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ES2902661T3 - Compuesto amida y uso del mismo para el control de artrópodos nocivos - Google Patents

Compuesto amida y uso del mismo para el control de artrópodos nocivos Download PDF

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ES2902661T3
ES2902661T3 ES15826920T ES15826920T ES2902661T3 ES 2902661 T3 ES2902661 T3 ES 2902661T3 ES 15826920 T ES15826920 T ES 15826920T ES 15826920 T ES15826920 T ES 15826920T ES 2902661 T3 ES2902661 T3 ES 2902661T3
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ES15826920T
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Hiromasa Mitsudera
Mayumi Okajima
Ayano Kowata
Kenichiro Awasaguchi
Kazuya Ujihara
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Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
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Abstract

Uso no terapéutico de un compuesto amida como agente de control de artrópodos nocivos, donde el compuesto amida es un compuesto amida de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde R1 representa un grupo alquilo C2-C8 que tiene uno o más grupos seleccionados de entre el grupo consistente en un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo alquilamino C1-C6 y un grupo di(C1-C3 alquil)amino, R2 representa un grupo metilo, un grupo fluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1-fluoroetilo o un átomo de hidrógeno. un grupo representado por Q-Y-(CR5R6)m es un grupo Qa-CH2-O-CH2, o un grupo Qa-CH2-CH2-O-, y Qa es un grupo fenilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo H o un grupo naftilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo H; el Grupo H consistiendo en un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 y un átomo de halógeno.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto amida y uso del mismo para el control de artrópodos nocivos
CAMPO TÉCNICO
[0001] La presente invención se refiere a un uso no terapéutico de un compuesto amida como un agente de control de artrópodos nocivos.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
[0002] Anteriormente, se han desarrollado muchos agentes de control de artrópodos nocivos para controlar un artrópodo nocivo, y se han puesto en uso práctico. Además, los documentos de patente 1 y 2 describen determinados compuestos amida. El documento de patente 3 se refiere a 3-fenilisoxazolina-5-carboxamidas y 3-fenilisoxazolina-5-tioamidas sustituidas, a procesos para su preparación y a su uso como herbicidas y fungicidas. El documento de patente 4 da a conocer benzamida isoxazolinas, procesos y productos intermedios para prepararlas, composiciones insecticidas, acaricidas, nematicidas y molusquicicidas que las comprenden y métodos para usarlas para combatir y controlar plagas de insectos, ácaros, nematodos y moluscos. El documento de patente 5 se refiere a métodos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y aterosclerosis mediante la administración de un compuesto que modula la actividad del LXR. El documento de patente 6 se refiere a compuestos y composiciones y a los métodos para la profilaxis, gestión y tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, acidosis, cánceres y obesidad mediante la inhibición de la malonil-coenzima A descarboxilasa. El documento de patente 7 se refiere a isoxoazolinas que pueden usarse como antídotos contra la fitotoxicidad de muchos herbicidas usados en cultivos, sin disminuir el efecto del herbicida contra las malas hierbas.
DOCUMENTO DE LA TÉCNICA ANTERIOR DOCUMENTO DE PATENTE
[0003]
Documento de patente 1: EP-A 0459887
Documento de patente 2: WO 2014/119696 A1
Documento de patente 3: US 2014/100108 A1
Documento de patente 4: WO 2011/067272 A1
Documento de patente 5: WO 03/090869 A1
Documento de patente 6: WO 02/058698 A2
Documento de patente 7: WO 91/08202 A1
EXPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN POBLEMAS QUE HA DE SOLUCIONAR LA INVENCIÓN
[0004] La presente invención proporciona un uso no terapéutico de un compuesto como agente de control de artrópodos nocivos, teniendo el compuesto una excelente eficacia de control sobre un artrópodo nocivo.
MEDIOS PARA SOLUCIONAR LOS PROBLEMAS
[0005] Este objetivo se resuelve mediante el objeto de la reivindicación independiente. En las subrreivindicaciones se dan a conocer aspectos adicionales.
Para descubrir un uso no terapéutico de un compuesto como agente de control de artrópodos nocivos, teniendo el compuesto una excelente eficacia de control sobre un artrópodo nocivo, los presentes inventores estudiaron intensivamente y, como resultado, descubrieron que el uso no terapéutico de un compuesto amida como agente de control de artrópodos nocivos, en el que el compuesto amida es un compuesto amida de la siguiente fórmula (I), tiene una excelente eficacia de control sobre un artrópodo nocivo y, por lo tanto, completa la presente invención.
[0006] Es decir, la presente invención abarca:
[1] Un uso no terapéutico de un compuesto amida como agente de control de artrópodos nocivos, donde el compuesto amida es un compuesto amida de fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
donde
R1 representa un grupo alquilo C2-C8 que tiene uno o más grupos seleccionados de entre el grupo consistente en un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo alquilamino C1-C6 y un grupo di(C1-C3 alquil)amino, R2 representa un grupo metilo, un grupo fluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1 -fluoroetilo o un átomo de hidrógeno.
un grupo representado por Q-Y-(CR5R6)m es un grupo Qa-CH2-O-CH2, o un grupo Qa-CH2-CH2-O-, y Qa es un grupo fenilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo H o un grupo naftilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo H; el Grupo H consistiendo en un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 y un átomo de halógeno.
[2] El uso no terapéutico de conformidad con [1], donde el compuesto amida es un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000003_0001
donde
R11 representa un grupo hidrocarbonado de cadena C2-C8 que tiene opcionalmente uno o más grupos seleccionados de entre el Grupo G, y
Q1 representa un grupo fenilo o un grupo naftilo;
El Grupo G consiste en un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo hidroxi.
[3] El uso no terapéutico de conformidad con [1], donde
R1 representa un grupo alquilo C2-C6 que tiene opcionalmente uno o más grupos seleccionados de entre el grupo consistente en un grupo hidroxi y un grupo metoxi.
[4] El uso no terapéutico de conformidad con [1 ], que comprende la aplicación de una cantidad efectiva del compuesto amida de fórmula (I) según se define en [1] a un artrópodo nocivo o un hábitat de un artrópodo nocivo.
[5] El uso no terapéutico de conformidad con [4], donde
R1 es un grupo alquilo C2-C6 que tiene opcionalmente uno o más grupos seleccionados de entre el grupo consistente en un grupo hidroxi y un grupo metoxi.
EFECTO DE LA INVENCIÓN
[0007] El presente uso no terapéutico de un compuesto amida como agente de control de artrópodos nocivos tiene una eficacia de control excelente en un artrópodo nocivo y es útil.
MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
[0008] El compuesto para uso no terapéutico como agente de control de artrópodos nocivos dado a conocer en la presente memoria tiene isómeros derivados de un átomo de carbono asimétrico e isómeros derivados de un doble enlace en algunos casos, y el compuesto incluye tales isómeros y una mezcla de isómeros en una proporción opcional.
[0009] Se explicarán los sustituyentes descritos en la presente memoria.
[0010] El «átomo de halógeno» significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
[0011] «Que tiene opcionalmente uno o más átomos de halógeno» indica que cuando un sustituyente tiene dos o más átomos de halógeno, esos átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes entre sí.
[0012] La expresión de «CX-CY» en la presente descripción significa que el número de átomos de carbono es de X a Y. Por ejemplo, la expresión de «C1-C8» significa que el número de átomos de carbono es de 1 a 8.
[0013] El «grupo hidrocarbonado de cadena» representa un grupo alquilo, un grupo alquenilo y un grupo alquinilo.
[0014] En la presente memoria, los ejemplos del «grupo alquilamino C1-C6» incluyen, por ejemplo, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo isobutilamino, un grupo sec-butilamino, un grupo pentilamino y un grupo hexilamino.
[0015] En la presente memoria, entre los ejemplos del «grupo alcoxi C1-C4» se incluyen:
un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo isobutoxi y similares.
[0016] En la presente memoria, entre los ejemplos del «grupo alquilo C2-C6 que tiene opcionalmente uno o más grupos seleccionados de entre el grupo consistente en un grupo hidroxi y un grupo metoxi» se incluyen:
un grupo isobutilo, un grupo 1,1 -dimetilpropilo, un grupo 2-metoxipropilo, un grupo 2-metoxi-2-metilpropilo, un grupo 2,2-dimetoxietilo,
un grupo 2-metoxietilo, un grupo 3-metoxipropilo, un grupo 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, y un grupo 1-(metoximetilo)-2-metoxietilo.
[0017] En la presente memoria, entre los ejemplos del «grupo fenilo que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el Grupo H» se incluye:
un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-bromofenilo, un grupo 3-metilfenilo, un grupo 4-metilfenilo, un 4 grupo metoxifenilo, un grupo 2-fluoro-4-clorofenilo, un grupo 3-fluoro-4-clorofenilo, un grupo 2,4-difluorofenilo, un grupo 2,3-difluorofenilo, un grupo 3,4-difluorofenilo, un grupo 3,5-difluorofenilo, y un grupo 2,3,4-trifluorofenilo.
[0018] Entre los ejemplos del presente uso no terapéutico de un compuesto amida como agente de control de artrópodos nocivos se incluyen, por ejemplo, los siguientes.
[1-1] Un uso no terapéutico de un compuesto amida como agente de control de artrópodos nocivos que contiene un compuesto amida de fórmula (I-1):
Figure imgf000004_0001
donde
R1,
R2, R5, R6, Y y Q son tal cual se define en [1] con respecto a la fórmula (I).
[2-1] El uso no terapéutico de un compuesto amida como agente de control de artrópodos nocivos de conformidad con [1-1], donde el compuesto amida es un compuesto de fórmula (II-1):
Figure imgf000004_0002
donde
R11 representa un grupo hidrocarbonado de cadena C2-C8 que tiene opcionalmente uno o más grupos seleccionados de entre el Grupo G, y
Q1 representa un grupo fenilo o un grupo naftilo; el Grupo G consistiendo en un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo hidroxi.
[3-1] El uso no terapéutico de conformidad con [1-1], que comprende la aplicación de una cantidad efectiva del compuesto amida de fórmula (I-1) según se define en [1-1] a un artrópodo nocivo o un hábitat de un artrópodo nocivo.
[4-1] El uso no terapéutico de conformidad con [1-1], donde R1 es un grupo alquilo C2-C6 que tiene opcionalmente uno o más grupos seleccionados de entre el grupo consistente en un grupo hidroxi y un grupo metoxi.
[0019] Otros ejemplos del compuesto amida de fórmula (I) incluyen, por ejemplo, los siguientes compuestos amida; un compuesto amida en el que R5 y R6 son un átomo de hidrógeno en la fórmula (I);
un compuesto amida en el que m es 1, Y es un átomo de oxígeno, R2 es un grupo metilo, R5 y R6 son un átomo de hidrógeno, y Q es un grupo metilo que tiene un grupo fenilo que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el grupo H en la fórmula (I);
un compuesto amida en el que m es 1, Y es un átomo de oxígeno, R2 es un grupo metilo, R5 y R6 son un átomo de hidrógeno, y Q es un grupo metilo que tiene un grupo naftilo que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el grupo H en la fórmula (I);
un compuesto amida en el que m es 1, Y es un átomo de oxígeno, R2, R5 y R6 son un átomo de hidrógeno, y Q es un grupo metilo que tiene un grupo fenilo que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el grupo H en la fórmula (I);
un compuesto amida en el que m es 1, Y es un átomo de oxígeno, R2, R5 y R6 son un átomo de hidrógeno, y Q es un grupo metilo que tiene un grupo naftilo que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el grupo H en la fórmula (I);
[0020] A continuación, se ilustrará un proceso para producir el compuesto amida.
[0021] El compuesto amida puede producirse, por ejemplo, de conformidad con los siguientes procesos de producción. Proceso de producción 1
[0022] El compuesto amida puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1A) y un compuesto de fórmula (2A) en presencia de un agente condensador.
Figure imgf000005_0001
donde los símbolos son según se definen anteriormente.
[0023] Se lleva a cabo una reacción normalmente en presencia de un agente condensador en un solvente.
[0024] Entre los ejemplos del agente condensador utilizado en la reacción se incluyen 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida clorhidrato (en lo sucesivo, denominado EDCD), diciclohexilcarbodiimida, benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato y (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato.
[0025] La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base.
[0026] Entre los ejemplos de la base utilizada en la reacción se incluyen carbonatos como carbonato sódico y carbonato potásico (en lo sucesivo, denominados carbonatos), aminas terciarias como trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, y 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (en lo sucesivo, denominadas aminas terciarias) y compuestos aromáticos que contienen nitrógeno como piridina, 4-dimetilaminopiridina (en lo sucesivo, denominados compuestos aromáticos que contienen nitrógeno).
[0027] Entre los ejemplos del solvente utilizado en la reacción se incluyen hidrocarburos aromáticos como el benceno y el tolueno (en lo sucesivo, denominados hidrocarburos aromáticos), hidrocarburos alifáticos como el hexano (en lo sucesivo, denominados hidrocarburos alifáticos), éteres como el éter dietílico y el tetrahidrofurano (en lo sucesivo, denominados éteres), hidrocarburos halogenados como el diclorometano, el cloroformo, el 1,2-dicloroetano y el clorobenceno (en lo sucesivo, denominados hidrocarburos halogenados), amidas ácidas como la dimetilformamida (en lo sucesivo, denominada DMF) (en lo sucesivo, denominadas amidas ácidas), y ésteres como el acetato de etilo y el acetato de butilo (en lo sucesivo, denominados ésteres).
[0028] La reacción también puede realizarse añadiendo 1-hidroxibenzotriazol (en lo sucesivo, denominado HOBT), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, o imida de ácido N-hidroxisuccínico en lugar de la base, o además de la base. Una cantidad de estos que puede utilizarse es generalmente de 0,01 mol a 1 mol, preferiblemente de 0,05 moles a 0,2 moles por mol del compuesto de fórmula (1A).
[0029] Un tiempo de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 5 minutos a 72 horas.
[0030] Una temperatura de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de -20°C a 100 °C (siempre que cuando un punto de ebullición de un solvente que se ha de utilizar sea inferior a 100 °C, -20°C a un punto de ebullición de un solvente).
[0031] En la reacción, la relación de cantidades del compuesto de fórmula (1A) y del compuesto de fórmula (2A) puede fijarse preferiblemente en una relación equimolar o similar, por ejemplo, una relación de 1 mol a 3 moles del compuesto de fórmula (2A) por mol del compuesto de fórmula (1A).
[0032] El agente condensador se puede utilizar normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 3 moles por mol del compuesto de fórmula (1A).
[0033] La base se puede utilizar normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 3 moles por mol del compuesto de fórmula (1 A).
[0034] Tras la finalización de la reacción, el compuesto amida puede aislarse mediante la realización de una operación ordinaria de postratamiento como extracción con solvente orgánico y concentración después de la adición de la mezcla de reacción en agua. Además, el compuesto amida aislado también puede purificarse mediante operaciones tales como cromatografía, recristalización y destilación.
Proceso de producción 2
[0035] El compuesto amida puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (3A) y un compuesto de fórmula (2A) en presencia de una base.
Figure imgf000006_0001
donde según se definen anteriormente.
[0036] La reacción se lleva a cabo en presencia de una base normalmente en un solvente.
[0037] Los ejemplos de la base utilizada en la reacción incluyen carbonatos, aminas terciarias y compuestos aromáticos que contienen nitrógeno.
[0038] Los ejemplos del solvente utilizado en la reacción incluyen éteres, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, ésteres, nitrilos como el acetonitrilo y el butironitrilo (en lo sucesivo, denominados nitrilos), amidas ácidas, sulfóxidos como el dimetilsulfóxido y una mezcla de los mismos.
[0039] Un tiempo de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 5 minutos a 72 horas.
[0040] Una temperatura de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de -20 °C a 100 °C.
[0041] En la reacción, una relación molar de uso del compuesto de fórmula (3A) y del compuesto de fórmula (2A) puede fijarse de forma arbitraria preferiblemente en una relación equimolar o similar, específicamente, de 0,5 moles a 3 moles del compuesto de fórmula (2A), por mol del compuesto de fórmula (3A).
[0042] La base utilizada en la reacción se puede utilizar en una relación arbitraria que normalmente oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 3 moles por mol del compuesto de fórmula (3A).
[0043] Tras la finalización de la reacción, el compuesto amida puede aislarse mediante la realización de una operación ordinaria de postratamiento como extracción con solvente orgánico y concentración después de la adición de la mezcla de reacción en agua. Además, el compuesto amida aislado también puede purificarse mediante operaciones tales como cromatografía, recristalización y destilación.
Proceso de producción 3
[0044] Un compuesto de fórmula (I-w) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (4A) y un compuesto de fórmula (5A) en presencia de una base.
Figure imgf000006_0002
donde G2 representa un grupo saliente (por ejemplo, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, grupo metanosulfoniloxi, grupo trifluorometanosulfoniloxi o grupo p-toluenosulfoniloxi), Y1 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y los demás símbolos son según se definen anteriormente.
[0045] Se lleva a cabo una reacción en presencia de una base normalmente en un solvente.
[0046] Algunos ejemplos de la base utilizada en la reacción incluyen compuestos de hidruros metálicos, como hidruro de sodio e hidruro de potasio, carbonatos, alcóxidos de metales alcalinos, como el terc-butóxido de potasio, aminas terciarias y compuestos aromáticos que contienen nitrógeno.
[0047] Los ejemplos del solvente utilizado en la reacción incluyen éteres, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, ésteres, nitrilos, amidas ácidas, sulfóxidos como el dimetilsulfóxido y una mezcla de los mismos.
[0048] Un tiempo de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 5 minutos a 72 horas.
[0049] Una temperatura de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de -20 °C a 100 °C.
[0050] En la reacción, una relación molar de uso del compuesto de fórmula (4A) y del compuesto de fórmula (5A) puede fijarse de forma arbitraria preferiblemente en una relación equimolar o similar, específicamente, de 0,5 moles a 3 moles del compuesto de fórmula (5A), por mol del compuesto de fórmula (4A).
[0051] La base utilizada en la reacción se puede utilizar en una relación arbitraria que normalmente oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 3 moles por mol del compuesto de fórmula (5A).
[0052] Tras la finalización de la reacción, el compuesto amida puede aislarse mediante la realización de una operación ordinaria de postratamiento como extracción con solvente orgánico y concentración después de la adición de la mezcla de reacción en agua. Además, el compuesto amida aislado también puede purificarse mediante operaciones tales como cromatografía, recristalización y destilación.
Proceso de producción 4
[0053] Un compuesto de fórmula (I-s) puede producirse, por ejemplo, por una ruta mostrada en el siguiente esquema según el método descrito en European Journal of Organic Chemistry, 4852-4860, (2006).
Figure imgf000007_0001
donde los símbolos son según se definen anteriormente.
Proceso de producción 5
[0054] Un compuesto de fórmula (I-w) puede producirse sometiendo un compuesto de fórmula (12A) a una reacción de acoplamiento.
Figure imgf000007_0002
donde G2b representa un grupo saliente (p. ej., un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, etc.), y los demás símbolos son según se definen anteriormente.
[0055] Entre los ejemplos de la reacción de acoplamiento se incluyen:
(1) Reacción de acoplamiento de Negishi
(2) Reacción de acoplamiento de Stille
(3) Reacción de acoplamiento de Suzuki
(4) un método que utiliza un reactivo metálico orgánico como un reactivo de Grignard, un reactivo de organocobre y un reactivo de organolitio.
[0056] Como ejemplo, (1) se mencionará específicamente un método mediante la reacción de acoplamiento de Negishi.
[0057] Se lleva a cabo una reacción normalmente bajo la atmósfera de gas inerte, como el nitrógeno, generalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, sales de zinc inorgánicas y un reactivo de metal orgánico, si es necesario, en presencia de un ligando en un solvente.
[0058] Entre los ejemplos del catalizador de metal de transición utilizado en la reacción se incluyen catalizadores de paladio como acetato de paladio, dicloruro de paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio y tetrakis(trifenilfosfina)paladio.
[0059] Entre los ejemplos del ligando utilizado en la reacción se incluyen fosfinas tales como trimetilfosfina, triciclohexilfosfina y trifenilfosfina, sales de imidazolio tales como cloruro de 1,3-bis(2,4, 6-trimetilfenil)imidazolio, dicetonas como acetilacetona y octafluoroacetilacetona, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo.
[0060] Entre los ejemplos de sales de zinc inorgánicas utilizadas en la reacción se incluye el cloruro de zinc.
[0061] Entre los ejemplos del reactivo metálico orgánico utilizado en la reacción se incluyen haluros de organomagnesio como cloruro de metilmagnesio, cloruro de etilmagnesio, cloruro de propilmagnesio, cloruro de butilmagnesio, bromuro de pentilmagnesio y cloruro de hexilmagnesio, y compuestos de organolitio como metil-litio y etil-litio.
[0062] Entre los ejemplos del solvente utilizado en la reacción se incluyen hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y éteres.
[0063] Un tiempo de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 5 minutos a 72 horas.
[0064] Una temperatura de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de -20°C a 100 °C (siempre que cuando un punto de ebullición de un solvente que se ha de utilizar sea inferior a 100 °C, -20 °C a un punto de ebullición de un solvente).
[0065] Una cantidad del catalizador de metal de transición que puede utilizarse habitualmente de 0,001 a 0,5 moles por mol del compuesto de fórmula (12A).
[0066] Una cantidad del ligando que puede utilizarse habitualmente es de 0,001 moles a 0,5 moles por mol del compuesto de fórmula (12A).
[0067] Las sales de zinc inorgánicas se pueden utilizar normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 3 moles por mol del compuesto de fórmula (12A).
[0068] El reactivo metálico orgánico se puede utilizar normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 3 moles por mol del compuesto de fórmula (12A).
[0069] Tras la finalización de la reacción, el compuesto amida puede aislarse mediante la realización de una operación ordinaria de postratamiento como extracción con solvente orgánico y concentración después de la adición de la mezcla de reacción en agua. Además, el compuesto amida aislado también puede purificarse mediante operaciones tales como cromatografía, recristalización y destilación.
Proceso de producción 6
[0070] Un compuesto de fórmula (I-y) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-x) con una base y, a continuación, haciendo reaccionar el resultante con un electrófilo.
Figure imgf000008_0001
donde Rx representa un grupo hidrocarburo C1-C3 que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un átomo de halógeno, un átomo de halógeno, un grupo formilo o un grupo carboxi, y los demás símbolos son según se definen anteriormente.
[0071] Se lleva a cabo una reacción generalmente bajo la atmósfera de gas inerte, como el nitrógeno, en presencia de una base en un solvente.
[0072] Entre los ejemplos de la base utilizada en la reacción se incluyen amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio y bis(trimetilsilil)amida de sodio, alcóxidos de metales alcalinos tales como terc-butóxido de potasio, compuestos de organolitio tales como metil-litio, etil-litio, n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio y 2,4,6-trimetilfenil-litio, haluros de organomagnesio tales como cloruro de metilmagnesio, cloruro de etilmagnesio, cloruro de propilmagnesio, cloruro de butilmagnesio, bromuro de pentilmagnesio y cloruro de hexilmagnesio, y un complejo de 2,2,6,6-cloruro de tetrametilpiperidinilmagnesio-cloruro de litio.
[0073] Entre los ejemplos del electrófilo utilizado en la reacción se incluyen DMF, formaldehído, paraformaldehído, acetaldehído, propionaldehído, yodometano, yodoetano, 1,2-dibromoetano, 1-bromo-2-cloroetano, 1-cloropropano, 1-bromopropano, 1-yodopropano, dimetilsulfato, dietilsulfato, tosilato de metilo, bromo, yodo, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, dióxido de carbono, sales de N-fluoropiridinio tales como triflato de N-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinio, y agentes fluorizantes electrofílicos tales como N-fluoro-N'-(clorometil)trietilendiaminobis(tetrafluoroborato), y N-fluorobencenosulfonimida.
[0074] Entre los ejemplos del solvente utilizado en la reacción se incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, éteres y una mezcla de estos.
[0075] Un tiempo de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 5 minutos a 72 horas.
[0076] Una temperatura de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de -100°} a 40°} (siempre que cuando un punto de ebullición de un solvente que se ha de utilizar sea inferior a 40°}, -100°} a un punto de ebullición de un solvente).
[0077] La base utilizada la reacción se puede utilizar en una relación arbitraria que normalmente oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 2 moles y 3 moles por mol del compuesto de fórmula (I-x).
[0078] El electrófilo se puede utilizar normalmente en una cantidad opcional que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 3 moles por mol del compuesto de fórmula (I-x).
[0079] Tras la finalización de la reacción, el compuesto puede aislarse mediante la realización de una operación ordinaria de postratamiento como extracción con solvente orgánico y concentración después de la adición de la mezcla de reacción en agua. Además, el compuesto aislado también puede purificarse mediante operaciones tales como cromatografía, recristalización y destilación.
Proceso de producción 7
[0080] Un compuesto de fórmula (I-u) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-t) con un agente halogenante y, a continuación, haciendo reaccionar el resultante con un nucleófilo.
Figure imgf000009_0001
donde Ry representa un grupo (C1-C4 alcoxi)carbonilo en el que el alcoxi C1-C4 tiene opcionalmente uno o más átomos de halógeno, o un grupo carbamoilo, y los demás símbolos son según se definen anteriormente.
[0081] Se lleva a cabo una reacción generalmente bajo la atmósfera de gas inerte, como el nitrógeno, en presencia de un agente halogenante, si es necesario, en presencia de DMF en un solvente.
[0082] Entre los ejemplos del agente halogenante utilizado en la reacción se incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y oxicloruro de fósforo.
[0083] Entre los ejemplos del nucleófilo utilizado en la reacción se incluyen los alcoholes C1-C4, como alcohol metílico, alcohol etílico, propanol y butanol, y amoníaco.
[0084] Entre los ejemplos del solvente utilizado en la reacción se incluyen ésteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados y una mezcla de estos.
[0085] Un tiempo de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 5 minutos a 24 horas.
[0086] Una temperatura de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 0°C a 100 °C (siempre que cuando un punto de ebullición de un solvente que se ha de utilizar sea inferior a 100 °C, 0 qC a un punto de ebullición de un solvente).
[0087] El agente halogenante se puede utilizar normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 5 moles por mol del compuesto de fórmula (1-t).
[0088] La DMF que se puede utilizar normalmente en una cantidad que oscila entre 0,01 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 0,01 mol y 0,1 mol por mol del compuesto de fórmula (I-t).
[0089] El nucleófilo se puede utilizar normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 5 moles por mol del compuesto de fórmula (I-t).
[0090] Tras la finalización de la reacción, el compuesto puede aislarse mediante la realización de una operación ordinaria de postratamiento como extracción con solvente orgánico y concentración después de la adición de la mezcla de reacción en agua. Además, el compuesto aislado también puede purificarse mediante operaciones tales como cromatografía, recristalización y destilación.
Proceso de producción 8
[0091] Se puede producir un compuesto de fórmula (I-m) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-1) con un nucleófilo.
Figure imgf000009_0002
donde Rz representa un grupo hidrocarburo C1-C3 que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un átomo de halógeno, y los demás símbolos son según se definen anteriormente.
[0092] Se lleva a cabo una reacción normalmente en un solvente.
[0093] Entre los ejemplos del nucleófilo utilizado en la reacción se incluyen haluros de organomagnesio tales como cloruro de metilmagnesio, cloruro de etilmagnesio y cloruro de propilmagnesio, compuestos de organolitio tales como metil-litio, etil-litio y propil-litio, hidruros metálicos tal como borohidruro de sodio, reactivos de organozinc tales como dimetilzinc y dietilzinc, y agentes fluorantes nucleófilos tales como trifluoruro de (dietilamino)sulfuro y trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro.
[0094] Entre los ejemplos del solvente utilizado en la reacción se incluyen éteres, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes tales como alcohol metílico y alcohol etílico, y una mezcla de los mismos.
[0095] Un tiempo de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 5 minutos a 72 horas.
[0096] Una temperatura de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de -40qC a 60°C (siempre que cuando un punto de ebullición de un solvente que se ha de utilizar sea inferior a 60°}, -40°C a un punto de ebullición de un solvente).
[0097] El nucleófilo se puede utilizar normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 5 moles por mol del compuesto de fórmula (I-1).
[0098] Tras la finalización de la reacción, el compuesto puede aislarse mediante la realización de una operación ordinaria de postratamiento como extracción con solvente orgánico y concentración después de la adición de la mezcla de reacción en agua. Además, el compuesto aislado también puede purificarse mediante operaciones tales como cromatografía, recristalización y destilación.
Proceso de producción 9
[0099] Se puede producir un compuesto de fórmula (I-o) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-n) y un agente fluorante.
Figure imgf000010_0001
donde R¡ representa un grupo hidrocarburo C1-C2 que tiene opcionalmente uno o más átomos de halógeno o un átomo de hidrógeno, y los demás símbolos son según se definen anteriormente.
[0100] Se lleva a cabo una reacción en presencia de un agente fluorante normalmente en un solvente.
[0101] Entre los ejemplos del agente fluorante utilizado en la reacción se incluyen trifluoruro de 4-terc-butil-2,6-dimetilfenilsulfuro (Fluolead (marca registrada)), trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro (Deoxo-Fluor (marca registrada)), trifluoruro de (dietilamino)sulfuro (DAST), tetrafluoroborato de (dietilamino)difluorosulfonio (XtalFluor-E (marca registrada)) y tetrafluoroborato de difluoro(morfolino)sulfonio (XtalFluor-M (marca registrada)).
[0102] Entre los ejemplos del solvente utilizado en la reacción se incluyen éteres, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, ésteres, nitrilos, amidas ácidas, sulfóxidos como el dimetilsulfóxido y una mezcla de estos.
[0103] Un tiempo de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 5 minutos a 72 horas.
[0104] Una temperatura de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de -78°C a 100 °C (siempre que cuando un punto de ebullición de un solvente que se ha de utilizar sea inferior a 100 °C, -78°C a un punto de ebullición de un solvente).
[0105] El agente fluorante se puede utilizar normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 5 moles por mol del compuesto de fórmula (I-n).
[0106] Tras la finalización de la reacción, el compuesto puede aislarse mediante la realización de una operación ordinaria de postratamiento como extracción con solvente orgánico y concentración después de la adición de la mezcla de reacción a ácido clrohídrico diluido o agua. Además, el compuesto aislado también puede purificarse mediante operaciones tales como cromatografía, recristalización y destilación.
Proceso de producción 10
[0107] Un compuesto de fórmula (I-p) y un compuesto de fórmula (I-q) pueden producirse, por ejemplo, mediante una ruta mostrada en el siguiente esquema según el método descrito en Journal of Organic Chemistry, 63, 4011 -4017 (1998).
Figure imgf000011_0001
donde los símbolos son según se definen anteriormente.
(Etapa 1)
[0108] Se lleva a cabo una reacción generalmente bajo la atmósfera de gas inerte, como el nitrógeno, en presencia de una base y disulfuro de carbono en un solvente, y se realiza además un tratamiento posterior con un agente de metilación.
[0109] Entre los ejemplos de la base utilizada en la reacción se incluyen compuestos de organolitio tales como n-butillitio, sec-butil-litio, tert-butil-litio y 2,4,6-trimetilfenil-litio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio e hidruro de sodio.
[0110] Entre los ejemplos del agente de metilación utilizado en la reacción se incluyen yoduro de metilo, sulfato de dimetilo y tosilato de metilo.
[0111] Entre los ejemplos del solvente utilizado en la reacción se incluyen hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos y éteres.
[0112] Un tiempo de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 1 minuto a 72 horas.
[0113] Una temperatura de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de -78°C a 100 °C (siempre que cuando un punto de ebullición de un solvente que se ha de utilizar sea inferior a 100 °C, -78°C a un punto de ebullición de un solvente).
[0114] La base se puede utilizar normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 3 moles por mol del compuesto de fórmula (I-n).
[0115] El disulfuro de carbono se puede utilizar normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 5 moles por mol del compuesto de fórmula (I-n).
[0116] El agente de metilación se puede utilizar normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 5 moles por mol del compuesto de fórmula (I-n).
[0117] Tras la finalización de la reacción, el compuesto de fórmula (I-p) puede aislarse mediante la realización de una operación ordinaria de postratamiento como extracción con solvente orgánico y concentración después de la adición de la mezcla de reacción a ácido clrohídrico diluido o agua. Además, el compuesto aislado de fórmula (I-p) también puede purificarse mediante operaciones tales como cromatografía, recristalización y destilación.
(Etapa 2)
[0118] Se lleva a cabo una reacción generalmente bajo la atmósfera de gas inerte, como el nitrógeno, en presencia de hidruro de tributilestaño y un iniciador radical en un solvente.
[0119] Entre los ejemplos de iniciador radical utilizado en la reacción se incluyen compuestos azoicos tales como azobisisobutironitrilo (AIBN) y 1,1'-azobis(ciclohexanocarbonitrilo) (ABCN), peróxidos orgánicos tales como peróxido de di-terc-butilo y peróxido de benzoilo (BPO), trietilborano y dietilzinc.
[0120] Entre los ejemplos del solvente utilizado en la reacción se incluyen hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados como cloroformo y clorobenceno, hidrocarburos alifáticos y éteres.
[0121] Un tiempo de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 1 minuto a 72 horas.
[0122] Una temperatura de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 0 °C a 100 °C.
[0123] El hidruro de tributilestaño utilizado en la reacción se puede utilizar en una relación arbitraria que oscila normalmente entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 3 moles por mol del compuesto de fórmula (I-p).
[0124] El iniciador radical utilizado en la reacción se puede utilizar en una relación arbitraria que oscila normalmente entre 0,01 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 0,1 mol y 1 mol por mol del compuesto de fórmula (I-p).
[0125] Tras la finalización de la reacción, el compuesto de fórmula (I-q) puede aislarse llevando a cabo una operación ordinaria de postratamiento, tal como concentración. Además, el compuesto aislado de fórmula (I-q) también puede purificarse mediante operaciones tales como cromatografía, recristalización y destilación.
Proceso de producción 11
[0126] Un compuesto de fórmula (I-f) puede producirse sometiendo un compuesto de fórmula (I-e) y un compuesto de fórmula (8A) a la reacción de Sonogashira.
Figure imgf000012_0001
donde J representa un grupo seleccionado de entre el Grupo I, y los demás símbolos son según se definen anteriormente.
[0127] Grupo I: un grupo que consiste en un grupo indanilo que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el Grupo B, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftilo que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el Grupo B, un grupo fenilo que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el Grupo B, un grupo naftilo que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el Grupo B, un grupo piridilo que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el Grupo B, un grupo quinolilo que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el Grupo B, un grupo furilo que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el Grupo B, un grupo tienilo que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el Grupo B, un grupo benzofuranilo que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el Grupo B, y un grupo benzotienilo que tiene opcionalmente uno o más átomos o grupos seleccionados de entre el Grupo B.
[0128] Se lleva a cabo una reacción normalmente bajo la atmósfera de gas inerte, como el nitrógeno, generalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, sales de cobre inorgánicas y una base en un solvente.
[0129] Entre los ejemplos del catalizador de metal de transición utilizado en la reacción se incluyen catalizadores de paladio como acetato de paladio, dicloruro de paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio y tetrakis(trifenilfosfina)paladio.
[0130] Entre los ejemplos de sales de cobre inorgánicas utilizadas en la reacción se incluyen el bromuro de cobre (I) y el yoduro de cobre (I).
[0131] Los ejemplos de la base utilizada en la reacción incluyen carbonatos, aminas terciarias y compuestos aromáticos que contienen nitrógeno.
[0132] Entre los ejemplos del solvente utilizado en la reacción se incluyen hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, amidas ácidas y ésteres.
[0133] Un tiempo de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 5 minutos a 72 horas.
[0134] Una temperatura de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de -20°C a 100 °C (siempre que cuando un punto de ebullición de un solvente que se ha de utilizar sea inferior a 100 °C, -20°C a un punto de ebullición de un solvente).
[0135] Una cantidad del catalizador de metal de transición que puede utilizarse habitualmente oscila entre 0,001 y 0,5 moles por mol del compuesto de fórmula (I-e).
[0136] Una cantidad de las sales de cobre inorgánicas que pueden utilizarse en la reacción habitualmente oscila entre 0,001 y 0,5 moles por mol del compuesto de fórmula (I-e).
[0137] Una cantidad de compuesto de fórmula (8A) que puede utilizarse habitualmente oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre1 mol y 5 moles por mol del compuesto de fórmula (I-e).
[0138] Una cantidad de la base que puede utilizarse habitualmente oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 3 moles por mol del compuesto de fórmula (I-e).
[0139] Tras la finalización de la reacción, el compuesto de fórmula (I-f) puede obtenerse mediante la realización de una operación ordinaria de postratamiento como extracción con solvente orgánico y concentración después de la adición de la mezcla de reacción en agua. Además, el compuesto obtenido de fórmula (I-f) puede purificarse mediante operaciones tales como cromatografía, recristalización y destilación.
Proceso de producción 12
[0140] Un compuesto de fórmula (I-h) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (I-g) y un compuesto de fórmula (2a) en presencia de un agente condensador.
Figure imgf000013_0001
donde Ra representa un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente uno o más átomos de halógeno, un grupo [(C1-C4 alcoxi)carbonilo]C1-C4 alquilo en el que el alcoxi C1-C4 tiene opcionalmente uno o más átomos de halógeno, un grupo 3-tetrahidrofuranilmetilo, o un grupo 4-tetrahidropiranilmetilo, y los demás símbolos son según se definen anteriormente.
[0141] Se lleva a cabo una reacción normalmente en presencia de un agente condensador, si es necesario, en presencia de una base en un solvente.
[0142] Entre los ejemplos del agente condensador utilizado en la reacción se incluyen, diciclohexilcarbodiimida, EDCD, benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato y (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato.
[0143] Entre los ejemplos de la base utilizada en la reacción se incluyen carbonatos, aminas terciarias y compuestos aromáticos que contienen nitrógeno.
[0144] Entre los ejemplos del solvente utilizado en la reacción se incluyen hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, amidas ácidas y ésteres.
[0145] La reacción también se puede realizar, si es necesario, añadiendo HOBT, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, o imida de ácido N-hidroxisuccínico en una cantidad opcional que oscila normalmente entre 0,01 mol y 1 mol, preferiblemente entre 0,05 moles y 0,2 moles por mol del compuesto de fórmula (I-g).
[0146] Un tiempo de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 5 minutos a 72 horas.
[0147] Una temperatura de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de -20°C a 100 °C (siempre que cuando un punto de ebullición de un solvente que se ha de utilizar sea inferior a 100 °C, -20°C a un punto de ebullición de un solvente).
[0148] En la reacción, la relación de cantidades del compuesto de fórmula (I-g) y del compuesto de fórmula (2a) es preferiblemente una relación equimolar o similar, por ejemplo, de 1 mol a 3 moles del compuesto de fórmula (2a) por mol del compuesto de fórmula (I-g).
[0149] El agente condensador se puede utilizar normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 3 moles por mol del compuesto de fórmula (I-g).
[0150] La base se puede utilizar normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 3 moles por mol del compuesto de fórmula (I-g).
[0151] Tras la finalización de la reacción, el compuesto puede aislarse mediante la realización de una operación ordinaria de postratamiento como extracción con solvente orgánico y concentración después de la adición de la mezcla de reacción en agua. Además, el compuesto aislado también puede purificarse mediante operaciones tales como cromatografía, recristalización y destilación.
Proceso de producción 13
[0152] Un compuesto de fórmula (I-j) puede producirse a partir de un compuesto de fórmula (I-i) según el método descrito en W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, pp. 860 a 861,2007, John Wiley & Sons, INC.
Figure imgf000013_0002
donde Ns representa un grupo 2-nitrobencenosulfonilo o un grupo 4-nitrobencenosulfonilo, R15 representa un grupo alquileno C2-C8, R16 representa un grupo alquilo C1-C6, y los demás símbolos son según se definen anteriormente.
[0153] A continuación, se ilustrará un proceso para producir intermedios para la producción del compuesto.
Proceso de producción de referencia 1
[0154] Se puede producir un compuesto de fórmula (1A) sometiendo el compuesto de fórmula (13A) a una reacción de hidrólisis en presencia de una base.
Figure imgf000014_0001
donde Rb representa un grupo metilo o un grupo etilo, y los demás símbolos son según se definen anteriormente.
[0155] Se lleva a cabo una reacción en presencia de una base, en presencia de agua y un solvente orgánico.
[0156] Entre los ejemplos de la base utilizada en la reacción se incluyen hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico.
[0157] Entre los ejemplos del solvente utilizado en la reacción se incluyen éteres, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, nitrilos, alcoholes tales como metanol, etanol y propanol, y una mezcla de los mismos.
[0158] Un tiempo de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 5 minutos a 72 horas.
[0159] Una temperatura de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 0°C a 100 °C (siempre que cuando un punto de ebullición de un solvente que se ha de utilizar sea inferior a 100 °C, 0 qC a un punto de ebullición de un solvente).
[0160] La base se utiliza normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 5 moles por mol del compuesto de fórmula (13A).
[0161] Tras la finalización de la reacción, el compuesto de fórmula (1A) puede obtenerse añadiendo la mezcla de reacción en agua, lavando el resultante con un solvente orgánico, neutralizando la capa acuosa con agua ácida (ácido clorhídrico, etcétera), y realizando una operación ordinaria de postratamiento como extracción con solvente orgánico y concentración. Además, el compuesto resultante de fórmula (1A) puede utilizarse generalmente en una reacción en una siguiente etapa sin purificación y, si es necesario, también puede purificarse mediante operaciones tales como cromatografía y recristalización.
Proceso de producción de referencia 2
[0162] Un compuesto de fórmula (3B) puede producirse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1B) con un agente halogenante.
Figure imgf000014_0002
donde Y2 representa -CR8R9-, un átomo de oxígeno, o -S(O)2-, y los demás símbolos son según se definen anteriormente.
[0163] Se lleva a cabo una reacción en un solvente, si es necesario.
[0164] Entre los ejemplos del agente halogenante utilizado en la reacción se incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y oxicloruro de fósforo.
[0165] Entre los ejemplos del solvente utilizado en la reacción se incluyen éteres, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados y una mezcla de estos.
[0166] Un tiempo de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 5 minutos a 24 horas.
[0167] Una temperatura de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 0 °C a 100 °C.
[0168] El agente halogenante se utiliza normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 5 moles por mol del compuesto de fórmula (1B).
[0169] Tras la finalización de la reacción, el compuesto de fórmula (3B) puede aislarse llevando a cabo una operación de postratamiento, como concentración de la mezcla de reacción tal cual. El compuesto de fórmula (3B) aislado se puede utilizar normalmente en una reacción en una siguiente etapa sin purificación y, si es necesario, se puede purificar mediante destilación o similares.
Proceso de producción de referencia 3
[0170] El compuesto de fórmula (13) puede producirse, por ejemplo, por una ruta mostrada en el siguiente esquema según el método descrito en Journal o f Chemical Society, Perkin Trans., 14, 1716, (2001).
Figure imgf000015_0001
Proceso de producción de referencia 4
[0171] Un compuesto de fórmula (13) puede producirse, por ejemplo, por una ruta mostrada en el siguiente esquema según el método descrito
Figure imgf000015_0002
donde los símbolos del esquema son según se definen anteriormente.
Proceso de producción de referencia 5
[0172] Un compuesto de fórmula (13) puede producirse, por ejemplo, según el método descrito en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23, 273-280 (2013), de conformidad con una rota mostrada en el siguiente esquema.
Figure imgf000015_0003
donde los símbolos son según se definen anteriormente.
Proceso de producción de referencia 6
[0173] Un compuesto de fórmula (14A) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (35A) y un compuesto de fórmula (5A) en presencia de una base.
Figure imgf000015_0004
donde los símbolos son según se definen anteriormente.
[0174] La reacción se lleva a cabo en presencia de una base normalmente en un solvente.
[0175] Algunos ejemplos de la base utilizada en la reacción incluyen compuestos de hidruros metálicos, como hidruro de sodio e hidruro de potasio, carbonatos, alcóxidos de metales alcalinos, como el terc-butóxido de potasio, aminas terciarias y compuestos aromáticos que contienen nitrógeno.
[0176] Entre los ejemplos del solvente utilizado en la reacción se incluyen éteres, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, ésteres, nitrilos, amidas ácidas, sulfóxidos como el dimetilsulfóxido y una mezcla de estos.
[0177] Un tiempo de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de 5 minutos a 72 horas.
[0178] Una temperatura de reacción de la reacción se encuentra normalmente en un intervalo de -20 °C a 100 °C.
[0179] En la reacción, la relación de cantidades del compuesto de fórmula (35A) y del compuesto de fórmula (5A) es preferiblemente una relación equimolar o similar, en concreto, de 0,5 moles a 3 moles del compuesto de fórmula (5A) por mol del compuesto de fórmula (35A).
[0180] La base se utiliza normalmente en una cantidad que oscila entre 1 mol y una cantidad excesiva, preferiblemente entre 1 mol y 3 moles por mol del compuesto de fórmula (35A).
[0181] Tras la finalización de la reacción, el compuesto puede aislarse mediante la realización de una operación ordinaria de postratamiento como extracción con solvente orgánico y concentración después de la adición de la mezcla de reacción en agua. Además, el compuesto aislado también puede purificarse mediante operaciones tales como cromatografía, recristalización y destilación.
Proceso de producción de referencia 7
[0182] Entre el compuesto de fórmula (35A), puede producirse un compuesto de fórmula (35-a), por ejemplo, por una ruta mostrada en el siguiente esquema según el método descrito en Journal of Chemical Society, Parkin Trans1, 206-215 (2001).
Figure imgf000016_0001
donde G2a representa un grupo saliente (p. ej., grupo metanosulfoniloxi, grupo trifluorometanosulfoniloxi o grupo ptoluenosulfoniloxi, etc.), y los demás símbolos son según se definen anteriormente.
Proceso de producción de referencia 8
[0183] Entre el compuesto de fórmula (35A), puede producirse un compuesto de fórmula (35-b), por ejemplo, por una ruta mostrada en el siguie
Figure imgf000016_0002
-1005 (2001).
donde los símbolos son según se definen anteriormente.
Proceso de producción de referencia 9
[0184] Un compuesto de fórmula (36A) puede producirse, por ejemplo, llevando a cabo la reacción de Mitsunobu mostrada en el siguiente esquema según el método descrito en Strategic applications of named reactions in organic synthesis, 294­ 295 (2005, Elsevier Academic Press).
Figure imgf000016_0003
donde los símbolos son según se definen anteriormente.
Proceso de producción de referencia 10
[0185] Un compuesto de fórmula (I-i) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1A) y un compuesto de fórmula (2b).
Figure imgf000017_0001
donde los símbolos son según se definen anteriormente.
[0186] La reacción puede llevarse a cabo según el método descrito en el Proceso de producción 1.
Proceso de producción de referencia 11
[0187] Un compuesto de fórmula (12A) puede producirse, por ejemplo, sometiendo el compuesto de fórmula (A) y el compuesto de fórmula (2c) a una reacción de condensación según el método descrito en la publicación internacional WO 2011-070029.
Figure imgf000017_0002
donde los símbolos son según se definen anteriormente.
Proceso de producción de referencia 12
[0188] Un compuesto de fórmula (4) puede producirse, por ejemplo, a partir de un compuesto de fórmula (B).
Figure imgf000017_0003
donde los símbolos son según se definen anteriormente.
[0189] El artrópodo nocivo sobre el que el compuesto amida para uso no terapéutico de la presente invención tiene un efecto de control incluye insectos y ácaros nocivos. Más concretamente, se describen ejemplos a continuación.
Hemiptera: Delphacidae como Laodelphax striatellus, Nilaparvatalugens y Sogatella furcifera;
Deltocephalidae como Nephotettix cincticeps y Nephotettix virescens;
Aphididae como Aphis gossypii y Myzus persicae; Pentatomidae como Nezara antennata, Riptortus clavetus, Eysarcoris lewisi, Bemisia argentifolii, Eysarcoris parvus, Plautia stali, Halyomorpha mista, Stenotus rubrovittatus y Trigonotylus ruficornis;
Aleyrodidae como Trialeurodes vaporariorum y Bemisia argentifolii;
Coccidae como Aonidiella aurantii, Comstockaspis perniciosa, Unaspis citri, Ceroplastes rubens e Icerya purchasi; Tingidae;
Cimicoidea como Cimex lectularius;
Psyliidae, etcétera;
Lepidoptera: Pyralidae como Chilo suppressalis, Cnaphalocrocis medinalis, Notarcha derogata y Plodia interpunctella;
Noctuidae como Spodoptera litura, Pseudaletia separata, Trichoplusia spp., Heliothis spp., y Helicoverpa spp.; Pieridae como Pieris rapae;
Tortricidae como Adoxophyes spp., Grapholita molesta y Cydia pomonella;
Carposinidae como Carposina niponensis;
Lyonetiidae como Lyonetia spp.;
Lymantriidae como Lymantria spp. y Euproctis sppYponomeutidae como Plutella xylostella;
Gelechiidae como Pectinophora gossypiella;
Arctiidae como Hyphantria cunea;
Tineidae como Tinea translucens y Tineolabisselliella, etcétera;
Díptera: Culices como Culex pipiens pallens,
Culex tritaeniorhynchus y Culex quinquefasciatus;
Aedes spp. como Aedes aegypti y Aedes albopictus; Anopheles spp. como Anopheles sinensis;
Chironomidae;
Muscidae como Musca domestica y Muscina stabulans; Calliphoridae;
Sarcophagidae;
Fanniidae;
Anthomyiidae como Delia platura y Delia antiqua; Agromyzidae como Liriomyza trifolii;
Tephritidae;
Drosophilidae;
Phoridae como Megaselia spiracularis;
Psychodidae como Clogmia albipunctata;
Simuliidae;
Tabanidae, Stomoxys, etcétera;
Coleoptera: Diabrotica spp. como Diabrotica virgifera virgifera y Diabrotica undecimpunctata howardi; Scarabaeidae como Anomala cuprea y Anomala rufocuprea;
Curculionidae como Sitophilus zeamais, Lissorhoptrus oryzophilus y Callosobruchuys chienensis;
Heteromera como Tenebrio molitory Tribolium castaneum;
Chrysomelidae como Oulema oryzae, Aulacophora femoralis, Phyllotreta striolata y Leptinotarsa decemlineata; Dermestidae como Dermestes maculates;
Anobiidae;
Epilachna como Epilachna vigintioctopunctata;
Lyctidae, Bostrychidae, Ptinidae, Cerambycidae, Paederus fuscipes, etcétera;
Blattodea: Blattella germanica, Periplaneta fuliginosa, Periplaneta americana, Periplaneta brunnea, Blatta orientalis, etcétera;
Thysanoptera: Thrips palmi, Thrips tabaci, Frankliniella occidentalis, Frankliniella intonsa, etcétera;
Hymenoptera: Formicidae como Monomorium pharaosis, Formica fusca japonica, Ochetellus glaber, Pristomyrmex pungens y Pheidole noda;
Vespidae;
Bethylidae;
Tenthredinidae como Athalia japonica, etcétera;
Orthoptera: Gryllotalpidae, Acrididae, Grylloidea, etc.; Siphonaptera: Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Pulex irritans, Xenopsylla cheopis, etcétera;
Anoplura: Pediculus humanus corporis, Phthirus pubis, Haematopinus eurysternus, Dalmalinia ovis, Haematopinus suis, etcétera;
Termitidae: Termitas subterráneas como Reticulitermes speratus, Coptotermes formosanus, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes hesperus, Reticulitermes virginicus, Reticulitermes tibialis y Heterotermes aureus;
Termitas de la madera seca como Incisitermes minor,
Termitas de la madera húmeda como Zootermopsis nevadensis, etcétera;
Acari'. Tetranychidae como Tetranychus urticae, Tetranychus kanzawai, Panonychus citri, Panonychus ulmi y Oligonychus spp.;
Eriophyidae como Aculops lycopers, Aculops pelekassi y Aculus schlechtendali;
Tarsonemidae como Polyphagotarsonemus latu; Tenuipalpidae;
Tuckerellidae;
Ixodidae como Haemaphysalis longicornis, Haemaphysalis flava, Dermacentor variabilis, Haemaphysalis flava, Dermacentor taiwanicus, Ixodes ovatus, Ixodes persulcatus, Ixodes scapularis, Boophilus microplus, Amblyomma americanum y Rhipicephalus sanguineus;
Acaridae como Tyrophagus putrescentiae;
Pyroglyphidae como Dermatophagoides farinae y Dermatophagoides pteronyssinus;
Cheyletidae como Cheyletus eruditus, Cheyletus malaccensis y Cheyletus moorei;
Dermanyssidae como Ornithonyssus bacoti, Ornithonyssus sylvairum y Dermanyssus gallinae;
Trombiculidae como Leptotrombidium akamushi, etcétera; Araneae: Chiracanthium japonicum, Latrodectus hasseltii, etcétera;
Chilopoda: Thereuonema hilgendorfi, Scolopendra subspinipes, etcétera;
Diplopoda: Oxidus gracilis, Nedyopus tambanus, etcétera; Isopoda: Armadillidium vulgare, etcétera;
[0190] Un agente de control de artrópodos nocivos contiene un compuesto de principio activo, normalmente el compuesto amida de fórmula (I), y un portador inerte. El portador inerte representa un agente espesante, un diluyente o similar utilizado en los campos de la prevención epidémica y la agricultura. El agente de control de artrópodos nocivos se formula generalmente en una formulación como un concentrado emulsionable, una solución oleosa, una formulación en polvo, un gránulo, un polvo mojable, una pasta líquida, una microcápsula, un aerosol, un fumigante, un cebo venenoso, una formulación en resina o similares, mezclando el compuesto amida con un portador inerte como un portador sólido, un portador líquido, un portador gaseoso y similares y, si es necesario, añadiendo un tensioactivo, y otros auxiliares para la formulación. Estas formulaciones normalmente contienen el compuesto amida entre el 0,01 % y el 95 % en peso.
[0191] Entre los ejemplos del portador sólido que se utiliza en la formulación se incluyen polvo fino y gránulos de materiales arcillosos (caolín, tierra de diatomeas, bentonita, arcilla de Fubasami, arcilla ácida, etcétera), óxido de silicio hidratado sintético, talco, cerámica, otros minerales inorgánicos (sericita, cuarzo, azufre, carbón activo, carbonato cálcico, sílice hidratada, etcétera), fertilizantes químicos (sulfato de amonio, fosfato de amonio, nitrato de amonio, urea, cloruro de amonio, etcétera) y similares.
[0192] Entre los ejemplos del portador líquido se incluyen agua, alcoholes (metanol, etanol, alcohol isopropílico, butanol, hexanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, fenoxietanol, etcétera), cetonas (acetona, metiletilcetona, ciclohexanona, etcétera), hidrocarburos aromáticos (tolueno, xileno, etilbenceno, dodecilbenceno, fenilxililetano, metilnaftaleno, etcétera), hidrocarburos alifáticos (hexano, ciclohexano, queroseno, aceite ligero, etcétera), ésteres (acetato de etilo, acetato de butilo, miristato de isopropilo, oleato de etilo, adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, acetato de éter monometílico de propilenglicol, etcétera), nitrilos (acetonitrilo, isobutironitrilo, etcétera), éteres (éter de diisopropilo, 1,4-dioxano, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter, dietilenglicol monometil éter, propilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monometil éter, 3-metoxi-3-metil-1-butanol, etcétera), amidas de ácido (N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, etcétera), hidrocarburos halogenados (diclorometano, tricloroetano, tetracloruro de carbono, etcétera), sulfóxidos (dimetilsulfóxido, etcétera), y carbonato de propileno y aceites vegetales (aceite de soja, aceite de semilla de algodón, etcétera).
[0193] Entre los ejemplos del portador gaseoso se incluyen fluorocarbono, gas butano, GLP (gas licuado de petróleo), éter dimetílico y dióxido de carbono.
[0194] Entre los ejemplos del tensoactivo se incluyen tensoactivos no iónicos como polioxietilen alquil éter, polioxietilen alquilaril éter y éster de ácido graso de polietilenglicol, y tensioactivos aniónicos como alquilsulfonatos, alquilbencenosulfonatos y alquilsulfatos.
[0195] Los otros auxiliares de la formulación incluyen agentes fijadores, dispersantes, colorantes y estabilizadores, en concreto, por ejemplo, caseína, gelatina, polisacáridos (almidón, goma arábiga, derivados de la celulosa, ácido algínico, etcétera), derivados de la lignina, bentonita, polímeros sintéticos solubles en agua (alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, ácido poliacrílico, etcétera), PAP (fosfato de ácido isopropílico), BHT (2,6-di-terc-butil-4-metilfenol) y BHA (mezclas de 2-terc-butil-4-metoxifenol y 3-terc-butil-4-metoxifenol).
[0196] Un artrópodo nocivo puede controlarse, por ejemplo, aplicando el agente de control de artrópodos nocivos directamente en un artrópodo nocivo y/o en un hábitat de un artrópodo nocivo. Alternativamente, al aplicar el agente de control de artrópodos nocivos en un lugar donde se quiere repeler un artrópodo nocivo, se puede repeler un artrópodo nocivo del lugar, o se puede inhibir la mordedura de un artrópodo nocivo en el lugar.
[0197] En el método de control de artrópodos nocivos, un método para ello no está particularmente limitado en cuanto a que es un aspecto que el compuesto amida puede aplicarse sustancialmente y, por ejemplo, el método puede realizarse aplicando una cantidad efectiva del compuesto amida a un artrópodo nocivo, un hábitat de un artrópodo nocivo o un lugar en el que se quiere repeler un artrópodo nocivo. En el método de control de artrópodos nocivos, el compuesto de principio activo se utiliza en forma de agente de control de artrópodos nocivos.
[0198] Entre los hábitats en los que habita el artrópodo nocivo se incluyen arrozales, campos, huertos, tierras no agrícolas, casas y similares.
[0199] La aplicación puede llevarse a cabo mediante el método de aplicación similar al convencional, siempre que el compuesto amida pueda entrar en contacto con un artrópodo nocivo o que este lo ingiera.
[0200] Entre los ejemplos del método de aplicación se incluyen tratamiento por pulverización, tratamiento del suelo, tratamiento de las semillas y tratamiento del agua del medio de cultivo.
[0201] Cuando el agente de control de artrópodos nocivos se utiliza en el control de artrópodos nocivos en el campo de la agricultura, la cantidad de aplicación es generalmente de 1 a 10000 g en una cantidad del compuesto de principio activo por 10000 m2. Cuando el agente de control de artrópodos nocivos se formula en un concentrado emulsionable, un polvo mojable, una pasta líquida o similar, el agente de control de artrópodos nocivos normalmente se diluye con agua para tener una concentración del principio activo de 0,01 a 10000 ppm, y las formulaciones en polvo, gránulos y similares generalmente se aplican tal cual.
[0202] Estas formulaciones y soluciones de formulación diluidas en agua pueden tratarse directamente pulverizándolas sobre un artrópodo nocivo o una planta, como los cultivos que deben protegerse de un artrópodo nocivo, y también pueden tratarse sobre un suelo para controlar un artrópodo nocivo que habita en el suelo de una tierra cultivada.
[0203] Además, la formulación de resina procesada en forma de lámina o cuerda también puede tratarse mediante un método como el de enrollarla alrededor de los cultivos, esparcirla en las proximidades de los cultivos o esparcirla en el suelo alrededor de las raíces de los cultivos.
[0204] Cuando el agente de control de artrópodos nocivos se utiliza en el control del artrópodo nocivo que habita en la casa, la cantidad de aplicación del mismo es generalmente de 0,01 a 1000 mg por 1 m2 de una zona a tratar, en el caso de utilizarlo en una zona plana, y la cantidad es generalmente de 0,01 a 500 mg por 1 m3 de un espacio a tratar, en el caso de utilizarlo en un espacio. Cuando el agente de control de artrópodos nocivos se formula en un concentrado emulsionable, un polvo mojable, una pasta líquida o similar, el agente de control de artrópodos nocivos normalmente se diluye en agua para tener una concentración del principio activo de 0,1 a 1000 ppm para aplicar, y las formulaciones de aceite, aerosoles, fumigantes, cebos venenosos y similares se aplican tal cual.
[0205] El presente agente de control se puede utilizar en las tierras de cultivo donde se cultivan los siguientes cultivos.
Cultivos; maíz, arroz, trigo, cebada, centeno, avena, sorgo, algodón, soja, cacahuete, trigo sarraceno, remolacha azucarera, colza, girasol, caña de azúcar, tabaco, etcétera.
Hortalizas; hortalizas solanáceas (berenjena, tomate, pimiento verde, ají picante, patata, etcétera), hortalizas cucurbitáceas (pepino, calabaza, calabacín, sandía, melón, etcétera), hortalizas crucíferas (rábano japonés, nabo, rábano picante, colinabo, col china, repollo, mostaza china, brócoli, coliflor, etcétera), hortalizas compuestas (bardana, crisantemo de guirnalda, alcachofa, lechuga, etcétera), hortalizas liliáceas (cebolla galesa, cebolla, ajo, espárragos, etcétera), hortalizas umbelíferas (zanahoria, perejil, apio, chirivía, etcétera), hortalizas quenopodiáceas (espinacas, acelga cardo, etcétera), hortalizas labiadas (menta japonesa, menta, albahaca, etcétera), fresa, boniato, ñame, arácea, etcétera.
Flores;
Plantas de follaje;
Árboles frutales; frutas pomáceas (manzana, pera común, pera japonesa, membrillo chino, membrillo, etcétera), frutas carnosas de hueso (melocotón, ciruela, nectarina, ciruela japonesa, cereza, albaricoque, ciruela pasa, etcétera), cítricos (mandarina Satsuma, naranja, limón, lima, pomelo, etcétera) frutos secos (castañas, nueces, avellanas, almendras, pistachos, anacardos, nueces de macadamia, etcétera), bayas (arándanos, arándanos rojos, moras, frambuesas, etcétera), uva, caqui, aceituna, níspero, plátano, café, palmera datilera, cocotero, etcétera;
Árboles que no sean frutales; té, morera, arbustos y árboles de flor, árboles de calle (fresno, abedul, cornejo, eucalipto, ginkgo, lila, arce, roble, álamo, cercis, liquidámbar chino, plátano, zelkova, arborvitae japonés, abeto, cicuta japonesa, enebro de aguja, pino, pícea, tejo), etc.
[0206] Los cultivos también incluyen cultivos genéticamente modificados.
[0207] El agente de control de artrópodos nocivos puede utilizarse como una mezcla con o en combinación con otro insecticida, acaricida, nematicida, fungicida, regulador del crecimiento vegetal, herbicida o sinergista. A continuación, se muestran ejemplos del principio activo de dicho insectidica, acaricida, nematicida, fungicida, regulador del crecimiento vegetal, herbicida y sinergista.
Principios activos del insecticida
[0208]
(1) Compuestos organofosforados
acefato, fosfuro de aluminio, butatiofós, cadusafós, cloretoxifós, clorfenvinfós, clorpirifós, clorpirifós-metilo, cianofós, diazinón, DCIP (éter diclorodiisopropilo), diclofentión, diclorvós, dimetoato, dimetilvinfós, disulfotón, EPN, etión, etoprofós, etrimfós, fentión, fenitrotión, fostiazato, formotión, fosfuro de hidrógeno, isofenfós, isoxatión, malatión, mesulfenfós, metidatión, monocrotofós, naled, oxideprofós, paratión, fosalona, fosmet, pirimifós-metilo, piridafentión, quinalfós, fentoato, profenofós, propafós, protiofós, piraclorfós, salitión, sulprofós, tebupirinfós, temefós, tetraclorvinfós, terbufós, tiometón, triclorfón, vamidotión, forato y cadusafós.
(2) Compuestos de carbamato
alanicarb, bendiocarb, benfuracarb, carbarilo, carbofurano, carbosulfano, cloetocarb, etiofencarb, fenobucarb, fenotiocarb, fenoxicarb, furatiocarb, isoprocarb: MIPC, metolcarb, metomilo, metiocarb, oxamilo, pirimicarb, propoxur, XMC, tiodicarb, xililcarb y aldicarb.
(3) Compuestos piretroides
acrinatrina, aletrina, betaciflutrina, bifentrina, cicloprotrina, ciflutrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, esfenvalerato, etofenprox, fenpropatrina, fenvalerato, flucitrinato, flufenoprox, flumetrina, fluvalinato, halfenprox, imiprotrina, permetrina, praletrina, piretrina, resmetrina, sigma-cipermetrina, silafluofeno, teflutrina, tralometrina, transflutrina, tetrametrina, fenotrina, cifenotrina, alfa-cipermetrina, zeta-cipermetrina, lambda-cihalotrina, gammacihalotrina, furametrina, tau-fluvalinato, metoflutrina, proflutrina, dimeflutrina, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(metoximetil)bencilo (EZ)-(1 RS,3RS;1 RS,3SR)-2,2-dimetil-3-prop-1 -enilciclopropanocarboxilato, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-metilbencilo (EZ)-(1r S,3r S; 1RS,3SR)-2,2-dimetil-3-prop-1-enilciclopropanocarboxilato, y 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(metoximetil)bencilo (1 RS,3RS;1 RS,3SR)-2,2-dimetil-3-(2-metil-1 -propenil)ciclopropanocarboxilato.
(4) Compuestos de nereistoxina
cartap, bensultap, tiociclam, monosultap y bisultap.
(5) Compuestos neonicotinoides
imidacloprid, nitempiram, acetamiprid, tiametoxam, tiacloprid, dinotefurán y clotianidina.
(6) Compuestos benzoilureas
clorfluazurón, bistriflurón, diafentiurón, diflubenzurón, fluazurón, flucicloxurón, flufenoxurón, hexaflumurón, lufenurón, novalurón, noviflumurón, teflubenzurón, triflumurón y triazurón.
(7) Compuestos a base de fenilpirazol
acetoprol, etiprol, fipronil, vaniliprol, piriprol y pirafluprol.
(8) Toxinas Bt
Esporas vivas derivadas de Bacillus thuringiensis y toxinas cristalinas producidas y mezclas de las mismas.
(9) Compuestos de hidracina
cromafenocida, halofenocida, metoxifenocida y tebufenocida.
(10) Compuestos organoclorados
aldrina, dieldrina, dienocloro, endosulfán y metoxicloro.
(11) Otros principios activos del insecticida
aceite para máquinas y sulfato de nicotina; avermectina-B, bromopropilato, buprofezina, clorfenapir, ciantraniliprol, ciromazina, D-D (1,3-dicloropropeno), benzoato de emamectina, fenazaquina, flupirazofós, hidroprene, metoprene, indoxacarb, metoxadiazona, milbemicina A, pimetrozina, piridalil, piriproxifeno, espinosad, sulfluramida, tolfenpirad, triazamato, flubendiamida, lepimectina, ácido arsénico, benclotiaz, cianamida de calcio, polisulfuro de calcio, clordano, DDT, DSP, flufenerim, flonicamida, flurimfen, formetanato, metam-amonio, metam-sodio, bromuro de metilo, oleato de potasio, protrifenbuto, espiromesifen, sulfoxaflor, azufre, metaflumizona, espirotetramat, pirifluquinazona, espinetoram, clorantraniliprol, tralopiril y ciantraniliprol.
Principios activos del acaricida
[0209] acequinocilo, amitraz, benzoximato, bifenaato, bromopropilato, quinometionato, clorobencilato, CPCBS (clorfenson), clofentecina, ciflumetofeno, dicofol, etoxazol, óxido de fenbutaestán, fenotiocarb, fenpiroximato, fluacripirima, fluproxifeno, hexitiazox, propargita: BPPS, polinactinas, piridabén, pirimidifén, tebufenpirad, tetradifón, espirodiclofén, espiromesifén, espirotetramat, amidoflumet y cienopirafén.
Principios activos del nematicida
[0210] DCIP, fostiazato, clorhidrato de levamisol (levamisol), metilisotiocianato, tartarato de morantel e imiciafós.
Principios activos del fungicida
[0211] Compuestos fungicidas azólicos como propiconazol, protioconazol, triadimenol, procloraz, penconazol, tebuconazol, flusilazol, diniconazol, bromuconazol, epoxiconazol, difenoconazol, ciproconazol, metconazol, triflumizol, tetraconazol, miclobutanil, fenbuconazol, hexaconazol, fluquinconazol, triticonazol, bitertanol, imazalil y flutriafol;
[0212] Compuestos fungicidas de aminas cíclicas como fenpropimorf, tridemorf y fenpropidina;
[0213] Compuestos fungicidas benzimidazólicos como carbendezima, benomilo, tiabendazol y tiofanato-metilo; procimidona; ciprodinil; pirimetanil; dietofencarb; tiuram; fluazinam; mancozeb; iprodiona; vinclozolina; clorotalonil; captan; mepanipirima; fenpiclonil; fludioxonil; diclofluanid; folpet; kresoxim-metilo; azoxistrobina; trifloxistrobina; fluoxastrobina; picoxistrobina; piraclostrobina; dimoxistrobina; piribencarb; espiroxamina; quinoxifeno; fenhexamida; famoxadona; fenamidona; zoxamida; etaboxam; amisulbrom; iprovalicarb; bentiavalicarb; ciazofamida; mandipropamida; boscalida; pentiopirad; metrafenona; fluopirán; bixafén; ciflufenamida; proquinazid; isotianil y tiadinil.
Principios activos del regulador del crecimiento vegetal
[0214] Etefón, cloruro de clormecuat, cloruro de mepicuat, giberelina A, un representante de la cual es la giberelina A3, ácido abscísico, quinetina, benciladenina, 1,3-difenilurea, forclorfenurón, tidiazurón, ácido 4-oxo-4-(2-feniletil)aminobutírico, metil 5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato y ácido 5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
Principios activos del herbicida
[0215]
(1) Compuestos herbicidas de ácidos grasos fenoxi
2,4-PA, MCP, MCPB, fenotiol, mecoprop, fluroxipir, triclopir, clomeprop y naproanilida.
(2) Compuestos herbicidas de benzoato
2,3,6-TBA, dicamba, clopiralida, picloram, aminopiralida, quinclorac y quinmerac.
(3) Compuestos herbicidas de urea
diurón, linurón, clortolurón, isoproturón, fluometurón, isourón, tebutiurón, metabenztiazurón, cumilurón, daimurón y metil-daimurón.
(4) Compuestos herbicidas de triazina
atrazina, ametorina, cianacina, simazina, propazina, simetrina, dimetametrina, prometrina, metribuzina, triaziflam e indaziflam.
(5) Compuestos herbicidas de bipiridinio
paracuat y dicuat.
(6) Compuestos herbicidas de hidroxibenzonitrilo
bromoxinil e ioxinil.
(7) Compuestos herbicidas de dinitroanilina
pendimetalina, prodiamina y trifluralina.
(8) Compuestos herbicidas organofosforados
amiprofós-metilo, butamifós, bensulida, piperofós, anilofós, glifosato, glufosinato, glufosinato-P y bialafós.
(9) Compuestos herbicidas de carbamato
dialato, trialato, EPTC, butilato, bentiocarb, esprocarb, molinato, dimepiperato, swep, clorprofam, fenmedifam, fenisofam, piributicarb y asulam.
(10) Compuestos herbicidas de amida de ácido
propanil, propizamida, bromobutida y etobenzanida.
(11) Compuestos herbicidas de cloroacetanilida
acetocloro, alacloro, butacloro, dimetenamida, propacloro, metazacloro, metolacloro, pretilacloro, tenilcloro y petoxamida.
(12) Compuestos herbicidas de éter difenílico acifluorfén-sodio, bifenox, oxifuorfén, lactofén, fomesafén, clometoxinil y aclonifén.
(13) Compuestos herbicidas de imida cíclica
oxadiazón, cinidón-etilo, carfentrazona-etilo, surfentrazona, flumiclorac-pentilo, flumioxazina, piraflufén-etilo, oxadiargilo, pentoxazona, flutiaceto-metilo, butafenacil, benzfendizona, bencarbazona y saflufenacil.
(14) Compuestos herbicidas de pirazol
benzofenap, pirazolato, pirazoxifeno, topramezona y pirasulfotol.
(15) Compuestos herbicidas tricetónicos
isoxaflutol, benzobiciclón, sulcotriona, mesotriona, tembotriona y tefuriltriona.
(16) Compuestos herbicidas de ariloxifenoxipropionato clodinafop-propargilo, cihalofop-butilo, diclofop-metilo, fenoxaprop-etilo, fluazifop-butilo, haloxifop-metilo y quizalofop-etilo, metamifop.
(17) Compuestos herbicidas de triona oxima
aloxidim-sodio, setoxidim, butroxidim, cletodim, cloproxidim, cicloxidim, tepraloxidim, tralkoxidim y profoxidim. (18) Compuestos herbicidas de sulfonil urea
clorsulfurón, sulfometurón-metilo, metsulfurón-metilo, clorimurón-etilo, tribenurón-metilo, triasulfurón, bensulfurónmetilo, tifensulfurón-metilo, pirazosulfurón-etilo, primisulfurón-metilo, nicosulfurón, amidosulfurón, cinosulfurón, imazosulfurón, rimsulfurón, halosulfurón-metilo, prosulfurón, etametsulfurón-metilo, triflusulfurón-metilo, flazasulfurón, ciclosulfamurón, flupirsulfurón, sulfosulfurón, azimsulfurón, etoxisulfurón, oxasulfurón, yodosulfurónmetilo-sodio, foramsulfurón, mesosulfurón-metilo, trifloxisulfurón, tritosulfurón, ortosulfamurón, flucetosulfurón y propirisulfurón.
(19) Compuestos herbicidas de imidazolinona imazametabenz-metilo, imazametapir, imazamox, imazapir, imazaquin e imazetapir.
(20) Compuestos herbicidas de sulfonamida
flumetsulam, metosulam, diclosulam, florasulam, cloransulam-metilo, penoxsulam y piroxsulam.
(21) Compuestos herbicidas de pirimidiniloxibenzoato, piritiobac-sodio, bispiribac-sodio, piriminobac-metilo, piribenzoxim, piriftalid y pirimisulfán.
(22) Otros compuestos herbicidas
bentazón, bromacil, terbacil, clortiamida, isoxabén, dinoseb, amitrol, cinmetilina, tridifano, dalapón, diflufenzopirsodio, ditiopir, tiazopir, flucarbazona-sodio, propoxicarbazona-sodio, mefenacet, flufenacet, fentrazamida, cafenstrol, indanofán, oxaziclomefona, benfuresato, ACN, piridato, cloridazón, norflurazón, flurtamona, diflufenicán, picolinafén, beflubutamida, clomazona, amicarbazona, pinoxadén, piraclonil, piroxasulfona, tiencarbazona-metilo, aminociclopiraclor, ipfencarbazona y metiozolina.
Principios activos del sinergista
[0216] Piperonilbutóxido, sesamex, sulfóxido, N-(2-etilhexil)-8,9,10-trinorborn-5-eno-2,3-dicarboximida (MGK 264), N-decliimidazol, WARF-antirresistente, TBPT, TPP, IBP, PSCP, yoduro de metilo (CH3 I), t-fenilbutenona, dietilmaleato, DMC, FDMC, ETP y ETN.
Ejemplos
[0217] A continuación, la presente invención se ilustrará de forma más específica mediante Ejemplos de producción, Ejemplos de formulación y Ejemplos de prueba.
[0218] En los Ejemplos, una temperatura ambiente suele indicar de 10 0C a 30 0C. La RMN 1H indica un espectro de resonancia magnética nuclear de protones, y el desplazamiento químico (5) se expresa en ppm, utilizando tetrametilsilano como sustancia estándar interna.
Ejemplo de producción 1
[0219] Se añadieron al cloroformo (producto con adición de amileno) (3 mL) ácido 5-benciloximetil-isoxazol-3-carboxílico (en lo sucesivo, denominado compuesto intermedio (1)) (0,3 g, 1,3 mmol), isobutilamina (0,15 mL, 1,5 mmol) y HOBT (0,02 g, 0,1 mmol). A continuación, se añadió EDCD (0,3 g, 1,5 mmol) al líquido mezclado a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,29 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000024_0001
(en lo sucesivo, denominado compuesto (1)). NMR 1H(CDCl3,TMS, 5(ppm)): 0,97(3H, s), 0,98(3H, s), 1,84-1,94(1 H, m), 3,27(2H, t), 4,61 (2H, s), 4,65(2H, s), 6,73(1 H, s), 6,85(1 H, br s), 7,30-7,40(5H, m).
Ejemplo de producción 2
[0220] Se añadió al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,5 mL) el compuesto intermedio (1) (0,24 g, 1,0 mmol), 1,2-dimetilpropilamina (0,14 mL, 1,2 mmol) y HOBT (0,01 g, 0,1 mmol). A continuación, se añadió EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,23 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000024_0002
(en lo sucesivo, denominado compuesto (2)).
RMN 1H(CDCls, TMS, ó(ppm)): 0,96(6H, dd), 1,19(3H, d), 1,76-1,84(1H ,m), 3,99-4,08(1H, m), 4,60(2H, s), 4,65(2H, s), 6,64(1 H, brs), 6,72(1H, s), 7,30-7,40(5H, m).
Ejemplo de producción de referencia 3
[0221] Se añadieron clorhidrato de 2-metilalilamina (0,13 g, 1,2 mmol) y trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmol) al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir el compuesto intermedio (1) (0,24 g, 1,0 mmol), HOBT (0,01 g, 0,1 mmol) y EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,26 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000024_0003
(en lo sucesivo, denominado compuesto de referencia (3)) NMR 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 1,79(3H, s), 3,99-4,00(2H, m), 4,61 (2H, s), 4,65(2H, s), 4,89-4,92(2H, m), 6,74(1 H, s), 6,94(1 H, brs), 7,31 -7,40(5H, m).
Ejemplo de producción 4
[0222] Se añadieron clorhidrato de 2-metoxipropilamina (0,16 g, 1,2 mmol) y trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmol) al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
[0223] Después de añadir el compuesto intermedio (1) (0,24 g, 1,0 mmol), HOBT (0,01 g, 0,1 mmol) y EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,18 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000024_0004
(en lo sucesivo, denominado compuesto (4)).
RMN 1H (CDCl3 , TMS, ó(ppm)): 1,19(3H, d), 3,24-3,30(1 H, m), 3,37(3H, s), 3,49-3,56(1 H, m), 3,67-3,74(1 H, m), 4,61 (2H, s), 4,65(2H, s), 6,73(1 H, s), 7,15(1H, brs), 7,31-7,40(5H, m).
Ejemplo de producción 5
[0224] Se añadieron al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,5 mL) el compuesto intermedio (1) (0,24 g, 1,0 mmol), 2-metoxietilamina (0,11 mL, 1,2 mmol) y HOBT (0,01 g, 0,1 mmol). A continuación, se añadió EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,20 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000025_0001
(en lo sucesivo, denominado compuesto (5)).
RMN 1H (CDCl3, TMS, 5(ppm)): 3,38(3H, s), 3,53-3,56(2H, m), 3,62-3,66(2H, m), 4,60(2H, s), 4,65(2H, s), 6,72(1H, s), 7,15(1 H, br s), 7,30-7,39(5H, m).
Ejemplo de producción 6
[0225] Se añadieron al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,5 mL) el compuesto intermedio (1) (0,24 g, 1,0 mmol), 3-metoxipropilamina (0,13 mL, 1,2 mmol) y HOBT (0,01 g, 0,1 mmol). A continuación, se añadió EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice para obtener 0,21 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000025_0002
(en lo sucesivo, denominado compuesto (6)).
RMN 1H (CDCls, TMS, 5(ppm)): 1,85-1,91(2H, m), 3,37(3H, s), 3,50-3,58 (4H, m), 4,60(2H, s), 4,64(2H, s), 6,72(1H, s), 7,30-7,39(6H, m).
Ejemplo de producción 7
[0226] Se añadieron al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,5 mL) clorhidrato de 3-metoxi-2,2-dimetilpropilamina (0,19 g, 1,2 mmol) y trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
[0227] Después de añadir el compuesto intermedio (1) (0,24 g, 1,0 mmol), HOBT (0,01 g, 0,1 mmol) y EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,28 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000025_0003
(en lo sucesivo, denominado compuesto (7)).
RMN 1H (CDCls, TMS, ó(ppm)): 0,97(6H, s), 3,21(2H, s), 3,36(2H, d), 3,38(3H, s), 4,61(2H, s), 4,65(2H, s), 6,72(1H, s), 7,30-7,40(5H, m), 7,56(1 H, br s).
Ejemplo de producción 8
[0228] Se añadieron al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,5 mL) el compuesto intermedio (1) (0,24 g, 1,0 mmol), 2-metoxi-2-metilpropilamina (0,13 g, 1,2 mmol) y HOBT (0,01 g, 0,1 mmol). A continuación, se añadió EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,24 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000026_0001
(en lo sucesivo, denominado compuesto (8)).
RMN 1H (CDOls, TMS, 5(ppm)): 1,21(6H, s), 3,23(3H, s), 3,46(2H, d), 4,61(2H, s), 4,65(2H, s), 6,73(1 H, s), 7,10(1H, br s), 7,30-7,40(5H, m).
Ejemplo de producción 9
[0229] Se añadieron al cloroformo (producto con adición de amileno) (7 mL) el compuesto intermedio (1) (0,70 g, 3,0 mmol), 1 -amino-2-propanol (0,28 mL, 3,6 mmol) y HOBT (0,04 g, 0,3 mmol). A continuación, se añadió EDCD (0,69 g, 3,6 mmol) al líquido mezclado a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,64 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000026_0002
(en lo sucesivo, denominado compuesto (9)).
RMN 1H(CDCls, TMS, 5(ppm)): 1,25(3H, d), 2,52(1 H, br), 3,27-3,34(1 H, m), 3,60-3,66(1 H, m), 4,00-4,07(1 H, m), 4,60(2H, s), 4,64(2H, s), 6,73(1 H, s), 7,30-7,40(6H, m).
Ejemplo de producción 10
[0230] Se añadieron al cloroformo (producto con adición de amileno) (7 mL) el compuesto intermedio (1) (0,70 g, 3,0 mmol), 3-amino-2,2-dimetilpropanol (0,37 g, 3,6 mmol) y HOBT (0,04 g, 0,3 mmol). A continuación, se añadió EDCD (0,69 g, 3,6 mmol) al líquido mezclado a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,83 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000026_0003
(en lo sucesivo, denominado compuesto (10)).
RMN 1H(CDCls, TMS, 5(ppm)): 0,95(6H, s), 3,26(2H, s), 3,31(2H, d), 3,48(br, 1H), 4,61(2H, s), 4,65(2H, s), 6,73(1H, s), 7,27-7,39(6H, m).
Ejemplo de producción 11
[0231] Se añadieron al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,5 mL) el compuesto intermedio (1) (0,24 g, 1,0 mmol), aminoacetaldehído dimetil acetal (0,13 mL, 1,2 mmol) y HOBT (0,01 g, 0,1 mmol). Después de añadir EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,27 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000026_0004
(en lo sucesivo, denominado compuesto (11)). RMN 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 3,43(6H, s), 3,59(2H, t), 4,48(1H, t), 4,61 (2H, s), 4,65(2H, s), 6,72(1 H, s), 6,99(1 H, br s), 7,30-7,40(5H, m).
Ejemplo de producción 12
[0232] Se añadieron al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,5 mL) el compuesto intermedio (1) (0,24 g, 1,0 mmol), 1,3-dimetoxipropano-2-amina (0,15 g, 1,2 mmol) y HOBT (0,01 g, 0,1 mmol). Después de añadir EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,26 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000027_0001
(en lo sucesivo, denominado compuesto (12)).
RMN 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 3,38(6H, s), 3,49-3,53(2H, m), 3,57-3,61(2H, m), 4,36-4,43(1H, m), 4,60(2H, s), 4,65(2H, s), 6,72(1 H, s), 7,14(1 H, brs), 7,30-7,40(5H, m).
Ejemplo de producción de referencia 13
[0233] Se añadieron clorhidrato de éster metílico de glicina (0,61 g, 4,8 mmol) y trietilamina (0,67 mL, 4,8 mmol) al cloroformo (producto con adición de amileno) (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir el compuesto intermedio (1) (0,94 g, 4,0 mmol), HOBT (0,05 g, 0,4 mmol) y EDCD (0,93 g, 4,8 mmol) al líquido mezclado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1,0 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000027_0002
(en lo sucesivo, denominado compuesto de referencia (13)). RMN 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 3,80(3H, s), 4,23(2H, d), 4,61 (2H, s), 4,65(2H, s), 6,73(1H, s), 7,31-7,39(6H, m).
Ejemplo de producción de referencia 14
[0234] Se añadieron clorhidrato de éster metílico de p-alanina (0,17 g, 1,2 mmol) y trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmol) al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir el compuesto intermedio (1) (0,24 g, 1,0 mmol), HOBT (0,01 g, 0,1 mmol) y EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida.
[0235] El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,25 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000027_0003
(en lo sucesivo, denominado compuesto de referencia (14)). RMN 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 2,66(2H, t), 3,70-3,74(5H, m), 4,60(2H, s), 4,64(2H, s), 6,71 (1H, s), 7,30-7,40(6H, m).
Ejemplo de producción de referencia 15
[0236] Se añadieron clorhidrato de (tetrahidrofurano-3-ilmetil)amina (0,11 g, 0,82 mmol) y trietilamina (0,11 mL, 0,82 mmol) al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,0 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de añadir ácido [(5-benciloximetil-isoxazol-3-carbonil)amino]acético (en lo sucesivo, denominado compuesto intermedio (2)) (0,2 g, 0,68 mmol), HOBT (0,01 g, 0,06 mmol) y EDCD (0,16 g, 0,82 mmol) al líquido mezclado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,18 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000028_0001
(en lo sucesivo, denominado compuesto de referencia (15)). RMN 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 1,59-1,63(1 H, m), 2,00-2,08(1 H, m), 2,46-2,52(1 H, m), 3,32(2H, t), 3,52-3,55(1H, m), 3,69-3,75(1H, m), 3,77-3,81(1H, m), 3,85-3,90(1H, m), 4,10(2H, d), 4,62(2H, s), 4,66(2H, s), 6,19(1 H, br s), 6,73(1 H, s), 7,31 -7,40(5H, m), 7,44(1 H, br s).
Ejemplo de producción de referencia 16
[0237] Se añadieron clorhidrato de éster metílico de glicina (0,10 g, 0,82 mmol) y trietilamina (0,11 mL, 0,82 mmol) al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,0 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
[0238] Después de añadir el compuesto intermedio (2) (0,2 g, 0,68 mmol), HOBT (0,01 g, 0,06 mmol) y EDCD (0,16 g, 0,82 mmol) al líquido mezclado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,18 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000028_0002
(en lo sucesivo, denominado compuesto de referencia (16)). RMN 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 3,76(3H, s), 4,10(2H, d), 4,19(2H, d), 4,61 (2H, s), 4,65(2H, s), 6,61 (1H, br s), 6,73(1 H, s), 7,31 -7,39(5H, m), 7,54(1 H, brs).
Ejemplo de producción de referencia 17
[0239] Se añadieron al cloroformo (producto con adición de amileno) (4,0 mL) el compuesto intermedio (2) (0,2 g, 0,68 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (0,06 mL, 0,82 mmol) y HOBT (0,01 g, 0,06 mmol). A continuación, se añadió EDCD (0,16 g, 0,82 mmol) al líquido mezclado a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, después de añadir ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, los insolubles se disolvieron en metanol, y éste se concentró a presión reducida, se añadió agua al residuo, seguido de extracción con acetato de etilo dos veces. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida y el sólido precipitado se filtró por succión para obtener 0,18 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000028_0003
(en lo sucesivo, denominado compuesto de referencia (17)). RMN 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 3,91-3,99(2H, m), 4,20(2H, d), 4,62(2H, s), 4,66(2H, s), 6,88(1 H, br s), 6,72(1 H, s), 7,31 -7,40(5H, m), 7,54(1 H, br s).
Ejemplo de producción de referencia 18
[0240] Se añadieron clorhidrato de éster metílico de L-alanina (0,17 g, 1,2 mmol) y trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmol) al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir el compuesto intermedio (1) (0,24 g, 1,0 mmol), HOBT (0,01 g, 0,1 mmol) y EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,24 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000028_0004
(en lo sucesivo, denominado compuesto de referencia (18)). RMN 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 1,53(3H, d), 3,79(3H, s), 4,61 (2H, s), 4,65(2H, s), 4,73-4,80(1 H, m), 6,72(1 H, s), 7,30-7,40(6H, m).
Ejemplo de producción de referencia 19
[0241] Se añadieron clorhidrato de éster metílico de L-valina (0,21 g, 1,2 mmol) y trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmol) al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir el compuesto intermedio (1) (0,24 g, 1,0 mmol), HOBT (0,01 g, 0,1 mmol) y EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,27 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000029_0001
(en lo sucesivo, denominado compuesto de referencia (19)). RMN 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 0,98-1,02(6H, m), 2,24-2,32(1 H, m), 3,78(3H, s), 4,61 (2H, s), 4,65(2H, s), 4,71 -4,74(1 H, m), 6,72(1 H, s), 7,24(1 H, brs), 7,30-7,40(5H, m).
Ejemplo de producción 20
[0242] Se añadió isobutilamina (0,18 g, 2,40 mmol) al cloroformo (producto con adición de amileno) (5 mL). Después de añadir ácido 5-(2-naftilmetoximetil)isoxazole-3-carboxílico (en lo sucesivo, denominado compuesto intermedio (3)) (0,57 g, 2,00 mmol), h ObT (0,03 g, 0,24 mmol) y EDCD (0,46 g, 2,4 mmol) al líquido mezclado a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. A continuación, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,48 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000029_0002
(en lo sucesivo, denominado compuesto (20)).
MS (ESI) m/z [M+H]+: 339
Ejemplo de producción 21
[0243] Se añadieron clorhidrato de 2-metoxipropilamina (0,15 g, 1,2 mmol) y trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmol) al cloroformo (producto con adición de amileno) (3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
[0244] Después de añadir el compuesto intermedio (3) (0,24 g, 1,0 mmol), HOBT (0,01 g, 0,1 mmol) y EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,31 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000029_0003
(en lo sucesivo, denominado compuesto (21)).
RMN 1H(CDCls, TMS, ó(ppm)): 1,20(3H, d), 3,24-3,31(1H, m), 3,37(3H, s), 3,49-3,56(1H, m), 3,68-3,74(1H, m), 4,68(2H, s), 4,77(2H, s), 6,75(1 H, s), 7,14(1 H, br), 7,46-7,52(3H, m), 7,80(1 H, s), 7,83-7,87(3H, m).
Ejemplo de producción 22
[0245] Se añadieron al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,5 mL) el compuesto intermedio (1) (0,24 g, 1,0 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (0,13 mL, 1,2 mmol) y HOBT (0,01 g, 0,1 mmol). A continuación, se añadió EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,19 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000029_0004
(en lo sucesivo, denominado compuesto (22)).
RMN 1H(CDCls, TMS, ó(ppm)): 2,34(6H, s), 2,60(2H, m), 3,56(2H, m), 4,60(2H, s), 4,64(2H, s), 6,72(1 H, s), 7,30-7,39(5H, m), 7,49(1 H, br s).
Ejemplo de producción 23
[0246] Se añadieron al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,5 mL) el compuesto intermedio (1) (0,24 g, 1,0 mmol), N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (0,15 mL, 1,2 mmol) y HOBT (0,01 g, 0,1 mmol).
[0247] A continuación, se añadió EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,19 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000030_0001
(en lo sucesivo, denominado compuesto (23)).
RMN 1 H(CDCl3 , TMS, 5(ppm)): 1,76-1,83(2H, m), 2,31 (6H, s), 2,49-2,52 (2H, m), 3,51 -3,56(2H, m), 4,60(2H, s), 4,64(2H, s), 6,71 (1 H, s), 7,30-7,39(5H, m), 8,24(1 H, br s).
Ejemplo de producción 24
[0248] Se añadieron al cloroformo (producto con adición de amileno) (234,5 mL) el compuesto intermedio (1) (0,24 g, 1,0 mmol), 1-amino-2-metilpropano-2-ol (0,11 g, 1,2 mmol) y HOBT (0,01 g, 0,1 mmol).
[0249] A continuación, se añadió EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,26 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000030_0002
(en lo sucesivo, denominado compuesto (24)).
RMN 1H(CDCls, TMS, ó(ppm)): 1,29(6H, s), 2,16(1H, br), 3,46(2H, d), 4,61(2H, s), 4,65(2H, s), 6,74(1H, s), 7,27(1H, br), 7,30-7,40(5H, m).
Ejemplo de producción 25
[0250] Se añadieron al cloroformo (producto con adición de amileno) (2,5 mL) el compuesto intermedio (3) (0,29 g, 1,0 mmol), 1-amino-2-metilpropano-2-ol (0,11 g, 1,2 mmol) y HOBT (0,01 g, 0,1 mmol).
[0251] A continuación, se añadió EDCD (0,24 g, 1,2 mmol) al líquido mezclado a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Tras pasar la capa orgánica por una columna corta para eliminar las impurezas, se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,33 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000030_0003
(en lo sucesivo, denominado compuesto (25)) NMR 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 1,29(6H, s), 2,21(1H, br), 3,46(2H, d), 4,68(2H, s), 4,76(2H, s), 6,76(1H, s), 7,26(1H, br), 7,46-7,52(3H, m), 7,79(1H, s), 7,83-7,86(3H, m).
Ejemplo de producción 26
[0252] El compuesto intermedio (1) (0,50 g, 2,15 mmol) se disolvió en DMF (1,0 mL), y se añadieron a temperatura ambiente N2,N2,2-trimetilpropano-1,2-diamina (en lo sucesivo, denominado compuesto intermedio (5)) (0,3 mL, 2,58 mmol), anhídrido propilfosfónico (solución de acetato de etilo al 50 %) (1,0 mL, 3,22 mmol) y diisopropiletilamina (1,2 mL, 6,44 mmol). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió agua fría a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo dos veces. A continuación, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,31 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000031_0001
(en lo sucesivo, denominado compuesto (26)).
RMN 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 7,56-7,47(1H, m), 7,42-7,30(5H, m), 6,73(1 H, d), 4,65(2H, s), 4,61(2H, s), 3,35(2H, d), 2,23(6H, s), 1,06(6H, s).
Ejemplo de producción 27
[0253] Según el método descrito en el Ejemplo de producción 26, se utilizó N2,2-dimetilpropano-1,2-diamina en lugar del compuesto intermedio (5), para obtener un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000031_0002
(en lo sucesivo, denominado compuesto (27)).
RMN 1H(CDCls, TMS, 5(ppm)): 7,42-7,30(5H, m), 6,73(1H, s), 4,65(2H, s), 4,61(2H, s), 3,34(2H, d), 2,34(3H, s), 1,13(6H, s).
Ejemplo de producción 28
[0254] Se añadieron al cloroformo (producto con adición de amileno) (4,3 mL) el compuesto intermedio (1) (0,30 g, 1,3 mmol), N1,N1,2,2-tetrametilpropano-1,3-diamina (en lo sucesivo, denominado compuesto intermedio (6)) (0,25 mL, 1,5 mmol) y HOBT (0,02 g, 0,13 mmol). Después de añadir trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) al líquido mezclado, y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió EDCD (0,30 g, 1,5 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo dos veces. Después, la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,23 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000031_0003
(en lo sucesivo, denominado compuesto (28)).
RMN 1H(CDCls, TMS, 5(ppm)): 9,41-9,33(1H, m), 7,40-7,30(5H, m), 6,71(1H, s), 4,64(2H, s), 4,61(2H, s), 3,34(2H, d), 2,34(6H, s), 2,31 (2H, s), 0,98(6H, s).
[0255] Según el método descrito en el Ejemplo de producción 28, se utilizó 2,2,2-trifluoroetilamina en lugar del compuesto intermedio (6), para obtener un compuesto de referencia de la siguiente fórmula:
Figure imgf000031_0004
(en lo sucesivo, denominado compuesto de referencia (41)). RMN 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 4,10(2H, m), 4,62(2H, s), 4,66(2H, s), 6,76(1 H, s), 7,09(1H, brs), 7,29-7,41(5H, m).
Ejemplo de producción 29
[0256] En el Ejemplo de producción 28, se utilizó ácido 5-butilisoxazol-3-carboxílico (en lo sucesivo, denominado compuesto intermedio (4)) en lugar del compuesto intermedio (1), y además, se utilizó cualquiera de las aminas (H2N-R1) correspondientes a R1 descritas en la Tabla 1 en lugar del compuesto intermedio (6) para producir el compuesto de referencia descrito en la Tabla 1.
[0257] Los compuestos de referencia de fórmula (I-A) en los que R1 se muestra en la Tabla 1:
Figure imgf000031_0005
[Tabla 1]
Figure imgf000032_0001
[0258] En la fórmula iPr representa isopropilo, nPr representa n-propilo, nBu representa n-butilo, iBU representa isobutilo y sBu representa sec-butilo.
Compuesto de referencia (29)
[0259] RMN 1H(CDCls, TMS, 5(ppm)): 7,53-7,38(1H, m), 6,43(1H, s), 3,34(2H, d), 2,79(2H, t), 2,22(6H, s), 1,73-1,66(2H, m), 1,40(2H, td), 1,05(6H, s), 0,94(3H, t).
Compuesto de referencia (31)
[0260] RMN 1H(CDCls, TMS, 5(ppm)): 9,18-9,11 (1H, m), 6,42(1H, s), 3.,33(2H, d), 2,78(2H, t), 2,34(6H, s), 2,29(2H, s), 1,73-1,66(2H, m), 1,40(2H, td), 0,97(6H, s), 0,94(3H, t).
Compuesto de referencia (32)
[0261] RMN 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 7,32(1 H, brs), 6,43(1 H, s), 3,34(2H, d), 2,81 -2,75(2H, m), 2,34(3H, s), 1,78-1,62(3H, m), 1,45-1,34(2H, m), 1,12(6H, s), 0,94(3H, t).
Compuesto de referencia (38) RMN 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 8,08(1H, brs), 6,42-6,41(1H, m), 3,55-3,48(2H, m), 2,81 -2,75(2H, m), 2,44-2,39(2H, m), 2,25(6H, s), 1,78-1,69(4H, m), 1,44-1,36(2H, m), 0,94(3H, t).
Compuesto de referencia (39)
[0262] NMR 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 0,94(3H,t), 1,05-1,09(9H,m), 1,35-1,45(2H,m), 1,66-1,73(2H,m), 2,19(3H,s), 2,38-2,43(2H,m), 2,78(2H,t), 3,31(2H,d), 6,43(1H,s), 7,52(1H,br s).
Compuesto de referencia (40)
[0263] RMN 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 8,43-8,39(1H, m), 6,42(1H, s), 3,49(1H, s), 3,35(2H, d), 2,78(2H, t), 2,55(2H, s), 2,52(3H, s), 1,73-1,66(2H, m), 1,45-1,35(2H, m), 1,02(6H, s), 0,94(3H, t).
Compuesto de referencia (44)
[0264] NMR 1H(CDCl3,TMS,5(ppm)): 7,05-6,96(1H,m), 6,42(1H,s) 2,78(2H,t), 2,24(1H,dd), 2,25(1H,dd), 2,25(6H,s), 1,73-1,65(2H,m), 1,59(1 H,m), 1,44-1,32 (2H,m), 1,27 (3H,d), 0,94(3H,t).
Compuesto de referencia (49)
[0265] NMR 1H(CDCl3,TMS, 5(ppm)): 7,59(1H,brs), 6,42(1H,s), 3,28(2H,d), 2,76-2,80(2H,m), 2,57(4H,q), 1,66-1,74(2H,m), 1,37-1,43(2H,m), 1,04-1,10(12H,m), 0,94(3H,t).
Compuesto de referencia (50)
[0266] NMR 1H(CDCl3,TMS,
[0267] 5(ppm)): 7,08(1H,brs), 6,43(1H,s), 3,45(2H,d), 3,22(3H,s), 2,77-2,81 (2H,m), 1,66-1,74 (2H,m), 1,36-1,45(2H,m), 1,21 (6H, s), 0,95(3H,t).
Compuesto de referencia (51)
[0268] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 9,06-8,86(1H,m), 6,41(1H,s), 3,23(2H,d), 2,77(2H, t), 2,43-2,34(2H,m), 2,29(6H,s), 1,73-1,65(2H m), 1,48(2H,t), 1,45-1,33(2H,m), 0,96(6H,s), 0,94(3H,t).
Compuesto de referencia (54)
[0269] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,40(1H,brs), 6,42(1H,s), 3,73-3,65(1H,m), 3,15-3,07(1H,m), 2,81-2,75(2H,m), 2,39(6H,s), 2,35-2,28(1 H,m), 2,00-1,91 (1 H,m), 1,74-1,64(2H,m), 1,45-1,34(2H,m), 1,02-0,91 (11 H,m).
Compuesto de referencia (56)
[0270] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,55(1H,brs), 6,42(1H,s), 3,30-3,39(2H,m), 2,78(2H,t), 2,42-2,47(2H,m), 2,22(3H,s), 1,66-1,73(2H,m), 1,35-1,59(4H,m), 1,07(3H,t), 1,02(3H,s), 0,92(3H,t), 0,88(3H,t).
Compuesto de referencia (57)
[0271] NMR 1H(CDCls,TMS,
[0272] 5(ppm)): 7,51(1H,brs), 6,42(1H,s), 3,33(2H,d), 2,79(2H,t), 2,32-2,36(2H,m), 2,18(3H,s), 1,66-1,73(2H,m), 1,29-1,48(6H,m), 1,06(6H,s), 0,88-0,96(6H,m).
Compuesto de referencia (69)
[0273] NMR 1 H(CDCls, TMS, 5(ppm)): 7,55-7,48(1 H,m), 6,43(1 H,s), 3,73-3,64(1 H,m), 3,03-2,96(1 H,m), 2,78(2H, t), 2,68­ 2,61 (1 H,m), 2,25(6H,s), 1,73-1,65(2H,m), 1,45-1,36(2H,m), 1,37-1,33(2H,m), 1,13-1,04(1H,m), 0,94(3H,t), 0,93(3H,d), 0,89(3H,d).
Compuesto de referencia (70)
[0274] NMR 1H(CDCl3,TMS,5(ppm)): 7,42-7,35(1H,m), 6,43(1H,s), 3,72-3,63(2H,m), 3,21-3,13(1H,m), 2,78(2H,t), 2,38 (6H,s), 1,74-1,65(2H,m), 1,60-1,47(1H,m), 1,43-1,36(2H,m), 0,96(3H,t), 0,96(3H,t), 0,93-0,85(5H,m).
Ejemplo de producción 30
[0275] Según el método descrito en el Ejemplo de producción 28, el compuesto intermedio (3) se utilizó en lugar del compuesto intermedio (1), y el compuesto intermedio (5) se utilizó en lugar del compuesto intermedio (6), para obtener un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000033_0001
(en lo sucesivo, denominado compuesto (30)).
NMR 1H(CDCl3 , TMS, 5(ppm)): 1,07(6H, s), 2,24(6H, s),3,36(2H, d), 4,68(2H, s), 4,77(2H, s), 6,75(1H, s), 7,46-7,50(3H, m), 7,54(1 H, br s), 7,80-7,87(4H, m).
Ejemplo de producción de referencia 31
[0276] El compuesto intermedio (4) (0,20 g, 1,18 mmol) se disolvió en acetato de etilo (6,0 mL), y se añadió DMF (0,01 mL). Se añadió cloruro de tionilo (0,12 mL, 1,42 mmol) al líquido mezclado, y la mezcla se agitó a 80 grados durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadió tolueno (0,2 mL) al residuo resultante. Esta solución se añadió a un líquido mezclado de N1,N1,2-trimetilpropano-1,2-diamina (en lo sucesivo, denominado compuesto intermedio (7)) (0,14 mL, 1,42 mmol) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 mL) bajo refrigeración por hielo. Después, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, seguido de extracción. A continuación, la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 134 mg de un compuesto de la siguiente fórmula:
(en lo sucesivo, denominado compuesto de referencia (33)). NMR 1H(CDCl3 , TMS, 5(ppm)): 7,37-7,35(1H, m), 6,38(1H, s), 2,77(2H, t), 2,49(2H, s), 2,36(6H, s), 1,72-1,64(2H, m), 1,45(6H, s), 1,39(2H, dd), 0,94(3H, t).
Ejemplo de producción de referencia 32
[0277] Según el método descrito en el Ejemplo de producción 30, se utilizó ácido 5-(3-fluoropropil)isoxazol-3-carboxílico en lugar del compuesto intermedio (3), para obtener 0,04 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000034_0001
(en lo sucesivo, denominado compuesto de referencia (36)). NMR 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 7,45(1 H, brs), 6,49-6,48(1 H, m), 4,51 (2H, dt) , 3,34(2H, d), 2,96(2H, m), 2,22(6H, s), 2,19-2,04(2H, m), 1,05(6H, s).
Ejemplo de producción de referencia 33
[0278] Según el método descrito en el Ejemplo de producción 31, se utilizó N,N-dimetiletilendiamina en lugar del compuesto intermedio (7), para obtener un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000034_0002
(en lo sucesivo, denominado compuesto de referencia (37)). NMR 1H(CDCl3, TMS, 5(ppm)): 7,25(1 H, brs), 6,43-6,42(1 H, m), 3,53-3,47(2H, m), 2,81 -2,76(2H, m), 2,51 -2,47(2H, m), 2,25(6H, s), 1,74-1,65(2H, m), 1,45-1,34(2H, m), 0,94(3H, t). Ejemplo de producción de referencia 34
[0279] Los compuestos de referencia (42) y (43), tal como se definen en la Tabla 2 a continuación, se produjeron de manera similar al proceso de producción del Ejemplo de producción 31, utilizando un compuesto amina que tiene cada grupo R1 tal como se define en la Tabla 2, en lugar del compuesto intermedio de fórmula (7).
[0280] Compuesto de referencia de fórmula (I-A):
Figure imgf000034_0003
Tabla 2
Figure imgf000034_0004
Compuesto de referencia (42)
[0281] NMR 1H(CDCl3,TMS,5(ppm)): 9,27-9,14 (1H,m), 6,36(1H, s), 2,76(2H,t), 2,48(2H,t), 2,28(6H,s), 1,77-1,72(2H,m), 1,72-1,63(2H,m), 1,49(6H,s), 1,39(2H,td), 0,93(3H,t).
Compuesto de referencia (43)
[0282] NMR 1H(CDCl3,TMS,5(ppm)): 9,14-8,98(1H,m) 6,40(1H,s), 3,57-3,52(2H,m), 2,77(2H,t), 2,28(6H,s), 1,73-1,65(4H,m), 1,39(2H,td), 0,97(6H,s), 0,94(3H,t).
Ejemplo de producción de referencia 35
[0283] Según el método descrito en el Ejemplo de producción 30, se utilizó ácido 5-pentilisoxazol-3-carboxílico en lugar del compuesto intermedio (3), para obtener un compuesto de la siguiente fórmula:
(en lo sucesivo, denominado compuesto de referencia (34)). NMR 1H(CDCl3 , TMS, 5(ppm)): 7,44(1 H, brs), 6,43-6,42(1 H, m), 3,33(2H, d), 2,81 -2,75(2H, m), 2,22(6H, s), 1,76-1,68(2H, m), 1,40-1,31 (4H, m), 1,05(6H, s), 0,93-0,87(3H, m).
Ejemplo de producción de referencia 36
[0284] El compuesto de fórmula (I-B) en el que R1 es como se define en la Tabla 3 a continuación se produjo de manera similar a la del Ejemplo de producción 28 utilizando ácido 5-isopropilisoxazol-3-carboxílico, en lo sucesivo denominado compuesto intermedio (9), en lugar del compuesto intermedio (1), y utilizando un compuesto amina que tiene uno cualquiera de los grupos R1 como se define en la Tabla 3. Compuesto de referencia de fórmula (I-B):
Figure imgf000035_0001
Compuesto de referencia (35)
[0285] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,44(1H,brs), 6,44-6,43(1H,m), 3,33(2H,d), 2,80-2,73(2H,m), 2,22(6H,s), 1,81-1,70(2H,m), 1,05(6H,s), 1,00(3H,t).
Compuesto de referencia (62)
[0286] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,45(1 H,brs), 6,44(1 H,s), 3,36-3,37(2H,m), 2,76(2H,t), 2,25(6H,s), 1,70-1,79(2H,m), 1,44-1,57(2H,m), 0,98-1,02(6H,m), 0,89(3H,t).
Compuesto de referencia (63)
[0287] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,52(1H,brs), 6,43(1H,s), 3,33(2H,d), 2,76(2H,t), 2,38-2,43(2H,m), 2,19(3H,s), 1,70-1,79(2H,m), 1,05-1,09(9H,m), 1,00(3H,t).
Compuesto de referencia (64)
[0288] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)):
9,17(1 H,brs), 6,43(1 H,s), 3,33(2H,d), 2,75(2H,t), 2,34(6H,s), 2. 30(2H,s), 1,70-1,79(2H,m), 0,97-1,01 (9H,m).
Compuesto de referencia (65)
[0289] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 8,10(1H,brs), 6,43(1H,s), 3,49-3,54(2H,m), 2.,76(2H,t), 2,42(2H,t), 2,26(6H,s), 1,70-1,79(4H,m), 0,99(3H,t).
Compuesto de referencia (68)
[0290] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,37(1H,brs), 6,39(1H,s), 2,75(2H,t), 2,50(2H,s), 2,36(6H,s), 1,69-1,78(2H,m), 1,45(6H,s), 0,99(3H,t).
Ejemplo de producción de referencia 37
[0291] El compuesto intermedio (9) (0,23 g, 1,5 mmol) se disolvió en acetato de etilo (7,5 mL) y se añadió DMF (0,01 mL, 0,15 mmol). Se añadió cloruro de oxalilo (0,15 mL, 1,8 mmol) y se agitó durante 1 hora y media a temperatura ambiente. A continuación, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió aceato de etilo (0,5 mL). La solución obtenida se añadió a una mezcla del compuesto intermedio (7) (0,21 g, 1,8 mmol) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (2,7 mL) bajo refrigeración por hielo, se agitó a la temperatura durante 1 h y luego se extrajo con acetato de etilo de la mezcla de reacción. Las capas orgánicas obtenidas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para dar un residuo que se sometió a continuación a cromatografía en columna para dar 0,19 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000036_0001
(en lo sucesivo, denominado compuesto de referencia (68)). NMR 1H(CDCl3,TMS,5(ppm)): 0,99(3H,t), 1,45(6H,s), 1,69-1,78(2H ,m), 2,36(6H,s), 2,50(2H,s), 2,75(2H,t), 6,39(1H,s), 7,37(1H,brs).
Ejemplo de producción de referencia 38
[0292] El compuesto de referencia de fórmula (I-C), en el que R1 es como se define en la Tabla 4, se produjo de manera similar a la del Ejemplo de producción 37 utilizando el compuesto intermedio (8) en lugar del compuesto intermedio (9) y utilizando una amina de fórmula R1-NH2, en la que R1 es como se define en la Tabla 4, en lugar del compuesto intermedio (7).
[0293] Compuesto de referencia de fórmula (I-C):
Figure imgf000036_0002
Tabla 4
Figure imgf000036_0005
Compuesto de referencia (67)
[0294] 1H-NMR(CDCl3,TMS,5(ppm)): 7,20(1H,brs) 6,42(1H,s) 4,21-4,11(1 H,m), 2,77(2H,t), 2,22(6H,s), 1,76-1,65(2H,m), 1,39-1,32(4H,m), 1,26(3H,d), 1,03-0,88(9H,m).
Ejemplo de producción de referencia 39
[0295] El compuesto de referencia de fórmula (I-A), en el que R1 es como se define en la Tabla 5, se produjo de manera similar a la del Ejemplo de producción 37 utilizando el compuesto intermedio (7) en lugar del compuesto intermedio (9) y utilizando un compuesto amina de fórmula R1-NH2, en la que R1 es como se define en la Tabla 5, en lugar del compuesto intermedio (7).
[0296] Compuesto de referencia de fórmula (I-A):
Figure imgf000036_0003
Tabla 5
Figure imgf000036_0004
Compuesto de referencia (45)
[0297] NMR 1H(CDCl3,TMS,5(ppm)): 7,25(1H,brs), 6,42(1H,s), 3,53-3,47(2H,m), 2,81-2,76(2H,m), 2,51-2,47(2H,m), 2,25(6H,s), 1,74-1,65(2H,m), 1,45-1,34(2H,m), 0,94(3H,t).
Compuesto de referencia (46)
[0298] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,10(1H,brs), 6,42(1H,s), 3,66-3,60(2H,m), 3,56-3,52(2H,m), 3,38(3H,s), 2,82-2,75(2H,m), 1,74-1,65(2H,m), 1,45-1,36(2H,m), 0,94(3H,t).
Compuesto de referencia (47)
[0299] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,44(1H,brs), 6,43(1H,s), 3,37-3,34(2H,m), 2,81-2,76(2H,m), 2,24(6H,s), 1,74-1,65(2H,m), 1,58-1,35(4H,m), 0,99(3H,s), 0,94(3H,t), 0,89(3H,t).
Compuesto de referencia (48)
[0300] NMR 1H(CDCl3,TMS,5(ppm)): 7,47(1H,brs), 6,43(1H,s), 3,37-3,34(2H,m), 2,81-2,76(2H,m), 2,34(6H,s), 1,74-1,58(4H,m), 1,52-1,37(4H,m), 0,97-0,88(9H,m).
Compuesto de referencia (55)
[0301] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,40(1H,brs) 6,42(1H,s) 3,72-3,65(1H,m), 3,15-3,07(1H,m), 2,81-2,76(2H,m), 2,39(6H,s), 2,37-2,29(1 H,m), 2,01 -1,91 (1 H,m), 1,74-1,65(2H,m), 1,45-1,34(2H,m), 1,01 -0,91 (9H,m).
Compuesto de referencia (58)
[0302] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,37(1H,brs), 6,42(1H,s), 4,23-4,14(1H,m), 2,80-2,75(2H,m), 2,34(6H,s), 1,74-1,65(2H,m), 1,61-1,34(4H,m), 1,27(3H,d), 1,04(3H,s), 0,97-0,90(6H,m).
Compuesto de referencia (59)
[0303] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,67(1H,brs), 6,41(1H,s), 4,08-3,98(1H,m), 2,82-2,74(2H,m), 2,24(6H,s), 1,75-1,50(4H,m), 1,45-1,29(5H,m), 1,00-0,90(9H,m).
Compuesto de referencia (66)
[0304] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,20(1H,brs) 6,42(1H,s) 4,20-4,10(1H,m), 2,78(2H,t), 2,22(6H,s), 1,74-1,65(2H,m), 1,45-1,35(2H,m), 1,29-1,23(3H,m), 1,03-0,91(9H,m).
Compuesto de referencia (77)
[0305] NMR 1 H(CDCls,TMS, 5(ppm)): 6,64(1 H,brs), 6,39(1 H,s), 2,77(2H,t), 1,73-1,64(2H,m), 1,45(9H,s), 1,44-1,34(2H,m), 0,94(3H,t).
Ejemplo de producción de referencia 40
[0306] El compuesto de referencia (52) se produjo de manera similar a la del Ejemplo de producción 28, utilizando ácido 5-(etiltiometil)isoxazol-3-carboxílico, compuesto intermedio (10), en lugar del compuesto intermedio (1) y utilizando el compuesto intermedio (5) en lugar del compuesto intermedio (6).
Figure imgf000037_0001
[0307] NMR 1 H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,46(1 H,brs), 6,61 (1 H,s), 3,81 (2H,d), 3,33(2H,d), 2,59(2H,q), 2,22(6H,s), 1,27(3H,t), 1,05(6H,s).
Ejemplo de producción de referencia 41
[0308] El compuesto de referencia (53) se produjo de manera similar a la del Ejemplo de producción 40, utilizando ácido 5-(etoximetil)isoxazol-3-carboxílico en lugar del compuesto intermedio (10).
Figure imgf000037_0002
[0309] NMR 1 H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,46(1 H,brs), 6,69(1 H,s), 4,62(2H,d), 3,59(2H,q), 3,34(2H,d), 2,22(6H,s), 1,24(3H,t), 1,05(6H,s).
Ejemplo de producción de referencia 42
[0310] El compuesto de referencia (72) se produjo de manera similar a la del Ejemplo de producción 28, utilizando ácido 4-metil-5-propoxiisoxazol-3-carboxílico, compuesto intermedio (11), en lugar del compuesto intermedio (1) y utilizando el compuesto intermedio (5) en lugar del compuesto intermedio (6).
Figure imgf000038_0001
[0311] NMR 1H(CDCl3,TMS,5(ppm)): 7,36-7,30(1H,m) 4,31(2H,t), 3,31(2 H,d), 2,21(6H,s), 2,05(3H,s), 1,87-1,77(2H,m), 1,05 (6H,s), 1,03 (3H,t).
Ejemplo de producción de referencia 43
[0312] El compuesto de referencia (73) se produjo de manera similar a la del Ejemplo de producción 42, utilizando el compuesto intermedio (7) en lugar del compuesto intermedio (6).
Figure imgf000038_0002
[0313] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 8,88-8,81(1H,m), 4,31(2H,t), 3,30(2H ,d), 2,33(6H,s), 2,28(2H, s), 2,05(3H,s), 1,82(2H,td), 1,03(3H,t ), 0,96(6H,s).
Ejemplo de producción de referencia 44
[0314] El compuesto de referencia (74) se produjo de manera similar a la del Ejemplo de producción 42, utilizando ácido 4-metil-5-butilisoxazol-3-carboxílico, el compuesto intermedio (12) en lugar del compuesto intermedio (11).
Figure imgf000038_0003
[0315] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,41 (1 H,brs), 3,31 (2H,d), 2,74-2,68(2H,m), 2,22(6H,s), 2,17(3H,s), 1,70-1,58(2H,m), 1,41-1,30(2H,m), 1,05(6H,s), 0,93(3H,t).
Ejemplo de producción de referencia 45
[0316] El compuesto de referencia (75) se produjo de manera similar a la del Ejemplo de producción 42, utilizando el compuesto intermedio (12) en lugar del compuesto intermedio (11) y utilizando el compuesto intermedio (7) en lugar del compuesto intermedio (6).
Figure imgf000038_0004
NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 8,93(1H,brs), 3,32(2H,d), 2,73-2,68(2H,m), 2,33(6H,s), 2,28(2H,s), 2,18(3H,s), 1,71-1,62(2H,m), 1,41 -1,30(m,2H), 0,97(6H,s), 0,93(3H,t).
Ejemplo de producción de referencia 46
[0317] El compuesto de referencia (77) (3,86 g, 17,2 mmol) se disolvió en T HF (40 mL). La solución resultante se enfrió a -70 °C y el n n-butil litio (1,63 mol/L, 1,3 mL, 37,9 mmol) se añadió gota a gota a la solución durante 15 minutos, se agitó a -70 °C durante 10 minutos y se añadió yoduro de metilo (1,3 mL, 20,7 mmol) y se agitó durante 1 hora a una temperatura inferior a -5 qC. Se añadieron a la mezcla de reacción ácido clorhídrico n 6N (7 mL), y metil t-butil éter y se extrajeron. Las capas orgánicas obtenidas se lavaron con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución seca se filtró y el filtrado recogido se concentró a presión reducida para dar un residuo, que se sometió a continuación a cromatografía en columna para dar 2,10 g de un compuesto de la siguiente fórmula:
(en lo sucesivo, denominado compuesto de referencia (73)). NMR 1H(CDCl3 ,TMS,5(ppm)): 6,66(1H,brs), 2,70(2H,t), 2,16(3H,s), 1,69-1,60(2H,m), 1,45(9H,s), 1,40-1,29(2H,m), 0,93(3H,t).
[0318] Se muestran ejemplos de producción de compuestos intermedios como ejemplos de producción de referencia. En el presente documento, Et representa un grupo etilo.
Ejemplo de producción de referencia 1
[0319] Se añadieron nitroacetato de etilo (4,80 g, 40 mmol), benzil propargil éter (3,55 g, 27 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,61 g, 5,4 mmol) a cloroformo (producto con adición de amileno) (10 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico diluido, seguido de extracción con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5,37 g de etil 5-(benciloximetil)isoxazol-3-carboxilato de la siguiente fórmula:
Figure imgf000039_0001
[0320] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 1,42(3H,t), 4,45(2H,q), 4,62(2H,s), 4,67(2H,s), 6,70 (1H,d), 7,33-7,39(5H,m).
Ejemplo de producción de referencia 2
[0321] Se añadió etil 5-(benciloximetil)isoxazol-3-carboxilato (10,9 g, 42 mmol) a etanol (80 mL), se añadieron además hidróxido potásico (3,49 g, 62,3 mmol) y agua (40 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, seguido de concentración a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico diluido al concentrado, seguido de extracción con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se cristalizó con t-butil metil éter/hexano para obtener 8,27 g de un compuesto intermedio (1) de la siguiente fórmula:
Figure imgf000039_0002
[0322] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 7,40-7,32(5H,m), 6,75(1 H,d), 4,69(2H,s),4,64(2H,s).
Ejemplo de producción de referencia 3
[0323] Se añadieron nitroacetato de etilo (1,49 g, 12,5 mmol), (2-naftilmetil) propargil éter (1,96 g, 10 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,56 g, 5 mmol) al cloroformo (producto con adición de amileno) (3 mL), la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas, y se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió ácido clorhídrico diluido, seguido de extracción con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1,58 g de etil 5-(2-naftilmetoximetil)isoxazol-3-carboxilato de la siguiente fórmula:
Figure imgf000039_0003
[0324] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 1,42(3H,t), 4,45(2H,q), 4,70(2H,d), 4,78(2H,s), 6,72(1H,s), 7,46 -7,51(3H,m), 7,83-7,85(4H,m).
Ejemplo de producción de referencia 4
[0325] Se añadió etil 5-(2-naftilmetoximetil)isoxazol-3-carboxilato (1,58 g, 5,1 mmol) a etanol (60 mL), se añadieron también hidróxido potásico (0,58 g, 10,2 mmol) y agua (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, seguido de concentración a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico diluido al concentrado, seguido de extracción con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se cristalizó con t-butil metil éter/hexano para obtener 1,23 g de compuesto intermedio (3) de la siguiente fórmula:
Figure imgf000040_0001
[0326] NMR 1H(CDCl3,TMS,5(ppm)): 4,72(2H,d), 4,80(2H,s), 6,77(1H,s), 7,47-7,52(3H,m), 7,83-7,86(4H,m).
Ejemplo de producción de referencia 5
[0327] El compuesto (13) (0,8 g, 2,6 mmol) se disolvió en etanol (10 mL), se añadió una solución acuosa obtenida por disolución de hidróxido de potasio (0,29 g, 5,2 mmol) en agua (5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el etanol, y al residuo se le añadió ácido clorhídrico diluido hasta alcanzar un pH de 2. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo tres veces, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con hexano para obtener 0,6 g del compuesto intermedio (2) de la siguiente fórmula:
Figure imgf000040_0002
[0328] NMR 1H(CDCl3 , TMS, 5(ppm)): 4,30(2H, d), 4,61(2H, s), 4,66(2H, s), 6,75(1H, s), 7,31-7,39(7H, m).
Ejemplo de producción de referencia 6
[0329] Se añadieron etil 5-hidroxi-4-metilisoxazol-3-caroxilato (1,50 g, 8,76 m mol), 1-propanol (0,79 g, 13 mmol) y trifenilfosfina (3,40 g, 13,1 mmol) a tetrahidrofurano (66 mL). La solución resultante se enfrió a 0 °C y se añadió azodicaroxilato de diisopropilo (solución de tolueno aproximadamente 1,9 M) (6,9 ml) por debajo de 5 °C y se agitó durante 2 horas a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna para dar etil 4-metil-5-propoxiisoxazol-3-carboxilato de la siguiente fórmula (1,23 g).
Figure imgf000040_0003
[0330] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 4,42(2H,q), 4,34(2H,t), 2,01(3H,s), 1,87-1,77(2H,m), 1,41 (3H,t), 1,03(3H,t).
Ejemplo de producción de referencia 7
[0331] Se añadió etil 4-metil-5-propilisoxazol-3-carboxilato (1,23 g, 5,77 mmol) a etanol (23 mL) y se añadió a eso una solución acuosa de hidróxido de potasio 1N (12 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le añadió ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas obtenidas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y, tras la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se lavó con tolueno para dar el siguiente compuesto intermedio (11) (1,02 g).
Figure imgf000040_0004
[0332] NMR 1H(CDCls,TMS, 5(ppm)): 4,37(2H,t), 2,04(3H,s), 1,84(2H,td), 1,04(3H,t).
Ejemplo de producción de referencia 8
[0333] El compuesto (73) (1,50 g) se añadió a ácido trifluoroacético (9 mL), y se añadió agua (1mL) a esto y se agitó a 100 °C durante 14 horas. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se diluyó con metil t-butil éter y se extrajo con hidrogenocarbonato de sodio acuoso. A la fase acuosa se le añadió ácido clorhídrico 12N para ajustar el pH de la fase acuosa a pH 12 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. El filtrado obtenido por filtración se concentró a presión reducida para dar un residuo, que se sometió después a una cromatografía en columna para dar el compuesto intermedio (12) (1,02 g).
Figure imgf000040_0005
[0334] NMR 1H(CDCls,TMS,5(ppm)): 2,76(2H,t), 2,17(3H,s), 1,74-1,63(2H,m),1,42-1,31 (2H,m), 0,94(3H,t).
[0335] Los compuestos amida de la fórmula (Y-45) a la fórmula (Y-74) y de la fórmula (Y-687) a la fórmula (Y-938) (en lo sucesivo, denominados compuestos A) pueden obtenerse según los procesos anteriormente mencionados. En las siguientes fórmulas, Me representa metilo, Et representa etilo, Pr representa propilo, Bu representa butilo, Ph representa fenilo, NA1 representa naftalen-1-ilo, NA2 representa naftalen-2-ilo.
[0336] Por ejemplo, [CH2CH2 (8-F-NA2)] representa un grupo 2-(8-fluoronaftalen-2-il)etilo.
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
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Figure imgf000053_0001
[0337] De la fórmula (Y-45) a la fórmula (Y-74) y de la fórmula (Y-687) a la fórmula (Y-938), Q2 representa lo siguiente:
[Q2]=[CH2CH2Ph] , [CH2CH2 (2-F-Ph)], [CH2CH2 (3-F-Ph)],
[CH2CH2(4-F-Ph)], [CH2CH2(2-Cl-Ph)], [CH2CH2(3-Cl-Ph)],
[CH2CH2(4-Cl-Ph)], [CH2CH2(2-Br-Ph)], [CH2CH2(3-Br-Ph)],
[CH2CH2(4-Br-Ph)], [CH2CH2(3-Br-5-F-Ph)], [CH2CH2(NA1)],
[CH2CH2(NA2)], [CH2CH2(8-F-NA2)], [CH2CH2(8-Cl-NA2)],
[CH2CH2(8-Br-NA2)].
[0338] A continuación, se mostrarán ejemplos de formulación. Además, parte indica parte en peso.
Ejemplo de formulación 1
[0339] Se disuelven 20 partes de cualquiera de los compuestos A o compuestos resp. compuestos de referencia (1) a (77) en 65 partes de xileno, y se le añaden 15 partes de SORPOL 3005X (nombre comercial registrado de TOHO Chemical Industry Co., Ltd.). La mezcla se agita bien y se mezcla hasta obtener un concentrado emulsionable.
Ejemplo de formulación 2
[0340] Se mezclan bien 40 partes de cualquiera de los compuestos A o compuestos resp. compuestos de referencia (1) a (77) y 5 partes de SORp Ol 3005X y, a continuación, se le añaden 32 partes de Carplex #80 (óxido de silicio sintético hidratado, nombre comercial registrado de Shionogi & Co., Ltd.), y 23 partes de tierra de diatomeas de malla 300. La mezcla se agita y se mezcla con una batidora de zumos para obtener un polvo mojable.
Ejemplo de formulación 3
[0341] Se pulverizan y se mezclan bien 1,5 partes de cualquiera de los compuestos A o compuestos resp. compuestos de referencia (1) a (77), 1 parte de Tokuseal GUN (óxido de silicio sintético hidratado, fabricado por Tokuyama corporation), 2 partes de Reax 85A (ligninsulfonato de sodio, fabricado por West vaco chemicals), 30 partes de Bentonite Fuji (bentonita, fabricada por HOJUN Co., Ltd.), y 65,5 partes de arcilla Shokozan A (caolín, fabricado por SHOKOZAN MINING Co., Ltd.), y se le añade agua. A continuación, la mezcla se amasa bien, se granula con un granulador de extrusión y se seca para obtener gránulos al 1,5 %.
Ejemplo de formulación 4
[0342] Se mezclan 10 partes de cualquiera de los compuestos A o compuestos resp. compuestos de referencia (1) a (77), 10 partes de fenilxililetano y 0,5 partes de Sumijule L-75 (diisocianato de tolileno, fabricado por Sumitomo Bayer Urethane Co., Ltd.) y, a continuación, la mezcla se añade a 20 partes de una solución acuosa de goma arábiga al 10 %, seguido de agitación de la mezcla resultante con un homomezclador para obtener una emulsión con un diámetro de partícula medio de 20 pm. Se le añaden 2 partes de etilenglicol y la mezcla se agita adicionalmente en un baño caliente a 60 °C durante 24 horas para obtener una suspensión de microcápsulas. Por separado, se dispersan 0,2 partes de goma xantana y 1,0 parte de Veegum R (silicato de magnesio y aluminio, nombre comercial registrado de Vanderbilt Company) en 56,3 partes de agua con intercambio de iones para obtener una solución de agente espesante. Se mezclan 42,5 partes de la suspensión de microcápsulas y 57,5 partes de la solución de agente espesante para obtener una formulación de microcápsulas.
Ejemplo de formulación 5
[0343] Se mezclan 10 partes de cualquiera de los compuestos A o compuestos resp. compuestos de referencia (1) a (77) y 10 partes de fenilxililetano y, a continuación, la mezcla se añade a 20 partes de una solución acuosa de polietilenglicol al 10 %, seguido de agitación de la mezcla resultante con un homomezclador para obtener una emulsión con un diámetro de partícula medio de 3 pm. Por separado, se dispersan 0,2 partes de goma xantana y 1,0 parte de Veegum R (silicato de magnesio y aluminio, nombre comercial registrado de Vanderbilt Company) en 58,8 partes de agua con intercambio de iones para obtener una solución de agente espesante. Se mezclan 40 partes de la solución de emulsión y 60 partes de la solución de agente espesante para obtener una pasta líquida.
Ejemplo de formulación 6
[0344] 5 partes de cualquiera de los compuestos A o compuestos resp. compuestos de referencia (1) a (77), 3 partes de Carplex #80 (un polvo fino de óxido de silicio sintético hidratado, nombre comercial registrado de Shionogi & Co., Ltd.), 0,3 partes de PAP (una mezcla de fosfato de monoisopropilo y fosfato de diisopropilo) y 91,7 partes de talco (malla 300) se agitan y se mezclan con un batidor de zumos para obtener una formulación en polvo.
Ejemplo de formulación 7
[0345] Se disuelven 0,1 partes de cualquiera de compuestos A en 10 partes de alcohol isopropílico, y se mezcla la mezcla con 89,9 partes de queroseno para obtener una solución oleosa.
Ejemplo de formulación 8
[0346] Se mezclan y se disuelven 1 parte de cualquiera de los compuestos A o compuestos resp. compuestos de referencia (1) a (77), 5 partes de diclorometano y 34 partes de queroseno, y se introducen en un recipiente de aerosol y se fija una parte de válvula al recipiente. A continuación, se introducen 60 partes de un propulsor (gas licuado de petróleo) bajo presión en el recipiente a través de la parte de válvula para obtener un aerosol a base de aceite.
Ejemplo de formulación 9
[0347] Se mezclan y se disuelven 0,6 partes de cualquiera de los compuestos A o compuestos resp. compuestos de referencia (1) a (77), 5 partes de xileno, 3,4 partes de queroseno y 1 parte de ATMOS 300 (emulgente, nombre comercial registrado de Atlas Chemical Company), y la solución resultante y 50 partes de agua se introducen en un recipiente de aerosol, y se introducen 40 partes de un propulsor (gas licuado de petróleo) bajo presión en el recipiente a través de la parte de válvula para obtener un aerosol acuoso.
Ejemplo de formulación 10
[0348] Se disuelven 0,3 g de cualquiera de los compuestos A o compuestos resp. compuestos de referencia (1) a (77) en 20 ml de acetona. La solución resultante se agita y se mezcla uniformemente con 99,7 g de un material base para una bobina insecticida (una mezcla de polvo de Tabu, orujo de pelitre y polvo de madera en una relación de 4:3:3). Después, se añaden 100 ml de agua a la mezcla, y la mezcla resultante se amasa de manera suficiente y se moldea y se seca para obtener una bobina insecticida.
Ejemplo de formulación 11
[0349] Se disuelven 0,8 g de cualquiera de los compuestos A o compuestos resp. compuestos de referencia (1) a (77) y 0,4 g de butóxido de piperonilo en acetona para tener una cantidad total de 10 mL. Un material base para una estera insecticida para calentamiento eléctrico con un tamaño de 2,5 cm x 1,5 cm, 0,3 cm de grosor (una placa de fibrillas compactadas de la mezcla de linter y pulpa de algodón) se impregna uniformemente con 0,5 mL de esta solución para obtener una estera insecticida para calentamiento eléctrico.
Ejemplo de formulación 12
[0350] Se disuelven 3 partes de cualquiera de los compuestos A o compuestos resp. compuestos de referencia (1) a (77) en 97 partes de queroseno para obtener una solución, y esta solución se coloca en un recipiente hecho de cloruro de polivinilo. En el recipiente se inserta una mecha absorbente (que se prepara solidificando polvos de un polvo inorgánico con un aglutinante seguido de su sinterización) cuya porción superior puede calentarse mediante un calentador, para obtener una parte que se utilizará para un vaporizador de calentamiento eléctrico de tipo mecha absorbente.
Ejemplo de formulación 13
[0351] Se disuelven 100 mg de cualquiera de los compuestos A o compuestos resp. compuestos de referencia (1) a (77) en una cantidad adecuada de acetona, y una placa cerámica porosa con un tamaño de 4,0 cm x 4,0 cm, 1,2 cm de grosor se impregna con la solución para obtener un fumigante para calentar.
Ejemplo de formulación 14
[0352] Se disuelven 100 pg de cualquiera de los compuestos A o compuestos resp. compuestos de referencia (1) a (77) en una cantidad adecuada de acetona, y la solución se aplica uniformemente sobre un papel de filtro de 2 cm x 2 cm, 0,3 mm de grosor. A continuación, el papel de filtro se seca al aire para eliminar la acetona y obtener una formulación vaporizable a temperatura ambiente.
Ejemplo de formulación 15
[0353] Se mezclan 10 partes de cualquiera de los compuestos A o compuestos resp. compuestos de referencia (1) a (77), 35 partes de una mezcla de sal de amonio de polioxietilen alquil éter sulfato y carbón blanco (relación de peso 1:1) así como 55 partes de agua, y la mezcla se pulveriza finamente por el método de molienda en húmedo para obtener cada agente de pasta líquida.
[0354] A continuación, se muestra como ejemplos de prueba el efecto de control de artrópodos nocivos del compuesto para uso no terapéutico.
Ejemplo de prueba 1
[0355] Una formulación que contenía cada uno de los compuestos resp. compuestos de referencia (1), (3), (4), (5), (8), (11), (12) y (21) preparada según el Ejemplo de formulación 7 se diluyó con un líquido mezclado de alcohol isopropílico/queroseno = 1/9 de manera que la concentración de cada compuesto fuera del 2,0 % p/v, para obtener una solución diluida.
[0356] Se soltaron diez ejemplares de Blattella germánica (cinco machos y cinco hembras) en un recipiente para una prueba en la que se aplicó mantequilla en una pared interior (diámetro de 8,75 cm, altura de 7,5 cm, cara inferior cubierta con una red de alambre de malla 16) y el recipiente se dispuso en el fondo de una cámara para una prueba (superficie inferior: 46 cm x 46 cm, altura: 70 cm). Desde una altura de 60 cm desde una superficie superior del recipiente, se pulverizaron 1,5 mL de la solución diluida utilizando una pistola pulverizadora (presión de pulverización 0,42 kg/cm2). Treinta segundos después de la pulverización, se sacó el recipiente de la cámara para una prueba, se contó a lo largo de 15 minutos en el tiempo el número de ejemplares abatidos, y se obtuvo una relación de abatimiento. Se calculó la relación de abatimiento mediante la siguiente expresión.
Relación de abatimiento (%) = (número de ejemplares abatidos/número de ejemplares de la prueba) x 100
[0357] Como resultado, la relación de abatimiento de los ejemplares de la prueba en 15 minutos fue del 80 % o más, en el tratamiento con los compuestos resp. compuestos de referencia (1), (3), (4), (5), (8), (11), (12) y (21), respectivamente. Ejemplo de prueba 2
[0358] Una formulación que contenía cada uno de los compuestos (1), (2), (4), (8), (11) y (21) preparada según el Ejemplo de formulación 7 se diluyó con un líquido mezclado de alcohol isopropílico/queroseno = 1/9 de manera que la concentración de cada compuesto fuera del 2,0 % p/v, para obtener una solución diluida.
[0359] Se soltaron diez imagos de Musca domestica (cinco machos y cinco hembras) en un vaso de polietileno (diámetro de la superficie inferior de 10,6 cm), y el vaso se cubrió con una gasa de nailon de malla 16. El vaso de polietileno se dispuso en el fondo de una cámara para una prueba (superficie inferior: 46 cm x 46 cm, altura: 70 cm). Desde una altura de 30 cm desde una superficie superior del vaso de polietileno, se pulverizaron 0,5 ml de la solución diluida utilizando una pistola pulverizadora (presión de pulverización 0,9 kg/cm2). Después de la pulverización, se sacó el vaso inmediatamente de la cámara para una prueba, y se contó a lo largo de 15 minutos en el tiempo el número de ejemplares abatidos, y se obtuvo una relación de abatimiento. Se calculó la relación de abatimiento mediante la siguiente expresión.
Relación de abatimiento (%) = (número de ejemplares abatidos/número de ejemplares de la prueba) x 100
[0360] Como resultado, la relación de abatimiento de los ejemplares de la prueba en 15 minutos fue del 80 % o más, en el tratamiento con los compuestos (1), (2), (4), (8), (11) y (21), respectivamente.
Ejemplo de prueba 3
[0361] Una formulación que contenía cada uno de los compuestos resp. compuestos de referencia (2), (4), (11), (12), (20), (21) y (24) a (32) preparada según el Ejemplo de formulación 7 se diluyó con un líquido mezclado de alcohol isopropílico/queroseno = 1/9 de manera que la concentración de cada compuesto fuera del 0,1 % p/v, para obtener una solución diluida.
[0362] Se soltaron diez imagos de Culexpipienspallens en un vaso de polietileno (diámetro de la superficie inferior de 10,6 cm), y el vaso se cubrió con una gasa de nailon de malla 16. El vaso de polietileno se dispuso en el fondo de una cámara para una prueba (superficie inferior: 46 cm x 46 cm, altura: 70 cm). Desde una altura de 30 cm desde una superficie superior del vaso de polietileno, se pulverizaron 0,5 ml de la solución diluida utilizando una pistola pulverizadora (presión de pulverización 0,4 kg/cm2). Después de la pulverización, se sacó el vaso inmediatamente de la cámara para una prueba, se contó a lo largo de 15 minutos en el tiempo el número de ejemplares abatidos, y se obtuvo una relación de abatimiento. Se calculó la relación de abatimiento mediante la siguiente expresión.
Relación de abatimiento (%) = (número de ejemplares abatídos/número de ejemplares de la prueba) x 100
[0363] Como resultado, la relación de abatimiento de los ejemplares de la prueba en 15 minutos fue del 80 % o más en el tratamiento con los compuestos resp. compuestos de referencia (2), (4), (11), (12), (20), (21) y (24) a (32), respectivamente.
Ejemplo de prueba 4
[0364] Una formulación que contenía cada uno de los compuestos resp. compuestos de referencia (7) y (19) preparada según el Ejemplo de formulación 15 se diluyó con agua de manera que la concentración de cada compuesto fuera de 500 ppm, para preparar una solución diluida.
[0365] A 100 ml de agua con intercambio de iones se le añadieron 0,7 ml de la solución diluida (concentración del principio activo 3,5 ppm). Se soltaron treinta larvas de último estadio de Culexpipienspallens en la solución, se investigó la vida o muerte de las mismas después de 1 días y se obtuvo una relación de ejemplares muertos. Se calculó la relación de ejemplares muertos mediante la siguiente expresión.
Relación de ejemplares muertos (%) = (número de ejemplares muertos/número de ejemplares de la prueba) x 100
[0366] Como resultado, la relación de ejemplares muertos mostró un 91 % o más, en las secciones de tratamiento con los compuestos resp. compuestos de referencia (7) y (19), respectivamente.
Ejemplo de prueba 5
[0367] Una formulación que contenía el compuesto (4) preparado según el Ejemplo de formulación 15 se diluyó con agua de manera que la concentración fuera de 500 ppm, para obtener una solución diluida. Por otro lado, se plantó un pepino en un vaso de polietileno, y se cultivó hasta que se desarrolló una primera hoja verdadera. En él se parasitaron unos 20 ejemplares de Aphis gossypii. Al cabo de un día, la solución diluida se pulverizó sobre el pepino en una proporción de 20 mL/vaso. Seis días después de la pulverización, se investigó el número de ejemplares vivos o muertos de Aphis gossypii, y se obtuvo un valor de control mediante la siguiente expresión.
Valor de control (%) = {1 - (Cb * T a i ) / ( C a i * Tb) } *
100
[0368] Además, las letras de la expresión indican los siguientes significados.
Cb: Número de ejemplares antes del tratamiento de la sección no tratada
Cai: Número de ejemplares de parásitos vivos en la observación de la sección no tratada
Tb: Número de ejemplares antes del tratamiento de la sección tratada
Tai: Número de ejemplares de parásitos vivos en la observación de la sección tratada
[0369] Como resultado, en una sección de tratamiento con el compuesto (4), el valor de control mostró un 90 % o más. Ejemplo de prueba 6
[0370] Una formulación que contenía el compuesto (21) preparado según el Ejemplo de formulación 15 se diluyó con agua de manera que la concentración fuera de 500 ppm, para preparar una solución diluida.
[0371] Por otra parte, la solución diluida se pulverizó en una col en una fase de tres hojas plantada en un vaso de polietileno a razón de 20 mL/vaso. Tras la pulverización, la planta se secó al aire, se cortaron porciones de follaje y se introdujeron en un vaso de 50 mL, se liberaron 5 larvas de segundo estadio de Plutella xylostella y se tapó el vaso. Este se almacenó a 25 °C y, al cabo de 5 días, se contó el número de ejemplares muertos y se obtuvo una relación de ejemplares muertos mediante la siguiente expresión.
Relación de ejemplares muertos (%) = (número de ejemplares muertos/número de ejemplares de la prueba) x 100
[0372] Como resultado, la sección de tratamiento con el compuesto (21) mostró un 80 % o más de la relación de ejemplares muertos.
Ejemplo de prueba 7
[0373] En una jaula (22 x 22 x 30 cm), se sueltan entre 200 y 400 imagos de Aedes aegypti (proporción de hembras y machos aproximadamente de 1:1). Un tanque de circulación a temperatura constante y dos botellas de color marrón (diámetro inferior de 6 cm, altura de 10 cm) por cuyo interior puede circular el agua se conectan con un tubo de silicona, y se hace circular agua a 38 qC.
[0374] En un lado de una membrana semipermeable (6 x 6 cm), se aplican 90 pl de una solución de acetona del compuesto (6,7 mg/mL). Tras el secado al aire, se humedece con agua un lado de la membrana semipermeable al que no se le ha aplicado el compuesto, y se aplica a una superficie inferior externa de una de las botellas marrones (en lo sucesivo, la botella marrón se denomina botella marrón A). En una superficie inferior externa de la otra botella marrón no se aplica el compuesto y se aplica una membrana semipermeable que ha sido simplemente humedecida con agua (enlo sucesivo, la botella marrón se denomina botella marrón B).
[0375] Una parte inferior de cada una de las botellas marrones A y B se adhiere a la jaula desde un lado exterior de la jaula. Después de la adhesión, se observa el número total de Aedes aegypti que ha sido atraído a cada botella tres veces de después de 2, 4 y 6 minutos.
[0376] Se obtiene una relación de repelencia mediante la siguiente expresión. La relación de repelencia del 100 % significa que el Aedes aegypti no fue atraído por la botella marrón tratada con el compuesto.
Relación de repelencia (%) = {1 - (número de A e d e s a eg yp ti que fue atraído por la botella marrón A) / (número de atracción de A ed es a eg yp ti que fue atraído por la botella marrón B )} x 100
[0377] Como resultado, en una sección de tratamiento con el compuesto, se reconoce el efecto repelente tanto en las hembras como en los machos.
Ejemplo de prueba 8
[0378] Se realizó una prueba haciendo referencia al método descrito en Journal of Medical Entomology 2000, 37 (1), 177­ 181 y en Journal of Medical Entomology 2005, 42 (4), 643-646.
[0379] Se colocan 6 ml de sangre de un animal (ganado, conejo, etc.) en cada pocillo de una placa de pocillos hexaplicada (en serie), se cubre cada pocillo con una membrana de colágeno y se calienta la placa de pocillos hexaplicada a 38 qC con un baño de agua. En una red (5 x 5 cm) hecha de plástico, se aplica una solución de acetona del compuesto (4,2 mg/mL) de manera que una cantidad sea de 100 pl por cada pocillo. Tras el secado al aire, la red se apila sobre una membrana de colágeno.
[0380] Un módulo K & D {que tiene una estructura en la que 6 cámaras pequeñas (4,4 cm de ancho, 5 cm de largo y 5 cm de alto) están conectadas en serie, con un orificio (1 cm de diámetro) para colocar Aedes aegypti en el centro, en un lado que no está en contacto con una cámara pequeña vecina, en cada cámara pequeña y, además, con una superficie de techo cerrada y una placa de separación de tipo deslizante en una superficie inferior} se coloca en el pocillo hexaplicado, y se colocan cada uno de los 5 imagos hembra de Aedes aegypti en cada cámara pequeña.
[0381] Se abre una placa de separación en una superficie inferior del módulo K & D para que el Aedes aegypti pueda chupar la sangre.
[0382] Durante los 3 minutos siguientes a la apertura de la placa de separación, se cuenta el número de Aedes aegypti que han introducido la probóscide en cada pocillo y han chupado la sangre (picadura). Se repite una prueba 6 veces.
[0383] Se obtiene una relación de inhibición de la picadura mediante la siguiente expresión. La relación de inhibición de la picadura del 100 % significa que no hay picaduras de Aedes aegypti.
Relación de inhibición de la picadura (%) = {1 -(número de ejemplares que
pican) / (número de ejemplares de la prueba)} x 100
[0384] Como resultado, en una sección de tratamiento con el compuesto, se reconoce el efecto inhibidor de la picadura. Ejemplo de prueba 9
[0385] Una formulación que contenía cada uno de los compuestos resp. compuestos de referencia (42), (43), (45)-(49), (51) -(59), (61)-(64), (66), (67), (69), (71), (72), (74) y (75) preparada según el Ejemplo de formulación 7 se diluyó con un líquido mezclado de alcohol isopropílico/queroseno = 1/9 de manera que la concentración de cada compuesto fuera del 0,5 % p/v, para obtener una solución diluida.
[0386] Se soltaron diez imagos de Culexpipienspallens en un vaso de polietileno (diámetro de la superficie inferior de 10,6 cm), y el vaso se cubrió con una gasa de nailon de malla 16. El vaso de polietileno se dispuso en el fondo de una cámara para una prueba (superficie inferior: 46 cm x 46 cm, altura: 70 cm). Desde una altura de 30 cm desde una superficie superior del vaso de polietileno, se pulverizaron 0,5 ml de la solución diluida utilizando una pistola pulverizadora (presión de pulverización 0,4 kg/cm2). Después de la pulverización, se sacó el vaso inmediatamente de la cámara para una prueba, se contó a lo largo de 15 minutos en el tiempo el número de ejemplares abatidos, y se obtuvo una relación de abatimiento. Se calculó la relación de abatimiento mediante la siguiente expresión.
Relación de abatimiento (%) = (número de ejemplares
abatidos/número de ejemplares de la prueba) x 100
[0387] Como resultado, la relación de abatimiento de los ejemplares de la prueba en 15 minutos fue del 80 % o más en el tratamiento con los compuestos resp. compuestos de referencia (42), (43), (45)-(49), (51)-(59), (61)-(64), (66), (67), (69), (71), (72), (74) y (75), respectivamente.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
[0388] El presente uso no terapéutico de un compuesto amida como agente de control de artrópodos nocivos tiene eficacia de control sobre un artrópodo nocivo y es útil.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Uso no terapéutico de un compuesto amida como agente de control de artrópodos nocivos, donde el compuesto amida es un compuesto amida de fórmula (I):
Figure imgf000059_0001
donde
R1 representa un grupo alquilo C2-C8 que tiene uno o más grupos seleccionados de entre el grupo consistente en un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo alquilamino C1-C6 y un grupo di(C1-C3 alquil)amino,
R2 representa un grupo metilo, un grupo fluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1 -fluoroetilo o un átomo de hidrógeno.
un grupo representado por Q-Y-(CR45R6 *)m es un grupo Qa-CH2-O-CH2, o un grupo Qa-CH2-CH2-O-, y Qa es un grupo fenilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo H o un grupo naftilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo H; el Grupo H consistiendo en un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 y un átomo de halógeno.
2. Uso no terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, donde el compuesto amida es un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000059_0002
donde
R11 representa un grupo hidrocarbonado de cadena C2-C8 que tiene opcionalmente uno o más grupos seleccionados de entre el Grupo G, y
Q1 representa un grupo fenilo o un grupo naftilo; el Grupo G consistiendo en un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo hidroxi.
3. Uso no terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, donde
R1 es un grupo alquilo C2-C6 que tiene opcionalmente uno o más grupos seleccionados de entre el grupo consistente en un grupo hidroxi y un grupo metoxi.
4. Uso no terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, que comprende la aplicación de una cantidad efectiva del compuesto amida de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1 a un artrópodo nocivo o un hábitat de un artrópodo nocivo.
5. Uso no terapéutico de conformidad con la reivindicación 4, donde
R1 es un grupo alquilo C2-C6 que tiene opcionalmente uno o más grupos seleccionados de entre el grupo consistente en un grupo hidroxi y un grupo metoxi.
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