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ES2992063T3 - Compuestos y procedimientos de uso de los mismos - Google Patents

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ES2992063T3
ES2992063T3 ES17874657T ES17874657T ES2992063T3 ES 2992063 T3 ES2992063 T3 ES 2992063T3 ES 17874657 T ES17874657 T ES 17874657T ES 17874657 T ES17874657 T ES 17874657T ES 2992063 T3 ES2992063 T3 ES 2992063T3
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ES
Spain
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alkyl
heteroaryl
heterocyclyl
carbocyclyl
aryl
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Active
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ES17874657T
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English (en)
Inventor
Kiran Reddy
Botella Gabriel Martinez
Andrew Griffin
Brian Marron
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Praxis Precision Medicines Inc
Original Assignee
Praxis Precision Medicines Inc
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere, en parte, a compuestos y composiciones de heteroarilo fusionados útiles para prevenir y/o tratar una enfermedad o afección relacionada con el funcionamiento aberrante de un canal de iones de sodio dependiente del voltaje, por ejemplo, una corriente de sodio tardía/persistente anormal. También se proporcionan en el presente documento métodos para tratar una enfermedad o afección relacionada con el funcionamiento aberrante de un canal de iones de sodio, incluido el síndrome de Dravet o la epilepsia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y procedimientos de uso de los mismos
Referencia cruzada aplicaciones relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud provisional estadounidense número 62/427,044, presentada el 28 de noviembre de 2016, la solicitud provisional estadounidense número 62/458,306, presentada el 13 de febrero de 2017, y la solicitud provisional estadounidense número 62/552,073, presentada el 30 de agosto de 2017.
ANTECEDENTES
Los canales de iones de sodio (Na+) se abren principalmente de forma transitoria y se inactivan rápidamente, para de este modo generar una corriente rápida de Na+ para iniciar el potencial de acción. La corriente de sodio tardía o persistente (INaL) es un componente sostenido de la corriente rápida de Na+ de los miocitos cardíacos y las neuronas. Muchas afecciones neurológicas y cardiacas comunes están asociadas con un aumento anormal de INaL, que contribuye a la patogénesis de la disfunción eléctrica y contráctil en mamíferos (véase, por ejemplo, Pharmacol Ther (2008) 119:326-339). En consecuencia, los compuestos farmacéuticos que modulan selectivamente la actividad del canal de sodio, por ejemplo, INaL anormal, son útiles en el tratamiento de tales estados de enfermedad.
Documentos citados
El documento US2011/021521 describe compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores de canales iónicos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En el presente documento se describen compuestos heteroarílicos fusionados y composiciones útiles para prevenir y/o tratar una enfermedad, trastorno o afección, por ejemplo, una enfermedad, trastorno o afección relacionada con la función aberrante de un canal iónico de sodio, por ejemplo, la corriente de sodio tardía anormal (INaL).
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (VII):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es hidrógeno, C1 alquilo, C1-6 haloalquilo, C3-acarbociclilo, fenilo, O-fenilo, donde C1 alquilo, C^haloalquilo, C3-8carbociclilo, fenilo u O-fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más halo, heterociclilo de 3-8 miembros o -ORc;
cada R2 es independientemente hidrógeno, -alquilo C1-6, o halo;
R3 es -OR7, C^alquilo, halo, ciano, nitro, C3-8carbociclilo, heterociclilo de 3-8 miembros, -N(Rd)2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, o -C(O)N(Rd)2, donde C^alquilo, C3-scarbociclilo, o heterociclilo de 3-8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R5;
R4 es halo, C^alquilo, ciano, nitro, C3-scarbociclilo, heterociclilo de 3-8 miembros, -ORc, -N(Rd)2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, o -C(O)N(Rd)2, donde C^alquilo, C3-scarbociclilo, o heterociclilo de 3-8 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más R5;
m es 1, 0 o 2;
cada R5 es independientemente halo, ciano, nitro, C^ alquilo, C3-scarbociclilo, heterociclilo de 3-8 miembros, -ORc, -C(O)N(Rd)2, -SO2Rc, -SO2ORc, -SO2N(Rd)2, -NRdC(O)(Rc) o -N(Rd)2;
cada Rc es independientemente hidrógeno o C1-6-alquilo, donde cada C1-6-alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R6;
cada Rd es independientemente hidrógeno o C^ alquilo;
cada R6 es independientemente halógeno, ciano, C3-scarbociclilo, o heterociclilo de 3-8 miembros; donde el C3-acarbociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o ciano; y
R7 es C^ alquilo o C3-8carbociclilo en el que C^ alquilo o C3-8carbociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más R6.
La información técnica que se expone a continuación puede, en algunos aspectos, ir más allá del alcance de la invención reivindicada en la actualidad, que se define por medio de las reivindicaciones adjuntas. La información técnica adicional se proporciona para situar la invención real en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados.
En un aspecto, la presente divulgación presenta compuestos de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de X, Y y Z es independientemente N o CR2, en el que al menos uno de X, Y y Z es independientemente N; A es arilo o heteroarilo (p. ej., arilo o heteroarilo monocíclico de 6 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más R3;R2 es hidrógeno, alquilo o halo;R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -ORb, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R4; cada R3 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro, -ORc, -N(Rd)2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, o -C(O)N(Rd)2, donde alquilo, carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R5; cada uno de R4 y R5 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro, -ORc, -C(O)N(Rd)2, -SO2Rc, -SO2O<r c>, -SO2N(Rd)2, -NRdC(O)(Rc), o -N(Rd)2, donde alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R7; cada Rb es hidrógeno cada Rc es independientemente hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde alquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R6; cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo, donde cada alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R6; cada R6 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro o -OH; y cada R7 es independientemente alquilo, halo u oxo.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno neurológico o un trastorno psiquiátrico en un individuo que lo necesite:
en la que:
cada uno de X, Y y Z es independientemente N o CR2, donde al menos uno de X, Y y Z es independientemente N;
A es un anillo de arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R3; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -ORb, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R4;
R2 es hidrógeno, alquilo o halo;
cada R3 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro, -ORc, - N(Rd)2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, o -C(O)N(Rd)2, en los que alquilo, carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R5;
cada uno de R4 y R5 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro,-ORc, -C(O)N(Rd)2, -SO2Rc, -SO2ORc, -SO2N(Rd)2, -NRdC(O)(Rc), o-N(Rd)2, donde alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R7;
cada Rb es hidrógeno;
cada Rc es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, en el que el alquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R6;
Rd es independientemente hidrógeno o alquilo, donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R6;
cada R6 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro o -OH; y
y cada R7 es independientemente alquilo, halo u oxo.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un procedimiento para tratar un trastorno neurológico o un trastorno psiquiátrico en un individuo que lo necesite:
en la que:
cada uno de X, Y y Z es independientemente N o CR2, donde al menos uno de X, Y y Z es independientemente N;
A es un anillo de arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R3; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -ORb, -N(Rd)2, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R4;
R2 es hidrógeno, alquilo, halo, N(Rd)2, -C(O)ORc, -NRdC(O)(Rc), o -C(O)N(Rd)2, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -OH o -O-alquilo;
cada R3 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro, -ORc, - N(Rd)2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, o -C(O)N(Rd)2, en los que alquilo, carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R5;
cada uno de R4y R5 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro,-ORc, -C(O)N(Rd)2, -SO2Rc, -SO2ORc, -SO2N(Rd)2, -NRdC(O)(Rc), o -N(Rd)2, donde alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R7;
cada Rb es hidrógeno, alquilo, heteroarilo o arilo, donde el alquilo o arilo está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos;
cada Rc es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, en el que el alquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más R6;
Rd es independientemente hidrógeno o alquilo, en el que cada alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R6; en el que dos Rd pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo;
cada R6 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro o -OH; y
y cada R7 es independientemente alquilo, halo u oxo.
En algunas realizaciones, el trastorno neurológico es epilepsia.
En algunas realizaciones, el trastorno neurológico es una encefalopatía epiléptica.
En algunas realizaciones, la encefalopatía epiléptica comprende el síndrome de Dravet, los espasmos infantiles o el síndrome de Lennox-Gastaut.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de:
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (VII):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es hidrógeno, C1 alquilo, C^haloalquilo, C3-8carbociclilo, fenilo, O-fenilo, donde C1 alquilo,C1-6haloalquilo, C3-8carbociclilo, fenilo u O-fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más halo, heterociclilo de 3-8 miembros o -ORc;
cada R2 es independientemente hidrógeno, -alquilo C1-6, o halo;
R3 es C1-6alquilo, halo, ciano, nitro, C3-8carbociclilo, heterociclilo de 3-8 miembros, -OR7, -N(Rd)2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, o -C(O)N(Rd)2, donde C^alquilo, C3-8carbociclilo, o heterociclilo de 3-8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R5;
R4 es C1-6alquilo, halo, ciano, nitro, C3-8carbociclilo, heterociclilo de 3-8 miembros, -ORc, -N(Rd)2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, o -C(O)N(Rd)2, donde C1-6alquilo, C3-8carbociclilo, o heterociclilo de 3-8 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más R5;
m es 0, 1 o 2 ;
cada R5 es independientemente halo, ciano, nitro, Ci-6alquilo, C3-8carbocidilo, heterociclilo de 3-8 miembros, -ORc, -C(O)N(Rd)2, -SO2Rc, -SO2ORc, -SO2N(Rd)2, -NRdC(O)(Rc) o -N(Rd)2;
cada Rc es independientemente hidrógeno o Ci-6-alquilo, donde cada Ci-6-alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R6;
cada Rd es independientemente hidrógeno o Ci-6alquilo;
cada R6 es independientemente halógeno, ciano, C3-8carbociclilo, o heterociclilo de 3-8 miembros; donde el C3-8carbociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o ciano; y
R7 es C1-6alquilo o C3-8carbociclilo en el que C^alquilo o C3-8carbociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno, C1 alquilo, C1-6haloalquilo o C3-8carbociclilo, donde C1 alquilo, C1-6haloalquilo o C3-8carbociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más halo, heterociclilo de 3-8 miembros o -ORc. En algunas realizaciones, R1 es CF3 o CHF2.
En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R3 es -OR7.
En algunas realizaciones, R7 es C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno o ciano; C1-6alquilo sustituido con C3-8carbociclo opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno o ciano; o C3-8carbociclo opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno o ciano.
En algunas realizaciones, R7 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos.
En algunas realizaciones, R3 es -OCF3 or -O-CH2CF3.
En algunas realizaciones, R4 es independientemente alquilo C1-6 , -ORc o halógeno.
En algunas realizaciones, R4 es metilo o fluoruro.
En algunas realizaciones, m es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, m es 1.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (VlIa):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es hidrógeno, C1 alquilo, C1-6haloalquilo o C3-8carbociclilo, donde C1 alquilo, C1-6haloalquilo o C3-8carbociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más halo, heterociclilo de 3-8 miembros o -ORc;
cada R2 es independientemente hidrógeno, -alquilo C1-6, o halo;
R4 es C1-6alquilo, halo, ciano, nitro, C3-8carbociclilo, heterociclilo de 3-8 miembros, -ORc, -N(Rd)2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, o -C(O)N(Rd)2, donde C1-6alquilo, C3-8carbociclilo, o heterociclilo de 3-8 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más R5;
m es 0, 1 o 2;
cada R5 es independientemente halo, ciano, nitro, C^alquilo, C3-8carbociclilo, heterociclilo de 3-8 miembros, -ORc, -C(O)N(Rd)2, -SO2Rc, -SO2ORc, -SO2N(Rd)2, -NRdC(O)(Rc) o -N(Rd)2;
cada Rc es independientemente hidrógeno o C1-6-alquilo, donde cada C1-6-alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R6;
cada Rd es independientemente hidrógeno o C^alquilo;
cada R6 es independientemente halógeno, ciano, C3-8carbociclilo, o heterociclilo de 3-8 miembros; donde el C3-8carbociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o ciano; y
R7 es C1-6alquilo o C3-8carbociclilo en el que C1-6alquilo o C3-8carbociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, R1 es C^haloalquilo opcionalmente sustituido con -ORc o C3-4carbociclo opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos.
En algunas realizaciones, R1 Es CF3 o CHF2
En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R7 es C^alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno o ciano; C^alquilo sustituido con C3-8carbociclo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno o ciano; o C3-8carbociclo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno o ciano.
En algunas realizaciones, R7 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos.
En algunas realizaciones, -OR7 es -OCF3 or-O-CH2CF3.
En algunas realizaciones, R4 es independientemente alquilo C1-6, -ORc o halógeno.
En algunas realizaciones, R4 es metilo o fluoruro.
En algunas realizaciones, m es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, m es 1.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la que el compuesto se selecciona de:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (VlIb):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es hidrógeno, Ci alquilo, Ci -6haloalquilo o C3-8carbociclilo, donde Ci alquilo, C i -6haloalquilo o C3-8carbociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más halo, heterociclilo de 3-8 miembros o -ORc;
cada R2 es independientemente hidrógeno, -alquilo C1-6, o halo;
R4 es halógeno;
cada R5 es independientemente halo, ciano, nitro, C1-6alquilo, C3-8carbociclilo, heterociclilo de 3-8 miembros, -ORc, -C(O)N(Rd)2, -SO2Rc, -SO2ORc, -SO2N(Rd)2, -NRdC(O)(Rc) o -N(Rd)2;
cada Rc es independientemente hidrógeno o C1-6-alquilo, donde cada C1-6-alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R6;
cada Rd es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo;
cada R6 es independientemente halógeno, ciano, C3-8carbociclilo, o heterociclilo de 3-8 miembros; donde el C3-8carbociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o ciano; y
R7 es C1-6alquilo o C3-8carbociclilo en el que C1-6alquilo o C3-8carbociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, R1 es C1-6haloalquilo opcionalmente sustituido con -ORc o C3-4carbociclo opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos.
En algunas realizaciones, R1 es CF3 o CHF2.
En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R7 es C^alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno o ciano; C^alquilo sustituido con C3-8carbociclo opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno o ciano; o C3-8carbociclo opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno o ciano.
En algunas realizaciones, R7 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos.
En algunas realizaciones, -OR7 es -OCF3 o -O-CH2CF3.
En algunas realizaciones, R4 es fluorido.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de:

Claims (1)

  1. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto divulgado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica divulgada para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno neurológico o un trastorno psiquiátrico en un individuo que lo necesite. Otros objetos y ventajas resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de laDescripción Detallada, losEjemplosy lasReivindicaciones. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se describe en general en el presente documento, la presente invención proporciona compuestos y composiciones útiles para prevenir y/o tratar una enfermedad, trastorno o afección descrita en el presente documento, por ejemplo, una enfermedad, trastorno o afección relacionada con la función aberrante de un canal iónico de sodio, tal como la corriente de sodio tardía anormal (INaL). Entre las enfermedades, trastornos o afecciones ejemplares se incluyen la epilepsia o un síndrome epiléptico. Definiciones Definiciones químicas Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos y expresiones químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed., cubierta interior, y los grupos funcionales específicos se definen en general como se describe en la misma. Además, los principios generales de la química orgánica, así como las moléculas funcionales específicas y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. Los compuestos aquí descritos pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en varias formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos aquí descritos pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse de las mezclas por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, incluida la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Como se usa en el presente documento, un compuesto enantiomérico puro está sustancialmente libre de otros enantiómeros o estereoisómeros del compuesto (es decir, en exceso enantiomérico). En otras palabras, una forma "S" del compuesto está sustancialmente libre de la forma "R" del compuesto y está, por tanto, en exceso enantiomérico de la forma "R". El término "enantioméricamente puro" o "enantiómero puro" denota que el compuesto comprende más del 75% en peso, más del 80% en peso, más del 85% en peso, más del 90% en peso, más del 91% en peso. , más del 92 % en peso, más del 93 % en peso, más del 94 % en peso, más del 95 % en peso, más del 96 % en peso, más del 97 % en peso, más del 98 % en peso, más del 98,5 % en peso, más del 99 % en peso, más del 99,2 % en peso, más del 99,5 % en peso, más del 99,6 % en peso, más del 99,7 % en peso, más del 99,8 % en peso o más más del 99,9% en peso del enantiómero. En ciertas realizaciones, los pesos se basan en el peso total de todos los enantiómeros o estereoisómeros del compuesto. En las composiciones proporcionadas en el presente documento, un compuesto enantioméricamente puro puede estar presente con otros ingredientes activos o inactivos. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto R enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente un 90 % de excipiente y aproximadamente un 10% de compuesto R enantioméricamente puro. En ciertas realizaciones, el compuesto R enantioméricamente puro en tales composiciones puede, por ejemplo, comprender, como mínimo, alrededor del 95% en peso de compuesto R y, como máximo, alrededor del 5% en peso de compuesto S, en peso total del compuesto. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende compuesto S enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente 90% de excipiente y aproximadamente 10% de compuesto S enantioméricamente puro. En ciertas realizaciones, el compuesto S enantioméricamente puro en tales composiciones puede, por ejemplo, comprender al menos aproximadamente un 95% en peso de compuesto S y como máximo aproximadamente un 5% en peso de compuesto R, en peso total del compuesto. En ciertas realizaciones, el principio activo puede formularse con poco o ningún excipiente o portador. El compuesto descrito en la presente memoria también puede comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, el H puede estar en cualquier forma isotópica, incluidas 1H, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio); el C puede estar en cualquier forma isotópica, incluidas 12C, 13C y 14C; el O puede estar en cualquier forma isotópica, incluidas 16O y 18O; y similares. Los siguientes términos tienen los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención. Al describir la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contengan dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos, si están presentes, tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. También debe entenderse que, cuando se describen en el presente documento, cualquiera de las fracciones definidas a continuación puede sustituirse con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir dichas fracciones sustituidas dentro de su ámbito de aplicación, tal como se establece a continuación. Salvo que se indique lo contrario, el término "sustituido" se define como se indica a continuación. Debe entenderse además que los términos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables cuando se utilizan en el presente documento. Los artículos "un" y "una" se utilizan en el presente documento para referirse a uno o a más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A título de ejemplo, "un análogo" se refiere a un análogo o a más de un análogo. Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, "alquilo C1-C6" está destinado a abarcar, C1, C2, C3, C4, C5, Ce, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, y C5-6 alquilo. Como se utiliza en la presente memoria, "alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificado, por ejemplo, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C1-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("C1 alquilo"). Algunos ejemplos de grupos alquilo C1-6 son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo y similares. Como se utiliza en el presente documento, "alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 dobles enlaces carbono-carbono), y opcionalmente uno o más triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1.2, 3 o 4 triples enlaces carbono-carbono) ("alquenilo C2-20"). En ciertas realizaciones, el alquenilo no contiene ningún enlace triple. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo C2"). El uno o más dobles enlaces carbonocarbono pueden ser internos (como en el 2-butenilo) o terminales (como en el 1 -butenilo). Ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4) y similares. Ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-4 antes mencionados, así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6) y similares. Ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7), octenilo (C8), octatrienilo (C8) y similares. Como se utiliza en el presente documento, "alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado ramificado o de cadena recta que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces triples carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces triples carbono-carbono), y opcionalmente uno o más enlaces dobles carbono-carbono (por ejemplo, 1.2, 3 o 4 enlaces dobles carbono-carbono) ("alquinilo C2-20"). En ciertas realizaciones, el alquinilo no contiene dobles enlaces. En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 2 átomos de carbono ("<c>2 alquilo"). El uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (como en el 2-butilo) o terminales (como en el 1 -butilo). Los ejemplos de grupos alquinilo C2-4 incluyen, sin limitación, etinilo (C2), 1-propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1-butinilo (C4), 2-butinilo (C4) y similares. Ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquinilo C2-4 antes mencionados, así como pentinilo (C5), hexinilo (C6) y similares. Ejemplos adicionales de alquinilo incluyen heptinilo (C7), octinilo (C8) y similares. Como se utiliza en el presente documento, "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a un radical divalente de un grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente. Cuando se proporciona un intervalo o número de carbonos para un grupo particular de "alquileno", "alquenileno" o "alquileno", se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente de carbono lineal. Los grupos "alquileno", "alquenileno" y "alquileno" pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes según se describe en el presente documento. Como se usa en el presente documento, "arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos 4n+2 monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que tiene 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillos aromáticos ("arilo C6-14"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono en el anillo ("arilo C6"; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en el anillo ("arilo C10"; por ejemplo, naftilo tal como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en el anillo ("arilo C14"; por ejemplo, antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo de arilo, como se define anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión está en el anillo de arilo y, en tales casos, el número de átomos de carbono continúa para designar el número de átomos de carbono en el sistema de anillos arilo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno. Entre los grupos arilo se incluyen el fenilo, el naftilo, el indenilo y el tetrahidronaftilo. Como se utiliza en el presente documento, "heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico 4n+2 de 5-10 miembros(por ejemplo,con 6 o 10 n electrones compartidos en un conjunto cíclico) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se define anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión está en el anillo heteroarilo y, en tales casos, el número de miembros del anillo continúa designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heteroarilo. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión está en el anillo arilo o heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema de anillos fusionados (arilo/heteroarilo). Grupos heteroarilo bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (p. ej., indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares), el punto de unión puede estar en cualquiera de los anillos, es decir, el anillo que lleva un heteroátomo (p. ej., 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, zinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo. Ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:
    en los que cada Z se selecciona entre carbonilo, N, NR65, O y S; y R65 es independientemente hidrógeno, alquiloC 1-C8, carbociclilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-Ci0 y heteroarilo de 5-10 miembros. Como se usa en el presente documento, "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-10") y cero heteroátomos en el sistema de anillos no aromáticos. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C5-10"). Los grupos carbociclilo C3-6 de ejemplo incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6). , ciclohexadienilo (C6) y similares. Los grupos carbociclilo C3-8 de ejemplo incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-6 antes mencionados, así como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (c 7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8). , biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo similares. Los grupos carbociclilo C3-10 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-8 antes mencionados, así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-1H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4 ,5]decanilo (C10) y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o contiene un sistema de anillo condensado, con puente o espiro tal como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") y puede estar saturado o puede estar parcialmente insaturado. "Carbociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo de carbociclilo, como se define anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión está en el anillo de carbociclilo y, en tales casos, el número de carbonos continúa designando el Número de carbonos en el sistema de anillos carbocíclicos. El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos monocíclicos saturados o parcialmente insaturados, por ejemplo, con 3-8 o 3-6 átomos de carbono en su sistema de anillos, denominados en el presente documento C3-8 cicloalquilo o C3-6 cicloalquilo, respectivamente. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclobutilo y ciclopropilo. Como se usa en el presente documento, "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillos no aromático de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3 a 10 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema de anillo fusionado, puenteado o espiro, como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico"), y puede ser saturado o parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos bicíclicos heterociclicos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos cicloalquilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo cicloalquilo o heterociclilo, o sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo heterociclilo, como se define anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión está en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo heterociclilo. En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos en el anillo de 1-4 , en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-8 miembros con átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-6 miembros con átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene un heteroátomo anular seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heterociclilo de 3 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo y tiorenilo. Los grupos heterociclilo de 4 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2 ,5-diona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Los grupos heterociclilo de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterociclilo de 8 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares fusionados a un anillo de arilo C6 (también denominado en el presente documento anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares fusionados a un anillo de arilo (también denominado en el presente documento anillo heterocíclico 6 ,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares. Como se utiliza en el presente documento, "hetero" cuando se utiliza para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido sustituidos por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, como alquilo, p. e j., heteroalquilo; carbociclilo, por ejemplo heterociclilo; arilo, por ejemplo, heteroarilo; y similares que tengan de 1 a 5, y particularmente de 1 a 3 heteroátomos. Como se utiliza en el presente documento, "ciano" se refiere a -CN. Como se utiliza en el presente documento, "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En ciertas realizaciones, el grupo halo es fluoro o cloro. Como se utiliza en el presente documento, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. Como se utiliza en el presente documento, "nitro" se refiere a -NO2. Como se utiliza en el presente documento, "oxo" se refiere a -C=O. En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno) se reemplaza con un sustituyente permitido, por ejemplo, un sustituyente que tras la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre transformación espontánea, como por reordenamiento, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura concreta, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Como se usa en el presente documento, un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo cargado negativamente asociado con un grupo amino cuaternario catiónico para mantener la neutralidad electrónica. Los contraiones ejemplares incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cl-, Br, I-), NO3-, CO4-; Iones OH-, H2PO4-, HSO4-, SO4-2sulfonato (p. ej., metansulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, 10-alcanforsulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ácido naftaleno-1-sulfónico-5-sulfonato, etano-ácido 1-sulfónico-2-sulfonato y similares) e iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares). Los átomos de nitrógeno pueden ser sustituidos o no sustituidos según lo permita la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primario, secundario, terciario y cuarternario. Los sustituyentes de átomos de nitrógeno ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, - SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, - P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 alquilo, C1.10 perhaloalquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 carbociclilo, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de C6-14y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos Rdd, y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se han definido anteriormente. Estos y otros sustituyentes ejemplares se describen con más detalle en laDescripción detallada, losEjemplosy lasReivindicaciones. La invención no pretende estar limitada en modo alguno por la enumeración de ejemplos de sustituyentes anterior. Otras definiciones Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son, al juicio razonable del médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica ni similares indebidas, y que están de acuerdo con una relación riesgo/beneficio razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las que se derivan de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos, adecuados. Son ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, atóxicas, las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante otros procedimientos utilizados en la técnica, tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodohidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquil C1-4)4. Las sales representativas de metal alcalino o alcalinotérreo incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados mediante el uso de contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y arilsulfonato. Como se utiliza en el presente documento, un "individuo" al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, seres humanosfes decir, un varón o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un individuo pediátricofpor ejemplo, lactante, niño, adolescente) o un individuo adultofporejemplo,adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor)) y/o un animal no humano, porejemplo, un mamífero como primatesfpor ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus), ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En ciertas realizaciones, el individuo es un ser humano. En ciertas realizaciones, el individuo es un mamífero no humano. Los términos "humano", "paciente" e "individuo" se utilizan indistintamente en el presente documento. Enfermedad, trastorno y afección se utilizan indistintamente en el presente documento. Como se utilizan en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratamiento" contemplan una acción que tiene lugar mientras un individuo padece la enfermedad, trastorno o afección especificados, que reduce la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad, trastorno o afección ("tratamiento terapéutico"), y también contempla una acción que tiene lugar antes de que un individuo comience a padecer la enfermedad, trastorno o afección especificados ("tratamiento profiláctico"). Como se utiliza en el presente documento, la "cantidad eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. Como apreciarán los expertos en esta técnica, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad que se está tratando, el modo de administración, y la edad, salud y condición del individuo. Una cantidad eficaz abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico. Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite los síntomas o las causas de una enfermedad o afección, o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico. Procedimientos de tratamiento En el presente documento se describen compuestos y composiciones de los mismos y su uso para tratar una enfermedad, trastorno o afección relacionada con la función aberrante de un canal iónico de sodio, por ejemplo, corriente de sodio tardía anormal (INaL). En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado por la presente invención es eficaz en el tratamiento de la epilepsia o de un síndrome epiléptico, de un trastorno del neurodesarrollo, del dolor o de un trastorno neuromuscular. Los compuestos de la invención también pueden modular todos los canales iónicos de sodio, o pueden ser específicos de sólo uno o una pluralidad de canales iónicos de sodio, por ejemplo, Nav 1.1, 1.2, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, y/o 1.9. En realizaciones típicas, la presente invención pretende abarcar los compuestos aquí divulgados y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Las referencias a procedimientos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) por medio de terapia. Epilepsia y síndromes epilépticos Los compuestos aquí descritos son útiles en el tratamiento de la epilepsia y los síndromes epilépticos. La epilepsia es un trastorno del s Nc en el que la actividad de las células nerviosas del cerebro se interrumpe, provocando crisis o periodos de comportamiento y sensaciones inusuales y, a veces, pérdida de conciencia. Los síntomas de las convulsiones varían mucho, desde una simple mirada perdida durante unos segundos hasta sacudidas repetidas de los brazos o las piernas durante una convulsión. La epilepsia puede consistir en una crisis generalizada o en una crisis parcial o focal. Todas las áreas del cerebro están implicadas en una crisis generalizada. Una persona que experimenta una crisis generalizada puede gritar o emitir algún sonido, ponerse rígida durante varios segundos o un minuto y, a continuación, realizar movimientos rítmicos de brazos y piernas. Los ojos suelen estar abiertos, la persona puede parecer que no respira e incluso ponerse azul. El retorno a la consciencia es gradual y la persona puede confundirse de minutos a horas. Existen seis tipos principales de crisis generalizadas: crisis tónico-clónicas, tónicas, clónicas, mioclónicas, de ausencia y atónicas. En una crisis parcial o focal, sólo está implicada una parte del cerebro, por lo que sólo se ve afectada una parte del cuerpo. Dependiendo de la parte del cerebro que presente una actividad eléctrica anormal, los síntomas pueden variar. La epilepsia, como se describe en el presente documento, incluye una crisis generalizada, parcial, parcial compleja, tónica clónica, clónica, tónica, refractaria, estado epiléptico, crisis de ausencia, crisis febriles o epilepsia del lóbulo temporal. Los compuestos descritos en la presente memoria también pueden ser útiles en el tratamiento de síndromes epilépticos. Los síndromes graves con disfunción cerebral difusa causada, al menos en parte, por algún aspecto de la epilepsia, también se denominan encefalopatías epilépticas. Se asocian a convulsiones frecuentes resistentes al tratamiento y a disfunciones cognitivas graves, por ejemplo el síndrome de West. En algunas realizaciones, el síndrome epiléptico comprende una encefalopatía epiléptica, como el síndrome de Dravet, el síndrome de Angelman, el trastorno C<d>KL5, la epilepsia del lóbulo frontal, los espasmos infantiles, el síndrome de West, la epilepsia mioclónica juvenil, el síndrome de Landau-Kleffner, el síndrome de Lennox-Gastaut, el síndrome de Ohtahara, la epilepsia PCDH19 o la deficiencia de Glut1. En algunas realizaciones, la epilepsia o el síndrome epiléptico es una epilepsia genética o un síndrome epiléptico genético. En algunas realizaciones, la epilepsia o un síndrome epiléptico comprende encefalopatía epiléptica, encefalopatía epiléptica con mutaciones SCN1A, SCN2A, SCN8A, encefalopatía epiléptica infantil temprana, síndrome de Dravet, Síndrome de Dravet con mutación SCN1A, epilepsia generalizada con convulsiones febriles, epilepsia infantil intratable con convulsiones tónico-clónicas generalizadas, espasmos infantiles, convulsiones neonatalesinfantiles familiares benignas, Encefalopatía epiléptica SCN2A, epilepsia focal con mutación SCN3A, epilepsia parcial pediátrica criptogénica con mutación SCN3A, encefalopatía epiléptica SCN8A, muerte súbita inesperada en epilepsia, encefalitis de Rasmussen, crisis parciales migratorias malignas de la infancia, epilepsia nocturna autosómica dominante del lóbulo frontal, muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP), encefalopatía epiléptica KCNQ2 o encefalopatía epiléptica KCNT1. En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento comprenden además identificar a un individuo que tiene epilepsia o un síndrome epiléptico (p. ej., encefalopatía epiléptica, encefalopatía epiléptica con mutaciones SCN1A, SCN2A, SCN8A, encefalopatía epiléptica infantil temprana, síndrome de Dravet, síndrome de Dravet con mutación SCN1A, Epilepsia generalizada con convulsiones febriles, epilepsia infantil intratable con convulsiones tónico-clónicas generalizadas, espasmos infantiles, convulsiones neonatales-infantiles familiares benignas, encefalopatía epiléptica SCN2A, epilepsia focal con mutación SCN3A, epilepsia parcial pediátrica criptogénica con mutación SCN3A, encefalopatía epiléptica SCN8A, muerte súbita inesperada en epilepsia, encefalitis de Rasmussen, crisis parciales migratorias malignas de la infancia, epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante, muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP), encefalopatía epiléptica KCNQ2, o encefalopatía epiléptica KCNT1) antes de la administración de un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., la encefalopatía epiléptica KCNQ2 o la encefalopatía epiléptica KCNT1).g., un compuesto de Fórmula (I)). En un aspecto, la presente divulgación presenta un compuesto de Fórmula (I)un procedimiento para tratar la epilepsia o un síndrome epiléptico (por ejemplo, encefalopatía epiléptica, encefalopatía epiléptica con mutaciones SCN1A, SCN2A, SCN8A, encefalopatía epiléptica infantil temprana, síndrome de Dravet, síndrome de Dravet con mutación SCN1A, Epilepsia generalizada con convulsiones febriles, epilepsia infantil intratable con convulsiones tónico-clónicas generalizadas, espasmos infantiles, convulsiones neonatales-infantiles familiares benignas, encefalopatía epiléptica SCN2A, epilepsia focal con mutación SCN3A, epilepsia parcial pediátrica criptogénica con mutación SCN3A, encefalopatía epiléptica SCN8A, muerte súbita inesperada en epilepsia, encefalitis de Rasmussen, crisis parciales migratorias malignas de la infancia, epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante, muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP), encefalopatía epiléptica KCNQ2, o encefalopatía epiléptica KCNT1) que comprende administrar a un individuo que lo necesite un compuesto de Fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de X, Y y Z es independientemente N o CR2, en el que al menos uno de X, Y y Z es independientemente N; A es arilo o heteroarilo (p. ej., arilo o heteroarilo monocíclico de 6 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más R3; R2 es hidrógeno, alquilo o halo;R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -ORb, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R4; cada R3 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro, -ORc, -N(Rd)2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, o -C(O)N(Rd)2, donde alquilo, carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R5; cada uno de R4y R5 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro, -ORc, -C(O)N(Rd)2, -SO2Rc, -SO2ORc, -SO2N(Rd)2, -NRdC(O)(Rc), o -N(Rd)2, donde alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R7; cada Rb es hidrógeno cada Rc es independientemente hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde alquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R6; cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo, donde cada alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R6; cada R6 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro o -OH; y cada R7 es independientemente alquilo, halo u oxo. Un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) también puede usarse para tratar una encefalopatía epiléptica, en la que el individuo tiene una mutación en uno o más de ALDH7A1, ALG13, ARHGEF9, ARX, ASAH1, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLN8, CNTNAP2, CPA6, CSTB, DEPDC5, DNM1, EEF1A2, EPM2A, EPM2B, GABRA1, GABRB3, GABRG2, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, HCN1, IER3IP1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7, LGI1, MEF2C, NHLRC1, PCDH19, PLCB1, PNKP, PNPO, PRICKLE1, PRICKLE2, PRRT2, RELN, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SIAT9, SIK1, SLC13A5, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1, SNIP1, SPTAN1, SRPX2, ST3GAL3, STRADA, STX1B, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24 y WWOX. En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en la presente memoria comprenden además identificar un individuo que tiene una mutación en uno o más de ALDH7A1, ALG13, ARHGEF9, ARX, ASAH1, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLN8, CNTNAP2, CPA6, CSTB, DEPDC5, DNM1, EEF1A2, EPM2A, EPM2B, GABRA1, GABRB3, GABRG2, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, HCN1, IER3IP1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7, LGI1, MEF2C, NHLRC1, PCDH19, PLCB1, PNKP, PNPO, PRICKLE1, PRICKLE2, PRRT2, RELN, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SIAT9, SIK1, SLC13A5, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1, SNIP1, SPTAN1, SRPX2, ST3GAL3, STRADA, STX1B, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24, y WWOX antes de la administración de un compuesto descrito en el presente documento (por ej., un compuesto de Fórmula (I)). Trastornos del neurodesarrollo Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser útiles en el tratamiento de un trastorno del desarrollo neurológico. En algunas realizaciones, el trastorno del neurodesarrollo comprende autismo, autismo con epilepsia, esclerosis tuberosa, síndrome del cromosoma X frágil, síndrome de Rett, síndrome de Angelman, síndrome Dup15q, síndrome de deleción 22q13.3, síndrome de Prader-Willi, síndrome velocardiofacial, síndrome de Smith-Lemli-Opitz o un trastorno del neurodesarrollo con epilepsia. En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento comprenden además la identificación de un individuo con un trastorno del neurodesarrollo (por ejemplo, autismo, autismo con epilepsia, esclerosis tuberosa, síndrome X frágil, síndrome de Rett, síndrome de Angelman, síndrome Dup15q, síndrome de deleción 22q13.3, síndrome de Prader-Willi, síndrome velocardiofacial, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, o un trastorno del neurodesarrollo con epilepsia) antes de la administración de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)). En un aspecto, la presente divulgación presenta un procedimiento de tratamiento de un trastorno del neurodesarrollo (por ejemplo, autismo, autismo con epilepsia, esclerosis tuberosa, síndrome de X frágil, síndrome de Rett, síndrome de Angelman, síndrome Dup15q, síndrome de deleción 22q13.3, síndrome de Prader-Willi, síndrome velocardiofacial, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, o un trastorno del neurodesarrollo con epilepsia) que comprende administrar a un individuo que lo necesita un compuesto de Fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de X, Y y Z es independientemente N o CR2, en el que al menos uno de X, Y y Z es independientemente N; A es arilo o heteroarilo (p. ej., arilo o heteroarilo monocíclico de 6 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más R3;R2 es hidrógeno, alquilo o halo;R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -ORb, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o másR4; cadaR3 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro, -ORc, -N(Rd)2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, o -C(O)N(Rd)2, donde alquilo, carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R5; cada uno de R4y R5 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro, -ORc, -C(O)N(Rd)2, -SO2Rc, -SO2ORc, -SO2N(Rd)2, -NRdC(O)(Rc), o -N(Rd)2, donde alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R7; cada Rb es hidrógeno cada Rc es independientemente hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde alquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R6; cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo, donde cada alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R6; cada R6 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro o -OH; y cada R7 es independientemente alquilo, halo u oxo. Dolor Los compuestos descritos en la presente memoria pueden ser útiles en el tratamiento del dolor. En algunas realizaciones, el dolor comprende dolor neuropático, neuralgia del trigémino, migraña, migraña hemipléjica, migraña hemipléjica familiar, migraña hemipléjica familiar tipo 3, cefalea en racimos, neuralgia del trigémino, ataxia cerebelosa o un trastorno de cefalea relacionado. En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento comprenden además la identificación de un individuo con dolor (por ejemplo, dolor neuropático, neuralgia del trigémino, migraña, migraña hemipléjica, migraña hemipléjica familiar, migraña hemipléjica familiar tipo 3, cefalea en racimos, neuralgia del trigémino, ataxia cerebelosa o un trastorno de cefalea relacionado) antes de la administración de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)). En un aspecto, la presente divulgación presenta un procedimiento para tratar el dolor (por ejemplo, dolor neuropático, neuralgia del trigémino, migraña, migraña hemipléjica, migraña hemipléjica familiar, migraña hemipléjica familiar tipo 3, cefalea en racimos, neuralgia del trigémino, ataxia cerebelosa o un trastorno de cefalea relacionado) que comprende administrar a un individuo que lo necesita un compuesto de Fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de X, Y y Z es independientemente N o CR2, en el que al menos uno de X, Y y Z es independientemente N; A es arilo o heteroarilo (p. ej., arilo o heteroarilo monocíclico de 6 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más R3;R2 es hidrógeno, alquilo o halo;R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -ORb, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R4; cada R3 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro, -ORc, -N(Rd)2, -C(O)Rc, C(O)ORc, o -C(O)N(Rd)2, donde alquilo, carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R5; cada uno de R4y R5 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro, -ORc, -C(O)N(Rd)2, -SO2Rc, -SO2ORc, -SO2N(Rd)2, -NRdC(O)(Rc), o -N(Rd)2, donde alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R7; cada Rb es hidrógeno cada Rc es independientemente hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde alquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R6; cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo, donde cada alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R6; cada R6 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro o -OH; y cada R7 es independientemente alquilo, halo u oxo. Trastornos neuromusculares Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser útiles en el tratamiento de un trastorno neuromuscular. En algunas realizaciones, el trastorno neuromuscular comprende esclerosis lateral amiotrófica, esclerosismo múltiple, miotonía, paramiotonía congénita, miotonía agravada por potasio, parálisis periódica, parálisis periódica hipercalémica, parálisis periódica hipocalémica o laringoespasmo con mutación SCN4A. En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento comprenden además la identificación de un individuo que tiene un trastorno neuromuscular (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosismo múltiple, miotonía, paramiotonía congénita, miotonía agravada por potasio, parálisis periódica, parálisis periódica hiperpotasémica, parálisis periódica hipopotasémica, o laringoespasmo con mutación SCN4A) antes de la administración de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)). En un aspecto, la presente divulgación presenta un procedimiento para tratar un trastorno neuromuscular (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosismo múltiple, miotonía, paramiotonía congénita, miotonía agravada por potasio, parálisis periódica, parálisis periódica hiperpotasémica, parálisis periódica hipopotasémica o laringoespasmo con mutación SCN4A) que comprende administrar a un individuo que lo necesita un compuesto de Fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de X, Y y Z es independientemente N o CR2, en el que al menos uno de X, Y y Z es independientemente N; A es arilo o heteroarilo (p. ej., arilo o heteroarilo monocíclico de 6 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más R3;R2 es hidrógeno, alquilo o halo;R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -ORb, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R4; cada R3 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro, -ORc, -N(Rd)2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, o -C(O)N(Rd)2, donde alquilo, carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R5; cada uno de R4y R5 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro, -ORc, -C(O)N(Rd)2, -SO2Rc, -SO2ORc, - SO2N(Rd)2, -NRdC(O)(Rc), o -N(Rd)2, donde alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R7; cada Rb es hidrógeno cada Rc es independientemente hidrógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde alquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R6; cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo, donde cada alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R6; cada R6 es independientemente alquilo, carbociclilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro o -OH; y cada R7 es independientemente alquilo, halo u oxo. Otros trastornos En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) puede tener propiedades farmacocinéticas apropiadas tales que pueden ser activas con respecto al sistema nervioso central y/o periférico. En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados se utilizan para tratar enfermedades cardiovasculares tales como las arritmias auriculares y ventriculares, incluida la fibrilación auricular, la angina de Prinzmetal (variante), la angina estable, la angina inestable, la isquemia y la lesión por reperfusión en el corazón, el riñón, el hígado y el cerebro, la angina inducida por el ejercicio, la hipertensión pulmonar, la cardiopatía congestiva, incluida la insuficiencia cardíaca diastólica y sistólica, y el infarto de miocardio. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades que afectan al sistema neuromuscular y dan lugar a prurito, convulsiones o parálisis, o en el tratamiento de la diabetes o la reducción de la sensibilidad a la insulina, y estados de enfermedad relacionados con la diabetes, tales como la neuropatía diabética periférica. En todos y cada uno de los aspectos, en algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre:
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11261188B2 (en) 2016-11-28 2022-03-01 Praxis Precision Medicines, Inc. Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel
CA3045121A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2018148745A1 (en) 2017-02-13 2018-08-16 Praxis Precision Medicines , Inc. Compounds and their methods of use
WO2018187480A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2019035951A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Praxis Precision Medicines, Inc. COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
KR102809796B1 (ko) * 2018-05-30 2025-05-20 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. 이온 채널 조절인자
BR112021003224A2 (pt) 2018-08-20 2021-07-20 Rogcon, Inc. oligonucleotídeos antissentido direcionados a scn2a para o tratamento de encefalopatias por scn1a
EA202092908A1 (ru) 2018-09-28 2021-05-14 Праксис Пресижн Медсинз, Инк. Модуляторы ионных каналов
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
WO2021039961A1 (ja) * 2019-08-30 2021-03-04 大日本住友製薬株式会社 縮環ピラゾール誘導体
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
BR112022010186A2 (pt) * 2019-11-26 2022-08-09 Praxis Prec Medicines Inc Moduladores de canal iônico
IL293264A (en) * 2019-11-27 2022-07-01 Praxis Prec Medicines Inc Formulations of ion channel modulators and methods for preparing and using ion channel modulators
JP2021195367A (ja) * 2020-06-10 2021-12-27 アムジエン・インコーポレーテツド シクロプロピルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
KR20240088848A (ko) * 2021-09-13 2024-06-20 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 사이클로프로필-(헤테로)아릴-치환된 에틸설포닐-피리딘 유도체
IL316541A (en) * 2022-04-26 2024-12-01 Praxis Prec Medicines Inc Treatment of neurological disorders
EP4598927A2 (en) * 2022-10-07 2025-08-13 Tenvie Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4230705A (en) 1976-09-22 1980-10-28 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines and their uses in treating anxiety
CA1080712A (en) * 1976-09-22 1980-07-01 Jay D. Albright Hypotensive agents
US4112095A (en) * 1976-10-07 1978-09-05 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine hypotensive agents
US4242515A (en) 1979-03-28 1980-12-30 American Cyanamid Company Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
GB9507348D0 (en) 1995-04-08 1995-05-31 Knoll Ag Therapeutic agents
HUP0301801A2 (hu) 2000-07-14 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo[1,2-a]pirazin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ES2380622T5 (es) * 2003-05-29 2018-05-30 Shire Llc Compuestos de anfetamina resistentes al abuso
JPWO2005077953A1 (ja) * 2004-02-18 2007-10-18 萬有製薬株式会社 含窒素縮合ヘテロ芳香環誘導体
WO2006061428A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Universität Zürich Gaba-a alpha 2 and alpha 3 receptor agonists for treating neuropathic, inflammatory and migraine associated pain
EP1904630A4 (en) 2005-06-16 2009-10-21 Bionomics Ltd METHODS OF TREATING AND DIAGNOSING EPILEPSY BY DETECTING MUTATIONS OF THE SCN1A GENE
PT1966214T (pt) 2005-12-21 2017-02-03 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolpiridazinas como moduladores de tirosina quinase
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
FR2915198B1 (fr) 2007-04-18 2009-12-18 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2009100380A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for treating pain
WO2010053757A1 (en) 2008-10-29 2010-05-14 Gilead Palo Alto, Inc. 2 -oxoquinoxalin blockers of the late sodium channel
WO2010074807A1 (en) 2008-10-30 2010-07-01 Gilead Palo Alto, Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2 ( 1h ) -one derivatives as sodium channel modulators
US20100125091A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds as ion channel modulators
BRPI0923819B1 (pt) 2008-12-24 2021-11-09 Bial-Portela & Ca, S.A. Compostos inibidores de hidrolase amida de ácidos graxos, composições e usos dos mesmos
JP5340798B2 (ja) 2009-05-07 2013-11-13 タイガースポリマー株式会社 地中埋設管の製造方法
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
NZ598942A (en) * 2009-07-27 2014-02-28 Gilead Sciences Inc Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2011056985A2 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted heterocyclic compounds
FR2953520B1 (fr) 2009-12-04 2011-11-25 Sanofi Aventis Derives de diphenyl-pyrazolopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US20130315895A1 (en) 2010-07-01 2013-11-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
ES2529119T3 (es) 2010-07-02 2015-02-17 Gilead Sciences, Inc. Compuestos heterocíclicos condensados como moduladores de canales iónicos
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
EP2704573A4 (en) 2011-05-03 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme AMINOMETHYL biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES
ES2785475T3 (es) 2011-05-10 2020-10-07 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores de canales iónicos
NO3175985T3 (es) 2011-07-01 2018-04-28
AU2012312266A1 (en) 2011-09-21 2013-05-02 Gilead Sciences, Inc. Sodium channel blockers reduce glucagon secretion
CN104024259B (zh) 2011-09-27 2017-09-26 基恩菲特公司 作为Rev‑Erb激动剂的6‑取代的三唑并哒嗪类衍生物
CN103122000B (zh) * 2012-09-03 2013-12-25 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 用作抗肿瘤药物的高选择性的c-Met激酶抑制剂
TWI574962B (zh) * 2012-11-14 2017-03-21 加拓科學公司 作爲ｐｉ３激酶調節劑的芳雜環化合物及其使用方法和用途
CA2894230A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Methods of inhibiting prmt5
US20140329755A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for the treatment of arrhythmias or heart failure
SG11201510409QA (en) 2013-06-21 2016-01-28 Zenith Epigenetics Corp Novel bicyclic bromodomain inhibitors
RS61038B1 (sr) 2013-08-19 2020-12-31 Univ California Jedinjenja i metodi za lečenje epileptičnog poremećaja
GB201321740D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
AU2014364783B2 (en) 2013-12-19 2017-01-05 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2015157955A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 Abbvie Inc. Heterocyclic btk inhibit ors
AU2015271719A1 (en) * 2014-06-04 2016-12-01 Rugen Holdings (Cayman) Limited Difluoroethylpyridine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
ES2785560T3 (es) 2014-06-20 2020-10-07 Mitsubishi Chem Corp Policarbonato diol, método para producir el mismo, y poliuretano producido utilizando el mismo
TWI713455B (zh) 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
EA033420B1 (ru) 2014-06-26 2019-10-31 Hoffmann La Roche Производные индолин-2-она или пирролопиридин-2-она, обладающие антипсихотической активностью
JP2017001991A (ja) 2015-06-11 2017-01-05 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズオキサゾロン化合物
US11352328B2 (en) 2016-07-12 2022-06-07 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus
TW201819376A (zh) 2016-10-06 2018-06-01 比利時商健生藥品公司 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途
US20210188839A1 (en) 2016-11-28 2021-06-24 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11261188B2 (en) 2016-11-28 2022-03-01 Praxis Precision Medicines, Inc. Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel
CA3045121A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2018148745A1 (en) 2017-02-13 2018-08-16 Praxis Precision Medicines , Inc. Compounds and their methods of use
WO2018187480A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2019035951A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Praxis Precision Medicines, Inc. COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
KR102809796B1 (ko) 2018-05-30 2025-05-20 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. 이온 채널 조절인자
EA202092908A1 (ru) 2018-09-28 2021-05-14 Праксис Пресижн Медсинз, Инк. Модуляторы ионных каналов
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
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