad se basan en estándares aplicables que definen composiciones terapéuticamente aceptables, tales como los capítulos <1111> y siguientes de la Farmacopea de los Estados Unidos. Por ejemplo, los niveles aceptables de esterilidad (p. ej., carga biológica) incluyen aproximadamente 10 unidades formadoras de colonias (ufc) por gramo de formulación, aproximadamente 50 ufc por gramo de formulación, aproximadamente 100 ufc por gramo de formulación, aproximadamente 500 ufc por gramo de formulación o aproximadamente 1000 ufc por gramo de formulación. En algunas realizaciones, los niveles aceptables de carga biológica o esterilidad para las formulaciones incluyen menos de 10 ufc/ml, menos de 50 ufc/ml, menos de 500 ufc/ml o menos de 1000 ufc/ml de agentes microbianos. Además, los niveles aceptables de carga biológica o esterilidad incluyen la exclusión de agentes microbiológicos objetables especificados. A modo de ejemplo, los agentes microbiológicos objetables especificados incluyen, pero sin limitación, Escherichia coli (E. coli), Salmonella sp., Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) y/u otros agentes microbianos específicos.

Un componente importante del proceso de control de calidad de garantía de esterilidad, garantía de calidad y validación es el método de prueba de esterilidad. La prueba de esterilidad, solo a modo de ejemplo, se realiza mediante dos métodos. El primero es la inoculación directa en donde se añade una muestra de la composición a poner a prueba al medio de crecimiento y se incuba durante un período de tiempo de hasta 21 días. La turbidez del medio de cultivo indica contaminación. Los inconvenientes de este método incluyen el pequeño tamaño de muestra de materiales a granel que reduce la sensibilidad y la detección del crecimiento de microorganismos basada en una observación visual. Un método alternativo es la prueba de esterilidad por filtración de membrana. En este método, se pasa un volumen de producto a través de un pequeño papel de filtro de membrana. A continuación, el papel de filtro se coloca en medios para promover el crecimiento de microorganismos. Este método tiene la ventaja de una mayor sensibilidad ya que se muestrea todo el producto a granel. El sistema de prueba de esterilidad Steritest de Millipore disponible en el mercado se usa opcionalmente para determinaciones mediante pruebas de esterilidad por filtración de membrana. Para la prueba de filtración de cremas o pomadas se usa el sistema de filtro Steritest N.° TLHVSL210. Para las pruebas de filtración de emulsiones o productos viscosos se usan los sistemas de filtro Steritest N.° TLAREM210 o TDAREM210. Para la prueba de filtración de jeringas precargadas se usa el sistema de filtro Steritest N.° TTHASY210. Para la prueba de filtración del material dispensado como aerosol o espuma, se usa el sistema de filtro Steritest N.° TTHVA210. Para la prueba de filtración de polvos solubles en ampollas o viales se usa el sistema de filtro Steritest N.° TTHADA210 o TTHADV210.

Las pruebas para E. coli y Salmonella incluyen el uso de caldos de lactosa incubados a 30 - 35 °C durante 24-72 horas, incubación en agar MacConkey y/o e Mb durante 18-24 horas y/o el uso de medio Rappaport. Las pruebas para la detección de P. aeruginosa incluyen el uso de agar NAC. El Capítulo <62> de la Farmacopea de los Estados Unidos enumera además procedimientos de prueba para microorganismos objetables específicos.

En determinadas realizaciones, la formulación oftálmica descrita en el presente documento tiene menos de aproximadamente 60 unidades formadoras de colonias (UFC), menos de aproximadamente 50 unidades formadoras de colonias, menos de aproximadamente 40 unidades formadoras de colonias o menos de aproximadamente 30 unidades formadoras de colonias de agentes microbianos por gramo de formulación. En determinadas realizaciones, las formulaciones oftálmicas descritas en el presente documento se formulan para ser isotónicas con el ojo.

Endotoxinas

Un aspecto adicional del proceso de esterilización es la eliminación de subproductos de la destrucción de microorganismos (en adelante, "Producto"). El proceso de despirogenación elimina pirógenos de la muestra. Los pirógenos son endotoxinas o exotoxinas que inducen una respuesta inmunitaria. Un ejemplo de una endotoxina es la molécula de lipopolisacárido (LPS) que se encuentra en la pared celular de las bacterias gram-negativas. Mientras que los procedimientos de esterilización, tales como en autoclave o el tratamiento con óxido de etileno, destruyen las bacterias, el residuo de LPS induce una respuesta inmunitaria proinflamatoria, tal como choque séptico. Debido a que el tamaño molecular de las endotoxinas varía ampliamente, la presencia de endotoxinas se expresa en "unidades de endotoxina" (UE). Una UE equivale a 100 picogramos de LPS de E. coli. En algunos casos, los seres humanos desarrollan una respuesta a tan solo 5 UE/kg de peso corporal. La carga biológica (por ejemplo, el límite microbiano) y/o la esterilidad (por ejemplo, el nivel de endotoxinas) se expresa en cualquier unidad reconocida en la técnica. En determinadas realizaciones, las composiciones oftálmicas descritas en el presente documento contienen niveles más bajos de endotoxina (p. ej., < 4 UE/kg de peso corporal de un sujeto) en comparación con los niveles de endotoxinas convencionalmente aceptables (p. ej., 5 UE/kg de peso corporal de un sujeto). En algunas realizaciones, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 5 UE/kg de peso corporal de un sujeto. En otras realizaciones, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 4 UE/kg de peso corporal de un sujeto. En realizacio adicionales, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 3 UE/kg de peso corporal de un sujeto. En realizaciones adicionales, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 2 UE/kg de peso corporal de un sujeto.

En algunas realizaciones, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 5 UE/kg de formulación. En otras realizaciones, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 4 UE/kg de formulación. En realizaciones adicionales, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 3 UE/kg de formulación. En algunas realizaciones, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 5 UE/kg de producto. En otras realizaciones, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 1 UE/kg de producto. En realizaciones adicionales, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 0,2 UE/kg de producto. En algunas realizaciones, formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 5 UE/g de unidad o producto. En otras realizaciones, formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 4 UE/kg de unidad o producto. En realizaciones adicionales, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 3 UE/g de unidad o producto. En algunas realizaciones, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 5 UE/mg de unidad o producto. En otras realizaciones, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 4 UE/mg de unidad o producto. En realizaciones adicionales, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 3 UE/mg de unidad o producto. En determinadas realizaciones, las formulaciones oftálmicas descritas en el presente documento contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 UE/ml de formulación. En determinadas realizaciones, las formulaciones oftálmicas descritas en el presente documento contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 UE/ml de formulación, de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 UE/ml de formulación o de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 UE/ml de formulación.

En determinadas realizaciones, las composiciones oftálmicas descritas en el presente documento contienen niveles más bajos de endotoxina (p. je., < 0,5 UE/ml de formulación) en comparación con los niveles de endotoxinas convencionalmente aceptables (p. ej., 0,5 UE/ml de formulación). En algunas realizaciones, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 0,5 UE/ml de formulación. En otras realizaciones, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 0,4 UE/ml de formulación. En realizaciones adicionales, la formulación oftálmica tiene menos de aproximadamente 0,2 UE/ml de formulación.

La detección de pirógenos, solo a modo de ejemplo, se realiza mediante varios métodos. Las pruebas adecuadas para la esterilidad incluyen las pruebas descritas en las Pruebas de esterilidad <71> de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) (23a edición, 1995). La prueba de pirógenos en conejos y la prueba de lisado de amebocitos de Limulus se especifican en los capítulos <85> y <151> de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP23/NF 18, Pruebas biológicas, The United States Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 1995). Se han desarrollado ensayos alternativos de pirógenos basados en el ensayo de citocinas de activación de monocitos. Se han desarrollado líneas celulares uniformes adecuadas para aplicaciones de control de calidad y han demostrado la capacidad de detectar pirogenicidad en muestras que han pasado la prueba de pirógenos de conejo y la prueba de lisado de amebocitos de Limulus (Taktak et al, J. Pharm. Pharmacol. (1990), 43: 578-82). En una realización adicional, la formulación oftálmica se somete a despirogenación. En una realización adicional, el proceso para la fabricación de la formulación oftálmica comprende probar la formulación para la pirogenicidad. En determinadas realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento están sustancialmente libres de pirógenos.

Composición de antagonista muscarínico oftálmico-partícula de penetración en la mucosidad (MPP)

Las partículas de penetración en la mucosidad (MPP) son partículas que atraviesan rápidamente la mucosidad (por ejemplo, la mucosidad humana). En algunos casos, las MPP se componen de una nanopartícula con un tamaño de partícula de entre aproximadamente 200 nm y 500 nm. En algunos casos, la nanopartícula se recubre además con un agente de penetración en la mucosidad. En algunos casos, una composición descrita en el presente documento se formula con MPP para la penetración en la mucosidad. En algunos casos, una composición de agente oftálmico descrita en el presente documento se formula con MPP para la penetración en la mucosidad. En algunos casos, el agente oftálmico es un antagonista muscarínico. En algunos casos, una composición de antagonista muscarínico descrita en el presente documento se formula con MPP para la penetración en la mucosidad. En algunos casos, un antagonista muscarínico comprende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, metonitrato de atropina, difenhidramina, dimenhidrinato, diciclomina, flavoxato, oxibutinina, tiotropio, hioscina, escopolamina (L-hioscina), hidroxizina, ipratropio, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina, solifenacina, darifenacina, benzatropina, mebeverina, prociclidina, bromuro de aclidinio, trihexifenidilo/benzhexol o tolterodina. En algunos casos, un antagonista muscarínico es atropina o su sal farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, un antagonista muscarínico es sulfato de atropina. En algunos casos, una composición de atropina descrita en el presente documento se formula con MPP para la penetración en la mucosidad. En algunos casos, una composición de sulfato de atropina descrita en el presente documento se formula con MPP para la penetración en la mucosidad. En un ejemplo no limitante, las MMP para su uso en la composición divulgada se obtienen de Kala Pharmaceuticals, Inc. (100 Beaver Street #201, Waltham, MA 02453).

En algunas realizaciones, la nanopartícula comprende cualquier material adecuado, tal como un material orgánico, un material inorgánico, un polímero o combinaciones de los mismos. En algunos casos, la nanopartícula comprende material inorgánico, tal como, por ejemplo, un metal (p. ej., Ag, Au, Pt, Fe, Cr, Co, Ni, Cu, Zn y otros metales de transición), un semiconductor (p. ej., silicio, compuestos y aleaciones de silicio, seleniuro de cadmio, sulfuro de cadmio, arseniuro de indio y fosfuro de indio) o un aislante (por ejemplo, cerámica tal como óxido de silicio). En algunos casos, la nanopartícula comprende materiales orgánicos tales como un polímero sintético y/o un polímero natural. Los ejemplos de polímeros sintéticos incluyen polímeros no degradables tales como polimetacrilato y polímeros degradables tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico y copolímeros de los mismos. Los ejemplos de polímeros naturales incluyen ácido hialurónico, quitosano y colágeno.

En algunas realizaciones, la nanopartícula se recubre con un agente de penetración en la mucosidad. En algunos casos, el agente de penetración en la mucosidad comprende cualquier material adecuado, tal como un material hidrófobo, un material hidrófilo y/o un material anfífilo. En algunos casos, el agente de penetración en la mucosidad es un polímero. En algunos casos, el polímero es un polímero sintético (es decir, un polímero que no se produce en la naturaleza). En otras realizaciones, el polímero es un polímero natural (p. ej., una proteína, polisacárido, caucho). En determinadas realizaciones, el polímero es un polímero superficialmente activo. En determinadas realizaciones, el polímero es un polímero no iónico. En determinadas realizaciones, el polímero es un copolímero de bloques no iónico. En algunas realizaciones, el polímero es un copolímero dibloque, un copolímero tribloque, p.ej., p.ej., donde un bloque es un polímero hidrófobo y otro bloque es un polímero hidrófilo. En algunas realizaciones, el polímero está cargado o descargado.

Los ejemplos adicionales de polímeros adecuados incluyen, pero sin limitación, poliaminas, poliéteres, poliamidas, poliésteres, policarbamatos, poliureas, policarbonatos, poliestirenos, poliimidas, polisulfonas, poliuretanos, poliacetilenos, polietilenos, polietileniminas, poliisocianatos, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilonitrilos y poliarilatos. Los ejemplos no limitantes de polímeros específicos incluyen poli(caprolactona) (PCL), polímero de etilenoacetato de vinilo (EVA), poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido L-láctico) (PLL^a), poli(ácido glicólico) (PGA), poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA), poli(ácido L-láctico-co-ácido glicólico) (PLLGA), poli(D,L-lactida)

(PDLA), poli(L-lactida) (PLLA), poli(D,L-lactida-co-caprolactona), poli(D,L-lactida-co-caprolactona-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-PEO-co-D,L-lactida), poli(D,L-lactida-co-PPO-coD,L-lactida), cianoacrilato de polialquilo, poliuretano, poli-L-lisina (PLL), metacrilato de hidroxipropilo (HPMA), poli(etilenglicol), ácido poli-L-glutámico, poli(hidroxiácidos), polianhídridos, poliortoésteres, poli(éster-amidas), poliamidas, poli(éster-éteres), policarbonatos, polialquilenos, tales como polietileno y polipropileno, polialquilenglicoles tales como poli(etilenglicol) (PEG), óxidos de polialquileno (PEO), tereftalatos de polialquileno, tales como tereftalatos de poli(etileno), alcoholes polivinílicos (PVA), éteres de polivinilo, ésteres de polivinilo como poli(acetato de vinilo), haluros de polivinilo tales como poli(cloruro de vinilo) (PVC), polivinilpirrolidona, polisiloxanos, poliestireno (PS), poliuretanos, celulosas derivatizadas tales como alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, nitrocelulosas, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, polímeros de ácidos acrílicos, tales como poli(metil(met)acrilato) (PMMA), poli(etil(met)acrilato), poli(butil(met)acrilato), poli(isobutil(met)acrilato), poli(hexil(met)acrilato), poli(isodecil(met)acrilato), poli(lauril(met)acrilato), poli(fenil(met)acrilato), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo), poli(acrilato de octadecilo) (denominados conjuntamente en el presente documento como "ácidos poliacrílicos"), y copolímeros y mezclas de los mismos, polidioxanona y sus copolímeros, polihidroxialcanoatos, polipropileno fumarato), polioximetileno, poloxámeros, poli(orto)ésteres, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), poli(lactida-co-caprolactona) y carbonato de trimetileno, polivinilpirrolidona.

En algunos casos, un agente oftálmico (p. ej., un antagonista muscarínico tal como atropina o sulfato de atropina) está presente en la formulación de MPP a una concentración de entre aproximadamente el 0,001 % en peso y aproximadamente el 0,05 % en peso, entre aproximadamente el 0,005 % y aproximadamente el 0,050 %, entre aproximadamente el 0,010 % y aproximadamente el 0,050 %, entre aproximadamente el 0,015 % y aproximadamente el 0,050 %, entre aproximadamente el 0,020 % y aproximadamente el 0,050 %, entre aproximadamente el 0,025 % y aproximadamente el 0,050%, entre aproximadamente el 0,030% y aproximadamente el 0,050 %, entre aproximadamente el 0,035 % y aproximadamente el 0,050 %, entre aproximadamente el 0,040 % y aproximadamente el 0,050 % o entre aproximadamente el 0,045 % y aproximadamente el 0,050 % del agente oftálmico, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la composición. En algunos casos, en la formulación de MPP se formulan agentes adicionales tales como tampones, agentes de ajuste del pD y/o conservantes.

En algunos casos, la composición de agente oftálmico-MPP se formula usando cualquier método adecuado. En algunas realizaciones, se usa un proceso de molienda para reducir el tamaño de un material sólido para formar partículas en el intervalo de tamaño de micrómetros a nanómetros. En algunos casos, los procesos de molienda en húmedo y en seco, tales como molienda por chorro, molienda criogénica, molienda con bolas, molienda con medios y homogeneización, son conocidos y se usan en los métodos descritos en el presente documento. Generalmente, en un proceso de molienda en húmedo, una suspensión del material a usar como nanopartícula se mezcla con medios de molienda con o sin excipientes para reducir el tamaño de las partículas. La molienda en seco es un proceso en donde el material que se usará como nanopartícula se mezcla con medios de molienda con o sin excipientes para reducir el tamaño de las partículas. En un proceso de criomolienda, una suspensión del material que se usará como nanopartícula se mezcla con medios de molienda con o sin excipientes a temperaturas frías.

En algunas realizaciones, se usa cualquier medio de trituración adecuado para la molienda. En algunas realizaciones, se usa un material cerámico y/o polimérico y/o un metal. Los ejemplos de materiales adecuados incluyen óxido de circonio, carburo de silicio, óxido de silicio, nitruro de silicio, silicato de circonio, óxido de itrio, vidrio, alúmina, alfaalúmina, óxido de aluminio, poliestireno, poli(metacrilato de metilo), titanio, acero. En algunos casos, un medio de trituración tiene cualquier tamaño adecuado. Por ejemplo, el medio de trituración tiene un diámetro promedio de al menos aproximadamente 0,1 mm, al menos aproximadamente 0,2 mm, al menos aproximadamente 0,5 mm, al menos aproximadamente 0,8 mm, al menos aproximadamente 1 mm, al menos aproximadamente 2 mm o al menos aproximadamente 5 mm. En algunos casos, el medio de trituración tiene un diámetro promedio menor o igual a aproximadamente 5 mm, menor o igual a aproximadamente 2 mm, menor o igual a aproximadamente 1 mm, menor o igual a aproximadamente 0,8, menor o igual a aproximadamente 0,5 mm, o menor o igual a aproximadamente 0,2 mm. También son posibles combinaciones de los intervalos mencionados anteriormente (por ejemplo, un diámetro promedio de al menos aproximadamente 0,5 milímetros y menor o igual a aproximadamente 1 mm). También son posibles otros intervalos.

En algunas realizaciones, se usa cualquier disolvente adecuado para la molienda. En algunos casos, la elección del disolvente depende de factores tales como el material sólido (p. ej., un antagonista muscarínico tal como atropina) que se muele, el tipo particular de estabilizante/agente de penetración en la mucosidad que se usa (p. ej., uno que convierte a la partícula en de penetración en la mucosidad), el material de trituración usado, entre otros factores. En algunos casos, los disolventes adecuados son aquellos que no disuelven sustancialmente el material sólido o el material de trituración, pero disuelven el estabilizante/agente de penetración en la mucosidad en un grado adecuado. Los ejemplos no limitantes de disolventes incluyen, pero sin limitación, agua, soluciones tamponadas, otras soluciones acuosas, alcoholes (p. ej., etanol, metanol, butanol) y mezclas de los mismos que incluyen opcionalmente otros componentes tales como excipientes farmacéuticos, polímeros, agentes farmacéuticos, sales, agentes conservantes, modificadores de la viscosidad, modificador de la tonicidad, agentes enmascarantes del sabor, antioxidantes, modificador del pD y otros excipientes farmacéuticos. En otras realizaciones, se usa un disolvente orgánico. En algunos casos, un agente farmacéutico (p. ej., un antagonista muscarínico tal como atropina) tiene una solubilidad adecuada en estos u otros disolventes, tal como una solubilidad en uno o más de los intervalos descritos anteriormente para la solubilidad acuosa o para la solubilidad en una solución de recubrimiento.

En algunos casos, una MPP es una MPP como se describe en el documento WO2013/166385. En algunos casos, una MPP es una MPP como se describe en Lai et al., "Rapid transport of large polymeric nanoparticles in fresh undiluted human mucus", PNAS 104(5):1482-1487 (2007). En algunos casos, una composición de agente oftálmico-MPP se formula usando un método como se describe en el documento WO2013/166385. En algunos casos, se formula una composición de agente oftálmico-MPP usando un método como se describe en Lai et al., "Rapid transport of large polymeric nanoparticles in fresh undiluted human mucus", PNAS 104(5): 1482-1487 (2007). En algunos casos, el agente oftálmico es un antagonista muscarínico tal como atropina o sulfato de atropina.

Composición de antagonista muscarínico en gel oftálmico

Los geles se han definido de diversas formas. Por ejemplo, la Farmacopea de los Estados Unidos define los geles como sistemas semisólidos que consisten en suspensiones formadas por pequeñas partículas inorgánicas o grandes moléculas orgánicas interpenetradas por un líquido. Los geles incluyen un sistema monofásico o bifásico. Un gel monofásico consiste en macromoléculas orgánicas distribuidas uniformemente en un líquido de tal manera que no existen límites aparentes entre las macromoléculas dispersas y el líquido. Algunos geles monofásicos se preparan a partir de macromoléculas sintéticas (p. ej., carbómero) o a partir de gomas naturales, (p. ej., tragacanto). En algunas realizaciones, los geles monofásicos son generalmente acuosos, pero también se fabricarán usando alcoholes y aceites. Los geles bifásicos consisten en una red de pequeñas partículas discretas.

En algunas realizaciones, los geles también se clasifican como hidrófobos o hidrófilos. En determinadas realizaciones, la base de un ejemplo no limitante de gel hidrófobo incluye una parafina líquida con polietileno o aceites grasos gelificados con sílice coloidal, o jabones de aluminio o zinc. Por el contrario, la base de un ejemplo no limitante de un gel hidrófilo incluye agua, glicerol o propilenglicol gelificado con un agente gelificante adecuado (p. ej., tragacanto, almidón, derivados de celulosa, polímeros de carboxivinilo y silicatos de magnesio-aluminio). En determinadas realizaciones, la reología de las composiciones divulgadas en el presente documento es pseudoplástica, plástica, tixotrópica o dilatante.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica es un gel oftálmico, y en donde el transportador oftálmicamente aceptable comprende agua y al menos un agente potenciador de la viscosidad. En algunas realizaciones, el agente potenciador de la viscosidad se selecciona entre polímeros basados en celulosa, copolímeros tribloque de polioxietileno-polioxipropileno, polímeros basados en dextrano, poli(alcohol vinílico), dextrina, polivinilpirrolidona, polialquilenglicoles, quitosano, colágeno, gelatina, ácido hialurónico o combinaciones de los mismos.

En alguna realización, la composición de gel oftálmico descrita en el presente documento es semisólida o id en estado gelificado antes de administrarse por vía tópica (p. ej., a temperatura ambiente). Por ejemplo, los agentes potenciadores de la viscosidad adecuados para dichos geles incluyen únicamente a modo de ejemplo, agentes gelificantes y agentes de suspensión. En una realización, la formulación de viscosidad potenciada no incluye un tampón. En otras realizaciones, la formulación de viscosidad potenciada incluye un tampón farmacéuticamente aceptable. El cloruro de sodio u otros agentes de tonicidad se usan opcionalmente para ajustar la tonicidad, si es necesario.

Solamente a modo de ejemplo, el agente de viscosidad oftálmicamente aceptable incluye hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, poli(alcohol vinílico), condroitin sulfato de sodio, hialuronato de sodio. Otros agentes potenciadores de la viscosidad compatibles con el sitio ocular diana incluyen, pero sin limitación, acacia (goma arábiga), agar, silicato de aluminio y magnesio, alginato de sodio, estearato de sodio, fucus, bentonita, carbómero, carragenano, Carbopol, xantano, celulosa, celulosa microcristalina (MCC), ceratonia, quitina, quitosano carboximetilado, condro, dextrosa, furcelarán, gelatina, goma Ghatti, goma guar, hectorita, lactosa, sacarosa, maltodextrina, manitol, sorbitol, miel, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma esterculia, goma xantana, goma de tragacanto, etilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetil celulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(metacrilato de hidroxietilo), oxipoligelatina, pectina, poligelina, povidona, carbonato de propileno, copolímero de metil vinil éter/anhídrido maleico (PVM/MA), poli(metacrilato de metoxietilo), poli(metacrilato de metoxietoxietilo), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (CMC), dióxido de silicio, polivinilpirrolidona (PVP: povidona), Splenda®

(dextrosa, maltodextrina y sucralosa) o combinaciones de los mismos. En realizaciones específicas, el excipiente potenciador de la viscosidad es una combinación de MCC y CMC. En otra realización, el agente potenciador de la viscosidad es una combinación de quitosano carboximetilado o quitina y alginato. La combinación de quitina y alginato con los agentes oftálmicos divulgados en el presente documento actúa como una formulación de liberación controlada, restringiendo la difusión de los agentes oftálmicos desde la formulación. Además, la combinación de quitosano carboximetilado y alginato se usa opcionalmente para ayudar a aumentar la permeabilidad de los agentes oftálmicos en el ojo.

En algunas realizaciones es una formulación de viscosidad potenciada, que comprende de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 100 mM de un agente oftálmico, un agente de viscosidad farmacéuticamente aceptable y agua para inyección, siendo suficiente la concentración del agente de viscosidad en el agua para proporcionar una formulación de viscosidad potenciada con una viscosidad final de aproximadamente 100 a aproximadamente 100.000 cP. En determinadas realizaciones, la viscosidad del gel está en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 50.000 cP, aproximadamente 100 cP a aproximadamente 1.000 cP, aproximadamente 500 cP a aproximadamente 1500 cP, aproximadamente 1000 cP a aproximadamente 3000 cP, aproximadamente 2000 cP a aproximadamente 8.000 cP, aproximadamente 4.000 cP a aproximadamente 50.000 cP, aproximadamente 10.000 cP a aproximadamente 500.000 cP, aproximadamente 15.000 cP a aproximadamente 1.000.000 cP. En otras realizaciones, cuando se desea un medio incluso más viscoso, el gel biocompatible comprende al menos el 35 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 65 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 %, o incluso al menos aproximadamente el 80 % más o menos en peso del agente oftálmico. En muestras altamente concentradas, la formulación de viscosidad potenciada biocompatible comprende al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 65 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 % o al menos aproximadamente el 95 % o más en peso del agente oftálmico.

En una realización, la formulación oftálmicamente aceptable farmacéuticamente aceptable de viscosidad potenciada comprende al menos un agente oftálmico y al menos un agente gelificante. Los agentes gelificantes adecuados para su uso en la preparación de la formulación en gel incluyen, pero sin limitación, celulosas, derivados de celulosa, éteres de celulosa (p. ej., carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa), goma guar, goma xantana, goma de garrofín, alginatos (p. ej., ácido algínico), silicatos, almidón, tragacanto, polímeros de carboxivinilo, carragenano, parafina, vaselina y cualquier combinación o mezcla de los mismos. En algunas otras realizaciones, se utiliza hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel®) como agente gelificante. En determinadas realizaciones, los agentes potenciadores de la viscosidad descritos en el presente documento también se utilizan como agente gelificante para las formulaciones en gel presentadas en el presente documento.

En algunas realizaciones, la composición de gel oftálmico descrita en el presente documento es una formulación en gel in situ. En algunos casos, la formación de gel in situ se basa en un mayor tiempo de residencia precorneal de la composición oftálmica que mejora la biodisponibilidad ocular, la mucoadhesión corneal, la interacción lisosómica y la gelificación iónica, la absorción corneal mejorada, la gelificación térmica o una combinación de los mismos. En algunos casos, la formulación en gel in situ se activa mediante intercambio de pH, temperatura, iones, UV o disolvente.

En algunos casos, la composición de gel oftálmico comprende un antagonista muscarínico y uno o más agentes gelificantes. En algunos casos, el agente gelificante incluye, pero sin limitación, poloxámero (p. ej., poloxámero 407), tetronics, etil(hidroxietil)celulosa, acetato-ftalato de celulosa (CAP), carbopol (p. ej., Carbopol 1342P NF, Carbopol 980 NF), alginatos (p. ej., goma de gelano baja en acetilo (Gelrite®)), gelano, ácido hialurónico, plurónicos (p. ej., Pluronic F-127), quitosano, alcohol polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), dextrano, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), metilcelulosa (MC), xiloglucano tiolado, ácido polimetacrílico (PMMA), polietilenglicol (PEG), pseudolátex, xiloglucanos o combinaciones de los mismos.

En algunos casos, la formación de gel in situ comprende además un potenciador de la permeación. En algunos casos, el potenciador de la permeación incluye tensioactivos (p. ej., tensioactivos no iónicos), cloruro de benzalconio, EDTA, heteroglucósidos tensioactivos, quelantes de calcio, hidroxipropil beta ciclodextrina (HP beta CD), sales biliares y similares.

En algunas realizaciones, otras formulaciones de gel son útiles dependiendo del agente oftálmico particular, otro agente farmacéutico o excipientes/aditivos usados y, como tales, se considera que están dentro del alcance de la presente divulgación. Por ejemplo, otros geles basados en glicerina disponibles en el mercado, compuestos derivados de glicerina, geles conjugados o reticulados, matrices, hidrogeles y polímeros, así como gelatinas y sus derivados, alginatos y geles basados en alginato, e incluso diversos compuestos nativos y derivados de hidrogel sintético y de hidrogel se espera que todos sean útiles en las formulaciones de agentes oftálmicos descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, los geles oftálmicamente aceptables incluyen, pero sin limitación, hidrogeles de alginato SAF®-Gel (ConvaTec, Princeton, N.J.), gel hidroactivo Duoderm® (ConvaTec), Nu-gel® (Johnson & Johnson Medical, Arlington, Tex.); hidrogel de acemanano Carrasyn®(V) (Carrington Laboratories, Inc., Irving, Tex.); geles de glicerina Elta® Hydrogel (Swiss-American Products, Inc., Dallas, Tex.) y K-Y® Sterile (Johnson & Johnson). En realizaciones adicionales, los geles biocompatibles biodegradables también representan compuestos presentes en formulaciones oftálmicamente aceptables divulgadas y descritas en el presente documento.

En algunas realizaciones, el agente potenciador de la viscosidad es un polímero basado en celulosa seleccionado entre goma de celulosa, alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, carboxialquilcelulosa o combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, el agente potenciador de la viscosidad es hidroxilalquilalquilcelulosa. En alguna realización, el agente potenciador de la viscosidad es hidroxipropilmetilcelulosa.

En determinadas realizaciones, la formulación de viscosidad potenciada se caracteriza por una transición de fase entre la temperatura ambiente y la temperatura corporal (incluyendo un individuo con fiebre grave, p.ej., hasta aproximadamente 42 °C). En algunas realizaciones, la transición de fase se produce a 1 °C por debajo de la temperatura corporal, a 2 °C por debajo de la temperatura corporal, a 3 °C por debajo de la temperatura corporal, a 4 °C por debajo de la temperatura corporal, a 6 °C por debajo de la temperatura corporal, a 8 °C por debajo de la temperatura corporal o a 10 °C por debajo de la temperatura corporal. En algunas realizaciones, la transición de fase se produce a aproximadamente 15 °C por debajo de la temperatura corporal, a aproximadamente 20 °C por debajo de la temperatura corporal o a aproximadamente 25 °C por debajo de la temperatura corporal. En realizaciones específicas, la temperatura de gelificación (Tgel) de una formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C o aproximadamente 30 °C. En determinadas realizaciones, la temperatura de gelificación (Tgel) de una formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente 35 °C o aproximadamente 40 °C. En la definición de temperatura corporal se incluye la temperatura corporal de un individuo sano o no sano, incluyendo un individuo con fiebre (hasta ~42 °C). En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son líquidas a aproximadamente temperatura ambiente y se administran a o aproximadamente a temperatura ambiente.

Los copolímeros de polioxipropileno y polioxietileno (p. ej., copolímeros tribloque de polioxietileno-polioxipropileno) forman geles termoendurecibles cuando se incorporan a soluciones acuosas. Estos polímeros tienen la capacidad de cambiar del estado líquido al estado de gel a temperaturas cercanas a la temperatura corporal, lo que permite formulaciones útiles que se aplican en el sitio ocular diana. La transición de fase de estado líquido a estado de gel depende de la concentración de polímero y los ingredientes en la solución.

En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 % o aproximadamente el 40 % del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 11 %, aproximadamente el 12%, aproximadamente el 13%, aproximadamente el 14%, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 16%, aproximadamente el 17%, aproximadamente el 18%, aproximadamente el 19%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 21 %, aproximadamente el 22 %, aproximadamente el 23 %, aproximadamente el 24 % o aproximadamente el 25 % del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible (p. ej., poloxámero 407) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 7,5 % del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible (p. ej., poloxámero 407) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 10% del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible (p. ej., poloxámero 407) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 11 % del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible (p. ej., poloxámero 407) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 12% del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible (p. ej., poloxámero 407) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 13% del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible (p. ej., poloxámero 407) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 14% del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible (p. ej., poloxámero 407) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 15% del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible (p. ej., poloxámero 407) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 16% del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible (p. ej., poloxámero 407) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 17% del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible (p. ej., poloxámero 407) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 18% del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible (p. ej., poloxámero 407) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 19% del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible (p. ej., poloxámero 407) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 20 % del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible (p. ej., poloxámero 407) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 21 % del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible (p. ej., poloxámero 407) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 23 % del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero termoendurecible (p. ej., poloxámero 407) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 25 % del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de agente espesante (p. ej., un agente gelificante) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 1 %, aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 10 % o aproximadamente el 15 % del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de agente espesante (p. ej., un agente gelificante) en cualquier formulación descrita en el presente documento es de aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 1 %, aproximadamente el 1,5 %, aproximadamente el 2 %, aproximadamente el 2,5 %, aproximadamente el 3 %, aproximadamente el 3,5 %, aproximadamente el 4 %, aproximadamente el 4,5 % o aproximadamente el 5 % del peso total de la formulación.

En una realización alternativa, el termogel es un copolímero tribloque de PEG-PLGA-PEG (Jeong et al, Nature (1997), 388: 860-2; Jeong etal, J. Control. Release (2000), 63: 155-63; Jeong etal, Adv. Drug Delivery Rev. (2002), 54: 37-51). El polímero muestra un comportamiento de sol-gel en una concentración de aproximadamente el 5 % p/p a aproximadamente el 40 % p/p. Dependiendo de las propiedades deseadas, la relación molar de lactida/glicolida en el copolímero de PLGA varía de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1. Los copolímeros resultantes son solubles en agua y forman un líquido que fluye libremente a temperatura ambiente, pero forman un hidrogel a temperatura corporal. Un copolímero tribloque de PEG-PLGA-PEG disponible en el mercado es RESOMER RGP t50106 fabricado por Boehringer Ingelheim. Este material está compuesto por un copolímero de PLGA de 50:50 de poli(DL-lactida-co-glicolida) y tiene un 10 % p/p de PEG y tiene un peso molecular de aproximadamente 6000.

Los poliésteres termoplásticos biodegradables adicionales incluyen AtriGel® (proporcionado por Atrix Laboratories, Inc.) y/o los divulgados, p.ej., en las patentes de Estados Unidos N.° 5.324.519; 4.938.763; 5.702.716; 5.744.153; y 5.990.194; en donde el poliéster termoplástico biodegradable adecuado se divulga como un polímero termoplástico. Los ejemplos de poliésteres termoplásticos biodegradables adecuados incluyen polilactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, copolímeros de los mismos, terpolímeros de los mismos y cualquier combinación de los mismos. En algunas de dichas realizaciones, el poliéster termoplástico biodegradable adecuado es una polilactida, una poliglicolida, un copolímero de las mismas, un terpolímero de las mismas o una combinación de las mismas. En una realización, el poliéster termoplástico biodegradable es 50/50 de poli(DL-lactida-co-glicolida) que tiene un grupo carboxi terminal; está presente en de aproximadamente el 30 % en peso a aproximadamente el 40 % en peso de la composición; y tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 23.000 a aproximadamente 45.000. De manera alternativa, en otra realización, el poliéster termoplástico biodegradable es 75/25 poli (DL-lactida-co-glicolida) sin un grupo carboxi terminal; está presente en de aproximadamente el 40 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso de la composición; y tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 24.000. En realizaciones adicionales o alternativas, los grupos terminales de la poli(DL-lactida-co-glicolida) son hidroxilo, carboxilo o éster dependiendo del método de polimerización. La policondensación de ácido láctico o glicólico proporciona un polímero con grupos hidroxilo y carboxilo terminales. La polimerización por apertura de anillo de los monómeros cíclicos de lactida o glicolida con agua, ácido láctico o ácido glicólico proporciona polímeros con los mismos grupos terminales. Sin embargo, la apertura del anillo de los monómeros cíclicos con un alcohol monofuncional tal como metanol, etanol o 1-dodecanol proporciona un polímero con un grupo hidroxilo y un grupo terminal éster. La polimerización por apertura de anillo de los monómeros cíclicos con un diol tal como 1,6-hexanodiol o polietilenglicol proporciona un polímero con solo grupos hidroxilo terminales.

Dado que los sistemas poliméricos de geles termoendurecibles se disuelven más completamente a temperaturas reducidas, los métodos de solubilización incluyen añadir la cantidad requerida de polímero a la cantidad de agua que se utilizará a temperaturas reducidas. Generalmente, después de humedecer el polímero mediante agitación, la mezcla se tapa y se coloca en una cámara fría o en un recipiente termostático a aproximadamente 0-10 °C para disolver el polímero. La mezcla se agita o se sacude para provocar una disolución más rápida del polímero de gel termoendurecible. El agente oftálmico y diversos aditivos tales como tampones, sales y conservantes se añaden y se disuelven posteriormente. En algunos casos, el agente farmacéutico se suspende si es insoluble en agua. El pD se modula mediante la adición de agentes tamponantes apropiados.

Composición de antagonista muscarínico en pomada oftálmica

Una pomada es una preparación semisólida, viscosa y homogénea, más comúnmente un aceite graso y espeso (por ejemplo, 80 % de aceite - 20 % de agua) con una alta viscosidad, destinado a la aplicación externa en la piel o las membranas mucosas. Las pomadas tienen un número de agua que define la cantidad máxima de agua que contiene. Se usan como emolientes o para la aplicación de principios activos sobre la piel con fines protectores, terapéuticos o profilácticos y cuando se desea cierto grado de oclusión. Las pomadas se usan por vía tópica en varias superficies corporales. Estas incluyen la piel y las membranas mucosas del ojo (una pomada ocular), la vulva, el ano y la nariz.

El vehículo de una pomada se conoce como base de pomada. La elección de una base depende de la indicación clínica de la pomada. Los diferentes tipos de bases de pomada son: bases hidrocarbonadas, p. ej., parafina dura, parafina blanda, cera microcristalina y ceresina; bases de absorción, p. ej., lanolina, cera de abeja; bases solubles en agua, p. ej., macrogoles 200, 300, 400; bases emulsionantes, p. ej., cera emulsionante, cetrimida; aceites vegetales, p. ej., aceite de oliva, aceite de coco, aceite de sésamo, aceite de almendras y aceite de cacahuete.

Las pomadas se formulan usando bases hidrófobas, hidrófilas o emulsionantes en agua para proporcionar preparaciones que son inmiscibles, miscibles o emulsionables con las secreciones de la piel. En algunas realizaciones, también se derivan de bases hidrocarbonadas (grasas), de absorción, eliminables con agua o solubles en agua. Los agentes activos se dispersan en la base y luego se dividen después de la penetración del fármaco en los sitios diana (por ejemplo, membranas, pieles, etc.).

La presente divulgación reconoce que a veces es difícil incorporar a la pomada un fármaco de baja concentración con suficiente uniformidad entre una y otra dosis para tratar eficazmente un trastorno o enfermedad. En algunas realizaciones, poli(etilenglicoles), aceites de ricino polietoxilados (Cremophor®EL), alcoholes que tienen de 12 a 20 átomos de carbono o una mezcla de dos o más de dichos componentes son excipientes eficaces para dispersar y/o disolver cantidades eficaces de fármacos oftálmicos, en particular de ascomicinas y derivados de estaurosporina, en una base de pomada, en particular en una base de pomada que comprende sustancialmente componentes oleaginosos e hidrocarbonados, y que las pomadas resultantes son excelentemente toleradas por la piel y el tejido ocular.

La presente divulgación reconoce además que los fármacos oftálmicos, tales como un antagonista muscarínico (p. ej., atropina o sus sales farmacéuticamente aceptables), incorporados en las composiciones de pomada descritas en el presente documento se dirigen a la coroides y/o la retina en un paciente cuando las composiciones se administran por vía tópica en la superficie ocular, en particular a la esclerótica de dicho paciente. En algunas realizaciones, una composición de pomada oftálmica incluye un fármaco oftálmico, una base de pomada y un agente para dispersar y/o disolver dicho fármaco en la base de pomada, seleccionado entre un poli(etilenglicol), un aceite de ricino polietoxilado, un alcohol que tiene de 12 a 20 átomos de carbono y una mezcla de dos o más de dichos componentes.

En algunas realizaciones, las bases de pomada incluyen bases de aceite y grasa oftálmicamente aceptables, tales como cera natural, p. ej., cera de abeja blanca y amarilla, cera de carnauba, cera de lana (lanolina), lanolina purificada, lanolina anhidra; cera de petróleo, p. ej., parafina dura, cera microcristalina; hidrocarburos, p. ej., parafina líquida, parafina blanda blanca y amarilla, vaselina blanca, vaselina amarilla; o combinaciones de los mismos.

Las bases de aceite y grasa mencionadas anteriormente se describen con más detalle, por ejemplo, en la Farmacopea Británica, Edición 2001, o en la Farmacopea Europea, 3a Edición.

En algunas realizaciones, la base de pomada está presente en cantidades de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 95, preferentemente del 70 al 90 % en peso basado en el peso total de la composición.

Una base de pomada preferida comprende una combinación de una o más de una o más ceras naturales como las indicadas anteriormente, preferentemente cera de lana (lanolina), y uno o más hidrocarburos como los indicados anteriormente, preferentemente una parafina blanda o una vaselina, más preferentemente en combinación con parafina líquida.

Una realización especial de la base de pomada mencionada anteriormente comprende, p. ej., de 5 a 17 partes en peso de grasa de lana y de 50 a 65 partes en peso de vaselina blanca así como de 20 a 30 partes en peso de parafina líquida.

En algunas realizaciones, el agente para dispersar y/o disolver el fármaco oftálmico en la base de pomada se selecciona entre un poli(etilenglicol), un aceite de ricino polietoxilado, un alcohol que tiene de 12 a 20 átomos de carbono y una mezcla de dos o más de dichos componentes. El agente se usa preferentemente en cantidades del 1 al 20 por ciento, más preferentemente del 1 al 10 por ciento en peso de la composición oftálmica semisólida completa.

Los alcoholes que tienen de 12 a 20 átomos de carbono incluyen particularmente alcohol estearílico (C18H37OH), alcohol cetílico (C16H33OH) y mezclas de los mismos. Se prefieren los llamados alcoholes cetoestearílicos, mezclas de alcoholes sólidos que consisten sustancialmente en alcohol estearílico y cetílico y que comprenden preferentemente no menos del 40 por ciento en peso de alcohol estearílico y una suma de alcohol estearílico y alcohol cetílico que asciende a al menos el 90 por ciento en peso, y composiciones que comprenden no menos del 80 por ciento en peso de alcohol cetilestearílico y un emulsionante, en particular cetoestearil sulfato sódico y/o lauril sulfato sódico, preferentemente en cantidades no inferiores al 7 por ciento en peso de emulsionante.

Los aceites de ricino polietoxilados son productos de reacción de aceites de ricino naturales o hidrogenados y etilenglicol. En algunos casos, dichos productos se obtienen de manera conocida, p. ej., por reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado o fracciones del mismo con óxido de etileno, p. ej., en una relación molar de aproximadamente 1:30 a aproximadamente 1:60, con eliminación opcional de los componentes de polietilenglicol libre del producto, p. ej., de acuerdo con los métodos descritos en German Auslegeschriften 1.182.388 y 1.518.819. Especialmente adecuado y preferido es un producto disponible en el mercado con el nombre comercial Cremophor®EL que tiene un peso molecular (por osmometría de vapor) = aprox. 1630, un N.° de saponificación = aprox. 65-70, un N.° de ácido = aprox. 2, un N.° de yodo = aprox. 28-32 y un nD 25 = aprox.1.471. También es adecuado para su uso en esta categoría, por ejemplo, Nikkol®HCO-60, un producto de reacción de aceite de ricino hidrogenado y óxido de etileno que presenta las siguientes características: N.° de ácido = aprox. 0,3; N.° de saponificación = aprox. 47,4; valor de hidroxi = aprox. 42,5. pH (5 %) = aprox. 4,6; Color APHA = aprox. 40; p.f. = aprox. 36,0°C; Punto de congelación = aprox. 32,4 °C; Contenido de H2O (%, KF) = aprox. 0,03.

Los poli(etilenglicoles) se usan en algunas realizaciones como agente para dispersar y/o disolver el fármaco oftálmico en la base de pomada de acuerdo con la presente divulgación. Los poli(etilenglicol) adecuados son normalmente mezclas de compuestos poliméricos de fórmula general H-(OCH2—CH2)nOH, en donde el índice n varía normalmente de 4 a 230 y el peso molecular medio entre aproximadamente 200 y aproximadamente 10000. Preferentemente, n es un número de aproximadamente 6 a aproximadamente 22 y el peso molecular medio entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1000, más preferentemente n varía de aproximadamente 6 a aproximadamente 13 y el peso molecular medio de aproximadamente 300 a aproximadamente 600, de la manera más preferente n tiene un valor de aproximadamente 8,5 a aproximadamente 9 y el peso molecular relativo es de aproximadamente 400. Los poli(etilenglicoles) adecuados están fácilmente disponibles en el mercado, por ejemplo, los poli(etilenglicoles) que tienen un peso molecular medio de aproximadamente 200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000, 6000, 8000 y 10000.

Los poli(etilenglicoles), en particular los tipos preferidos descritos en el párrafo anterior, se usan preferentemente en cantidades del 1 al 10, más preferentemente del 1 al 5 por ciento en peso de la composición oftálmica semisólida completa.

Una realización especialmente preferida de las composiciones de acuerdo con la presente divulgación comprende un agente para dispersar y/o disolver el fármaco en la base de pomada que se selecciona de entre poli(etilenglicol), un aceite de ricino polietoxilado y preferentemente una mezcla de dichos componentes.

Viscosidad del gel/pomada

En algunas realizaciones, la composición tiene una viscosidad Brookfield RVDV de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 300.000 cps a aproximadamente 20 °C y una velocidad de cizalla de 1s-1. En algunas realizaciones, la composición tiene una viscosidad Brookfield RVDV de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 200.000 cps a aproximadamente 20 °C y una velocidad de cizalla de 1s-1. En algunas realizaciones, la composición tiene una viscosidad Brookfield RVDV de aproximadamente 50.000 a aproximadamente 150.000 cps a aproximadamente 20 °C y una velocidad de cizalla de 1s-1. En algunas realizaciones, la composición tiene una viscosidad Brookfield RVDV de aproximadamente 70.000 a aproximadamente 130.000 cps a aproximadamente 20 °C y una velocidad de cizalla de 1s-1. En algunas realizaciones, la composición tiene una viscosidad Brookfield RVDV de aproximadamente 90.000 a aproximadamente 110.000 cps a aproximadamente 20 °C y una velocidad de cizalla de 1s-1.

En algunas realizaciones, la formulación en gel oftálmico contiene un agente potenciador de la viscosidad suficiente para proporcionar una viscosidad de entre aproximadamente 500 y 1.000.000 centipoises, entre aproximadamente 750 y 1.000.000 centipoises; entre aproximadamente 1000 y 1.000.000 centipoises; entre aproximadamente 1000 y 400.000 centipoises; entre aproximadamente 2000 y 100.000 centipoises; entre aproximadamente 3000 y 50.000 centipoises; entre aproximadamente 4000 y 25.000 centipoises; entre aproximadamente 5000 y 20.000 centipoises; o entre aproximadamente 6000 y 15.000 centipoises. En algunas realizaciones, la formulación en gel oftálmico contiene un agente potenciador de la viscosidad suficiente para proporcionar una viscosidad de entre aproximadamente 50.0000 y 1.000.000 centipoises.

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento son composiciones viscosas a temperatura corporal. En algunas realizaciones, las composiciones viscosas contienen de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 25 % de un agente potenciador de la viscosidad (p. ej., componentes gelificantes tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). En algunas realizaciones, las composiciones viscosas contienen de aproximadamente el 14 % a aproximadamente el 22 % de un agente potenciador de la viscosidad (p. ej., componentes gelificantes tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). En algunas realizaciones, las composiciones viscosas contienen de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 21 % de un agente potenciador de la viscosidad (p. ej., componentes gelificantes tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). En algunas realizaciones, una composición oftálmica viscosa descrita en el presente documento proporciona una viscosidad aparente de aproximadamente 100.000 cP a aproximadamente 1.000.000 cP. En algunas realizaciones, una composición oftálmica viscosa descrita en el presente documento proporciona una viscosidad aparente de aproximadamente 150.000 cP a aproximadamente 500.000 cP. En algunas realizaciones, una composición oftálmica viscosa descrita en el presente documento proporciona una viscosidad aparente de aproximadamente 250.000 cP a aproximadamente 500.000 cP. En algunas de dichas realizaciones, una composición oftálmica viscosa es un líquido a temperatura ambiente y se gelifica aproximadamente entre la temperatura ambiente y la temperatura corporal (incluyendo un individuo con fiebre grave, p.ej., hasta aproximadamente 42 °C). En algunas realizaciones, una composición oftálmica viscosa se administra como monoterapia para el tratamiento de una enfermedad o afección oftálmica descrita en el presente documento.

En algunas realizaciones, la viscosidad de las formulaciones en gel presentadas en el presente documento se mide por cualquier medio descrito. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se usa un viscosímetro de placa cónica LVDV-II+CP y un husillo cónico CPE-40 para calcular la viscosidad de la formulación en gel descrita en el presente documento. En otras realizaciones, se usa un viscosímetro Brookfield (husillo y copa) para calcular la viscosidad de la formulación en gel descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, los intervalos de viscosidad a los que se hace referencia en el presente documento se miden a temperatura ambiente. En otras realizaciones, los intervalos de viscosidad a los que se hace referencia en el presente documento se miden a la temperatura corporal (por ejemplo, a la temperatura corporal promedio de un ser humano sano).

Uniformidad de una y otra dosis del gel/pomada

Los geles oftálmicos típicos se envasan en frascos de colirio y se administran como gotas. Por ejemplo, una sola administración (es decir, una sola dosis) de un gel oftálmico incluye una sola gota, dos gotas, tres gotas o más en los ojos del paciente. Además, las pomadas oftálmicas típicas se envasan en tubos u otros recipientes comprimibles con una boquilla dispensadora a través de la cual se administran tiras de la pomada. Por ejemplo, una sola administración (es decir, una sola dosis) de una pomada oftálmica incluye una sola tira o múltiples tiras en los ojos del paciente. En algunas realizaciones, una dosis del gel oftálmico descrito en el presente documento es una gota de la composición de gel del frasco de colirio. En algunas realizaciones, una dosis de pomada oftálmica es una tira de la composición de pomada dispensada a través de la boquilla de un tubo de dispersión.

En algunos casos, las descritas en el presente documento incluyen composiciones en gel oftálmico que proporcionan concentraciones uniformes entre una y otra dosis. En algunos casos, la concentración uniforme entre una y otra dosis no presenta variaciones significativas de contenido de fármaco de una dosis a otra. En algunos casos, la concentración uniforme entre una y otra dosis proporciona un contenido de fármaco consistente de una dosis a otra.

En algunos casos, las descritas en el presente documento incluyen composiciones en pomada oftálmica que proporcionan concentraciones uniformes entre una y otra dosis. En algunos casos, la concentración uniforme entre una y otra dosis no presenta variaciones significativas de contenido de fármaco de una dosis a otra. En algunos casos, la concentración uniforme entre una y otra dosis proporciona un contenido de fármaco consistente de una dosis a otra.

Métodos de tratamiento

En el presente documento se divulgan métodos para detener el desarrollo de la miopía administrando al ojo de un individuo que lo necesite una cantidad eficaz de una composición oftálmica como se ha descrito anteriormente. También se divulgan en el presente documento métodos para prevenir el desarrollo de la miopía administrando al ojo de un individuo que lo necesite una cantidad eficaz de una composición oftálmica como se ha descrito anteriormente.

En algunas realizaciones, las formulaciones acuosas oftálmicas descritas en el presente documento se envasan en frascos de colirio y se administran como gotas. Por ejemplo, una sola administración (es decir, una sola dosis) de una formulación acuosa oftálmica incluye una sola gota, dos gotas, dos gotas, tres gotas o más en los ojos del paciente. En algunas realizaciones, las formulaciones de gel oftálmico descritas en el presente documento se envasan en frascos de colirio y se administran como gotas. Por ejemplo, una sola administración (es decir, una sola dosis) de un gel oftálmico incluye una sola gota, dos gotas, tres gotas o más en los ojos del paciente. En algunas realizaciones, las formulaciones en pomada oftálmica descritas en el presente documento se envasan en tubos u otros recipientes comprimibles con una boquilla dispensadora a través de la cual se administran tiras de la pomada. Por ejemplo, una sola administración (es decir, una sola dosis) de una pomada oftálmica incluye una sola tira o múltiples tiras en los ojos del paciente. En algunas realizaciones, una dosis de la formulación acuosa oftálmica descrita en el presente documento es una gota de la composición acuosa del frasco de colirio. En algunas realizaciones, una dosis del gel oftálmico descrito en el presente documento es una gota de la composición de gel del frasco de colirio. En algunas realizaciones, una dosis de pomada oftálmica es una tira de la composición de pomada dispensada a través de la boquilla de un tubo de dispersión.

En algunas realizaciones del método divulgado, la composición oftálmica se almacena por debajo de la temperatura ambiente antes del primer uso. En algunas realizaciones del método divulgado, la composición oftálmica se almacena a entre aproximadamente 2 °C y aproximadamente 10 °C antes del primer uso. En algunas realizaciones del método divulgado, la composición oftálmica se almacena a aproximadamente 2 °C, aproximadamente 3 °C, aproximadamente 4 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 6 °C, aproximadamente 7 °C, aproximadamente 8 °C, aproximadamente 9 °C o aproximadamente 10 °C antes del primer uso. En algunas realizaciones del método divulgado, la composición oftálmica se almacena a entre aproximadamente 4 °C y aproximadamente 8 °C antes del primer uso.

En algunas realizaciones del método divulgado, la composición oftálmica se almacena a temperatura ambiente después del primer uso. En algunas realizaciones del método divulgado, la composición oftálmica se almacena a entre aproximadamente 16 °C y aproximadamente 26 °C después del primer uso. En algunas realizaciones del método divulgado, la composición oftálmica se almacena a aproximadamente 16 °C, aproximadamente 17 °C, aproximadamente 18 °C, aproximadamente 19 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 21 °C, aproximadamente 22 °C, aproximadamente 23 °C, aproximadamente 24 °C, aproximadamente 25 °C o aproximadamente 26 °C después del primer uso.

En algunas realizaciones, las formulaciones acuosas oftálmicas se administran de la siguiente manera: se tira hacia abajo del párpado inferior del ojo al que se va a administrar y se aplica una cantidad predeterminada de la formulación acuosa (p. ej., 1-3 gotas) en el interior del párpado. La punta oftálmica del mecanismo dispensador no toca ninguna superficie para evitar contaminación y/o lesiones.

En algunas realizaciones, las formulaciones en gel oftálmico se administran de la siguiente manera: se tira hacia abajo del párpado inferior del ojo al que se va a administrar y se aplica una cantidad predeterminada de gel (p. ej., 1-3 gotas) en el interior del párpado. La punta oftálmica del mecanismo dispensador no toca ninguna superficie para evitar contaminación y/o lesiones.

En algunas realizaciones, las formulaciones en pomada oftálmica se administran de la siguiente manera: se tira hacia abajo del párpado inferior del ojo al que se va a administrar y se aplica una pequeña cantidad de pomada (aproximadamente 0,635 cm (0,25 pulgadas)) en el interior del párpado. La punta oftálmica del mecanismo dispensador no toca ninguna superficie para evitar contaminación y/o lesiones.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica se administra a intervalos de tiempo predeterminados durante un período de tiempo prolongado. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se administra una vez al día. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se administra en días alternos. En algunas realizaciones, la composición oftálmica se administra durante 1 semana, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años, 6 años, 7 años, 8 años, 9 años, 10 años, 11 años o 12-15 años.

En algunas realizaciones, la composición oftálmica se administra en dosis que tienen una variación de la concentración de agente oftálmico entre una y otra dosis de menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 % o menos del 5 %.

El número de veces que se administra una composición a un individuo que la necesita depende del criterio del profesional médico, el trastorno, la gravedad del trastorno y la respuesta del individuo a la formulación. En algunas realizaciones, una composición divulgada en el presente documento se administra una vez a un individuo que lo necesita con una afección aguda leve. En algunas realizaciones, una composición divulgada en el presente documento se administra más de una vez a un individuo que lo necesita con una afección aguda moderada o grave. En el caso en el que la condición del paciente no mejora, a discreción del médico, la administración de un agente oftálmico se administra de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, que incluye a lo largo de la vida del paciente para mejorar o controlar o limitar de otro modo los síntomas de la enfermedad o afección del paciente.

En el caso en el que la condición del paciente no mejora, a discreción del médico, la administración del agente oftálmico se administra de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, que incluye a lo largo de la vida del paciente para mejorar o controlar o limitar de otro modo los síntomas de la enfermedad o afección del paciente.

En el caso en el que el estado del paciente no mejora, a discreción del médico, la administración del agente oftálmico se administra de forma continua; como alternativa, la dosis de fármaco que se administra se reduce temporalmente o se suspende temporalmente durante un período de tiempo determinado (es decir, un "reposo farmacológico"). La duración del reposo farmacológico varía entre 2 días y 1 año, incluyendo solamente a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días y 365 días. La reducción de la dosis durante un reposo farmacológico es del 10 %-100 %, incluyendo tan solo a modo de ejemplo el 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % y 100 %.

Una vez se ha producido la mejora de las condiciones oftálmicas del paciente, se administra una dosis de agente oftálmico de mantenimiento, si fuese necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se reducen opcionalmente, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se conserva la enfermedad, trastorno o afección mejorada. En determinadas realizaciones, los pacientes requieren un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.

La cantidad de agente oftálmico que corresponderá a dicha cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la enfermedad y su gravedad, de acuerdo con las circunstancias particulares que rodeen el caso, incluyendo, p. ej., el agente oftálmico específico que se administre, la vía de administración, la afección que se está tratando, el área diana que se está tratando y el sujeto o huésped que se está tratando. La dosis deseada se presenta en una sola dosis o en dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un corto período de tiempo) o a intervalos apropiados.

En algunas realizaciones, la administración inicial es un agente oftálmico particular y la administración subsiguiente una formulación o agente oftálmico diferente.

Kits/artículos de fabricación

La divulgación también proporciona kits para prevenir o detener el desarrollo de la miopía. Dichos kits generalmente comprenderán una o más de las composiciones oftálmicas divulgadas en el presente documento e instrucciones para usar el kit. La divulgación también contempla el uso de una o más de las composiciones oftálmicas, en la fabricación de medicamentos para tratar, remitir, reducir o mejorar los síntomas de una enfermedad, disfunción o trastorno en un mamífero, tal como un ser humano que tiene, se sospecha que tiene o en riesgo de desarrollar miopía.

En algunas realizaciones, los kits incluyen un transportador, envase o recipiente que está compartimentado para recibir uno o más recipientes tales como viales, tubos y similares, incluyendo cada uno del recipiente o recipientes uno de los elementos separados que se usarán en un método descrito en el presente documento. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringas y tubos de ensayo. En otras realizaciones, los recipientes se forman a partir de varios materiales, tales como vidrio o plástico.

Los artículos de fabricación proporcionados en el presente documento contienen materiales de envasado. También se presentan en el presente documento materiales de envasado para su uso en el envasado de productos farmacéuticos. Véanse, p.ej., patentes de EE.UU. n.° 5.323.907, 5.052.558 y 5.033.252. Los ejemplos de materiales de envasado farmacéutico incluyen, pero sin limitación, frascos cuentagotas, tubos, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas, frascos y cualquier material de envasado adecuado para una formulación y un modo de administración y de tratamiento seleccionado. Se contempla una amplia gama de composiciones oftálmicas proporcionadas en el presente documento, así como varios tratamientos para cualquier enfermedad, trastorno o afección que se beneficie de la administración de liberación controlada de un agente oftálmico al ojo.

En algunas realizaciones, un kit incluye uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de diversos materiales (tales como enjuagues, toallitas y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y del usuario para el uso de una formulación descrita en el presente documento. Dichos materiales también incluyen etiquetas que enumeran los contenidos y/o instrucciones de uso y prospectos con instrucciones de uso. Un conjunto de instrucciones se incluye opcionalmente. En una realización adicional, una etiqueta se encuentra sobre o asociada al recipiente. En otra realización adicional más, una etiqueta está sobre un recipiente cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta se adhieren, moldean o graban en el recipiente; una etiqueta está asociada a un recipiente cuando está presente en un receptáculo o contenedor que también contiene al recipiente, p.ej., en forma de un prospecto. En otras realizaciones, se usa una etiqueta para indicar que los contenidos se van a usar para una aplicación terapéutica específica. En aún otra realización, una etiqueta también indica instrucciones para el uso de los contenidos, tal como en los métodos descritos en el presente documento.

En determinadas realizaciones, las composiciones oftálmicas se presentan en un dispositivo dispensador que contiene una o más formas de dosificación unitaria que contienen un compuesto proporcionado en el presente documento. En una realización adicional, el dispositivo dispensador va acompañado de instrucciones para la administración. En otra realización adicional más, el dispensador también va acompañado de una nota asociada al contenedor en la forma indicada por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, reflejando dicha nota la aprobación por el organismo de la forma del fármaco para la administración veterinaria o a seres humanos. En otra realización, dicha nota, por ejemplo, es el etiquetado aprobado por la Administración de fármacos y alimentos de los Estados Unidos para fármacos con receta o el prospecto de producto aprobado. En aún otra realización, las composiciones que contienen un compuesto proporcionado en el presente documento formulado en un transportador farmacéutico compatible también se preparan, se disponen en un recipiente adecuado y se marcan para el tratamiento de una afección indicada.

Ejemplos

Ejemplo 1 - Formulaciones oftálmicas

Las composiciones a modo de ejemplo para la preparación de formulaciones oftálmicas se describen en las tablas 1 8.

T l 1 - F rm l i n n l i n r in

T l 2 - F rm l i n n l i n lf r in

T l - F rm l i n n l i n lf r in

T l 4 - F rm l i n n rí l n r i n n l m i r in

T l - F rm l i n n rí l n r i n n l m i lf r in

T l - F rm l i n n l l l lf r in

T l 7 - F rm l i n n l rm n r i l lf r in

continuación

T l - F rm l i n n m lf r in

Ejemplo 2 - Preparación de una formulación en solución acuosa que contiene el 0,01 % de atropina en D2O

Solución madre al 1 %

En una solución de 100 ml, se añaden 1 gramo de atropina y 0,77 g de NaCl (y otros ingredientes/componentes preferentemente en su estado seco) junto con una cantidad suficiente para igualar 100 ml de agua deuterada estéril para inyección. La solución se mezcla en un vaso de precipitados de tamaño apropiado con una barra agitadora sobre una placa caliente hasta que todos los polvos sólidos se hayan disuelto y la solución se haya vuelto transparente sin partículas visibles. A continuación, se retira la barra agitadora y la solución se vierte en un frasco de filtro y se filtra al vacío a través de un filtro de membrana de polietersulfona de 0,22 micrómetros en un frasco estéril. La parte superior del filtro se retira del frasco de solución madre estéril y el frasco de solución madre se tapa para su almacenamiento con una tapa de frasco estéril.

Solución diluida al 0,01 %

Se combinaron 0,3 ml de la solución al 1 % con una cantidad suficiente para lograr un total de 30 ml de cloruro de sodio estéril al 0,9 % para inyección USP. La solución se mezcló a fondo. Se registró el pH de la solución. Se colocó un filtro de 0,22 micrómetros en la punta de la jeringa y la solución se dividió en alícuotas en recipientes estériles separados.

Ejemplo 3 - Preparación de una formulación en solución acuosa que contiene sulfato de atropina al 0,01 %

Solución madre al 1 %

En una solución de 100 ml, se añadieron 1 gramo de sulfato de atropina y 0,77 g de NaCl (y otros ingredientes/componentes preferentemente en su estado seco) junto con una cantidad suficiente para igualar 100 ml de agua estéril para inyección. La solución se mezcló en un vaso de precipitados de tamaño apropiado con una barra agitadora sobre una placa caliente hasta que todos los polvos sólidos se disolvieron y la solución se volvió transparente sin partículas visibles. A continuación, se retiró la barra agitadora y la solución se vertió en un frasco de filtro y se filtró al vacío a través de un filtro de membrana de polietersulfona de 0,22 micrómetros en un frasco estéril. Se quitó la parte superior del filtro del frasco de solución madre estéril y el frasco de solución madre se tapó para su almacenamiento con una tapa de frasco estéril.

Solución diluida al 0,01 %

Ejemplo 4 - Análisis de estabilidad

Se prepararon cinco soluciones de sulfato de atropina al 0,01 % a partir de la solución madre de sulfato de atropina al 1 % (preparación como se describe en el ejemplo 2). El pH de las cinco soluciones fue 5,87, 5,97, 5,90, 6,24 y 6,16 para las soluciones 1-5, respectivamente. Cada solución se mezcló a fondo. Se colocó un filtro de 0,22 micrómetros en la punta de la jeringa y la solución se dividió en alícuotas en recipientes estériles separados de acuerdo con la tabla 9.

Tabla 9. Es uema de llenado de reci ientes

A continuación, las muestras se almacenaron en diferentes condiciones para el análisis de estabilidad. Las muestras se analizaron en diferentes puntos de tiempo hasta 2 meses. Las condiciones de almacenamiento incluyen: 40 °C con un 75 % de humedad relativa (HR) (las muestras se transfirieron desde una condición de 2 a 8 °C después de 3 días), 25 °C con un 60 % de HR y 60 °C. Los puntos de tiempo fueron 1 semana, 2 semanas, 1 mes y 2 meses. En cada punto de tiempo, se retiraron un cuentagotas de plástico (plástico LDPE) y un vial de vidrio de cada una de las condiciones almacenadas y se permitió que se equilibraran con las condiciones ambientales. Una vez equilibrados, tanto el cuentagotas de plástico como los viales de vidrio se invirtieron 3 veces. La solución en los cuentagotas se transfirió a un vial de HPLC en forma de gota a través del cuentagotas. La solución del vial de vidrio se dividió en alícuotas en un vial de HPLC usando una pipeta Pasteur de vidrio. A continuación, se analizó la pureza y la potencia de las muestras usando el método UPLC que se enumera en la tabla 10.

Tabla 10. Parámetros del método UPLC

La tabla 11 enumera los datos de estabilidad para las soluciones de sulfato de atropina al 0,01 %.

T l 11. D ili r l i n lf r in l 1

continuación

1 Las muestras a 25 °C y a 60 °C se extrajeron a los 15 días, las muestras a 40 °C se extrajeron a los 11 días. 2 Las muestras a 25 °C y a 60 °C se extrajeron a los 28 días, las muestras a 40 °C se extrajeron a los 24 días. 3 Las muestras a 25 °C y a 60 °C se extrajeron a los 46 días.

Se observó un cambio en el pH de las soluciones de sulfato de atropina al 0,01 % durante el transcurso del estudio de estabilidad. Los cuentagotas de plástico (LDPE) mantuvieron el pH a aproximadamente 6,2 cuando se almacenaron a 25 °C durante 2 meses. Sin embargo, al mismo tiempo, el pH de la atropina al 0,01 % aumentó a 7,2 cuando se almacenó en viales de vidrio. Adicionalmente, cuando se almacenaron a temperaturas elevadas (p. ej., 40 °C y 60 °C), el pH en los cuentagotas de plástico (LDPE) se redujo a aproximadamente 4-5, mientras que el pH se mantuvo en aproximadamente 7,2 cuando se almacenó en los viales de vidrio.

También hubo una diferencia significativa en la tasa de degradación del sulfato de atropina (0,01 %) cuando se almacenó en cuentagotas de plástico (LDPE) en comparación con los viales de vidrio de tipo I. Sin embargo, en ambos recipientes hubo un aumento de una sustancia relacionada de elución temprana en el tiempo de retención relativo (RRT) = 0,87-0,89. En algunos casos, esta sustancia relacionada de elución temprana se denomina degradante primario. En algunos casos, el degradante primario se denomina a un RRT de 0,87-0,89. Es probable que esta sustancia relacionada sea el primer parámetro en incumplir la especificación, independientemente del recipiente. La cantidad de esta sustancia relacionada se rastreó en cada punto de tiempo y se enumera en la tabla 12.

T l 12. Ár l rin i l i r i n r lf r in l 1 RRT 7-

continuación

Las predicciones de vida útil basadas en Arrhenius se calcularon usando los datos de sustancias relacionadas de la tabla 12. Estas predicciones se basan en la suposición de que la degradación es de primer orden (lineal). Estas predicciones se ilustran en las Figs. 1 y 2. La Fig. 1 muestra la predicción de la vida útil de una solución de sulfato de atropina al 0,01 % con un degradante primario a un RRT de 0,87-0,89 y un n.m.t. del 0,5 % de área, basado en datos obtenidos de muestras almacenadas a 25 °C y 40 °C. El intervalo de pH de la solución de sulfato de atropina es de 5,9-6,2. La Fig. 2 muestra la predicción de la vida útil de una solución de sulfato de atropina al 0,01 % con un degradante primario a un RRT de 0,87-0,89 y un n.m.t. del 0,5 % de área, basado en datos obtenidos de muestras almacenadas a 25 °C y 60 °C. El intervalo de pH de la solución de sulfato de atropina es de 5,9-6,2.

Ejemplo 5 - Análisis de muestra de sulfato de atropina al 1 % (Bausch Lomb)

La muestra de sulfato de atropina al 1 % se obtuvo de Bausch Lomb (Lote 198421). Para comparar, se determinó el pH del medicamento de sulfato de atropina al 1 % en la solución pura, así como en una muestra que se diluyó a la concentración nominal actual (sulfato de atropina al 0,01 %) usando el vehículo. Adicionalmente, se diluyó una muestra a la concentración nominal con el diluyente del método. Ambas muestras diluidas a la concentración nominal se analizaron mediante el método RP-UPLC (tabla 10). Los resultados se enumeran en la tabla 13.

T l 1 . H r z l m r lf r in B h L m

Ejemplo 6 - Uniformidad de dosis (10 dosis)

Para evaluar la uniformidad entre una y otra dosis, los frascos cuentagotas que contienen la composición acuosa oftálmica se almacenan en posición vertical durante un período de tiempo predeterminado (por ejemplo, 12 horas) antes del comienzo de la prueba. Para simular la dosificación recomendada del producto, se dispensan 10 gotas de la composición acuosa de cada frasco a intervalos de tiempo predeterminados (por ejemplo, consecutivamente, cada 1 minuto, cada 10 minutos, cada hora o cada 24 horas). Todas las gotas se dispensan en viales de vidrio tarados, se tapan y se almacenan a temperatura ambiente hasta su análisis. Las concentraciones de atropina en las gotas extraídas se determinan usando un método de HPLC de fase inversa.

Ejemplo 7 - Uniformidad de dosis (5 dosis)

Para evaluar la uniformidad entre una y otra dosis, los frascos cuentagotas que contienen la composición acuosa oftálmica se almacenan en posición vertical durante un período de tiempo predeterminado (por ejemplo, 12 horas) antes del comienzo de la prueba. Para simular la dosificación recomendada del producto, se dispensan 5 gotas de la composición acuosa de cada frasco a intervalos de tiempo predeterminados (por ejemplo, consecutivamente, cada 1 minuto, cada 10 minutos, cada hora o cada 24 horas). Todas las gotas se dispensan en viales de vidrio tarados, se tapan y se almacenan a temperatura ambiente hasta su análisis. Las concentraciones de atropina en las gotas extraídas se determinan usando un método de HPLC de fase inversa.

Ejemplo 8 - Uniformidad de dosis (2 dosis)

Para evaluar la uniformidad entre una y otra dosis, los frascos cuentagotas que contienen la composición acuosa oftálmica se almacenan en posición vertical durante un período de tiempo predeterminado (por ejemplo, 12 horas) antes del comienzo de la prueba. Para simular la dosificación recomendada del producto, se dispensan 2 gotas de la composición acuosa de cada frasco a intervalos de tiempo predeterminados (por ejemplo, consecutivamente, cada 1 minuto, cada 10 minutos, cada hora o cada 24 horas). Todas las gotas se dispensan en viales de vidrio tarados, se tapan y se almacenan a temperatura ambiente hasta su análisis. Las concentraciones de atropina en las gotas extraídas se determinan usando un método de HPLC de fase inversa.

Ejemplo 9 - Comparación de la estabilidad de formulación

Para este experimento se usaron de sulfato de atropina monohidratado (MP Bio; número de lote 7825K) y ácido trópico (Sigma Aldrich; número de lote STBD6457V). Se analizaron ocho formulaciones ilustradas en la tabla 14A a t=0, 2 semanas y 4 semanas. Se usó un método RP-HPLC para llevar a cabo el análisis.

Tabla 14A. Formulaciones de sulfato de atro ina

Los valores son % p/v. Las formulaciones se prepararon a escala de 100 ml en material de vidrio volumétrico. Los pD de la formulación 7 y la formulación 8 son 5,2 y 6,2, respectivamente. En algunos casos, el pD se calcula como pD = 0,4+pH*, donde pH* es el pH medido u observado de la solución formulada en una solución que contiene agua deuterada.

La tabla 14B ilustra los puntos de tiempo de análisis para las formulaciones enumeradas en la tabla 14A.

T l 14B. l n ri r l r f rm l i n lf r in

La tabla 15 ilustra los datos de pureza del sulfato de atropina asociados a cada una de las ocho formulaciones. La pureza se indica como porcentaje del área bajo la curva.

Tabla 15. Pureza del sulfato de atro ina como % de área

Se observó que se producía cierta interferencia cromatográfica al final del análisis (~27-32 minutos) para muchas de las muestras de estabilidad de t=4 semanas y, en algunos casos, se propone que esté relacionada con el sistema.

Después de cuatro semanas de almacenamiento a 60 °C, en algunos casos la concentración de sulfato de atropina tiene un impacto sobre la estabilidad de las formulaciones que contienen ácido acético a pH 4,2. Por ejemplo, la concentración de sulfato de atropina al 0,025 % p/v (formulación 2) mostró un aumento del 2,8 % en el % de pureza a pH 4,2 en comparación con la concentración de sulfato de atropina al 0,010 % p/v (formulación 1). Esta tendencia no se observó para las formulaciones de ácido acético a pH 4,8 (formulaciones 3 y 4); más bien se observó una disminución del 0,6 % en el % de pureza para las dosis más altas.

La tendencia de estabilidad dependiente de la dosis que se observó a pH=4,2 también se observó en las formulaciones que contenían ácido cítrico a pH 5,8 (formulaciones 5 y 6). Después de cuatro semanas de almacenamiento a 60 °C, hay aproximadamente un 14 % menos de degradación en las dosis más altas que la observada en la dosis más baja.

Tanto en las dosis altas como en las bajas, se observa una mayor degradación en las formulaciones que comienzan con un pH más alto. Esta degradación es predominantemente el crecimiento de ácido trópico. En algunos casos, la especie tamponante juega un papel en la degradación observada entre los diferentes valores de pH.

Los porcentajes de ácido trópico observados para cada una de las formulaciones a t=4 semanas y a 60 °C son los siguientes:

Formulación 1- El ácido trópico observado es el 0,54 %.

Formulación 2- El ácido trópico observado es el 0,93 %.

Formulación 3- El ácido trópico observado es el 1,58 %.

Formulación 4- El ácido trópico observado es el 3,03 %.

Formulación 5- El ácido trópico observado es el 29,13 %.

Formulación 6- El ácido trópico observado es el 16,84 %.

Formulación 7- El ácido trópico observado es el 1,07 %.

Formulación 8- El ácido trópico observado es el 4,03 %.

En algunas realizaciones, cambiar la fuente de agua a agua deuterada (D2O) tiene un impacto sobre la estabilización del crecimiento del pico de ácido trópi

la Fig. 4. Además, en la formulación que contiene ácido cítrico a pD 6,2 (formulación 8), el agua deuterada también estabiliza el sulfato de atropina, véase la Fig. 5.

La tabla 16 ilustra el ácido trópico como área bajo la curva para cada una de las ocho formulaciones. El ácido trópico es un degradante del sulfato de atropina. En algunos casos, se descubrió previamente que el límite de cuantificación, LDC, era del 0,05 % para el método RP-HPLC.

Tabla 16. Ácido tró ico como % de área

La tabla 17 ilustra el porcentaje de potencia de atropina en las ocho formulaciones.

T l 17. n i

Después de 4 semanas de almacenamiento, los valores de potencia observados aumentaron desde los puntos de tiempo t=0 y 2 semanas, con la excepción de las formulaciones 5 y 6 a 60 °C donde las potencias disminuyeron debido a la degradación. En algunos casos, estos valores de potencia están dentro del error del método HPLC, pero parecen tener una tendencia al alza. Se calculó el balance de masas para los datos a 60 °C y los resultados fueron consistentes en todas las formulaciones y niveles de degradación, aunque sesgados a la baja debido a los valores de potencia más altos de lo previsto a las 4 semanas, véase la figura 3.

La tabla 18 ilustra la estabilidad de pH o pD de las ocho formulaciones.

Tabla 18. Estabilidad de H/ D

continuación

Los valores en cursiva son valores de pD para una muestra deuterada. En algunas realizaciones, los pD de las muestras deuteradas son pD = pHlectura 0.4 (Glasoe, et al. "Use of glass electrodes to measure acidities in deuterium oxide" J. Physical Chem. 64(1): 188-190 (1960)).

A las dos temperaturas más bajas, los valores de pH en t=4 semanas están ligeramente elevados desde el punto de tiempo de t=2 semanas. Estos datos se generaron usando una nueva sonda de pH de vidrio. En algunos casos, las diferencias observadas se deben a las diferencias de la sonda o a variables adicionales tales como, por ejemplo, la antigüedad de los tampones estándar o los gradientes de temperatura en el entorno del laboratorio. La tendencia a la baja del pH para cada formulación con temperaturas crecientes a t=4 semanas es consistente con los datos anteriores y es consistente con el aumento en la cantidad de ácido trópico presente en la muestra de estabilidad.

Ejemplo 10-Determinación de vida útil y energía de activación

Se calculó la energía de activación para las ocho formulaciones divulgadas en el ejemplo 9 y se hizo una comparación con un estándar de referencia con las formulaciones 4-7.

La tabla 19 ilustra el cálculo de la energía de activación (Ea). El mínimo de Ea es de 17,8 Kcal/mol, el máximo de Ea es de 21,3 Kcal/mol y la media de Ea es de 19,5 Kcal/mol. La media es /- 3* desviación estándar. Las Figs. 6 y 7 ilustran la escasa correlación entre RS y ácido trópico con la formulación 4 y la formulación 7, respectivamente. Las Figs. 8 y 9 ilustran una correlación mejorada entre RS y ácido trópico con la formulación 5 y la formulación 6, respectivamente. A un pH inferior (p.ej., pH 4,8 o inferior), se observó una escasa correlación (formulación 4 y formulación 7). Esto se debió a una hidrólisis ralentizada y al aumento de rutas alternativas de degradación. A un pH superior (p. ej., pH 5,8 o superior), se observó una correlación mejorada o mejor (formulación 5 y formulación 6). Esto se debió a la hidrólisis de atropina como degradante principal. Cabe señalar que la energía de activación es para la degradación catalizada por ácido específico a ácido trópico, el producto de degradación predominante y el mecanismo de degradación que opera a un pH de 5,8 o superior.

Tabla 19. Energía de activación para sustancia relacionada total (RS) y ácido trópico.

RS totales Ácido trópico

1 Corr. escasa Corr. escasa

2 12,2 Corr. escasa

3 Corr. escasa 18,3

4 16,8 18,1

5 19,8 19,7

6 19,2 20,0

7 13,2 15,5

8 Corr. escasa 18,9

Media 16,2 18,4 Kcal/mol

Desv. est. 3,4 1,6

DER 21 % 9 %

La tabla 20 ilustra la tasa de formación de RS o ácido trópico por semana a 40 °C.

Tabla 20.

La tabla 21 ilustra la energía de activación y la vida útil predicha a 30 °C calculada basándose en la tabla 20. Se supone para el cálculo para el ácido trópico y las RS totales es del 5 % (vida útil).

Tabla 21A.

Tabla 21B.

A pD 6,2, la formulación deuterada (formulación 8) tiene una vida útil predicha de cerca de 2 años a 30 °C.

La tabla 22 ilustra la vida útil predicha a temperaturas de 40 °C, 30 °C, 25 °C y 2-8 °C para las formulaciones 4-8 para RS totales y ácido trópico, respectivamente.

Tabla 22

Ejemplo 11: Comparación de la estabilidad de formulación adicional

Sulfato de atropina monohidratado (MP Bio; número de lote 7825K) y ácido trópico (Sigma Aldrich; número de lote STBD6457V) se usaron para este experimento. Se analizaron trece formulaciones ilustradas en la tabla 23A. Las formulaciones 1-8 se analizaron a t=0, 2 semanas, 4 semanas y 8 semanas. Las formulaciones 9-13 se analizaron a t=0, 2 semanas y 4 semanas. Los valores de pH notificados en el presente documento son los valores de pH medidos obtenidos usando el medidor de pH de sobremesa Orion Dual Star pH/ISE de Thermo Scientific y la sonda de pH Orion Double Junction Micro S/N S01-18520 calibrados con estándares basados en H2O.

Tabla 23A. Formulaciones^ de sulfato de atro ina

Los valores son % p/v. Las formulaciones se prepararon a una escala de 100 ml en material de vidrio volumétrico y se cargaron en cuentagotas de LDPE. En algunos casos, el pD se calcula como pD = 0,4+pH*, donde pH* es el pH medido u observado de la solución formulada en una solución que contiene agua deuterada.

La tabla 23B ilustra los puntos de tiempo de análisis para las formulaciones enumeradas en la tabla 23A.

T l 2 B. l n ri r l r f rm l i n lf r in

La tabla 24A y la tabla 24B ilustran los datos de pureza del sulfato de atropina asociados a las formulaciones de sulfato de atropina. La pureza se indica como porcentaje del área bajo la curva. Las f y j indican la concentración alta o baja de sulfato de atropina monohidratado (0,01 % y 0,025 %). Las A y C indican las especies de tampón usadas, ácido acético y ácido cítrico respectivamente.

T l 24A. P r z l lf r in m r r f rm l i n n H2O

T l 24B. P r z l lf r in m r r f rm l i n n D2

continuación

La tabla 25A y la tabla 25B ilustran la formación de ácido trópico asociada a las formulaciones de sulfato de atropina. El ácido trópico es un degradante del sulfato de atropina y se indica como porcentaje del área bajo la curva. Se descubrió que el LDC era el 0,05 % para el método RP-HPLC. Las f y j indican la concentración alta o baja de sulfato de atropina monohidratado (0,01 % y 0,025 %). Las A y C indican las especies de tampón usadas, ácido acético y ácido cítrico, respectivamente.

T l 2 A. Á i r i m r r f rm l i n n H2

T l 2 B. Á i r i m r r f rm l i n n D2

continuación

La tabla 26A y la tabla 26B ilustran el porcentaje de potencia de atropina en las formulaciones. Las f y l indican la concentración alta o baja de sulfato de atropina monohidratado (0,01 % y 0,025 %). Las A y C indican las especies de tampón usadas, ácido acético y ácido cítrico respectivamente.

T l 2 A. P r n ni r f rm l i n n H2

T l 2 B. P r n n i r f rm l i n n D2

continuación

La tabla 27A y la tabla 27B ilustran la estabilidad de pH o pD para las formulaciones de sulfato de atropina. Las f y l indican la concentración alta o baja de sulfato de atropina monohidratado (0,01 % y 0,025 %). Las A y C indican las especies de tampón usadas, ácido acético y ácido cítrico respectivamente.

T l 27A. E ili H r f rm l i n n H2

T l 27B. E ili D r f rm l i n n D2

continuación

Ejemplo 12. Determinación de la vida útil y energía de activación para formulaciones de sulfato de atropina del ejemplo 11

Se calculó la energía de activación para las formulaciones de sulfato de atropina descritas en el ejemplo 11. Específicamente, las energías de activación se calcularon a partir del % total de sustancias relacionadas (RS) a 40 °C y 60 °C (cálculos de 2 puntos) y de la formación de ácido trópico a 40 °C y 60 °C (cálculos de 2 puntos). A continuación se promediaron estos valores. La tabla 28 ilustra el cálculo de la energía de activación. La tabla 29 ilustra la vida útil estimada a partir de la tasa de formación de % de RS y ácido trópico a 40 °C, respectivamente. La figura 10 ilustra las vidas útiles estimadas de las formulaciones en D2O y H2O.

Tabla 28. Ener ía de activación

Tabla 29. Vida útil estimada

continuación

La tabla 30 ilustra la vida útil predicha a temperaturas de 40 °C, 30 °C, 25 °C y 2-8 °C para las formulaciones 2-8 para RS totales y ácido trópico, respectivamente.

Tabla 30

continuación

Ejemplo 13 - Efecto del pH sobre la aceptación oftálmica en cobayas

A una cohorte de cobayas se le administran 50 |jl de formulaciones oftálmicas que tenían diferentes valores de pH descritos en el presente documento. Por ejemplo, se administran a los animales formulaciones oftálmicas que comprenden H2O o agua deuterada (por ejemplo, D2O). El comportamiento animal se registra a intervalos de tiempo predeterminados para evaluar la aceptación de las formulaciones oftálmicas.

Ejemplo 14 - Prueba de irritación ocular en conejo in vivo

Las composiciones a modo de ejemplo divulgadas en el presente documento se someten a una prueba de irritación ocular en conejos para evaluar su perfil de seguridad. La composición de prueba se pone a prueba para la prueba de irritación ocular en conejos de Nueva Zelanda (véase, por ejemplo, Abraham M H, et al., Draize rabbit eye test compatibility with eye irritation thresholds in humans: a quantitative structure-activity relationship analysis. Toxicol Sci. Diciembre de 2003; 76 (2): 384-91. Publicación electrónica, 26 de septiembre de 2003; véase también Gettings S D et al., A comparison of low volume, Draize and in vitro eye irritation test data. III. Surfactant-based formulations. Food Chem Toxicol. Marzo de 1998; 36(3): 209-31). El estudio implica la administración ocular única en el ojo derecho y el mismo volumen de su placebo en el ojo izquierdo de cada uno de los tres conejos. Los conejos se examinan inmediatamente y después de la instilación de las composiciones durante 4, 24, 48 y 72 horas después de la instilación para observar los signos/síntomas de irritación ocular, si los hubiera. Las composiciones de prueba no muestran signos de irritación en la córnea, el iris y la conjuntiva de los ojos de conejo.

Ejemplo 15 - Pruebas in vivo de una formulación acuosa oftálmica en cobayas

La miopía por privación de enfoque (FDM) se logra usando un protector de látex para cubrir un ojo. Para la miopía inducida por desenfoque, una máscara facial hecha de látex se mantuvo en su lugar con una banda elástica alrededor de la cabeza de los animales, dejando ambos ojos, la nariz, la boca y las orejas expuestos libremente. Una lente de 4,00 D está pegada a un marco de lente de plástico. A continuación, el marco de lente se une a la máscara facial alrededor de un ojo mediante un cierre de velcro de tela después de que el centro óptico de la lente se haya alineado con el centro de la pupila. La lente se quita y se limpia por ambos lados con una gasa humedecida con agua al menos una vez al día, y luego se vuelve a colocar en la máscara facial. Todos los animales se mantienen en un ciclo de iluminación de 12 h (500 Lux) y oscuridad de 12 h durante el período experimental

Una cohorte de cobayas de 3 semanas de edad se asigna aleatoriamente a FDM (una máscara facial que se usa monocularmente) o miopía inducida por desenfoque (una lente de -4,00 D que se usa monocularmente) y grupos de control. Los grupos de FDM se trataron con la formulación acuosa oftálmica, el transportador oftálmico (sin el agente oftálmico) o solo FDM. Los grupos de miopía inducida por desenfoque se trataron con la formulación acuosa oftálmica, el transportador oftálmico (sin el agente oftálmico) o solo con desenfoque. Los grupos de control se trataron con la formulación acuosa oftálmica, el transportador oftálmico (sin el agente oftálmico) o ningún tratamiento. Los parámetros biométricos oculares se miden en ambos ojos de animales individuales antes y a los 11 días de tratamiento.

Los parámetros biométricos (p. ej., refracción, curvatura corneal y componentes axiales del ojo) los mide un optometrista, ortoptista u oftalmólogo con la ayuda de un asistente de cuidado de animales durante el ciclo de luz (durante el día) después de la retirada de la máscara facial o la lente. El optometrista, ortoptista u oftalmólogo carece de información con respecto a las condiciones de tratamiento de cada animal.

La refracción se mide por retinoscopia después de que la pupila esté completamente dilatada mediante la administración tópica de clorhidrato de ciclopentolato al 1 %. Los resultados de la retinoscopia se registran como el valor medio de los meridianos horizontal y vertical.

La curvatura corneal se mide con un queratómetro modificado mediante la unión de una lente de 8 D sobre la superficie anterior del queratómetro. El queratómetro modificado mide un grupo de bolas de acero inoxidable con diámetros de 5,5 a 11,0 mm. Se registran tres lecturas para cada medición para proporcionar un resultado medio. A continuación, se deduce el radio de curvatura corneal a partir de las lecturas de las bolas con radios conocidos.

La ecografía A-scan se usa para medir los componentes axiales del ojo (grosor del cristalino y longitud del vítreo y longitud axial). La velocidad de conducción fue de 1.723,3 m/s para la medición del espesor del cristalino y de 1.540 m/s para la medición de la longitud del vítreo, como se describió anteriormente. Cada uno de los componentes axiales se calcula como la media de 10 mediciones repetidas.

Ejemplo 16 - Estudios de seguridad y eficacia de la formulación acuosa oftálmica

Se realiza un ensayo clínico para investigar la eficacia y seguridad de las formulaciones acuosas oftálmicas descritas en el presente documento en pacientes con miopía. En algunos casos, el estudio es de etiqueta abierta, simple ciego o doble ciego. Los criterios de selección de pacientes incluyen refracción miópica de al menos 1,0D en ambos ojos y factores adicionales tales como astigmatismo, una progresión miópica documentada, edad, sexo y/o condiciones de salud.

Los pacientes se aleatorizan para recibir una formulación acuosa de atropina al 0,05 %, 0,01 % o 0,001 formulada en H2O o agua deuterada (p. ej., D2O) una vez por la noche en ambos ojos. La proporción de asignación en algunos casos se define basándose en la población de pacientes.

Los pacientes son evaluados el día 0 (situación inicial), el día 14, el día 30 y luego a los 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 20, 24 y 36 meses. En cada visita, un optometrista, ortoptista u oftalmólogo evalúa la agudeza visual LogMAR a distancia (BCVA) mejor corregida utilizando el gráfico de estudio de retinopatía diabética de tratamiento temprano. La agudeza visual cercana se evalúa usando la corrección visible de distancia mejor corregida con un gráfico de lectura de logMar reducido colocado a 40 cm en condiciones de buena iluminación. El punto cercano de acomodación (NPA) se mide usando una regla RAF que usa la corrección visible de distancia mejor corregida. Se indica a los pacientes que muevan el objetivo hacia adentro hasta que la impresión N5 se vuelva ligeramente borrosa y luego hacia afuera hasta que se vuelva nítida. La amplitud de acomodación se calcula como la inversa de NPA. El tamaño de la pupila mesópica se mide con el pupilómetro Procyon 3000. El tamaño de la pupila fotópica se mide con el pupilómetro de Neuroptics.

La autorrefracción ciclopléjica se determina 30 minutos después de administrar 3 gotas de ciclopentolato al 1 % con 5 minutos de diferencia usando un autorrefractor Canon RK-F1. Un Zeiss IOL Master, una interferometría de coherencia parcial sin contacto, se usa para medir la longitud axial ocular.

El resultado primario es la progresión de la miopía durante el período de tiempo del estudio. La seguridad se evalúa mediante acontecimientos adversos que incluyen reacciones alérgicas, irritación o desarrollo de visión borrosa en uno o ambos ojos.

Ejemplo 17 - Preparación de una formulación en pomada que contiene sulfato de atropina

El sulfato de atropina se mezcla con el agente dispersante (p. ej., polietilenglicol) con calentamiento y sonicación, y esta mezcla se mezcla completamente con una base de pomada fundida (p. ej., una mezcla de cera de lana, vaselina blanca y parafina líquida). La mezcla se coloca en un recipiente a presión y se esteriliza a 125 °C durante 30-45 minutos y se enfría a temperatura ambiente. En otra realización, la esterilización en autoclave se realiza bajo nitrógeno. La pomada oftálmica resultante se envasa asépticamente en recipientes previamente esterilizados (por ejemplo, tubos).

Ejemplo 18 - Composición de atropina-partículas de penetración en la mucosidad

Se preparó una composición de atropina al 0,01 %-partículas de penetración en la mucosidad utilizando un procedimiento de molienda. Se molió una dispersión acuosa que contenía partículas de atropina y un agente de penetración de mucosidad que habilita MPP con un medio de trituración hasta que el tamaño de partícula se redujo a aproximadamente 200 nm con un índice de polidispersidad inferior a 0,15 medido por dispersión de luz dinámica. También se añaden agentes adicionales, tales como conservantes, durante el procedimiento de molienda. Posteriormente, la composición de atropina-MPP se almacena a temperaturas de entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 25 °C.

Ejemplo 19 - Composición de sulfato de atropina-partículas de penetración en la mucosidad

Se preparó una composición de sulfato de atropina al 0,01 %-partículas de penetración en la mucosidad utilizando un procedimiento de molienda. Se molió una dispersión acuosa que contenía partículas de atropina y un agente de penetración de mucosidad que habilita MPP con un medio de trituración hasta que el tamaño de partícula se redujo a aproximadamente 200 nm con un índice de polidispersidad inferior a 0,15 medido por dispersión de luz dinámica. También se añaden agentes adicionales, tales como conservantes, durante el procedimiento de molienda. Posteriormente, la composición de atropina-MPP se almacena a temperaturas de entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 25 °C.

De acuerdo con otro aspecto de la divulgación, en el presente documento se describe una composición oftálmica que comprende de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,05 % en peso de un antagonista muscarínico y agua, a un pH de aproximadamente 3,8 a aproximadamente 7,5.

En algunos casos, el antagonista muscarínico comprende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolomina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzapina, homatropina o una combinación de los mismos. En algunos casos, el antagonista muscarínico es atropina. En algunos casos, el antagonista muscarínico es sulfato de atropina.

En algunos casos, la composición oftálmica comprende uno de: al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 93 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 % o al menos aproximadamente el 99 % del antagonista muscarínico basado en la concentración inicial después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

En algunos casos, la composición oftálmica tiene un pH de uno de: menos de aproximadamente 7,3, menos de aproximadamente 7,2, menos de aproximadamente 7,1, menos de aproximadamente 7, menos de aproximadamente 6.8, menos de aproximadamente 6,5, menos de aproximadamente 6,4, menos de aproximadamente 6,3, menos de aproximadamente 6,2, menos de aproximadamente 6,1, menos de aproximadamente 6, menos de aproximadamente 5.9, menos de aproximadamente 5,8, menos de aproximadamente 5,2, menos de aproximadamente 4,8 o menos de aproximadamente 4,2 después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

En algunos casos, la composición oftálmica tiene además una potencia de una de: al menos el 80 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 93 %, al menos el 95 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

En algunos casos, el período de tiempo prolongado es uno de: aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 18 meses, aproximadamente 24 meses, aproximadamente 36 meses, aproximadamente 4 años o aproximadamente 5 años.

En algunos casos, la condición de almacenamiento tiene una temperatura de almacenamiento de una de: aproximadamente 25 °C, aproximadamente 40 °C o aproximadamente 60 °C. En algunos casos, la condición de almacenamiento tiene una temperatura de almacenamiento de aproximadamente 2 °C a aproximadamente 10 °C o de aproximadamente 16 °C a aproximadamente 26 °C. En algunos casos, la condición de almacenamiento tiene una humedad relativa de aproximadamente el 60 % o aproximadamente el 75 %.

En algunos casos, la composición oftálmica está en forma de una solución acuosa. En algunos casos, el antagonista muscarínico está presente en la composición a una concentración de una de: de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,04 % en peso, de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,03 % en peso, de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,025 % en peso, de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,02 % en peso, de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,01 % en peso, de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,008 % en peso o de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,005 % en peso.

En algunos casos, la composición oftálmica comprende además un agente de ajuste de la osmolaridad. En algunos casos, el agente de ajuste de la osmolaridad es cloruro de sodio.

En algunos casos, la composición oftálmica comprende además un conservante. En algunos casos, el conservante se selecciona entre cloruro de benzalconio, cetrimonio, perborato de sodio, complejo de oxicloro estabilizado, SofZia, policuaternio-1, clorobutanol, edetato disódico, polihexametileno biguanida o combinaciones de los mismos.

En algunos casos, la composición oftálmica comprende además un agente tamponante. En algunos casos, el agente tamponante se selecciona entre boratos, complejos de borato-poliol, agentes tamponantes de fosfato, agentes tamponantes de citrato, agentes tamponantes de acetato, agentes tamponantes de carbonato, agentes tamponantes orgánicos, agentes tamponantes aminoacídicos o combinaciones de los mismos.

En algunos casos, la composición oftálmica comprende además un agente de ajuste de la tonicidad. En algunos casos, el agente de ajuste de la tonicidad se selecciona entre cloruro de sodio, nitrato de sodio, sulfato de sodio, bisulfato de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de zinc, acetato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de magnesio, hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio, dextrosa, manitol, sorbitol, dextrosa, sacarosa, urea, propilenglicol, glicerina o una combinación de los mismos.

En algunos casos, la composición oftálmica se almacena en un recipiente de plástico. En algunos casos, el material del recipiente de plástico comprende polietileno de baja densidad (LDPE).

En algunos casos, la composición oftálmica tiene una variación de la concentración de antagonista muscarínico entre una y otra dosis de una de: menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 % o menos del 5 %. En algunos casos, la variación de la concentración de antagonista muscarínico entre una y otra dosis se basa en una de: 10 dosis consecutivas, 8 dosis consecutivas, 5 dosis consecutivas, 3 dosis consecutivas o 2 dosis consecutivas.

En algunos casos, la composición oftálmica tiene un pH de uno de: de aproximadamente 3,8 a aproximadamente 7,5, de aproximadamente 4,2 a aproximadamente 7,5, de aproximadamente 4,8 a aproximadamente 7,3, de aproximadamente 5,2 a aproximadamente 7,2, de aproximadamente 5,8 a aproximadamente 7,1, de aproximadamente de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,0 o de aproximadamente 6,2 a aproximadamente 6,8.

En algunos casos, la composición oftálmica comprende además un agente de ajuste del pH. En algunos casos, el agente de ajuste de pH comprende HCl, NaOH, CH3COOH o CaHeOz.

En algunos casos, la composición oftálmica comprende uno de: menos del 5 % de D2O, menos del 4 % de D2O, menos del 3 % de D2O, menos del 2 % de D2O, menos del 1 % de D2O, menos del 0,5 % de D2O, menos del 0,1 % de D2O o el 0 % de D2O. En algunos casos, la composición oftálmica está esencialmente libre de D2O.

En algunos casos, la composición oftálmica comprende además un transportador farmacéuticamente aceptable.

En algunos casos, la composición oftálmica se formula como una solución oftálmica para el tratamiento de un trastorno oftálmico. En algunos casos, el trastorno o afección oftálmica es premiopía, miopía o progresión de la miopía.

En algunos casos, la composición oftálmica no se formula como una formulación inyectable.

Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la divulgación y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones estén cubiertos de ese modo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición oftálmica, que comprende del 0,001 % en peso al 0,05 % en peso de un antagonista muscarínico y agua deuterada, a un pD de 4,2 a 7,9, en donde el antagonista muscarínico es atropina o sulfato de atropina.

2. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición oftálmica tiene un pD de uno de: menos de 7,3, menos de 7,2, menos de 7,1, menos de 7, menos de 6,8, menos de 6,5, menos de 6,4, menos de 6,3, menos de 6,2, menos de 6,1, menos de 6, menos de 5,9, menos de 5,8, menos de 5,2 o menos de 4,8 después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

3. La composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde la composición oftálmica comprende uno de: al menos el 80 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 93 %, al menos el 95 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % del antagonista muscarínico basado en la concentración inicial después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

4. La composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la composición oftálmica tiene además una potencia de una de: al menos el 80 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 93 %, al menos el 95 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % después de un período de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento.

5. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el período de tiempo prolongado es uno de: 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 36 meses, 4 años o 5 años.

6. La composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la condición de almacenamiento tiene una temperatura de almacenamiento de 2 °C a 10 °C o de 16 °C a 26 °C.

7. La composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el antagonista muscarínico está presente en la composición a una concentración de una de: del 0,001 % en peso al 0,03 % en peso, del 0,001 % en peso al 0,025 % en peso, del 0,001 % en peso al 0,02 % en peso, del 0,001 % en peso al 0,01 % en peso, del 0,001 % en peso al 0,008 % en peso o del 0,001 % en peso al 0,005 % en peso.

8. La composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la composición oftálmica comprende además: un agente de ajuste de la osmolaridad, preferentemente cloruro de sodio; un conservante, preferentemente seleccionado entre cloruro de benzalconio, cetrimonio, perborato de sodio, complejo de oxicloro estabilizado, SofZia, policuaternio-1, clorobutanol, edetato disódico, polihexametileno biguanida o combinaciones de los mismos; un agente tamponante, preferentemente seleccionado entre boratos, complejos de borato-poliol, agentes tamponantes de fosfato, agentes tamponantes de citrato, agentes tamponantes de acetato, agentes tamponantes de carbonato, agentes tamponantes orgánicos, agentes tamponantes aminoacídicos o combinaciones de los mismos; un agente de ajuste de la tonicidad; o una combinación de los mismos.

9. La composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la composición oftálmica está esencialmente libre de procaína y benactizina, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

10. La composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la composición oftálmica comprende además un agente de ajuste del pD seleccionado entre ácido clorhídrico deuterado (DCl), hidróxido de sodio deuterado (NaOD), ácido acético deuterado (CD3COOD) y ácido cítrico deuterado (C6D8O7).

11. La composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la composición oftálmica comprende además un agente de ajuste del pH seleccionado entre HCl, NaOH, CH3COOH y C6H8O7.

12. La composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la composición oftálmica comprende uno de: menos del 5 % de H2O, menos del 4 % de H2O, menos del 3 % de H2O, menos del 2 % de H2O, menos del 1 % de H2O, menos del 0,5 % de H2O, menos del 0,1 % de H2O o el 0 % de H2O.

13. La composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la composición oftálmica no está formulada como una formulación inyectable.

14. La composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde la composición oftálmica está formulada como una solución oftálmica para el tratamiento de un trastorno oftálmico seleccionado entre premiopía, miopía o progresión de la miopía.

15. Una composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para su uso en un método para detener el desarrollo de la miopía o prevenir el desarrollo de la miopía, que comprende administrar a un ojo de un individuo que lo necesite una cantidad eficaz de dicha composición oftálmica.

16. La composición oftálmica para el uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la composición oftálmica se almacena a entre 2 °C y 10 °C antes del primer uso.

17. La composición oftálmica para el uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la composición oftálmica se almacena a entre 16 °C y 26 °C después del primer uso.

18. La composición oftálmica para el uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el uso es en un método para reducir una tasa de aumento de la miopía.