JP2025528009A

JP2025528009A - 医薬品と薬剤などの不安定な構成要素の安定剤とを含むコンタクトレンズを作製及び使用する方法

Info

Publication number: JP2025528009A
Application number: JP2025501566A
Authority: JP
Inventors: ドーシ，プラフル; ホァン，ブランドン; ハルベ，スティーブン; パトディア，ニール; バラスブラマニアン，パヴァナーサム
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2022-07-15
Filing date: 2023-07-14
Publication date: 2025-08-26
Also published as: US12178904B2; US20240285522A1; EP4555375A1; WO2024015959A1

Abstract

本発明は、特に疎水性薬剤のために、薬剤貯蔵及び薬剤放出構造を提供するためのプリンティング技術を少なくとも部分的に使用して作製された少なくとも１つのコーティングを有する、限定されないが、コンタクトレンズなどの医療デバイスを作製することができ、そのような疎水性薬剤が、加水分解、加熱、及びそれらの組み合わせに関して安定化され得ることを認識する。本発明の第１の態様は、少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズを含むパッケージングされた医療デバイスを含む。本発明の第２の態様は、薬剤送達コンタクトレンズを含む。本発明の第３の態様は、薬剤送達コンタクトレンズを作製する方法を含む。本発明の第４の態様は、インクを含む。本発明の第５の態様は、薬剤送達コンタクトレンズを使用して、眼の疾患、障害、又は病態を治療又は防止する方法を含む。
【選択図】図３

Description

優先権の声明
本出願は、２０２２年７月１５日に出願され、現在特許出願中の米国仮出願第６３／３６８，５１５号に対する優先権の利益を主張し、
これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、一般に、コーティング層に医薬品又は薬剤を含む、コンタクトレンズを含むがこれに限定されない、医療デバイスの分野、並びにそのような医療デバイスを作製及び使用する方法に概して関する。コーティング層は、好ましくは、少なくとも部分的に、プリンティング、好ましくは、限定されないが、デジタルプリンティングを使用して作製される。

医薬品を含む医療デバイスが知られている。例としては、緑内障の治療のためのコンタクトレンズ及び再狭窄の治療又は防止のためのステントなどの、様々な疾患、障害、又は病状の治療又は防止のためのコンタクトレンズ及びステントが挙げられる。医薬品を含む既存の医療デバイスは、従来、コーティングからの医薬品の調節放出を可能にしない、比較的単純な薬剤コーティング又は薬剤含浸技術を使用して作製される。本発明は、これらの制限に対処し、追加の利点も提供する。

医薬品を含む様々な医療デバイス、特にコンタクトレンズについて記載されている。例えば、Ｃｈｕａｈａｎらに対する米国特許第７，６３８，１３７（Ｂ２）号は、レンズ内に透明にカプセル化された薬剤を分散させることによる薬剤送達系について記載している。
しかしながら、レンズ内のそのような分散は、ポリマー性レンズ材料の物理的特性を変化させ得る。また、カプセル化された薬剤は、特定の事例においては視覚的に透明であり得るが、レンズの光学特性を妨げる場合がある。また、レンズ内の薬剤は、レンズの前面及び後面のいずれか又は両方から放出され得、したがって、所望の投薬量の薬剤を角膜又は眼構造の他の領域及び周囲の組織に提供しない。この文書はまた、薬剤放出に関する問題に関する文献の調査を提供する。

Ｏｒｉｌｌａらに対する米国公開特許出願第２００９／０７５０４２４５（Ａ１）号は、薬剤の上部上にカラー層を適用することによる薬剤の色のマスキングについて記載している。この文書は、レンズからの薬剤放出速度の制御に関するものではない。

また、Ｂｕｒｋｅらに対する米国公開特許出願第２００９／０００４２４４号は、虹彩を模したパターンで薬剤を弾き出して、薬剤送達用のレンズの美的外観を提供することについて記載している。この文書は、薬剤放出速度をどのように制御することができるかに関するものではない。

加えて、Ｙｅｒｘａに対する米国特許第６，８８７，８５８号は、ドライアイ疾患の治療のための製剤について記載している。この文書は、コンタクトレンズなどの医療デバイスからの薬剤放出に関するものではない。

更に、Ｇｉｌらに対する米国特許第６，２９４，５５３号は、眼表面の疼痛のための薬剤について記載している。しかしながら、Ｇｉｌらは、制御された薬剤送達速度に関するものではない。

Ｎｅｅｆｅに対する米国特許第３，７８６，８１２号は、薬剤送達のためのコンタクトレンズの使用について記載している。しかしながら、この文書は、レンズからの薬剤の所望の放出速度の達成に関するものではない。

また、米国特許第３，６１８，６０４号及び米国特許第３，８２８，７７７号は、制御された薬剤放出速度を提供するように薬剤が保持されるポリマー性プラスチックについて記載している。しかしながら、文書は、薬剤放出速度を調整する能力に関するものではない。

加えて、米国特許第１０，４６３，６７７号は、概して、シクロデキストリンによるラタノプロストの安定化に関する。

また、公開米国特許出願第２０１２／００２１０１３号は、概して、シクロデキストリンによるラタノプロストの安定化に関する。

更に、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ａｌｌｅｒｅｔａｌ．“ＮｅｗＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎａｎａｌｏｇｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｆｏｒｇｌａｕｃｏｍａｔｒｅａｔｍｅｎｔｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓｆｏｒｉｍｐｒｏｖｅｄｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙａｎｄｏｃｕｌａｒｔｏｌｅｒａｎｃｅ”ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｖｏｌｕｍｅ９５，ＰａｒｔＢ，Ｐｇ２０３－２１４（２０１５）（要約のみ）
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｄｉｒｅｃｔ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ａｒｔｉｃｌｅ／ａｂｓ／ｐｉｉ／Ｓ０９３９６４１１１５００２１２Ｘ？ｖｉａ％３Ｄｉｈｕｂ。

加えて、米国特許第９，５３９，２６２号は、概して、油の添加によって対処されていなかった吸収が減少したポリエチレングリコールヒロキシステアレートと共に製剤化されたラタノプロストなどのプロスタグランジン誘導体に関する。

また、ＥＰ１６８１０５９は、概して、ラタノプロストの分解に対するｐＨなどの異なる製剤条件の影響に関する。

更に、Ｄｏｓｈｉに対する米国特許第９，９３１，２９６号及び米国特許第１０，４１３，５０６号は全て、概して、薬剤放出性コンタクトレンズに関する。

加えて、Ｙａｎｇに対する米国特許第１０，６１７，５５９号、米国特許第１１，１７３，０６４号、及び米国公開出願第２００２／０１９２９７５号は全て、概して、薬剤放出性コンタクトレンズに関する。

概して、ラタノプロスト遊離酸へのラタノプロスト加水分解の提案される機序を示す。炭素１上のイソプロピルエステルは、周囲の室温で容易に加水分解され、ラタノプロスト遊離酸を生成する。概して、トロピン及びトロピン酸へのアトロピンの加水分解の提案される機序を示す。概して、ラタノプロスト及び２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン包接複合体についての提案されるスキームを示す。概して、ラタノプロスト－シクロデキストリン水中油型マイクロエマルション系の形成についての提案されるスキームを示す。概して、マイクロエマルション系中の油滴に溶解するラタノプロスト（薬剤）を示す。概して、アトロピン及び２－ヒドロキシプロピル－β－ピシクロデキストリン包接複合体についての提案されるスキームを示す。概して、５℃でのラタノプロストパッケージング溶液の安定性を示す。概して、２５℃でのラタノプロストパッケージング溶液の安定性を示す。概して、１週間の期間にわたってレンズ上にプリントされたラタノプロストの日々の放出を示す。概して、１週間の期間にわたるレンズにおけるラタノプロストの累積放出を示す。

本発明は、特に疎水性薬剤のために、薬剤貯蔵及び薬剤放出構造を提供するためのプリンティング技術を少なくとも部分的に使用して作製された少なくとも１つのコーティングを有する、限定されないが、コンタクトレンズなどの医療デバイスを作製することができること、またそのような疎水性薬剤が、加水分解、加熱、及びそれらの組み合わせに関して安定化され得ることを認識する。

本発明の第１の態様は、概して、少なくとも１つのコーティングに少なくとも１つの薬剤を組み込む医療デバイスを含む。

本発明の第２の態様は、概して、少なくとも１つのコーティングに少なくとも１つの薬剤を組み込む医療デバイスを作製する方法を含む。

本発明の第３の態様は、概して、本発明の医療デバイスを使用して、疾患、障害、又は病態を治療又は防止する方法を含む。

本発明の第４の態様は、少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズを含むパッケージングされた医療デバイスを含む。

本発明の第５の態様は、薬剤送達コンタクトレンズを含む。

本発明の第６の態様は、薬剤送達コンタクトレンズを作製する方法を含む。

本発明の第７の態様は、インクを含む。

本発明の第８の態様は、薬剤送達コンタクトレンズを使用して、眼の疾患、障害、又は病態を治療又は防止する方法を含む。

定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。概して、本明細書で使用される命名法及び当技術分野で周知であり、一般的に用いられる実験室手順。これらの手順については、当技術分野、及び米国特許第５，１６０，４６３号、同第５，２７１，８７４号、同第５，０１８，８４９号、同第５，０３４，１６６号、同第５，４１４，４７７号、同第６，３１５，４１０号、同第６，８９９，４２６（Ｂ２）号、同第７，６３８，１３７（Ｂ２）号、米国公開特許出願第２００９／００６２３８１（Ａ１）号、Ｄａｙｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｔｏｍｅｔｒｉｃＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＡｍｅｒｉｃａｎＯｐｔｏｍｅｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８０）、Ｈｏｗｌｅｙ’ｓＣｏｎｄｅｎｓｅｄＣｈｅｍｉｃａｌＤｉｃｔｉｏｎａｒｙ（１９８１）、ＦｅｄｅｒａｔｉｏｎｏｆＳｏｃｉｅｔｉｅｓｆｏｒＣｏａｔｉｎｇｓＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、及び“ＣｏｎｔａｃｔＬｅｎｓｅｓｆｏｒＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ：ＡｃｈｉｅｖｉｎｇＳｕｓｔａｉｎｅｄＲｅｌｅａｓｅｗｉｔｈＮｏｖｅｌＳｙｓｔｅｍｓ，”ＡｌｖａｒｅｚＬｏｒｅｎｚｏｅｔ．ａｌ．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ，（２００６）４（３）（３）（５）などの様々な一般参照文献において提供されるものなどの従来の方法が使用される。用語が単数形で提供される場合、発明者らはまた、その用語の複数形も企図する。本明細書で使用される命名法及び以下に記載の実験室手順は、当技術分野において周知であり一般的に用いられるものである。本開示全体を通して用いられる場合、別途示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有することが理解されるものとする。

「直接的に」は、中間ステップを必要としないプロセスの直接的な因果関係を指す。

「間接的に」は、中間ステップを必要とする間接的な因果関係を指す。

「デジタル符号化された画像」又は「デジタル画像」は、デジタル形式で作成又は格納された画像を指す。デジタル符号化された画像は、技術的な表現、又はスキャニング、又は画像の翻訳などの当技術分野で既知の方法を使用して作成され得る。デジタル符号化された画像は、磁気媒体などの適切な記憶媒体、又はシクロ－オレフィンコポリマーなどのポリマーに格納され得る。複数のデジタル符号化された画像は、デジタル符号化された画像のデータベースを形成するために、一緒に又は別々に格納され、個々に又は組み合わせてアクセス可能であり得る。そのようなデジタル符号化された画像は、技術的な表現又は画像修正ソフトウェアなどの確立された方法を使用して変更することができる。複数の画像はまた、新しいデジタル符号化された画像を形成するために、マージされ得る。

「溶媒」は、水、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、又はアセトンなどの水性の有機又は無機溶媒を指す。

「界面活性剤」は、その用語が当技術分野で既知であるような、例えば、アセチレングリコール又はポリオキシエチレンアルキルなどの界面活性剤を指す。

「分散剤」は、例えば、ＵｎｉｏｎＣａｒｂｉｄｅからのＴｅｒｇｉｔｏｌシリーズ、ポリオキシル化アルキルエーテル、アルキルジアミノ四級塩、又はＧＡＦからの「Ｐｅｃｅｇａｌ「Ｏ」」（米国特許第５，５６０，７６６号）などの、当技術分野で既知の分散剤を指す。分散剤は、好ましくは約０．１％～約１０％、より好ましくは約０．５％～約５％で使用される。

本明細書で使用される「レンズ」は、光を透過させることができる物質の組成物を指す。レンズは、好ましくは、コンタクトレンズなどの光学レンズとして作用することができる。本発明のある特定の態様では、レンズは、使用者の視力の矯正、改善、又は改変に関する目的とは対照的に、治療目的で使用されるコンタクトレンズなどの光学レンズとして作用する必要はない。

「コンタクトレンズ」は、装着者の眼の上又は中に配置することができる構造物を指す。コンタクトレンズは、使用者の視力を矯正、改善、又は改変することができるが、そうである必要はない。コンタクトレンズは、当技術分野で既知の、又は後に開発される任意の適切な材料のものであり得、ソフトレンズ、ハードレンズ、又はハイブリッドレンズであり得る。コンタクトレンズは、乾燥状態又は湿潤状態であり得る。

「ソフトレンズ」は、例えば、次の特性：酸素透過性、親水性、又は柔軟性のうちの少なくとも１つを有すると特徴付けられる、当技術分野で既知の様々なソフトレンズを指す。

「ハードレンズ」は、例えば、次の特性：疎水性、ガス透過性、又は剛性のうちの少なくとも１つを有すると特徴付けられる、当技術分野で既知の様々なハードレンズを指す。

「ハイブリッドレンズ」は、例えば、ソフトスカート及びハードセンターを有するレンズなどの、当技術分野で既知の様々なハイブリッドレンズを指す。

「乾燥状態」は、水和前の状態での製造物品若しくはその一部分、あるいは貯蔵又は使用状態下での製造物品若しくはその一部分の状態を指す。

「湿潤状態」は、水和状態の製造物品又はその一部分を指す。

「透明な」は、入射光の９０％以上などの、構造物を透過する可視光の実質的な部分を指す。

「不透明な」は、入射光の９０％以上などの、構造物によって反射又は吸収される可視光の実質的な部分を指す。

「部分的に不透明な」は、透明と不透明との組み合わせを指す。

「ヒドロゲル」は、水の吸収に起因して水溶液中で膨張するポリマーを指す。ヒドロゲルは、その構造の一部として水又は水溶液を含む。

「ポリマー」は、モノマーの連結物を指す。好ましくは、ポリマーは、コンタクトレンズなどのレンズにおける使用に適切なポリマーである。ポリマーは、例えば、ホモポリマー、ヘテロポリマー、コポリマー、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。

「疎水性ポリマー」は、相当な量の水又は水溶液を吸収しないポリマーを指す（米国特許第５，０３４，１６６号を参照されたい）。

「親水性ポリマー」は、相当な量の水又は水溶液を吸収するポリマーを指す（米国特許第５，０３４，１６６号を参照されたい）。コンタクトレンズの製造に好適であるレンズ形成材料は、米国特許第２，９７６，５７６号、同第３，２２０，９６０号、同第３，９３７，６８０号、同第３，９４８，８７１号、同第３，９４９，０２１号、同第３，９８３，０８３号、同第３，９８８，２７４号、同第４，０１８，８５３号、同第３，８７５，２１１号、同第３，５０３，９４２号、同第３，５３２，６７９号、同第３，６２１，０７９号、同第３，６３９，５２４号、同第３，７００，７６１号、同第３，７２１，６５７号、同第３，７５８，４４８号、同第３，７７２，２３５号、同第３，７８６，０３４号、同第３，８０３，０９３号、同第３，８１６，５７１号、同第３，９４０，２０７号、同第３，４３１，０４６号、同第３，５４２，４６１号、同第４，０５５，３７８号、同第４，０６４，０８６号、同第４，０６２，６２４号、及び同第５，０３４，１６６号のうちの１つ以上によって示されている。

「親水性モノマー」は、ヒドロキシエチルメタクリレート、メタクリル酸、又はＮ－ビニルピロリドンなどのソフトレンズを作製するために使用されるモノマーを指す（米国特許第５，２７１，８７４号、米国特許第５，２７２，０１０号）。

「親水性モノマー」は、メチルメタクリレート、エトキシエチルメタクリレート、スチレン、又はシリコーンなどのハードレンズを作製するために使用されるモノマーを指す（米国特許第５，２７１，８７４号、米国特許第５，２７２，０１０号）。

「ホモポリマー」は、ヒドロキシエチルメタクリレートなどの単一のタイプのモノマーを含むポリマーを指す。

「ヘテロポリマー」は、ヒドロキシエチルメタクリレート及びメタクリル酸などの２つ以上のタイプのモノマーを含むポリマーを指す。

「コポリマー」は、ポリマー鎖を作製するための２つの異なるポリマーの使用を指す。

「アクリルポリマー」又は「アクリル」は、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートなどの当技術分野で既知であるその属及び種の様々なポリマーを指す。

「シリコーンポリマー」又は「シリコーン」は、例えば、トリス（トリス（ペンタメチルジシロキシアニル）－３－メタクリレート－プロピルシラン又は３－メタクリルオキシプロピトリス（トリメチルシロキシ）シランなど）などの、当技術分野で既知であるその属及び種の様々なポリマーを指す。

「ポリカーボネートポリマー」又は「ポリカーボネート」は、例えば、レキサンなどの当技術分野で既知であるその属及び種の様々なポリマーを指す。

重合の文脈における「開始剤」は、例えば、重合反応を開始する化学物質など、その用語が当技術分野で既知である開始剤を指す。

重合の文脈における「ＵＶ開始剤」は、例えば、ベンゾインメチルエーテルなどの、例えば、ＵＶエネルギーなどのエネルギーの吸着によって反応性又は活性になる化学物質など、その用語が当技術分野で既知であるＵＶ開始剤を指す。

「結合剤」又は「接着剤」は、それらの用語が当技術分野で既知であるものなど、モノマーとポリマーとの間などの部分間の相互作用を増加させる機能を果たす、使用される化合物を指す。結合剤又は接着剤の例は、ヘキサメチレンジイソシアネート又は他のイソシアネート化合物である。

「増粘剤」は、その用語が当技術分野で既知であるものなどの、液体又は部分的に液体の混合物又は溶液の粘度を増加させるために使用される化合物を指す。増粘剤の例は、ポリビニルアルコールである。

「抗こげつき剤」又は「非こげつき剤」は、そのような用語が当技術分野で既知であるものなどの、ノズルを利用するプリンティングプロセスを容易にする化合物を指す。

「分散剤」は、微細な又は極めて微細な固体粒子の分布及び分離を促進するために懸濁媒体に添加される表面活性剤を指す。

重合の文脈における「熱開始剤」は、例えば、Ｖａｚｏ－６４又はアゾビスイソブチロニトリルなどの、例えば、熱エネルギーの吸収によって活性又は反応性になる化学物質など、その用語が当技術分野で既知である熱開始剤を指す。

「抗細菌剤」は、殺細菌剤若しくは抑菌剤として作用することができるか、又は塩化テトラブチルアンモニウムなどの細菌の成長速度を低減することができる化合物又は組成物を指す。

「抗真菌剤」は、殺真菌剤若しくは静菌剤として作用することができるか、又はベンザルコニウム塩化物サリチル酸などの真菌の成長速度を低減することができる化合物又は組成物を指す。

「消毒剤」は、微生物のタイプ、数、又は多様性を低減することができる化合物又は組成物を指す。

「保湿剤」は、エチレングリコールなどの蒸発を低減する化合物を指す。

「プリンティング」は、表面又は構造への少なくとも１つのプリンティング製剤の適用を指す。プリンティングは、特定の目的のために後に開発される当技術分野で既知の任意の適切なデバイス又は方法を使用することができる。

「プリンティングデバイス」は、当技術分野で既知の、又は特定の目的のために後に開発される表面又は構造上にプリントするための任意の適切なデバイスを指す。好ましくは、プリンティングデバイスは、液体のマイクロドロップレットの分注を含む。マイクロドロップレットのサイズ又は体積は、変動し得るが、概して、マイクロドロップレットが小さいほど、生成されるプリンティングの品質は向上する。好ましいマイクロドロップレットは、約１ピコリットル～約１，０００マイクロリットル、好ましくは約１０ピコリットル～約１０マイクロリットル、又は約１００ピコリットル～約１マイクロリットルである。好ましいマイクロドロップレットはまた、マイクロリエッターの範囲にあり得る。

「インクジェットプリンティング」は、少なくとも１つのインクジェットを備えるプリンティングデバイスを使用するプリンティングを指す。そのようなプリンティングデバイスは、例えばＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＤｅｓｋＪｅｔ５６０Ｃプリンタカートリッジなど）及びＥｎｃａｄＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎなどを通じて市販されている。

「ピエゾプリンティング」は、少なくとも１つのピエゾプリンティング構造を備えるプリンティングデバイスを使用するプリンティングを指す。そのようなピエゾプリンティング構造は、例えば、ＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓａｎｄＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ又はＣａｎｏｎＩｎｃを通じて入手可能なものなど、当技術分野で既知である。

「サーマルプリンティング」は、少なくとも１つのサーマルプリンティング構造を備えるプリンティングデバイスを使用するプリンティングを指す。そのようなサーマルプリンティング構造は、例えば、ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎを通じて入手可能なものなど、当技術分野で既知である。

「レーザープリンティング」は、少なくとも１つのレーザープリンティング構造を使用したプリンティングデバイスを使用するプリンティングを指す。そのようなプリンティング構造は、例えば、Ｃａｎｎｏｎ又はＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎを通じて入手可能なものなど、当技術分野で既知である。

「パッド転写プリンティング」は、パッド転写プリンティングデバイスを使用するプリンティングを指す。そのようなパッド転写プリンティングデバイスは、特にコンタクトレンズの分野におけるプリンティングについて、当技術分野で既知である。簡潔には、層が、パッド転写デバイス上に配置又はプリントされ、パッド転写デバイス上の層が、ポリマー又はレンズ又は他の表面などの別の表面に転写される（１９７０年１０月２７日にＳｐｉｖａｃｋに対して発行された米国特許第３，５３６，３８６号、１９８６年４月１５日にＫｎａｐｐに対して発行された米国特許第４，５８２，４０２号、１９８７年１１月３日にＫｎａｐｐに対して発行された米国特許第４，７０４，０１７号、１９９１年７月２３日のＲａｗｌｉｎｇｓらに対する米国特許第５，０３４，１６６号、１９９２年４月２１日にＢｒｉｇｇｓらに対して発行された米国特許第５，１０６，１８２号、１９９４年１０月４日にＳｕらに対して発行された米国特許第５，３５２，２４５号、１９９５年９月２６日にＳｈｅｌｌに対して発行された米国特許第５，４５２，６５８号、及び１９９７年６月１０日にＭｉｓｃｉａｇｎｏらに対して発行された米国特許第５，６３７，２６５号）。

「含浸」は、ポリマーなどの表面と接触する薬剤を指し、薬剤は、ポリマー内に拡散する（１９９０年３月７日に公開されたＰｆｏｒｔｎｅｒに対するＥＰ０３５７０６２）。

「化学結合」は、共有結合又は非共有結合を指す。

「ポリマー－ポリマー結合」は、ヒドロキシエチルメチルアクリレート及びエチレングリコールジメタクリレートなどの２つのポリマー間に形成される、ポリマーを架橋することなどによって共有結合又は非共有結合を形成する２つのポリマーを指す。

「乾燥状態」は、完全に水和されていないポリマーを指す。

「湿潤状態」は、完全に水和されているポリマーを指す。

「レンズを形成すること」又は「レンズを製造すること」は、レンズを形成するために使用される当技術分野で既知の、又は後に開発される任意の方法又は構造を指す。そのような形成することは、例えば、キャスト成形、スピンキャスティング、切断、研削、レーザー切断、スタンピング、トリミング、彫刻、エッチングなどを使用して行われ得る（１９８５年１２月１７日にＦｕｈｒｍａｎに対して発行された米国特許第４，５５８，９３１号）。

レンズを形成することの文脈における「キャスト成形」は、金型を使用する、レンズの少なくとも一部分の形成を指す（１９７０年１０月２７日にＳｐｉｖａｋに対して発行された米国特許第３，５３６，３８６号、１９７３年１月２３日にＬｅＧｒａｎｄらに対して発行された米国特許第３，７１２，７１８号、１９８６年４月１５日にＫｎａｐｐに対して発行された米国特許第４，５８２，４０２号、１９８７年１１月３日にＫｎａｐｐに対して発行された米国特許第４，７０４，０１７号、１９９２年４月２１日にＢｒｉｇｇｓらに対して発行された米国特許第５，１０６，１８２号、１９９２年１１月３日にＥｖａｎｓらに対して発行された米国特許第５，１６０，４６３号、１９９３年１２月２１日にＯｓｉｐｏらに対して発行された米国特許第５，２７１，８７４号、及び１９９０年３月７日にＰｆｏｒｔｎｅｒに対して発行されたＥＰ０３５７０６２）。

レンズを形成することの文脈における「スピンキャスティング」は、遠心力を使用したレンズの形成を指す（１９７１年１月１９日にＷｉｃｈｔｅｒｌｅに対して発行された米国特許第３，５５７，２６１号及び１９９１年７月２３日にＲａｗｌｉｎｇｓらに対して発行された米国特許第５，０３４，１６６号）。

「情報記憶媒体」は、任意の適切な形式で情報を永続的又は一時的に記憶することができる任意の表現媒体を指す。好ましい情報記憶媒体としては、紙、電子媒体、磁気媒体、又はシクロ－オレフィンコポリマーなどのポリマーが挙げられる。

「電子媒体」は、電子形態で情報を記憶することができる情報記憶媒体を指す。例えば、電子媒体としては、ディスケットなどの磁気記憶媒体が挙げられる。

「機械可読形式」は、中央処理ユニット（ＣＰＵ）などの機械が情報にアクセスし使用することができるような形態、言語、又は配置で、情報記憶媒体上又は情報記憶媒体内に格納された情報を指す。

「データベース」は、デジタル画像などの情報の集合体を指す。情報は、好ましくは、情報記憶媒体上又は情報記憶媒体内に提供され、中央処理ユニットから分離され得るか、又は中央処理ユニットと一体化され得る。

「プリント可能な製剤」は、本発明の少なくとも１つの構造、少なくとも１つの層、又はそれらの組み合わせを設けるために、プリンティング技術又はプリンティングデバイスと併せて使用することができるプリント可能な製剤を指す。

「対象」は、限定されないが、ヒト又は非ヒト霊長類；限定されないが、イヌ、ネコ、鳥、魚、爬虫類、両生類、キツネ、オオカミ、ブタ、ウマ、若しくは当技術分野で既知である他のコンパニオンなどのコンパニオン動物；限定されないが、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、フェレット、ブタ、若しくは当技術分野で既知である他の実験動物などの実験動物；限定されないが、イヌ、ウマ、若しくは当技術分野で既知である他の作業動物などの作業動物；又は本発明の技術を必要とし得るか、若しくは本発明の技術を試験するための、当技術分野で既知である任意の他の動物を指す。

「デジタルプリンティング」は、少なくとも１つのデジタル画像プリンティング技術を使用する、本発明の層の少なくとも一部分のプリンティングを指す。

「３Ｄプリンティング」又は「三次元プリンティング」は、当技術分野で既知であるか、又は後に開発される適切なプリンティング技術及びプリンタを使用する、三次元構造のプリンティングを指す。３Ｄプリンティングは、コンピュータ駆動の付加プロセスを使用して、一度に１つ以上の層で部品、製品、又は層を作製することにおいて有用である。３Ｄプリンティングは、限定されないが、部品又は層などの他の構造をＣＡＤ製図から、又は数百若しくは数千の層ではない場合、多くの層へと、好ましくは、断面切断されている他のデジタル画像から、プラスチック又は金属などの任意の適切な材料を使用して直接構築することができる。３Ｄプリンティングは、限定されないが、固体材料などの材料の切断、旋削、研削、及び穿孔を含む、限定されないが、機械加工などの機械加工に対する、より速くかつより安価な代替手段を提供する。関連分野において、様々な技法が３Ｄプリンティングにおいて使用されるが、３Ｄプリンタは、付加製造法、すなわち厚さが約１ミリメートルから１／１０００インチ未満の層を一度に１層ずつ積み上げて一部又は構造物を構築する方法を用いる。構築材料は、熱、ＵＶ光、化学反応、又は他の適切な方法によって硬化される、限定されないが、液体、粉末、又はシート材料などの任意の適切な形態であり得る。

本明細書で使用される他の技術用語は、様々な技術用語辞書によって例示されるように、それらが使用される技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。

序章
本発明は、特に疎水性薬剤のために、薬剤貯蔵及び薬剤放出構造を提供するためのプリンティング技術を少なくとも部分的に使用して作製された少なくとも１つのコーティングを有する、限定されないが、コンタクトレンズなどの医療デバイスを作製することができ、そのような疎水性薬剤が、加水分解、加熱、及びそれらの組み合わせに関して安定化され得ることを認識する。

本発明の重要な非限定的な序章として、本発明は、以下を含むいくつかの一般的かつ有用な態様を含む。
１）概して、医薬品を含む医療デバイス。
２）概して、医薬品を含む医療デバイスを作製する方法。
３）概して、本発明の医療デバイスを使用して、疾患、障害、又は病態を治療又は防止する方法。
４）少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズを含むパッケージングされた医療デバイス。
５）薬剤送達コンタクトレンズ。
６）薬剤送達コンタクトレンズを作製する方法。
７）インク。
８）薬剤送達コンタクトレンズを使用して、眼の疾患、障害、又は病態を治療又は防止する方法。

本発明のこれらの態様、並びに本明細書に記載の他の態様は、本明細書に記載の方法、製造物品、及び物質の組成物を使用することによって達成することができる。本発明の範囲の完全な理解を得るために、本発明の様々な態様を組み合わせて、本発明の望ましい実施形態を作成することができることが更に認識されるであろう。

Ｉ．医薬品を含む医療デバイス－一般
本発明は、ａ）少なくとも一表面を含む医療デバイスと、ｂ）少なくとも一表面の少なくとも一部分上に設けられた１つ以上のコーティングと、を含む、製造物品を含む。１つ以上のコーティングは、少なくとも１つの薬剤を含み得る。

更に、Ｄｏｓｈｉに対する米国特許第９，９３１，２９６号及び米国特許第１０，４１３，５０６号は全て、概して、医薬品を含む医療デバイス、特に薬剤送達コンタクトレンズに関し、特に医薬品を含む医療デバイス、とりわけ薬剤送達コンタクトレンズを目的として、参照により本明細書に組み込まれる。

Ａ．医療デバイス
本発明の医療デバイスは、当技術分野で既知の、又は後に開発される任意のものであり得る。医療デバイスは、例えば、心臓ステント、とりわけ股関節及び膝などの関節置換、避妊スティック、ペースメーカー、乳房インプラント、頬及び顎などの再建又は美容目的の顔面インプラント、子宮内デバイス（ＩＵＤ）、骨再建又は固定化のための当技術分野で既知のものなどのピン及びメッシュ及び再吸収性材料（限定されないが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）など）、歯科インプラント、血栓を閉じ込めるための血管内フィルター、白内障治療のための光学レンズ置換、喉頭がん患者のための発声器などの、当技術分野で知られている多くの医療デバイスの場合と同様に、対象内にインプラントされ得る。

本発明の医療デバイスはまた、例えば、限定されないが、避妊、アルツハイマー病パッチ、禁煙パッチ、補聴器、耳栓、又は水泳者の耳及び耳の感染症などを治療するために耳に挿入される他のデバイスを含む、例えば、コンタクトレンズ、歯科装置、薬剤パッチ、経皮薬剤パッチなどの当技術分野で知られている非インプラント型のものであり得る。

本発明の医療デバイスは、医療デバイスが最終的に対象内又は対象上に存在する目的及び位置に適切な任意の適切な材料又は材料の組み合わせで作製され得る。医療デバイスのための材料の選択は、当業者によって決定可能であり、当業者が従う先行技術には多数の例が存在する。本発明では、概して、コーティングが設けられた医療デバイスの表面であるが、これは排他的な要件である必要はない。

Ｂ．表面
本発明の様式でコーティングされる医療デバイスの表面は、任意の適切な材料のものであり得、通常、医療デバイスの性質、及び対象内又は対象上にインプラントされる位置及びその期間、又はインプラントされない位置及びその期間によって決定又は影響される。

多くの医療デバイスは、それらの表面上に金属を提示する。例としては、限定されないが、骨の修復及び安定化のための骨のピン及びメッシュが挙げられる。表面として使用され得る金属としては、例えば、スチール、ステンレス鋼、金、銀などが挙げられる。

いくつかの医療デバイスは、その表面上にプラスチック又はポリマーを提示する。例としては、限定されないが、コンタクトレンズ、ＩＵＤ、インプラント型避妊スティックが挙げられる。医療デバイスにおける使用のために利用可能なポリマー及びプラスチックは多種多様であり、列挙するには多すぎる。個々のポリマー及びプラスチックが、本明細書で更に論じられており、そのような材料の限定的な列挙として意図される。

他の医療デバイスは、それらの製造中に部分的に重合されたポリマーを提示するが、必ずしも最終製品に存在しなくてもよい。部分的に重合されたポリマーは、デバイスの他の構成要素との結合を容易にするための中間生成物として使用され得る。例としては、限定されないが、コンタクトレンズなどが挙げられる。

なお他の医療デバイスは、それらの表面上にポリマーマトリックスを提示する。例としては、限定されないが、フィブロネクチン又は他の構造タンパク質を含有するものなどの、例えば、火傷治療などの外傷、疾患、障害、病態などのための皮膚又は他の組織再生を可能にする材料に限定されるが挙げられる。ポリマーマトリックス又はタンパク質マトリックスは、限定されないが、タンパク質、核酸、及び炭水化物などの任意の適切なものであり得る。

加えて、なお他の医療デバイスは、それらの表面上にシリコーン、セラミック、ガラス、カーボン（ナノチューブ及びグラファイトを含む）及び布地を提示する。例としては、限定されないが、乳房インプラント、ペナル（ｐｅｎａｌ）インプラント、股関節置換部品、膝置換部品、火傷及び外傷創傷のための包帯などが挙げられる。シリコーン、セラミック、ガラス、カーボン（限定されないが、シートを含むグラファイト、チューブ、ボール、シート、及び他の構造などのカーボンナノ構造を含む）、及び布地は、任意の適切かつ当技術分野で実現されているものであり得る。

医療デバイスの表面はまた、いくつかの事例では、本発明のコーティングを受け入れるために表面をクリーニングするか又は調製するための様々なプロセスによって前処理又は改質され得る。研磨、瘢痕化、又はスコアリングなどのいくつかの前処理は、物理的な性質であり得るが、他の前処理は、化学的な性質であり得る。好ましい化学的プロセスとしては、限定されないが、化学コーティング、化学クリーニング、化学テクスチャ改質、化学的若しくは電気化学的活性化、又は当該少なくとも一表面上若しくはその中での反応性基の生成、当該少なくとも一表面への１つ以上の化学物質の適用、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

Ｃ．薬剤レザバー（ＲＥＳＥＶＯＩＲ）層
薬剤レザバー層は、コーティングからの後の放出のための薬剤を貯蔵するように機能する。薬剤レザバー層は、好ましくは、多孔質であるか、又はさもなくば、この目的のために薬剤を含有することが可能である。本発明の一態様では、薬剤レザバー層は、固体、又はゲル若しくはゾルなどの半固体であり、後で放出するために薬剤を可逆的に閉じ込めることができる。薬剤レザバー層は、まず、薬剤を含まずに設けられ得、薬剤は、後のステップで追加され得る。代替的には、薬剤レザバー層は、１つのステップで薬剤と共に設けられ得る。薬剤レザバー層は、好ましくは、プリンティング技術を使用して作製される。ポリマーの選択は、例えば、薬剤レザバー層をプリントするために使用されるプリンティング技術を含む、いくつかの要因に依存する。

薬剤レザバー層は、上記の特性を有するポリマーを含み得る。好ましいポリマーとしては、限定されないが、ポリＨＥＭＡ、ポリＧＭＡ、ポリビニルアルコール、ポリＤＭＡ、ＰＭＭＡ（ポリメチルアクリル酸）、ポリカーボネート、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、シロキサンなどが挙げられる。選択されるポリマー及びプリンティング技術に応じて、ポリマーは、モノマー状態で提供され、後で重合され得るか、又は代替的には、部分的に重合された状態で提供され得る。

薬剤レザバー層はまた、上記の特性を有する部分的に重合されたポリマーを含み得、適切な場合、任意のものであり得る。好ましいポリマーとしては、限定されないが、ポリＨＥＭＡ、ポリＧＭＡ、ポリビニルアルコール、ポリＤＭＡ、ＰＭＭＡ（ポリメチルアクリル酸）、ポリカーボネート、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、シロキサンなどが挙げられる。選択される部分的に重合されたポリマー及びプリンティング技術に応じて、部分的に重合されたポリマーは、モノマー状態で提供され、後で部分的に重合され得るか、又は代替的には、部分的に重合された状態で提供され得る。

薬剤レザバー層は、上記の特性を有するポリマーマトリックスを含み得、適切な場合、任意のものであり得る。好ましいポリマーマトリックスとしては、限定されないが、タンパク質、核酸、及び炭水化物が挙げられる。選択されるポリマー及びプリンティング技術に応じて、ポリマーマトリックスは、モノマー状態で提供され、後で重合され得るか、又は代替的には、重合された状態で提供され得る。

加えて、限定されないが、シリコーン、セラミック、ガラス、カーボン（ナノチューブ及びグラファイトを含む）、及び布地などの薬剤レザバー層になお他の材料が使用され得る。シリコーン、セラミック、ガラス、カーボン、及び布地は、当技術分野で実現されている任意の適切なものであり得、選択は、概して、薬剤レザバー層で使用される他の材料と同様に、後で放出するために薬剤を受け入れ、保持する能力、及び薬剤レザバー層をプリントするために選択されるプリンティング技術などのそれらは物理的特性に関連する。

薬剤レザバー層に好ましい材料としては、誘導体化オリゴマーが挙げられる。好ましい誘導体化オリゴマーとしては、限定されないが、ＨＥＭＡ（ミドロキシ（ｍｙｄｒｏｘｙ）エチルメチルアクリレート）、ＤＭＡ（ジメチルアクリルアミド）、ＧＭＡ（グリシドールメチルアシレート）、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）、シリコーン、又はシロキサンが挙げられる。使用される他の材料と同様に、誘導体化オリゴマーの選択は、材料の物理的特性、及び薬剤レザバー層を作製するために使用されるプリンティング技術に依存する。

薬剤レザバー層に使用される材料を重合し硬化させる必要がある場合、重合開始剤又は硬化開始剤を使用する必要がある。重合開始剤又は硬化開始剤の要件は、利用される特定のタイプのポリマー／モノマーに依存し、選択は、技術において確立されている。好ましい重合開始剤又は硬化開始剤としては、限定されないが、ＵＶ硬化、熱硬化、室温硬化、同時プリンティング、及びＵＶ硬化、又はｅビームのうちの少なくとも１つが挙げられる。

図に記載されるように、薬剤レザバー層は、薬剤を１つ以上の方向に放出することができる。例えば、コンタクトレンズに関しては、コンタクトレンズを眼に係合させると、薬剤受容層は、角膜に向かって、又は眼瞼に向かって薬剤を放出することができる。層の使用、又はその欠如は、薬剤が一方向又は両方向に放出されることを可能にする構造の設計を可能にする。

薬剤受容層に使用される材料は、表面に結合されるか、表面に永久に結合されるか、又は表面に結合されない場合がある。薬剤レザバー層に使用することができるある特定の材料は、表面の性質に応じて、本質的に表面に結合されるか、又は表面に結合されない。上記で説明したように、表面は、薬剤レザバー層が薬剤受容層構成要素と化学的に結合又は反応することを可能にするように、化学医薬品又は他の方法若しくは技術などを通じて改変され得る。

Ｄ．薬剤受容層
薬剤レザバー層の製造は、薬剤受容層の使用を含み得る。この事例では、薬剤受容層は、プリンティングなどの適切な手段又は方法によって表面に適用される。薬剤受容層は、この時点で薬剤を含んでも含まなくてもよい。薬剤受容層は、適切な方法、好ましくは、プリンティングを使用して、適用される薬剤の効率的かつ局所的な受容を可能にするための物理的及び化学的特性を有する。薬剤受容層が表面に適用されると、薬剤又は追加の薬剤が薬剤受容層に適用されて、後で放出するための薬剤又は追加の薬剤がそこに閉じ込められる。

薬剤受容層は、本明細書で論じられる所望の特性を有する構造を得るために、適切な物理的及び化学的特性を有する任意の適切な材料のものであり得る。薬剤受容層は、化学物質であり得る。限定されないが、薬剤受容層に好ましい材料としては、限定されないが、ポリビニルピロリドンホモポリマー、ポリビニルピロリドンコポリマー、ポリアクリルアミドホモポリマー、ポリアクリルアミドコポリマー、ポリアクリレートホモポリマー、ポリアクリレートコポリマー、タンパク質性材料、炭水化物、又はそれらの組み合わせなどの高吸収性ポリマーが挙げられる。

薬剤受容層の前に表面に適用される他の層が存在し得るので、薬剤受容層は、適切な方法を使用して、そのような前の層に適用され得る。本発明のコーティングの他の層と同様に、薬剤受容層は、任意の適切な方法、好ましくは、プリンティング技術によって設けられ得る。

薬剤受容層がポリマーを含む場合、薬剤受容層は、薬剤レザバー層から後で放出するために薬剤を閉じ込めるか又は固定するのを助けるために、接着剤又は架橋剤を含み得る。好ましい接着剤としては、限定されないが、メチルアクリル酸、チタン酸塩、及びシランが挙げられる。好ましい架橋剤としては、限定されないが、ＨＤＩ、並びにＨＥＭＡ、ＧＭＡ、ＤＭＡ、及びＰＶＡの誘導体化オリゴマー、多官能性アジリジン、並びに多官能性カルボジミドが挙げられる。

本発明の１つの好ましい態様では、薬剤受容層は、高吸収性ポリマーを含む。好ましい高吸収性ポリマーとしては、限定されないが、ポリビニルピロリジンホモポリマー、ポリビニルピロリドンコポリマー、ポリアクリルアミドホモポリマー、ポリアクリルアミドコポリマー、ポリアクリレートホモポリマー、ポリアクリレートコポリマー、タンパク質性材料、炭水化物、又はそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明の薬剤受容層の適用の好ましい方法は、プリンティング技術及びコーティング技術である。プリンティングの好ましい方法としては、限定されないが、直接コーティング、液滴若しくはマイクロドロップレットの適用、インクジェットプリンティング、浸漬、含浸、スピンコーティング、ドリップコーティング、スクリーンコーティング、シルクスクリーンコーティング、又は当技術分野で既知である方法などのパッドプリンティングが挙げられる。

Ｅ．薬剤
薬剤レザバー剤中に提供される薬剤は、対象上又は対象内で製造物品の位置と共に、及び使用される医療デバイスの特質と共に、治療又は防止される疾患、障害、又は病態に応じて、適切な技術の当業者にとっては選択の問題である。例えば、緑内障の治療又は防止のための薬剤は、コンタクトレンズによって提供されるであろうが、再狭窄の治療又は防止のための薬剤は、ステントによって提供されるであろう。

製造物品から放出される薬剤は、少なくとも１つの疾患、障害、又は病態を防止又は治療するための有効量であるために、適切な量、持続時間、及び投与量のものであるべきである。そのような治療又は防止のための特定の位置に対する薬剤の量、持続時間、及び投与量は、当業者にとって入手可能である。本発明は、投与の量及び持続時間の観点で、局所的かつ制御された投与を可能にし、薬剤送達のレジームのための薬剤の連続的又は断続的な放出を可能にすることができる。

本発明の１つの好ましい態様は、眼の疾患、病態、又は障害を治療又は防止又は治療するための薬剤の眼への送達である。様々な疾患及び病態を、用量、投与の時間経過、及び投与経路の適切なレジームで治療又は防止することが知られている薬剤が存在する。本発明は、用量及び時間経過のレジームを変動させることを可能にし、同様に、高度に局所的な投与経路を提供する。眼感染症の治療に有用な抗生物質である好ましい薬剤としては、限定されないが、ゲンタマイシン、トブラマイシン、エリスロマイシン、ポリトリム、シルプロフリザシン（ｃｉｒｐｒｏｆｌｉｚａｃｉｎ）、ビアモックス（ｖｉａｍｏｘ）、及びキシマー（ｘｙｍａｒ）が挙げられる。緑内障を治療するために使用される好ましい薬剤としては、限定されないが、チモロール、アルファガン、アクソプト（ａｘｏｐｔ）、コソプト、ルミガン、トラバタン、キサラタン、及びコンビガンが挙げられる。眼の疾患、障害、及び病態を治療するために使用される抗炎症性である好ましい薬剤としては、限定されないが、パードフォルテ（ｐｅｒｄｆｏｒｔｅ）、ロテマックス、フルロメトロン（ｆｌｕｒｏｍｅｔｈｌｏｎｅ）、ネバナック、アキュラー、及びキシブロム（ｘｉｂｒｏｍ）が挙げられる。眼の疾患、病態、又は障害を治療又は防止するための当技術分野で既知の他の薬剤としては、単独又は組み合わせのいずれかでの、限定されないが、ピロカルピン、デキサメタゾン、ピロカルピン硝酸塩、トロピカミド、チモロール、チモロール硝酸塩、チモロールマレイン酸塩、メチルプレドニゾロン、フルルビプロフェン、ペニリン（ｐｅｎｉｌｌｉｎ）Ｇ、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、スルファセタミンデ（ｓｕｌｐｈａｃｅｔａｍｉｎｄｅ）ナトリウム、インドメタシン、ヒドロコルチゾン、インドメタシン、ピロカルピン塩酸塩、シプロフロキサシン塩酸塩、インスリン、インドメタシン、及びケトロラクトロメタミンが挙げられる。（例えば、ＹａｓｍｉｎＳｕｌｔａｎａ，ＲａｈｕｌＪａｉｎ，ＲａｈｕｌＲａｔｈｏｄ，ＡｓｇａｒＡｌｉ，Ｍ．Ａｑｉｌ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ＦａｃｕｌｔｙｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＨａｍｄａｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＮｅｗＤｅｌｈｉ１１００６２，ＩＮＤＩＡ．“ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ：ＰａｒｔＩ”Ｂｙ－０４／１２／２００５，ｉｎＬａｔｅｓｔＲｅｖｉｅｗｓＶｏｌ．３Ｉｓｓｕｅ２，２００５，ｗｗｗ．ｐｈａｒｍｍａｉｎｆｏ．ｎｅｔ／ｒｅｖｉｅｗｓ／ａｄｖａｎｃｅｓ－ｏｐｔｈａｌｍｉｃ－ｄｒｕｇ－ｄｅｌｉｖｅｒｙ－ｓｙｓｔｅｍｓ－ｐａｒｔ－ｉ、及びＹａｓｍｉｎＳｕｌｔａｎａ，ＲａｈｕｌＪａｉｎ，ＲａｈｕｌＲａｔｈｏｄ，ＡｓｇａｒＡｌｉ，Ｍ．Ａｑｉｌ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ＦａｃｕｌｔｙｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＨａｍｄａｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＮｅｗＤｅｌｈｉ１１００６２，ＩＮＤＩＡ，“ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ：ＰａｒｔＩＩ”Ｂｙ－０４／１２／２００５，ｉｎＬａｔｅｓｔＲｅｖｉｅｗｓＶｏｌ．３Ｉｓｓｕｅ２，２００５，ｗｗｗ．ｐｈａｒｍｍａｉｎｆｏ．ｎｅｔ／ｒｅｖｉｅｗｓ／ａｄｖａｎｃｅｓ－ｏｐｔｈａｌｍｉｃ－ｄｒｕｇ－ｄｅｌｉｖｅｒｙ－ｓｙｓｔｅｍｓ－ｐａｒｔ－ｉｉ（４－１－２０１１）（“Ｓｕｌｔａｎａｅｔａｌ．ＰａｒｔＩＩ）を参照されたい）。Ｓｕｌｔａｎａｅｔａｌ．ＰａｒｔＩ及びＳｕｌｔａｎａｅｔａｌ．ＰａｒｔＩＩは、眼の様々な疾患、病態及び障害を治療又は防止するための薬剤及びそれらの組み合わせの考察及びリストを提供している。特許文献はまた、Ｓｕｌｔａｎａｅｔａｌ．ＰａｒｔＩ及びＳｕｌｔａｎａｅｔａｌ．ＰａｒｔＩＩによって提供される眼薬剤送達デバイス及び方法を提供する。例えば、米国特許及び米国公開特許出願番号第４，９２５，５８１号、同第５，２２７，３７２号、同第５，２９６，２２８号、同第５，４８０，９１４号、同第５，５７８，６３８号、同第５，７０５，１９４号、同第５，８８８，４９３号、同第６，２４２，４４２号、同第６，２９７，２４０号、同第６，３１６，４４１号、同第６，４１０，０４５号、同第６，４１６，７４０号、同第２００２／００７１８７４号、同第２００２／０１９７３００号、同第２００３／００１７１９９号、同第５，８３７，２２６号、同第６，０１７，８７５号、同第６，１５４，６７１号、同第６，２１７，８９６号、同第６，３１９，２４０号、同第６，３３５，３３５号、同第６，４１０，０４５号、同第６，５３９，２５１号、同第６，５７９，５１９号、同第２００２／００２６１７６号、同第２００３／０１４７８４９号、同第２００２／００６４５１３号、同第２００２／０１１４７７８号、同第２００２／０１１９９４１号、同第２００２／０１９７３００号、同第２００３／０１７５３２４号、同第２００３／０１８５８９２号、同第２００３／０１９１４２６号、及び同第２００４／００３７８８９号を参照されたい。

本発明の一態様では、薬剤は、薬剤レザバー層内に提供され、単独で、又は他の成分との組み合わせのいずれかで、薬剤受容から薬剤を放出する。
代替的に、薬剤は、そのような他の成分と共に薬剤レザバー層内に提供され、次いで、そのような他の成分を伴わずに薬剤レザバー層から放出されてもよい。本発明の好ましい態様では、薬剤は、少なくとも１つの薬剤の活性又は送達可能性を変化させることができる任意の他の成分と会合せずに、少なくとも部分的に単独の活性成分として提供される。すなわち、薬剤は、単独で、かつ限定されないが、薬剤のカプセル化、マイクロカプセル化、又は乳化に使用されるものなどの他の成分を含まずに提供又は放出される。

薬剤は、カプセル化形態で本発明の薬剤受容層及びコーティングから提供又は放出され得る。薬剤のカプセル化は、などの当技術分野で既知であり、当業者の技術の範囲内である。好ましいカプセル化材料としては、限定されないが、生分解性ポリシアノアクリレート、生分解性ポリ（アルキルシアノアクリレート）、生分解性リン酸カルシウム、レグミン、ポリエステルをドラフトされた多糖（両親媒性コポリマー）、ポリ（マロン酸メチリデン）、ゼラチン、ポリ（Ｅ－カプロラクトン）、アルギン酸ナトリウム、アガロースヒドロゲル、ＰＭＭＡ、ラクトビオン酸とコンジュゲートされたビオチン化ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）ヒドロゲル、ビオチン化酢酸プルラン、ジブロックコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられる。ポリシアノアクリレートは、好ましくは、限定されないが、ポリブチルシアノアクリレート、ポリヘキシルシアノアクリレート、ポリエチル－シアノ－アクリレート、ポリイソブチルシアノアクリレート、及びそれらの混合物である。

薬剤は、マイクロカプセル化形態で本発明の薬剤受容層及びコーティングから提供又は放出され得る。薬剤のマイクロカプセル化は、“ＭｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ＦａｃｔｏｒｓＩｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇＥｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎＥｆｆｉｃｉｅｎｃｙ：ＡＲｅｖｉｅｗ”Ｊｙｏｔｈｉｅｔ．ａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，ＩｎｆｏｒｍａＨｅａｌｔｈＣａｒｅ，Ｖｏｌｕｍｅ２７，Ｉｓｓｕｅ３，Ｐ．１８７－１９７など、当技術分野で既知であり、当業者の技術の範囲内である。

薬剤は、カプセル化材料でナノ粒子中にナノカプセル化された本発明の薬剤受容層及びコーティングから提供又は放出され得る。薬剤のナノカプセル化は、当技術分野で既知であり、当業者の技術の範囲内である。ナノカプセル化材料の非限定的な例としては、キトサンナノ粒子、ヒト血清アルブミンナノ粒子；シリカナノスフィア、ＰＥＧ化コア－シェルナノ粒子、生分解性ＰＧＧＡ（ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）粒子、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＧＡ、ＰＬＧ（ポリ－（Ｄ，Ｌ－グリコリド）ポリマー性ナノ粒子、生体適合性グリアジンナノ粒子、低ｐＨ感受性ＰＥＧ安定化プラスミド－脂質ナノ粒子、トコフェロール誘導体安定化ナノサイズ化エマルション粒子、ＰＬＡ－ＰＥＧナノ粒子、アポリポロプロテインＥと結合された親水性タンパク質で構成されるナノ粒子、生分解性ポリ（ベシルナ（ｖｅｓｉｌｎ）－カプロロン）ナノ粒子、ラクトビオン酸とコンジュゲートされたビオチン化ポリ（エチレングリコール）、カルボキシルメチルデキストラン磁性ナノ粒子、及びそれらの混合物が挙げられる。

薬剤は、エマルション、油中水型エマルション、水中油型エマルション、又はリポソーム中で、本発明の薬剤受容層及びコーティングから提供又は放出され得る。薬剤を含むエマルション、油中水型エマルション、水中油型エマルション、及びリポソームは、米国特許第７，６３８，１３７（Ｂ２）号など、当技術分野で既知であり、当業者の技能の範囲内である。

本発明の薬剤は、それらの用語が当技術分野で既知である小分子又は生物学的若しくは生物学的模倣物などの任意の適切な形態をとり得る。前述したように、疾患、障害、又は病態の治療又は防止のための多様な形態の多種多様な薬剤が知られている。本発明は、薬剤の任意の特定のタイプ又は分類に限定されない。本発明のコーティングの構造は、任意の適切な薬剤の貯蔵及び放出のために調整することができる。例えば、薬剤レザバー層の多孔性は、より大きな分子ではより大きくなる傾向があり、同様に、小分子では小さくなる傾向がある。例として、小分子としては、ホルモン補充療法のためのホルモン、又は抗ウイルス剤としてのヌクレオシド類似体が挙げられる。例として、生物学的薬剤及び関連する生物学的模倣物としては、酵素、輸送タンパク質、構造タンパク質、貯蔵タンパク質、ホルモンタンパク質、受容体タンパク質、収縮性タンパク質、防御タンパク質、サイトカイン、凝固因子、及びワクチンの一般的な分類が挙げられる。好ましいタンパク質の一例としては、限定されないが、糖尿病の治療のためのインスリン、並びに感染症の治療のための、又は関連付けられる薬剤の標的化送達のための抗体及びモノクローナル抗体が挙げられる。

本質的に、本発明において実質的に任意の薬剤が有用であり得、列挙されたリストは、本文書の範囲を超える。例として、以下が、本発明において有用な薬剤の一般分類の非限定的かつ非網羅的なリストである：抗炎症剤、抗アレルギー剤、及び抗生物質、緑内障の治療のための薬剤、黄斑変性の治療のための薬剤、眼科用薬剤、親水性薬剤、疎水性薬剤、抗寄生虫薬剤、ステロイド、ドライアイの治療のための抗生物質及び医薬品、並びに眼の不快感の治療のための医薬品。

Ｆ．プリンティング
多種多様なプリンティング技術が、本発明のコーティングの様々な層を設けることに適用可能である。どのプリンティング技術を使用するかの選択は、提供される層の特定のサイズ、形状、厚さ、及び他の特性に基づく、当業者の選択の問題である。加えて、層のうちの一部が液体又は半固体形態でプリントされ、次いで、例えば、限定されないが、重合又は部分重合によって固体又は半固体形態へと変換される場合、プリンティング液体又は半固体の特性が考慮されるべきである。本発明の好ましい態様として、２００８年３月１３日に公開された公開米国出願第２００８／００６２３８１（Ａ１）号のＤｏｓｈｉらの組成物は、特に顔料が、任意選択的に、そのような製剤中に存在し、少なくとも１つの薬剤が、任意選択的に、そのような製剤中に提供される場合、適用可能である。

好ましいプリンティング方法は、高品質かつ明確に画定されたプリント製品を提供するための比較的正確な方法及び手段を可能にするように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＤｏｓｈｉら（米国２００８／００６２３８１（Ａ１））によって記載のものなど、本質的にデジタルである。方法及び関連付けられるデバイスは、本質的にデジタルであるので、プリンティングプロセスは、コンピュータ制御及び製品設計に適応可能である。好ましいデジタルプリンティング方法及び構造が本明細書で論じられている。デジタルプリンティング方法及びデバイスに対する非限定的な紹介として、以下のデジタルプリンティング方法が好ましい：プリンティングヘッド又は関連若しくは関連付けられる構造が回転式又は非回転式である、インクジェットプリンティング、三次元プリンティング（３Ｄプリンティング）、ピエゾプリンティング、サーマルプリンティング、レーザープリンティングＭＥＭＳプリンティング（マイクロマシン加工された電気機械系）。概して、排他的ではないが、本発明のプリンティング溶液は、具体的には、プリンティングカートリッジ内で、既存の市販のプリンティングデバイスのインク溶液に取って代わる。

同様に、好ましいプリンティング方法としては、限定されないが、パッド転写プリンティングを含む、それらの方法が当技術分野で既知であるパッドプリンティングが挙げられる。パッドプリンティングは、デジタルプリンティングほど正確ではないが、本発明のための好ましいプリンティング方法である。眼の虹彩の画像をコンタクトレンズ上にプリントするためのパッドプリンティングが、当技術分野で既知である（例えば、米国特許第５，３０２，９７８号、同第５，４１４，４７７号、及び同第４，６６８，２４０号を参照されたい）。

インクジェットプリンティングは、当技術分野で既知であり、本明細書で論じられるように、様々な形態及び関連付けられる構造をとり得る。概して、インクジェットプリンティングは、高品質かつ精密な構造を製造することを可能にする、高精度のプリンティング方法及び構造を利用するプリンティングデバイス及び方法を指す。概して、利用可能なインクジェットプリンティングデバイス及び構造は、最小限の変更で利用することができ、インクジェットカートリッジ又はレザバーに通常存在するインク溶液が、必要に応じて重合性モノマー及び関連付けられる重合開始剤を含む溶液に置き換えられる。重合性モノマーは、インクジェットプリンティング構造から分注された後、意図的にかつ迅速な速度で重合することができる。

三次元プリンティングは、主に、排他的ではないが、インクジェットプリンティング技術に基づく。これらの方法及びデバイスは、構造の一回限り又は複数のコピーの生成を可能にする。概して、重合性溶液は、プリンティングデバイス内に配置され、コンピュータ制御下で分注され、反復プリンティングサイクル又はステップで重合されて、三次元構造が生成される。利用可能かつ好ましい３Ｄプリンティングデバイス、並びに関連する構造及びカートリッジの例としては、限定されないが、本明細書に開示のもの、及び当技術分野で既知のもの、又は後に開発されるものが挙げられる。

ピエゾプリンティングは、インクジェットプリンティングのサブタイプであり、本発明の好ましいプリンティング方法である。利用可能かつ好ましいピエゾプリンティングデバイス、並びに関連する構造及びカートリッジの例としては、限定されないが、本明細書に開示のもの、及び当技術分野で既知のもの、又は後に開発されるものが挙げられる。

サーマルプリンティングは、インクジェットプリンティングのサブタイプであり、本発明の好ましいプリンティング方法である。利用可能かつ好ましいサーマルプリンティングデバイス、並びに関連する構造及びカートリッジの例としては、限定されないが、本明細書に開示のもの、及び当技術分野で既知のもの、又は後に開発されるものが挙げられる。

レーザープリンティングは、インクジェットプリンティングのサブタイプであり、本発明の好ましいプリンティング方法である。レーザープリンティングデバイス、並びに関連する構造及びカートリッジの例としては、限定されないが、本明細書に開示のもの、及び当技術分野で既知のもの、又は後に開発されるものが挙げられる。

任意選択的に、インクジェットプリンティングデバイスは、曲面上でのプリンティングの向上を可能にすることができる回転プリンタヘッドを含み得る。

別の好ましいプリンティング方法は、ＭＥＭＳプリンティングであり、ＭＥＭＳは、マイクロマシン加工された電気機械系を表し、集積回路基板のプリンティングを可能にするが、機能を有する非常に小さな構造の製造に適用可能である技術に基づく。ＭＥＭＳプリンティングによって作製された機能を有する構造の例としては、機械的歯車及び他の機械的デバイス、化学反応及び診断手順を含む実験室手順の実施のためのラボオンチップ構造が挙げられる。

Ｇ．薬剤放出の調節
本発明のコーティングの構成要素の組み合わせ、特に少なくとも１つの薬剤を含む少なくとも１つの薬剤レザバー層は、コーティングからの少なくとも１つの薬剤の制御された放出を可能にする。コーティング構造は、限定されないが、用量、レジーム、送達の時間経過、及び投与経路などの所望の特性について、コーティング層からの少なくとも薬剤からの放出を特に調整することができるコーティング層の製造を可能にする。製造物品は、対象上の特定の場所に局在することができるので、薬剤は、特定のレジームで特定の焦点に当てて送達されることができ、これは、より体系的な投与経路で投与された場合、対象に投与される薬剤をより少なくすることを可能にすることができる。コーティング層からの薬剤の放出に関連付けられる特定の物理化学的現象が本明細書で論じられているが、列挙は限定的と見なされるべきではない。

本発明の一態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、薬剤レザバー層から出る拡散によって調節することができる。基材から出る化学物質の移動に対する拡散の効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明の別の態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、薬剤レザバー層から出る拡散によって調節することができる。本発明のコーティング層から出る化学物質の移動に対する拡散の効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明の別の態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、薬剤レザバー層から出る質量作用によって調節することができる。本発明のコーティング層から出る化学物質の移動に対する質量作用の効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明の更に別の態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、薬剤レザバー層から出る少なくとも１つの薬剤の濃度勾配によって調節することができる。本発明のコーティング層から出る化学物質の移動に対する化学勾配の効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明の更に別の態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、環境における、薬剤レザバー層から出る少なくとも１つの薬剤の溶解度によって調節することができる。本発明のコーティング層から出る化学物質の移動に対する溶解度の効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明の更に別の態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、薬剤レザバー層から出る少なくとも１つの薬剤の（貯蔵温度又は使用中のいずれかでの）製造物品が保持される温度によって調節することができる。本発明のコーティング層から出る化学物質の移動に対する温度の効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明の更に別の態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、薬剤レザバー層から出る少なくとも１つの薬剤の分子量によって調節することができる。本発明のコーティング層から出る化学物質の移動に対する分子量の効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明の更に別の態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、薬剤レザバー層から出る少なくとも１つの薬剤の濃度勾配によって調節することができる。本発明のコーティング層から出る化学物質に対する化学勾配の移行の効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明の更なる態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、コーティング層及びその構成要素、すなわち、薬剤レザバー層の厚さによって調節することができる。本発明のコーティング層から出る化学物質の移動に対するコーティング及びその構成要素の厚さの効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明のなお更なる態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、コーティング層及びその構成要素、すなわち、薬剤レザバー層の多孔性によって調節することができる。本発明のコーティング層から出る化学物質の移動に対するコーティング及びその構成要素の多孔性の効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明のなお更なる態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、コーティング層の孔径によって調節することができる。本発明のコーティング層から出る化学物質の移動に対するコーティング層及びその構成要素の孔径の効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明のなお更なる態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、コーティング層及びその構成要素、すなわち、薬剤レザバー層の分子排除サイズによって調節することができる。本発明のコーティング層から出る化学物質の移動に対するコーティング及びその構成要素の分子排除サイズの効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明の別の態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、コーティング層及びその構成要素、すなわち、薬剤レザバー層の含水量によって調節することができる。本発明のコーティング層から出る化学物質の移動に対するコーティング及びその構成要素の含水量の効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明の更に別の態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、コーティング層及びその構成要素、すなわち薬剤レザバー層中の薬剤の濃度によって調節することができる。本発明のコーティング層から出る化学物質の移動に対するコーティング及びその構成要素における薬剤の濃度の効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明の更なる態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、コーティング層及びその構成要素、すなわち、薬剤レザバー層における薬剤の濃度によって調節することができる。本発明のコーティング層の我々の化学物質の移動に対するコーティング及びその構成要素における薬剤の濃度の効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明のなお更なる態様では、コーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出は、コーティング層及びその構成要素、すなわち、薬剤レザバー層のパッケージング環境（存在する場合、パッケージング溶液における薬剤の濃度など）によって調節することができる。本発明のコーティング層からの我々の化学物質の移動に対するコーティング及びその構成要素のパッケージング環境の効果の判定は、確立された方法、製法を使用して、通常の実験を通じて行うことができる。

本発明の一態様では、薬剤は、経時的なコーティング層からの持続的な放出を呈することができる。これは、厚さ変動、薬剤溶解度、濃度の観点で、層の所与の材料での所与の薬剤の放出速度の関係性を最初に確立することによって達成することができる。本発明の別の態様では、薬剤は、経時的なコーティング層からの断続的な放出を呈することができる。

本発明の更に別の態様では、２つ以上の薬剤が、本発明のコーティング層から放出され得る。代替的には、２つ以上の薬剤が、単一の薬剤レザバー層内に提供され得る。

Ｈ．コンタクトレンズ
本発明の１つの好ましい態様では、医療デバイスは、コンタクトレンズを含む。コンタクトレンズの表面上、又はコンタクトレンズ内に薬剤を含むコンタクトレンズは、当技術分野で既知である。しかしながら、これらのコンタクトレンズは、少なくとも１つの薬剤を含み得る少なくとも１つの薬剤レザバー層を含む少なくとも１つのコーティング、及び構造を含み得る少なくとも１つの層などの、本発明の構造を提供せず、少なくとも１つのコーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出が、によって調節される

コンタクトレンズを作製するための様々な材料は、当技術分野で既知であり、本発明において有用である。好ましい材料としては、限定されないが、アクリル樹脂、シリコーン、ポリビニルアルコール、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

当技術分野で既知の様々な一般タイプのコンタクトレンズが存在し、本発明において有用である。好ましい一般タイプのコンタクトレンズとしては、限定されないが、ハイブリッドレンズ、親水性レンズ、及び親水性レンズが挙げられる。

加えて、当技術分野で既知の他の一般タイプのコンタクトレンズが存在し、本発明において有用である。これらのレンズとしては、限定されないが、球面レンズ、トーリックレンズ、多焦点レンズ、着色レンズ、屈折異常補正レンズ（ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅｏｐｔｉｃａｌｐｏｗｅｒｌｅｎｓ）、及び屈折異常補正を伴わないレンズが挙げられる。

本発明において有用なレンズを作製するために使用される様々な方法が存在する。少なくとも部分的に又は組み合わせて、コンタクトレンズを作製する好ましい方法としては、限定されないが、旋盤加工、キャスト成形、スピンキャスティング、及びインクジェットプリンティングが挙げられる。

コンタクトレンズが製造されると、様々な二次又は仕上げ作業が利用され得、本発明において有用である。好ましい二次又は仕上げ作業としては、限定されないが、縁取り、研磨、着色、水和、抽出、及び滅菌が挙げられる。

本発明の一態様では、少なくとも１つのコーティング層における少なくとも１つの薬剤は、コンタクトレンズの表面上に提供され得る。本発明の別の態様では、少なくとも１つのコーティング層における少なくとも１つの薬剤が、コンタクトレンズ内に提供され得る。本発明の別の態様では、少なくとも１つの薬剤は、少なくとも１つのコーティング層の構造を伴わずに、レンズの表面上の少なくとも１つのコーティング層における少なくとも１つの薬剤と組み合わせて、コンタクトレンズの内側に提供され得る。本発明の更に別の態様では、少なくとも１つの薬剤を含む少なくとも１つのコーティング層が、レンズの表面上及びレンズの内側の両方に設けられ得る。

いくつかの場合では、少なくとも１つのコーティング内に提供される薬剤は、色又は不透明性を有する薬剤などの、コンタクトレンズの光学機能を妨げ得る光学特性を有し得る。本発明における使用に好ましい薬剤は、そのような光学特性を有さないが、そのような光学特性を有する薬剤は本発明において有用であるので、そうである必要はない。

本発明の別の態様では、１つ以上のコーティングは、その中に、任意選択的に、約５０ｎｍ未満の粒径を有するナノ粒子、コンタクトレンズが眼に配置されたときに、眼科用薬剤が、コンタクトレンズを通して、レンズ下涙液フィルム（ｐｏｓｔ－ｌｅｎｓｔｅａｒｆｉｌｍ）内又は眼瞼に向かって拡散及び移動することが可能であるナノカプセル化眼科用薬剤、レンズが、任意選択的に、実質的に光学的に透明なままであるような量で、コンタクトレンズ内又はコンタクトレンズの少なくとも一表面上に分散されるナノ粒子を分散させ得る（例えば、２００９年１２月２９日にＣｈａｕｈａｎらに対して発行された米国特許第７，６３８，１３７（Ｂ２）号を参照されたい）。

本発明の別の態様では、１つ以上のコーティングは、その中に、任意選択的に、約５０ｎｍ未満の粒径を有するナノ粒子、コンタクトレンズが眼に配置されたときに、眼科用薬剤が、コンタクトレンズから離れて、レンズ下涙液フィルム内又は眼瞼に向かって拡散及び移動することが可能であるナノカプセル化眼科用薬剤、レンズが、任意選択的に、実質的に光学的に透明なままであるような量で、コンタクトレンズ内又はコンタクトレンズの少なくとも一表面上に分散されるナノ粒子を分散させ得る（例えば、２００９年１２月２９日にＣｈａｕｈａｎらに対して発行された米国特許第７，６３８，１３７（Ｂ２）号を参照されたい）。

本発明の更に別の態様では、少なくとも１つの薬剤が、本明細書に記載の薬剤送達組成物と共に又は伴わずに提供される場合、薬剤送達組成物と共に又は伴わずに提供される少なくとも１つの薬剤は、実質的に光学的に透明である。しかしながら、そうである必要はない。本発明の一態様では、薬剤送達組成物と共に又は伴わずに提供される少なくとも１つの薬剤が、実質的に光学的に透明であるか、又は実質的に光学的に透明でない場合、少なくとも１つの薬剤の光学特性、又は少なくとも１つのコーティング層の他の構造は、不透明な材料又は当技術分野で既知のカラー着色などの着色でマスクされ得る。

Ａ．パッケージング
本発明の製造物品は、様々な形態、並びに現在のパッケージング形式及び溶液で提供され得る。これらのパッケージング形態及び形式のうちの多くは、確立されたパッケージング形式であるが、他のものは本発明に固有のものである。

本発明の製造物品は、当技術分野で既知の方法を使用して、乾燥状態、好ましくは脱水状態又は凍結乾燥状態でパッケージングされた状態で提供され得る。本発明の製造物品はまた、湿潤状態でパッケージングされた状態で提供され得る、すなわち、適切な溶液中、及び適切な場合、水和状態で提供され得る。

パッケージングの形式は、必要に応じて任意のものであり得る。例えば、製造物品は、バイアル、箱若しくはプラスチック容器などの他の容器などの、製造物品に適切かつ通常のパッケージング内で、又はバイアル内で提供され得る。バイアル及びブリスターパッケージングが好ましいが、例えば、コンタクトレンズではそうである必要はない。

存在する場合、パッケージング形式で、特に湿潤状態パッケージング形式で存在する溶液は、少なくとも１つのコーティング層に存在する少なくとも１つの薬剤、コーティング層に提供されるそのものとは異なる薬剤、又はそれらの組み合わせを含み得る。

１つの事例では、パッケージング溶液における薬剤の濃度は、コーティング層における薬剤の濃度未満である。その場合では、コーティング層における薬剤がコーティング層からパッケージング層に移動し得、最終的には、定常状態平衡状態に達し得る可能性が高いが、この場合は当てはまらない。

別の事例では、パッケージング溶液における薬剤の濃度は、コーティング層における薬剤と等しい。その場合では、パッケージング溶液における薬剤は、コーティング層における薬剤と定常状態になる可能性が高いが、そうである必要はない。

代替的には、パッケージング溶液における薬剤の濃度は、コーティング層における薬剤の濃度よりも高い。その場合では、パッケージング溶液における薬剤がコーティング層に移動し、最終的には、定常状態平衡状態に達する可能性が高いが、そうである必要はない。

更に別の事例は、コーティング層に存在せずパッケージング層に提供される薬剤が存在し得る。その場合、パッケージング溶液における薬剤がコンタクトレンズに移動し、最終的には、定常状態平衡状態に達する可能性が高いが、そうである必要はない。

ＩＩ．医薬品を含む医療デバイスを作製する方法－一般
本発明はまた、製造物品を作製する方法であって、ａ）少なくとも一表面を含む医療デバイスを提供することと、ｂ）少なくとも一表面の少なくとも一部分に１つ以上のコーティングを堆積させることであって、１つ以上のコーティングが、１）少なくとも一表面上にプリントすることによって、少なくとも部分的に堆積された少なくとも１つの薬剤レザバー層を含み、少なくとも１つの薬剤レザバー層が、少なくとも１つの薬剤を含む、堆積させることと、を含む、方法を含む。

本発明はまた、製造物品を作製する方法であって、ａ）少なくとも一表面を含む医療デバイスを提供することと、ｂ）少なくとも一表面の少なくとも一部分に１つ以上のコーティングを堆積させることと、を含む、方法を含む。

本発明の特定の構造、それらが何から作製されるか、それらが好ましくはどのように作製されるか、それらがどのように相互作用するか、それらがどのように組み立てられるか、並びにそれらの物理的及び化学的性質に基づいてそれらがどのように選択されるかなどについて論じてきたが、以下、製造物品がどのように作製されるのかについての考察に移行し、例示的かつ好ましい実施例を後の実施例のセクションで提供する。

更に、Ｄｏｓｈｉに対する米国特許第９，９３１，２９６号及び米国特許第１０，４１３，５０６号は全て、概して、医薬品を含む医療デバイスを作製する方法、特に薬剤送達コンタクトレンズを作製する方法に関し、特に医薬品を含む医療デバイスを作製する方法、とりわけ薬剤送達コンタクトレンズを作製する方法を目的として、参照により本明細書に組み込まれる。

Ａ．医療デバイス
第１に、コーティングが設けられるべき医療デバイスが選択される。本質的に、本発明では、任意の医療デバイスが使用され得る。医療デバイスの選択は、当業者の技術の範囲内のものであり、最先端技術は、多種多様な医療デバイス、及びそれらがインプラントされる位置、及び対象が罹患し得る任意の数の疾患、病態、又は障害を治療又は防止するために本発明のコーティングによって提供されるのに有用であろう薬剤に関する膨大な文献を提供する。

医療デバイスは、これらの用語が当技術分野で既知であり、前述したように、インプラント型又は非インプラント型であり得る。本発明の１つの好ましい態様では、医療デバイスとしては、心臓ステント若しくは関節置換装置、又は他のインプラント型医療デバイスが挙げられる。本発明の別の好ましい態様では、医療デバイスとしては、コンタクトレンズ若しくは皮膚パッチ薬剤送達医療デバイス、又は他の非インプラント型医療デバイスが挙げられる。

Ｂ．表面
医療デバイスは、本発明のコーティングが作製される表面を提示する。選択された医療デバイスの表面は、通常、医療デバイスの固有の特性であるが、そうである必要はない。表面は、化学的修飾又は物理的修飾を含む、任意の数の方法又は技法によって改変され得、当技術分野で既知であり得、本明細書で論じられ得る。

本発明のある特定の好ましい態様では、本明細書で論じられるように、本発明のコーティングの適用のために提示される表面としては、限定されないが、少なくとも１つの金属、少なくとも１つのプラスチック、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つの部分的に重合されたポリマー、少なくとも１つのポリマーマトリックス、少なくとも１つのタンパク質マトリックス、少なくとも１つのシリコーン、少なくとも１つのセラミック、少なくとも１つのガラス、少なくとも１つの炭素含有化合物、少なくとも１つの布地、又はそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明の他の好ましい態様では、本明細書で論じられるように、本発明のコーティングの適用のために提示される表面は、本発明のコーティングが適用される前に、様々な方法によって改変され得る。好ましい表面改変方法としては、限定されないが、１つ以上の化学的プロセス又は１つ以上の物理的プロセスが挙げられる。好ましい化学的プロセスとしては、限定されないが、化学コーティング、化学クリーニング、化学テクスチャ改質、化学的若しくは電気化学的活性化、又は当該少なくとも一表面上若しくはその中での反応性基の生成、当該少なくとも一表面への１つ以上の化学物質の適用、及びそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい物理的プロセスとしては、限定されないが、エッチング、スコアリング、表面上への材料のスプレー、表面上への材料のスパッタリング、コロナ処理、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

Ｃ．薬剤レザバー（ＲＥＳＥＶＯＩＲ）層
本発明のコーティングは、薬剤レザバー層を含み、これは、医療デバイスが対象に提供される場所での対象への又は対象上への後での放出のための少なくとも１つの薬剤を含む。薬剤レザバー層は、本明細書で論じられるように、好ましくは、医療デバイスの表面の少なくとも一部分に直接設けられ、本発明のコーティングの第１の構成要素である。しかしながら、例えば、薬剤が眼に向かって、眼瞼に向かって、又はその両方に放出されることができるコンタクトレンズなどの医療デバイスが、本発明のコーティングから薬剤を放出するための複数の表面を提示する場合などの、本発明のコーティングから薬剤を放出する方向が望ましい本発明のある特定の態様では、少なくとも１つの薬剤レザバー層の前に、少なくとも１つの層が設けられ得る。

薬剤レザバー層は、任意の適切な材料又は材料の組み合わせで作製され得、限定されないが、薬剤レザバー層を設けるために使用されるプリンティング方法、所望の薬剤受容層のサイズ、厚さ、及び形状、薬剤が所望の速度で放出され得るように、薬剤受容層に提供される薬剤の化学的及び物理的特性によって影響される薬剤レザバーに対して所望される物理的及び化学的特性などを含む、様々な要因によって影響される材料の選択は、一般的に当業者の技術内である。

薬剤受容層に好ましい材料としては、限定されないが、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つの部分的に重合されたポリマー、少なくとも１つのポリマーマトリックス、少なくとも１つのタンパク質マトリックス、少なくとも１つのシリコーン、少なくとも１つのセラミック、少なくとも１つのガラス、少なくとも１つの炭素含有化合物、少なくとも１つの布地、又はそれらの組み合わせが挙げられる。他の好ましい材料としては、限定されないが、ＨＥＭＡ、ＤＭＡ、ＧＭＡ、ＰＶＡ、シリコーン、及びシロキサン、又はそれらの組み合わせなどの、限定されないが、誘導体化オリゴマーが挙げられる。

本発明のある特定の態様では、薬剤レザバー層を作製するために使用されるプリンティングプロセス中に、少なくとも１つの薬剤を含むことができる非重合又は部分的に重合されたプリンティング製剤が表面に適用される。その場合、非重合又は部分的に重合された製剤は、薬剤受容層を安定化させるために重合又は硬化されるものであり、本発明のある特定の態様では、後で放出するために、薬剤を薬剤レザバー層に閉じ込めるか、又は局在させるように機能する。薬剤レザバーを重合又は硬化させるための好ましい方法としては、必要とされるか又は望ましい場合、限定されないが、少なくとも１つのＵＶ硬化若しくは重合、少なくとも１つの熱硬化若しくは重合、少なくとも１つの室温硬化若しくは重合、少なくとも１つの同時プリンティング及び硬化若しくは重合、少なくとも１つのｅビーム硬化若しくは重合、又はそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明のある特定の態様では、薬剤レザバー層は、表面に結合されているか、永久に結合されているか、又は表面に結合されていない。この場合では、表面又は薬剤受容層上の反応性基は、化学的又は物理的に相互作用して、共有結合などの化学結合、又は限定されないが、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、イオン相互作用などの短距離相互作用などの物理的結合を形成し得る。これらの化学的又は物理的相互作用の形成は、表面及び薬剤レザバー層の化学的特質に依存し、最先端技術に基づいて、当業者によって決定され得る。

本発明の別の態様では、本明細書で論じられるように、薬剤受容層は、薬剤を１つ以上の方向に放出し得る。ある特定の場合では、表面が、一方向の薬剤の放出を防止又は遮断し、薬剤が、提示された材料に基づいて表面又は医療デバイスに実質的に移動することが可能ではないように、薬剤受容層は、医療デバイス及び表面の特質に基づいて、一方向でのみ薬剤を放出し得る。本明細書で論じられるように、遮断層は、薬剤が一方向に移動するのを防止するように設けられ得る。本明細書で論じられるように、薬剤は、コンタクトレンズの場合など、２つ以上の方向に放出され得る。

Ｄ．薬剤受容層
本発明の一態様では、少なくとも１つの薬剤レザバーは、少なくとも１つの薬剤受容層を含む。本発明のこの態様では、少なくとも１つの薬剤を含む薬剤レザバー層が、本明細書に記載されるとおりであり、少なくとも１つの薬剤が、当該少なくとも１つの薬剤受容層に提供されて、薬剤レザバー層が形成されるように、薬剤受容層が表面上にプリントされる。薬剤は、本明細書に記載のプリンティングなどの任意の適切な方法によって、薬剤受容層に提供されるが、限定されないが、浸漬、ディッピング、及びスピンコーティングなどの、薬剤を薬剤受容層に証明する他の方法が使用され得る。本発明のコーティングの他の層と同様に、薬剤受容層は、任意の適切な材料又は材料の組み合わせで作製され得、限定されないが、薬剤レザバー層を設けるために使用されるプリンティング方法、所望の薬剤受容層のサイズ、厚さ、形状、薬剤が所望の速度で放出されることができるように、薬剤受容層に提供される薬剤の化学的及び物理的特性によって影響される薬剤レザバーに対して所望される物理的及び化学的特性などを含む、様々な要因によって影響される材料の選択は、一般的に当業者の技術内である。

本発明の一態様では、少なくとも１つの薬剤レザバー層は、表面に適用された化学コーティングを含む。代替的には、本明細書に記載の、限定されないが、コーティングから特定の方向に薬剤を放出するコーティング層を生成するための層などの、少なくとも１つの薬剤受容層が、表面に先に適用されている別の層に適用される。

本発明の別の態様では、薬剤受容層をプリントするために使用されるプリンティング製剤は、プリントされた薬剤レザバー層の重合又は硬化を可能にする、及びある特定の事例では、限定されないが、多孔性、薬剤の拡散速度などの、本明細書に記載の薬剤の放出に影響を与える薬剤受容層の物理的特性を調整することを可能にする化学物質などの材料を含み得る。これらの目的を得るために使用される材料としては、限定されないが、接着剤、架橋剤、又はそれらの組み合わせが挙げられる。本発明に望ましい物理的特性を有する材料を提供するための接着剤、架橋剤、又はそれらの組み合わせの使用は、当技術分野で既知であり、文献において豊富であり、本発明への適合は、実験又は数学的モデリングを使用して行うことができる。

本発明の１つの好ましい態様では、薬剤受容層は、高吸収性ポリマーを含む。好ましい高吸収性ポリマーとしては、限定されないが、少なくとも１つのポリビニルピロリジンホモポリマー、少なくとも１つのポリビニルピロリドンコポリマー、少なくとも１つのポリアクリルアミドホモポリマー、少なくとも１つのポリアクリルアミドコポリマー、少なくとも１つのポリアクリレートホモポリマー、少なくとも１つのポリアクリレートコポリマー、少なくとも１つのタンパク質性材料、少なくとも１つの炭水化物、又はそれらの組み合わせが挙げられる。

薬剤レザバーは、本明細書に記載の、又は当技術分野で既知の任意の適切な方法又は手段を使用して、表面又は所望される位置に適用され得る。好ましい方法又は手段としては、限定されないが、直接コーティング、液滴若しくはマイクロドロップレットの適用、インクジェットプリンティング、浸漬、含浸、スピンコーティング、ドリップコーティング、スクリーンコーティング、シルクスクリーンコーティング、パッドプリンティング、又はそれらの組み合わせが挙げられる。

Ｅ．薬剤
先述したように、少なくとも１つの薬剤が少なくとも１つのコーティングから放出され得るように、本発明の少なくとも１つのコーティングの少なくとも１つの薬剤レザバー層は、その中に提供される少なくとも１つの薬剤を含む。概して、コーティング層に提供される薬剤の選択は、当業者にとって選択の問題であり、疾患、障害、又は病態を治療又は防止するのに有効である薬剤を同定するために、当業者が入手可能な膨大な特許及び特許ではない文献の両方が存在する。

薬剤がコーティングから放出されると、対象内又は対象上への本発明の医療デバイスの投与経路及び位置に治療有効量で薬剤が提供されるように、薬剤は、十分な量でコーティングに提供され得る。適切な量の薬剤が本発明のコーティングから放出されるように、本発明のコーティングに提供される薬剤の濃度を考慮する場合、限定されないが、孔径及び含水量などの、本明細書で論じられる本発明のコーティングの物理的特性が考慮され得る。

本明細書で論じられるように、本発明の医療デバイスは、注射又は経口投与などを通じた他の薬剤送達方法と同様に、薬剤が全身的にではなく、特定の場所で放出されるように、対象内又は対象上に提供される。これによって、薬剤を特定の位置で、好ましくは他の方法で得ることができるよりも低いか又はより正確な用量で送達することが可能になる。本発明の医療デバイスによる薬剤の集中送達はまた、対象における薬剤の全身負荷が、薬剤のより全身的な投与と比較して大幅に低減されるので、より全身的な投与経路を特徴とする薬剤の副作用の事例を低減するであろう。

本明細書で論じられるように、薬剤送達デバイスの位置は、医療デバイスの特質、及び防止又は治療される疾患、障害、又は病態によって決定可能である。例えば、インプラント型心臓ステントは、通常の治療過程と同様に血管に提供され、コンタクトレンズは、通常、眼に提供されるが、これは必ずしもそうである必要はない。

薬剤は、本発明のコーティング層と共に提供され得るか、又は様々な形態で本発明のコーティング層から放出され得る。本発明の一態様では、薬剤は、コーティング層に提供されるか、又は当該少なくとも１つの薬剤の活性又は送達可能性を変化させることができる任意の他の成分と会合せずに単一の活性成分として、コーティング層から少なくとも部分的に放出される。すなわち、薬剤は、遊離状態で提供又は放出され、本明細書に記載の、又は当技術分野で既知の薬剤送達化学物質などの他の化学物質と会合しない。

代替的には、薬剤は、コーティング層に提供されるか、又は少なくとも部分的に、本明細書に記載の、又は当技術分野で既知の、少なくとも１つのカプセル化形態、少なくとも１つのマイクロカプセル化形態、少なくとも１つのナノカプセル化形態、少なくとも１つのエマルション、少なくとも１つの油中水型エマルション、少なくとも１つの水中油型エマルション、若しくは少なくとも１つのリポソーム、又はそれらの組み合わせでコーティング層から放出される。

本明細書に記載されるように、コーティング層に提供されるか、又はコーティングから放出される薬剤は、当技術分野で既知である、限定されないが、小分子薬剤又は生物学的薬剤を含む、実質的に任意の薬剤であり得る。これらのタイプの薬剤についての特許文献及び非特許文献の両方で膨大な量の文献が存在する。包括的な列挙は、この文書の範囲を超える。限定されないが、少なくとも１つの抗炎症薬、少なくとも１つの抗アレルギー薬、少なくとも１つの抗生物質薬、緑内障の治療のための少なくとも１つの薬剤、黄斑変性の治療のための少なくとも１つの薬剤、少なくとも１つの眼科用薬剤、少なくとも１つの親水性薬剤、少なくとも１つの疎水性薬剤、少なくとも１つの抗寄生虫薬剤、少なくとも１つのステロイド薬剤、ドライアイの治療のための少なくとも１つの医薬品、及び眼の不快感の治療のための少なくとも１つの医薬品、又はそれらの組み合わせを含む、好ましい部類の薬剤が本明細書に提供される。

本発明の１つの好ましい態様では、薬剤は、コーティング層に提供されるか、又は少なくとも１つのカプセル化形態でコーティング層から放出される。好ましいカプセル化材料が本明細書で論じられ、当技術分野で既知であり、限定されないが、少なくとも１つの生分解性ポリシアノアクリレート、少なくとも１つの生分解性ポリ（アルキルシアノアクリレート）、少なくとも１つの生分解性リン酸カルシウム、少なくとも１つのレグミン、ポリエステルでドラフトされた少なくとも１つの多糖（両親媒性コポリマー）、少なくとも１つのポリ（マロン酸メチリデン）、少なくとも１つのゼラチン、少なくとも１つのポリ（Ｅ－カプロラクトン）、少なくとも１つのアルギン酸ナトリウム、少なくとも１つのアガロースヒドロゲル、少なくとも１つのＰＭＭＡ、ラクトビオン酸とコンジュゲートされた少なくとも１つのビオチン化ポリエチレングリコール）、少なくとも１つのポリ（ビニルアルコール）ヒドロゲル、少なくとも１つのビオチン化酢酸プルラン、少なくとも１つのジブロックコポリマー、及びそれらの組み合わせが含まれる。

本発明の別の好ましい態様では、ポリシアノアクルレート（ａｃｒｕｌａｔｅ）は、限定されないが、少なくとも１つのポリブチルシアノアクリレート、少なくとも１つのポリヘキシルシアノアクリレート、少なくとも１つのポリエチル－シアノ－アクリレート、少なくとも１つのポリイソブチルシアノアクリレート、及びそれらの組み合わせを含む、本明細書に開示されるものか、又は当技術分野で既知のものである。

本発明の１つの好ましい態様では、薬剤は、コーティング層に提供されるか、又はナノ粒子の少なくとも１つのカプセル化材料、少なくとも１つの水中油型エマルション、少なくとも１つの油中水型エマルション、若しくは少なくとも１つのリポソーム材料、若しくはそれらの組み合わせによるナノカプセル化形態でコーティング層から放出される。ナノ粒子は、存在する場合、限定されないが、キトサンナノ粒子、ヒト血清アルブミンナノ粒子；シリカナノスフィア、ＰＥＧ化コア－シェルナノ粒子、生分解性ＰＧＧＡ（ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）粒子、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＧＡ、ＰＬＧ（ポリ－（Ｄ，Ｌ－グリコリド）ポリマー性ナノ粒子、生体適合性グリアジンナノ粒子、低ｐＨ感受性ＰＥＧ安定化プラスミド－脂質ナノ粒子、トコフェロール誘導体安定化ナノサイズエマルション粒子、ＰＬＡ－ＰＥＧナノ粒子、アポリポロプロテインＥと結合された親水性タンパク質で構成されるナノ粒子、生分解性ポリ（ベシルナ－カプロロン）ナノ粒子、ラクトビオン酸とコンジュゲートされたビオチン化ポリ（エチレングリコール）、カルボキシルメチルデキストラン磁性ナノ粒子、及びそれらの組み合わせを含む、本明細書に開示の、又は当技術分野で記載の任意のものであり得る。

Ｆ．プリンティング
本発明の一態様は、少なくとも１つのコーティングの様々な構成要素が、少なくとも１つのプリンティング技術を使用して作製されることが好ましいことである。コーティングの構成要素は、限定されないが、少なくとも１つの薬剤レザバー層、少なくとも１つの薬剤受容層、及び少なくとも１つの層を含む、限定されない様々な層を含み、列挙される構成要素の全てを含まなくてもよい。様々な構成要素を作製するために、同じか又は異なるプリンティング技術が使用され得る。同様に、特定の構成要素を作製するために、１つ以上のプリンティング技術が使用され得る。様々な構成要素又は層のプリンティングは、好ましくは、本発明のプリンティング製剤を使用するが、そうである必要はない。本発明のプリンティング形成が、本明細書で更に詳細に記載されている。

多種多様なプリンティング技術が、本発明のコーティングの様々な層を設けることに適用可能である。どのプリンティング技術を使用するかの選択は、設けられる層の特定のサイズ、形状、厚さ、プリンティング解像度、及び他の特性に基づく、当業者にとっては、選択の問題である。当業者は、プリンティング技術の特性、利点、及び制限によってプリントされる層の所望の特性を一致させるための利用可能な技術文献を有するであろう。同様に、当業者は、本発明の層を作製するために使用されるプリンティング形成を、特定のプリンティング技術、及び同様に、プリントされる層の所望の特性と一致させることが可能であろう。

限定されないが、プリンティング形成の粘度及び表面張力などの、層を作製するために使用されるプリンティング製剤の特性。また、限定されないが、プリンティング製剤がプリンティングデバイスを詰まらせないか、又は損傷若しくは妨害しないように、インクジェットプリンティング技術などのプリンティング技術が、プリンティング溶液の比較的厳格な物理的及び化学的特性を必要とし得るプリンティング構造を利用する場合など、プリンティング形成と組み合わせたプリンティングデバイスの特性が考慮される要因である。

加えて、層のうちの一部が液体又は半固体形態でプリントされ、次いで、例えば、限定されないが、重合又は部分重合によって固体又は半固体形態へと変換される場合、プリンティング液体又は半固体の特性が考慮されるべきである。本発明の好ましい態様として、２００８年３月１３日に公開された公開米国出願第２００８／００６２３８１（Ａ１）号のＤｏｓｈｉらの組成物は、特に顔料が、任意選択的に、そのような製剤中に存在し、少なくとも１つの薬剤が、任意選択的に、そのような製剤中に提供される場合、適用可能である。

好ましいプリンティング方法は、高品質かつ明確に画定されたプリント製品を提供するための比較的高度に正確な方法及び手段を可能にするように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＤｏｓｈｉら（米国２００８／００６２３８１（Ａ１））によって記載のものなど、本質的にデジタルである。方法及び関連付けられるデバイスは、本質的にデジタルであるので、プリンティングプロセスは、コンピュータ制御及び製品設計に適応可能である。好ましいデジタルプリンティング方法及び構造が本明細書で論じられている。デジタルプリンティング方法及びデバイスに対する非限定的な紹介として、以下のデジタルプリンティング方法が好ましい：プリンティングヘッド又は関連若しくは関連付けられる構造が回転式又は非回転式である、インクジェットプリンティング、三次元プリンティング（３Ｄプリンティング）、ピエゾプリンティング、サーマルプリンティング、レーザープリンティングＭＥＭＳプリンティング。概して、排他的ではないが、本発明のプリンティング溶液は、具体的には、プリンティングカートリッジ内で、既存の市販のプリンティングデバイスのインク溶液に取って代わる。

同様に、好ましいプリンティング方法としては、限定されないが、パッド転写プリンティングを含む、それらの方法が当技術分野で既知であるパッドプリンティングが挙げられる。パッドプリンティングは、デジタルプリンティングほど正確ではないが、本発明のための好ましいプリンティングの方法である。眼の虹彩の画像をコンタクトレンズ上にプリントするためのパッドプリンティングが、当技術分野で既知である（例えば、米国特許第５，４１４，４７７号、同第５，３０２，９７８号、及び同第４，６６８，２４０号を参照されたい）。

三次元プリンティングは、主に、排他的ではないが、インクジェットプリンティング技術に基づく。これらの方法及びデバイスは、構造又は複数の構造の一回限り又は複数のコピー生成を可能にする。概して、重合性溶液は、プリンティングデバイス内に配置され、コンピュータ制御下で分注され、反復プリンティングサイクル又はステップで重合されて、三次元構造が生成される。利用可能かつ好ましい３Ｄプリンティングデバイス、並びに関連する構造及びカートリッジの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：３ＤＳｙｓｔｅｍｓ（ｗｗｗ．３ｄｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ／ｄｅｆａｕｌｔ．ａｓｐ）（３－２９－２０１１）、ＰｒｏＪｅｔ（商標）６０００Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ３ＤＰｒｉｎｔｅｒ（ｈｔｔｐ：／／ｐｒｉｎｔｉｎ３ｄ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅｓ／ｐｒｉｎｔｉｎ３ｄ．ｃｏｍ／ｆｉｌｅｓ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｐｒｏｊｅｔ＿６０００＿ｂｒｏｃｈｕｒｅ＿ＵＳＥＮ．ｐｄｆ）（３－２９－２０１１）；Ｓｔｒａｔａｓｙｓ，Ｉｎｃ．（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｔｒａｔａｓｙｓ．ｃｏｍ／）；Ｆｏｒｔｕｓ３ＤＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍｓ－Ｆｏｒｔｕｓ９００ｍｃ；ＺＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ｗｗｗ．ｚｃｏｒｐ．ｃｏｍ）；Ｚｐｒｉｎｔｅｒ（登録商標）６５０（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｚｃｏｒｐ．ｃｏｍ／ｅｎ／Ｐｒｏｄｕｃｔｓ／３Ｄ－Ｐｒｉｎｔｅｒｓ／ＺＰｒｉｎｔｅｒ－６５０／ｓｐａｇｅ．ａｓｐｘ）ＶｅｒｔｉｃａｌＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎ－９０～１００ミクロン（０．００３５～０．００４インチ）ＳｍａｌｌｅｓｔＦｅａｔｕｒｅ－１００ミクロン（０．００４インチ）；３ＤＳｙｓｔｅｍｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．３ｄｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ／ｄｅｆａｕｌｔ．ａｓｐ）；及びＶｉｐｅｒｓｉ２（商標）ＳＬＡ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．３ｄｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｄａｔａｆｉｌｅｓ／ｖｉｐｅｒ／ｄａｔａｓｈｅｅｔｓ／Ｖｉｐｅｒ＿ｆｉｎａｌ＿ｒｅｖ＿０３０３．ｐｄｆ。

ピエゾプリンティングは、インクジェットプリンティングのサブタイプであり、本発明の好ましいプリンティング方法である。利用可能かつ好ましいピエゾプリンティングデバイス、並びに関連する構造及びカートリッジの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ＭｉｃｒｏＦａｂＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（ｗｗｗ．ｍｉｃｒｏｆａｂ．ｃｏｍ）（３－２９－２０１１）；Ｊｅｔｌａｂ（登録商標）４ｘ１、４ｘ１－Ａ（（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｉｃｒｏｆａｂ．ｃｏｍ／ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ／ｐｄｆ／ｊｅｔｌａｂ４ｘｌｘｌａ．ｐｄｆ）（３－２９－２０１１）；Ｘ－ＹＡｃｃｕｒａｃｙ／Ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ－＋／－２５ミクロン／＋／－５ミクロン（４ｘｌ－Ａ）；Ｏ．Ｎ．ＥＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ｗｗｗ．ｏｎｅｌａｂｓ．ｃｏｍ）（３－２９－２０１１）；ＭａｔｅｒｉａｌＤｅｐｏｓｉｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍｓ（ｗｗｗ．ｏｎｅｌａｂｓ．ｃｏｍ／ｍａｔｄｅｐ００．ｈｔｍ）（３－２９－２０１１）、解像度０．２ナノメートル程度、Ｍｕｌｔｉ－ＡｘｉｓＰｒｉｎｔｉｎｇＳｙｓｔｅｍｓ（ｗｗｗ．ｏｎｅｌａｂｓ．ｃｏｍ／ｍａｘｐ００．ｈｔｍ）（３－２９－２０１１）；ＦｕｊｉＦｉｌｍＵＳＡ｜Ｄｉｍａｔｉｘ，Ｉｎｃ．（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｉｍａｔｉｘ．ｃｏｍ／ｉｎｄｅｘ．ａｓｐ）（３－２９－２０１１）；ＤｉｍａｔｉｘＭａｔｅｒｉａｌｓＰｒｉｎｔｅｒＤＭＰ－５０００（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｉｍａｔｉｘ．ｃｏｍ／ｆｉｌｅｓ／ＤＭＰ－５０００－Ｄａｔａｓｈｅｅｔ．ｐｄｆ）（３－２９－２０１１）Ｘ－ＹＡｃｃｕｒａｃｙ／Ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ－＋／－５ミクロン／＋／－１ミクロン；ＭｉｍａｋｉＪＦＳｅｒｉｅｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｉｍａｋｉｕｓａ．ｃｏｍ）（４－１－２０１１）ＭｏｄｅｌＪＦ１６１０、又はＪＦ１６３１（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｉｍａｋｉｕｓａ．ｃｏｍ／ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｒｏｄｕｃｔ．ａｓｐｘ？ｌｅｖｅｌ＝３＆ｐｉｄ＝３＆ｃｉｄ＝１４）（４－１－２０１１）、解像度１２００ｄｐｉまで最大１２００。

サーマルプリンティングは、インクジェットプリンティングのサブタイプであり、本発明の好ましいプリンティング方法である。サーマルプリンティングデバイス、並びに関連する構造及びカートリッジの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ（ｗｗｗ．ｈｐ．ｃｏｍ）（４－１－２０１１）；ＨＰＤｅｓｉｇｎｊｅｔＨ４５０００ＰｒｉｎｔｅｒＳｅｒｉｅｓｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｐ．ｃｏｍ／ｕｎｉｔｅｄ－ｓｔａｔｅｓ／ｃｏｌｏｒｓｐａｎ／ｄｊｈ４５０００－ｄａｔａｓｈｅｅｔ．ｐｄｆ（４－１－２０１１）。

レーザープリンティングは、インクジェットプリンティングのサブタイプであり、本発明の好ましいプリンティング方法である。レーザープリンティングデバイス、並びに関連する構造及びカートリッジの例としては、限定されないが、ＸｅｒｏｘＰｈａｓｅｒ６０１０ｌａｓｅｒｐｒｉｎｔｅｒｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｘｅｒｏｘ．ｃａ／ｏｆｆｉｃｅ／ｐｒｉｎｔｅｒｓ／ｃｏｌｏｕｒ－ｐｒｉｎｔｅｒｓ／ｐｈａｓｅｒ－６０１０／ｓｐｅｃ－ｅｎｃａ．ｈｔｍｌｏｒＨＰＣｏｌｏｒＬａｓｅｒＪｅｔＥｎｔｅｒｐｒｉｓｅＣＰ４０２５Ｐｒｉｎｔｅｒｓｅｒｉｅｓ－ＨＰＣｏｌｏｒＬａｓｅｒＪｅｔＥｎｔｅｒｐｒｉｓｅＣＰ４０２５ｄｎＰｒｉｎｔｅｒ（ＣＣ４９０Ａ）
ｈｔｔｐ：／／ｈ１００１０．ｗｗｗ１．ｈｐ．ｃｏｍ／ｗｗｐｃ／ｕｓ／ｅｎ／ｓｍ／ＷＦ０６ｂ／１８９７２－１８９７２－３３２８０６０－１５０７７－２３６２６８－３９６５７９２－３９６５７９５－３９７４２４４．ｈｔｍｌなどの当技術分野で既知のもの、又は後に開発されるものが挙げられる。

任意選択的に、限定されないが、インクジェットプリンティングデバイスなどのプリンティングデバイスは、回転プリンタヘッドを含み得る。これらのタイプのプリンティング構造は、曲面上でのプリンティングの向上を可能にすることができる。好ましくは、レンズの光学中心の可視光透過が影響を受けないように、ドーナツ形状が、コンタクトレンズ上にプリントされ得る。

別の好ましいプリンティング方法は、ＭＥＭＳプリンティングであり、集積回路基板のプリンティングを可能にするが、機能を有する非常に小さな構造の製造に適用可能である技術に基づく。ＭＥＭＳプリンティングによって作製された機能を有する構造の例としては、機械的歯車及び他の機械的デバイス、化学反応及び診断手順を含む実験室手順の実施のためのラボオンチップ構造が挙げられる。

Ｇ．プリント可能な製剤
本明細書で論じられ、当技術分野で既知のプリンティング技術、特にデジタルプリンティング方法及び技術を使用して、本発明の層又は構造のプリンティングについて、本発明において有用なプリント可能な製剤は、任意選択的に、１つ以上の薬剤、任意の単一の薬剤化合物若しくは組成物、又は薬剤化合物若しくは組成物の任意の組み合わせを含み得る。プリント可能な製剤は、水、モノマー、又は溶媒中、好ましくは約０％～約９９．５％超、又は約０．００１％～約９９．５％、好ましくは約０．００５％～約９０％、又は約１％～約８０％、より好ましくは約１０％～約６０％、又は約２０％～約４０％の濃度で提供され得る。任意選択的に、少なくとも１つの薬剤と共にデジタルプリントされる製剤をもたらすために、プリント可能な製剤はまた、好ましくは、約０％～約１５％、又は約０．００１％～約１０％、好ましくは約０．００５％～約４％、又は約１％～約３％の濃度で粒子又は微粒子を含み得る。薬剤の例としては、限定されないが、チモロール、ゲンタマイシン、及びネバナックが挙げられる。本明細書で論じられるように、プリント可能な製剤及び他の構成要素を含む特性及び組成物は、レンズなどの、コンタクトレンズなどの本発明の製造物品の一部であるか又は一部となるプリント可能な製剤を含み、また、本発明の任意の製造物品を作製するために使用することができる少なくとも１つのプリント可能な製剤を含む組成物を含む。

プリント可能な製剤は、プリント可能な製剤がデジタルプリントの作製に好適であるために、水、モノマー、ポリマー、又は適切な溶媒を含み得る。適切な溶媒は、ポリマー上又はポリマー内などの表面上又は表面内へのデジタルプリントなどのプリントの作製に適合する溶媒である。例えば、コンタクトレンズなどのレンズを作製するために使用されるポリマーに適切な溶媒としては、単独又は組み合わせのいずれかの、限定されないが、イソプロパノール、水、アセトン、又はメタノールが挙げられ、モノマーを含み得る。溶媒の適切な濃度は、約０％～約９９．５％超、又は約０．１％～約９９．５％、好ましくは約１％～約９０％、又は約１０％～約８０％、より好ましくは約２０％～約７０％、又は約３０％～約６０％である。異なるポリマー、モノマー、及びプリント可能な製剤は、異なる溶媒に対する異なる耐性及び反応性を有する。したがって、溶媒とポリマー、モノマー、及びプリント可能な製剤との間の適切な一致が考慮され得る。ヒドロゲルポリマーでは、膨潤比の調整は、様々な濃度の溶媒又は架橋剤によって達成され得る。

プリント可能な製剤はまた、モノマー、ポリマー、ホモポリマー、ヘテロポリマー、又はコポリマーを含み得る。本発明のこの態様の好ましい態様では、プリント可能な製剤は、所与のモノマー、それらの混合物、若しくはポリマー、又はそれらの混合物に適切な重合方法を使用して、ポリマーを形成するために重合させることができるモノマーを含む。モノマーはまた、プリント可能な製剤の粘度を減少させるために使用され得る。代替的に、プリント可能な製剤は、プリント可能な製剤の粘度を増加させるようなポリマーを含み得る。代替的に、プリント可能な製剤は、ポリマー及びモノマーを含み得る。モノマーの適切な濃度は、約５％～９９％超、好ましくは約２５％～約７５％、より好ましくは約３５％～約６０％である。ポリマーの適切な濃度は、約０％～約５０％、好ましくは約５％～約２５％、より好ましくは約１０％～約２０％である。モノマー及びポリマーが混合される場合、モノマー及びポリマーの総濃度は、約１０％～９９％超、好ましくは約２５％～約７５％、より好ましくは約３５％～約６５％である。

プリント可能な製剤を含む溶液の粘度は、約５００センチポワーズ～約５，０００センチポワーズほど高くてもよく、好ましくは、約１～約２００センチポワーズ、又は約１０～約８０センチポワーズ、好ましくは約２０～約７０センチポワーズ、又は約３０～約６０センチポワーズ、又は約１～約１０センチポワーズである。低粘度を有する溶液は、分注されるときに「流動性」である傾向があり、異なる色が融合し、ブレンドすることを可能にすることができ、より自然な外観を有する画像を生じる。そのようなブレンドは、適切なブレンドを促進するために、適切な持続時間及び周波数での超音波処理又は振動を含む様々な方法を使用して向上させることができる。低すぎる粘度を有する溶液は、「流動性」過多であり、したがって、デジタル符号化された画像へのプリント可能な製剤のプーリング、又は意図しない位置へのプリント可能な製剤の拡散などの潜在的に望ましくない特性を有する画像を生じ得る。高すぎる粘度を有する溶液は、パッドプリンティングを使用して容易に分注され得るが、他のプリンティングには適していない。更に、高い粘度を有する溶液は、表面上で「ビーズ化」する傾向があり得、プリンティング製剤の周囲の液滴又はビーズを含む周囲の環境によってブレンドしない場合がある。プリント可能な製剤の粘度を調整するために、増粘剤又は希釈剤などの（適切な溶媒を含む）薬剤が使用され得る。

代替的に、固定されるまでその位置にインクジェットされたデジタル液滴を保持する薬剤受容層が使用されてもよい。別のアプローチは、即時硬化によって流動化を停止することが可能である誘導体化オリゴマーを使用する、プリント可能な製剤を使用することであり得る。これらのアプローチの両方が本明細書で論じられる。

少なくとも１つのモノマーを含むプリント可能な製剤はまた、重合開始剤を含み得るので、少なくとも１つのタイプのモノマーを含むプリント可能な製剤が分注されると、プリント可能な製剤中のモノマーの重合が開始される。開始剤の数、タイプ、及び量は、プリント可能な製剤中のモノマーのタイプに応じた選択の問題である。適切な開始剤としては、限定されないが、ＵＶ照射によって重合を開始するＵＶ開始剤、熱エネルギーによって重合を開始する熱開始剤が挙げられる。

プリント可能な製剤はまた、容器内の製剤の均一な組成を可能にする分散剤を含み得る。分散剤は、好ましくは、約１％～約１０％などの適切な濃度で提供される。

プリント可能な製剤はまた、微生物因子の数又は増殖を殺すか若しくは低減するか、微生物因子の数を低減するか、又は微生物因子が増殖することを防ぐために、少なくとも１つの抗菌剤又は防腐剤を含み得る。好ましい抗菌剤としては、抗細菌剤、抗真菌剤、及び消毒剤が挙げられる。好ましくは、そのような抗菌剤、抗細菌剤、抗真菌剤、及び消毒剤は、約０％～約１％などの適切な濃度で提供される。

プリント可能な製剤はまた、適切な濃度で、１，３－ジオザン－５，５－ジメタノール（米国特許第５，３８９，１３２号）などの少なくとも１つの保湿剤を含み得る。好ましくは、保湿剤の濃度範囲は、約０％～約２％である。

プリント可能な製剤はまた、約０．１％～約１％などの適切な濃度で、少なくとも１つの酸化防止剤、又はアルキル化ヒドロキノンなどの低腐食剤を含み得る（米国特許第４，７９３，２６４号）。ＰＦはまた、約０％～約１％などの適切な濃度で、２－メチル－１，３－プロパンジオールなどの非こげつき剤又は非こげつき剤を含み得る。プリント可能な製剤はまた、例えば、約０％～約２％のジエチレングリセロール又はエチレングリコールなどの蒸発遅延剤を含み得る（米国特許第５，３８９，１３２号）。

好ましいプリント可能な製剤は、以下の組成を有し得る：

Ｈ．薬剤放出の調節
前述したように、本発明のコーティングの層及び構成要素の組み合わせは、コーティングからの少なくとも１つの薬剤の放出を調節するように機能する。

様々な物理的及び化学的な力が、本発明のコーティングからの薬剤の放出の調節に影響する。これらとしては、限定されないが、本発明のコーティングの少なくとも１つの層又はコーティング自体の拡散特性、本発明のコーティングの少なくとも１つの層又はコーティング自体の毛細管作用特性、本発明のコーティングの少なくとも１つの層又はコーティング自体の質量作用特性、本発明のコーティングの少なくとも１つの層又はコーティング自体における薬剤の濃度勾配、本発明のコーティングの少なくとも１つの層又はコーティング自体における薬剤溶解度の特性、温度、薬剤の分子量、薬剤のサイズ、薬剤のカプセル化構造、本発明のコーティングの少なくとも１つの層又はコーティング自体の厚さ、本発明のコーティングの少なくとも１つの層又はコーティング自体の多孔性、本発明のコーティングの少なくとも１つの層又はコーティング自体の孔径、本発明のコーティングの少なくとも１つの層又はコーティング自体の分子排除サイズ又は特性、本発明のコーティングの少なくとも１つの層又はコーティング自体の含水量、本発明のコーティングの少なくとも１つの層又はコーティング自体における薬剤の濃度、本発明のコーティングの少なくとも１つの層又はコーティング自体における薬剤の濃度勾配、及び本発明のコーティングに提示されるパッケージング環境が挙げられる。

本発明の一態様では、少なくとも１つの薬剤は、経時的な持続放出を有する。本発明の別の態様では、少なくとも１つの薬剤は、経時的な断続的放出を有する。本発明の更に別の態様では、一度に２つ以上の薬剤が放出される。

Ｉ．コンタクトレンズ
本発明の１つの好ましい態様では、コーティングが作製される医療デバイスは、コンタクトレンズを含む。コンタクトレンズの表面上、又はコンタクトレンズ内に薬剤を含むコンタクトレンズは、当技術分野で既知である。しかしながら、これらのコンタクトレンズは、少なくとも１つの薬剤を含み得る少なくとも１つの薬剤レザバー層を含む少なくとも１つのコーティング、及び構造を含み得る少なくとも１つの層などの、本発明の構造を提供せず、少なくとも１つのコーティング層からの少なくとも１つの薬剤の放出が、単独又は組み合わせのいずれかの、現在のコーティングの少なくとも１つの層によって調節される。

コーティング層を全体として含む、本発明のコーティングの様々な層を作製するために使用されるプリンティング技術の選択は、使用されるプリンティング形成の考慮と共に、所望の化学的及び物理的特性を有する構造を生成するためにプリンティング技術を選択する場合に考慮すべき様々な要因の評価と同様に、最先端技術及び本明細書で提供される教示に基づく、当業者の選択である。

コンタクトレンズを作製するための様々な材料は、当技術分野で既知であり、本発明において有用である。好ましい材料としては、限定されないが、アクリル樹脂、シリコーン、ポリビニルアルコール、及びそれらの組み合わせが挙げられる。これらの材料は、本発明の方法を使用して改変されるコンタクトレンズの表面上に提供される。

当技術分野で既知の様々な一般タイプのコンタクトレンズが存在し、本発明において有用である。好ましい一般タイプのコンタクトレンズとしては、限定されないが、ハイブリッドレンズ、親水性レンズ、及び親水性レンズが挙げられる。これらのタイプのコンタクトレンズは、本発明の方法を使用して改変されるコンタクトレンズの表面を提供する。

加えて、当技術分野で既知の他の一般タイプのコンタクトレンズが存在し、本発明において有用である。これらのレンズとしては、限定されないが、球面レンズ、トーリックレンズ、多焦点レンズ、着色レンズ、屈折異常補正レンズ（ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅｏｐｔｉｃａｌｐｏｗｅｒｌｅｎｓ）、及び屈折異常補正を伴わないレンズが挙げられる。これらのタイプのコンタクトレンズは、本発明の方法を使用して改変されるコンタクトレンズの表面を提供する。

本発明において有用なレンズを作製するために使用される様々な方法が存在する。少なくとも部分的に又は組み合わせて、コンタクトレンズを作製する好ましい方法としては、限定されないが、旋盤加工、キャスト成形、スピンキャスティング、及びインクジェットプリンティングが挙げられる。これらのコンタクトレンズは、本発明の方法を使用して改変されるコンタクトレンズの表面を提供する。

コンタクトレンズが製造されると、様々な二次又は仕上げ作業が利用され得、本発明において有用である。好ましい二次又は仕上げ作業としては、限定されないが、縁取り、研磨、着色、水和、抽出、及び滅菌が挙げられる。これらの二次又は仕上げ作業は、任意選択的に、コンタクトレンズが本発明の方法によって改変される前若しくは後に、又はその両方で行われ得る。

いくつかの場合では、少なくとも１つのコーティング内に提供される薬剤は、色又は不透明性を有する薬剤などの、コンタクトレンズの光学機能を妨げ得る光学特性を有し得る。本発明における使用に好ましい薬剤は、そのような光学特性を有さないが、そのような光学特性を有する薬剤が本発明において有用であるので、そうである必要はない。

本発明の別の態様では、１つ以上のコーティングは、その中に、任意選択的に、約５０ｎｍ未満の粒径を有するナノ粒子、コンタクトレンズが眼に配置されたときに、眼科用薬剤が、コンタクトレンズを通して、レンズ下涙液フィルム内又は眼瞼に向かって拡散及び移動することが可能であるナノカプセル化眼科用薬剤、レンズが、任意選択的に、実質的に光学的に透明なままであるような量で、コンタクトレンズ内又はコンタクトレンズの少なくとも一表面上に分散されるナノ粒子を分散させ得る（例えば、２００９年１２月２９日にＣｈａｕｈａｎらに対して発行された米国特許第７，６３８，１３７（Ｂ２）号を参照されたい）。

本発明の更に別の態様では、少なくとも１つの薬剤が、本明細書に記載の薬剤送達組成物と共に又は伴わずに提供される場合、薬剤送達組成物と共に又は伴わずに提供される少なくとも１つの薬剤は、実質的に光学的に透明である。しかしながら、そうである必要はない。本発明の一態様では、薬剤送達組成物と共に又は伴わずに提供される少なくとも１つの薬剤が、実質的に光学的に透明であるか、又は実質的に光学的に透明でない場合、少なくとも１つの薬剤の光学特性、又は少なくとも１つのコーティング層の他の構造は、当技術分野で既知であるように、不透明な材料又はカラー着色などの着色でマスクされ得る。

Ｊ．パッケージング
本発明の方法によって作製された製造物品は、様々な形態、並びに本のパッケージング形式及び溶液で提供され得る。これらのパッケージング形態及び形式のうちの多くは、確立されたパッケージング形式であるが、他のものは本発明に固有のものである。

本発明の方法によって作製された製造物品は、当技術分野で既知の方法を使用して、乾燥状態、好ましくは脱水状態又は凍結乾燥状態でパッケージングされた状態で提供され得る。本発明の方法によって作製された製造物品はまた、湿潤状態でパッケージングされた状態で提供され得る、すなわち、適切な溶液中、及び適切な場合、水和状態で提供され得る。

パッケージングの形式は、必要に応じて任意のものであり得る。例えば、本発明の方法によって作製された製造物品は、バイアル、箱若しくはプラスチック容器などの他の容器などの、製造物品に適切かつ通常であるパッケージング内で、又はバイアル内で提供され得る。バイアル及びブリスターパッケージングが好ましいが、例えば、コンタクトレンズではそうである必要はない。

更に別の事例では、コーティング層に存在せずパッケージング層に提供される薬剤が存在し得る。その場合、パッケージング溶液における薬剤がコンタクトレンズに移動し、最終的には、定常状態平衡状態に達する可能性が高いが、そうである必要はない。

ＩＩＩ．医薬品を含むレンズを使用する方法－一般
本発明は、疾患、障害、又は病態、又は病態を治療又は防止する方法であって、ａ）当該疾患、障害、又は病態の治療を必要とする対象を提供することと、ｂ）任意選択的に、本発明の方法を使用して作製された本発明の製造物品を、当該疾患、障害、又は病態の治療に適切な位置で対象に提供することであって、製造物品が、当該疾患、障害、又は病態を治療又は防止するのに十分な量で１つ以上の薬剤を放出する、対象に提供することと、を含む、方法を含む。

更に、Ｄｏｓｈｉに対する米国特許第９，９３１，２９６号及び米国特許第１０，４１３，５０６号は全て、概して、医薬品を含む医療デバイスを使用する方法、特に薬剤送達コンタクトレンズを使用する方法に関し、特に医薬品を含む医療デバイスを使用する方法、特に薬剤送達コンタクトレンズを使用する方法を目的として、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の製造物品、その構成要素、及び組成物と共に、それらの望ましい特性及び選択基準、それらがどのように配置され、一緒に機能するか、並びに特定の目的に対して特定の製造物品のためにそれらを選択し、配置するためにどのような基準を利用することができるかが本明細書に記載されている。加えて、本発明の製造物品の製造と共に、コーティング層、並びに限定されないが、薬剤レザバー層及び薬剤受容層を含むコーティング層の様々な構成要素の製造の方法と共に、それらを作製するために使用されるプリンティング製剤及びプリンティング技術、及び薬剤放出の調節の物理的特性と共に、特定の目的に対する製造物品の製造のためにそれらを選択するための基準が本明細書に記載されている。薬剤がどのような目的で使用されるか、その物理的特性、その濃度、放出特性、及びその調節を含む、薬剤の選択のための基準もまた、本明細書に記載されている。

放出特性が所望の用量、レジーム、投与経路、及び投与の場所に基づいて評価され、薬剤の薬理学特性が提供されるように、特定の疾患、障害、又は病態の治療又は防止のために調整された、任意選択的に、本発明の方法によって作製された本発明の製造物品及び薬剤が、製造物品のために選択され、提供される。薬剤は、好ましくは、本明細書に開示され、最先端技術によって提供される基準に基づいて、薬剤が放出される場所と共に、緊迫した疾患、障害、又は病態に一致するように選択されている。

疾患障害又は病態の治療又は防止を必要とする対象も提供される。次いで、本発明の製造物品が配置される場所（限定されないが、表面上への挿入、挿入、又はインプラントなど、必要に応じて手術を含む）に基づいて、当技術分野で既知の方法を使用して、疾患、障害、又は病態を治療又は防止するために薬剤が製造物品から放出されるように、製造物品は、望ましい場所で対象上又は対象の内部に配置される。薬剤が経時的に放出されている場合、製造物品は、対象から除去することができるか、又は代替的に、対象から除去される。皮膚又は眼などの対象の容易にアクセス可能な場所に配置されている本発明の製造物品の場合、除去は容易に実施される。対象にインプラント又は挿入されている本発明の製造物品の場合、除去プロセスはより複雑であり、手術を必要とする場合がある。いくつかの事例では、対象からの本発明の製造物品の除去は、除去に関連付けられる不快感又はリスクにより望ましくない。その事例では、製造物品は、所定の位置に留めてもよい。

ＩＶ．薬剤送達コンタクトレンズを含むパッケージングされた医療デバイス
本発明は、パッケージングされた医療デバイスであって、ａ）少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズであって、１）薬剤送達コンタクトレンズの少なくとも一表面上に設けられた少なくとも１つのコーティング、２）少なくとも１つの油－水マイクロエマルション中の少なくとも１つの疎水性薬剤を含み、少なくとも１つのコーティングが、少なくとも１つの疎水性薬剤を含み、更に、少なくとも１つのコーティングが、付加プリンティングによって全体的に又は部分的に作製された、少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズと、ｂ）少なくとも１つのパッケージング溶液であって、１）当該少なくとも１つの疎水性薬剤、２）少なくとも１つのシクロデキストリン、少なくとも１つの油－水マイクロエマルション、又はそれらの組み合わせを含む、少なくとも１つのパッケージング溶液と、ｃ）少なくとも１つのパッケージングであって、１）少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズ、及び２）少なくとも１つのパッケージング溶液を含む、少なくとも１つのパッケージングと、を含み、ｄ）薬剤送達コンタクトレンズの油－水マイクロエマルションが、任意選択的に、少なくとも１つのシクロデキストリンを含み、ｅ）更に、当該疎水性薬剤が、薬剤送達コンタクトレンズ、パッケージング溶液、又はそれらの組み合わせにおいて安定化される、パッケージングされた医療デバイスを含む。

本発明は、本明細書に開示の、又は最先端技術分野で既知の、又は後で開発される材料及び方法などを使用して、実施することができる。

Ａ．薬剤送達コンタクトレンズ
本発明の一態様では、薬剤送達コンタクトレンズは、ａ）ソフトコンタクトレンズ、ｂ）多焦点コンタクトレンズ、又はｃ）それらの組み合わせを含む。

Ｂ．薬剤放出の調節
本発明の一態様は、薬剤送達コンタクトレンズからの少なくとも１つの疎水性薬剤の放出が、薬剤送達レンズの物理的特性、当該薬剤送達レンズの化学的特性、又はそれらの組み合わせによって調節されることを含む。

本発明の別の態様は、薬剤送達レンズの物理的特性が、付加プリンティングによって提供される構造若しくは条件、又はそれらの組み合わせを含むことを含む。

本発明の更なる態様は、薬剤送達レンズの化学的特性が、化学化合物、化学組成物、油－水マイクロエマルション、若しくは短距離相互作用、又はそれらの組み合わせを含むことを含む。

本発明の追加の態様は、薬剤が当該薬剤送達コンタクトレンズから放出される速度を変更するために、薬剤送達コンタクトレンズの化学的特性が、少なくとも１つのシクロデキストリンの添加によって改変されることを含む。

Ｃ．コーティング
本発明の一態様は、少なくとも１つのコーティングが１つ以上の層を含むことを含む。

Ｄ．疎水性薬剤
本発明の一態様は、少なくとも１つの疎水性薬剤が、薬学的有効量で提供されることを含む。

本発明の別の態様は、少なくとも１つの疎水性薬剤が、プロスタグランジン、プロスタグランジン誘導体、ラタノプロスト、ビマトプロスト、アトロピン、緑内障を治療することができるカンナビノイド、ＴＨＣ、又はそれらの組み合わせを含むことを含む。

内因性及び外因性カンナビノイドは、緑内障、並びにそれらの神経保護効果によって治療可能なものなどの眼の他の疾患、障害、及び病態の治療に有用である。眼内圧（ＩＯＰ）は、眼全体を通じて組み込まれているエンドカンナビノイド系（ＥＣＳ）を通じて変化させることができる。２つの適切なエンドカンナビノイドは、２－ＡＧ及びＡＥＡであり、それらの前駆体は、アラキドン酸である。これらのカンナビノイドは、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）に結合し、ＣＢ２に結合する化合物も有用である。研究は、緑内障の治療のためのＩＯＰの低減におけるカンナビノイドの医学的性質を実証している。導入された引用された外因性化合物の中には、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（デルタ９－ＴＨＣ）、フィトカンナビノイド、デルタ８－ＴＨＣ、及びＣＢ１アゴニストであるＷＩＮ５５，２１２－２がある。他の内因性及び外因性カンナビノイド及びＴＨＣはまた、緑内障及び眼の他の病態を治療するのに有効であり、神経保護効果を有し得る。概して、ＰａｎａｈｉＹ，ＭａｎａｙｉＡ，ＮｉｋａｎＭ，ＶａｚｉｒｉａｎＭ．Ｔｈｅａｒｇｕｍｅｎｔｓｆｏｒａｎｄａｇａｉｎｓｔｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｇｌａｕｃｏｍａｔｏｕｓｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１７；８６：６２０－６２７、ｈｔｔｐｓ：／／ｅｙｅｗｉｋｉ．ａａｏ．ｏｒｇ／Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ＿ｆｏｒ＿Ｇｌａｕｃｏｍａ、及びＣａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓｆｏｒＧｌａｕｃｏｍａ－ＥｙｅＷｉｋｉ（ａａｏ．ｏｒｇ）、並びにＰａｓｓａｎｉｅｔａｌ．ＪＣｌｉｎＭｅｄ．２０２０Ｄｅｃ；９（１２）：３９７８を参照されたい。粗製、部分的に精製された形態、精製された形態のカンナビスの抽出物、及び純粋な化合物、又はそれらの混合物も、眼の疾患、障害、及び病態を治療するのに有用である。

本発明の更なる態様は、少なくとも１つの疎水性薬剤が、水溶液中で熱不安定であることを含む。

本発明の追加的な態様は、少なくとも１つの疎水性薬剤が、加水分解による分解を受けることを含む。

本発明の一態様は、当該薬剤送達コンタクトレンズ、パッケージング溶液、又はそれらの組み合わせにおける疎水性薬剤が、蒸気滅菌され、次いで熱安定化されるか、加水分解安定化されるか、又はそれらの組み合わせであることを含む。

Ｅ．油－水マイクロエマルション
本発明の一態様は、マイクロエマルションを形成するために、少なくとも１つの油－水マイクロエマルションが水媒体中に油滴を含むことを含む。

Ｆ．プリンティング
本発明の一態様は、付加プリンティングが、インクジェットプリンティングを含むことを含む。

本発明の別の態様は、付加プリンティングが、デジタルプリンティング、３Ｄプリンティング、デジタル３Ｄプリンティング、パッドプリンティング、又はそれらの組み合わせを含むことを含む。

本発明の更なる態様は、付加プリンティングが、付加プリンティング、付加３Ｄプリンティング、又はそれらの組み合わせを含むことを含む。

Ｇ．パッケージング溶液
本発明の一態様は、パッケージング溶液が、少なくとも１つの油－水マイクロエマルション、又はそれらの組み合わせ内で、少なくとも１つのシクロデキストリンと作動可能に会合されている、少なくとも１つの疎水性薬剤を含むことを含む。

Ｈ．パッケージング
本発明の一態様は、少なくとも１つのパッケージングが、少なくとも１つのブリスターパックを含むことを含む。

本発明の別の態様は、少なくとも１つのパッケージングが、少なくとも１つのバイアルを含むことを含む。

Ｉ．追加の薬剤
本発明の一態様は、少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズ、少なくとも１つのパッケージング溶液、又はそれらの組み合わせが、少なくとも１つの追加の薬剤を更に含むことを含む。

本発明の別の態様は、少なくとも１つの追加の薬剤が、薬学的有効量で提供されることを含む。

本発明の更なる態様は、少なくとも１つの追加の薬剤が、少なくとも１つの親水性薬剤を更に含むことを含む。

本発明の追加の態様は、少なくとも１つの追加の薬剤が、少なくとも１つの疎水性薬剤を更に含むことを含む。

本発明の一態様は、少なくとも１つの追加の薬剤が、抗生物質、眼内圧低減剤、快適性向上剤、抗炎症剤、浸透向上剤、黄斑変性剤、糖尿病性網膜症、又はそれらの組み合わせを更に含むことを含む。

本発明の別の態様は、少なくとも１つの追加の薬剤が、ドルゾラミド、チモロール、又はそれらの組み合わせを更に含むことを含む。

本発明の更なる態様は、少なくとも１つの追加の薬剤が、チモロール、アルファガン、アクソプト、コソプト、ルミガン、トラバタン、キサラタン、コンビガン、チモロール半水和物、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、アプラクロニジン、酒石酸ブリモニジン、ブリンゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、カルバコール、トラボプロスト、ラタノプロステンブノド、タフルプロスト、ネタルスジル、又はそれらの組み合わせを更に含むことを含む。

本発明の追加の態様は、少なくとも１つの追加の薬剤が、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、シクロスポリン、ポリエチレングリコール４００、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、デキストラン７０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、無水液体ラノリン、鉱油、ワセリン、マンニトール、チオメルサール（ｔｈｉｏｍｅｒｓａｌ）、カルボマー、セトリミド、グリセリン、ポリソルベート８０、ポビジン、又はそれらの組み合わせを更に含むことを含む。

本発明の一態様は、少なくとも１つの追加の薬剤が、パードフォルテ、ロテマックス、フルロメトロン、ネバナック、アキュラー、キシブロム、又はそれらの組み合わせを更に含むことを含む。

本発明の別の態様は、少なくとも１つの追加の薬剤が、フルルビプロフェン、アセタゾラミド、エチレンジアミン四酢酸、パルミトイルカルニチン、カプリン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン－ｇ－ラウリルエーテル、１－α－リソホスファチジロコリン（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｏｃｈｏｌｉｎｅ）、デオキシコレート、タウロデオキシコレート、グリココレート、塩化ベンザルコニウム、又はそれらの組み合わせを更に含むことを含む。

本発明の更なる態様は、少なくとも１つの追加の薬剤が、アフリベルセット（登録商標）を更に含むことを含む。

本発明の追加の態様は、少なくとも１つの追加の薬剤が、デキサメタゾン、少なくとも１つのステロイド、硝酸ピロカルピン、トロピカミド、メチルプレドニゾロン、フルルビプロフェン、ペニシリン、シプロフロキサシン、スルファセタミンドナトリウム、インドメタシン、ヒドロコルチゾン、インドメタシン、シプロフロキサシン塩酸塩、インスリン、インドメタシン、ケトロラクトロメタミン、又はそれらの組み合わせを更に含むことを含む。

本発明の一態様は、少なくとも１つの追加の薬剤が、ゲンタマイシン、トブラマイシン、エリスロマイシン、ポリトリム、シルプロフリザシン、ビアモックス、キシマー、又はそれらの組み合わせを更に含むことを含む。

本発明の別の態様は、少なくとも１つの追加の薬剤が、アトロピンを更に含むことを含む。

Ｖ．薬剤送達コンタクトレンズ
本発明は、薬剤送達コンタクトレンズであって、ａ）薬剤送達コンタクトレンズの少なくとも一表面上に設けられた少なくとも１つのコーティング、ｂ）少なくとも１つの油－水マイクロエマルション中の少なくとも１つの疎水性薬剤、ｃ）任意選択的に、少なくとも１つのシクロデキストリンを含み、ｄ）少なくとも１つのコーティングが、少なくとも１つの疎水性薬剤を含み、ｅ）更に、少なくとも１つのコーティングが、付加プリンティングによって全体的に又は部分的に作製される、薬剤送達コンタクトレンズを含む。

ＶＩ．薬剤送達コンタクトレンズを作製する方法
本発明は、薬剤送達コンタクトレンズを作製する方法であって、ａ）コンタクトレンズを提供することと、ｂ）コンタクトレンズ上に少なくとも１つのコーティングをインクでプリントすることであって、１）インクが、少なくとも１つの疎水性薬剤、少なくとも１つの油－水マイクロエマルション、又はそれらの組み合わせを含み、２）インクが、任意選択的に、少なくとも１つのシクロデキストリンを含み、３）プリンティングが、付加プリンティングを含む、インクでプリントすることと、を含み、ｃ）コーティング、油－水マイクロエマルション、又はそれらの組み合わせが、薬剤送達コンタクトレンズ、少なくとも１つのコーティング、又はそれらの組み合わせからの少なくとも１つの疎水性薬剤の放出を調節する、方法を含む。

本発明の一態様では、当該コンタクトレンズは、乾燥ヒドロゲル、シリコーン、又はシリコーンヒドロゲルを含む。

ＶＩＩ．インク
本発明は、コンタクトレンズ上にプリントするためのインクであって、ａ）少なくとも１つのモノマーと、ｂ）少なくとも１つの架橋剤と、ｃ）少なくとも１つの重合開始剤と、ｄ）少なくとも１つの疎水性薬剤と、ｅ）少なくとも１つの油－水マイクロエマルションと、を含み、ｆ）インクが、付加プリンティングによってコンタクトレンズ上にプリントするために使用することができる、インクを含む。

本発明の一態様は、少なくとも１つのシクロデキストリンを更に含むインクを含む。

ＶＩＩＩ．薬剤送達コンタクトレンズを使用して、眼の疾患、障害、又は病態を治療又は提示する方法
本発明は、薬剤送達コンタクトレンズを使用する方法であって、ａ）少なくとも１つの疎水性薬剤を含む本発明の少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズを提供することと、ｂ）少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズにおける少なくとも１つの薬剤によって、治療可能な、若しくは防止可能な眼の少なくとも１つの疾患、障害、又は病態、又はそれらの組み合わせの治療、若しくは防止、又はそれらの組み合わせを必要とする対象を提供することと、ｃ）少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズを対象の眼に作動可能に係合させることと、を含み、ｄ）対象が、少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズにおける少なくとも１つの薬剤によって治療可能な、若しくは防止可能な眼の少なくとも１つの疾患、障害、若しくは病態、又はそれらの組み合わせについて治療されるか、若しくはそれを有することを防止されるか、又はそれらの組み合わせである、方法を含む。

本発明の別の態様は、眼の疾患、障害、又は病態が、ａ）緑内障、ｂ）近視、又はｃ）それらの組み合わせであることを含む。

本発明は、眼の少なくとも１つの疾患、障害、又は病態を治療する方法、防止する方法、又はそれらの組み合わせであって、ａ）少なくとも１つの疎水性薬剤を含む本発明の少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズを提供することと、ｂ）少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズにおける少なくとも１つの薬剤によって、治療可能な、若しくは防止可能な眼の少なくとも１つの疾患、障害、又は病態、又はそれらの組み合わせの治療、若しくは防止、又はそれらの組み合わせを必要とする対象を提供することと、ｃ）少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズを対象の眼に作動可能に係合させることと、を含み、ｄ）対象が、少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズにおける少なくとも１つの薬剤によって治療可能な、若しくは防止可能な眼の少なくとも１つの疾患、障害、若しくは病態、又はそれらの組み合わせについて治療されるか、若しくはそれを有することを防止されるか、又はそれらの組み合わせである、方法を含む。

実施例１
ラタノプロストパッケージング溶液の安定化
眼科用薬剤は、従来、点眼系を介して投与されており、これは、いくつかの課題を提起する。第１に、点眼薬は、適用されると、バイオアベイラビリティが低い。点眼薬は、典型的には、約５分以下の滞留時間を有し、これは、１～５％の有効なバイオアベイラビリティをもたらす。第２に、点眼薬は、多くの場合、特に１日２回以上点眼薬を投与することの不便から生じる問題である、患者が規則を守らないことから影響を被る。最後に、点眼薬は、概して、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を含有し、これは、目に刺激を引き起こし、第２の問題を更に悪化させる。眼科用薬剤リング、又はデュリスタのようなインプラントなどの、点眼薬の使用を排除するためのいくつかのアプローチが提案されている。別のアプローチは、コンタクトレンズを介した薬剤送達である。眼科用薬剤をコーティングである「インク」へと層状にし、次いでインクジェットプリンティングを介してコーティングをコンタクトレンズの表面上に適用して、単層又は多層構造を構築することによって、レンズは、便利で非侵襲的な薬剤送達系になり、点眼薬を常に適用する必要性又は高価で危険な手術の必要性に取って代わる。次いで、この最終製品は、最大７日間、３０日間以上装着され、その期間にわたって常に薬剤を放出することができる。コーティングに組み込むことができるそのような１つの薬剤は、緑内障の治療に使用されるプロスタグランジン類似体であるラタノプロストである。薬剤は、まず、単層又は多層３Ｄ構造で乾燥レンズ表面上にプリントされる。水和後、ラタノプロストを含有するパッケージング溶液にプリントされた湿潤レンズを入れ、蒸気滅菌によって滅菌する。
１つの問題は、製造プロセス全体にわたるラタノプロストの安定性、及び生じる製品の貯蔵寿命である。蒸気滅菌ステップは、ラタノプロストの分解を触媒する－ラタノプロストの水溶液は、４℃超の温度で、末端エステルで加水分解されやすい。分解の機序が図１にある。

ラタノプロストの主な分解生成物であるラタノプロスト遊離酸は、ラタノプロストのように角膜を容易に通過することができず、薬剤のＩＯＰ低下効果を低下させる。したがって、ラタノプロストの水への曝露を可能な限り低減することが重要である。

上記の一般的なコンタクトレンズ製造プロセスは、ラタノプロストが水に曝露される複数のステップを特徴とする。すなわち、ドライコンタクトレンズの水和、及びラタノプロストでコーティングされたコンタクトレンズの蒸気滅菌は、ラタノプロスト分解のリスクを提起する。更に、コンタクトレンズは、滅菌後に水性パッケージング溶液中で平衡化される。これによって、ラタノプロストが分解され得る別のステップが追加され－薬剤がコーティングから水溶液中へと拡散し、加水分解を受ける場合、生じた生成物は、治療的に活性ではなく、残る利用可能な薬剤が少なくなる。蒸気滅菌以外の最終製品コンタクトレンズの滅菌のための実行可能な方法がほとんど存在しないので、これは、ラタノプロストを含有するコンタクトレンズの製造に固有の課題を提起する。更に、最終製品を５℃以下で貯蔵する必要がある場合、商業的に実行可能性が低い。例えば、ラタノプロスト点眼薬のブランド名であるキサラタンは、開封前に２～５℃で貯蔵される必要がある。薬剤でコーティングされたコンタクトレンズの蒸気滅菌を可能にする、並びに製造後の貯蔵条件でより高い耐性を可能にするために、代替的な解決策が望ましい。両方を達成することは、ラタノプロストでコーティングされたコンタクトレンズの製造及び安定な貯蔵を可能にし、これによって、点眼薬よりも適用が便利かつ容易であり、薬剤挿入のための通常の手術よりも危険性が低い、代替的な緑内障治療を導入するであろう。

加えて、眼における治療的に有効なラタノプロスト放出を望ましい治療レベルで維持するために、最終製品からの薬剤放出を制御することが望ましい。

ラタノプロストでコーティングされたコンタクトレンズの製造における前述の問題は、また熱不安定であり、水溶液中で加水分解を受ける他の薬剤にも当てはまる場合がある。これらの薬剤のうちの１つは、アトロピンである。アトロピンは、図２による以下のスキームで分解され得る。

アトロピンは、小児における近視の進行を遅らせるために使用されるが、図２の加水分解生成物のうちのいずれも、近視進行を遅らせることについて治療的に活性ではない。したがって、ラタノプロストと同様に、アトロピンの水への曝露を可能な限り低減することが最も重要である。

最終的な薬剤でコーティングされたコンタクトレンズの蒸気滅菌を可能にするために、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（シクロデキストリン）を、以下のように、製造プロセスの様々な製造ステップに添加することができる。
１．ラタノプロストマイクロエマルションの水相又は油性相へのシクロデキストリンの添加
２．パッケージング溶液へのシクロデキストリンの添加

Ｓａｗａｔｄｅｅら（Ｓａｗａｔｄｅｅ，Ｓ．（２０１３，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２３）．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｓｔａｂｌｅｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔｓｏｌｕｔｉｏｎｆｏｒｕｓｅａｓＥｙｅＤｒｏｐｓ．ＴｈａｉＳｃｉｅｎｃｅ．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｔｈａｉｓｃｉｅｎｃｅ．ｉｎｆｏ／ｊｏｕｍａｌｓ／Ａｒｔｉｃｌｅ／ＣＭＪＳ／１０８８６５１７．ｐｄｆ）は、エステルを含むラタノプロストの疎水性部分が環内側に寄り添い、分子を加水分解から保護する閉塞複合体を形成することができることを提案している。この分子はまた、ヒトによる忍容性が良好であることが示されており、したがって、ラタノプロストの不安定性に対する有望な潜在的解決策である。複合体形成の１つのスキームが、以下の図３にある。

２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンをマイクロエマルション、パッケージング溶液、又は両方に添加することによって、ラタノプロストは、シクロデキストリンと複合体化することができ、したがって、加水分解から保護され得る。任意選択的に、シクロデキストリンを水和溶液に添加して、ラタノプロストを加水分解から保護することもできる。各添加のための提案される機序は、以下に更に説明されるが、思考した出願人は、本発明を明確に特定の作用機序に限定しない。

１．シクロデキストリンをラタノプロストマイクロエマルションに添加すると、ラタノプロストの「セーフティネット」構成要素が得られる。シクロデキストリンは、油相、又は水相、又は両方の相のいずれにも添加することができる。
ａ．シクロデキストリンを、ラタノプロストに直接溶解させて、図３の複合体を形成することができる。次いで、油をシクロデキストリン－ラタノプロストに添加してもよい。油は、界面活性剤を伴わずに水と混和しない任意の物質であり得る。より好ましい油は、脂肪酸であり、例が表１に含まれる。

シクロデキストリン、ラタノプロスト、及び油は、「油性相」と呼ばれる均質な溶液が形成されるまで混合される。シクロデキストリン－ラタノプロスト複合体は、油に溶解し、薬剤を油内側にカプセル化する。油にシクロデキストリンを添加することによって、ラタノプロストの油性相への溶解度が増加される。これは、ラタノプロストが油性相から出て拡散し、最終製品から離れるのを防止するように機能する。次いで、油性相に、界面活性剤を含有する水相を添加する。均質なマイクロエマルションが形成されるまで、２つの相を混合する。これは、図４の以下のスキームに示される。
ｂ．シクロデキストリンをマイクロエマルションの水相に添加することもできる。シクロデキストリン－ラタノプロスト複合体からのラタノプロストが油滴から出て拡散する場合、水相中の水によって引き起こされるラタノプロストの加水分解を防止するために、水相中のシクロデキストリンは、拡散されたラタノプロストと複合体化することができる。次いで、このラタノプロストは、マイクロエマルションの油性相に戻ることができる。
次いで、マイクロエマルションが、コーティングに組み込まれ、次いで、乾燥コンタクトレンズ上にインクジェットプリントされる。
２．シクロデキストリンは、任意選択的に、水和溶液に添加され得る。乾燥した薬剤でコーティングされたコンタクトレンズの水和の間、ラタノプロストは、レンズから出て水和溶液中に拡散し得る。シクロデキストリンが、水和溶液中に存在する場合、任意の拡散されたラタノプロストと複合体化することができ、これはラタノプロストの分解を防止するであろう。次いで、ラタノプロストは、コンタクトレンズに戻ることができ、製品の効力が改善される。
３．水和溶液への添加と同じ様式で作用するように、シクロデキストリンはまた、パッケージング溶液に添加することができる。コンタクトレンズ製造の滅菌及び平衡化ステップ中、ラタノプロストは、薬剤コーティングから水性パッケージング溶液に拡散し得、そこで加水分解され、治療効果が低くなる場合がある。５℃超の貯蔵温度は、平衡定数をパッケージング溶液に向かってシフトさせ、かつ加水分解の分解速度を増加させることによって、この効果を悪化させ得る。シクロデキストリンがパッケージング溶液に添加される場合、コンタクトレンズからパッケージング溶液に拡散するラタノプロストは、本シクロデキストリンと複合体化し、これによって、ラタノプロストが分解から保護される。更に、複合体化されたラタノプロストは、コンタクトレンズコーティング上に戻ることができ、レンズの治療効果を増加させることができる。

３つ全ての構成要素（マイクロエマルション、水和溶液、及びパッケージング溶液）にシクロデキストリンを添加すると、治療効果が増加され、ラタノプロストを含むコンタクトレンズ薬剤製品の貯蔵寿命が大幅に延長される。

マイクロエマルションの油性相にシクロデキストリンを添加する機序ｌａはまた、薬剤放出を調節する方法として使用することができる。シクロデキストリンを添加することによって、ラタノプロストの油への溶解度が増加し、レンズにおけるマイクロエマルションからレンズ外側への拡散速度を低減する。これによって、薬剤の放出速度をゼロ次速度に近づくように遅くさせることができ、最終製品の効力を増加させるであろう。

ラタノプロストを分解から保護するために、マイクロエマルション（シクロデキストリンの有無にかかわらず）はまた、パッケージング溶液に直接添加することもできる。水に懸濁した油滴を導入することによって、ラタノプロストは、理論上、マイクロエマルション－パッケージング溶液の油性相に溶解し得る。油に溶解されると、分解の主な機序である、ラタノプロストを加水分解する水がなくなる。これは、図５に示される。

ラタノプロストの安定性に対する異なる製剤の効果を試験するために、異なるパッケージング溶液製剤を作製することができる。１つの製剤は、疎水性「環」内部を有する環式オリゴ糖である２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含有していた。

アトロピンの分解を防止するために、ラタノプロストと同様に、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（シクロデキストリン）が使用することができる。シクロデキストリンは、以下のようにアトロピン薬剤最終製品に添加することができる：
１．マイクロエマルションの油性又は水相へのシクロデキストリンの添加
２．パッケージング溶液へのシクロデキストリンの添加

シクロデキストリンは、図６によるように、アトロピンに対してもラタノプロストに対しても同じ方式で機能する。

ラタノプロストと同様に、アトロピン及びシクロデキストリンがマイクロエマルション又はパッケージング溶液の水相に溶解される場合、シクロデキストリンは、アトロピンの「セーフティネット」として作用することができる。任意選択的に、アトロピンを加水分解から保護するために、シクロデキストリンはまた、水和溶液に組み込まれてもよい。シクロデキストリンはまた、ラタノプロストのように、油性相に組み込むことができ、アトロピンの溶解度を増加させることができる。シクロデキストリン－マイクロエマルションは、最終レンズ製品に組み込まれると、レンズからの拡散速度を低減する。

実施例：ラタノプロストについては、アッセイ値の変化及びラタノプロスト分解に関連し得る任意の新しいピークの出現を記録するために、添加剤を含まないアプローチ及びブランク製剤の両方を、５℃±３℃及び２５℃±５℃の両方で少なくとも２か月間研究した。ラタノプロストパッケージング溶液の以下の製剤を試験した：添加剤を含まないブランク対照溶液、１０％マイクロエマルションを含む溶液、及び２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む溶液。製剤が、以下の表２、表３、表４、及び表５にある。

１００ｇのシクロデキストリン製剤を、表４の％（ｗ／ｗ）に従って全ての非水試薬を分析天秤で測定し、次いで、磁気撹拌を介して水と１時間混合することによって調製した。１００ｇのブランク対照製剤を、全ての非水試薬を秤量し、水中で混合することによって、表１に示される％（ｗ／ｗ）で、同じ様式で調製した。次いで、４５ｇのブランク対照製剤を５ｇのマイクロエマルション（表２）と混合して、５５ｇのブランク対照製剤及び５０ｇのマイクロエマルション製剤を生成した（表３）。次いで、２ｍＬの各溶液を２０個の１０ｍＬガラスバイアルに各々分注し、キャップし、圧着し、オートクレーブを介して蒸気滅菌した。各溶液の一部分を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに維持し、未滅菌のままにした。シクロデキストリン製剤を調製し、滅菌し、ブランク対照製剤及びマイクロエマルション製剤を調製し、滅菌した。滅菌された溶液及び未滅菌の溶液の両方を、時間０及び定期的な間隔で最大３か月試験した。滅菌された全てのバイアルは、開封時の試験まで圧着状態で維持した。

各試験間隔で、１本の先に開封したバイアル及び２本の新たに開封したバイアルを、該当する場合、全ての条件について試験した。安定性時点を以下の表６に示す。
＊６８日目及び９１日目に、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンパッケージング溶液のみを試験した。

不純物である１５－ケト－ラタノプロスト及びラタノプロスト遊離酸を購入し、ＨＰＬＣに注入して、各不純物の保持時間及びラタノプロストに対する相対保持時間を特定した。アッセイのＨＰＬＣ法及び不純物を以下の表７に示す。

＊２０２２年６月８日以前に実施された分析では、移動相に０．１％ギ酸を使用しなかった。添加剤を含有しないラタノプロストパッケージング溶液の対照製剤の結果が、以下の表８にある。

滅菌された溶液の各温度でのアッセイデータを、未滅菌アッセイのパーセンテージに変換し、変換されたデータが、表９にある。

時間０で、未滅菌から滅菌へのアッセイ値に７．９３％の低下があり、これは、この量のラタノプロストが、オートクレーブプロセス中に分解されることを示している。未滅菌試料のアッセイ値は、両方の温度で一定のままであり、これは、ラタノプロストが、オートクレーブ処理されない場合、分解されていないことを示している。更に、５℃での滅菌された試料のアッセイ値は、分析的変動内で一定のままである。これは、ラタノプロストが、最初のオートクレーブ分解を通じて５℃で分解されていないことを示している。しかしながら、ラタノプロストは、２５℃で安定な分解傾向を示す。したがって、任意の添加剤を含まない水溶液中のラタノプロストは、２５℃では安定ではないと結論付けることができる。

１０％マイクロエマルションパッケージング溶液製剤の安定性の結果が、以下の表１０にある。

滅菌された溶液の各温度でのアッセイデータを、未滅菌アッセイのパーセンテージに変換し、変換されたデータが、表１１にある。

ブランク対照製剤と同様に、１０％マイクロエマルション製剤は、オートクレーブサイクル中にラタノプロストアッセイに大幅な低下を示す。時間０では、未滅菌から滅菌された濃度までアッセイ値に１３．５０％の低下が存在する。両方の条件での未滅菌試料は、２か月通して安定である。同様に、最初の低下後、両方の条件での滅菌された試料は、２か月通して安定である。２５℃試験群では、滅菌の２か月後に測定したアッセイ値に低下は存在しない。したがって、マイクロエマルションの添加は、２５℃の水溶液中でラタノプロストを安定化させ、この添加は、安定化に必要であると結論付けることができる。

２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンパッケージング溶液製剤の安定性の結果が、以下の表１２にある。

２５℃で貯蔵された未滅菌試料は、１か月以降（２８日目）から始まる急速な分解を示した。しかしながら、滅菌試料は、同じ分解傾向を示さないので、未滅菌試料を試験から除外し、観察された結果は、外れ値と見なされる。分解は、未滅菌試料の汚染に起因する可能性が最も高い。

滅菌された溶液の各温度での各月のアッセイデータを、未滅菌アッセイのパーセンテージに変換し、変換されたデータを表１３に示す。

２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン製剤は、他の２つの製剤と同様に、オートクレーブ中に大幅な低下を示す。５℃の滅菌された試料は、３か月通して安定性を示す。２５℃の試料は、６．１４％のアッセイを示し、これは、更なる最適化によって、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンが、２５℃でラタノプロストを安定化させるためのパッケージング製剤への実行可能な添加剤であり得ることを示している。

５℃及び２５℃の全体的な安定性グラフは、それぞれ、図７及び図８である。

５℃条件では、ブランク対照製剤を含む製剤のいずれも、少なくとも２か月にわたって分解を示さなかった。２５℃条件では、ブランク対照製剤のみが、２か月にわたって分解を示した。これは、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン及び１０％マイクロエマルションの両方が有効であり、水溶液中でのラタノプロストの安定化に必要であることを示唆している。

最終アッセイ時点のクロマトグラムを、酸化不純物である１５－ケトラタノプロスト、及び加水分解不純物であるラタノプロスト遊離酸の存在について評価し、表１４を参照されたい。

他の２つの製剤とは対照的に、マイクロエマルションクロマトグラムは、ブランクマイクロエマルションクロマトグラムから説明することができない不純物ピークを示さず、マイクロエマルションの添加が、加水分解速度を大幅に減少させることを示唆している。

１５－ケト－ラタノプロストは、いずれの試料においても検出されず、これは、ラタノプロストの酸化が、蒸気滅菌された水性パッケージング溶液中のラタノプロスト不安定性の主な原因ではないことを示唆している。

ブランク対照及び２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン製剤において、ラタノプロスト遊離酸が形成されたことが観察された。

２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンとマイクロエマルションとの間で、マイクロエマルションは、２５℃でラタノプロストを安定化させることにおいてより効果的であるように思われる。ブランク対照製剤で観察された主な分解生成物であるラタノプロスト遊離酸は、マイクロエマルション製剤のいずれの試料にも時間０から２か月間存在しない。更に、滅菌されたマイクロエマルション試料のアッセイ値は、安定性に基づく分解傾向を示さなかった。２か月時点のアッセイ値は、時間０から２．２１％の増加を示し、これは、試料中にラタノプロストの分解が存在しないことを示唆している。対照的に、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン製剤は、２か月で時間ゼロから－７．８６％、３か月で時間ゼロから－６．５０％の変化を示す。加えて、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン試料中の不純物ラタノプロスト遊離酸が１か月以降に観察された。不純物ピークの濃度も時間と共に増加し、加水分解のプロセスが経時的に継続することを示唆している（表１３）。これは、添加剤としての２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンがラタノプロストの分解を遅らせるが、加水分解を完全に停止するわけではないことを示唆している。両方の添加剤によって、ブランク対照製剤を上回って改善され、２か月にわたってアッセイ値に－２２．１５％の減少を示し、ラタノプロスト遊離酸濃度が対応して増加していることが示される（表１３）。ブランク対照製剤は、安定性に基づく分解傾向を示すので、マイクロエマルション又は２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの添加が、５℃を超える温度で、水溶液中でラタノプロストを安定化させることができると結論付けることができる。

実施例２
安定化されたラタノプロストパッケージング溶液中にパッケージングされたラタノプロストでコーティングされたコンタクトレンズ
薬剤でコーティングされたコンタクトレンズを調製し、実施例１に詳述するように、シクロデキストリンパッケージング溶液中でパッケージング及び滅菌した。薬剤でコーティングされたコンタクトレンズを以下の製剤と共に調製した：

製剤
１．マイクロエマルション製剤（インク／コーティング用）
１．１．ＬＡＴ－ＭＥ調製物
１．１．１．ラタノプロストマイクロエマルションを、水相と油性相の２つの部分で調製した。プルロニックＦ１２７、水、及びＰＥＧ４００を混合することによって、水相を調製した。次いで、この混合物を１０分間超音波処理し、透明になるまで１２時間混合させた。ラタノプロスト及びＣａｐｍｕｌＭＣＭＣ－８－ＥＰを混合し、１０分間超音波処理することによって、油性相を調製した。油性相を１２～２４時間混合させた。水相を油性相に添加し、１２～２４時間混合させた。製剤が、以下の表１５にある。

１．２シクロデキストリンラタノプロスト－ＭＥの調製
シクロデキストリンラタノプロスト－マイクロエマルション製剤を調製することができる。この製剤は、最初に、ラタノプロスト及びシクロデキストリンを混合し、次いで、ＣａｐｍｕｌＭＣＭＣ－８－ＥＰと約１２～２４時間混合して、油性相を作製することによって調製する。プルロニックＦｌ２７、水、及びＰＥＧ４００を同時に約１２～２４時間混合して、水相を作製する。両方の溶液が完全に形成されたら（未溶解の微粒子が残っていない）、水相を油性相に滴加し、２つの溶液を１２～２４時間、又は単一の溶液が形成されるまで混合する。製剤は、表１６によるとおりである。

２．他のインク添加剤
２．１．Ｔｗｅｅｎ－ＨＡの調製
２．１．１．加えて、ＨｙｌａｎＡ（ヒアルロン酸、ＨＡ）は、溶液中のラタノプロスト溶解度を増加させること、並びに角膜組織を通過するラタノプロストの能力を増加させ、したがって、薬剤のバイオアベイラビリティを増加させることの両方が示されている。ヒアルロン酸は、体内に天然に見出される多糖分子である。ヒアルロン酸は、構造内に水を保持し、これによって、ＨＡは、眼に水分を保持する潤滑剤として有用になる。また、眼へのタンパク質の堆積を低減する。ＨＡは、上の理由から、コンタクトレンズ薬剤送達系において、１週間快適にレンズを装着するための快適化剤（ｃｏｍｆｏｒｔｉｎｇａｇｅｎｔ）として使用することができる。Ｔｗｅｅｎ－２０及びＨＡの混合物であるＴｗｅｅｎ－ＨＡは、ＨＡをレンズに組み込むためにインクに含まれる。Ｔｗｅｅｎ－ＨＡの製剤を、以下の表１７に示す。

２．１．マスターバッチの調製
２．１．１．マスターバッチは、ＵＶコーティングの基礎を形成し、オリゴマー、並びにラジカル重合を受けることができる様々なモノマーを含む。製剤を、表１８に示す。

３．インク製剤
３．１．ＬＡＴ－ＭＥ－ＨＡコーティング溶液の調製
３．１．１．ラタノプロスト－マイクロエマルション－ヒアルロン酸コーティング溶液は、ＬＡＴ－マイクロエマルションをマスターバッチと混合することによって調製する。次いで、この混合物をＴｗｅｅｎ－ＨＡと共に自動トリチュレータに添加し、トリチュレートする。次いで、コーティングを超音波処理し、次いで、均質化する。１－エトキシ－２－プロパノールをコーティングの希釈剤として使用し、コーティング溶液の所望のプリンティング粘度が得られるまで添加する。製剤は、表１９にある。

１．シクロデキストリンラタノプロスト－マイクロエマルションは、ＬＡＴ－ＭＥ－ＨＡコーティングの調製にも使用することができる
ＬＡＴ－ＭＥ－ＨＡコーティングを調製した後、重合開始剤を溶液に溶解させ、これが活性化されると、インクジェットプリンティングプロセス中にフリーラジカルを生成する。表２０は、ＬＡＴ－ＭＥ－ＨＡ－ＵＶコーティングの製剤を示す。

４．パッケージング溶液製剤
４．１．シクロデキストリンで安定化させたＬＡＴＰＳ
４．１．１．２－ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンで安定化させたラタノプロストパッケージング溶液を、ラタノプロストの所望の濃度に基づいて調製する。緩衝塩、２－ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、及び水を、完全に溶解するまで混合する。次いで、ラタノプロストが溶解するまで、溶液と約４時間混合させる。次いで、ヒアルロン酸ナトリウムを添加し、完全に溶解するまで混合する。次いで、溶液を濾過する。パッケージング溶液のｐＨを測定し、必要な場合、７．０～７．４の所望の範囲に調整する。製剤は、表２１にある。

ＬＡＴ－ＭＥ－ＨＡ－ＵＶコーティング溶液を調製し、ピエゾプリンタヘッドを使用してコーティング溶液を分注し、インクジェットプリンティング設定を介して単層のコーティングを乾燥コンタクトレンズ上にプリントした。レンズをＵＶ光下で硬化させて、コーティングを重合させ、このように、薬剤でコーティングされたコンタクトレンズを形成した。これらの薬剤でコーティングされたコンタクトレンズを、０．０５％ＮａＨＣＯ_３溶液中で水和させ、ラタノプロストパッケージング溶液中でパッケージングした。レンズ及びパッケージング溶液を滅菌して、最終製品の薬剤でコーティングされたコンタクトレンズを形成した。

本発明に従って製造されたレンズの性能は、具体的には、実施例に記載されているように、併用薬剤コンタクトレンズのバッチの１週間の放出グラフによって特性評価した。図９及び図１０は、コンタクトレンズからのラタノプロストの日々の放出及び累積的な放出を示す。

インビトロ設定では、ラタノプロストは、シクロデキストリンを含有するラタノプロストパッケージング溶液中で滅菌された薬剤でコーティングされたコンタクトレンズから７日の期間の間毎日放出されたことが示された。

本出願、並びに参考文献及び添付書類で言及される、特許文献及び科学論文を含む全ての刊行物は、各個々の刊行物が参照により個々に組み込まれているのと同じ程度まで、全ての目的のために、参照によりそれらの全体が組み込まれる。

全ての見出しは、閲読者の便宜のためのものであり、別途指定されない限り、見出しに続く本文の意味を限定するために使用されるべきではない。

Claims

パッケージングされた医療デバイスであって、
ａ）少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズであって、
１）前記薬剤送達コンタクトレンズの少なくとも一表面上に設けられた少なくとも１つのコーティング、
２）少なくとも１つの油－水マイクロエマルション中の少なくとも１つの疎水性薬剤を含み、
前記少なくとも１つのコーティングが、前記少なくとも１つの疎水性薬剤を含み、
更に、前記少なくとも１つのコーティングが、付加プリンティングによって全体的に又は部分的に作製される、少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズと、
ｂ）少なくとも１つのパッケージング溶液であって、
１）前記少なくとも１つの疎水性薬剤、
２）少なくとも１つのシクロデキストリン、少なくとも１つの油－水マイクロエマルション、又はそれらの組み合わせを含む、少なくとも１つのパッケージング溶液と、
ｃ）少なくとも１つのパッケージングであって、
１）前記少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズ、及び
２）前記少なくとも１つのパッケージング溶液を含む、少なくとも１つのパッケージングと、を含み、
ｄ）前記薬剤送達コンタクトレンズ中の前記油－水マイクロエマルションが、任意選択的に、少なくとも１つのシクロデキストリンを含み、
ｅ）更に、前記疎水性薬剤が、前記薬剤送達コンタクトレンズ、前記パッケージング溶液、又はそれらの組み合わせにおいて安定化される、パッケージングされた医療デバイス。
前記薬剤送達コンタクトレンズが、
ａ）ソフトコンタクトレンズ、
ｂ）多焦点コンタクトレンズ、又は
ｃ）それらの組み合わせを含む、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記薬剤送達コンタクトレンズからの前記少なくとも１つの疎水性薬剤の放出が、前記薬剤送達レンズの物理的特性、前記薬剤送達レンズの化学的特性、又はそれらの組み合わせによって調節される、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記薬剤送達レンズの前記物理的特性が、前記付加プリンティングによって提供される構造若しくは条件、又はそれらの組み合わせを含む、請求項３に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記薬剤送達レンズの前記化学的特性が、化学化合物、化学組成物、油－水マイクロエマルション、若しくは短距離相互作用、又はそれらの組み合わせを含む、請求項３に記載のパッケージングされた医療デバイス。
薬剤が前記薬剤送達コンタクトレンズから放出される速度を変更するために、前記薬剤送達コンタクトレンズの前記化学的特性が、少なくとも１つのシクロデキストリンの添加によって改変される、請求項３に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つのコーティングが、１つ以上の層を含む、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの疎水性薬剤が、薬学的有効量で提供される、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの疎水性薬剤が、プロスタグランジン、プロスタグランジン誘導体、ラタノプロスト、ビマトプロスト、アトロピン、緑内障を治療することができるカンナビノイド、ＴＨＣ、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの疎水性薬剤が、熱不安定である、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの疎水性薬剤が、加水分解による分解を受ける、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記薬剤送達コンタクトレンズ、前記パッケージング溶液、又はそれらの組み合わせにおける前記疎水性薬剤が、蒸気滅菌され、次いで熱安定化されるか、加水分解安定化されるか、又はそれらの組み合わせである、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
マイクロエマルションを形成するために、前記少なくとも１つの油－水マイクロエマルションが、水媒体中の油滴を含む、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記付加プリンティングが、インクジェットプリンティングを含む、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記付加プリンティングが、デジタルプリンティング、３Ｄプリンティング、デジタル３Ｄプリンティング、パッドプリンティング、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記付加プリンティングが、付加プリンティング、付加３Ｄプリンティング、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記パッケージング溶液が、前記少なくとも１つの油－水マイクロエマルション、又はそれらの組み合わせ内で、前記少なくとも１つのシクロデキストリンと作動可能に会合されている、前記少なくとも１つの疎水性薬剤を含む、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つのパッケージングが、少なくとも１つのブリスターパックを含む、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つのパッケージングが、少なくとも１つのバイアルを含む、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズ、前記少なくとも１つのパッケージング溶液、又はそれらの組み合わせが、少なくとも１つの追加の薬剤を更に含む、請求項１に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、薬学的有効量で提供される、請求項２０に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、少なくとも１つの親水性薬剤を更に含む、請求項２０に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、少なくとも１つの疎水性薬剤を更に含む、請求項２０に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、抗生物質、眼内圧低減剤、快適性向上剤、抗炎症剤、浸透向上剤、黄斑変性剤、糖尿病性網膜症、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項２０に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、ドルゾラミド、チモロール、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項２０に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、チモロール、アルファガン、アクソプト、コソプト、ルミガン、トラバタン、キサラタン、コンビガン、チモロール半水和物、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、アプラクロニジン、酒石酸ブリモニジン、ブリンゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、カルバコール、トラボプロスト、ラタノプロステンブノド、タフルプロスト、ネタルスジル、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項２０に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、シクロスポリン、ポリエチレングリコール４００、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、デキストラン７０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、無水液体ラノリン、鉱油、ワセリン、マンニトール、チオメルサール、カルボマー、セトリミド、グリセリン、ポリソルベート８０、ポビジン、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項２０に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、パードフォルテ、ロテマックス、フルロメトロン、ネバナック、アキュラー、キシブロム、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項２０に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、フルルビプロフェン、アセタゾラミド、エチレンジアミン四酢酸、パルミトイルカルニチン、カプリン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン－ｇ－ラウリルエーテル、１－α－リソホスファチジロコリン、デオキシコレート、タウロデオキシコレート、グリココレート、塩化ベンザルコニウム、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項２０に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、アフリベルセット（登録商標）を更に含む、請求項２０に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、デキサメタゾン、少なくとも１つのステロイド、硝酸ピロカルピン、トロピカミド、メチルプレドニゾロン、フルルビプロフェン、ペニシリン、シプロフロキサシン、スルファセタミンドナトリウム、インドメタシン、ヒドロコルチゾン、インドメタシン、シプロフロキサシン塩酸塩、インスリン、インドメタシン、ケトロラクトロメタミン、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項２０に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、ゲンタマイシン、トブラマイシン、エリスロマイシン、ポリトリム、シルプロフリザシン、ビアモックス、キシマー、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項２０に記載のパッケージングされた医療デバイス。
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、アトロピンを更に含む、請求項２０に記載のパッケージングされた医療デバイス。
薬剤送達コンタクトレンズであって、
ａ）前記薬剤送達コンタクトレンズの少なくとも一表面上に設けられた少なくとも１つのコーティング、
ｂ）少なくとも１つの油－水マイクロエマルション中の少なくとも１つの疎水性薬剤、
ｃ）任意選択的に、少なくとも１つのシクロデキストリンを含み、
ｄ）前記少なくとも１つのコーティングが、前記少なくとも１つの疎水性薬剤を含み、
ｅ）更に、前記少なくとも１つのコーティングが、付加プリンティングによって全体的に又は部分的に作製される、薬剤送達コンタクトレンズ。
薬剤送達コンタクトレンズを作製する方法であって、
ａ）コンタクトレンズを提供することと、
ｂ）前記コンタクトレンズ上に少なくとも１つのコーティングをインクでプリントすることであって、
ａ．前記インクが、少なくとも１つの疎水性薬剤、少なくとも１つの油－水マイクロエミュレーション（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌａｔｉｏｎ）、又はそれらの組み合わせを含み、
ｂ．前記インクが、任意選択的に、少なくとも１つのシクロデキストリンを含み、
ｃ．前記プリンティングが、付加プリンティングを含む、インクでプリントすることと、を含み、
ｃ）前記コーティング、油－水マイクロエミュレーション、又はそれらの組み合わせが、前記薬剤送達コンタクトレンズ、前記少なくとも１つのコーティング、又はそれらの組み合わせからの前記少なくとも１つの疎水性薬剤の放出を調節する、方法。
前記コンタクトレンズが、乾燥ヒドロゲル、シリコーン、又はシリコーンヒドロゲルを含む、請求項３５に記載の薬剤送達コンタクトレンズを作製する方法。
コンタクトレンズ上にプリントするためのインクであって、
ａ）少なくとも１つのモノマーと、
ｂ）少なくとも１つの架橋剤と、
ｃ）少なくとも１つの重合開始剤と、
ｄ）少なくとも１つの疎水性薬剤と、
ｅ）少なくとも１つの油－水マイクロエマルションと、を含み、
ｆ）前記インクが、付加プリンティングによってコンタクトレンズ上にプリントするために使用することができる、インク。
少なくとも１つのシクロデキストリンを更に含む、請求項３７に記載のインク。
薬剤送達コンタクトレンズを使用する方法であって、
ａ）請求項１に記載の少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズを提供することと、
ｂ）前記少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズにおける少なくとも１つの薬剤によって治療可能な、若しくは防止可能な眼の少なくとも１つの疾患、障害、若しくは病態、又はそれらの組み合わせの治療、若しくは防止、又はそれらの組み合わせを必要とする対象を提供することと、
ｃ）前記少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズを前記対象の前記眼に作動可能に係合させることと、を含み、
ｄ）前記対象が、前記少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズにおける少なくとも１つの薬剤によって治療可能な、若しくは防止可能な前記眼の前記少なくとも１つの疾患、障害、若しくは病態、又はそれらの組み合わせについて治療されるか、若しくはそれを有することを防止されるか、又はそれらの組み合わせである、方法。
前記眼の疾患、障害、又は病態が、
ａ）緑内障、
ｂ）近視、又は
ｃ）それらの組み合わせである、請求項３９に記載の方法。
薬剤送達コンタクトレンズを使用する方法であって、
ａ）請求項３４に記載の少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズを提供することと、
ｂ）前記少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズにおける少なくとも１つの薬剤によって治療可能な、若しくは防止可能な眼の少なくとも１つの疾患、障害、若しくは病態、又はそれらの組み合わせの治療、若しくは防止、又はそれらの組み合わせを必要とする対象を提供することと、
ｃ）前記少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズを前記対象の前記眼に作動可能に係合させることと、を含み、
ｄ）前記対象が、前記少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズにおける少なくとも１つの薬剤によって治療可能な、若しくは防止可能な前記眼の前記少なくとも１つの疾患、障害、若しくは病態、又はそれらの組み合わせについて治療されるか、若しくはそれを有することを防止されるか、又はそれらの組み合わせである、方法。
眼の少なくとも１つの疾患、障害、又は病態を治療する方法、防止する方法、又はそれらの組み合わせであって、
ａ）請求項１に記載の少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズを提供することと、
ｂ）前記少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズにおける少なくとも１つの薬剤によって治療可能な、若しくは防止可能な眼の少なくとも１つの疾患、障害、若しくは病態、又はそれらの組み合わせの治療、若しくは防止、又はそれらの組み合わせを必要とする対象を提供することと、
ｃ）前記少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズを前記対象の前記眼に作動可能に係合させることと、を含み、
ｄ）前記対象が、前記少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズにおける少なくとも１つの薬剤によって治療可能な、若しくは防止可能な前記眼の前記少なくとも１つの疾患、障害、若しくは病態、又はそれらの組み合わせについて治療されるか、若しくはそれを有することを防止されるか、又はそれらの組み合わせである、治療する方法、防止する方法、又はそれらの組み合わせ。
眼の少なくとも１つの疾患、障害、又は病態を治療する方法、防止する方法、又はそれらの組み合わせであって、
ａ）請求項３４に記載の少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズを提供することと、
ｂ）前記少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズにおける少なくとも１つの薬剤によって治療可能な、若しくは防止可能な眼の少なくとも１つの疾患、障害、若しくは病態、又はそれらの組み合わせの治療、若しくは防止、又はそれらの組み合わせを必要とする対象を提供することと、
ｃ）前記少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズを前記対象の前記眼に作動可能に係合させることと、を含み、
ｄ）前記対象が、前記少なくとも１つの薬剤送達コンタクトレンズにおける少なくとも１つの薬剤によって治療可能な、若しくは防止可能な前記眼の前記少なくとも１つの疾患、障害、若しくは病態、又はそれらの組み合わせについて治療されるか、若しくはそれを有することを防止されるか、又はそれらの組み合わせである、治療する方法、防止する方法、又はそれらの組み合わせ。