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ES2902658T3 - Derivado de pirimidina - Google Patents

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ES2902658T3
ES2902658T3 ES17887642T ES17887642T ES2902658T3 ES 2902658 T3 ES2902658 T3 ES 2902658T3 ES 17887642 T ES17887642 T ES 17887642T ES 17887642 T ES17887642 T ES 17887642T ES 2902658 T3 ES2902658 T3 ES 2902658T3
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ES
Spain
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group
compound
carboxylic acid
methylpyrimidine
chlorobenzyl
Prior art date
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Active
Application number
ES17887642T
Other languages
English (en)
Inventor
Yasuyuki Takeda
Yamato Suzuki
Toshiharu Noji
Hidenobu Murafuji
Satoshi Muneoka
Hidekazu Inoue
Bitoku Takahashi
Rie Inaba
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que, X representa un grupo carboxilo o un grupo tetrazolilo; Q representa un grupo alquileno C1-C3, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o RaN, donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3; G representa un grupo fenilo, donde el grupo fenilo puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C3 y un grupo trihalo alquilo C1-C6; R1 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo cicloalquilo C3-C6; y R2 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo A, o un grupo seleccionado del siguiente grupo B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Grupo A: un grupo fenilo y un grupo piridilo, en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D Grupo B: -O-M, -SH, -S-M, -NH2, -NH-M, y -N-M2, donde M es un grupo alquilo C1-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C siguiente, o un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C siguiente; Grupo C: un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C3, un grupo fenilo y un grupo piridilo, en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D; y Grupo D: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo trihalo alquilo C1-C6.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de pirimidina
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles como agente terapéutico para la fibrosis quística, etc., que tienen un excelente agonismo del receptor acoplado a proteína G 39 (abreviado como GPR39 en el presente documento) y abren un canal de cloruro activado por calcio (abreviado como CaCC en el presente documento) a través de la activación de GPR39.
Técnica antecedente
La fibrosis quística es una enfermedad genética grave que se desarrolla a través de la mutación genética de un regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (abreviado aquí como CFTR), que es un tipo de canal de cloruro, y se dice que hay más de 70.000 pacientes en todo el mundo. Aunque el desarrollo de procedimientos de tratamiento para la enfermedad ha avanzado recientemente, la semivida de estos pacientes sigue siendo de unos 40 años, y en la actualidad no se ha establecido ningún procedimiento de tratamiento suficientemente satisfactorio.
El CFTR es un importante canal aniónico dependiente del AMPc que se expresa sistémicamente en la membrana del lumen de las células epiteliales. Cuando este canal disminuye su función debido a una mutación genética, el transporte de iones y agua a través de la membrana epitelial/membrana mucosa se ve perturbado en el tracto respiratorio, el tracto intestinal, el conducto pancreático, el conducto biliar, el conducto sudoríparo, etc., y el moco/fluido secretor en el lumen se vuelve excesivamente viscoso, lo que lleva a la aparición de la oclusión del lumen o a un huésped comprometido. Especialmente, las alteraciones en el pulmón son críticas, y la mayoría de los pacientes con fibrosis quística mueren por obstrucción traqueal o insuficiencia respiratoria debido a la infección del órgano respiratorio. Desde que se identificó el CFTR como el gen responsable de la fibrosis quística, la investigación relacionada con esta enfermedad ha avanzado, y ahora se ha informado de que existen aproximadamente 1.900 o más tipos de mutaciones asociadas a la enfermedad. Estas mutaciones se clasifican en seis clases de acuerdo con el tipo de disfunción del CFTR causada por la mutación (clase I: mutación sin sentido, clase II: mutación de plegamiento anómalo de la proteína, clase III: mutación de apertura anormal del canal, clase IV: mutación de disminución de la conductancia del canal, clase V: mutación de disminución de la cantidad de producción de CFTR, y clase VI: mutación de disminución de la estabilidad de CFTR), y entre ellas, las mutaciones de clase I, clase II y clase III en particular, en las que casi no se secretan iones de cloruro, provocan síntomas graves y tienen necesidades médicas no cubiertas muy elevadas.
Los tratamientos convencionales de la fibrosis quística se han centrado principalmente en la terapia sintomática con ibuprofeno o agentes antimicrobianos, pero recientemente se han lanzado al mercado Kalydeco(R) (ivacaftor (un potenciador de CFTR)) y Orkambi(R) (una combinación de ivacaftor (un potenciador de CFTR) y lumacaftor (un corrector de CFTR)), que actúan directamente sobre el CFTR y mejoran sus funciones. Sin embargo, Kalydeco sólo tiene efectos en algunos de los pacientes con mutaciones de clase III y clase IV, y Orkambi sólo tiene efectos en la mutación homocigota AF508, entre las mutaciones de clase II. Además, aunque se ha confirmado una mejora estadísticamente significativa de las funciones respiratorias con Orkambi, la eficacia sigue siendo limitada, y hay un gran número de pacientes que no han recibido suficientes agentes terapéuticos, principalmente con mutaciones de clase I y clase II. Como procedimiento para resolver estos problemas, se puede mencionar la apertura de canales de cloruro distintos del CFTR y hacer que compensen la disfunción del CFTR. Se cree que la adquisición de compuestos con este perfil permite teóricamente el tratamiento de todos los pacientes con fibrosis quística, independientemente del tipo de mutación del CFTR. Esta idea ha conducido hasta ahora al desarrollo del Denufosol, que es un agonista P2 Y2 (un tipo de receptor acoplado a proteínas G (GPCR)), con el concepto de que abra un canal de cloruro activado por calcio (CaCC), que es un canal de cloruro diferente del CFTR. Sin embargo, su desarrollo se ha interrumpido debido a algunas razones, como que el Denufosol era inestable en el pulmón de los pacientes (Referencia no de Patente 1). También se ha informado de que se han examinado compuestos de bajo peso molecular que actúan directamente sobre el CaCC y lo activan, y que son prometedores como agente terapéutico para la fibrosis quística (Referencia no de patente 2), pero todavía no se sabe si esos compuestos presentan una eficacia farmacológica suficiente en una situación clínica. Como se ha explicado anteriormente, dado que los agentes terapéuticos anteriores de la fibrosis quística sólo tienen efectos en algunos pacientes con mutaciones limitadas y la eficacia farmacológica de Orkambi contra la mutación homocigota AF508 no es suficiente, se necesitan más agentes terapéuticos eficaces. También se ha propuesto ya el concepto terapéutico de un compuesto que abra un canal de cloruro distinto del CFTR y compense la disfunción de este último, pero hasta el momento no se han encontrado aquellos que muestren eficacia farmacológica en situaciones clínicas.
Dado que la mayoría de los pacientes con fibrosis quística mueren por obstrucción traqueal o insuficiencia respiratoria debido a la infección del órgano respiratorio, es importante que un agente terapéutico para la fibrosis quística tenga la posibilidad de poder mejorar las funciones respiratorias en una evaluación no clínica de la eficacia del fármaco. Mientras tanto, como no existe un modelo animal que refleje una función pulmonar inadecuada de la fibrosis quística, se realizan principalmente evaluaciones de la eficacia de los fármacos in vitro. Para evaluar la eficacia de los fármacos in vitro, se ha utilizado ampliamente un sistema de cultivo tridimensional que utiliza células epiteliales de las vías respiratorias derivadas de pacientes con fibrosis quística (ensayo de interfaz aire-líquido; ensayo ALI) como sistema de evaluación de la eficacia de los fármacos, ya que este sistema es similar a la condición pulmonar de los pacientes con fibrosis quística en el sentido de que el sistema absorbe rápidamente la humedad y apenas la secreta. De hecho, Kalydeco se humedece en el ensayo ALI (Referencia no de Patente 3), y como resultado del desarrollo como agente terapéutico de la fibrosis quística, se ha confirmado su eficacia en situaciones clínicas (Referencia no de Patente 4). El GPR39 (receptor acoplado a la proteína G 39) es un miembro de la familia de receptores de grelina, y se ha informado que se expresa en el tracto gastrointestinal, el páncreas, el hígado, el riñón, el tejido adiposo, la glándula tiroides, el corazón, el pulmón, etc. Los ligandos para el GPR39 llevan mucho tiempo sin identificarse, pero hubo un tiempo en que se suponía que el ligando era un péptido, ya que el GPR39 es un miembro de la familia de receptores de grelina y se creía que la obestatina era el ligando natural. Sin embargo, en informes recientes, se dice que la obestatina no es un ligando de el GPR39, pero el zinc (Zn2+) sí lo es.
Se ha informado de que el GPR39 se expresa en las células similares a los fibroblastos intestinales de los ratones y que la activación del GPR39 se asocia con la activación de los CaCC (Referencia no de patente 5), pero todavía se desconocen las funciones del GPR39 en las células derivadas de los pacientes con fibrosis quística y no se ha informado de que se haya encontrado un compuesto que sea capaz de activar el GPR39 y abrir persistentemente los CaCC.
Hasta la fecha, se ha informado de que el AZ7914, el AZ4237, el AZ1395 (Referencia no de Patente 6), un compuesto de piridilpirimidina (Referencia no de Patente 7), etc. son agonistas de GPR39.
Sin embargo, se sigue buscando el desarrollo de compuestos con una estructura novedosa que muestren un excelente agonismo del GPR39.
Lista de citas
Referencias no de patentes
Referencia no de patente 1: Journal of Pediatrics (J Pediatrics); 162(4): 676-80. (2013)
Referencia no de patente 2: FASEB Journal (FASEB J.); 25(11): 4048-62. (2011)
Referencia no de patente 3: Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America (Proc Natl Acad Sci U SA .); 106(44): 18825-30. (2009)
Referencia no de patente 4: The New England Journal of Medicine (N Engl J Med.); 365(18). (2011) Referencia no de patente 5: PLoS ONE (PLoS One.); 7(10): e47686. (2012)
Referencia no de patente 6: PLOS ONE (PLOS ONE), 31 de diciembre de 2015
Referencia no de patente 7: ACS Medicinal Chemistry Letters (ACS Med. Chem. Lett.), 5, 1114-1118 (2014) Resumen de la invención
Problema técnico
Los presentes inventores se centraron en el aspecto de que, en la fibrosis quística, que se desarrolla a través de la mutación del CFTR, mediante la apertura de canales de cloruro diferentes de CFTR, que es la causa de la enfermedad, se puede compensar la disfunción de CFTR, lo que conduce a un tratamiento. Como resultado de estudios diligentes, los presentes inventores han encontrado que los derivados de pirimidina con una estructura química particular abren los CaCCs a través del agonismo del GPR39 y son eficaces en el tratamiento de la fibrosis quística sin depender del CFTR, completando así la presente invención.
Así, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un agente mejorador para la fibrosis quística que tiene un agonista de GPR39 como componente activo.
Solución al problema
La presente invención es la siguiente.
(1) Un compuesto representado por la fórmula general (I):
[Fórmula 1]
Figure imgf000004_0001
en la que,
X representa un grupo carboxilo o un grupo tetrazolilo;
Q representa un grupo alquileno C1-C3, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o RaN, donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 ; G representa un grupo fenilo, donde el grupo fenilo puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C3 y un grupo trihalo alquilo C1-C6 ;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo cicloalquilo C3-C6 ; y R2 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo A, o un grupo seleccionado del siguiente grupo B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Grupo A: un grupo fenilo y un grupo piridilo, en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D
Grupo B: -O-M, -SH, -S-M, -NH2, -NH-M, y -N-M2, donde M es un grupo alquilo C1-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C siguiente, o un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C siguiente;
Grupo C: un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C3 , un grupo fenilo y un grupo piridilo, en los que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D; y
Grupo D: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo trihalo alquilo C1-C6.
En la presente invención, se puede mencionar preferentemente lo siguiente:
(2) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1), en el que, en la fórmula (I), X representa un grupo carboxilo.
(3) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1) o (2), en el que, en la fórmula (I), Q representa un grupo metileno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
(4) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (3), en el que, en la fórmula (I), G es un grupo fenilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C3, un grupo alcoxi C1-C3 y un grupo trihalometilo, o un grupo fenilo no sustituido.
(5) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (3), en el que, en la fórmula (I), G es un grupo fenilo que tiene de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de cloro y un átomo de flúor.
(6) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5) , en el que, en la fórmula (I), R1 representa un grupo alquilo C1-C6.
(7) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno de los puntos (1) a (6) , en el que, en la fórmula (I), R2 es un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo piridilo, o -O-M, -S-M, -NH-M, en el que M es un grupo alquilo C1-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C1, o un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener un sustituyente seleccionado independientemente del siguiente grupo C1:
Grupo C1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo fenilo,
y un grupo piridilo,
en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D1; y
Grupo D1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6.
(8) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (7), en el que, en la fórmula (I)
Q representa un grupo metileno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
G es un grupo fenilo que tiene de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de cloro y un átomo de flúor;
R1 es un grupo alquilo C1-C3 ; y
R2 es un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo piridilo, o -O-M, -S-M, -NH-M, donde M es un grupo alquilo C1-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C1, o un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener un sustituyente seleccionado independientemente del siguiente grupo C1:
Grupo C1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo fenilo,
y un grupo piridilo,
en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D1; y
Grupo D1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6.
(9) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1), en el que el compuesto es uno cualquiera seleccionado del siguiente grupo
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-((2-clorofenil)tio)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-cloro-3-fluorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-(3-fluoropropoxi)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 4-(benzoxi)-5-(2-clorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(piridin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(2-(piridin-4-il)etil)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2,4-diclorofenoxi)-4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-carboxílico; ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2,3-diclorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-cloro-3-fluorobencil)-4-etoxi-6-etilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2,3-diclorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-(cis-3-cianociclobutoxi)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
ácido 5-(2,4-didorobencil)-4,6-dimetilpirimidin-2-carboxílico; y
5-(2,4-didorobencil)-N,6-dimetil-2-(1H-tetrazol-5-il)pirimidin-4-amina.
(10) Un compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es uno cualquiera seleccionado del siguiente grupo
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-((2-clorofenil)tio)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-cloro-3-fluorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-(3-fluoropropoxi)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 4-(benzoxi)-5-(2-clorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(piridin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-carboxílico; y ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(2-(piridin-4-il)etil)pirimidin-2-carboxílico.
(11) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1), en el que el compuesto es el ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico.
(12) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1), en el que el compuesto es el ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico.
(13) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno de los puntos (1) a (12), en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de clorhidrato, una sal de trifluoroacetato, una sal de magnesio, una sal de calcio, una sal de zinc, una sal de sodio, una sal de tert-butilamina o una sal de diisopropilamina.
(14) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1), en el que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es el ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico, o una sal de magnesio, una sal de calcio, una sal de zinc, una sal de sodio, una sal de tert-butilamina o una sal de diisopropilamina del mismo.
(15) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1), que es una sal de bis[ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidina-2-carboxílico]magnesio que tiene una forma cristalina con picos principales en los ángulos de difracción 20 = 11,82, 13,74, 14,26, 15,38, 21,56, 23,42, 24,14, 27,82, 28,72 y 31,06 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A =1,54 angstroms).
(16) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1), que es una sal de bis[ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidina-2-carboxílico]magnesio que tiene una forma cristalina con picos principales en los ángulos de difracción 20 = 5,18, 10,44, 18,98, 19,68, 22,36, 23,76, 26,34 y 27,96 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
(17) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1), que es el ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico que tiene una forma cristalina con picos principales en los ángulos de difracción 20 = 6,68, 10,54, 16,16, 20,16, 21,22, 21,58, 24,20, y 25,16, 33,92 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A =1,54 angstroms).
(18) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (17).
(19) Una composición farmacéutica de acuerdo con (18), para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística. (20) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (17), para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística.
(23) Una composición farmacéutica de acuerdo con (18), en la que la composición farmacéutica es para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad que se previene o trata mediante el agonismo del receptor 39 acoplado a la proteína G.
(24) Una composición farmacéutica de acuerdo con (23), en la que la enfermedad es la fibrosis quística, la bronquiectasia sin CF, la discinesia ciliar primaria, el ojo seco, el estreñimiento, la adiposidad, la diabetes mellitus, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la depresión o la EPOC.
(25) Una composición farmacéutica de acuerdo con (18), en la que la composición farmacéutica es para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad cuyos síntomas se previenen, mejoran o alivian mediante la apertura de un canal de cloruro dependiente del calcio.
(26) Una composición farmacéutica de acuerdo con (25), en la que la enfermedad es la fibrosis quística, la bronquiectasia sin CF, la discinesia ciliar primaria, el ojo seco, el estreñimiento, la adiposidad, la diabetes mellitus, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la depresión o la EPOC.
Además, otro aspecto de la presente invención es el siguiente.
(1a) Un compuesto representado por la fórmula general (I):
[Fórmula 2]
Figure imgf000007_0001
en la que,
X representa un grupo carboxilo o un grupo tetrazolilo;
Q representa un grupo alquileno C1-C3, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o Ra N, donde
Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 ; G representa un grupo fenilo, donde el grupo fenilo puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo alcoxi C1-C3 y un grupo trihalo alquilo C1-C6 ;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo cicloalquilo C3-C6 ; y R2 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo A, o un grupo seleccionado del siguiente grupo B,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Grupo A: un grupo fenilo y un grupo piridilo, en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D
Grupo B: -O-M, -SH, -S-M, -NH2, -NH-M, y -N-M2, donde M es un grupo alquilo C1-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C siguiente, o un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C siguiente;
Grupo C: un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C3 , un grupo fenilo y un grupo piridilo, en los que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D; y
Grupo D: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo trihalo alquilo C1-C6.
(2a) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1a), en el que, en la fórmula (I), X representa un grupo carboxilo.
(3a) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1a) o (2a), donde, en la fórmula (I), Q representa un grupo metileno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
(4a) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1a) a (3a), en el que, en la fórmula (I), G es un grupo fenilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C3, un grupo alcoxi C1-C3 y un grupo trihalometilo, o un grupo fenilo no sustituido.
(5a) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1a) a (3a), en el que, en la fórmula (I), G es un grupo fenilo que tiene de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de cloro y un átomo de flúor.
(6a) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1a) a (5a), en el que, en la fórmula (I), R1 representa un grupo alquilo C1-C6.
(7a) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1a) a (6a), en el que, en la fórmula (I), R2 es un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo piridilo, o -O-M, -S-M, -NH-M, en el que M es un grupo alquilo C1-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C1, o un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener un sustituyente seleccionado independientemente del siguiente grupo C1:
Grupo C1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo fenilo y un grupo piridilo, en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D1; y
Grupo D1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6.
(8a) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1a) a (7a), en el que, en la fórmula (I), Q representa un grupo metileno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
G es un grupo fenilo que tiene de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de cloro y un átomo de flúor;
R1 es un grupo alquilo C1-C3 ; y
R2 es un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo piridilo, o -O-M, -S-M, -NH-M, donde M es un grupo alquilo C1-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C1, o un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener un sustituyente seleccionado independientemente del siguiente grupo C1:
Grupo C1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo fenilo,
y un grupo piridilo,
en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D1; y
Grupo D1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6.
(9a) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es uno cualquiera seleccionado del siguiente grupo
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-((2-clorofenil)tio)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-cloro-3-fluorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-(3-fluoropropoxi)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 4-(benzoxi)-5-(2-clorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(piridin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(2-(piridin-4-il)etil)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2,4-didorofenoxi)-4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-carboxílico; ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2,3-didorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-cloro-3-fluorobencil)-4-etoxi-6-etilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2,3-diclorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-(cis-3-cianociclobutoxi)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4,6-dimetilpirimidin-2-carboxílico; y
5-(2,4-diclorobencil)-N,6-dimetil-2-(1H-tetrazol-5-il)pirimidin-4-amina.
(10a) Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(11a) Ácido 5-((2-clorofenil)tio)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(12a) Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(13a) Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(14a) Ácido 5-(2-cloro-3-fluorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(15a) Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-(3-fluoropropoxi)pirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(16a) Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(17a) Ácido 4-(benciloxi)-5-(2-clorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(18a) Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(piridin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(19a) Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(2-(piridin-4-il)etil)pirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(20a) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1a) a (19a).
(21a) Una composición farmacéutica de acuerdo con (20a) para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística.
(22a) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1a) a (19a) para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística.
En la presente invención, un "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. Preferentemente, el átomo de halógeno es un átomo de cloro o de bromo.
En la presente invención, un "grupo alquilo C1-C6" significa un grupo alquilo recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de ello son un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo s-butilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo neopentilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 4-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 1 -metilpentilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 1,1 -dimetilbutilo y un grupo 1,2-dimetilbutilo. Se prefieren los grupos alquilo rectos o ramificados que tengan de 1 a 4 átomos de carbono (grupos alquilo C1-C4 ), siendo más preferido un grupo metilo o un grupo etilo (grupos alquilo C1-C2).
En la presente invención, un "grupo alquilo C1-C3" significa un grupo alquilo recto o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de ello son un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo y un grupo isopropilo. Se prefiere un grupo metilo o un grupo etilo (grupos alquilo C1-C2), y se prefiere aún más un grupo metilo (un grupo alquilo Ci ).
En la presente invención, un "grupo cicloalquilo C3-C6" significa un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo. Se prefiere un grupo ciclohexilo.
En la presente invención, un "grupo trihalo alquilo C1-C6" significa un grupo en el que tres "átomos de halógeno", como se ha descrito anteriormente, se unen al "grupo alquilo C1-C6" descrito anteriormente. Ejemplos de ello son un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 3,3,3-trifluoropropilo y un grupo 2,2,2-tricloroetilo. Se prefieren los grupos en los que tres "átomos de halógeno" idénticos o diferentes entre sí se unen al "grupo alquilo C1-C2" descrito anteriormente (grupos trihalo alquilo C1-C2 ), se prefieren más los grupos trihalometilos (grupos trihalo alquilo C1) y se prefiere aún más un grupo trifluorometilo.
En la presente invención, un "grupo alquileno C1-C3" significa un grupo alquileno recto o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de ello son un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo propileno y un grupo isopropileno. Se prefiere un grupo metileno o un grupo etileno (grupos alquileno C1-C2), y se prefiere aún más un grupo metileno (un grupo alquileno C1).
En la presente invención, un "grupo alcoxi C1-C6" significa un grupo en el que el "grupo alquilo C1-C6" descrito anteriormente se une a un átomo de oxígeno, y significa un grupo alcoxi recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de ello son un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo s-butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo pentoxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo 3-etilpropoxi, un grupo neopentoxi, un grupo hexiloxi y un grupo 2,3-dimetilbutoxi. Se prefieren los grupos alcoxi rectos o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono (grupos alcoxi C1-C4), un grupo metoxi o un grupo etoxi (grupos alcoxi C1-C2) es más preferido, y un grupo metoxi (un grupo alcoxi C1) es aún más preferido.
En la presente invención, un "grupo alcoxi C1-C3" significa un grupo en el que el "grupo alquilo C1-C3" descrito anteriormente se une a un átomo de oxígeno, y significa un grupo alcoxi recto o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de ello son un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi y un grupo isopropoxi. Se prefiere un grupo metoxi o un grupo etoxi (grupos alcoxi C1-C2), y se prefiere aún más un grupo metoxi (un grupo alcoxi C1).
En la presente invención, un "grupo alquilo C1-C3" significa un grupo en el que un "grupo alquilo C1-C3", como se ha descrito anteriormente, se une al "grupo alquilo C1-C6" descrito anteriormente. Ejemplos de ello son un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo propoximetilo, un grupo isopropoximetilo, un grupo 2-metilo, un grupo 2-etoxietilo y un grupo 3-isopropoxipropilo. Se prefieren los grupos en los que un "grupo alcoxi C1-C2", como se ha descrito anteriormente, se une al "grupo alquilo C1-C2" descrito anteriormente (grupos alcoxi C1-C2 alquilo C1-C2 ), y se prefiere aún más un grupo metoximetilo (un grupo alcoxi C1 alquilo C1).
En la presente invención, un "grupo alcoxicarbonilo C1-C6" significa un grupo en el que un "grupo alcoxilo C1-C6", como se ha descrito anteriormente, se une a un grupo carbonilo. Ejemplos de ello son un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo s-butoxicarbonilo y un grupo t-butoxicarbonilo. Se prefieren los grupos en los que un "grupo alcoxi C1-C4", como se ha descrito anteriormente, se une a un grupo carbonilo (grupos alcoxicarbonilo C1-C4), se prefiere un grupo metoxicarbonilo o un grupo etoxicarbonilo (grupos alcoxicarbonilo C1-C2), y se prefiere aún más un grupo etoxicarbonilo (un grupo alcoxicarbonilo C2).
En la presente invención, un "grupo alquilo C1-C6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo A" significa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alquilo C1-C6 que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo A. Se prefiere un grupo alquilo C1-C2 o un grupo alquilo C1-C2 que tiene un sustituyente seleccionado del grupo A, en el que el grupo fenilo o el grupo piridilo, que es un sustituyente seleccionado del grupo A, está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno. Son más preferidos un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo fenilmetilo, un grupo feniletilo, un grupo 2-clorofenilmetilo, un grupo 3-clorofenilmetilo, un grupo 4-clorofenilmetilo, un grupo 2-piridilmetilo, un grupo 3-piridilmetilo, un grupo 4-piridilmetilo, un grupo 2-piridiletilo, un grupo 3-piridiletilo y un grupo 4-piridiletilo.
En la presente invención, un "grupo alquilo C1-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C" significa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alquilo C1-C6 que tiene 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C. Se prefiere un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alquilo C1-C4 que tiene un sustituyente seleccionado del grupo C, donde el sustituyente seleccionado del grupo C es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-C3, un grupo fenilo o un grupo piridilo.
En este caso, el grupo fenilo o el grupo piridilo pueden no estar sustituidos o tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo D, donde el sustituyente del grupo D es preferentemente un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-C4. Son más preferidos un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo fluoropropilo, un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxibutilo, un grupo 1 -carboiletilo, un grupo carboximetilo, un grupo propiloxipropilo, un grupo fenilmetilo un grupo 2-fluorofenilmetilo, un grupo 3-fluorofenilmetilo, un grupo 4-fluorofenilmetilo, un grupo 2,4-difluorofenilmetilo, un grupo 3-cianofenilmetilo, un grupo 2-piridilmetilo, un grupo 3-piridilmetilo, un grupo 4-piridilmetilo y un grupo 4-metil-3-piridilmetilo.
En la presente invención, un "grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C" significa un grupo cicloalquilo C3-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6 que tiene 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C. Se prefieren los grupos cicloalquilo C3-C6 o los grupos cicloalquilo C3-C6 que tienen un sustituyente seleccionado del grupo C, donde el sustituyente seleccionado del grupo C es un grupo ciano. Es más preferible un grupo cianociclobutílo
En la presente invención, X es preferentemente un grupo carboxilo.
En la presente invención, Q es preferentemente un grupo alquileno C1, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o Ra N, donde Ra es un átomo de hidrógeno, y más preferentemente un grupo metileno (un grupo alquileno C1), un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre.
En la presente invención, un sustituyente preferido de G se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C3, un grupo alcoxi C1-C3 y un grupo trihalo alquilo C1-C3 (preferentemente un grupo trihalometilo).
En la presente invención, G es preferentemente un grupo fenilo que tiene de 1 a 2 sustituyentes preferidos de G, como se ha descrito anteriormente, o un grupo fenilo no sustituido, y más preferentemente un grupo fenilo que tiene de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de flúor y un átomo de cloro.
En la presente invención, R1 es preferentemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C1, o un grupo cicloalquilo C3 , más preferentemente un grupo alquilo C1-C6 , y aún más preferentemente un grupo alquilo C1-C3.
En la presente invención, un grupo preferido A es un grupo fenilo sustituido con un grupo alquilo C1-C6, un grupo fenilo no sustituido y un grupo piridilo no sustituido.
En la presente invención, un ejemplo preferido en el que R2 es un grupo alquilo C1-C6 es un grupo alquilo C1-C6 que está sustituido con un sustituyente del grupo preferido A o sin sustituir. Más preferido es un grupo alquilo C1-C6 que está sustituido con un grupo piridilo no sustituido o sin sustituir.
En la presente invención, cuando R2 representa un grupo que se selecciona del grupo B, un grupo preferido B es -O-M, -S-M, -NH2, -NH-M, y -NM2, y más preferentemente -O-M, -S-M, y -NH-M.
En la presente invención, M es preferentemente un grupo alquilo C1-C6 (preferentemente un grupo alquilo C1-C4 ) que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C, o un grupo cicloalquilo C3-C6 (preferentemente un grupo cicloalquilo C4) que puede tener un sustituyente seleccionado independientemente del grupo C. En este caso, un grupo C preferido es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-C3, un grupo fenilo y un grupo piridilo, en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo D. En este caso, el grupo D es preferentemente un átomo de halógeno, un grupo ciano y un grupo alquilo C1-C6.
En la presente invención, M es más preferentemente un grupo alquilo C1-C6 (preferentemente un grupo alquilo C1-C4 ) que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C1, o un grupo cicloalquilo C3-C6 (preferentemente un grupo cicloalquilo C4) que puede tener un sustituyente seleccionado independientemente del grupo C1. En este caso, el grupo C1 es un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo fenilo y un grupo piridilo, en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo D1. En este caso, el grupo D1 es un átomo de halógeno, un grupo ciano y un grupo alquilo C1-C6.
M es más preferentemente un grupo alquilo C1-C3 no sustituido, un grupo alquilo C1-C3 que tiene 1 o 2 átomos de halógeno, un grupo alquilo C1-C3 que está sustituido con un grupo fenilo no sustituido, un grupo alquilo C1-C3 que está sustituido con un grupo piridilo no sustituido, o un grupo cicloalquilo C4 que está sustituido con un grupo ciano.
En la presente invención, una combinación preferida de sustituyentes en la fórmula general (I) es la siguiente:
Q representa un grupo metileno (un grupo alquileno C1), un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
G es un grupo fenilo que tiene de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de cloro y un átomo de flúor;
R1 es un grupo alquilo C1-C3 ; y
R2 es un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo piridilo, o -O-M, -S-M, -NH-M,
donde M es un grupo alquilo C1-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C1, o un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener un sustituyente seleccionado independientemente del siguiente grupo C1:
Grupo C1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo fenilo,
y un grupo piridilo,
en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D1; y
Grupo D1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6.
Un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede tener todos los isómeros (isómeros de ceto-enol, diastereoisómeros, isómeros ópticos, isómeros rotacionales, etc.)
Un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede tener varios isómeros cuando un átomo de carbono asimétrico está presente en la molécula. En los compuestos de la presente invención, estos isómeros y las mezclas de estos isómeros se muestran todos con una única fórmula, es decir, la fórmula general (I). Por lo tanto, la presente invención abarca todos estos isómeros y mezclas de estos isómeros en relaciones arbitrarias.
Los estereoisómeros descritos anteriormente pueden obtenerse sintetizando un compuesto de acuerdo con la presente invención utilizando un compuesto de materia prima ópticamente activo o utilizando una técnica de síntesis asimétrica o de inducción asimétrica, o aislando el compuesto sintetizado de acuerdo con la presente invención mediante un procedimiento de resolución óptica o de separación común si se desea.
Un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede contener un isótopo atómico en una relación no natural para uno o más átomos que constituyen dicho compuesto. Algunos ejemplos de isótopos atómicos son el deuterio (2H), el tritio (3H), el yodo-125 (125I) y el carbono-14 (14C). Además, el compuesto puede estar radiomarcado con un radioisótopo, como el tritio (3H), el yodo-125 (125I) o el carbono-14 (14C). Dicho compuesto radiomarcado es útil como agente terapéutico o profiláctico, como reactivo de investigación, por ejemplo, como reactivo de ensayo, y como agente de diagnóstico, por ejemplo, como agente de diagnóstico por imagen in vivo. Todas las variantes isotópicas del compuesto de la presente invención estarán dentro del ámbito de la presente invención, independientemente de que sean radiactivas o no.
Una "sal farmacéuticamente aceptable del mismo" se refiere a una sal que puede utilizarse como medicamento sin una toxicidad significativa. Un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) puede formarse en una sal haciendo reaccionar el compuesto con un ácido cuando tiene un grupo básico, o haciendo reaccionar el compuesto con una base cuando tiene un grupo ácido.
Los ejemplos de sales basadas en un grupo básico pueden incluir sales de ácidos inorgánicos que incluyen sales de hidrohaluro, tales como sales de hidrofluoruro, sales de hidrocloruro, sales de hidrobromuro y sales de hidroyoduro, sales de nitrato, sales de perclorato, sales de sulfato y sales de fosfato; sales de ácidos orgánicos, incluidas las sales de ácido alquilsulfónico C1-C6, como las sales de metanosulfonato, las sales de trifluorometanosulfonato y las sales de etanosulfonato, las sales de ácido arilsulfónico como sales de bencenosulfonato y sales de p-toluenosulfonato, sales de acetato, sales de trifluoroacetato, sales de malato, sales de fumarato, sales de succinato, sales de citrato, sales de ascorbato, sales de tartarato, sales de oxalato y sales de maleato; y sales de aminoácidos, como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, sales de ácido glutámico y sales de ácido aspártico.
Mientras tanto, ejemplos de sales basadas en un grupo ácido pueden incluir, pero no se limitan a, sales metálicas, incluyendo sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de litio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y sales de magnesio, sales de aluminio, sales de hierro y sales de zinc; sales de amina, incluidas las sales inorgánicas, como las sales de amonio, y las sales orgánicas, como las sales de tert-butilamina, las sales de tert-octilamina, las sales de diisopropilamina, las sales de dibencilamina, las sales de morfolina, las sales de glucosamina, las sales de ésteres alquílicos de fenilglicina, las sales de etilendiamina, las sales de N-metilglucamina sales de guanidina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibencilendiamina, sales de cloroprocaína, sales de procaína, sales de dietanolamina, sales de N-bencilfenetilamina, sales de piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de tris(hidroximetil)aminometano; y sales de aminoácidos, como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, sales de ácido glutámico y sales de ácido aspártico.
Ejemplos de sales preferidas incluyen sales de clorhidrato, sales de trifluoroacetato, sales de magnesio, sales de calcio, sales de zinc, sales de sodio, sales de tert-butilamina o sales de diisopropilamina.
Un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) puede formarse en una sal en combinación con el ácido o la base descritos anteriormente en cualquier relación. Por ejemplo, las sales de ácido clorhídrico abarcan las sales que pueden formarse, como las sales de monocloruro, dihidrocloruro y trihidrocloruro, y las sales de magnesio abarcan las sales que pueden formarse, como las sales de monomagnesio y hemimagnesio. En los nombres de un compuesto de la presente invención, las "sales monoácidas" o las "sales monobásicas" pueden establecerse como "sales ácidas" en las que se omite el "mono" en el nombre. Por ejemplo, las "sales monohidrato" pueden indicarse como "sales de corhidrato" y las "sales monomagnesio" como "sales de magnesio"
Cuando un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se deja en la atmósfera o se recristaliza, puede formarse un hidrato debido a la fijación de agua adsorbida o a la absorción de moléculas de agua. Dichos hidratos también se encuentran dentro de las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención.
Cuando un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se deja en un disolvente o se recristaliza en un disolvente, puede formarse un solvato al absorber un determinado tipo de disolvente. Dichos solvatos también están incluidos en las sales de la presente invención.
Cada uno de los hidratos o solvatos formados por un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con agua o un disolvente en cualquier relación, o una mezcla de los mismos está comprendido en la presente invención. Por ejemplo, los hidratos que pueden formarse, como los monohidratos, los dihidratos, los hemihidratos y los hidratos 3/2, y los solvatos que pueden formarse, como los monosolvatos, los disolvatos, los hemisolvatos y los solvatos 3/2, están comprendidos en la presente invención. En los nombres de un compuesto de la presente invención, el término "hidratos" o "solvatos" sin número de hidratación o número de solvatación abarca los hidratos o solvatos con cualquier número de hidratación o de solvatación.
Más específicamente, ejemplos preferidos de un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen lo siguiente:
ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ácido 5-((2-clorofenil)tio)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ácido 5-(2-cloro-3-fluorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-(3-fluoropropoxi)pirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ácido 4-(benzoxi)-5-(2-clorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(piridin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(2-(piridin-4-il)etil)pirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como ejemplos preferidos adicionales, se puede mencionar el ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Más preferentemente, puede mencionarse el ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico, o una sal de magnesio, una sal de calcio, una sal de zinc, una sal de sodio, una sal de tert-butilamina, o una sal de diisopropilamina del mismo. Pueden estar en forma de hidrato.
Un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede producir un cristal que tenga una pluralidad de estructuras internas y propiedades fisicoquímicas diferentes (un polimorfo cristalino) dependiendo de las condiciones de reacción y las condiciones de cristalización. La presente invención abarca cada uno de estos cristales o una mezcla de los mismos en cualquier relación. En el caso de que un sólido cristalino y un sólido amorfo puedan coexistir entre sí, la presente invención abarca una mezcla de los mismos en cualquier relación. Así, un cristal de la presente invención que tenga una forma cristalina particular puede contener un cristal que tenga otra forma cristalina o un sólido amorfo. El porcentaje de contenido de un cristal particular es preferentemente del 50 % o más, más preferentemente del 80 % o más, aún más preferentemente del 90 % o más, aún más preferentemente del 93 % o más, particularmente preferentemente del 95 % o más, y más preferentemente del 97 % o más.
En la presente invención, un cristal se refiere a un sólido cuya estructura interna está compuesta tridimensionalmente por una repetición regular de átomos constituyentes (o un grupo de ellos) y se distingue de un sólido amorfo, que no tiene tal estructura interna regular. Es posible examinar si un determinado sólido es un cristal o no mediante procedimientos cristalográficos bien conocidos (difracción de rayos X en polvo, análisis térmico diferencial, etc.)
Cuando un cristal de la presente invención se deja en la atmósfera, puede formarse un hidrato debido a la absorción de humedad y la adhesión de agua de adhesión, o por calentamiento del cristal a 25 a 150 °C en condiciones atmosféricas normales, etc. Además, un cristal de la presente invención puede contener un disolvente residual adherido, o un disolvente utilizado en el momento de la cristalización en el solvato.
En esta especificación, un cristal de la presente invención puede expresarse sobre la base de datos de difracción de rayos X en polvo. En la difracción de rayos X en polvo, la medición y el análisis pueden realizarse por procedimientos convencionalmente utilizados en este campo, y por ejemplo, la difracción de rayos X en polvo puede realizarse por un procedimiento descrito en los Ejemplos. Además, en general, en el caso de un cristal hidratado o deshidratado, la constante de red del mismo puede variar con la adición o eliminación de agua cristalina, cambiando así el ángulo de difracción (20) en la difracción de rayos X en polvo. Además, la intensidad del pico puede variar debido a una diferencia entre las superficies de crecimiento del cristal (hábito del cristal), etc. En consecuencia, cuando un cristal de la presente invención se expresa con los ángulos de difracción de los picos principales en un patrón de difracción de rayos X en polvo, incluso si los ángulos de difracción difieren ligeramente, la identidad de las formas cristalinas puede reconocerse con una referencia adecuada a todo el patrón del espectro. Además de los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X correspondiente, los cristales hidratados y deshidratados que se obtienen a partir de ellos también se incluyen en el ámbito de la presente invención.
En los patrones de difracción de rayos X en polvo de las Figuras 6 a 13 siguientes, la intensidad de difracción [recuentos/seg (cps)] se muestra en el eje vertical, y el ángulo de difracción 20 (grado) se muestra en el eje horizontal. El espaciado d (Á) se puede calcular de acuerdo con la ecuación: 2d sin 0 = nA, donde n = 1. En esta ecuación, la longitud de onda A de la radiación Ka de cobre es de 1,54 Á. La posición (valor numérico) y la intensidad relativa de la separación d pueden variar en función de las condiciones de medición. Así, incluso si el espaciado d difiere ligeramente, la identidad de las formas cristalinas puede reconocerse con una referencia adecuada al patrón completo del espectro. La forma cristalina también puede identificarse con la separación d que corresponde a un pico principal en el patrón de difracción de rayos X del polvo. Los picos principales pueden seleccionarse adecuadamente como picos característicos entre, por ejemplo, los picos que tengan una intensidad relativa que no sea inferior al valor numérico adecuadamente predeterminado.
Un aspecto más específico de un cristal de la presente invención es un cristal de un hidrato, un hidrato de sal de magnesio, un hidrato de sal de calcio, un hidrato de sal de zinc, un anhídrido de sal de sodio, un anhídrido de sal de tert-butilamina, o un anhídrido de sal de diisopropilamina del ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico, y más preferentemente un cristal del hidrato o del hidrato de sal de magnesio.
Más preferentemente, es un cristal de sal de bis[ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpinmidina-2-carboxílico]magnesio que tiene picos principales en los ángulos de difracción 20 = 11,82, 13,74, 14,26, 15,38, 21,56, 23,42, 24,14, 27,82, 28,72 y 31,06 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de la figura 8 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A=1,54 angstroms).
Como otro ejemplo preferido, puede mencionarse también un cristal de sal de bis[ácido 5-(2-clorobencílico)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico]magnesio que tiene picos principales en los ángulos de difracción 20 = 5,18, 10,44, 18,98, 19,68, 22,36, 23,76, 26,34 y 27,96 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A =1,54 angstroms). El cristal presenta el patrón de difracción de rayos X en polvo de la figura 7 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A=1,54 angstroms).
Además, como otro ejemplo preferido, puede mencionarse también un cristal de ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico que tiene picos principales en los ángulos de difracción 20 = 6,68, 10,54, 16,16, 20,16, 21,22, 21,58, 24,20, 25,16 y 33,92 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de la figura 6 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A=1,54 angstroms).
Efectos ventajosos de la invención
Un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una fuerte acción secretora de iones cloruro a través del agonismo de GPR39 y mueve la humedad. Por lo tanto, un compuesto de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es útil como agente profiláctico o terapéutico de una enfermedad que se previene o se trata a través del agonismo de GPR39, o de una enfermedad cuyos síntomas se previenen, mejoran o se alivian mediante la apertura de un canal de cloruro dependiente del calcio. Entre los ejemplos específicos de dicha enfermedad se encuentran la fibrosis quística, las bronquiectasias sin fibrosis quística, la discinesia ciliar primaria, el ojo seco, el estreñimiento, la adiposidad, la diabetes mellitus, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la depresión, la EPOC y otras similares.
Una enfermedad preferida es la fibrosis quística.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] La figura 1 es un gráfico que muestra el cambio en el nivel de expresión del GPR39 humana en las células CuFi-1 mediante el tratamiento con ARNip (análisis de expresión de ARNm). El eje vertical se expresa como nivel de expresión relativo respecto al grupo tratado con ARNip de control. El gráfico se muestra con el valor medio (N = 3) y la desviación estándar.
[Figura 2] La figura 2 es un gráfico que muestra los efectos sobre la actividad secretora de cloruro de cada compuesto en las células CuFi-1 mediante el tratamiento con ARNip. El eje vertical se expresa como un aumento de la tasa del valor medio de los valores de fluorescencia en cinco puntos entre 110 y 120 segundos, en relación con el valor medio de los valores de fluorescencia en 17 puntos entre 1 y 34 segundos dentro del tiempo de medición de 120 segundos. El gráfico se muestra con el valor medio (N = 8) y la desviación estándar.
[Figura 3] La figura 3 es un gráfico que muestra la acción transportadora de humedad de cada compuesto en las células MucilAir-CF(TM) (lote# MD048502), que tienen una mutación homocigota AF508 en la mutación de clase II de CFTR. El eje vertical se expresa en porcentaje de humedad restante. Se muestran el valor medio y la desviación estándar. Se realiza la prueba de comparación múltiple de Dunnett con el grupo sin adición del Ejemplo 38 o los grupos de control, y los grupos con un valor p no superior a 0,01 se muestran con **. Mediante el uso de #, se demuestra que el valor p a través de la prueba t de Student es de 0,032 entre el grupo sin adición del Ejemplo 38 y el grupo al que se añade una combinación de VX-809 (30 pM) y VX-770 (1 |jM).
[Figura 4] La figura 4 es un gráfico que muestra la acción transportadora de humedad de cada compuesto en las células MucilAir-CF(TM) (lote# MD020802), que tienen una mutación 2184AA W1282X en la mutación de clase I de CFTR. El eje vertical se expresa en porcentaje de humedad restante. Se muestran el valor medio y la desviación estándar. Se realizó la prueba de comparación múltiple de Dunnett con el grupo sin adición del Ejemplo 38 o los grupos de control, y los grupos con un valor p no superior a 0,01 se muestran con **.
[Figura 5] La figura 5 es un gráfico que muestra la acción transportadora de humedad de cada compuesto en las células MucilAir-CF(TM) (lote# MD062201), que tienen una mutación heterocigota N1303K en la mutación de clase II de CFTR. El eje vertical se expresa en porcentaje de humedad restante. Se muestran el valor medio y la desviación estándar. Se realizó la prueba de comparación múltiple de Dunnett con el grupo sin adición del Ejemplo 38 o los grupos de control, y los grupos con un valor p no superior a 0,01 se muestran con **.
[Figura 6] La figura 6 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 107.
[Figura 7] La figura 7 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 108.
[Figura 8] La figura 8 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el ejemplo 109.
[Figura 9] La figura 9 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 110.
[Figura 10] La figura 10 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 111.
[Figura 11] La figura 11 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el ejemplo 112.
[Figura 12] La figura 12 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 113.
[Figura 13] La Figura 13 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 114.
Descripción de las realizaciones
A continuación, se describirán los procesos típicos de producción de los compuestos representados por la fórmula general (I). Los compuestos de la presente invención pueden producirse mediante diversos procesos de producción. Los procesos de producción que se muestran a continuación se dan meramente a título ilustrativo y la presente invención no debe interpretarse como limitada por ello. Un compuesto representado por la fórmula general (I) y los intermedios de producción del mismo pueden producirse utilizando diversas reacciones conocidas que se mencionan a continuación. En el momento de la producción, los grupos funcionales pueden protegerse con grupos protectores adecuados en la fase de la materia prima o de un producto intermedio. Ejemplos de tales grupos funcionales pueden incluir un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo amino, etc. Para conocer los tipos de grupos protectores, así como las condiciones para introducir y eliminar estos grupos protectores, puede hacerse referencia a los descritos en, por ejemplo Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition (T. W. Green y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York).
[Proceso de producción 1]
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el compuesto 1a mostrado a continuación puede producirse, por ejemplo, mediante la siguiente fórmula de reacción:
en el que, G y R 1 tienen los mismos significados descritos anteriormente; Q1 representa un grupo alquileno C1-C3 , y Pa , Pb,
y Pc representan grupos de protección; y
R2a representa un grupo seleccionado del siguiente grupo B1a.
Grupo B1a: -O-M1a, -S-M1a, -NH-M1a, -N-(M1a)2,
donde M1a es un grupo alquilo C1-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C1a, o un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C1a;
Grupo C1a: un átomo de flúor, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6 , un grupo alcoxi C1-C6 , un grupo fenilo y un grupo piridilo,
en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D1a; y
Grupo D1a: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo trihalo alquilo C1-C6.
Formula 3
Figure imgf000017_0001
(1) Conversión del compuesto 2a en el compuesto 3a
La conversión del compuesto 2a en el compuesto 3a puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto éster2a con un haluro de alquilo correspondiente en un disolvente apropiado que no ejerza efectos adversos sobre la reacción (por ejemplo, benceno tolueno, éter dietílico, diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, o similares, o una mezcla de los mismos) en presencia de una base apropiada (por ejemplo, hidruro de sodio, metóxido de sodio, tertbutóxido de potasio, etc., o una mezcla de los mismos) a una temperatura comprendida entre -30 °C y el punto de ebullición del disolvente utilizado para la reacción, preferentemente entre 0 °C y 100 °C. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas, y más preferentemente de 8 horas a 24 horas.
En cuanto al compuesto 2a, la materia prima para la producción, puede obtenerse comercialmente o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos.
(2) Conversión del compuesto 3a en el compuesto 5a
La conversión del compuesto 3a en el compuesto 5a puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto 4 en un disolvente apropiado que no ejerza efectos adversos sobre la reacción (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetona, etc., o una mezcla de los mismos) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, piridina, 2,6-lutidina, diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc., o una mezcla de los mismos) a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado para la reacción, preferentemente entre 50 °C y 100 °C. En cuanto a la cantidad de la base, puede utilizarse una cantidad en exceso. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 hora a 72 horas, y más preferentemente de 8 horas a 24 horas.
El compuesto 4, la materia prima para la producción, puede sintetizarse de acuerdo con un procedimiento descrito en un ejemplo de referencia.
(3) Conversión del compuesto 5a en el compuesto 6a
La conversión del compuesto 5a en el compuesto 6a puede realizarse haciendo reaccionar un agente de cloración, tal como tetracloruro de carbono, tricloroacetonitrilo, N-clorosuccinimida, en un disolvente apropiado que no ejerza efectos adversos sobre la reacción (por ejemplo, tolueno, 1,4-dioxano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, etc., o un disolvente mixto de los mismos) en presencia de trifenilfosfina a una temperatura comprendida entre - 30 °C y el punto de ebullición del disolvente utilizado para la reacción, preferentemente entre temperatura ambiente y 120 °C. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 12 horas, y más preferentemente de 30 minutos a 2 horas.
Además, cuando Pb es un grupo metilo, la conversión puede realizarse mediante un tratamiento con un agente de cloración apropiado (por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fosforilo, etc.) en un disolvente apropiado que no ejerza efectos adversos sobre la reacción (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc., o un disolvente mixto de los mismos) a una temperatura comprendida entre -30 °C y 100 °C o el punto de ebullición del disolvente utilizado para la reacción, preferentemente entre temperatura ambiente y 100 °C. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 24 horas, y más preferentemente de 30 minutos a 12 horas. También pueden añadirse bases, como trietilamina, N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina, de acuerdo con sea necesario. Además, es posible añadir N,N-dimetilformamida y similares como acelerador de la reacción.
(4) Conversión del compuesto 6a en el compuesto 7a
En la conversión del compuesto 6a en el compuesto 7a, las condiciones de reacción de desprotección son diferentes dependiendo del tipo de Pb. Cuando el Pb es un grupo metilo, la conversión puede realizarse mediante un tratamiento con un agente desprotector, como el tribromuro de boro, en un disolvente apropiado que no ejerza efectos adversos sobre la reacción (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, etc., o una mezcla de disolventes de los mismos) a una temperatura comprendida entre -78 °C y el punto de ebullición del disolvente utilizado para la reacción, preferentemente entre -40 °C y la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 hora a 72 horas, y más preferentemente de 2 horas a 24 horas. Cuando el Pb es un grupo tert-butil, la conversión puede realizarse mediante un tratamiento con ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido fórmico o similares a una temperatura de entre -30 °C y el punto de ebullición del disolvente utilizado para la reacción, preferentemente de entre -20 °C y la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas, y más preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
(5) Conversión del compuesto 7a en el compuesto 8a
La conversión del compuesto 7a en el compuesto 8a puede realizarse mediante una reacción de oxidación general de conversión de un alcohol primario en un ácido carboxílico. Ejemplos representativos de agentes oxidantes pueden incluir permanganato de potasio, trióxido de cromo y ácido sulfúrico diluido (oxidación de Jones), o (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)oxil (TEMPO) y un agente cooxidante (como sales de hipoclorito, sales de bromito, N-clorosuccinimida). Entre los ejemplos de disolventes utilizados para la reacción se encuentran la acetona, el acetonitrilo, el agua, etc., o una mezcla de disolventes de los mismos, y la conversión puede realizarse a una temperatura de reacción de entre -78 °C y 100 °C o el punto de ebullición del disolvente, preferentemente de entre temperatura ambiente y 80 °C, y en un tiempo de reacción de entre 1 hora y 48 horas, preferentemente de entre 1 hora y 24 horas.
También es posible oxidar de nuevo un aldehído, que se obtiene al oxidar el compuesto 7a, para obtener el compuesto 8a. Como reacción de oxidación para obtener un aldehído, las reacciones con ácido crómico [clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), etc. Se conocen las reacciones con ácido crómico [clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), etc.], sulfóxido de dimetilo y cloruro de oxalilo (oxidación de Swern), sulfóxido de dimetilo y anhídrido acético, sulfóxido de dimetilo y complejo de trióxido de azufre de piridina, 1,1,1 -triacetoxi-1,1 -dihidro-1,2-benzyodoxol-3(1H)-ona (reactivo de Dess-Martin), etc. Como reacción de oxidación para obtener un ácido carboxílico a partir de un aldehído, se conoce la oxidación de Pinnick, que utiliza clorito de sodio en la coexistencia del 2-metil-2-buteno.
(6) Conversión del compuesto 8a en el compuesto 9a
La conversión del compuesto 8a en el compuesto 9a puede realizarse mediante una reacción de protección general del grupo carboxilo. Por ejemplo, la conversión puede realizarse tratando con un catalizador ácido apropiado (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, cloruro de tionilo o similares) en un alcohol inferior correspondiente a Pc, como metanol o etanol, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado para la reacción, preferentemente desde la temperatura ambiente hasta 100 °C. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas, y más preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Además, puede obtenerse un éster de tert-butilo tratándolo con un agente de esterificación apropiado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida di-tert-butilo acetal, O-tert-butil-N,N'-diisopropilisourea, etc.) en un disolvente apropiado que no ejerza efectos adversos sobre la reacción (tolueno, diclorometano, etc., o un disolvente mixto de los mismos) a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado para la reacción, preferentemente entre la temperatura ambiente y los 100 °C. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas, y más preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
(7) Conversión del compuesto 9a en el compuesto 10a
La conversión del compuesto 9a en el compuesto 10a se realiza mediante una reacción de sustitución nucleofílica entre el compuesto 9a y un alcohol, una amina o un tiol. Por ejemplo, cuando se utiliza un alcohol para llevar a cabo la reacción de sustitución descrita anteriormente, la reacción puede llevarse a cabo tratándola con una base apropiada (por ejemplo, hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.) en un disolvente apropiado que no ejerza efectos adversos sobre la reacción (tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido, etc., o un disolvente mixto de los mismos) a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado para la reacción, preferentemente entre la temperatura ambiente y 100 °C. El tiempo de reacción es preferentemente de 6 horas a 72 horas, y más preferentemente de 12 horas a 24 horas. En cuanto a la cantidad de la base utilizada, pueden utilizarse de uno a un exceso de equivalentes molares en relación con el compuesto 9a, y más preferentemente, de 1 a 5 equivalentes molares. En cuanto a la cantidad de alcohol utilizada, se pueden utilizar de uno a un exceso de equivalentes molares en relación con el compuesto 10a, y también es posible realizar la reacción utilizando el alcohol como disolvente. También es posible realizar la reacción utilizando alcóxidos metálicos. Además, puede añadirse una cantidad catalítica de un éter de corona.
Por ejemplo, cuando se utiliza una amina para llevar a cabo la reacción descrita anteriormente, la reacción puede llevarse a cabo mediante el tratamiento con una base apropiada (por ejemplo, bases inorgánicas, como carbonato de potasio y carbonato de cesio, bases orgánicas, como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina), o utilizando una cantidad excesiva de la amina sin utilizar la base en un disolvente apropiado que no ejerza efectos adversos sobre la reacción (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc., o un disolvente mixto de los mismos) a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado para la reacción, preferentemente entre la temperatura ambiente y 100 °C. El tiempo de reacción es preferentemente de 6 horas a 72 horas, y más preferentemente de 12 horas a 24 horas. En cuanto a la cantidad de la base utilizada, se pueden utilizar de uno a un exceso de equivalentes molares en relación con el compuesto 9a, y más preferentemente, se utilizan de 1 a 2 equivalentes molares. En cuanto a la cantidad de amina utilizada, de 1 a 2 equivalentes molares serán suficientes cuando se utilice la base, y se prefiere un intervalo de 2 a 30 equivalentes molares en relación con el compuesto 9a cuando no se utilice la base. La reacción descrita anteriormente también puede llevarse a cabo mediante el tratamiento en un tubo sellado o bajo irradiación de microondas.
Además, cuando se utiliza un tiol para llevar a cabo la reacción de sustitución descrita anteriormente, la reacción puede llevarse a cabo realizando un procedimiento básicamente similar al del caso en que se utiliza un alcohol.
(8) Conversión del compuesto 10a en el compuesto 1a
En la conversión del compuesto 10a en el compuesto 1a, las condiciones de reacción de desprotección son diferentes dependiendo del tipo de Pc. Cuando Pc es un grupo metilo, la conversión puede realizarse mediante un tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, tert-butóxido de potasio, o similares) en un disolvente adecuado que no ejerza efectos adversos sobre la reacción (por ejemplo, pueden mencionarse el metanol, el etanol, el agua, el tetrahidrofurano, el 1,4-dioxano, etc., o una mezcla de los mismos, pero es preferible un disolvente orgánico que sea miscible con el agua en cualquier relación) a una temperatura comprendida entre - 30 °C y el punto de ebullición del disolvente utilizado para la reacción, preferentemente entre la temperatura ambiente y 100 °C. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas, y más preferentemente de 30 minutos a 24 horas. Cuando Pc es un grupo tert-butilo, la conversión puede realizarse, además de la reacción de desprotección descrita anteriormente, tratando con ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido fórmico o similares a una temperatura de entre -30 °C y el punto de ebullición del disolvente utilizado para la reacción, preferentemente de entre -20 °C y la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas, y más preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
[Proceso de producción 2]
El compuesto 1a también puede obtenerse realizando la reacción de sustitución descrita en el paso (7) del anterior [proceso de producción 1] al compuesto 8a del [proceso de producción 1] 1
Figure imgf000019_0001
(1) Conversión del compuesto 8a en el compuesto 1a
La conversión del compuesto 8a en el compuesto 1a puede llevarse a cabo mediante una reacción de sustitución similar a la del procedimiento descrito en el paso (7) del [proceso de producción 1] anterior.
[Proceso de producción 3]
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el compuesto 1b mostrado a continuación puede producirse, por ejemplo, a través de la siguiente fórmula de reacción: en la que, G, R1,Pa , Pb, y R2a tienen los mismos significados descritos anteriormente.
[Form ula 5]
Figure imgf000020_0001
(1) Conversión del compuesto 2b en el compuesto 3b
La conversión del compuesto 2b en el compuesto 3b puede realizarse haciendo reaccionar un derivado de fenol correspondiente en un disolvente apropiado que no ejerza efectos adversos sobre la reacción (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetona, etc., o una mezcla de disolventes de los mismos) en presencia de una base apropiada (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.) a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado para la reacción, preferentemente entre 50 °C y 100 °C. En cuanto a la cantidad de la base, puede utilizarse una cantidad en exceso. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 hora a 72 horas, y más preferentemente de 8 horas a 24 horas.
(2) Conversión del compuesto 3b en el compuesto 5b
La conversión del compuesto 3b en el compuesto 5b puede llevarse a cabo mediante una reacción de ciclización general similar a la del procedimiento descrito en el paso (2) del [proceso de producción 1] anterior.
(3) Conversión del compuesto 5b en el compuesto 6b
La conversión del compuesto 5b en el compuesto 6b puede realizarse mediante una reacción de cloración general similar a la del procedimiento descrito en el paso (3) del [proceso de producción 1] anterior.
(4) Conversión del compuesto 6b en el compuesto 7b
La conversión del compuesto 6b en el compuesto 7b puede realizarse mediante una reacción de desprotección general similar a la del procedimiento descrito en el paso (4) del [proceso de producción 1] anterior.
(5) Conversión del compuesto 7b en el compuesto 8b
La conversión del compuesto 7b en el compuesto 8b puede realizarse mediante una reacción de oxidación general similar a la del procedimiento descrito en el paso (5) del [proceso de producción 1] anterior.
(6) Conversión del compuesto 8b en el compuesto 1b
La conversión del compuesto 8b en el compuesto 1b puede realizarse mediante una reacción de sustitución general similar a la del procedimiento descrito en el paso (7) del [proceso de producción 1] anterior.
[Proceso de producción 4]
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el compuesto 1c que se muestra a continuación puede producirse a partir de una materia prima de partida de 6 c, que puede producirse mediante el [proceso de producción 1] o el [proceso de producción 3] anteriores, por ejemplo, mediante la siguiente fórmula de reacción: en la que, G, R1 y Pb tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, pero Pb es deseablemente un grupo tert-butilo; Q2 representa un grupo alquileno C1-C3 o un átomo de oxígeno; y M1c representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C1c, o un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C1c.
Grupo C1c: un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo fenilo y un grupo piridilo,
en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D1c; y
Grupo D1c: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo trihalo alquilo C1-C6.
Figure imgf000021_0001
(1) Conversión del compuesto 6c en el compuesto 11c
La conversión del compuesto 6c en el compuesto 11c puede llevarse a cabo mediante una reacción de sustitución similar a la del caso en que se utiliza un alcohol, descrita en el paso (7) del [proceso de producción 1] anterior. (2) Conversión del compuesto 11c en el compuesto 12c
La conversión del compuesto 11c en el compuesto 12c puede realizarse mediante una reacción de desprotección general similar a la del procedimiento descrito en el paso (4) del [proceso de producción 1] anterior.
(3) Conversión del compuesto 12c en el compuesto 1c
La conversión del compuesto 12c en el compuesto 1c puede realizarse mediante una reacción de oxidación general similar a la del procedimiento descrito en el paso (5) del [proceso de producción 1] anterior.
[Proceso de producción 5]
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el compuesto 1d mostrado a continuación puede producirse, por ejemplo, mediante la siguiente fórmula de reacción:
en el que G, R1,Pa y Pb tienen el mismo significado que el descrito anteriormente, pero Pb es deseablemente un grupo tert-butilo;
y M1d representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C1d, o un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C1d.
Grupo C1d: un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6 , un grupo fenilo y un grupo piridilo,
en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D1d; y
Grupo D1d: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo trihalo alquilo C1-C6.12345
Figure imgf000022_0001
(1) Conversión del compuesto 3d en el compuesto 5d
La conversión del compuesto 3d en el compuesto 5d puede llevarse a cabo mediante una reacción de ciclización general similar a la del procedimiento descrito en el paso (2) del [proceso de producción 1] anterior, y el compuesto 3d, la materia prima para la producción, puede sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos.
(2) Conversión del compuesto 5d en el compuesto 6d
La conversión del compuesto 5d en el compuesto 6d puede realizarse mediante una reacción de cloración general similar a la del procedimiento descrito en el paso (3) del [proceso de producción 1] anterior.
(3) Conversión del compuesto 6d en el compuesto 13d
La conversión del compuesto 6d en el compuesto 13d puede realizarse mediante una reacción de sustitución similar a la del procedimiento descrito en el paso (1) del [proceso de producción 4] anterior.
(4) Conversión del compuesto 13d en el compuesto 14d
La conversión del compuesto 13d en el compuesto 14d puede realizarse utilizando un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio e hidruro de diisobutilaluminio, en un disolvente apropiado que no ejerza efectos adversos sobre la reacción (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc., o un disolvente mixto de los mismos) a una temperatura no superior a la temperatura ambiente, preferentemente de -78 °C a 0 °C. La conversión también puede realizarse utilizando borohidruro de sodio o similar con un disolvente prótico, como metanol, etanol y agua, o una mezcla de los mismos con el disolvente no prótico descrito anteriormente, a una temperatura no superior a la temperatura ambiente, preferentemente de -20 °C a aproximadamente la temperatura ambiente.
(5) Conversión del compuesto 14d en el compuesto 15d
La conversión del compuesto 14d en el compuesto 15d puede realizarse haciendo reaccionar el tetrabromuro de carbono en un disolvente apropiado que no ejerza efectos adversos sobre la reacción (por ejemplo, diclorometano, 1,4-dioxano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, etc., o un disolvente mixto de los mismos) en presencia de trifenilfosfina a una temperatura de entre -30 °C y el punto de ebullición del disolvente utilizado para la reacción, preferentemente de entre temperatura ambiente y 60 °C. El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 72 horas, y más preferentemente de 1 hora a 24 horas.
(6) Conversión del compuesto 15d en el compuesto 11d
La conversión del compuesto 15d en el compuesto 11d puede llevarse a cabo mediante la realización de una reacción de acoplamiento con el uso de técnicas conocidas en química orgánica. Así, la conversión se lleva a cabo en un disolvente apropiado que no ejerza efectos adversos sobre la reacción (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetil etilenglicol, 1,4-dioxano, agua o similares, o una mezcla de disolventes de los mismos) en presencia de un ácido organoborónico apropiado, un derivado de organotina, organozinc u organomagnesio, etc., y un catalizador de metal de transición adecuado (en cuanto al catalizador metálico, son preferibles los catalizadores de paladio, entre cuyos ejemplos se incluyen el complejo [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)-diclorometano, o el diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) y el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), etc.), de acuerdo con sea necesario con la adición de una base orgánica o inorgánica (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de tripotasio, N,N-diisopropiletilamina, etc.), un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina, etc.) y un aditivo acelerador de la reacción conocido (por ejemplo, cloruro de litio, yoduro de cobre, o similares). En la reacción de acoplamiento anterior, la temperatura de reacción es preferentemente de 0 °C a 300 °C, y más preferentemente de temperatura ambiente a 200 °C. La reacción descrita anteriormente también puede llevarse a cabo tratando en un tubo sellado o bajo irradiación de microondas. Se prefiere que tanto el ácido organoborónico o similar como la base se utilicen en una cantidad de uno a exceso de equivalentes molares en relación con el compuesto 15d, y es más preferible que se utilicen de 1 a 1,5 equivalentes molares para el ácido organoborónico o similary de 1 a 5 equivalentes molares para la base. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 60 horas, y más preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
(7) Conversión del compuesto 11d en el compuesto 12d
La conversión del compuesto 11d en el compuesto 12d puede realizarse mediante una reacción de desprotección general similar a la del procedimiento descrito en el paso (4) del [proceso de producción 1] anterior.
(8) Conversión del compuesto 12d en el compuesto 1d
La conversión del compuesto 12d en el compuesto 1d puede realizarse mediante una reacción de oxidación general similar a la del procedimiento descrito en el paso (5) del [proceso de producción 1] anterior.
[Proceso de producción 6]
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el compuesto 1e que se muestra a continuación puede producirse a partir de una materia prima de partida de 9e, que puede producirse a través del [proceso de producción 1] anterior o del [proceso de producción 3] anterior, por ejemplo, a través de la siguiente fórmula de reacción: en la que, G, R1, Pc, y Q2 tienen los mismos significados que los descritos anteriormente; y R2e representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener de 1 a 3 grupos fenilo y grupos piridilo.
En este caso, el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D1e:
Grupo D1e: un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo trihalo alquilo C1-C6
[Fórm ula 8]
Figure imgf000023_0001
(1) Conversión del compuesto 9e en el compuesto 10e
La conversión del compuesto 9e en el compuesto 10e puede realizarse llevando a cabo una reacción de acoplamiento general similar a la del procedimiento descrito en el paso (6) del [proceso de producción 5] anterior.
El compuesto 10e también puede obtenerse realizando, al compuesto 9e, una reacción de acoplamiento utilizando un compuesto alquínico (reacción de Sonogashira) o una reacción de acoplamiento utilizando un compuesto alqueno (reacción de Mizoroki-Heck) para obtener un compuesto alquínico o un compuesto alqueno correspondiente, seguido de la realización de una reacción de hidrogenación.2
(2) Conversión del compuesto 10e en el compuesto 1e
La conversión del compuesto 10e en el compuesto 1e puede realizarse mediante una reacción de desprotección general similar a la del procedimiento descrito en el paso (8) del [proceso de producción 1] anterior.
Un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) puede formarse en una sal farmacéuticamente aceptable, si se desea. Un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) puede formarse en una sal haciendo reaccionar el compuesto con un ácido cuando tiene un grupo básico, o haciendo reaccionar el compuesto con una base cuando tiene un grupo ácido. Las sales farmacéuticamente aceptables ejemplares (sales basadas en un grupo básico y sales basadas en un grupo ácido) son las descritas anteriormente.
En la presente invención, el compuesto representado por la fórmula general (I) abarca los compuestos marcados con un isótopo atómico o un radioisótopo. Tales compuestos etiquetados pueden producirse, por ejemplo, utilizando una materia prima etiquetada con un isótopo en lugar de la materia prima en el procedimiento de producción de la presente invención.
Un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo abarca aquellos en forma de hidrato. Estos hidratos pueden producirse dejando el compuesto en la atmósfera o recristalizándolo para que absorba moléculas de agua.
Un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) o una sal de la misma abarca aquellos en forma de solvato. Dichos solvatos pueden producirse dejando el compuesto en un disolvente o haciéndolo recristalizar en un disolvente para absorber un determinado tipo de disolvente.
Un compuesto de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede administrarse en diversas formas. Ejemplos de la forma de dosificación pueden incluir la administración oral con comprimidos, cápsulas, gránulos, emulsiones, píldoras, polvos, jarabes (soluciones) y similares, y la administración parenteral con inyecciones (administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal), infusiones por goteo, supositorios (administración rectal) y similares. Estas diversas formulaciones pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos habituales utilizando un componente base, así como adyuvantes que pueden utilizarse normalmente en el campo de la preparación de medicamentos, como excipientes, aglutinantes, desintegradores, lubricantes, correctores, solubilizantes, agentes de suspensión y agentes de recubrimiento.
En el caso de un comprimido, los ejemplos de portadores que pueden utilizarse incluyen excipientes, como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y ácido silícico; aglutinantes, como agua, etanol, propanol, jarabe simple, soluciones de glucosa, soluciones de almidón, soluciones de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio y polivinilpirrolidona desintegradores, como el almidón seco, el alginato de sodio, el polvo de agar, el polvo de laminaran, el hidrogenocarbonato de sodio, el carbonato de calcio, los ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, el lauril sulfato de sodio, el estearato de monoglicéridos, el almidón y la lactosa inhibidores de la integración, como la sacarosa, la estearina, la manteca de cacao y el aceite hidrogenado; promotores de la absorción, como las sales de amonio cuaternario y el lauril sulfato de sodio; agentes hidratantes, como la glicerina y el almidón; adsorbentes, como el almidón, la lactosa, el caolín, la bentonita y el ácido silícico coloidal; lubricantes, como el talco purificado, las sales de estearato, el bórax en polvo y el polietilenglicol; y otros. Además, los comprimidos pueden estar formados por los recubrimientos habituales, como los comprimidos recubiertos de azúcar, los comprimidos recubiertos de gelatina, los comprimidos con recubrimiento entérico, los comprimidos recubiertos con película o los comprimidos de doble capa, y los comprimidos multicapa, de acuerdo con sea necesario.
En el caso de una píldora, los ejemplos de portadores que pueden utilizarse incluyen: excipientes, como glucosa, lactosa, manteca de cacao, almidón, aceite vegetal hidrogenado, caolín y talco; aglutinantes, como goma arábiga en polvo, tragacanto en polvo, gelatina y etanol; desintegradores, como laminaran y agar; y otros.
En el caso de un supositorio, se puede utilizar una amplia gama de portadores convencionalmente conocidos en este campo, y ejemplos de los mismos incluyen polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcohol superiores, gelatina, glicéridos semisintéticos, y similares.
En el caso de una inyección, la formulación puede prepararse como una solución, una emulsión o una suspensión. Preferentemente, dichas soluciones, emulsiones y suspensiones están esterilizadas y son isotónicas con la sangre. Los disolventes utilizados para producir estas soluciones, emulsiones y suspensiones no están particularmente limitados siempre que puedan utilizarse como diluyentes para uso médico, y ejemplos de los mismos pueden incluir agua, etanol, propilenglicol, alcohol isostearílico etoxilado, alcohol isostearílico polioxilado, ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxilados y similares. En este caso, puede incluirse en la formulación una cantidad suficiente de cloruro de sodio, glucosa o glicerina para la preparación de una solución isotónica, y también pueden incluirse los solubilizantes habituales, agentes tampones, agentes calmantes y similares.
Además, pueden incluirse en la formulación descrita anteriormente agentes colorantes, conservantes, aromatizantes, edulcorantes y similares, de acuerdo con sea necesario. Además, también pueden incluirse otros productos médicos.
La cantidad de un compuesto de componente activo contenida en las formulaciones descritas anteriormente no está particularmente limitada y se selecciona adecuadamente dentro de un amplio intervalo, pero suele ser del 0,5 al 70 % en peso en la composición total, preferentemente del 1 al 30 % en peso.
La dosis varía en función de los síntomas, de la edad y de las características del paciente (un animal de sangre caliente, en particular, un ser humano). Sin embargo, es deseable que, en el caso de la administración oral, se administre una dosis única desde 0,01 mg/kg de peso corporal como límite inferior (preferentemente 0,1 mg/kg de peso corporal) hasta 500 mg/kg de peso corporal como límite superior (preferentemente 100 mg/kg de peso corporal), y en el caso de la administración intravenosa, una dosis única desde 0,001 mg/kg de peso corporal como límite inferior (preferentemente 0,01 mg/kg de peso corporal) a 50 mg/kg de peso corporal como límite superior (preferentemente 10 mg/kg de peso corporal) se administra de una a varias veces al día dependiendo de los síntomas.
En lo sucesivo, la presente invención se explicará con más detalle con referencia a los Ejemplos de Referencia, los Ejemplos y los Ejemplos de Prueba. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se limitará a estos ejemplos.
La elución en la cromatografía en columna en los Ejemplos de Referencia y en los Ejemplos se realizó bajo observación por cromatografía en capa fina (TLC). En la observación de la TLC, se utilizó gel de sílice 60 F254 fabricado por Merck KGaA como placa de TLC; un disolvente utilizado como disolvente de elución en la cromatografía en columna se utilizó como disolvente de revelado; y se adoptó un detector UV en un procedimiento de detección. En la cromatografía en columna, se utilizó adecuadamente un aparato de purificación automática de Yamazen Corp. o un aparato de purificación automática de Shokosha Co. El disolvente de elución utilizado fue un disolvente especificado sobre la base de un Ejemplo de Referencia o Ejemplo. Las abreviaturas utilizadas en los Ejemplos de Referencia y en los Ejemplos son las que se definen a continuación.
mg: miligramo, g: gramo, pl: microlitro, ml: mililitro, L: litro, M: concentración molar, y MHz: megahercio.
En los Ejemplos siguientes, la resonancia magnética nuclear (en adelante, denominada 1H-RMN: 400 MHz) se indicaron mediante valores de desplazamiento químico 5 (ppm) determinados con tetrametilsilano como estándar. Los patrones de división se indicaron con s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, sept = septeto, m = multiplete y br = amplio.
La difractometría de rayos X en polvo se realizó con una longitud de onda de CuKa a A = 1,54 angstroms utilizando un difractómetro de rayos X en polvo de tipo reflexión (RINT-TTR III) fabricado por Rigaku Corp. Las muestras se midieron utilizando un portamuestras no reflectante (tensión del tubo: 50 kV, corriente del tubo: 300 mA, intervalo de exploración: 2 a 40°, velocidad de exploración: 20°/min, ancho de muestreo: 0,02°, velocidad de rotación: 120 rpm).
En la medición de la humedad, se utilizó un valorador de humedad Karl Fischer (sistema de valoración coulométrica MKC-610) fabricado por Kyoto Electronics Manufacturing Co: HYDRANAL-Coulomat AG (Sigma-Aldrich Co. LLC), catolito: HYDRANAL-Coulomat CG (Sigma-Aldrich Co. LLC)).
En el análisis térmico (análisis térmico diferencial portermogravimetría: TG-DTA), se utilizó el TG/DTA6200 fabricado por Hitachi High-Tech Science Corp: 10 °C/min, gas atmosférico: nitrógeno, caudal de gas nitrógeno: 200 ml/min).
[Ejemplo 1]
Clorhidrato de ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000026_0001
[Paso 1]
2-(2,4-diclorobencil)-3-oxobutanoato de metilo
A una solución de metóxido de sodio (7,35 g) en tetrahidrofurano (188 ml), se añadió 3-oxobutanoato de metilo (11,36 ml) en enfriamiento con hielo bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 30 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de 2,4-diclorobencil (13 ml) a la solución de reacción, y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Tras enfriar, se añadió a la solución de reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguida de una extracción con éter dietílico. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (12,8 g).
1H-RMN (CDCla)5 :2,23 (3H, s), 3,23 (2H, s), 3,70 (3H, s), 3,91 (1H, dd, J = 8,3, 6,7 Hz), 7,12-7,21 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 2,0 Hz).
[Paso 2]
5-(2,4-diclorobencil)-2-(metoximetil)-6-metilpirimidin-4(3H)-ona
A una solución del compuesto (3,96 g) obtenido en el paso 1 anterior en N,N-dimetilformamida (8 ml), se añadió el compuesto (4,4 g) obtenido en el paso 1 del ejemplo de referencia 1 y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (9 ml), y la mezcla se agitó a 70 °C durante 7 horas bajo irradiación de microondas. Tras el enfriamiento, la solución de reacción se diluyó con agua helada. Se añadió cloruro de amonio (7 g) a la solución acuosa y se agitó la mezcla durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (4,53 g).1
1H-RMN (CDCla)5 :2,21 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,38 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,75 (1H, br s ) .
MS (m /z): 313 (M+H)+.
[Paso 3]
4-Cloro-5-(2,4-diclorobencil)-2-(metoximetil)-6-metilpirimidina
Una solución de N-clorosuccinimida (2,1 g) y trifenilfosfina (4,2 g) en 1,4-dioxano (160 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió a la solución de reacción una solución del compuesto (1,07 g) obtenido en el paso 2 anterior en 1,4-dioxano (160 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se diluyó con cloroformo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua en este orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (928 mg).
1H-RMN (CDCla ) 5 :2,46 (3H, s), 3,57 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,65 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz).
MS (m /z): 331 (M+H)+.
[Paso 4]
(4-Cloro-5-(2,4-diclorobencil)-6-metilpirimidm-2-il)metanol
A una solución del compuesto (927 mg) obtenido en el paso 3 anterior en diclorometano (5,6 ml), se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 M en diclorometano, 2,8 ml) a -78 °C bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó durante 4 horas bajo enfriamiento con hielo. Se añadió metanol (113 pl) a la solución de reacción y, a continuación, se diluyó la mezcla con agua, seguida de una extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo. A continuación, se añadió n-hexano a la solución, y el precipitado se recogió por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo). El compuesto obtenido y el precipitado descrito anteriormente se combinaron para obtener el compuesto del título (708 mg). 1H-RMN (CDCla ) 5 :2,46 (3H, s), 3,34-3,50 (1H, m), 4,21 (2H, br m), 4,80 (1H, brm), 6,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (m /z): 317 (M+H)+.
[Paso 5]
Ácido 4-cloro-5-(2,4-diclorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
A una solución del compuesto (700 mg) obtenido en el paso 4 anterior en acetonitrilo (11 ml), se añadió una solución tampón de fosfato de sodio (0,67 M, pH 6,7, 8,2 ml) y (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo (25 mg), y la mezcla se calentó a 35 °C. A continuación, se añadieron gota a gota una solución acuosa de clorito sódico (2,0 M, 2,2 ml) y una solución acuosa de hipoclorito sódico (0,26 %, 1,3 ml) durante 3 horas. La mezcla se agitó a 35 °C durante 16 horas, luego se diluyó con agua bajo enfriamiento con hielo y se volvió básica mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M. A la solución mixta obtenida se le añadió tert-butil-metil-éter para separar dos capas. La capa acuosa se volvió ácida mediante la adición de ácido clorhídrico 2 M bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (693 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 : 2,48 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8,4, 1,4 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,68­ 7,73 (1H, m).
MS (m /z): 331 (M+H)+.
[Paso 6]
4-cloro-5-(2,4-diclorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxilato de tert-butilo
A una solución del compuesto (500 mg) obtenido en el paso 5 anterior en piridina (3 ml), se añadió cloruro de bencenosulfonilo (233 pl) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la solución mezclada se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió alcohol tert-butílico (173 pl) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió de nuevo cloruro de bencenosulfonilo (233 pl) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante 1 hora. A continuación, se añadió alcohol tert-butílico (173 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se vertió en agua helada, y la mezcla se agitó durante 10 minutos, seguido de la extracción con éter dietílico. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (431 mg).
1H-RMN (CDCls ) 5 :1,67 (9H, s), 2,53 (3H, s), 4,26 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,1 Hz).
[Paso 7]
5-(2,4-diclorobencil)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxilato de tert-butilo
A una solución del compuesto (30 mg) obtenido en el paso 6 anterior en 2-propanol (0,8 ml), se añadió una solución acuosa de etilamina (33 %, 115 pl), y la mezcla se agitó a 95 °C durante 3 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (22,7 mg).
1H-RMN (CDCls ) 5 :1,14 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,65 (9H, s), 2,46 (3H, s), 3,48-3,57 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,33-4,56 (1H, brm), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz).
MS (m/z) : 396 (M+H)+.
[Paso 8]
Clorhidrato de ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxMico
Al compuesto (22,7 mg) obtenido en el paso 7 anterior, se añadió una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,3 ml), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1,5 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en metanol. Se añadió éter dietílico a la solución y el precipitado resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (13,7 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 :1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,20 (3H, s), 3,41-3,51 (2H, m), 3,93 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,3 Hz) .
MS (m/z) : 340 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento del Ejemplo 1.
[Tabla 1]
Figure imgf000028_0001
[Ejemplo 5]
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-((3-isopropoxipropil)amino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000029_0001
[Paso 1]
(5-(2,4-diclorobencM)-4-((3-isopropoxipropM)ammo)-6-metMpirimidm-2-M) metanol
A una solución del compuesto (23 mg) obtenido en el paso 4 del Ejemplo 1 en etanol (1 ml), se añadieron 3-isopropoxipropano-1-amina (51 pl) y N,N-diisopropiletilamina (126 pl), y la mezcla se agitó a 90 °C durante 22 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título (25 mg), que se utilizó en la siguiente reacción tal cual.
[Paso 2]
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-((3-isopropoxipropil)amino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
A una solución del compuesto (25 mg) obtenido en el paso 1 anterior en 2-propanol (63 pl), se añadió óxido de cromo (VI) (solución 2,5 M en ácido sulfúrico, 25 pl) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetona (628 pl) a la solución de reacción y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y, a continuación, el residuo obtenido se diluyó con agua, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título (6,6 mg).
1H-RMN (CDCla)5 : 0,98 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,67-1,86
(2H, m), 2,40 (3H, s), 3,36-3,52 (3H, m), 3,58-3,75 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,00 (1H, br s), 6,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,45 (1H, s).
MS (m /z): 412 (M+H)+.
[Ejemplo 6]
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000029_0002
[Paso 1]
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
A una solución del compuesto (28,6 mg) obtenido en el paso 5 del Ejemplo 1 y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (35 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml), y la mezcla se agitó a 70 °C durante 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo. Se añadió ácido acético (0,15 ml) a la solución, seguido de una extracción con agua. El extracto se lavó con acetato de etilo y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo/metanol) utilizando gel de sílice modificado con diol para obtener el compuesto del título (5,1 mg).
1H-RMN (CDCla) 5 :1,06 (6H, s), 2,38 (3H, s), 3,31-3,51 (2H, br m), 3,86 (2H, s), 4,92 (1H, br s), 6,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,06-7,15 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 1,8 Hz). MS (m /z): 384 (M+H)+.
[Ejemplo 7]
Trifluoroacetato de ácido 4-amino-5-(2,4-diclorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000030_0001
[Paso 1]
5-(2,4-diclorobencil)-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-6-metilpirimidin-2-carboxilato de tert-butilo
A una solución del compuesto (100 mg) obtenido en el paso 6 del Ejemplo 1 en 2-propanol (1,3 ml), se añadieron 2,4-dimetoxibenzilamina (78 pl) y trietilamina (0,18 ml), y la mezcla se agitó a 120 °C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Después de enfriar, la solución de reacción se diluyó con agua, seguida de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (125 mg).
1H-RMN (CDCla ) 5 :1,68 (9H, s), 2,40 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,55 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,11 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,32-6,39 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,1 Hz).
MS (m /z): 518(M+H)+.
[Paso 2]
Trifluoroacetato de ácido 4-amino-5-(2,4-diclorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
A una solución del compuesto (125 mg) obtenido en el paso 1 anterior en 1,4-dioxano (1,2 ml), se añadió una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,2 ml), y la solución mezclada se agitó a 50 °C durante 24 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano (1,2 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (1,2 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La solución de la reacción se concentró bajo presión reducida y al residuo obtenido se le añadió acetato de etilo. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (40,2 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 :2,21 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,02 (1H, s), 6,55 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,2 Hz).
MS (m /z): 314(M+H)+.
[Ejemplo 8]
Clorhidrato de ácido 4-((carboximetil)amino)-5-(2,4-diclorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000030_0002
[Paso 1]
4-((2-(tert-butoxi)-2-oxoetN)ammo)-5-(2,4-diclorobencM)-6-metMpirimidm-2-carboxilato de tert-butilo
A una solución del compuesto (47 mg) obtenido en el paso 6 del Ejemplo 1 y clorhidrato de éster tert-butílico de glicina (102 mg) en 2-propanol (0,6 ml), se añadió trietilamina (0,17 ml), y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 horas bajo irradiación de microondas. Después de enfriar, la solución de reacción se diluyó con agua, seguida de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (42,1 m g).
1H-RMN (CDCla ) 5 :1,44 (9H, s), 1,64 (9H, s), 2,43 (3H, s), 3,94 (2H, s), 4,14 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,09 (1H, t, J = 4,9 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz).
MS (m /z): 482 (M+H)+.
[Paso 2]
Clorhidrato de ácido 4-((carboximetil)amino)-5-(2,4-diclorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Al compuesto (42 mg) obtenido en el paso 1 anterior, se añadió una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,9 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en metanol. Se añadió éter dietílico a la solución y el precipitado resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (24,3 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 : 2,27 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,13 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,34 (1H, br s ) .
MS (m /z): 370 (M+H)+.
[Ejemplo 9]
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-(etilamino)-6-isopropilpirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000031_0001
[Paso 1]
2-(2,4-diclorobencil)-4-metil-3-oxopentanoato de metilo
A una suspensión de tert-butóxido de potasio (867 mg) en tetrahidrofurano (20 ml), se añadieron el 4-metil-3-oxopentanoato de metilo (1,00 ml) y el alcohol tert-butílico (67 pl) bajo refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó durante 20 minutos bajo refrigeración con hielo. Se añadió cloruro de 2,4-diclorobencil (0,97 ml) a la solución de reacción y, a continuación, se agitó la mezcla a 70 °C durante 3,5 horas. Tras enfriar, se añadió a la solución de reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguida de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (941 mg).
1H-RMN (CDCla ) 5 : 0,91 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,07 (3H, d, J =6,8 Hz), 2,70 (1H, spt, J =6,9 Hz), 3,17-3,28 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,12 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,11-7,19 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 1,9 Hz).
[Paso 2]
5-(2,4-didorobencM)-6-isopropM-2-(metoximetM)pirimidm-4(3H)-ona
Una solución del compuesto (938 mg) obtenido en el paso 1 anterior, el compuesto (578 mg) obtenido en el paso 1 del Ejemplo de Referencia 1, y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,40 ml) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se agitó a 120 °C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Tras enfriar, la solución de reacción se agitó de nuevo a 120 °C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Tras el enfriamiento, se añadieron a la solución de reacción agua y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguida de una extracción con cloroformo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título (637 mg).
1H-RMN (CDCla ) 5 :1,06 (6H, d, J =6,7 Hz), 2,90 (1H, spt, J = 6,7 Hz), 3,52 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,41 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,38 (1H, d, J =2,1 Hz), 9,80 (1H, br s).
MS (m /z): 341 (M+H)+.
[Paso 3]
4-Cloro-5-(2,4-didorobencM)-6-isopropM-2-(metoximetM)pirimidma
A una solución del compuesto (625 mg) obtenido en el paso 2 anterior en cloroformo (10 ml), se añadió cloruro de fosforilo (0,85 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, la solución de reacción se vertió en hielo, y la mezcla se alcalinizó mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M, seguida de una extracción con cloroformo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (443 mg).
1H-RMN (CDCls ) 5 :1,18 (6H, d, J =6,8 Hz), 3,02 (1H, spt, J = 6,7 Hz), 3,58 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,66 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,46 (1H, d, J =2,1 H z).
MS (m /z): 359, 361 (M+H)+.
[Paso 4]
(4-Cloro-5-(2,4-didorobendl)-6-isopropMpirimidm-2-M)metanol
El compuesto del título (392 mg) se obtuvo por el mismo procedimiento que el paso 4 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto (438 mg) obtenido en el paso 3 anterior.
1H-RMN (CDCls ) 5 :1,19 (6H, d, J = 6,7 Hz), 3,06 (1H, spt, J = 6,7 Hz), 3,55 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,23 (2H, s), 4,81 (2H, d, J = 5,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,1 Hz).
MS (m /z): 345, 347 (M+H)+.
[Paso 5]
Ácido 4-doro-5-(2,4-didorobencM)-6-isopropNpirimidm-2-carboxíNco
A una solución del compuesto (380 mg) obtenido en el paso 4 anterior en acetonitrilo (5 ml), se añadieron (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo (12 mg) y una solución tampón de fosfato sódico (0,67 M, pH 6,7, 4 ml), y la mezcla se calentó a 35 °C. A continuación, se añadieron gota a gota una solución acuosa de clorito sódico (2,0 M, 1,10 ml) y una solución acuosa de hipoclorito sódico (0,26 %, 1,26 ml) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 35 °C durante 17 horas y luego se diluyó con agua bajo enfriamiento con hielo, y se añadió a la solución acuosa una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M.
La solución mixta obtenida se volvió ácida mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M, y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener el compuesto del título (382 m g).1
1H-RMN (CDCls ) 5 :1,24 (6H, d, J = 6,7 Hz), 3,16 (1H, spt, J = 6,7 Hz), 4,32 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz). MS (m /z): 359, 361 (M+H)+.
[Paso 6]
4- doro-5-(2,4-didorobendl)-6-isopropMpirimidm-2-carboxMato de tert-butilo
Al compuesto (376 mg) obtenido en el paso 5 anterior, se añadió una solución de 2-tert-butil-1,3-diisopropilisourea (419 mg) en diclorometano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. A la solución de reacción se añadió además 2-Tert-butil-1,3-diisopropilisourea (209 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18,5 horas. La materia insoluble precipitada en la solución de reacción se eliminó por filtración. A continuación, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (347 mg).
1H-RMN (CDCla ) 5 :1,22 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,66 (9H, s), 3,07 (1H, spt, J = 6,7 Hz), 4,26 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,1 Hz).
[Paso 7]
5- (2,4-didorobencil)-4-(etilamino)-6-isopropilpirimidin-2-carboxilato de tert-butilo
A una solución del compuesto (339 mg) obtenido en el paso 6 anterior en 2-propanol (8 ml), se añadió una solución acuosa de etilamina (33 %, 1,22 ml), y la mezcla se agitó a 90 °C durante 7,5 horas. Tras enfriar, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (290 mg).
1H-RMN (CDCla ) 5 :1,12 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,63 (9H, s), 3,05 (1H, spt, J = 6,7 Hz), 3,50 (2H, qd, J = 7,2, 5,4 Hz), 3,88 (2H, s), 4,34 (1H, t, J = 5,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz)
MS (m /z): 424 (M+H)+.
[Paso 8]
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-(etilamino)-6-isopropilpirimidin-2-carboxílico
Al compuesto (284 mg) obtenido en el paso 7 anterior, se añadió una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 ml), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. Tras enfriar, el disolvente de la solución de reacción se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con cloroformo (3 ml). Se añadió trietilamina (0,14 ml) a la solución, seguida de purificación por cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título (189 m g).
1H-RMN (CDCls ) 5 :1,14 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,24 (6H, d,
J = 6,8 Hz), 3,13 (1H, spt, J = 6,7 Hz), 3,57 (2H, qd, J = 7,2, 5,5 Hz), 3,93 (2H, s), 4,66 (1H, br s), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz).
MS (m /z): 368 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento del Ejemplo 9.
[Tabla 2]
Figure imgf000033_0001
(continuación)
Figure imgf000034_0001
[Ejemplo 15]
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-etil-6-(etilamino)pirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000035_0001
[Paso 1]
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-etil-6-(etilamino)pirimidin-2-carboxílico
A una solución de ácido 4-doro-5-(2,4-didorobencil)-6-etilpirimidin-2-carboxílico (0,22 g) obtenida por el mismo procedimiento que los pasos 1 a 5 del Ejemplo 9 en 2-propanol (6 ml), se añadió una solución acuosa de etilamina (6,7 M, 1 ml), y la mezcla se agitó a 90 °C durante 24 horas. Tras enfriar, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol). La fracción eluida se concentró bajo presión reducida, y al producto crudo obtenido se le añadió agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguido de un lavado con éter dietílico. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, seguido de una extracción con cloroformo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió acetato de etilo y el sólido resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (76 m g).
1H-RMN (CD3OD) 8: 1,12 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,72 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,02 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,1 Hz).
MS (m /z): 354 (M+H)+.
[Ejemplo 16]
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-(etilamino)-6-(metoximetil)pirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000035_0002
[Paso 1]
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-(etilamino)-6-(metoximetil)pirimidin-2-carboxílico
Al 5-(2,4-diclorobencil)-4-(etilamino)-6-(metoximetil)pirimidin-2-carboxilato de tert-butilo (363 mg) obtenido por el mismo procedimiento que los pasos 1 a 7 del Ejemplo 1, se añadió una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (6 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió además a la solución de reacción una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2 ml), y la mezcla se agitó a 40 °C durante 6 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con agua. El pH de la solución acuosa se ajustó a aproximadamente 5 mediante la adición gradual de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguida de una extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (cloroformo/metanol) utilizando gel de sílice modificado con diol para obtener el compuesto del título (278 mg).1
1H-RMN (CDCla)5:1,14 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,39 (3H, s), 3,49-3,56 (2H, m), 4,05 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,81 (1H, br s), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (1H, s).
MS (m /z): 373 (M+H)+.
[Ejemplo 17]
Ácido 5-(2,4-diclorofenoxi)-4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-carboxílico
[Fórmula 17]
Figure imgf000036_0001
[Paso 1]
2-(2,4-diclorofenoxi)-3-oxobutanoato de metilo, y 2-(2,4-diclorofenoxi)-3-hidroxi-2-butenoato de metilo
A una suspensión de 2,4-diclorofenol (3,0 g) y carbonato de cesio (6,0 g) en acetona (20 ml), se añadió 2-cloro-3-oxobutanoato de metilo (2,2 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Tras enfriar, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con agua. La solución acuosa se volvió ácida con ácido clorhídrico 6 M, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/cloroformo) para obtener los compuestos del título (4,54 g) como mezcla tautomérica.
1H-RMN (CDCy 6-1,99 (3H, s), 2,47 (1,5 H, s), 3,74 (3H, s), 3,83 (1,5 H, s), 5,02 (0,5 H, s), 6,70 (1H, d ,J = 8,8 Hz), 6,78 (0,5 H ,d ,J = 8,9 Hz), 7,13(1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,15-7,20 (0,5 H, m), 7,41 (1H, d,J = 2,4 Hz), 7,43 (0,5 H, d, J = 2,5 Hz), 11,29 (1H, s).
[Paso 2]
5-(2,4-diclorofenoxi)-2-(metoximetil)-6-metilpirimidin-4(3H)-ona
A una solución del compuesto (1,66 g) obtenido en el paso 1 anterior y el compuesto (0,746 g) obtenido en el paso 1 del Ejemplo de Referencia 1 en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,8 ml), y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 horas. Tras enfriar, la solución de reacción se diluyó con agua y se añadió ácido clorhídrico 2 M (3,3 ml) a la solución acuosa, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título (1,69 g).
1H-RMN (CDCls) 6- 2,28 (3H, s), 3,52 (3H, s), 4,40 (2H, s), 6,62 (1H ,d ,J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,03 (1H, br s).
MS (m/z) : 315(M+H)+.
[Paso 3]
4-Cloro-5-(2,4-diclorofenoxi)-2-(metoximetil)-6-metilpirimidina
A una suspensión del compuesto (1,69 g) obtenido en el paso 2 anterior en cloroformo (12 ml), se añadió cloruro de fosforilo (2,5 ml), y la mezcla se agitó a100°C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. Después de enfriar, la solución de reacción se vertió en agua helada, y la mezcla se volvió básica mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M, seguida de una extracción con cloroformo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,08 g).1
1H-RMN (CDCls) 6- 2,48 (3H, s), 3,57 (3H, s), 4,66 (2H, s), 6,37 (1H ,d ,J = 8,8 Hz), 7,12(1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,5 Hz).
MS (m/z) : 333 (M+H)+.
[Paso 4]
(4-Cloro-5-(2,4-diclorofenoxi)-6-metilpirimidin-2-il)metanol
A una solución del compuesto (1,08 g) obtenido en el paso 3 anterior en diclorometano (16 ml), se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 M en diclorometano, 3,24 ml) a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, y la solución mezclada se agitó a 0 °C durante 4 horas. Se añadió metanol (1,3 ml) a la solución de reacción y, a continuación, se diluyó la mezcla con agua, seguida de una extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (927 mg).
1H-RMN (CDCh) 8- 2,47 (3H, s), 3,27 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,81 (2H, d, J = 5,3 Hz), 6,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,5 Hz).
MS (m /z): 319 (M+H)+.
[Paso 5]
Ácido 4-doro-5-(2,4-didorofenoxi)-6-metNpirimidm-2-carboxnico
El compuesto del título (918 mg) se obtuvo por el mismo procedimiento que el paso 5 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto (926 mg) obtenido en el paso 4 anterior.
1H-RMN (CDCh) 8- 2,60 (3H, s), 6,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,5 Hz),. MS (m /z): 333 (M+H)+.
[Paso 6]
Ácido 5-(2,4-didorofenoxi)-4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-carboxílico
A una solución del compuesto (20 mg) obtenido en el paso 5 anterior en 2-propanol (0,6 ml), se añadió una solución acuosa de metilamina (12 M, 50 pl), y la mezcla se agitó a 70 °C durante 4 horas en un recipiente sellado. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con agua. El pH de la solución acuosa se ajustó a aproximadamente 4 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M, seguida de una extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con n-hexano y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (14,1 mg).
1H-RMN (CDCh) 8- 2,26 (3H, s), 3,12 (3H, d, J = 5,0 Hz), 5,30-5,43 (1H, br m), 6,46 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,5 Hz).
MS (m /z): 328 (M+H)+.
[Ejemplo 18]
Ácido 5-((2-dorofenil)tio)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
[Fórmula 18]
Figure imgf000037_0001
[Paso 1]
2-(Metoximetil)-6-metilpirimidin-4(3H)-ona
A una suspensión de etoxido de sodio (11,3 g) en etanol (25,0 ml), se añadieron a temperatura ambiente el 3-oxobutanoato de metilo (7,41 ml) y el compuesto (8,58 g) obtenido en el paso 1 del Ejemplo de Referencia 1, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. Tras enfriar, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en agua. El pH de la solución acuosa se ajustó a 5,5 mediante la adición de ácido clorhídrico 6 M, seguida de una extracción con diclorometano y acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título (7,38 g).
1H-RMN (CDCh)82,28 (3H, s), 3,51 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,17 (1H, s).
MS (m /z); 155 (M+H)+.
[Paso 2]
5-Yodo-2-(metoximetil)-6-metilpirimidin-4(3H)-ona
Al compuesto (5,33 g) obtenido en el paso 1 anterior en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (57 ml), se añadió yodo (9,04 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La solución de reacción se dejó reposar a0°C durante 1 hora, y luego se le añadió agua, seguida de una extracción con cloroformo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (5,14 g).
1H-RMN (CDCla)8;2,57 (3H, s), 3,52 (3H, s), 4,36 (2H, s), 9,75 (1H, br s).
MS (m /z); 281 (M+H)+.
[Paso 3]
5-((2-clorofenil)tio)-2-(metoximetil)-6-metilpirimidin-4(3H)-ona
A una solución del compuesto (1,00 g) obtenido en el paso 2 anterior en tolueno (17,9 ml), se añadió 2-clorotiofenol (608 |jl), yoduro de cobre (136 mg), neocuproína (149 mg) y carbonato de potasio (1,48 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche a 80 °C. Tras el enfriamiento, se añadió agua a la solución de reacción, seguida de una extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título (971 mg).
1H-RMN (CDCh)8 2,52(3H, s), 3,53 (3H, s), 4,42 (2H, s), 6,88 (1H, ddd, J = 7,7, 1,9, 1,0 Hz), 7,04-7,13 (2H, m), 7,35 (1H, ddd, J = 7,7, 3,0, 1,8 Hz), 9,93 (1H, br s ) .
MS (m /z); 297 (M+H)+.
[Paso 4]
4-Cloro-5-((2-clorofenil)tio)-2-(metoximetil)-6-metilpirimidina
El compuesto del título (1,72 g) se obtuvo por el mismo procedimiento que el paso 3 del Ejemplo 17, utilizando el compuesto (2,01 g) obtenido en el paso 3 anterior.
1H-RMN (CDCh)8 ;2,72 (3H, s), 3,61 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,68 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,11-7,21 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz).
MS (m /z); 315 (M+H)+.
[Paso 5]
(4-Cloro-5-((2-clorofenil)tio)-6-metilpirimidin-2-il)metanol
El compuesto del título (2,12 g) se obtuvo por el mismo procedimiento que el paso 4 del Ejemplo 17, utilizando el compuesto (2,57 g) obtenido en el paso 4 anterior.1
1H-RMN (CDCh) 8; 2,72 (3H, s), 3,38 (1H, t, J = 5,2 Hz), 4,85 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,69 (1H, ddd, J = 7,5, 2,3, 1,6 Hz), 7,13-7,23 (2H, m), 7,44 (1H, ddd, J = 7,2, 2,0, 1,0 Hz).
MS (m /z); 301 (M+H)+.
[Paso 6]
Ácido 4-doro-5-((2-dorofeml)tio)-6-metMpirímidm-2-carboxíNco
El compuesto del título (1,72 g) se obtuvo por el mismo procedimiento que el paso 5 del Ejemplo 1, utilizando el compuesto (2,12 g) obtenido en el paso 5 anterior.
1H-RMN (CD3OD) 8: 2,78 (3H, s), 6,94 (1H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,18-7,30 (2H, m), 7,47 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 H z). MS (m /z): 315 (M+H)+.
[Paso 7]
Ácido 5-((2-clorofenil)tio)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
A una suspensión del compuesto (2,5 g) obtenido en el paso 6 anterior en 2-propanol (80 ml), se añadió una solución acuosa de etilamina (33 %, 5,8 ml), y la mezcla se agitó a 95 °C durante 2 horas. Después de enfriar, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo obtenido se le añadió agua y una solución acuosa saturada de bisulfato de potasio, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y al residuo obtenido se le añadió acetato de etilo/n-hexano. El precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (0,97 g).
1H-RMN (CDCl3 ) 8 : 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,59 (3H, s), 3,54-3,61 (2H, m), 6,22 (1H, br s), 6,59 (1H, dd, J = 7,5, 2,3 Hz), 7,09-7,19 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz).
MS (m /z): 324 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento del Ejemplo 18.
[Tabla 3]
Figure imgf000039_0001
[Ejemplo 22]
Clorhidrato de ácido 5-((2-clorofenil)tio)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
[Fórmula 19]
Figure imgf000040_0001
[Paso 1]
4- cloro-5-((2-clorofenil)tio)-6-metilpirimidin-2-carboxilato de tert-butilo
A una solución del compuesto (200 mg) obtenido en el paso 6 del Ejemplo 18 en N,N-dimetilacetamida (2,0 ml), se añadió alcohol tert-butílico (300 j l) y N-metilimidazol (250 j l) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40 °C. Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (242 mg) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 20 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, seguida de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (156 m g).
1H-RMN (CDCla) ó: 1,66 (9H, s), 2,72 (3H, s), 6,75 (1H, dd, J= 7,8, 1,7 Hz), 7,09-7,22 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J= 7,8, 1,4 Hz).
[Paso 2]
5- ((2-clorofenil)tio)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxilato de tert-butilo
A una solución del compuesto (1,63 g) obtenido en el paso 1 anterior en 2-propanol (53,0 ml), se añadió una solución acuosa de etilamina (33 %, 3,66 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 95 °C durante 2 horas. Tras enfriar, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con agua. Se añadió ácido clorhídrico 2 M a la solución acuosa, seguido de una extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,84 g).
1H-RMN (CDCl3)ó1,16(3H , t, J = 7,3 Hz), 1,65 (9H, s), 2,56 (3H, s), 3,55 (2H, qd, J = 7,7, 5,7 Hz), 5,99 (1H, t, J = 4,9 Hz), 6,58 (1H, dd, J= 7,7, 1,7 Hz), 7,03-7,15 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J = 7,7, 1,6 Hz).
MS (m /z): 380 (M+H)+.
[Paso 3]
Clorhidrato de ácido 5-((2-clorofenil)tio)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Al compuesto (1,83 g) obtenido en el paso 2 anterior, se añadió una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (24,1 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en metanol. Se añadió éter dietílico a la solución y el precipitado resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (1,53 g).1
1H-RMN (CDaOD)ó: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,63 (3H, s), 3,71 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,86-6,92 (1H, m), 7,20-7,29 (2H, m), 7,50 (1H, ddd, J = 7,9, 2,3, 1,4 Hz).
MS (m /z): 324 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento del Ejemplo 22.
[Tabla 4-1]
Figure imgf000041_0001
[Tabla 4-2]
Figure imgf000042_0001
[Ejemplo 32]
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico [Paso 1]
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Una suspensión del compuesto (21 mg) obtenido en el paso 5 del Ejemplo 1 y carbonato de cesio (42 mg) en metanol (0,6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con agua y luego se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (18,4 mg).
1H-RMN (CDCh) 8- 2,47 (3H, s), 4,07-4,12 (5H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,44 (1H, d, J =2,3 Hz).
MS (m /z): 327 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento del Ejemplo 32.
[Tabla 5]
Figure imgf000043_0001
(continuación)
Figure imgf000044_0002
[Ejemplo 38]
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000044_0001
[Paso 1]
2- (2-clorobencil)-3-oxobutanoato de metilo
A una suspensión de hidruro de sodio (60 % de aceite, 0,68 g) en tetrahidrofurano (25 ml), se añadió una solución de 3- oxobutanoato de metilo (3,0 g) en tetrahidrofurano (5 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la solución de reacción una solución de bromuro de 2-clorobencilo (5,3 g) en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió agua helada y ácido clorhídrico 1 M a la solución de reacción, seguida de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (5,6 g).1
1H-RMN (CDCh)8;2,22(3H, s), 3,24 (1H, dd, J = 14,1, 8,0 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 14,1, 6,8 Hz), 3,69 (3H, s), 3,97 (1H, dd, J = 8,2, 6,7 Hz), 7,14-7,19 (2H, m), 7,22-7,25 (1H, m), 7,33-7,36 (1H, m).
[Paso 2]
2-(tert-butoximetil)-5-(2-clorobencil)-6-metilpirimidin-4(3H)-ona
A una solución del compuesto (5,6 g) obtenido en el paso 1 anterior en N,N-dimetilformamida (30 ml), se añadió el compuesto (5,8 g) obtenido en el paso 1 del ejemplo de referencia 2 anterior y 1,8-diazabicido[5.4.0]undec-7-eno (10,5 ml), y la mezcla se agitó a 75 °C durante 26 horas. Tras el enfriamiento, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la solución de reacción, seguida de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió éter dietílico y el precipitado resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (2,8 g).
1H-RMN (CDCla)8; 1,29 (9H, s), 2,20 (3H, s), 4,01 (2H, s), 4,40 (2H, s), 6,98-7,02 (1H, m), 7,09-7,14 (2H, m), 7,34­ 7,38 (1H, m).
[Paso 3]
2-(tert-ButoximetM)-4-doro-5-(2-dorobendl)-6-metMpirimidma
A una suspensión del compuesto (2,8 g) obtenido en el paso 2 anterior en tolueno (10 ml), se añadió trifenilfosfina (6,9 g) y tricloroacetonitrilo (0,88 ml), y la mezcla se agitó a 120 °C durante 1 hora. Tras el enfriamiento, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la solución de reacción, seguida de una extracción con cloroformo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (2,7 g).
1H-RMN (CDCla)81,33(9H, s), 2,44 (3H, s), 4,24 (2H, s), 4,63 (2H, s), 6,65 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,12 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 7,19 (1H, td, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz).
[Paso 4]
2-(tert-Butoximetil)-5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidina
A una solución del compuesto (1,5 g) obtenido en el paso 3 anterior en metanol (4 ml), se añadió carbonato de cesio (1,44 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió agua a la solución de reacción, seguida de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,15 g).
1H-RMN (CDCl3)8; 1,33 (9H, s), 2,34 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,03 (2H, s), 4,55 (2H, s), 6,68-6,71 (1H, m), 7,07 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 7,14 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz).
[Paso 5]
(5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)metanol
Al compuesto (1,15 g) obtenido en el paso 4 anterior, se añadió ácido trifluoroacético (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24,5 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguida de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,81 g).1
1H-RMN (CDCla)8 2,36 (3H, s), 3,76 (1H, t, J = 4,9 Hz), 3,95 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,69 (2H, d, J = 4,8 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 7,3, 1,5 Hz), 7,10 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 7,15 (1H, td, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz).
[Paso 6]
Ácido 5-(2-dorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico
A una solución del compuesto (0,8 g) obtenido en el paso 5 anterior en acetonitrilo (6 ml), se añadió una solución tampón de fosfato de sodio (0,67 M, pH 6,7, 4 ml) y (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo (31 mg), y la mezcla se agitó a 35 °C. Se añadieron gota a gota a la mezcla una solución acuosa de clorito sódico (2,0 M, 3,3 ml) y una solución acuosa de hipoclorito sódico (0,26 %, 2,9 ml), y la mezcla resultante se agitó a 35 °C durante 23,5 horas. Tras enfriar, la solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (4 ml). Se añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 % (6 ml) a la solución bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción para separar dos capas. A continuación, se añadió ácido clorhídrico 2 M (10 ml) a la capa acuosa, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió n-hexano/acetato de etilo, y el precipitado resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (0,71 g).
1H-RMN (CDCI3) 8 - 2,45 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,67 (1H, dd, J = 7,3, 2,0 Hz), 7,11 (1H, td, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,18 (1H, td, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz).
MS (m /z): 293 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento del Ejemplo 38.
[Tabla 6-1]
Figure imgf000046_0001
[Tabla 6-2]
Figure imgf000047_0002
[Ejemplo 45]
Clorhidrato de ácido 5-(2-diclorobencil)-4-metoxi-6-(n-propil)pirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000047_0001
[Paso 1]
Clorhidrato de ácido 5-(2-didorobencil)-4-metoxi-6-(n-propil)pirimidin-2-carboxílico
A una solución de (5-(2-dorobencil)-4-metoxi-6-(n-propil)pirimidin-2-il)metanol (0,32 g) obtenida por el mismo procedimiento que los pasos 1 a 5 del Ejemplo 38 en acetonitrilo (3 ml), se añadió una solución tampón de fosfato sódico (0,67 M, pH 6,7, 2 ml) y se añadieron (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo (11 mg), y la mezcla se agitó a 35 °C. Se añadieron gota a gota a la mezcla una solución acuosa de clorito sódico (2,0 M, 1,20 ml) y una solución acuosa de hipoclorito sódico (0,26 %, 1,04 ml), y la mezcla resultante se agitó a 35 °C durante 4,5 horas. Tras enfriar, la solución de reacción se diluyó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (2 ml). Se añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 % (3 ml) a la solución bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción para separar dos capas. A continuación, se añadió ácido clorhídrico 2 M (5 ml) a la capa acuosa, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió una solución 4 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo (2 ml) y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo obtenido, y el precipitado resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (295 mg).1
1H-RMN (DMSO-d6)8 ; 0,82 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,59 (2H, m), 2,59-2,64 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,76 (1H, dd, J = 7,7, 1,6 Hz), 7,20 (1H, td, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,26 (1H, td, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,8, 1,3 Hz).
MS (m /z); 321 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento del Ejemplo 45.
[Tabla 7]
Figure imgf000048_0002
[Ejemplo 48]
Ácido 5-(2,3-diclorobencil)-4-etoxi-6-etilpirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000048_0001
[Paso 1]
2-(tert-butoximetil)-5-(2,3-didorobencil)-4-etoxi-6-etilpirimidina
A una solución de 2-(tert-butoximetil)-4-doro-5-(2,3-didorobencil)-6-etilpirimidina (0,5 g) obtenida por el mismo procedimiento que los pasos 1 a 3 del Ejemplo 38 en etanol (2 ml), se añadió carbonato de cesio (0,42 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió agua a la solución de reacción, seguida de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,51 g).1
1H-RMN (CDCla)6; 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,31 (9H, s), 2,62 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,05 (2H, s), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,54 (2H, s), 6,61 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,01 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz).
[Paso 2]
(5-(2,3-diclorobencil)-4-etoxi-6-etilpirimidin-2-il)metanol
El compuesto del título (0,43 g) se obtuvo por el mismo procedimiento que el paso 5 del Ejemplo 38, utilizando el compuesto (0,51 g) obtenido en el paso 1 anterior.
1H-RMN (CDCh)8-1,18 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,64 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,86 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,08 (2H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,68 (2H, d, J = 4,5 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz).
[Paso 3]
Ácido 5-(2,3-diclorobencil)-4-etoxi-6-etilpirim idin-2-carboxílico
El compuesto del título (74 mg) se obtuvo por el mismo procedimiento que el paso 6 del Ejemplo 38, utilizando el compuesto (0,43 g) obtenido en el paso 2 anterior.
1H-RMN (CDCla)8; 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,17 (2H, s), 4,55 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,56-6,59 (1H, m), 7,05 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz).
MS (m /z); 355 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento del Ejemplo 48.
[Tabla 8]
Figure imgf000049_0001
[Ejemplo 52]
C lorhidrato de ácido 5-(2-dorobencM)-4-etoxi-6-metMpirímidm-2-carboxíNco
Figure imgf000050_0001
[Paso 1]
Clorhidrato de ácido 5-(2-clorobencil)-4-etoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico
El compuesto del título (315 mg) se obtuvo por el mismo procedimiento que el paso 1 del Ejemplo 45 utilizando (5-(2-dorobencil)-4-etoxi-6-metilpirimidin-2-il)metanol (0,27 g) obtenido por el mismo procedimiento que los pasos 1 y 2 del Ejemplo 48.
1H-RMN (DMSO-da) 8-1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,39 (3H, s), 4,06 (2H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,21 (1H, td, J = 7,3, 1,5 Hz), 7,26 (1H, td, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,7, 1,4 H z).
MS (m /z): 307 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento del Ejemplo 52.
[Tabla 9-1]
Figure imgf000050_0002
(continuación)
Figure imgf000051_0001
[Tabla 9-2]
Figure imgf000051_0002
(continuación)
Figure imgf000052_0001
[Tabla 9-3]
Figure imgf000052_0002
[Ejemplo 65]
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000053_0001
[Paso 1]
2-(tert-butoximetil)-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de metilo
A una solución de 2-(1-metoxietilideno)malonato de dimetilo (Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 8736-8741) (1,57 g) en acetonitrilo (40 ml), se añadió el compuesto (1,53 g) obtenido en el paso 1 del Ejemplo de Referencia 2 y trietilamina (5,81 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se agitó a 60 °C durante 3,5 horas. Tras enfriar, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo/metanol y n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,04 g).
1H-RMN (CDCla)6; 1,28 (9H, s), 2,38 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,39 (2H, s), 9,80 (1H, br s).
MS (m /z): 255 (M+H)+.
[Paso 2]
2-(tert-butoximetil)-4-cloro-6-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título (727 mg) se obtuvo por el mismo procedimiento que el paso 3 del Ejemplo 38, utilizando el compuesto (1,02 g) obtenido en el paso 1 anterior.
1H-RMN (CDCla)5:1,30 (9H, s), 2,56 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,63 (2H, s).
MS (m /z): 273 (M+H)+.
[Paso 3]
2-(tert-butoximetil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título (292 mg) se obtuvo por el mismo procedimiento que el paso 4 del Ejemplo 38 utilizando el compuesto (406 mg) obtenido en el paso 2 anterior.
1H-RMN (CDCl3)5 :1,30 (9H, s), 2,49 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,54 (2H, s).
MS (m /z): 269 (M+H)+.
[Paso 4]
(2-(tert-Butoximetil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-5-il)metanol
A una solución del compuesto (284 mg) obtenido en el paso 3 anterior en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió gota a gota hidruro de aluminio de diisobutilo (solución 1,5 M en tolueno, 2,12 ml) a -78 °C durante 5 minutos, y la mezcla se agitó durante 2 horas bajo enfriamiento con hielo. A la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M, agua y una solución acuosa saturada de sal de Rochelle, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (249 mg).
1H-RMN (CDCl3)5 :1,30 (9H, s), 2,01 (1H, t, J = 6,5 Hz), 2,53 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,52 (2H, s), 4,69 (2H, d, J = 6,5 Hz).
MS (m /z): 241 (M+H)+.
[Paso 5]
5-(Bromometil)-2-(tert-butoximetil)-4-metoxi-6-metilpirimidina
A una solución del compuesto (202 mg) obtenido en el paso 4 anterior en diclorometano (4 ml), se añadió trifenilfosfina (242 mg) bajo enfriamiento con hielo, y a continuación, se añadió gota a gota una solución de tetrabromuro de carbono (306 mg) en diclorometano (1 ml) durante 5 minutos. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación, se añadió trifenilfosfina (110 mg) y tetrabromuro de carbono (139 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (175 mg).
H-RMN (CDCla)6; 1,30 (9H, s), 2,52 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,49 (2H, s), 4,51 (2H, s).
MS (m /z): 303, 305 (M+H)+.
[Paso 6]
2-(tert-Butoximetil)-5-(2-dorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidina
A una solución del compuesto (50 mg) obtenido en el paso 5 anterior en dimetil etilenglicol (1 ml), se añadió ácido 2­ clorofenilborónico (28,4 mg), carbonato de cesio (107 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (9,5 mg), y agua (0,5 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 45 minutos bajo irradiación de microondas. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (48,3 mg).
1H-RMN (CDCla)5:1,33 (9H, s), 2,34 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,03 (2H, s), 4,55 (2H, s), 6 ,67-6 ,72 (1H, m), 7,04 - 7,10 (1H, m), 7,10 - 7,16 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz).
MS (m /z): 335 (M+H)+.
[Paso 7]
(5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)metanol
Al compuesto (44,7 mg) obtenido en el paso 6 anterior, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de la reacción se concentró bajo presión reducida y al residuo obtenido se le añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (24,8 m g).
1H-RMN (CDCla)8 2,36 (3H, s), 3,76 (1H, t. br., J = 4,8 Hz), 3,95 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,69 (2H, d, J = 4,6 Hz), 6 ,68 ­ 6,72 (1H, m), 7,07 - 7,12 (1H, m), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz).
MS (m /z): 279 (M+H)+.
[Paso 8]
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico
A una solución del compuesto (21,8 mg) obtenido en el paso 7 anterior en acetonitrilo (0,6 ml), se añadió (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo (0,9 mg) y una solución tampón de fosfato sódico (0,67 M, pH 6,7, 0,45 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 35 °C. A continuación, se añadieron gota a gota una solución acuosa de clorito sódico (2,0 M, 78 |jl) y una solución acuosa de hipoclorito sódico (0,26 %, 90 jl), y la mezcla se agitó a 35 °C durante 17 horas. Tras el enfriamiento, se añadieron a la solución de reacción agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M y, a continuación, se añadieron una solución acuosa de tiosulfato de sodio (0,4 M) y éter dietílico bajo enfriamiento con hielo para separar dos capas. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, seguido de una extracción con cloroformo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió éter diisopropílico, y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (19,3 mg).
Los datos instrumentales fueron consistentes con los datos instrumentales del compuesto obtenido en el paso 6 del Ejemplo 38.
Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento que el Ejemplo 65.
[Tabla 10-1]
Figure imgf000055_0001
[Tabla 10-2]
Figure imgf000056_0002
[Ejemplo 74]
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-isopropoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000056_0001
[Paso 1]
(4-Cloro-5-(2-dorobencil)-6-metilpirimidin-2-il)metanol
El compuesto (47,49 g) obtenido en el paso 3 del Ejemplo 38 se disolvió en ácido trifluoroacético (100 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó con n-hexano y se añadió tolueno (280 ml). A la solución obtenida se le añadió gota a gota una solución acuosa saturada de carbonato sódico (100 ml) y se agitó la mezcla para separar dos capas. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y agua en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo (50 ml) al residuo obtenido, y la mezcla se agitó a 60 °C hasta su disolución. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, se añadió gota a gota n-hexano (200 ml) con agitación, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas bajo refrigeración con hielo y, a continuación, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con una mezcla de disolvente n-hexano/acetato de etilo (6:1) y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (17,81 g). Además, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) y luego se recristalizó con acetato de etilo/n-hexano para obtener el compuesto del título (4,31 g).
1H-RMN (CDCl3)82 ,46 (3H, s), 3,45 (1H, br s), 4,27 (2H, s), 4,80 (2H, s), 6,62-6,68 (1H, m), 7,09-7,17 (1H, m), 7,17­ 7,24 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz).
MS (m /z): 283 (M+H)+.
[Paso 2]
Ácido 4-doro-5-(2-dorobencM)-6-metNpirimidm-2-carboxíNco
El compuesto (22,05 g) obtenido en el paso 1 anterior se suspendió en acetonitrilo (400 ml), y se añadió a la suspensión una solución tampón de fosfato de sodio (0,67 M, pH 6,7, 300 ml). (2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-1-il)oxil (853 mg) se añadió a la solución mixta obtenida, y la mezcla se calentó a 35 °C. A continuación, se añadieron gota a gota una solución acuosa de clorito sódico (2,0 M, 80 ml) y una solución acuosa de hipoclorito sódico (0,26 %, 20 ml) durante 30 minutos. Después de agitar a 35 °C durante 1 hora, se añadió el (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo (853 mg), y la mezcla se agitó durante 1 hora. (2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-1-il)oxilo (853 mg), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió hielo (390 g) a la solución de la reacción, se añadió gradualmente una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (176 ml) y, a continuación, se añadió tiosulfato de sodio (30,0 g), se agitó la mezcla y se concentró bajo presión reducida. Se añadió tolueno (200 ml) al residuo y se agitó la mezcla. Tras la separación de las dos capas, la capa acuosa se filtró a través de celita. La solución acuosa obtenida se volvió ácida (pH 3) mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico 6 M a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (21,24 g). 1H-RMN (CDCl3)84 ,28 (2H, s), 6,78 (1H, dd, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,17-7,27 (1H, m), 7,27-7,35 (1H, m), 7,54 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 13,89 (1H, br s).
MS (m /z): 297 (M+H)+.
[Paso 3]
-doro-5-(2-dorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxilato de tert-butilo
A una solución del compuesto (18,24 g) obtenido en el paso 2 anterior en N,N-dimetilacetamida (155 ml), se añadieron N-metilimidazol (24,5 ml) y alcohol tert-butílico (29,3 ml), y la mezcla se calentó a 40 °C. Se añadió cloruro de ptoluenosulfonilo (23,4 g) en pequeñas porciones a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 30 minutos. Tras el enfriamiento, se añadieron acetato de etilo, n-hexano y agua a la solución de reacción, y la mezcla se agitó para separar dos capas. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio en este orden y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (15,95 g).
1H-RMN (CDCl3)8: 1,67 (9H, s), 2,53 (3H, s), 4,31 (2H, s), 6,56-6,63 (1H, m), 7,07-7,15 (1H, m), 7,17-7,24 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,0, 1,3 Hz).
MS (m /z): 353 (M+H)+.
[Paso 4]
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-isopropoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Una suspensión del compuesto (70 mg) obtenido en el paso 3 anterior y carbonato de cesio (194 mg) en 2-propanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. Tras el enfriamiento, la solución de reacción se diluyó con agua y el pH de la solución acuosa se ajustó a aproximadamente 4 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M. A la solución mixta obtenida se le añadió una cantidad saturada de sal común, seguida de una extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (53,4 mg).
H-RMN (DMSO-d6)5:1,16 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,38 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,21-5,49 (1H, br m), 6,48-6,93 (1H, br m), 6,96-7,33 (2H, br m), 7,35-7,52 (1H, m).
MS (m /z): 321 (M+H)+.
[Ejemplo 75]
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000058_0001
[Paso 1]
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-carboxílico
Una solución del compuesto (25 mg) obtenido en el paso 5 del Ejemplo 1 y metanotiolato de sodio (50 % en peso, 32 mg) en N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y luego se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol). La fracción eluida se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se suspendió en etanol. La suspensión se diluyó con agua y se enfrió con hielo, y después, el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (8,6 mg). 1H-RMN (CDCla)8-1,16 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,38 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,19-5,53 (1H, br m), 6,52-6,96 (1H, br m), 6,99-7,30 (2H, m), 7,34-7,56 (1H, m). MS (m /z): 343 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento del Ejemplo 75.
[Tabla 11]
Figure imgf000058_0002
[Ejemplo 79]
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-(etiltio)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000059_0001
[Paso 1]
Ácido 5-(2,4-didorobencil)-4-(etiltio)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
A una solución del compuesto (20 mg) obtenido en el paso 5 del Ejemplo 1 en N,N-dimetilformamida (0,3 ml), se añadió etanotiol (22 j l) y carbonato de cesio (40 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y luego se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (16,4 mg).
1H-RMN (CDCla)81,40 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,45 (3H, s), 3,30 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,13 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,3 Hz).
MS (m /z): 357 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento del Ejemplo 79.
[Tabla 12]
Figure imgf000059_0002
[Ejemplo 83]
Clorhidrato de ácido 5-((2-clorofenil)tio)-4-(isopropiltio)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
[Fórmula 29]
Figure imgf000060_0001
[Paso 1]
5-((2-clorofenil)tio)-4-(isopropiltio)-6-metilpirimidin-2-carboxilato de tert-butilo
A una solución del compuesto (600 mg) obtenido en el paso 1 del Ejemplo 22 en tetrahidrofurano (12,0 ml), se añadió 2-propanotiolato de sodio (349 mg) a 0 °C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 2 horas. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 1 M en este orden a la solución de reacción, seguido de una extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo y nhexano/acetona) para obtener el compuesto del título (302 mg).
1H-RMN (CDCla)ó-1,41 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,65 (9H, s), 2,58 (3H, s), 4,02 (1H, spt, J = 6,9 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 7,9, 2,3 Hz), 7,02-7,14 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,0, 3,4 Hz).
MS (m /z): 411 (M+H)+.
[Paso 2]
Clorhidrato de ácido 5-((2-clorofenil)tio)-4-(isopropiltio)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Al compuesto (195,8 mg) obtenido en el paso 1 anterior, se añadió una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en metanol. Se añadió n-Hexano a la solución, y el precipitado resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (115 m g).
1H-RMN (CDaOD)ó: 1,37 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,55 (3H, s), 4,13 (1H, spt, J = 6,8 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 7,5, 2,1 Hz), 7,12-7,23 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz). MS (m /z): 355 (M+H)+.
El siguiente compuesto se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo 83.
[Tabla 13]
Figure imgf000060_0002
[Ejemplo 85]
Clorhidrato de ácido 5-((2-clorofenil)amino)-4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000061_0001
[Paso 1]
4-Cloro-5-yodo-2-(metoximetil)-6-metilpirimidina
A una solución del compuesto (533 mg) obtenido en el paso 2 del Ejemplo 18 en cloroformo (11,0 ml), se añadió cloruro de fosforilo (532 j l) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 80 minutos bajo irradiación de microondas. Después de enfriar, la solución de reacción se vertió en agua helada y la mezcla se agitó enérgicamente. El pH de la solución de reacción se ajustó a 10 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M, seguida de la separación de dos capas. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (189 mg).
1H-RMN (CDCla)5 ; 2,81 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,58 (2H, s ) .
MS (m /z); 299 (M+H)+.
[Paso 2]
(4-Cloro-5-yodo-6-metilpirimidin-2-il)metanol
El compuesto del título (492 mg) se obtuvo por el mismo procedimiento que el paso 4 del Ejemplo 17 utilizando el compuesto (601 mg) obtenido en el paso 1 anterior.
1H-RMN (CDCla)5 ; 2,83 (3H, s), 3,28 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,76 (2H, d, J = 5,3 H z).
MS (m /z); 284 (M+H)+.
[Paso 3]
Ácido 4-cloro-5-yodo-6-metilpirimidin-2-carboxílico
El compuesto del título (433 mg) se obtuvo por el mismo procedimiento que el paso 5 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto (492 mg) obtenido en el paso 2 anterior.
1H-RMN (CDCls)5 ; 2,93 (3H, s).
MS (m /z); 433 (M+H)+.
[Paso 4]
4-cloro-5-yodo-6-metilpirimidin-2-carboxilato de tert-butilo
El compuesto del título (2,39 g) se obtuvo por el mismo procedimiento que el paso 1 del Ejemplo 22, utilizando el compuesto (2,36 g) obtenido en el paso 3 anterior.1
1H-RMN (CDCls)8; 1,64 (9H, s), 2,87 (3H, s).
[Paso 5]
5-yodo-4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-carboxilato de tert-butilo
A una solución del compuesto (93,4 mg) obtenido en el paso 4 anterior en tetrahidrofurano (2,90 ml), se añadió tiometoxido de sodio (40,6 mg) a 0 °C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 2 horas. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 1 M en este orden a la solución de reacción, seguido de una extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (67,5 mg).
1H-RMN (CDCl3 )5 ; 1,63 (9H, s), 2,60 (3H, s), 2,74 (3H, s ) .
[Paso 6]
5-((2-clorofeml)ammo)-4-metN-6-(metNtio)pirimidm-2-carboxNato de tert-butilo
A una solución del compuesto (28,2 mg) obtenido en el paso 5 anterior en 1,4-dioxano (540 jl), se añadió 2-cloroanilina (8,1 jl), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (7,1 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (13,4 mg), y carbonato de cesio (75,0 mg) se añadieron a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 95 °C durante 7 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguida de una extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (22,6 m g).
1H-RMN (CDCla ) 5 ; 1,59 (9H, s), 2,33 (3H, s), 2,52 (3H, s), 5,59 (1H, s), 6,13 (1H, dd, J = 8,4, 1,4 Hz), 6,74 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,5Hz), 6,95-7,01 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz).
MS (m /z); 366 (M+H)+.
[Paso 7]
Clorhidrato de ácido 5-((2-clorofenil)amino)-4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-carboxílico
El compuesto del título (11,5 mg) se obtuvo por el mismo procedimiento que en el paso 3 del Ejemplo 22 utilizando el compuesto (22,6 mg) obtenido en el paso 6 anterior.
1H-RMN (CD3OD) 5 ; 2,35 (3H, s), 2,57 (3H, s), 6,20 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 6,78 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,93 (1H, s), 7,02-7,08 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz).
MS (m /z); 310 (M+H)+.
[Ejemplo 86]
Clorhidrato de ácido 5-((2-clorofenil)amino)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
[Fórmula 31]
Figure imgf000062_0001
[Paso 1]
5-((tert-butoxicarbonil)(2-clorofenil)amino)-4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-carboxilato de tert-butilo
A una solución del compuesto (171 mg) obtenido en el paso 6 del Ejemplo 85 en acetonitrilo (2,50 ml), se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (306 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 27 horas. Tras el enfriamiento, se añadió agua a la solución de reacción, seguida de una extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (150 mg).
1H-RMN (CDCla ) 5 - 1,46 (9H, br s), 1,64 (9H, s), 2,45 (3H, s), 2,63 (3H, s), 6,98-7,22 (3H, m), 7,45 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz).
MS (m /z): 466 (M+H)+.
[Paso 2]
5-((tert-butoxicarbonil) (2-dorofeml)ammo)-4-metil-6-(metMsulfomlo)pirimidm-2-carboxilato de tert-butilo A una solución del compuesto (150 mg) obtenido en el paso 1 anterior en 2-diclorometano (8,00 ml), se añadió ácido m-cloroperbenzoico (75 %, 296 mg) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguida de una extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (172 m g).
1H-RMN (CDCla ) 5 : 1,49 (9H, s), 1,64 (9H, s), 2,46 (3H, s), 3,36 (3H, s), 7,12-7,17 (1H, m), 7,19-7,24 (2H, m), 7,44­ 7,50 (1H, m).
[Paso 3]
5-((tert-butoxicarboml)(2-dorofeml)ammo)-4-(etilammo)-6-metilpirimidm-2-carboxilato de tert-butilo
A una solución del compuesto (160 mg) obtenido en el paso 2 anterior en 2-propanol (5,0 ml), se añadió una solución acuosa de etilamina (33 %, 480 pl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 95 °C durante 2 horas. Tras enfriar, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (123 mg).
1H-RMN (CDCls ) 5 - 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 (9H, s), 1,62 (9H, s), 2,52 (3H, s), 3,41-3,56 (2H, m), 6,98-7,04 (1H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,44-7,49 (1H, m).
[Paso 4]
Clorhidrato de ácido 5-((2-dorofenil)amino)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
El compuesto del título (7,5 mg) se obtuvo por el mismo procedimiento que el paso 3 del Ejemplo 22, utilizando el compuesto (33,4 mg) obtenido en el paso 3 anterior.
1H-RMN (CD3OD) 5 : 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,28 (3H, s), 3,71 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,40 (1H, dd, J = 8,2, 1,1 Hz), 6,81 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,93 (1H, s), 7,07-7,14 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz).
MS (m /z): 307 (M+H)+.
[Ejemplo 87]
Ácido 5-(2-dorobencil)-4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000063_0001
[Paso 1]
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-carboxílico
A una solución del compuesto (50 mg) obtenido en el paso 2 del Ejemplo 74 en 2-propanol (1,7 ml), se añadió una solución acuosa de metilamina (12 M, 0,07 ml), y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3 horas bajo irradiación de microondas. Tras el enfriamiento, se añadió una solución acuosa de metilamina (12 M, 0,07 ml) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. La solución de reacción se diluyó con agua bajo enfriamiento con hielo y luego se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, seguido de una extracción con acetato de etilo. La capa acuosa se saturó con sal común y se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguida de una extracción con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (25,6 mg).
1H-RMN (CD3OD)6 : 2,34 (3H, s), 3,14 (3H, s), 4,05 (2H, s), 6,83 (1H, d , J = 7,5 Hz), 7,11-7,24 (1H, m), 7,24-7,33 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J=7,8 , 1,4 Hz).
MS (m/z) : 292 (M+H)+.
[Ejemplo 88]
Ácido 4,5-bis(2-clorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000064_0001
[Paso 1]
4,5-bis(2-clorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxilato de tert-butilo
A una suspensión del compuesto (50 mg) obtenido en el paso 3 del Ejemplo 74 y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (3,4 mg) en tetrahidrofurano (0,5 ml), se añadió cloruro de 2-dorobencilzinc (solución 0,5 M en tetrahidrofurano, 0,31 ml) bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se diluyó con agua, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo) y cromatografía en columna de gel de sílice recubierto de amina (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (12,7 mg).
1H-RMN (CDCls)6:1,65 (9H, s), 2,47 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,26 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93-7,02 (1H, m), 7,02-7,18 (4H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz).
MS (m/z) : 443 (M+H)+.
[Paso 2]
Ácido 4,5-bis(2-clorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
A una solución del compuesto (12,7 mg) obtenido en el paso 1 anterior en 1,4-dioxano (0,3 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio 4 M (36 pl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se añadió ácido clorhídrico 2 M (73 pl) a la solución acuosa. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. El sólido obtenido se disolvió en cloroformo. Se añadió n-hexano a la solución, y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con n-hexano y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (7,6 mg).
1H-RMN(CDCls)6 2,58 (3H, s), 4,22-4,29 (4H, m), 6,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 7,12-7,24 (3H, m), 7,30­ 7,36 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz).
MS (m/z) : 387 (M+H)+.
[Ejemplo 89]
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-((3-cianobencil)oxi)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000064_0002
[Paso 1]
5-(2-clorobencil)-4-((3-cianobencil)oxi)-6-metilpirimidin-2-carboxilato de tert-butilo
Una suspensión del compuesto (120 mg) obtenido en el paso 3 del Ejemplo 74, éter de 18-corona-6 (18 mg), carbonato de potasio (95 mg) y alcohol 3-cianobencílico (80 pl) en sulfóxido de dimetilo (1,1 ml) se agitó a 80 °C durante 17 horas. Después de enfriar, la solución de reacción se diluyó con agua, seguida de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (92,8 mg).
1H-RMN (CDCh)8 - 1,67 (9H, s), 2,51 (3H, s), 4,13 (2H, s), 5,46 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz), 7,03-7,10 (1H, m), 7,16-7,23 (1H, m), 7,35-7,41 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 8,0, 1,3 Hz), 7,48-7,59 (3H, m).
MS (m /z): 450 (M+H)+.
[Paso 2]
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-((3-cianobencil)oxi)-6-metilpirimidin-2-carboxílico
A una solución del compuesto (92,8 mg) obtenido en el paso 1 anterior en 1,4-dioxano (2 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio 4 M (258 pl), y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se añadió ácido clorhídrico 2 M (526 pl) a la solución acuosa. La mezcla se agitó durante 30 minutos y, a continuación, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (67 mg).
1H-RMN (CD3OD) 8: 2,53 (3H, s), 4,19 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,10-7,16 (1H, m), 7,18­ 7,26 (1H, m), 7,39-7,49 (2H, m), 7,50-7,54 (1H, m), 7,55-7,65 (2H, m).
MS (m /z): 394 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron por el mismo procedimiento del Ejemplo 89.
[Tabla 14-1]
Figure imgf000065_0001
(continuación)
Figure imgf000066_0001
[Tabla 14-2]
Figure imgf000066_0002
(continuación)
Figure imgf000067_0002
[Tabla 14-3]
Figure imgf000067_0003
[Ejemplo 101]
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(2-(piridin-4-il)etil)pirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000067_0001
[Paso 1]
5-(2-dorobencil)-4-metil-6-(piridin-4-iletil)pirimidin-2-carboxilato de tert-butilo Una suspensión del compuesto (150 mg) obtenido en el paso 3 del Ejemplo 74, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(M) (30 mg), yoduro de cobre(I) (5 mg), 4-etinilpiridina (88 mg) y trietilamina (0,6 ml) en tolueno (2 ml) se agitó a 100 °C durante 2 horas bajo una atmósfera de argón. Tras enfriar, la solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (93,2 mg).
1H-RMN (CDCla )5 - 1,69 (9H, s), 2,55 (3H, s), 4,42 (2H, s), 6,66 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,08-7,15 (1H, m), 7,17-7,23 (1H, m), 7,28-7,33 (2H, m), 7,45 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 8,60-8,64 (2H, m).
MS (m /z): 420 (M+H)+.
[Paso 2]
5-(2-dorobencM)-4-metM-6-(2-(piridm-4-M)etM)pirimidm-2-carboxMato de tert-butilo
A una solución del compuesto (93,2 mg) obtenido en el paso 1 anterior en etanol (2,2 ml), se añadió carbono de paladio al 5 % (56 % acuoso, 42,4 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (87,7 mg).
1H-RMN (CDCla ) 8: 1,66-1,72 (9H, m), 2,50 (3H, s), 3,00-3,13 (4H, m), 4,09 (2H, s), 6,34 (1H, dd, J = 7,5, 1,0 Hz), 7,00­ 7,07 (1H, m), 7,11 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,16-7,23 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 8,43 (2H, d, J = 5,8 Hz). MS (m /z): 424 (M+H)+.
[Paso 3]
Ácido 5-(2-dorobencil)-4-metil-6-(2-(piridin-4-il)etil)pirimidin-2-carboxílico
A una solución del compuesto (87,7 mg) obtenido en el paso 2 anterior en 1,4-dioxano (2 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio 4 M (259 pl), y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2,5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se añadió ácido clorhídrico 2 M (528 pl) a la solución acuosa. A continuación, la mezcla se saturó con sal común, seguida de una extracción con cloroformo tres veces. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en etanol (2 ml). Se añadieron a la solución éter dietílico (4 ml) y n-hexano (20 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con n-hexano y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (64 mg).
1H-RMN (DMSO-d6 )8 2,40 (3H, s), 2,97-3,07 (4H, m), 4,16 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,12-7,19 (1H, m), 7,25-7,30 (3H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 8,45 (2H, d, J = 5,9 H z).
MS (m /z): 368 (M+H)+.
El siguiente compuesto se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo 101.
[Tabla 15]
Figure imgf000068_0001
[Ejemplo 103]
Ácido 5-(2-clorobencil)-4,6-dimetilpirimidin-2-carboxílico
Figure imgf000069_0001
[Paso 1]
3-(2-Clorobencil)pentano-2,4-diona
A una solución de pentano-2,4-diona (4,62 g) en etanol (20 ml), se añadió etoxido de sodio (5,23 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió bromuro de 2-clorobencilo (3,16 g) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. Se añadió agua y diclorometano a la solución de reacción para separar dos capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (2,77 g).
1H-RMN (CDCh) 8- 2,03 (3H, s), 2,16 (3H, s), 3,25 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,14 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,04-7,24 (3H, m), 7,33­ 7,41 (1H, m).
[Paso 2]
5-(2-clorobencil)-4,6-dimetilpirimidin-2-carboxilato de etilo
A una solución del compuesto (500 mg) obtenido en el paso 1 anterior en metanol (2,5 ml), se añadió acetato de amonio (172 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. A continuación, se añadieron al residuo obtenido cianoformato de etilo (218 pl) y una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo obtenido se le añadió agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y diclorometano para separar dos capas.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (109 mg).
1H-RMN (CDCh) 8-1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (6H, s), 4,18 (2H, s), 4,55 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,48-6,53 (1H, m), 7,05­ 7,24 (2H, m), 7,43-7,48 (1H, m).
[Paso 3]
Ácido 5-(2-dorobencil)-4,6-dimetilpirimidin-2-carboxílico
A una solución del compuesto (109 mg) obtenido en el paso 2 anterior en metanol (2 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0,537 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a la solución de reacción ácido clorhídrico 1 M (5 ml) y cloroformo para separar dos capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título (44,5 mg).1
1H-RMN (CDCh) 8- 2,55 (6H, s), 4,21 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz).
MS (m/z) - 277 (M+H)+.
El siguiente compuesto se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo 103.
[Tabla 16]
Figure imgf000070_0002
[Ejemplo 105]
5-(2,4-didorobencM)-N,6-dimetN-2-(1H-tetrazol-5-N)pmmidm-4-amma
Figure imgf000070_0001
[Paso 1]
4- Cloro-5-(2,4-diclorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxamida
A una suspensión del compuesto (1 g) obtenido en el paso 5 del Ejemplo 1 en cloroformo (10 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,88 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas. Tras enfriar, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml). Esta solución se enfrió a -78 °C. Se añadió una solución acuosa de amoníaco (28 %, 1,5 ml) y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 30 minutos. La temperatura de la solución de reacción se elevó a 0 °C y se le añadió ácido clorhídrico 2 M (13 ml), seguido de una extracción con cloroformo. El extracto se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título (930 mg).
MS (m /z): 330 (M+H)+.
[Paso 2]
5- (2,4-didorobendl)-4-metM-6-(metMammo)pirimidm-2-carboxamida
A una solución del compuesto (110 mg) obtenido en el paso 1 anterior en etanol (2,5 ml), se añadió una solución acuosa de metilamina (40 %, 0,23 ml), y la mezcla se agitó a 115 °C durante 45 minutos bajo irradiación de microondas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título (81 m g).
1H-RMN (CDCl3)82 ,46 (3H, s), 3,02 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,90 (2H, s), 4,58 (1H, br s), 5,65 (1H, br s), 6,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,80 (1H, br s).
MS (m /z): 325 (M+H)+.
[Paso 3]
5-(2,4-didorobencM)-N,6-dimetN-2-(1H-tetrazol-5-N)pmmidm-4-amma
A una solución del compuesto (80 mg) obtenido en el paso 2 anterior en acetonitrilo ( 6 ml), se añadió azida sódica (160 mg) y tetraclorosilano (0,14 ml), y la mezcla se agitó a 90 °C durante 6 horas. Tras el enfriamiento, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo/metanol) utilizando gel de sílice modificado con diol para obtener el compuesto del título (24 mg).
1H-RMN (CD3OD) 8 : 2,35 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz).
MS (m /z): 350 (M+H)+.
El siguiente compuesto se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo 105.
[Tabla 17]
Figure imgf000071_0002
[Ejemplo 107]
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico 3/2-hidratado
Figure imgf000071_0001
[Paso 1]
Ácido 5-(2-dorobendl)-4-metoxi-6-metMpirímidm-2-carboxíNco 3/2-hidratado
Al compuesto (200 mg) obtenido en el paso 6 del Ejemplo 38, se añadió 2-propanol (1,8 ml) y agua (0,2 ml), y la mezcla se agitó a 95 °C durante 15 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener el compuesto del título (188 mg).1
1H-RMN (CDCIs) 82,46 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,14 (2H, s), 6,66-6,69 (1H, m), 7,12 (1H, td, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,19 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz).
Anal. Calculado para C14H13CIN2O3 3 /2 H2O: C, 52,59 ; H, 5,04 ; Cl, 11,09 ; N, 8,76.
Encontrado: C, 52,40 ; H, 5,07 ; Cl, 11,17 ; N, 8,70.
La figura 6 muestra el patrón de difracción de un compuesto obtenido de la misma manera que el anterior en difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, velocidad de barrido = 2°/min). Los principales picos con alta intensidad relativa en la Figura 6 se muestran en la Tabla 18.
[Tabla 18]
Figure imgf000072_0003
[Ejemplo de referencia 1]
Clorhidrato de 2-metoxiacetamida
Figure imgf000072_0001
[Paso 1]
Clorhidrato de 2-metoxiacetamida
A una solución de 2-metoxiacetonitrilo (47,9 g) en metanol (240 ml), se añadió metóxido de sodio (3,64 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió cloruro de amonio (36,1 g) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante la noche a 40 °C. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 2-propanol (50 ml). Se añadió acetona (200 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (73,35 g).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 :3,35 (3H, s), 4,25 (2H, s), 9,06 (4H, br s).
[Ejemplo de referencia 2]
Clorhidrato de 2-(tert-Butoxi)acetimidamida
Figure imgf000072_0002
[Paso 1]
Clorhidrato de 2-(tert-Butoxi)acetimidamida
A una solución de 2-(tert-butoxi)acetonitrilo (Nature Chemistry, 2010, 937-943) (69,89 g) en metanol (400 ml), se añadió metóxido de sodio (3,08 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadió cloruro de amonio (34,69 g) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante la noche a 40 °C y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se añadió etanol (400 ml) al residuo obtenido, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 30 minutos. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo (300 ml) al residuo obtenido, y a continuación se añadió n-hexano (300 ml) gota a gota con agitación a 40 °C, y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La suspensión se filtró para obtener el compuesto del título (68,57 g). 1H-RMN (DMSO-d6 ) 5 : 1,19 (9H, s), 4,21 (2H, s), 8,61 (4H, br s).
[Ejemplo de referencia 3]
trans-3-Hidroxiciclobutanocarbonitrilo
Figure imgf000073_0001
[Paso 1]
4-nitrobenzoato de trans-3-cianocidobutilo
A una solución de cis-3-hidroxiciclobutanocarbonitrilo (WO2013/30138) (247 mg), ácido 4-nitrobenzoico (850 mg) y trifenilfosfina (1,34 g) en tetrahidrofurano (13 ml), se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,52 ml) bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo) y se recristalizó con acetato de etilo/n-hexano para obtener el compuesto del título (169 mg). 1H-RMN (CDCh ) 5 - 2,62-2,75 (2H, m), 2,88 - 3,01 (2H, m), 3,22 - 3,32 (1H, m), 5,49 - 5,59 (1H, m), 8,18 - 8,22 (2H, m), 8,28-8,32 (2H, m).
[Paso 2]
trans-3-hidroxiciclobutanocarbonitrilo
A una solución del compuesto (169 mg) obtenido en el paso 1 anterior en tetrahidrofurano (6,8 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (1,7 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas.
La solución de reacción se diluyó con agua, seguida de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (60,7 mg).
1H-RMN (CDCla ) 5 - 1,97 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,28 - 2,42 (2H, m), 2,60 - 2,74 (2H, m), 3,01 - 3,12 (1H, m), 4,63 - 4,71 (1H, m).
[Ejemplo 108]
Bis[5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxilato] de magnesio
A un compuesto (301,89 mg) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 107, se añadió 2-propanol (1208 pl) y agua (3302 pl). A esta solución se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio de 1,0 mol/l (989 pl) y, a continuación, una solución acuosa de cloruro de magnesio de 1,0 mol/l (539 pl). Esta solución mezclada se agitó a 40 °C durante aproximadamente 24 horas y posteriormente se dejó a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 horas. El sólido se recogió por filtración y se secó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se añadió agua (6,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. El sólido se recogió por filtración y se secó durante la noche a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (274,93 mg, tasa de recuperación- 88 %).
Valores del análisis elemental como C2s H24Cl2MgN4O6-3,0H2O Calculado- C, 50,82; H, 4,57; N, 8,47; Cl, 10,71; Mg, 3,67. Encontrado- C, 50,63; H, 4,69; N, 8,41; Cl, 10,88; Mg, 3,63.
A partir de los resultados mencionados, se presume que el compuesto obtenido es bis[5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxilato]hidrato de magnesio.
La figura 7 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, velocidad de barrido = 20°/min). Los principales picos con alta intensidad relativa en la Figura 7 se muestran en la Tabla 19.
[Tabla 19]
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[Ejemplo 109]
Bis[5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidm-2-carboxilato] de magnesio
A un compuesto (1501 mg) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 107, se añadió 2-propanol (6005 pl) y agua (16,42 ml). A esta solución se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio de 1,0 mol/l (4920 pl) y, a continuación, una solución acuosa de cloruro de magnesio de 1,0 mol/l (2679 pl). Esta solución mezclada se agitó a 40 °C durante aproximadamente 2 días. A continuación, se añadió una pequeña cantidad de cristales de semilla obtenidos de la misma manera que el procedimiento que se indica a continuación, y la mezcla se agitó de nuevo a 40 °C durante aproximadamente 1 día y posteriormente se dejó a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 horas. El sólido se recogió por filtración. Se añadió agua (30,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. El sólido se recogió por filtración y se secó durante la noche a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (1416 mg, tasa de recuperación: 93 %).
Procedimiento de obtención de cristales de semillas
Un compuesto (701,13 mg) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 108 se disolvió mediante la adición de una solución de 1,4-dioxano/dimetilsulfóxido (1/1) (30 ml). Se dispensaron 428 pl de esta solución y se destiló el disolvente por liofilización. Al producto liofilizado obtenido se le añadió un 20 % de 2-propanol acuoso (100 pl), y la mezcla se agitó a 40 °C durante aproximadamente 24 horas. A continuación, el sólido se recogió por filtración y se secó durante una noche a temperatura ambiente para obtener cristales de semillas.
Valores del análisis elemental como C2sH24Cl2MgN4O6-2H2O Calculado: C, 52,24; H, 4,38; N, 8,70; Cl, 11,01; Mg, 3,78. Encontrado: C, 51,82; H, 4,52; N, 8,64; Cl, 10,90; Mg, 3,70.
Valores de humedad (procedimiento Karl Fischer) como C2sH24Cl2MgN4O6-2H2O
Calculado: 5,58 %
Encontrado: 6,10 %
Tasa de disminución de masa (análisis térmico TG-DTA) como C2sH24Cl2MgN4O6-2H2O
Calculado: 5,58 %
Encontrado: 5,61 %
A partir de los resultados de las mediciones mencionadas anteriormente, se presume que el compuesto obtenido es bis[5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxilato]dihidratado de monomagnesio.
La figura 8 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa , A = 1,54 angstroms, velocidad de barrido = 20°/min). Los principales picos con alta intensidad relativa en la Figura 8 se muestran en la Tabla 20.
[Tabla 20]
Figure imgf000074_0001
[Ejemplo 110]
Bis[5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxilato de calcio]
A un compuesto (300,93 mg) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 107, se añadió 2-propanol (1202 pl) y agua (3284 pl). A esta solución se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio de 1,0 mol/l (985 pl) y, a continuación, una solución acuosa de cloruro de calcio de 1,0 mol/l (538 pl). Esta solución mezclada se agitó a 40 °C durante aproximadamente 24 horas y posteriormente se dejó a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 horas. El sólido se recogió por filtración y se secó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se añadió agua (6,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. El sólido se recogió por filtración y se secó durante la noche a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (301,22 mg, tasa de recuperación: 92 %).
Valores del análisis elemental como C2sH24Cl2CaN4O6-4.0H2O Calculado: C, 48,35; H, 4,64; N, 8,05; Cl, 10,19; Ca, 5,76.
Encontrado: C, 48,10; H, 4,74; N, 7,98; Cl, 10,26; Ca, 4,28.
A partir de los resultados mencionados anteriormente, se presume que el compuesto obtenido es bis[5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxilato] de calcio.
La figura 9 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa , A = 1,54 angstroms, velocidad de barrido = 20°/min). Los principales picos con alta intensidad relativa en la Figura 9 se muestran en la Tabla 21.
[Tabla 21]
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[Ejemplo 111]
Bis[5-(2-clorobencM)-4-metoxi-6-metMpirimidm-2-carboxMato] de zinc
A un compuesto (300,10 mg) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 107, se añadió 2-propanol (1200 pl) y agua (3280 pl). A esta solución se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio de 1,0 mol/l (984 pl) y, a continuación, una solución acuosa de bromuro de zinc de 1,0 mol/l (538 pl). Esta solución mezclada se agitó a 40 °C durante aproximadamente 24 horas y posteriormente se dejó a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 horas. El sólido se recogió por filtración y se secó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se añadió agua (6,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. El sólido se recogió por filtración y se secó durante la noche a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (293,65 mg, tasa de recuperación: 92 %) .
Valores del análisis elemental como C2sH24Cl2ZnN4O6-1.5H2O Calculado: C, 49,76; H, 4,03; N, 8,29; Cl, 10,49. Encontrado: C, 49,94; H, 4,12; N, 8,28; Cl, 10,61.
A partir de los resultados mencionados, se presume que el compuesto obtenido es bis[5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxilato] de zinc.
La figura 10 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, velocidad de barrido = 20°/min). Los principales picos con alta intensidad relativa en la Figura 10 se muestran en la Tabla 22.
[Tabla 22]
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[Ejemplo 112]
5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxilato de sodio
A un compuesto (301,24 mg) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 107, se añadió etanol (5042 pl) y una solución de 1,0 mol/l de hidróxido de sodio en etanol (982 pl). Esta solución mezclada se agitó a 40 °C durante aproximadamente 24 horas y posteriormente se dejó a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 horas. El sólido se recogió por filtración y se secó durante la noche a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (289,98 mg, tasa de recuperación: 97 %).
La figura 11 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, velocidad de barrido = 20°/min). Los principales picos con alta intensidad relativa en la Figura 11 se muestran en la Tabla 23.
[Tabla 23]
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[Ejemplo 113]
5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxilato de tert-butilamonio
A un compuesto (300,90 mg) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 107, se añadió acetona (5913 pl) y se añadió tert-butilamina (105 pl). Esta solución mezclada se agitó a 40 °C durante aproximadamente 24 horas y posteriormente se dejó a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 horas. El sólido se recogió por filtración y se secó durante la noche a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (332,74 mg, tasa de recuperación: 97 %).
Valores del análisis elemental como C14H13ClN2O3-1.0C4HnN Calculado: C, 59,09; H, 6,61; N, 11,49; Cl, 9,69.
Encontrado: C, 58,69; H, 6,53; N, 11,34; Cl, 9,74.
La figura 12 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, velocidad de barrido = 20°/min). Los principales picos con alta intensidad relativa en la Figura 12 se muestran en la Tabla 24.
[Tabla 24]
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[Ejemplo 114]
5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxilato de diisopropilamina
A un compuesto (300,05 mg) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 107, se añadió acetona (5863 pl) y diisopropilamina (138 pl). Esta solución mezclada se agitó a 40 °C durante aproximadamente 24 horas y posteriormente se dejó a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 horas. El sólido se recogió por filtración y se secó durante la noche a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (353,95 mg, tasa de recuperación: 96 %).
Valores del análisis elemental como C14H13ClN2O3-1.0C6H-i5N Calculado: C, 60,98; H, 7,16; N, 10,67; Cl, 9,00.
Encontrado: C, 60,89; H, 7,17; N, 10,65; Cl, 9,05.
La figura 13 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, velocidad de barrido = 20°/min). Los principales picos con alta intensidad relativa en la Figura 13 se muestran en la Tabla 25.
[Tabla 25]
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[Ejemplo de formulación]
Después de mezclar 5 g de un compuesto obtenido en los Ejemplos, 90 g de lactosa, 34 g de almidón de maíz, 20 g de celulosa cristalina y 1 g de estearato de magnesio con una batidora, se fabrican comprimidos con una máquina de comprimir.
[Ejemplo de prueba 1]
Examen de la actividad secretora para los iones cloruro de los compuestos de prueba
La medición de la actividad secretora de iones de cloruro se realizó de acuerdo con un informe anterior (West y Molloy, 1996). Las células CuFi-1 se sembraron en una placa de 96 pocillos en 3 x104 células/pocillo y se incubaron durante dos noches. Tras eliminar el medio de cultivo, se añadieron 100 pl/pocillo de bromuro de N-(etoxicarbonilmetil)-6-metoquinolinio (MQAE) (diluido con el medio de cultivo y con la concentración ajustada a 5mM). Tras la adición de MQAE, las células se incubaron durante una noche para que el indicador se cargara pasivamente. Tras la carga, las células se lavaron dos veces con tampón de ensayo y se añadieron 100 pl/pocillo de tampón de ensayo. La capacidad de secreción de iones cloruro se midió con la FlexStation 1 (longitud de onda de fluorescencia Ex: 355 nm / Em: 460 nm). Para medir el valor básico, no se añadió nada durante 34 segundos inmediatamente después del inicio de la medición. A continuación, en este punto, se añaden 100 pl/pocillo del compuesto de prueba y del zinc (concentración final: 10 pM) diluido con el tampón de ensayo, que no contiene iones cloruro, y la medición se continuó durante 86 segundos (tiempo total de medición: 120 segundos). La capacidad secretora de iones cloruro se calculó dividiendo la media de los valores de RFU en 10 segundos entre 110 segundos y 120 segundos después del inicio de la medición con la media entre 0 segundos y 34 segundos (el valor básico). La actividad secretora para los iones cloruro del compuesto de ensayo (valor EC50) se calculó obteniendo la capacidad secretora para los iones cloruro en cada concentración del compuesto de ensayo diluido en serie, y determinando una concentración del compuesto de ensayo que proporciona una capacidad secretora del 50 % a partir de dos capacidades secretoras y concentraciones que intercalan el 50 % de la respuesta máxima de cada compuesto.
Los resultados se describen en la Tabla 26.
[Tabla 26]
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continuación
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Cabe señalar que los compuestos del Ejemplo 38 y de los Ejemplos 107 a 114 son anhídridos, hidratos o diferentes tipos de sales o hidratos de los mismos, derivados del mismo compuesto. En los Ejemplos de Prueba 1 a 3, se utilizó un compuesto de cualquiera de estos Ejemplos como compuesto de prueba.
[Ejemplo de prueba 2]
Efectos de la inactivación de GPR39 en la secreción de cloruro por los compuestos de prueba
Para confirmar que la secreción de iones de cloruro por el compuesto de prueba observado en el Ejemplo de Prueba 1 fue inducida a través de GPR39, se llevó a cabo la inactivación de GPR39.
Las células CuFi-1 cultivadas en Pneumacult-EX (STEMCELL Technologies Inc.) se colocaron en una placa de 96 pocillos en una relación de 3 x104 células/100 pL/pocillo. A continuación, se añadió ARNip de GPR39 humano (MISSION siRNA SASI_Hs02_00332000, SASI_Hs02_00332001, Sigma-Aldrich Co. LLC) o ARNip de control (Ambion Silencer Select, Thermo Fisher Scientific Inc.) en 1 pmol/10 pL/pocillo utilizando Lipofectamine RNAiMAX (Thermo Fisher Scientific Inc.), y se incubaron las células durante dos noches. Para que la concentración final fuera de 5 mM, se añadieron 10 pl/pocillo de bromuro de N-(etoxicarbonilmetil)-6-metoxiquinolinio (MQAE) diluido en el medio de cultivo. Tras la adición de MQAE, las células se incubaron durante una noche para que el indicador se cargara pasivamente. A continuación, el lavado y la medición de la capacidad de secreción de iones de cloruro se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de prueba 1. Además, se realizó un análisis de la expresión génica del GPR39 utilizando el ARN extraído de los pocillos a los que se aplicó el mismo procedimiento. El ARN total se extrajo de las células utilizando RNAiso Plus (Takara Bio Inc.), y se purificó utilizando RNeasy Micro Kit (Qiagen). A continuación, se sintetizó el ADNc utilizando el kit de transcripción inversa de ADNc de alta capacidad (Thermo Fisher Scientific Inc.), y se realizó la PCR cuantitativa utilizando los ensayos de expresión génica TaqMan (GPR39 humano: Hs00230762_m1, GAPDH humana: Hs02758991_g1, Thermo Fisher Scientific Inc.) y THUNDERBIRD Probe qPCR Mix (TOYOBO CO., LTD.). Mediante el procedimiento de la curva de calibración, se calculó un nivel de expresión relativo de GPR39 compensado con GAPDH. Los resultados se muestran en las figuras 1 y 2.
Con el tratamiento de ARNip, se confirmó la inactivación de GPR39 (Ver Figura 1. siGPR39-1: 17 %, siGPR39-2: 15 % frente al ARNip de control). En condiciones de inactivación de GPR39, la secreción de iones cloruro por el compuesto de prueba (el compuesto del Ejemplo 107) en las células CuFi-1 se suprimió notablemente, en comparación con el grupo tratado con ARNip de control (Ver Figura 2. siGPR39-1: 17 %, siGPR39-2: 37 % frente al ARNip de control). La secreción de iones cloruro por UTP no se vio afectada por la inactivación de GPR39 (Ver Figura 2. siGPR39-1: 111 %, siGPR39-2: 89 % frente al ARNip de control). Así, se demostró que la secreción de cloruro por el compuesto de prueba en las células CuFi-1 fue inducida a través del GPR39.
[Ejemplo de prueba 3]
Efectos del compuesto de prueba en el ensayo de ALI utilizando la transferencia de fluidos como indicador
Las células MucilAir-CF(TM) se obtuvieron comercialmente de Epithelix Sarl. Las células se obtienen mediante el cultivo ALI (Air-Liquid Interface) de células epiteliales bronquiales primarias de pacientes con fibrosis quística que presentan la mutación homocigota AF508 (mutación de clase II), 2184AA W1282X (mutación de clase I) y la mutación heterocigota N1303K (mutación de clase II). Después de la adquisición, se confirmó el valor de la resistencia, la producción de mucina y el movimiento ciliar, seguido de la adición de 200 pl de HBSS (+) en la capa superior y el lavado de la mucina. En la capa superior, se añadió un volumen de 100 pl/pocillo de medio de cultivo, y en la capa inferior, se añadió un volumen de 500 pl/pocillo de medio de cultivo, en el que el compuesto de ensayo y el zinc (concentración final: 10 pM) fueron disueltos. El peso del medio de cultivo en la capa superior se midió 72 horas después de la adición del compuesto de prueba, y se determinó la actividad de transferencia de fluidos del compuesto de prueba. Como fármacos de control, también se examinaron los efectos de VX-809 (lumacaftor) (Selleck Chemicals) en solitario, y una combinación de VX-809 (lumacaftor) y VX-770 (ivacaftor) (Selleck Chemicals). Como compuesto de prueba, se utilizó el compuesto del ejemplo 38. Los resultados se muestran en las figuras 3, 4 y 5.
En el cultivo de ALI con la mutación AF508homocigota, el compuesto del Ejemplo 38 indujo la transferencia de fluidos de manera dependiente de la concentración. Sus efectos estaban al mismo nivel que el VX-809 individual y la combinación de VX-809 y VX-770. Además, en mutaciones distintas de la mutación AF508homocigota (2184AA W1282X (mutación de clase I) y la mutación N1303K heterocigota), el compuesto del ejemplo 38 también mostró actividades equivalentes a la de la mutación AF508 homocigota, lo que demuestra una posibilidad de ser eficaz independientemente de la mutación CFTR. Sin embargo, la combinación de VX-809 y VX-770 tuvo efectos débiles en 2184AA W1282X (mutación de clase I), y se cree que los efectos dependían de la mutación CFTR. En particular, los efectos del compuesto del ejemplo 38 en 2184AA W1282X (mutación de clase I) fueron significativos en relación con la combinación de VX-809 y VX-770.
Aplicabilidad industrial
Un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una fuerte acción secretora de iones cloruro a través del agonismo de GPR39 y mueve la humedad. Por lo tanto, un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil como agente terapéutico para la fibrosis quística, las bronquiectasias no FQ, la discinesia ciliar primaria, el ojo seco, el estreñimiento, la adiposidad, la diabetes mellitus, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la depresión, la EPOC y similares.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula general (I):
Figure imgf000080_0001
en la que,
X representa un grupo carboxilo o un grupo tetrazolilo;
Q representa un grupo alquileno C1-C3 , un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o RaN, donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3;
G representa un grupo fenilo, donde el grupo fenilo puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C3 y un grupo trihalo alquilo C1-C6;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo cicloalquilo C3-C6; y
R2 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo A, o un grupo seleccionado del siguiente grupo B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Grupo A: un grupo fenilo y un grupo piridilo, en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D
Grupo B: -O-M, -SH, -S-M, -NH2, -NH-M, y -N-M2, donde M es un grupo alquilo Ci-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C siguiente, o un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C siguiente;
Grupo C: un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano,
un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6 , un grupo alcoxi C1-C3 , un grupo fenilo y un grupo piridilo,
en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D; y
Grupo D: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo trihalo alquilo C1-C6.
2. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I), X representa un grupo carboxilo.
3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que, en la fórmula (I), Q representa un grupo metileno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que, en la fórmula (I), G es un grupo fenilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C3, un grupo alcoxi C1-C3 y un grupo trihalometilo, o un grupo fenilo no sustituido, preferentemente un grupo fenilo que tiene de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de cloro y un átomo de flúor.
5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que, en la fórmula (I), R1 representa un grupo alquilo C1-C6.
6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que, en la fórmula (I), R2 es un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo piridilo, o -O-M, -S-M, -NH-M, en el que M es un grupo alquilo C1-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C1, o un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener un sustituyente seleccionado independientemente del siguiente grupo C1:
Grupo C1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo fenilo y un grupo piridilo,
en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D1; y
Grupo D1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6.
7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en el que, en la fórmula (I), Q representa un grupo metileno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
G es un grupo fenilo que tiene de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de cloro y un átomo de flúor;
R1 es un grupo alquilo C1-C3 ; y
R2 es un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo piridilo, o -O-M, -S-M, -NH-M, donde M es un grupo alquilo C1-C6 que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C1, o un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener un sustituyente seleccionado independientemente del siguiente grupo C1:
Grupo C1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo fenilo y un grupo piridilo,
en el que el grupo fenilo y el grupo piridilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D1; y
Grupo D1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6.
8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es uno cualquiera seleccionado del siguiente grupo
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-((2-clorofenil)tio)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-cloro-3-fluorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-(3-fluoropropoxi)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 4-(benzoxi)-5-(2-clorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(piridin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(2-(piridin-4-il)etil)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2,4-diclorofenoxi)-4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2,3-diclorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-cloro-3-fluorobencil)-4-etoxi-6-etilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2,3-diclorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-(cis-3-cianociclobutoxi)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4,6-dimetilpirimidin-2-carboxílico; y
5-(2,4-diclorobencil)-N,6-dimetil-2-(1H-tetrazol-5-il)pirimidin-4-amina,
preferentemente uno cualquiera seleccionado del siguiente grupo:
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-((2-clorofenil)tio)-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-cloro-3-fluorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-(3-fluoropropoxi)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 5-(2,4-diclorobencil)-4-metil-6-(metiltio)pirimidin-2-carboxílico;
Ácido 4-(benzoxi)-5-(2-clorobencil)-6-metilpirimidin-2-carboxílico;
ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(piridin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-carboxílico; y
Ácido 5-(2-clorobencil)-4-metil-6-(2-(piridin-4-il)etil)pirimidin-2-carboxílico.
9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es el ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico.
10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es el ácido 5-(2-clorobencil)-4-etil-6-metoxipirimidin-2-carboxílico.
11. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de clorhidrato, una sal de trifluoroacetato, una sal de magnesio, una sal de calcio, una sal de zinc, una sal de sodio, una sal de tert-butilamina o una sal de diisopropilamina.
12. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es el ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico, o una sal de magnesio, una sal de calcio, una sal de zinc, una sal de sodio, una sal de tert-butilamina o una sal de diisopropilamina del mismo.
13. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es una sal de bis[ácido 5-(2-dorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidina-2-carboxílico]magnesio que tiene una forma cristalina con picos principales en los ángulos de difracción 20 = 11,82, 13,74, 14,26, 15,38, 21,56, 23,42, 24,14, 27,82, 28,72 y 31,06 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms), o una sal de bis[ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidina-2-carboxílico]magnesio que tiene una forma cristalina con picos principales en los ángulos de difracción 20 = 5,18, 10,44, 18,98, 19,68, 22,36, 23,76, 26,34 y 27,96 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
14. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es el ácido 5-(2-clorobencil)-4-metoxi-6-metilpirimidin-2-carboxílico que tiene una forma cristalina con picos principales en los ángulos de difracción 20 = 6,68, 10,54, 16,16, 20,16, 21,22, 21,58, 24,20, 25,16 y 33,92 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística.
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