ES2914986T3 - Derivados de Lys-C(O)-Glu sustituidos con 2-alcoxi-6-[18F]fluoronicotinoilo como sondas eficaces para la obtención de imágenes de tejidos que expresan PSMA - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en donde R representa alquilo C1-C3.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de Lys-C(O)-Glu sustituidos con 2-alcoxi-6-[18F]fluoronicotinoilo como sondas eficaces para la obtención de imágenes de tejidos que expresan PSMA
Antecedentes de la invención
El cáncer de próstata (CaP) es el cáncer más comúnmente diagnosticado y la tercera causa principal de muerte relacionada con el cáncer entre los hombres en Alemania con 59.620 casos nuevos y 13.408 muertes en 2013.[1] La 2-desoxi-2-[18F]fluoro-D-glucosa ([18F]FDG), que es un indicador de la actividad glucolítica en células cancerosas, generalmente es ineficaz en el diagnóstico de CaP localizado debido a la baja actividad de glucosa metabólica de CaP en comparación con otros tipos de cáncer.[2] Numerosos estudios revelaron que el CaP está asociado con cambios en el metabolismo de los ácidos grasos. Por lo tanto, [11C]colina, [18F]fluorometil-, o [18F]fluoroetilcolina, que se dirigen a la síntesis de lípidos regulada al alza, se han aplicado en la obtención molecular de imágenes de CaP.[3] Sin embargo, los tejidos prostáticos normales e hiperplásicos también pueden acumular trazadores derivados de colina, lo que en consecuencia lleva a diagnósticos de falsos positivos.[4]
El CaP se caracteriza por un nivel elevado del metabolismo de la glutamina.[5] En consecuencia, se utilizaron trazadores de PET de aminoácidos para obtener imágenes de CaP.[6] Especialmente, ácido anti-1 -amino-3-[18F]fluorociclobutano-1 -carboxílico ([18F]FACBC), un análogo de isoleucina restringido conformacionalmente, mostró resultados prometedores en varios estudios clínicos[7] y fue aprobado por la FDA para la detección de CaP recurrente.[8] Sin embargo, un metaanálisis de datos de 251 pacientes mostró una tasa de falsos positivos relativamente alta para esta sonda en la detección de CaP recurrente, con una sensibilidad del 87% y una especificidad relativamente baja del 66%.[9]
El antígeno prostático específico (PSMA) expresado por la gran mayoría de los cánceres de próstata es una diana particularmente prometedora para la obtención de imágenes de CaP, especialmente debido a la correlación del aumento de la expresión de PSMA con la agresividad del tumor.[10] En consecuencia, la obtención de imágenes de PSMA tienen un gran potencial para mejorar el diagnóstico y la estadificación del CaP. El CaP a menudo se diagnostica inicialmente debido a niveles elevados de PSA en suero. Sin embargo, el diagnóstico debe confirmarse mediante biopsia.[11] Con frecuencia, la primera biopsia falla y debe repetirse.[12] Además, la elección del tratamiento, que va desde la vigilancia activa hasta la terapia sistémica, debe hacerse basándose en el grado y el estadio del tumor.[12] En consecuencia, el procedimiento ideal para la obtención de imágenes del CaP debería proporcionar datos fiables para la estadificación de la enfermedad.
Al menos en Europa, [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC (Fig. 1) ya se usa ampliamente para el diagnóstico de CaP. Sin embargo, la creciente demanda de agentes de obtención de imágenes de fácil acceso para dirigirse a PSMA estimuló el desarrollo de varios trazadores de PET marcados con 18F.[13] Entre ellos, [18F]DCFPyL desarrollado por Chen et a/.[13c] desempeña un papel importante y fue estudiado en varios centros clínicos.[14] Dietlein et a/.[14a- 15] notificaron las primeras comparaciones entre [18F]DCFPyL y [68Ga]HBED-CC-PSMA en pacientes con CaP recurrente. En estos estudios, la obtención de imágenes de PET/CT con [18F]DCFPyL permitieron la detección de lesiones adicionales en el 21 y el 36% de los pacientes, lo que indica una calidad de imagen superior en comparación con PET/CT con [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC.
A pesar del hecho de que [18F]DCFPyL mostró buenas propiedades de obtención de imágenes, el trazador tiene algunas limitaciones con respecto a la detección de lesiones muy pequeñas y la farmacocinética. Por lo tanto, todavía existe una necesidad insatisfecha para el desarrollo de sondas específicas de PSMA marcadas con 18F aún más eficaces. con una relación muy alta de diana con respecto al fondo.
El objetivo de la presente invención es proporcionar una descripción de un trazador de PET selectivo de PSMA innovador, especialmente para la obtención de imágenes de tumores de próstata. El objetivo de la presente invención se resuelve mediante la enseñanza de las reivindicaciones independientes. Características, aspectos y detalles ventajosos adicionales de la invención son evidentes a partir de las reivindicaciones dependientes, las descripciones, las figuras y los ejemplos de la solicitud presentada.
Descripción de la invención
La materia objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula general (I):
en donde R representa alquilo C1-C3.
En el contexto de la presente divulgación, un grupo alquilo, si no se indica de otro modo, denota un alquilo lineal o ramificado.
El alquilo C1-C3 puede seleccionarse del grupo que consiste en -CH3 , -C2H5 , -C3H7 o -CH(CH3)2.
En una realización R representa metilo.
En una realización R representa metilo, etilo o propilo.
En una realización de la invención, el compuesto de fórmula general (I) según la presente invención es para su uso en la obtención de imágenes de órganos, o tejidos, o ambos, positivos para PSMA en un sujeto.
Los órganos o tejidos positivos para PSMA pueden ser los siguientes: riñones, glándulas salivales y lagrimales, heridas en cicatrización, carcinoma de células renales de células claras, glioma, neovasculatura asociada y no asociada a tumor, cáncer de pulmón, glioblastoma multiforme y carcinoma de mama.
En una realización de la invención, el compuesto de fórmula general (I) según la presente invención es para su uso en la obtención de imágenes de órganos, o tejidos, o ambos, positivos para PSMA en un sujeto, en donde dicho sujeto tiene una afección patológica que se selecciona del grupo que comprende cáncer, cáncer de próstata, reendotelización, dolor neuropático y aterosclerosis.
En una realización de la invención, el compuesto de fórmula general (I) según la presente invención es para su uso en la estadificación de una afección patológica o fisiológica asociada con uno o más órganos, o tejidos, o ambos, positivos para PSMA de un sujeto.
En una realización de la invención, el compuesto de fórmula general (I) según la presente invención es para su uso en la estadificación de una afección fisiológica o patológica asociada con uno o más órganos, o tejidos, o ambos, positivos para PSMA de un sujeto, en donde dicho sujeto tiene una afección patológica que se selecciona del grupo que comprende cáncer, cáncer de próstata, reendotelización, dolor neuropático y aterosclerosis. El dolor neuropático incluye dolor neuropático periférico y central. El cáncer puede seleccionarse de los siguientes: carcinoma de células renales de células claras, glioma, neovasculatura asociada a tumor, cáncer de pulmón, glioblastoma multiforme y carcinoma de mama. Una realización de la presente invención es un método para elaborar un compuesto de fórmula general (I) según la presente invención a partir de precursores de fórmula general II y Lys-C(O)-Glu que comprende las etapas de:
a) Proporcionar una solución acuosa de [18F]fluoruro;
b) Cargar de [18F]fluoruro sobre una resina de intercambio aniónico;
c) Lavar la resina de intercambio aniónico como QMA light (Waters), ChromaFix PS-HCO3 (Machery-Nagel), Oasis WAC 3cc (Waters), QMA carb (Waters) y Vac QMA 1cc (Waters) o similar con un disolvente polar aprótico como DMF, DMSO o MeCN, preferiblemente MeCN o alcohol C1-C6 , preferiblemente MeOH o EtOH o con una mezcla de los mismos;
d) Secar la resina con el flujo de aire o gas inerte como He o Ar;
e) Elución de [18F]fluoruro con una solución de un precursor (II) en un disolvente aprótico polar como DMF, DMSO o MeCN, preferiblemente MeCN o un alcohol C2-C6 , preferiblemente EtOH, o con una mezcla de los mismos, preferiblemente MeCN/fBuOH;
f) Si la elución se realizó utilizando un alcohol C2-C6 diluir la mezcla de reacción con un disolvente aprótico polar como DMF, DMSO o MeCN, preferiblemente MeCN o mezcla de disolvente aprótico/alcohol C2-C6 , preferiblemente MeCN/fBuOH;
g) Calentar la solución resultante a 30-70 °C, preferiblemente a 40-50 °C durante 1-30 min, preferiblemente durante 2-7 min, lo que proporciona el [18F]III bruto;
h) Purificación de [18F]III usando extracción en fase sólida de fase inversa (RP SPE) como Chromafix C18 (Machery-Nagel), Sep-Pak tC18 (Waters) o SepPak HLB (Waters), o similar de la siguiente manera: dilución de la mezcla anterior con H2O, cargar la solución resultante en un cartucho de RP SPE, lavar el cartucho con H2O, elución del [18F]II purificado con alcohol C2-C6 , preferiblemente EtOH;
i) Elución de [18F]III directamente a una solución de Lys-C(O)-Glu y base como CsHCO3, RbHCO3, fosfato, bicarbonato o carbonato de tetraalquilamonio, preferiblemente bicarbonato o carbonato de tetraalquilamonio, lo más preferiblemente Et4NHCO3 en alcohol C2-C6 anhidro, preferiblemente EtOH;
j) Calentar la solución resultante a 30-70 °C, preferiblemente a 40-50 °C durante 1 -30 min preferiblemente durante 2-7 min;
k) Purificación del [18F]II bruto usando RP SPE o alternativamente RP HPLC;
l) Formulación.
En una realización alternativa, la materia objeto de la presente invención es un método para elaborar un compuesto de fórmula general (I) según las reivindicaciones a partir de un precursor de fórmula general (IV) que comprende las etapas de:
Z- = CF3SO3 o CF3CO2
R = tal como se definió anteriormente
a) Proporcionar una solución acuosa de [18F]fluoruro;
b) Cargar [18F]fluoruro sobre una resina de intercambio aniónico;
c) Lavar la resina de intercambio aniónico como QMA light (Waters), ChromaFix PS-HCO3 (Machery-Nagel), Oasis WAC 3cc (Waters), QMA carb (Waters) y Vac QMA 1cc (Waters) o similar con un disolvente polar aprótico como DMF, DMSO o MeCN, preferiblemente MeCN o alcohol C1-C6 , preferiblemente MeOH o EtOH o con una mezcla de los mismos;
d) Secar la resina con el flujo de aire o gas inerte como He o Ar;
e) Eluir el [18F]fluoruro con una solución de un precursor (IV) en un alcohol C1-C6 , preferiblemente MeOH; f) Evaporación de volátiles;
g) Disolución del residuo en un disolvente aprótico polar como DMF, DMSO, MeCN, lo más preferiblemente MeCN; h) Calentar la solución resultante a 40-130 °C, preferiblemente 50 °C, durante 2-30 min, preferiblemente 5 min; i) Adición de H3 PO4 al 85% o HCl 10 M a una solución del [18F]V bruto;
j) Calentar la mezcla resultante a 40-130 °C, preferiblemente 50 °C, durante 2-30 min, preferiblemente durante 5 min; k) Dilución de la mezcla de reacción y ajuste del pH hasta 2,0-2,5 con una solución acuosa de una base como NaHCO3, Na2CO3, Et3N, NaOH, Na2HPO4 y Na3PO4, preferiblemente Na3PO4;
l) Purificación por RP HPLC usando H3 PO4 en EtOH acuoso como eluyente;
m) Dilución con solución salina isotónica, ajuste del pH con una base como NaHCO3, Na2CO3, NaOH, Na2HPO4 y Na3PO4, preferiblemente NaHCO3 o Na2HPO4;
n) Filtración estéril.
En una realización de la presente invención, el método no comprende ninguna etapa de evaporación; y/o en donde el método no requiere ninguna etapa de desprotección; y/o en donde el método no requiere una etapa de neutralización; y/o en donde el método no requiere una etapa de formulación.
Una realización de la presente invención es un kit o sistema de casete para preparar un compuesto de fórmula general (I), dicho kit o sistema de casete comprende (i) una columna de intercambio aniónico; (ii) un recipiente de reacción; (iii) viales que contienen alícuotas de los eluyentes apropiados; (iv) un vial que contiene una alícuota de un compuesto precursor II o IV; (v) viales de reactivo en los que cada vial de reactivo contiene una alícuota del reactivo apropiado; (vi) opcionalmente, una o más columnas de SPE para purificación; (vii) opcionalmente, columna HPLC para purificación y, (viii) medios para limpiar dicho recipiente de reacción y dichas columnas de SPE.
Puede seleccionarse una columna de intercambio de aniones del grupo que comprende QMA light (Waters), ChromaFix PS-HCO3 (Machery-Nagel), Oasis WAC 3cc (Waters), QMA carb (Waters), Vac QmA 1cc (Waters) o similar.
El/los eluyente(s) es(son) preferiblemente un(os) disolvente(s) aprótico(s) polar(es) seleccionado(s) del grupo que comprende un disolvente aprótico polar como DMF, DMSO o MeCN, preferiblemente MeCN o alcohol C1-C6 , preferiblemente MeOH o EtOH o con una mezcla de los mismos.
El precursor es un compuesto de fórmula II o fórmula IV.
Los viales de reactivo contienen disolventes como MeCN, DMF, DMSO, MeOH, EtOH, H2O y solución salina, soluciones de las sales como Et4NHCO3 o ácidos como HCl o H3 PO4, soluciones de precursores como II, IV o Lys-C(O)-Glu.
La extracción en fase sólida de fase inversa (RP SPE) puede seleccionarse del grupo que comprende Chromafix C18 (Machery-Nagel), Sep-Pak tC18 (Waters) o SepPak h Lb (Waters) o similar.
Los medios para limpiar los recipientes de reacción pueden purgarse con acetona o EtOH y secarse bajo una corriente de He, Ar o aire.
La materia objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) junto con al menos un disolvente, ingrediente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Dicho disolvente puede ser EtOH acuoso diluido, DMSO, solución salina isotónica o solución salina tamponada con fosfato (PBS).
Tal ingrediente puede ser PEG-400, ácido ascórbico o gentísico.
Tal diluyente puede ser H2O, solución salina isotónica o solución salina tamponada con fosfato (PBS).
La materia objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) junto con al menos un disolvente, ingrediente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable para su uso en la obtención de imágenes de células de cáncer de próstata o tejido canceroso de próstata.
Ejemplos
Síntesis de precursores para radiomarcaje
Se prepararon los correspondientes precursores de triflato de onio de ésteres activos radiomarcados, [18F]8 y [18F]9, mediante la reacción de 6-cloro-2- o -4-metoxinicotinatos de 2,3,5,6-tetrafluorofenilo (13 y 14, respectivamente) con Me3N seguido de metátesis aniónica usando TMSOTf (Fig. 3). Se sintetizaron 13 y 14 a partir de los cloroanhídridos apropiados [obtenidos por el tratamiento de los ácidos 6-cloro-2- o -4-metoxinicotínicos (17 y 18, respectivamente) con cloruro de oxalilo en presencia de trazas de DMF] y 2,3,5,6-tetrafluorofenol usando Et3N como base. Se prepararon 17 y 18 a partir de los ácidos 2,6- y 2,4-dicloronicotínico, respectivamente, por reacción con MeONa, generado in situ a partir de MeOH y NaH.[16]. De manera similar, se preparó el precursor de 2-EtO-6-[18F]FNic-OTfp (16).
Ejemplo 01: Preparación de 6-cloro-2-metoxinicotinato de 2,3,5,6-tetrafluorofenilo (6-Cl-2-OMe-Nic-OTfp, 13)
Se preparó ácido 6-cloro-2-metoxinicotínico (17) según el documento WO2012/110860 A1 o B. Drennen et al., ChemMedChem 2016, 11, 827-833. A una suspensión de este compuesto (1,87 g, 9,97 mmol) en CH2Cl2 anhidro (10 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (5 ml, 7,4 g, 58,3 mmol) seguido de DMF (1 gota, en 5 min una gota adicional y en 10 min una gota más). Después de que cesó el vigoroso desprendimiento de gas y el sólido se disolvió por completo, la mezcla de reacción se concentró utilizando flujo de argón y el residuo se secó a presión reducida proporcionando el respectivo cloroanhídrido (2,5 g, 100% bruto) que se utilizó inmediatamente para la siguiente etapa. A una solución de este compuesto en Et2O (100 ml) se le añadió 2,3,5,6-tetrafluorofenol (1,67 g, 10,06 mmol) seguido de Et3N (1,4 ml, 1,01 g, 10,9 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 16 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se lavó con H2O (3 x 20 ml), salmuera (2 x 20 ml), se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en hexano proporcionando 13 (2,4 g, 72%) como un sólido incoloro.
1H RMN (200 MHz, CDCh) 5 ppm 4,12 (s, 3 H) 7,02 - 7,12 (m, 2 H) 8,38 (d, J=8,0 Hz, 1H)
19F RMN (188,3 MHz, CDCh) 5 ppm -138,9 (m), -152,5 (m)
13C RMN (50,3 MHz, CDCh): 5 ppm 55,2, 103,40 (t, J = 27,9 Hz), 109,0, 116,7, 138,1 (m), 143,5 (m), 144,4, 148,6 (m), 154,6, 159,5, 163,0.
ESI HRMS: calculado para C13HsClF4NNaO3+: 356,97863; encontrado: 356,97959.
Ejemplo 02: Preparación de 6-metoxi-N,N,N-trímetil-5-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxicarbonil)pirídin-2-aminio tríflato (6-NMe3+ -OTf-2-OMe-Nic-OTfp, 7)
Se disolvió 13 (1,53 g, 4,56 mmol) en NMe32 m en THF (10 ml; almacenada sobre Cahb) y la solución resultante se agitó durante 3 h. Un sólido incoloro comenzó a precipitar dentro de los primeros 5 min. Después de 3 h, todos los volátiles se eliminaron a < 30 °C usando el flujo de argón y el residuo se recogió en Et2O anhidro (30 ml) que se eliminó utilizando el flujo de argón. El sólido residual se lavó cuidadosamente con Et2O anhidro y se secó a presión reducida proporcionando la sal cloruro correspondiente (1,80 g, 100% bruto) como un sólido incoloro que se usó inmediatamente para la siguiente etapa.
Se añadió TMSOTf (2,5 ml, 3,04 g, 13,68 mmol) a una suspensión de la sal cloruro preparada (1,8 g, máx. 4,56 mmol) en CH2Cl2 anhidro (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. La solución transparente resultante se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con Et2O y se recristalizó en EtOAc proporcionando 6 (1,81 g, 78% en dos etapas) como un sólido incoloro. Las aguas madres se concentraron a presión reducida y se recristalizaron en EtOAc dando la segunda cosecha de 6 (0,3 g, 92% global).
1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,88 (s, 9 H) 3,38 (s, 3 H) 6,70 (tt, J=10,5, 7,3 Hz 1 H) 6,90 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=8,2 Hz, 1 H).
19F RMN (188,3 MHz, DMSO-ds) 5 ppm -155,5 (m), -141,1 (m), -80,05 (m).
13C RMN (50,3 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 46,2, 46,7, 95,30, 95,8 (t, J = 23,4 Hz), 98,5, 105,1, 109,1, 115,5, 130,1 (m), 135,6 (m), 138,9, 140,6 (m), 149,7 (q, J = 45,3 Hz), 154,3. ESI HRMS: calculado para C16H15OaN2F4+: 359,10133; encontrado: 359,10124.
Ejemplo 03: Preparación de 6-cloro-4-metoxinicotinato de 2,3,5,6-tetrafluorofenilo (6-Cl-4-OMe-Nic-OTfp, 14)
Se preparó ácido 6-cloro-4-metoxinicotínico (18) según Ehara et al., ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 787-792. A una suspensión de este compuesto (3,87 g, 9,97 mmol) en cloruro de oxalilo (25 ml, 37 g, 291,5 mmol) se le añadió DMF (0,8 ml) seguido de CH2Cl2 anhidro (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó 2 h a 60 °C. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró usando el flujo de argón y el residuo se secó a presión reducida proporcionando el cloroanhídrido respectivo (4,0 g, 100% bruto) que se usó inmediatamente para la siguiente etapa. A una solución de este compuesto en EtOAc caliente (100 ml) se le añadió 2,3,5,6-tetrafluorofenol (2,92 g, 19,35 mmol; se observó un vigoroso desprendimiento de gas). Posteriormente, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió Et3N (2,68 ml, 1,96 g, 19,35 mmol) gota a gota y la suspensión resultante se agitó durante 1 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se lavó con H2O (3 x 20 ml), salmuera (2 x 20 ml), se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en CH2Cl2 (70 ml), la suspensión se filtró, la torta del filtro se lavó con CH2Cl2 (50 ml). La fracción de diclorometano recogida se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en hexano proporcionando 14 (2,6 g, 44%) como un sólido incoloro. Las aguas madres se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2:hexano=8:2,5) dando la segunda cosecha de 14 (0,8 g, 58% total).
1H RMN (200 MHz, CDCla) 5 ppm 4,04 (s, 3 H) 6,89 - 7,18 (m, 2 H) 8,98 (s, 1 H)
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 4,04 (s, 3 H) 7,53 (s, 1 H) 8,00 (tt, J=10,93, 7,42 Hz, 1 H) 8,90 (s, 1 H).
19F RMN (188,3 MHz, CDCla) 5 ppm -152,4 (m), -138,7 (m).
13C RMN (100,56 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 57,5, 104,5, 104,8 (t, J = 23,6 Hz), 109,2, 112,0, 128,3 (m), 138,9 (m), 141,3 (m), 144,3 (m), 146,8 (m), 152,9, 157,1, 159,1, 167,1.
ESI HRMS: calculado para C13H7C F 4NO3+: 336,00451; encontrado: 336,00541.
Ejemplo 04: Preparación de 4-metoxi-N,N,N-trimetil-5-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxicarbonil)piridin-2-aminio triflato (6-NMe3+ ' OTf-4-OMe-Nic-OTfp, 7)
El compuesto del título (1,09 g, 79%; sólido incoloro) se preparó a partir de 14 (1,07 g, 2,71 mmol) usando NMe32 M en THF (10 ml; almacenada sobre CaH2) y TMSOTf (1,44 ml, 1,77 g, 17,96 mmol) tal como se describe en el Ejemplo 02 para 13.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 3,65 (s, 9 H) 4,17 (s, 3 H) 7,89 (s, 1 H) 7,96 - 8,13 (m, 1 H) 9,11 (s, 1 H)
19F RMN (188,3 MHz, DMSO-d6) 5 ppm -153,0 (m), -138,8 (m), -77,7 (m).
13C RMN (100,56 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 54,7, 58,1, 101,4, 105,0 (t, J = 23,6 Hz), 114,3, 120,6 (q, J = 241,6 Hz), 128,2 (m), 138,7 (m), 141,2 (m), 144,4 (m), 146,8 (m), 151,6, 158,7, 161,9, 168,51.
ESI HRMS: calculado para C16H15O3N2 F4+: 359,10133; encontrado: 359,10262.
Ejemplo 05: Preparación de (2S)-2-({[(2S)-1-(terc-butoxi)-6-[(6-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)formamido]-1-oxohexan-2-il]carbamoil}amino)pentanodioato de 1,5-di-terc-butilo (6-F-2-OMe-Nic-Lys(OtBu)-ureido-Glu(OtBu)2, 20)
Se incubó una solución de 6 (0,71 g, 1,4 mmol) y H-Lys-OfBu-ureido-Glu(OíBu)2 (0,53 g, 1,09 mmol, preparada según Mirelli et al., J. Am. Soc. 2009, 131, 17090-17092) en CH2Cl2 anhidro (5 ml) a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (primero MeCN y luego CH2Cl2 :MeOH = 6:1) proporcionando 5-{[(5S)-5-({[(2S)-1,5-bis(terc-butoxi)-1,5-dioxopentan-2-il] carbamoil}amino)-6-(terc-butoxi)-6-oxohexil]carbamoil}-6-metoxi-N,N,N-trimetil-piridin-2-aminio triflato (0,65 g, 72%) como una espuma incolora, que se usó directamente para la siguiente etapa.
Se añadió gota a gota hexafluorobenceno (82 pl, 132 mg, 0,71 mmol) a una solución de Bu4NCN (1,15 g, 4,26 mmol) en MeCN anhidro (4,3 ml), la solución de color rojo oscuro resultante se agitó hasta el triflato anterior (0,59 g, 0,71 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h y se recogió con Et2O y H2O (50 ml de cada uno). La fase etérea se separó y se lavó con H2O (3 x 20 ml), salmuera (2 x 20 ml), se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Et2O) y se sonicó con pentano para dar 20 (0,31 g, 68%) como un aceite amarillo viscoso. ft=0,36 (EtOAc:hexano=1:1).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 ppm 1,10 - 1,31 (m, 1 H) 1,42 (s, 9 H) 1,44 (s, 9 H) 1,44 (s, 9 H) 1,46 - 1,52 (m, 1 H) 1,55 - 1,73 (m, 3 H) 1,75 - 1,93 (m, 2 H) 1,97 - 2,17 (m, 1 H) 2,18 - 2,45 (m, 2 H) 3,43 (d, J=6,3, 19,6 Hz, 2 H) 4,08 (s, 3 H) 4,20 - 4,45 (m, 2 H) , 4,79 - 5,78 (sa, 2 H) 6,62 (dd, J=8,2, 3,1 Hz, 1 H) 7,76 (t, J=5,50 Hz, 1 H) 8,63 (t, J=8,2 Hz, 1 H).
19F RMN (282 MHz, CDCla) 5 ppm -65,45 (dd, J=8,2, 2,7 Hz).
13C RMN (75,5 MHz, CDClg): 5 ppm 22,5, 27,95, 27,97, 28,03, 28,5, 29,1,31,5, 32,3, 39,3, 52,9, 53,4, 54,9, 80,5, 81,6, 81,9, 101,7 (d, J = 35,5 Hz), 113,2 (d, J = 5,3 Hz), 146,9 (t, J = 9,1 Hz), 156,9,159,9 (d, J = 14,3 Hz), 162,8 (d, J = 246,9 Hz), 163,0, 172,0, 172,3, 172,4.
Ejemplo 06: Preparación de ácido (2S)-2-({[(1S)-1-carboxi-5-[(6-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)formamido]pentil]carbamoil} amino)pentanodioico (1)
Se incubó una solución de 20 (0,31 g, 0,66 mmol) en TFA/TIS/H2O=95/2,5/2,5 (10 ml) durante 90 min a temperatura ambiente. Posteriormente, todos los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se captó en TFA (10 ml), la solución resultante se incubó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró a presión reducida. El residuo se sonicó con Et2O y recristalizado en MeOH/Et2O proporcionando 1 (80 mg, 36%) como un sólido incoloro. Las aguas madres se concentraron a presión reducida y el residuo se recristalizó en MeOH/Et2O para dar la segunda cosecha del compuesto del título (45 mg, 56% global).
1H RMN (300 MHz, CDgOD) 5 ppm 1,43 - 1,57 (m, 2 H) 1,58 - 1,80 (m, 3 H) 1,81 - 1,98 (m, 2 H) 2,07 - 2,22 (m, 1 H) 2,32 - 2,49 (m, 2 H) 3,41 (t, J=6,87 Hz, 2 H) 4,06 (s, 3 H) 4,22 - 4,37 (m, 2 H) 6,70 (dd, J=8,15, 2,89 Hz, 1 H) 8,39 (t, J=8,15 Hz, 1 H).
19F RMN (282 MHz, CDgDO) 5 ppm -67,67 (dd, J=7,80, 3,04 Hz).
13C RMN (75,5 MHz, CDgDO): 5 (ppm) 24,2, 29,1,30,2, 31,2, 33,3, 40,8, 53,7, 54,2, 55,5, 102,3 (d, J = 36,2 Hz), 115,2 (d, J = 5,3 Hz), 147,1 (d, J = 9,1 Hz), 160,3, 161,9 (d, J = 14,3 Hz), 162,94 165,71 (d, J = 209,1 Hz), 166,2, 175,9, 176,5, 176,6.
ESI HRMS: calculado para C1gH25OgN4FK+: 511,12372; encontrado: 511,12366; calculado para C1gH25OgN4FNa+: 495,14978; encontrado: 495,14959; calculado para C1gH26OgN4F+: 473,16784; encontrado: 473,16756.
Radiosíntesis de [ 18F]1 y [ 18F]2
Se prepararon los trazadores de PET novedosos, [18F]1 y [18F]2, y [18F]DCFPyL ([18F]4) mediante la acilación de Lys-CO-Glu urea 10 con el éster activo marcado con 18F apropiado, [18F]8 y [18F]9, en EtOH usando Et4NHCOg como base (Fig. 2).[17] Los ésteres activos radiofluorados correspondientes se prepararon mediante la elución del [18F]fluoruro cargado en una resina de intercambio aniónico con una solución del precursor de radiomarcaje en un disolvente adecuado (EtOH, EtOH/MeCN/íBuOH, MeCN/íBuOH o MeCN) seguido de calentamiento de la solución resultante a 40 °C durante 2-5 min (si se usó EtOH puro como eluyente, se diluyó previamente con mezcla de MeCN/íBuOH). Los ésteres activos radiomarcados brutos se purificaron mediante extracción en fase sólida. Alternativamente, pueden prepararse [18F]1 y [18F]2 utilizando el procedimiento de dos etapas en un solo recipiente similar al propuesto para la preparación de [18F]DCFPyL por Bouvet et a/.[18] y Ravert et a/.1191 Se sintetizó [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC según Eder et a/.,[20] [18F]AlF-PSMA-HBED-CC y PSMA-1007 se produjeron según Boschi et a/.[21] y Cardinale et al.[22], respectivamente.
Ejemplo 07: Síntesis manual de [ 18F]1
Se cargó [18F]fluoruro acuoso (0,05-50 GBq) sobre un cartucho Sep-Pak Accell Plus QMA carbonate plus light (Waters GmbH, Eschborn, Alemania) acondicionado previamente con 1 ml de EtOH seguido de 10 ml de H2O. La resina se lavó con EtOH anhidro (3 ml) y se eluyó [18F]fluoruro en el recipiente de reacción con una solución 6 (10 mg, 21 pmol),
en EtOH anhidro (200 pl). A continuación, la resina se lavó con MeCN/íBuOH anhidro 1:4 (2 ml) también en el recipiente de reacción. La mezcla se dejó en agitación a 45 °C durante 15-20 min. Después de eso, la mezcla en bruto se diluyó con agua (10 ml) y la solución se cargó sobre un cartucho de polímero RP o C-18. El cartucho se lavó con agua (10 ml) y [18F]8 se eluyó con EtOH (500 pl). Alternativamente, la resina de intercambio aniónico se lavó con MeCN anhidro (3 ml) y se eluyó [18F]fluoruro en el recipiente de reacción con una solución 6 (12 mg, 25 pmol), en MeCN/fBuOH anhidro 1:4 (0,6 ml). A continuación, la resina se enjuagó con MeCN/íBuOH anhidro 1:4 (1 ml) también en el recipiente de reacción. La mezcla se dejó en agitación a 40 °C durante 1-3 min, se diluyó con agua (10 ml) y la solución se cargó sobre un cartucho de polímero RP o C-18. El cartucho se lavó con agua (10 ml) y se eluyó [18F]8 con EtOH (500 pl) directamente a una solución de Lys-C(O)-Glu (2,5 mg, 7,8 pmol) en Et4NHCO30,19 M en EtOH anhidro (160 pl) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3-5 min a 45 °C. La mezcla se inactivó con TFA al 0,1% (20 ml) y se cargó sobre un cartucho Sep-Pak C18 plus long acondicionado previamente. El cartucho se lavó con agua (10 ml) y luego se conectó a un cartucho Sep Pak HLB short. Se transfirió [18F]1 desde el C18 a la resina HLB con H3 PO4 al 1,7% en EtOH al 6% (60 ml). El cartucho HLB se lavó con agua (10 ml) y el producto [18F]PSMA-7 eluido con EtOH al 50% en solución salina isotónica (2 ml). (Fig. 7)
Ejemplo 08: Producción automatizada de [18F]1 en el módulo FXNPro (GE) partiendo de [18F]fluoruro sin purificación por HPLC
Se transfirió [18F]fluoruro acuoso (0,05-50 GBq) desde el ciclotrón diana a un vial de captura y luego se cargó sobre un cartucho de resina de intercambio aniónico (Sep-Pak QMA carbonate light 46 mg, acondicionado previamente con 1 ml de agua) desde el lado macho del cartucho. Se recogió [18O]H2O en un vial por separado. Posteriormente, el cartucho se lavó con MeCN (4 ml) del vial V1 del lado hembra del cartucho. Se desecharon los lavados. Después de eso, se eluyó lentamente [18F]fluoruro de la resina con una solución de 6 (10 mg, 20 pmol) en íBuOH:MeCN (4:1) (1 ml) del vial V2 al reactor R1 usando una corriente de He. Posteriormente, se pasó MeCN (2 ml) del recipiente V3 a través del cartucho al reactor R1. El reactor R1 se llenó con He, se selló y la mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 3 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (15 ml) del recipiente V5 y se cargó sobre un cartucho de polímero RP (Strata X, acondicionado previamente con 1 ml de EtOH seguido de 5 ml de H2O). El cartucho se lavó con H2O (10 ml) del vial V4D y se secó usando un flujo de helio durante 5 min.
Se eluyó [18F]8 con una solución recién preparada de Lys-C(O)-Glu (4,6 mg, 15,2 pmol) y Et4NHCO3 (11,6 mg, 60,6 pmol) en EtOH (1 ml) del vial VX4 al reactor R2. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 3 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (1 ml) del vial V7 y se transfirió al recipiente CV3 que contenía TFA al 0,1% (20 ml). La solución ácida se cargó en un cartucho tC18 (cartucho Sep-Pak tC18 Plus Long, 900 mg, acondicionado previamente con 10 ml de EtOH seguido de 30 ml de 'H2O). Posteriormente, el cartucho se lavó con agua (10 ml) del vial V35 y se eluyó [18F]1 con H3 PO4 al 1,7% en EtOH al 12% (60 ml) en un cartucho HLB (cartucho Oasis HLB Plus short de 225 mg, acondicionado previamente con 10 ml de EtOH seguido de 30 ml de H2O) del recipiente V9. El cartucho HLB se lavó con 10 ml de agua del recipiente V43 y se eluyó el [18F]1 purificado con EtOH al 50% en solución salina isotónica (2 ml). La solución resultante se diluyó con solución salina isotónica (9 ml) y se filtró de forma estéril. Control de calidad: eluyente: H3 PO4 al 1,7% EtOH al 10% durante 5 min, luego EtOH al 50% durante 2 min. Caudal: 3 ml/min. Columna: columna Chromolith® SpeedROD RP-18e (Merck, Darmstadt Alemania), 50x4,6 mm. Tiempos de retención: [18F]1 = 3 min; [18F]6 = 5,7 min.
Ejemplo 09: Síntesis automatizada de [18F]1 en GE FASTlab
Montaje del casete
El casete para la producción de [18F]1 (Fig. 8) se ensambló utilizando componentes originales disponibles de GE. En primer lugar, la espiga en B se conectó mediante un tubo de silicona flexible corto con el lado hembra de un cartucho QMA carbonate light instalado en C. En la posición A se montó un tubo de silicona flexible corto para la conexión con el frasco de recogida de [18O]H2O. En las posiciones D, O y U se instalaron tubos de silicona flexibles largos para conectar el casete con frascos grandes de almacenamiento de disolvente. Se conectó un reactor polimérico utilizando un tubo de silicona corto a las posiciones F, G y mediante un tubo largo a la posición V (el tubo ascendente central del reactor se conectó a la válvula G). En la posición H se instaló un cartucho C18 pequeño (Chromafix C18 ec, 250 mg) con el lado hembra conectado por un tubo largo de silicona a R. En I, se instaló un vial desechable de 10 ml con solución salina isotónica utilizando un tubo corto de silicona. En las ranuras J, K, L y N se instalaron pequeños viales de reactivo. Se utilizaron dos tipos de viales de reactivo: vial de vidrio de 3 ml con cuello de 11 mm (260 pl de volumen muerto) y vial de vidrio de 5 ml con cuello de 13 mm (250 pl de volumen muerto). Los viales se cerraron con tapones de goma y se engarzaron con cápsulas de aluminio. Durante el llenado del vial con los reactivos apropiados, hubo que tener en cuenta el volumen muerto. Por ejemplo, el vial de 3 ml que contenía el precursor [18F]6 tuvo que llenarse con 23 mg de precursor en lugar de los 10 mg realmente necesarios.
Sin embargo, el llenado del vial con 460 pl de EtOH sería igual a una solución de 10 mg de precursor/200 pl (como se requiere para la síntesis) más una fracción no recuperable de 260 pl. El vial J era del tipo de 3 ml, que contenía 460 pl de EtOH y 23 mg de precursor 6. El vial K era del tipo de 5 ml y contenía 2,25 ml de fBuOH/MeCN 4:1. El vial L era del tipo de 5 ml y contenía una solución de Lys-C(O)-Glu (2,5 mg, 7,8 pmol) y Et4NHCO3 (5,7 mg, 30 pmol) en EtOH anhidro (750 pl). El vial N era del tipo de 5 ml y contenía 4,5 ml de TFA acuoso al 0,5%. La ranura M estaba equipada con una espiga especial que se usaba para la conexión a un frasco de agua esterilizada. En la posición P, se montó
un cartucho Sep Pak C18 plus long con el lado hembra conectado por un tubo corto de silicona a Q. En la posición T, se montó un cartucho Oasis HLB Plus Short con el lado hembra conectado por un tubo corto de silicona a la posición S.
Radiosíntesis (véase la Fig. 9)
El sintetizador se reinició y la autocomprobación se realizó de forma predeterminada. Después de pasar las pruebas preliminares, se montó el casete y se realizó una autocomprobación programada del casete para confirmar la hermeticidad de los componentes del casete. Después de pasar esta prueba, se conectaron los tubos en D (EtOH), I (solución salina) y O (ácido fosfórico). Se conectó un frasco de agua esterilizada de 250 ml a través de la espiga en la posición M. Las líneas A y U se conectaron al recipiente de recogida de [18O]H2O y al vial de producto, respectivamente. Posteriormente, se inició un procedimiento programado para activar los cartuchos de SPE: el cartucho QMA carbonate light en C se acondicionó previamente con H2O (1 ml). El cartucho Chromafix C18 RP en H se acondicionó previamente con EtOH (1 ml) seguido de H2O (3 ml). El cartucho Sep-Pak C18 Plus Long en P y el cartucho Oasis HLB Plus Short en T se acondicionaron previamente con EtOH (3 ml) seguido de H2O (20 ml). Todos los viales de reactivo, excepto los frascos de almacenamiento en D, I, O, se presurizaron con helio (+1000 mbar). Después de estas etapas preliminares, el casete estaba listo para iniciar la síntesis.
Se transfirió agua irradiada con 18O (1,5 ml) desde el ciclotrón diana al vial del receptor en la posición E y se cargó en el cartucho QMA carbonate light en C. El cartucho se lavó posteriormente con EtOH (2 x 1 ml del recipiente de almacenamiento D) por activación de S1. Después de eso, se eluyó [18F]fluoruro gradualmente al reactor desde la resina con una solución de 6 en EtOH (200 pl) almacenado en vial J. Se pasó MeCN/íBuOH 1:4 (2 ml) del vial K a través del cartucho QMA al reactor. Posteriormente, las líneas se purgaron con helio al reactor para recuperar cualquier actividad residual. Posteriormente, el reactor se selló y se calentó a 50 °C durante 15 min.
El reactor se cargó con un flujo bajo constante de helio para garantizar la igualación de la presión, y la mezcla de reacción se inactivó con H2O (2 ml) del depósito M por activación de la jeringa 2 (S2). La jeringa 2 se llenó con H2O (4 ml), una alícuota de [18F]8 bruto (500 pl) y aire (500 pl) para garantizar una mezcla adecuada. La solución se cargó en la resina C18 en la posición H. Este procedimiento de dilución gradual se realizó al menos cuatro veces hasta lograr la recuperación total de la mezcla de reacción en el reactor. El cartucho C18 se lavó con H2O (10 ml) y se secó con una corriente de helio (15 s). Posteriormente, el reactor, el colector, el tubo H ^R y la jeringa 1 se limpiaron a fondo con EtOH. En consecuencia, se eluyó [18F]8 purificado al reactor de la resina C18 con una solución de Lys-C(O)-Glu y Et4NHCO3 en EtOH del recipiente de almacenamiento en la posición L. Luego, el reactor se selló y se calentó a 40 °C durante 3 min y se suministró un flujo bajo constante de helio para garantizar la igualación de la presión. Posteriormente, la mezcla de reacción se inactivó con TFA al 0,5% (4 ml). La solución ácida de [18F]1 bruto se cargó en el cartucho Sep-Pak tC18 Plus Long en la posición P. El cartucho se lavó con H2O (2x5 ml) y se secó aplicando un alto flujo de nitrógeno (15 s). El cartucho C18 se cambió en línea con SepPak HLB plus short en la posición T y H3 PO4 al 1,7% en EtOH al 12% (60 ml) del recipiente de almacenamiento conectado por un tubo en O se pasó a través de ambos cartuchos, y se atrapó [18F]1 en la resina HLB. El cartucho HLB se lavó con H2O (10 ml) y se eluyó [18F]1 purificado se eluyó con etanol (500 pl) del depósito D en la jeringa de almacenamiento 3 (S3). Una solución etanólica de [18F]1 en la jeringa 3 se diluyó con solución salina isotónica (10 ml) del recipiente I. La solución de radiotrazador resultante se dispensó bajo petición a un vial en la posición U.
Ejemplo 10 Evaluación biológica de [18F]1 y [ 18F]2 en comparación con los trazadores específicos de PSMA conocidos
Dentro de nuestro programa en curso sobre el desarrollo de ligandos de PET novedosos específicos para PSMA, preparamos y evaluamos sondas sustituidas con 6-[18F]fluoro-2- y 4-metoxinicotinoilo (2- y 4-MeO-[18F]PSMA, [18F]1 y [18F]2, respectivamente) (Fig. 1). Las propiedades biológicas de los compuestos novedosos se compararon con las de los trazadores de PeT específicos para PSMA conocidos, tales como [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC, [18F]DCFPyL, [18F]AlF-PSMA-HBED-CC[21] y [18F]PSMA-1007.[23]
Experimentos de captación celular
La captación celular de las sondas de PET novedosas en la línea celular de tumor de próstata LNCaP C4-2 con PSMA positivo y PC3 con PSMA negativo en presencia y ausencia de ácido 2-(fosfonometil)pentanodioico (2-PMPA; 20), inhibidor de PSMA nanomolar conocido,[24] se midió y comparó con el de [18F]DCFPyL realizado en paralelo (Fig. 4A).
2-MeO-[18F]PSMA demostró una captación mucho mayor en células LNCaP C4-2 PSMA+ que [18F]DCFPyL tras 2 h de incubación (2,03±0,03 frente a 1,55±0,05% ID/105 células). La diferencia en la acumulación de ambos trazadores en las mismas células tras 4 h de incubación fue menos pronunciada (3,31 ±0,01 y 3,1±0,03% ID/105 células para 2-MeO-[18F]PSMA y [18F]DCFPyL, respectivamente). La especificidad de PSMA de la captación de trazador en LNCaP C4-2 se confirmó por inhibición completa con 2-PMPA (< 0,1% ID/105 células). El enriquecimiento de ambos trazadores en células PC3 PSMA- fueron insignificantes (< 0,1 %ID/105 células). Por el contrario, la captación celular de 4-MeO-[18F]PSMA en células LNCaP C4-2 fue significativamente menor que el de [18F]DCFPyL (0,79±0,04 frente a 1,53±0,03 %ID/105 células (tras 2 h de incubación) y 0,90±0,04 frente a 3,16±0,01 %ID/105 células (tras 4 h de incubación) (Fig. 4B). Como en el caso de 2-MeO-[18F]PSMA la acumulación intracelular de 4-MeO-[18F]PSMA en células LNCaP C4-2 se bloqueó completamente por 2-PMPA y fue muy bajo en células PC3 negativas para PSMA.
Ejemplo 11: Captación celular de [ 18F]1 y [ 18F]2 en células PC-3 PSMA y células LNCaP C4-2 PSMA+
Cultivo celular: Las células tumorales de próstata PC3 y LNCaP C4-2 fueron generosas donaciones de G. Winter (Ulm, Alemania).
Las células PC-3 PSMA- se cultivaron en medio RPMI-1640 suplementado con FBS (10%) y penicilina/estreptomicina (1%). Las células LNCaP C4-2 PSMA+ se cultivaron en una mezcla de medios DMEM: medios F-12K de Ham (de Kaighn) (4:1) suplementados con FBS (5%), NaHCÜ3 (3 g/l), insulina (5 pg/ml), triyodotironina (13,6 pg/ml), transferrina (5 pg/ml), biotina (0,25 pg/ml) y adenina (25 pg/ml). Ambas líneas celulares se cultivaron en frascos de 75 ml que contenían 10 ml del medio de cultivo en una atmósfera humidificada de CO2 al 5% /95% de aire a 37 °C durante 4-5 días hasta alcanzar una confluencia de 80-90%. Las células se sembraron en placas de 12 pocillos (1x105 células/pocillo que contiene 1 ml de medio) 24 h antes del comienzo de los experimentos de captación celular.
Se añadió la sonda de PET específica para PSMA correspondiente a las células (100-150 kBq/pocillo) y las células se incubaron a 37 °C durante 1 y 2 h. Se utilizó ácido 2-(fosfonometil)pentanodioico (2-PMPA; 100 pM/pocillo) para los estudios de bloqueo. Posteriormente, las células se lavaron dos veces con medio (1 ml), se tripsinizaron, se recolectaron y se midió la radiactividad acumulada en un contador gamma (Wizard 1470, PerkinElmer, Massachusetts, EE.UU.). Se comparó la captación celular de los novedosos candidatos selectivos para PSMA y [18F]DCFPyL obtenida en experimentos realizados en paralelo. Cada experimento de captación celular se llevó a cabo por triplicado.
Estudio PET de trazadores específicos para PSMA en ratas sanas
Los ganglios representan un tejido ideal para la evaluación de sondas de obtención de imágenes de unión a PSMA. Con un tamaño de 1-2 mm, estas estructuras son lo suficientemente pequeñas para imitar metástasis en un estadio muy temprano. El PSMA ganglionar se expresa mediante células gliales satélite, que envuelven los cuerpos celulares neuronales del ganglio del trigémino,[25] ganglios de la raíz dorsal espinal y ganglios del sistema nervioso autónomo.[26] Los estudios de microscopía electrónica mostraron que la proteína PSMA se localiza principalmente en la membrana celular de las células satélite.[27] El PSMA de rata consta de 752 aminoácidos (frente a 750 en seres humanos) y tiene aproximadamente el 91% de homología con el PSMA humano. Es importante destacar que todos los residuos de aminoácidos del sitio activo son esencialmente los mismos que los del homólogo humano con la única excepción de Gly548 en el ser humano y Ser548 en la proteína de rata, respectivamente.[28] Además, el PSMA humano y de rata muestran parámetros cinéticos comparables para la hidrólisis de N-acetilaspartilglutamato (NAAG) y perfiles de inhibición similares.
En particular, en contraste con los xenoinjertos tumorales que cambian rápidamente a lo largo del tiempo en cuanto a volumen, grado de vascularización y necrosis, los ganglios como tejidos naturales que expresan PSMA permanecen constantes a lo largo de mucho tiempo. Esto permitió la evaluación de todos los ligandos de PSMA sometidos a prueba en el mismo animal en condiciones similares. (Fig. 5)
Tabla 1: Comparación de los diferentes trazadores específicos para PSMA
Condiciones: Captación de diferentes trazadores específicos para PSMA en ratas sanas medido por PET. Condiciones: Escáner PET (Focus 220, Siemens); Se inyectaron 57-71 MBq de trazador. Los barridos de PET comenzaron 60 min tras la inyección y continuaron durante 60 min. El %ID se determinó dividiendo cada imagen por la dosis inyectada y multiplicándola por el peso corporal. Se dibujaron volúmenes elípticos de interés (VOI) para extraer los valores medios de %ID para los ganglios cervicales superiores y del trigémino de rata (9 mm3). La actividad de fondo para el cálculo de la relación señal-ruido se midió dorsalmente desde la columna vertebral cervical con un VOI de 390 mm3.
[18F]DCFPyL se acumuló en los ganglios periféricos con la mayor captación en el ganglio del nervio trigémino (37,9 ± 9,9% de iD; n=6) medido 60-120 min tras la inyección. En la superposición con la imagen de CT, se detectaron ocho acumulaciones focales de radiactividad en los forámenes interventriculares entre las vértebras cervicales, una localización anatómica asignada a los ganglios de la raíz dorsal espinal. También se hizo visible una alta captación de trazador en el ganglio estrellado, las glándulas salivales y el corazón (Fig. 5A). En la articulación del hombro, la acumulación de [18F]DCFPyL parecía estar restringida al cartílago articular (Fig. 5A). El ganglio cervical superior (SCG; volumen aprox. 9 mm3) era una estructura simplemente reconocible que encajaba en el campo de visión axial de 7 cm del escáner Focus 220 junto con los ganglios espinales, el corazón y la parte frontal del hígado. Estaba lo
suficientemente lejos de las estructuras óseas. Eso permitió la cuantificación de la acumulación de radiactividad del SCG incluso si hay desfluoración del trazador dio como resultado una alta captación ósea de 18F-. Por lo tanto, utilizamos el SCG como estructura de referencia con una captación media (± desviación estándar) de [18F]DCFPyL de 20,2±5,8% de ID (intervalo 13,3-29,6% de ID; n=6) y una relación señal-ruido de 6,7±2,6 (Tabla 1). La aplicación conjunta del inhibidor de PSMA 2-PMPA disminuyó fuertemente la acumulación de [18F]DCFPyL en todos los tejidos positivos para PSMA mencionados anteriormente (Fig. 5B, Tabla 1; disminución de desde 20,2±5,8 hasta 4,6±1,8% de ID en el SCG, n=3). Al mismo tiempo, la acumulación de trazador en el hígado se mantuvo al mismo nivel.
La captación de 2-MeO-[18F]PSMA en SCG fue mayor que para [18F]DCFPyL (31,3±10,5 frente a 20,2±5,8% de ID) (Fig. 5B). Junto con la captación inespecífica comparable, esto dio como resultado una mayor relación señal-ruido de 8,2 ± 1,7% de ID. La captación ósea del trazador fue ligeramente inferior en comparación con [18F]DCFPyL. La acumulación hepática de 2-MeO-[18F]PSMA fue bastante alto.
A diferencia del trazador sustituido con 2-metoxilo, 4-MeO-[18F]PSMA mostró una baja captación y relación señal-ruido en el SCG (14,4±2,6% de ID y 4,6±1,3, respectivamente) (Fig. 5C, Tabla 1). Curiosamente, la captación hepática del trazador fue significativamente menor y la absorción ósea fue mayor que la de 2-MeO-[18F]PSMA (29,0±7,2 frente a 119,3±8,3% de ID y 19,2±2,1 frente a 9,9±1,9% de ID, respectivamente).
Si bien la acumulación de [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC en el SCG fue significativamente mayor que la de [18F]DCFPyL (41,0±3,4% de ID), la alta captación inespecífica en tejido diana no diana dio como resultado una relación señal-ruido menor de 4,5±0,1 (Fig. 5B). La resolución de la imagen era menor en comparación con la de [18F]DCFPyL, presumiblemente, debido a la mayor energía p+ de 68Ga en comparación con 18F (1,9 frente a 0,6 MeV).
A continuación, se estudió [18F]AIF-PSMA-HBED-CC (Fig. 5E). Sorprendentemente, a pesar de la estabilidad del trazador descrita anteriormente, una alta captación de radiactividad en los huesos (122,8±50,2% de ID) indicó una significativa desfluoración in vivo. La inestabilidad observada limita sustancialmente la aplicabilidad de [18F]AlF-PSMA-HBED-CC en la práctica clínica.
Entre todos los trazadores de PET sometidos a prueba [18F]PSMA-1007 demostró la mayor captación en el SCG (Fig. 5E). Sin embargo, una captación inespecífica alta condujo a una relación señal-ruido en el intervalo comparable a [18F]DCFPyL (6,2±1,9 frente a 6,7±2,6% de ID para [18F]PSMA-1007 y [18F]DCFPyL, respectivamente) (Fig. 5E, Tabla 1). Por lo tanto, la captación ósea de [18F]PSMA-1007 fue mayor y la captación hepática fue algo menor en cuanto a [18F]DCFPyL (33,2±9,5 y 50,7±4,3% de ID para [18F]PSMA-1007 y [18F]DCFPyL, respectivamente).
Ejemplo 12: Evaluación PET de [ 18F]1 y [18F]2 en ratas sanas en comparación con trazadores específicos para PSMA conocidos
Animales: Se llevaron a cabo experimentos según la directiva de la UE 2010/63/UE para experimentos con animales y la Ley alemana de bienestar animal (TierSchG, 2006), y fueron aprobados por las autoridades regionales (LANUV NRW). Para este estudio se usaron ratas Long Evans (250-590 g de peso corporal). Las ratas se alojaron en parejas en jaulas ventiladas individualmente (NexGen EcoFlo, jaulas RAT1800 con 1805 cm2 de superficie útil y 41 cm de altura; Allentown Inc., Allentown, NJ, EE.UU.) en condiciones ambientales controladas (22±1 °C y 55±5% de humedad relativa) en un horario inverso de 12 horas de luz/oscuridad (luces de 9:00 p.m.-9:00 a.m.) . La comida y el agua estaban disponibles en todo momento. Tres ratas recibieron dos, y una rata recibió tres trazadores diferentes. Las otras siete ratas se midieron con un solo marcador. Cada trazador se midió en tres animales.
Obtención de imágenes de PET: antes de las mediciones de PET con sondas de PET, los animales fueron anestesiados (dosis inicial: 5% de isoflurano en O2/aire (3:7), luego reducción hasta el 2%) y se insertó un catéter para la inyección del trazador en el vena de la cola lateral. Las ratas se colocaron en un soporte para animales (Medres, Colonia, Alemania) y se fijaron con una barra de dientes en una máscara respiratoria. Los barridos de PET dinámica en modo de lista se realizaron utilizando un escáner PET Focus 220 micro (CTI-Siemens, Alemania) con una resolución en un centro de campo de visión de 1,4 mm. La adquisición de datos comenzó con la inyección del trazador (66 ± 14 MBq en 0,5 ml i.v.), continuó durante 120 min y fue seguido por un barrido de transmisión de 10 min utilizando una fuente puntual de 57Co. Para los estudios de bloqueo, se añadió ácido 2-(fosfonometil)pentanodioico (2-PMPA; 23 mg/kg) directamente a una solución de radiotrazador. Se monitorizó la frecuencia respiratoria y se mantuvo alrededor de 60/min ajustando la concentración de isoflurano (1,5-2,5%). La temperatura corporal se mantuvo a 37 °C mediante un sistema controlado por retroalimentación. Después del reagrupamiento de Fourier, los datos se reconstruyeron mediante un procedimiento iterativo OSEM3D/MAP 78 que incluye atenuación y corrección de decaimiento de dos maneras diferentes: 1) 28 fotogramas (2x1 min; 2x2 min, 6x4 min, 18x5 min) para compilación de curvas regionales de actividad temporal; 2) 4 fotogramas (4x30 min) para representación visual. Los tamaños de vóxel resultantes siempre fueron 0,38x0,38x0,79 mm.
El análisis de datos se realizó utilizando el software VINCI.79 Las imágenes se filtraron con Gauss (1 mm FWHM) y el % de ID se determinó dividiendo cada imagen entre la dosis inyectada y multiplicando el resultado por el peso corporal por 100. Los valores medios de % de ID se extrajeron de cada uno de los 28 fotogramas y se representaron gráficamente a lo largo del tiempo.
Primera experiencia clínica con [18F]1
Debido a las propiedades de obtención de imágenes favorables de 2-MeO-[18F]PSMA en ratas, se realizó un pequeño estudio piloto con este marcador en 10 pacientes. Todos los pacientes fueron examinados tanto con [68Ga]Ga-PSMA-HBED-Cc como con 2-MeO-[18F]PSMA. PET CT. En cada caso, ambos barridos PET/CT se realizaron en el plazo de tres semanas. En consecuencia, seis pacientes mostraron al menos una lesión sospechosa positiva para PSMA detectada por [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC y/o 2-MeO-[18F]PSMA PET/CT (Fig. 6). En cuatro pacientes, se identificó al menos una lesión positiva para PSMA adicional usando 2-MeO-[18F]PSMA en comparación con la correspondiente imagen de [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC (Fig. 6B). En un paciente poco visible en el barrido de [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC, se descubrió una lesión positiva para PSMA mediante 2-MeO-[18F]PSMA PET/CT (Fig. 6C).
En el estudio más grande posterior, se examinaron 124 pacientes con recidiva bioquímica (BCR) de CaP. En esta cohorte de pacientes se determinó una sensibilidad del 83,0% para 2-MeO-[18F]PSMA en comparación con el 79,1% y el 74,2% determinados anteriormente para [18F]DCFPyL y [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC, respectivamente.
Ejemplo 13: Obtención de imágenes de PSMA-PET de pacientes con recidiva bioquímica de cáncer de próstata
El estudio se realizó según la Junta de Revisión Institucional. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para la obtención de imágenes PET y la inclusión de sus datos en un análisis retrospectivo. Todos los procedimientos se realizaron de conformidad con las normas de las autoridades locales responsables (Administración del Distrito de Colonia, Alemania).
Todas las medidas con [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC y [18F]-2-MeO-PSMA se llevaron a cabo tal como se describe en la bibliografía. [14a 15]
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Descripción de figuras
Fig. 1: Estructuras de ligandos de PET específicos para PSMA utilizados en este estudio.
Fig. 2: Preparación de las sondas específicas para PSMA novedosas, [18F]1 y [18F]2.
Fig. 3: Síntesis de precursores 8, 9 y 16 para radiomarcaje.
Fig.4: Captación celular de 2-MeO- y 4-MeO-[18F]PSMA (A y B, respectivamente), y [18F]DCFPyL en células tumorales de próstata PSMA+ LNCaP C4-2 y PSMA-. Se presentan datos de captaciones celulares [18F]DCFPyL realizadas en paralelo con las de 2-MeO- y 4-MeO-[18F]PSMA.
Fig. 5: Captación de diferentes trazadores específicos para PSMA en ratas sanas medida por PET. Condiciones: Escáner PET (Focus 220, Siemens); Se inyectaron 57-71 MBq de trazador. Los barridos de PET comenzaron 60 min después de la inyección y continuaron durante 60 min. A: [18F]DCFPyL; B: [18F]DCFPyL 2-PMPA (23 mg/kg); C: 2-MeO-[18F]PSMA; D: 4-MeO-[18F]PSMA, E: [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC, F: [18F]AlF-PSMA-HBED-CC G: [18F]PSMA-1007 H: Se muestra la sección sagital y la lista de abreviaturas.
Fig. 6: Columna izquierda: datos de PET de [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC, columna derecha: datos de PET de 2-MeO-[18F]PMSA en el mismo paciente. Primera fila: Proyecciones de intensidad máxima de los datos de PET (el color negro más oscuro refleja una mayor captación del trazador). Segunda fila: cortes axiales (aspecto caudal) de las imágenes de fusión PET/CT (superposición de datos de PET sobre los datos de CT). La captación del trazador de PET se representa en "metal caliente" (el color amarillo más brillante refleja una mayor captación del trazador). V: Vejiga, In: Intestino, R: Riñón, H: Hígado, Sa: Glándulas salivales, B: Bazo, Tu: Sospecha de tumor, U: Uréter, D: Lado derecho, I: Lado izquierdo.
Fig. 7: Diseño de la síntesis de 2-MeO-[18F]PSMA en el módulo de síntesis FX-N-Pro.
Fig. 8: Casete para la producción de [18F]1 en el módulo de síntesis FASTlab (GE).
Fig. 9: Producción de [18F]1 en el módulo de síntesis FASTlab (GE).
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula general (I):
en donde R representa alquilo C1-C3.
2. Un compuesto de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en donde R representa metilo.
3. Un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, para su uso en la obtención de imágenes de órganos, o tejidos, o ambos, positivos para PSMA en un sujeto.
4. Un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, para su uso en la obtención de imágenes de órganos, o tejidos, o ambos, positivos para PSMA en un sujeto en donde dicho sujeto tiene una afección patológica que se selecciona del grupo que comprende cáncer, cáncer de próstata, reendotelización, dolor neuropático y aterosclerosis.
5. Un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, para su uso en la estadificación de una afección patológica o fisiológica asociada con uno o más órganos, o tejidos, o ambos, positivos para PSMA de un sujeto.
6. Un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, para su uso en la estadificación de una afección patológica o fisiológica asociada con uno o más órganos, o tejidos, o ambos, positivos para PSMA de un sujeto en donde dicho sujeto tiene una afección patológica que se selecciona del grupo que comprende cáncer, cáncer de próstata, reendotelización, dolor neuropático y aterosclerosis.
7. Un método para elaborar un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 a partir de precursores de fórmula general II y Lys-C(O)-Glu que comprende las etapas de:
Lys-C(0)-Glu
a) Proporcionar una solución acuosa de [18F]fluoruro;
b) Carga de [18F]fluoruro sobre una resina de intercambio aniónico;
c) Lavar la resina de intercambio aniónico como por ejemplo QMA light (Waters), ChromaFix PS-HCO3 (Machery-Nagel), Oasis WAC 3cc (Waters), QMA carb (Waters) y Vac QMA 1cc (Waters) con un disolvente aprótico polar como DMF, DMSO o MeCN, preferiblemente MeCN o alcohol C1-C6 , preferiblemente MeOH o EtOH o con una mezcla de los mismos;
d) Secar la resina con el flujo de aire o gas inerte como por ejemplo He o Ar;
e) Elución de [18F]fluoruro con una solución de un precursor (II) en un disolvente aprótico polar como por ejemplo DMF, DMSO o MeCN, preferiblemente MeCN o un alcohol C2-C6 , preferiblemente EtOH o con una mezcla de los mismos, preferiblemente MeCN/fBuOH;
f) Si la elución se realizó utilizando un alcohol C2-C6 , diluir la mezcla de reacción con un disolvente aprótico polar como DMF, DMSO o MeCN, preferiblemente MeCN o mezcla de disolvente aprótico/alcohol C2-C6 , preferiblemente MeCN/fBuOH;
g) Calentamiento de la solución resultante a 30-70 °C, preferiblemente a 40-50 °C durante 1-30 min, preferiblemente durante 2-7 min, lo que proporciona el [18F]III bruto;
h) Purificación de [18F]III usando extracción en fase sólida de fase inversa (RP SPE) como Chromafix C18 (Machery-Nagel), Sep-Pak tC18 (Waters) o SepPak HLB (Waters) de la siguiente manera: dilución de la mezcla anterior con H2O, cargar la solución resultante en un cartucho de RP SPE, lavar el cartucho con H2O, elución del [18F]II purificado con alcohol C2-C6 , preferiblemente EtOH;
i) Elución de [18F] 111 directamente a una solución de Lys-C(O)-Glu y base como CsHCO3, RbHCO3, fosfato, bicarbonato o carbonato de tetraalquilamonio, preferiblemente bicarbonato o carbonato de tetraalquilamonio, lo más preferiblemente Et4NHCO3 en alcohol C2-C6 anhidro, preferiblemente EtOH;
j) Calentar la solución resultante a 30-70 °C preferiblemente a 40-50 °C durante 1-30 min, preferiblemente durante 2 7 min;
k) Purificación del [18F]I bruto usando RP SPE o alternativamente RP HPLC;
l) Formulación.
8. Un método para elaborar un compuesto de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 o 2 a partir de un precursor de fórmula general (IV) que comprende las etapas de:
R = alquilo C1-C3
a) Proporcionar una solución acuosa de [18F]fluoruro;
b) Carga de [18F]fluoruro sobre una resina de intercambio aniónico;
c) Lavar la resina de intercambio aniónico como QMA light (Waters), ChromaFix PS-HCO3 (Machery-Nagel), Oasis WAC 3cc (Waters), QMA carb (Waters) y Vac QMA 1cc (Waters) con un disolvente aprótico polar como DMF, DMSO o MeCN, preferiblemente MeCN o alcohol C1-C6 preferiblemente MeOH o EtOH o con una mezcla de los mismos; d) Secar la resina con el flujo de aire o gas inerte como He o Ar;
e) Elución de [18F]fluoruro con una solución de un precursor (IV) en un alcohol C1-C6 , preferiblemente MeOH; f) Evaporación de volátiles;
g) Disolución del residuo en un disolvente aprótico polar como DMF, DMSO, MeCN, lo más preferiblemente MeCN; h) Calentamiento de la solución resultante a 40-130 °C, preferiblemente 50 °C, durante 2-30 min, preferiblemente 5 min;
i) Adición de H3 PO4 al 85% o HCl 10 M a una solución del [18F]V bruto;
j) Calentamiento de la mezcla resultante a 40-130 °C, preferiblemente 50 °C durante 2-30 min, preferiblemente durante 5 min;
k) Dilución de la mezcla de reacción y ajuste del pH hasta 2,0-2,5 con una solución acuosa de una base como NaHCO3, Na2CO3, Et3N, NaOH, Na2HPO4 y Na3PO4, preferiblemente Na3PO4;
l) Purificación por RP HPLC utilizando H3 PO4 en EtOH acuoso como eluyente;
m) Dilución con solución salina isotónica, ajuste del pH con una base como NaHCO3, Na2CO3, NaOH, Na2HPO4 y Na3PO4, preferiblemente NaHCO3 o Na2HPO4;
n) Filtración estéril.
9. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en donde el método no comprende ninguna etapa de evaporación; y/o en donde el método no requiere ninguna etapa de desprotección; y/o en donde el método no requiere una etapa de neutralización; y/o en donde el método no requiere una etapa de formulación.
10. Un kit o un sistema de casete para preparar un compuesto de la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 o 2, dicho kit o sistema de casete comprende (i) una columna de intercambio aniónico; (ii) un recipiente de reacción; (iii) viales que contienen alícuotas de eluyentes; (iv) un vial que contiene una alícuota de un compuesto precursor II o IV; (v) viales de reactivo en donde cada vial de reactivo contiene una alícuota del reactivo apropiado; (vi) opcionalmente, una o más columnas de SPE para purificación; (vii) opcionalmente, columna de HPLC para purificación y, (viii) medios para limpiar dicho recipiente de reacción y dichas columnas de SPE.
11. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 junto con al menos un disolvente, ingrediente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en la obtención de imágenes de células de cáncer de próstata o tejido canceroso de próstata.
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