ES2906850T3 - Tejidos conectivos, tales como hueso, dentina o pulpa, material regenerativo que comprende silicato de calcio - Google Patents
Tejidos conectivos, tales como hueso, dentina o pulpa, material regenerativo que comprende silicato de calcio Download PDFInfo
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Abstract
Un material regenerativo de tejido conectivo anhidro, preferiblemente un material regenerativo de hueso, dentina o pulpa, que comprende: - una matriz polimérica porosa que tiene poros interconectados; y - partículas de silicato de calcio; en el que: dicha matriz polimérica es anhidra; dichas partículas de silicato de calcio no están hidratadas; dichas partículas de silicato de calcio no hidratado tienen una granulometría d50 de 0,05 μm a 50 μm; y estando dichas partículas de silicato de calcio no hidratadas recubriendo las paredes internas de los poros de la matriz.
Description
DESCRIPCIÓN
Tejidos conectivos, tales como hueso, dentina o pulpa, material regenerativo que comprende silicato de calcio
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un material regenerativo en el campo de la regeneración de tejidos conectivos (tales como hueso, dentina o pulpa). Más precisamente, la presente invención se refiere a un material regenerativo de tejido conectivo anhidro, preferiblemente un material regenerativo de hueso, dentina o pulpa, que comprende una matriz polimérica porosa y partículas de silicato de calcio. La presente invención también se refiere a un método para preparar dicho material regenerativo. La presente invención también se refiere a usos de dichos materiales regenerativos, tal como por ejemplo en el campo dental; especialmente, para proporcionar materiales regenerativos con propiedades biomecánicas y osteoinductoras mejoradas (es decir, buena migración, adhesión y proliferación de células; propiedades mecánicas mejoradas; y biodegradabilidad óptima y controlada).
Antecedentes de la invención
La pérdida de tejido o la falla de órganos vitales (como resultado de una fuente patológica o traumática) es un gran problema de salud pública. Especialmente, en el campo dental, los defectos óseos dentales resultantes de enfermedades periodontales severas, extracciones dentales o resecciones de tumores, conducen a una reabsorción del hueso alveolar en ausencia de tratamiento. Esta reabsorción ósea provoca, por un lado, problemas funcionales, fonéticos y anestésicos; y por otro lado, conduce a un volumen óseo insuficiente para permitir la implantación de un implante.
La mayoría de las veces, la única solución terapéutica para la pérdida de tejido o el fallo de órganos vitales es el trasplante.
En primer lugar, el trasplante de hueso autógeno (es decir, hueso tomado del propio paciente) sigue siendo el material de elección debido a sus propiedades osteoconductoras, osteoinductivas y osteogénicas. Sin embargo, la pequeña regeneración ósea obtenida, los riesgos de reabsorción del injerto y los dolorosos cuidados postoperatorios siguen siendo los principales inconvenientes de esta solución terapéutica.
Otra solución terapéutica se refiere al trasplante de un hueso obtenido de un donante. Sin embargo, el número limitado de donantes, el riesgo de rechazo del injerto por razones inmunológicas, el riesgo de transmisión de agentes patógenos y la obligación del paciente de recibir un tratamiento médico específico llevó a la comunidad investigadora a buscar una solución alternativa.
El uso de materiales de restauración sintéticos está bien aceptado desde hace muchos años. Esta clase de materiales se utiliza para reconstruir un tejido ya sea reforzando una estructura tisular o rellenando una pérdida de sustancia. Entre ellos, se han desarrollado varios materiales de sustitución ósea, tales como biomateriales que comprenden partículas cerámicas. Por ejemplo, los documentos EP 0555807 y U.S. 6214048 han informado sobre un material sustituto de hueso preparado mezclando un polvo de hueso animal con apatita.
Hasta el momento, los procedimientos restaurativos que incluyen el uso de materiales sustitutos óseos, se restringen a la sustitución de tejidos dañados por materiales sintéticos y no brindan una solución para la regeneración de estos tejidos dañados. Estos inconvenientes, combinados con el entorno hostil e infectado de la cavidad oral, a menudo conducen al fracaso.
En este contexto, la ingeniería de tejidos surgió como una de las vías más prometedoras para la odontología y la medicina regenerativa ósea. Este campo tiene como objetivo reemplazar, mantener o mejorar la función de los tejidos humanos gracias a los sustitutos de tejidos que incluyen elementos biológicos. Por tanto, se han desarrollado materiales sustitutos alternativos para inducir o estimular las propiedades osteoinductivas de estos materiales para ser implantados en el cuerpo. Sin embargo, la mayoría de las veces, las soluciones terapéuticas requieren que el implante médico óseo comprenda factores osteoinductivos (WO 00/45871 y WO 2008/076671).
A.L. Oliveira et al., Biomimetic Coating of Starch Polymeric Foams Produced by a Calcium Silicate Base Methodology; Key Engineering Materials, vols. 240-242, págs. 101-104, 15-05-2003; divulgan recubrimientos bioactivos sobre la superficie de biomateriales poliméricos degradables a base de almidón u otros. Se emplea un recubrimiento previo de silicato de calcio como agente de nucleación alternativo a los vidrios bioactivos más típicos, para inducir la formación de una capa de fosfato de calcio.
Para producir los recubrimientos bioactivos, los materiales fueron (i) preincubados en una solución sobresaturada de cloruro de calcio y luego (ii) "impregnados" con un gel de silicato de sodio.
A la luz de los antecedentes, todavía existe la necesidad de proporcionar materiales de restauración mejorados 1) que interactúen directamente con el medio biológico tal como, por ejemplo, tejidos; y 2) tener propiedades biomecánicas y de osteoestimulación mejoradas, especialmente sin la necesidad de factores osteoinductivos convencionales adicionales (tales como factores osteoinductivos biológicos). Especialmente, existe la necesidad de proporcionar
materiales regenerativos biocompatibles y bioabsorbibles que tengan una reabsorción progresiva concomitante con el crecimiento óseo inducido manteniendo una buena estabilidad estructural in vivo. Los tejidos conectivos tales como la dentina o la pulpa, el material de sustitución, necesitan superar los mismos inconvenientes que los descritos para los actuales materiales de sustitución ósea. Por lo tanto, todavía existe la necesidad de proporcionar un material regenerativo de tejido conectivo (tal como hueso, dentina o pulpa).
Además, también existe la necesidad de proporcionar un material regenerativo que tenga una cinética de reabsorción compatible con la cinética de regeneración de los tejidos que se van a reemplazar.
Sorprendentemente, el Solicitante ha demostrado que una matriz tridimensional anhidra de biopolímero (tal como el quitosano, por ejemplo) que comprende partículas de silicato de calcio no hidratadas permite solucionar los inconvenientes descritos anteriormente.
Ventajosamente, la adjunción de partículas de silicato de calcio no hidratado mejora las propiedades biológicas del material regenerativo de los tejidos conectivos (tales como hueso, dentina o pulpa). Ventajosamente, el material regenerativo de tejidos conectivos (tales como hueso, dentina o pulpa) tiene un diámetro de poro mayor que el diámetro de la célula de tal manera que dicho material regenerativo de tejidos conectivos tales como hueso, dentina o pulpa mejora la migración celular. Ventajosamente, los tejidos conectivos tales como el hueso, dentina o pulpa, el material regenerativo es lo suficientemente rugoso para mejorar y favorecer la adhesión y proliferación celular. Ventajosamente, los materiales de la invención también tienen propiedades elásticas de acuerdo con las estructuras de los tejidos duros, de tal manera que dichos materiales mantienen su integridad física cuando se usan.
Resumen
Por lo tanto, esta invención se refiere a un material regenerativo de tejido conectivo, preferiblemente un material regenerativo de hueso, dentina o pulpa, que comprende:
- una matriz polimérica porosa que tiene poros interconectados; y
- partículas de silicato de calcio;
en donde:
dicha matriz polimérica es anhidra;
dichas partículas de silicato de calcio no están hidratadas;
dichas partículas de silicato de calcio no hidratado tienen una granulometría dso que varía de 0.05 pm a 50 pm; y
dichas partículas de silicato de calcio no hidratadas están recubriendo las paredes internas de los poros de la matriz.
De acuerdo con una realización, la matriz polimérica porosa comprende o consiste en al menos un polímero seleccionado entre polímero biodegradable y/o biocompatible; preferiblemente dicho polímero se selecciona de poliésteres, polisacáridos, polipéptidos y proteínas; más preferiblemente del grupo seleccionado de quitosano, quitina, alginato, colágeno, ácido hialurónico, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(caprolactona), gelatina o cualquiera de sus copolímeros.
De acuerdo con una realización, el polímero es quitosano o una mezcla de quitosano y alginato.
De acuerdo con una realización, el material regenerativo de tejido conectivo comprende además al menos un aditivo; preferiblemente seleccionados de fibras tales como fibras de alginato; y radio-opacificadores tales como compuestos de óxido de bismuto, carbonato de estroncio, fosfato de estroncio, sulfato de bario, óxido de tantalio, óxido de cerio, óxido de estaño, óxido de zirconio; y pigmentos tales como óxido de hierro amarillo, rojo y marrón.
De acuerdo con una realización, la matriz está estructurada en láminas.
De acuerdo con una realización, la distancia entre láminas varía entre 50 y 150 pm. De acuerdo con una realización, las partículas de silicato de calcio se seleccionan de partículas de silicato dicálcico, partículas de silicato tricálcico o cualquiera de sus mezclas; preferiblemente, las partículas de silicato de calcio son silicato tricálcico.
De acuerdo con una realización, el diámetro promedio de los poros varía entre más de 50 pm; preferiblemente, el diámetro promedio de los poros varía entre 75 pm y 900 pm; más preferiblemente, el diámetro de los poros varía entre 100 pm y 300 pm.
La invención también se refiere a un proceso para fabricar el material regenerativo de tejido conectivo de la invención, que comprende un paso de poner en contacto una matriz polimérica porosa anhidra con una suspensión de partículas de silicato de calcio no hidratadas en un solvente polar anhidro.
De acuerdo con una realización, el proceso de la invención comprende además un paso previo a la preparación de la matriz polimérica porosa anhidra, comprendiendo dicho paso:
(i) preparar una solución acuosa que comprende:
al menos un polímero, preferiblemente un polímero biodegradable y/o biocompatible; preferiblemente seleccionados de poliésteres, polisacáridos, polipéptidos y proteínas; más preferiblemente del grupo seleccionado de quitosano, quitina, alginato, colágeno, ácido hialurónico, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(caprolactona), gelatina o cualquiera de sus copolímeros; y
opcionalmente un ácido;
(ii) verter la solución en un molde;
(iii) eliminar el agua.
De acuerdo con una realización, los medios para eliminar agua se seleccionan entre liofilizador, evaporador de calor y evaporador de vacío.
De acuerdo con una realización, cuando el polímero es quitosano o quitina, la solución acuosa comprende un ácido, preferiblemente un ácido orgánico, más preferiblemente ácido acético.
De acuerdo con una realización, el solvente polar se selecciona de acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico y ácido acético, preferiblemente el solvente polar es acetonitrilo.
La presente invención también se refiere a un material regenerativo de tejido conectivo de la invención, para uso en el tratamiento de la pérdida de tejido conectivo en un paciente que lo necesite.
La presente invención también se refiere a un implante que comprende el material regenerativo de tejido conectivo de la invención.
Definiciones
En la presente invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
"Aproximadamente" precediendo a una cifra significa más o menos el 10 % del valor de dicha cifra;
"Acetonitrilo": se refiere al compuesto que tiene la fórmula CH3CN;
"Ácido": se refiere a cualquier compuesto orgánico o mineral capaz de aceptar dobletes electrónicos y liberar iones hidronio (H+);
"Alginato": se refiere a sales de ácido algínico. El ácido algínico, que es aislado de las algas, es un ácido poliurónico formado por dos ácidos urónicos: Ácido D-manurónico y ácido L-gulurónico. El ácido algínico es sustancialmente insoluble en agua. Forma sales solubles en agua con metales alcalinos, tales como sodio, potasio y litio; magnesio; amonio; y los cationes de amonio sustituidos derivados de aminas inferiores, tales como metilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. Las sales son solubles en medios acuosos por encima de pH 4, pero se convierten en ácido algínico cuando el pH se reduce por debajo de pH 4. Un gel de alginato insoluble en agua termoirreversible se forma en presencia de iones formadores de gel, por ejemplo calcio, bario, estroncio, zinc, cobre, aluminio y mezclas de los mismos, en concentraciones apropiadas. Los geles de alginato pueden solubilizarse empapándolos en una solución de cationes solubles o agentes quelantes para los iones formadores de gel, por ejemplo, EDTA, citrato y similares;
"Anhidro" o "no hidratado": se refiere a cualquier compuesto o material que no contiene agua. Especialmente, el término "no hidratado" significa además que dicho compuesto o material no se ha puesto en contacto con ninguna molécula de agua;
"Biocompatible": se refiere a cualquier material que provoque poca o ninguna respuesta inmunitaria en un organismo dado, o que pueda integrarse con un tipo de célula o tejido en particular;
"Biodegradable": se refiere a materiales que son bioabsorbibles y/o se degradan y/o se descomponen por degradación mecánica tras la interacción dentro de un entorno fisiológico en componentes que son metabolizables o excretables;
"Biopolímero": se refiere a cualquier polímero de origen biológico;
"Hueso": se refiere a los órganos rígidos que constituyen parte del endoesqueleto de los vertebrados. Por ejemplo, el término "hueso" abarca hueso, hueso mandibular, hueso esponjoso y hueso membranoso;
"Pérdida de tejido conectivo": se refiere a cualquier condición relacionada con una pérdida de tejidos conectivos tales como, por ejemplo, hueso, dentina o pulpa, densidad. Por ejemplo, la pérdida de densidad puede producirse por reabsorción, cirugía, extracción de dientes, infecciones, traumatismos, enfermedades y/o envejecimiento, tales como el envejecimiento de las articulaciones;
"Material regenerativo de tejidos conectivos": se refiere a cualquier material utilizado para hacer frente a los tejidos conectivos (como hueso, dentina o pulpa) que se pueden perder para inducir en vivo la formación de un nuevo tejido autogenerador;
"Partícula de silicato de calcio": se refiere a un ensamblaje que comprende uno o más compuestos de silicato de calcio. Los términos "partícula de silicato de calcio" también incluyen conjuntos constituidos por uno o más compuestos de silicato de calcio;
"Quitosano": se refiere a un producto obtenido de la desacetilación de la quitina. La diferencia entre el quitosano y la quitina es el grado de acetilación: por encima del 50 % el polímero es quitina, por debajo del 50 % el polímero es quitosano;
"Quitina": se refiere a un polisacárido de N-acetilglucosamina y glucosamina;
"Recubrimiento": se refiere a cualquier cobertura parcial o total de una sustancia sobre una superficie;
"Colágeno": se refiere a una proteína que comprende un haz hacia la derecha de tres hélices de tipo poliprolina II paralelas hacia la izquierda;
"Tejido conectivo": se refiere a cualquier tejido que sostiene y une otros tejidos y partes del cuerpo. Un tejido conectivo es denso, contiene un gran número de células y grandes cantidades de material intercelular. El material intercelular está compuesto de fibras en una matriz o sustancia fundamental que puede ser líquida, gelatinosa o mineralizada, como en el hueso y el cartílago. Las fibras de tejido conectivo pueden ser colágenas o elásticas. La matriz o material fundamental que rodea las fibras y las células es una sustancia dinámica, susceptible a sus propias enfermedades especiales. Los términos "tejidos conectivos" incluyen tejido óseo, tejido cartilaginoso, tejido conectivo denso y tejido fibroso. Los términos "tejidos conectivos" incluyen tejidos conectivos blandos y/o tejidos conectivos mineralizados. En una realización, el tejido conectivo es hueso, dentina y/o pulpa;
"granulometría d50": se refiere en la presente invención a la granulometría d50 de partículas de silicato de calcio. El valor "dso" significa que el 50 % de las partículas de silicato de calcio tienen un diámetro inferior a dicho valor. En la presente invención, la granulometría se mide mediante un aparato Beckman-Coulter LS230 Particle Size Analyzer con un módulo SVM. De acuerdo con una realización, la granulometría se mide por granulolaser;
"Grado de desacetilación": se refiere a la relación entre el número de funciones de acetilo (CH3CO-) eliminado por el número de funciones acetilo iniciales en un compuesto químico. Por ejemplo, el quitosano se produce por desacetilación de la quitina y su grado de desacetilación puede varíar entre más del 50 % y el 100 %;
"Silicato dicálcico": se refiere al compuesto químico de fórmula Ca2SiO4;
"Congelación": se refiere a un proceso para proporcionar un producto congelado;
"Gelatina": se refiere a una mezcla heterogénea de proteínas de alto peso molecular derivadas del colágeno y extraídas de materias primas animales (tales como por ejemplo piel, tendones, ligamentos, huesos);
"Ácido hialurónico": se refiere a un polisacárido de la familia de los glicosaminoglicanos que tiene dos unidades repetitivas: ácido p-(1,3)-D glurónico y ácido p-(1,4)-N-acetil-D-glucosamina. Este polisacárido está presente en gran parte en el cuerpo humano, especialmente en el tejido conectivo, epitelial y nervioso;
"Implante": se refiere a cualquier cuerpo extraño introducido voluntariamente en un cuerpo;
"Distancia entre láminas": se refiere a la distancia más corta entre dos láminas de la matriz polimérica;
"Poros interconectados" o "poros abiertos": se refiere a una red de poros;
"liofilizar": se refiere a un proceso de secado de un producto previamente congelado por sublimación. El solvente sublimado puede ser agua o alcohol;
"Matriz": se refiere a cualquier red de un material. En la presente invención, este término se refiere a cualquier red polimérica;
"Molde": se refiere a cualquier recipiente hueco utilizado para dar forma a un material;
"Monocapa": se refiere a cualquier conjunto bidimensional compacto que consiste de átomos o moléculas. Especialmente, en la presente invención, la monocapa se refiere preferiblemente a una capa que consiste de compuestos de silicato de calcio. Preferiblemente, el espesor de la capa es aproximadamente el granulometría d50 de compuestos de silicato de calcio;
"Ácido orgánico": se refiere a cualquier compuesto orgánico que tenga al menos un grupo carboxilo (-COOH) o un grupo sulfónico (-SO3H);
"Paciente": se refiere a cualquier animal de sangre caliente, preferiblemente humano, que está esperando, está recibiendo atención médica o es/será objeto de un procedimiento médico;
"Solvente polar": se refiere a cualquier solvente cuyas cargas eléctricas están desigualmente distribuidas de modo que el momento dipolar molecular resultante no sea cero;
"Poli(caprolactona)": se refiere a un polímero obtenido de la polimerización de caprolactona;
"Poliéster": se refiere a cualquier polímero que comprende una unidad repetitiva con al menos una función éster. En la presente invención, el término "poliéster" incluye cualquier polímero resultante de una reacción de policondensación entre un compuesto diácido y un compuesto dialcohólico o cualquier polímero resultante de la transesterificación de un poliéster;
"Poli(ácido glicólico)","poli(glicólido)" o "PGA": se refiere a cualquier polímero obtenido de la polimerización de ácido glicólico o el glicólido de éster diéster cíclico;
"Poli(ácido láctico)", "polilactida" o "PLA": se refiere a cualquier polímero obtenido de la polimerización de ácido láctico o del diéster cíclico, lactida;
"Polímero": se refiere a cualquier cadena o material que tiene un alto peso molecular y que resulta de la repetición múltiple de una unidad repetitiva (monómero), estando dichos monómeros enlazados covalentemente entre sí;
"Polipéptido": se refiere a un polímero lineal de al menos 50 aminoácidos unidos entre sí por enlaces peptídicos;
"Polisacárido": se refiere a cualquier molécula de carbohidrato polimérico compuesta de cadenas largas de unidades de monosacárido unidas entre sí por enlaces glicosídicos; que puede ser lineal o ramificado. Ejemplos incluyen almidón, glicógeno, celulosa y quitina;
"Poroso": se refiere a un compuesto que comprende macroporos (un diámetro promedio de poro igual o superior a 50 nm). En la presente invención, "poroso" se refiere preferiblemente a un compuesto que comprende macroporos que tienen un diámetro de poro superior a 50 pm; preferiblemente, el diámetro promedio de los poros varía entre 75 pm y 900 pm; preferiblemente entre 75 pm y 750 pm; más preferiblemente que varía de 100 pm a 300 um; más preferiblemente que varía de 100 pm a 200 pm. En la presente invención, el diámetro de los poros se mide mediante las técnicas bien conocidas del experto en la materia tales como, por ejemplo, el método Brunauer-Emmett-Teller (BET), microtomografía, microscopía electrónica de barrido (SEM);
"Pulpa": se refiere al tejido conectivo ubicado en la estructura interna de un diente, incluidas las células, la matriz extracelular, los nervios y los vasos sanguíneos;
"Proteína": se refiere a una entidad funcional formada por uno o más péptidos o polipéptidos;
"Restaurativo": se refiere a cualquier material osteoconductor para su implantación en un cuerpo humano que tiene como objetivo reconstruir un tejido ya sea fortaleciendo la estructura del tejido o llenando una pérdida de sustancia;
"Material regenerativo": se refiere a un material capaz de inducir en vivo la formación de un nuevo tejido autogenerador;
"Lámina": se refiere a cualquier cantidad grande y ancha de elemento plano en un material;
"Suspensión": se refiere a cualquier líquido en el que se dispersan partículas sólidas;
"Tratamiento" o "Tratando": se refiere al tratamiento terapéutico en el que el objetivo es curar o ralentizar (disminuir) la afección o el trastorno patológico objetivo. Un sujeto o mamífero es "tratado" con éxito para la condición o trastorno si, después de recibir el material regenerativo de tejidos conectivos (tales como hueso, dentina o pulpa) de la presente invención, el paciente muestra una reducción observable y/o medible en uno o más de los síntomas asociados con la enfermedad o afección específica; y mejora en temas de calidad de vida. Los parámetros anteriores para evaluar el tratamiento exitoso y la mejora en la enfermedad o condiciones se pueden medir fácilmente mediante procedimientos de rutina familiares para un médico;
"Silicato tricálcico": se refiere al compuesto químico de fórmula CaaSiOg.
Descripción detallada
Material regenerativo
Como se indicó anteriormente, la presente invención se refiere a un material regenerativo. En una realización, el material regenerativo de la invención proporciona un tejido mineralizado. En una realización, el material es un material regenerativo de tejido conectivo. En una realización, el material es un material regenerativo de hueso, dentina o pulpa.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un material regenerativo de tejido conectivo (tal como hueso, dentina o pulpa) que comprende o consiste en:
- una matriz polimérica porosa que tiene poros interconectados; y
- partículas de silicato de calcio no hidratado;
en donde:
dicha matriz polimérica es anhidra;
dichas partículas de silicato de calcio no hidratado tienen una granulometría dso que varía de 0,05 pm a 50 pm; y dichas partículas de silicato de calcio no hidratado forman un recubrimiento dentro de los poros de la matriz.
De acuerdo con una realización, el material regenerativo de tejido conectivo (como hueso, dentina o pulpa) comprende o consiste en:
- una matriz porosa de quitosano-alginato que tiene poros interconectados; y
- partículas de silicato tricálcico no hidratado;
en donde:
dicha matriz de quitosano-alginato es anhidra;
dichas partículas que tienen una granulometría dso que varía entre 0,05 pm y menos del diámetro promedio de los poros de la matriz, preferiblemente entre 0,05 pm y 50 pm; y
dichas partículas de silicato de calcio no hidratado forman un recubrimiento dentro de los poros de la matriz.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un material regenerativo de tejido conectivo, preferiblemente un material regenerativo de hueso, dentina o pulpa, que comprende:
- una matriz polimérica porosa que tiene poros interconectados; y
- partículas de silicato de calcio;
en donde:
dicha matriz de polímero es anhidra y se selecciona de un polímero biodegradable y/o biocompatible, precipitando dicho polímero en una solución acuosa que tiene un pH superior a 6,5, preferiblemente superior a 7;
dichas partículas de silicato de calcio no están hidratadas;
dichas partículas de silicato de calcio no hidratado tienen una granulometría d50 preferiblemente que varía entre 0,05 pm y 50 pm;
dichas partículas de silicato de calcio no hidratado están recubriendo las paredes internas de los poros de la matriz; y siempre que las partículas de silicato de calcio no sean silicato monocálcico (CaSiOa).
De acuerdo con una realización, el material regenerativo de tejido conectivo no es una matriz de colágeno que comprende hidroxiapatita. De acuerdo con una realización, la matriz no comprende hidroxiapatita. De acuerdo con una realización, el material regenerativo de tejido conectivo no es una matriz de gelatina-quitosano que comprende nitrato de calcio. De acuerdo con una realización, el material regenerativo de tejido conectivo no comprende un compuesto de silicio. De acuerdo con una realización, la matriz es un material tridimensional. De acuerdo con una primera realización, la matriz no es un líquido. De acuerdo con una realización, la matriz no es un cemento. De acuerdo con una realización, la matriz no es un gel. En la presente invención el término "gel" se refiere a cualquier red tridimensional de un sólido disperso en un líquido. En una realización, la matriz no es un hidrogel (es decir, un gel que comprende moléculas de agua). De acuerdo con una realización, la matriz no es un polímero reticulado. De acuerdo con una realización, la matriz no comprende un polímero reticulado. De acuerdo con una realización, la matriz no es un stent. De acuerdo con una realización, la matriz no comprende sílice o sus derivados. De acuerdo con una realización, la matriz no comprende ningún biovidrio. De acuerdo con una realización, el material regenerativo de tejido conectivo no comprende ningún metal. De acuerdo con una realización, el material regenerativo de tejido conectivo no es un material multicapa. En una realización, el material regenerativo de tejido conectivo no comprende ningún factor de crecimiento celular.
De acuerdo con una realización, la matriz comprende al menos un polímero seleccionado entre polímero biodegradable y/o biocompatible. En una realización, la matriz comprende al menos un polímero capaz de escindirse hidrolítica o enzimáticamente; preferiblemente dicho polímero se selecciona de poliésteres, polisacáridos, polipéptidos y proteínas; más preferiblemente del grupo seleccionado de quitosano, quitina, alginato, colágeno, ácido hialurónico, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(caprolactona), gelatina o cualquiera de sus copolímeros. En una
realización, la matriz polimérica es quitosana o una mezcla de quitosana y alginato. En una realización, la matriz polimérica es quitosana o un copolímero de quitosana y alginato. De acuerdo con una realización, la matriz polimérica es una matriz polimérica comercial, preferiblemente es una esponja hemostática comercial, más preferiblemente se selecciona de Hemocolágeno®, HemCom® y Gel Spon®. De acuerdo con una realización, la matriz comprende al menos un polímero seleccionado entre polímero biodegradable y/o biocompatible, precipitando dicho polímero en una solución acuosa que tiene un pH superior a 6,5, preferiblemente superior a 7. De acuerdo con una realización, la matriz comprende al menos un polímero seleccionado entre polímero biodegradable y/o biocompatible, precipitando dicho polímero en una solución acuosa que comprende de 0,5 a 3 % en peso de un ácido tal como ácido acético, que tiene un pH superior a 6,5, preferiblemente superior a 7.
De acuerdo con una realización, cuando se implanta el material de la invención, las partículas de silicato de calcio tales como C3S y/o C2S, se hidratan y la matriz de la invención estabiliza el pH del medio durante la reacción de hidratación.
En una realización, la matriz comprende al menos un biopolímero, es decir, un polímero resultante de biomasa; preferiblemente el biopolímero es un polisacárido; más preferiblemente seleccionados de fructanos tales como inulina, graminan, levan y neo-inulina; glucanos tales como dextrano, almidón florideano, glucógeno, pululano, almidón, celulosa, crisolaminarina, curdlano, laminarina, lentinano, liquenina, betaglucano de avena, pleurano y zimosano; galactanos tales como agar y galactoologosacáridos; y quitina.
En una realización, el biopolímero es un glicosaminoglicano; preferiblemente es del grupo seleccionado de heparina, sulfato de heparina, condroitina, sulfato de dermatán, sulfato de queratán y ácido hialurónico o cualquiera de sus copolímeros.
De acuerdo con una realización, el polímero es un alcohol polivinílico (PVA). En una realización, el polímero es un homopolímero o un copolímero de alcohol polivinílico (PVA).
De acuerdo con una realización, el polímero no es un polímero basado en almidón. De acuerdo con una realización, el polímero no es un polímero basado en almidón de maíz. De acuerdo con una realización, el polímero no es una mezcla que comprenda un polímero basado en almidón. De acuerdo con una realización, el polímero no se selecciona de una mezcla de un polímero basado en almidón con alcohol etilenvinílico, acetato de celulosa y/o policaprolactona. De acuerdo con una realización, el polímero no se selecciona de una mezcla de almidón de maíz con alcohol etilenvinílico, acetato de celulosa y/o policaprolactona. De acuerdo con una realización, el polímero no es un copolímero tal como poli(ácido láctico - co - ácido glicólico). De acuerdo con una realización, el polímero no se selecciona de ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactona, ésteres de ácidos grasos polihidroxilados y sus copolímeros.
De acuerdo con una realización, el polímero no se selecciona de polímeros basados en almidón tales como polímeros basados en almidón de maíz, poli(ácido láctico - co - ácido glicólico), ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactona, ésteres de ácidos grasos polihidroxilados y sus copolímeros, o cualquier mezcla que comprende un polímero a base de almidón con alcohol etilenvinílico, acetato de celulosa y/o policaprolactona.
De acuerdo con una realización, el polímero se presenta en forma de polvo o de fibras. De acuerdo con una realización, las fibras, preferiblemente fibras poliméricas, más preferiblemente fibras de alginato, fortalecen la matriz. De acuerdo con una realización, la cantidad de fibras en la matriz permite modular las propiedades mecánicas del material de la invención. De acuerdo con una realización, las fibras son aramida, preferiblemente fibras de aramida de Schwarzwalder Textil-Werke®.
De acuerdo con una realización, las fibras son poli(vinil alcohol) (PVA), preferiblemente fibras de PVA de Schwarzwalder Textil-Werke®.
De acuerdo con una realización, el polímero es un homopolímero o un copolímero. En una realización, el polímero se selecciona de un polímero lineal, ramificado o reticulado; preferiblemente, el polímero es lineal. En una realización, el polímero se selecciona de copolímero regular, de bloque, aleatorio o de injerto. De acuerdo con una realización, el polímero se selecciona entre polímeros biodegradables y/o biocompatibles que precipitan en una solución acuosa que tiene un pH superior a 6,5, preferiblemente superior a 7. De acuerdo con una realización, el polímero se selecciona de polímeros biodegradables y/o biocompatibles que precipitan en una solución acuosa que comprende de 0,5 a 3 % en peso de un ácido tal como el ácido acético, que tiene un pH superior a 6,5, preferiblemente superior a 7.
De acuerdo con una realización, el polímero tiene una masa molar promedio en masa que varía entre 5,000 y 1,000,000 g/mol; preferiblemente de 7,000 a 800,000 g/mol, preferiblemente de 10,000 a 700,000 g/mol, más preferiblemente de 20,000 a 600,000 g/mol, más preferiblemente de 30,000 a 500,000 g/mol, más preferiblemente de 100,000 a 500,000 g/mol, más preferiblemente de 150,000 a 300,000 g/mol.
De acuerdo con una realización, el quitosano tiene un grado de desacetilación que varía entre el 50 % y el 100 %; preferiblemente del 50 % al 95 %, preferiblemente del 60 % al 90 %, preferiblemente del 70 % al 85 %, más preferiblemente del 75 % al 85 %. En una realización, el quitosano tiene un grado de desacetilación superior al 95 %.
En una realización, el quitosano tiene un grado de desacetilación que varía entre 95 % y 100 %, preferiblemente 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 %.
De acuerdo con una realización, el polímero es un polímero sintetizado, semisintetizado o de origen biológico (es decir, biopolímero); preferiblemente, de origen biológico. En una realización, el polímero puede ser de origen biológico animal 0 vegetal. En una realización, el polímero es quitina de origen biológico de hongos, cangrejos y/o camarones. En una realización preferida, el biopolímero es quitina de origen biológico de hongos.
De acuerdo con una realización, la matriz es rígida.
En una realización, la matriz tiene poros interconectados; preferiblemente macroporos interconectados.
En una realización, los poros de la matriz tienen un diámetro promedio superior a 50 pm; preferiblemente que varía de 75 pm a 900 pm; preferiblemente entre 75 pm y 750 pm; más preferiblemente que varía de 100 pm a 400 pm; más preferiblemente que varía de 100 pm a 300 pm; y las partículas de silicato de calcio tienen granulometría d50 de 0,1 pm a 50 pm; preferiblemente, de 5 pm a 40 pm; preferiblemente, de 10 pm a 25 pm; más preferiblemente, aproximadamente 10 pm. En una realización, las partículas de silicato de calcio tienen granulometría d50 que varía de 1 pm y 30 pm.
De acuerdo con una realización, los poros de la matriz tienen un diámetro promedio superior a 50 pm; preferiblemente que varía de 75 pm a 900 pm; preferiblemente entre 75 pm y 750 pm; más preferiblemente que varía de 100 pm a 400 pm; más preferiblemente que varía de 100 pm a 300 pm; y las partículas de silicato de calcio tienen una granulometría d50 que varía de 0,5 pm a 25 pm; preferiblemente de 1 pm a 10 pm; más preferiblemente de 1 pm a 5,5 pm; más preferiblemente de 2 a 4 pm. En una realización, las partículas de silicato de calcio tienen una granulometría dso que varía entre 3 pm y 4 pm. En una realización, las partículas de silicato de calcio son partículas micronizadas.
De acuerdo con una realización, la matriz es una matriz bien ordenada; preferiblemente la matriz está estructurada en láminas. En una realización, la matriz está estructurada en láminas paralelas. En una realización, la distancia entre láminas varía entre 10 y 300 pm; preferiblemente de 50 a 150 pm. En una realización, el grosor de la lámina varía entre más de 0 y 300 pm; preferiblemente que varía de 0,1 pm a 150 um, preferiblemente de 0,1 pm a 50 pm, preferiblemente de 0,1 pm a 5 pm; más preferiblemente, el grosor es de aproximadamente 1 pm. En una realización, la distancia entre láminas se ve afectada por la elección del polímero de la matriz polimérica.
De acuerdo con una realización, la matriz y/o el material regenerativo de la invención tiene un módulo de compresión que varía desde más de 0 a 1000 kPa, preferiblemente de 0,1 kPa a 900 kPa, más preferiblemente de 200 kPa a 700 kPa. De acuerdo con una realización, la matriz y/o el material regenerativo de la invención tiene un módulo de compresión que varía desde más de 1 hasta 1000 kPa, preferiblemente desde 100 hasta 1000 kPa, desde 200 hasta 1000 kPa, desde 300 hasta 1000 kPa, desde 400 a 1000 kPa, de 500 a 1000 kPa, de 600 a 1000 kPa, de 700 a 1000 kPa, de 800 a 1000 kPa. En una realización, el módulo de compresión es de aproximadamente 240 kPa, 410 kPa, 520 kPa o 600 kPa. De acuerdo con una realización, la prueba de compresión se llevó a cabo mediante un reómetro Anton Paar MCR102 utilizando un móvil C-PP25.
De acuerdo con una realización, la matriz y/o el material regenerativo de la invención tiene una resistencia a la compresión que varía entre más de 0 y 100 MPa, preferiblemente entre 0,1 MPa y 50 MPa, más preferiblemente entre 0,5 y 5 MPa. De acuerdo con una realización, la matriz y/o el material regenerativo de la invención tiene una resistencia a la compresión que varía entre 0,5 y 2 MPa; de 0,6 a 2 MPa, de 0,7 a 2 MPa; de 0,8 a 2 MPa; de 0,9 a 2 MPa; de 1,0 a 2 MPa; de 1,1 a 2 MPa; de 1,2 a 2 MPa; de 1,3 a 2 MPa; de 1,4 a 2 MPa; de 1,5 a 2 MPa; de 1,6 a 2 MPa; de 1,7 a 2 MPa; de 1,8 a 2 MPa. De acuerdo con una realización, la resistencia a la compresión antes de la carga de C3S es 0,5; 0,8 o 0,9 MPa. De acuerdo con una realización, la resistencia a la compresión después de la carga de C3S es de 1,3 o 1,5 MPa.
De acuerdo con una realización, las partículas de silicato de calcio no hidratado se seleccionan de partículas de silicato dicálcico, partículas de silicato tricálcico (C3S) o cualquiera de sus mezclas; preferiblemente, las partículas de silicato de calcio son silicato tricálcico. En una realización, las partículas de silicato de calcio no comprenden ningún fosfato. En una realización, las partículas de silicato de calcio no comprenden fosfato de calcio. En una realización, las partículas de silicato de calcio no comprenden compuestos de biovidrio. En una realización, las partículas de silicato de calcio no comprenden metal. En una realización, las partículas de silicato de calcio no comprenden hidroxiapatita. De acuerdo con una realización, las partículas de silicato de calcio no hidratado no son silicato monocálcico (CaSiO3 o wollastonita).
De acuerdo con una realización, la matriz no comprende ningún silicato de sodio. De acuerdo con una realización, la matriz no comprende cloruro de calcio (CaCh). De acuerdo con una realización, la matriz no comprende ningún fármaco y/o factores de crecimiento. De acuerdo con una realización, la matriz no comprende isoniazida, rifampicina, gentamicina, proteína morfogenética ósea 1 (BMP-1), proteína morfogenética ósea 2 (BMP-2), proteína morfogenética ósea 7 (BMP-7), proteína morfogenética ósea 14 (BMP-14), factor de crecimiento transformante alfa (TGF-alfa) y factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta).
En una realización, una mezcla en polvo proporciona las partículas de silicato de calcio no hidratadas de la invención. Por ejemplo, la mezcla de polvo son partículas de agregado de trióxido mineral (MTA) o cemento Portland, tal como material Pro Root MTA canal repair® (fabricado por Dentsply).
En una realización, las partículas de MTA comprenden silicato tricálcico, silicato dicálcico y, opcionalmente, óxido de bismuto. En una realización, las partículas de MTA comprenden aproximadamente un 22 % de óxido de bismuto en peso con respecto al peso total de la partícula de MTA.
De acuerdo con una realización, las partículas de silicato de calcio no son partículas de núcleo-envoltura. En una realización, las partículas de silicato de calcio no son porosas.
De acuerdo con una realización, el material regenerativo del tejido conectivo comprende más del 0 % a menos del 100 %; preferiblemente de 1 % a 99 %, preferiblemente de 5 % a 95 %, preferiblemente de 5 % a 90 %, preferiblemente de 10 % a 90 %, preferiblemente de 20 % a 80 %, preferiblemente de 30 % a 80 %, preferiblemente de 40 % a 80 %, preferiblemente de 50 % a 80 %, más preferiblemente de 60 % a 70 % de partículas de silicato de calcio en peso con respecto al peso total de dicho material regenerativo de tejido conectivo.
De acuerdo con una realización, el material regenerativo de tejido conectivo comprende de más de 0 % a 300 %, preferiblemente de 10 % a 280 %, más preferiblemente de 20 % a 250 % de partículas de silicato de calcio en peso con respecto al peso total de la matriz polimérica.
De acuerdo con una realización, el material regenerativo de tejido conectivo de la invención tiene una estructura de láminas paralelas recubiertas por las partículas de silicato de calcio. En una realización, el recubrimiento de las partículas de silicato de calcio sobre la hoja matriz se distribuye homogéneamente. En una realización, el recubrimiento de las partículas de silicato de calcio es una monocapa.
De acuerdo con una realización, el material regenerativo de tejido conectivo comprende además al menos un aditivo; preferiblemente seleccionado de radio-opacificadores, aditivos minerales y pigmentos; más preferiblemente seleccionado de radio-opacificadores y pigmentos.
De acuerdo con una realización, el material regenerativo de tejido conectivo comprende además fibras.
En una realización, el material regenerativo de tejido conectivo comprende además al menos un radio-opacificador; preferiblemente seleccionados de compuestos de óxido de bismuto, carbonato de estroncio, fosfato de estroncio, sulfato de bario, óxido de tantalio, óxido de cerio, óxido de estaño, óxido de zirconio; más preferiblemente óxido de zirconio en combinación con itrio y vidrios radioopacos que contienen tantalio, bario y estroncio, y mezclas de los mismos; preferiblemente el radio-opacificador es un derivado de bismuto, tal como por ejemplo óxidos de bismuto o carbonatos de bismuto o mezclas de los mismos, o un derivado de zirconio, especialmente óxido de zirconio solo o en combinación con itrio; o una mezcla de derivados de bismuto y derivados de zirconio; preferiblemente, el radioopacificador se selecciona de óxido de zirconio y/u óxido de bismuto. Los radioopacificadores aumentan la radioopacidad del material de la invención, y así permiten comprobar radiográficamente la restauración y/o regeneración realizada a lo largo del tiempo.
En una realización, el material regenerativo del tejido conectivo comprende además al menos un pigmento; preferiblemente un óxido de hierro. En una realización, dicho óxido de hierro se selecciona de óxido de hierro amarillo, rojo y marrón.
En una realización, el material regenerativo del tejido conectivo comprende además al menos un aditivo mineral.
Sin querer ceñirse a ninguna teoría, el Solicitante demostró que las partículas de silicato de calcio dentro de la matriz del biopolímero favorecen tanto el refuerzo de las propiedades mecánicas del material de restauración como la diferenciación celular en los osteoblastos (es decir, las células responsables de la formación de hueso) sin necesidad de añadir ningún factor de crecimiento celular.
Especialmente, en la presente invención, el material regenerativo de tejido conectivo necesita estar anhidro hasta su uso.
En efecto, en el proceso de fabricación de un material regenerativo que tiene una matriz polimérica biodegradable tal como el quitosano, se requiere solubilizar el polímero en una solución acuosa que tenga un pH inferior a 6,5 para evitar la precipitación de dicho polímero.
Sin embargo, el silicato tricálcico (C3S) reacciona con el agua para proporcionar hidrato de silicato de calcio (CSH):
2CajSi05 ÓH20 3Ca0*2Si02*3H20 3Ca(OH)2
C3S CSII
CSH es un producto de fórmula general mCaO.nSiO2.pH2O en la que n y m varían independientemente de 1 a 3, y p varía de 3 a 6. En la presente invención, CSH es el compuesto activo que mejora las propiedades mecánicas del material regenerativo. En la presente invención, CSH y Ca(OH)2 proporcionar además propiedades de mineralización del material cuando se coloca en un entorno biológico.
Durante la hidratación de C3S, el pH del medio se vuelve cada vez más básico.
En consecuencia, existe la necesidad de proporcionar un proceso que permita cargar partículas de silicato de calcio en una matriz de quitosano evitando su precipitación durante el proceso.
Ventajosamente, el procedimiento de la invención supera este inconveniente. Ventajosamente, cuando se coloca en un medio físico, la hidratación del material regenerativo de tejido conectivo de la invención permite:
- modular la cinética de reabsorción del material;
- favorecer sus propiedades osteoinductivas; y
- mejorar sus propiedades mecánicas mediante el endurecimiento del material implantado.
Ventajosamente, el proceso de la invención permite cargar partículas de C3S en una matriz polimérica porosa sin obstruir sus poros.
Proceso de fabricación de material regenerativo de tejido conectivo.
La invención también se relaciona con un proceso para fabricar material regenerativo de tejido conectivo como se describe anteriormente, que comprende un paso para poner en contacto una matriz polimérica porosa anhidra con una suspensión de partículas de silicato de calcio no hidratado en un solvente polar anhidro (denominado paso (iv)). De acuerdo con una realización, el proceso de la invención comprende solo un paso para poner en contacto una matriz polimérica porosa anhidra con una suspensión de partículas de silicato de calcio en un solvente polar anhidro.
De acuerdo con una realización, el proceso comprende además un paso previo a la preparación de la matriz polimérica porosa anhidra, comprendiendo dicho paso:
(i) preparar una solución acuosa que comprende:
- al menos un polímero, preferiblemente un polímero biodegradable y/o biocompatible; y
- opcionalmente un ácido;
(ii) verter la solución en un molde;
(iii) eliminar el agua de la solución en el molde.
De acuerdo con una realización, el proceso de la invención comprende los siguientes pasos:
- preparar una solución acuosa de alginato (2 %), quitosano (2 %) y ácido acético (1 %);
- congelar y liofilizar en un molde la solución obtenida en el paso anterior para obtener una matriz polimérica porosa anhidra; y
- poner en contacto dicha matriz polimérica porosa anhidra con una suspensión de partículas de silicato de calcio no hidratadas, preferiblemente partículas de silicato tricálcico no hidratadas, en un solvente polar anhidro tal como acetonitrilo.
De acuerdo con una realización, el proceso no comprende el uso de un compuesto de silicio. De acuerdo con una realización, el proceso no comprende el uso de una máquina de impresión 3D.
Paso (i)
De acuerdo con una realización, el paso (i) se implementa a una temperatura que varía entre 15 °C y 50 °C; preferiblemente, de 20 °C a 35 °C; más preferiblemente, el paso (i) se implementa a una temperatura de aproximadamente 20 °C.
En una realización, el paso (i) se implementa a presión atmosférica. En una realización, el paso (i) se implementa a una presión igual a aproximadamente 1 bar.
En una realización, el paso (i) se implementa bajo agitación magnética. En una realización, la agitación magnética del paso (i) es de 100 rpm a 500 rpm, preferiblemente de 200 rpm a 500 rpm, preferiblemente de 300 rpm a 500 rpm, o preferiblemente de 400 rpm a 500 rpm. En una realización, la agitación magnética del paso (i) es de 100 rpm a 500
rpm, preferiblemente de 300 rpm a 400 rpm, de 310 rpm a 400 rpm, de 320 rpm a 400 rpm, de 310 rpm a 400 rpm, de 320 rpm a 400 rpm, de 330 rpm a 400 rpm, de 340 rpm a 400 rpm, de 350 rpm a 400 rpm, de 360 rpm a 400 rpm, de 370 rpm a 400 rpm, de 380 rpm a 400 rpm, o de 390 rpm a 400 rpm. En una realización, la agitación magnética del paso (i) es de 350 rpm.
De acuerdo con una realización, la solución acuosa comprende al menos un polímero seleccionado entre polímero biodegradable y/o biocompatible. En una realización, la matriz comprende al menos un polímero capaz de escindirse hidrolítica o enzimáticamente; preferiblemente dicho polímero se selecciona de poliésteres, polisacáridos, polipéptidos y proteínas; más preferiblemente del grupo seleccionado de quitosano, quitina, alginato, colágeno, ácido hialurónico, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(caprolactona), gelatina o cualquiera de sus copolímeros. En una realización, la matriz polimérica es quitosana o una mezcla de quitosana y alginato. En la presente invención, el polímero es particularmente adecuado para su implantación en el cuerpo humano o animal. De acuerdo con una realización, la solución acuosa no comprende compuestos halogenados. De acuerdo con una realización, la solución acuosa no comprende cloruro de metileno.
En una realización, la solución acuosa comprende al menos un biopolímero, es decir, un polímero resultante de biomasa; preferiblemente el biopolímero es un polisacárido; más preferiblemente seleccionados de fructanos tales como inulina, graminan, levan y neo-inulina; glucanos tales como dextrano, almidón florideano, glucógeno, pululano, almidón, celulosa, crisolaminarina, curdlano, laminarina, lentinano, liquenina, betaglucano de avena, pleurano y zimosano; galactanos tales como agar y galactooligosacáridos; y quitina. En una realización, la elección del polímero influye en el tamaño de poro de la matriz polimérica.
En una realización, el biopolímero es un glicosaminoglicano; preferiblemente es del grupo seleccionado de heparina, sulfato de heparina, condroitina, sulfato de dermatán, sulfato de queratán y ácido hialurónico o cualquiera de sus copolímeros.
En una realización, el polímero del paso (i) es un homopolímero o un copolímero. En una realización, el polímero se selecciona de un polímero lineal, ramificado o reticulado; preferiblemente, el polímero es lineal. En una realización, el polímero se selecciona de copolímero regular, de bloque, aleatorio o de injerto.
En una realización, el polímero del paso (i) tiene una masa molar promedio en masa que varía entre 5.000 y 1.000.000 g/mol; preferiblemente de 7000 a 800000 g/mol, preferiblemente de 10000 a 700000 g/mol, más preferiblemente de 20 000 a 600000 g/mol, más preferiblemente de 30000 a 500000 g/mol, más preferiblemente de 100000 a 500000 g /m ol, más preferiblemente de 150.000 a 300.000 g/mol.
En una realización, el polímero del paso (i) es un polímero sintetizado, semisintetizado o de origen biológico (es decir, biopolímero); preferiblemente, de origen biológico. En una realización, el polímero del paso (i) puede ser de origen biológico animal o vegetal. En una realización, el polímero del paso (i) es quitina de origen biológico de hongos, cangrejos y/o camarones.
En una realización, la solución acuosa comprende de 0,5 % a 6 % de al menos un polímero; preferiblemente, del 1 % al 5 %; más preferiblemente, del 2 % al 4 % en peso del peso total de la solución acuosa. En una realización, la solución acuosa comprende de 0,5 % a 10 % de al menos un polímero; preferiblemente del 1 % al 10 %, del 2 % al 10 %, del 3 % al 10 %, del 4 % al 10 %, del 5 % al 10 %, del 6 % al 10 %, del 7 % al 10 %, del 8 % al 10 %, o del 9 % al 10 %, en peso del peso total de la solución acuosa. En una realización, la solución acuosa comprende 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % o 10 % de al menos un polímero en peso con respecto al peso total de la solución acuosa.
En una realización, la solución acuosa comprende además un ácido (ácido mineral u orgánico); preferiblemente un ácido orgánico; más preferiblemente, ácido acético. En una realización, el ácido orgánico comprende cualquier ácido que tenga un grupo carboxilo (-COOH) y/o un grupo sulfónico (-SO3H). En una realización, el ácido mineral comprende, por ejemplo, ácido clorhídrico (HCl), ácido nítrico (HNO3), ácido fosfórico (H3PO4), ácido sulfúrico (HSO4), ácido bórico (H3BO3), ácido fluorhídrico (HF), ácido bromhídrico (HBr), ácido perclórico (HCO 4) y ácido yodhídrico (HI). En una realización, el ácido no es un aminoácido.
En una realización, la solución acuosa comprende de 0,5 a 2 % de ácido, preferiblemente un ácido orgánico, en peso con respecto al peso total de dicha solución acuosa. En una realización, la solución acuosa comprende de 0,5 a 3 % de ácido, preferiblemente un ácido orgánico, en peso con respecto al peso total de dicha solución acuosa. En una realización, la solución acuosa comprende de 0,5 a 3 % de ácido, preferiblemente de 0,6 a 3 %, de 0,7 a 3 % de ácido, de 0,8 a 3 %, de 0,9 a 3 % de ácido, de 1 a 3 % de ácido, de 1,1 a 3 % de ácido, de 1,2 a 3 %, de 1,3 a 3 %, de 1,4 a 3 %, de 1,5 a 3 %, de 1,6 a 3 %, de 1,7 a 3 %, de 1,8 a 3 %, de 1,9 a 3 %, de 2 a 3 %, de 2,1 a 3 %, de 2,2 a 3 %, de 2,3 a 3 %, de 2,4 a 3 %, de 2,5 a 3 %, de 2,6 a 3 % , del 2,7 al 3 %, del 2,8 al 3 %, o del 2,9 al 3 %, en peso respecto al peso total de dicha solución acuosa.
De acuerdo con una realización, el paso (i) comprende además la adición de aditivos a la solución acuosa como se definió anteriormente. En una realización, el aditivo se selecciona de radioopacificadores y pigmentos.
En una realización, el radioopacificador se selecciona de compuestos de óxido de bismuto, carbonato de estroncio, fosfato de estroncio, sulfato de bario, óxido de tantalio, óxido de cerio, óxido de estaño, óxido de zirconio; más preferiblemente óxido de zirconio en combinación con itrio y vidrios radioopacos que contienen tantalio, bario y estroncio, y mezclas de los mismos; preferiblemente el radio-opacificador es un derivado de bismuto, tal como por ejemplo óxidos de bismuto o carbonatos de bismuto o mezclas de los mismos, o un derivado de zirconio, especialmente óxido de zirconio solo o en combinación con itrio; o una mezcla de derivados de bismuto y derivados de zirconio; preferiblemente, el radio-opacificador se selecciona de óxido de zirconio y/u óxido de bismuto. Los radioopacificadores aumentan la radio-opacidad del material de la invención, y por tanto permiten comprobar radiográficamente la restauración y/o regeneración realizada a lo largo del tiempo.
En una realización, el aditivo es un pigmento; preferiblemente un óxido de hierro. En una realización, dicho óxido de hierro se selecciona de óxido de hierro amarillo, rojo y marrón.
De acuerdo con una realización, el paso (i) comprende:
(i-1) mezclar un ácido tal como ácido acético, en una solución acuosa;
(i-2) añadir el polímero a la solución obtenida en el paso (i-1);
(i-3) opcionalmente, agitando la mezcla obtenida en el paso (i-2).
Paso (ii)
De acuerdo con una realización, el molde es un empaque tipo blíster, preferiblemente un empaque tipo blíster que comprende al menos un pocillo, más preferiblemente un empaque tipo blíster que comprende al menos un pocillo. De acuerdo con una realización, el volumen del pocillo de molde es de 1 ml a 10 ml, preferiblemente de 2 ml a 5 ml, más preferiblemente de 3 ml.
De acuerdo con una realización, el paso (ii) comprende además un paso para desgasificar la solución obtenida del paso (i).
Paso (iii)
De acuerdo con una realización, el paso (iii) se implementa una sola vez.
De acuerdo con una realización, los medios para eliminar el agua se seleccionan entre liofilizador, evaporador de calor y evaporador de vacío.
De acuerdo con una realización, el paso (iii) se implementa congelando y liofilizando la solución en un molde obtenido en el paso (ii).
De acuerdo con una realización, el paso (iii) se implementa por calor o vacío evaporando la solución en un molde obtenido en el paso (ii).
De acuerdo con una realización, el paso (iii) se implementa a una temperatura que varía entre -80 °C y 5 °C; preferiblemente, de -50 a 1 °C; preferiblemente de -45 °C a -10 °C; más preferiblemente, el paso (iii) se implementa a una temperatura de aproximadamente -40 °C o aproximadamente -24 °C. En una realización, la solución obtenida del paso (i) y/o el paso (ii) se congela a una temperatura de aproximadamente -24 °C. En una realización, la liofilización se implementa a una temperatura de aproximadamente -40 °C. En una realización, la liofilización se implementa a una temperatura de aproximadamente -54 °C.
En una realización, el paso (iii) se implementa a una presión que varía entre 5 pbar y 500 pbar.
En una realización, el proceso de la invención comprende solo un paso de congelación y un paso de liofilización. En una realización, la forma del molde puede tener cualquier forma geométrica; preferiblemente, rectangular, cúbica, esférica o cilíndrica.
Paso (iv)
De acuerdo con una realización, el paso (iv) se implementa a una temperatura que varía entre 10 °C y 50 °C; preferiblemente, de 15 °C a 35 °C; más preferiblemente, el paso (iv) se implementa a una temperatura de aproximadamente 20 °C.
En una realización, el paso (iv) se implementa a presión atmosférica. En una realización, el paso (iv) se implementa a una presión de aproximadamente 1 bar.
En una realizacion, la suspension comprende de más del 0 % al 300 %, preferiblemente del 5 % al 200 %, preferiblemente del 10 % al 150 %, preferiblemente del 20 % al 140 %, preferiblemente del 30 % al 130 %,
preferiblemente de 40 % a 120 %, más preferiblemente de 50 a 100 %, de partículas de silicato de calcio en peso respecto al peso total de dicha suspensión.
En una realización, las partículas de silicato de calcio no hidratadas se seleccionan de partículas de silicato dicálcico, partículas de silicato tricálcico o cualquiera de sus mezclas; preferiblemente, las partículas de silicato de calcio son silicato tricálcico.
En una realización, las partículas de silicato de calcio tienen granulometría d50 de 0,1 pm a 50 pm; preferiblemente, de 5 |jm a 25 pm; preferiblemente, de 10 pm a 40 pm; más preferiblemente, aproximadamente 10 pm. En una realización, las partículas de silicato de calcio tienen una granulometría dso que varía entre 0,5 pm y 25 pm; preferiblemente de 1 pm a 10 pm; más preferiblemente de 1 pm a 5,5 pm; más preferiblemente de 2 a 4 pm. En una realización, las partículas de silicato de calcio tienen granulometría d50 entre 3 pm y 4 pm. En una realización, las partículas de silicato de calcio son partículas micronizadas. En una realización, la granulometría d50 es de aproximadamente 10 pm.
En una realización, la suspensión comprende un solvente polar anhidro; preferiblemente seleccionado de acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico y ácido acético. En una realización, el solvente en la suspensión es acetonitrilo. De acuerdo con una realización, la suspensión no comprende compuestos halogenados. De acuerdo con una realización, la suspensión no comprende cloruro de metileno.
De acuerdo con una realización, el paso (iv) comprende además un paso de liofilización.
Material obtenido por el proceso
La invención también se refiere a un material regenerativo de tejido conectivo que puede obtenerse mediante el proceso de la invención descrito anteriormente.
Implante
La invención también se refiere a un implante que comprende un material regenerativo de tejido conectivo como se ha descrito anteriormente.
De acuerdo con una realización, el material regenerativo de tejido conectivo puede usarse directamente como un implante.
Usos
La invención también se refiere a un material regenerativo de tejido conectivo para uso en el tratamiento de pérdida de tejido conectivo en un paciente que lo necesite, preferiblemente en el tratamiento de pérdida de tejido conectivo de tejidos orofaciales.
De acuerdo con una realización, los tejidos orofaciales comprenden tejidos conectivos tales como hueso y/o pulpa y/o membrana, preferiblemente dentina, hueso, cemento natural y esmalte.
De acuerdo con una realización, el material de la invención estimula la expresión de genes para la diferenciación osteoblástica. De acuerdo con una realización, el material de la invención estimula la expresión de genes para la diferenciación osteoblástica en tiempos tempranos y/o se mantiene en tiempos más prolongados. De acuerdo con una realización, el material de la invención estimula la expresión de ARNm para RunX2, Dlx5, Coll1, ALP, BSP y/o SPP1.
De acuerdo con una realización, el material de la invención estimula la expresión de genes para la diferenciación osteoblástica después de al menos un día, preferiblemente después de al menos 7 días, más preferiblemente después de 21 días. De acuerdo con una realización, el material de la invención estimula la expresión de genes para la diferenciación osteoblástica después de 7 días, 14 días o 21 días.
De acuerdo con una realización, el material de la invención no es citotóxico con respecto a las células osteoblásticas humanas.
De acuerdo con una realización, el material de la invención aumenta la actividad ALP de células humanas, preferiblemente de células MSC.
De acuerdo con una realización, los ensayos de coloración permiten evidenciar la osteodiferenciación de las células al ponerse en contacto con el material de la invención. Las pruebas de coloración son bien conocidas por el experto en la materia y pueden ser, por ejemplo, prueba de coloración con alizarina, prueba de coloración de actividad alcalina de fosfatasa (ALP) o prueba de coloración de Von Kossa.
De acuerdo con una realización, el material de la invención se degrada con el tiempo.
De acuerdo con una realización, el material de la invención se degrada después de al menos una semana, preferiblemente después de al menos dos semanas, más preferiblemente después de 12 semanas. De acuerdo con una realización, cuando se implanta in situ, la pérdida de peso del material de la invención varía entre el 1 % y el 100 %, preferiblemente entre el 10 % y el 50 % en peso, más preferiblemente entre el 20 % y el 33 % en peso. De acuerdo con una realización, cuando se implanta in situ, la pérdida de peso del material de la invención mejora cuando la matriz polimérica comprende tanto alginato como quitosano.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una fotografía que muestra una matriz de biopolímero poroso de quitosano.
La Figura 2 es una imagen SEM que muestra una matriz de biopolímero poroso de quitosano con un aumento de * 100 (Figura 2A) o * 500 (Figura 2B).
La Figura 3 es una imagen SEM que muestra el material regenerativo poroso obtenido mediante el proceso de la invención con un aumento de * 500 (Figura 3A) o * 1500 (Figura 3B).
La Figura 4 es un conjunto de histogramas que muestran el porcentaje creciente del peso de la matriz tras la carga de silicato de calcio en una matriz de quitosano-alginato, realizándose dicha carga con una suspensión de 0,5 g, 1 g o 2 g de partículas C3S en 3 ml de acetonitrilo.
La Figura 5 es un conjunto de histogramas que muestran el ensayo MTS de células osteoblásticas cultivadas con el material de la invención [formulación 15/C3S] a la concentración de 1 o 2 mg/ml; y partículas C3S a la concentración de 1 o 2 mg/ml después de 24h, 48h o 72h. Los datos se expresaron como porcentajes comparados con el control. El análisis estadístico se realizó mediante la prueba de Mann Whitney (no paramétrica) ns: no significativo; *p<0,05; **p<0,01;***p<0,005.
La Figura 6 son imágenes de microscopio de campo brillante de células osteoblásticas solas (Figura 6A), o cultivadas con el material de la invención [formulación 15/C3S] a 2 mg/ml (Figura 6C) o partículas C3S a 1 mg/ml (Figura 6B) después de 14 días de cultivo.
La Figura 7 es un conjunto de histogramas que muestran el tamaño de poro de tres matrices poliméricas resultantes de la formulación 2 (quitosano 2 %), formulación 15 (quitosano 2 %/alginato 2 %) y formulación 19 (quitosano 4 %).
La Figura 8 es un conjunto de histogramas que muestran la degradación durante 12 semanas para tres matrices poliméricas resultantes de la formulación 2 (quitosano 2 %), formulación 15 (quitosano 2 %/alginato 2 %) y formulación 19 (quitosano 4 %).
La Figura 9 son imágenes de microscopio de campo brillante para la coloración ALP de células osteoblásticas solas (Figura 9A), o cultivadas con el material de la invención [formulación 15/C3S] a 2 mg/ml (Figura 9B) o partículas C3S a 1 mg/ml (Figura 9C) después de 7, 14 o 21 días de cultivo.
La Figura 10 son imágenes de microscopio de campo brillante para la coloración de Von Kossa de células osteoblásticas solas (Figura 10A), o cultivadas con el material de la invención [formulación 15/C3S] a 2 mg/ml (Figura 10B) o partículas C3S a 1 mg/ml (Figura 10C) después de 7, 14 o 21 días de cultivo.
La Figura 11 son imágenes de microscopio de campo brillante para la coloración con alizarina de células osteoblásticas solas (Figura 11A), o cultivadas con el material de la invención [formulación 15/C3S] a 2 mg/ml (Figura 11B) o partículas C3S a 1 mg/ml (Figura 11C) después de 7, 14 o 21 días de cultivo.
La Figura 12 es un conjunto de histogramas que muestran el nivel de ARNm de RunX2, Dlx5, Coll1 y ALP después de 21 días para (a) células MSC solas en el medio, (b) células MSC en presencia del material de la invención en el medio, y (c) el medio que comprende únicamente partículas C3S; el material de la invención resultante de una matriz polimérica de formulación 15 cargado con C3S.
La Figura 13 es un conjunto de histogramas que muestran el nivel de ARNm de BSP y SPP1 después de 7, 14 y 21 días para (a) células MSC solas en el medio, (b) células MSC en presencia del material de la invención en el medio, y (c) el medio que comprende únicamente partículas C3S; el material de la invención resultante de una matriz polimérica de formulación 15 cargado con C3S.
Ejemplos
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Abreviaturas
C3S: silicato tricálcico;
g: gramo(s);
h: hora(s);
ml: mililitro;
rpm: ronda por minuto;
s: segundo(s);
SEM: microscopía electrónica de barrido;
U: unidades de actividad;
%: por ciento.
En los ejemplos, la notación "[formulación X]" se refiere a una formulación utilizada para proporcionar la matriz porosa de la invención; y la notación "[formulación X/Y]" se refieren a un material regenerativo poroso de la invención que comprende una matriz porosa resultante de una formulación X; y en la que dicha matriz se ha cargado con partículas de silicato de calcio indicadas Y.
Por ejemplo, "[formulación 15]" se refiere a una formulación para proporcionar una matriz porosa. En el siguiente experimento, "[formulación 15]" es una formulación que comprende 2 % de quitosano, 2 % de alginato y 1 % de ácido acético.
El material regenerativo "[formulación 15/C3S]" se refiere a una matriz porosa obtenida a partir de la formulación 15 y luego cargada con partículas C3S.
Materiales y métodos
Microscopía electrónica de barrido (SEM)
Las muestras fueron previamente cortadas en bloques de 5 mm * 3 mm. A continuación, los bloques se metalizaron en una cámara de plasma de platino. El aparato es SC7640 Sputter Coater; Quorum Technologies, Guelph, ON, Canadá.
Las muestras se observaron con un microscopio electrónico de barrido (Zeiss SUPRA 40) equipado con un efecto de campo de cañón de electrones, que limita los efectos de las cargas en la superficie de las muestras.
Espectrofotometría
Las muestras se analizaron con el aparato TriStar LB941 (Berthold Technologie). La medida de absorbancia se realizó a 490 nm.
Microscópico de campo brillante
Los cultivos celulares se observaron con el aparato del sistema de generación de imágenes de células FL EVOS®. Parte 1: Ejemplos químicos
Ejemplo 1: Matriz de biopolímero poroso
Se han realizado varias formulaciones para la fabricación de matrices porosas (véase Tabla 1). El protocolo general se describe a continuación.
Tabla 1. Formulaciones para la fabricación de matrices poliméricas porosas.
Protocolo General
Se realizó una solución de polímero mezclando del 1 al 10 % en peso de un polímero en polvo (tal como quitosano o quitosano/alginato) en agua purificada que puede comprender opcionalmente de 0,5 a 3 % en peso de ácido acético. La solución de polímero se dispensó en empaques tipo blíster que tenían una capacidad de aproximadamente 3 ml y luego se congeló a aproximadamente -24 °C o -40 °C durante al menos 24 h. Finalmente, las muestras se liofilizaron durante 24 h a 0,05 mbar a una temperatura de aproximadamente -54 °C.
En la Figura 1 se presenta un ejemplo de matriz de biopolímero poroso de quitosano obtenida por el proceso de la invención.
Caracterización
Los materiales porosos se caracterizaron mediante SEM. Los resultados para una matriz de biopolímero poroso de quitosano (Figuras 2A y 2B) mostraron que:
- la matriz está estructurada en láminas paralelas de 1 pm de espesor cada una;
- la distancia entre láminas es homogénea;
- los poros están interconectados y cada poro tiene un diámetro promedio que varía entre 100 y 300 pm, es decir, superior al diámetro de la celda;
- la porosidad es de aproximadamente 90 %.
En conclusión, estos resultados evidencian que la matriz porosa de la invención es una estructura bien organizada y porosa. Además, el tamaño de poro de dicha matriz puede permitir el alojamiento de células reclutadas cuando se implantan en el cuerpo.
Ejemplo 2: Síntesis del material regenerativo de la invención
Protocolo general
Una matriz de biopolímero poroso obtenida como se describe en el Ejemplo 1 se ha sumergido durante 30 s en una solución que comprende partículas de silicato de calcio suspendidas en un solvente polar.
Las partículas de silicato de calcio pueden ser partículas de silicato tricálcico no hidratado (C3S), Biodentine™ polvo o polvo de agregado de trióxido mineral (MTA). En los ejemplos, las partículas de MTA eran material Pro Root MTA
canal repair® (fabricado por Dentsply) y tenía un tamaño que variaba entre 1 |jm y aproximadamente 30 |jm. Las partículas de MTA comprenden silicato tricálcico, silicato dicálcico y opcionalmente óxido de bismuto (aproximadamente 22 %). El solvente puede ser acetonitrilo, etanol o acetona.
A continuación, las muestras cargadas se secan al vacío durante al menos 1 h.
Caracterización
Los materiales finales se caracterizaron mediante SEM. Las Figuras 3A y 3B se presentan para materiales porosos de quitosano que comprenden nanopartículas C3S.
Los resultados muestran que:
- el paso de impregnación no altera la estructura de la matriz. Las láminas tienen un espesor de aproximadamente 2 jm cada una y la distancia entre láminas varía entre 50 y 150 jm ;
- las partículas de C3S cubren las láminas proporcionando una fina capa homogénea dentro y fuera de la matriz porosa; y
- los poros todavía están presentes en el material.
Así, estos experimentos evidencian que el proceso de la invención proporciona un material poroso homogéneamente cargado con partículas de silicato tricálcico.
Ejemplo 3: Carga C3S de matriz porosa
3.1. A partir de matriz polimérica sintetizada por el Solicitante
El objetivo de este experimento fue demostrar que la carga de nanopartículas de silicato de calcio puede modularse en la matriz polimérica porosa.
Para ello, se cargó una matriz porosa (formulación 15 de la Tabla 1: quitosano 2 %/alginato 2 % y ácido acético 1 %) con una solución que comprendía 0,5 g, 1 g o 2 g de partículas C3S. El protocolo se describe en el Ejemplo 2. En este protocolo, el solvente fue acetonitrilo.
Los resultados (Figura 4) evidencian que la matriz porosa de la invención permite cargar partículas de C3S cualquiera que sea la concentración de C3S en la solución de carga. Los resultados también destacan que la carga de C3S puede modularse según la concentración de la solución de carga de C3S.
3.2. De esponjas hemostáticas comerciales
Las pruebas de carga se han llevado a cabo poniendo en contacto una solución de C3S (1 mg/ml) con tres esponjas hemostáticas disponibles comercialmente: Hemocollagene®, HemCom® y GelSpon®. El protocolo se describe en el Ejemplo 2.
Los resultados muestran que para cada esponja hemostática se logra una carga eficiente de C3S.
Parte 2: Pruebas físico-químicas
Ejemplo 4: Prueba de compresión
4.1. De materiales resultantes de la formulación 15 (mezcla de quitosano y alginato)
Este experimento tuvo como objetivo demostrar que los materiales porosos de la invención tienen propiedades mecánicas adecuadas para ser utilizados como implante.
Se llevó a cabo una comparación entre matrices porosas sin carga y cargadas con silicato de calcio obtenidas de la formulación 15 (quitosano 2 %/alginato 2 % y ácido acético 1 %):
Tabla 2. Composición de matrices porosas cargadas de silicato de calcio probadas obtenidas de la formulación 15 con diferentes cargas.
La prueba de compresión se realizó mediante un reómetro Anton Paar MCR102 utilizando un móvil C-PP25. Se utilizaron los siguientes parámetros:
- la velocidad de descenso del móvil era igual a unos 250 pm/s;
- la distancia desde el inicio de la medición (brecha) fue de aproximadamente 16 mm;
- el móvil, durante su descenso, aplasta la esponja y el aparato mide la fuerza normal (Fn) que la esponja ejerce sobre el móvil (el límite de seguridad para la fuerza normal es de 45N).
Los resultados se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3. Módulo de compresión para materiales porosos de quitosano/alginato cargados con diferentes partículas de silicato de calcio.
Los resultados evidencian que la adición de compuestos de silicato de calcio, especialmente que comprenden partículas de silicato tricálcico, en la matriz porosa permite mejorar significativamente el módulo de compresión, es decir, las propiedades mecánicas de los materiales. Dependiendo de la elección del compuesto de silicato de calcio, se puede modular el módulo de compresión.
4.2. Pruebas comparativas
La resistencia a la compresión ya ha sido estudiada para materiales resultantes de formulaciones 2 y 19, antes y después de la carga de C3S. Se ha realizado una comparación con material resultante de la formulación 15.
Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Resistencia a la compresión de materiales porosos de quitosano y/o alginato cargados con diferentes partículas de silicato de calcio.
Los resultados evidencian que cualquiera que sea la formulación de la matriz polimérica, la carga de C3S aumenta las propiedades mecánicas de los materiales finales. Las pruebas de compresión también muestran que se logran mejores resultados para la formulación 15, es decir, una formulación que comprende una mezcla de quitosano y alginato. Ejemplo 5: Tamaño de los poros de la matriz polimérica.
Este experimento tuvo como objetivo estudiar el tamaño de poro de tres matrices poliméricas resultantes de:
- Formulación 2: quitosano 2 % y ácido acético 1 %;
- Formulación 15: quitosano 2 %/alginato 2 % y ácido acético 1 %; o
- Formulación 19: quitosano 4 % y ácido acético 1 %.
En este objetivo, se han tomado fotografías SEM para cada una de estas matrices.
Los resultados (Figura 7) muestran que:
- el aumento de la concentración de polímero en el proceso de la invención conduce al aumento del tamaño de poro en la matriz de polímero final;
- cuando la concentración de polímero es del 4 %, el tamaño de poro es mayor para una mezcla de 2 % de quitosano y 2 % de alginato que para una formulación que comprende 4 % de quitosano.
En conclusión, este experimento evidencia que el aumento de la concentración de polímero en la solución acuosa favorece el aumento del tamaño de poro.
Parte 3: Pruebas biológicas
Ejemplo 6: Prueba de citocompatibilidad (MTS)
El objetivo era evaluar la citocompatibilidad resultante tras poner en contacto células precursoras osteoblásticas (células madre mesenquimales (MSC) de médula ósea humana) con:
■ una suspensión de partículas C3S a una concentración de 1 o 2 mg/ml;
■ o el material regenerativo [formulación 15/C3S] como se define en los ejemplos anteriores.
Así, se realizaron las siguientes pruebas:
- células cultivadas sin ningún complemento de materiales (control negativo);
- células cultivadas en un medio enriquecido con el material de la invención [Formulación 15/C3S] (a una concentración igual a aproximadamente 1 o 2 mg/ml); y
- células cultivadas en un medio enriquecido con partículas C3S (a una concentración igual a aproximadamente 1 o 2 mg/ml).
Protocolo
La prueba se llevó a cabo en tres fases:
(1) Después de sembrar las células, las células se cultivaron durante 24 horas;
(2) El material de la invención [Formulación 15/C3S] o partículas C3S se añadieron al medio proliferativo (DMEM, suero de ternera fetal al 10 %, 50 Ul/ml de antibióticos).
La citocompatibilidad se evaluó con respecto al tiempo de cultivo de células con medio enriquecido:
- un breve contacto (24h) para resaltar un efecto putativo tóxico inmediato;
- un contacto intermedio (48h);
- un contacto más prolongado (72 h) para demostrar un efecto putativo (inhibición o activación) del material sobre la proliferación.
(3) La viabilidad celular se midió utilizando un espectrofotómetro a 490 nm a las 24 h, 48 h o 72 h.
Resultados
Los resultados (Figura 5) evidencian que no existe citotoxicidad del material regenerativo de la invención respecto a las células osteoblásticas humanas.
Cabe destacar que los mejores resultados se obtuvieron para el material de la invención resultante de la formulación 15 cargado con una concentración de aproximadamente 2 mg/ml de C3S.
Se observó una ligera disminución de la viabilidad celular para las partículas C3S. Este fenómeno puede atribuirse al aumento de la basicidad debido a la formación de hidróxido de calcio durante la reacción de hidratación de las partículas C3S por el medio biológico.
Sorprendentemente, cuando se cargan partículas de C3S en la matriz de la invención, se observa una mejor viabilidad celular, lo que sugiere que la matriz de la invención puede estabilizar el pH del medio durante la hidratación de las partículas de C3S.
Ejemplo 7: Diferenciación osteoblástica y mineralización en presencia de los materiales de la invención
7.1. Prueba preliminar
El objetivo era evaluar la capacidad del material de la invención [formulación 15/C3S] o partículas C3S (1 mg/ml), para estimular la diferenciación osteoblástica.
Este experimento se llevó a cabo en células madre mesenquimales (MSC) de médula ósea humana cultivadas en medio mineralizante enriquecido.
Se tomaron fotografías microscópicas de campo brillante el día 14.
Los resultados mostraron que las células crecieron en contacto directo con los materiales regenerativos de la invención (Figura 6C) o partículas C3S (Figura 6B) en comparación con las células solas (Figura 6A). Se observaron nódulos mineralizados similares a huesos en la condensación de células, lo que sugiere que los materiales de la invención estimulan eficazmente la osteodiferenciación de MSC humanas.
7.2. Pruebas de coloración
Se estudió la capacidad de diferenciación en osteoblastos para células MSC en presencia de los materiales de la invención (Formulación 15). Las células solas (sin los materiales de la invención) se utilizan para el control positivo. Las coloraciones se realizaron sobre cultivos celulares después de 7 días, 14 días y 21 días. Se tomaron imágenes microscópicas de campo brillante a los 7 días, 14 días y 21 días.
7.2.1. Coloración ALP
La actividad alcalina de la fosfatasa (ALP) es uno de los marcadores para la diferenciación celular de las células madre.
Para detectar la actividad alcalina de la fosfatasa, se implementaron coloraciones ALP. Los resultados se muestran en la Figura 9.
Estos resultados evidencian que la actividad de ALP aumenta cuando las células se ponen en contacto con los materiales de la invención.
7.2.2. Coloración de Von Kossa
In situ la coloración de Von Kossa permite resaltar la formación de nódulos mineralizados, especialmente cristales de calcio. Los resultados se muestran en la Figura 10.
Estos resultados confirman los obtenidos a partir de la coloración ALP.
7.2.3. Coloración con alizarina
La coloración con alizarina también permite resaltar la formación de nódulos mineralizados. Los resultados se muestran en la Figura 11.
A partir de fotografías microscópicas de campo brillante, la espectroscopia de la coloración roja (420 nm) permite cuantificar los productos mineralizados en las muestras.
Estos resultados confirman que la diferenciación de las células MSC es más rápida en presencia de los materiales de la invención.
7.3. Conclusión general
Las pruebas de coloración evidencian la no toxicidad de la matriz polimérica de la formulación 15, cargando con C3S (a una concentración de 1 mg/ml). No se observa dolor celular con el tiempo y las células en presencia del material de la invención son capaces de autoorganizarse en una estructura tridimensional y sintetizar matriz extracelular. Además, la actividad de ALP y la aparición de nódulos de mineralización ósea muestran que el material de la invención no daña la diferenciación osteoblástica de las células.
Ejemplo 8: Prueba de degradación
Se realizaron pruebas de degradación para evaluar la reabsorción de los materiales de la invención.
Este estudio se realizó durante 12 semanas, a partir de materiales con matriz polimérica resultantes de formulaciones 2, 15 y 19 como se describe anteriormente.
Antes de la carga de C3S, todos los materiales presentan un 100 % de degradación de su estructura después de unos minutos de solubilización.
Después de la carga de C3S, la evolución de la degradación se muestra en la Figura 8.
Los resultados evidencian que todos los materiales de la invención se degradan con el tiempo: después de 12 semanas, la pérdida de peso de los materiales varía entre el 20 % y el 33 % en peso. El conjunto de histogramas también muestra que se logra una degradación mejorada para una matriz polimérica que comprende tanto alginato como quitosano.
Así, estos resultados evidencian que los materiales de la invención son compatibles con la cinética de regeneración celular.
Ejemplo 9: Expresiones génicas
Para confirmar los resultados de las pruebas de coloración, se ha analizado el nivel de expresión de algunos marcadores osteoblásticos (factores de transcripción osteoblásticos y marcadores de proteínas óseas) mediante PCR con transcriptasa inversa (RT-PCR) a los días 7, 14 y/o 21, después de que las células MSC se ponen en contacto con el material de la invención resultante de la formulación 15 cargada con C3S. Se realizó una comparación entre (a) las células MSC solas en el medio, (b) las células MSC en presencia del material de la invención en el medio, y (c) el medio que comprende únicamente partículas C3S.
9.1. Factores diferenciadores tempranos
El nivel de ARNm se cuantificó para cada uno de los siguientes factores de diferenciación después de 21 días: RunX2: factor de transcripción relacionado con runt 2;
Dlx5: homeobox 5 sin distal;
Coll1: colágeno 1;
Y ALP: fosfatasa alcalina.
Los resultados se normalizaron mediante la expresión de los genes RS15 (es decir, proteína ribosómica S1540S) y TBP (proteína de unión a caja TATA).
Los resultados (Figura 12) muestran que se logran diferencias significativas después de 21 días, entre células MSC (a) solas en el medio, y (b) células en presencia del material de la invención.
9.2. Factores diferenciadores tardíos
El nivel de ARNm se cuantificó para cada uno de los siguientes factores de diferenciación después de 7, 14 y 21 días: BSP: sialoproteína ósea;
SPP1: osteopontina.
Los resultados se normalizaron mediante la expresión de los genes RS15 (es decir, la proteína ribosomal 40S S15) y TBP (es decir, la proteína de unión a la caja TATA).
Los resultados (Figura 13) muestran que se alcanzan diferencias a partir del día 7, entre células MSC (a) solas en el medio, y (b) células en presencia del material de la invención. Especialmente, se observa una diferenciación significativa después de 14 días y 21 días para SPP1 y después de 21 días para BSP.
9.3. Conclusión general
El análisis de las expresiones génicas muestra que el material de la invención estimula la expresión génica para la diferenciación osteoblástica. Los resultados también evidencian que esta estimulación se realiza en tiempos tempranos y se mantiene en tiempos más prolongados.
Claims (15)
1. Un material regenerativo de tejido conectivo anhidro, preferiblemente un material regenerativo de hueso, dentina o pulpa, que comprende:
- una matriz polimérica porosa que tiene poros interconectados; y
- partículas de silicato de calcio;
en el que:
dicha matriz polimérica es anhidra;
dichas partículas de silicato de calcio no están hidratadas;
dichas partículas de silicato de calcio no hidratado tienen una granulometría dso de 0,05 pm a 50 pm; y estando dichas partículas de silicato de calcio no hidratadas recubriendo las paredes internas de los poros de la matriz.
2. El material regenerativo de tejido conectivo anhidro de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la matriz polimérica porosa comprende o consiste en al menos un polímero seleccionado de polímero biodegradable y/o biocompatible; preferiblemente dicho polímero se selecciona de poliésteres, polisacáridos, polipéptidos y proteínas; más preferiblemente del grupo seleccionado de quitosano, quitina, alginato, colágeno, ácido hialurónico, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(caprolactona), gelatina o cualquier copolímero de los mismos.
3. El material regenerativo de tejido conectivo anhidro de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el polímero es quitosano o una mezcla de quitosano y alginato.
4. El material regenerativo de tejido conectivo anhidro de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además al menos un aditivo; preferiblemente seleccionados de fibras tales como fibras de alginato; y radio-opacificadores tales como compuestos de óxido de bismuto, carbonato de estroncio, fosfato de estroncio, sulfato de bario, óxido de tantalio, óxido de cerio, óxido de estaño, óxido de zirconio; y pigmentos tales como óxido de hierro amarillo, rojo y marrón.
5. El material regenerativo de tejido conectivo anhidro de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la matriz está estructurada en láminas.
6. El material regenerativo de tejido conectivo anhidro de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la distancia entre láminas varía entre 50 y 150 pm.
7. El material regenerativo de tejido conectivo anhidro de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que las partículas de silicato de calcio se seleccionan de partículas de silicato dicálcico, partículas de silicato tricálcico o cualquier mezcla de los mismos; preferiblemente, las partículas de silicato de calcio son silicato tricálcico.
8. El material regenerativo de tejido conectivo anhidro de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el diámetro promedio de los poros varía entre más de 50 pm; preferiblemente, el diámetro promedio de los poros varía entre 75 pm a 900 pm; más preferiblemente, el diámetro de los poros varía entre 100 pm a 300 pm.
9. Un proceso para fabricar el material regenerativo de tejido conectivo anhidro de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende un paso de poner en contacto una matriz polimérica porosa anhidra con una suspensión de partículas de silicato de calcio no hidratado en un solvente polar anhidro.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende además un paso preliminar para preparar la matriz polimérica porosa anhidra; comprendiendo dicho paso:
(i) preparar una solución acuosa que comprende:
- al menos un polímero, preferiblemente un polímero biodegradable y/o biocompatible; preferiblemente seleccionado de poliésteres, polisacáridos, polipéptidos, y proteínas; más preferiblemente del grupo seleccionado de quitosano, quitina, alginato, colágeno, ácido hialurónico, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(caprolactona), gelatina o cualquier copolímero de los mismos; y
- opcionalmente un ácido;
(ii) verter la solución en un molde;
(iii) eliminar el agua.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que los medios para eliminar el agua se seleccionan entre liofilizador, evaporador de calor y evaporador de vacío.
12. El proceso de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 9 a 11, en el que cuando el polímero es quitosano o quitina, la solución acuosa comprende un ácido, preferiblemente un ácido orgánico, más preferiblemente ácido acético.
13. El proceso de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 9 a 12, en el que el solvente polar se selecciona de acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico y ácido acético, preferiblemente el solvente polar es acetonitrilo.
14. Un material regenerativo de tejido conectivo anhidro de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento de la pérdida de tejido conectivo en un paciente en necesidad del mismo.
15. Un implante que comprende el material regenerativo de tejido conectivo anhidro de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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