[go: up one dir, main page]

ES2905973T3 - Proceso para la preparación de diclorhidrato de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina - Google Patents

Proceso para la preparación de diclorhidrato de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina Download PDF

Info

Publication number
ES2905973T3
ES2905973T3 ES18186197T ES18186197T ES2905973T3 ES 2905973 T3 ES2905973 T3 ES 2905973T3 ES 18186197 T ES18186197 T ES 18186197T ES 18186197 T ES18186197 T ES 18186197T ES 2905973 T3 ES2905973 T3 ES 2905973T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
isopropoxy
methyl
piperidin
diamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18186197T
Other languages
English (en)
Inventor
Lili Feng
Baoqing Gong
Piotr H Karpinski
Liladhar Murlidhar Waykole
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45464892&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2905973(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2905973T3 publication Critical patent/ES2905973T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Un proceso para preparar diclorhidrato de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2- sulfoni)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, en donde el proceso comprende mezclar diclorhidrato de 2-isopropoxi-5-metil-4- (piperidin-4-il) anilina y 2,5-dicloro-N-(2-(isopropil sulfonil)fenil)pirimidin-4-amina en 2-propanol.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de diclorhidrato de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formas cristalinas de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, métodos de fabricación de las mismas, composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas y al compuesto mencionado para su uso en los métodos de tratamiento.
Antecedentes
El polimorfismo indica la existencia de más de una forma cristalina de una sustancia. Esta capacidad de una sustancia química de cristalizar en más de una forma cristalina puede tener un efecto profundo sobre la vida útil, la solubilidad, las propiedades de formulación y sobre las propiedades de procesamiento de un fármaco. Además, la acción de un fármaco puede verse afectada por el polimorfismo de la molécula de fármaco. Diferentes polimorfos pueden tener diferentes velocidades de absorción en el cuerpo, conduciendo a una actividad biológica inferior o superior a la deseada. En casos extremos, un polimorfo indeseado puede incluso mostrar toxicidad. La aparición de una forma cristalina desconocida durante la fabricación puede tener un impacto significativo.
Comprender y controlar el polimorfismo proporciona, entonces, una ventaja decisiva a la hora de lanzar nuevos fármacos al mercado. En primer lugar y principalmente, la predicción de cualquier posible polimorfismo para un producto de fármaco se puede usar para disminuir la posibilidad de contaminación durante la fabricación o almacenamiento de fármacos por otras formas polimórficas. La imposibilidad de atrapar la contaminación puede tener consecuencias mortales en algunos casos. La cristalización de un polimorfo no deseado durante la fabricación puede significar semanas o incluso meses de inactividad de producción mientras que los científicos encuentran y corrigen la causa de la nueva forma cristalina o llevan a cabo otra ronda de pruebas para obtener la aprobación de la nueva forma cristalina.
En segundo lugar, una comprensión de qué formas cristalinas de un fármaco son posibles en ciertos casos permite a los investigadores maximizar las propiedades deseadas de un compuesto, tal como solubilidad, propiedades de formulación, propiedades de procesamiento y vida útil. La comprensión de estos factores de manera temprana en el desarrollo de un nuevo fármaco puede significar un fármaco fabricado más activo, más estable o más económico.
El compuesto 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, en la forma de una base libre, de fórmula
Figure imgf000002_0001
es un inhibidor de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), un miembro de la superfamilia de receptores de insulina de las tirosina cinasas de tipo receptor. El compuesto I se describió originalmente en el documento WO 2008/073687 A1 como Ejemplo 7, compuesto 66.
El documento WO 2008/073687 A1, sin embargo, no proporciona información sobre las formas cristalinas de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina o sus sales correspondientes. Se han descubierto formas cristalinas de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, que son útiles en el tratamiento de enfermedades que responden a la inhibición de una actividad de la cinasa de linfoma anaplásico, cinasa de adhesión focal (FAK), proteína cinasa 70 asociada a la cadena zeta (ZAP-70), factor de crecimiento de tipo insulina (IGF-1R) o una combinación de los mismos. Las formas cristalinas presentan nuevas propiedades físicas que se pueden aprovechar para obtener nuevas propiedades farmacológicas, y se pueden utilizar en el desarrollo del producto de fármaco de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un proceso para preparar diclorhidrato de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfoni)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, en donde el proceso comprende mezclar diclorhidrato de 2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il) anilina y 2,5-dicloro-N-(2-(isopropil sulfonil)fenil)pirimidin-4-amina en 2-propanol. La presente invención también proporciona un proceso para preparar 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-ilfenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, en donde el proceso comprende el proceso anteriormente mencionado y una etapa de adición de una solución acuosa de NaOH.
En la presente se divulgan puntos adicionales:
1. Una forma cristalina de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina que presenta uno o más picos de difracción de rayos X de polvo que tienen máximos en los ángulos de difracción seleccionados entre 7,2°, 8,1°, 10,8°, 12,0°, 12,4°, 13,4°, 14,4°, 14,8°, 15,7°, 16,9°, 17,7°, 18,5°, 19,0°, 19,5°, 20,0°, 20,3°, 21,1°, 21,6°, 22,4°, 22,6°, 23,0°, 24,1°, 24,5°, 25,5°, 26,0°, 26,2°, 27,0°, 27,3°, 28,3°, 29,0°, 29,1°, 30,6°, 31,3°, 32,8°, 33,5°, 34,2° y 36,4° (grados 20).
2. La forma cristalina del punto 1, que tiene un punto de fusión de 174 °C, según se determina mediante calorimetría diferencial de barrido.
3. La forma cristalina del punto 1, que tiene un punto de descomposición superior a 250 °C y una pérdida de peso en el secado del 0,1 % a 200 °C, según se determina mediante análisis termogravimétrico.
4. La forma cristalina del punto 1, que tiene bandas de absorción en la región infrarroja características en 3440,4, 3318,9, 2973,7, 2931,3, 2921,7, 1596,8, 1562,1, 1498,4, 1442,5, 1409,7, 1382,7, 1311,4, 1284,4, 1270,9, 1251,6, 1224,6, 1139,7, 1126,2, 1139,7, 1126,2, 1105,0, 1081,9, 1049,1, 1020,2, 1012,5, 952,7, 937,3, 894,8, 877,5, 860,1, 848,5, 817,7, 798,4, 781,0, 763,7, 756,0, 732,8, 686,6, 665,3, 644,1, 586,3 y 543,8 (en unidades de números de onda, cm-1).
5. La forma cristalina del punto 1, que tiene menos del 1,0 % en peso de impurezas totales.
6. La forma cristalina del punto 1, que tiene menos del 0,5 % en peso de impurezas totales.
7. La forma cristalina del punto 1, que tiene menos del 0,1 % en peso de impurezas totales.
8. Una forma cristalina de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina que presenta uno o más picos de difracción de rayos X de polvo que tienen máximos en los ángulos de difracción seleccionados entre 5,1°, 5,5°, 5,6°, 9,5°, 9,6°, 10,1°, 11,0°, 11,8°, 12,1°, 12,6°, 13,7°, 14,5°, 14,9°, 15,2°, 16,1°, 16,6°, 16,7°, 17,0°, 17,1°, 17,5°, 17,7°, 18,0°, 18,8°, 19,0°, 19,3°, 19,5°, 20,5°, 20,9°, 21,5°, 21,9°, 22,1°, 22,4°, 22,8°, 23,2°, 23,7°, 23,9°, 24,3°, 24,5°, 24,8°, 25,1°, 25,4°, 25,9°, 26,4°, 26,8°, 27,8°, 28,1°, 28,6°, 29,1°, 29,6°, 29,8°, 30,6°, 31,6°, 32,7°, 33,5°, 34,2°, 35,4°, 35,6° y 36,8° (grados 20).
9. La forma cristalina del punto 8, que tiene un punto de fusión de 162° C, según se determina mediante calorimetría diferencial de barrido.
10. La forma cristalina del punto 8, que tiene un punto de descomposición superior a 250°C y una pérdida de peso en el secado del 0,05 % a 200°C, según se determina mediante análisis termogravimétrico.
11. La forma cristalina del punto 8, que tiene bandas de absorción en la región infrarroja características en 3418,7, 3309.5, 3202,3, 2976,2, 2936,3, 2806,9, 2731,8, 1683,9, 1652,8, 1598,4, 1568,9, 1507,0, 1483,5, 1447,1, 1411,0, 1314,9, 1288,1, 1261,1, 1220,8, 1195,7, 1170,8, 1140,1, 1124,6, 1083,2, 1053,3, 1010,1,947,1,874,5, 776,0, 758,7, 734,5, 706,5, 678.5, 652,1, 586,3, 544,7, 519,1, 472,6, y 456,8 (en unidades de números de onda, cm_1).
12. La forma cristalina del punto 8, que tiene menos del 1,0 % en peso de impurezas totales.
13. La forma cristalina del punto 8, que tiene menos del 0,5 % en peso de impurezas totales.
14. La forma cristalina del punto 8, que tiene menos del 0,1 % en peso de impurezas totales.
15. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del punto 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del punto 8 y un portador farmacéuticamente aceptable.
17. Un método para la preparación de una forma cristalina de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina que comprende la etapa de: reaccionar diclorhidrato de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina en un disolvente con al menos dos equivalentes de hidróxido de sodio acuoso.
18. El método del punto 17, en donde el disolvente es acetona:agua (3:1) en volumen.
19. El método del punto 18, que comprende calentar los reactivos a una temperatura que varía de 30 a 70 °C.
20. El método del punto 18, que comprende además calentar los reactivos a una temperatura de 55 °C.
21. Un método para convertir la forma cristalina B de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina en una forma cristalina A de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina añadiendo una pequeña cantidad de forma cristalina A a una suspensión de forma B de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina en un disolvente.
22. El método del punto 21, en donde la cantidad de forma A añadida es el 1,0 % en peso o menos.
23. El método del punto 22, el disolvente es acetona:agua (1:1) en volumen a una temperatura que varía de 20 a 40 °C.
24. Un método para convertir la forma cristalina B de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina en una forma cristalina A de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4- il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina calentando una suspensión de forma B de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina en un disolvente.
25. El método del punto 24, el disolvente es acetona:agua 1:1 a 5:1 en volumen a una temperatura que varía de 30° a 70 °C.
26. El método del punto 24, el disolvente es acetona:agua 1:1 en volumen a una temperatura de 50 °C.
27. El uso de una forma cristalina sustancialmente pura de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina de acuerdo con el punto 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por la cinasa del linfoma anaplásico.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa un patrón de difracción de rayos X de polvo para la forma cristalina A de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5- metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
La Figura 2 representa la curva de calorimetría diferencial de barrido para la forma cristalina A de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
La Figura 3 representa el gráfico termogravimétrico para la forma cristalina A de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
La Figura 4 representa un patrón de difracción de rayos X de polvo para la forma cristalina B de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
La Figura 5 representa la curva de calorimetría diferencial de barrido para la forma cristalina B de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
La Figura 6 representa el gráfico termogravimétrico para la forma cristalina B de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
Descripción detallada de la invención
El compuesto 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina se obtiene en distintas formas cristalinas. Esta(s) "forma(s) cristalina(s)" (o "modificación(es) cristalina(s)" o "forma(s) polimórfica(s)" o "polimorfo(s)", dado que los términos se usarán de manera intercambiable en la presente) difieren con respecto a la estabilidad termodinámica, parámetros físicos, estructura de rayos X y métodos de preparación. Además, "amorfo" se refiere a un estado sólido desordenado. Hay que tener en cuenta que diferentes muestras de una forma cristalina particular compartirán los mismos picos principales de difracción de rayos X de polvo (XRPD), pero que puede haber variación en los patrones de polvo con respecto a los picos menores. Además, el término "aproximadamente" con respecto a los valores máximos de XRPD (en grados) significan generalmente dentro de 0,3°, más preferentemente dentro de 0,2° y mucho más preferentemente dentro de 0,1° del valor dado. Alternativamente, el término "aproximadamente" significa (en este y en todos los contextos) en un estándar aceptado de error de la media, cuando se considera por un experto en la materia. Tal como se usa en la presente, la expresión "sustancialmente puro" significa que más del 80 % de una forma cristalina de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2.4- diamina o sal de la misma está presente o aislada, preferentemente al menos el 85 %, más preferentemente al menos el 90 % y mucho más preferentemente al menos el 95 % de una de las formas cristalinas descritas en la presente está presente.
Se divulga además una forma cristalina sustancialmente pura de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina se aísla, denominada forma cristalina A. La Forma A de la base libre es relativamente no higroscópica al 84 % de humedad relativa (HR) y presenta un incremento menor de absorción de humedad al 93 % de HR. Tiene buena solubilidad a pH 1, una solubilidad en agua considerable y buena solubilidad en disolventes orgánicos (11 mg/ml en pH 1, 0,21 mg/ml en agua y 40 mg/ml en metanol, respectivamente). Se convierte en una sal clorhidrato (no estequiométrica) en una solución de pH 1 (0,1 N de HCl) durante 72 horas. El pH de la suspensión al 1 % en agua es 6,86.
El XRPD de la forma cristalina A de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina presenta picos de difracción que tienen máximos en los ángulos de difracción 7,2°, 8,1°, 10,8°, 12,0°, 12,4°, 13,4°, 14,4°, 14,8°, 15,7°, 16,9°, 17,7°, 18,5°, 19,0°, 19,5°, 20,0°, 20,3°, 21,1°, 21,6°, 22,4°, 22,6°, 23,0°, 24,1°, 24,5°, 25,5°, 26,0°, 26,2°, 27,0°, 27,3°, 28,3°, 29,0°, 29,1°, 30,6°, 31,3°, 32,8°, 33,5°, 34,2° y 36,4° (grados 20), como se resume por el patrón de XRPD en la Figura 1.
La forma cristalina A de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2.4- diamina presenta los siguientes parámetros térmicos: punto fusión, Tm (inicio) 174 °C según se determina por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C/min. (Figura 2), punto de descomposición, T > 250 °C, y una pérdida de peso en el secado del 0,1 % a 200 °C, según se determina mediante análisis termogravimétrico y se resume en la Figura 3.
El espectro de infrarrojo con transformada de Fourier (FT-IR) de la forma cristalina A de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina presenta bandas principales (en unidades de números de onda, cm-1) en 3440,4, 3318,9, 2973,7, 2931,3, 2921,7, 1596,8, 1562,1, 1498,4, 1442,5, 1409,7, 1382,7, 1311,4, 1284,4, 1270,9, 1251,6, 1224,6, 1139,7, 1126,2, 1139,7, 1126,2, 1105,0, 1081,9, 1049,1, 1020,2, 1012,5, 952,7, 937,3, 894,8, 877,5, 860,1, 848,5, 817,7, 798,4, 781,0, 763,7, 756,0, 732,8, 686,6, 665,3, 644,1, 586,3 y 543,8.
Se divulga una forma cristalina sustancialmente pura de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina se aísla, denominada forma cristalina B.
El XRPD de la forma cristalina B de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina presenta picos de difracción que tienen máximos en los ángulos de difracción 5,1°, 5,5°, 5,6°, 9,5°, 9,6°, 10,1°, 11,0°, 11,8°, 12,1°, 12,6°, 13,7°, 14,5°, 14,9°, 15,2°, 16,1°, 16,6°, 16,7°, 17,0°, 17,1°, 17,5°, 17,7°, 18,0°, 18,8°, 19,0°, 19,3°, 19,5°, 20,5°, 20,9°, 21,5°, 21,9°, 22,1°, 22,4°, 22,8°, 23,2°, 23,7°, 23,9°, 24,3°, 24,5°, 24,8°, 25,1°, 25,4°, 25,9°, 26,4°, 26,8°, 27,8°, 28,1°, 28,6°, 29,1°, 29,6°, 29,8°, 30,6°, 31,6°, 32,7°, 33,5°, 34,2°, 35,4°, 35,6° y 36,8° (grados 20), según se resume mediante el patrón de XRPD en la Figura 4.
La forma cristalina B de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2.4- diamina presenta los siguientes parámetros térmicos: punto fusión, Tm (inicio) 162 °C según se determina por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C/min. (Figura 5), punto de descomposición, T > 250 °C, y una pérdida de peso en el secado del 0,05 % a 200 °C, según se determina mediante análisis termogravimétrico y se resume en la Figura 6.
El espectro de infrarrojo con transformada de Fourier (FT-IR) de la forma cristalina B de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina presenta bandas principales (números de onda, cm-1) en 3418,7, 3309,5, 3202,3, 2976,2, 2936,3, 2806,9, 2731,8, 1683,9, 1652,8, 1598,4, 1568,9, 1507,0, 1483,5, 1447,1, 1411,0, 1314,9, 1288,1, 1261,1, 1220,8, 1195,7, 1170,8, 1140,1, 1124,6, 1083,2, 1053,3, 1010,1, 947,1, 874,5, 776,0, 758,7, 734,5, 706,5, 678,5, 652,1, 586,3, 544,7, 519,1, 472,6, y 456,8.
Se divulga además un método para la preparación de formas cristalinas sustancialmente puras de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina. Las formas cristalinas se preparan a partir de un disolvente o disolventes mixtos que comprenden un buen disolvente, en el que el compuesto es fácilmente soluble, y un disolvente débil, en el que es más moderadamente soluble, se pueden emplear también con la condición de que la cristalización a partir de la mezcla sea posible usando la mezcla de disolventes seleccionada. Ejemplos de buenos disolventes incluyen metanol, etanol e isopropanol, ácido fórmico, ácido acético, acetato de etilo, tetrahidrofurano y acetona. Un ejemplo de un disolvente débil es, por ejemplo, agua.
La forma cristalina A de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2.4- diamina se puede preparar haciendo reaccionar diclorhidrato de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina en acetona acuosa con al menos dos equivalentes de hidróxido de sodio acuoso. La relación de acetona:agua empleada útilmente de acuerdo con la invención varía de 1:1 a 5:1 y de 1:1 a 1:5 (volumen:volumen, v/v), incluyendo 1:1 y 3:1. La temperatura de reacción varía de 20° a 70 °C, incluyendo 55 °C.
La forma cristalina A de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2.4- diamina puede contener menos del 1 % en peso de impurezas totales. La forma polimórfica A puede contener menos del 0,5 % en peso de impurezas totales. La forma polimórfica A puede contener menos del 0,1 % en peso de impurezas totales.
La forma cristalina B de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2.4- diamina se puede preparar haciendo reaccionar 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina con ácido clorhídrico acuoso y posteriormente añadiendo hidróxido de sodio. La temperatura de reacción varía de 20 °C a 70 °C.
La forma cristalina B de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2.4- diamina se puede convertir en forma cristalina A de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina añadiendo una pequeña cantidad de forma cristalina A (1 % en peso o menos, denominado siembra) a una suspensión o solución de forma B de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina en acetona acuosa. La temperatura empleada útilmente para la siembra varía de 20 a 40 °C.
Como se usa en la presente, el término "siembra" puede usarse como sustantivo para describir uno o más cristales de un compuesto cristalino de fórmula I. El término "sembrar" también puede usarse como verbo para describir el acto de introducir dichos uno o más cristales de un compuesto cristalino de fórmula I en un entorno (incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, una solución, una mezcla, una suspensión o una dispersión) dando como resultado, de este modo, la formación de más cristales del compuesto cristalino de fórmula (I).
La forma cristalina B de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2.4- diamina se puede convertir en la forma cristalina A de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina calentando una suspensión o solución que contiene la forma cristalina B de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina en acetona acuosa. Los disolventes mixtos empleados útilmente incluyen, por ejemplo, acetona/agua y etanol/agua. En una realización preferida, la relación de acetona:agua empleada útilmente varía de 1:1 a 5:1 (volumen:volumen, v/v), incluyendo 1:1 y 3:1. La temperatura de reacción varía de 30° a 70 °C, incluyendo 50 °C.
Una composición farmacéutica puede comprender, por ejemplo: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina sustancialmente pura de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina; y (b) al menos un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina A sustancialmente pura de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina; y (b) al menos un portador terapéuticamente aceptable.
El al menos un portador farmacéuticamente aceptable está en la forma de un diluyente, vehículo o excipiente y puede ser seleccionado fácilmente por un experto en la materia y será determinado por el modo de administración deseado. Los ejemplos ilustrativos de modos de administración adecuados incluyen oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica y rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden adoptar cualquier forma farmacéutica reconocible por el experto capacitado como adecuada. Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas o liofilizadas, tales como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas y aerosoles.
Se proporciona el uso de una forma cristalina sustancialmente pura de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-ilfenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por la cinasa del linfoma anaplásico. El medicamento puede comprender: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina A sustancialmente pura de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina. El medicamento es útil para tratar enfermedades que responden a la inhibición de la actividad cinasa del linfoma anaplásico, la cinasa de adhesión focal (FAK), la proteína cinasa 70 asociada a la cadena zeta (ZAP-70), el factor de crecimiento de tipo insulina (IGF-1R) y combinaciones de los mismos. Las enfermedades se seleccionan entre tumor benigno o maligno; un cáncer seleccionado entre linfoma de células grandes anaplásico; linfoma no Hodgkin; un tumor miofibroblástico inflamatorio; un neuroblastoma; sarcoma; cáncer de pulmón; bronquio; próstata; mama (incluyendo cánceres de mama esporádicos y quienes padecen la enfermedad de Cowden); cáncer de páncreas; gastrointestinal; colon; carcinoma de recto; colon; adenoma colorectal; tiroides; hígado; conducto biliar intrahepático; hepatocelular; glándula adrenal; estómago; gástrico; glioma; glioblastoma; endometrial;
melanoma; riñón; renal, pelvis; vejiga urinaria; cuerpo uterino; cuello uterino; vagina; ovario; mieloma múltiple; esófago; una leucemia; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cerebro; un carcinoma del cerebro; cavidad oral y faringe; laringe; intestino delgado; y melanoma. Se pretende que una "cantidad terapéuticamente eficaz" signifique la cantidad de la forma cristalina inventiva que, cuando se administra a un sujeto que lo necesita, es suficiente para conseguir tratar procesos patológicos aliviados por la inhibición de la actividad de la proteína cinasa. La cantidad de un compuesto dado de la invención que será terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el proceso patológico y su gravedad, la identidad del sujeto que la necesita, etc., cantidad que puede ser determinada rutinariamente por expertos en la materia. Preferentemente, más del 80 %, más preferentemente al menos el 85 %, aún más preferentemente al menos el 90 %, y lo más preferentemente al menos el 95 %, de la forma cristalina administrada es una de las formas inventivas. Como se ha indicado anteriormente, los modos ilustrativos de administración incluyen oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica y rectal. La administración de la forma cristalina se puede lograr mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención o a través de cualquier otro medio eficaz.
A continuación se demostrarán realizaciones específicas de la invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos. Se ha de entender que estos ejemplos se divulgan únicamente a modo de ilustración de la invención y no se ha de considerar que limiten de ningún modo el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
Preparación de la Forma A de 5-cloro-N-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(isopropilsulfonil)fenil)-pirimidin-2,4-diamina
Sal de diclorhidrato de 5-cloro-N-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(isopropilsulfonil)fenil)-pirimidin-2,4-diamina
El compuesto diclorhidrato de 2-isopropoxi-5-metil-4-(piperdin-4-il) anilina (33,00 g, 85,25 mmol) y 2,5-dicloro-N-(2-(isopropil sulfonil)fenil)pirimidin-4-amina (32,53 g) se añadió a un matraz de fondo redondo de 500 ml de 3 bocas equipado con agitación mecánica, termopar, condensador de reflujo y entrada-salida de N2. Se añadió un disolvente, 2-propanol (255,0 g, 325 ml), y la mezcla se calentó a reflujo a 82±2 °C y se agitó durante al menos 14 horas. La mezcla se enfrió a 22±3 °C durante 1 hora y se agitó a 22±3 °C durante 3 horas. Los sólidos resultantes se filtraron y enjuagaron con 3 x 40 g (3 x 51 ml) de 2-propanol. Los sólidos se secaron a 50±5 °C/10 hPa (10 mbar) durante 16 horas para producir 44,63 g de sal de diclorhidrato de 5-cloro-N-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(isopropilsulfonil)fenil)-pirimidin-2,4-diamina. Pureza química (según se determinó mediante HPLC): 97,3 %. Rendimiento corregido: 71,6 %. LOD = 11,60 %. La sal diclorhidrato se recristalizó usando acetona:agua (10:1, v/v). Pureza química (según se determinó mediante HPLC): 98,8 %.
Forma A de 5-cloro-N-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(isopropilsulfonil)fenil)-pirimidin-2,4-diamina
Se añadieron 7,00 g de diclorhidrato de 5-cloro-N-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il) fenil)-N-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-2.4- diamina y 21,0 g de acetona:agua (3:1, v/v) a un cristalizador seco y limpio a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 55 ± 3 °C en aproximadamente 20 minutos para obtener una solución transparente. La solución caliente se filtró y se añadieron 2,6 g de acetona y agua a la mezcla. Mientras se mantenía el calentamiento, se añadieron 14,69 g (aproximadamente el 58 % en peso) de solución acuosa de NaOH durante un período de aproximadamente 0,5 horas. La mezcla de reacción se mantuvo a 55 ± 3 °C durante 2 horas adicionales para producir una suspensión espesa blanquecina. Se añadieron 10,82 g adicionales (aproximadamente el 58 % en peso) de solución acuosa de NaOH a la solución caliente durante un período de 1,5 horas para producir una suspensión espesa blanquecina. La suspensión espesa se enfrió hasta 20 ± 3 °C durante un período de aproximadamente 45 minutos y se añadieron 47,0 g de agua desionizada (DI) durante aproximadamente 30 minutos y la suspensión espesa blanquecina se agitó a 20 ± 3 °C durante 1 hora. La suspensión espesa se filtró y enjuagó con 2 x 25,0 g de agua Di. La torta húmeda se secó aproximadamente 17 horas en un horno de vacío a 50 ± 3 °C y 10 hPa (10 mbar) bajo una purga de N2 para producir 6,06 g de sólido blanquecino o tostado, 5,30 g de 5-cloro-N-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il) fenil)-N-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-pirimidin-2,4-diamina. Rendimiento: 87,5 %. La Forma A se identificó y confirmó mediante su patrón de XRPD, FT-IR y parámetros térmicos correspondientes.
Ejemplo 2
Preparación de la Forma B de 5-cloro-N-(2-¡sopropoxi-5-met¡l-4-( piperidi n-4-¡lfen¡l)-N-2-(¡soprop¡lsulfon¡l)fen¡l)-p¡r¡m¡d¡ n-2.4- diamina
Se disolvieron 5,58 g de 5-cloro-N-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il) fenil)-N-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-pi rimidin-2,4-diamina en 50 ml de HCl 1,0 N a 30-40 °C para ofrecer una solución transparente. Se añadieron 200 ml de NaOH 0,3 N a esta solución transparente gota a gota durante 20 minutos a 20-23 °C. Se obtuvo una mezcla turbia, que se calentó con agitación a 40-42 °C durante 2 horas y posteriormente se calentó a 50-55 °C durante 2 horas. La suspensión espesa resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró la suspensión espesa. Se lavó la torta húmeda con 3x20 ml de agua y se secó al vacío para obtener 5,30 g de sólido blanquecino. Rendimiento: 95 %. La Forma B se identificó y confirmó mediante un patrón de XRPD, FT-IR y parámetros térmicos correspondientes.
Ejemplo 3
Preparación de la Forma A de 5-cloro-N-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(isopropilsulfonil)fenil)-pirimidin-2,4-diamina mediante la siembra de una suspensión de la Forma B de 5-cloro-N-(2-isopropoxi-5-metil-4-(p¡peridin-4-ilfenil)-N-2-(isopropilsulfonil)fenil)-pirimidin-2,4-diamina con la Forma A
Se añadió una pequeña cantidad de forma cristalina A de 5-cloro-N-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(isopropilsulfonil)fenil)-pirimidin-2,4-diamina (0,1-1,0 % en peso) a una suspensión de la forma cristalina B de 5-cloro-N-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(isopropilsulfonil)fenil)-pirimidin-2,4-diamina en acetona acuosa con agitación a temperatura ambiente. La forma cristalina se analizó mediante su perfil de turbidez correspondiente o mediante XRPD. La cantidad de forma A sustancialmente pura obtenida está influenciada por el disolvente, relación de acetona a agua en volumen y la cantidad de "siembra" A usada, según se resume en la Tabla 1.
Tabla 1. Siembra de la Forma cristalina B con la Forma A.
Sistema de disolvente "Siembra" de la Forma XRPD después de 24 horas
acetona: agua (v/v) A (% en peso)
1:9 1,0 Forma B Forma A
1:9 0,1 Forma B
3:7 1,0 Forma A
3:7 0,1 Forma B Forma A
1:1 1,0 Forma A (a 2 horas)
1:1 0,1 Forma A (a 4 horas)
Ejemplo 4
Conversión de la Forma B de 5-cloro-N-(2-¡sopropoxi-5-met¡l-4-( piperidi n-4-¡lfen¡l)-N-2-(¡soprop¡lsulfon¡l)fen¡l)-p¡r¡m¡d¡ n-2.4- diamina en la Forma A de 5-cloro-N-(2-¡sopropoxi-5-met¡l-4-( piperidi n-4-¡lfen¡l)-N-2-(¡soprop¡lsulfon¡l)fen¡l)-p¡r¡m¡d¡ n-2.4- diamina mediante calentamiento en un disolvente acuoso
Una suspensión de la forma cristalina B de 5-cloro-N-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(isopropilsulfonil)fenil)-pirimidin-2,4-diamina se calentó en un disolvente acuoso con agitación. La conversión de la forma cristalina B en la forma cristalina A se analizó mediante su perfil de turbidez correspondiente o mediante XRPD. La cantidad de forma A sustancialmente pura obtenida y su tiempo de conversión correspondiente está influenciado por el sistema de disolvente y la temperatura, según se resume en la Tabla 2.
Tabla 2. Conversión de la forma cristalina B en la forma cristalina A.
Sistema de disolvente Temp. Conv. Tiempo Tiempo de Rendimiento
inducción
(v/v) (°C) (horas) (%)
(horas)
1:1 acetona:agua 35 > 3 - -1:1 acetona:agua 40 2 1 99,1
1:1 acetona:agua 50 1,5 0,1 97,6
1:1 etanol:agua 35 2 38 > 99
1:1 etanol:agua 50 1 4 > 99

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar diclorhidrato de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfoni)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, en donde el proceso comprende mezclar diclorhidrato de 2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il) anilina y 2,5-dicloro-N-(2-(isopropil sulfonil)fenil)pirimidin-4-amina en 2-propanol.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se calienta y se enfría la mezcla de diclorhidrato de 2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il) anilina y 2,5-dicloro-N-(2-(isopropil sulfonil)fenil)pirimidin-4-amina en 2-propanol.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde se filtra el sólido resultante.
4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde se recristaliza el diclorhidrato de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
5. Un proceso para preparar 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, en donde el proceso comprende el proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y una etapa de añadir una solución acuosa de NaOH.
6. El proceso para preparar 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el proceso comprende además preparar un sólido cristalino de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
ES18186197T 2010-12-17 2011-12-15 Proceso para la preparación de diclorhidrato de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina Active ES2905973T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061424194P 2010-12-17 2010-12-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2905973T3 true ES2905973T3 (es) 2022-04-12

Family

ID=45464892

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18186197T Active ES2905973T3 (es) 2010-12-17 2011-12-15 Proceso para la preparación de diclorhidrato de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina
ES11806079.7T Active ES2643016T3 (es) 2010-12-17 2011-12-15 Formas cristalinas de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina
ES16167355T Active ES2696526T3 (es) 2010-12-17 2011-12-15 Formas cristalinas de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11806079.7T Active ES2643016T3 (es) 2010-12-17 2011-12-15 Formas cristalinas de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina
ES16167355T Active ES2696526T3 (es) 2010-12-17 2011-12-15 Formas cristalinas de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina

Country Status (36)

Country Link
US (2) US9309229B2 (es)
EP (3) EP3453708B8 (es)
JP (1) JP5916752B2 (es)
KR (4) KR20190022903A (es)
CN (7) CN112125884A (es)
AR (2) AR084309A1 (es)
AU (1) AU2011343775B2 (es)
BR (1) BR112013015000A2 (es)
CA (1) CA2821102C (es)
CL (1) CL2013001723A1 (es)
CO (1) CO6801792A2 (es)
CY (2) CY1119474T1 (es)
DK (2) DK3121171T3 (es)
EC (1) ECSP13012770A (es)
ES (3) ES2905973T3 (es)
GT (1) GT201300153A (es)
HR (2) HRP20171477T1 (es)
HU (1) HUE041845T2 (es)
IL (1) IL226474A (es)
LT (2) LT2651918T (es)
MA (1) MA34771B1 (es)
MX (1) MX338210B (es)
MY (2) MY164810A (es)
NZ (1) NZ610713A (es)
PE (1) PE20140698A1 (es)
PH (1) PH12013501254A1 (es)
PL (2) PL2651918T3 (es)
PT (2) PT2651918T (es)
RS (1) RS57771B1 (es)
RU (2) RU2746159C2 (es)
SG (2) SG190856A1 (es)
SI (2) SI3121171T1 (es)
TN (1) TN2013000216A1 (es)
TW (2) TWI576344B (es)
WO (1) WO2012082972A1 (es)
ZA (1) ZA201303599B (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2651918T (pt) * 2010-12-17 2017-10-17 Novartis Ag Formas cristalinas de 5-cloro-n2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-n4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina
KR102156398B1 (ko) 2012-11-06 2020-09-15 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디 Ａｌｋ 키나아제 억제제
KR101656382B1 (ko) * 2014-02-28 2016-09-09 한국화학연구원 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
CN105272921A (zh) * 2014-06-09 2016-01-27 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
CN105294649B (zh) * 2014-07-30 2019-05-14 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种Ceritinib化合物及其药物组合物
CN105294650A (zh) * 2014-08-01 2016-02-03 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种Ceritinib化合物及其药物组合物
PE20171344A1 (es) 2014-10-21 2017-09-13 Ariad Pharma Inc Formas cristalinas de 5-cloro-n4-[2-(dimetilfosforil)fenil]-n2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]pirimidina-2,4-diamina
WO2016081538A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ceritinib and salts thereof
CN105601614A (zh) * 2014-11-21 2016-05-25 奥浦顿（上海）医药科技有限公司 一种色瑞替尼晶型及其制备方法
WO2016082795A1 (zh) * 2014-11-28 2016-06-02 苏州晶云药物科技有限公司 色瑞替尼的晶型i及其制备方法
CN105622577A (zh) * 2014-11-29 2016-06-01 江苏先声药业有限公司 一种色瑞替尼的新晶型及其制备方法
WO2016108123A2 (en) * 2014-12-17 2016-07-07 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Pure amorphous and amorphous solid dispersion of ceritinib
WO2016098042A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Use of ceritinib (ldk-378) in the treatment of fes or fer mediated disorders, in particular proliferative disorders
WO2016098070A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Crystalline form of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2, 4-diamine
EP3328848A1 (en) 2015-07-28 2018-06-06 Zentiva, K.S. Solid forms of ceritinib free base
CN105061397B (zh) * 2015-08-07 2018-01-02 武汉英普瑞医药科技有限公司 一种色瑞替尼的c型晶型及其制备方法与应用
CN106699743B (zh) 2015-11-05 2020-06-12 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
WO2017152858A1 (zh) * 2016-03-11 2017-09-14 苏州晶云药物科技有限公司 色瑞替尼的晶型及其制备方法
WO2017158619A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Natco Pharma Limited A modified process for the preparation of ceritinib and amorphous form of ceritinib
JP2019196359A (ja) * 2019-06-17 2019-11-14 ノバルティス アーゲー ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法
GB201915618D0 (en) 2019-10-28 2019-12-11 Univ Oslo ALK inhibitors for treatment of ALK-negative cancer and antibody-mediated diseases
JP7494435B2 (ja) * 2020-01-17 2024-06-04 シュエンジュウ バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド 未分化リンパ腫キナーゼの多環状阻害剤の結晶形態
CA3171261A1 (en) * 2020-03-30 2021-10-07 Liang Wu Crystal form of nitroxoline prodrug, pharmaceutical composition containing same, and preparation method therefor and application thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
RU2395500C2 (ru) * 2003-08-15 2010-07-27 Новартис Аг 2,4-пиримидиндиамины, применяемые в лечении неопластических болезней, воспалительных и иммунных расстройств
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
EP3012249A1 (en) * 2006-12-08 2016-04-27 Novartis AG Compounds and composition as protein kinase inhibitors
PT2091918E (pt) * 2006-12-08 2014-11-24 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
AU2008296479A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
KR101174201B1 (ko) * 2007-08-28 2012-08-16 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 2-비페닐아미노-4-아미노피리미딘 유도체
KR101238585B1 (ko) 2008-04-07 2013-02-28 노파르티스 아게 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
WO2009143389A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US20120142667A1 (en) * 2009-06-10 2012-06-07 Nigel Ramsden Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
TWI481607B (zh) 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
JP5857068B2 (ja) 2010-12-17 2016-02-10 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗酸化炎症モジュレーターとしてのピラゾリルおよびピリミジニル三環式エノン
BR112013015166A2 (pt) 2010-12-17 2016-07-12 Du Pont composto selecionado a partir de fórmula 1, composição fungicida e método para controlar doenças de plantas
PT2651918T (pt) * 2010-12-17 2017-10-17 Novartis Ag Formas cristalinas de 5-cloro-n2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-n4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina
CN105294650A (zh) 2014-08-01 2016-02-03 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种Ceritinib化合物及其药物组合物
WO2016081538A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ceritinib and salts thereof
WO2016081838A1 (en) 2014-11-21 2016-05-26 Tk Holdings Inc. Airbag module
CN105622577A (zh) 2014-11-29 2016-06-01 江苏先声药业有限公司 一种色瑞替尼的新晶型及其制备方法
US20170355768A1 (en) 2014-12-04 2017-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-cs1 and anti-pd1 antibodies to treat cancer (myeloma)
WO2016098070A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Crystalline form of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2, 4-diamine
EP3328848A1 (en) 2015-07-28 2018-06-06 Zentiva, K.S. Solid forms of ceritinib free base
CN105061397B (zh) 2015-08-07 2018-01-02 武汉英普瑞医药科技有限公司 一种色瑞替尼的c型晶型及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3121171A1 (en) 2017-01-25
EP3121171B1 (en) 2018-08-15
US9309229B2 (en) 2016-04-12
KR20180032680A (ko) 2018-03-30
MY164810A (en) 2018-01-30
CL2013001723A1 (es) 2013-12-27
HRP20181737T1 (hr) 2018-12-28
AR122395A2 (es) 2022-09-07
DK2651918T3 (en) 2017-10-23
BR112013015000A2 (pt) 2016-08-09
EP3453708A1 (en) 2019-03-13
AR084309A1 (es) 2013-05-08
RU2016136823A3 (es) 2020-02-06
CY1119474T1 (el) 2018-04-04
SI2651918T1 (sl) 2017-10-30
PH12013501254A1 (en) 2016-07-29
CO6801792A2 (es) 2013-11-29
ES2696526T3 (es) 2019-01-16
EP3453708B1 (en) 2021-10-27
CN106008462A (zh) 2016-10-12
IL226474A (en) 2016-03-31
MX2013006952A (es) 2013-07-15
EP3453708B8 (en) 2022-03-16
CN103282359A (zh) 2013-09-04
TW201629021A (zh) 2016-08-16
CN114989139A (zh) 2022-09-02
RU2599785C3 (ru) 2019-04-24
RS57771B1 (sr) 2018-12-31
MX338210B (es) 2016-04-07
SG10201510082XA (en) 2016-01-28
CN104262324A (zh) 2015-01-07
TW201307299A (zh) 2013-02-16
LT2651918T (lt) 2017-10-10
CA2821102C (en) 2019-06-11
US20160175305A1 (en) 2016-06-23
SG190856A1 (en) 2013-07-31
WO2012082972A1 (en) 2012-06-21
EP2651918A1 (en) 2013-10-23
PT2651918T (pt) 2017-10-17
JP5916752B2 (ja) 2016-05-11
US20130274279A1 (en) 2013-10-17
DK3121171T3 (en) 2018-12-10
EP2651918B1 (en) 2017-07-12
SI3121171T1 (sl) 2018-11-30
PT3121171T (pt) 2018-11-27
ZA201303599B (en) 2014-02-26
NZ610713A (en) 2014-10-31
GT201300153A (es) 2014-06-09
IL226474A0 (en) 2013-07-31
ECSP13012770A (es) 2013-10-31
AU2011343775A1 (en) 2013-07-18
JP2013545812A (ja) 2013-12-26
CN112125884A (zh) 2020-12-25
CN107056751A (zh) 2017-08-18
PL3121171T3 (pl) 2019-01-31
LT3121171T (lt) 2018-11-12
KR102325775B1 (ko) 2021-11-12
KR20130130022A (ko) 2013-11-29
TN2013000216A1 (en) 2014-11-10
KR20200039021A (ko) 2020-04-14
RU2746159C2 (ru) 2021-04-08
PL2651918T3 (pl) 2017-12-29
HUE041845T2 (hu) 2019-05-28
CA2821102A1 (en) 2012-06-21
MY177742A (en) 2020-09-23
MA34771B1 (fr) 2013-12-03
PE20140698A1 (es) 2014-06-11
ES2643016T3 (es) 2017-11-21
RU2599785C2 (ru) 2016-10-20
TWI576344B (zh) 2017-04-01
CN106831716A (zh) 2017-06-13
AU2011343775B2 (en) 2015-12-03
KR20190022903A (ko) 2019-03-06
RU2013132947A (ru) 2015-01-27
RU2016136823A (ru) 2018-12-11
CY1121017T1 (el) 2019-12-11
TWI576343B (zh) 2017-04-01
HRP20171477T1 (hr) 2017-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2905973T3 (es) Proceso para la preparación de diclorhidrato de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina
EP2509963B1 (en) Crystalline forms of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea and salts thereof.
US8252926B2 (en) Process for the preparation of imatinib base
HK40003121B (en) Process for the preparation of 5-chloro-n-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n-2-(isopropylsulfonyl)phenyl)-2,4-diamine di-hydrochloride
HK40003121A (en) Process for the preparation of 5-chloro-n-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n-2-(isopropylsulfonyl)phenyl)-2,4-diamine di-hydrochloride
HK1230180B (en) Crystalline forms of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine
HK1230180A1 (en) Crystalline forms of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine
HK1186726B (en) Crystalline forms of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine
HK1186726A (en) Crystalline forms of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine
HK1171016B (en) Crystalline forms of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea and salts thereof