ES2849153T3

ES2849153T3 - 2H-Selenofeno[3,2-h]cromenos antimetastásicos, síntesis de los mismos, y métodos de uso de tales agentes

Info

Publication number: ES2849153T3
Application number: ES16745850T
Authority: ES
Inventors: Pavels Arsenjans; Jelena Vasiljeva; Ilona Domracheva; Irina Shestakova; Ivars Kalvins
Original assignee: Latvian Institute of Organic Synthesis
Current assignee: Latvian Institute of Organic Synthesis
Priority date: 2016-07-21
Filing date: 2016-07-21
Publication date: 2021-08-16
Anticipated expiration: 2036-07-21
Also published as: PL3487859T3; US10561681B2; AU2016415412A1; UA120083C2; JP2019523230A; BR112018073219A2; EP3487859B1; EA201990311A1; JP6779318B2; CA3029911C; US20190298758A1; EP3487859A1; AU2016415412B2; DK3487859T3; CA3029911A1; BR112018073219B1; WO2018015788A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (1) **(Ver fórmula)** en donde R1 se selecciona independientemente entre OH, grupo Ohidrocarburo C1-C16, grupos que pueden ser lineales, ramificados o cíclicos o estar opcionalmente sustituidos, incluyendo un resto esteroide (por ejemplo, colesterol), N(alquilo)2, N-heterociclilo; R2 representa un halógeno (por ejemplo, Br); y R3 se selecciona independientemente entre hidroxi-alquilo C1-4, 1-hidroxi-ciclo-alquilo C3-6, ciclo-alquenilo C5-7, hidroxi-cicloalquilo C1-6, alquil C1-4-N-heterociclilo; sus isómeros ópticos, polimorfos y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables e hidratos y solvatos.

Description

DESCRIPCIÓN

2H-Selenofeno[3,2-fr]cromenos antimetastásicos, síntesis de los mismos, y métodos de uso de tales agentes CAMPO DE LA INVENCIÓN

Las realizaciones en el presente documento se refieren al campo de la química y bioquímica y, más específicamente, a compuestos anticancerígenos, la síntesis de los mismos, y métodos de uso de los mismos. La presente invención desvela nuevos derivados de 2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno, un proceso de fabricación, y el uso de los compuestos desvelados para el tratamiento y/o prevención de cáncer y metástasis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los cánceres de diferente localización están extendidos ampliamente y son la causa principal de mortalidad de todas las edades. El crecimiento tumoral es un proceso complejo de múltiples etapas. La aparición de crecimiento tumoral y su progreso dependen tanto de las propiedades de las células cancerígenas como del estado de reactividad inmunológica. Esto determina una diversidad de enfoques en la terapia para el cáncer que usa uno o varios métodos básicos: cirugía, radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia. Su objetivo es minimizar la masa del tumor. En el caso de tumores sólidos, la retirada quirúrgica del tumor es la opción de primera línea. La leucemia y otras enfermedades generalizadas se tratan mediante radiación masiva o quimioterapia. Sin embargo, ningún método por sí solo es capaz de eliminar todas las células tumorales y conseguir una recuperación total. Por lo tanto, la oncología moderna aplica habitualmente combinaciones de tratamientos para eliminar las células tumorales.

Desafortunadamente, a pesar de retirar quirúrgicamente el tumor primario con éxito, la probabilidad de recurrencia es muy elevada, dado que el tumor es capaz de propagarse y metastatizarse a los tejidos y órganos circundantes. La metástasis comienza con la invasión local de las células tumorales provenientes del tumor primario en el tejido circundante y las células entran en el sistema circulatorio sanguíneo o linfático (Hunter, et al., Breast Cancer Res, 2008, 10, S2; Talmadge et al., Cancer Res 2010, 70, 5649-5669). Después de retirar el tumor primario, el porcentaje de pacientes a los que se diagnostica metástasis en diversos órganos es hasta un 30 % (Essner et al., Arch Surg, 2004, 139, 961-966, 966-7).

Las metástasis son responsables del 90 % de las muertes por cáncer. Existen las formas linfógena, hematógena y mixta (a través del sistema linfático, hematógena o a través de siembra) de propagación metastásica. La propagación linfógena se produce través del sistema linfático, en donde las células cancerígenas penetran en el sistema linfático y a continuación entran en el torrente sanguíneo. Los tumores malignos de órganos internos: esófago, estómago, colon, laringe, cuello uterino - a menudo se metastatizan a los ganglios linfáticos de este modo.

En el caso de la ruta hematógena, las células tumorales penetran en primer lugar en los vasos sanguíneos y a continuación se diseminan mediante el flujo sanguíneo a diferentes órganos y tejidos (por ejemplo, pulmones, hígado, huesos, etc.). La mayoría de las muertes están asociadas a esta ruta, dado que la intervención quirúrgica aumenta el riesgo de propagación de las células tumorales desde el torrente sanguíneo. Los tumores malignos del tejido linfático y hematopoyético - sarcoma, hipernefroma, corioepitelioma - se metastatizan de este modo.

Sin embargo, la mayoría de los cánceres: mama, tiroides, pulmones y ovarios - son capaces de metastatizarse igualmente por vía linfógena y hematógena (Achen, Stacker, Annals of the New York Academy of Sciences, 2008, 1131, pág. 225-234; Li y Li, Int. J. Oncol., 2014, 44, 1806-1812).

El cáncer metastásico puede tratarse con terapia sistémica (quimioterapia, terapia biológica, terapia dirigida, terapia hormonal), terapia local (cirugía, radioterapia), o una combinación de estos tratamientos ([Guía] Fizazi K, Greco FA, Pavlides N, Daugaard G, Oien K, Pentheroudakis G, et al. Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol., 26 de septiembre de 2015, Supl.5:v133-8). Se usan varios fármacos anticancerígenos tales como oxaliplatino e irinotecán en metástasis hepáticas con cierto efecto. La eficacia del tratamiento del cáncer metastásico de origen primario desconocido con quimioterapia basada en cisplatino y 5-fluorouracilo aún se encuentra bajo debate. Los regímenes de quimioterapia más eficaces para pacientes con cáncer metastásico de origen primario desconocido implican terapia de combinación con un compuesto de platino (cisplatino o carboplatino) y un taxano (preferentemente paclitaxel). Sin embargo, incluso esta combinación da una tasa de respuesta de solo aproximadamente un 12-26 % y una supervivencia mediana de 5-7 meses. La terapia de triple fármaco no parece ofrecer ningún beneficio adicional (Vajdic CM, Goldstein D. Cancer of unknown primary site. Aust Fam Physician. Septiembre de 2015, 44(9):640-3).

Desafortunadamente, la mayoría de los cánceres metastásicos no se pueden curar en la actualidad. Por ejemplo, el tratamiento del cáncer de mama metastásico puede prolongar la vida, retrasar el progreso del cáncer, aliviar los síntomas relacionados con el cáncer, y mejorar la calidad de vida. No obstante, la supervivencia mediana de individuos con cáncer de mama metastásicos es de solo 18 a 24 meses

(ht-tp://www.uptodate.com/contents/treatment-of-metastatic-breast-cancer-bevond-the-bas¡cs). Por lo tanto, aún existe la apremiante necesidad médica de medicinas quimioterapéuticas antimetastásicas eficaces.

Arsenyan et al., C.R.Chimie 18 (2015) 399-409 desvela selenofeno[3,2-c] y [2,3-c]cumarinas con propiedades citotóxicas.

LA PRESENTE INVENCIÓN

Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que ciertos derivados nuevos de 2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno con baja o media citotoxicidad en líneas celulares cancerígenas presentan inesperadamente una excelente actividad antimetastásica in vivo frente a diversos cánceres. Estas sustancias son muy apropiadas para el tratamiento y/o prevención de tumores metastásicos debido a la citotoxicidad extremadamente baja frente a fibroblastos embrionarios de ratón normales. Estos nuevos compuestos pueden usarse para la fabricación de diversas composiciones farmacéuticas, en donde están presentes junto con uno o más diluyentes, vehículos, o excipientes farmacéuticamente aceptables.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN

Un objetivo de la presente invención son nuevos compuestos que contienen selenio con propiedades anticancerígenas, útiles para el tratamiento de cánceres primarios y/o metástasis de los mismos, métodos para la fabricación de los compuestos desvelados y el tratamiento y/o prevención de diversos cánceres por administración de tales sustancias.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Los presentes inventores desvelan compuestos seleccionados entre los de Fórmula I

en donde

R1 representa OH, un grupo Ohidrocarburo C1-C16, incluyendo un resto esteroide (por ejemplo, colesterol), N(alquilo)2, N-heterociclilo;

R2 representa un átomo de halógeno (por ejemplo, Br).

R3 representa hidroxi-alquilo C1-4, 1-hidroxi-ciclo-alquilo C3-6, ciclo-alquenilo C5-7, hidroxi-cicloalquilo C1-6, alquil C1-4-N-heterociclilo;

como se usa en el presente documento, el término "hidrocarburo" se refiere a un grupo alquilo cíclico, ramificado, o de cadena lineal, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo. Los grupos hidrocarburo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes. Si el hidrocarburo es una estructura ramificada que tiene sustituyentes en la misma, entonces la sustitución puede estar en la cadena principal del hidrocarburo o en las ramificaciones; alternativamente, las sustituciones pueden estar en la cadena principal del hidrocarburo y en las ramificaciones. El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indica que el grupo alquilo puede tener de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono. El término "alquileno" se refiere a un alquilo divalente, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH(CH3)CH2-. Un alquilo o alquileno puede estar opcionalmente sustituido.

El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos, no aromáticos, saturados o parcialmente insaturados que tienen de 3 a 12 carbonos. Cualquier átomo del anillo puede estar sustituido (por ejemplo, con uno o más sustituyentes). Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos condensados. Los anillos condensados son anillos que comparten uno o más átomos de carbono comunes. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, metilciclohexilo, adamantilo, norbornilo y norbornenilo.

El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces. Algunos ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, los grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos del doble enlace puede estar opcionalmente en el punto de unión del sustituyente alquenilo. El término "alquenileno" se refiere a un alquenilo divalente, por ejemplo, -CH=CH-, -CH=CH2CH2- o -CH=C=CH-. Un alquenilo o alquenileno puede estar opcionalmente sustituido. El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene uno o más triples enlaces. Algunos ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propargilo, y 3-hexinilo. Uno de los carbonos del triple enlace puede estar opcionalmente en el punto de unión del sustituyente alquinilo. El término "alquinileno" se refiere a un alquinilo divalente, por ejemplo, -CeC- o -CEC-CH2-. Un alquinilo o alquinileno puede estar opcionalmente sustituido.

Como se usa en el presente documento, el término "éster" se refiere al producto de la reacción entre un ácido carboxílico y un alcohol.

Como se usa en el presente documento, el término "amida" se refiere a un compuesto orgánico que contiene el grupo -CONH2.

Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a fenilo y naftilo.

El término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular monocíclico de 3-10 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros, no aromático, saturado o parcialmente insaturado, que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N, S, Si y P (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6, o 1-9 heteroátomos de O, N, S, Si y P si es monocíclico, bicíclico, o tricíclico, respectivamente). Cualquier átomo del anillo puede estar sustituido (por ejemplo, con uno o más sustituyentes). Los grupos heterociclilo pueden contener anillos condensados, que son anillos que comparten uno o más átomos comunes. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, radicales de tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, pirrolina, pirimidina, pirrolidina, indolina, tetrahidropiridina, dihidropirano, tiantreno, pirano, benzopirano, xanteno, fenoxatiina, fenotiazina, furazano, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

Las realizaciones de la presente divulgación incluyen cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautómera, o estereoisómera o mezcla de las mismas, de un compuesto de la divulgación, que posea las propiedades útiles descritas en el presente documento.

En los casos en donde los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácidos o bases no tóxicas estables, puede ser apropiado el uso de los compuestos en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables dentro del ámbito de las realizaciones de la presente divulgación incluyen sales orgánicas de adición de ácido formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable y sales inorgánicas.

Los compuestos específicos de Fórmula I de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a:

7-bromo-8-(2-hidroxipropan-2-il)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxilato de metilo,

7-bromo-8-(ciclopent-1-en-1-il)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxilato de metilo,

7-bromo-8-(1-hidroxiciclohexil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxilato de metilo,

7-bromo-8-(1-metoxiciclohexil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxilato de metilo,

7-bromo-8-(1-metoxiciclohexil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxilato de butilo,

7-bromo-8-(1-metoxiciclohexil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxilato de octilo,

7-bromo-8-(1-metoxiciclohexil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxilato de decilo,

7-bromo-2-oxo-8-(piperidin-1-ilmetil)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxilato de metilo,

7-bromo-8-(morfolinometil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxilato de metilo,

7-bromo-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxilato de metilo, ácido 7-bromo-8-(1-hidroxiciclohexil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxílico,

ácido 7-bromo-8-(1-metoxiciclohexil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxílico,

clorhidrato de ácido 7-bromo-2-oxo-8-(piperidin-1-ilmetil)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxílico, clorhidrato de ácido 7-bromo-2-oxo-8-(morfolin-1-ilmetil)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxílico, clorhidrato de ácido 7-bromo-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxílico, 7-bromo-8-(ciclohex-1-en-1-il)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxilato de octilo, (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimetil-17-((R)-6-metilheptan-2-il)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetrad ecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-il-7-bromo-8-(ciclohex-1-en-1-il)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carb oxilato,

(3S,8S,9S,10R, 13R,14S,17R)-10,13-dimetM-17-((R)-6-metilheptan-2-il)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetrad ecah¡dro-1H-ddopenta[a]fenantren-3-¡l-7-bromo-8-(1-metox¡ddohex¡l)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-car boxilato,

7-bromo-8-(ddohex-1-en-1-¡l)-3-(p¡pend¡na-1-carbon¡l)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromen-2-ona,

7-bromo-8-(ddohex-1-en-1-¡l)-3-(morfol¡na-1-carbon¡l)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromen-2-ona,

7-bromo-8-(ddohex-1-en-1-¡l)-W,A/-b¡s(2-metox¡et¡l)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxaiTÍda, 7-bromo-8-(1-metox¡ddohex¡l)-3-(morfol¡na-4-carbon¡l)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromen-2-ona.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Buscando compuestos ant¡cancerígenos con prop¡edades ant¡metastás¡cas, los presentes ¡nventores han descub¡erto que los der¡vados de 2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno de Fórmula 1 son muy act¡vos frente al desarrollo de metástas¡s de d¡versos tumores en an¡males exper¡mentales. Tamb¡én se ha descub¡erto sorprendentemente que estos compuestos son altamente select¡vos frente a células cancerígenas s¡n c¡totox¡c¡dad s¡gn¡f¡cat¡va frente a células 3T3 normales (f¡broblastos embr¡onar¡os de ratón), ampl¡amente empleadas para la est¡mac¡ón in vitro de DL50. El descubr¡m¡ento de los presentes ¡nventores es ¡nesperado porque se conoce b¡en que la alta tox¡c¡dad y baja select¡v¡dad frente a células cancerígenas con respecto a células normales son hab¡tuales para las moléculas que cont¡enen selen¡o.

H¡stór¡camente, el selen¡o ha atraído un gran ¡nterés como elemento traza esenc¡al. C¡ertas enfermedades pueden controlarse por suplemento de la d¡eta con este elemento. El selen¡o es esenc¡al para el metabol¡smo celular como componente de la glutat¡ón perox¡dasa y otros s¡stemas enz¡mát¡cos. Ex¡sten algunos ¡ntentos para usar suplementos que cont¡enen Se en la prevenc¡ón de c¡ertos cánceres. Desafortunadamente, la act¡v¡dad ant¡cancerígena de los compuestos que cont¡enen selen¡o aún es ¡mpredec¡ble deb¡do a que se basan en d¡versos mecan¡smos que dependen de la forma quím¡ca del selen¡o y las característ¡cas estructurales de los compuestos d¡señados. Incluso en el caso de que estos compuestos sean act¡vos en líneas celulares, ex¡ste una falta de reglas que pred¡gan la tox¡c¡dad basal y select¡v¡dad así como la act¡v¡dad ant¡metastás¡ca in vivo de los nuevos compuestos que cont¡enen Se.

Los presentes ¡nventores han descub¡erto que la act¡v¡dad ant¡metastás¡ca es habitual para una d¡vers¡dad de compuestos con cadena pr¡nc¡pal de 2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno, espec¡almente s¡ están presentes sust¡tuyentes en las pos¡c¡ones 7 y 8 de esta cadena pr¡nc¡pal. Los presentes ¡nventores han descub¡erto que los sust¡tuyentes más aprop¡ados para R2 en pos¡c¡ón 7 de los compuestos de acuerdo con la Fórmula 1 son halógenos, así como para R3 en la pos¡c¡ón 8, los más preferente son los grupos h¡drox¡-alqu¡lo C1-4, 1-h¡drox¡-c¡clo-alqu¡lo C3-6, c¡clo-alquen¡lo C5-7, h¡drox¡-c¡cloalqu¡lo C1.6, alqu¡l C1-4-N-heteroc¡cl¡lo.

Será preferente un resto ác¡do, éster o am¡da en la pos¡c¡ón 3 de los compuestos representados por la Fórmula 1.

Los presentes ¡nventores tamb¡én han descub¡erto que los sust¡tuyentes R1 se podrían selecc¡onar preferentemente entre el grupo de sust¡tuyentes que cons¡ste en OH, grupo Oh¡drocarburo C1-C16, ¡ncluyendo un resto estero¡de (por ejemplo, colesterol), N(alqu¡lo)2, un resto N-heteroc¡cl¡lo.

Como se usa en el presente documento, el térm¡no "h¡drocarburo" se ref¡ere a un grupo alqu¡lo cícl¡co, ram¡f¡cado, o de cadena l¡neal, un grupo alquen¡lo, o un grupo alqu¡n¡lo. Los grupos h¡drocarburo pueden estar s¡n sust¡tu¡r o sust¡tu¡dos con uno o más sust¡tuyentes. S¡ el h¡drocarburo es una estructura ram¡f¡cada que t¡ene sust¡tuyentes en la m¡sma, entonces la sust¡tuc¡ón puede estar en la cadena pr¡nc¡pal del h¡drocarburo o en las ram¡f¡cac¡ones; alternat¡vamente, las sust¡tuc¡ones pueden estar en la cadena pr¡nc¡pal del h¡drocarburo y en las ram¡f¡cac¡ones.

El térm¡no "alqu¡lo" se ref¡ere a una cadena de hidrocarburo l¡neal o ram¡f¡cada, que cont¡ene el número ¡nd¡cado de átomos de carbono. Por ejemplo, alqu¡lo C1-C12 ¡nd¡ca que el grupo alqu¡lo puede tener de 1 a 12 (¡nclus¡ve) átomos de carbono. El térm¡no "alqu¡leno" se ref¡ere a un alqu¡lo d¡valente, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH(CH3)CH2-. Un alqu¡lo o alqu¡leno puede estar opc¡onalmente sust¡tu¡do.

El térm¡no "c¡cloalqu¡lo", como se usa en el presente documento, se ref¡ere a grupos hidrocarburo cícl¡cos, b¡cícl¡cos, tr¡cícl¡cos o pol¡cícl¡cos, no aromát¡cos, saturados o pardalmente ¡nsaturados que t¡enen de 3 a 12 carbonos. Cualqu¡er átomo del an¡llo puede estar sust¡tu¡do (por ejemplo, con uno o más sust¡tuyentes). Los grupos c¡cloalqu¡lo pueden contener an¡llos condensados. Los an¡llos condensados son an¡llos que comparten uno o más átomos de carbono comunes. Algunos ejemplos de grupos c¡cloalqu¡lo ¡ncluyen, pero no se l¡m¡tan a, c¡cloprop¡lo, c¡clobut¡lo, c¡clopent¡lo, c¡clohex¡lo, c¡clohexen¡lo, c¡dohexad¡en¡lo, met¡lc¡clohex¡lo, adamant¡lo, norborn¡lo y norbornen¡lo.

El térm¡no "alquen¡lo" se ref¡ere a una cadena de hidrocarburo l¡neal o ram¡f¡cada que t¡ene uno o más dobles enlaces. Algunos ejemplos de grupos alquen¡lo ¡ncluyen, pero no se l¡m¡tan a, los grupos al¡lo, propen¡lo, 2-buten¡lo, 3-hexen¡lo y 3-octen¡lo. Uno de los carbonos del doble enlace puede estar opc¡onalmente en el punto de un¡ón del sust¡tuyente alquen¡lo. El térm¡no "alquen¡leno" se ref¡ere a un alquen¡lo d¡valente, por ejemplo, -CH=CH-, -CH=CH2CH2- o -CH=C=CH-. Un alquen¡lo o alquen¡leno puede estar opc¡onalmente sust¡tu¡do.

El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene uno o más triples enlaces. Algunos ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propargilo, y 3-hexinilo. Uno de los carbonos del triple enlace puede estar opcionalmente en el punto de unión del sustituyente alquinilo. El término "alquinileno" se refiere a un alquinilo divalente, por ejemplo, -CeC- o -CEC-CH2-. Un alquinilo o alquinileno puede estar opcionalmente sustituido.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere en el presente documento a las formas salinas no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de Fórmula I. Las últimas pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma básica con ácidos apropiados tales como ácidos orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, metanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, 2-hidroxibenzoico, y ácidos similares. Por el contrario, la sal puede convertirse en la base libre por tratamiento con un álcali.

Para uso terapéutico, los compuestos de Fórmula I pueden estar en forma de un solvato.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con las realizaciones de la divulgación pueden prepararse por combinación de los compuestos desvelados con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables empleando técnicas estándares y convencionales. Las composiciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sobrecitos y supositorios. Un vehículo sólido puede ser al menos una sustancia que también pueda funcionar como diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante, agente disgregante de comprimidos, y agente de encapsulación. Algunos vehículos sólidos inertes incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar soluciones de los compuestos desvelados en el presente documento disueltos en agua y sistemas agua-propilenglicol, que contienen opcionalmente agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, y/o agentes espesantes convencionales adecuados.

En una realización, puede proporcionarse una composición farmacéutica empleando técnicas convencionales en forma de dosificación unitaria que contiene cantidades eficaces y apropiadas de uno o más componentes activos. En realizaciones, la cantidad de componente (compuesto) activo en una composición farmacéutica y una forma de dosificación unitaria de la misma puede variarse o ajustarse ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. En una realización, la cantidad de componente activo puede variar de un 0,5 % a un 90 % en peso de la composición.

En realizaciones, en el uso terapéutico para tratar, mejorar, prevenir, o combatir cáncer en animales, los compuestos o las composiciones farmacéuticas de los mismos pueden administrarse por vía oral, parenteral, tópica y/o por inhalación con una dosificación que obtenga y mantenga una concentración o nivel en sangre de compuesto activo en el animal que experimenta el tratamiento que sea terapéuticamente eficaz. En una realización, tal cantidad terapéuticamente eficaz de dosificación de componente activo puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg, más preferentemente de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 50 mg/kg, de peso corporal/día. Se ha de entender que las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad, tipo, estadio, grado, o ubicación del cáncer que se está tratando, y el compuesto particular que se está usando. Además, se ha de entender que la dosificación inicial administrada puede aumentarse más allá del nivel superior indicado anteriormente con el fin de alcanzar rápidamente el nivel en sangre deseado o la dosificación inicial puede ser menor que la óptima y la dosificación diaria puede aumentarse progresivamente durante el curso del tratamiento dependiendo de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria también puede dividirse en múltiples dosis para su administración, por ejemplo, de dos a cuatro veces al día.

El Esquema 1 describe la preparación de compuestos de Fórmula I de la presente invención. Todos los compuestos finales de la presente invención pueden prepararse mediante procedimientos descritos en estos gráficos o mediante procedimientos análogos a los mismos, procedimientos que conocerá bien el experto habitual en Química Orgánica. Todas las variables usadas en el esquema son como se definen a continuación o como en las reivindicaciones. Procedimiento general para la preparación de compuestos de Fórmula 1 (Esquema 1)

Se obtuvo éster de metilo del ácido 7-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxílico (2) por reacción de 2,4-dihidroxibenzaldehído y malonato de dimetilo en metanol con unas gotas de piperidina. La reacción se llevó a cabo a 60 °C en 48 h. El producto 2 deseado se aisló con buen rendimiento por filtración. Se sintetizaron los ésteres de butilo, octilo y decilo 3 por tratamiento de 2 con clorotrimetilsilano en el alcohol apropiado (butanol, octanol, o decanol) como disolvente seguido de calentamiento prolongado a 130 °C durante 4-5 días. Después de un periodo de refrigeración, el disolvente se evaporó y los precipitados se lavaron con éter de petróleo, se filtraron, y se secaron para dar los ésteres 3 puros.

La síntesis de ésteres del ácido 2-oxo-7-trifluorometanosulfoniloxi-2H-cromeno-3-carboxílico (4) se llevó a cabo con buenos rendimientos mediante la reacción de 2 y 3 con anhídrido trifluorometanosulfónico en diclorometano seco con exceso de trietilamina a 0 °C. La mezcla se agitó durante 3 horas a ta y a continuación se enfrió de nuevo a 0 °C. Se añadió agua en hielo y la mezcla se trató con HCl 1 N hasta pH 2-3. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró a través de SiO2 y se evaporó hasta sequedad para dar un sólido cristalino.

Para la introducción del triple enlace en la posición 7 se utilizó el protocolo Sonogashira modificado. Los 7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilatos (II) se prepararon por reacción de 4 con acetilenos terminales en presencia de una cantidad catalítica de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y/o acetato de paladio, y yoduro de cobre en DMF seca/trietilamina a 20 °C o temperatura ligeramente elevada (hasta 40 °C) en atmósfera de Ar. Después de la compleción de la reacción, se añadieron acetato de etilo y unas gotas de amoniaco (ac.) seguido de filtración a través de un lecho de gel de sílice. A continuación la solución orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó. Después de la evaporación del disolvente, los productos II deseados se aislaron por cromatografía flash (cromatografía instantánea a presión media) sobre gel de sílice.

Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que el tratamiento de los etinil cromenos II con bromuro de selenio(IV) preparado in situ conduce a la formación de selenofeno[3,2-h]cromenos (I-1-I-10). La reacción se llevó a cabo por disolución de dióxido de selenio en ácido bromhídrico concentrado seguido de la adición del etinil cromeno II en dioxano; la mezcla se agitó a ta durante 24-48 horas. Después del consumo del sustrato II, la mezcla de reacción se hizo alcalina con Na2CO3 acuoso hasta pH 8-9 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó, se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice. Los ácidos carboxílicos (I-11-I-15) apropiados se prepararon por hidrólisis simple de los ésteres con un exceso de hidróxido sódico en metanol-agua. Por lo general, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 5 días y a continuación se acidificó con HCl 2 N hasta pH = 2-3. El precipitado formado se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo frío y se secó. Los ésteres I-16-I-18, que contienen sustituyentes lipófilos (por ejemplo, restos octilo o colesterol) se prepararon en 2 etapas por tratamiento de los ácidos carboxílicos I-11-I-15 con un exceso de cloruro de ácido oxálico en diclorometano. El disolvente se evaporó después de 24 h de agitación y el producto en bruto se disolvió en CH2Ch seco. Mientras tanto, en otro matraz se disolvieron el alcohol correspondiente y 0,5 Eq de dimetilaminopiridina en CH2Ch seco y un exceso de trietilamina. Este matraz se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota solución de cloruro de ácido selenofeno[3,2-h]cromeno-3-carboxílico. Después de 24 h de agitación a temperatura ambiente, se aislaron con éxito los ésteres I-16-I-18 por cromatografía flash sobre gel de sílice. Las amidas I-19-I-22 se prepararon de una forma similar usando un exceso de aminas secundarias en lugar de alcoholes.

Esquema 1. Procedimiento general para preparar compuestos de Fórmula I.

Condiciones de reacción:

a: malonato de dimetilo, metanol, piperidina, 48 h, 60 °C;

b: clorotrimetilsilano, alcohol, 4-5 días, 130 °C;

c: anhídrido trifluorometanosulfónico, trietilamina, diclorometano, 0 °C;

d: acetileno terminal, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y/o acetato de paladio, yoduro de cobre, DMF/trietilamina, ta o 40 °C, Ar;

e: óxido de selenio (IV), ácido bromhídrico conc., dioxano, ta;

f: hidróxido sódico, metanol/agua, ta;

g: cloruro de oxalilo, alcohol, trietilamina, diclorometano, 0 °C;

h: cloruro de oxalilo, amina, diclorometano, 0 °C.

Ejemplos

En los siguientes ejemplos se describe la preparación de los compuestos desvelados de la presente invención, que se pretende que sea una ilustración y no una limitación del ámbito de la invención.

En lo sucesivo en el presente documento, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DMAC" se define como N,N-dimetilacetamida, "NMP" se define como N-metilpirrolidona, "DMSO" como dimetilsulfóxido, "HCl" como ácido clorhídrico, "NH3 ac." como solución acuosa de amoniaco, "MeCN" como acetonitrilo, "DIEA" como diisopropiletilamina, "EtOAc" como acetato de etilo, "ta" como temperatura ambiente.

Compuesto intermedio 2

Síntesis de éster de metilo del ácido 7-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxílico (2). A la solución de 2,4-dihidroxibenzaldehído (10 g, 0,072 mol) y malonato de dimetilo (14 g, 0,108 mol) en 50 ml de metanol seco se añadieron 6 gotas de piperidina. La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a 60 °C. A continuación, se enfrió a 0 °C y los precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con metanol enfriado en hielo y se secaron. Rendimiento, 90 %. RMN ¹H: 3,79 (s, 3H), 4,08 (s a, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,68 (s, 1H).

Compuestos intermedios 3

Síntesis de ésteres del ácido 7-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxílico (3). Se suspendió 7-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilato de metilo (3 g, 13,63 mmol) en el alcohol apropiado (15 ml), y a continuación se añadieron 5 ml de SiMeaCl. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante 4-5 días. Después de un periodo de refrigeración, el disolvente se evaporó y los precipitados se lavaron con éter de petróleo, se filtraron y se concentraron para dar el éster puro.

Éster de butilo del ácido 7-hidrox¡-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxílico (3a).

Rendimiento, 64 %. RMN 1H: 0,92 (t, 3H), 1,35-1,47 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 6,72-6,73 (m, 1H), 6,82-6,86 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).

Éster de octilo del ácido 7-h¡drox¡-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxíl¡co (3b).

Rendimiento, 68 %. RMN 1H: 0,87 (t, 3H), 1,26-1,42 (m, 8H), 1,71-1,78 (m, 2H), 4,31 (t, 2H), 6 ,86-6,88 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 8,48 (s, 1H).

Éster de decilo del ácido 7-h¡drox¡-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxíl¡co (3c).

Rendimiento, 63 %. RMN 1H: 0,88 (t, 3H), 1,23-1,38 (m, 14H), 1,61-1,70 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 6,73 (s a, 1H), 6,84 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).

Compuestos intermedios 4

Síntesis de ésteres del ácido 2-oxo-7-tr¡fluorometanosulfon¡lox¡-2H-cromeno-3-carboxíl¡co (4). Método presentado para la preparación de éster de metilo del ácido 2-oxo-7-t^fluorometanosulfon¡lox¡-2H-cromeno-3-carboxíl¡co (4a). Se añadió gota a gota anhídrido triclorometanosulfónico (5,64 g, 20 mmol) a la solución de éster de metilo del ácido 7-h¡drox¡-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxíl¡co 2 (4 g, 18,2 mmol) y trietilamina (7,34 g, 72,7 mmol) en diclorometano seco a 0 °C. La mezcla se agitó durante 3 horas (control por TLC) y se enfrió a 0 °C. Se añadió agua en hielo y la mezcla se trató con HCl 1 N hasta pH 2-3. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró a través de SO 2 y se evaporó hasta sequedad para dar un sólido cristalino. Rendimiento: 63 %; p.f. 156-158 °C. GC-MS: 352 (M+). Rm N 1H (CDCla/HMDS) 8 ppm: 3,97 (s, 3H, OCH3), 7,28 (dd, 1H), 2,31 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,55 (s, 1H). RMN 13C (CDCla) 8 ppm: 53,2, 110,4, 117,0, 117,7, 118,3, 119,0, 120,2, 131,2, 147,5, 152,5, 155,3, 155,7, 163,1.

Éster de butilo del ácido 2-oxo-7-t^fluorometanosulfon¡lox¡-2H-cromeno-3-carboxíl¡co (4b).

Rendimiento: 44 %; p.f. 122-123 °C. RMN 1H: 0,97 (t, 3H, J = 6,9 Hz, CH3), 1,42-1,52 (m, 2H, CH2), 1,72-1,79 (m, 2H, CH2), 4,36 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH2), 7,25-7,30 (m, 2H, 6-CH, 8-CH), 7,72 (d, 1H, J = 8,6 Hz, 5-CH), 8,49 (s, 1H, 4-CH). RMN 13C: 13,7, 19,1, 30,5, 66,2, 110,4, 117,0, 117,7, 118,1, 119,5, 131,1, 146,8, 152,4, 155,2, 155,7, 162,6.

Éster de octilo del ácido 2-oxo-7-t^fluorometanosulfon¡lox¡-2H-cromeno-3-carboxíl¡co (4c).

Rendimiento: 96 %. RMN 1H: 0,87 (t, 3H), 1,26-1,36 (m, 8H), 1,38-1,46 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,49 (s, 1H). RMN 13C: 14,1,22,6, 25,8, 29,1,29,2, 31,7, 66,5, 110,4, 117,0, 117,7, 118,1, 119,5, 120,2, 131,1, 146,8, 152,4, 155,2, 155,7, 162,5.

Éster de decilo del ácido 2-oxo-7-t^fluorometanosulfon¡lox¡-2H-cromeno-3-carboxíl¡co (4d).

Rendimiento: 46 %; p.f. 96-98 °C. RMN 1H: 0,87 (t, 3H), 1,27-1,47 (m, 14H), 1,73-1,81 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,49 (s, 1H). RMN 13C: 14,0, 22,6, 25,8, 28,5, 29,1, 29,2, 29,4, 29,5, 31,8, 66,4, 110,3, 117,0, 117.7, 118,1, 119,5, 120,2, 131,1, 146,8, 152,3, 155,2, 155,6, 162,5.

Compuestos intermedios II

Síntesis de 7-(3-h¡drox¡-3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-2-oxo-2H-cromeno-3-carbox¡latos (II). Método presentado para la preparación de 7-(3-h¡drox¡-3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-2-oxo-2H-cromeno-3-carbox¡lato de metilo (IIa). La solución de éster de metilo del ácido 2-oxo-7-t^fluorometanosulfon¡lox¡-2H-cromeno-3-carboxíl¡co (0,97 g, 2,76 mmol) y trietilamina (0,837 g, 8,28 mmol) en DMF seca (5 ml) se añadió gota a gota en atmósfera de Ar a la mezcla de tetraquis^rifenilfosfina^aladio^) (0,319 g, 0,276 mmol) y yoduro de cobre (0,10 g, 0,552 mmol) en DMF seca (5 ml). A continuación se añadió 2-metilbut-3-in-2-ol (0,46 g, 5,52 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de la compleción de la reacción, se añadieron acetato de etilo (150 ml) y unas gotas de amoniaco (ac.) seguido de filtración a través de un lecho de gel de sílice. A continuación la solución orgánica se lavó con solución salina saturada (5 x 50 ml), y se secó sobre MgSO4. Después de la evaporación del disolvente, el producto IIa deseado se aisló por cromatografía flash (gel de sílice, hexano/acetato de etilo como eluyente). Rendimiento: 65 %, p.f. 168-170 °C. GC-MS: 286 (M+). RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 1,64 (s, 6H), 2,14 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 7,33 (dd, 1H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,51 (s, 1H). RMN 13C (CDCh) 8 ppm: 31,2, 53,0, 65,6, 80.7, 99,1, 117,5, 117,9, 119,4, 128,0, 129,2, 148,3, 154,8, 156,4, 163,6.

7-/(1-H¡drox¡c¡clopent¡l)et¡n¡l/-2-oxo-2H-cromeno-3-carbox¡lato de metilo (IIb).

Rendimiento: 60 %, p.f. 176-177 °C. RMN 1H: 1,77-1,92 (m, 4H), 2,04-2,07 (m, 4H), 2,09 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,51 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,50 (s, 1H). RMN 13C: 23,5, 42,4, 52,9, 74,7, 81,6, 98,5, 117,4, 117,7, 119,3, 128,0, 129,2, 129,4, 148,3, 154,8, 156,3, 163,5. 7-/(1-H¡drox¡c¡clohex¡l)et¡n¡l/-2-oxo-2H-cromeno-3-carbox¡lato de metilo (IIc) Rendimiento: 66 %. p.f. 178-180 °C. GC-MS: 326 (M+). RMN ¹H (CDCI3/HMDS) 5 ppm: 1,23-1,32 (m, 1H), 1,56-1,78 (m, 7H), 2,00-2,04 (m, 1H), 2,18 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,51 (s, 1H). RMN ¹³C (CDCI3) 5 ppm: 23,2, 25,1, 39,7, 52,9, 69,1, 82,8, 98,4, 117,5, 117,8, 119,4, 128,1, 129,3, 148,3, 154,9, 156,3, 163,6.

7-/(1-Metox¡c¡dohex¡l)etiml/-2-oxo-2H-cromeno-3-carbox¡lato de metilo (IId).

Rendimiento: 57 %, espuma. RMN ¹H: 1,30-1,31 (m, 1H), 1,52-1,60 (m, 3H), 1,61-1,74 (m, 4H), 1,96-2,00 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 8,51 (s, 1H). RMN ¹³C: 22,7, 25,3, 36,5, 50,9, 52,9, 74,3, 84,5, 96,2, 117,4, 117,8, 119,5, 128,1, 129,2, 129,4, 148,3, 154,9, 156,3, 163,5.

7-/(1-H¡drox¡ddohex¡l)et¡n¡l/-2-oxo-2H-cromeno-3-carbox¡lato de butilo (lie). Rendimiento: 61 %, espuma. RMN ¹H: 0,97 (t, 3H), 1,28-1,36 (m, 1H), 1,42-1,52 (m, 2H), 1,52-1,69 (m, 4H), 1,69-1,79 (m, 5H), 1,99-2,04 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 8,45 (s, 1H). RMN ¹³C: 13,7, 19,1, 23,2, 25,1, 30,6, 39,8, 65,9, 69,1, 82,9, 98,2, 117,6, 118,4, 119,4, 128,0, 129,13, 129,18, 147,6, 154,8, 156,3, 163,0.

7-/(1-H¡drox¡ddohex¡l)et¡n¡l/-2-oxo-2H-cromeno-3-carbox¡lato de octilo (iif). Rendimiento: 59 %, espuma. RMN ¹H: 0,86 (t, 3H), 1,26-1,35 (m, 9H), 1,38-1,46 (m, 2H, CH2), 1,55-1,80 (m, 9H), 1,99-2,00 (m, 2H), 2,13 (s, 1H), 4,33 (t, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 8,45 (s, 1H). RMN ¹³C: 14,1, 22,6, 25,1, 25,9, 28,5, 29,1, 29,2, 31,7, 39,7, 66,2, 69,1, 82.8, 98,2, 117,5, 118,4, 119,4, 128,0, 129,1, 129,2, 147,6, 154,8, 156,3, 163,0.

7-/(1-H¡drox¡ddohex¡l)et¡n¡l/-2-oxo-2H-cromeno-3-carbox¡lato de decilo (iig). Rendimiento: 83 %, espuma. RMN ¹H: 0,87 (t, 3H), 1,26-1,45 (m, 14H), 1,56-1,80 (m, 9H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,06 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 8,45 (s, 1H). RMN ¹³C: 14,1, 22,6, 23,2, 25,1, 25,9, 28,5, 29,2, 29,3, 29,4, 29,5, 31,8, 39,7, 66,2, 69,1, 82.8, 98,2, 117,5, 118,3, 119,4, 128,0, 129,1, 129,2, 135,0, 147,6, 154,8, 156,3, 163,0.

2-Oxo-7-/3-(p¡pe^d¡n-1-¡l)prop-1-¡n-1-¡l/-2H-cromeno-3-carbox¡lato de metilo (iih). La mezcla de tetraquis^rifenilfosfina^aladio (0) (98,5 mg, 0,085 mmol), acetato de paladio (12,7 mg, 0,114 mmol), yoduro de cobre (21,6 mg, 0,114 mmol) en DMF seca se agitó en atmósfera de Ar a 40 °C durante 20 min. Se añadieron posteriormente la solución de éster de metilo del ácido 2-oxo-7-tr¡fluorometanosulfon¡lox¡-2H-cromeno-3-carboxíl¡co (500 mg, 1,42 mmol) y trietilamina (0,43 g, 4,26 mmol) en DMF seca y la correspondiente propargilamina (1,99 mmol). La síntesis se realizó a 40 °C durante 3 horas (control por TLC). La mezcla de reacción se enfrió a t.a., y se añadió EtOAc. La mezcla se lavó con agua y solución salina saturada y se filtró a través de un lecho gel de sílice. La fase orgánica se separó, se trató con HCl 1 N y se extrajo con agua. La fase acuosa se lavó con Et2O, se diluyó con EtOAc y se procesó con solución de Na2CO3 sat. hasta pH 8-9. La fase orgánica separada se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta sequedad para dar el producto puro. Rendimiento: 54 %. p.f. 148-149 °C. MS (EI) m/z: 326 [M 1]+. RMN ¹H (CDCh) 5 ppm: 1,41-1,48 (m, 2H), 1,61-1,66 (m, 4H), 2,52-2,59 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,50 (s, 1H). RMN ¹³C (CDCh) 5 ppm: 23,8, 25,9, 48,5, 52,9, 53,6, 83,6, 91,3, 117,3, 117,6, 119,46, 128,1, 129,2, 129,8, 148,3, 154,9, 156,4, 163,5.

2-Oxo-7-/3-(p¡per¡d¡n-1-¡l)prop-1-¡n-1-¡l/-2H-cromeno-3-carbox¡lato de metilo (IIi)

Rendimiento: 60 %. P.f. 146-148 °C. MS (EI) m/z: 328 [M 1]+. RMN ¹H (CDCh) 5 ppm: 2,65 (t, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,78 (t, 4H), 3,96 (s, 3H), 7,34 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,52 (s, 1H, 8-CH). RMN ¹³C (CDCh) 5 ppm: 48,1, 52,5, 53,0, 66,8, 84,2, 90,0, 117,6, 117,9, 119,5, 128,2, 129,30, 148,3, 154,9, 156,3, 163,6.

7-/3-(4-Met¡lp¡peraz¡n-1-¡l/prop-1-¡n-1-¡l)-2-oxo-2H-cromeno-3-carbox¡lato de metilo (iij). Rendimiento: 43 %. P.f.

149-150 °C. MS (EI) m/z: 341 [M 1]+. RMN ¹H (CDCh) 5 ppm: 2,28 (s, 3H), 2,40-2,56 (m, 4H), 2,62-2,72 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,49 (s, 1H). RMN ¹³C (CDCh) 5 ppm: 45,9, 47,6, 52,0, 52,9, 54.9, 84,0, 90,4, 117,4, 117,7, 119,4, 128,1, 129,2, 148,3, 154,8, 156,3, 163,5.

Método general para la preparación de selenofeno[3,2-h]cromenos (I).

A la solución de dióxido de selenio (0,22 g, 2,0 mmol) en HBr (2 ml), se añadió etinil cromeno II (1,0 mmol) en dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24-48 horas. Después del consumo del sustrato II (LC-MS), la mezcla de reacción se basificó con Na2CO3 acuoso hasta pH 8-9 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice usando la mezcla cloruro de metileno/acetato de etilo como eluyente.

Ejemplo 1.

7-Bromo-8-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-h]cromeno-3-carbox¡lato de metilo (1-1).

Rendimiento: 63 %; p.f. > 200 °C. MS (EI) m/z: 445 [M 1]+. RMN ¹H (CDCI3/HMDS) 5 ppm: 1,88 (s, 6H), 3,99 (s, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,81 (s, 1H). RMN ¹³C (CDCI3) 5 ppm: 28,7, 53,2, 75,1, 113,3, 115,4, 121,1, 122,2, 124,6, 126,1, 151,1, 162,1.

Ejemplo 2.

7-Bromo-8-(ddopent-1-en-1-il)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxilato de metilo (1-2).

Rendimiento: 36 %, p.f. = 176-177 °C. RMN 1H: 2,03-2,11 (m, 2H), 2,57-2,63 (m, 2H), 2,93-2,99 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,69-6,72 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,65 (s, 1H). RMN 13C: 23,4, 33,9, 36,9, 52,9, 105,9, 113,5, 116,2, 121,9, 124,3, 126,1, 136,5, 137,0, 144,8, 146,9, 149,7, 152,2, 156,2, 163,7.

Ejemplo 3.

7-Bromo-8-(1-l^¡drox¡ddol^ex¡l)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carbox¡lato de metilo (1-3)

Rendimiento: 66 %. P.f. = 260-265 °C. MS (EI) m/z: 485 [M 1]+. RMN 1H (CDCla) 5 ppm: 1,37-1,46 (m, 1H), 1,69-1,88 (m, 7H), 2,52-2,61 (m, 2H), 2,74 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,68 (s, 1H). RMN 13C (CDCla) 5 ppm: 21,6, 24,7, 34,9, 52,9, 75,9, 101,6, 113,1, 116,2, 121,6, 124,7, 125,8, 147,8, 149,9, 152,6, 156,4, 162,6, 163,8. Ejemplo 4.

7-Bromo-8-(1-metox¡ddol^ex¡l)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carbox¡lato de metilo (1-4)

Rendimiento: 45 %, p.f. = 166-167 °C. RMN 1H: 1,29-1,39 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 5H), 1,99-2,01 (m, 2H), 2,29-2,33 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,68 (s, 1H). RMN 13C: 21,7, 25,1, 34,7, 51,0, 52,9, 79,6, 104,6, 113,4, 116,4, 122,0, 124,8, 125,9, 147,3, 149,8, 152,4, 156,2, 157,9, 163,7. ESI-MS m/z: 498 [M].

Ejemplo 5.

7-Bromo-8-(1-metox¡c¡dohex¡l)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxilato de butilo (1-5)

Rendimiento: 61 %, p.f. = 202-204 °C. RMN 1H: 0,99 (t, 3H), 1,44-1,54 (m, 2H), 1,69-1,81 (m, 7H), 1,84-1,88 (m, 2H), 2,52-2,59 (m, 2H), 4,36 (t, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,61 (s, 1H). RMN 13C: 13,7, 19,2, 21,6, 24,8, 30,6, 34,9, 65,8, 75,9, 101,5, 113,1, 116,7, 121,5, 124,6, 125,8, 147,7, 149,2, 152,5, 156,3, 162,5, 163,2. ESI-MS m/z: 541 [M]. Ejemplo 6.

7-Bromo-8-(1-metox¡ddol^ex¡l)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carbox¡lato de octilo (1-6)

Rendimiento: 33 %, p.f. = 189-190 °C. RMN 1H: 0,88 (t, 3H), 1,27-1,48 (m, 11H), 1,68-1,82 (m, 7H), 1,82-1,88 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,61 (s, 1H). RMN 13C: 14,1, 21,6, 22,6, 24,8, 25,9, 28,6, 29,1, 29,2, 31,8, 34,9, 66,1, 75,9, 101,5, 113,1, 116,7, 121,5, 124,6, 125,7, 147,7, 149,3, 152,4, 156,4, 162,6, 163,2. ESI-MS m/z: 582 [M].

Ejemplo 7.

7-Bromo-8-(1-metox¡ddol^ex¡l)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carbox¡lato de decilo (1-7)

Rendimiento: 28 %, p.f. = 175-176 °C. RMN 1H: 0,86-0,90 (m, 1H), 0,87 (t, 3H), 1,25-1,37 (m, 14H), 1,41-1,47 (m, 2H), 1,69-1,81 (m, 7H), 1,84-1,88 (m, 2H), 2,52-2,60 (m, 2H), 286 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,61 (s, 1H). RMN 13C: 14,1,21,6, 22,7, 24,8, 25,7, 25,9, 28,6, 29,3, 29,4, 29,5, 31,9, 32,8, 34,9, 63,1,66,1, 75,9, 101,5, 113,1, 116,7, 121,5, 124,6, 125,8, 147,7, 149,3, 152,5, 156,4, 162,5, 163,2. ESI-MS m/z: 611 [M 1].

Ejemplo 8.

7-Bromo-2-oxo-8-(p¡perid¡n-1-¡lmet¡l)-2H-selenofeno[3,2-h]cromeno-3-carbox¡lato de metilo (1-8)

Rendimiento: 65 %, p.f. = 125-130 °C. MS (EI) m/z: 484 [M 1]+. RMN 1H (CDCh/HMDS) 8 ppm: 1,45-1,52 (m, 2H), 1,61-1,66 (m, 4H), 2,59-2,63 (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,68 (s, 1H). RMN 13C (CDCla) 8 ppm: 23,9, 26,1, 52,8, 55,3, 59,5, 104,8, 112,9, 116,0, 120,8, 125,8, 146,7, 149,9, 152,7, 155,2, 156,3, 163,8. Ejemplo 9.

7-Bromo-8-(morfolinomet¡l)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-h]cromeno-3-carboxilato de metilo (1-9)

Rendimiento: 48 %. P.f. = 150-155 °C. MS (EI) m/z: 486 [M 1]+. RMN 1H (CDCla/HMDS) 8 ppm: 2,70 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 3,86 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H). RMN 13C (CDCh) 8 ppm: 52,9, 54,1, 59,3, 67,0, 106,0, 113,2, 116,4, 121,1, 125,6, 126,0, 146,5, 149,9, 152,4, 152,7, 156,2, 163,7.

Ejemplo 10.

7-Bromo-8-((4-metilp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-h]cromeno-3-carbox¡lato de metilo (I-10).

Rendimiento: 34 %, p.f. = 115-118 °C (descomp.). MS (EI) m/z: 499 [M 1]+. RMN 1H (CDCh/HMDS) 8 ppm: 2,34 (s, 3H), 2,44-2,60 (m, 4H), 2,64-2,80 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,68 (s, 1H). RMN 13C (CDCls) 8 ppm: 45,8, 52,8, 53,5, 55,0, 58,7, 105,4, 113,0, 116,1, 120,8, 125,5, 125,8, 146,5, 149,8, 152,6, 153,6, 156,1, 163,6.

Método general para hidrólisis

Se añadió hidróxido sódico (276 mg, 6,9 mmol) en forma de una solución acuosa saturada a la solución de cromeno (335 mg, 0,69 mmol) en 50 ml de metanol. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 5 días (control por TLC) y a continuación se acidificó con HCl 2 N hasta pH = 2-3. El precipitado formado se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo frío y se secó.

Ejemplo 11.

Ácido 7-bromo-8-(1-hidrox¡c¡clohex¡l)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-h]cromeno-3-carboxíl¡co (I-11).

Rendimiento: 98 %. P.f. > 200 °C. RMN 1H: 1,21-1,29 (m, 1H), 1,61-1,74 (m, 7H), 2,39-2,43 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,87 (s, 1H). ESI-MS m/z: 471 [M 1].

Ejemplo 12.

Ácido 7-bromo-8-(1-metoxicidohexil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxílico (1-12)

Rendimiento: 75 %, p.f. > 200 °C. RMN 1H: 1,30-1,41 (m, 1H), 1,67-1,81 (m, 5H), 2,05-2,12 (m, 2H), 2,28-2,32 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 9,04 (s, 1H). RMN 13C: 21,7, 25,1, 34,7, 51,0, 52,9, 79,6, 104,6, 113,4, 116,4, 122,0, 124,8, 125,9, 147,3, 149,8, 152,4, 156,2, 157,9, 163,7. ESI-MS m/z: 485 [M 1].

Ejemplo 13.

Clorhidrato de ácido 7-bromo-2-oxo-8-(piperidin-1-ilmetil)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxílico (1-13)

Rendimiento: 99 %, p.f. = 237-240 °C. RMN 1H: 1,51-1,55 (m, 2H), 1,75-1,81 (m, 4H), 2,96-3,13 (m, 4H), 4,53 (s a, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,88 (s, 1H). ESI-MS m/z: 470 [M 1].

Ejemplo 14.

Clorhidrato de ácido 7-bromo-2-oxo-8-(morfolin-1-ilmetil)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxílico (1-14) Rendimiento: 90 %, p.f. > 200 °C. RMN 1H: 3,03-3,38 (m, 4H), 3,82-3,98 (m, 4H), 4,72 (s a, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,88 (s, 1H). ESI-MS m/z: 472 [M 1].

Ejemplo 15.

Clorhidrato de ácido 7-bromo-8-/(4-metilpiperazin-1-il/metil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-h]cromeno-3-carboxílico (1-15)

Rendimiento: 88 %, p.f. > 200 °C. RMN 1H: 2,66-2,79 (m, 4H), 2,78 (s a, 3H), 3,08-3,15 (m, 4H), 4,03 (s, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,89 (s, 1H). ESI-MS m/z: 485 [M 1].

Método general para síntesis de amidas y ésteres a partir de ácido selenofeno[3,2-h]cromeno-3-carboxílico. Se suspendió ácido 7-bromo-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-h]cromeno-3-carboxílico (0,21 mmol) en CH2Ch seco (20 ml) y se añadió gota a gota un exceso de cloruro de oxalilo (0,17 ml, 2 mmol). El disolvente se evaporó después de 24 h de agitación y el producto en bruto se disolvió en CH2Ch seco (20 ml). Mientras tanto, en otro matraz se disolvieron amina secundaria (10 Eq) o alcohol (0,61 mmol) y 0,5 Eq de DMAP (0,1 mmol, 13 mg) en CH2Ch seco (10 ml). En el caso del alcohol, se añadió un exceso de Et3N (0,5 ml) a la mezcla. Este matraz se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota solución de cloruro de ácido selenofeno[3,2-h]cromeno-3-carboxílico. Después de 24 h de agitación a temperatura ambiente, se aislaron amidas o ésteres por cromatografía flash sobre gel de sílice.

Ejemplo 16.

7-Bromo-8-(ciclohex-1-en-1-il)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-h]cromeno-3-carbox¡lato de octilo (1-16)

Rendimiento: 31 %, p.f. = 145-147 °C. RMN 1H: 0,88 (t, 3H), 1,24-1,48 (m, 10H), 1,68-1,84 (m, 6H), 2,24-2,29 (m, 2H), 2,48-2,53 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,32-6,35 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,60 (s, 1H). RMN 13C: 14,2, 21,5, 22,6, 22,7, 25,8, 25,9, 28,6, 29,1,29,2, 29,9, 31,8, 66,1, 105,2, 113,4, 116,7, 121,9, 124,7, 126,0, 132,2, 133,5, 146,3, 149,1, 151,0, 152,2, 156,2, 163,1.

Ejemplo 17.

(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-Dimet¡l-17-((R)-6-met¡lheptan-2-il)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradec ahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-il-7-bromo-8-(ciclohex-1-en-1-il)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-h]cromeno-3-carboxilat o (I-17)

Rendimiento: 26 %, P.f. > 200 °C. RMN 1H: 0,67 (s, 3H), 0,85 (dd, 6H), 0,90 (d, 3H), 0,94-1,57 (m, 20H), 1,67-2,02 (m, 13H), 2,33-2,37 (m, 2H), 2,46-2,51 (m, 4H), 4,81-4,90 (m, 1H, CH), 5,39-5,41 (m, 1H), 6,30-6,33 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,57 (s, 1H). RMN 13C: 11,8, 18,7, 19,3, 21,0, 21,5, 22,5, 22,7, 22,8, 23,8, 24,3, 25,8, 27,8, 28,0, 28,2, 29,9, 31,8, 31,9, 35,8, 36,2, 36,6, 36,9, 38,0, 39,5, 39,7, 42,3, 49,9, 56,1, 56,6, 75,7, 105,2, 113,4, 116,9, 121,9, 122,9, 124,7, 125,9, 132,3, 133,5, 139,4, 146,2, 148,8, 150,9, 152,2, 156,2, 162,2.

Ejemplo 18.

(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-D¡met¡l-17-((R)-6-metilheptan-2-¡l)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradec ah¡dro-1H-ddopenta[a]fenantren-3-¡l-7-bromo-8-(1-metox¡ddohex¡l)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carbox¡lat o (I-18)

Rend¡m¡ento: 24 %, P.f. > 200 °C. RMN ¹H: 0,68 (s, 3H), 0,86 (dd, 6H), 0,92 (d, 3H), 0,94-1,04 (m, 3H), 1,06 (s, 3H, CH3), 1,11-1,38 (m, 12H), 1,44-1,59 (m, 6H), 1,67-1,86 (m, 7H), 1,91-2,06 (m, 6H), 2,31-2,34 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,84-4,92 (m, 1H), 5,41-5,43 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,60 (s, 1H). RMN ¹³C: 11,8, 18,7, 19.3, 21,0, 21,6, 22,5, 22,8, 23,8, 24,3, 25,1, 27,7, 28,0, 28,2, 31,8, 31,9, 34,7, 35,8, 36,1, 36,6, 36,9, 38,0, 39,5, 39,7, 42.3, 49,9, 51,0, 56,1, 56,6, 75,7, 79,5, 104,6, 113,4, 117,2, 121,9, 122,9, 124,8, 125,8, 139,4, 147,1, 148,8, 152,2, 156,2, 157,5, 162,2.

Ejemplo 19.

7-Bromo-8-(ddohex-1-en-1-¡l)-3-(p¡pend¡na-1-carboml)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromen-2-ona (1-19)

Rend¡m¡ento: 29 %, espuma. RMN 1H: 1,62-1,74 (m, 8H), 1,78-1,84 (m, 2H), 2,24-2,28 (m, 2H), 2,48-2,53 (m, 2H), 3,34-3,37 (m, 2H), 3,70-3,74 (m, 2H), 6,30-6,33 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,97 (s, 1H). RMN 13C: 21,5, 22,7, 24,4, 25,4, 25,8, 26,2, 29,9, 43,1, 48,4, 105,1, 114,0, 121,9, 124,5, 124,8, 125,2, 132,2, 133,3, 143,1, 144,9, 149,5, 150,9, 157,5, 163,2.

Ejemplo 20.

7-Bromo-8-(ddohex-1-en-1-¡l)-3-(morfolina-1-carbon¡l)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromen-2-ona (1-20)

Rendimiento: 34 %, p.f. = 195-196 °C. RMN 1H: 1,69-1,75 (m, 2H), 1,79-1,85 (m, 2H), 2,24-2,30 (m, 2H), 2,49-2,54 (m, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,80-3,82 (m, 4H), 6,32-6,35 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,07 (s, 1H). RMN 13C: 21,5, 22,7, 25,8, 29,9, 42,7, 47,7, 66,7, 105,1, 113,9, 122,1, 123,3, 124,8, 125,3, 132,2, 133,4, 144,7, 145,4, 149,9, 151,1, 157,5, 163,6.

Ejemplo 21.

7-Bromo-8-(ddohex-1-en-1-¡l)-A/,W-bis(2-metox¡et¡l)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxam¡da (1-21)

Rendimiento: 27 %, espuma. RMN 1H: 1,67-1,83 (m, 4H), 2,22-2,28 (m, 2H), 2,48-2,53 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,49-3,58 (m, 4H), 3,66-3,77 (m, 4H), 6,29-6,33 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,92 (s, 1H). RMN 13C: 21,5, 22,7, 25,8, 29,9, 45,7, 49,8, 58,8, 58,9, 70,3, 70,7, 105,0, 113,9, 121,9, 124,3, 124,8, 125,1, 132,2, 133,2, 143,1, 144,9, 149,3, 150,8, 157,7, 165,6.

Ejemplo 22.

7-Bromo-8-(1-metox¡ddohex¡l)-3-(morfolina-4-carbon¡l)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromen-2-ona (1-22)

Rendimiento: 40 %, espuma. RMN 1H: 1,30-1,39 (m, 1H), 1,64-1,77 (m, 5H), 1,99-2,07 (m, 2H), 2,29-2,32 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,79 (s a, 4H), 7,53 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,06 (s, 1H). RMN 13C: 21,7, 25,1, 34,7, 42,6, 47,7, 51,0, 66,5, 66,6, 79,5, 104,5, 113,8, 122,0, 123,5, 124,8, 125,1, 144,6, 146,2, 151,1, 156,5, 157,4, 163,5. ESI-MS m/z: 554 [M 1]. La citotoxicidad y actividad anticancerígena frente a tumores primarios y metástasis de los compuestos sintetizados de Fórmula 1 se sometió a ensayo en líneas celulares y modelos animales.

1. Actividad antiproliferativa in vitro

La actividad anticancerígena de selenofeno[fr]cromenos se sometió a ensayo in vitro usando un ensayo de citotoxicidad. De ese modo, se cultivaron las líneas celulares tumorales monocapa MDA-MB-435s (melanoma humano), MCF-7 (adenocarcinoma de mama humano positivo a estrógenos), MES-SA (sarcoma de útero humano), HT-1080 (fibrosarcoma humano), A549 (carcinoma de pulmón humano), SHSY5Y (neuroblastoma humano), CCL-8 (sarcoma de ratón), MG-22A (hepatoma de ratón), y HepG2 (carcinoma hepatocelular humano) en medio DMEM estándar (medio de Eagle modificado por Dulbecco) ("Sigma") suplementado con suero bovino fetal al 10 % ("Sigma"). Se pusieron aproximadamente 2-910⁴células/ml (dependiendo de la naturaleza de la línea) en placas de 96 pocillos e inmediatamente después se añadieron los compuestos a los pocillos. Se usaron células sin tratar como control. Las placas se incubaron durante 72 h, a 37 °C, CO2 al 5 %. El número de células supervivientes se determinó usando bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolinio (MTT). Ensayo de MTT: después de la incubación, se retiró el medio de cultivo y se añadieron 200 |jl de medio reciente con HEPES 10 mM a cada pocillo de la placa, y a continuación se añadieron 20 j l de MTT (2 mg/ml en HBSS). Después de la incubación (3 h, 37 °C, CO2 al 5 %), se retiró el medio con MTT y se añadieron 200 j l de DMSO de inmediato a cada muestra. Las muestras se sometieron a ensayo a 540 nm en un fotómetro Anthos HT II.

En paralelo, se determinó la concentración límite pertinente para la mayor dosis tolerada para cada compuesto usando la línea celular NIH 3T3 (fibroblastos embrionarios de ratón) y a continuación se usó la citotoxicidad basal obtenida para predecir las dosis de partida para los valores de DL50 orales agudos in vivo en roedores.

Ensayo de citotoxicidad basal: se llevó a cabo el ensayo de captación de Rojo Neutro (NRU) de acuerdo con el protocolo estándar de Stokes modificado por el estudio de validación de NICEATM-ECVAM. El procedimiento de ensayo de citotoxicidad de NRU se basa en la capacidad de las células viables para incorporar y unir Rojo Neutro, un colorante supravital. Se pusieron células Balb/c 3T3 (fibroblastos embrionarios de ratón albino suizo) (9000 células/pocillo) en placas de 96 pocillos durante 24 h en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía suero bovino fetal al 5 %. A continuación, las células se expusieron a los compuestos de ensayo en un intervalo de ocho concentraciones (1000, 316, 100, 31, 10, 3, 1 jg/m l) durante 24 h. Se usaron células sin tratar como control. Después de 24 h, el medio se retiró de todas las placas. A continuación, se añadieron 250 j l de solución de Rojo Neutro (0,05 mg/ml de NR en DMEM preincubado 24 h a 37 °C y a continuación filtrado antes de su uso a través de un filtro de jeringa de 0,22 jm ). Las placas se incubaron durante 3 h y a continuación las células se lavaron tres veces con PBS. El colorante del interior de las células viables se liberó por extracción con una mezcla de ácido acético, etanol y agua (1:50:49).

La absorbancia del Rojo Neutro se midió usando un espectrofotómetro lector de múltiples placas (TECAN, Infinite M1000) a 540 nm. El porcentaje de células vivas se calculó usando la fórmula: DO (células tratadas)* 100/DO (células de control). Los valores de CI50 se calcularon usando el programa Graph Pad Prism® 3.0.

Estimación de DL50 a partir de los valores de CI50: los datos de los ensayos in vitro se usaron para estimar la dosis de partida para los ensayos de toxicidad sistémica oral aguda en roedores. La dosis de partida in vivo es un valor de DL50 estimado calculado introduciendo el valor de CI50 in vitro en una fórmula de regresión: log DL50 (mM/kg) = 0,439 log CI 50 (mM) 0,621. El valor se recalcula para mg/kg y los compuestos se evalúan de acuerdo con cuatro categorías de toxicidad: categoría 1: DL50 ^ 5 mg/kg (altamente tóxico); categoría 2: 5 < DL50 ^ 50 mg/kg (moderadamente tóxico); categoría 3: 50 < DL50 ^ 300 mg/kg (ligeramente tóxico); categoría 4: 300 < DL50 ^ 2000 mg/kg (prácticamente no tóxico).

Determinación de toxicidad aguda. La toxicidad aguda p.o. (DL50) se estimó mediante el Procedimiento Up-and-Down de acuerdo con la Directriz 425 de Ensayo de OECD [OECD (2001) Directriz para ensayo de compuestos químicos OECD 425, toxicidad oral aguda - Procedimiento Up-and-Down, París, pág. 1-26]. Se observaron diariamente en los animales signos clínicos o mortalidad durante un período de dos semanas después del tratamiento. Los compuestos se disolvieron en DMSO y a continuación en PBS (pH 7,4; concentración final en DMSO < 1 %). La sustancia de ensayo se administró p.o. en una dosis individual a ratones. Se observaron diariamente en los animales signos clínicos o mortalidad durante un período de dos semanas después del tratamiento.

Los resultados de los estudios basados en cultivos celulares se resumen en la Tabla 1.

En general, los compuestos sometidos a ensayo mostraron citotoxicidad media o baja frente a células de tumores malignos. En particular, todos los derivados son poco tóxicos frente a células NIH 3T3 normales de acuerdo con el ensayo de citotoxicidad basal (DL50 > 1252 mg/kg), lo que es muy sorprendente para compuestos que comprenden Se. El derivado I-1 es capaz de suprimir el crecimiento de células SHSY5Y (CI50 = 32 jM ). Además, el hidroxiciclohexil-selenofeno[fr]cromeno I-3 exhibe actividad antiproliferativa moderada (CI50 hasta 19 jM en las líneas celulares de cáncer A549 y SHSY5Y) y simultáneamente es poco tóxico frente a fibroblastos embrionarios de ratón normales NIH 3T3 (la toxicidad basal estimada DL50 es igual a 2712 mg/kg). La hidrólisis del grupo éster (compuesto I-11) condujo a la pérdida completa de citotoxicidad. El morfolinometilselenofeno[fr]cromeno I-9 posee citotoxicidad media aunque, sin embargo, este compuesto es el más tóxico entre los cromenos estudiados frente a las células NIH 3T3 normales. El ácido carboxílico I-14 correspondiente retuvo la citotoxicidad en las líneas celulares de cáncer y una toxicidad basal sustancial (DL50 = 1320 mg/kg). Los selenofeno[fr]cromenos N-metilpiperazinometil sustituidos I-10 y I-15 son poco tóxicos frente a las líneas celulares de cáncer, lo que demostró una mayor aportación de las características estructurales a la actividad citotóxica de los compuestos sometidos a ensayo que la presencia de la cadena principal de selenio o cumarina en la molécula.

Se determinó la toxicidad aguda in vivo para I-10 y I-11 en ratones ICR macho de 6 semanas de edad. Sorprendentemente, de acuerdo con los datos de los presentes inventores, la toxicidad aguda para I-10 es 891 mg/kg y para I-11 - más de 2000 mg/kg después de administración p.o. a ratones.

2. Evaluación de la actividad anticancerígena in vivo

Modelos de cáncer no metastásico en ratones.

Ratones. Se adquirieron ratones hembra ICR y BALB/c de seis semanas de edad en el Centro de Animales de Laboratorio de la Universidad de Tartu (Estonia). Se alojaron cinco ratones en cada jaula, y en condiciones convencionales (21-23 °C, 12 h de ciclo luz: oscuridad), se alimentaron a voluntad (dieta r 3 Lactamin AB, Kimstad, Suecia) y se observaron diariamente. Los procedimientos experimentales que implican animales de experimentación se realizaron de acuerdo con las directrices de la Comunidad Europea, las leyes y políticas locales, y se aprobaron por el Comité Ético de Protección Animal de Letonia, Servicio Alimentario y Veterinario, Riga, Letonia.

Líneas celulares: se realizaron estudios in vivo utilizando las líneas celulares de sarcoma de ratón CCRF-S180 II (CCL-8) y carcinoma de pulmón de Lewis (LLC). Todas las líneas celulares se adquirieron en la ATCC. Las células se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (Sigma) suplementado con suero de ternera fetal al 10 % (Sigma).

El ensayo de actividad anticancerígena de los compuestos desvelados se realizó in vivo en modelos de cáncer no metastásico de ratón. Se inocularon por vía subcutánea ratones ICR en el dorso con 5 x 103 *6 células CCL-8 y se inocularon ratones BALB/c con 1 x 106 células LLC (carcinoma de pulmón de Lewis), que se suspendieron en 0,1 ml de PBS el día cero del estudio. Los compuestos disueltos en DMSO y a continuación en 0,1 ml de agua (concentración final en DMSO de un 1 %) se inyectaron s.c. Del mismo modo, se administraron dosis de 0,1 ml de agua con DMSO a los ratones del grupo sin tratamiento. Se registró el volumen tumoral (volumen tumoral V = 4nab2/3, a es el diámetro tumoral máximo y b el diámetro tumoral mínimo) dos veces por semana. Los ratones se examinaron cada dos días para determinar enfermedades, incluyendo aspecto, peso y comportamiento. Los ratones se sacrificaron el día 16 del experimento mediante decapitación después de anestesia con ketamina/xilazina.

Los resultados se presentan en la Tabla 4. Sorprendentemente, después de un curso de inyecciones de I-9-I-11 con una dosis total de 45 mg/kg, el volumen del tumor de sarcoma CCL-8 disminuyó en un 38-58 %. Además, el derivado I-10 pudo suprimir el crecimiento del tumor primario de LLC en un 34 %. Se ha de señalar que no se detectaron efectos secundarios en todos los grupos de animales.

Tabla 4. Actividad anticancerígena in vivo causada por selenofeno[ft1cromenos (inhibición, %) Condiciones I-9 I-10 I-11

CCL-8. Administración: s.c. de acuerdo con el siguiente esquema: Días 1, 2, 3, 4, 38** 42** 58* 7, 8, 9, 10, 11; dosis 5 mg/kg. Dosis total 45 mg/kg.

Carcinoma de pulmón de Lewis. Administración: s.c. de acuerdo con el siguiente 34* esquema: Días 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11; dosis 20 mg/kg. Dosis total 180 mg/kg.

* - p < 0,05; ** - p < 0,15 comparado con el control mediante ensayo t de Student de dos colas

3. Evaluación de la actividad antimetastásica in vivo

Modelo in vivo de diseminación metastásica hematógena. Existen diversos modelos experimentales in vivo para el estudio del crecimiento y la metástasis de diferentes tumores después de trasplante. El sitio de inyección y la línea celular seleccionada de tropismo tumoral particular se determinan principalmente mediante las metástasis primarias y secundarias y el crecimiento de su ubicación. El modelo de metástasis pulmonar se usa ampliamente para evaluar el tratamiento de numerosos modelos tumorales, incluyendo melanoma B16 y carcinoma de mama 4T1. El melanoma de la piel se puede curar mediante extirpación quirúrgica en las etapas tempranas, pero el alto potencial metastásico y la resistencia a la quimioterapia conducen a un alto nivel de recurrencia. La tasa de supervivencia a 5 años en el diagnóstico de metástasis en 2013 fue solo un 15 %, y solo mejoró ligeramente desde un 12 % en la última década (Cancer Facts and Figures 2013. American Cancer Society. Atlanta, GA, EE.UU., 2013). Se eligió una de las formas más agresivas de melanoma de cáncer de piel B16-F10 para administración intravenosa en metástasis pulmonares formadas en la vena caudal (Poste et al., Cancer Res., 1980, 40, 1636-1644).

Modelo de melanoma de metástasis pulmonar.

Se inyectaron 100.000 células de melanoma B16-F10 a ratones C57BL/6 a través de la vena caudal y el tratamiento comenzó 24 h después con inyecciones subcutáneas (s.c.) de compuestos administrados de acuerdo con el siguiente esquema: días 1, 7, 8, 9, 10, 11 y 14 con una dosis de 20 mg/kg. Del mismo modo, se administraron dosis de 0,1 ml de agua con DMSO (concentración final en DMSO < 1 %) a los ratones del grupo de control. Veintiún días después, todos los ratones se anestesiaron con ketamina/xilazina y se sometieron a eutanasia, los ratones se sacrificaron y se midieron los nódulos de melanoma negro en los pulmones. En cada experimento, los ratones se pesaron dos veces por semana.

De acuerdo con los datos recibidos de los experimentos realizados (Figura 2) usando el modelo de metástasis pulmonar de melanoma B16-F10, los presentes inventores confirmaron el resultado inesperado y extraordinario de que el selenofenoélcromeno I-10 inhibe la metástasis de melanoma en los pulmones en un 74 % (Administración: s.c. de acuerdo con el siguiente esquema: días 1, 7, 8, 9, 10, 11, 14; dosis de 140 mg/kg de dosis total). Cuando se analizó el impacto de I-10 en cada ratón individual en el grupo de seis animales, los presentes inventores observaron que se previno completamente la metástasis de melanoma en cinco animales, pero en uno no. El uso del compuesto I-11 en las mismas condiciones experimentales condujo a los presentes inventores a concluir que este compuesto previene casi completamente la metástasis de melanoma en los pulmones (96 %). Además, en cuatro animales de los seis no se observaron metástasis en modo alguno.

Figura 2. Inhibición de metástasis de B16-F10 en los pulmones (ratones C57BL/6). Se inyectaron i.v. células B16-F10 (10.000/0,1 ml de PBS) a ratones singénicos. El número de metástasis pulmonares macroscópicas se determinó 21 días después.

Evaluación de la actividad antimetastásica

El modelo en ratones singénicos de carcinoma de mama 4T1 (n.° de catálogo de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) CRL-2539, 2004) es un excelente modelo que imita los parámetros clínicos del cáncer de mama humano. Usando diferentes métodos de administración de estas células a ratones se forman metástasis tumorales en diversos órganos y usa diferentes vías de propagación.

De ese modo, la implantación de células 4T1 en glándula mamaria de ratón ortotrópica induce el desarrollo de metástasis en pulmones, ganglios linfáticos, hígado, y médula ósea. En este caso, las células cancerosas usan una vía linfógena y hematógena para la propagación y desarrollan un tumor primario seguido de invasión y metástasis. En el caso de inyección de células 4T1 en la vena caudal, la metástasis se desarrolla principalmente en los pulmones y el hígado. Tal método simula la propagación hematógena de células tumorales (Aslakson y Miller, Cancer Res, 1992, 52, 1399-1405; Eckhardt et al., Nat Rev. Drug Discov. 2012, 11, 479-497; Khanna et al., Carcinogenesis 2005, 26, 513-523).

Modelo ortotrópico de cáncer de mama metastásico murino 4T1 con metástasis en pulmón, hígado, ganglios linfáticos, y cerebro.

Se desarrolló un modelo ortotrópico de cáncer de mama de ratón por inyección de células 4T1 en la almohadilla de grasa mamaria de ratones singénicos BALB/c. En este caso, las células 4T1 desarrollan tumores sólidos seguidos de metástasis en pulmones, hígado, ganglios linfáticos y cerebro (Aslakson et al., Cancer Res, 1992, 52, 1399-1405). En los experimentos de los presentes inventores, se inyectaron ortoépicamente 105 células 4T1 suspendidas en 0,01 ml de PBS a ratones hembra BALB/c de siete semanas de edad en la cuarta almohadilla de grasa mamaria el día cero del estudio. Los compuestos se disolvieron en DMSO, se diluyeron con 0,1 ml de agua (concentración final en DMSO de un 1 %) y se inyectaron s.c. Los compuestos se administraron en los días 1,2, 3, 11, dosis de 20 mg/kg. De forma similar, los ratones del grupo sin tratar recibieron cuatro dosis de 0,1 ml de agua con DMSO. Se calculó el volumen tumoral (volumen tumoral V = 4nab2/3, en donde "a" es el diámetro tumoral máximo, y "b" - el diámetro tumoral mínimo) dos veces por semana. Se examinaron los ratones cada dos días para determinar aspecto, peso y comportamiento. Los ratones se sacrificaron el día 16 del experimento mediante decapitación bajo anestesia con ketamina/xilazina. Después de la eutanasia, los ratones se diseccionaron. El tumor primario, hígado y bazo se retiraron, pesaron y estudiaron. Se describieron todas las metástasis en los órganos internos.

Modelo 4T1 de metástasis pulmonar

Se inyectaron 100.000 células de cáncer de mama 4T1 a ratones Balb/c en la vena caudal y el tratamiento comenzó 24 h después con inyecciones subcutáneas (s.c.), intraperitoneales (i.p.) o administración oral (p.o.) de compuestos de acuerdo con el siguiente esquema: días 1, 4, 7, 9, 11 y 14 con una dosis 20 o 40 mg/kg. Los compuestos se disolvieron en DMSO y la solución se diluyó con agua (concentración final en DMSO < 1 %). Del mismo modo, se administraron dosis de 0,1 ml de agua con DMSO a los ratones del grupo de control. Veintiún días después, todos los ratones se anestesiaron con ketamina/xilazina y se sometieron a eutanasia, los ratones se sacrificaron, se extirparon los bazos de los ratones y se pesaron. En cada experimento, los ratones se pesaron dos veces por semana. Recuento de metástasis pulmonares espontáneas 4T1 (ensayo de tinta china) Lewis et al., Cancer Res, 2005, 65). Las metástasis pulmonares se contaron mediante inyección intratraqueal de tinta china (15 % de tinta china, 85 % de agua, 3 gotas de NH4OH/100 ml). Los pulmones inyectados con tinta china se lavaron en solución de Feket (300 ml de EtOH al 70 %, 30 ml de formaldehído al 37 %, 5 ml de ácido acético glacial) y a continuación se pusieron en solución de Feket reciente durante una noche. Los nódulos tumorales no absorben la tinta china, lo que da como resultado que el tejido pulmonar normal se tiña de negro y los nódulos tumorales permanezcan de color blanco. Se midieron los nódulos tumorales de color blanco sobre un fondo pulmonar negro.

Inhibición del crecimiento tumoral primario y esplenomegalia. El modelo ortotrópico 4T1 imita estrechamente las formas progresivas del cáncer de mama metastásico humano insensible a estrógenos (Heppner et al., Breast Cancer Res 2000, 2, 331-334).

De acuerdo con los resultados de los presentes inventores, I-10 e I-11 tienen un efecto inhibidor significativo, pero muy modesto, en el crecimiento del tumor primario (hasta un 32 %), pero sorprendentemente estos compuestos reducen drásticamente la formación de metástasis.

Este tipo de trasplante de células tumorales induce una esplenomegalia muy pronunciada. El volumen del bazo en el grupo de control con tumores aumentó en un 316 % en comparación con los animales sanos. En este modelo, I-10 e I-11 redujeron el desarrollo de esplenomegalia y el aumento de peso del bazo fue un 256 % y un 198 %, respectivamente.

Sorprendentemente, de acuerdo con los experimentos de los presentes inventores, se consiguieron datos sencillamente magníficos: los compuestos I-11 e I-15 previenen casi completamente (98 %) la formación de metástasis pulmonares de carcinoma 4T1 in vivo. Este efecto se observó para cada ratón que participó en el experimento (cinco en cada grupo) (Tabla 5, Figura 3). Se ha de señalar que se descubrió que el tratamiento subcutáneo de compuestos resultó ser el mejor.

El transplante de células tumorales de cáncer de mama a los ratones desarrolló esplenomegalia que está asociada a la inducción de reacción leucemoide tumoral e infiltrados granulocíticos masivos de la pulpa roja (Johnson et al., Int. J. Cell Cloning, 1985, 3, 91-105; Serafini et al., Cancer Immunol. Immunother., 2004, 53, 64-72; du Pre et al., Experim. Mol. Pathol., 2007, 82, 12-24). Los resultados del aumento de peso del bazo en los animales con tumores se muestran en la Figura 3. En los animales de control con tumores, el peso del bazo aumentó en un 147 %. En los animales tratados con I-10, el aumento de peso del bazo fue significativamente inferior (aumento de un 63 %). Mediante el tratamiento con I-15 a una dosis de 20 mg/kg, el aumento del peso del bazo tumoral observado fue de solo un 55 % y a una dosis de 40 mg/kg - el aumento se previno casi completamente (+14 %). Sin embargo, el compuesto I-10 no afecta al desarrollo de esplenomegalia.

Figura 3. Inhibición de metástasis de 4T1 en los pulmones y peso del bazo en ratones BALB/c. Los compuestos se administraron s.c. en los días 1, 4, 7, 9, 11 y 14. Se inyectaron i.v. células 4T1 (10.000/0,1 ml de PBS) a ratones singénicos. Se muestran las metástasis en el día 16 para cada ratón, y se proporcionan los promedios con fines ilustrativos.

Tabla 5. Efectos inhibidores de compuestos en metástasis pulmonar experimental desarrollada por células de carcinoma 4T1

% del área total ocupada por las metástasis

Compuesto

Media ± SD % Media ± SD % Media ± SD %

s.c. p.o. i.p.

Control 50 ± 33 100

I-10 (20 mg/kg) 10 ± 29 19* 16 ± 18 32** 43 ± 40 86

I-11 (20 mg/kg) 20 ± 30 39** 14 ± 31 28** 31 ± 41 62

I-15 (20 mg/kg) 2 ± 2 4*

I-15 (40 mg/kg) 0 ± 1 1*

Los compuestos se administraron en los días 1, 4, 7, 9, 11 y 14 con una dosis de 20 o 40 mg/kg. Se inyectaron i.v. células 4T1 (10.000/0,1 ml de PBS) a ratones singénicos. El número de metástasis pulmonares macroscópicas se determinó 16 días después.

* - P < 0,005, ** - P < 0,05, en comparación con el control mediante ensayo t de dos colas de Student.

Esos valores son particularmente alentadores, teniendo en cuenta que estos selenofeno[fr]cromenos particulares no indujeron ningún efecto secundario grave: todos los animales tratados con estos compuestos presentaron un aspecto sano y activo y el cambio de peso observado visualmente fue inexistente.

Los ensayos realizados de citotoxicidad y actividad anticancerígena frente a tumores primarios y metástasis de los compuestos sintetizados de Fórmula 1 en líneas celulares y en modelos animales demostraron claramente que las realizaciones de la presente solicitud son altamente activas en el tratamiento de metástasis de cáncer de diferentes localizaciones incluso cuando la citotoxicidad de estos compuestos in vitro es modesta. Este descubrimiento inesperado junto con la alta selectividad sin precedentes de los compuestos frente a células cancerosas hace estos compuestos muy prometedores como medicinas antimetastásicas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (1)

en donde

Ri se selecciona independientemente entre OH, grupo Ohidrocarburo C1-C16, grupos que pueden ser lineales, ramificados o cíclicos o estar opcionalmente sustituidos, incluyendo un resto esteroide (por ejemplo, colesterol), N(alquilo)2, N-heterociclilo;

R2 representa un halógeno (por ejemplo, Br); y

R3 se selecciona independientemente entre hidroxi-alquilo C1-4, 1-hidroxi-ciclo-alquilo C3-6, ciclo-alquenilo C5-7, hidroxi-cicloalquilo C1.6, alquil C1-4-N-heterociclilo;

sus isómeros ópticos, polimorfos y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables e hidratos y solvatos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto se selecciona entre el grupo que comprende:

7-bromo-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxilato de metilo,

ácido 7-bromo-8-(1-hidroxiciclohexil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxílico,

clorhidrato de ácido 7-bromo-2-oxo-8-(piperidin-1-ilmetil)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxílico, clorhidrato de ácido 7-bromo-2-oxo-8-(morfolin-1-ilmetil)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxílico, clorhidrato de ácido 7-bromo-8-/(4-metilpiperazin-1-il)metil/-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxílico, 7-bromo-8-(ciclohex-1-en-1-il)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxilato de octilo, (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimetil-17-((R)-6-metilheptan-2-il)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetrad ecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-il-7-bromo-8-(ciclohex-1-en-1-il)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carb oxilato,

(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimetil-17-((R)-6-metilheptan-2-il)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetrad ecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-il-7-bromo-8-(1-metoxiciclohexil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-car boxilato,

7-bromo-8-(ciclohex-1-en-1-il)-3-(piperidina-1-carbonil)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromen-2-ona,

7-bromo-8-(ciclohex-1-en-1-il)-3-(morfolina-1-carbonil)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromen-2-ona,

7-bromo-8-(ciclohex-1-en-1-il)-W,A/-bis(2-metoxietil)-2-oxo-2H-selenofeno[3,2-fr]cromeno-3-carboxamida, 7-bromo-8-(1-metoxiciclohexil)-3-(morfolina-4-carbonil)-2H-selenofeno[3,2-fr]cromen-2-ona

y enantiómeros, diastereómeros, racematos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 para uso como medicamento, en donde el compuesto tiene la estructura:

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 para uso como medicamento, en donde el compuesto tiene la estructura:

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 para uso como medicamento, en donde el compuesto tiene la estructura:

6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como principio activo para prevenir, tratar o mejorar cáncer y metástasis de un cáncer en un individuo por administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 ajustada a un individuo que lo necesita.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 donde la composición es una composición farmacéutica monofásica adecuada para administración parenteral u oral que consiste esencialmente en una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula I, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 para uso como medicamento, en donde el compuesto se administra junto con uno o más agentes quimioterapéuticos, cirugía, quimioterapia, radiación, inmunoterapia, o combinaciones de los mismos.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para uso en el tratamiento o prevención de melanoma, adenocarcinoma de mama, sarcoma, fibrosarcoma, cáncer de pulmón, carcinoma hepatocelular, y neuroblastoma.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento o prevención de metástasis de cáncer.

11. Un proceso para la síntesis de un compuesto seleccionado entre los de fórmula I como se define en la reivindicación 1 a partir de un compuesto seleccionado entre los de fórmula II:

en donde

R representa un grupo hidrocarburo C1-C10,

R' se define como R3 en la reivindicación 1 y representa hidroxi-alquilo C1-4, 1-hidroxi-ciclo-alquilo C3-6, ciclo-alquenilo C5-7, hidroxi-cicloalquilo C1-6, alquil C1-4-N-heterociclilo,

por tratamiento con haluro de selenio.