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ES2911183T3 - Compuesto para inhibir selectivamente quinasas y uso del mismo - Google Patents

Compuesto para inhibir selectivamente quinasas y uso del mismo Download PDF

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ES2911183T3
ES2911183T3 ES17887773T ES17887773T ES2911183T3 ES 2911183 T3 ES2911183 T3 ES 2911183T3 ES 17887773 T ES17887773 T ES 17887773T ES 17887773 T ES17887773 T ES 17887773T ES 2911183 T3 ES2911183 T3 ES 2911183T3
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ES
Spain
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compound
cancer
pharmaceutically acceptable
formula
tautomer
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ES17887773T
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English (en)
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Jianyu Liu
Haidong Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Zheye Biotechnology Limited-Liability Co
Shanghai Zheye Biotechnology LLC
Original Assignee
Shanghai Zheye Biotechnology Limited-Liability Co
Shanghai Zheye Biotechnology LLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

Compuesto de fórmula (II), un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en la que R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, R11 y R12 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o los dos sustituyentes R11 y R12 se ciclizan formando un grupo cíclico, n=1, 2, 3, 4 o 5, R6 se selecciona de entre las estructuras siguientes: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto para inhibir selectivamente quinasas y uso del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), a métodos de preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas de los mismos, y dichos compuestos y composiciones farmacéuticas para la utilización en terapia, en particular para la utilización como inhibidores selectivos de la FGF4 quinasa para el tratamiento de una enfermedad mediada por FGFR4 o FGF19, por ejemplo, para la utilización en el tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la técnica
El factor de crecimiento fibroblástico (FGF, por sus siglas en inglés) es una familia de polipéptidos intracelulares que comprende 22 elementos estructuralmente similares, de 150 a 300 residuos aminoácidos. Se encuentra ampliamente distribuido en el cuerpo de mamífero, estimula la proliferación, migración y diferenciación celulares y desempeña una función importante en actividades fisiológicas tales como el desarrollo embrionario, la reparación de heridas, la hematopoyesis, la angiogénesis, el metabolismo, etc. (Itoh, N.; Ornitz, D. M. Fibroblast growth factors: From molecular evolution to roles in development, metabolism and disease. J. Biochem. 149, 121-130, 2011). Muchos estudios han confirmado que las anormalidades en la familia de FGF están asociadas a la ocurrencia de tumores malignos, tales como leucemia, sarcoma, cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de próstata.
El FGF ejerce su función fisiológicamente activa mediante la unión a su receptor específico (FGFR, por sus siglas en inglés). El FGFR de mamífero incluye cuatro receptores, FGFR1-4, y pertenece al receptor de tirosina quinasa. Tras la unión al FGF, se produce la homodimerización en el receptor transmembranal, se fosforila el dominio de quinasa intracelular y, de esta manera, se activa, y a continuación la ruta de señalización de MAPK o PI3K/AKT intracelular corriente abajo se activa, con lo que se activan múltiples cascadas de señalización (Lin, B. C., Desnoyers, L. R. FGF19 and cancer, Adv. Exp. Med. Biol. 2012, 728:183-94; Powers, C. J. et al., Endocr. Relat. Cancer, 2000, 7: 165-197).
FGF19 es un regulador metabólico importante que participa en la síntesis de la bilis, la síntesis del glucógeno, la gluconeogénesis y la síntesis de proteínas, etc. Bajo condiciones fisiológicas normales, los ácidos biliares secretados al intestino delgado activan el receptor de farnesoide X (FXR), lo que estimula la expresión y la secreción de FGF19 a partir del íleon. El receptor natural de FGF19 es FGFR4, que presenta niveles elevados de expresión en el hígado. Después de que FGFR4 se una a FGF19, bajo la acción del cofactor p-Klotho (KLB), se produce la dimerización y el dominio de quinasa intracelular se autofosforila y a continuación se activa, y el efecto de regulación de la función fisiológica es ejercido por señales en cascada posteriores.
El gen de FGF19 humano está localizado en 11q13.1. El estudio encontró que el gen de FGF19 se encuentra amplificado en algunos pacientes con carcinoma hepatocelular y está asociado al desarrollo tumoral. Otro estudio ha encontrado que ~25 % de los pacientes de cáncer hepático presentan una expresión elevada de la proteína FGF19 en los tejidos tumorales. FGFR4 también se sobreexpresa en una diversidad de cánceres, tales como el cáncer hepático (Ho, H. K. et al., Journal of Hepatology, 2009, 50: 118-127; Sawey, E. T. et al., Cancer Cell, 2011, 19:347-358), el cáncer gástrico (Ye, Y. W. et al., Cancer, 2011, 117:5304-5313; Ye, Y. et al., Ann. Surg. Oncol. 2010, 17:3354-3361), el cáncer pancreático (Leung, H. Y. et al., Int. J. Cancer, 1994, 59:667-675), el carcinoma de células renales (Takahashi, A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 257:855-859), el rabdomiosarcoma (Taylor VI, J. G. et al., J. Clin. Invest. Doi:1o.1172/JCI39703), el colangiocarcinoma (Xu, Y.-F. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.
2014, 446: 54-60), el cáncer de colon (Barderas, R. et al., J. Proteomics, 2012, 75:4647-4655; Peláez-García, A., PLos ONE, 2012, 8(5): e63695), el cáncer de próstata (Xu, B. et al., BMC cancer 2011, 11:84), el cáncer ovárico (Zaid, T.M. et al., Clin. Cancer Res. 2013, 19(4): 809-820) y similares. Por lo tanto, podría estar implicada una ruta de señalización de FGF19/FGFR4 anormal en el inicio y en la progresión de diversos cánceres humanos.
Dado el papel de la ruta de señalización de FGF/FGFR en el inicio y progresión tumoral, varios inhibidores de FGFR han sido objeto de investigación clínica. Los inhibidores no selectivos de FGFR causan efectos secundarios, tales como la hiperfosfatemia y la calcificación ectópica. Los inhibidores selectivos de FGFR4 son más seguros para los pacientes tumorales con rutas de señalización de FGF19/FGFR4 anormales.
El estudio encontró que PD173074 es un inhibidor de molécula pequeña de FGFR4 que puede inhibir el crecimiento de las células de rabdomiosarcoma y que presenta actividad antitumoral in vivo (Crose, L. E. S. et al., Clin. Cancer Res. 2012, 18(14): 1-11). Desnoyers et al. encontraron que el anticuerpo monoclonal de FGF19 puede bloquear selectivamente la interacción entre FGF19 y FGFR4, lo que puede inhibir el crecimiento de xenoinjertos de cáncer de colon humano en ratones desnudos y evitar eficazmente que los ratones transgénicos de FGF19 sufran cáncer hepático (Desnoyers, L. R. et al., Oncogene, 2008, 27:85-97). Sawey et al. han encontrado que el anticuerpo monoclonal de FGF19 puede inhibir significativamente el crecimiento de los xenoinjertos de cáncer hepático humano (Sawey, E. T. et al., Cancer Cell, 2011, 19, 347-358). Ho et al. han encontrado que los inhibidores de molécula pequeña de FGFR4 pueden inducir la apoptosis de las células de cáncer de mama e inhibir la migración de las células de cáncer (Ho, H. K. et al., Current Medicinal Chemistry, 2013, 20:1203-1217). El inhibidor selectivo de FGFR4 de molécula pequeña BLU9931 puede inhibir la proliferación de las células de cáncer hepático e inhibir el crecimiento de los xenoinjertos de cáncer hepático humano de una manera dependiente de la dosis (Hagel, M. et al., Cancer Discov.
2015, 5(4): 1-14). Estos estudios muestran que la inhibición selectiva de FGFR4 y el bloqueo de la ruta de señalización de FGF19/FGFR4 pueden inhibir el crecimiento tumoral y proporcionar una diana eficaz para la terapia molecular dirigida de los tumores.
El documento CN 105683188 da a conocer derivados de piridilo bicíclico de anillos fusionados como inhibidores de FGFR4.
Aunque hasta ahora se han dado a conocer compuestos individuales que presentan un efecto de inhibición de la FGFR4 quinasa, todavía existe una necesidad de desarrollar nuevos compuestos con mejores efectos terapéuticos y ventanas de seguridad, y la presente invención proporciona compuestos que presentan la estructura de la fórmula general (II), y se ha encontrado que los compuestos con dicha estructura muestran una eficacia y ventanas de seguridad superiores y que presentan un valor aplicado significativo e importante.
Descripción resumida de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos inhibidores selectivos de FGFR4 de molécula pequeña y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico adicional. La presente invención se refiere además a dichos compuestos, solos o en combinación con por lo menos un agente terapéutico adicional, para la utilización en la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por FGFR4 o FGF19.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0001
en la que R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo,
R11 y R12 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o los dos sustituyentes R11 y R12 se ciclizan formando un grupo cíclico,
n=1, 2, 3, 4 o 5,
R6 se selecciona de entre las estructuras siguientes:
Figure imgf000003_0002
El compuesto de fórmula (II) de la presente invención, en el que la estructura:
se selecciona de entre las estructuras siguientes:
Figure imgf000004_0001
Los compuestos de fórmula (II) de la presente invención, sus estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferentemente son los compuestos siguientes:
Figure imgf000004_0002
El método para preparar el compuesto de fórmula (II) de la presente invención, el estereoisómero, el tautómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000005_0001
en el que R5, R6, R11, R12 y n son tal como se ha definido anteriormente; Ry y Rz se seleccionan de entre los grupos de alquilo C1-C6 , o Ry y Rz se unen formando una estructura heterocíclica de cinco a siete elementos, en el que dicho método comprende las etapas siguientes:
Etapa 1, en un determinado solvente, a una temperatura determinada, los compuestos Y1 y Y2 se acoplan bajo la acción de un álcali, formando el compuesto Y3,
Etapa 2, en un determinado solvente, a una temperatura determinada, los compuestos Y3 y Y4 se acoplan bajo la acción de un álcali, formando el compuesto Y5,
Etapa 3, en un determinado solvente, a una temperatura determinada, el compuesto Y5 se desprotege con un reactivo de desprotección, obteniendo el compuesto de fórmula (II).
El álcali puede seleccionarse del grupo que consiste en bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio y bis(trimetilsilil)amida de potasio, preferentemente bis(trimetilsilil)amida de litio.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (II), o el estereoisómero, el tautómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el portador farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona además el compuesto de fórmula (II) de la presente invención, el estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la utilización como inhibidor selectivo de la FGFR4 quinasa para el tratamiento de una enfermedad mediada por FGFR4 o FGF19.
Se proporciona además el compuesto de fórmula (II) de la presente invención, el estereoisómero, el tautómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica de la presente invención para la utilización en el tratamiento del cáncer.
Se proporciona además la composición farmacéutica de la presente invención para la utilización en el tratamiento de diversos cánceres.
Según la presente invención, entre los diversos cánceres se incluyen: cáncer hepático, cáncer pulmonar, cáncer esofágico, cáncer gástrico, carcinoma de células renales, sarcoma, colangiocarcinoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer ovárico y cáncer de mama.
Descripción detallada de la invención
El término "hidrógeno" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -H.
El término "halógeno" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -F, -Cl, -Br e -I.
El término "flúor" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -F.
El término "cloro" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -Cl.
El término "bromo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -Br.
El término "yodo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -I.
El término "ciano" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -CN.
El término "amino" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -NH2.
El término "hidroxilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -OH.
El término "arilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo monocíclico o policíclico fusionado (es decir, un anillo que comparte un par de átomos de carbono contiguos) totalmente de carbonos, de seis a diez elementos, y a un grupo policíclico (es decir, un anillo que presenta un par de átomos de carbono contiguos) que presenta un sistema de electrones n conjugados. El grupo arilo puede unirse covalentemente a una estructura química definida en cualquier átomo de carbono que resulte en una estructura estable. Los grupos arilo indicados en la presente memoria pueden sustituirse opcionalmente con uno o más de los sustituyentes siguientes: flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, carboxilo, amino, alquilo, alcoxilo, acilo, amido, éster, amina, sulfonilo, sulfinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalcoxilo.
El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo aromático que consiste en 5 a 10 átomos y que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre N, O o S. El término puede ser un único anillo (entre los ejemplos no limitativos se incluyen furano, tiofeno, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, oxazol, tiazol, etc.) o múltiples anillos fusionados (entre los ejemplos no limitativos se incluyen benzotiofeno, benzofurano, indol, isoindol, etc.), en los que el anillo fusionado puede ser o no un grupo aromático que contiene un heteroátomo, suponiendo que el punto de unión son átomos a través de un grupo heteroarilo aromático. Los grupos arilo indicados en la presente memoria pueden sustituirse opcionalmente con uno o más de los sustituyentes siguientes: flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, alquilo, alcoxilo, acilo, aciloxi, amido, éster, amina, sulfonilo, sulfinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalcoxilo.
El término "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo cíclico monocíclico o policíclico (incluyendo sistemas de anillos fusionados, de anillos puenteados y de anillos espiro) de 3 a 10 átomos de carbono. Entre los ejemplos no limitativos de grupos cicloalquilo se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los grupos cicloalquilo indicados en la presente memoria pueden sustituirse opcionalmente con uno o más de los sustituyentes siguientes: flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, carboxilo, amino, alquilo, oxo, alcoxilo, acilo, aciloxi, amido, éster, amina, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalcoxi, arilo o heteroarilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un anillo aromático y no aromático, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, que contiene por lo menos 1 a 5 heteroátomos seleccionados de entre N, O o S. El anillo aromático y el anillo no aromático puede ser un anillo monocíclico de tres a diez elementos, un anillo espiro, anillo fusionado o anillo puenteado de cuatro a veinte elementos. El N, S sustituido opcionalmente en el anillo heterociclilo puede oxidarse a diversos estados de oxidación. Resulta preferente un anillo heterocíclico de tres a doce elementos. Entre los ejemplos no limitativos se incluyen oxaciclopropilo, oxaciclobutilo, oxaciclopentilo, oxaciclohexilo, oxaciclohexilo, oxaciclooctilo, azaciclopropilo, azaciclobutilo, azaciclopentilo, azaciclohexilo, azaciclopropenilo, 1,3-dioxociclopentilo, 1,4-dioxociclopentilo, 1,3-dioxociclopentilo, 1,3-dioxaciclohexilo, 1,3-ditiociclohexilo, azacicloheptenilo, morfolinilo, piperazinilo, piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, piranilo, N-alquilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, 1,4-dioxaciclohexadienilo o similares. Entre los ejemplos no limitativos se incluyen las estructuras siguientes:
Figure imgf000006_0001
El término "heterocicloalquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo cicloalquilo no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y S y que opcionalmente contiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. El grupo heterocicloalquilo globalmente puede presentar 3 a 10 átomos anulares. El grupo heterocicloalquilo puede unirse covalentemente a una estructura química definida en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en una estructura estable. Entre los ejemplos no limitativos de grupos heterocicloalquilo se incluyen: pirrolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piranilo y similares. Puede oxidarse uno o más átomos de N o S en el grupo heterocicloalquilo (tal como N-óxido de morfolina, S-óxido de tiomorfolina o S,S-dióxido de tiomorfolina). El grupo heterocicloalquilo puede contener además uno o más grupos oxo, tales como ftalimido, pieridinona, oxazolidinona, 2,4(1 H,3H)-dioxo-pirimidinilo, grupo piridín-2(1 H)-ceto y similares. Los grupos heterocicloalquilo indicados en la presente memoria pueden sustituirse opcionalmente con uno o más de los sustituyentes siguientes: flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, carboxilo, amino, alquilo, alcoxilo, oxo, acilo, aciloxi, amido, éster, amina, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalcoxi, arilo o heteroarilo. Entre los ejemplos no limitativos se incluye la estructura siguiente:
Figure imgf000007_0001
etc.
El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alquenilo que presenta 2 a 8 átomos de carbono y que presenta por lo menos un sitio insaturado alquenilo. Entre los ejemplos no limitativos de grupo alquenilo se incluyen etenilo, propenilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo y similares. El grupo alquenilo indicado en la presente memoria puede sustituirse opcionalmente con uno o más de los sustituyentes siguientes: flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, carboxilo, amino, alquilo, alcoxilo, oxo, acilo, aciloxi, amido, éster, amina, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, alquiniloxi, cicloalcoxi, arilo o heteroarilo.
El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo hidrocarbilo alifático saturado que presenta 1 a 10 átomos de carbono, y el término incluye grupos hidrocarburo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. Entre los ejemplos no limitativos de grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo y similares. El grupo alquilo indicado en la presente memoria puede sustituirse opcionalmente con uno o más de los sustituyentes siguientes: flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, carboxilo, amino, alquilo, alcoxilo, acilo, aciloxi, oxo, amido, éster, amina, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalcoxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilo o heteroarilo.
El término "alcoxilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo unido al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno (-O-alquilo), en el que el grupo alquilo es tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi se incluyen metoxi, etoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi y similares.
El término "amido" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -NR30-C(O)-alquilo, -NR30-C(O)-cicloalquilo, -NR30-C(O)-cicloalquenilo, -NR30-C(O)-arilo, -NR30-C(O)-heteroarilo y -NR30-C(O)-heterocicloalquilo, en los que R30 es hidrógeno, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y alquilo. En el que, los grupos tales como hidrógeno, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y alquilo son tal como se define en la presente memoria.
El término "acilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a H-C(O)-, R31R32N-C(O)-, alquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-, heterocicloalquil-C(O)-, aril-C(O)- y heteroaril-C(O)-, en los que R31 y R32 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo, sulfinilo, cicloalquenilo, acilo o cicloalquilo. En el que, los grupos tales como hidrógeno, hidroxilo, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo, sulfinilo, cicloalquenilo, acilo y cicloalquilo son tal como se define en la presente memoria.
El término "sulfonilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a R33R34N-S(O)2-, cicloalquil-S(O)2-, cicloalquenil-S(O)2-, aril-S(O)2-, heteroaril-S(O)2-, heterocicloalquil-S(O)2- y alquil-S(O)2-, en los que R33 y R34 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo, heterocicloalquilo, alquilo, heteroarilo, sulfonilo, sulfinilo, cicloalquenilo, acilo o cicloalquilo. En el que, los grupos tales como hidrógeno, hidroxilo, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo, sulfinilo, cicloalquenilo, acilo y cicloalquilo son tal como se define en la presente memoria.
El término "sulfinilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a R35R36N-S(O)-, cicloalquil-S(O)-, cicloalquenil-S(O)-, aril-S(O)-, heteroaril-S(O)-, heterocicloalquil-S(O)- o alquil-S(O)-, en los que R35 y R36 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo, sulfinilo, cicloalquenilo, acilo o cicloalquilo. En el que, los grupos tales como hidrógeno, hidroxilo, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo, sulfinilo, cicloalquenilo, acilo y cicloalquilo son tal como se define en la presente memoria.
El término "aciloxi" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -O-C(O)-alquilo, -O-C(O)-cicloalquilo, -O C(O)-cicloalquenilo, -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-heteroarilo y -O-C(O)-heterocicloalquilo, en los que, los grupos tales como alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo son tal como se define en la presente memoria.
El término "éster" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a alquil-O-C(O)-, cicloalquil-O-C(O)-, cicloalquenil-O-C(O)-, heterocicloalquil-O-C(O)-, aril-O-C(O)- y heteroaril-O-C(O)-, en el que, los grupos tales como alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo son tal como se define en la presente memoria.
El término "opcional" u "opcionalmente" se refiere a que el suceso o circunstancia indicado a continuación puede ocurrir, aunque no ocurre necesariamente, y esta indicación incluye casos en los que ocurre el suceso o circunstancia y casos en los que no ocurre.
La expresión "sustituido opcionalmente con ..." se refiere a que la estructura se encuentra no sustituida o sustituida con uno o más sustituyentes de la presente invención. El término "sustitución" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a que la sustitución individual o múltiple de cualquier grupo por un sustituyente designado en la medida en que dicha sustitución individual o múltiple (incluyendo múltiples sustituciones en la misma fracción) resulte químicamente permisible, en el que cada sustituyente puede localizarse en cualquier posición disponible en el grupo y puede unirse mediante cualquier átomo disponible en el sustituyente. La expresión "cualquier posición disponible" se refiere a cualquier posición en el grupo, que es obtenible químicamente mediante métodos conocidos de la técnica o tal como se enseña en la presente memoria y no crea moléculas que sean excesivamente inestables. En el caso de que haya dos o más sustituyentes en cualquier grupo, se define cada sustituyente de manera independiente de cualquier otro sustituyente y, de esta manera, pueden ser iguales o diferentes.
En diversas partes de la especificación se dan a conocer sustituyentes de los compuestos de la presente invención en la forma de grupos o intervalos. Lo anterior se refiere específicamente a que la presente invención comprende cada uno de los elementos de dichos grupos, intervalos o subintervalos de cada uno de los elementos. El término "alquilo C1-6" se refiere específicamente a que metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4 , alquilo C5 y alquilo C6 se dan a conocer por separado.
La expresión "compuestos de la presente invención" (a menos que se indique específicamente lo contrario) tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a compuestos de fórmula (II) y todos sus estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos puros y mixtos y cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables. El solvato del compuesto de la presente invención se refiere a un compuesto o una sal del mismo, tal como un hidrato, un etilato, un metilato, un acetonato o similar, en combinación con un solvente estequiométrico y uno no estequiométrico. El compuesto también puede encontrarse presente en uno o más estados cristalinos, es decir, como un cocristal o un polimorfo, o puede encontrarse presente en forma de un sólido amorfo. La totalidad de dichas formas se encuentra cubierta por las reivindicaciones.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o la composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con los demás ingredientes que constituyen la formulación y/o con el mamífero tratado con la misma.
El término "estereoisómero" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un compuesto que presenta una quiralidad diferente y uno o más estereocentros, incluido el enantiómero y el diastereómero.
El término "tautómero" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un isómero estructural que presenta una energía diferente que puede cruzar la barrera de baja energía y de esta manera transformarse uno en otro. Un ejemplo es el tautómero de protones, que incluye la interconversión mediante transferencia de protones, tal como los tautómeros enol-ceto y los tautómeros imina-enamina, o una forma tautomérica de un grupo heteroarilo que contiene un átomo anular unido a una fracción de anillo-NH y a una fracción de anillo=N, tal como pirazol, imidazol, bencimidazol, triazol y tetrazol. Entre los tautómeros de valencia se incluye cierta recombinación de electrones formadora de enlace para la interconversión.
El compuesto de la presente invención puede utilizarse en la forma de una sal, tal como una "sal farmacéuticamente aceptable" derivada de un ácido inorgánico u orgánico. Entre ellos se incluyen, aunque sin limitación, las sustancias siguientes, acetato, adiptado, alginato, citrato, aspartato, benzoato, besilato, etanosulfonato, disulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, propionato de ciclopentano, laurilsulfato, etanosulfonato, heptanoato de glucosa, fosfato de glicerol, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, etanosulfonato, hirocloruro, sulfonato de 2-naftaleno, oxalato, éster de pectato, sulfato, 3-fenilpropionato, picrato, trimetilacetato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y decanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con los reactivos siguientes para formar sales de amonio cuaternario; haluro de alquilo inferior, incluyendo cloruro, bromuro y yoduro de grupos metilo, etilo, propilo y butilo; dialquilsulfato, incluyendo dimetilsulfato, dietilsulfato, dibutilsulfato y dipentilsulfato; haluro de cadena larga, incluyendo cloruro, bromuro y yoduro de grupos decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluro de aralquilo, tal como bromuro de grupos bencilo y fenetilo.
Se da a conocer además (no parte de la invención) compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a los dados a conocer anteriormente en estructura, aunque en los que se sustituye uno o más átomos por un átomo que presenta el mismo número de protones, aunque un número diferente de neutrones. Entre los ejemplos del isótopo que se incorpora en el compuesto de la presente invención se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl e 131I, etc. Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, tales como los marcados con 3H o 14C, pueden utilizarse en ensayos de distribución de fármaco en los tejidos y, por lo tanto, estos isótopos 3H o 14C resultan particularmente preferentes debido a su facilidad de preparación y detección. Además, determinados compuestos de la presente invención que se sustituyen por isótopos más pesados, tales como 2H, presentan determinadas ventajas terapéuticas debido a la mejor estabilidad metabólica, tal como una semivida in vivo incrementada y dosis más bajas, etc.
El compuesto de la presente invención presenta una acción inhibidora selectiva de FGFR4 y resulta útil para la preparación de una composición farmacéutica para la utilización humana o veterinaria en el tratamiento de enfermedades asociadas a FGFR4 o FGF19, tales como cáncer. En particular, el compuesto puede utilizarse para tratar el cáncer en seres humanos o animales, incluyendo cáncer hepático, cáncer gástrico, cáncer pancreático, carcinoma de células renales, sarcoma, colangiocarcinoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer ovárico, cáncer de mama, etc.
Descripción de los dibujos
La figura 1 muestra los resultados de un ensayo de eficacia in vivo con células HEP3B en un modelo de carcinoma hepatocelular. El compuesto 1 y el control de solvente de blanco se administraron por vía oral mediante sonda intragástrica y se midió el volumen tumoral relativo durante el periodo experimental.
La figura 2 muestra los resultados de un ensayo de eficacia in vivo con células HEP3B en un modelo de carcinoma hepatocelular. El compuesto 2 y el control de solvente de blanco se administraron por vía oral mediante sonda intragástrica y se midió el volumen tumoral relativo durante el periodo experimental.
La figura 3 muestra los resultados de un ensayo de eficacia in vivo con células HEP3B en un modelo de carcinoma hepatocelular. El compuesto 1 (15 mg/kg, bid), sorafenib (30 mg/kg, qd) y el control de solvente de blanco se administraron por vía oral mediante sonda intragástrica y se midió el volumen tumoral relativo durante el periodo experimental.
Descripción detallada de la invención
A lo largo de toda la presente solicitud, se hace referencia en la presente memoria a diversos ejemplos del compuesto y método de preparación de la presente invención. Los diversos ejemplos descritos están destinados a proporcionar varios ejemplos ilustrativos y no deberían interpretarse como una descripción de las alternativas. Debe señalarse que los ejemplos (incluyendo diversos métodos y parámetros) comentados en la presente memoria son meramente ilustrativos de la presente invención y no pretenden ser limitativos del alcance de protección de la invención en modo alguno. Para el propósito de describir la presente invención, posteriormente se proporcionan ejemplos específicos.
Sin embargo, debe entenderse que la presente invención no se encuentra limitada a dichos ejemplos y los ejemplos siguientes meramente están destinados a proporcionar un método de poner en práctica la presente invención y no pretenden ser limitativos del alcance de la presente invención en modo alguno.
El método de preparación del compuesto de fórmula general (II) se resume de la manera siguiente:
Figure imgf000009_0001
en el que R5, R6, R11, R12 y n son tal como se define en la presente memoria; Ry y Rz se seleccionan de entre los grupos de alquilo C1-C6 , o Ry y Rz se unen formando una estructura heterocíclica de cinco a siete elementos, que comprende las etapas a continuación:
Etapa 1, en un determinado solvente, a una temperatura determinada, los compuestos Y1 y Y2 se acoplan bajo la acción de un álcali, formando el compuesto Y3,
Etapa 2, en un determinado solvente, a una temperatura determinada, los compuestos Y3 y Y4 se acoplan bajo la acción de un álcali, formando el compuesto Y5,
Etapa 3, en un determinado solvente, a una temperatura determinada, el compuesto Y5 se desprotege con un reactivo de desprotección, obteniendo el compuesto de fórmula (II),
en el que, en la etapa 1, el solvente es uno o más seleccionados del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, acetonitrilo, dicloroetano y acetato de etilo, y el solvente es preferentemente diclorometano o cloroformo; la temperatura se selecciona de entre -30°C y 80°C, preferentemente de entre -10°C y 20°C; el álcali utilizado se selecciona del grupo que consiste en trietilamina, N,N'-dimetilpropilamina, N,N'-diisopropiletilamina, solución acuosa de metilamina, preferentemente N,N'-diisopropiletilamina,
en la etapa 2, el solvente es uno o más seleccionados del grupo que consiste en éter terc-butilmetílico, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo y dicloroetano; el solvente es preferentemente tetrahidrofurano o dioxano; la temperatura se selecciona de entre -50°C y 80°C, preferentemente de entre -30°C y 10°C, y el álcali seleccionado se selecciona del grupo que consiste en bis(trimetilsilil)amida de litio,, bis(trimetilsilil)amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, preferentemente bis(trimetilsilil)amida de litio,
en la etapa 3, el solvente es uno o más seleccionados del grupo que consiste en éter terc-butilmetílico, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, acetona, butanona, acetato de etilo y agua; el solvente es preferentemente tetrahidrofurano, agua o una solución mixta de tetrahidrofurano y agua; la temperatura se selecciona de entre -30°C y 80°C, preferentemente de entre -10°C y 10°C; el reactivo de desprotección seleccionado es una sustancia ácida, preferentemente seleccionada de entre ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico concentrado, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, más preferentemente se selecciona de entre ácido clorhídrico concentrado y ácido sulfúrico.
El compuesto proporcionado mediante la presente invención puede prepararse mediante métodos sintéticos estándares bien conocidos de la técnica, y la presente especificación proporciona métodos generales para preparar el compuesto de la presente invención. Los materiales de partida se encuentran habitualmente disponibles comercialmente, tal como de compañías tales como Alfa Aesar®, Sigma-Aldrich®, TCI, J&K®, Accela Chemical, Energy Chemical, etc., o se preparan mediante métodos bien conocidos por el experto en la materia.
En la preparación del compuesto de la presente invención, puede resultar deseable proteger determinados grupos funcionales interfirientes del intermediario (p.ej., una amina primaria o una amina secundaria). Los requisitos de dichos grupos protectores varían según la naturaleza del grupo funcional particular y de las condiciones del método de preparación. Entre los grupos protectores de amino adecuados se incluyen acetilo, trifluoroacetilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), y similares. Entre los grupos protectores de hidroxi adecuados se incluyen alilo, acetilo, silanilo, bencilo, tritilo, p-metoxibencilo y similares. Dichos grupos protectores pueden ser fácilmente determinados por el experto en la materia (ver, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, tercera edición, 1999).
Los compuestos de la presente invención y los métodos de preparación correspondientes posteriormente se explican y ejemplifican adicionalmente mediante ejemplos y preparaciones. Se apreciará que, aunque en los ejemplos específicos se proporcionan condiciones de reacción típicas o preferentes (p. ej., temperatura de reacción, tiempo, proporción molar de reactivos, solvente de reacción y presión, etc.), el experto en la materia podrá utilizar otras condiciones de reacción. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar según el sustrato de reacción o solvente particular utilizado, aunque dichas condiciones podrán ser determinadas por el experto ordinario en la materia mediante optimización rutinaria.
Las estructuras de los compuestos de los ejemplos siguientes se caracterizaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o espectrometría de masas (EM). En el espectrómetro de RMN Bruker Ascend 400 MHz, se disolvió el compuesto en un reactivo deuterado adecuado y se llevó a cabo el análisis de RMN-1H utilizando TMS como estándar interno, a temperatura ambiente. El desplazamiento químico (5) de la RMN se expresa en ppm y utiliza las abreviaturas siguientes: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, singulete ancho. Se determinó la EM con un espectrómetro de masas Waters UPLC-Vevo™ TQ MS (ionización por electropulverización, IEP).
Los materiales de partida de reacción, intermediarios y compuestos de los ejemplos pueden aislarse y purificarse mediante técnicas convencionales, tales como precipitación, filtración, cristalización, evaporación, destilación y cromatografía (p. ej., cromatografía de columna, separación y purificación mediante cromatografía de capa fina (CCF), etc.).
La CCF se llevó a cabo en una placa de gel de sílice de cromatografía de capa fina Yantai Huanghai HSGF254 (0,2±0,03 mm). La separación y purificación mediante CCF se llevó a cabo en una placa preparativa gruesa de cromatografía de capa fina Yantai Huanghai HSGF254 (0,9 a 1 mm). La placa de gel de sílice de cromatografía de capa fina Yantai Huanghai HSGF254 y la placa preparativa gruesa de cromatografía de capa fina Yantai Huanghai HSGF254 se adquirieron de Qingdao Ocean Chemical Plant. La cromatografía de columna se llevó a cabo utilizando un gel de sílice Yantai Huanghai de malla 300-400 como portador, y este portador se adquirió de Qingdao Ocean Chemical Plant.
Los solventes y reactivos comerciales utilizados en el ensayo, a menos que se especifique lo contrario, se utilizaron directamente sin ninguna purificación o tratamiento adicional después de adquirirlos. Las condiciones de reacción (temperatura de reacción, solvente de reacción, proporción molar de reactivos y/o duración de la reacción) pueden ser diferentes en referencia a los demás ejemplos o métodos sintéticos. En general, el avance de la reacción puede monitorizarse mediante CCF y el tiempo apropiado se selecciona para terminar la reacción y después llevar a cabo un procesamiento posterior. Las condiciones de purificación del compuesto también pueden variar. Generalmente, se selecciona un eluyente de cromatografía de columna adecuado según el valor Rf de la CCF o el compuesto correspondiente se aísla y se purifica mediante CCF preparativa.
Ejemplo 1
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Se disolvió el compuesto W-metil-^-terc-butoxicarboniletilén-diamina (10,0 g, 57,4 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml); después, se añadió trietilamina (8,4 ml, 60 mmoles). La mezcla resultante se enfrió a 0°C. A continuación, se añadió bromoacetato de etilo (6,31 ml, 57,4 mmoles) gota a gota y se continuó la reacción después de la adición gota a gota. Se llevó a cabo la monitorización mediante CCF hasta completarse la reacción. Se concentró la mezcla de reacción, se añadió agua y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano dos veces. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro amónico, agua y solución salina saturada, respectivamente; se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, y después se sometió a cromatografía de columna, obteniendo el producto diana (13,4 g). El producto se disolvió en diclorometano (20 ml), se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 8 horas; después, se concentró bajo presión reducida, proporcionando el trifluoroacetato en bruto (20,5 g) del compuesto 1A.
El compuesto 1B (4,73 g, 20 mmoles) (preparado según el documento de patente publicado n° WO 2015059668, e identificado) y el trifluoroacetato del compuesto 1A (5,43 g, 18,8 mmoles) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (50 ml). A continuación, se añadió trietilamina (8,36 ml, 60 mmoles) y se sometió a agitación durante 0,5 horas y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (8,48 g, 40 mmoles) en lotes y se continuó con la agitación. Se llevó a cabo la monitorización mediante CCF hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se agrupó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto 1C (4,5 g); RMN-1H (400 MHz, CDCla) 57,09 (s, 1H), 5,19(s, 1H), 4,95(s, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,41 - 3,37 (m, 8H), 3,22 - 3,18 (m, 4H), 2,70 - 2,67 (m, 2H), 2,59 - 2,56 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,91 - 1,85 (m, 2H); EM-IEP m/z: 335,2 [M+H]+.
El compuesto 1C (1,0 g, 3,0 mmoles) se disolvió en diclorometano (10 ml); después, se añadió DIPEA (744 pl, 4,5 mmoles), se enfrió a 0°C y se añadió una solución de cloroformato de p-nitrofenilo (907 mg, 4,5 mmoles) en diclorometano (5 ml) gota a gota, y se recuperó a temperatura ambiente para la reacción. Después de completarse la reacción, se añadió solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Se agrupó la fase orgánica, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía de columna, proporcionando el compuesto 1D (989 mg). Se preparó un gran número de 1D para la utilización según el método anteriormente indicado. Datos de RMN del compuesto 1D: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,28 - 8,26 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,39 - 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,19 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,95 - 3,92 (m, 2H), 3,38 (s, 6H), 3,30 - 3,27 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,85 - 2,81 (m, 2H), 2,64 - 2,61 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,08 -2,01 (m, 2H).
En un matraz de fondo redondo de 1 l, se disolvieron 50 g (388,9 mimóles) del compuesto material de partida 1E en 500 ml de DMF, se enfriaron a 0°C en un baño de hielo y se añadieron lentamente por lotes 87,5 g (388,9 mmoles) del material de partida N-yodosuccinimida. La mezcla de reacción era transparente e incolora, y tras 10 min, se recuperó la temperatura de la reacción hasta la temperatura ambiente y se llevó a cabo la reacción bajo agitación durante la noche. La CCF monitorizó el avance de la reacción hasta completarse esta; a continuación, la mezcla de reacción se vertió lentamente en 5 l de agua helada bajo agitación y precipitó una gran cantidad de sólido amarillo terroso; se filtró, se lavó con agua y se secó, proporcionando el producto sólido amarillo terroso 1F, que se llevó a la reacción siguiente, EM-IEP m/z: 255,4 [M+H]+.
En un matraz de fondo redondo de un cuello, se añadieron 90,7 g (357,1 mmoles) de compuesto 1F a 500 ml de NMP y se añadieron 21,4 g (182,1 mmoles) de Zn(CN)2 y se añadieron rápidamente 41 g (35,7 mmoles) de Pd(PPh3)4, y se hicieron reaccionar a 135°C durante 5 h. Tras completar la reacción, se obtuvo un líquido aceitoso marrón. La mezcla de reacción se vertió lentamente en 3 l de agua helada bajo agitación y precipitó una gran cantidad de sólido pardo; se filtró, se lavó con agua y se secó, proporcionando el compuesto 1G, EM-IEP m/z: 154,2 [M+H]+.
En un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 1 l, se disolvieron 24 g (156,3 mmoles) del material de partida 1G en 400 ml de THF anhidro y se añadieron 117 ml (234,4 mmoles) de LiHMDS (concentración: 2 moles/l) a 0°C bajo protección de N2. La reacción se llevó a cabo bajo agitación a 0°C durante 2 h y se añadieron 40,9 g (187,5 mmoles) de Boc2Ü y se calentaron hasta la temperatura ambiente. La reacción se llevó a cabo durante la noche. Tras completar la reacción, esta se desactivó con 20 ml de agua. Se eliminó el THF mediante evaporación rotatoria y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre MgSÜ4, se filtró, se secó mediante evaporación rotatoria y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando el producto 1H, EM-IEP m/z: 254,2 [M+H]+.
En un matraz de fondo redondo de un cuello, se añadieron 10 g (39,5 mmoles) de material de partida de compuesto 1H y se disolvieron en 30 ml de DMSO y se añadió sucesivamente un total de 11,2 g (86,9 mmoles) de DIPEA y 10,9 g (197,5 mmoles) de propargilamina, y la reacción se llevó a cabo a 70°C durante la noche. Tras completar la reacción, se enfrió la mezcla de reacción y precipitó una gran cantidad de sólido blanco; se filtró, se lavó con agua y se secó, proporcionando el producto 1J, RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,24 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,12 - 4,10 (m, 2H), 2,36 -2,35 (m, 1H), 1,55 (s, 9H).
Al recipiente de reacción se añadieron 5 g (18,4 mmoles) de compuesto 1J, se disolvieron en 30 ml de diclorometano, se añadieron 30 ml de ácido trifluoroacético y la reacción se llevó a cabo a 40°C. Tras 0,5 h, la mezcla de reacción se secó mediante evaporación rotatoria y se ajustó el pH a 8 con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se secó mediante evaporación rotatoria, proporcionando el producto blanco 1K, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,93 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,31 -3,30 (m, 1H).
Se disolvió 1D (5,8 g, 11,6 mmoles) y 1K (2,5 g, 14,5 mmoles) en THF anhidro y se protegieron mediante llenado de gas nitrógeno. A continuación, la mezcla se sometió a agitación en una trampa de frío a -25°C y se añadió lentamente, gota a gota, LiHMDS (30 ml, 1 mol/l en THF, 30 mmoles) a la mezcla de reacción a dicha temperatura, y la reacción se llevó a cabo bajo agitación durante dos horas a dicha temperatura y después recuperó naturalmente la temperatura ambiente y se llevó a cabo durante la noche. La reacción se monitorizó con una placa de cromatografía de capa fina hasta completarse la reacción; a continuación, se desactivó la reacción mediante adición de solución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró y se sometió a purificación en cromatografía de columna, proporcionando el compuesto 1N. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 513,83 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,14 - 5,12 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,15 -4,13 (m, 2H), 4,07- 4,04 (m, 2H), 3,51 (s, 6 H), 3,32- 3,30 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,86 - 2,83 (m, 2H), 2,69 - 2,67 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39 - 2,37 (m, 1H), 2,01 - 1,99 (m, 2H).
El compuesto 1N (4 g) se disolvió en THF y después se añadió lentamente una solución de HCl 3 N. La reacción se llevó a cabo bajo agitación a temperatura ambiente durante dos horas y la reacción se monitorizó con una placa de cromatografía de capa fina hasta completarse la reacción; después, se ajustó el pH para que fuese alcalino con una solución saturada de NaHCO3. En este momento, precipitó una gran cantidad de sólido blanco, y tras la filtración y el secado, se recogió el sólido como el compuesto 1. Rm N 1H (400 MHz, CDCb) 513,68 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,29 - 5,26 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,15 - 4,13 (m, 2H), 4,11- 4,08 (m, 2H), 3,37- 3,35 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,95 - 2,92 (m, 2H), 2,68 - 2,65 (m, 2H), 2,38 - 2,36 (m, 4H), 2,06 - 2,03 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 5193,6, 167,6, 156,0, 154,9, 152,68, 152,61, 150,9, 143,9, 140,2, 128,5, 128,2, 116,3, 93,5, 90,6, 78,1, 73,1, 59,2, 51,8, 47,2, 45,1,44,0, 43,8, 32,5, 28,4, 20,9; EM-IEP m/z: 487,4 [M+H]+.
Ejemplo 2
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En un matraz de fondo redondo de un cuello, se añadieron 10 g (39,5 mmoles) de material de partida de compuesto 1H, se disolvieron en 30 ml de DMSO y se añadieron sucesivamente 16,3 g (126,4 mmoles) de DIPEA y 20,8 g (197,5 mmoles) de hidrocloruro de butinilamina. La reacción se llevó a cabo a 70°C durante la noche. Una vez la CCF había mostrado que se había completado la reacción, se enfrió la mezcla de reacción. Precipitó una gran cantidad de sólido blanco, que se filtró y se lavó con agua, proporcionando el producto 2A, que debía llevarse a la reacción siguiente. EM-IEP m/z: 287,2 [M+H]+.
A un matraz de fondo redondo de un cuello se añadieron 5 g (17,5 mmoles) de compuesto de partida 2A, se disolvieron en 30 ml de diclorometano, se añadieron 30 ml de ácido trifluoroacético y la reacción se llevó a cabo a 40°C. Tras 0,5 h, la mezcla de reacción se secó mediante evaporación rotatoria y se ajustó el pH a 8 con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró, proporcionando el producto puro blanco 2B, EM-IEP m/z: 187,1 [M+H]+.
Se disolvió 1D (5,8 g, 11,6 mmoles) y 2B (2,5 g, 13,4 mmoles) en THF anhidro y se protegieron mediante llenado con gas nitrógeno. A continuación, la mezcla se sometió a agitación en una trampa de frío a -25°C y se añadió lentamente, gota a gota, LiHMDS (30 ml, 1 mol/l en THF, 30 mmoles) a la mezcla de reacción a dicha temperatura, y la reacción se llevó a cabo bajo agitación durante dos horas a dicha temperatura y después recuperó naturalmente la temperatura ambiente y se llevó a cabo durante la noche. La reacción se monitorizó con una placa de cromatografía de capa fina hasta completarse la reacción; a continuación, se desactivó la reacción mediante adición de solución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró y se sometió a purificación mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto 2C, EM-IEP m/z: 547,3 [M+H]+.
El compuesto 2C (3,5 g) se disolvió en THF y después se añadió lentamente una solución de HCl 3 N. La reacción se llevó a cabo bajo agitación a temperatura ambiente durante dos horas y la reacción se monitorizó con una placa de cromatografía de capa fina hasta completarse la reacción; después, se ajustó el pH para que fuese alcalino con una solución saturada de NaHCO3. En este momento, precipitó una gran cantidad de sólido blanco, se filtró y el sólido se secó al vacío durante la noche, y el sólido se recogió como el compuesto 2. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 513,64 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,28 - 5,26 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,10 - 4,07 (m, 2H), 3,55­ 3,52 (m, 2H), 3,38- 3,35 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,95 - 2,92 (m, 2H), 2,68 - 2,66 (m, 2H), 2,62 - 2,58 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,13 - 2,12 (m, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, CDCb) 5193,6, 167,6, 155,9, 155,4, 152,74, 152,73, 150,9, 143,9, 140,2, 128,5, 128,2, 116,5, 93,1, 89,9, 80,2, 71,2, 59,3, 51,8, 47,2, 45,1, 43,9, 43,7, 41,1, 28,5, 20,9, 18,8; EM-IEP m/z: 501,3 [M+H]+.
Ejemplo 3
Figure imgf000013_0002
Para la preparación del compuesto 3 de la presente invención, se preparó el intermediario 3A según el documento publicado de patente n° WO2015059668 y se identificó el intermediario 3A,
a continuación, se preparó el compuesto 3 a partir de 3A y el intermediario 2B según un esquema similar al Ejemplo 2, EM-IEP m/z: 488,3 [M+H]+.
Ejemplo 4
Figure imgf000014_0001
Para la preparación del compuesto 4 de la presente invención, se preparó en primer lugar el intermediario 4CD según un esquema similar al Ejemplo 1 y la estructura era la siguiente:
Figure imgf000014_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,09 (s, 1H), 5,18(s, 1H), 5,03(s, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,40 - 3,37 (m, 8H), 3,22 - 3,17 (m, 4H), 2,70 - 2,67 (m, 2H), 2,58 - 2,55 (m, 2H), 1,91 - 1,85 (m, 2H); EM-IEP m/z: 338,1 [M+H]+. A continuación, se preparó el compuesto 4 a partir de 4CD y el intermediario 2B según un esquema similar al Ejemplo 2, EM-IEP m/z: 504,1 [M+H]+.
Ejemplo 5
Figure imgf000014_0003
Para la preparación del compuesto 5 de la presente invención, en primer lugar, se preparó el intermediario 4CD según un esquema similar al Ejemplo 1 y, a continuación, se preparó el compuesto 5 a partir de 4CD y el compuesto 4-pentín-1-amina según un esquema similar al Ejemplo 1, EM-IEP m/z: 518,1 [M+H]+.
Ejemplo 6
Figure imgf000014_0004
Para la preparación del compuesto 6 de la presente invención, en primer lugar, se preparó el intermediario 1C según el esquema de preparación del Ejemplo 1 y, a continuación, se preparó el compuesto 6 a partir de 1C y el compuesto 4-pentín-1-amina según un esquema similar al Ejemplo 1, EM-IEp m/z: 515,1 [M+H]+.
Ejemplo 7
Para la preparación del compuesto 7 de la presente invención, se preparó el intermediario clave 3A según el documento publicado de patente n° WO2015059668 y se identificó y, a continuación, se preparó el compuesto 7 a partir del compuesto 3A y el compuesto 4-pentín-1-amina según un esquema similar al Ejemplo 1, EM-IEP m/z: 502,2 [M+H]+.
Ejemplo 8
Figure imgf000015_0001
Para la preparación del compuesto 8 de la presente invención, se preparó en primer lugar el intermediario 8 C según el esquema siguiente,
Figure imgf000015_0002
El compuesto 1B (preparado según el documento publicado de patente n° WO2015059668 e identificado) (5,9 g, 25,0 mmoles) se disolvió en 1,2-dicloroetano (100 ml); después, se añadió metilamina (2,0 M en THF, 50 ml, 100,0 mmoles). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (10,6 g, 50,0 mmoles) por lotes a 0°C. La reacción recuperó la temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante cromatografía de capa fina hasta completarse la reacción; a continuación, se desactivó la reacción mediante adición de solución acuosa saturada de NH4CL La mezcla se concentró y se eliminó el solvente orgánico. Se eliminaron las impurezas mediante extracción con acetato de etilo y el producto diana en acetato de etilo se extrajo con agua. Se agrupó la fase acuosa y se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódi
se agrupó la fase orgánica, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto 8 A, EM-IEP m/z: 252,2 [M+H]+.
Se disolvió el compuesto 8 A (4,46 g, 17,8 mmoles) y el compuesto 8 B (2,30 g, 17,8 mmoles) en diclorometano (50 ml). Se añadió EDCl (3,41 g, 17,8 mmoles), HoBt (2,41 g, 17,8 mmoles) y trietilamina (3,72 ml, 26,7 mmoles), respectivamente, a 0°C. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante cromatografía de capa fina hasta completarse la reacción; a continuación, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto 8 C, EM-IEP m/z: 363,1 [M+H]+.
A continuación, se preparó el compuesto 8 a partir de 8 C y el intermediario 2B según un esquema similar al Ejemplo 2, EM-IEP m/z: 529,1 [M+H]+.
Ejemplo 9
Figure imgf000015_0003
Para la preparación del compuesto 9 de la presente invención, se preparó el intermediario clave 3A según el documento publicado de patente n° WO2015059668 y se identificó y, a continuación, se preparó el compuesto 9 a partir del compuesto 3A y el compuesto (S)-3-butín-2-amina según un esquema similar al Ejemplo 1, EM-IEP m/z: 488,2 [M+H]+.
Ejemplo 10
Figure imgf000016_0001
Para la preparación del compuesto 10 de la presente invención, se preparó el intermediario clave 1C según el esquema de preparación del Ejemplo 1 y, a continuación, se preparó el compuesto 10 a partir de 1C y el compuesto (S)-3-butín-2-amina según un esquema similar al Ejemplo 1, EM-IEP m/z: 501,2 [M+H]+.
Ensayos biológicos
Ejemplo de ensayo biológico n° 1. Ensayo de inhibición de la actividad de quinasa del receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR)
Se determinaron las actividades de inhibición de las sustancias de ensayo sobre la FGFR quinasa mediante el método de ADP-Glo. Se adquirieron de Promega las proteínas recombinantes FGFR1, FGFR2 y FGFR4 quinasa humanas y el kit de ensayo de la actividad de quinasa ADP-Glo tm, y la proteína recombinante FGFR3 quinasa se adquirió de BPS Bioscience. La sustancia de ensayo, que se diluyó en gradiente a partir de 1000 nM, se incubó con proteína recombinante de FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4 quinasa durante 30 minutos, se hizo reaccionar con el sustrato en presencia de ADP, y ADP-Glo TM detectó el ADP generado y produjo adicionalmente señales quimioluminiscentes. Se utilizó un lector de microplacas (Perkin Elmer, Envision) para determinar la lectura de cada pocillo y se utilizó el origen 7,5 para calcular y analizar la IC50, es decir, la concentración a la que se producía un 50 % de inhibición.
La inhibición de los compuestos de la presente invención sobre la actividad de la FGFR1-4 quinasa se midió mediante el ensayo anteriormente indicado, y los valores de IC50 (nM) medidos se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000016_0002
Ejemplo de ensayo biológico n° 2. Ensayo de actividad de inhibición de la proliferación de líneas celulares de carcinoma hepatocelular (CHC).
Se sometieron a ensayo las actividades de inhibición de los compuestos de los ejemplos sobre la proliferación celular in vitro utilizando cinco líneas celulares de carcinoma hepatocelular: Hep3B, Huh7, JHH-7, SK-hep-1 y SNU423. Todas las células anteriormente indicadas se obtuvieron de la ATCC (American Type Culture Collection). Entre ellas, Hep3B, Huh-7 y JHH-7 son tres líneas celulares que muestran amplificación del gen FGF19 (número de copia incrementado) y un nivel incrementado de expresión del ARNm, así como una expresión a nivel elevado del ARNm de los genes de FGFR4 y KLB; las líneas celulares SK-hep-1 y SNU423 no muestran amplificación del gen de FGF19 y el nivel de expresión del ARNm de FGF19 era muy bajo (Barretina J., Caponigro G. et al., Nature 2012; 483: 603-7).
Se midió la proliferación celular utilizando el método de SRB (Sulforodamina-B, sulforodamina B). Se cultivaron las células hasta una fusión celular superior a 90 % y después se tripsinizaron. Tras el recuento, las células se inocularon en placas de 96 pocillos a razón de 6000 células/pocillo. Tras el cultivo adherente durante la noche, se disolvió compuesto de ensayo en DMSO y se diluyó con medio completo, se añadió a los pocillos de cultivo para formar una dilución de 5 veces de 10 gradientes de concentración a partir de 10 pM. Las células se incubaron durante 72 horas adicionales, se añadieron 50 pl de ácido tricloroacético al 50 % a cada pocillo y se fijaron a 4°C durante 1 hora. El ácido tricloroacético de cada pocillo se descartó y se realizó un lavado 5 veces con 300 pl de agua bidestilada. Tras secar a la temperatura ambiente, se añadieron 50 pl de solución de pigmento SRB al 0,4 % (ácido acético al 1 % / SRB al 0,4 %) a cada pocillo para la reacción durante 15 min. La solución de pigmento de cada pocillo se descartó, se realizó un lavado 6-7 veces con ácido acético al 1 % y el secado a temperatura ambiente. Se añadieron 200 pl de solución Tris 10 mM (pH=10,5) a cada pocillo y se sometieron a agitación hasta clarificar la solución. Se midió la absorbancia a 490 nm de cada pocillo con un lector de microplacas. La lectura de los pocillos en los que la concentración del compuesto de ensayo era 0 se utilizó como control y se ajustó con el software Origin 7.5; se calculó el valor de IC50 (nM) de la sustancia de ensayo de inhibición de la proliferación celular.
Se midieron las actividades antiproliferación celular tumoral de los compuestos de la presente invención mediante el ensayo anteriormente indicado y los valores de IC50 (nM) medidos se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000017_0002
Los datos anteriores indican que los compuestos 1, 2, 3, 4 y 6 de la presente invención presentan un efecto inhibidor selectivo significativo de las células HCC con la amplificación del gen de FGF19.
Ejemplo de ensayo biológico n° 3. Ensayo de inhibición del crecimiento tumoral de trasplante subcutáneo de células de c Hc en ratones desnudos.
Se cultivaron y recogieron células Hep3B en la etapa logarítmica de crecimiento y se inocularon subcutáneamente en el dorso derecho de ratones desnudos (ratones Balb/c desnudos hembra, de Beijing Vitalriver) a razón de 1x107 células/ratón. Una vez el tumor había crecido hasta 50 a 300 mm3, los ratones desnudos portadores tumorales fueron agrupados aleatoriamente, 6 animales por grupo. Después, en cada grupo de animales se administró la dosis siguiente, y el día de la primera dosis se definió como el primer día del ensayo.
El grupo de control de solvente de blanco (agua ultrapura), de compuesto 1 y de compuesto 2 se asignaron a tres grupos de dosis: 50 mg/kg, 100 mg/kg y 150 mg/kg, respectivamente, mediante administración intragástrica, dos veces al día (BID) durante 21 días consecutivos. Se observó diariamente el estado de los animales durante la administración; se midió el peso corporal una vez a la semana antes de la primera administración y se midió el peso corporal dos veces a la semana después del inicio de la administración. Se midió el tamaño del tumor trasplantado cada 3 días después del inicio de la administración. Volumen tumoral (VT)=1/2*a*b2, en donde a y b representan la longitud y anchura del tumor, respectivamente. Se calculó el volumen tumoral relativo (VTR) basándose en los resultados medidos, VTR=Vt/Vü*100, en donde V0 es el volumen tumoral medido el día de enjaulado (es decir, el día 0) y Vt es el volumen tumoral en cada medición.
La inhibición del crecimiento por los compuestos de ensayo sobre el tumor trasplantado de Hep3b en ratones desnudos se muestra en las figs. 1 y 2.
Se administró compuesto 1 y compuesto 2 a una dosis de 50 mg/kg y la inhibición del crecimiento del tumor trasplantado fue significativa después de BID 21 días; en los animales de todos los grupos de dosis de compuesto 1 y compuesto 2 durante el periodo de ensayo de administración, la ingesta de agua y alimentos fue normal, la actividad fue normal, el peso corporal era normal y no se produjeron reacciones adversas.
Tras establecer el modelo de tumor trasplantado de Hep3b en ratones desnudos según el método indicado anteriormente, los ratones se dividieron en tres grupos y se les administró por vía intragástrica un control de solvente de blanco (agua ultrapura), compuesto 1 (15 mg/kg, BID), sorafenib (preparado según el método descrito en la literatura, n° CN1721397A, e identificado), respectivamente, 30 mg/kg una vez al día (QD) durante 21 días consecutivos. Se evaluó la inhibición del crecimiento del tumor trasplantado por las sustancias de ensayo, el estado del animal y el peso corporal de la misma manera que la indicada anteriormente. La curva de crecimiento del tumor trasplantado de cada grupo se muestra en la fig. 3. Se midió el volumen tumoral (VT) y se calculó la tasa de inhibición tumoral según la tasa de inhibición tumoral (IIT)=(1-T/C) x 100 %. C: volumen tumoral medio del grupo de control; T: volumen tumoral medio del grupo de administración. Se muestran los resultados en la Tabla 3. "+" indica que la tasa de inhibición tumoral es de 40 % a 60 %; "++" indica que la tasa de inhibición tumoral es de 60 % a 80 %; "+++" indica que la tasa de inhibición tumoral es de 80 % a 100 %.
La eficacia del compuesto 1 a una dosis de 15 mg/kg BID era superior a la del sorafenib a una dosis de 30 mg/kg QD en el modelo de tumor trasplantado de Hep3B en ratón desnudo.
Tabla 3
Figure imgf000017_0001
Ejemplo de ensayo biológico n° 4. Experimento de exploración de la dosis tolerada de los compuestos de ensayo en ratones.
En ratones Balb/c desnudos hembra (de Beijing Vitalriver), de 18 a 22 g de peso, asignados aleatoriamente a grupos, 6 ratones por grupo, se administraron por vía intragástrica las sustancias de ensayo a las dosis siguientes: compuesto 1 (50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg y 500 mg/kg); compuesto 2 (50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg y 500 mg/kg). El fármaco se administró dos veces al día durante 5 días consecutivos. Se observó diariamente el estado de cada animal y se monitorizó el peso corporal y la ingesta de alimento.
Durante el periodo de administración, en los animales de todos los grupos de dosis de los compuestos de ensayo, la ingesta de agua y alimento fue normal, la actividad era normal, el peso corporal era normal y no se produjeron reacciones adversas significativas.
Los ejemplos de ensayo biológico n° 3 y n° 4 sugieren que el compuesto 1 y el compuesto 2 presentan mejores efectos supresores tumorales y dosis toleradas más altas, y que presentan ventanas de seguridad más grandes.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de fórmula (II), un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000019_0001
    en la que R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, R11 y R12 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o los dos sustituyentes R11 y R12 se ciclizan formando un grupo cíclico, n=1, 2, 3, 4 o 5,
    R6 se selecciona de entre las estructuras siguientes:
    Figure imgf000019_0002
    Compuesto de fórmula (II), el estereoisómero, el tautómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el segmento de estructura:
    Figure imgf000019_0003
    se selecciona de entre las estructuras siguientes:
    Compuesto de fórmula (II), el estereoisómero, el tautómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos siguientes:
    Figure imgf000020_0001
    Compuesto de fórmula (II), el estereoisómero, el tautómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos siguientes:
    Figure imgf000020_0002
    Compuesto de fórmula (II), el estereoisómero, el tautómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos siguientes:
    6. Método para la preparación del compuesto de fórmula (II), el estereoisómero, el tautómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas si uientes:
    Figure imgf000021_0001
    en el que R5, R6, R11, R12 y n son según se define en la reivindicación 1; Ry y Rz se seleccionan de los grupos de alquilo C1-C6 , o Ry y Rz se unen formando una estructura heterocíclica de cinco a siete elementos, que comprende las etapas siguientes:
    Etapa 1, en un determinado solvente, a una temperatura determinada, los compuestos Y1 y Y2 se acoplan bajo la acción de un álcali, formando el compuesto Y3,
    Etapa 2, en un determinado solvente, a una temperatura determinada, los compuestos Y3 y Y4 se acoplan bajo la acción de un álcali, formando el compuesto Y5,
    Etapa 3, en un determinado solvente, a una temperatura determinada, el compuesto Y5 se desprotege con un reactivo de desprotección, obteniendo el compuesto de fórmula (II).
    7. Método según la reivindicación 6, en el que, en la etapa 1, el solvente es uno o más seleccionados del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, acetonitrilo, dicloroetano y acetato de etilo, y el solvente es preferentemente diclorometano o cloroformo; la temperatura se selecciona de entre -30°C y 80°C, preferentemente de entre -10°C y 20°C; el álcali utilizado se selecciona del grupo que consiste en trietilamina, N,N'-dimetilpropilamina, N,N'-diisopropiletilamina, solución acuosa de metilamina, preferentemente N,N'-diisopropiletilamina,
    en la etapa 2, el solvente es uno o más seleccionados del grupo que consiste en éter terc-butilmetílico, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo y dicloroetano; el solvente es preferentemente tetrahidrofurano o dioxano; la temperatura se selecciona de entre -50°C y 80°C, preferentemente de entre -30°C y 10°C, y el álcali seleccionado se selecciona del grupo que consiste en bis(trimetilsilil)amida de litio,, bis(trimetilsilil)amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, preferentemente bis(trimetilsilil)amida de litio,
    en la etapa 3, el solvente es uno o más seleccionados del grupo que consiste en éter terc-butilmetílico, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, acetona, butanona, acetato de etilo y agua; el solvente es preferentemente tetrahidrofurano, agua o una solución mixta de tetrahidrofurano y agua; la temperatura se selecciona de entre -30°C y 80°C, preferentemente de entre -10°C y 10°C; el reactivo de desprotección seleccionado es una sustancia ácida, preferentemente seleccionada de entre ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico concentrado, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, más preferentemente se selecciona de entre ácido clorhídrico concentrado y ácido sulfúrico.
    8. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (II), o el estereoisómero, el tautómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un portador farmacéuticamente aceptable.
    9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 para la utilización en el tratamiento de diversos cánceres, preferentemente, entre los cánceres se incluyen cáncer hepático, cáncer pulmonar, cáncer esofágico, cáncer gástrico, carcinoma de células renales, sarcoma, colangiocarcinoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer ovárico y cáncer de mama.
    10. Compuesto de fórmula (II), el estereoisómero, el tautómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o la composición farmacéutica según la reivindicación 8 para la utilización en terapia.
    11. Compuesto de fórmula (II), el estereoisómero, el tautómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la utilización como inhibidor selectivo de la FGFR4 quinasa para tratar una enfermedad mediada por FGFR4 o FGF19.
    12. Compuesto de fórmula (II), el estereoisómero, el tautómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o la composición farmacéutica según la reivindicación 8 para la utilización en el tratamiento de cáncer.
    13. Compuesto de fórmula (II), el estereoisómero, el tautómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 12, en el que el cáncer es cáncer hepático, cáncer pulmonar, cáncer esofágico, cáncer gástrico, carcinoma de células renales, sarcoma, colangiocarcinoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer ovárico o cáncer de mama.
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