ES2994610T3 - Compositions comprising an urolithin compound - Google Patents

Abstract

La invención proporciona composiciones que comprenden una fuente de proteína y una urolitina. La invención también proporciona usos y métodos asociados con, o que hacen uso de las composiciones, tales como un medicamento, suplemento dietético, alimento funcional o alimento médico y en el tratamiento y/o profilaxis de una condición patológica relacionada con los músculos. La invención también proporciona kits que comprenden urolitina y proteína. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones que comprenden un compuesto de urolitina

[0001] La presente invención se refiere a formulaciones nutricionales y médicas de urolitina A y proteína.

Antecedentes

[0002] La baja masa muscular o el bajo rendimiento muscular son características de muchas enfermedades y afecciones.

[0003] Las condiciones patológicas relacionadas con los músculos incluyen miopatías, enfermedades neuromusculares, tales como la distrofia muscular de Duchenne, sarcopenia aguda, por ejemplo, atrofia muscular y/o caquexia, por ejemplo, asociada con quemaduras, reposo en cama, inmovilización de extremidades o cirugía torácica mayor, abdominal, de cuello y/u ortopédica. La pérdida de masa muscular relacionada con la edad es una afección especialmente prevalente. La caquexia debida a inmovilización prolongada u otras enfermedades, por ejemplo, cánceres, son otras afecciones que a menudo se caracterizan por un rendimiento muscular deficiente.

[0004] Un buen rendimiento muscular es importante para una vida eficaz en todas las etapas de la vida, tanto en individuos sanos como en aquellos que padecen alguna enfermedad, especialmente ancianos. La mejora del rendimiento muscular es de especial interés para los deportistas. Por ejemplo, un aumento en la fuerza de contracción muscular, el aumento de la amplitud de la contracción muscular o el acortamiento del tiempo de reacción muscular entre la estimulación y la contracción son beneficiosos para las personas, especialmente deportistas.

[0005] En casos graves de atrofia muscular, se administra a los pacientes un esteroide anabólico como la metandrostenolona para ayudar en el proceso curativo. Estos medicamentos pueden tener numerosos efectos secundarios, por lo que es preferible evitar su uso a largo plazo.

[0006] Dado que la ausencia de aminoácidos necesarios para el desarrollo muscular puede contribuir al desgaste muscular, la terapia con aminoácidos es beneficiosa para regenerar el tejido muscular dañado o atrofiado y para desarrollar masa muscular. Los aminoácidos de cadena ramificada o BCAA (leucina, isoleucina y valina) son importantes para este proceso, además de la lisina y otros aminoácidos.

[0007] Existen productos nutricionales que contienen proteínas y que están específicamente formulados para aumentar la masa muscular, mejorar el rendimiento muscular y/o reducir el desgaste muscular en personas mayores u hospitalizadas. En general, es necesario realizar ejercicio regularmente para conseguir las mejoras deseadas.

[0008] La solicitud internacional, WO 2014/111580, se refiere al uso de urolitina B para mejorar el crecimiento muscular. La Solicitud de Patente de EE.UU., US 2005/282781, divulga una barrita de refrigerio que comprende dibenzo-a-pironas y una mezcla de proteínas. La solicitud internacional, WO 2008/016554, describe composiciones que comprenden coenzima Q-iüy dibenzo-a-pironas oxigenadas. La solicitud internacional, WO 2014/004902, describe los usos de las urolitinas. La solicitud australiana, AU 2013/101214, reivindica una composición de proteína de suero de leche desnaturalizada para aumentar la concentración sérica sanguínea de leucina libre en un sujeto, por ejemplo, para aumentar la masa muscular. La solicitud internacional, WO 2015/097231, describe profármacos de aminoácidos de urolitinas.

Sumario de la invención

[0009] El alcance de la invención se define por medio de las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, a las composiciones farmacéuticas y a los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

[0010] La presente invención proporciona una composición que comprende:

a) una proteína; y

b) Urolitina A:

en donde la proteína está en el intervalo de 5 a 90 g; y

la composición contiene de 50 a 1500 mg de urolitina A.

[0011] Se ha descubierto que la administración de una composición de proteína y urolitina A tiene un efecto sorprendentemente beneficioso y mejorado en comparación con la administración de proteína sola. La composición de la invención es por tanto útil en el tratamiento de enfermedades y afecciones caracterizadas por baja masa muscular o bajo rendimiento muscular, y en la mejora del crecimiento muscular y/o del rendimiento muscular. También es útil para mantener la función muscular.

[0012] En general, es necesario que un sujeto haga ejercicio para que los tratamientos con aminoácidos/proteínas tengan un efecto óptimo. Existe evidencia de que las composiciones de la invención son eficaces en la mejora de la función muscular en ausencia de ejercicio, o siendo necesario menos ejercicio.

[0013] La invención proporciona además una composición de la invención para su uso en el tratamiento de afecciones patológicas relacionadas con los músculos. La invención también proporciona un método para tratar una afección patológica relacionada con el músculo en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición de la invención. La invención proporciona una composición de la invención para su uso en la mejora del rendimiento muscular. La invención también proporciona un método para mejorar el rendimiento muscular administrando a un sujeto una cantidad eficaz de una composición de la invención.

[0014] En un tratamiento de la invención, no es esencial que la urolitina y la proteína se administren simultáneamente como parte de una única composición. La invención también proporciona un método para tratar una afección patológica relacionada con el músculo en un sujeto o mejorar la función muscular en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una urolitina A y una cantidad eficaz de proteína. La urolitina A y la proteína se pueden administrar al mismo tiempo o separadas por un intervalo de tiempo. La invención proporciona además un kit que comprende urolitina y proteína para su uso en dicho método. La cantidad de cada una de la urolitina y la proteína que se administra es la que se describe en el presente documento a continuación para dosis unitarias de composiciones de la invención.

[0015] La invención proporciona además composiciones que comprenden urolitina A o una sal de la misma que tiene un tamaño de D<50>en el intervalo de 0,5 a 50 pm y un tamaño de D<90>en el intervalo de 5 a 100 pm. Preferentemente, la urolitina A o sal tienen un tamaño de D<90>en el intervalo de 8,2 a 16,0 pm, un tamaño de D<50>en el intervalo de 2,8 a 5,5 pm y un tamaño de D<10>en el intervalo de 0,5 a 1,0 pm. Se ha descubierto que la urolitina A de la invención con esos tamaños de partículas tiene buenas propiedades de dispersión y disolución y una biodisponibilidad mejorada.

Sumario de las figuras

[0016]

La figura 1 muestra los resultados de un experimento de resistencia muscular en el que los ratones fueron alimentados, o bien con una dieta rica en proteínas sola, o bien con una dieta rica en proteínas que contenía urolitina A.

La Figura 2 muestra los resultados de experimentos en los que se alimentaron ratas con formulaciones que comprendían urolitina A en una variedad de tamaños de partículas diferentes y se evaluó el nivel de urolitina A en la sangre.

Descripción detallada

[0017] Como se ha descrito anteriormente, la invención proporciona una composición que comprende una proteína y urolitina A. Referencias posteriores a urolitina a continuación, se refieren a la urolitina A.

[0018] La proteína en la composición de la invención es preferentemente proteína purificada; es decir, que ha sido aislada del ingrediente alimentario nativo en el que fue creada. El contenido de proteína, según evaluación en % en peso, en una composición de la invención es preferentemente mayor que en la mayoría de los ingredientes alimentarios no procesados. La proteína normalmente constituye al menos el 15 % p/p de la composición de la invención. La proteína constituye preferentemente el 20 % p/p o más de la composición, por ejemplo, el 25 % p/p o más en peso, por ejemplo, el 30 % p/p o más en peso, por ejemplo, el 40 % p/p o más de la composición, por ejemplo, el 50 % p/p o más de la composición, por ejemplo, el 55 % p/p o más de la composición, por ejemplo, el 60 % p/p o más de la composición. Por ejemplo, la proteína puede constituir el 20-99 % p/p de la composición, por ejemplo, el 20 90 % p/p de la composición, por ejemplo, el 30-80 % p/p de la composición, por ejemplo, el 40-80 % p/p de la composición, por ejemplo, el 50-80 % p/p de la composición, por ejemplo, el 40-70 % p/p de la composición.

[0019] La relación en peso entre el componente de proteína y la urolitina está, generalmente, en el intervalo de 3:1 a 5000:1, por ejemplo, de 3:1 a 1000:1, por ejemplo, de 5:1 a 1000:1; por ejemplo, de 3:1 a 500:1, por ejemplo, de 3:1 a 250:1, por ejemplo, de 5:1 a 500:1; por ejemplo, de 5:1 a 200:1; por ejemplo, de 5:1 a 100:1; por ejemplo, de 5:1 a 50:1; por ejemplo, de 5:1 a 20:1, por ejemplo, de 6:1 a 15:1. Como alternativa, la relación puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 10:1 a 500:1, por ejemplo, en el intervalo de 10:1 a 100:1, por ejemplo, de 20:1 a 50:1, por ejemplo, de 30:1 a 40:1. En algunas realizaciones, la relación puede estar en el intervalo de 50:1 a 5000:1; por ejemplo, de 70:1 a 2000:1, por ejemplo, de 100:1 a 500:1. La composición de la invención se puede proporcionar como un suplemento de porción única para la dieta general de un sujeto (por ejemplo, como una barrita o una bebida); como alternativa, se puede proporcionar como parte o como totalidad de cada comida. La relación en peso entre el componente de proteína y la urolitina es generalmente mayor si la composición se proporciona como parte o la totalidad de cada comida que si se proporciona como un suplemento de una sola porción en la dieta general de un sujeto.

[0020] La urolitina constituye típicamente del 0,05 al 10 % p/p de la composición de la invención, por ejemplo, del 0,1 al 10 % p/p. Por ejemplo, la urolitina puede constituir el 0,2-8 % p/p de la composición, por ejemplo, el 0,2-5 % p/p de la composición, por ejemplo, el 0,3-3 % p/p de la composición, por ejemplo, el 0,5-2 % p/p de la composición. En algunas realizaciones, la urolitina puede constituir el 0,05-5 % p/p de la composición, por ejemplo, el 0,1-2 % p/p de la composición, por ejemplo, el 0,2-1 % p/p de la composición. En algunas realizaciones, la urolitina puede constituir del 0,05 al 80 % p/p de la composición, por ejemplo, del 0,1 al 75 % p/p de la composición.

Fuentes de proteína:

[0021] Los ejemplos no limitantes de proteínas adecuadas para su uso en las composiciones incluyen proteínas hidrolizadas, parcialmente hidrolizadas o no hidrolizadas

[0022] Pueden derivarse de cualquier fuente conocida o adecuada, como fuentes de leche (por ejemplo, caseína, suero de leche), de animal (por ejemplo, carne, pescado), de cereal (por ejemplo, arroz, maíz) o de vegetal (por ejemplo, soja, guisante). Se pueden usar combinaciones de fuentes o tipos de proteínas. Los ejemplos no limitantes de proteínas o fuentes de las mismas incluyen proteína de guisante intacta, aislados de proteína de guisante intacta, concentrados de proteína de guisante intacta, aislados de proteína de leche, concentrados de proteína de leche, aislados de proteína de caseína, concentrados de proteína de caseína, concentrados de proteína de suero de leche, aislados de proteína de suero de leche, casematos de sodio o calcio, leche entera de vaca, leche desgrasada parcial o totalmente, yogur, aislados de proteína de soja y concentrados de proteína de soja, y combinaciones de los mismos. Se pueden usar combinaciones de fuentes o tipos de proteínas.

[0023] Las proteínas preferidas incluyen proteína de guisante, proteína de suero de leche, proteína de soja y caseína. Las proteínas de caseína pueden, por ejemplo, ser o incluir caseinato de sodio y caseinato de calcio.

[0024] Las mezclas de fuentes de proteínas pueden tener beneficios particulares. Por ejemplo, dos o más de proteína de guisante, proteína de suero de leche, proteína de soja y caseína pueden estar presentes. Por ejemplo, caseinato de sodio, concentrado de proteína de leche y aislado de proteína de soja pueden estar presentes. Se prefieren especialmente las combinaciones de proteína de caseína y proteína de suero de leche, por ejemplo, que contienen del 60 al 90 % p/p de proteína de suero de leche y del 10 al 40 % p/p de proteína de caseína, por ejemplo, del 65 al 80 % p/p de proteína de suero de leche y del 20 al 35 % p/p de proteína de caseína, por ejemplo, el 70 % p/p de proteína de suero de leche y el 30 % p/p de proteína de caseína.

[0025] Para muchos tratamientos de crecimiento de músculo, mantenimiento muscular y/o mejora muscular, es beneficioso proporcionar ciertos aminoácidos particulares. Por ejemplo, L-arginina, L-glutamina, lisina y los aminoácidos de cadena ramificada (es decir, leucina, isoleucina y valina; en particular leucina e isoleucina) se consideran importantes. En determinadas realizaciones, la proteína contiene una alta proporción de esos aminoácidos.

[0026] La proteína en la composición de la invención puede incluir uno o más aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina). La proteína en la composición de la invención puede incluir una o ambas de L-arginina y L-glutamina. La proteína en la composición de la invención puede incluir lisina.

[0027] En una composición preferida, el componente de proteína comprende proteína de suero de leche y/o proteína de caseína junto con uno o más aminoácidos individuales, por ejemplo, una o más de (o todas) leucina, isoleucina y L-arginina.

Urolitinas:

[0028] Las urolitinas son metabolitos producidos por la acción de los mamíferos, incluyendo el ser humano, microbiota intestinal en elagitaninos y ácido elágico. Los elagitaninos y el ácido elágico son compuestos que se encuentran habitualmente en alimentos como las granadas, las nueces y las bayas. Los elagitaninos se absorben mínimamente en el intestino. Las urolitinas son una clase de compuestos con la estructura representativa (I) que se ha mostrado anteriormente. Las estructuras de algunas urolitinas particularmente comunes se describen en la siguiente tabla 1, con referencia a la estructura (I).

continuación

[0029] En la práctica, para productos a escala comercial, conviene sintetizar las urolitinas. Se describen rutas de síntesis, por ejemplo, en el documento WO2014/004902.

[0030] La urolitina usada en una formulación de la invención es urolitina A.

[0031] Preferentemente, la urolitina para su uso en las composiciones de la invención está micronizada. Se ha descubierto que la urolitina micronizada se puede disolver o suspender de forma más rápida y eficaz que la urolitina no micronizada.

[0032] La invención proporciona además urolitina micronizada. La invención proporciona además una composición que contiene urolitina micronizada. La urolitina micronizada tiene, preferentemente, un tamaño de D<50>inferior a 100 |jm, es decir que el 50 % de la urolitina en masa tiene un tamaño de diámetro de partícula inferior a 100 jm . Más preferentemente, la urolitina tiene un tamaño de D<50>inferior a 75 jm , por ejemplo, inferior a 50 jm , por ejemplo, inferior a 25 jm , por ejemplo, inferior a 20 jm , por ejemplo, inferior a 10 jm . Más preferentemente, la urolitina tiene un D<50>en el intervalo de 0,5-50 jm , por ejemplo, de 0,5 a 20 jm , por ejemplo, de 0,5 a 10 jm , por ejemplo, de 1 a 10 jm , por ejemplo, de 2,8 a 5,5 jm . Preferentemente, la urolitina tiene un tamaño de D<90>inferior a 100 jm , es decir, que el 90 % de la urolitina en masa tiene un tamaño de diámetro de partícula inferior a 100 jm . Más preferentemente, la urolitina tiene un tamaño D<90>inferior a 75 jm , por ejemplo, inferior a 50 jm , por ejemplo, inferior a 25 jm , por ejemplo, inferior a 20 jm , por ejemplo, inferior a 15 jm . La urolitina tiene, preferentemente, un D<90>en el intervalo de 5 a 100 jm , por ejemplo, de 5 a 50 jm , por ejemplo, de 5 a 20 jm , por ejemplo, de 8,2 a 16,0 jm . Preferentemente, la urolitina tiene un D<10>en el intervalo de 0,5-1,0 jm . Preferentemente, la urolitina tiene un D<90>en el intervalo de 8,2 a 16,0 jm , un D<50>en el intervalo de 2,8 a 5,5 jm y un D<10>en el intervalo de 0,5 a 1,0 jm . La micronización se puede lograr mediante métodos establecidos en la técnica, por ejemplo, se puede utilizar molienda por fuerza de compresión, molienda con martillo, molienda universal o de pasadores, o molienda por chorro (por ejemplo, molienda por chorro en espiral o molienda por chorro de lecho fluidizado). La molienda por chorro es especialmente adecuada.

Formas de composiciones:

[0033] Las composiciones de la invención pueden adoptar cualquier forma física adecuada. Pueden estar en forma sólida (por ejemplo, un comprimido o una barrita), un semisólido (por ejemplo, una cápsula blanda, una cápsula (por ejemplo, una cápsula dura) o una gragea), un polvo o un líquido (incluidas las emulsiones). Las composiciones de la invención pueden ser composiciones farmacéuticas. Las composiciones de la invención pueden ser composiciones nutricionales.

[0034] Las composiciones en forma de comprimidos pueden ser de cualquier tipo adecuado y pueden contener excipientes convencionales en la técnica. Los excipientes pueden, por ejemplo, proporcionar una dureza deseada, vida útil y sabor tales que la composición tenga un sabor aceptable, un aspecto atractivo y una buena estabilidad de almacenamiento. Una barrita puede ser de cualquier tipo adecuado y puede contener ingredientes usados convencionalmente para la preparación de barritas de aperitivo.

[0035] Las formas semisólidas también pueden contener excipientes convencionales en la técnica. Los excipientes pueden, por ejemplo, proporcionar una dureza deseada, vida útil y sabor tales que la composición tenga un sabor aceptable, un aspecto atractivo y una buena estabilidad de almacenamiento.

[0036] Los polvos se utilizan habitualmente parra la administración de composiciones médicas y nutricionales. Los polvos tienen la ventaja de que se pueden proporcionar múltiples dosis en un recipiente simple y se pueden usar dosis de varios tamaños desde el mismo recipiente suministrado. Los polvos generalmente tienen buenas propiedades de almacenamiento. Las composiciones en polvo también pueden contener excipientes convencionales en la técnica. Los excipientes pueden, por ejemplo, proporcionar una vida útil, sabor y resistencia a la humedad de manera que la composición tenga un sabor aceptable, un aspecto atractivo y una buena estabilidad de almacenamiento. Los polvos de proteínas están ampliamente disponibles en el mercado. La presente invención puede adoptar la forma de un kit que comprende una composición de polvo de proteína junto con una composición sólida o líquida separada que contiene urolitina. Se puede proporcionar una composición sólida o líquida que contenga urolitina (por ejemplo, un comprimido o una bebida, u otra forma descrita en el presente documento) con instrucciones de uso junto con un polvo de proteína. La presente invención puede tomar la forma de un polvo de proteína mezclado con urolitina.

[0037] Las composiciones líquidas pueden estar en forma de medicamento, en forma de una bebida. Las formulaciones líquidas pueden ser soluciones, emulsiones, pastas u otros semilíquidos. Los excipientes en una composición líquida pueden, por ejemplo, proporcionar una vida útil, aspecto visual, sabor y sensación en la boca de manera que la composición tenga un sabor aceptable, un aspecto atractivo y una buena estabilidad de almacenamiento.

[0038] Las composiciones pueden presentarse en forma de yogur. Por ejemplo, se sabe que los yogures de estilo griego e islandés habitualmente tienen un contenido de proteínas especialmente alto que los hace especialmente adecuados para su uso en las formulaciones de la invención. Los yogures para su uso en las composiciones de la invención pueden contener, por ejemplo, de 2 a 15 g de proteína por cada 100 g. Se prefieren especialmente los yogures con un alto contenido en proteínas, por ejemplo, de 6 a 15 g por 100 g, por ejemplo, de 7 a 15 g por 100 g, por ejemplo, de 8 a 15 g por 100 g. Los yogures para uso en composiciones de la invención pueden estar en formato consumible con cuchara o bebible. Opcionalmente, también se puede añadir proteína suplementaria a una formulación de yogur para aumentar el contenido de proteína de la formulación. Los yogures de la invención pueden contener cultivos vivos, tales como S.thermophilus, L. bulgaricus.y/oL. acidophilus. L. lactis.

Componentes adicionales en composiciones de la invención:

[0039] La composición de acuerdo con la invención puede contener componentes adicionales además de la urolitina y la proteína. Los componentes adicionales pueden ser compuestos que proporcionen beneficios para la salud, por ejemplo seleccionados de entre vitaminas, minerales, ácidos grasos poliinsaturados, aminoácidos funcionales y otros compuestos.

[0040] Entre las vitaminas, se pueden mencionar, específicamente, vitamina A, Vitamina C, vitamina D, vitamina B12 y vitamina K2. Como se usa en el presente documento, "vitamina D" se refiere, a cualquiera de las formas conocidas de la vitamina D y, específicamente, incluye vitamina D2 (ergocalciferol), vitamina D3 (colecalciferol), precursores de la vitamina D, metabolitos y otros análogos, y combinaciones de los mismos, así como las diversas formas activas e inactivas de la vitamina D. Por ejemplo, la vitamina D3 se puede proporcionar en su forma inactiva no hidroxilada como colecalciferol, o se puede proporcionar en su forma activa hidroxilada como calcitriol.

[0041] Se ha descrito que la creatina tiene efectos beneficiosos en el tratamiento de trastornos musculares. Puede incluirse en composiciones de la invención. Se ha descrito que el p-hidroxil-p-metilbutirato (HMB) tiene efectos beneficiosos en el tratamiento de trastornos musculares. Puede incluirse en composiciones de la invención.

[0042] Entre los minerales, se pueden mencionar específicamente las sales de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio), selenio y sales de hierro.

[0043] Los ácidos grasos poliinsaturados son ácidos grasos que contienen más de un doble enlace en la cadena principal. Esta clase incluye muchos compuestos importantes, tales como los ácidos grasos esenciales, p. ej., los ácidos grasos omega-3 y omega-6. Son adecuados los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, y preferentemente aquellos que tienen al menos 20 átomos de carbono en la molécula. Estos ácidos grasos omega-3 de cadena larga incluyen el ácido cis-11, 14, 17-eicosatrienoico (ETE) C20:3, ácido cis-8, 11, 14, 17-eicosatetraenoico (ETA) C20:4, ácido cis-5,8, 11, 14, 17-eicosapentaenoico (EPA) C20:5, ácido cis-7, 10, 13, 16, 19-docosapentaenoico (DPA, ácido clupanodónico) C22:5, ácido cis-4, 7, 10, 13, 16, 19-docosahexaenoico (DHA) C22:6, ácido cis-9, 12, 15, 18,21-tetracosapentaenoico C24:5; ácido cis-6,9, 12, 15, 18,21-tetracosahexaenoico (ácido nisínico) C24:6. Los ácidos grasos omega-6 de cadena larga que tienen al menos 20 átomos de carbono incluyen el ácido cis-11, 14-eicosadienoico C20:2, ácido cis-8, 11, 14-eicosatrienoico (ácido dihomo-gamma-linolénico) (DGLA) C20:3, ácido cis-5,8, 11, 14-eicosatetraenoico (ácido araquidónico) (AA) C20:4, ácido cis-13,16-docosadienoico C22:2, ácido cis-7, 10, 13, 16-docosatetraenoico (ácido adrénico) C22:4, ácido cis-4, 7, 10, 13, 16-docosapentaenoico (ácido de Osbond) C22:5. La composición de acuerdo con la invención contiene preferentemente EPA, DHA o una combinación de ellos, por ejemplo, en una cantidad de 10 a 1.000 mg; por ejemplo, en una cantidad de 25 a 250 mg.

[0044] Para muchos tratamientos de crecimiento de músculo y/o mejora muscular, es beneficioso proporcionar ciertos aminoácidos particulares. Por ejemplo, L-arginina, L-glutamina, lisina y los aminoácidos de cadena ramificada se consideran importantes. Estos aminoácidos a veces se conocen como "aminoácidos funcionales". La composición de la invención puede incluir uno o más aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina). La composición de la invención puede incluir una o ambas de L-arginina y L-glutamina. La composición de la invención puede incluir lisina.

[0045] Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir compuestos farmacéuticamente activos adicionales.

[0046] Una composición de la invención puede incluir uno o más agentes que sean útiles para la biogénesis mitocondrial o el tratamiento de trastornos mitocondriales. Dichos compuestos incluyen, sin limitación, resveratrol, pirroloquinolina quinona, genisteína, hidroxiltirosol, quercetina, L-carnitina, ácido alfa-lipoico y ácido folínico (por ejemplo, como leucovorina).

[0047] Pueden incluirse además (o alternativamente) compuestos adicionales en una composición de la invención, incluyendo, por ejemplo, tomatidina, ácido ursólico, curcumina, capsaicina, mentol, salicilato de trolamina y metilsalicilato.

[0048] En algunas realizaciones de ejemplo, las composiciones de la presente divulgación pueden comprender, además de proteína y urolitina, uno o más macronutrientes adicionales, típicamente grasa o hidrato de carbono, o tanto grasa como hidrato de carbono.

[0049] En las composiciones de la invención puede usarse cualquier fuente adecuada de grasa o aceite del tipo usado habitualmente en la preparación de productos alimenticios y farmacéuticos. Los ejemplos no limitantes de fuentes adecuadas de grasas para su uso en las composiciones descritas en el presente documento también incluyen ácidos grasos poliinsaturados, tales como ácido docosahexaenoico (DHA), ácido araquidónico (ARA), ácido eicosapentaenoico (EPA) y combinaciones de los mismos.

[0050] Los ejemplos no limitantes de hidratos de carbono adecuados o fuentes de los mismos para su uso en las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir maltodextrina, almidón de maíz o almidón hidrolizado o modificado, polímeros de glucosa, jarabe de maíz, productos sólidos de jarabe de maíz, hidratos de carbono derivados del arroz, glucosa, fructosa, lactosa, jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, dextrina de tapioca, isomaltulosa, sucromalt, polvo de maltitol, glicerina, fructooligosacáridos, fibra de soja, fibra de maíz, goma guar, harina de konjac, polidextrosa, miel, alcoholes de azúcar (p. ej., maltitol, eritritol, sorbitol) y combinaciones de los mismos. Son especialmente preferidas maltodextrina, sacarosa y fructosa.

[0051] Las concentraciones o cantidades totales de proteína, grasa, hidratos de carbono y otros componentes varían dependiendo de las necesidades nutricionales del usuario previsto.

[0052] Los componentes adicionales en una composición de la invención pueden ser compuestos que no brindan beneficios para la salud al sujeto, sino que mejoran la composición de alguna otra manera, por ejemplo su sabor, textura o vida útil como se mencionó anteriormente. Por tanto, la composición de la invención puede contener además uno o más compuestos seleccionados de entre emulsionantes, colorantes, conservantes, gomas, agentes endurecedores, espesantes, edulcorantes y aromatizantes.

[0053] Los agentes emulsionantes adecuados, colorantes, conservantes, gomas, agentes endurecedores y espesantes son bien conocidos en la técnica de la fabricación de emulsiones y otros semilíquidos. Por ejemplo, se pueden utilizar conservantes, tales como ácido benzoico, ácido sórbico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido acético, ácido clorhídrico y sus sales solubles.

[0054] Un edulcorante puede ser especialmente beneficioso en una composición de la invención. Pueden usarse agentes edulcorantes hidratos de carbono no nutritivos de alta potencia, por ejemplo, seleccionados de entre aspartamo, sacarosa, acelsufamo potásico, sacarina, ciclamatos, estevia, taumatina y mezclas de los mismos. El aspartamo es especialmente adecuado.

[0055] Un aromatizante puede ser especialmente beneficioso en una composición de la invención. En una composición líquida o semilíquida, se puede proporcionar sabor a frutas mediante la inclusión de una salsa o puré de frutas. Los aromas típicos incluyen fresa, frambuesa, arándano americano, albaricoque, granada, melocotón, piña, limón, naranja y manzana. Generalmente, los aromas de frutas incluyen extracto de frutas, conservas de frutas o puré de frutas, con cualquiera de una combinación de edulcorantes, almidón, estabilizante, aromas naturales y/o artificiales, colorantes, conservantes, agua y ácido cítrico u otro ácido adecuado para controlar el pH.

Dosificación

[0056] La cantidad eficaz de la composición que se debe tomar variará dependiendo de la forma de administración, de la edad, el peso corporal y el estado de salud general del sujeto. Factores tales como el estado de la enfermedad, la edad y el peso del sujeto pueden ser importantes, y los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta óptima.

[0057] Las composiciones de proteínas convencionales generalmente se toman a un nivel de 5 a 30 g por porción, y un sujeto generalmente toma una, dos o tres porciones al día. La dosis diaria de proteína de la composición está por lo tanto generalmente en el intervalo de 5 a 90 g, por ejemplo de 5 a 80 g, por ejemplo de 5 a 70 g, por ejemplo de 5 a 60 g, por ejemplo de 5 a 50 g, por ejemplo de 10 a 40 g, por ejemplo de 20 a 40 g.

[0058] Para un sujeto de edad avanzada, se han descrito la ingesta recomendada de proteínas y el ejercicio para una función muscular óptima, por ejemplo en: "Recommendations from the ESPEN Expert Group": Clinical Nutrition, 33 (2014) 929e936. Se recomienda: (a) para las personas mayores sanas, la dieta debe proporcionar al menos 1,0 1,2 g de proteína/kg de peso corporal/día; b) para las personas mayores que están desnutridas o en riesgo de desnutrición debido a que padecen una enfermedad aguda o crónica, la dieta debe proporcionar 1,2 - 1,5 g de proteína/kg de peso corporal/día, con una ingesta aún mayor para personas con enfermedades o lesiones graves.

[0059] Una composición de dosis unitaria de la invención contiene preferentemente de 5 a 90 g, por ejemplo, de 5 a 80 g, por ejemplo, de 5 a 70 g, por ejemplo, de 5 a 60 g de proteína, por ejemplo, de 5 a 40 g de proteína, por ejemplo, de 10 a 40 g de proteína, por ejemplo, de 10 a 30 g de proteína. Una dosis unitaria puede estar en forma de barrita de aperitivo; una barrita de aperitivo de 25 a 150 g de peso, por ejemplo, de 40 a 100 g, puede contener la cantidad necesaria de proteína (tal como de 10 a 40 mg de proteína, u otra cantidad mencionada anteriormente). Como alternativa, una composición de dosis unitaria puede estar en forma de bebida, por ejemplo, proporcionada en un recipiente (por ejemplo, una bolsa o una botella) de un volumen adecuado para una dosis única (por ejemplo, de 50 a 500 ml, por ejemplo de 100 a 300 ml). Una bebida de 100 a 300 ml puede contener la cantidad necesaria de proteína. Como alternativa, una composición de dosis unitaria puede estar en forma de polvo para reconstituir en una bebida, por ejemplo, una cantidad adecuada de polvo para una sola dosis (por ejemplo, de 20 g a 60 g de polvo, que contiene entre 10 g y 40 g de proteína). Una bebida reconstituida de 100 a 500 ml puede contener la cantidad necesaria de proteína.

[0060] La ingesta diaria del componente de urolitina A) suele estar en el intervalo de 10 mg a 5 g por día, por ejemplo, de 20 mg a 2500 mg por día, por ejemplo, de 20 mg a 500 mg por día, por ejemplo, de 10 mg a 100 mg por día, por ejemplo, de 50mg a 1500 mg por día, por ejemplo, de 250mg a 1500 mg por día, por ejemplo, de 50mg a 1000 mg por día, por ejemplo, de 20 mg a 250 mg por día, por ejemplo, de 250mg a 1000 mg por día, por ejemplo, de 500mg a 1000 mg por día, por ejemplo, de 750 mg a 1000 mg por día. En una realización, la composición se toma en una cantidad que proporcione una dosis de urolitina en el intervalo de aproximadamente 0,2 mg/kg/día a más de aproximadamente 100 mg/kg/día. Por ejemplo, la dosis de urolitina puede ser de 0,2 a 100, de 0,2 a 50, de 0,2 a 25, de 0,2 a 10, de 0,2 a 7,5, de 0,2 a 5, de 0,25 a 100, e 0,25 a 25, de 0,25 a 25, de 0,25 a 10, de 0,25 a 7,5, de 0,25 a 5, de 0,5 a 50, de 0,5 a 25, de 0,5 a 20, de 0,5 a 15, de 0,5 a 10, de 0,5 a 7,5, de 0,5 a 5, de 0,75 a 50, de 0,75 a 25, de 0,75 a 20, de 0,75 a 15, de 0,75 a 10, de 0,75 a 7,5, de 0,75 a 5, de 1,0 a 50, de 1 a 25, de 1 a 20, de 1 a 15, de 1 a 10, de 1 a 7,5, de 1 a 5, de 2 a 50, de 2 a 25, de 2 a 20, de 2 a 15, de 2 a 10, de 2 a 7,5 o de 2 a 5 mg/kg/día.

[0061] Una composición de dosis unitaria de la invención contiene preferentemente de 10 mg a 5 g de urolitina, por ejemplo, de 20 mg a 2500 mg, por ejemplo, de 50 mg a 1500 mg, por ejemplo, de 250 mg a 1500 mg, por ejemplo, de 50 mg a 1000 mg, por ejemplo, de 50 mg a 250 mg, por ejemplo, de 250 mg a 1000 mg. Una dosis unitaria puede estar en forma de barrita de aperitivo; una barrita de aperitivo de 25 a 150 g de peso (por ejemplo, de 40 a 100 g) puede contener la cantidad necesaria de urolitina. Como alternativa, una composición de dosis unitaria puede estar en forma de bebida, por ejemplo, proporcionada en un recipiente (por ejemplo, una bolsa) de un volumen adecuado para una dosis única (por ejemplo, de 100 a 300 ml). Una bebida de 50 a 500 ml (por ejemplo, de 100 a 300 ml) puede contener la cantidad necesaria de urolitina. Una bebida que proporciona la composición de la invención puede contener la urolitina a una concentración de 0,1 a 50 mg por ml, por ejemplo, de 0,5 a 10 mg por ml, por ejemplo, de 1 a 5 mg por ml.

[0062] La relación en peso entre el componente de proteína y la urolitina está, generalmente, en el intervalo de 1:10 a 5000:1; por ejemplo, de 1:10 a 1:1; por ejemplo, de 1:2,5 a 5000:1; por ejemplo, de 1:2,5 a 1200:1; por ejemplo, de 1:1 a 1200:1; por ejemplo, de 1:1 a 600:1; por ejemplo, de 2:1 a 5000:1; por ejemplo, de 2:1 a 12000:1; por ejemplo, de 3:1 a 5000:1; por ejemplo, de 3:1 a 1200:1; por ejemplo, de 3:1 a 1000:1; por ejemplo, de 3:1 a 500:1; por ejemplo, de 3:1 a 250:1; por ejemplo, de 5:1 a 1200:1; por ejemplo, de 5:1 a 600:1; por ejemplo, de 5:1 a 500:1; por ejemplo, de 5:1 a 400:1; por ejemplo, de 5:1 a 200:1; por ejemplo, de 5:1 a 100:1; por ejemplo, de 5:1 a 80:1; por ejemplo, de 5:1 a 50:1; por ejemplo, de 5:1 a 20:1, por ejemplo, de 6:1 a 15:1. Como alternativa, la relación puede ser, por ejemplo, de 10:1 a 500:1, por ejemplo, de 10:1 a 100:1, por ejemplo, de 20:1 a 50:1, por ejemplo, de 30:1 a 40:1. En algunas realizaciones, la relación puede estar en el intervalo de 50:1 a 5000:1; por ejemplo, de 70:1 a 2000:1, por ejemplo, de 100:1 a 500:1.

[0063] La urolitina constituye típicamente del 0,05 al 10 % p/p de la composición de la invención, del 0,1 al 10 % p/p de la composición de la invención. Por ejemplo, la urolitina puede constituir el 0,2-8 % p/p de la composición, por ejemplo, el 0,2-5 % p/p de la composición, por ejemplo, el 0,3-3 % p/p de la composición, por ejemplo, el 0,5-2 % p/p de la composición. En algunas realizaciones, la urolitina puede constituir el 0,05-5 % p/p de la composición, por ejemplo, el 0,1-2 % p/p de la composición, por ejemplo, el 0,2-1 % p/p de la composición.

[0064] Por tanto, una composición de la invención puede contener de 5 a 80 g de proteína y de 10 mg a 5 g de urolitina; por ejemplo, de 5 a 60 g de proteína y de 10 mg a 5 g de urolitina; por ejemplo, de 5 a 40 g de proteína y de 20 mg a 2500 mg; por ejemplo, de 5 a 40 g de proteína y de 50 mg a 1000 mg de urolitina; por ejemplo, de 10 a 30 g de proteína y de 50 mg a 1000 mg de urolitina; por ejemplo, de 10 a 30 g de proteína y de 50 mg a 500mg de urolitina; por ejemplo, de 10 a 30 g de proteína y de 100 mg a 500 mg de urolitina. Las composiciones contienen preferentemente además hidratos de carbono, vitaminas y minerales. Las composiciones representativas se muestran en las tablas 1, 2 y 3:

T l 1: m i i n lv r r n iv :

[0065] En forma de polvo a granel, la proteína constituye preferentemente el 20 % o más del polvo en peso, por ejemplo, el 20 % o más en peso, por ejemplo, el 30 % o más en peso, por ejemplo, el 40 % o más en peso del polvo. Por ejemplo, la proteína puede constituir el 20-90 % en peso del polvo, por ejemplo, el 30-80 % en peso del polvo, por ejemplo, el 40-80 % en peso del polvo, por ejemplo, el 40-70%, por ejemplo, el 60-80 % en peso, por ejemplo, el 60 70 % en peso del polvo.

[0066] El polvo a granel generalmente se proporciona con instrucciones que informan al sujeto qué cantidad de polvo usar para una porción. Por ejemplo, el polvo a granel se puede suministrar en un recipiente acompañado de una cucharada del tamaño necesario para poder medir la cantidad correcta de polvo. El polvo se puede tomar puro, mezclado con alimentos o añadido al agua para hacer una bebida.

Tabla 2: Com osición de bebida re resentativa:

Tabla 3: Com osición de barrita re resentativa:

Tabla 4: Com osición re resentativa de o ur:

continuación

[0067] La composición de la invención puede tomarse como un solo tratamiento o, más habitualmente, como una serie de tratamientos. En un ejemplo, un sujeto toma una dosis antes o después del ejercicio. Para un sujeto que no puede hacer ejercicio, una dosis de la composición puede, por ejemplo, tomarse una vez, dos o tres veces al día, o una, dos, tres, cuatro, cinco o seis veces a la semana. También se apreciará que la dosis eficaz de las dosificaciones eficaces del compuesto puede aumentar o disminuir durante el ciclo del tratamiento en particular.

Tratamientos:

[0068] Las composiciones de la invención encuentran uso para mejorar el rendimiento muscular, mejorar la función muscular, prevenir una disminución de la función muscular, aumentar la masa muscular y/o reducir la atrofia muscular. La mejora en el rendimiento muscular, la mejora o el mantenimiento de la función muscular, el aumento de masa muscular y/o la reducción de la atrofia muscular pueden ser parte de un tratamiento médico o pueden ser por preferencia personal ("estilo de vida") o por razones estéticas. Las composiciones de la invención pueden usarse como medicamento. Las composiciones se pueden utilizar como suplemento dietético, como alimento funcional, bebida funcional o como alimento médico.

[0069] La mayoría de los regímenes de mejora muscular requieren que el sujeto haga ejercicio además de tomar una composición para mejorar los músculos. Existe evidencia de que la combinación de proteína y urolitina de la invención es eficaz para mejorar el crecimiento muscular, fuerza muscular, resistencia muscular y función muscular en ausencia de ejercicio, o siendo necesario menos ejercicio.

[0070] Las composiciones encuentran uso en el tratamiento tanto de enfermedades como de estados de enfermedad. Las composiciones encuentran uso en el manejo de la función fisiológica normal en individuos sanos de afecciones caracterizadas por un bajo rendimiento físico, deterioro de la capacidad de resistencia y deterioro de la función muscular. Las composiciones de la invención pueden mejorar el rendimiento físico en individuos con una enfermedad, incluyendo individuos jóvenes y ancianos. Las composiciones de la invención pueden mejorar el rendimiento físico, por ejemplo, el rendimiento a corto plazo o el rendimiento a largo plazo en individuos sanos, incluidos atletas, individuos no atléticos, individuos sedentarios y ancianos. Esta mejora del rendimiento puede medirse por el tiempo dedicado a caminar o correr una cierta distancia (por ejemplo, un rendimiento mejorado durante la prueba de la marcha de 6 minutos (MWT)), un tiempo mejorado para correr una determinada distancia, una puntuación IPAQ mejorada en el cuestionario internacional de actividad física, un mayor número de levantamiento de la silla en un tiempo determinado u otra prueba diseñada para medir el rendimiento físico.

[0071] Las composiciones de la invención proporcionan además una mejora de la capacidad de resistencia. La capacidad de resistencia se refiere al tiempo hasta la fatiga cuando se hace ejercicio con una carga de trabajo constante, generalmente a una intensidad <80 % VO<2>máx. Las composiciones de la invención pueden mejorar la capacidad de resistencia en individuos con una enfermedad, incluyendo individuos jóvenes y ancianos. Las composiciones de la invención pueden mejorar la capacidad de resistencia en individuos sanos, incluidos atletas, individuos no atléticos, individuos sedentarios y ancianos. La invención proporciona un método para aumentar el tiempo hasta la fatiga mientras se realiza una actividad específica, por ejemplo, entrenamiento físico, caminar, correr, nadar o montar en bicicleta. Esta mejora de la capacidad de resistencia puede evaluarse con mediciones objetivas (por ejemplo, velocidad, consumo de oxígeno o frecuencia cardíaca) o pueden ser mediciones autoinformadas (por ejemplo, utilizando un cuestionario validado).

[0072] La invención proporciona además una composición para mejorar, mantener o reducir la pérdida de función muscular. Las composiciones de la invención pueden mejorar, mantener o reducir la pérdida de función muscular en individuos con una enfermedad, incluyendo individuos jóvenes y ancianos. Las composiciones de la invención pueden mejorar, mantener o reducir la pérdida de la función muscular en individuos sanos, incluidos atletas, individuos no atléticos, individuos sedentarios y ancianos. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden mejorar, mantener o reducir la pérdida de función muscular en personas frágiles o en riesgo de fragilidad. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden aumentar la fuerza muscular como lo demuestra la mejora de la realización de una actividad física, tal como un ejercicio, por ejemplo, mayor capacidad para levantar pesas o mayor fuerza de agarre manual. Igualmente, las composiciones de la invención pueden mejorar la estructura muscular, por ejemplo, aumentando o manteniendo la masa muscular en condiciones de función muscular normal, disminución de la función muscular o deterioro de la función muscular.

[0073] La presente invención proporciona una composición para mejorar el rendimiento físico o la capacidad de resistencia según la percibe el individuo. Por ejemplo, por la reducción del esfuerzo percibido o del esfuerzo durante el ejercicio o una actividad determinada mediante un cuestionario autoinformado.

Tratamientos médicos:

[0074] La composición de la invención puede usarse como medicamento. Las composiciones de la invención encuentran uso en el tratamiento de afecciones patológicas relacionadas con los músculos. En consecuencia, la invención proporciona una composición de la invención para su uso en el tratamiento de una afección patológica relacionada con los músculos. La invención también proporciona un método para tratar una afección patológica relacionada con el músculo en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición de la invención. Las afecciones patológicas relacionadas con los músculos incluyen tanto afecciones que afectan a individuos generalmente sanos como afecciones patológicas. Tales afecciones musculares que se encuentran en personas sanas o personas afectadas por una enfermedad incluyen enfermedades o trastornos musculoesqueléticos; caquexia; atrofia muscular; miopatías; disminución de la función muscular relacionada con la edad; riesgo de fragilidad; fragilidad; enfermedades neuromusculares, tal como distrofia muscular de Duchenne y otras distrofias; sarcopenia, por ejemplo, sarcopenia aguda; atrofia muscular y/o caquexia, por ejemplo atrofia muscular y/o caquexia asociada con quemaduras, reposo en cama, inmovilización de extremidades o cirugía torácica mayor, abdominal y/u ortopédica; y enfermedad degenerativa muscular.

[0075] Los ejemplos de enfermedades relacionadas con la edad que pueden tratarse con composiciones de la invención incluyen sarcopenia y desgaste muscular.

[0076] Se ha informado en el documento WO2014/111580 que la Urolitina B (pero no la Urolitina A) aumentó el diámetro medio de los miotubos.in vitro.El efecto no se observó con Urolitina A.

Rendimiento muscular:

[0077] La composición de la invención es útil para mejorar el rendimiento muscular. La invención proporciona por tanto una composición de la invención para su uso en la mejora del rendimiento muscular. La invención también proporciona un método para mejorar el rendimiento muscular administrando a un sujeto una cantidad eficaz de una composición de la invención. La administración puede ser autoadministración.

[0078] El rendimiento muscular mejorado puede ser una o más funciones musculares mejoradas, disminución reducida de la función muscular, mejora de la fuerza muscular, mejora la resistencia muscular y mejora de la recuperación muscular.

[0079] Por tanto, la composición de la invención se puede utilizar en un método para mejorar la resistencia física (por ejemplo, la capacidad para realizar una tarea física como ejercicio, trabajo físico, actividades deportivas), inhibir o retardar la fatiga física, mejorar la capacidad de trabajo y la resistencia, y reducir la fatiga muscular.

[0080] La función muscular mejorada puede ser particularmente beneficiosa en sujetos ancianos con función muscular reducida como resultado de una afección relacionada con la edad. Por ejemplo, un sujeto que puede beneficiarse de una mejora en la función muscular puede experimentar una disminución de la función muscular que luego conduce a riesgo de fragilidad y fragilidad. Estos sujetos no necesariamente experimentan pérdida de masa muscular además de una disminución de su función muscular. Algunos sujetos experimentan tanto pérdida de masa muscular como una disminución de la función muscular, por ejemplo, los sujetos con sarcopenia. La composición de la invención se puede utilizar para mejorar el rendimiento muscular administrando una composición de la invención a un sujeto frágil o en riesgo de fragilidad.

[0081] El rendimiento muscular puede ser el rendimiento deportivo, es decir, la capacidad de los músculos de un atleta para responder cuando participa en actividades deportivas. El rendimiento deportivo mejorado, la fuerza, la velocidad y la resistencia se miden por un aumento en la fuerza de contracción muscular, aumento de la amplitud de la contracción muscular o acortamiento del tiempo de reacción muscular entre la estimulación y la contracción. Atleta se refiere a un individuo que participa en deportes a cualquier nivel y que busca lograr un nivel mejorado de fuerza, velocidad o resistencia en su desempeño, tal como, por ejemplo, culturistas, ciclistas, corredores de larga distancia y corredores de corta distancia. El rendimiento deportivo mejorado se manifiesta por la capacidad de superar la fatiga muscular, la capacidad para mantener la actividad durante períodos de tiempo más largos y tener un entrenamiento más eficaz.

Ejemplos

[0082] Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Compuestos

[0083] La urolitina A se preparó como sigue:

La urolitina A (4) se preparó en dos etapas a partir de bromuro 1 y resorcinol 2. El compuesto puro se obtuvo como un polvo amarillo claro.

Etapa 1:

[0084] Una mezcla de ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico 1 (27,6 g; 119 mmol; 1,0 equiv.), resorcinol 2 (26,3 g; 239 mmol; 2,0 equiv.) e hidróxido de sodio (10,5 g; 263 mmol; 2,2 equiv.) en agua (120 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Una solución acuosa al 5 % de sulfato de cobre (3,88 g de CuSO4-5H2O en 50 ml de agua; 15,5 mmol; 0,1 equiv.) se añadió a continuación y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos más. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se filtró el sólido en un filtro Buchner. El residuo se lavó con agua fría para dar un sólido rojo pálido que se trituró en MeOH caliente. La suspensión se dejó durante la noche a 4 °C. El precipitado resultante se filtró y se lavó con MeOH frío para producir el compuesto del título 3 en forma de un sólido marrón pálido.

Etapa 2:

[0085] A una suspensión de 3 (10,0 g; 41 mmol; 1,0 equiv.) en diclorometano seco (100 ml) se añadió gota a gota a 0 °C una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano seco (11,93 ml de BBr<3>puro en 110 ml de diclorometano anhidro; 124 mmol; 3,0 equiv.). La mezcla se dejó a 0°C durante 1 hora y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La solución se agitó a dicha temperatura durante 17 horas. A continuación, se añadió hielo a toda la mezcla. El precipitado amarillo se filtró y se lavó con agua fría para dar un sólido amarillo que se calentó a reflujo en ácido acético durante 3 horas. La solución caliente se filtró rápidamente y el precipitado se lavó con ácido acético, después con éter dietílico, para producir el compuesto del título 4 como un sólido amarillo. La RMN de 1H y de 13C eran conforme a la estructura de 4.

Ejemplo 1: Ensayo experimental sobre la función muscular con proteína óptima con o sin suplementación de Urolitina A

a) Dieta de proteína óptima que contiene Urolitina A

[0086] Para imitar la pérdida muscular relacionada con la edad en los seres humanos, se creó un modelo animal experimental en ratones viejos. La dieta de control diseñada para ser utilizada en el estudio experimental fue una dieta rica en proteínas que sería análoga a una dieta rica en proteínas clínicamente recomendada en seres humanos de edad avanzada con riesgo de pérdida muscular. La dieta fue formulada para mejorar el rendimiento de los animales viejos que la consumen. La dieta rica en proteínas tiene un mejor equilibrio de nutrientes esenciales (aminoácidos, vitaminas y minerales) y se complementa con 200 g de caseína por kg de dieta, en lugar de 140 g de caseína en la dieta de mantenimiento regular (Reeves PG, J. Nutr. 1997, 127(5) 838S-841S). Las proteínas de caseína son proteínas altamente digestibles, nutricionalmente completas, con altas puntuaciones de aminoácidos que contienen todos los aminoácidos en cantidades suficientes para apoyar el mantenimiento de todas las proteínas corporales. Los componentes de la dieta experimental rica en proteínas se muestran en la Tabla 5 a continuación. Se mezcló urolitina A con la dieta rica en proteínas a un nivel de 0,57 g por kg de dieta. Ambas dietas eran isocalóricas.

Tabla 5: Com osición de los alimentos:

continuación

b) La proteína en combinación con urolitina A en la dieta es mejor en comparación con la proteína sola

[0087] Se trató a ratones C57BL/6J de 22 meses de edad, que serían equivalentes a un ser humano anciano de entre 65 y 75 años, con bien una dieta rica en proteínas sola, o bien con una dieta rica en proteínas que contenía urolitina A. Ambas dietas contenían, además de la proteína caseína, nutriente esencial para el funcionamiento óptimo de los músculos como la L-cisteína y una mezcla de vitaminas y minerales. El nivel de urolitina A en la dieta da como resultado una dosis de 50 mg/kg/día administrada a los ratones.

[0088] Antes y después de 6 semanas de tratamiento con combinación de Urolitina A y proteína, se probó la resistencia de los ratones en una cinta de correr. Durante el día se realizó una prueba de resistencia. Los ratones tuvieron acceso a comida y agua antes y después del ejercicio. La prueba se realizó utilizando una cinta de correr colocada frente a una rejilla motivacional (Panlab, Barcelona, España). Los ratones se aclimataron a la cinta de correr durante 5 minutos ajustada a 0,3 mA. El ejercicio comenzó con 12 minutos de carrera a una velocidad de 15 cm/segundo. Luego la velocidad aumentó 3 cm/segundo cada 12 minutos. El animal fue retirado de la cinta cuando tocó la rejilla trasera más de 5 veces por minuto durante dos minutos consecutivos. La distancia total y el tiempo de carrera después de 6 semanas de tratamiento se normalizaron respecto a los valores basales. Ninguno de los grupos de ratones fue sometido a un régimen de ejercicio antes de la prueba de resistencia. Los ratones se mantuvieron en condiciones estándar durante todo el estudio.

[0089] Se muestran los resultados de la prueba en la Figura 1. Se observó sorprendentemente que los ratones alimentados con urolitina A además de la dieta rica en proteínas mostraron un aumento del 42 % en la distancia de carrera y del 28 % en el tiempo de carrera en comparación con los ratones que recibieron solo una dieta de proteínas. Esta mejora en la resistencia de carrera se produce en ausencia de un régimen de ejercicio. La relevancia estadística se determinó mediante una prueba t de Fischer. *:p<0,001. ;;[0090] Estos resultados demuestran la capacidad de la urolitina A combinada con una dieta de proteínas óptima para aumentar la función muscular en animales mayores. Se prevé que se observen mejoras similares con la urolitina A en humanos de edad avanzada, mientras que, como norma de cuidado actual, sólo se recomienda una dieta de proteínas óptima. ;;Ejemplo 2: Composición de fórmula en polvo dirigida a un envejecimiento saludable y a la pérdida de masa muscular relacionada con la edad que contiene alto contenido de proteínas y urolitina A ;;[0091] ;;Tabla 6: ;;; ; continuación ;;; ;; [0092] La composición con el perfil de nutrientes que se muestra en la Tabla 6 se le da a un sujeto para contrarrestar la pérdida de masa muscular relacionada con la edad. ;Ejemplo 3: Una composición líquida de nutrición enteral dirigida a sujetos inmovilizados en cuidados intensivos o entornos hospitalarios que contiene proteína y urolitina A ;[0093] ;Tabla 7: ;;; ;; [0094] La composición de bebida con el perfil de nutrientes que se muestra en la Tabla 7 se le da a un sujeto inmovilizado en cuidados intensivos o en un entorno hospitalario. ;Ejemplo 4: Una composición de barrita de cereales dirigida a un atleta activo para una función muscular óptima durante el entrenamiento de resistencia que contiene proteína y urolitina A ;[0095] ;Tabla 8: ;;; ; continuación ;;; ;; [0096] La composición de la barrita con el perfil de nutrientes que se muestra en la Tabla 8 se le da a un atleta activo para una función muscular óptima durante la resistencia. ;Ejemplo 5: Una composición de yogur ;[0097] ;Tabla 9: ;;; ;; Ejemplo 6: Ejemplo 3: Efectos del tamaño de partícula sobre la b iodisponibilidad de la urolitina A ;[0098] El tamaño de partícula de urolitina A se redujo de manera controlada utilizando un molino de chorro en espiral MC50, utilizando nitrógeno filtrado, con una velocidad de alimentación de 240 kg/h, una presión de Venturi de 12 bar y una presión de molido de 12 bar. Se determinaron diferentes distribuciones de tamaño de partículas de urolitina A en un analizador de tamaño de partículas Malvern (Malvern Instruments, Reino Unido). Se evaluaron en profundidad tres muestras. La muestra n.° 1 de urolitina A tenía una distribución de tamaño de partícula de D<10>de 1,03 pm, un D<50>de 53,4 pm y un D<90>de 365 pm. La muestra n.° 2 de urolitina A tenía un tamaño de partícula de D<10>de 0,272 pm, un D<50>de 2,17 pm y un D<90>de 6,84 pm. La muestra n.° 3 de urolitina A tenía un tamaño de partícula de D<10>de 0,597 pm, un D<50>de 5,67 pm y un D<90>de 40,1 pm ;Tabla 10:^ ^ onización ;;; ;; [0099] Para demostrar el impacto de distribuciones particulares de tamaños de partículas en la biodisponibilidad, las ratas Sprague-Dawley macho se sometieron a ayuno durante la noche y luego se les administró por sonda oral la muestra n.° 1, muestra n.° 2, o muestra n.° 3 de urolitina A suspendida en 15 % de DMSO, 85 % (metilcelulosa al 0,5 %, Tween 80 al 0,25 % en agua), en una dosis correspondiente a 25 mg/kg/día. ;Tabla 11: Diseño del estudio de biodis onibilidad. ;;; ; continuación ;;; ;;; [0100] Las soluciones para alimentación forzada se prepararon de la siguiente manera: se diluyeron 35 mg de polvo de urolitina A en 7 ml de DMSO al 15 %, metilcelulosa al 0,5%/Tween 80 al 0,25 % en agua, dando como resultado una suspensión fina de 5 mg/ml. El DMSO se obtuvo a partir de BDH, la metilcelulosa se obtuvo de Sigma y el Tween 80 se obtuvo de Sigma-Aldrich. ;;[0101] Se extrajo sangre de las ratas mediante canulación de la vena yugular en diferentes momentos y se cuantificó la urolitina A en el plasma para determinar su perfil farmacocinético después de la administración oral por sonda de la Muestra n.° 1, Muestra n.° 2 y muestra n.° 3. El estudio se repitió en tres ratas para cada muestra. La figura 3 muestra los perfiles farmacocinéticos resultantes de la muestra de urolitina n.° 1 y la muestra n.° 2. Los datos recopilados se resumen a continuación en la Tabla 12. ;;T l 12: R l l i i i ni ili l r liin A n if r n m ñ r í l ;;; ;;; [0102] La urolitina A mostró un aumento en la biodisponibilidad cuando el tamaño de partícula se redujo por debajo de un Dgo de 50jm. Para la muestra n.° 2 hubo un aumento relativo en la Cmáx del 116 % (un aumento de 2,16 veces) y un aumento en el AUC del 28 %, en comparación con la muestra n.° 1. Para la muestra n.° 3 hubo un aumento relativo en el AUC del 26 %. ;;[0103] Estos resultados demuestran que las preparaciones de urolitina A que tienen un tamaño de partícula de Dgo < 50 |jm muestran consistentemente una biodisponibilidad más alta en comparación con las preparaciones de urolitina A que tienen un tamaño de partícula de Dg<0>> 300 jm . Aún más, se observó que las preparaciones de urolitina A que tenían un tamaño de partícula de Dg<0>< 20 jm fueron especialmente ventajosas y permitieron alcanzar niveles máximos de urolitina A en sangre dramáticamente más altos, ya que la Cmáx alcanzada fue más del doble. *

Claims (23)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende:

a) una proteína y

b) urolitina A;

en donde la proteína está en el intervalo de 5 a 90 g; y

la composición contiene de 50 a 1500 mg de urolitina A.

2. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la proteína está en el intervalo de, o bien:

(a) 10 a 90 g;

(b) 5 a 30 g;

(c) 5 a 10 g;

(d) 20 a 80 g;

(e) 20 a 60 g;

(f) 20 a 50 g; o bien

(g) 40 a 50 g.

3. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la composición contiene Urolitina A en el intervalo de, o bien:

(a) 250 mg a 1000 mg; o bien

(b) 50 mg a 250 mg.

4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la urolitina A constituye, o bien

(a) del 0,05 al 5 % p/p de la composición; o bien

(b) del 0,2 al 5 % p/p de la composición.

5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la proteína constituye al menos el 15 % p/p de la composición.

6. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en donde la proteína constituye, o bien:

(i) 20-99 % p/p de la composición;

(ii) 30-80 % p/p de la composición;

(iii) 40-80 % en peso de un polvo;

(iv) 10-30 g de una composición de dosis unitaria; o bien

(v) 8 a 15 g por 100 g cuando la composición es un yogur.

7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición contiene de 10 a 30 g de proteína y de 50 mg a 500 mg de urolitina.

8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la proteína es una proteína hidrolizada, parcialmente hidrolizada o no hidrolizada.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la proteína deriva de una fuente seleccionada entre fuentes de leche (por ejemplo, caseína, suero de leche), de animal (por ejemplo, carne, pescado), de cereal (por ejemplo, arroz, maíz) o de vegetal (por ejemplo, soja, guisante).

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la proteína se selecciona entre proteína de guisante intacta, aislados de proteína de guisante intacta, concentrados de proteína de guisante intacta, aislados de proteína de leche, concentrados de proteína de leche, aislados de proteína de caseína, concentrados de proteína de caseína, concentrados de proteína de suero de leche, aislados de proteína de suero de leche, caseinatos de sodio o calcio, leche entera de vaca, leche desgrasada parcial o totalmente, aislados de proteína de soja y concentrados de proteína de soja, y combinaciones de los mismos.

11. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la composición se encuentra en forma de yogur.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la composición contiene de 2 a 15 g de proteína por 100 g.

13. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la composición está en forma de un sólido (por ejemplo, un comprimido o una barrita), un semisólido (por ejemplo, una cápsula blanda, una cápsula (por ejemplo, una cápsula dura) o una gragea), un polvo o un líquido (incluidas las emulsiones).

14. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso como un medicamento.

15. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso como un alimento médico.

16. Un uso no terapéutico de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la composición es un suplemento dietético, alimento funcional o bebida funcional.

17. Una composición para su uso como medicamento o alimento médico de acuerdo con la reivindicación 14 o la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento de una afección patológica relacionada con los músculos, por ejemplo, en donde la afección patológica relacionada con los músculos se selecciona entre enfermedades o trastornos musculoesqueléticos; atrofia muscular; miopatías; enfermedades neuromusculares, tal como distrofia muscular de Duchenne y otras distrofias sarcopenia, por ejemplo, sarcopenia aguda; y atrofia muscular y/o caquexia, por ejemplo atrofia muscular y/o caquexia asociada con quemaduras, reposo en cama, inmovilización de extremidades o cirugía torácica mayor, abdominal y/u ortopédica.

18. Un método no terapéutico para mejorar el rendimiento muscular, para mejorar la capacidad de resistencia, o para mejorar, mantener o reducir la pérdida de función muscular, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

19. Un método no terapéutico de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el sujeto padece fatiga física y/o fatiga muscular.

20. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en un método para mejorar el rendimiento muscular, para mejorar la capacidad de resistencia, o para mejorar, mantener o reducir la pérdida de función muscular, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el sujeto padece una disminución de la función muscular relacionada con la edad, sarcopenia relacionada con la edad, pérdida de masa muscular relacionada con la edad y/o tiene fragilidad o riesgo de fragilidad.

21. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde:

(i) la urolitina A tiene un tamaño de D<50>en el intervalo de 0,5 a 50 pm y un tamaño de D<90>en el intervalo de 5 a 100 pm;

(ii) la urolitina A tiene un tamaño de D<50>en el intervalo de 0,5 a 20 pm y un tamaño de D<90>en el intervalo de 5 a 50 pm

(iii) la urolitina A tiene un tamaño de D<50>inferior a 50 pm y un tamaño de D<90>inferior a 75 pm; o

(iv) la urolitina A tiene un tamaño de D<50>inferior a 25 pm y un tamaño de D<90>inferior a 50 pm;

(v) la urolitina A tiene un tamaño de D<50>inferior a 10 pm y un tamaño de D<90>inferior a 20 pm;

(vi) la Urolitina A tiene un tamaño de D<50>inferior a 10 pm y un tamaño de D<90>inferior a 15 pm;

(vii) la urolitina A tiene un D<10>en el intervalo de 0,5 pm a 1,0 pm, un D<50>en el intervalo de 2,8 pm a 5,5 pm y un D<90>en el intervalo de 8,2 pm a 16,0 pm; o

(viii) la urolitina A tiene un tamaño de D<50>de 10 pm y un tamaño de D<90>de 20 pm.

22. Una composición que comprende:

a) una proteína y

b) urolitina A;

para su uso para mejorar el crecimiento muscular, fuerza muscular, resistencia muscular y función muscular en ausencia de ejercicio, o siendo necesario menos ejercicio;

en donde la composición es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

23. Una composición para su uso, de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el uso es en individuos sedentarios y ancianos.