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ES2903390T3 - Métodos para preparar nuevos inhibidores de IDH1 - Google Patents

Métodos para preparar nuevos inhibidores de IDH1 Download PDF

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ES2903390T3
ES2903390T3 ES18183579T ES18183579T ES2903390T3 ES 2903390 T3 ES2903390 T3 ES 2903390T3 ES 18183579 T ES18183579 T ES 18183579T ES 18183579 T ES18183579 T ES 18183579T ES 2903390 T3 ES2903390 T3 ES 2903390T3
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Spain
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compound
mmol
nmr
mhz
oxoethyl
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ES18183579T
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English (en)
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Rene M Lemieux
Janeta Popovici-Muller
Jeremy Travins
Zhenwei Cai
Dawei Cui
Ding Zhou
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Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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Abstract

Un método para elaborar un compuesto de fórmula estructural (A), en donde: **(Ver fórmula)** R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido; cada R2 y R3 se selecciona en forma independiente entre arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; n es 1 o 2 y X es CH2-, O, -NH- o -CH(OH)-; comprendiendo el método: hacer reaccionar un compuesto de B: **(Ver fórmula)** con R4-Br en condiciones de Buchwald que comprenden el uso de un catalizador de paladio, un ligando y una base en un disolvente orgánico para proporcionar el compuesto de fórmula estructural (A), en donde el disolvente orgánico es dioxano, el catalizador de paladio es Pd2(dba)3, el ligando es Xant-Phos y la base es carbonato de cesio.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para preparar nuevos inhibidores de IDH1
Reivindicación de prioridad
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud internacional núm. PCT/CN2012/070601, presentada el 19 de enero de 2012.
Antecedentes de la invención
Las isocitrato deshidrogenasas (IDH) catalizan la descarboxilación oxidativa de isocitrato a 2-oxoglutarato (es decir, a-cetoglutarato). Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales utiliza NAD(+) como el aceptor de electrones y la otra NADP(+). Se han descrito cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD(+), que se localizan en la matriz de las mitocondrias y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isozima dependiente de NADP(+) es un homodímero.
La IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+), citosólica) también se conoce como IDH; IDP; IDCD; IDPC o PICD. La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) que se encuentra en el citoplasma y los peroxisomas. Contiene la secuencia de señal de direccionamiento peroxisomal PTS-1. La presencia de esta enzima en los peroxisomas sugiere funciones en la regeneración de NADPH para reducciones intraperoxisomales, tales como la conversión de 2,4-dienoil-CoAs a 3-enoil-CoAs, así como también en reacciones peroxisomales que consumen 2-oxoglutarato, a saber, la alfa-hidroxilación de ácido fitánico. La enzima citoplásmica cumple una función importante en la producción de NADPH citoplásmico.
El IDH1 humano codifica una proteína de 414 aminoácidos. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos para IDH1 humano se pueden hallar como las entradas de GenBank NM_005896,2 y NP_ 005887.2 respectivamente. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos para las secuencias IDH1 también se describen, p. ej., en Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15: 1674-1684 (1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274: 30527-30533 (1999); Wiemann et al., Genome Res. 11: 422-435 (2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14: 2121-2127 (2004); Lubec et al., presentado en diciembre de 2008) ante UniProtKB; Kullmann et al., presentado (junio 1996) ante las bases de datos de EMBL/GenBank/DDBJ y Sjoeblom et al., Science 314: 268-274 (2006).
El gen IDH1 no mutante, p. ej., de tipo salvaje, cataliza la descarboxilación oxidativa de isocitrato a a-cetoglutarato, reduciendo así NAD+ (NADP+) a NADH (NADPH), p. ej., en la reacción directa:
Isocitrato NAD+ (NADP+) ^ a-KG CO2 NADH (NADPH) H+.
Se ha descubierto que las mutaciones de IDH1 presentes en ciertas células de cáncer dan como resultado una nueva capacidad de la enzima de catalizar la reducción de a-cetoglutarato dependiente de NAPH-a R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). Se cree que la producción de 2HG contribuye a la formación y la progresión del cáncer (Dang, L et al, Nature 2009, 462: 739-44).
La inhibición de IDH1 mutante y su neoactividad son por lo tanto un tratamiento terapéutico potencial contra el cáncer. Por consiguiente, existe una necesidad continua de inhibidores de mutantes de IDH1 que tengan neoactividad de alfa hidroxilo.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un método para elaborar un compuesto de fórmula estructural (A), en donde:
Figure imgf000002_0001
R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido;
cada R2 y R3 se selecciona independientemente entre arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
n es 1 o 2 y
X es -CH2-, O, -NH- o -CH(OH)-;
comprendiendo el método:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula B
Figure imgf000003_0001
con R4-Br en condiciones de Buchwald que comprenden el uso de un catalizador de paladio, un ligando y una base en un disolvente orgánico para proporcionar el compuesto de fórmula estructural (A), en donde el disolvente orgánico es dioxano, el catalizador de paladio es Pd2(dba)3, el ligando es Xant-Phos y la base es carbonato de cesio. Asimismo, la presente invención se refiere a un método para elaborar un compuesto de fórmula estructural (B),
Figure imgf000003_0002
comprendiendo el método:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula estructural (C):
Figure imgf000003_0003
con R1NC, R2CHO y R3-NH2 en condiciones de reacción de acoplamiento de Ugi para proporcionar el compuesto de fórmula estructural (B) en donde
R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido;
cada R2 y R3 se selecciona de manera independiente entre arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
n es 1 o 2 y
X es -CH2-, O, -NH- o -CH(OH)-.
Se describen en el presente documento métodos para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1 o IDH2. Los métodos comprenden la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, isotopólogo o hidrato de este, en donde:
Figure imgf000003_0004
R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido;
cada R2 y R3 se selecciona en forma independiente entre arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R4 es alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
el anillo A es un anillo no aromático de 4-6 miembros que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5;
cada R5 es independientemente halo; -CF3; -CN; -OR6;-N(R6)2; -C(O)-alquilo C1-C4; haloalquilo C1-C4; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con -OR6 o -N(R6)2; -O-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halo, -OR6 o N(R6)2; -SO2N(R6)2; -SO2(alquilo C1-C4); -NR6 SO2R6; carbociclilo C3-C5 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6; -O-(carbociclilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6); heteroarilo de 5-6 miembros; -alquil C1-C4 -C(O)O-alquilo C1-C4 o -C(O)O-alquilo C1-C4 o
cada R6 es independientemente H o alquilo C1-C3,
El compuesto de fórmula I inhibe IDH1/2 mutante, particularmente IDH1 mutante que tiene neoactividad de alfahidroxilo. También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I.
Descripción detallada de la invención
Los detalles de construcción y disposición de los compuestos expuestos en la siguiente descripción o ilustrados en los dibujos no tienen como fin ser limitativos. Se incluyen expresamente otras realizaciones y diferentes maneras de poner en práctica la invención. Asimismo, las frases y la terminología utilizadas en el presente documento tienen fines descriptivos y no deben considerarse limitativas. El uso de “que incluye”, “que comprende” o “que tiene”, “que contiene”, “que implica”, y variaciones de esto en el presente documento está destinado a abarcar los puntos mencionados en lo sucesivo y sus equivalentes, además de puntos adicionales.
Definiciones:
El término “halo” o “halógeno” se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “alquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indica que el grupo puede tener entre 1 y 12 (inclusive) átomos de carbono en él. El término “haloalquilo” se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con halo e incluye restos alquilo en los que todos los hidrógenos se han reemplazado por halo (p. ej., perfluoroalquilo). Los términos “arilalquilo” o “aralquilo” se refieren a un resto alquilo en el que un átomo de hidrógeno del alquilo se reemplaza con un grupo arilo. Arialquilo o aralquilo incluye grupos en los que más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo arilo. Los ejemplos de “arilalquilo” o “aralquilo” incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benzhidrilo y tritilo. Los términos “heteroarilalquilo” o “heteroaralquilo” se refieren a un resto alquilo en el que un átomo de hidrógeno del alquilo se reemplaza por un grupo heteroarilo. Heteroarilalquilo o heteroaralquilo incluye grupos en los que más de un átomo de hidrógeno se ha reemplazado con un grupo heteroarilo.
El término “alquileno” se refiere a un alquilo divalente, p. ej., -CH2-, -CH2CH2- y -CH2CH2CH2-.
El término “alquenilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y que tiene uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, aunque sin limitarse a ello, grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos del doble enlace puede opcionalmente ser el punto de sujeción del sustituyente alquenilo. El término “alquinilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y se caracteriza por tener uno o más triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, aunque sin limitarse a ello, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos de triple enlace puede ser opcionalmente el punto de sujeción del sustituyente alquinilo.
El término “alcoxi” se refiere a un radical -O-alquilo. El término “haloalcoxi” se refiere a un alcoxi en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con halo e incluye restos alcoxi en los que todos los hidrógenos se han reemplazado con halo (p. ej., perfluoroalcoxi).
El término “carbociclilo” se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o tricíclico, que no es completamente aromático, en donde cualquier átomo del anillo capaz de sustitución puede sustituirse con uno o más sustituyentes. Un carbociclilo puede estar total o parcialmente saturado. Un carbociclilo bicíclico o tricíclico puede contener uno (en el caso de un biciclo) o hasta dos (en el caso de un triciclo) anillos aromáticos, siempre y cuando por lo menos un anillo en el carbociclilo sea no aromático. A menos que se especifique algo distinto, cualquier átomo del anillo capaz de sustitución en un carbociclilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes.
El término “arilo” se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonado completamente aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los ejemplos de restos arilo son fenetilo, naftilo y antracenilo. A menos que se indique algo distinto, cualquier átomo del anillo en un arilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes.
El término “cicloalquilo”, como se emplea en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado, cíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico. A menos que se especifique otra cosa, cualquier átomo del anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos condensados. Los anillos condensados son anillos que comparten un átomo de carbono en común. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, aunque sin limitarse a ello, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo. A menos que se indique otra cosa, cualquier átomo del anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes.
El término "heterocidilo" se refiere a una estructura anular monocíclica, bicíclica o tricíclica que no es completamente aromática e incluye de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O o S en uno o más de los anillos. Un heterociclilo puede estar total o parcialmente saturado. Un heterociclilo bicíclico o tricíclico puede contener uno (en el caso de un biciclo) o hasta dos (en el caso de un triciclo) anillos aromáticos, siempre y cuando por lo menos un anillo en el heterociclilo sea no aromático. A menos que se especifique otra cosa, cualquier átomo del anillo capaz de sustitución en un heterociclilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxaestaño, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sulfonas y similares.
El término “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, en donde dichos heteroátomos se seleccionan en forma independiente entre O, N o S, en donde cada anillo en un heteroarilo es totalmente aromático. A menos que se especifique otra cosa, cualquier átomo del anillo capaz de sustitución en un heteroarilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes. Los términos “hetaralquilo” y “heteroaralquilo”, tal como se emplean en el presente documento, se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. Los heteroátomos del anillo de los compuestos provistos en el presente documento incluyen N-O, S(O) y S(O)2, El término “sustituido” se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno con otro resto. Los sustituyentes habituales incluyen alquilo (p. ej., alquilo de cadena lineal o ramificada C1, C2, C3, C4, C5, C6 , C7, C8, C9, C10, C11, C12), cicloalquilo, haloalquilo (p. ej., perfluoroalquilo tal como CF3), arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alcoxi, haloalcoxi (p. ej., perfluoroalcoxi tal como OCF3), halo, hidroxi, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino, SO3H, sulfato, fosfato, metilendioxi (-O-CH2-O- en donde los oxígenos están unidos a átomos vecinos), etilendioxi, oxo (no un sustituyente en el heteroarilo), tioxo (p. ej., C=S) (no un sustituyente en el heteroarilo), imino (alquilo, arilo, aralquilo), S(O)nalquilo (en donde n es 0-2), S(O)n arilo (en donde n es 0-2), S(O)nheteroarilo (en donde n es 0-2), S(O)nheterociclilo (en donde n es 0-2), amina (mono-, di-, alquil, cicloalquil, aralquil, heteroaralquil, aril, heteroaril y sus combinaciones), éster (alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo), amida (mono-, di-, alquil, aralquil, heteroaralquil, aril, heteroaril y sus combinaciones), sulfonamida (mono-, di-, alquil, aralquil, heteroaralquil y sus combinaciones). En un aspecto, los sustituyentes en un grupo son independientemente cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de los sustituyentes anteriormente mencionados. En otro aspecto, un sustituyente puede por sí mismo estar sustituido con uno cualquiera de los sustituyentes anteriormente mencionados.
El término “tautómero” se refiere a cada uno de dos o más isómeros de un compuesto (p. ej., un compuesto descrito en el presente documento) que existen juntos en equilibrio y son fácilmente intercambiables por migración de un átomo de hidrógeno o protón, acompañados por un cambio de un enlace sencillo y un doble enlace adyacente. Tal como se emplea en el presente documento, la expresión “niveles elevados de 2HG” significa un 10 %, 20 %, 30 %, 50 %, 75 %, 100 %, 200 %, 500 % o más 2HG que aquel presente en un sujeto que no porta un alelo de IDH1 o IDH2 mutante. La expresión “niveles elevados de 2HG” puede referirse a la cantidad de 2HG dentro de una célula, dentro de un tumor, dentro de un órgano que comprende un tumor o dentro de un fluido corporal.
La expresión “fluido corporal” incluye uno o más de fluido amniótico que rodea a un feto, humor acuoso, sangre (p. ej., plasma sanguíneo), suero, fluido encefalorraquídeo, cerumen, quimo, fluido de Cowper, eyaculación femenina, líquido intersticial, linfa, leche materna, moco (p. ej., secreción nasal o flema), fluido pleural, pus, saliva, sebo, semen, suero, sudoración, lágrimas, orina, secreción vaginal o vómito.
Tal como se emplean en el presente documento, los términos “inhibir” o “prevenir” incluyen la inhibición y prevención tanto completas como parciales. Un inhibidor puede inhibir completa o parcialmente.
El término “tratar” significa reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresión de un cáncer (p. ej., un cáncer mencionado en el presente documento), disminuir la gravedad del cáncer o mejorar los síntomas asociados con el cáncer.
Tal como se emplea en el presente documento, una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno o una “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz, tras una sola o varias administraciones de la dosis a un sujeto, para tratar una célula, o para curar, reducir, aliviar, o mejorar a un sujeto con un trastorno más allá de aquel esperado en ausencia de dicho tratamiento.
Tal como se emplea en el presente documento, el término “sujeto” tiene como fin incluir a animales humanos y no humanos. Los sujetos humanos ilustrativos incluyen a un paciente humano que tiene un trastorno, p. ej., un trastorno descrito en el presente documento o un sujeto normal. La expresión “animales no humanos” de la invención incluye todos los vertebrados, p. ej., no mamíferos (como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, como primates no humanos, animales domesticados y/o útiles desde el punto de vista agrícola, p. ej., ovejas, perros, gatos, vacas, cerdos, etc.
Compuestos
Se divulga, pero no se reivindica un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, isotopólogo o hidrato de este, en donde:
Figure imgf000006_0001
R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido;
cada R2 y R3 se selecciona en forma independiente entre arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R4 es alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
el anillo A es un anillo no aromático de 4-6 miembros que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5;
cada R5 es independientemente halo; -CF3; -CN; -OR6;-N(R6)2; -C(O)-alquilo C1-C4; haloalquilo C1-C4; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con -OR6 o -N(R6)2; -O-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halo, -OR6 o -N(R6)2; -SO2N(R6)2; -SO2(alquilo C1-C4); -NR6SO2R6; carbociclilo C3-C5 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6 ; -O-(carbociclilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6); heteroarilo de 5-6 miembros; -alquil Cr C4-C(O)O-alquilo C1-C4 o -C(O)O-alquilo C1-C4 o
cada R6 es independientemente H o alquilo C1-C3,
También se divulga, pero no se reivindica un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de este, en donde:
Figure imgf000006_0002
R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido;
cada R2 y R3 se selecciona en forma independiente entre arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R4 es alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
el anillo A es un anillo no aromático de 4-6 miembros que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5;
cada R5 es independientemente halo, -CF3, -CN, -OR6, -N(R6)2, -C(O)CH3; haloalquilo C1-C3, alquilo C1- C3 opcionalmente sustituido con -OR6 o -N(R6)2 o
cada R6 es independientemente H o alquilo C1-C3,
También se divulga, pero no se reivindica un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, isotopólogo o hidrato de este, en donde:
Figure imgf000006_0003
R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7;
cada R2 y R3 se selecciona en forma independiente entre arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo está en forma independiente opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7;
R4 es alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo, en donde dichos arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo están cada uno en forma independiente opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos R7; el anillo A es un anillo no aromático de 4-6 miembros que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5;
cada R5 y R7 es independientemente halo; -CF3; -CN; -OR6;-N(R6)2; -C(O)-alquilo C1-C4; haloalquilo C1-C4; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con -OR6 o -N(R6)2; -O-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halo, -OR6 o -N(R6)2; -SO2N(R6)2; -SO2(alquilo C1-C4); -S(O)-alquilo C1-4, -NR6SO2R6; carbociclilo C3-C5 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6; -O-(carbociclilo C3- C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6); heteroarilo de 5-6 miembros; -alquil C1-C4-C(O)O-alquilo C1-C4 o -C(O)O-alquilo C1-C4 o cada R6 es independientemente H o alquilo C1-C4.
También se divulga, pero no se reivindica un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, isotopólogo o hidrato de este, en donde:
Figure imgf000007_0001
R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7;
cada R2 y R3 se selecciona en forma independiente entre arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo está en forma independiente opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7;
R4 es alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo, en donde dichos arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo están cada uno en forma independiente opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos R7; el anillo A es un anillo no aromático de 4-6 miembros que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5;
cada R5 y R7 es independientemente halo, -CF3, -CN, -OR6, -N(R6)2, -C(O)CH3; haloalquilo C1-C3, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con -OR6 o -N(R6)2 o
cada R6 es independientemente H o alquilo C1-C3,
En una realización, R1 es cicloalquilo C4-C6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 es cicloalquilo C4-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7, En otro aspecto de la presente realización, R1 es cicloalquilo C4, C5 o C6 opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos R7 y R7 es halo. En otro aspecto de esta realización, R1 es cicloalquilo C4 o C6 opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos R7 y R7 es halo. Incluso en otro aspecto de esta realización, R1 es
Figure imgf000007_0002
Incluso en otro aspecto de esta realización, R1 es
Figure imgf000007_0003
En otra realización, R2 es arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R2 es arilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7. En otro aspecto de esta realización, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos R7 y R7 es -Cl.
En otra realización, R3 es arilo opcionalmente sustituido o aril heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, Incluso en otro aspecto de esta realización, R3 es piridinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo o N-metilindolilo, en donde cada R3 está opcionalmente sustituido con un R7 en donde R7 es -F. En otro aspecto de esta realización. R3 es arilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, R3 es arilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7. Incluso en otro aspecto de esta realización, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con un R7 en donde R7 es -F. Incluso en otro aspecto de esta realización, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos R7 en donde cada R7 es independientemente halo; -CN; -N(R6)2; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con -OR6; -O-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halo u -OR6; -SO2N(R6)2; -SO2(alquilo C1-C4); -S(O)-alquilo C1-4, -NR6SO2R6; carbociclilo C3-C5 opcionalmente sustituido con un R6; -O-(carbociclilo C3-C6); heteroarilo de 5 miembros. Incluso en otro aspecto de esta realización, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos R7, en donde cada R7 es independientemente -F, -SO2NH2, -SO2CH3, S(O)CH3, -CN, metoxi, -OCH2OH, -CH2OH, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -CH2CH2OH, -N(CH3)2) t-butilo, ciclopropilo, -C(OH)(CH3)2, -OCF3, -OCHF2, -O-ciclopropilo, -1-metil-ciclopropilo o pirazolilo.
En otra realización, R4 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R4 es arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo, en donde dichos arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo están cada uno en forma independiente opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos R7 En otro aspecto de esta realización, R4 es arilo o heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7, En otro aspecto de esta realización, R4 es arilo de 6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7, Incluso en otro aspecto de esta realización, R4 es:
Figure imgf000008_0001
en donde cada miembro de R4 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R7 y cada R7 es independientemente F, Cl, metilo, CF3, CN, OMe o N(R6)2, Incluso en otro aspecto de la presente realización, R4 es:
Figure imgf000008_0002
en donde cada R100 es independientemente H, metilo, F, Cl, CF3, CN, OCH3 o N(R6)2. Incluso en otro aspecto de esta realización, R4 es:
Figure imgf000009_0001
en donde R100 es H, metilo, F, Cl, CF3, CN, OCH3 o N(R6)2, Incluso en otra realización, R4 es:
Figure imgf000009_0002
en donde R100 es H, metilo. Cl, CF3, CN, OCH3 o N(R6)2y R101 es H, F o metilo.
En otra realización, el anillo A es
Figure imgf000010_0001
en donde
Figure imgf000010_0002
indica la unión del anillo A al resto amida de fórmula y
Figure imgf000010_0003
indica la unión del anillo A a R4 y cada miembro del anillo A está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5. En otra realización, el anillo es
Figure imgf000010_0004
en donde
Figure imgf000010_0005
indica la unión del anillo A al resto amida de fórmula y
Figure imgf000010_0006
indica la unión del anillo A a R4 y cada miembro del anillo A está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5. En un aspecto de esta realización, cada R5 es independientemente halo; -OR6; -C(O)-alquilo C1-C4; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con -OR6; -carbociclilo C3-C5 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6; -alquil C1-C4-C(O)O-alquilo C1-C4 o -C(O)O-alquilo C1-C4, En un aspecto de esta realización, cada R5 es en forma independiente -OH. -F, -CH2CH2OH, -CH2C(O)OCH2CH3, -C(O)O-t-butilo, ciclopropilo, metilo o -C(O)CH3, En un aspecto de esta realización, cada R5 es independientemente metilo o -C(O)CH3, En otro aspecto de esta realización, el anillo A es:
Figure imgf000011_0001
En otro aspecto de esta realización, el anillo A es:
Figure imgf000011_0002
También se divulga, pero no se reivindica, un compuesto que tiene la fórmula II o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, el anillo A yR 4 son como se definió en la fórmula I o en una cualquiera de las realizaciones anteriormente mencionadas.
Figure imgf000011_0003
También se divulga, pero no se reivindica, un compuesto que tiene la fórmula II-a o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R4, el anillo A y R7 son como se definió en la fórmula I o en una cualquiera de las realizaciones anteriores.
Figure imgf000011_0004
También se divulga, pero no se reivindica, un compuesto que tiene la fórmula II-a-1 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R4 , el anillo A y R7 son como se definió en la fórmula I o una cualquiera de las realizaciones anteriores y R10 es CR11 o N en donde R11 es -F, -SO2NH2, -SO2CH3, -CN, metoxi, -OCH2OH, -CH2OH, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -CH2CH2OH, -N(CH3)2, t-butilo, ciclopropilo, -C(OH)(CH3)2, -OCF3, -OCHF2, -O-ciclopropilo, -1-metil-ciclopropilo o pirazolilo.
Figure imgf000012_0001
También se divulga, pero no se reivindica un compuesto que tiene la formula II-b o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R4 y el anillo A son como se definen en la fórmula I o en una cualquiera de las realizaciones anteriores; R7 es H o Cl y R10 es CR11 o N en donde R11 es -F, -SO2NH2, -SO2CH3, -CN, metoxi, -OCH2OH, -CH2OH, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -CH2CH2OH, -N(CH)2, t-butilo, ciclopropilo, -C(OH)(CH3)2, -OCF3, -OCHF2, -O-ciclopropilo, -1-metil-ciclopropilo o pirazolilo.
Figure imgf000012_0002
También se divulga, pero no se reivindica, un compuesto que tiene la fórmula II-b-1 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R4 y el anillo A son como se definió en la fórmula I o en una cualquiera de las realizaciones anteriores y R7 es H o Cl.
Figure imgf000012_0003
En otra realización de fórmula II, II-a, II-a-1, Il-b o II-b-1,
R1 es:
Figure imgf000013_0001
R4 es:
Figure imgf000013_0002
en donde R100 es H, metilo, Cl, CF3, CN, OCH3 o N(R6)2 y R101 es H, F o metilo;
el anillo A es:
Figure imgf000013_0003
Otras realizaciones que se dan a conocer en el presente documento incluyen combinaciones de una o más de las realizaciones particulares expuestas anteriormente.
En otra realización, los compuestos de fórmula I a modo de ejemplo se representan a continuación en la Tabla 1.
Figure imgf000013_0004
Figure imgf000013_0005
continuación
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
continuación
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
continuación
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
continuación
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
continuación
Figure imgf000018_0001
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continuación
Figure imgf000019_0001
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continuación
Figure imgf000020_0001
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continuación
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continuación
Figure imgf000022_0001
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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Figure imgf000032_0001
continuación
Figure imgf000033_0001
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continuación
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
continuación
Figure imgf000036_0001
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continuación
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
continuación
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
continuación
Figure imgf000040_0005
Figure imgf000040_0006
En el presente documento también se divulgan, pero no se reivindican, métodos para preparar los compuestos de Fórmula I o un compuesto de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, que comprenden someter a reacción R1NC con R2CHO, R3NH2 y
Figure imgf000040_0001
en donde R4 es H o R4 y R1, R2, R3, R4 y el anillo A es como se define en la Fórmula I o en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento. En un aspecto de los métodos precedentes, R4 es alquilo.
En el presente documento también se divulgan, pero no se reivindican, métodos para preparar los compuestos de Fórmula I o un compuesto de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, que comprenden (1) someter a reacción R1NC con R2CHO, R3NH2 y
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para dar
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y (2) someter a reacción
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con R4-haluro para dar
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en donde R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido y R1, R2, R3, R4 y el anillo A son como se definió en la Fórmula I o en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento. En un aspecto de los métodos precedentes, R4 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido en forma independiente con de uno a tres grupos R7 En otro aspecto del método precedente, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 define en cualquiera de las realizaciones del presente documento.
Los compuestos divulgados pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto estar presentes como racematos, mezclas racémicas, mezclas escalémicas y mezclas diastereoméricas, así como también en forma de enantiómeros sencillos o estereoisómeros individuales que están prácticamente libres de otro enantiómero o estereoisómero posible. La expresión “prácticamente libre de otros estereoisómeros”, tal como se emplea en la presente memoria, significa una preparación enriquecida en un compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados por al menos aproximadamente el 60 %, 65 %, 70 %, 75
%, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 %. El término “enriquecido” significa que por lo menos el porcentaje designado de una preparación es el compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados. Los métodos para obtener o sintetizar un enantiómero o estereoisómero individual para un compuesto determinado se conocen en la técnica y se pueden aplicar como factibles a los compuestos finales o al material de partida o los intermedios.
En una realización, el compuesto se enriquece en un estereoisómero específico por al menos aproximadamente el
60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 %.
Los compuestos de fórmula I, II, II-a, II-a-1, II-b o II-b-1 pueden además comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye 1H, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio); C puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye 16O y 18O y similares. Por ejemplo, el compuesto se enriquece en una forma isotópica específica de H, C y/u O por al menos aproximadamente el 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %,
97 %, 98 % o 99 %.
A menos que se indique otra cosa, cuando un compuesto descrito se nombra o ilustra con una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los estereoisómeros posibles del compuesto.
Los compuestos divulgados pueden representarse también en múltiples formas tautoméricas, en dichos casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento, aunque puede representarse una sola forma tautomérica (p. ej., la alquilación de un sistema de anillos puede dar como resultado la alquilación de múltiples sitios, la invención incluye expresamente todos esos productos de reacción). Todas las formas isoméricas de dichos compuestos se incluyen expresamente en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar siguiendo los procedimientos detallados en los ejemplos y otros métodos análogos conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos producidos por cualquiera de los esquemas expuestos a continuación pueden además modificarse (p. ej., mediante la adición de sustituyentes a los anillos, etc.) para producir compuestos adicionales. Los planteamientos y compuestos específicos se exponen en el presente documento y no tienen como fin ser limitativos. La adecuación de un grupo químico en la estructura de un compuesto para su uso en la síntesis de otro compuesto está dentro del conocimiento del experto en la técnica. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías del grupo protector (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos aplicables se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas descritas en Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene, TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser, L et al., Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) y Paquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y sus ediciones posteriores.
Las combinaciones de sustituyentes y variables son solamente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se analizan en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, págs. 1-19.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (p. ej., -COOH puede ser -CoO-), entonces se puede formar una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos incluyen, aunque sin limitarse a ello, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+ y otros cationes tales como Al3+. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, entre otros, ion de amonio (es decir, NH4+) e iones de amonio sustituido (p. ej., NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituido adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, además de aminoácidos tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Si el compuesto es catiónico o tiene un grupo funcional que pueda ser catiónico (p. ej., -NH2 puede ser -NH3+), entonces se puede formar una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, entre otros, aquellos derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, entre otros, aquellos derivados de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetoxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, alcanforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftalenocarboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, entre otros, aquellos derivados de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye sus formas de sal. Composiciones y rutas de administración
Los compuestos utilizados en los métodos descritos en el presente documento se pueden formular junto con un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable en composiciones farmacéuticamente aceptables antes de administrarse a un sujeto. En otra realización, dichas composiciones farmacéuticamente aceptables comprenden además agentes terapéuticos adicionales en cantidades eficaces para lograr la modulación de una enfermedad o de los síntomas de una enfermedad, incluidos aquellos descritos en la presente memoria.
La expresión “vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable” se refiere a un vehículo o adyuvante que se puede administrar a un sujeto, junto con un compuesto de la presente invención y que no destruye su actividad farmacológica y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto.
Los vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) como d-atocoferol polietilenglicol 1000 succinato, tensioactivos utilizados en las posologías farmacéuticas tales como Tweens u otras matrices poliméricas similares, proteínas del suero tales como albúmina de suero humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéricos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, fosfato disódico, fosfato dipotásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como a-, p- y Y-ciclodextrina o derivados químicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2 y 3-hidroxipropil-pciclodextrinas u otros derivados solubilizados pueden también utilizarse ventajosamente para mejorar la administración de los compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral, parenteral, por pulverización de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado, preferentemente por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener cualquier vehículo o adyuvante no tóxico farmacéuticamente aceptable convencional. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral, tal como se emplea en el presente documento, incluye inyección o técnicas de infusión subcutáneas, intracutáneas, intravenosas, intramusculares, intrarticulares, intrarteriales, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intralesionales e intracraneales.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tal como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede además ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. A su vez, se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles como medio disolvente o de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite no volátil suave, incluidos mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, puesto que son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones oleosas pueden además contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares comúnmente utilizados en la formulación de presentaciones farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente empleados tales como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsionantes similares o potenciadores de biodisponibilidad que se utilizan comúnmente en la elaboración de formas sólidas, liquidas u otras presentaciones farmacéuticamente aceptables también se pueden usar para los propósitos de formulación.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral en cualquier presentación oralmente aceptable que incluye, aunque sin limitarse a ello, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y disoluciones. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden habitualmente agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se administran suspensiones y/o emulsiones acuosas por vía oral, el principio activo se puede suspender o disolver en una fase oleosa y combinarse con agentes emulsionantes y/o de suspensión. Si se desea, pueden añadirse edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden también administrarse en la forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se funde en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, entre otros, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica se debe formular con un ungüento adecuado que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuestos de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica se puede formular con una loción o crema que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo con agentes emulsionantes adecuados. Los vehículos adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas pueden además aplicarse por vía tópica a la parte inferior del tubo digestivo a través de una formulación en supositorio o en una formulación en enema adecuada. Los parches topicos-trandérmicos también se incluyen en la presente invención
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por aerosol nasal o por inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar en forma de disoluciones salinas, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Cuando las composiciones de la presente invención comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes en niveles de dosis entre aproximadamente el 1 y el 100 % y más preferentemente entre aproximadamente el 5 y el 95 % de la dosis normalmente administrada en un esquema de monoterapia. Los agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un esquema de múltiples dosis, de los compuestos. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una presentación individual o pueden estar combinados con los compuestos de la presente invención en una misma composición.
Los compuestos descritos en este documento pueden, por ejemplo, administrarse por inyección, por vía intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea o por vía oral, bucal, nasal, transmucosal, tópica, en una preparación oftálmica o por inhalación, con una dosis que oscila entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente en dosis entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas o según los requerimientos del fármaco particular. Los métodos contemplados en el presente documento contemplan la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o composición de compuesto para lograr el efecto deseado o especificado. Habitualmente, las composiciones farmacéuticas se administran de 1 a aproximadamente 6 veces por día o, alternativamente, como infusión continua. Dicha administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una presentación individual variará dependiendo del hospedante tratado y del modo de administración particular. Una preparación habitual contendrá entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 95 % de compuesto activo (p/p). Alternativamente, dichas preparaciones contienen entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 80 % de compuesto activo.
Pueden ser necesarias dosis inferiores o superiores a aquellas anteriormente mencionadas. Los esquemas de dosis y tratamiento específicos para cualquier sujeto particular dependerán de una diversidad de factores, incluidos la actividad del compuesto empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la enfermedad, la afección o los síntomas, la disposición del sujeto en cuanto a la enfermedad y el criterio del médico.
Tras mejorar la afección del sujeto, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la presente invención, en caso de ser necesaria. Posteriormente, la dosis o frecuencia de la administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el cual la afección mejorada se retiene cuando los síntomas han disminuido hasta el nivel deseado. Los sujetos pueden, no obstante, requerir tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, que comprenden un compuesto de fórmula I, II, II-a, II-a-1, II-b o II-b-1 o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones del presente documento, pueden además comprender otro agente terapéutico útil para tratar el cáncer.
Métodos de uso
Se divulga, pero no se reivindica, un método para inhibir la actividad de IDH1 o IDH2 mutante, que comprende poner en contacto a un sujeto que lo necesita con un compuesto (incluidos sus tautómeros y/o isotopólogos) de fórmula estructural I, II, II-a, II-a-1, II-b o II-b-1 o un compuesto descrito en una cualquiera de las reivindicaciones del presente documento o su sal farmacéuticamente aceptable. En una realización, el cáncer que se ha de tratar se caracteriza por un alelo mutante de IDH1 o IDH2 en donde la mutación de IDH1 o IDH2 da como resultado una nueva capacidad de la enzima de catalizar la reducción dependiente de NAPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un sujeto. En un aspecto de esta realización, el IDH1 mutante tiene una mutación R132X. En un aspecto de esta realización, la mutación R132X se selecciona entre R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132H o R132C. Incluso en otro aspecto, la mutación R132X es R132H.
También se divulgan, pero no se reivindican, métodos para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1 que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita (a) un compuesto de fórmula I, II, II-a, II-a-1, II-b o II-b-1, o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones del presente documento o su sal farmacéuticamente aceptable o (b) una composición farmacéutica que comprende (a) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el cáncer que se ha de tratar se caracteriza por un alelo mutante de IDH1 en donde la mutación de IDH1 resulta en una nueva capacidad de la enzima de catalizar la reducción dependiente de NAPH de acetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente. En un aspecto de esta realización, la mutación de IDH1 es una mutación R132X. En otro aspecto de esta realización, la mutación R132X se selecciona entre R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132 H o R132C. Un cáncer se puede analizar secuenciando muestras de células para determinar la presencia y naturaleza específica de (p. ej., el aminoácido modificado presente en) una mutación del aminoácido 132 de IDH1.
Sin estar influenciados por la teoría, los solicitantes creen que los alelos mutantes de IDH1 en donde la mutación de IDH1 da como resultado una nueva capacidad de la enzima de catalizar la reducción dependiente de NAPH de acetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato y, en particular mutaciones R132H de IDH1, caracterizan a un subconjunto de todos los tipos de cáncer, independientemente de su naturaleza celular o ubicación en el cuerpo. Por consiguiente, los compuestos y métodos de la presente invención son útiles para tratar cualquier tipo de cáncer que se caracterice por la presencia de un alelo mutante de IDH1 que imparta dicha actividad y en particular una mutación IDH1 R132H o R132C.
En un aspecto de esta realización, la eficacia del tratamiento contra el cáncer se controla midiendo los niveles de 2HG en el sujeto. Habitualmente, los niveles de 2HG se miden antes del tratamiento, en donde se indica un nivel elevado para el uso del compuesto de fórmula I, II, II- a, II-a-1, II-b o II-b-1 o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento para tratar el cáncer. Una vez que se establecen los niveles elevados, se determina el nivel de 2HG durante el transcurso de y/o después de finalizar el tratamiento para establecer la eficacia. En determinadas realizaciones, el nivel de 2HG solamente se determina durante el transcurso de y/o después de finalizar el tratamiento. Una reducción de los niveles de 2HG durante el transcurso del tratamiento y después del tratamiento es indicativa de eficacia. De modo similar, una determinación de que los niveles de 2HG no son elevados durante el transcurso de o después del tratamiento también es indicativa de eficacia. Habitualmente, estas mediciones de 2HG se utilizan junto con otras determinaciones conocidas de la eficacia del tratamiento contra el cáncer, tales como reducción de la cantidad y el tamaño de tumores y/u otras lesiones asociadas a cáncer, mejora de la salud general del sujeto y alteraciones de otros biomarcadores asociados con la eficacia del tratamiento contra el cáncer.
2HG se puede detectar en una muestra mediante LC/MS. La muestra se mezcla 80:20 con metanol y se centrifuga a 3,000 rpm durante 20 minutos a 4 grados Celsius. El sobrenadante resultante se puede recoger y almacenar a -80 grados Celsius antes del análisis LC-MS/MS para evaluar los niveles de 2-hidroxiglutarato. Se puede emplear una variedad de métodos de separación de cromatografía de líquidos (LC). Cada método se puede acoplar por ionización de electropulverización negativa (ESI, -3,0 kV) a espectrómetros de masas de triple cuadrupolo que operan en modo de monitoreo de múltiples reacciones (MRM), con parámetros de MS optimizados en disoluciones estándar de metabolitos infundidos. Los metabolitos se pueden separar por cromatografía de fase inversa usando tributilamina 10 mM como un agente de apareamiento de iones en la fase móvil acuosa, de acuerdo con una variante de un método previamente descrito (Luo et al. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007). Un método permite la resolución de metabolitos de TCA: t = 0, 50 % B; t = 5, 95 % B; t= 7, 95 % B; t= 8, 0 % B, en donde B se refiere a una fase móvil orgánica de 100 % metanol. Otro método es específico para 2-hidroxiglutarato, operando un gradiente lineal rápido de 50 % -95 % B (tampones anteriormente definidos) durante 5 minutos. Como columna, se puede utilizar Synergi Hydro-RP, tamaño de partícula 100 mm x 2 mm, 2,1 pm (Phenomonex), tal como se describió anteriormente. Los metabolitos se pueden cuantificar por comparación de las áreas pico con estándares de metabolitos puros en una concentración conocida. Los estudios de flujo de metabolitos de 13C-glutamina se pueden efectuar como se describe, p. ej., en Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008,
En una realización, 2HG se evalúa directamente.
En otra realización, se evalúa un derivado de 2HG formado en el proceso de practicar el método analítico. A modo de ejemplo, dicho derivado puede ser un derivado formado en el análisis MS. Los derivados pueden incluir un aducto de sal, p. ej., un aducto de Na, una variante de hidratación o una variante de hidratación que además es un aducto de sal, p. ej., un aducto de Na, p. ej., formado en el análisis MS.
En otra realización, se evalúa un derivado metabólico de 2HG. Los ejemplos incluyen especies que se acumulan o se elevan o se reducen, como resultado de la presencia de 2HG, tales como glutarato o glutamato que se correlacionará con 2HG, p. ej., R-2HG.
Los derivados de 2HG ilustrativos incluyen derivados deshidratados tales como los compuestos que se exponen a continuación o su aducto de sal:
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En una realización, el cáncer es un tumor en el que por lo menos un 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 % de las células tumorales portan una mutación IDH1 y, en particular, una mutación IDH1 R132H o R132C, al momento del diagnóstico o el tratamiento.
Se sabe que las mutaciones IDH1 R132X ocurren en ciertos tipos de cáncer como se indica en la siguiente Tabla 2.
T l 2. M i n IDH i n i r i n r
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continuación
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Se han identificado mutaciones de IDH1 R132H en glioblastoma, leucemia mielógena aguda, sarcoma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, colangiocarcinomas, condrosarcoma, síndromes mielodisplásicos (MDS), neoplasia mieloproliferativa (MPN), cáncer de colon y linfoma no de Hodgkin angio-inmunoblástico (NHL). Por consiguiente, en una realización, los métodos descritos en el presente documento se usan para tratar glioma (glioblastoma), leucemia mielógena aguda, sarcoma, melanoma, cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC) o colangiocarcinomas, condrosarcoma, síndromes mielodisplásicos (MDS), neoplasia mieloproliferativa (MPN), cáncer de colon o linfoma node Hodgkin angio-inmunoblástico (NHL) en un paciente.
Por consiguiente, en una realización, el cáncer es un cáncer seleccionado entre uno cualquiera de los tipos de cáncer enumerados en la Tabla 2 y la mutación IDH R132X es una o más de las mutaciones IDH1 R132X enumeradas en la Tabla 2 para ese tipo de cáncer particular.
Los métodos de tratamiento descritos en el presente documento pueden además comprender diversas etapas de evaluación antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I, II, II-a, II-a-1, II-b o II-b-1 o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones descritas en este documento.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de la fórmula estructural I, II, II-a, II-a-1, II-b o II-b-1 o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el método comprende además la etapa de evaluar el crecimiento, el tamaño, el peso, la capacidad de invasión, el estadio y/u otro fenotipo del cáncer.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I, II, II-a, II-a-1, II-b o II-b-1 o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el método comprende además la etapa de evaluar el genotipo de IDH1 del cáncer. Esto se puede conseguir con métodos habituales en la técnica, tales como secuenciación de ADN, inmunoanálisis y/o evaluación de la presencia, distribución o nivel de 2HG.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I, II, II-a, II-a-1, II-b o II-b-1 o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el método comprende además la etapa de determinar el nivel de 2HG en el sujeto. Esto se puede lograr por análisis espectroscópico, p. ej., análisis basado en resonancia magnética, p. ej., RMN y/o medición de espectroscopia de resonancia magnética, análisis de muestras de fluido corporal, tal como análisis de suero o fluido de la médula espinal o por análisis de material quirúrgico, p. ej., espectroscopia de masas.
Terapias combinadas
En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento comprenden la etapa adicional de co­ administrar a un sujeto que lo necesita una terapia secundaria, p. ej., un agente terapéutico adicional contra el cáncer o un tratamiento adicional contra el cáncer. Los agentes terapéuticos adicionales contra el cáncer ilustrativos incluyen, por ejemplo, quimioterapia, terapia dirigida, terapias de anticuerpos, inmunoterapia y terapia hormonal. Los tratamientos de cáncer adicionales incluyen, por ejemplo, cirugía y radioterapia. Los ejemplos de cada uno de estos tratamientos se exponen a continuación.
El término “co-administrar”, tal como se emplea en el presente documento con respecto a agentes terapéuticos contra el cáncer adicionales, significa que el agente terapéutico contra el cáncer adicional se puede administrar junto con un compuesto de la presente invención como parte de una presentación individual (tal como una composición de esta invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico anteriormente descrito) o como múltiples presentaciones separadas. Alternativamente, el agente terapéutico contra el cáncer adicional se puede administrar antes, simultáneamente o después de la administración de un compuesto de la presente invención. En dicho tratamiento de terapias combinadas, tanto los compuestos de la invención como el segundo agente(s) terapéutico se administran por métodos convencionales. La administración de una composición de la presente invención, que comprende tanto un compuesto de la invención como un segundo agente terapéutico, a un sujeto no imposibilita la administración separada de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro agente terapéutico secundario o cualquier compuesto de la presente invención a dicho sujeto en el presente documento con respecto a un tratamiento contra el cáncer adicional, significa que el tratamiento contra el cáncer adicional puede ocurrir antes, consecutivamente o después de la administración de un compuesto de la presente invención.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico contra el cáncer adicional es un agente quimioterapéutico. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos utilizados en la terapia contra el cáncer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (p. ej., ácido fólico, purina y derivados de pirimidina), agentes alquilantes (p. ej., nitrógeno mostazas, nitrosoureas, platino, alquil sulfonatos, hidrazinas, triazenos, aziridinas, veneno fusiforme, agentes citotóxicos, inhibidores de topoisomerasa y otros) y agentes hipometilantes (p. ej., decitabina (5-aza-desoxicitidina), zebularina, isotiocianatos, azacitidina (5-azacitidina, 5-flouro-2'-desoxicitidina, 5,6-dihidro-5-azacitidina y otros). Los agentes ilustrativos incluyen aclarrubicina, actinomicina, alitretinoína, altretamina, aminopterina, ácido aminolevulínico, amrrubicina, amsacrina, anagreíide, trióxido arsénico, asparaginasa, atrasentán, belotecán, bexaroteno, bendamustina, bleomicina, bortezomib, busulfán, camptotecina, capecitabina, carboplatino, carboquone, carmofur, canustina, celecoxib, clorambucil, clormetino, cisplatino, cladribina, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, demecolcina, docetaxel, doxorrubicina, efaproxiral, elesclomol, elsamitrucina, enocitabina, epirrubicina, estramustina, etoglucid, etopósido, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo (5FU), fotemustina, gemcitabina, implantes gliadel, hidroxicarbamida, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, irinotecán, irofulven, ixabepilona, larotaxel, leucovorin, doxorrubicina liposomal, daunorrubicina liposomal, lonidamina, lomustina, lucantona, mannosulfán, masoprocol, melfalán, mercaptopurina, mesna, metotrexato, metil aminolevulinato, mitobronitol, mitoguazona, mitotano, mitomicina, mitoxantrona, nedaplatino, nimustina, oblimersen, omacetaxina, ortataxel, oxaliplatino, paclitaxel, pegaspargasa, pemetrexed, pentostatina, pirarrubicina, pixantrona, plicamicina, porfuner sódico, prednimustina, procarbazina, raltitrexed, ranimustina, rubitecán, sapacitabina, semustina, sitimagene ceradenovec, estrataplatino, estreptozocina, talaporfin, tegafur-uracil, temoporfm, temozolomide, teniposide, tesetaxel, testolactona, tetranitrato, tiotepa, tiazofurine, tioguanina, tipifarnib, topotecán, trabectedin, triaziquona, trietilenmelamina, triplatino, tretinoína, treosulfán, trofosfamida, uramustina, valrrubicina, verteporfm, vinblastina, vincristina, vindcsinc, vinfluninc, vinorelbina, vorinostat, zorrubicina y otros agentes citostáticos o citotóxicos descritos en el presente documento.
Dado que algunos fármacos funcionan mejor juntos que solos, a menudo se administran dos o más fármacos al mismo tiempo. Con frecuencia, se usan dos o más agentes quimioterapéuticos como quimioterapia combinada.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico contra el cáncer adicional es un agente de diferenciación. Dicho agente de diferenciación incluye retinoides (tales como ácido trans-retinoico total (ATRA), ácido 9-cis retinoico, ácido 13-cis-retinoico (13-cRA) y 4-hidroxi-fenretinamida (4-HPR)); trióxido arsénico; inhibidores de histona desacetilasa HDAC (tales como azacitidina (Vidaza) y butiratos (p. ej., fenilbutirato sódico)); compuestos polares híbridos (tales como hexametilen bisacetamida ((HMBA)); vitamina D y citocinas (tales como factores estimulantes de colonias que incluyen G-CSF y GM-CSF e interferones).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico contra el cáncer adicional es un agente de terapia dirigida. La terapia dirigida constituye el uso de agentes específicos para las proteínas desrreguladas de células cancerosas. Los fármacos de terapia dirigida de moléculas pequeñas en general son inhibidores de dominios enzimáticos en proteínas mutadas, expresadas en exceso o proteínas críticas de otro modo dentro de la célula cancerosa. Los ejemplos destacados son inhibidores de tirosina cinasa tales como axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib y vandetanib, y también inhibidores de cinasa dependientes de ciclina tales como alvocidib y seliciclib. La terapia de anticuerpos monoclonales es otra estrategia en la que el agente terapéutico es un anticuerpo que se une específicamente a una proteína en la superficie de las células cancerosas. Los ejemplos incluyen el anticuerpo anti-HER2/neu trastuzumab (HERCEPTIN®) habitualmente utilizado en cáncer de mama y el anticuerpo anti-CD20 rituximab y tositumomab habitualmente utilizados en una diversidad de tumores malignos de células B. Otros anticuerpos ilustrativos incluyen cetuximab, panitumumab, trastuzumab, alemtuzumab, bevacizumab, edrecolomab y gemtuzumab. Las proteínas de fusión ilustrativas incluyen aflibercept y denileucin diftitox. En algunas realizaciones, la terapia dirigida se puede usar en combinación con un compuesto descrito en el presente documento, p. ej., una biguanida tal como metformina o fenfonina, preferentemente fenfonina.
La terapia dirigida puede implicar también péptidos pequeños como “dispositivos dirigidos o homing" que pueden unirse a los receptores de la superficie celular o a una matriz extracelular afectada que rodee el tumor. Los radionúclidos que están unidos a estos péptidos (p. ej., RGD) finalmente destruyen la célula cancerosa si el núclido se descompone próximo a la célula. Un ejemplo de dicha terapia incluye BEXXAR®.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico contra el cáncer adicional es un agente inmunoterapéutico. Inmunoterapia del cáncer se refiere a un conjunto diverso de estrategias terapéuticas diseñadas para inducir al sistema inmune del propio sujeto a combatir el tumor. Los métodos contemporáneos para generar una respuesta inmune contra tumores incluyen inmunoterapia de BCG intravesicular para cáncer de vejiga superficial y el uso de interferones y otras citocinas para inducir una respuesta inmune en sujetos con carcinoma de células renales y melanoma.
El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas se puede considerar una forma de inmunoterapia, ya que las células inmunes del donante a menudo atacan al tumor en un efecto injerto contra tumor. En algunas realizaciones, los agentes inmunoterapéuticos se pueden utilizar en combinación con un compuesto o composición descrito en el presente documento.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico contra el cáncer adicional es un agente terapéutico hormonal. El crecimiento de algunos tipos de tumores puede inhibirse proporcionando o bloqueando determinadas hormonas. Los ejemplos comunes de tumores sensibles a hormonas incluyen ciertos tipos de cáncer de mama y próstata. Extraer o bloquear estrógeno o testosterona es con frecuencia un tratamiento adicional importante. En determinados tumores, la administración de agonistas de hormonas, tales como progesteronas, puede ser terapéuticamente beneficiosa. En algunas realizaciones, los agentes de terapia hormonal se pueden usar combinados con un compuesto o una composición descrita en el presente documento.
Otras modalidades terapéuticas adicionales posibles incluyen imatinib, terapia génica, vacunas peptídicas y de células dendríticas, clorotoxinas sintéticas y anticuerpos y fármacos radiomarcados.
Ejemplos
El nombre químico de cada compuesto descrito a continuación se genera con el software ChemBioOffice.
DCM= diclorometano TEA = trietilamina
DPPA = difenilfosforil azida TFA = ácido trifluroacético
DIPEA = N,N=Diisopropiletilamina TFAA = anhídrido trifluoroacético
Procedimientos generales para la preparación de 1,1-difluoro-3-isocianociclobutano
Método A:
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Etapa A: 3-oxoddobutilcarbamato de terc-butilo. A una solución de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (10 g, 88 mmol) en DCM seco (60 ml) a 0 °C, se le añadió SOCh (20 ml) gota a gota. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 1,5 h y luego se evaporó al vacío. La mezcla resultante se co-evaporó dos veces con tolueno (2 x8 ml) y el residuo se disolvió en acetona (30 ml), luego se añadió gota a gota A una solución de NaN3 (12 g, 185,0 mmol) en H2O (35 ml) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante otra 1 h y luego se inactivó con hielo (110 g). La mezcla resultante se extrajo con Et2O (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Mg2SO4 anhidro y se concentraron hasta aproximadamente 15 ml de solución. Se añadió tolueno (2 x 30 ml) al residuo y la mezcla se co-evaporó dos veces para eliminar el Et2O (se dejó una solución de aproximadamente 30 ml cada vez para evitar una explosión). La solución en tolueno resultante se calentó a 90 °C hasta que cesó la evolución de N2, Después se añadieron 40 ml de t-BuOH a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 90 °C. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando éter de petróleo/EtOAc (V:V, 7:1 a 5:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido de color blanco. MS: 186,1 (M+1)+.
Etapa B: 3,3-difíuorocidobutilcarbamato de terc-butilo. A una solución de terc-butil-3-oxociclo-butilcarbamato (2,56 g, 111,07 mmol) en DCM seco (190 ml), se le añadió DAST (trifluoruro de dietilaminoazufre) (41,0 ml, 222,14 mmol) gota a gota a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla se dejó luego calentar hasta TA y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se añadió lentamente a solución saturada acuosa pre-enfriada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando éter de petróleo/EtOAc (V:V, 15:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO- de): 54,79 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,58 - 2,29 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). MS: 208,1 (M+1)+. Etapa C: N-(3,3-difíuoroddobutil)formamida. A una solución de MeOH (170 ml) y CH3COCl (65 ml), se le añadió 3,3-difluoro-ciclobutilcarbamato de terc-butilo (12,1 g, 58,42 mmol) en una porción gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min y luego se calentó hasta TA y se agitó durante otra 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en H2O (200 ml). La mezcla resultante se extrajo con Et2O (150 ml) y la capa acuosa se ajustó hasta pH = 11 con Na2CO3 sólido y se extrajo con DCM (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío usando un baño de agua frío (<20 °C). El residuo se disolvió en HCOOEt (90 ml) y se transfirió a un tubo de presión cerrado herméticamente. Esta mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando éter de petróleo/EtOAc (V:V, 1:1 a 1:3) como eluyente para proporcionar el producto deseado. MS: 136,1 (M+1)+.
Etapa D: 1,1,-difíuoro-3-isodanoddobutano. A una solución de N-(3,3-difluorociclobutil)-formamida (2,0 g, 14,81 mmol) y PPh3 (4,27 g, 16,29 mmol) en DCM (35 ml) se le añadió CCU (1,43 ml, 14,81 mmol) y TEA (2,06 ml, 14,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante la noche en atmósfera de N2. La mezcla resultante se evaporó al vacío a 0 °C. El residuo se suspendió en Et2O (25 ml) a 0 °C durante 30 min y después se filtró. El filtrado se evaporó hasta aproximadamente 5 ml a 0 °C a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando Et2O como eluyente para dar el producto deseado que se usó directamente en la siguiente etapa.
Método B:
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Etapa A: 3-oxociclobutanocarboxilato de bencilo. Una mezcla de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (5 g, 44 mmol), carbonato de potasio (12 g, 88 mmol) y bromuro de bencilo (11,2 g, 66 mmol) en acetona (50 ml) se sometió a reflujo durante 16 h. El disolvente luego se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 100 % de hexano a 96 %e hexano/EtOAc para dar el compuesto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,45 -7,27 (m, 5H), 5,19 (s, 2H), 3,55 -3,36 (m, 2H), 3,33-3,11 (m, 3H).
Etapa B: 3,3-difluorocidobutanocarboxilato de bencilo, A una solución de 3-oxociclobutanocarboxilato de bencilo (1,23 g, 6,03 mmol) en DCM (35 ml) se le añadió DAST (0,8 ml, 6,03 mmol) gota a gota en nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se diluyó con DCM. Después de sucesivos lavados con bicarbonato sódico saturado, ácido de clorhidrato acuoso 1 N y salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de gel de sílice con 93 % de hexano/EtOAc como eluyente para dar el compuesto deseado en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,47 - 7,27 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 3,09 - 2,95 (m, 1H), 2,90 - 2,60 (m, 4H).
Etapa C: ácido 3,3-difluorocidobutanocarboxílico. Se disolvió 3,3-difluorociclobutanocarboxilato de bencilo (0,84 g, 3,72 mol) en etanol (40 ml) y se añadieron aproximadamente 0,02 g de paladio sobre carbono activado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en atmósfera de H2 y después se filtró con una almohadilla de Celite. Los filtrados se concentraron y se secaron al vacío para dar el compuesto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 53,16 - 2,55 (m, 5H).
Etapa D: 3,3-difIuorociclobutilcarbamato de terc-butilo. Se disolvieron ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (3,7 g, 27,3 mmol), DPPA (7,87 g, 27 mmol) y TEA (2,87 g, 28,4 mmol) en t-BuOH (25 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 5 h y después se diluyó con acetato de etilo (aproximadamente 200 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con ácido cítrico al 5 % y bicarbonato sódico saturado respectivamente, se secó sobre Mg2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice con 50 % de hexano/EtOAc para dar el producto deseado, MS: 208,1 (M+1)+.
Etapa E; clorhidrato de 3,3-difíuorocidobutanamina. A una solución fría de MeOH (170 ml) y CH3COQ (65 ml) se le añadió 3,3-difluorociclobutilcarbamato de terc-butilo (12,1 g, 58,4 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante otra 1,5 h y luego se concentró para dar el producto en bruto que se precipitó en éter para dar el producto deseado en la forma de un sólido de color blanco. MS: 108,1 (M+1)+.
Etapa F: N-(3,3-difluorocidobutil)formamida. La mezcla de clorhidrato de 3,3-difluorociclobutanamina (6,5 g, 60,7 mmol) y TEA (3 eq) en HCOOEt (90 ml) se agitó a 80 °C durante la noche en un tubo a presión cerrado herméticamente. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna con 50 % de éter de petróleo/EtOAc al 25 % de éter de petróleo/EtOAc para dar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,54 (s, 1H), 8,01 - 7,89 (m, 1H), 4,16 - 3,84 (m, 1H), 3,06 - 2,73 (m, 2H), 2,72 - 2,33 (m, 2H). MS: 136,1 (M+1)+.
Etapa G: 1,1-difíuoro-3-isocianoddobutano. El compuesto se sintetizó como se señala en la etapa D del método A anteriormente expuesto.
Procedimiento general para la preparación de 1-fluoro-3-isocianociclobutano
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Etapa A: 3-hidroxicidobutilcarbamato de terc-butilo. A una solución de 3-oxociclobutilcarbamato de terc-butilo (2 g, 10,8 mmol, 2 eq) en EtOH (20 ml) se le añadió NaBH4 (204 mg, 1 eq) a 0 °C. La mezcla luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando éter de petróleo/EtOAc (V:V, 2:1 a EtOAc puro) como eluyente para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido de color blanco. MS: 188,1 (M+1)+.
Etapa B: 3-fluorociclobutilcarbamato de terc-butilo. A una solución de 3-hidroxiciclobutil-carbamato de terc-butilo (1 g, 5,35 mmol) en DCM seco (20 ml) a -70 °C se le añadió DAST gota a gota (1 g, 0,85 ml, 1,17 eq) en atmósfera de N2, La mezcla se calentó luego lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se lavó con NaHCO3 acuoso diluido. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando éter de petróleo/EtOAc (V:V, 20:1 a 2:1) como eluyente para proporcionar un sólido de color blanco como el producto deseado. MS : 190,1 (M+1)+.
Etapa C: 3-fluorociclobutanamina. El compuesto se sintetizó como se señala en la etapa E del método A anteriormente expuesto.
Etapa D: N-(3-fluorocidobutil)formamida. El compuesto se sintetizó como se señala en la etapa F del método A anteriormente expuesto. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,10 (s, 1H), 5,94-5,89 (s a, 1H), 5,32-5,25 (m, 0,5H), 5,18-5,11 (m, 0,5H), 4,63-4,42 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,44-2,31 (m, 2H).
Etapa E: 1-fluoro-3-isocianoddobutano. El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general como en la etapa G del método A anteriormente expuesto.
Procedimientos generales para la preparación de 1,1-difluoro-4-isocianociclohexano
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Etapa A: 4-hidroxicidohexilcarbamato de terc-butilo. A una solución de 4-aminociclohexanol (23 g, 0,2 mol) y EtaN (60 g, 0,6 mol) en THF (230 ml) se le añadió (Boc)2O (87 g, 0,4 mol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM/MeOH (V:V, 20:1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. MS: 216,2 (M+1)+.
Etapa B: 4-oxocidohexilcarbamato de terc-butilo. A una solución de 4-hidroxiciclohexil-carbamato de terc-butilo (10,0 g, 46,5 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (39,4 g,92,9 mmol) en porciones. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se inactivó con solución acuosa de Na2S2O3 y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando éter de petróleo/EtOAc (V:V, 10:1) para dar el producto deseado en la forma de un sólido de color blanco.
Etapa C: 4,4-difluorociclohexilcarbamato de terc-butilo. A una solución de 4-oxociclo-hexilcarbamato de tercbutilo (2,13 g, 10 mmol) en DCM seco (25 ml) se le añadió DAST (2,58 g, 16 mmol) gota a gota a -5 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo lentamente y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso 2 N y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando éter de petróleo/EtOAc (V:V, 5:1) como eluyente para dar una mezcla del compuesto del título (~70 %) y el producto secundario 4-fluorociclohex-3-enilcarbamato de terc-butilo (~ 30 %) en la forma de un sólido de color amarillo claro.
A las mezclas anteriores (2,52 g, 10,7 mmol) en DCM (25 ml) se les añadió m-CPBA (2,20 g, 12,9 mmol) en porciones a 0 °C mientras se mantenía la temperatura interna debajo de 5 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió Na2S2O3 ac. sat. (8,0 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 40 min y luego se extrajo con DCM (3 x 5,0 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron al vacío. El residuo se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Al residuo anterior en MeOH (15 ml) se le añadió NaBH4 (0,202 g, 5,35 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (0,38 g) gota a gota para inactivar la reacción a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando DCM como eluyente para proporcionar el compuesto puro en la forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 84,46 (s, 1H), 3,59 (s, 1H), 2,25 - 1,69 (m, 6H), 1,61 -1,20 (m, 11H). MS: 236,2 (M+1)+. Etapa D: clorhidrato de 4,4-difluorociclohexanamina. Una mezcla de 4,4-difluorociclo-hexilcarbamato de terc-butilo (6,0 g, 25,5 mmol) y HCl/MeOH 6 N (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto en bruto que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 84,89 (s, 2H), 3,32-3,26 (m, 1H), 2,14-2,01 (m, 4H), 2,02­ 1,85 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 2H). MS: 136,1 (M+1)+.
Etapa E; N-(4,4-difluomddohexil)formamida. Una mezcla de 4,4-difluorociclohexanamina (en bruto 3,4 g, 25.2 mmol), TEA (3 eq) y formiato de etilo (35 ml) se agitó a 110 °C durante la noche en un tanque cerrado herméticamente. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando DCM/MeOH (V:V, 10:1) como eluyente para dar el producto deseado, RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,14 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,93 (m, 1H), 2,54-2,19 (m, 1H), 2,15 -1,39 (m, 7H). MS: 164,1 (M+1)+.
Etapa F: 1,1-difluoro-4-isodanoddohexano. Una mezcla de N-(4,4-difluorociclohexil)-formamida (2,5 g, 15.3 mmol), PPh3 (4,4 g, 16,8 mmol), CCl4 (2,3 g, 15,1 mmol), Et3N (1,5 g, 14,9 mmol) y dCm (50 ml) se calentó a 45 °C y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en Et2O (125 ml) a 0 °C. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con Et2O para proveer el producto deseado en la forma de un aceite de color amarillo que se usó directamente en la etapa siguiente.
Procedimientos generales para la preparación de 2-(3-aminofenoxi)etanol
Figure imgf000051_0001
Etapa A: 2-(3-nitrofenoxi)etanol Una suspensión de 3-nitrofenol (1 g, 7,2 mmol), 2- bromoetanol (1,2 g, 9,6 mmol) y K2CO3 (2 g, 14,4 mmol) en MeCN (12 ml) se agitó a 90 °C durante la noche. El precipitado se recogió por filtración para dar la primera partida de producto. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar otra partida del producto deseado en la forma de un sólido de color amarillo. Etapa B: 2-(3-aminofenoxi)etanol A una solución de 2-(3-nitrofenoxi)etanol (500 mg, 2,7 mmol) y NH4Cl (720 mg, 13,5 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió polvo de hierro (900 mg, 16,2 mmol) a temperatura ambiente. La reacción luego se agitó a 90 °C durante 2 horas y posteriormente se enfrió. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado en la forma de un sólido de color amarillo. MS: 154,1 (M+1)+.
Procedimientos generales para la preparación de 3-(1H-pirazol-4-il)anilina
Figure imgf000051_0002
Etapa A: 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (500 mg, 2,57 mmol) y (Boc)2O (672 mg, 3,08 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió DMAP (63 mg, 0,52 mmol) de una sola vez. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se repartió entre EtOAc y NH4Cl ac. sat. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el producto en bruto.
Etapa B: 4-(3-nitrofenil)-1H-pirazol. A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,82 mmol), 1-bromo-3-nitrobenceno (137 mg, 0,68 mmol) y Na2CO3 (216 mg, 2,04 mmol) en DME/H2O (5 ml/1 ml) en atmósfera de N2, se le añadió Pd(PPh3)2Ch (24 mg, 0,034 mmol). La mezcla se agitó a 85 °C durante la noche y luego se inactivó con H2O. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado. MS: 190,2(M+1)+. Etapa C: 3-(1H-pirazol-4-il)anilina. Se añadió hierro en polvo (296 mg, 5,30 mmol) a una solución de 4-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol (200 mg, 1,06 mmol) en AcOH/EtOH (2 ml/3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. La torta del filtro se lavó con H2O. El filtrado se neutralizó con NaOH 1 N hasta pH = 8 y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado. MS: 160,2 (M+1)+.
Procedimientos generales para la preparación de 2-(3-aminofenil)propan-2-ol
Figure imgf000052_0001
Etapa A: 3-(dibencilamino)benzoato 2 de etilo. A una solución de 3-aminobenzoato de etilo (2 g, 0,012 mmol) y Et3N (5,26 ml, 0,036 mmol) en CH3CN (30 ml), se le añadió BnBr (4,32 ml, 0,036 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró a sequedad al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (PE: EtOAc =10:1 como eluyente) para dar el producto deseado en la forma de un sólido de color blanco. MS: 346,1 (M+1)+. Etapa B: 2-(3-(dibencilamino)fenil)propan-2-ol. A una solución de 3-(dibencilamino)benzoato de etilo (1,85 g, 5,58 mmol) en THF anhidro (15 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se le añadió MeMgBr (solución 3 M en THF, 5,58 ml, 16,7 mmol) gota a gota durante 30 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente y se inactivó por adición de NH4G saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE: EtOAc = 2:1 como eluyente) para dar el producto deseado en la forma de un aceite incoloro. MS: 332,1 (M+1)+.
Etapa C: 2-(3-aminofenil)propan-2-ol. A una solución de 2-(3-(dibencilamino)fenil)propan-2-ol (268 mg, 0,81 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (27 mg) de una sola vez. La mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 1:2 como eluyente) para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido de color amarillo. MS: 152,1 (M+1)+.
Procedimientos generales para la preparación de 2-(3-amino-5-fluorofenil)propan-2-ol
Figure imgf000052_0002
Etapa A. 3-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (488 mg, 4,1 mmol) a una solución de ácido 3-fluoro-5-nitrobenzoico (500 mg, 2,7 mmol) en metanol seco (10 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el correspondiente clorhidrato de éster metílico en la forma de un sólido ceroso que se utilizó directamente en la etapa siguiente. MS: 200 (M+1)+.
Etapa B. 3-amino-5-fluorobenzoato de metilo. A una solución de 3-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (400 mg, 2 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió hierro en polvo (560 mg, 10 mmol) y cloruro de amonio (540 mg, 10 mmol) de una sola vez. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Después de enfriar la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto deseado. MS: 170 (M+1)+.
Etapa C. 3-(dibencilamino)-5-fluorobenzoato de metilo. A una solución de 3-amino-5- fluorobenzoato de metilo (440 mg, 2,6 mmol) en DMF seca (10 ml) se le añadió NaH (187 mg, 7,8 mmol) en porciones, seguido de la adición de bromuro de bencilo (1,1 g, 6,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 16 horas y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado. MS: 350 (M+1)+.
Etapa D. 2-(3-(dibencilamino)-5-fluorofenil)propan-2-ol. Se disolvió bromuro de metilmagnesio (1 M en THF, 2,4 ml, 2,4 mmol) en THF (5 ml) y se dispuso en un baño de agua con hielo. Se añadió luego lentamente 3-(dibencilamino)-5-fluorobenzoato de metilo (280 mg, 0,8 mmol) en THF (5 ml) a la mezcla de reacción. Esta mezcla se agitó durante 3 horas mientras se mantenía un intervalo de temperatura interna entre 15 y 25 °C.
Después la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se trató con solución de cloruro de amonio, luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto deseado. MS: 350 (M+1)+.
Etapa E. 2-(3-amino-5-fluorofenil)propan-2-ol. A una solución de 2-(3-(dibencilamino)-5-fluorofenil)propan-2-ol (150 mg, 0,43 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (15 mg) en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión después se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado. MS: 170 (M+1)+.
Procedimientos generales para la preparación de 1-(3-aminofenil)ciclopropanol de etilo
Figure imgf000053_0001
Etapa A. 3-(dibencilamino)benzoato de etilo. A una solución de 3-aminobenzoato de etilo (2 g, 0,012 mmol) y Et3N (5,26 ml, 0,036 mmol) en CH3CN (30 ml) se le añadió BnBr (4,32 ml, 0,036 mmol) de una sola vez. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido de color blanco. mS: 346,1 (M+1)+.
Etapa B. 1-(3-(dibencilamino)fenil)ddopropanol. A una solución de 3-(dibencilamino)benzoato de etilo (1,85 g, 5,58 mmol) en THF anhidro (20 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de N2 se le añadió tetraisopropóxido de titanio (0,25 ml, 0,84 mmol) gota a gota durante 10 min. Después de una hora de agitación, se añadió EtMgBr (solución en THF, 4,1 ml, 12,3 mmol) gota a gota durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se inactivó por adición de NH4G ac. sat. y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 5:1 como eluyente) para dar el producto deseado en la forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 7,33 - 7,28 (m, 5H), 7,25-7,18 (m, 5H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 - 6,75 (m, 1H), 6,61 - 6,56 (m, 2H), 4,65 (s, 4H), 1,17 -1,13 (m, 2H), 0,93 -0,90 (m, 2H). MS: 330,1 (M+1)+.
Etapa C. 1-(3-aminofenil)cidopropanol de etilo. A una solución de 1-(3-(dibencilamino)fenil)ciclopropanol (1,8 g, 5,45 mmol) en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió Pd al 10 %/C (200 mg) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante la noche. La suspensión se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 2:1 como eluyente) para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,63 - 6,60 (m, 1H), 6,56 -6,53 (m, 1H), 1,22 -1,19 (m, 2H), 1,01-0,98 (m, 2H). MS: 150,1 (M+1)+.
Procedimientos generales para la preparación de 3-fluoro-5-(metiltio)anilina
Figure imgf000053_0002
Etapa A. (3-fluoro-5-nitrofenil)(metil)sulfano. Una solución de 3-fluoro-5 nitroanilina (200 mg, 1,28 mmol), 1,2-dimetildisulfano (121 mg, 1,29 mmol) y CH3CN (3 ml) se agitó a 30 °C. Se añadió lentamente nitrito de isoamilo puro (150 mg, 1,28 mmol) con jeringa durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta reflujo durante 10 min y se mantuvo a reflujo moderado hasta que cesó la evolución de N2 (30~60 min). La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío para dar un aceite oscuro. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado en la forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa B: 3-fluoro-5-(metiltio)anilina. A una solución de (3-fluoro-5-nitrofenil)(metil)sulfano (90 mg, 0,48 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (9 mg) en una porción. La mezcla resultante se purgó con H2 tres veces y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión se filtró a través de Celite y la torta del filtro se lavó con MeOH (5 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar el producto deseado que se usó directamente en la etapa siguiente, mS: 158,0(M+1)+.
Procedimiento general para la preparación de ácido (S)-2-oxo-1,3-oxazinan-4-carboxílico
Figure imgf000054_0001
A una mezcla de ácido (S)-2-amino-4-hidroxibutanoico (10 g, 84,0 mmol) y 250 ml de NaOH acuoso (2 mol/l, 20,4 g, 510 mmol) a 0 °C se le añadió una solución de trifosgeno en dioxano (25,3 g en 125 ml dioxano) gota a gota durante 1 h. La temperatura interna se mantuvo por debajo de 5 °C durante la adición. La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío, seguida de adición de 200 ml de CH3CN. La mezcla resultante se calentó luego hasta 60 °C y se agitó vigorosamente durante 0,5 h. La mezcla caliente se filtró inmediatamente. El filtrado luego se concentró hasta 100 ml y el producto deseado precipitó. El producto en bruto se recogió por filtración y se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. MS: 146,0(M+1)+.
Procedimiento general para la preparación de ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonil)-6-oxopiperazin-2-carboxílico
Figure imgf000054_0002
Etapa A: ácido (S)-3-amino-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoico. A una mezcla de ácido (S)-4-amino-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-oxobutanoico (3 g, 11,3 mmol) en MeCN (20 ml), EtOAc (20 ml) y H2O (10 ml) se le añadió PIAD (4,38 g, 13,5 mmol) de una sola vez. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado. MS: 239,1 (M+1)+.
Etapa B: clorhidrato de 3-amino-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoato de (S)-metilo. A una solución en agitación de MeOH (50 ml) se le añadió SOCh (5 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 h antes de añadir ácido (S)-3-amino-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoico (2,6 g, 10 mmol). Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado. MS: 253,1 (m 1)+.
Etapa C: 3-((2-(benciloxi)-2-oxoetil)amino)-2~(((benciloxi)caibonil)umino)propanoato de (S)-metilo. A una solución de clorhidrato de 3-amino-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoato de (S)-metilo (2,6 g, 0,01 mol) en THF (40 ml) se le añadió DIPEA (4,0 g, 0,03 mol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min, seguida de adición de 2-bromoacetato de bencilo (4,7 g, 0,02 mol). Luego la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó por adición de H2O y luego se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado. MS: 401,2 (M+1)+.
Etapa D: 3-((2-(benciloxi)-2-oxoetil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoato de (S)-metilo. A una solución de 3-((2-(benciloxi)-2-oxoetil)amino)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoato de (S)-metilo (3,0 g, 7,5 mmol) en THF (40 ml) se le añadió DIPEA (2,9 g, 22,5 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min seguida de adición de dicarbonato de di-terc-butilo (3,27 g, 15 mmol). Luego la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de inactivar con solución saturada de NaHCO3, la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml) y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado. MS: 501,2 (M+1)+.
Etapa E: ácido (S)-2-((2-amino-3-metoxi-3-oxopropil)(terc-butoxicarbonil)amino)acético. A una solución de (3-((2-(benciloxi)-2-oxoetil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoato de S)-metilo (2,5 g, 5 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (250 mg). La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado. MS: 277,1 (M+1)+.
Etapa E: 5-oxopiperazin-1,3-dicarboxilato de (S)-l-terc-butil 3-metilo. A una solución de ácido (S)-2-((2-amino-3-metoxi-3-oxopropil)(terc-butoxicarbonil)amino)acético (1,2 g, 4 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió DCC (1,34 g, 6 mmol) a 5 °C. La mezcla se agitó a 10 °C durante 4 h seguido de adición de Et3N (0,88 g, 8 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se concentró. El residuo se añadió a EtOAc (20 ml) y el precipitado se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado. MS: 259,1 (M+1)+.
Etapa F: Ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonil)-6-oxopiperazin-2-carboxílico. A una mezcla de 5-oxopiperazin-1,3-dicarboxilato de (S)-1-terc-butil 3-metilo (500 mg, 1,9 mmol) en MeOH (20 ml) y THF (20 ml) se le añadió una solución de LiOH H2O (159 mg, 3,8 mmol) en H2O (10 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se repartió entre EtOAc (25 ml) y H2O. La capa acuosa se acidificó con HCl 2 N hasta pH 3-4 y luego se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para proporcionar el producto deseado, que se usó directamente en la reacción siguiente. MS: 245,1 (M+1)+.
Procedimiento general para la preparación de 2-bromopirimidin-4-carbonitrilo
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Etapa A: oxima de 2-hidroxi-4-carboxialdehído. Se añadieron lentamente clorhidrato de 2-hidroxi-4-metil pirimidina (25,0 g 171 mmol) y nitrato sódico (17,7 mg, 260 mmol) a 200 ml de ácido acético al 50 % a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La suspensión resultante y los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 12,42 (s, 1H), 11,89 (s, 1H), 7,92 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,43 (d, J = 6,4 Hz, 1H). MS: 140,0 (M+1)+.
Etapa B: 2-bromopirimidin-4-carbonitrilo. Una mezcla de oxima de 2-hidroxi-4-carboxialdehído (9 g, 28,8 mmol), bromuro de tetrabutil amonio (10 g, 71,9 mmol) y pentóxido de fósforo (2 g, 14,4 mmol) en tolueno (300 ml) se agitó a 120 °C durante 2 h. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto deseado en la forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS: 185,0 (M+1)+.
Procedimiento sintético general para elaborar los compuestos de fórmula I:
Figure imgf000055_0002
Una mezcla de aldehido (3,5 mmol) y anilina (3,5 mmol) en MeOH (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se añadió el ácido (3,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 min, seguido de adición del isocianuro (3,5 mmol). La mezcla resultante se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con H2O. La mezcla resultante se repartió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró. El residuo resultante se purificó por un método convencional para proporcionar el producto deseado.
Procedimientos generales para la reacción Buchwald:
Una mezcla de amina (0,30 mmol), bromuro de arilo (0,30 mmol), Cs2CO3 (129 mg, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol) y Xant-Phos (9,4 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó en N2 a 80 °C durante la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por un método convencional para dar los productos deseados.
Ejemplo 1. Preparación de 1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-metilo.
El compuesto 2 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, usando el siguiente protocolo.
Figure imgf000056_0001
Etapa A: 1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-metilo. A una mezcla de ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (5,0 g, 38,8 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió K2CO3 anhidro (16 g, 116mmol) y yodometano (16,4 g, 116 mmol) a temperatura ambiente La mezcla resultante se calentó hasta 40 °C, se agitó durante 24 h y se concentró al vacío. El residuo precipitó con EtOAc (80 ml) y se filtró. La torta del filtro se lavó con EtOAc (2 x 10 ml). Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 54,18 - 4,11 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,56 -2,29 (m, 3H), 2,16 -2,04 (m, 1H). MS: 158,1 (M+1)+.
Etapa B: ácido (S)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico. A una solución de 1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-metilo (0,6 g, 3,8 mmol) en MeOH (6 ml) se le añadió THF (2 ml), H2O (2 ml) y NaOH (0,45 g, 11,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y luego se acidificó con HCl 2 N hasta pH = 3-4 a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar el producto en bruto en la forma de un sólido de color amarillo (0,8 g) que se usó directamente en la etapa siguiente. MS: 142,1 (M-1)+.
Etapa C: Compuesto 2. 2-clorobenzaldehído (117 mg, 0,83 mmol), 3-fluoroanilina (92,5 mg, 0,83 mmol), ácido (S)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico en bruto (200 mg, ~ 60 % pureza, 0,83 mmol) y 1,1-difluoro-3-isocianociclobutano (119 mg, 90 % pureza, 1,0 mmol) se usaron en la reacción UGI para dar el producto deseado (mezcla diastereomérica). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,52 (d, J = 4,9 Hz, 0,2H), 8,16 (m, 0,3H), 7,87 -7,47 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,25 - 7,11 (m, 2H), 7,08 - 6,89 (m, 3,3H), 6,74 (d, J = 6,0 Hz, 0,7H), 6,57 (m, 2H), 4,42-4,26 (m, 1,3H), 4,20 - 4,08 (m, 0,5H), 4,00 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,74 (m, 3H), 2,63 - 1,82 (m, 6H). MS: 494,1 (M+1)+.
Ejemplo 2. Preparación de (S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((4,4~difluorociclohexil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fIuorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida.
Los compuestos 3 y 4 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema, usando el siguiente protocolo.
Figure imgf000056_0002
Etapa A. (S)-N-(1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difíuoroddohexil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fíuoro-fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 3-fluoroanilina (86 mg, 0,78 mmol), 2- clorobenzaldehído (109 mg, 0,78 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (100 mg, 0,78 mmol) y 1,1-difluoro-4-isocianociclohexano (135 mg, 0,91 mmol) se usaron en la reacción UGI para dar el producto deseado. MS: 508,1 (M+1)+.
Etapa B. (S)-N-((S)-1-(2-domfenil)-2-((4,4-difíuoroddohexil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fíuorofenil)-5-oxo-1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida y (S)-N-((R)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difíuorocidohexil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oxo-1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida. Una mezcla de (S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((4,4-difluorociclohexil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol), 2-bromopirimidina (47 mg, 0,30 mmol), Cs2CO3 (129 mg, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol) y Xant-Phos (9,4 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó en atmósfera de N2 a 80 °C durante la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por un método estándar para dar los productos deseados. (S)-N-((S)-1-(2-dorofenii)-2-((4,4-difíuoroddohexil)amino)-2-oxoetii)-N-(3-fíuorchfenii)-5-oxo-1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida. Compuesto 4 RMN 1H (400 MHz, CDCh); 58,71 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,09 -6,87 (m, 5H), 6,47 (s, 1H), 5,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,01 -2,84(m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 1,93 (m, 7H), 1,47 (m, 2H); MS: 586,2 (M+1)+. (S)-N-((R)-1-(2-dorofenii)-2-((4,4-difluoroddohexii)amino)-2-oxoetii)-N-(3-fluorofenii)-5-oxch1-(pirimidin-2-ii)pirroiidin-2-carboxamida. Compuesto 3,RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,75 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 3H), 7,08 (dt, J = 11,3, 6,3 Hz, 3H), 6,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,13 - 5,92 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,67 - 2,46 (m, 1H), 2,44 - 2,19 (m, 2H), 2,00 (m, 8H). MS: 586,1 (M+1)+.
Los siguientes análogos se sintetizaron mediante los procedimientos expuestos anteriormente, usando el aldehido, la amina, ácido carboxílico, isocianuro y el anillo aromático sustituido con halo o el anillo heteroaromático apropiados expuestos anteriormente o sus reactivos y disolventes similares y se purificaron por métodos convencionales.
Compuesto 6
Figure imgf000057_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,25 - 6,81 (m, 5H), 6,28 (s, 1H), 5,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,98 - 3,59 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,35- 2,20 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,46 - 1,17 (m, 4H). MS: 550,2 (M+1)+.
Compuesto 7
Figure imgf000057_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,73 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,23 - 6,72 (m, 6H), 6,47 (s, 1H), 5,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,87 (d, J =6,6 Hz, 1H), 4,74 -4,42 (m, 1H), 3,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,19 -2,77 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,44- 2,21 (m, 1H), 2,13 -1,73 (m, 4H), 1,60 (s, 2H), 1,26 (m, 4H). MS: 550,2 (M+1)+.
Compuesto 49
Figure imgf000057_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,69 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,49 - 6,68 (m, 7H), 6,44 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,93 (m, 3H), 2,23 (m, 8H). MS: 540,1 (M+1)+.
Compuesto 51
Figure imgf000058_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,81 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,04 - 7,79 (m, 1H), 7,49 - 7,31 (m, 1H), 7,13 - 6,92 (m, 6H), 6,60 (m, 1H), 6,25 - 5,95 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,73 (dd, J = 16,0, 6,9 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 2,98 (m, 3H), 2,53 (m, 4H), 2,14 - 1,93 (m, 1H). MS: 592,1 (M+1)+.
Compuesto 5
Figure imgf000058_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,46 - 8,32 (m, 1,7H), 7,78 -7,61 (m, 1,5H), 7,39 (m, 1,5H), 7,23 (m, 1,6H), 7,13 -6,88 (m, 4H), 6,40 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,01 -4,77 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,51 (d, J = 5,5 Hz, 0,3H), 3,13 -2,75 (m, 3H), 2,61- 2,22 (m, 3H), 2,17 - 1,90 (m, 1H). MS: 557,1 (M+1)+.
Compuesto 10
Figure imgf000058_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,56 (m, 2H), 8,16 (s, 1,3H), 7,74 (s, 1H), 7,36 (s, 2,6H), 7,19 (s, 1H), 7,12 - 6,82 (m, 3H), 6,52 (m, 2H), 6,19 (m, 1H), 4,65 - 4,48 (m, 1H), 4,26 (m, 1,3H), 3,90 - 3,82 (m, 0,3H), 2,87 (m, 3H), 2,64 - 1,98 (m, 6H). MS: 557,1 (M+1)+.
Compuesto 41
Figure imgf000058_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57,98 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 - 7,30 (m, 2H), 7,03 (m, 6H), 6,51 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,12 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,10 - 2,63 (m, 3H), 2,60 - 2,00 (m, 5H). MS: 587,1 (M+1)+.
Compuesto 26
Figure imgf000059_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,32 (m, 1H), 8,05 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,45- 7,30 (m, 1H), 7,25 - 6,78 (m, 6H), 6,38 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,11 - 2,72 (m, 3H), 2,66 - 2,29 (m, 3H), 2,23 - 1,86 (m, 2H). MS: 587,1 (M+1)+.
Compuesto 17
Figure imgf000059_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57,93 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,10 - 6,87 (m, 3H), 6,42 (m, 3H), 5,04 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,97 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 3,10 - 2,69 (m, 3H), 2,60 - 2,15 (m, 4H), 2,12 - 1,87 (m, 1H). MS: 587,2 (M+1)+.
Compuesto 28
Figure imgf000059_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,19 (m, 1H), 7,79 - 7,33 (m, 3H), 7,28 - 7,06 (m, 4H), 7,06 - 6,83 (m, 4H), 6,47 - 6,32 (m, 2H), 5,09 -4,91 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,09 - 2,60 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,53 - 1,99 (m, 5H). MS: 571,0 (M+1)+.
Compuesto 21
Figure imgf000059_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,04 - 6,83 (m, 3H), 6,40 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 2,89 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,40 - 2,27 (m, 3H), 2,26 - 1,84 (m, 3H). MS: 571,2 (M+1)+.
Compuesto 27
Figure imgf000060_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,30 - 8,15 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,24 - 6,85 (m, 6H), 6,46 - 6,16 (m, 2H), 4,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,10 -2,74 (m, 3H), 2,60 - 2,43 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 2,23 -1,91 (m, 2H). MS: 571,2 (M+1)+.
Compuesto 15
Figure imgf000060_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,17 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,25 - 6,96 (m, 5H), 6,89 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,12 - 4,96 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,14 - 2,74 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,51- 2,28 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,05 - 1,87 (m, 1H). MS: 571,2 (M+1)+.
Compuesto 25
Figure imgf000060_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,72 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 - 7,30 (m, 2H), 7,23 - 7,09 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,96 - 6,83 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,31 - 4,93 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,63 - 2,45 (m, 2H), 2,44 - 2,23 (m, 2H), 2,01 (m, 1H). MS: 625,1 (M+1)+.
Compuesto 31
Figure imgf000060_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,91 - 8,34 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,79 - 7,34 (m, 3H), 7,22 - 6,75 (m, 5H), 6,46 (s, 1H), 6,02 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H 3,13 - 2,76 (m, 3H), 2,68 - 1,83 (m, 5H). MS: 625,1 (M+1)+.
Compuesto 39
Figure imgf000061_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,65 (d, J = 23,6 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,59 - 7,29 (m, 3H), 7,26 - 6,71 (m, 5H), 6,59 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,10 - 2,62 (m, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,36 - 1,84 (m, 4H). MS: 625,1 (M+1)+.
Compuesto 40
Figure imgf000061_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,74 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 - 6,80 (m, 6H), 6,44 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,15 -2,76 (m, 3H), 2,66 -2,17 (m, 4H), 2,03 (s, 1H). MS : 625,1 (M+1)+.
Compuesto 11
Figure imgf000061_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCI3); 58,29 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,93 (m, 3H), 2,59 - 2,39 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,02 (m, 1H). MS: 575,1 (M+1)+.
Compuesto 29
Figure imgf000061_0004
]H NMR (400 MHz, CDCI3); 68,40 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,71 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,30 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,04 - 6,88 (m, 3H), 6,67 (m, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,07 - 2,76 (m, 3H), 2,58 - 2,29 (m, 3H). MS; 575,0 (M+1)+.
Compuesto 12
Figure imgf000062_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,27 (m, 1H), 7,64 - 7,30 (m, 3H), 7,27 - 6,62 (m, 7H), 6,47 - 6,30 (m, 1H), 6,28 - 6,07 (m, 1H), 5,00 - 4,55 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,12 - 2,67 (m, 3H), 2,65 -2,36 (m, 3H), 2,22 (m, 2H). MS: 575,1 (M+1)+.
Compuesto 34
Figure imgf000062_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,37 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,49 - 6,84 (m, 8H), 6,44 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,07 -4,74 (m, 1H), 4,25 (d, J = 51,6 Hz, 1H), 3,10 -2,67 (m, 3H), 2,63- 1,85 (m, 5H), 1,25 (s, 1H). MS: 591,1 (M+1)+.
Compuesto 35
Figure imgf000062_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 58,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 - 7,34 (m, 4H), 7,25 - 6,79 (m, 6H), 6,46 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,12 - 2,70 (m, 3H), 2,63 - 1,87 (m, 6H). MS: 591,1 (M+1)+.
Compuesto 48
Figure imgf000062_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,59 - 8,19 (m, 2H), 7,82 - 7,57 (m, 2H), 7,45 - 7,34 (m, 2H), 7,01 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,89 (dd, J = 9,3, 3,1 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,21 - 2,69 (m, 3H), 2,61 - 1,88 (m, 5H). MS: 591,1 (M+1)+.
Compuesto 33
Figure imgf000062_0005
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,63 - 8,03 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,23 - 6,65 (m, 8H), 6,45 - 5,93 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,04 - 2,65 (m, 4H), 2,65 - 1,83 (m, 5H). MS: 591,1(M+1)+.
Compuesto 36
Figure imgf000063_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,79 - 8,51 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,51 - 7,29 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,08 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,51 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,02 -2,66 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,33 - 1,99 (m, 4H). MS: 582,1(M+1)+.
Compuesto 37
Figure imgf000063_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,74 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,85 - 7,30 (m, 3H), 7,24 - 6,79 (m, 5H), 6,43 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 2,90 (m, 3H), 2,64 - 2,46 (m, 1H), 2,46 - 2,11 (m, 3H), 1,97 (m, 1H). MS : 582,1 (M+1)+.
Compuesto 47
Figure imgf000063_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 58,66 - 8,38 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,25 - 6,80 (m, 6H), 6,44 (s, 1H), 5,97 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,30 - 2,78 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,02 (s, 1H). MS : 582,1 (M+1)+.
Compuesto 16
Figure imgf000063_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,58 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,86 - 7,59 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 6,97 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,09 - 2,77 (m, 3H), 2,67 - 2,44 (m, 2H), 2,36 - 2,21 (m, 2H), 2,10-1,92 (m, 1H). MS: 607,2 (M+1)+.
Compuesto 1
Figure imgf000064_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,69 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,13-6,77 (m, 6H), 6,46 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,00 - 4,62 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,19 - 2,71 (m, 3H), 2,69 - 1,83 (m, 5H). MS: 451,2 (M+1)+.
Compuesto 22
Figure imgf000064_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,15-8,01 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 1H), 7,31-6,69 (m, 9H), 6,24 (s, 1H), 5,65-4,66 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 3H), 1,76-0,83 (m, 4H). MS: 451,2 (M+1)+.
Compuesto 18
Figure imgf000064_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,70 (s, 1H), 8,48 - 8,26 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 7,13 - 6,89 (m, 3H), 6,55 - 6,14 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,90 (m, 3H), 2,64 - 2,40 (m, 2H), 2,34 -1,99 (m, 3H). MS: 558,1 (M+1)+.
Compuesto 13
Figure imgf000064_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57,54 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,29 (m, 3H), 7,28 - 6,95 (m, 6H), 6,44 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,11 -2,79 (m, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 2H), 2,27 -2,11 (m, 1H). MS: 563,1 (M+1)+.
Compuesto 14
Figure imgf000065_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57,66 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,26 - 6,82 (m, 8H), 6,43 (s, 1H), 6,09 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,08 - 2,84 (m, 2H), 2,63 - 2,36 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 2,15 (m, 1H). MS: 563,1 (M+1)+.
Compuesto 23
Figure imgf000065_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57,78 - 7,49 (m, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,24 - 6,82 (m, 4H), 6,38 (m, 3H), 5,94 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,10 - 2,59 (m, 3H), 2,59 - 1,99 (m, 6H), MS: 556,2 (M+1)+.
Ejemplo 3. Preparación de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oxo-1-(tiazol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida
Los compuestos 42 y 43 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema, usando el siguiente protocolo.
Figure imgf000065_0003
Una mezcla de (2S)-W-(1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)-W-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (200 mg, 0,417 mmol), 4-bromotiazol (0,045 ml, 0,626 mmol, 1,5 eq), K3PO4 (124 mg, 0,585 mmol, 1,4 eq), Cul (8 mg, 0,1 eq) y trans-1,2-diaminociclohexano (0,24 eq) en dioxano (2 ml) se agitó a 110 °C con microondas durante 30 min. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por un método convencional para dar el producto deseado.
(S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oxo-1-(tiazol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 42)
Figure imgf000065_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,30 - 6,90 (m, 4H), 6,47 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,88 (dd, J = 9,3, 3,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,17 -2,63 (m, 3H), 2,58 - 1,99 (m, 5H). MS: 563,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluoroddobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oxo-1-(tiazol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 43)
Figure imgf000066_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,60 (s, 1H), 8,06 - 7,56 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,22 - 6,79 (m, 5H), 6,42 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,14 -2,70 (m, 4H), 2,63 -2,21 (m, 4H). MS: 563,1 (M+1)+.
Ejemplo 4. Preparación de (S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluorocidobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oxo-1 -(piridin-2-ilmetil) pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto 44 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, usando el siguiente protocolo.
Figure imgf000066_0002
Compuesto 44, A una solución de (2S)-N-(1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluorocidobutil-amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (200 mg, 0,42 mmol) en DMF seca (20 ml) se le añadió NaH (20 mg, 0,84 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 0,5 h, seguido de adición de 2-(bromometil)piridina (106 mg, 0,42 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se añadió lentamente gota a gota a 100 ml de agua y después se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con LiCl saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por un método estándar para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 8,51 (s, 1H), 7,88 - 7,37 (m, 3H), 7,19 - 5,95 (m, 10H), 5,14 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,81 -1,57 (m, 6H). MS: 571,2 (M+1)+.
Ejemplo 5. Preparación de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-3-hidroxi-2-(pirimidin-2-ilamino)propanamida.
El compuesto 9 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, usando el siguiente protocolo.
Figure imgf000066_0003
Etapa A: ácido (S)-2-oxooxazolidin-4-carboxílico. A una solución de NaOH (0,8 g, 20 mmol) en agua (4 ml) se le añadió ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-3-hidroxipropanoico (1 g, 4,2 mmol) en porciones a 0 °C durante 3 min.
solución resultante se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. Tras enfriar hasta 0 °C, la solución se ajustó hasta pH = 1-2 con HCl 2 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para dar el producto deseado en la forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DIVISOR): 513,93 - 12,30 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 4,49 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,32 (m, 2H); MS: 130,0 (M-1)+.
Etapa B: (4S)-N-(1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluoroddobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluoro-fenil)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida. 2-clorobenzaldehído (160 mg, 1,14 mmol), 3-fluoroanilina (127 mg, 1,14 mmol), ácido (S)-2-oxooxazolidin-4-carboxílico (150 mg, 1,14 mmol) y 1,1-difluoro-3-isocianociclobutano (181 mg, 90 % de pureza, 1,37 mmol) se usaron en la reacción UGI para dar el producto deseado en la forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,15- 8,01 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 1H), 7,31-6,69 (m, 9H), 6,24 (s, 1H), 5,65-4,66 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 3H), 1,76-1,51 (m, 5H), 1,29-0,83 (m, 5H); MS: 482,1 (M+1)+.
Etapa C: (S)-N-((R)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difíuorocidobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-2-oxo-3-(pirimidin-2-il)oxazolidin-4-carboxamida y (S)-N-((S)-1-(2-doro-fenil)-2-(3,3-difluoroddobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-2-oxo-3-(pirimidin-2-il)oxazolidin-4-carboxamida. Una mezcla de (4S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (350 mg, 0,73 mmol), 2-bromopirimidina (150 mg, 0,94 mmol), Cs2CO3 (500 mg, 1,52 mmol), Pd2(dba)3 (66 mg, 0,07 mmol) y Xant-Phos (42 mg, 0,07 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se agitó en N2 a 80 °C durante 18 h y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por un método convencional para dar (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-2-oxo-3-(pirimidin-2-il)oxazolidin-4-carboxamida (8). RMN 1H (400 MHz, CDCh); 58,73 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,95 (s, 0,8H), 7,74 (s, 0,2H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1,6H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17 - 6,94 (m, 4,3H), 6,73 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 73,8 Hz, 2H), 4,93 (s, 1H), 4,41 (dd, J = 8,6, 4,8 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,21 (s, 1H), 2,18 -2,07 (m, 1H); MS: 560,1 (M+1)+ y (S)-N-((S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(3,3-difluorociclo-butilamino)-2- oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-2-oxo-3-(pirimidin-2-il)oxazolidin-4-carboxamida (9). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 8,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13 - 6,86 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 6,38 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 8,7, 4,8 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,50 (m, 2H). MS: 560,1 (M+1)+.
Ejemplo 6. Preparación de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)-amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-6-oxo-1-(pirimidin-2-il)piperidin-2-carboxamida
Los compuestos 19 y 20 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema, usando el siguiente protocolo.
Figure imgf000067_0001
Etapa A. Ácido (S)-6-oxopiperidin-2-carboxílico. Una solución de ácido (S)-2-aminohexanodioico (470 mg, 2,9 mmol) en AcOH al 20 % (5 ml) se agitó a 110 °C durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en EtOH (10 ml). El aminoácido sin reaccionar precipitó y se separó por filtración. El filtrado se concentró para dar el producto deseado bruto que se usó directamente en la etapa siguiente. MS: 142,1 (M-l)+. Etapa B. (S)-N-(1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluoro-fenil)-6-oxopiperidin-2-carboxamida. 3-fluoroanilina (217 mg, 1,96 mmol), 2-clorobenzaldehído (274 mg, 1,96 mmol), ácido (S)-6-oxopiperidin-2-carboxílico (280 mg, 1,96 mmol) y 1,1-difluoro-3-isocianociclobutano (280 mg, 1,96 mmol) se utilizaron en la reacción UGI para dar el producto deseado. MS: 494,1 (M+1)+.
Etapa C. (S)-N-((S)- 1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-6-oxo- 1-(pirimidin-2-il)piperidin-2-carboxamida y (S)-N-((R)- 1-(2-doro-fenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-6-oxo-1-(pirimidin-2-il)piperidin-2-carboxamida Una mezcla que consistía en (1R)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-2-il)ciclohexanocarboxamida (250 mg, 0,51 mmol), 2-bromopirimidina (121 mg, 0,76 mmol), Cs2CO3 (331 mg, 1,01 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol) y Xant-Phos (29 mg, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se agitó en N2 a 80 °C durante la noche y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por un método convencional para dar los productos deseados. (S)-N-((S)- 1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluoro-fenil)-6-oxo-1-(pirimidin-2-il)piperidin-2-carboxamida (Compuesto 19). RMN1H (400 MHz, CDCh): 58,73 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,26 - 6,95 (m, 6H), 6,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,77 (d, J =5,3 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,01 (d, J =5,5 Hz, 2H), 2,85 - 2,28 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,81 (s, 2H). MS: 571,1 (M+1)+. (S)-N-((R)-1-(2-cloro-fenil)-2-((3,3-difíuoroddobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fíuoro-fenil)-6-oxo-1-(pirimidin-2-il)piperidin-2-carboxamida (Compuesto 20). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,74 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,56 - 7,32 (m, 1H), 7,27 -6,85 (m, 6H), 6,72 (s, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,67 - 4,48 (m, 1H), 4,34 - 4,01 (m, 1H), 2,95 - 2,60 (m, 2H), 2,59 - 2,40 (m, 1H), 2,40 - 2,19 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 2H), 1,97 - 1,59 (m, 4H). MS: 571,1 (M+1)+.
Ejemplo 7. Preparación de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oxo-4-(pirimidin-2-il)morpholine-3-carboxamida
El compuesto 30 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, usando el siguiente protocolo.
Figure imgf000068_0001
Etapa A: ácido (S)-3-hidroxi-2-(4-metoxibendlamino)propanoico. Se disolvió ácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico (8,4 g, 80 mmol) en una solución de NaOH (3,2 g, 80 mmol) en H2O (40 ml). Después de enfriar hasta 10 °C, se añadió gota a gota 4-metoxibenzaldehído (21,7 g, 160 mmol) durante 10 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se enfrió hasta 0 °C. Se añadió NaBH4 (1,67 g, 44 mmol) en porciones y la mezcla resultante se calentó lentamente hasta TA y se agitó durante 2 h. La mezcla se lavó con Et2O (2 x 50 ml). La fase acuosa se ajustó hasta pH 4,5 con HCl 2 N a 0 °C. El precipitado se filtró, se lavó con éter de petróleo (20 ml) y se secó al vacío para dar el producto deseado en la forma de un sólido de color blanco. MS: 226,1 (M+1)+.
Etapa B: 4-(4-metoxibendl)-5-oxomorfolin-3-carboxilato de (S)-bencilo. Se disolvió ácido (S)-3-hidroxi-2-((4-metoxibencil)amino)propanoico (5,0 g, 22 mmol) en una solución de NaOH (1,15 g, 29 mmol) en H2O (60 ml). Tras enfriar hasta 0 °C, se añadió gota a gota cloruro de 2-cloroacetilo (3,6 ml, 44 mmol) seguido de NaOH ac. (30 % en peso) para mantener el pH = 13. Después de agitar durante otras 4 h, la reacción se enfrió hasta 0 °C y se acidificó con HCl 2 N para ajustar el pH = 2~3. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se disolvió en acetona (150 ml) y luego se trató con BnBr (9,7 g, 51 mmol) y DIPEA (19 ml, 111 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido de color blanco. MS: 356,1 (M+1)+. Etapa C: 5-oxomorfolin-3-carboxilato de (S)-bencilo. A una solución de 4-(4-metoxibencil)-5-oxomorfolin-3-carboxilato de (S)-bencilo (200 mg, 0,56 mmol) en CH3CN (5 ml) y H2O (5 ml) se le añadió CAN (nitrato de amonio cérico) (1,5 g, 2,8 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió DIPEA a 0 °C para ajustar el pH hasta 6~7 y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido de color blanco. mS: 236,1 (M+1)+. Etapa D: ácido (S)-5-oxomorfolin-3-carboxílico. A una mezcla de 5-oxomorfolin-3-carboxilato de (S)-bencilo (160 mg, 0,7 mmol) en MeOH (8 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (aproximadamente 5 mg). La reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido de color blanco. MS: 146,1 (M+1)+.
Etapa E: (S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oxomorfolin-3-carboxamida. 3-clorobenzaldehído (104 mg, 0,74 mmol), 3-fluoroanilina (83 mg, 0,74 mmol), ácido (S)-5-oxomorfolin-3-carboxílico (108 mg, 0,74 mmol) y 1,1-difluoro-3-isocianociclobutano (248 mg, 1,48 mmol) se usaron en la reacción UGI para proporcionar el producto deseado. MS: 496,1 (M+1)+.
Etapa F: Compuesto 30. Una mezcla de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluoro-ciclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oxomorfolin-3-carboxamida (100 mg, 0,2 mmol), 2-bromopirimidina (36 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,03 mmol), XantPhos (16 mg, 0,03 mmol) y Cs2CO3 (160 mg, 0,5 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se agitó a 100 °C durante 3,5 h en N2. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con DCM (2 x 20 ml). El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por un método convencional para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,77 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,21 - 7,10 (m, 2H), 7,09 - 6,90 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 6,68 - 6,33 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,43 - 4,22 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,63 - 2,26 (m, 2H). MS: 474,1 (M+1)+.
Ejemplo 8.
Los siguientes análogos se sintetizaron mediante el procedimiento anteriormente expuesto, usando el aldehido, la amina, ácido carboxílico, isocianuro y anillo aromático halo-sustituido o anillo heterocíclico (heteroaromático) apropiados, empleando los reactivos y disolventes previamente expuestos y se purificaron por métodos convencionales.
(2S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclopentil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oxo-1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (racémico) - Compuesto 73
Figure imgf000069_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,71 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 - 6,85 (m, 5H), 6,47 (s, 1H), 5,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,51 (s, 1H), 2,95 - 2,88 (m, 1H), 2,64 - 2,47 (m, 2H), 2,40 - 1,65 (m, 8H). MS: 572,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) -Compuesto 64
Figure imgf000069_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,74 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,43 -7,33 (m, 1H), 7,25 -7,17 (m, 1H), 7,13 - 6,81 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,92 (d, J =6,8 Hz,1H), 4,37 - 4,28 (m, 1H), 3,10 - 2,82 (m, 3H), 2,59 - 2,49 (m, 2H), 2,42 - 2,36 (m, 1H), 2,31- 2,22 (m, 1H), 2,06 - 1,88 (m, 2H). MS: 582,1 (M+1)+.
(S)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-((S)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxo-1-feniletil)-N-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 138
Figure imgf000069_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,78 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,39 - 7,15 (m, 6H), 7,14 - 6,92 (m, 4H), 6,65 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,15 - 2,77 (m, 3H), 2,68 - 1,91 (m, 5H). MS: 548,2 (M+1)+.
(S)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-((S)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 149
Figure imgf000070_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,74 (m, 1H), 8,50 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 - 7,14 (m, 4H), 7,13 - 6,69 (m, 5H), 6,25 (m, 2H), 4,88 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,21 - 2,72 (m, 3H), 2,65 - 1,88 (m, 5H). MS: 566,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil-2-((3,3-difluorocidobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopirimidin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 68
Figure imgf000070_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,95 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,34 (d, J= 4,6 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 6,92 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,81 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 2,91 (m, 3H), 2,64 - 2,26 (m, 4H), 2,01 (s, 1H). MS: 583,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorc>ddohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopirimidin-2-il)-N-(3-fluorc>fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 85
Figure imgf000070_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,98 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 11,2, 5,7 Hz, 2H), 7,06 (m, 5H), 6,52 (s, 1H), 5,47 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 4,85 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H), 2,93 (dd, J = 18,6, 8,9 Hz, 1H), 2,62 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,36 (s, 1H), 1,97 (m, 7H), 1,57 - 1,38 (m, 2H). MS: 611,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3,5-difluoro-fenil)-5-oxo-1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 70
Figure imgf000070_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,70 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,69 (dd, J= 9,8, 7,6 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,07 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,11 -2,83 (m, 3H), 2,64 -2,34 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,10 -1,97 (m, 1H). MS: 576,1 (M+1)+.
(S )-N -((S )-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)am ino)-2-oxoetil)-1-(4-danopirid in-2-il)-N -(3,5-difluorc>fenil)-5-oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 71
Figure imgf000071_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,60 - 8,46 (m, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,14 - 7,00 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,02 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,98 - 4,74 (m, 1H), 4,39 - 4,10 (m, 1H), 3,11 - 2,67 (m, 3H), 2,64 - 1,95 (m, 5H). MS : 600,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorocilobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 86
Figure imgf000071_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 - 6,84 (m, 2H), 6,71 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,00 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,85 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,15 - 2,80 (m, 3H), 2,67 - 2,26 (m, 4H), 2,08 (dt, J= 9,7, 8,1 Hz, 1H). MS: 601 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluorocidobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxo-N-(3-sulfamoilfenil)pirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 53
Figure imgf000071_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,74 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,25 - 6,80 (m, 6H), 6,40 (s, 1H), 5,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 1H), 2,99 - 2,79 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 13,7, 9,9 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,03 - 1,74 (m, 5H), 1,56 - 1,36 (m, 2H). MS: 610,2 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-dorc>fenil)-2-(4,4-difluorc>ddohexilamino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorc>fenil)-5-oxopirrolidinc-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 81
Figure imgf000071_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,75 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,69 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,95 -2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,05 - 2,12 (m, 1H), 2,03 (s, 2H), 1,94- 1,78 (m, 2H), 1,68 -1,35 (m, 3H), 0,85 - 0,95 (m, 1H). MS: 628,2 (M+1)+.
(S )-N -((S )-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorc>ddohexil)am ino)-2-oxoetil)-1-(4-danopirim idin-2-il)-N -(3,5-difluorc>fenil)-5-oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 87
Figure imgf000072_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 - 6,87 (m, 2H), 6,70 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,64 (d, J =7,7 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,96 - 2,86 (m, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,15 -1,99 (m, 5H), 1,96 - 1,77 (m, 2H), 1,61 - 1,34 (m, 2H). MS: 629,2 (M+1)+.
(S)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-((S)-1-(2,4-didorofenil)-2-((3,3-difluorocidobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 196
Figure imgf000072_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,77 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,79 - 6,72 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,99 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 9,3, 3,1 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,12 - 2,95 (m, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,66 - 2,32 (m, 3H), 2,24 -2,18 (m, 1H), 2,12 -1,99 (m, 1H). MS: 634,1 (M+1)+.
(S)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-((S)-1-(2,5-diclorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 201
Figure imgf000072_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,76 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 5,0, 0,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,30 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,76 (tt, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H), 4,43 - 4,28 (m, 1H), 3,09 - 3,02 (m, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,32 (m, 3H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 1H). MS: 634,1 (M+1)+.
(S)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-((S)-1-(2,6-didorc>fenil)-2-(3,3-difluorc>ddobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorc>fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 63
Figure imgf000072_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,77 (s, 1H), 8,45 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,10 -7,05 (m, 2H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,84 -4,75 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,06 - 2,92 (m, 3H), 2,65 - 2,42 (m, 4H), 2,18 - 2,02 (m, 1H). MS: 616,1 (M+1)+.
(S )-1-(4-danopirid in-2-il)-N -((S)-1-(2,6-didorc>fenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)am ino)-2-oxoetil)-N -(3,5-difluorc>fenil)-5-oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 199
Figure imgf000073_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,78 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,80 -7,22 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 6,81 (tt, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 9,4, 2,7 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,23 - 2,92 (m, 3H), 2,69 - 2,39 (m, 4H), 2,23 - 2,02 (m, 1H). MS: 634,2 (M+1)+.
(2S)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(1-(2,3-didorofenil)-2-(3,3-difluoro-cidobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (racémico) - Compuesto 195
Figure imgf000073_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,72 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,9, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,17 - 6,68 (m, 4H), 6,53 - 6,41 (m, 1H), 6,32 - 6,12 (m, 1H), 4,90 - 4,65 (m, 1H), 4,41 - 4,05 (m, 1H), 3,13 - 2,01 (m, 8H). MS: 634,1 (M+1)+.
(S)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-((S)-2-(3,3-difluorocidobutilamino)-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 208
Figure imgf000073_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,63 (s, 1H), 8,40 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,2 Hz, 3H), 6,62 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,14 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,85 - 2,70 (m, 1H), 2,56 - 2,22 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,04 - 1,90 (m, 1H). MS: 584,2 (M+1)+.
(S)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-((S)-2-(3,3-difluoroddobutilammo)-2-oxo-1-feniletil)-N-(3,5-difluorc>fenil)-5-oxopirrc>lidm-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 210
Figure imgf000073_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,77 (s, 1H), 8,41 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,71 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,70 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,38 -2,25 (m, 2H), 2,07 (m, 1H). MS: 566,2 (M+1)+.
(S )-N -((S )-1-(3-doropirid in-2-il)-2-(3 ,3-d ifluorc>ddobutilam ino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridm -2-il)-N -(3,5-d ifluorofen il)-5-oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 198
Figure imgf000074_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,75 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,19 -7,15 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,76 -6,56 (m, 2H), 6,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,04 -5,01 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,05 - 2,98 (m, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 2,51 - 2,37 (m, 2H), 2,37 - 2,27 (m, 1H), 2,07 - 2,02 (m, 1H). MS: 601,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluorocidobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxo-N-(3-sulfamoilfenil)pirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 84
Figure imgf000074_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,57 -8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 -7,76 (m, 2H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,48 - 7,32 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,05 - 6,87 (m, 2H), 6,82 - 6,81 (m, 1H), 6,55 - 6,43 (m, 1H), 6,27 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,84 (d, J =7,2 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 2,98 - 2,87 (m, 3H), 2,63 - 2,24 (m, 4H), 2,09 - 2,00 (m, 1H). MS: 643,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-danofenil)-1-(4-danopiridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 128
Figure imgf000074_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,76 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,58 - 7,27 (m, 4H), 6,93 (m, 3H), 6,43 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,10 - 2,82 (m, 3H), 2,37 - 2,52 (m, 3H), 2,21 - 2,23 (m, 1H), 1,89 - 1,99 (m, 1H). MS: 589,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorc>ddohexil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-danofenil)-1-(4-danopiridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 166
Figure imgf000074_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,77 (s, 1H), 8,49 (d, J =13,9 Hz, 1H), 8,22 - 8,32 (m, 1H), 7,61 - 7,27 (m, 4H), 7,17 -7,19 (m, 2H), 6,90 - 7,00 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,80 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 1H), 2,99 - 2,80 (m, 1H), 2,56 -2,58 (m, 1H), 2,21 -2,24 (m, 1H), 1,70 -2,10 (m, 6H), 1,41-1,44 (m, 2H). MS: 617,2 (M+1)+.
(S )-N -((S )-1-(2-dorofen il)-2-((3 ,3-d ifluorc>ddobutil)am ino)-2-oxoetil)-N -(3-danofen il)-1 -(4-danop irim id in-2-il)-5 -oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 167
Figure imgf000075_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,91 - 9,00 (m, 1H), 8,33 - 8,17 (m, 1H), 7,62 - 7,32 (m, 5H), 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,02 - 7,06 (m, 1H), 6,95 - 6,83 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,05 - 5,88 (m, 1H), 4,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 2,91 -3,05 (m, 3H), 2,70 - 2,25 (m, 4H), 2,13 - 1,92 (m, 1H). MS: 590,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-cianofenil)-1-(4-cianopirimidin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 178
Figure imgf000075_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,99 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,54 - 7,28 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 7,04 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,53 (s, 1HJ; 5,64 - 5,44 (m, 1H), 4,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H), 2,94 (dd, J= 17,8, 9,4 Hz, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,41 - 2,24 (m, 1H), 2,10 - 1,82 (m, 7H). MS: 618,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluoroddobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-dano-5-fluorc>fenil)-1-(4-danopiridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 177
Figure imgf000075_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,74 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,13 - 8,08 (m, 1H), 7,44 - 7,27 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 12,6, 6,3 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,3 Hz, 1H),6,93 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 4,42 - 4,28 (m, 1H), 3,12 - 2,94 (m, 2H), 2,94 - 2,80 (m, 1H), 2,67 - 2,29 (m, 3H), 2,23 -1,92 (m, 2H). MS: 607,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(4,4-difluoroddohexilamino)-2-oxoetil)-N-(3-dano-5-fluorc>fenil)-1-(4-danopiridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2~carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 184
Figure imgf000075_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,77 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,25 - 8,03 (m, 1H), 7,52-7,28 (m, 2H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,01 (dt, J = 14,1, 10,1 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,58 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 9,1,2,3 Hz, 1H), 4,05 -3,86 (m, 1H), 3,04 -2,81 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,36 - 1,70 (m, 7H), 1,58 -1,31 (m, 3H). MS: 636,2 (M+1)+. (S )-N -((S )-1-(2-dorofen il)-2-((4 ,4-d ifluorc>ddohexil)am ino)-2-oxoetil)-N -(3-dano-5-fluorc>fen il)-1-(4-danopirim id in-2-il)-5-oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 185
Figure imgf000076_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,50 - 7,32 (m, 3H), 7,23 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,50 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 5,60 (d, J= 7,5 Hz, 1H) 4,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,72 - 2,49 (m, 1H), 2,28 (s, 1H), 2,17 - 1,67 (m, 7H), 1,43 (m, 2H). MS: 637,2 (M+1)+.
(S)-N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-((S)-2-(3,3-difluorocidobutil-amino)-2-oxo-1-feniletil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 211
Figure imgf000076_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,71 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,23 (m, 5H), 6,97 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 6,20 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,70 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,85 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,59 - 2,48 (m, 1H), 2,49 - 2,29 (m, 2H), 2,29 - 2,20 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 1H). MS: 573,2 (M+1)+.
(S)-N-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-((S)-2-((3,3-difluorocidobutil)amino)-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 207
Figure imgf000076_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,78 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,04 -7,83 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 4,00 - 3,82 (m, 1H), 3,09 - 2,67 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,91 (s, 2H), 1,83 (s, 1H), 1,27 - 1,05 (m, 1H). MS: 591,2 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-dorc>fenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(5-fluorc>piridm-3-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (racémico) - Compuesto 91
Figure imgf000076_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 59,10 - 8,03 (m, 4H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,27 - 6,84 (m, 3H), 6,51 - 6,01 (m, 2H), 4,84 -4,70 (m, 1H), 4,36 -4,20 (m, 1H), 3,25 - 1,86 (m, 8H). MS: 583,1 (M+1)+.
(S )-N -((S )-1 -(2 -doro fen il)-2 -(3 ,3-d ifluoroddobutilam m o)-2-oxoetil)-1 -(4-danop irid in -2-il)-N -(5-fluorop irid in -3-il)-5 -oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 176
Figure imgf000077_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,95 - 8,70 (m, 1H), 8,49 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,36 - 8,11 (m, 1H), 8,12 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,48 - 6,41 (m, 1H), 6,30 - 6,21 (m, 1H), 4,84 - 6,79 (m, 1H), 4,38 - 4,30 (m, 1H), 3,11 - 2,74 (m, 3H), 2,65 - 1,91 (m, 5H). MS: 583,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(4,4-difluoroddohexilamino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridm-2-il)-N-(5-fluorc>piridin-3-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 193
Figure imgf000077_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,77 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,40 - 8,27 (m, 1H), 8,21 - 8,04 (m, 1H), 7,41 -7,36 (m, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 7,20 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,52 -6,34 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 2,99 - 2,91 (m, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 1H), 2,22 - 1,71 (m, 7H), 1,31 (s, 3H). MS: 611,2 (M+1)+.
(S)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-((S)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)ammo)-2-oxo-1-feniletil)-N-(5-fluorc>piridm-3-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 147
Figure imgf000077_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,86 (m, 1H), 8,39 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,28 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 6,98 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,26 - 2,82 (m, 3H), 2,69 - 1,88 (m, 5H). MS: 549,2 (M+1)+.
(S)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-((S)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-
Figure imgf000077_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,99 - 8,60 (m, 1H), 8,55 - 7,97 (m, 3H), 7,35 - 7,19 (m, 3H), 7,07 - 6,89 (m, 3H), 6,36 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,22 -2,79 (m, 3H), 2,64 - 1,85 (m, 5H). MS: 567,2 (M+1)+.
(S )-1-(4-danopirid in-2-il)-N -((S )-2-((3 ,3-d ifIuorc>ddobutil)am m o)-2-oxo-1-fen ile til)-N -(5-isodanopirid in-3-il)-5-oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 212
Figure imgf000078_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 59,34 (s, 1H), 8,87 - 8,56 (m, 4H), 8,41 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,54 (s, 7H), 7,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 6,35 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,99 (m, 5H), 2,73 - 2,20 (m, 7H), 2,07 (s, 2H). MS: 556,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluorocidobutilamino)-2-oxoetil)-1-(3-cianofenil)-N-(1H-indazol-7-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 186
Figure imgf000078_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,72 - 8,71 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 - 7,49 (m, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 5,07 - 5,07 (m, 1H), 4,38 -4,33 (m, 1H), 3,05 -2,91 (m, 2H), 2,80 -2,71 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,53 - 2,46 (m, 2H), 2,03 -1,99 (m, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 1H). MS: 603,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(4,4-difluorc>ddohexilamino)-2-oxoetil)-3-(3-danofenil)-N-(1H-indazol-7-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 142
Figure imgf000078_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 513,03 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 - 8,54 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,58 - 8,56 (m, 1H), 8,50 -8,48 (m, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 2H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 1H), 6,80 - 6,78 (m, 1H), 6,72 - 6,68 (m, 1H), 6,33 (s, 2H), 5,70 - 5,69 (m, 1H), 4,99 - 4,97 (m, 1H), 4,05 - 4,03 (m, 1H), 2,78 - 2,95 (m, 1H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,08 - 4,99 (m, 6H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1,67 - 1,63 (m, 1H), 1,58 - 1,62 (m, 1H). MS: 633,2 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-dorc>fenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridm-2-iI)-N-(1H-mdazol-4-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (racémico) - Compuesto 152
Figure imgf000078_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 513,05 (m, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,54 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (d, 8,0 Hz, 1H) 7,18 - 6,97 (m, 1H), 6,92 - 6,79 (m, 1H), 6,77 -6,70 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,20 - 4,01 (m, 1H), 3,05 - 2,78 (m, 2H), 2,68 - 2,52 (m, 2H), 2,49 - 2,26 (m, 2H), 2,22 - 1,53 (m, 2H). MS : 604,2 (M+1)+.
(S )-N -(3-(1H-pirazol-4-il)fenil)~N-((S)-1-(2-dorc>fenil)-2-(3,3-difluorc>ddobutilam ino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridm -2-il)-5-oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 200
Figure imgf000079_0001
RMN 1H (400 MHz, MeOD): 58,73 - 8,54 (m, 2H), 8,14 - 7,91 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,28 (m, 4H), 7,25 - 6,92 (m, 4H), 6,70 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,54 - 6,39 (m, 1H), 5,03 (dd, 9,4, 2,9 Hz, 1H), 4,31 -4,05 (m, 1H), 3,00 -2,73 (m, 3H), 2,64 - 2,00 (m, 5H). MS: 630,2 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-dorc>fenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopirimidm-2-il)-5-oxo-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-2-carboxamida (racémico) - Compuesto 180
Figure imgf000079_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,96 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 - 6,95 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,89 - 4,67 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,22 - 2,75 (m, 3H), 2,70 - 1,92 (m, 5H). MS: 649,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)ammo)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(3-(difluorc>metoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 181
Figure imgf000079_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,74 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,21 - 6,83 (m, 6H), 6,44 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,28 - 6,13 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,10 -2,66 (m, 3H), 2,65 - 1,84 (m, 5H). MS: 630,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopirimidm-2-il)-N-(3-(difluorometoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 194
Figure imgf000079_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 59,04 - 8,59 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,43 - 7,26 (m, 4H), 6,96 (m, 3H), 6,36 (m, 2H), 4,81 (t, J= 9,3 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 1H), 3,15 - 2,69 (m, 2H), 2,69 - 1,86 (m, 5H). MS: 631,1 (M+1)+.
(S )-N-((S)-1-(2C)-2-((3 ,3-d ifluorocic lobutil)am ino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopirid in-2-il)-N -(3-m etoxifen il)-5-oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 129
Figure imgf000080_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,75 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38 - 7,08 (m, 3H), 6,99 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 6,89 - 6,66 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,72 (m, 3H), 3,01 (dd, J = 7,5, 4,0 Hz, 3H), 2,65 - 2,23 (m, 4H), 2,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H). MS: 594,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluorocidobutil-amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopirimidin-2-il)-N-(3-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 164
Figure imgf000080_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,92 (s, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,22 - 7,08 (m, 2H), 7,04 - 6,82 (m, 3H), 6,73 (s, 2H), 6,48 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,88 - 4,85 (m, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,01 - 2,81 (m, 3H), 2,58 - 2,49 (m, 2H), 2,42 - 2,30 (m, 2H), 2,09 - 1,98 (m, 1H). MS: 595 (M+1)+.
(2S)-N-(l-(2-dorc>fenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)ammo)-2-oxoetil)-1-(4-danopirimidm-2-il)-N-(3-ddoprc>poxifenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (racémico) - Compuesto 192
Figure imgf000080_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 59,06 - 8,88 (m, 1H), 7,61 - 7,30 (m, 4H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,08 - 6,92 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,04 (m, 3H), 5,57 - 5,14 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,77 - 4,10 (m, 3H), 3,15 - 2,75 (m, 3H), 2,68 - 2,47 (m, 2H), 2,45 - 2,21 (m, 3H), 2,20 - 1,90 (m, 1H). MS: 621,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluoroddobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridm-2-il)-N-(3-(hidrc>ximetil)fenil)-5-
Figure imgf000080_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,73 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,94 - 7,70 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 4H), 7,02 - 6,87 (m, 2H), 6,44 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,42 - 4,26 (m, 1H), 3,07 - 2,85 (m, 3H), 2,65 - 2,17 (m, 4H), 2,01 (s, 2H). MS: 594,2 (M+1)+.
(S )-N -((S )-1 -(2 -doro fen il)-2 -(3 ,3-d ifluoroddobutilam ino)-2-oxoetil)-1 -(4-danop iridm -2-il)-N -(3-(1-h idroxic ic lopropil)fen il)-5-oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 140
Figure imgf000081_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,73 (s, 1H), 8,52 - 8,44 (m, 1H), 7,64 - 7,30 (m, 3H), 7,22 - 6,90 (m, 5H), 6,42 - 6,38 (m, 1H), 6,03 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,05 - 2,82 (m, 3H), 2,60 - 1,88 (m, 5H), 1,21 (d, J = 3,2 Hz, 4H). MS: 620,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((3,3-difluorocidobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-ciano piridin-2-il)-N- (3-(2-hidrc>xiprc>pan-2-iI)feniI)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 179
Figure imgf000081_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,69 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,93 - 7,70 (m, 1H), 7,40 -7,19 (m, 4H), 7,11 (m, 2H), 7,01 - 6,72 (m, 2H), 6,45 (m, 2H), 5,05 - 4,76 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,13 - 2,58 (m, 3H), 2,42 (m, 4H), 2,09 - 1,83 (m, 1H), 1,33 (s, 6H). MS: 622,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofeniI)-2-(3,3-difIuoroddobutiIamino)-2~oxoetiI)-1-(4-danopiridin-2-iI)-N-(3-fIuorc>-5-(2-hidroxipropan-2-iI)feniI)-5-oxopirroIidin-2-carboxamida (enantiómero senciIIo) - Compuesto 150
Figure imgf000081_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCI3); 58,66 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,48 (m, 1H), 7,26 - 6,83 (m, 7H), 6,53 -6,42 (m, 2H), 4,91 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,02 - 2,72 (m, 3H), 2,58 - 1,85 (m, 6H), 1,63 (s, 2H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 8,6 Hz, 4H). MS: 640,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofeniI)-2-((3,3-difIuorc>ddobutiI)amino)-2-oxoetiI)-1-(4-danopiridin-2-iI)-N-(3-fIuorc>-5-(2-hidroxipropan-2-iI)feniI)-5-oxopirroIidin-2-carboxamida (enantiómero senciIIo) - Compuesto 155
Figure imgf000081_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,80 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,06 (s, 3H), 6,64 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,01 (m, 3 H), 2,68 - 2,27 (m, 4H), 2,12 (s, 1H), 1,44 (s, 1H), 1,29 (d, J = 9,0 Hz, 6H). MS: 639,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofeniI)-2-((3,3-difIuorc>ddobutiI)am ino)-2-oxoetiI)-1-(4-danopirid in-2-iI)-N-(3-(2-hidrc>xietiI)feniI)-5-oxopirro Iid in-2-carboxam ida (enantióm ero senciIIo) - Com puesto 160
Figure imgf000082_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,76 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,27 -7,11 (m, 2H), 7,09 - 6,87 (m, 4H), 6,39 - 6,45 (m, 1H), 6,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,12 -2,79 (m, 4H), 2,74 -2,16 (m, 5H), 1,99 -2,07 (m, 1H). MS: 608,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorocidobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-(2-hidroxietoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 130
Figure imgf000082_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,72 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,28 (m, 2H), 7,18 -7,21 (m, 2H), 7,01 -6,94 (m, 2H), 6,75 - 6,77 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,94 (dd, J = 9,3, 3,4 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,79 - 4,06 (m, 4H), 3,07 - 2,80 (m, 3H), 2,58 - 2,21 (m, 4H), 1,87 - 2,00 (m, 2H). MS: 624,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluoroddobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridm-2-il)-N-(3-fluoro-5-((S)-metilsulfinil)fenil-5-oxopirrc>lidm-2~carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 190
Figure imgf000082_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,75 (s, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,02 - 7,78 (m, 1H), 7,33 (s, 3H), 7,21 (m 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,16 - 2,82 (m, 3H), 2,71 (s, 1H), 2,65 - 2,47 (m, 2H), 2,41 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,09 (m, 1H). MS: 644,1 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-dorc>fenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(3-(metilsulfonil)fenil)-5-
Figure imgf000082_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,84 - 8,11 (m, 3H), 7,93 - 7,35 (m, 4H), 7,25 - 6,75 (m, 2H), 6,64 -5,94 (m, 2H), 4,89 -4,69 (m, 1H), 4,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,13 - 2,74 (m, 6H), 2,68 - 2,48 (m, 2H), 2,46 - 2,15 (m, 3H), 2,04 (s, 1H). MS: 642,1 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-dorc>fenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopirimidin-2-il)-N-(3-(metilsulfonil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (racémico) - Compuesto 102
Figure imgf000083_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,93 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,50 - 8,15 (m, 1H), 7,94 - 7,71 (m, 2H), 7,66 - 7,46 (m, 1H), 7,38 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,07 (m, 1H), 7,05 - 6,87 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,72 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,90 - 2,75 (m, 3H), 2,56-2,19 (m, 5H), 1,98 (m, 1H). MS: 643,1 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-(metilsulfonil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (racémico) - Compuesto 95
Figure imgf000083_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,87 - 8,13 (m, 3H), 8,02 - 7,37 (m, 4H), 7,24 - 6,87 (m, 2H), 6,51 - 6,39 (m, 1H), 5,77 -5,28 (m, 1H), 4,89 - 4,65 (m, 1H), 3,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,16 - 2,73 (m, 4H), 2,68 - 2,53 (m, 1H), 2,44 - 2,20 (m, 1H), 2,03 (m, 8H), 1,44 (m, 2H). MS: 670,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((4,4-difluorocilohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopirimidin-2-il)-N-(3-(metilsulfonil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 103
Figure imgf000083_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,94 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 8,56 - 8,15 (m, 1H), 7,97 - 7,62 (m, 2H), 7,56 - 7,29 (m, 3H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 - 6,84 (m, 2H), 6,51 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 3,2, 7,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,93 - 2,72 (m, 3H), 2,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,37 - 2,20 (m, 1H), 2,13 - 1,78 (m, 7H), 1,63 - 1,40 (m, 2H). MS: 671 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-dorc>fenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)ammo)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(3-fluorc>-5-(metilsulfonil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (racémico) - Compuesto 110
Figure imgf000083_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,45 - 8,79 (m, 2H), 8,40 - 8,13 (s, 1H), 8,09 - 7,67 (m, 1H), 7,63 - 7,30 (m, 2H), 7,23 -6,87 (m, 3H), 6,55 - 6,30 (m, 1H), 6,22 - 5,94 (m, 1H), 4,96 - 4,61 (m, 1H), 4,26 (m, 4H), 3,16 - 1,87 (m, 7H), 1,27 (d, 1H). MS: 660,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)am m o)-2-oxoetil)-1-(4-danopirim idin-2-il)-N -(3-fluorc>-5-(m etilsu lfon il)fen il)-5-oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 109
Figure imgf000084_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,96 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 7,37 (d, J = 4,9 Hz, 5H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 7,01 (dt, J = 7,1 Hz, 6H), 6,40 - 6,60 (m, 3H), 6,06 (d, 6,5 Hz, 3H), 4,76 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,35 (m, 4H), 3,14 - 1,87 (m, 8H). MS: 661,1 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (racémico) - Compuesto 105
Figure imgf000084_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,96 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,36 (m, 3H), 7,23 (m, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,14 - 6,94 (m, 3H), 6,68 (m, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,75 (q, J = 4,0, 2,1 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,78 - 3,67 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,26 - 2,92 (m, 3H), 2,67 - 2,36 (m, 2H). MS: 688,1 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-dorc>fenil)-2-((4,4-difluoroddohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopirimidm-2-il)-N-(3-fluorc>-5-(metilsulfonil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 108
Figure imgf000084_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,97 (s, 1H), 8,20 - 8,60 (m, 1H), 8,09 - 7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,32 (m, 5H), 7,22 - 6,93 (m, 3H), 6,64 - 6,03 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 4,60 - 4,85 (m, 1H), 3,21 - 1,70 (m, 12H), 1,50 - 1,14 (m, 2H). MS: 689,1 (M+1 )+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorc>ddohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopirimidin-2-il)-N-(3-fluorc>-5-(metilsulfonil)fenil)-5-oxopirroIidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 168
Figure imgf000084_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh); 59,0 (s, 1H), 8,05 - 8,02 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,56 - 7,00 (m, 7H), 6,58 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,00-0,88 (m, 15H). MS: 689,1 (M+1)+.
(S )-N -((S )-1 -(2 -doro fen il)-2 -(3 ,3-d ifluoroddobutilam ino)-2-oxoetil)-1 -(4-danop irid in -2-il)-N -(3-(m etilsu lfonam ido)fen il)-5-oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 159
Figure imgf000085_0001
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR): 59,78 (s, 1H), 8,84 - 8,61 (m, 2H), 8,56 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,49-7,15 (m,3H), 7,15 - 6,79 (m, 4H), 6,25 (m, 1H), 4,89 - 4,74 (m, 1H), 4,19 - 4,04 (m, 1H), 3,03 - 2,83 (m, 3H), 2,72 - 2,59 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 2,44 - 2,28 (m, 1H), 1,99 (m, 2H). MS: 657,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluorocidobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-(dimetilamino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 161
Figure imgf000085_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,71 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,50 -8,41 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 2H), 6,99 - 6,86 (m, 3H), 6,56 - 6,47 (m, 2H), 6,37 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 3,07 - 2,70 (m, 8H), 2,61 - 2,42 (m, 2H), 2,35 - 2,25 (m, 2H), 2,01 - 1,97 (m, 1H). MS: 607,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(2-fluorc>fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 187
Figure imgf000085_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,74 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,28 - 6,72 (m, 7H), 6,59 - 5,79 (m, 2H), 4,86 - 4,78 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,04 - 2,90 (m, 3H), 2,66-2,01 (m, 5H). MS: 582,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(2,3-difluorc>fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 188
Figure imgf000085_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,73 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,84 - 7,73 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 8,2, 4,4 Hz, 2H), 7,01 - 6,83 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,42 - 5,85 (m, 1H), 4,85 - 4,77 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,13 - 2,78 (m, 3H), 2,68 - 2,28 (m, 4H), 2,25 - 2,04 (m, 1H). MS: 600,1 (M+1)+.
(S )-N -((S )-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)am ino)-2-oxoetil)-1-(4-danopirid in-2-il)-N -(2,5-difluorc>fenil)-5-oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 197
Figure imgf000086_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,73 (m, 1H), 8,54 - 8,41 (m, 1H), 7,83 -7,78 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,13 - 6,88 (m, 3H), 6,81 - 6,80 (m, 1H), 6,61 - 6,31 (m, 1H), 5,91 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,86-4,79 (m, 1H), 4,29 (dd, 8,2, 6,7 Hz, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,12 - 2,85 (m, 3H), 2,68 - 2,56 (m, 1H), 2,54 - 2,45 (m, 1H), 2,43 - 2,24 (m, 2H), 2,23 - 2,06 (m, 1H). MS: 600,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 203
Figure imgf000086_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,78 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,13 - 7,88 (m, 1H), 7,44 - 7,32(m, 2H), 7,28 -7,00 (m, 4H), 6,99 - 6,79 (m, 2H), 6,48 (m, 1H), 5,75 - 5,48 (m, 1H), 5,06 - 4,75 (m, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,10 - 2,77 (m, 1H), 2,63 - 2,44 (m, 1H), 2,37 - 2,20 (m, 1H), 2,15 - 1,77 (m, 7H), 1,42 (m, 2H). MS: 632,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)ammo)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(1H-mdazol-6-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 205
Figure imgf000086_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,78 (s, 1H), 8,57 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,23 - 7,76 (m, 2H), 7,54 - 7,30 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,04 - 6,86 (m, 3H), 6,47 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 2,97 (m, 3H), 2,65 - 2,20 (m, 4H), 1,99 (m, 1H). MS: 604,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorc>ddohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(1H-mdazol-6-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 136
Figure imgf000086_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 510,41 - 9,94 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,57 (t, J= 5,1 Hz, 1H), 8,28 - 8,09 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,15 -6,98 (m, 1H), 6,46 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 5,50 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,06 - 4,76 (m, 1H), 4,02 (s, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,63 - 2,49 (m, 1H), 2,31 (s, 1H), 2,03 (m, 6H), 1,45 (s, 2H). MS: 632,2 (M+1)+.
(S )-N-((S)-1-(2-dorofen il)-2-((3 ,3-d ifluorc>ddobutil)am ino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridm -2-il)-N -(1H -m dazol-5-il)-5 oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 175
Figure imgf000087_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,75 (s, 1H), 8,64 - 8,46 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 - 7,92 (m, 1H), 7,42 -7,32 (m, 2H), 7,24 - 7,02 (m, 2H), 6,94 - 6,85 (m, 2H), 6,49 - 6,45 (m, 1H), 6,08 - 6,06 (m, 1H), 5,00 - 4,76 (m, 1H), 4,35 -4,31 (s, 1H), 3,00 -2,85 (m, 3H), 2,64 -2,11 (m, 4H), 2,01 -1,93 (m, 1H). MS: 604,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(1H-indol-5-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 206
Figure imgf000087_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,74 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,12 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 7,52 - 7,29 (m, 2H), 7,18 - 6,80 (m, 5H), 6,46 (m, 2H), 5,83 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,08 - 4,81 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 2,92 (m, 3H, 2,64 - 2,16 (m, 4H), 2,01 (m, 1H). MS: 603,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 209
Figure imgf000087_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,83 - 8,39 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,68 - 7,32 (m, 1H), 7,28 - 6,72 (m, 8H), 6,55 - 6,38 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,00 - 4,73 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,80 - 3,62 (m, 3H), 2,91 (m, 3H), 2,62 -1,78 (m, 5H). MS: 617,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(3-ddoprc>pilfenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 173
Figure imgf000087_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,76 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,50 -7,60 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 6,94 (m, 2H), 6,62 - 6,79 (m, 1H), 6,26 - 6,07 (m, 2H), 4,86 (dd, J = 9,3, 2,9 Hz, 1H), 4,16 - 4,19 (m, 1H), 3,02 - 2,76 (m, 3H), 2,57 - 2,59 (m, 1H), 2,40 - 2,16 (m, 3H), 2,02 - 2,12 (m, 1H), 1,28 - 1,29 (m, 2H), 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 2H). MS: 604,2 (M+1)+.
(S )-N -((S )-1-(2-doro fen il)-2 -((3 ,3-d ifluoroc idobutil)am ino)-2-oxoetil)-1 -(4-c ianop irim id in-2-il)-N -(3-c idoprop ilfen il)-5 -oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 182
Figure imgf000088_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,94 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 7,05 - 6,79 (m, 4H), 6,51 - 6,46 (m, 1H), 6,00 - 5,97 (m, 1H), 4,82 - 4,80 (m, 1H), 4,32 - 4,33 (m, 1H), 3,09 - 2,81 (m, 3H), 2,64 - 2,24 (m, 4H), 2,05 - 1,72 (m, 2H), 0,99 - 0,76 (m, 4H). MS: 605,2 (M+1)+.
(S)-N-(3-(terc-butil)fenil)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorc>ciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopirimidin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 165
Figure imgf000088_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,00 - 7,54 (m, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 6,97 - 6,81 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,20 (dd, J = 12,7, 6,8 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,15 -2,80 (m, 3H), 2,63 -2,27 (m, 4H), 2,13 - 1,92 (m, 1H), 1,29 (s, 9H). MS: 621,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorc>ciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-ciclopropil-5-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 204
Figure imgf000088_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,77 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,50 - 7,33 (m, 2H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,68 (m, 2H), 6,39 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,15 - 2,83 (m, 3H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 2,40 - 2,37 (m, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,27 (s, 1H), 1,05 (s, 1H), 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 0,67 (s, 1H), 0,43 (m, 1H). MS: 622,2 (M+1)+. (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((4,4-difluorociclohexil)amino)-2-oxoetiI)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-ciclopropil-5-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 202
Figure imgf000088_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,79 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 6,84 - 6,56 (m, 2H), 6,38 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,28 (s, 1H), 2,05 (m, 5H), 1,92 -1,77 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,91 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 0,67 (s, 2H). MS: 650,2 (M+1)+.
((S )-N -((S )-1-(2-dorofen il)-2 -(3 ,3-d ifluorocidobutilam ino)-2-oxoetil)-1 -(4-cianop irid in -2-il)-N -(3-(N -m etilsu lfam ol)fen il)-5-oxopirro lid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 157
Figure imgf000089_0001
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,89 - 8,59 (m, 3H), 8,50 - 8,01 (m, 2H), 7,69 - 7,31 (m, 5H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,01 - 2,45 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 2,10 - 2,05 (m, 1H). MS: 657,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluoroddobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(3-(N,N-dimetilsuIfamoil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) -Compuesto 156
Figure imgf000089_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,70 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,63 -7,55 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 - 6,92 (m, 4H), 6,50 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,05 - 2,75 (m, 4H), 2,60 - 1,90 (m, 10H). MS: 671,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorc>fenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(3-danopiridin-2-il)-N-(3-fluorc>fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 69
Figure imgf000089_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,17 -7,28 (m, 4H), 6,91 - 7,04 (m, 4H), 6,42 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,87 - 4,91 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,97-3,02 (m, 2H), 2,79 - 2,86 (m, 1H), 2,45-2,57 (m, 3H), 2,23 -2,26 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H). MS: 582,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-dano-3-fluorc>piridin-2-il)-N-(3-fluorc>fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 82
Figure imgf000089_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,36 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,25 - 6,63 (m, 5H), 6,39 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,12-2,69 (m, 3H), 2,64-2,01 (m, 5H). MS: 600,0 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluoroddohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-dano-3-fluoropiridin-2-il)-N-(3-fIuorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 83
Figure imgf000090_0001
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR): 58,37 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,24-6,89 (m, 4H), 6,87-6,65 (d, 1H), 6,50-6,27 (m, 1H), 5,59-5,40 (m, 1H), 4,92 - 4,75 (m, 1H), 4,05-3,87 (m, 1H), 2,95-2,68 (m, 1H), 2,62-2,43 (m, 1H), 2,41 - 2,25 (m, 1H), 2,25 - 2,09 (m, 2H), 2,05 - 1,74 (m, 4H), 1,59-1,24 (m, 3H). MS: 628,0 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorocidobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-ciano-3-fluoropiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 88
Figure imgf000090_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,73 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,59 - 7,30 (m, 3H), 7,26 - 6,68 (m, 6H), 6,52-6,12 (m, 1H), 5,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,14 - 4,02 (m, 1H), 3,46 - 2,65 (m, 4H), 2,55-2,00 (m, 2H), 1,69-1,49 (m, 2H). MS: 618,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(4,4-difluoroddohexilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorc>fenil)-5-oxo-1-(pirazin-2-il)pirrc>lidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 58
Figure imgf000090_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 59,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,97 (m, 4H), 6,41 (s, 1H), 5,44 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,98 - 2,82 (m, 1H), 2,61 - 2,48 (m, 1H), 2,35 -2,21 (m, 1H), 2,02 (m, 5H), 1,88 (m, 2H), 1,47 -1,19(m, 2H). MS: 586,2 (M+1)+.
-(((S)-1-(2-dorc>fenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)amino)-2-oxoetil)(3-fluorc>fenil)carbamoil)-4-hidroxipirrc>lidin-1-carboxilato (enantiómero sencillo) - Compuesto 74
Figure imgf000090_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,60 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,45 - 7,29 (m, 2H), 7,25 -6,86 (m, 5H), 6,41 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,16 -2,66 (m, 2H), 2,51 (s, 1H), 2,26 (s, 1H), 1,98 (m, 7H), 1,55 (m, 3H). MS: 591,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorc>ddohexil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-2-oxo-3-(pirimidin-2-il)oxazolidin-4~carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 76
Figure imgf000091_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,70 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 -7,31 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 -6,86 (m, 5H), 6,46 (s, 1H), 5,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 2,14 - 1,79 (m, 6H), 1,57 - 1,41 (m, 2H). MS: 588,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluorocidobutilamino)-2-oxoetil)-3-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 77
Figure imgf000091_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,48 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,10 - 6,85 (m, 5H), 6,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,20 - 6,08 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,46 (dd, J = 8,7, 4,7 Hz, 1H), 4,31­ 4,20 (m, 2H), 3,09 - 2,91 (m, 2H), 2,58 - 2,30 (m, 2H). MS: 584,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorc>ddohexil)amino)-2-oxoetil)-3-(4-dano-piridin-2-il)-N-(3-fluorc>fenil)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 78
Figure imgf000091_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh); 58,55 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,29 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 - 6,89 (m, 4H), 6,43 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 8,8, 5,0 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 2,19 -1,74 (m, 6H), 1,49 (m, 2H). MS: 612,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluoroddobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-dano-5-fluorc>fenil)-3-(3-danofenil)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 134
Figure imgf000091_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh); 58,51 - 8,47 (m, 1H), 8,39 - 8,37 (d, 0,5H), 8,07-7,99 (m, 1H), 7,38 (s, 0,5H), 7,33 - 7,31 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 7,08-7,07 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 6,53-6,46 (m, 2H), 4,94 - 4,91 (m, 1H), 4,44 - 4,40 (m, 1H). 4,34 - 4,32 (m, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 1H), 3,00- 2,99 (m, 2H), 2,50 - 2,43(m, 2H). MS: 608,1 (M+1)+.
(S )-N -((S )-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)am ino)-2-oxoetil)-3-(4-danopirid in-2-il)-N -(5-fluorc>pirid in-3-il)-2-oxooxazolid in-4-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 135
Figure imgf000092_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,58 -8,28 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J =5,1, 1,0 Hz, 2H), 7,28 -7,20 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,66 - 6,22 (m, 2H), 5,05 - 4,85 (m, 1H), 4,57 - 4,09 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,69 - 2,30 (m, 2H). MS: 585,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)-2-oxoetil)-3-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridm-3-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 132
Figure imgf000092_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,91 (s, 1H), 8,41 (m, 4H), 8,11 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 1,71 (m, 10H). MS: 613,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-l-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorocidobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-2-oxo-3-(tiazol-4-il)oxazolidin-4-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 72
Figure imgf000092_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,70-8,47 (m, 1H), 7,69 - 7,52 (m, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42-7,26 (m, 1H), 7,25-6,84 (m, 5H), 6,42 (s, 1H), 6,21-6,02 (m, 1H), 5,03 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,38- 4,05 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,64-2,29 (m, 2H). MS: 565,1 (M+1)+.
(4S)-N-(1-(2-dorc>fenil)-2-(3,3-difluoroddobutilammo)-2-oxoetil)-3-(4-danopiridm-2-il)-N-(3-fluoro-5-(2-hidroxiprc>pan-2-il)fenil)-2-oxooxazolidin-4- carbamida (racémico) ~ Compuesto 145
Figure imgf000092_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,63 - 8,50 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,25 -7,19 (m, 2H), 7,14 -6,95 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,67 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,54 -6,42 (m, 1H), 5,11 -4,96 (m, 1H), 4,51 - 4,40(m, 1H), 4,32 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 1H), 3,12 - 2,73 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,32 (d, J = 9,0 Hz, 4H). MS: 642,2 (M+1)+.
(4S)-N-(1-(2-dorc>fenil)-2-(3,3-difluorc>ddobutilam m o)-2-oxoetil)-3-(4-danopiridm -2-il)-N -(3-fluorc>fenil)-2-oxo-1,3-oxazinan-4-carboxam ida (racém ico) - Com puesto 90
Figure imgf000093_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,57 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 - 6,91 (m, 8H), 6,48 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,51 - 4,46 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,53-2,50 (m, 2H), 2,29 - 2,13 (m, 2H). MS: 598,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)amino)-2-oxoetil)-3~(4-danopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorc>fenil)-2-oxo-1,3-oxazinan-4-carboxamida (enantiómero sencillo) - - Compuesto 133
Figure imgf000093_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3); 58,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 1H), 6,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,72 - 6,63 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,44 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 6,4, 3,5 Hz, 1H), 4,51 -4,22 (m, 3H), 2,98-3,04 (m, 2H), 2,67 -2,41 (m, 2H), 2,33 -2,09 (m, 2H). MS: 627,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorc>ddohexil)amino)-2-oxoetil)-3-(4-danopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorc>fenil)-2-oxo-1,3~oxazinan-4-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 139
Figure imgf000093_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh); 58,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,05 - 4,88 (m, 1H), 4,62-4,56(m, 1H), 4,42 - 4,30 (m, 1H), 3,87 (s, 1H), 2,35 - 2,15 (m, 2H), 1,97-1,79 (m, 5H), 1,40 (m, 2H). MS: 643,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((4,4-difluorociclohexil)amino)-2-oxoetil)-3-(4-cianopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazinan-4-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 144
Figure imgf000093_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh); 58,96 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,7, 6,4 Hz, 2H), 7,24­ 7,22 (m, 1H), 7,14 -6,95 (m, 3H), 6,70 (t, J =8,6 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,53 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 7,8, 4,0 Hz, 1H), 4,46 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 10,7,5,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H), 2,49-2,31 (m, 1H), 2,29-2,01 (m, 5H), 1,98- 1,78 (m, 2H), 1,49 (dd, J = 17,9, 8,5 Hz, 1H). MS: 645,2 (M+1)+.
(S )-N-((S)-1-(2-clorofen il)-2-((3 ,3-d ifluorocic lobutil)am ino)-2-oxoetil)-3-(4-cianopirim id in-2-il)-N -(3,5-d ifluorofen il)-2 oxo-1,3-oxazinan-4-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 154
Figure imgf000094_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,16-7,15 (m, 1H), 7,08-6,97 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 9,7, 7,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 8,3, 4,5 Hz, 1H), 4,41-4,33 (m, 2H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,06 - 2,86 (m, 2H), 2,66 - 2,42 (m, 2H), 2,39-2,25 (m, 1H), 2,24 - 2,12 (m, 1H). MS: 617,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorocidobutil)amino)-2-oxoetil)-3-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-1,3-oxazinan-4-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 143
Figure imgf000094_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 59,08 - 7,79 (m, 3H), 7,62 - 6,70 (m, 5H), 6,50 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,62 - 4,03 (m, 3H), 2,99 (s, 2H), 2,51 (s, 2H), 2,18 (m, 2H). MS: 599,1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorc>ddohexil)amino)-2-oxoetil)-3-(4-danopiridin-2-il)-N-(5-fluorc>piridin-3-il)-2-oxo-1,3-oxazinan-4-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 137
Figure imgf000094_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,43-8,90 (m, 3H), 8,30 (s, 1H), 7,49-8,13 (m, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,17-7,21 (m, 1H), 6,94-7,08 (m, 2H), 6,45-6,53 (m, 1H), 5,80-593 (m, 1H), 4,96-5,00 (m, 1H), 4,47-4,51 (m, 1H), 4,30 - 4,33 (m, 1H), 3,96-3,98 (m, 1H), 2,092,28 (m, 6H), 1,83 - 1,95 (m, 2H), 1,49 - 1,63 (m, 2H). MS: 627,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)-3-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2-oxo-1,3-oxazinan-4-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 146
Figure imgf000094_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,56 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,72 -7,45 (m, 1H), 7,23 -7,16 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,06 - 6,86 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 6,28 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,17-5,01 (m, 1H), 4,50 -4,44 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 2,99 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,62 - 2,37 (m, 2H), 2,36 - 2,06 (m, 2H), 1,49 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,32 (m, 4H). MS: 656,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difiuoroddobulilamino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-6oxopiperid in-2-carboxam ida (enantióm ero sencillo) - Com puesto 55
Figure imgf000095_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,59 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,72 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 1H),, 7,26 -7,12 (m, 2H), 7,11 -6,96 (m, 2H), 6,89 (dd, J =8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,00 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,37 -4,28 (m, 1H), 3,13 - 2,95 (m, 2H), 2,78 - 2,69 (m, 1H), 2,62 - 2,35 (m, 3H), 2,15 - 2,09 (m, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 1H), 1,89 -1,70 (m, 3H). MS: 596,2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-6-oxopiperidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 75
Figure imgf000095_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,73-7,75 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,00- 7,17 (m, 5H), 6,87­ 6,91 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,00-5,02 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,60 - 2,74 (m, 1H), 2,58-2,60 (m, 1H), 2,01 -2,14 (m, 6H), 1,83 - 1,92 (m, 4H), 1,42 - 1,46 (m, 3H). MS: 624,2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((4,4-difluorociclohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-4-fluoro-N-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 151
Figure imgf000095_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,75 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,06 (m, 6H), 6,39 (s, 1H), 5,51 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,69-2,26 (m, 2H), 2,05 (m, 6H), 1,53 - 1,38 (m, 2H). MS: 628,2 (M+1)+.
Ejemplo 9. Preparación de (2S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3,5-dicianofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (racémico) - Compuesto 191
Figure imgf000095_0004
Etapa A: dicloruro de 5-nitroisoftaloílo. A una solución de ácido 5-nitroisoftálico (2,3 g, 11 mmol) en SOCh (6 ml) se le añadió una gota de DMF y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se concentró para dar el producto en bruto que se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa B: 5-nitroisoftalamida. Se añadió dicloruro de 5-nitroisoftaloílo (2,7 g, 9,7 mmol) en porciones a una solución fría de NH3H2O (40 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se formó un precipitado de color blanco. La mezcla después se filtró, se lavó con exceso de agua y se secó a 110 °C para dar el producto en bruto que se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa C: 5-aminoisoftalamida. A una solución de 5-nitroisoftalamida (2 g, 9,6 mmol) en MeOH (200 ml) se le añadió Pd/C (200 mg). La reacción se agitó durante la noche en atmósfera de hidrógeno. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto deseado que se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa D: 5-((2S)-N-(1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difíuoroddobutil)amino)-2-oxoetil) 1-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxainido)isoftalamida. Una mezcla de 2-clorobenzaldehído (1,0 ml, 7,3 mmol) y 5-aminoisoftalamida (1,3 g, 7.3 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min en N2, seguido de adición de ácido (S)-1-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (1,7 g, 7,3 mmol). Después de agitar durante 10 min, se añadió 1,1-difluoro-3-isocianociclobutano (854 mg, 7,3 mmol). La mezcla se agitó luego durante la noche y se filtró y purificó por un método convencional para dar el producto del título.
Etapa E: (2S)-N-(1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetil)1-(4-danopiridin-2-il)-N-(3,5-dicianofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. A una mezcla de 5-((2S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)1-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)isoftalamida (850 mg, 1.3 mmol) en piridina (0,62 ml, 7,8 mmol) y DCM (10 ml) se le añadió TFAA (0,9 ml, 6,5 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó por un método convencional para proporcionar el producto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,77 (s, 1H), 8,62 - 8,42 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 4,2Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 9,4, 2,7 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,14-2,82 (m, 3H), 2,68-2,31 (m, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 1H). MS: 614,1 (M+1)+.
Los siguientes análogos se sintetizaron mediante el procedimiento expuesto anteriormente, usando el aldehído, la amina, ácido carboxílico, isocianuro y el anillo aromático halo-sustituido o el anillo heterocíclico (heteroaromático) apropiados utilizando los reactivos y disolventes expuestos anteriormente y se purificaron por métodos convencionales.
(S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3,5-dicianofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 153
Figure imgf000096_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,74 (s, 1H), 8,53 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,48 - 7,16 (m, 4H), 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,17 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,18-2,71 (m, 3H), 2,68- 1,83 (m, 5H). MS : 614,1 (M+1)+.
Ejemplo 10. Preparación de 3-(((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)(3,5-difluorofenil)carbamoil)-5-oxopiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (enantiómero sencillo) - Compuesto 97
El Compuesto 97 se sintetizó mediante el procedimiento de reacción UGI expuesto en el presente documento, usando aldehído, amina, ácido carboxílico, isocianuro y anillo aromático halo-sustituido o anillo heterocíclico (heteroaromático) apropiados y se purificó por métodos convencionales.
Figure imgf000096_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,75 - 8,44 (m, 2H), 7,81-7,41 (m, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16­ 6,97 (m, 2H), 6,84-6,75 (m, 2H), 6,43 - 5,82 (m, 1H), 5,09-4,98 (m, 1H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,48 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,27-4,07 (m, 2H), 3,45-2,76 (m, 4H), 1,54 (s, 9H). MS: 613,2 (M+1)+.
Ejemplo 11. Preparación de 3-((1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)(3,5-difluorofenil)carbamoil)4-(4-cianopirimidin-2-il)-5-oxopiperazin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (racémico) - Compuesto 98
Figure imgf000097_0001
Una mezcla de 3-((l-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil) (3,5-difluorofenil)carbamoil)-5-oxopiperazin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (200 mg, 0,326 mmol), 2-bromopirimidin-4-carbonitrilo (0,489 mmol), Pd2 (dba)3 (30,2 mg, 0,0323 mmol), XantPhos (19,1 mg, 0,03 mmol) y Cs2CO3 (148,7 mg, 0,46 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a 80 °C durante 3 h en N2, La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por un método convencional para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,97 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,85-7,55 (d, 1H), 7,51-7,39 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13-6,26 (m, 6H), 5,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,92-4,08 (m, 5H), 3,38 (t, J = 14,9 Hz, 1H), 3,02 (s, 2H), 2,83-2,22 (d, 2H), 1,61 (s, 9H), MS: 716,1 (M+1)+.
Los siguientes análogos se sintetizaron mediante el procedimiento anteriormente expuesto, usando aldehido, amina, ácido carboxílico, isocianuro y anillo aromático halo-sustituido o anillo heterocíclico (heteroaromático) apropiados y empleando los reactivos y disolventes previamente expuestos y se purificaron por métodos convencionales.
3-(((S)-1-(2-clorofenil)-2-((4,4-difluorociclohexil)amino)-2-oxoetil)(3,5-difluorofenil)carbamoil)-4-(4-cianopirimidin-2-il)-5-oxopiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (quiral) - Compuesto 93
Figure imgf000097_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,96(d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 -6,62 (m, 4H), 6,63 - 6,37 (m, 1H), 5,93 (m, 1H), 4,85 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 4,63-4,23 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,24-1,91 (m, 5H), 1,79 (m, 3H), 1,60 (m, 1H). MS : 744,2 (M+1)+.
3-((1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)(3-fluorofenil)carbamoil)-4-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxopiperazin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (enantiómero sencillo) - Compuesto 89
Figure imgf000097_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,80-8,37 (m, 1H), 8,05-7,57 (m, 1H), 7,58-7,31 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,16-6,89 (m, 3H), 6,90-6,68 (m, 1H), 6,67-6,30 (m, 1H), 6,22 -5,84 (m, 1H), 5,09- 4,87(m, 1H), 5,83-4,57 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,50-2,70 (m, 4H), 2,60-2,10 (m, 1H), 1,70 (s, 2H), 1,54 (m, 1H). MS: 697,2 (M+1)+.
Ejemplo 12. Preparación de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-6-oxopiperazin-2 carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 99
Figure imgf000098_0001
Se añadió TFA (0,3 ml) a una solución de 3-(((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)(3,5-difluorofenil)carbamoil)-4-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxopiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (60 mg, 0,08 mmol) en DCM (1,0 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h y luego se concentró. El residuo se purificó por un método convencional para dar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,94 (t, 4,6 Hz, 1H), 7,48-7,36 (m, 3H), 7,21 (m, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,12-6,94 (m, 3H), 6,71-6,55 (m, 2H), 6,05 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,73 (q, J = 4,0, 2,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,77- 3,65 (m, 2H), 3,50-3,35 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,12 - 2,96 (m, 2H), 2,64-2,35 (m, 2H). MS: 616,1 (M+1)+.
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el procedimiento previamente expuesto, usando aldehido, amina, ácido carboxílico, isocianuro y anillo aromático halo-sustituido o anillo heterocíclico (heteroaromático) apropiados empleando los reactivos y disolventes anteriormente expuestos y se purificó por métodos convencionales.
(S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-6-oxopiperazin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 100
Figure imgf000098_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,68 - 8,28 (m, 1H), 7,61 - 7,28 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 0H), 7,02 - 6,90 (m, 1H), 6,66 (tt, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,7 Hz, 0H), 6,09 (m, 1H), 4,90 (dd, J = 3,8, 2,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,16 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,50-3,23 (m, 1H), 3,18 -2,78 (m, 2H), 2,63-2,13 (m, 2H). MS: 615,2 (M+1)+.
Ejemplo 13. (S)-4-acetil-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-6-oxopiperazin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 92
Figure imgf000098_0003
A una solución de 3-((1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)(3-fluorofenil)carbamoil-4-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxopiperazin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (100 mg, 0,14 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió TFA gota a gota (1 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió DIPEA (0,055 ml, 0,34 mmol) a la mezcla seguido de AC2O (0,031 ml, 0,34 mmol) a 0 °C. Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó por un método convencional para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,54 (s, 2H), 7,70-744 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 - 6,99 (m, 2H), 6,94 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,58 - 6,42 (m, 1H), 5,09 (dt, J = 5,2, 3,1 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,54-4,41 (m, 1H), 4,35-4,31 (m, 1H), 3,16 (s, 1H), 3,12 - 2,96 (m, 3H), 2,86 (s, 1H), 2,25 (s, 3H). MS: 639,2 (M+1)+.
Ejemplo 14. Preparación de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-4-ciclopropil-N-(3,5-difluorofenil)-6-oxopiperazin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 106
Figure imgf000099_0001
Se añadió TFA (0,3 ml) a una solución de 3-(((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)(3,5-difluorofenil)carbamoil)-4-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxopiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (60 mg, 0,084 mmol) en DCM (1,0 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 ml) seguido de adición de (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (88 mg, 0,50 mmol), AcOH (50 mg, 0,84 mmol) y NaBHs(CN) (27 mg, 0,42 mmol). La suspensión resultante se agitó a 80 °C en atmósfera de N2 durante 1,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por un método convencional para proporcionar el producto deseado, RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,76-3,59 (m, 1H), 3,46- 3,33 (m, 1H), 3,08-2,89 (m, 4H), 2,59 - 2,31 (m, 2H), 0,94 (s, 1H), 0,61-0,37 (m, 4H). MS:655,2 (M+1)+.
Ejemplo 15. Preparación de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3,5-difiuorofenil)-4-metil-6-oxopiperazin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 101
Figure imgf000099_0002
Se añadió TFA (0,6 ml) a una solución de 3-((1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)(3,5-difluorofenil)carbamoil)-4-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxopiperazin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (30 mg, 0,042 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en MeCN (4 ml) seguido de adición de K2CO3 (10 mg, 0,072 mmol) y yodometano (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró. El residuo se purificó por un método convencional para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,60 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,07 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 6,74 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 - 5,91 (m, 3H), 4,92 (t, J =4,7 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,61 - 3,40 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,02 - 2,77 (m, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,42 - 2,26 (m, 5H), 2,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H). MS: 629 (M+1)+.
Ejemplo 16. Preparación de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-(2-hidroxietil)-6-oxopiperazin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 107
Figure imgf000099_0003
A una solución de 3-(((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)(3,5-difluorofenil)carbamoil)-4-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxopiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (30 mg, 0,04 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió TFA (1 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOH (3 ml) seguido de adición de TBAI (16 mg, 0,04 mmol), Et3N (10 mg, 0,1 mol) y 2-bromoetanol (7 mg, 0,056 mmol). La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 3 horas y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por un método convencional para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 8,96 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,53-7,36 (m, 3H), 7,23 (m, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,14-6,94 (m, 3H), 6,68 (m, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,75 (q, J = 4,0,2,1 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,78-3,67 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,26-2,92 (m, 3H), 2,67-2,36 (m, 2H). MS: 659,2 (M+1)+.
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el procedimiento anteriormente expuesto, usando aldehído, amina, ácido carboxílico, isocianuro y el anillo aromático halo-sustituido o el anillo heterocíclico (heteroaromático) apropiados empleando los reactivos y disolventes previamente expuestos y se purificó por métodos convencionales.
Compuesto 104
Figure imgf000100_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,60-8,56 (m, 2H), 7,47-7,28 (m, 3H), 7,22-7,01 (m, 4H), 6,72-6,67 (m, 1H), 6,54-6,44 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 4,37-4,13 (m, 3H), 3,63-2,97 (m, 8H), 2,44-2,06 (m, 2H), 1,34-1,28 (m, 3H). MS: 701,2 (M+1)+.
Ejemplo 17. Preparación de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(5-cianooxazol-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-5 oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 162
Figure imgf000100_0002
Etapa A: oxazol-5-carboxamida. Se disolvió oxazol-5-carboxilato de etilo (2 g, 14,2 mmol) en solución de NH3 (7 M en MeOH, 25 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se filtró. El sólido se secó para dar el producto deseado (1,5 g, 92 % rendimiento) en la forma de un polvo de color blanco que se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa B: 2-yodooxazol-5-carboxamida. Se disolvió oxazol-5-carboxamida (560 mg, 5,0 mmol) en THF anhidro (7,5 ml) y se lavó con N2, La solución se enfrió hasta -42 °C y se trató con LiHMDS fresca (15 ml, 1 M en THF). La solución se tornó de color amarillo oscuro y se agitó durante 20 min seguido de la adición de una solución de ZnCl2 (30 ml, 0,5 M en THF). La reacción se calentó hasta 0 °C durante 1 h. Después de añadir yodo sólido (1,65 g, 6,5 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se vertió en solución saturada de Na2S2O3 que contenía solución acuosa al 25 % de NH3. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó por un método convencional para dar el producto deseado, MS: 239,0 (M+1)+.
Etapa C: 2-((S)-2-(((S)- 1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetil)(3,5-difluorofenil)carbamoil)-5-oxopirrolidm-1-il)oxazol-5-caiboxamida. El producto se preparó por el procedimiento general para la reacción Buchwald. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,59 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,68 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,36 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,82 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 1H), 3,03-3,00 (m, 2H), 2,90-2,77 (m, 1H), 2,62 - 2,35 (m, 3H), 2,29-2,28 (m, 1H), 2,19 - 2,08 (m, 1H). MS: 608,1 (M+1)+.
Etapa D: (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetil) -1-(5-cianooxazol-2-il) -N-(3,5-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 2-((S)-2-(((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)(3,5-difluoro-fenil)carbamoil)-5-oxopirrolidn-1-il)oxazol-5-carboxamida (100 mg, 0,16 mmol) se disolvió en DCM (3 ml) y se añadió piridina (0,8 ml) seca. Se añadió TFAA (0,1 ml) y la solución de reacción se agitó durante 25 min a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con H2O, NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por un método convencional para dar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,63 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 6,80 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 9,7, 7,4 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,97 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,06-3,03 (m, 2H), 2,92-2,79 (m, 1H), 2,62-2,29 (m, 4H), 2,18-2,12 (m, 1H). MS: 590,1 (M+1)+.
Ejemplo 18. Preparación de (2S,4R)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-ciano-fenil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (racémico) - Compuesto 170
Figure imgf000101_0001
Etapa A: 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butil 2-metilo. Se añadió imidazol (2,8 g, 40,8 mmol) a una solución de 4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butil 2-metilo (5,0 g, 20,4 mmol) y TBSCl (4,6 g, 30,6 mmol) en DMF anhidra (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se repartió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se separó, se lavó con LiCl (10 %) ac. y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado en la forma de un aceite incoloro. MS: 360,2 (M+1)+.
Etapa B: 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butil 2-metilo. A una solución de NaIO4 (7,5 g, 35,0 mmol) en agua (80 ml) se le añadió RuO2 (370 mg, 2,8 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La solución de color verde amarillento resultante se agitó durante 5 min seguido de adición de 4-((tercbutildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butil-2-metilo (5,0 g, 14,0 mmol) en EtOAc (44 ml) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se diluyó luego con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La capa orgánica se separó y se lavó con. NaHSO3 ac. sat. que dio como resultado la precipitación de Ru negro. La capa orgánica se lavó luego con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La evaporación del disolvente proporcionó el producto deseado en forma de un aceite incoloro. MS: 374,2 (M+1)+.
Etapa C: ácido (2S,4R)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico. Se añadió TFA (6 ml) a una solución de 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butil 2-metilo (2,5 g, 6,68 mmol) en DCM (18 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en MeOH/THF (10ml/10ml) seguido de adición de una solución de LiOH (842 mg, 20,1 mmol) en agua (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se repartió entre EtOAc y H2O. La capa acuosa se separó y luego se ajustó hasta pH = 6 con HCl 1 N ac. y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron para dar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 12,87 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 4,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,39 - 2,23 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 0,84 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). MS: 260,1 (M+1)+.
Etapa D: lo mismo que el procedimiento general para la reacción UGI expuesta en el presente documento.
Etapa E: lo mismo que el procedimiento general para la reacción Buchwald expuesta en el presente documento. Etapa F: (2S,4R)-N-(1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetiÍ)-N-(3-dano-fenil)-1-(4-danopiridin-2-il)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. Se añadió TBAF en THF (1N, 0,3 ml) A una solución de (2S,4R)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-cianofenil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,15 mmol) en THF a 0 °C y la solución de reacción se agitó a esta temperatura durante 20 min. La mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó por un método convencional para dar el producto deseado, RMN 1H (400 MHz, CDCh): ó 8,82 - 8,43 (m, 2H), 8,40 - 8,17 (m, 1H), 7,63 - 7,30 (m, 3H), 7,26 - 6,66 (m, 4H), 6,68- 6,34 (m, 2H), 6,65 - 6,31 (m, 2H), 4,87 - 4,56 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,01 -3,76 (m, 1H), 3,15-1,96 (m, 6H). MS: 605,1 (M+1)+.
Los siguientes análogos se sintetizaron mediante el procedimiento expuesto en este documento, usando aldehído, amina, ácido carboxílico, isocianuro y el anillo aromático halo-sustituido o heterocíclico (heteroaromático) apropiados usando los reactivos y disolventes expuestos en el presente documento y se purificaron por distintos métodos convencionales.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 113
Figure imgf000102_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,70 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,09 - 6,85 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 6,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,74 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,37­ 4,32 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,11 -2,87 (m, 2H), 2,77 -2,14 (m, 3H), 2,03-1,91 (m, 1H). MS: 598,1 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-dorofenN)-2-((3,3-difluoroddobutN)amino)-2-oxoetN)-1-(4-danopirimidin-2-N)-N-(3-fluorofenN)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida - Compuesto 120
Figure imgf000102_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,39 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,20 - 6,86 (m, 4H), 6,50 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,92 -4,63 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 2,91 (m, 3H), 2,21 (m, 4H). MS: 599,1 (M+1)+. (2S,4R)-N-((S)-1-(2-dorofenN)-2-((4,4-difluoroddohexN)amino)-2-oxoetN)-1-(4-danopiridin-2-N)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 121
Figure imgf000102_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,78 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45-7,30 (m, 2H), 7,25 - 6,83 (m, 5H), 6,42 (s, 1H), 5,49 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,25 - 1,74 (m, 7H), 1,56- 1,33 (m, 2H). MS: 626,2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-dorofenN)-2-((4,4-difluoroddohexN)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopirimidin-2-N)-N-(3-fluorofenN)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 122
Figure imgf000102_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 59,00 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 7,08 -6,67 (m, 2H), 6,17 (m, 1H), 5,70 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,93 -4,66 (m, 2H), 3,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,37 (s, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,03 (m, 5H), 1,88 - 1,64 (m, 4H). MS: 627,2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-dorafenil)-2-((4,4-difluoraddohexN)amino)-2-oxoetN)-1-(4-danopirimidin-2-N)-N-(3-fluorafenil)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida - Compuesto 123
Figure imgf000103_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,99 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47-7,29 (m, 3H), 7,08 (m, 6H), 6,51 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,81 (m, 2H), 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,38 (s, 1H), 2,89 - 2,65 (m, 1H), 2,23 - 1,81 (m, 8H), 1,58 - 1,48 (m, 1H). MS: 627,2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-dorc>fenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)ammo)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorc>fenil)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 114
Figure imgf000103_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,71 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 8,64 - 8,50 (m, 1H), 7,94 - 7,56 (m, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 2H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,16-6,95 (m, 2H), 6,88-6,65 (m, 1H), 6,44 - 6,35 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,11 (d, J = 6,7Hz, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,40-4,08 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,09 - 2,58 (m, 3H), 2,54 -2,12 (m, 2H), 2,10­ 1,95 (m, 1H). MS: 616 (M+1)+.
(2S, 4R)-N-((S)-1-(2-dorc>fenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorc>fenil)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 115
Figure imgf000103_0003
RMN 1H (400 MHz, MeOD): 58,65 - 8,50 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,97 - 6,87 (m, 1H), 6,84 - 6,75 (m, 2H), 6,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,65 - 4,49 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,93 -2,72 (m, 2H), 2,57 -2,26 (m, 3H), 1,85 (m, 1H). MS: 616,1 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-dorc>fenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorc>fenil)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 116
Figure imgf000103_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,98 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,50 - 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,20 (m, 2H), 7,19 - 7,06 (m, 2H), 6,83 - 6,66 (m, 1H), 6,48 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,32 (s, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,35-2,02 (m, 3H). MS: 617,1 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-dorc>fenil)-2-((3,3-difluorc>ddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopirimidm-2-il)-N-(3,5-difluorc>fenil)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida - Compuesto 117
Figure imgf000104_0001
RMN 1H (400 MHz, MeOD): 58,88 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 1H), 6,98 - 6,85 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,59 - 4,42 (m, 2H), 4,27 -4,09 (m, 1H), 2,98 -2,74 (m, 2H), 2,46 (m, 3H), 2,02 -1,76 (m, 1H). MS: 617,1 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-dorofenil)-2-(4,4-difluorocidohexilamino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 124
Figure imgf000104_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,71 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,16 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 6,79-6,68 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,87 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 4,82 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 4,74(t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,90 - 3,71 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,15 - 1,72 (m, 8H), 1,57-1,43 (m, 1H). MS: 644,2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-dorofenN)-2-(4,4-difluoroddohexNamino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 125
Figure imgf000104_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,83 -8,47 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,96 - 4,70 (m, 2H), 4,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,37 (s, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,14 -1,74 (m, 8H), 155-1,41(m, 1H). MS: 644,2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 126
Figure imgf000104_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,98 (dd, J = 4,7, 2,1 Hz, 1H), 7,63 (d, 7,3 Hz, 1H), 7,50 -7,33 (m, 2H), 7,28 -6,87 (m, 3H), 6,84 - 6,38 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,82 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 4,94 - 4,65 (m, 2H), 3,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,57 3,49 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,16 -1 ,86 (m, 6H), 1,81-1,77 (m, 2H). MS: 645,2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(4,4-difluoroddohexilamino)-2-oxoetN)-1-(4-danopirimidm-2-N)-N-(3,5-difluorofenN)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 127
Figure imgf000105_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,99 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,35 (m, 2H), 7,22 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,72 (tt, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,94 -4,69 (m, 2H), 4,11 - 3,91 (m, 1H), 3,46 (s, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,19 -1,85 (m, 7H), 1,61 -1,40 (m, 2H). MS: 645,2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-(1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluoroddobutNamino)-2-oxoetN)-N-(3-dano-5-fluorofenN)-1-(4-danopiridin-2-il)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (racémico) - Compuesto 169
Figure imgf000105_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,87-8,72 (m, 1H), 8,67 - 8,48 (m, 1H), 8,26 - 8,01 (m, 1H), 7,56 - 7,30 (m, 4H), 7,27 -7,17 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,95 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,52 -6,28 (m, 1H), 6,21 -5,95 (m, 1H), 4,88 -4,64 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,21 -2,81 (m, 3H), 2,74 -2,19 (m, 3H), 2,13 -1,91 (m, 1H). MS: 623,1 (M+1)+.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-dorofenN)-2-(3,3-difluoroddobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-N)-N-(3-fluorofenN)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 118
Figure imgf000105_0003
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,81 - 7,62 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,26 - 6,96 (m, 5H), 6,46 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,81 - 4,75 (m, 1H), 4,37 - 4,28 (m, 1H), 4,25 -4,15 (m, 1H), 2,91 (s, 2H), 2,60 - 2,37 (m, 3H), 2,00 - 1,87 (m, 1H). MS: 598,1 (M+1)+.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-dorofenN)-2-(3,3-difluoroddobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-danopirimidin-2-N)-N-(3-fluorofenN)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 119
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,81 - 7,62 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,26 - 6,96 (m, 5H), 6,46 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,81 - 4,75 (m, 1H), 4,37 - 4,28 (m, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 2,91 (s, 2H), 2,60 - 2,37 (m, 3H), 2,00 - 1,87 (m, 1H). MS: 599,1 (M+1)+.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluoroddohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 172
Figure imgf000106_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,87 - 8,57 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,50 - 7,30 (m, 3H), 7,26 - 7,12 (m, 2H), 7,09 - 6,96 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 5,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 4,42 - 4,36 (m, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,54 -2,41 (m, 1H), 2,22 - 1,76 (m, 8H), 1,50 - 1,32 (m, 2H). MS: 626,2 (M+1)+.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopirimidin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 189
Figure imgf000106_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 59,00 (d, J =4,7 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,47 - 7,30 (m, 2H), 7,24 -6,88 (m, 6H), 6,47 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,72 (d, J = 34,8 Hz, 1H), 2,58 - 2,18 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,56 - 1,42 (m, 2H). MS: 627,2 (M+1)+.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluoroddobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-5-oxopirroIidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 171
Figure imgf000106_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,68 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 -7,17 (m, 4H), 7,15 - 6,91 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,54 - 6,36 (m, 2H), 4,87 -4,60 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,99 - 3,77 (m, 1H), 3,15 - 2,78 (m, 2H), 2,62 - 2,26 (m, 3H), 2,26 - 2,08 (m, 1H). MS: 616,1 (M+1)+.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluoroddohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 174
Figure imgf000107_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,75 (s, 1H), 8,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,44 -7,18 (m, 3H), 7,09 - 6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,62 - 2,29 (m, 1H), 2,13 (m, 6H), 1,48 (m, 2H). MS: 644,2 (M+1)+.
Ejemplo 19. Preparación de (2S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-(3,3- difluorocidobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4- hidroxi-4-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 183
Figure imgf000107_0002
Etapa A. 4-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S)-1-terc-butil 2-metilo. LiHMDS (1 M en THF, 22,6 ml, 22,6 mmol) se añadió a una mezcla de 4-(terc-butildimetilsililoxi)-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butil 2-metilo (6,5 g, 17,4 mmol) en THF (60 ml) a -78 °C en atmósfera de N2, La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió una solución de yodometano (2,7 g, 19,1 mmol) en THF (10 ml) gota a gota a la mezcla anterior durante 30 min. Luego la solución se agitó a -78 °C durante otros 25 min. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se inactivó con NH4Q y se extrajo con acetato de etilo (60 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado. MS: 388 (M+1)+.
Etapa B. 4-((terc-butibimetibilil)oxi)-5-oxopirmlidin-2-caiboxilato de (2S,4S)-metilo. Una solución de 4-(tercbutildimetilsililoxi)-4-metil-5-oxopirrolidin-dicarboxilato de (2S)-1-terc-butil 2-metilo (960 mg, 25 mmol) en TFA/DCM (V:V = 1:3) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla después se concentró para dar el producto deseado que se usó directamente en la etapa siguiente. MS: 288 (M+1)+.
Etapa C. Ácido (2S)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico. A una solución de 4-(tercbutildimetilsililoxi)-4-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de (2S)-metilo (400 mg, 1,4 mmol) en MeOH/THF/H2O (V:V:V = 2:2:1) se le añadió LiOH (50 mg, 2,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y se ajustó hasta pH = 3-4 con solución de HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo luego con acetato de etilo (2x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar el producto deseado. MS: 274 (M+1)+.
Etapa D. (2S)-4-(terc-butibimetibilibxi)-N-(1-(2-domfenil)-2-(3,3-difluomddobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fíuomfenil)-4-metil-5-oxopirmlidin-2-carboxamida. Una solución de 3-fluoroanilina (83 mg, 0,75 mmol) y 2-clorobenzaldehído (105 mg, 0,75 mmol) en MeOH (5 ml) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, seguido de adición de ácido (2S)-4-(teic-butildimetilsililoxi)-4-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (205 mg, 0,75 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 min y después se añadió 1,1-difluoro-3-isocianociclobutano (105 mg, 0,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró y luego el residuo se purificó por un método estándar para dar el producto deseado. MS: 624 (M+1)+.
Etapa E. (2S)-4-(terc-butibimetilsilibxi)-N-(1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluoroddobutil-amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiiidin-2-il)-N-(3-fluoiofenil)-4-metil-5-oxopiiiolidin-2-caiboxamida. Una mezcla que consistía en (2S)-4-(terc~butildimetilsililoxi)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-4-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (200 mg, 0,32 mmol), 2-bromoisonicotinonitrilo (88 mg, 0,48 mmol), Cs2CO3 (146 mg, 0,45 mmol), Pd2(dba)3 (29 mg, 0,032 mmol), Xant-Phos (19 mg, 0,032 mmol) y 1,4-dioxano (5 ml) se agitó en N2 a 80 °C durante la noche. Después de filtrar, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por un método convencional para dar el producto deseado. MS: 726 (M+1)+.
Etapa F. (2S)-N-((R)- 1-(2-domfenil)-2-(3,3-difluomdcbbutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-danopindin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-4-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. A una solución de (2S)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-metil-5
oxopirrolidin-2-carboxamida (50 mg, 0,07 mmol) en THF (2 ml) se le añadió TBAF (36 mg, 0,14 mmol) a 0 °C. La solución se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se repartió entre agua y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se separaron, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por un método estándar para dar el producto deseado. RMN1H(400 MHz, CDCh): 58,57 (d, 5,0 Hz, 1H), 8,48 (d, 3,8 Hz, 1H), 7,54 -7,17 (m, 5H), 6,98 - 6,84 (m, 3H), 6,67 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,08 - 6,01 (m, 1H), 4,55 - 4,48 (m, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,22 - 2,35 (m, 6H), 1,93 - 1,80 (m, 1H), 1,27 (s, 3H). MS: 612,2 (M+1)+.
Ejemplo 20. Preparación de (2S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxo-etil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluoro-5-sulfamoilfenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (racémico) - Compuesto 158
Figure imgf000108_0001
Etapa A. bencil(3-fluoro-5-nitrofenil)sulfano. A una solución de 1,3-difluoro-5-nitrobenceno (15,9 g, 100 mmol) en DMF (160 ml) se le añadió K2CO3 (15,8 g, 110 mmol) y fenilmetanotiol (12,4 g, 100 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se inactivó con H2O. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para dar el producto en bruto en la forma de un aceite de color amarillo que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa B. cloruro de 3-fluoro-5-nitrobencen-1-sulfonilo. A una solución de (3-fluoro-5- nitrofenil)sulfano de bencilo (3,0 g) en DCM (30 ml) se le añadió agua desionizada (30 ml). Luego se burbujeó cloro lentamente en la mezcla hasta que se observó el consumo completo del material de partida (controlado por TLC). La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada acuosa de Na2S2O3, se secó y se concentró para proporcionar el producto en bruto que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa C. N-terc-butil-3-fluoro-5-nitrobencenosulfonamida. A una solución de cloruro de 3-fluoro-5- nitrobenceno-1-sulfonilo en dioxano seco (30 ml) se le añadió lentamente terc-butilamina (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla después se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,43 (s, 1H), 8,40 - 8,32 (m, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 1,12 (s, 9H).
Etapa D. 3-amino-N-terc-butil-5-fluorobencenosulfonamida. Se mezclaron N-terc-butil-3-fluoro-5-nitrobencenosulfonamida (1,0 g, 3,6 mmol), hierro en polvo (1,0 g, 18 mmol) y NH4G (1,0 g, 18 mmol) en EtOH (95 %, 10 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 16 h, luego se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por un método convencional para dar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,45 (s, 1H), 6,88 - 6,85 (m, 1H), 6,66 - 6,62 (m, 1H), 6,48 - 6,42 (m, 1H), 5,89 (s, 2H), 1,11 (s, 9H).
Etapa E. lo mismo que para los procedimientos generales para la reacción UGI expuesta en este documento. Etapa F. lo mismo que para los procedimientos generales para la reacción Buchwald expuesta en este documento.
Etapa G. (S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluorocidobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-danopiridin-2-il)-N-(3-fluoro-5-sulfamoilfenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. A una solución de (2S)-N-(3-(N-terc-butilsulfamoil)-5-fluorofenil)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclo-butilamino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (80 mg, 0,11 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se neutralizó con. NaHCO3 ac. sat. La mezcla luego se extrajo con EtOAc ( 3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El residuo se purificó por un método convencional para proporcionar el compuesto diana. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,90 - 8,84 (m, 1H), 8,67 - 8,62 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,87 - 7,76 (m, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,11 -7,04 (m, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 1H), 6,33 - 6,26 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,63 - 2,53 (m, 3H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 1,97 (s, 2H). MS: 661 (M+1)+.
Ejemplo 21. Preparación de (2S)-N-(1H-benzo[d]imidazol-7-il)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((4,4-difluorociclohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (racémico) - Compuesto 141
Figure imgf000109_0001
Etapa A: 7-nitro-1H-benzo[d]imidazol. Una solución de 3-nitrobencen-1,2-diamina (900 mg, 5,88 mmol) en AcOH (12 ml) se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla se neutralizó con NaHCO3 ac. hasta pH = 8 a 0 °C y el precipitado se recogió por filtración. El precipitado se secó al vacío para dar el producto deseado.
Etapa B: 7-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol. Se añadió NaH (331 mg, 8,28 mmol) a una solución de 7-nitro-1H-benzo[d]imidazol (900 mg, 5,52 mmol) en DMF (7 ml) a 0 °C en atmósfera de N2, Tras agitar a 0 °C durante 1 h, se añadió SEMCl (1,38 g, 8,28 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con H2O y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado en la forma de un aceite de color amarillo.
Etapa C: 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-amina. A una solución de 7-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[djimidazol (600 mg, 2,05 mmol) en EtOH/EtOAc (10 ml/2 ml) se le añadió Pd/C (60 mg). Después de agitar en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por un método convencional para proporcionar el producto deseado.
Etapa D: el mismo procedimiento general que para la reacción UGI expuesta en este documento.
Etapa E: (2S)-N-(1H-benzo[d]imidazol-7-il)-N-(1-(2-dorofenil)-2-((4,4-difluoroddohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. Se añadió TBAF (1 M en THF, 3 ml) A una solución de (2S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((4,4-difluoro-cicIohexil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-5-oxo-N-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)pirrolidin-2-carboxamida en THF (0,5 ml) a 0 °C en atmósfera de N2,
Después de agitar a temperatura ambiente durante 7 h, la reacción se inactivó con agua a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó por un método convencional para dar el producto deseado. RMN1H (400 MHz, CDCls): 513,08 (s, 1H), 8,92 - 8,39 (m, 2H), 8,19 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,51 -7,31 (m, 2H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,13 - 6,70 (m, 3H), 6,41 (m, 1H), 6,20 - 5,29 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,86 (s, 1H), 2,97- 2,39 (m, 2H), 2,36 - 1,70 (m, 9H), 1,40 (m, 2H). MS; 632,2 (M+1)+.
Ejemplo 22. Preparación de (4S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-3-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (racémico) - Compuesto 79
Figure imgf000110_0001
Etapa A: ácido (S)-3-(bendbxicarbonil)-2-oxoimidazolidin-4~carboxílco. A una solución de 6,6 g de hidróxido sódico en 140 ml de agua a 0 °C, se le añadieron gota a gota 8,8 g de bromo, seguidos de adición de ácido (S)-4-amino-2-(benciloxicarbonilamino)-4-oxobutanoico (13,4 g, 50 mmol) en porciones durante 3 min. La solución de color amarillo resultante se calentó a 50 °C durante 1 hora y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de añadir tiosulfato sódico (2,0 g), la mezcla de reacción se lavó con éter (2 x 30 ml). La capa acuosa se acidificó hasta pH 1-2 con HCl 6 N. Una vez que se formó el precipitado, la suspensión se filtró. El material pegajoso se recogió y se re-cristalizó en MeOH para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 513,29 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 4H), 5,27 - 5,04 (m, 2H), 4,66 (dd, J =10,2, 3,2 Hz, 1H), 3,63 (t, J =10,0 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 9,7, 3,2 Hz, 1H).
Etapa B: 2-oxoimidazolidin-1,5-dicarboxilato de (S)-dibencilo. A un matraz de 500 ml se le añadió ácido (S)-3-(benciloxicarbonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico (5,3 g, 20 mmol), BnBr (2,8 ml, 23 mmol), K2CO3 (8,28 g, 60 mmol) y acetonitrilo (250 ml). La solución de reacción se calentó hasta reflujo durante 6 horas, se enfrió y luego se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,41 -7,25 (m, 10H), 6,36 (s, 1H), 5,30 - 5,05 (m, 4H), 4,80 (dd, J = 10,2, 3,6 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 9,7, 3,7 Hz, 1H).
Etapa C: 3-metil-2-oxoimidazolidin-1,5-dicarboxilato de (S)-dibencilo. A un matraz seco de 100 ml se le añadió 2-oxoimidazolidin-1,5-dicarboxilato de (S)-dibencilo (1,5 g, 4,24 mmol), K2CO3 (1,17 g, 8,47 mmol), Mel (5,2 ml, 84,7 mmol) y acetona (50 ml). La solución de reacción se calentó hasta reflujo y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción resultante se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado en 'la forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,40 - 7,26 (m, 10H), 5,27 - 5,07 (m, 4H), 4,70 (dd, J = 10,2, 3,8 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 10,1, 9,7 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 9,6, 3,8 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H). MS: 369 (M+1)+.
Etapa D: ácido (S)-1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico. A un matraz de 50 ml seco se le añadió 2-oxoimidazolidin-1,5-dicarboxilato de (S)-dibencilo (0,5 g, 1,36 mmol), Pd/C (10 %, 100 mg) y MeOH (15 ml). La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto deseado en la forma de un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD3OD: 54,21 (dd, J = 9,9, 4,8 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H). MS: 145 (M+1)+.
Etapa E: (4S)-N-(1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difluoroddobutilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluoro-fenil)-1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida. Una mezcla de 2-clorobenzaldehído (165 mg, 1,18 mmol) y 3-fluorobencenamina (131 mg, 1,18 mmol) en MeOH (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió ácido (S)-1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico (170 mg, 1,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 15 min, seguido de adición de 1,1-difluoro-3-isocianociclobutano (138 mg, 1,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se purificó por un método convencional para dar el producto deseado. MS: 495 (M+1)+.
Etapa F: lo mismo que en el procedimiento de reacción Buchwald anteriormente expuesto, RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,64 - 8,34 (m, 2H), 7,94 - 7,59 (m, 1H), 7,50 - 6,61 (m, 8H), 6,34 - 6,07 (m, 1H), 4,94 - 4,67 (m, 1H), 4,3-4,2 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,46 - 3,22 (m, 1H), 3,02-2,83 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,5-2,2 (m, 2H). MS: 597 (M+1)+.
Ejemplo 23. Preparación de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)-3-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (enantiómero sencillo) - Compuesto 80
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Etapa A: 2-oxoimidazolidin-1,3,4-tricarboxilato de (S)-3,4-dibencil 1-terc-butilo. A un matraz de 25 ml se le añadió 2-oxoimidazolidin-1,5-dicarboxilato de (S)-dibencilo (40 mg, 0,11 mmol), (BOC)2O (26 mg, 0,12 mmol), TEtOAc (0,06 ml, 0,3 mmol), DMAP (cat.) y C ^C h (2 ml). La mezcla se agitó durante la noche. El disolvente luego se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 57,39 - 7,27 (m, 10H), 5,24(s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,67 (dd, J = 10,2, 3,5 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 11,1, 10,3 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 11,2, 3,5 Hz, 1H), 1,51 (s, 9H).
Etapa B: ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico. A un matraz seco de 50 ml se le añadió 2-oxoimidazolidin-1,3,4-tricarboxilato de (S)-3,4-dibencil 1-terc-butilo (1,24 g, 2,73 mmol), Pd/ C(10 %, 200 mg) y MeOH (30 ml). La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 56,06 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,25 - 3,94 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Etapa C: 4-((1-(2-domfenil)-2-(3,3-difíuomddobutilamino)-2-oxoetil)(3-fiuomfenil)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (4S)-terc-butilo. Una mezcla de 2-clorobenzaldehído (122 mg, 0,87 mmol) y 3-fluorobencenamina (97 mg, 0,87 mmol) en MeOH (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico (200 mg, 0,87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 15 min seguido de la adición de 1,1-difluoro-3-isocianociclobutano (102 mg, 0,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó además a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por un método convencional para dar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,46 - 6,59 (m, 8H), 6,45 (s, 1H), 4,41 - 4,04 (m, 2H), 4,01 - 3,78 (m, 1H), 3,64 - 3,30 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.71 - 2.27 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). MS: 581 (M+1)+.
Etapa D: 4-((1-(2-domfenil)-2-(3,3-difluomddobutilamino)-2-oxoeti)(3-fluomfenil)carbamoil)-3-(4-danopiridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (4S)-terc-butilo. A un matraz de 25 ml cargado con 1,4-dioxano (4,5 ml) se le añadió 4-((1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)(3-fluoro-fenil)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1- carboxilato de (4S)-terc-butilo (250 mg, 0,43 mmol), 2-bromoisonicotinonitrilo (122 mg, 0,65 mmol), CS2CO3 (281 mg, 0,862 mmol), Xant-Phos (25 mg, 0,043 mmol) y Pd2(dba)3 (40 mg, 0,043 mmol). La mezcla se desgasificó y se volvió a recargar con nitrógeno y luego se calentó a 100 °C durante 3 h. La mezcla resultante se enfrió y filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por un método estándar para dar ambos epímeros. Los epímeros se separaron incluso más por un método estándar para dar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 58,58 (s, 1H), 8,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 -7,16 (m, 4H), 7,15 -6,76 (m, 4H), 6,56 - 6,31 (m, 2H), 4,95 -4,75 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,86 (dd, J = 10,8, 5,1 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.61 - 2.27 (m, 2H), 1,56 (s, 9H). MS: 683 (M+1)+.
Etapa E: (S)-N-((S)-1-(2-dorofeni)-2-(3,3-difluomddobutilamino)-2-oxoeti)-3-(4-danopindin-2-i)-N-(3-fluomfeni)-2- oxoimidazolidin-4-carboxamida. A una solución de HCl 2 N/MeOH (2 ml) a 0 °C se le añadieron 50 mg de (S)-terc-butil-4-(((S)-1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)(3-fluorofenil)carbamoil)-3-(4-cianopiridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por un método convencional para dar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,65 (d, 8,6 Hz, 1H), 7,50 - 6,81 (m, 8H), 6,47 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,04 - 4,92 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,59 - 3,46 (m, 1H), 3,39 (dd, J = 9,9, 4,5 Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.63 - 2.36 (m, 2H). MS: 583 (M+1)+.
Ejemplo 24. Preparación de (4S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutil-amino)-2-oxoetil)-3-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fiuorofenil)-1 -(2-hidroxietil)-2- oxoimidazolidin-4-carboxamida (racémico)
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Etapa A: 3-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-oxoimidazolidin-1,5-dicarboxilato de (S)-dibencilo. A un matraz seco de 50 ml cargado con DME (5 ml) se le añadió 2-oxoimidazolidin-1,5-dicarboxilato de (S)-dibencilo (200 mg, 0,56 mmol), K2CO3, (156 mg,1,13 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (0,13 ml, 1,13 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,45 - 7,25 (m, 10H), 5,41 - 5,05 (in, 4H), 4,80 (dd, J = 10,2, 3,5 Hz, 2H), 4,29 - 4,08 (m, 3H), 3,90 (dd, J = 12.2,7,2 Hz, 2H), 3,45 (dd, J = 9,2, 3,5 Hz, 1H), 1,28 (td, J = 7,1, 2.1 Hz, 3H).
Etapa B: ácido (S)-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico. A un matraz seco de 50 ml se le añadió 3-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-oxoimidazolidin-1,5-dicarboxilato de (S)-dibencilo (170 mg, 0,386 mmol), Pd/C(10 %, 35 mg) y MeOH (4 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 54,30 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 - 3,91 (m, 2H), 3,91 - 3,85 (m, 1H), 3,69 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa C: 2-((4S)-4-((1-(2-dorofenil)-2-(3,3-difíuoroddobutilamino)-2-oxoetil)(3-fíuorofenil)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1-il)acetato de etilo. Una mezcla de 2-clorobenzaldehído (518 mg, 3,70 mmol) y 3-fluorobencenamina (411 mg, 3,7 mmol) en MeOH (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió ácido (S)-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico (800 mg, 3,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 min, seguido de la adición de 1,1-difluoro-3-isocianociclobutano (600 mg, 3,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se purificó por un método convencional para dar el producto deseado. MS: 567: (M+ 1)+.
Etapa D: 2-((4S)-4-((1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difíuorocidobutil)amino)-2-oxoetil)(3-fíuorofenil)carbamoil)-3-(4-cianopiridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)acetato de etilo - Compuesto 94. A un matraz de 25 ml se le añadió 2-((4S)-4-((1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)(3-fluoro-fenil)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1-il)acetato de etilo (50 mg, 0,0882 mmol), 2-bromoisonicotinonitrilo (21 mg, 0,115 mmol), CS2CO3 (58 mg, 0,176 mmol), Xant-Phos (5,2 mg, 0,009mmol), Pd2(dba)3 (8,2 mg, 0,009 mmol) y 1,4-dioxano (1 ml). La mezcla se desgasificó y se recargó con nitrógeno y luego se calentó hasta 100 °C durante 3 h. La mezcla resultante se enfrió y se filtró y luego el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por un método convencional para dar ambos epímeros. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,63-8,57 (S, 1H), 8,55 - 8,38 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,46 -6,84 (m, 8H), 6,45-6,37 (m, 1H), 6,22 - 5,94 (m, 1H), 5,06 - 4,77 (m, 1H), 4,43-4,37 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 - 3,46 (m, 3H), 3,12 - 2.82 (m, 2H), 2.66 - 2.25 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS: 669 (M+1)+.
Etapa E: (4S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutil-amino)-2-oxoetil)-3-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-1- (2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida - Compuesto 112. A una solución de 2-((4S)-4-((1-(2-clorofenil)-2- (3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)(3-fluorofenil)carbamoil)-2-oxo-3-(pirimidin-2-il)imidazolidin-1-il)acetato de etilo (100 mg, 0,155 mmol) en DME (2 ml) a 0 °Cse le añadió LiBH4 (22 mg) en dos porciones. La mezcla se agitó durante 0,5 h, luego se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante otras 2 h y se inactivó con H2O (2 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por un método convencional para dar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,62­ 8,55 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 - 6,85 (m, 8H), 6,47 - 6,2 (m, 2H), 4,90 - 4,69 (m, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 1H), 3,87 - 3,72 (m, 2H), 3,71 - 3,19 (m, 5H), 3,08 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.35(m, 2H). MS : 603 (M+1)+.
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el procedimiento anteriormente expuesto, usando aldehído, amina, ácido carboxílico, isocianuro y anillo aromático halo-sustituido o anillo heterocíclico (heteroaromático) apropiados usando los reactivos y disolventes expuestos anteriormente y se purificó por métodos convencionales.
2-((4S)-4-((1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorocicIobutil)amino)-2-oxoetil)(3-fluorofenil)carbamoil)-3-(4-cianopirimidin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)acetato de etilo (racémico) - Compuesto 111
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RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,90-8,82 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,46 - 6,82 (m, 8H), 6,52- 6,48(m, 1H), 6,15 -5,85 (m, 2H), 4,88-4,82 (m, 1H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,32-4,13 (m, 2H), 3,86 - 3,46 (m, 3H), 3,05-2.85(m, 2H), 2.56­ 2.32 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS : 670 (M+1)+.
Ejemplo A: Ensayos in vitro para inhibidores de IDH1m (R132H o R132C)
Se preparó un compuesto de ensayo como solución madre 10 mM en DMSO y se diluyó hasta concentración final 50X en DMSO, para una mezcla de reacción de 50 |jl. La actividad enzimática de IDH que convierte alfacetoglutarato a ácido 2-hidroxiglutárico se mide usando un ensayo de agotamiento de NADPH. En el ensayo, el cofactor remanente se mide al final de la reacción con la adición de un exceso catalítico de diaforasa y resazurina, para generar una señal fluorescente en proporción a la cantidad de NADPH remanente. La enzima del homodímero IDH1-R132 se diluye hasta 0,125 jg/ml en 40 j l de tampón de ensayo (NaCl 150 mM, Tris-Cl 20 mM pH 7,5, MgCh 10 mM, 0,05 % BSA, b-mercaptoetanol) 2 mM; se añade 1 j l de dilución del compuesto de ensayo en DMSO y la mezcla se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción comienza con la adición de 10 j l de mix de sustrato (20 j l NADPH, 5 mM alfa-cetoglutarato en tampón de ensayo) y la mezcla se incuba durante 90 minutos a temperatura ambiente. La reacción finaliza con la adición de 25 j l de tampón de detección (36 jg/ml diaforasa, resazurina 30 mM, en tampón de ensayo 1X) y se incuba durante 1 minuto antes de leer en una lectora de placas SpectraMax a Ex544/Em590,
Se ensaya la actividad de los compuestos contra IDH1 R132C siguiendo el mismo ensayo que anteriormente con las siguientes modificaciones: el tampón de ensayo es (fosfato de potasio 50 mM, pH 6,5; carbonato sódico 40 mM, MgCl25 mM, 10 % glicerol, b-mercaptoetanol 2 mM y 0,03 % BSA). La concentración de NADPH y alfa-cetoglutarato en tampón de sustrato es 20 jM y 1 mM, respectivamente.
Los compuestos representativos de fórmula I expuestos en la Tabla 1 se ensayaron en este ensayo o en un ensayo similar y los resultados se exponen a continuación en la Tabla 2. Tal como se usa en la Tabla 2, “A” hace referencia a una actividad inhibidora contra IDH1 R132H o IDH1 R132C con una CI50 ^ 0,1 jM; “B” hace referencia a una actividad inhibidora contra IDH1 R132H o IDH1 R132C con una CI50 entre 0,1 jM y 0,5 jM; “C” hace referencia a una actividad inhibidora contra IDH1 R132H o IDH1 R132C con una CI50 entre 0,5 jM y 1 jM; “D” hace referencia a una actividad inhibidora contra IDH1 R132H o IDH1 R132C con una CI50 entre 1 jM y 2 jM.
Tabla 2. Actividades inhibidoras de los com uestos re resentativos de fórmula I
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continuación
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continuación
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continuación
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Ejemplo B: Ensayos celulares para inhibidores de IDH1m (R132H o R132C).
Se desarrollan células (HT1080 o U87MG) en matraces T125 en DMHM que contiene FBS al 10 %, 1x penicilina/estreptomicina y 500 ug/ml G418 (presente en células U87MG solamente). Se cosechan por tripsina y se siembran en placas con fondo blanco de 96 pocillos a una densidad de 5000 célula/pocillo en 100 ul/pocillo en DMEM con fBs al 10 %. No se dispone ninguna célula en las columnas 1 y 12. Las células se incuban durante la noche a 37 °C en CO2 al 5 %. Al día siguiente, los compuestos de ensayo se componen a una concentración final 2x y se añaden 100 pl a cada pocillo. La concentración final de DMSO es del 0,2 % y los pocillos control de DMSO se disponen en las placas de la hilera G. Las placas luego se colocan en el incubador durante 48 horas. A las 48 horas, se extraen 100 pl de medio de cada pocillo y se analizan por LC-MS para concentraciones 2-HG. La placa celular se vuelve a colocar en el incubador durante otras 24 horas. A las 72 horas de la adición del compuesto, se descongelan y mezclan 10 ml/placa de reactivo Promega Cell Titer Glo. La placa de células se extrae del incubador y se deja equilibrar hasta temperatura ambiente. Luego se añaden 100 pl de reactivo Promega Cell Titer Glo a cada pocillo de medio. La placa celular se dispone luego en un agitador orbital durante 10 minutos y después se deja reposar a temperatura ambiente durante 20 minutos. La placa luego se lee para luminiscencia con un tiempo de integración de 500 ms.
El valor CI50 para la inhibición de la producción de 2-HG (concentración del compuesto de ensayo para reducir la producción de 2HG en 50 % en comparación con el control) en estas dos líneas celulares para diversos compuestos de fórmula I se expone en la Tabla 2 anterior. Como se emplea en la Tabla 2, “A” se refiere a una CI50 para inhibición de la producción de 2-HG < 0,1 pM; “B” se refiere a una CI50 para la inhibición de la producción de 2-HG entre 0,1 pM y 0,5 pM; “C” se refiere a una CI50 para inhibición de la producción de 2-HG entre 0,5 pM y 1 pM; “D” se refiere a una CI50 para inhibición de la producción de 2-HG entre 1 pM y 2 pM.
Ejemplo C: Estabilidades metabólicas de los compuestos de Fórmula I
Las estabilidades metabólicas de los compuestos de fórmula I se pueden ensayar con el siguiente ensayo y microsomas hepáticos específicos de especies (LM) y se puede calcular la relación de extracción (Eh): 12345678
1. Tampón A: 1,0 l de tampón de fosfato de potasio monobásico 0,1 M que contiene EDTA 1,0 mM; Tampón B: 1,0 l de tampón de fosfato de potasio dibásico 0,1 M que contiene EDTA 1,0 mM; Tampón C: tampón de fosfato de potasio 0,1 M, EDTA 1,0 mM, pH 7,4 titulando 700 ml de tampón B con tampón A mientras se monitorea con el medidor de pH.
2. Solución de adición de compuestos de referencia (Ketanserina) y compuestos de ensayo:
500 pm de solución de adición: se añaden 10 pl de solución madre de DMSO 10 mM a 190 pl CAN;
Solución de adición 1,5 pm en microsomas (0,75 mg/ml): se añaden 1,5 pl de 500 pm de solución de adición y 18,75 pl de 20 mg/ml de microsomas hepáticos a 479,75 pl de tampón C.
3. Se prepara solución madre de NADPH (6 mM) disolviendo NADpH en tampón C.
4. Se dispensan 30 pl de 1,5X solución del compuesto/microsomas hepáticos en una placa de 96 pocillos y se añaden inmediatamente 135 pl de ACN que contiene IS antes de añadir 15 ul de tampón C para preparar muestras reales en 0 minutos.
5. Se añaden 15 pl de solución madre de NADPH (6 mM) a los pocillos designados como Tiempo 30 y se empieza a cronometrar.
6. Al final de la incubación (0 min), se añaden 135 pl de ACN que contiene el estándar interno (Osalmid) a todos los pocillos (30 min y 0 min). Luego se añaden 15 pl de solución madre de NADPH (6 mM) a los pocillos designados como Tiempo 0.
7. Después de inactivar, se centrifugan las mezclas de reacción a 3220 g durante 10 min.
8. Se transfieren 50 pl del sobrenadante de cada pocillo a una placa de muestras de 96 pocillos que contiene 50 pl de agua ultrapura (Millipore) para análisis LC/Ms .

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un método para elaborar un compuesto de fórmula estructural (A), en donde:
Figure imgf000117_0001
R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido;
cada R2 y R3 se selecciona en forma independiente entre arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
n es 1 o 2 y
X es CH2-, O, -NH- o -CH(OH)-;
comprendiendo el método:
hacer reaccionar un compuesto de B:
Figure imgf000117_0002
con R4-Br en condiciones de Buchwald que comprenden el uso de un catalizador de paladio, un ligando y una base en un disolvente orgánico para proporcionar el compuesto de fórmula estructural (A), en donde el disolvente orgánico es dioxano, el catalizador de paladio es Pd2(dba)3, el ligando es Xant-Phos y la base es carbonato de cesio.
2. Un método para elaborar un compuesto de fórmula estructural formula (B),
Figure imgf000117_0003
comprendiendo el método:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula estructural (C):
Figure imgf000117_0004
con R1NC, R2CHO y R3-NH2 en condiciones de reacción de acoplamiento Ugi para proporcionar el compuesto de fórmula estructural (B) en donde:
R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido;
cada R2 y R3 se selecciona independientemente entre arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
n es 1 o 2 y
X es -CH2-, O, -NH- o -CH(OH)-.3
3. El método de la reivindicación 2 en donde el acoplamiento Ugi tiene lugar en metanol.
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