ES2991847T3 - Tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica con un anticuerpo anti-interleucina-33 - Google Patents

Abstract

La presente divulgación se refiere a métodos para tratar la EPOC, en particular mediante la administración de un anticuerpo anti-IL-33 o una variante de anticuerpo del mismo en un régimen de dosificación específico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica con un anticuerpo anti-interleucina-33

CAMPO TÉCNICO

La presente divulgación se refiere a métodos para tratar COPD, en particular al administrar un anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo.

ANTECEDENTES

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica es la cuarta causa de muerte en el mundo y se prevé que sea la tercera causa de muerte en todo el mundo para 2030 (Adeloye et al 2015). La enfermedad pulmonar obstructiva crónica se caracteriza por síntomas respiratorios persistentes y limitación de flujo aéreo (volumen espiratorio forzado post-broncodilatador [BD] en un segundo [FEV1]/capacidad vital forzada [FVC] < 0,70) que se debe a anomalías de vías respiratorias y/o alveolares, usualmente provocadas por exposición significativa a partículas o gases nocivos, e influenciadas por factores de hospedador, incluido el desarrollo pulmonar anormal. Las comorbilidades significativas pueden tener un impacto en la morbilidad y mortalidad (GOLD 2020). La enfermedad pulmonar obstructiva crónica es una condición respiratoria potencialmente mortal y el curso de enfermedad se caracteriza por un largo período de discapacidad, que da por resultado una pérdida considerable de calidad de vida relacionada con la salud (van Manen et al 2003).

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica no es completamente reversible, usualmente progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria crónica mejorada en el pulmón. Existe una base de evidencia creciente que demuestra que la carga sintomática total tiene un impacto perjudicial sustancial en la calidad de vida relacionada con la salud y también contribuye a un riesgo incrementado de exacerbaciones y un peor pronóstico de enfermedad (Miravitlles y Ribera 2017).

Las exacerbaciones agudas de COPD son episodios de empeoramiento de síntomas que tienen consecuencias adversas significativas para pacientes (Wedzicha y Seemungal 2007). Una mayor frecuencia de exacerbaciones se asocia con una disminución acelerada de función pulmonar, deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud y mortalidad incrementada (Donaldson et al 2002, Seemungal et al 1998, Soler-Cataluna et al 2005). Además, conforme incrementa la incidencia de COPD, las exacerbaciones suponen una mayor carga para los sistemas de atención médica, lo que representa más de 10 millones de asistencias no programadas por año en los Estados Unidos (Mannino y Braman 2007). Los costos directos del tratamiento de COPD en los Estados Unidos son superiores a $ 32 mil millones por año, con exacerbaciones estimadas que representan 50 % a 75 % de estos costos de atención médica (Celli et al 2004, Guarascio et al 2013, Toy et al 2010). Las exacerbaciones también son medidas de resultado importantes en COPD, con un tratamiento agudo que se dirige a la recuperación acelerada, en tanto que la terapia inhalada de mantenimiento a largo plazo se diseña para prevenir y reducir su frecuencia y severidad (Ritchie y Wedzicha 2020). WO2021/089563 se refiere a un antagonista de IL-33 para usarse en la prevención o tratamiento de fisiología de epitelio anormal o enfermedades mediadas por EGFR, y métodos correspondientes de prevención o tratamiento que comprenden administrar un antagonista de IL-33 a un paciente en necesidad de lo mismo.

A pesar del tratamiento adecuado con terapia inhalada de mantenimiento optimizada, aproximadamente 30 % a 40 % de los pacientes continúan teniendo exacerbaciones moderadas o severas (Müllerová et al 2017, Vestbo et al 2017). Incluso la terapia triple máxima (LABA LAMA ICS) aún puede ser insuficiente (Rabe et al 2020); por lo tanto, sigue habiendo una necesidad médica sustancial no satisfecha.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA DIVULGACIÓN

La invención es como se describe en las reivindicaciones. La presente divulgación describe métodos para tratar COPD. Los métodos divulgados en la presente comprenden la administración de anticuerpos anti-IL-33 o variantes de anticuerpos de los mismos.

La expresión de interleucina-33 se incrementa en la COPD (Byers et al 2013) y se correlaciona inversamente con la función pulmonar (Byers et al 2013, Kearley et al 2015). La neutralización de la actividad de IL-33 con MEDI3506 tiene el potencial de interrumpir el ciclo de daño estructural inflamatorio en los pulmones de pacientes con COPD y por lo tanto, proporcionar un beneficio terapéutico a los pacientes con COPD.

La invención proporciona un anticuerpo de IL-33 o una variante de anticuerpo del mismo para usarse en un método para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en un sujeto, donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-I L-33 o variante de anticuerpo del mismo en una dosis de aproximadamente 300 mg en un intervalo de cada 2 semanas (Q2W), 4 semanas (Q4W) u 8 semanas (Q8W), o en una dosis de aproximadamente 600 mg en un intervalo de cada 4 semanas (Q4W), donde el anticuerpo anti-IL-33 comprende: un dominio VH que tiene la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 4 y un dominio VL que tiene la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 8.

En la presente también se divulga un método para tratar COPD en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo en una dosis efectiva para lograr al menos 80 % de inhibición de IL-33 en el pulmón o fluido de revestimiento epitelial (ELF), donde el anticuerpo anti-IL-33 comprende: una región variable de cadena pesada que comprende una HCDR1 que tiene la secuencia como se expone en SEQ ID NO: 1, una VHCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 2, una VHCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 3; y una región variable de cadena ligera, una VLCDR1 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 5, una VLCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 6, y una VLCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 7.

En algunos casos, la dosis puede ser efectiva para lograr al menos aproximadamente 90 %, opcionalmente al menos 95 %, de inhibición de IL-33 en el pulmón.

En algunos casos, la dosis es de aproximadamente 300 mg en un intervalo de cada 4 semanas (Q4W) u 8 semanas (Q8W). En algunos casos, la dosis es de aproximadamente 300 mg Q8W. En algunos casos, la dosis es de aproximadamente 300 mg Q4W.

En algunos casos, la COPD se asocia con bronquitis crónica en el sujeto.

En algunos casos, la COPD es COPD moderada, COPD moderada a sevara o COPD severa.

En algunos casos, el sujeto que se va a tratar tiene antecedentes de al menos una, opcionalmente al menos dos, exacerbaciones agudas moderadas o al menos una severa de COPD (aeCOPD) en los 12 meses previos al tratamiento.

En algunos casos, antes del tratamiento, el sujeto tiene un volumen espiratorio forzado post broncodilatador en 1 segundo (FEV1) a relación de capacidad vital forzada (FVC) (post-BD-FEVi/FVC) de menos de (<) 0,70. En algunos casos, antes del tratamiento, el sujeto tiene un FEV1 post-BD > 20 % del valor normal predicho.

En algunos casos, el sujeto es un fumador actual o un ex fumador. En algunos casos, el sujeto es un exfumador. En algunos casos, el sujeto tiene un historial de tabaquismo de al menos 10 paquetes-año.

En algunos casos, el sujeto que se va a tratar está recibiendo terapia de mantenimiento inhalada para COPD que comprende un agonista Beta 2 de acción prolongada (LABA), un antagonista de receptor muscarínico de activación prolongada (LAMA) y/o un corticosteroide inhalado (ICS). En algunos casos, la terapia de mantenimiento inhalada comprende LABA y L<a m a>, ICS y LABA, o ICS, LABA y L<a m a>.

En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se selecciona de: anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo recombinante, un fragmento de anticuerpo de unión a antígeno, un anticuerpo de cadena individual, un anticuerpo monomérico, un diacuerpo, un triacuerpo, tetracuerpo, un fragmento Fab, un anticuerpo de lgG1, un anticuerpo de lgG2, un anticuerpo de lgG3 y un anticuerpo de lgG4.

En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo es una IgG1.

En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo es un anticuerpo humano.

El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo comprende un dominio VH al menos 95 %, 90 % u 85 % idéntico a la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 4 y un dominio VL al menos 95 %, 90 % u 85 % idéntico a la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 8.

En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 comprende una secuencia de dominio VH como se expone en SEQ ID NO: 4 y una secuencia de dominio VL como se expone en SEQ ID NO: 8.

En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 comprende una secuencia de cadena ligera como se expone en SEQ ID NO: 9 y una secuencia de cadena pesada como se expone en SEQ ID NO: 10.

En algunos casos, la variante de anticuerpo anti-IL-33 tiene las mismas características farmacocinéticas (pK) que 33_670087_7B (MEDI3506/tozorakimab) en humanos.

En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 es tozorakimab.

En algunos casos, la administración es subcutánea.

En la presente se divulga un método para mejorar un marcador de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en un sujeto, que comprende: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo en una dosis de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mg en un intervalo de cada 4 semanas (Q4W) u 8 semanas (Q8W), donde el anticuerpo anti-IL-33 comprende: una región variable de cadena pesada que comprende una HCDR1 que tiene la secuencia como se expone en SEQ ID NO: 1, una VHCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 2, una VHCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 3; y una región variable de cadena ligera, una VLCDR1 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 5, una VLCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 6, y una VLCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 7. El marcador se selecciona de: tasa anualizada de exacerbaciones de COPD de moderadas a severas, tiempo hasta primera exacerbación de COPD de moderada a severa, FEV1, volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1), relación de FEV1 a capacidad vital forzada (FVC) (FEV1/FVC), o puntuación de dificultad para respirar, tos y escala de esputo (BCSS), puntuación de prueba de valoración de COPD (CAT) y puntuación de cuestionario respiratorio de St. George (s GRq ).

En algunos casos, para cualquiera de los aspectos anteriores, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se administra durante un periodo de al menos 12 semanas. En algunos casos, para cualquiera de los aspectos anteriores, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se administra durante un periodo de al menos 24 semanas. En algunos casos, para cualquiera de los aspectos anteriores, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se administra durante un periodo de al menos 52 semanas.

En la presente se divulga un método para reducir la tasa anualizada de exacerbaciones de COPD de moderadas a severas en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo en una dosis de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mg en un intervalo de cada 4 semanas (Q4W) u 8 semanas (Q8W), donde el anticuerpo anti-IL-33 comprende: una región variable de cadena pesada que comprende una HCDR1 que tiene la secuencia como se expone en SEQ ID NO: 1, una VHCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 2, una VHCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 3; y una región variable de cadena ligera, una VLCDR1 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 5, una VLCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 6, y una VLCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 7.

En la presente también se divulga un método para mejorar el FEV1 pre-broncodilatador en un sujeto con COPD que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo en una dosis de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mg en un intervalo de cada 4 semanas (Q4W) u 8 semanas (Q8W), donde el anticuerpo anti-IL-33 comprende: una región variable de cadena pesada que comprende una HCDR1 que tiene la secuencia como se expone en SEQ ID NO: 1, una VHCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 2, una VHCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 3; y una región variable de cadena ligera, una VLCDR1 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 5, una VLCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 6, y una VLCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 7.

En la presente también se divulga un método para mejorar la E-RS: puntuación de COPD en un sujeto con COPD que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo en una dosis de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mg en un intervalo de cada 4 semanas (Q4W) u 8 semanas (Q8W), donde el anticuerpo anti-IL-33 comprende: una región variable de cadena pesada que comprende una HCDR1 que tiene la secuencia como se expone en SEQ ID NO: 1, una VHCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 2, una VHCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 3; y una región variable de cadena ligera, una VLCDR1 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 5, una VLCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 6, y una VLCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 7.

En la presente también se divulga un método para mejorar la puntuación SGRQ en un sujeto con COPD que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo en una dosis de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mg en un intervalo de cada 4 semanas (Q4W) u 8 semanas (Q8W), donde el anticuerpo anti-IL-33 comprende: una región variable de cadena pesada que comprende una HCDR1 que tiene la secuencia como se expone en SEQ ID NO: 1, una VHCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 2, una VHCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 3; y una región variable de cadena ligera, una VLCDR1 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 5, una VLCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 6, y una VLCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 7.

En la presente también se divulga un método para mejorar la puntuación CAT en un sujeto con COPD que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo en una dosis de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mg en un intervalo de cada 4 semanas (Q4W) u 8 semanas (Q8W), donde el anticuerpo anti-IL-33 comprende: una región variable de cadena pesada que comprende una HCDR1 que tiene la secuencia como se expone en SEQ ID NO: 1, una VHCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 2, una VHCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 3; y una región variable de cadena ligera, una VLCDR1 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 5, una VLCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 6, y una VLCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 7.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Lafigura 1Amuestra la cantidad de complejo IL-33/tozorakimab medida en suero de participantes sanos de la parte I de NCT03096795

Lafigura 1Bmuestra la cantidad de complejo IL-33/sST2 medida en suero de participantes sanos de la parte I de NCT03096795

Lafigura 1Cmuestra la cantidad de complejo IL-33/tozorakimab medida en suero de participantes con COPD de la parte II de NCT03096795

Lafigura 1Dmuestra la cantidad de complejo IL-33/sST2 medida en suero de participantes con COPD de la parte II de NCT03096795

Lafigura 2Amuestra los niveles de líquido de revestimiento de mucosa nasal de IL-33redudica libre más IL-33redudica/tozorakimab medidos el día 29 en la cohorte MAD de 300 mg

Lafigura 2Bmuestra los niveles de líquido de revestimiento de mucosa nasal de IL-33redudica libre medidos el día 29 en la cohorte MAD de 300 mg

Lafigura 2Cmuestra los niveles de líquido de revestimiento de mucosa nasal de IL-33ox libre medidos el día 29 en la cohorte MAD de 300 mg

Lafigura 3muestra que tozorakimab inhibe la exposiciónex vivode IL-33 en sangre entera de participantes sanos

Lafigura 4Amuestra los niveles séricos de IL-5 en los días 1, 14 y 28 en los participantes de la cohorte MAD de 300 mg (Placebo, n = 6; tozorakimab (n = 6). La gráfica muestra la media ± SEM. Se usó un modelo longitudinal de efecto mixto para generar valores de p comparando las trayectorias de los biomarcadores entre tozorakimab y placebo. (p = 0,0037)

Lafigura 4Bmuestra los niveles séricos de IL-13 en los días 1, 14 y 28 en los participantes de la cohorte MAD de 300 mg (Placebo, n = 6; tozorakimab (n = 6). La gráfica muestra la media ± SEM. Se usó un modelo longitudinal de efecto mixto para generar valores de p comparando las trayectorias de los biomarcadores entre tozorakimab y placebo. (p = 0,034)

Lafigura 4Cmuestra los niveles séricos de eosinófilos en los días 1, 14 y 28 en los participantes de la cohorte MAD de 300 mg (Placebo, n = 6; tozorakimab (n = 6). La gráfica muestra la media ± SEM. Se usó un modelo longitudinal de efecto mixto para generar valores de p comparando las trayectorias de los biomarcadores entre tozorakimab y placebo. (p = 0,0023)

Lafigura 5muestra queAlternaría alternatainduce la liberación rápida de IL-33 en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) en ratones con IL-33 humanizados

Lafigura 6muestra que tozorakimab inhibe IL-5 de BALF inducida por ALT en ratones con IL-33 humanizados. Las sustancias de prueba se dosificaron de manera intranasal a -24 horas antes de la exposición con ALT. BALF se cosechó a 24 horas después de la exposición a ALT y se analizó para presencia de IL-5. El efecto significativo de las sustancias de prueba se determinó usando ANOVA unidireccional con prueba de comparaciones múltiples de Bonferroni. ***p < 0,001, **p < 0,01 (n = 4) Lafigura 7Amuestra la reparación de herida por rasguño en células epiteliales bronquiales humanas normales tras el tratamiento con anticuerpo IL-33 (IL-33), oxIL-33 y oxIL-33 anti-ST2 tipo silvestre Lafigura 7Bmuestra la cuantificación del % de cierre de herida a partir de los ensayos de herida por rasguño descritos en la figura 3A

Lafigura 8muestra que también se observó deterioro de herida por rasguño en las células epiteliales bronquiales obtenidas de sujetos con COPD

Lafigura 9muestra el % de cierre por rasguño en células A549 con concentraciones crecientes de tozorakimab y anticuerpo anti-TSLP

Lafigura 10es la descripción de modelo de acoplamiento de diana PK/PD

Lafigura 11muestra la predicción de las concentraciones sistémicas de tozorakimab versus las concentraciones sistémicas de tozorakimab observadas de cohortes de dosis Ph1

Lafigura 12muestra la predicción de la formación de complejo tozorakimab:IL-33 versus la formación de complejo tozorakimab:IL-33 observada de cohortes de dosis Ph1

Lafigura 13muestra la predicción de la reducción de complejo IL-33:sST2 versus la reducción de complejo IL-33:sST2 observada de cohortes de dosis Ph1

Lafigura 14muestra la inhibición de IL-33 predicha a partir de la respuesta de dosis para la inhibición de complejo IL33/sST2 en sangre (Q2W - línea superior; Q4W - línea media; Q6W - línea inferior)

Lafigura 15muestra la supresión predicha de IL-33 en el pulmón en el valle con tozorakimab (Q4W -línea superior; Q8W - línea inferior)

Lafigura 16muestra la concentración sérica de tozorakimab predicha después de 300 mg Q4W (línea superior) y 300 mg Q8W (línea inferior). Las concentraciones séricas requeridas para 60 %, 80 % y 90 % identificadas por el modelo de ratón Alternaria se indican por líneas discontinuas

Lafigura 17muestra la concentración sérica de tozorakimab predicha después de 300 mg Q4W (línea superior) y 150 mg Q4W (línea inferior). El umbral de concentración sérica para respuesta en el ensayo de cierre de herida por rasguño se muestra como una línea discontinua

Lafigura 18también muestra la predicción de las concentraciones sistémicas de tozorakimab versus las concentraciones sistémicas de tozorakimab observadas de cohortes de dosis Ph1

Lafigura 19también muestra la predicción de la reducción de complejo IL-33:sST2 versus la reducción de complejo IL-33:sST2 observada de cohortes de dosis Ph1

DESCRIPCIÓN DETALLADA

El término "aproximadamente" o "de manera aproximada" significa un error aceptable para un valor particular como se determina por un experto en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" o "de manera aproximada" significa dentro de 1,2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas realizaciones, el término “aproximadamente” o “de manera aproximada” significa dentro de 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % o 0,05 % de un valor o intervalo dado. Siempre que el término "aproximadamente" o "de manera aproximada" preceda al primer valor numérico en una serie de dos o más valores numéricos, se entiende que el término "aproximadamente" o "de manera aproximada" se aplica a cada uno de los valores numéricos en esa serie.

Tratamiento de COPD

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es una enfermedad pulmonar inflamatoria crónica que provoca flujo de aire obstruido de los pulmones. Los síntomas incluyen dificultad para respirar, tos, producción de moco (esputo) y sibilancias.

La COPD se puede caracterizar por síntomas respiratorios persistentes y limitación del flujo de aire, como se reporta a través de espirometría de vías respiratorias, preferentemente espirometría de vías respiratorias postbroncodilatador (post-BD). Como se usa en la presente, "espirometría de vías respiratorias postbroncodilatador (post-BD)" se refiere a la espirometría de vías respiratorias realizada después de la administración de un broncodilatador, habitualmente administrado mediante un inhalador o nebulizador. En algunas realizaciones, el broncodilatador se selecciona de albuterol o salbutamol. Los resultados de espirometría post-BD se pueden expresar como volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) o capacidad vital forzada (FVC).

La divulgación proporciona tratamientos para COPD. En algunos casos, la COPD es COPD moderada a severa. La COPD moderada a severa se caracteriza en general por que el sujeto tiene un volumen espiratorio forzado post-BD en un segundo (FEV1) < 80 % del valor normal predicho, es decir, el predicho para pacientes sanos. En algunos casos, el sujeto tiene un FEV1 post-BD de < 80 %, < 75 %, < 70 %, < 65 %, < 60 %, < 55 %, < 50 %, <45 %, < 40 % o < 35 % del valor normal predicho. En algunos casos, el sujeto tiene un FEV1 post-BD que es < 70 % y > 30 % del valor normal predicho. En algunos casos, el sujeto tiene un FEV1 post-BD que es < 80 % y >30 %, < 75 % y >30 %, < 70 % y >30 %, < 65 % y >30 %, < 60 % y > 30 % del valor normal predicho, < 55 % y > 30 % del valor normal predicho, < 50 % y > 30 % del valor normal predicho, < 45 % y > 30 % del valor normal predicho, < 40 % y > 30 % del valor normal predicho. En algunos casos, el sujeto tiene un FEV1 post-BD que es < 80 % y >35 %, < 75 % y >35 %, < 70 % y >35 %, < 65 % y >35 %, < 60 % y > 35 % del valor normal predicho, < 55 % y > 35 % del valor normal predicho, < 50 % y > 35 % del valor normal predicho, < 45 % y > 35 % del valor normal predicho, o < 40 % y > 35 % del valor normal predicho. En algunos casos, el sujeto tiene un FEV1 post-BD que es < 60 % y > 40 % del valor normal predicho, < 55 % y > 40 % del valor normal predicho, < 50 % y > 40 % del valor normal predicho, o < 45 % y > 40 % del valor normal predicho.

En algunos casos, el sujeto tiene un FEV1 post-BD que es > 20%del valor normal predicho. En algunos casos, el sujeto tiene un FEV1 post-DB que es > 21 %, > 22 %, > 23 %, > 24 %, > 25 %, > 26 %, > 27 %, > 28 %, > 29 % o > 30 % del valor normal predicho. En algunos casos, el sujeto tiene un FEV1 post-BD que es > 30 % del valor normal predicho.

En algunos casos, la COPD se caracteriza por la presencia de un FEV1 post-BD/capacidad vital forzada (FVC) de < 0,70, < 0,65, < 0,60 < 0,55, < 0,50, < 0,45, < 0,40, < 0,35 o < 0,30. En algunos casos, la COPD se caracteriza por la presencia de un FEV1 post-BD/FVC de < 0,70.

La COPD es una condición crónica, la severidad de la cual puede aumentar y disminuir. Por lo tanto, un sujeto con COPD puede experimentar una o más exacerbaciones agudas de COPD (AECOPD, también referida en la presente como una "exacerbación de COPD"), que se puede separar por un período con relativamente pocos síntomas.

Como se usa en la presente, una "AECOPD" o "aeCOPD" es un cambio en los síntomas habituales de COPD del sujeto que dura 2 o más días, está más allá de la variación normal del día a día, es de inicio agudo y puede justificar un cambio en la medicación regular. El cambio en los síntomas puede incluir al menos un síntoma mayor o menor de COPD de la siguiente lista:

• Síntomas principales de COPD: disnea, incremento en el volumen de esputo y cambio en el color de esputo

• Síntomas menores de COPD: tos, sibilancias, dolor de garganta, síntomas de resfriado (rinorrea o congestión nasal) y fiebre sin otra causa.

En algunos casos, el cambio en los síntomas incluye al menos dos síntomas de COPD de la lista anterior. En algunos casos, el cambio en los síntomas incluye al menos un síntoma principal de COPD de la lista anterior. En algunos casos, el cambio en los síntomas incluye al menos un síntoma principal de COPD y al menos otro síntoma principal o secundario de la lista anterior.

Una AECOPD se puede clasificarse como leve, moderada o severa. Como se usa en la presente, una "AECOPD severa" es aquella que da por resultado una hospitalización relacionada con COPD (por ejemplo, un sujeto que se hospitaliza por la exacerbación de COPD o admitido durante > 24 horas en un área de observación, el departamento de emergencias u otro centro de salud equivalente dependiendo del país y sistema de salud). La AECOPD severa puede dar por resultado una muerte relacionada con COPD. Una "AECOPD moderada" es aquel que no cumple con los criterios de "severa" (es decir, hospitalización). La AECOPD moderada y severa da por resultado el uso de corticosteroides y/o antibióticos sistémicos, o una dosis inyectable de depósito individual de corticosteroides. En algunos casos, se confirma que las AECOPD se han presentado en tanto que un sujeto estaba en una terapia de mantenimiento doble o triple estable para COPD y no como resultado de una separación o disminución en el tratamiento. Finalmente, una "AECOPD leve" es una exacerbación que no cumple con los criterios de "severa" o "moderada".

Para AECOPD severa, la fecha de inicio de la AECOPD puede ser la primera de la fecha de hospitalización o, para la AECOPD moderada, la fecha de inicio del tratamiento con corticosteroides o antibióticos sistémicos, y la fecha de finalización puede ser la última de la fecha de finalización del tratamiento con corticosteroides o antibióticos sistémicos, o la fecha de alta hospitalaria.

En algunos casos, el sujeto que se va a tratar puede tener un historial de al menos una AECOPD moderada o severa en los 12 meses previos al tratamiento (es decir, antes de la administración de la primera dosis). En algunos casos, el sujeto puede tener un historial de al menos una, opcionalmente al menos AECOPD moderada o al menos severa en los 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 meses previos al tratamiento (es decir, antes de la administración de la primera dosis). En algunos casos, el sujeto puede tener un historial o al menos dos AECOPD moderadas en los 12 meses previos al tratamiento. En algunos casos, el sujeto puede tener un historial o al menos dos AECOPD moderadas dentro de las 52 semanas previas al tratamiento. En algunos casos, el sujeto puede tener un historial o al menos una AECOPD severa en los 12 meses previos al tratamiento. En algunos casos, el sujeto puede tener un historial o al menos una AECOPD severa dentro de las 52 semanas previas al tratamiento.

Un método alternativo para clasificar AECOPD es a través del uso del algoritmo de exacerbaciones compuestas de COPD (COPDCompEx), como se describe en "COPDCompEx: A novel composite endpoint for COPD exacerbations to enable faster clinical development" (Vogelmeier et al, Respiratory Medicine, volume 173 November 2020, 106175). El COPDCompEx es un criterio de valoración compuesto para las exacerbaciones en COPD, que combina exacerbaciones con eventos definidos a partir de los diarios electrónicos y PEF de participantes. Las definiciones para ambos tipos de exacerbación son como sigue: Exacerbaciones definidas por COPDCompEx: episodios que conducen a uno o más de los siguientes: hospitalización, visita a sala de emergencias, tratamiento con OCS o tratamiento con antibióticos. Eventos del diario: definidos por criterios de umbral y pendiente usando el siguiente diario y variables de espirometría de hogar: clasificación general de síntomas, despertares nocturnos debido a síntomas, uso de medicamentos de alivio rápido, PEF. De manera ventajosa, los eventos COPDCompEx tienden a ser más frecuentes y ofrecen poder de diagnóstico para la severidad de COPD durante un período de tiempo más corto que con los eventos AECOPD como se describió anteriormente.

En algunos casos, el sujeto que se va a tratar puede tener un historial de al menos un evento COPDCompEx en los 12 meses previos al tratamiento (es decir, antes de la administración de la primera dosis). Un sujeto que se va a tratar puede tener un historial de al menos un evento COPDCompEx en los 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 meses previos al tratamiento (es decir, antes de la administración de la primera dosis).

La COPD también se puede clasificar a través de la puntuación de escala de disnea, tos y esputo (BCSS) con respecto a línea de base. Como se usa en la presente, "línea de base", con respecto a cualquier marcador de COPD divulgado en la presente, tal como la puntuación BCSS, significa el valor numérico de ese parámetro para un paciente antes o en el momento de la primera administración de la terapia con IL-33.

La BCSS es un diario de 3 elementos (Leidy et al 2003) que valorar la severidad de los 3 síntomas: disnea, esputo y tos, cada uno en una escala de 5 puntos. Las puntuaciones de elementos se pueden reportar como puntuaciones de dominios y se suman para obtener una puntuación total. En algunos casos, el sujeto tiene una puntuación BCSS total de 4 o más, 5 o más, 6 o más, 7 o más, 8 o más, 9 o más, 10 o más, 11 o más, 12 o más, 13 o más, o 14 o más antes del tratamiento con el anticuerpo anti-IL33 o fragmento del mismo. En algunos casos, el sujeto tiene una puntuación de 2 o más, 3 o más, 4 o más, o 5 en el dominio de tos antes del tratamiento con el anticuerpo anti-IL33 o fragmento del mismo. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una puntuación de 2 o más, 3 o más, 4 o más, o 5 en el dominio de esputo antes del tratamiento con el anticuerpo anti-IL33 o fragmento del mismo. En algunos casos, la puntuación de BSCC "antes del tratamiento" es un promedio de las puntuaciones diarias registradas durante las 4 semanas previas al tratamiento con anticuerpo anti-IL33 o fragmento del mismo como se describe en la presente.

En algunos casos, la COPD se clasifica usando la puntuación de Exacerbaciones de la herramienta de enfermedad pulmonar crónica - Resultado reportado por paciente (EXACT-PRO). El EXACT-PRO es un instrumento de ePRO de 14 elementos desarrollado para valorar la frecuencia, severidad y duración de las exacerbaciones de COPD (Jones et al 2011, Leidy et al 2011). El instrumento se desarrolló para la administración diaria, en casa, usando un dispositivo electrónico de mano. Se les indica a los encuestados que completen el diario cada noche justo antes de acostarse y que respondan las preguntas en tanto que consideran sus experiencias "hoy". La puntuación total diaria de EXACT-PRO tiene un intervalo de 0 a 100, con puntuaciones más altas que indican mayor severidad. Los cambios de puntuación total se usan para identificar el inicio y recuperación de un evento de exacerbación definido por EXACT-PRO. Al identificar el inicio y recuperación del evento, el EXACT-PRO puede proporcionar información sobre la frecuencia y duración del evento, así como la severidad del evento. En algunos casos, el sujeto que se va a tratar tiene una puntuación EXACT-PRO de al menos 50, al menos 60, al menos 70 o al menos 80 antes del tratamiento con anticuerpo anti-IL33 o fragmento del mismo como se describe en la presente.

En algunos casos, la COPD se puede clasificar usando el Cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ). El SGRQ es un cuestionario de 50 elementos desarrollado para medir el estado de salud (calidad de vida) en pacientes con enfermedades de obstrucción de vías respiratorias. Una puntuación global varía de 0 a 100. Las puntuaciones por dimensión se calculan para tres dominios: Síntomas, actividad e impactos (psicosociales), así como una puntuación total. Una puntuación más baja indica una mejor calidad de vida (QoL). La primera parte ("síntomas") evalúa la sintomatología, incluida la frecuencia de tos, producción de esputo, sibilancias, disnea y la duración y frecuencia de los ataques de disnea o sibilancias. La segunda parte tiene dos componentes: "actividad" e "impactos". La sección "actividad" aborda las actividades que provocan dificultad para respirar o que se limitan debido a la dificultad para respirar. La sección "impactos" cubre una variedad de factores incluida la influencia en el empleo, el control de la salud, pánico, estigmatización, la necesidad de medicamentos, efectos secundarios de las terapias prescritaslas expectativas de salud y trastornos de la vida diaria. El período de recuperación del cuestionario es durante las últimas 4 semanas. Las pruebas psicométricas han demostrado su repetibilidad, fiabilidad y validación. Se ha demostrado sensibilidad en ensayos clínicos. Se estableció un cambio mínimo en 4 unidades (la "Diferencia mínima clínicamente importante") como clínicamente relevante después de las pruebas de pacientes y médicos (Jones COPD 20052(1):75-9).

En algunos casos, la COPD se puede clasificar por la puntuación de la prueba de valoración de COPD (CAT). La CAT es un cuestionario que se diseña para pacientes con COPD para medir los efectos de la enfermedad en su calidad de vida. La CAT es un cuestionario de 8 elementos completado por el paciente que valora globalmente el impacto de COPD (tos, esputo, disnea, opresión en el pecho) en el estado de salud. La CAT varía en alcance de 0 a 40. Las puntuaciones más altas denotan un impacto más severo de COPD en la vida de un sujeto. En algunos casos, el sujeto que se va a tratar tiene una puntuación CAT antes de la terapia de al menos 10.

En algunos casos, la COPD se puede clasificar a través de E-RS™:COPD, un ePRO de 11 elementos desarrollado para evaluar la severidad de los síntomas respiratorios de COPD (Leidy et al 2014a; Leidy et al 2014b). La E-RS™:COPD es un subconjunto de elementos del EXACT-PRO. La E-RS™:COPD se diseñó para que se capture como parte de la valoración diaria EXACT-PRO. La suma de respuestas de puntos de E-RS™:COPD produce una puntuación total que varía de 0 a 40, con puntuaciones más altas que indican mayor severidad. Además de la puntuación total, las puntuaciones de dominio de síntomas se pueden calcular para dificultad para respirar (5 elementos; intervalo de puntuación: 0 a 17), tos y esputo (3 elementos; intervalo de puntuación: 0 a 11) y síntomas torácicos (3 elementos; intervalo de puntuación: 0 a 12) al sumar las respuestas de los elementos dentro de un dominio respectivo. En algunos casos, el sujeto que se va a tratar tiene una puntuación E-RS™:COPD de al menos 20, al menos 25, al menos 30 o al menos 35. En algunos casos, el sujeto que se va a tratar tiene una puntuación E-RS™:COPD en el dominio de tos y esputo de al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10 u 11. En algunos casos, el sujeto que se va a tratar tiene una puntuación E-RS™:COPD en el dominio de síntomas torácicos de al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11 o 12. En algunos casos, el sujeto que se va a tratar tiene una puntuación E-RS™:COPD en el dominio de disnea de al menos 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14, al menos 15, al menos 16 o 17.

En algunos casos, la COPD se asocia con bronquitis crónica en el sujeto. Un sujeto con bronquitis crónica puede haber sufrido los síntomas de bronquitis (tos, producción de moco/esputo, fatiga, dificultad para respirar, fiebre, escalofríos y/o molestias en el pecho) durante un período de más de 8 semanas, más de 16 semanas, más de 32 semanas o más de 52 semanas.

En algunos casos, el sujeto que se va a tratar es un fumador actual o un exfumador. En algunos casos, el sujeto que se va a tratar tiene un historial de tabaquismo de 10 o más paquetes-año. Los paquetes-año se calculan como el número promedio de cigarrillos por día * número de años / 20. Por ejemplo, 1 paquete-año = 20 cigarrillos fumados por día durante 1 año o 10 cigarrillos por día durante 2 años.

En algunos casos, el sujeto es un fumador actual.

En algunos casos, el sujeto es un exfumador. Un "ex fumador" se puede definir como un sujeto que no fuma al inicio de la terapia y que dejó de fumar durante un mínimo de 6 meses antes del inicio de terapia con la intención de dejar de fumar permanentemente.

En algunos casos, el sujeto puede tener un historial de respuesta inadecuada o intolerancia a otros medicamentos para COPD, tal como corticosteroides inhalados (ICS), agonistas beta de acción prolongada (LABA) y/o antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA), o estos otros medicamentos para COPD pueden ser médicamente desaconsejables. Como se usa en la presente, una "respuesta inadecuada" a un tratamiento si la administración del tratamiento no da por resultado la mejora a corto y/o largo plazo de uno o más síntomas de COPD como se describe en la presente. De manera alternativa, una respuesta inadecuada puede dar por resultado un retorno de la condición a niveles moderados a severos después de la secesión del tratamiento. En algunos casos, la COPD se puede haber tratado previamente con un ICS y un LABA, un ICS y un LAMA, un LABA y un LAMA, o un ICS, un LABA y un LAMA, y se ha mostrado que no responde al tratamiento. La COPD se puede clasificar como que tiene una respuesta inadecuada a un tratamiento si la COPD sigue siendo de moderada a severa a pesar del tratamiento, o si el sujeto experimenta un evento de AECOPD moderado o severo después de la secesión o finalización del curso de la terapia.

En algunos casos, el sujeto que se va a tratar puede haber recibido o está recibiendo un curso de terapia ICS, LAMA y/o LABA (por ejemplo, terapia ICS-LAMA, ICS-LABA, LAMA-LABA o ICS-LAMA-LABA, referidas colectivamente como "terapias de mantenimiento inhaladas para COPD") antes del tratamiento con el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo como se describe en la presente. En algunos casos, el curso de la terapia puede haber comenzado al menos 3 meses antes de la administración de la primera dosis del anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo como se describe en la presente, y puede tener al menos 3 meses de duración. En algunos casos, el curso de la terapia comenzó al menos 3 meses antes de la administración de la primera dosis del anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo como se describe en la presente, y puede estar en curso al inicio y puede continuar durante la ventana de tratamiento con el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo.

Como se usa en la presente, "corticosteroides inhalados (ICS)" se refiere a cualquier tratamiento con corticosteroides administrado para el tratamiento de COPD a través del uso de un nebulizador, inhalador o vaporizador. Los ICS se pueden seleccionar de propionato de fluticasona, budesonida y/o dipropionato de beclometasona.

Como se usa en la presente, "agonistas de receptor beta-2 adrenérgico de acción prolongada (LABA)" se refiere a cualquier agonista de receptor beta adrenérgico con una duración de acción de aproximadamente 12 horas o más. Esto contrasta con los agonistas beta de acción corta (SABA) tal como salbutamol, que tienen una duración de acción de aproximadamente 4-6 horas. Los LABA de ejemplo incluyen arformoterol, bambuterol, clembuterol, formoterol, salmeterol, protoquilol. Un LABA puede ser un "ultra-LABA" con una duración de acción de 24 horas o más, por ejemplo, indacaterol, olodaterol o vilanterol. Un LABA se puede administrar a través de cualquier vía adecuada, por ejemplo, a través del uso de un nebulizador, inhalador o vaporizador.

Como se usa en la presente, los antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA) son agentes anticolinérgicos que bloquean la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico. Los ejemplos de LAMA incluyen bromuro de tiotropio, bromuro de glicopirronio y bromuro de aclidinio. Un LAMA se puede administrar a través de cualquier vía adecuada, por ejemplo, a través del uso de un nebulizador, inhalador o vaporizador.

Un sujeto con una "intolerancia" a un tratamiento es aquel para quien el tratamiento provoca uno o más efectos secundarios que hacen que la continuación del tratamiento sea desaconsejable. Por ejemplo, las reacciones alérgicas al tratamiento pueden ser indicativas de una intolerancia.

En algunos casos, la COPD que se va a tratar es COPD moderada a severa. En algunos casos, la COPD moderada a severa se caracteriza por:

• Asociación con bronquitis crónica en el sujeto,

• Un historial de al menos una, opcionalmente al menos dos, exacerbaciones agudas moderadas o al menos una severa de COPD en los 12 meses antes del tratamiento,

• Una relación de volumen espiratorio forzado postbroncodilatador en 1 segundo (FEV1) a capacidad vital forzada (FVC) (FEV1 post-BD/FVC) de < 0,70, y/o un FEV1 post-BD > 30 % y < 80 % del valor normal predicho.

• Una puntuación promedio de dificultad para respirar, tos y escala de esputo (BCSS) de > 2 en tos y/o > 2 en dominios de esputo.

En anos casos, la COPD que se va a tratar se caracteriza por:

• Un historial de al menos dos exacerbaciones agudas moderadas o al menos una severa de COPD dentro de las 52 semanas antes del tratamiento,

• Una relación de volumen espiratorio forzado postbroncodilatador en 1 segundo (FEV1) a capacidad vital forzada (FVC) (FEV1 post-BD/FVC) de <0,70

• Un FEV1 post-BD > 20 % del valor normal predicho.

• Una puntuación CAT mayor que o igual a 10, y cada uno de los elementos de flema y tos mayor o igual a 2, antes del tratamiento.

En ciertos casos, el sujeto tiene un conteo de eosinófilos en sangre mayor que o igual que aproximadamente 300 células por |jl o menor que 300 células por |jl antes del tratamiento. En algunos casos, el sujeto tiene un conteo de eosinófilos en sangre mayor que o igual a 300 células por j l antes del tratamiento.

Regímenes de administración

La presente divulgación se refiere a regímenes de dosificación de un anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo, que encuentra eficacia particular en el tratamiento de COPD. Un régimen de dosis se conforma de una o más dosis de un tamaño controlado, administradas a lo largo de una ventana de tratamiento. Cuando hay más de una dosis, las dosis se separan por un intervalo de dosificación. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. Como se usa en la presente, una "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" de un agente, por ejemplo, una formulación farmacéutica que comprende un anticuerpo IL-33, se refiere a una cantidad efectiva, a dosis y durante períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico o profiláctico deseado.

El tamaño de la dosis del anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se puede expresar en términos de peso del anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo. En ciertos casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se administra en una dosis de aproximadamente 600 mg.

En algunos casos, la dosis es 600 mg. En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se puede formular para inyección subcutánea a 150 mg/ml, de modo que se administre una dosis de 600 mg como un tratamiento de 4 ml. Una dosis de 600 mg del anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se puede administrar como dos dosis concurrentes de 300 mg. Como se usa en la presente, las dosis "concurrentes" se refieren a dosis que se administran simultáneamente, o secuencialmente sin o solo con un período de tiempo mínimo (por ejemplo, menos de 1 hora, menos de 30 minutos, menos de 15 minutos, menos de 5 minutos) separándolas.

En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se administra en una dosis de aproximadamente 300 mg.

En algunos casos, la dosis es 300 mg. En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se puede formular para inyección subcutánea a 150 mg/ml, de modo que se administre una dosis de 300 mg como un tratamiento de 2 ml. En algunos casos, una dosis de 300 mg del anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se puede administrar como dos dosis concurrentes de 150 mg. Como se usa en la presente, las dosis "concurrentes" se refieren a dosis que se administran simultáneamente, o secuencialmente sin o solo con un período de tiempo mínimo (por ejemplo, menos de 1 hora, menos de 30 minutos, menos de 15 minutos, menos de 5 minutos) separándolas.

El tamaño de la dosis de un anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se puede expresar en términos de la concentración plasmática de fármaco proporcionada por la dosis, como la cantidad de compuesto activo manipulado para proporcionar una concentración plasmática de fármaco de un cierto nivel. Al variar la cantidad, biodisponibilidad o tiempo/frecuencia del anticuerpo o variante administrada, el experto puede controlar la concentración plasmática en el sujeto. Como las concentraciones plasmáticas varían a lo largo del tiempo con la captación y depuración de fármaco, se pueden expresar de diferentes maneras estandarizadas, por ejemplo, como máximo, mínimo (valle) o a lo largo del tiempo.

En algunos casos, la dosis se puede seleccionar para proporcionar una Cmáx,ss (la concentración máxima observada en estado estacionario) de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50 |jg/ml, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 45 jg/ml, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 40 jg/ml, entre aproximadamente 35 y aproximadamente 40 jg/ml, o aproximadamente 37 jg/ml. En algunos casos, la Cmáz.ss es la observada durante el período de dosificación. En este contexto, el "período de dosificación" se refiere al tiempo entre dos dosis consecutivas.

Los ejemplos muestran que se predice que un régimen de dosificación de 300 mg Q4W o Q8W de MEDI3 506 logra las concentraciones séricas necesarias para la inhibición tanto del eje de señalización redIL-33:ST2 como del eje de señalización oxIL-33:RAGE/EGFR, logrando una inhibición sostenida de vía doble (figuras 16 y 17). La concentración sérica de MEDI3506 se puede medir (y, por lo tanto, se puede usar para determinarCmáx.ss)reactivos de anticuerpos antifármaco en un formato de ensayo adecuado para capturar y detectar MEDI3506 de una muestra biológica (por ejemplo, sangre). En algunos casos, el ensayo puede usar un mAb de captura anti-IgG1 y un antígeno MEDI3506 estabilizado etiquetado con un marcador detectable. El marcador detectable se puede cuantificar a fin de determinar la concentración de MEDI3506. En algunos casos, el antígeno MEDI3506 (IL-33) puede estabilizarse en una forma reducida, por ejemplo, al mutar uno o más residuos de cisteína a serina para evitar la conversión de redIL-33 a la forma oxidada (oxIL-33) a través de la formación de enlaces de disulfuro. Los ensayos y plataformas adecuados para la detección de biomarcadores séricos se conocen bien por el experto.

En algunos casos, la dosis se selecciona para proporcionar una Cmáx,ss de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 35 jg/ml, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 30 jg/ml, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 30 jg/ml, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 25 jg/ml, aproximadamente 15 a aproximadamente 20 jg/ml, o aproximadamente 18,6 jg/ml.

En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se puede administrar en una dosis seleccionada para proporcionar un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo a lo largo de un período de dosificación (AUC).

En algunos casos, la dosis se puede seleccionar para proporcionar un AUC de entre aproximadamente 400 y aproximadamente 800 jg ■ día/ml, entre aproximadamente 500 y aproximadamente 750 jg ■ día/ml, entre aproximadamente 600 y aproximadamente 700 jg ■ día/ml, entre aproximadamente 600 y aproximadamente 650 jg ■ día/ml, entre aproximadamente 600 y aproximadamente 620 jg ■ día/ml, entre aproximadamente 610 y aproximadamente 620 jg ■ día/ml, o aproximadamente 616 jg ■ día/ml durante el período de dosificación.

En algunos casos, la dosis se puede seleccionar para proporcionar un AUC de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 515 jg ■ día/ml, entre aproximadamente 250 y aproximadamente 500 jg ■ día/ml, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 450 jg ■ día/ml, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 350 jg ■ día/ml, o aproximadamente 323 jg ■ día/ml durante el período de dosificación.

En algunos casos, la dosis se puede seleccionar para proporcionar un AUC de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 300 jg ■ día/ml, entre aproximadamente 100 y aproximadamente 250 jg ■ día/ml, entre aproximadamente 100 y aproximadamente 200 jg ■ día/ml, entre aproximadamente 150 y aproximadamente 200 jg ■ día/ml, o aproximadamente 161,5 jg ■ día/ml durante el período de dosificación.

La administración del anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se realiza como dosis múltiples separadas por un intervalo de dosificación. En algunos casos, el intervalo de dosificación es 2 semanas (14 días) o 4 semanas (28 días). En algunas realizaciones, el intervalo de dosificación es 4 semanas (28 días). En algunos casos, el intervalo de dosificación es aproximadamente 4 semanas (es decir, 28 ± 4 días). En algunos casos, el intervalo de dosificación es aproximadamente 8 semanas (es decir, 56± 4 días).

En algunos casos, una dosis se puede administrar a lo largo de múltiples días, por ejemplo, como dos o más subdosis. Como se usa en la presente, una "subdosis" es una cantidad fraccionaria de una dosis de agente terapéutico, de modo que la cantidad total de agente terapéutico administrado en subdosis es igual a la de la dosis. Se puede usar cualquier cantidad fraccionaria, por ejemplo, de modo que dos, tres, cuatro, cinco o más subdosis comprendan una dosis individual. En algunos casos, una dosis se puede administrar como dos o más subdosis separadas por un período de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 días. En algunos casos, una dosis se puede administrar como dos o más subdosis separadas por un período de 1, 2 o 3 semanas. Las subdosis se pueden administrar en dos, tres, cuatro o más días consecutivos. Las subdosis que conforman una dosis pueden ser de igual tamaño, o pueden diferir en tamaño, siempre que su total sea igual a la dosis.

Por lo tanto, como se usa en la presente, una dosis de 600 mg con una ventana de dosificación de 4 semanas (Q4W) se puede sustituir por 150 mg administrados semanalmente (Q1W), 300 mg administrados cada 2 semanas (Q2W) o 450 mg administrados cada 3 semanas (Q3W), todos los cuales proporcionan un régimen de dosificación equivalente a 600 mg cada 4 semanas. Se puede sustituir una dosis de 300 mg con una ventana de dosificación de 4 semanas (Q4W) por 150 mg administrados cada dos semanas (Q2W) o 75 mg administrados semanalmente (Q1W). Se puede sustituir una dosis de 300 mg con una ventana de dosificación de 8 semanas (Q8W) por 150 mg administrados cada cuatro semanas (Q4W) o 75 mg administrados cada dos semanas (Q2W), o 37,5 mg administrados cada semana (Q1W).

Cuando el intervalo de dosificación se expresa como un número de semanas, se permite un margen de error de modo que una semana se puede expresar como 7 días ± 1 día. En algunas realizaciones, una semana se puede expresar como 7 días ± 0,5 días, 7 días ± 0,25 días o exactamente 7 días. Cuando el intervalo de dosificación es múltiples semanas, se pueden combinar los márgenes de error en cada semana. Por ejemplo, en algunos casos, el intervalo de dosificación es 4 semanas ± 4 días. En algunos casos, el intervalo de dosificación puede ser 4 semanas ± 3 días. En algunas realizaciones, el intervalo de dosificación puede ser 4 semanas ± 2 días. En algunas realizaciones, el intervalo de dosificación puede ser 4 semanas ± 1 día. En algunos casos, el intervalo de dosificación puede ser exactamente 4 semanas. En algunos casos, el intervalo de dosificación puede ser 8 semanas ± 4 días. En algunos casos, el intervalo de dosificación puede ser 8 semanas ± 3 días. En algunos casos, el intervalo de dosificación puede ser 8 semanas ± 2 días. En algunos casos, el intervalo de dosificación puede ser 8 semanas ± 1 día. En algunos casos, el intervalo de dosificación puede ser exactamente 8 semanas.

En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se administra durante una "ventana de tratamiento", que como se usa en la presente se refiere a un período que comienza en la administración de la primera dosis y se ejecuta hasta que se administra la dosis final del anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo. La fecha en que se administra la primera dosis se refiere como "día 1" de "semana 0", con la semana 1 comenzando 7 días después, la semana 2 comenzando 7 días después de eso, y así sucesivamente. En algunas realizaciones, la ventana de tratamiento puede ser de 12 semanas de duración (es decir, que se ejecuta desde la semana 0 hasta la semana 12). En algunas realizaciones, la ventana de tratamiento puede tener una duración de 16 semanas (es decir, que se ejecuta desde la semana 0 hasta la semana 15) y el intervalo de dosificación es 4 semanas, de modo que se administra un total de 4 dosis (en la semana 0, 4, 8 y 12, respectivamente). En algunas realizaciones, la ventana de tratamiento puede ser de 12 semanas de duración, y el intervalo de dosificación es 4 semanas, de modo que las dosis se administren los días 1 (semana 0), 29 ± 4 (semana 4), 57 ± 4 (semana 8) y 85 ± 4 (semana 12).

En algunos casos, la ventana de tratamiento puede ser 12 semanas, 14 semanas, 16 semanas, 18 semanas, 20 semanas, 22 semanas, 24 semanas, 26 semanas, 28 semanas, 30 semanas, 32 semanas, 34 semanas, 36 semanas, 38 semanas, 40 semanas, 42 semanas, 44 semanas, 46 semanas, 48 semanas, 50 semanas, 52 semanas o más. En algunos casos, la ventana de tratamiento es 52 semanas o más. En algunos casos, la ventana de tratamiento puede ser 48 semanas o más.

En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se administra a aproximadamente 300 mg Q4W. Los ejemplos muestran que se predice que la administración de MEDI3506 300 mg Q4W logra aproximadamente 94 % de agotamiento (acoplamiento de diana) en el pulmón. Este nivel de acoplamiento de diana es potencialmente mayor que el predicho para el anticuerpo anti-IL-33 itepekimab, en el cual un estudio reciente de fase II en COPD dio por resultado una marcada reducción de las exacerbaciones de COPD, así como una mejora significativa de FEV1 en ex fumadores (Rabe et al 2021). Itepekimab tiene una semivida significativamente reportada más larga en comparación con MEDI3506 (el itepekimab t1/2, que también se conoce como SAR440340 y REGN3500, se reporta como 30 días en US2021/0000949 - ver [411] en el mismo).

En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se administra a aproximadamente 300 mg Q8W. Los ejemplos muestran que se predice que la administración de MEDI3506300 mg Q8W (es decir, con una ventana de dosificación dos veces más larga) proporciona aproximadamente 83 % de inhibición de IL 33 en valle en tejido pulmonar; por lo tanto, puede proporcionar una eficacia adecuada en COPD con una frecuencia de dosis más conveniente para pacientes en comparación con Q4W.

Por lo tanto, en algunos casos, el anticuerpo IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se puede administrar a una dosis que logre al menos 80 %, 85 % o 90 % de acoplamiento de diana en el pulmón. En algunos casos, la dosis puede lograr al menos 90 % de acoplamiento de diana en el pulmón. En algunos casos, la dosis puede lograr al menos 91 %, 92 %, 93 % o 94 % de acoplamiento de dian en el pulmón. En algunos casos, el % de acoplamiento de diana se puede lograr en la concentración mínima.

Marcadores de COPD

En algunos casos, los métodos divulgados en la presente mejoran uno o más marcadores de COPD (también referidos como "marcadores de COPD").

Los marcadores de COPD incluyen: tasa anualizada de exacerbaciones de COPD de moderadas a severas, tiempo hasta primera exacerbación de COPD de moderada a severa, tiempo hasta primera exacerbación de COPd severa, FEV1, FVC, puntuación E- RS COPD total, puntuación SGRQ, puntuación CAT.

En algunos casos, una mejora en la puntuación de E-RS COPD significa que un sujeto ha experimentado una disminución en la puntuación CAT de más de o igual a 2 (la "diferencia mínima clínicamente importante", o "MCID") en comparación con la línea de base.

En algunos casos, una mejora en la puntuación CAT significa que un sujeto ha experimentado una disminución en la puntuación CAT de más de o igual a 2 (la "diferencia mínima clínicamente importante", o "MCID") en comparación con la línea de base.

En algunos casos, una mejora en la puntuación SGRQ significa que un sujeto ha experimentado una disminución en la puntuación SGRQ total de más de o igual a 4 (la "diferencia mínima clínicamente importante", o "MCID") en comparación con la línea de base.

En algunos casos, el cambio en un marcador se puede observar después de la ventana de tratamiento. En algunos casos, la observación puede presentarse inmediatamente después de la ventana de tratamiento. En algunos casos, la observación se puede hacer después de un período adicional que se ejecuta inmediatamente desde la ventana de tratamiento. El período adicional puede ser 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más días. El período adicional puede ser 1, 2, 3, 4 o más semanas. El período adicional puede ser 1, 2, 3, 4 o más meses. El período adicional puede ser de la misma duración que el intervalo de dosificación, de modo que el período adicional siga a la dosis final y se extienda hasta el punto en que se deba administrar una dosis adicional. La ventana de tratamiento más cualquier período adicional se puede referir como la "ventana de intervención". Ciertos resultados de tratamiento se pueden medir después de la ventana de intervención, por ejemplo, el cambio en el FEV1 pre o post-BD o FEV1 i/FVC.

En algunos casos, el período adicional puede ser 4 semanas y la ventana de tratamiento puede ser 8 semanas, de modo que la duración total de la ventana de tratamiento más el período adicional es 12 semanas. En algunas realizaciones, el período adicional puede ser 4 semanas y la ventana de tratamiento puede ser 12 semanas, de modo que la duración total de la ventana de tratamiento más el período adicional es 16 semanas. En otras realizaciones, el período adicional puede ser 4 semanas y la ventana de tratamiento puede ser 24 semanas, de modo que la duración total de la ventana de tratamiento más el período adicional sea 28 semanas.

De manera alternativa o adicionalmente, el cambio en el marcador se puede observar durante la ventana de tratamiento. Se puede observar un marcador al final de un periodo de dosificación, por ejemplo, el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo o periodo de dosificación adicional. De manera alternativa, se puede observar o medir un marcador un día después del final de un periodo de dosificación, por ejemplo, el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo o periodo de dosificación adicional. Se puede observar o medir un marcador un día antes del final de un periodo de dosificación, por ejemplo, el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo o periodo de dosificación adicional. Se puede observar un marcador dos días después del final de un periodo de dosificación, por ejemplo, el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo o periodo de dosificación adicional. Se puede observar un marcador dos días antes del final de un periodo de dosificación, por ejemplo, el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo o periodo de dosificación adicional. Se puede observar un marcador tres días después del final de un periodo de dosificación, por ejemplo, el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo o periodo de dosificación adicional. Se puede observar un marcador tres días antes del final de un periodo de dosificación, por ejemplo, el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo o periodo de dosificación adicional. Se puede observar un marcador cuatro días después del final de un periodo de dosificación, por ejemplo, el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo o periodo de dosificación adicional. Se puede observar un marcador cuatro días antes del final de un periodo de dosificación, por ejemplo, el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo o periodo de dosificación adicional. En algunas realizaciones, la ventana de tratamiento puede ser 24 semanas, y el cambio en el síntoma se observa durante la semana 12.

Ciertos resultados de tratamiento se pueden medir en el punto de tiempo de 4, 12, 24 o 28, 36 o 52 semanas, por ejemplo, el cambio en las puntuaciones de FEV1 pre-BD o FEV1 i/FVC.

El tratamiento con el anticuerpo anti-IL-33 o variante del mismo, como se describe en la presente, puede dar por resultado un incremento en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) como se define en la presente, en particular un incremento observado después de la ventana de tratamiento (y cualquier período adicional como se define en la presente) con respecto a línea de base. En algunos casos, el incremento en FEV1 se observa en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36 o 52 con respecto a la línea de base. En algunos casos, el incremento en FEV1 se puede observar en la semana 4, 12, 24, 36 o 52 con respecto a la línea de base. En algunos casos, el incremento en FEV1 puede ser por 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o más del 100 % del FEV1 observado antes del tratamiento. En algunos casos, el incremento en FEV1 puede ser > 70 %, > 75 % o >80 % del valor normal predicho.

En algunos casos, el tratamiento con el anticuerpo anti-IL-33 o variante del mismo, como se describe en la presente, puede dar por resultado un incremento en FEV1/FVC con respecto a línea de base. En algunos casos, el incremento en FEV1/FVC puede ser de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o más del 100 % del FEV1 post-BD/FVC con respecto a línea de base. En algunos casos, el incremento en FEV1/FVC puede ser un incremento de al menos 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6 o 0,7. En algunos casos, el incremento en FEV1/FVC puede ser > 0,70. En algunos casos, el incremento en FEV1/FVC puede ser > 0,75, > 0,80, > 0,85, > 0,90, > 0,95 o > 0,99.

En algunos casos, el uno o más marcadores se pueden seleccionar de una disminución en la frecuencia, duración o severidad de AECOPD, opcionalmente la frecuencia, duración o severidad de AECOPD moderada o severa, con respecto a la línea de base. En algunos casos, la disminución en la frecuencia, duración o severidad de AECOPD se puede observar en la semana 4, 8, 12, 16, 29, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 o 52 con respecto a la línea de base. En algunos casos, la disminución en la frecuencia, duración o severidad de AECOPD se puede observar en la semana 52 con respecto a la línea de base.

En algunos casos, el tratamiento con el anticuerpo anti-IL-33 o variante del mismo, como se describe en la presente, puede dar por resultado una disminución en la frecuencia de AECOPD. En algunos casos, la disminución en la frecuencia de A<e>COPD puede ser una disminución de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 % en la frecuencia de AECOPD con respecto a línea de base. En algunos casos, la disminución en la frecuencia de AECOPD puede ser una disminución durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses. En algunos casos, la disminución en la frecuencia de AECOPD puede ser una disminución durante 12 meses. En algunos casos, la disminución en la frecuencia de AECOPD puede ser una disminución en la frecuencia anual de AECOPD. En algunos casos, la disminución en la frecuencia de AECOPD puede ser una disminución a un promedio de una AECOPD en cada 8 semanas, una AECOPD en cada 16 semanas, una AECOPD en cada 32 semanas, una AECOPD en cada 52 semanas, o menos de una AECOPD en cada 52 semanas.

En algunos casos, el tratamiento con el anticuerpo anti-IL-33 o variante del mismo, como se describe en la presente, puede dar por resultado una disminución en la duración promedio de AECOPD. En algunos casos, la disminución en duración promedio de AECOPD puede ser una disminución de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 % en la duración promedio de AECOPD con respecto a línea de base. En algunos casos, la disminución en la duración promedio de AECOPD puede ser una disminución a una duración promedio de 24 horas o menos.

En algunos casos, el tratamiento con el anticuerpo anti-IL-33 o variante del mismo, como se describe en la presente, puede dar por resultado una disminución en la severidad de AECOPD. Una disminución en la severidad puede dar por resultado una disminución en la frecuencia o duración de AECOPD moderada y/o severa con respecto a la línea de base, y esto se puede acompañar por un incremento en la frecuencia o duración de AECOPD leve. Una disminución en la severidad puede dar por resultado una disminución en la frecuencia o duración de AECOPD severa con respecto a la línea de base, y esto se puede acompañar por un incremento en la frecuencia o duración de AECOPD moderada o leve.

En algunos casos, el uno o más síntomas se pueden seleccionar de una disminución en la frecuencia o duración de los eventos COPDCompEx, con respecto a la línea de base. En algunos casos, la disminución en la frecuencia o duración de COPDCompEx se puede observar en la semana 4, 8, 12, 16, 29, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 o 52 con respecto a la línea de base.

En algunos casos, el tratamiento con el anticuerpo anti-IL-33 o variante del mismo, como se describe en la presente, puede dar por resultado una disminución en la frecuencia de eventos COPDCompEx. En algunos casos, la disminución en la frecuencia de eventos COPDCompEx puede ser una disminución de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 % en la frecuencia de eventos COPDCompEx con respecto a línea de base. En algunos casos, la disminución en la frecuencia de eventos COPDCompEx puede ser una disminución durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 meses. En algunos casos, la disminución en la frecuencia de eventos COPDCompEx puede ser una disminución en la frecuencia anual de eventos COPDCompEx. En algunas realizaciones, la disminución en la frecuencia de eventos COPDCompEx puede ser una disminución a un promedio de un evento COPDCompEx en cada 8 semanas, un evento COPDCompEx en cada 16 semanas, un evento COPDCompEx en cada 32 semanas, un evento COPDCompEx en cada 52 semanas, o menos de un evento COPDCompEx en cada 52 semanas.

En algunos casos, el tratamiento con el anticuerpo anti-IL-33 o variante del mismo, como se describe en la presente, puede dar por resultado una disminución en la duración promedio de eventos COPDCompEx. En algunos casos, la disminución en duración promedio de AECOPD puede ser una disminución de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 % en la duración promedio de eventos COPDCompEx con respecto a línea de base. En algunos casos, la disminución en la duración promedio de los eventos COPDCompEx puede ser una disminución a una duración promedio de 24 horas o menos.

En algunos casos, el tratamiento puede dar por resultado una disminución en la frecuencia objetiva de tos durante 24 horas, con respecto a la línea de base. La frecuencia de tos objetiva durante 24 horas se puede medir usando un monitor de tos automatizado (ACM), por ejemplo, el VitaloJAK™ (Vitalograph, Buckinghamshire, Reino Unido), que se coloca y usa por el sujeto durante aproximadamente 24 horas y registra la frecuencia de tos. De manera alternativa, la frecuencia de tos objetiva se puede registrar a través de medios alternativos, por ejemplo, el registro u observación directa del sujeto, seguido de la construcción de un recuento o conteo. En algunas realizaciones, la disminución en la frecuencia de tos objetiva puede ser una disminución de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o más de 95 % con respecto a línea de base.

En algunos casos, el tratamiento puede dar por resultado una disminución en el uso de medicamentos de alivio rápido, incluido el uso de inhaladores de alivio rápido, con respecto a la línea de base. El uso de medicamento de alivio rápidos se puede expresar como el número de inhalaciones (es decir, la suma de diferentes aliviadores, si corresponde) usadas por el sujeto en un período de 24 horas. En algunos casos, el uso de medicamentos de alivio rápido se puede expresar como el uso promedio en un período de 24 horas, es decir, el conteo total del uso de medicamentos de alivio rápido durante un período y promediado durante 24 horas, donde el período es más o menos de 24 horas. En algunos casos, la disminución en el uso de medicamentos de alivio rápido puede ser una disminución de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o más de 95 % con respecto a la línea de base.

En algunos casos, el tratamiento da por resultado una disminución en la puntuación EXACT-PRO con respecto a la línea de base. En algunas realizaciones, la disminución puede ser de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 95 o más puntos en la escala EXACT-PRO, con respecto a la línea de base. En algunos casos, la disminución puede ser de una puntuación de línea de base de 50 o más a una puntuación posterior al tratamiento de menos de 50. En algunos casos, la disminución puede ser de una puntuación de línea de base de 60 o más, de 70 o más, o de 80 o más, a una puntuación posterior al tratamiento de menos de 50. En algunos casos, la disminución puede ser de una puntuación de línea de base de 50 o más, 60 o más, de 70 o más, o de 80 o más, a una puntuación posterior al tratamiento de menos de 40. En algunos casos, la disminución puede ser de una puntuación de línea de base de 40 o más, 60 o más, de 70 o más, o de 80 o más, a una puntuación posterior al tratamiento de menos de 30.

En algunos casos, el tratamiento da por resultado una disminución en la puntuación E-RS™:COPD con respecto a la línea de base. En algunos casos, la disminución puede ser de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 o más puntos en la escala E-RS™:EPOC, con respecto a la línea de base. En algunos casos, la disminución puede ser de una puntuación de línea de base de 9 o más a una puntuación posterior al tratamiento de menos de 9 en el dominio de dificultad para respirar. En algunos casos, la disminución puede ser de una puntuación de línea de base de 6 o más a una puntuación posterior al tratamiento de menos de 6 en el dominio de tos y esputo. En algunos casos, la disminución puede ser de una puntuación de línea de base de 7 o más a una puntuación posterior al tratamiento de menos de 7 en el dominio de síntomas torácicos.

En algunos casos, el tratamiento puede dar por resultado una mejora en la escala analógica visual de tos (VAS de tos) con respecto a la línea de base. La VAS de tos, o VAS de severidad de tos, comprende una escala lineal de 100 mm marcada con una línea horizontal por el sujeto, con 0 mm que representa "sin tos" y 100 mm que representa "la peor tos", que mide la valoración subjetiva por el sujeto de las 24 horas anteriores para la severidad de los síntomas de tos (Smith et al 2006). En algunos casos, la mejora puede ser una disminución de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o más de 95 % en la VAS de tos con respecto a la línea de base.

En algunos casos, el tratamiento da por resultado una mejora en la puntuación de escala de disnea, tos y esputo (BCSS) con respecto a la línea de base. En algunos casos, la mejora puede ser una disminución en la puntuación total con respecto a la línea de base. En algunos casos, la mejora puede ser una mejora de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más de 10 puntos en la puntuación total. En algunos casos, la mejora puede comprender una disminución en la puntuación de dominio de esputo y/o tos con respecto a la línea de base. En algunas realizaciones, la mejora puede ser una disminución de 2, 3, 4 o 5 puntos en la puntuación de dominio de esputo y/o tos. En algunos casos, la mejora en la puntuación BCSS puede comprender una reducción en la puntuación de dominio de esputo y/o tos de >2 a < 2. En algunos casos, la mejora en la puntuación BCSS puede comprender una reducción en la puntuación de dominio de esputo y/o tos de >2 a < 2.

En algunos casos, el tratamiento puede dar por resultado una mejora en la puntuación del Cuestionario de valoración de tos y esputo (CASA-Q) con respecto a la línea de base. El CASA-Q es un cuestionario autoadministrado que valora la tos y esputo con base en su frecuencia, severidad e impacto en las actividades diarias en los 7 días anteriores (Crawford et al 2008; Monz et al 2010). El CASA-Q contiene cuatro dominios: síntomas de tos, impacto de tos, síntomas de esputo e impacto de esputo. Cada dominio contiene de tres a ocho elementos, cada uno de los cuales se responde en cinco categorías de "nunca" a "siempre" para la frecuencia y de "nada" a "mucho/extremadamente" para la intensidad. Para cada dominio, los elementos se suman y se cambian de escala para obtener una puntuación que varía de 0 a 100, con puntuaciones más altas asociadas con menos síntomas o menos impacto. En algunos casos, la mejora puede ser un incremento en las puntuaciones en uno o más de los cuatro dominios con respecto a la línea de base. En algunos casos, la puntuación del dominio puede incrementar en 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 o más puntos con respecto a la línea de base.

En algunos casos, el tratamiento da por resultado una mejora en la puntuación del Cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ) con respecto a la línea de base. El SGRQ es un instrumento de ePRO de 50 elementos desarrollado para medir el estado de salud de los participantes con enfermedades de obstrucción de vías respiratorias (Jones et al 1991). El cuestionario se divide en 2 partes: La parte 1 consiste en 8 elementos relacionados con la severidad de los síntomas respiratorios en las 4 semanas anteriores; la parte 2 consiste en 42 elementos relacionados con la actividad diaria y los impactos psicosociales de la condición respiratoria del individuo. La SGRQ produce una puntuación total y puntuaciones de 3 dominios (síntomas, actividad e impactos). La puntuación total indica el impacto de la enfermedad en el estado de salud general. Esta puntuación total se expresa como un porcentaje del deterioro general, en el cual 100 representa el peor estado de salud posible y 0 indica el mejor estado de salud posible. Del mismo modo, las puntuaciones de dominios varían de 0 a 100, con puntuaciones más altas que indican mayor deterioro. Con base en datos empíricos y entrevistas con pacientes, un cambio de 4 unidades se asocia con una diferencia mínima clínicamente importante. Se proporcionan detalles específicos sobre los algoritmos de puntuación por el desarrollador en un manual de usuario (Jones y Forde 2009). En algunos casos, la mejora puede ser una disminución de la puntuación SGRQ en 4 o más unidades con respecto a la línea de base. En algunas realizaciones, la mejora puede ser una disminución de la puntuación SGRQ en 8, 12, 16, 20 o más unidades con respecto a la línea de base. En algunos casos, la mejora puede ser una disminución de la puntuación SGRQ en 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 o más unidades con respecto a la línea de base.

En algunos casos, el tratamiento puede dar por resultado una disminución en la frecuencia, duración o severidad de un síntoma de COPD seleccionado de disnea, incremento en el volumen de esputo, cambio en el color de esputo, tos, sibilancias, dolor de garganta, síntomas de resfriado (rinorrea o congestión nasal) y fiebre sin otra causa. En algunos casos, el tratamiento puede dar por resultado una disminución en la frecuencia, duración o severidad de un síntoma seleccionado de disnea, incremento en el volumen de esputo y cambio en el color de esputo. En algunas realizaciones, el tratamiento puede dar por resultado una disminución en la frecuencia, duración o severidad de un síntoma seleccionado de tos, sibilancias, dolor de garganta, síntomas de resfriado (rinorrea o congestión nasal) y fiebre sin otra causa.

En algunos casos, el tratamiento puede dar por resultado una disminución en la frecuencia, duración de uno o más de los síntomas de bronquitis crónica en el sujeto, seleccionados de tos, producción de moco/esputo, fatiga, dificultad para respirar, fiebre, escalofríos y/o molestias en el pecho. En algunos casos, el tratamiento puede dar por resultado una disminución en la frecuencia, duración o severidad de un síntoma de bronquitis crónica a un promedio de un caso en 8 semanas, un caso en 16 semanas, un caso en 32 semanas, un caso en 52 semanas o menos de un caso en 52 semanas.

Anticuerpos anti-IL-33

Las terapias descritas en la presente se refieren a anticuerpos anti-IL-33, y variantes y fragmentos de los mismos.

La interleucina-33 (IL-33) es un miembro de la familia de citocinas de interleucina-1 (IL-1) que se codifica por el gen IL33. IL-33 se expresa constitutivamente en múltiples tipos de células, incluidas células estructurales, tal como células de músculo liso, epiteliales y endoteliales. Se ha reportado que la expresión de IL-33 también se puede inducir por factores inflamatorios en macrófagos y células dendríticas. El estrés celular provocado por desencadenantes ambientales, tal como alérgenos, toxinas y patógenos, y el insulto mecanicista pueden conducir a la liberación de IL-33. La IL-33 libre se asocia con un complejo receptor de IL-33 heterodimérico compuesto por la supresión de la proteína de tumorigenicidad 2 (ST2) y la proteína accesoria de receptor de interleucina-1 (IL-1 RAcP) para activar las vías AP-1 y NF-<k>B a través de la respuesta primaria de diferenciación mieloide de proteína adaptadora 88 (MyD88) y posiblemente la proteína tipo adaptador MyD88 (Mal). IL-33 estimula numerosos tipos de células, incluidas células linfoides innatas tipo II (ILC2), células cebadas, basófilos, eosinófilos y células dendríticas, para promover una respuesta inmunitaria.

Los términos "tipo receptor de interleucina 1 (IL1RL1)" y "ST2", usados indistintamente en la presente, se refieren a cualquier ST2 natural de cualquier fuente de vertebrados, incluidos mamíferos tal como primates (por ejemplo, humanos) y roedores (por ejemplo, ratones y ratas), a menos que se indique de otro modo. ST2 también se refiere en la técnica como DER4, T1 y FIT-1. El término abarca ST2 de "longitud completa" sin procesar, así como cualquier forma de ST2 que resulte del procesamiento en la célula. Se conocen al menos cuatro isoformas de ST2 en la técnica, incluida soluble (sST2, también conocido como IL 1 RL 1-a) y transmembrana (ST2L, también conocido como IL 1 RL 1-b), que surgen de la expresión diferencial de ARNm de un sistema de promotor doble, y ST2V y ST2LV, que surgen de empalme alternativo. La estructura de dominio de ST2L incluye tres dominios c 2 tipo inmunoglobulina extracelular, un dominio transmembrana y un dominio de receptor Toll/lnterleucina-1 (TIR) citoplasmático. sST2 carece de los dominios transmembrana y citoplasmático contenidos dentro de ST2L e incluye una secuencia C-terminal única de 9 aminoácidos (a.a.) (ver, por ejemplo, Kakkar et ál. Nat. Rev. Drug Disc.407: 827-840, 2008). sST2 puede funcionar como un receptor señuelo para inhibir IL-33 soluble. El término también abarca variantes que se presentan de manera natural de ST2, por ejemplo, variantes de empalme (por ejemplo, ST2V, que carece del tercer motivo de inmunoglobulina y tiene una cola hidrófoba única, y ST2LV, que carece del dominio transmembrana de ST2L) o variantes alélicas (por ejemplo, variantes que son protectoras contra el riesgo de COPD o que confieren riesgo de COPD como se describe en la presente). La secuencia de aminoácidos de una ST2 humana de ejemplo se puede encontrar, por ejemplo, bajo el número de acceso UniProtKB 001638. ST2 es una parte del receptor de IL-33 junto con la proteína correceptora IL-1 RAcP. La unión de IL-33 a ST2 y la proteína accesoria de receptor de interleucina-1 de co-receptor (IL-1 RAcP) forma un complejo de señalización ternario 1:1:1 para promover la transducción de señales corriente abajo (Lingel et al. Structure 17(10): 1398 1410,2009, y Liu et al. Proc. Nat. Acad. Sci. 110(37): 14918-14924, 2013).

Se contempla que los anticuerpos o variantes de anticuerpos que se unen específicamente a e inhiben los componentes del eje de señalización de IL-33/ST2 pueden ser útiles para el tratamiento de COPD.

"Anticuerpo" se usa en el sentido más amplio y abarca diferentes estructuras de anticuerpos, que incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos) y fragmentos de anticuerpos, siempre que muestren la actividad de unión a antígeno deseada.

Se contempla particularmente que los anticuerpos anti-IL33 o variantes de anticuerpos, es decir, anticuerpos que se unen específicamente a e inhiben/neutralizan IL-33, son efectivas en el tratamiento de COPD. En algunos casos, el anticuerpo puede ser monoclonal (MAb); recombinante; quimérico; humanizado, tal como injertado en la región determinante de complementariedad (CDR); humano; variantes de anticuerpo, que incluyen cadena individual; y/o biespecífico; así como fragmentos; variantes; o derivados de los mismos. Los fragmentos de anticuerpo incluyen aquellas porciones del anticuerpo que se unen a un epítopo en el polipéptido de interés. Los ejemplos de estos fragmentos incluyen fragmentos Fab y F(ab') generados por escisión enzimática de anticuerpos de longitud completa. Otros fragmentos de unión incluyen aquellos generados por técnicas de ADN recombinante, tal como la expresión de plásmidos recombinantes que contienen secuencias de ácido nucleico que codifican para regiones variables de anticuerpo.

Los anticuerpos monoclonales se pueden modificar para usarse como agentes terapéuticos o de diagnóstico. "Anticuerpo monoclonal" o "composición de anticuerpo monoclonal", como se usa en la presente, se refiere a polipéptidos, incluidos anticuerpos, anticuerpos biespecíficos, etc., que tienen una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica o se derivan de la misma fuente genética. Este término también incluye preparaciones de moléculas de anticuerpo de composición molecular individual. Una composición de anticuerpo monoclonal muestra una especificidad de unión individual y afinidad por un epítopo particular.

Un caso es un anticuerpo "quimérico" en el cual una porción de la cadena pesada (H) y/o ligera (L) es idéntica u homóloga a una secuencia correspondiente en anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenecen a una clase o subclase de anticuerpo particular, en tanto que el resto de la o las cadenas es son idénticas u homólogas a una secuencia correspondiente en anticuerpos derivados de otra especie o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpo. También se incluyen fragmentos de estos anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. Ver patente de Estados Unidos No. 4,816,567; Morrison et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. 81:6851-55.

En otro caso, un anticuerpo monoclonal es un anticuerpo "humanizado". Los métodos para humanizar anticuerpos no humanos se conocen bien en la técnica. Ver patente de Estados Unidos Nos. 5,585,089 y 5,693,762. En general, un anticuerpo humanizado tiene uno o más residuos de aminoácidos introducidos en él a partir de una fuente que no es humana. La humanización se puede realizar, por ejemplo, usando métodos descritos en la técnica (Jones et al., 1986, Nature 321 :522-25; Riechmann et al., 1998, Nature 332:323-27; Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-36), al sustituir al menos una porción de una región determinante de complementariedad de roedor por las regiones correspondientes de un anticuerpo humano.

También se contemplan anticuerpos humanos y variantes de anticuerpos (incluidos fragmentos de anticuerpos) que se unen a IL-33. Usando animales transgénicos (por ejemplo, ratones) que son capaces de producir un repertorio de anticuerpos humanos en ausencia de producción de inmunoglobulina endógena, estos anticuerpos se producen por inmunización con un antígeno polipeptídico (es decir, que tiene al menos 6 aminoácidos contiguos), opcionalmente conjugado a un portador. Véase, por ejemplo, Jakobovits et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. 90:2551-55; Jakobovits et al., 1993, Nature 362:255-58; Bruggermann et al., 1993, Year in lmmuno. 7:33. Ver también la solicitud PCT. No. PCT/US96/05928 y PCT/US93/06926. Los métodos adicionales se describen en la patente de Estados Unidos No. 5,545,807, solicitud PCT. No. PCT/US91/245 y PCT/GB89/01207, y en la patente europea No. 54607381 y 546073A1. Los anticuerpos humanos también se pueden producir por la expresión de ADN recombinante en células hospedadoras o por la expresión en células de hibridoma como se describe en la presente.

Los anticuerpos quiméricos, injertados con CDR y humanizados y/o variantes de anticuerpos se producen habitualmente por métodos recombinantes. Los ácidos nucleicos que codifican para los anticuerpos se introducen en células hospedadoras y se expresan usando materiales y procedimientos descritos en la presente. En un caso, los anticuerpos se pueden producir en células hospedadoras de mamífero, tal como células CHO. Los anticuerpos monoclonales (por ejemplo, humanos) se pueden producir por la expresión de ADN recombinante en células hospedadoras o por la expresión en células de hibridoma como se describe en la presente.

Los anticuerpos y variantes de anticuerpos (incluidos fragmentos de anticuerpos) útiles en los métodos divulgados pueden comprender: (a) una región variable de cadena pesada que comprende una HCDR1 que tiene la secuencia como se expone en SEQ ID NO: 1, una VHCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 2, una VHCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 3; y (b) una región variable de cadena ligera, una VLCDR1 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 5, una VLCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 6, y una VLCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 7.

El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso en la invención comprende un dominio de región variable de cadena pesada (VH) que tiene la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 4 y un dominio de región variable de cadena ligera (VL) que tiene la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 8.

En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 es 33_640087_7B, como se divulga en WO2016/156440.

33_640087_7B, también referido en la técnica como MEDI3506, es un anticuerpo anti-IL-33 que se une a la forma reducida de IL-33 (redIL-33) con alta afinidad. 33_640087_7B también inhibe la conversión de redIL-33 a la forma oxidada (oxIL-33), que se ha mostrado que induce la señalización mediante RAGE e induce la proliferación de células epiteliales.

33_640087_7B es un anticuerpo anti-IL-33 de ejemplo que tiene : (a) una región variable de cadena pesada que comprende una HCDR1 que tiene la secuencia como se expone en SEQ ID NO: 1, una VHCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 2, una VHCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 3; y (b) una región variable de cadena ligera, una VLCDR1 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 5, una VLCDR2 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 6, y una VLCDR3 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 7.

33_640087_7B también comprende un dominio VH que tiene la secuencia de aminoácidos como se expone en SEQ ID NO: 4 y un dominio VL que tiene la secuencia de aminoácidos como se expone en SEQ ID NO: 8.

33_640087_7B es un anticuerpo IgG1, la secuencia de la cadena ligera y cadena pesada de longitud completa de 33_640087_7B, que incluye la cadena IgG1, se expone en SEQ ID NO: 9 y 10, respectivamente.

En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo puede tener características farmacocinéticas (pK) similares o iguales a 33_670087_7B en humanos.

En particular, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo puede tener una semivida similar, o igual, en humanos que 33_670087_7B. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo que tiene una semivida similar, o igual, en humanos que 33_670087_7B, cuando se administra a una dosis de 30 mg Q2W, puede tener una semivida de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 días, de aproximadamente 12 a aproximadamente 15 días, o de aproximadamente 12,7 días. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo que tiene una semivida similar, o igual, en humanos que 33_670087_7B, cuando se administra a una dosis de 100 mg Q2W, puede tener una semivida de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 días, de aproximadamente 12 a aproximadamente 15 días, o de aproximadamente 13,2 días. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo que tiene una semivida similar, o igual, en humanos que 33_670087_7B, cuando se administra a una dosis de 300 mg Q2W, puede tener una semivida de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 días, de aproximadamente 12 a aproximadamente 15 días, o de aproximadamente 14,8 días.

En algunos casos, el anticuerpo IL-33 o variante del mismo puede inhibir competitivamente la unión de IL-33 a 33_640087-7B (como se describe en WO2016/156440). WO2016/156440 divulga que 33_640087-7B se une a redIL-33 con afinidad particularmente alta y atenúa la señalización de IL-33 dependiente de ST-2 y RAGE. Se dice que un anticuerpo o variante del mismo inhibe competitivamente la unión de un anticuerpo de referencia a un epítopo dado si se une específicamente a ese epítopo en la medida en que bloquea, hasta cierto punto, la unión del anticuerpo de referencia al epítopo. La inhibición competitiva se puede determinar por cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, ensayos en fase sólida tal como ensayos ELISA de competencia, inmunoensayos fluorescentes de lantánidos potenciados por disociación (DELFIA®, Perkin Elmer) y ensayos de unión de radioligandos. Por ejemplo, el experto puede determinar si un anticuerpo o variante del mismo compite por la unión a IL-33 al usar un ensayo de unión competitivain vitro,tal como el ensayo HTRF descrito en WO2016/156440, párrafos 881-886. Por ejemplo, el experto puede etiquetar 33_640087-7B con un fluoróforo donante y mezclar múltiples concentraciones con muestras de concentración fija de fluoróforo aceptor etiquetado con redIL-33. Posteriormente, se puede medir la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia entre el fluoróforo donante y aceptor dentro de cada muestra para determinar las características de unión. Para dilucidar las moléculas de anticuerpo de unión competitiva, el experto puede mezclar primero diferentes concentraciones de una molécula de unión de prueba con una concentración fija del anticuerpo etiquetado 33_640087-7B. Una reducción en la señal de FRET cuando la mezcla se incuba con IL-33 etiquetada en comparación con un control positivo solo de anticuerpo etiquetado indicaría una unión competitiva a IL-33. Se puede decir que un anticuerpo o variante del mismo inhibe competitivamente la unión del anticuerpo de referencia a un epítopo dado en al menos 90 %, al menos 80 %, al menos 70 %, al menos 60 % o al menos 50 %.

En diferentes casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se selecciona de anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo recombinante, un fragmento de anticuerpo de unión a antígeno, un anticuerpo de cadena individual, un anticuerpo monomérico, un diacuerpo, un triacuerpo, tetracuerpo, un fragmento Fab, un anticuerpo de lgG1, un anticuerpo de lgG2, un anticuerpo de lgG3 y un anticuerpo de lgG4. En algunos casos, la variante de anticuerpo anti-IL-33 se puede seleccionar del grupo que consiste en un diacuerpo, un triacuerpo, un tetracuerpo, un fragmento Fab, anticuerpo de dominio individual, scFv, donde la dosis se ajusta de modo que los sitios de unión sean equimolares a los dosificados por anticuerpos bivalentes.

En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se puede unir a IL-33 que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En diferentes casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo puede ser capaz de unirse a una forma madura de la proteína IL-33 de longitud completa que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En diferentes casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo puede ser capaz de unirse a un fragmento de proteína IL-33 que comprende los aminoácidos 72-270, 79-270, 95-270, 99-270, 107-270, 109-270, 111-270 o 112-270 de SEQ ID NO: 11.

En diferentes casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo puede ser capaz de unirse a la forma reducida (red-IL-33) y/u oxidada (ox-IL-33) de IL-33. En algunos casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo puede ser capaz de unirse preferentemente a la forma reducida (red-IL-33) y/u oxidada (ox-IL-33) de IL-33.

En diferentes casos, el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo puede ser un anticuerpo inhibidor, capaz de inhibir IL-33 o un fragmento del mismo como se define en la presente. En diferentes casos, un anticuerpo inhibidor puede ser capaz de inhibir la asociación de IL-33 o un fragmento del mismo con un receptor de IL-33.

EJEMPLOS

Ejemplo 1 - Prueba del mecanismo para el anticuerpo anti-interleucina-33 tozorakimab: resultados de un estudio de fase 1 en adultos sanos y participantes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica

La citocina alarmina interleucina (IL)-33 orquesta las respuestas inflamatorias y de remodelación después del daño tisular (Scott IC et al. Sci Rep 2018;8:3363; Cohen E et al. Nat Commun 2015;6:8327; Murdaca G et al. Int J Mol Sci 2019;20:5856). El exceso de IL-33 desempeña un papel clave en el inicio y conducción de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en COPD (Allinne J et al. J Allergy Clin Immunol 2019;144:1624-37.e10; Schmitz J et al. Immunity 2005;23:479-90). Tozorakimab (MEDI3506) es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1 humana que se dirige específica y potentemente a IL-33. Este primer estudio en humanos (NCT03096795) evaluó la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética e inmunogenicidad de tozorakimab. Este reporta detalla la prueba del mecanismo para tozorakimab de este estudio.

Métodos

El estudio de tres partes, fase 1, aleatorizado, ciego, controlado con placebo se realizó entre el 15 de mayo de 2017 y 30 de septiembre de 2019 en dos centros del Reino Unido. En todas las cohortes, los participantes se aleatorizaron 3:1 para recibir tozorakimab:placebo. Este reporte presenta datos de las partes 1 y 2.

Parte 1 Los participantes elegibles con antecedentes de atopia leve y sensibilidad a ácaros del polvo doméstico (HDM), recibieron dosis individuales ascendentes (SAD) de 300 mg intravenosa (IV) o 1 mg, 3 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg o 300 mg subcutánea (SC) de tozorakimab o placebo. Parte 2 Los participantes elegibles con Iniciativa mundial para enfermedad pulmonar obstructiva crónica (GOLD) COPD grado I-II recibieron múltiples dosis ascendentes (MAD) de 30 mg, 100 mg o 300 mg de tozorakimab SC o placebo.

La farmacodinámica (PD) se valoró como resultados exploratorios. El acoplamiento de diana se midió con ensayos ultra selectivos para las formas de IL-33 en suero (todas las cohortes) y en muestras de líquido de revestimiento de mucosa nasal (MLF) de vías respiratorias locales por nasosorción no invasiva (cohorte MAD). También se midieron los niveles séricos de sST2. Después de la exposición a IL-33, se midió el interferón gamma (IFN-y)ex vivocon ensayos de sangre entera (cohortes SAD). Se usaron inmunoensayos múltiples (Meso Scale Discovery) para explorar los efectos de PD de tozorakimab en mediadores inflamatorios (cohorte MAD). Los niveles de eosinófilos se midieron en sangre entera (cohorte MAD).

Resultados

Los datos demográficos de línea de base de pacientes fueron como sigue:

En total, 56 participantes fueron inscritos y aleatorizados en las cohortes SAD (adultos sanos con atopia leve y sensibilidad a HDM): 42 en el grupo tratado con tozorakimab y 14 en el grupo tratado con placebo. Se inscribieron 24 pacientes y se aleatorizaron en las cohortes MAD (adultos con COPD grado I-II GOLD): 18 en el grupo tratado con tozorakimab y seis en el grupo tratado con placebo).

Estudios de biomarcadores de acoplamiento de diana (criterio de valoración exploratorio)

El acoplamiento de diana de tozorakimab se demostró en suero (figura 1) y MLF nasal de vías respiratorias locales (figura 2). En suero, tozorakimab incrementó los niveles de complejo IL-33/tozorakimab en comparación con placebo en todas las cohortes (figura 1A [cohorte SAD] y 1C [cohorte MAD]), en tanto que los niveles del complejo IL-33/sST2 endógeno disminuyeron en todas las cohortes (figura 1B [cohorte sA d ] y 1D [cohorte mAd ]). Tozorakimab no afectó significativamente los niveles séricos de sST2 total en comparación con placebo, a ningún nivel de dosis.

En el líquido de revestimiento de mucosa nasal (MLF) de vías respiratorias locales, tozorakimab incrementó los niveles de complejo IL-33/tozorakimab en comparación con placebo (cohorte MAD) (figura 2A) y disminuyó los niveles de formas tanto reducidas como oxidadas de IL-33 (figura 2B y 2C).

Los niveles más altos de tozorakimab en circulación se correlacionan con los niveles de IFN-y inducido (figura 3).

Estudios de biomarcadores farmacodinámicos (criterio de valoración exploratorio)

Tozorakimab (300 mg SC) redujo significativamente los niveles séricos de IL-5 e IL-13 en comparación con placebo (figura 4A y 4B). Además, tozorakimab redujo significativamente los niveles de eosinófilos en sangre (figura 4C) y estas reducciones se correlacionaron con reducciones en los niveles séricos de IL-5 (correlación de medidas repetidas [r] = 0,64; intervalo de confianza [IC] de 95 %: 0,23-0,86, p = 0,0034) e IL-13 (r = 0,75; IC de 95 %: 0,43 0,91, p = 0,00019).

Conclusiones

Estos datos muestran una prueba del mecanismo a través del acoplamiento de diana y la identificación de biomarcadores de PD para tozorakimab en un primer estudio en humanos (NCT03096795) en pacientes con COPD. El acoplamiento de diana se demostró en la circulación y localmente en las vías respiratorias usando muestreo de nasosorción pionero. Los resultados respaldan la entrada de tozorakimab en los estudios de fase 2 y fase 3. Los estudios de fase 2 (NCT04631016) y fase 3 (NCT05166889 y NCT05158387) están actualmente en curso para investigar la seguridad y eficacia de tozorakimab para el tratamiento de COPD.

Ejemplo 2 - Un estudio de fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para valorar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de MEDI3506 en participantes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica de moderada a severa y bronquitis crónica (FRONTIER 4)

El presente ejemplo describe un estudio de prueba de concepto de fase 2 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos para evaluar la eficacia, seguridad, PK e inmunogenicidad de MEDI3506 en sujetos adultos con COPD moderada o severa que reciben Estándar de atención (terapia doble o triple) como terapia de mantenimiento. Los participantes también tienen antecedentes de > 1 exacerbación aguda moderada o severa en los 12 meses anteriores en tanto que estaban en tratamiento de fondo estable, y bronquitis crónica de moderada a severa, con esputo activo y síntomas de tos

MEDI3506 (también referido en la presente como 33_640087_7B) es un mAb de IgG1 humana que se une a IL-33 humana. MEDI3506 se une a formas de longitud completa y maduras de IL-33 humana con afinidad excepcionalmente alta y evita la unión de IL-33 a formas solubles (sST2) y unidas a membrana del receptor ST2 (también conocido como IL-1RL1).

Varios estudios clínicos y no clínicos apuntan a que el eje de señalización IL-33/ST2 desempeña un papel clave en la patogénesis de COPD. Por lo tanto, el bloqueo de esta vía de señalización puede ser de beneficio terapéutico en COPD.

Los participantes deben estar en dosis estables de terapia dual (ICS LABA, o LABA LAMA) o terapia triple (ICS LABA LAMA) durante > 3 meses antes de la inscripción y deben permanecer así durante el estudio. No debería haber habido ningún cambio en el tratamiento de mantenimiento de COPD después de una exacerbación previa antes de ingresar al estudio.

Los participantes se aleatorizarán en grupos de tratamiento que recibirán 600 mg de MEDI3506 SC (L-histidina/clorhidrato de L-histidina 20 mM, clorhidrato de L-arginina 220 mM, polisorbato 80 al 0,03 % (p/v), pH 5,5) o placebo SC de volumen equivalente (referidos colectivamente "productos en investigación"); en una relación 1:1 en general cada 4 semanas (Q4W) para un total de 7 dosis con la dosis final en la semana 24.

Los participantes se inscribirán en este estudio durante al menos un periodo de examen/preinclusión de 4 semanas, un periodo de intervención de 24 semanas (o "ventana de tratamiento") durante el cual recibirán 7 dosis SC Q4W, un periodo adicional de 4 semanas y un periodo de seguimiento de 8 semanas. El esquema de investigación establecido en la tabla 2

El estimando primario es como sigue: La diferencia en el cambio medio desde línea de base en FEV1 en la semana 12 (MEDI3506 - placebo) se estimará usando un análisis de efectos mixtos de medidas repetidas del modelo de covarianza, para la población ITT. Esto incluirá todos los datos disponibles de todas las visitas hasta e incluida la semana 12, independientemente de si el participante interrumpió la intervención de estudio o recibió terapia de alivio rápido. El modelo incluirá efectos fijos para la línea de base, estratos de eosinófilos, estratos de medicación de fondo, visita, intervención de estudio y la línea de base por visita, e intervención de estudio por interacciones de visita. Se usará una matriz de covarianza no estructurada para describir las correlaciones entre las observaciones de un participante entre las visitas.

Se tomará un enfoque similar para el análisis de VAS de tos, BCSS, CASA-Q, SGRQ y medicamentos de alivio rápido. Los datos se pueden transformar logarítmicamente antes del análisis cuando sea apropiado. El cambio desde línea de base en los parámetros objetivos de tos y parámetros de oscilometría en la semana 12 se analizará usando el análisis de covarianza. El análisis del tiempo hasta el evento y la tasa anualizada de datos de eventos incluirá los datos disponibles (hasta la semana 28, cuando esté disponible) para todos los participantes. Se analizarán los criterios de valoración de tiempo hasta el evento

Procedimientos de examen

Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios:

1. Participantes deben tener entre 40 y 75 años de edad inclusive.

2. Participantes que son fumadores actuales o exfumadores con un historial de tabaco de > 10 paquetes-año.

3. Participantes que están al día con las vacunas contra neumococo e influenza según los lineamientos de tratamiento locales.

4. Participantes que tienen un historial documentado de COPD durante al menos 1 año.

5. Participantes que tienen un FEV1 post-BD/FVC < 0,70 y un FEV1 post-BD > 30 % y < 80 % predijeron el valor normal en examen. Se usará espirometría centralizada para esta valoración de criterios.

6. Participantes que tienen un médico confirmaron el historial de participante de bronquitis crónica, definida como la presencia de tos y esputo la mayoría de los días durante > 3 meses/año en al menos el período de 2 años inmediatamente anterior a SV1 (examen).

7. Participantes que tienen una puntuación promedio de BCSS de > 2 en tos y > 2 en dominios de esputo valorados durante los 14 días anteriores a SV3.

8. Participantes que tienen un régimen estable documentado de terapia doble o terapia triple durante > 3 meses antes de la inscripción; no debe haber ningún cambio en el tratamiento después de la exacerbación previa antes de ingresar al estudio. Donde la terapia doble consiste en ICS LABA o LABA LAMA, y la terapia triple consiste en ICS LABA LAMA. Tanto la terapia doble como triple pueden estar en forma de inhaladores separados de inhaladores de combinación de dosis fija, pero pueden no estar en forma nebulizada.

9. Participantes que tienen un historial documentado de > 1 AECOPD moderado o severo que requiere corticosteroides y/o antibióticos sistémicos durante al menos 3 días (o 1 inyección de formulación de depósito), u hospitalización por AECOPD en los 12 meses anteriores al examen.

10. Participantes que están clínicamente estables y libres de una exacerbación de COPD durante 1 mes antes de SV1 (examen) y antes del día 1.

11. Índice de masa corporal dentro del intervalo de 19 a 35 kg/m2 (inclusive).

Aleatorización y administración

La aleatorización se presentará en la visita de estudio 3 (SV3 - Día 1). Los participantes que continúen cumpliendo con los criterios de elegibilidad se aleatorizarán en grupos de tratamiento como se describió anteriormente. Se realizarán muestras de sangre, muestras de orina, valoraciones de eficacia y valoraciones de seguridad a fin de establecer la línea de base.

La aleatorización se estratificará por eosinófilos en sangre de línea de base (< 300 células/jl versus > 300 células/|jl) y medicación de fondo (incluye ICS versus no incluye ICS).

La primera administración de producto en investigación (IP) se presentará en la visita de estudio 3 (día 1) y comprenderá la administración de la primera dosis del producto en investigación durante la ventana de tratamiento. La administración de 600 mg de MEDI3506 requerirá 2 inyecciones SC de 2 ml por dosis. Los grupos de placebo se ajustarán en volumen de inyección a los grupos de MEDI3506.

En la visita de estudio 4 (día 2), los participantes regresarán para valoración de su cumplimiento de los procedimientos de reporte de eficacia de autovaloración y valoraciones de seguridad. Los procedimientos se describen en la tabla 4.

La segunda administración de producto en investigación se presentará en la visita de estudio 6 (día 29 ± 3). La tercera administración de producto en investigación se presentará en la visita de estudio 7 (día 57 ± 3).

La cuarta administración de producto en investigación se presentará en la visita de estudio 8 (día 85 ± 3).

La quinta administración de producto en investigación se presentará en la visita de estudio 9 (día 113 ± 3).

La sexta administración de producto en investigación se presentará en la visita de estudio 10 (día 141 ± 3). La séptima y última administración de producto en investigación se presentará en la visita de estudio 11 (día 169 ± 3).

Criterios de valoración

La visita de criterio de valoración principal se presenta en la semana 12, como se valora en la visita de estudio 10 (día 113 ± 4).

El criterio de valoración principal es la mejora, es el cambio desde línea de base hasta semana 12 en la FEV<i>pre-BD clínico. El volumen espiratorio forzado en 1 segundo es un criterio de valoración validado y clínicamente importante en los estudios de COPD, y se ha usado ampliamente en ensayos usados para respaldar el registro de la terapia de adición al estándar de atención actual (terapia doble/triple) en una población de pacientes con bronquitis crónica similar (Martinez et al 2015).

Con base en los datos disponibles, se espera que la mejora en FEV<1>asumida en la determinación de tamaño de muestra se logre en la semana 12. Sin embargo, la mejora en FEV<1>se considera importante pero no suficiente para cumplir la necesidad médica no satisfecha en COPD. Para permitir la evaluación del criterio de valoración secundario de COPDCompEx, el tratamiento continúa después de la recolección de datos del criterio de valoración primario, para recolectar eventos adicionales. La duración más larga de período de intervención también permite la valoración exploratoria del efecto de tratamiento en FEV<1>más allá de la semana 12.

El criterio de valoración secundario es COPDCompEx en la semana 28. Los cambios en FEV<1>pre-BD clínico también se valorarán en la semana 28.

Se recolectarán muestras de sangre de los sujetos para la valoración de biomarcadores que sean relevantes para la patología de enfermedad y/o el mecanismo de acción de MEDI3506.

Resultados

La dosis más alta de MEDI3506 administrada a los sujetos en este estudio clínico de fase 2 será 600 mg por inyección SC Q4W. Se predice que esta dosis tiene una exposición más baja, en términos de concentración máxima en estado estacionario (C<m áx,ss>; aproximadamente 2,5 veces) y AUC (aproximadamente 1,6 veces), en comparación con la dosis más alta administrada (es decir, dosis individual de 300 mg IV MEDI3506) en el estudio clínico de fase 1 (Estudio D9180C00001). Se predice que una dosis de 600 mg por inyección SC Q4W tendrá una C<máx,ss,>más alta pero la misma AUC en comparación con la dosis múltiple más alta administrada (es decir, 300 mg SC Q2W) en el mismo estudio (tabla 6).

No se espera que la naturaleza y severidad de la enfermedad en la población de estudio afecten significativamente la exposición total ni la depuración. Los datos PK publicados para un anticuerpo monoclonal autorizado para uso en AD indican que el estado de enfermedad (es decir, sujetos sanos versus sujetos con AD) no tuvo un impacto significativo en la exposición o depuración (Kovalenko et al, 2016). Por lo tanto, anticipamos que MEDI3506 exhibe perfiles PK similares tanto para sujetos sanos como para sujetos con COPD.

Ejemplo 3 - Criterios de selección de dosis para MEDI3506 en el tratamiento de COPD

A fin de seleccionar la dosis diana, se generó un modelo PK/PD usando datos de acoplamiento de diana del estudio Ph1 (NCT03096795). Más concretamente, el modelo PK/PD se basó en: •

• Información cuantitativa de MEDI3506:II,33 y complejo IL33:ST2 en circulación sistémica desde la fase 1. Ambas concentraciones de complejo se midieron usando reactivos de detección de IL-33 patentados que se unen específicamente a la forma reducida de IL-33 (redIL-33).

• Datos PK de MEDI3506 de la fase 1 (PK lineal, semivida (t<1/2>) de 17 días)

La información preclínica adicional que informa la selección de dosis incluye:

•vía de señalización redIL-33:ST2

• vía de señalización oxIL-33:RAGE:EGFR

Vía de señalización redIL-33:ST2

Los modelos de inflamación de vías respiratorias inducida por Alternaria alternata (ALT) en ratones se han descrito previamente (Kouzaki et al. J. Immunol. 2011, 186: 4375-4387; Bartemes et al J Immunol, 2012, 188: 1503-1513). La IL-33 endógena se libera rápidamente después de la exposición de ALT e impulsa la producción de IL-5 dependiente de IL-33 en el pulmón. Se anestesiaron ratones con IL-33 tipo silvestre o humanizados machos o hembras (6-10 semanas) brevemente con isofluorano y se les administraron 25 |jg de extracto de ALT (Greer, Lenoir, NC) o vehículo de manera intranasal en un volumen total de 50 jl. Los ratones se trataron de manera intraperitoneal con MEDI3506 (0,1, 1,2 o 10 mg/kg), IgG de control de isotipo (NIP228) o vehículo (PBS, 10 ml/kg) a 24 horas antes de la exposición intranasal con ALT A 24 horas después de la exposición, los ratones se anestesiaron terminalmente con pentobarbital sódico antes de la exanguinación y recolección de líquido de lavado broncoalveolar (BALF). BALF se recolectó por lavado mediante cánula traqueal. Se centrifugó BAL<f>, se contaron las células (células totales por FACS (FacsCALIBER, BD)) y se analizó el sobrenadante para citocinas por ELISA (Meso Scale Discovery, Rockville, MD). Los conteos celulares diferenciales (200 células/portaobjetos) se realizaron en preparaciones de citoespín teñidas con Diff-Quik (Fisher Scientific, Reino Unido). Todo el trabajo se llevó a cabo de acuerdo con las normas éticas y de cría del Ministerio del Interior del Reino Unido bajo la autoridad de una licencia de proyecto apropiada. Se observó una inhibición dependiente de dosis de IL5 por MEDI3506 en BALF con supresión significativa lograda a la dosis más baja probada en este estudio de 0,1 mg/kg. A 3 mg/kg, se logró 90 % de inhibición que corresponde a una exposición sistémica media en suero de 20 |jg/ml en ratón. Los resultados se muestran en las figuras 5 y 6.

Vía de señalización oxIL-33:RAGE:EGFR

Recientemente se ha descubierto que la forma oxidada de IL-33 (oxIL-33, IL-33ox o IL-33DSB) altera directamente las respuestas de reparación de epitelio, disminuye la diferenciación y proliferación de células caliciformes epiteliales y producción de moco incrementada y la producción de genes asociados a mucina, tal como MUC5AC. Se encontró que oxIL-33 media los efectos patológicos en el epitelio al unirse y señalizar a través de un complejo de RAGE y EGFR (como se describe en WO2021/089563).

Se usaron las siguientes concentraciones de MEDI3506 con respecto a la vía de señalización de oxIL-33 para informar la selección de dosis:

• Umbral para revertir el cierre disfuncional de herida por rasguño mediado por oxIL-33

Cierre de herida por rasguño

Experimentos previos han mostrado que oxIL-33 altera el cierre de herida epitelial por rasguño en células epiteliales bronquiales humanas sanas (figura 7A y 7B). El cierre deteriorado de herida no se revirtió con el tratamiento con anticuerpos anti-ST2, lo que indica que el efecto patológico se media por el eje de señalización oxIL-33-RAGE/EGFR. También se observó deterioro de herida por rasguño en las células epiteliales bronquiales obtenidas de sujetos con COPD (figura 8).

La concentración de MEDI3506 necesaria para revertir la disfunción de cierre de herida por rasguño mediada por oxIL-33 se calculó en cultivos de células a 549.

Las A549 se obtuvieron de ATCC y se cultivaron en medio RPMI GlutaMax complementado con penicilina/estreptomicina al 1 % y FBS al 1o %. Las células se cosecharon con accutasa (PAA, No. L1 1-007) y se sembraron en placas de 96 pozos a 5*10<5>/100 j l y se incubaron a 37 °C, CO<2>al 5 % durante 6-8 horas. Entonces, los pozos se lavaron dos veces con 100 j l de PBS antes de la adición de 100 j l de medio de privación (medio RPMI GlutaMax complementado con penicilina/estreptomicina al 1 %) y se incubaron a 37 °C, CO<2>al 5 % durante 18-24 horas. Usando un WoundMakerTM (Essen Bioscience), las células se rasguñaron entonces luego los pozos se lavaron 2x con 200 j l de PBS antes de la adición de medio RPMI GlutaMax complementado con FBS al 0,1 % (v/v) y penicilina/estreptomicina al 1 % (v/v) que contiene las estimulaciones indicadas; medio solo (control no estimulado), diferentes concentraciones de MEDI3506 o anticuerpo anti-TSLP, se devolvió a 37 °C, CO<2>al 5 %. Las placas se colocaron en un IncucyteZoom para obtener imágenes y análisis de cicatrización de heridas durante un periodo de 72 horas. La densidad relativa de herida se calculó a través del algoritmo de cicatrización de heridas dentro del software Incucyte Zoom. La figura 9 muestra la mejora dependiente de dosis de MEDI3506 en el cierre de herida por rasguño en células A549. Se necesitaron concentraciones de MEDI3506 mayores de 50,4 pM (o 7,26 ng/ml) para lograr respuesta completa. Se ha asumido que esto es equivalente a una concentración en la sangre de 0,15 jg/m l (suponiendo una distribución de 5 % al líquido del revestimiento epitelial después de la administración subcutánea). No se observó ningún efecto para el anticuerpo anti-TSLP.

Modelo PKIPD integral para acoplamiento de diana

Se estableció un modelo popPK /PD integrado con base en datos clínicos de exposición sistémica y acoplamiento de diana (TE) SAD/MAD/IV MEDI3506 del estudio MEDI3506 Ph1. La información de TE usada fue la formación sistémica del complejo II,33-MEDI3506 y los niveles reducidos de IL33-ST2 de FTIM.

La población y dosis cubiertas en el modelo incluyen:

• sujetos sanos con atopia leve después de dosis individuales subcutáneas (SC) (1 a 300 mg SC) y 300 mg intravenosa (IV)

• Pacientes con COPD leve que reciben múltiples dosis de 30, 100 y 300 mg SC

La estructura de modelo tiene cuatro compartimentos definidos, y se muestra en la figura 10.

El modelo PKPD describe de manera confiable los perfiles PK observados de MEDI3506, la formación de complejo MEDI3506:IL33 e inhibición dependiente de dosis de IL33:ST2 en la sangre (figuras 11, 12 y 13). Las figuras 18 y 19 muestran una presentación diferente de las figuras 11 y 13, respectivamente. Las líneas continuas representan las medianas de las observaciones. Las áreas sombreadas representan los intervalos de confianza de 95%de las medianas predichas por el modelo. Las líneas discontinuas representan los valores de LLOQ para tozorakimab (0,01 ng/ml) e IL-33:sST2 (0,5 pg/ml), respectivamente.

La respuesta de dosis en la inhibición del complejo ST2:IL33 para MEDI3506 en sangre en el valle para los regímenes de dosificación Q2W, Q4W y Q6W se muestra en la figura 14.

El modelo PK/PD para la inhibición del complejo IL-33/sST2 en sangre se ha transformado aún más para predecir la inhibición de IL-33 en el tejido pulmonar (suposiciones: sangre:coeficiente de partición tisular de 14 %, y que los niveles de I L-33 en el pulmón son dos veces más altos que en sangre).

El % de inhibición de I L-33 en el tejido pulmonar en el valle para las frecuencias de dosificación Q4W y Q8W se muestra en la figura 15.

Selección de dosis:

Se predice una inhibición objetivo de casi 95 % en el tejido pulmonar en el valle para la frecuencia de dosificación de dosis de 300 mg Q4W. Se predice que MEDI3506 300 mg Q8W logra TE en el pulmón de más de 80 %, que significa que la inhibición sostenida de I L-33 en los pulmones de los pacientes se puede lograr usando un intervalo de dosificación más largo pero más conveniente para los pacientes (figura 15).

Con base en los datos PK de Ph1 y otros parámetros de entrada, se modelaron las concentraciones séricas de MEDI3506 para 300 mg Q4W y 300 mg Q8W. Se predice que ambos regímenes tienen una concentración mínima superior a la cantidad predicha a partir del modelo de ratón con I L-33 humanizado deAlternaríarequerido para lograr una inhibición del 60 % (figura 16). El modelo deAlternaríaes más representativo de un efecto agudo provocado en exacerbaciones o infecciones virales. Como tal, es probable que la proyección de dosis usando este corte sea suficiente para lograr una dosis eficaz para enfermedades mediadas por I L-33 crónica humana, tal como COPD. También se predice que ambos regímenes tienen concentraciones mínimas superiores a la cantidad umbral identificada por el modelo de herida por rasguño para inhibir la señalización patológica mediante el eje de señalización oxIL-33:RAGE/EGFR (figura 17).

Ejemplo 4 - Un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de dosificación crónica, de grupos paralelos, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de dos regímenes de dosis de MEDI3506 en participantes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica sintomática (COPD) con antecedentes de exacerbaciones de COPD

Diseño general

El propósito de este estudio de fase III es evaluar la eficacia y seguridad de los regímenes de dosis de MEDI3506 300 mg cada 8 semanas (Q8W) y 300 mg cada 4 semanas (Q4W) administrados de manera subcutánea (SC) en participantes adultos con COPD sintomática y antecedentes de > 2 exacerbación moderada o > 1 severa de COPD en los 12 meses anteriores. Los participantes deben recibir un tratamiento optimizado con terapia inhalada de mantenimiento (terapia triple ICS/LABA/LAMA, o terapia doble si la triple no está indicada o contraindicada) en dosis estables durante al menos 3 meses antes de la inscripción.

El estudio aleatorizará a aproximadamente 1272 participantes, estratificados por región, terapia inhalada de mantenimiento (doble versus triple) y estado de tabaquismo (actual versus anterior). El estudio incluirá fumadores anteriores y actuales. Los participantes continuarán con la misma terapia de mantenimiento de COPD durante toda la duración del estudio.

El estudio consistirá en un período de examen de al menos 2 semanas, un período de tratamiento de 52 semanas (con las visitas de sitio y administraciones IP cada 4 semanas) y un período de seguimiento posterior al tratamiento de 8 semanas.

Los objetivos primarios y secundarios clave y los criterios de valoración se describen en la siguiente tabla:

Tipo de participantes y características de enfermedad

1 Diagnóstico documentado de COPD durante al menos un año antes de la inscripción.

2 FEV1 post-BD/FVC < 0,70 y FEV1 post-BD > 20 % del valor normal predicho (como se valora por espirometría central en examen).

3 Historial documentado de > 2 exacerbaciones moderadas o > 1 exacerbaciones severas de COPD dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción:

(a) Una exacerbación se considera moderada si requiere tratamiento con corticosteroides y/o antibióticos sistémicos, y severa si requiere hospitalización. Nota: la hospitalización se define como un ingreso hospitalario > 24 horas en el hospital, en un área de observación, departamento de emergencias u otro centro de salud equivalente dependiendo del país y el sistema de salud. (b) Al menos una exacerbación calificada se debe tratar con corticosteroides sistémicos. (c) Los eventos tratados con antibióticos solos califican como una exacerbación moderada solo cuando el antibiótico se prescribió específicamente para el empeoramiento de los síntomas de COPD.

(d) Se debe confirmar que las exacerbaciones anteriores se han presentado en tanto que el participante estaba en terapia inhalada de mantenimiento doble o triple estable (ICS/LABA/LAMA) para COPD y no como resultado de una separación o disminución en el tratamiento.

(e) Al menos una exacerbación calificada se debe haber presentado en tanto que se encontraba en la terapia ininterrumpida estable más reciente antes de la inscripción.

4 Tratamiento optimizado documentado con terapia de mantenimiento de COPD (terapia triple ICS/LABA/LAMA, o terapia doble si la triple no está indicada o contraindicada) y en una dosis estable durante al menos 3 meses antes de la inscripción.

5 Historial de tabaquismo de > 10 paquetes-año:

(a) Los ex fumadores se definirán como participantes que actualmente no fuman y que dejaron de fumar > 6 meses antes del examen con la intención de dejar de fumar permanentemente. (b) Los fumadores actuales se definirán como participantes que actualmente fuman tabaco (al menos un cigarrillo por día en promedio durante los últimos 7 días) y que actualmente no participan en el abandono de fumar.

(c) El uso de cigarrillos electrónicos (e-cigarrillo) no contribuye al conteo de paquetes-año para elegibilidad.

6 Puntuación total de CAT > 10, con cada uno de los elementos de flema (esputo) y tos con una puntuación > 2, tanto en examen como en aleatorización.

7 Al menos 70 % de finalización diaria de PRO durante todo el periodo de examen, con al menos un 50 % de finalización diaria de PRO en el periodo de 14 días anterior a la aleatorización.

8 Al menos 70%de cumplimiento con la terapia inhalada de mantenimiento de COPD (definida como tomar la medicación inhalada de mantenimiento de COPD según lo programado para el día) durante todo el período de examen.

9 Capaz de leer y usar dispositivos electrónicos.

Intervención de estudio

Productos en investigación (IP)

Medicina de rescate

Se pueden usar agonistas p2 de acción corta (SABA, por ejemplo, salbutamol, albuterol, terbutalina, levalbuterol), antagonistas muscarínicos de acción corta (SAMA), combinación SABA/SAMA o medicación de rescate alternativa, según el estándar de atención local, durante el estudio en caso de empeoramiento de los síntomas de COPD.Terapia de mantenimiento

Terapia inhalada de mantenimiento optimizada estable (terapia triple ICS/LABA/LAMA, o terapia doble si la triple no está indicada o contraindicada) Cualquier otra terapia de mantenimiento de COPD (por ejemplo, xantinas, antibióticos, inhibidores de PDE4, etc.) las dosis y régimen deben ser estables durante 3 meses antes del estudio y durante todo el período de estudio.

Evaluaciones de eficacia

Valoración de exacerbaciones de COPD

Para los propósitos del protocolo, una exacerbación de COPD se definirá como un empeoramiento de los síntomas habituales de COPD del participante (por ejemplo, disnea, volumen de esputo, purulencia de esputo, tos, sibilancias y otros síntomas y/o descubrimientos relacionados con COPD) que está más allá de la variación normal del día a día, es de inicio agudo, dura 2 o más días (o menos si el empeoramiento es tan rápido y profundo que el médico tratante considera que la intensificación del tratamiento no se puede retrasar), y puede justificar un cambio en la medicación regular y conduce a cualquiera de los siguientes:

Uso de corticosteroides sistémicos durante al menos 3 días; una dosis inyectable de depósito individual (IM) de corticosteroides se considerará equivalente a un ciclo de 3 días de corticosteroides sistémicos.

Uso de antibióticos.

Una hospitalización debida a COPD (definida como un ingreso hospitalario > 24 horas en el hospital, un área de observación, el departamento de emergencias u otro centro de salud equivalente dependiendo del país y sistema de salud).

Produce la muerte.

Una exacerbación se considerarámoderadasi requiere tratamiento con corticosteroides y/o antibióticos sistémicos y no cumple con los criterios de eventos severos. Una exacerbación se consideraráseverasi da por resultado hospitalización o muerte debido a COPD.

El inicio de una exacerbación se define como la fecha de inicio de los corticosteroides sistémicos o tratamiento con antibióticos o ingreso hospitalario, lo que se presente antes, y la fecha de finalización se define como el último día de los corticosteroides sistémicos o tratamiento con antibióticos o alta hospitalaria, lo que se presente después. Una dosis inyectable de depósito individual de corticosteroides se considerará equivalente a un ciclo de 3 días de corticosteroides sistémicos. En consecuencia, la fecha de finalización correspondiente para este tratamiento se determinará como la fecha de administración más 2 días.

Espirometría (Valoraciones previas y posteriores al broncodilatador)

Toda la espirometría se realiza antes de la dosis.

La función pulmonar (FEVi y FVC) se medirá por espirometría usando equipos proporcionados por un proveedor central. La espirometría será realizada por el investigador o delegado autorizado de acuerdo con los lineamientos de la American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) (Graham et al 2019).

Referencias de espirometría

Las ecuaciones de Iniciativa Global de Función Pulmonar se usarán para determinar el valor normal predicho (PNV) y están preprogramadas en el espirómetro (Quanjer et al 2012).

El volumen espiratorio forzado en un segundo expresado como por ciento del PNV, se calculará como sigue:

%oFEVi de PNV = (FEVi medido/FEViPNV)<x>100

FEF25-75% se calculará utilizando un método similar a FEVi.

Espirometría post-BD

El BD máximo de criterio de valoración se inducirá usando albuterol (dosis medida de 90 |jg) o salbutamol (dosis medida de 100 jg ) con o sin un dispositivo espaciador hasta un máximo de 4 inhalaciones dentro de los 30 minutos ± 15 minutos de la medición final de la espirometría pre-BD. La espirometría post-BD se realizará 15 a 30 minutos después. Si un participante no puede tolerar 4 inhalaciones de albuterol o salbutamol, se puede considerar un menor número de inhalaciones a juicio clínico del investigador.

Resultados reportados por paciente (PRO)

Los participantes completarán los siguientes PRO no diarios en el siguiente orden: SGRQ, CAT, 5-level EuroQol-5 Dimension (EQ-5D-5L), Work Productivity and Activity Impairment-General Health (WPAI-GH), PGIS, and Patient Global Impression of Change (PGIC). Consulte SoA (Sección 1.3) para frecuencia de valoraciones.

Exacerbaciones de herramienta de enfermedad pulmonar crónica-resultado reportado por paciente (EXACT-PRO)

El EXACT-PRO es un instrumento de PRO de 14 elementos desarrollado para valorar la frecuencia, severidad y duración de las exacerbaciones de COPD (Jones et al 2011, Leidy et al 2011). El instrumento se desarrolló para la administración diaria, en casa, usando un dispositivo electrónico de mano. Se les indica a los encuestados que completen el diario cada noche justo antes de acostarse y que respondan las preguntas en tanto que consideran sus experiencias "hoy". La puntuación total diaria de EXACT-PRO tiene un intervalo de 0 a 100, con puntuaciones más altas que indican mayor severidad. Los cambios de puntuación total se usan para identificar el inicio y recuperación de un evento de exacerbación definido por EXACT-PRO. Al identificar el inicio y recuperación del evento, el EXACT-PRO puede proporcionar información sobre la frecuencia y duración del evento, así como la severidad del evento.

Evaluación de síntomas respiratorios en COPD (E-RS)

La E-RS:COPD es un PRO de 11 elementos desarrollado para evaluar la severidad de los síntomas respiratorios de COPD (Leidy et al 2014a, Leidy et al 2014b). La E-RS:COPD es un subconjunto de elementos del EXACT-PRO. La E-RS:COPD se diseñó para que se capture como parte de la valoración diaria EXACT-PRO. La suma de respuestas de puntos de E-RS:COPD produce una puntuación total que varía de 0 a 40, con puntuaciones más altas que indican mayor severidad. Además de la puntuación total, las puntuaciones de dominio de síntomas se pueden calcular para dificultad para respirar (5 elementos; intervalo de puntuación: 0 a 17), tos y esputo (3 elementos; intervalo de puntuación: 0 a 11) y síntomas torácicos (3 elementos; intervalo de puntuación: 0 a 12) al sumar las respuestas de los elementos dentro de un dominio respectivo. Al igual que con la puntuación total, las puntuaciones de dominio más altas indican mayor severidad. Disminución de puntuación individual de al menos 2 puntos en la puntuación total E-RS:COPD se considera significativa y se usará como definición de respondedor (Leidy et al 2014a).

Escala de disnea, tos y esputo (BCSS)

La BCSS es un PRO de 3 elementos (Leidy et al 2003a, Leidy et al 2003b) que valorar la severidad de la disnea, tos y esputo en una escala de 0 a 4. Las puntuaciones de elementos se suman para obtener una puntuación total, con puntuaciones más altas que indican síntomas más severos.

Cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ)

El SGRQ es un instrumento de PRO de 50 elementos desarrollado para medir el estado de salud de los participantes con enfermedades de obstrucción de vías respiratorias (Jones et al 1991, Jones y Forde 2009). El cuestionario se divide en 2 partes: La parte 1 consiste en 8 elementos relacionados con la severidad de los síntomas respiratorios en las 4 semanas anteriores; la parte 2 consiste en 42 elementos relacionados con la actividad diaria y los impactos psicosociales de la condición respiratoria del individuo. La SGRQ produce una puntuación total y puntuaciones de 3 componentes (síntomas, actividad e impactos). La puntuación total indica el impacto de la enfermedad en el estado de salud general. Esta puntuación total se expresa como un porcentaje del deterioro general, en el cual 100 representa el peor estado de salud posible y 0 indica el mejor estado de salud posible. Del mismo modo, las puntuaciones de componentes varían de 0 a 100, con puntuaciones más altas que indican mayor deterioro. Disminución de puntuación individual de al menos 4 puntos en la puntuación total SGRq se considera significativa y se usará para respaldar la definición de respondedor. Se proporcionan detalles específicos sobre los algoritmos de puntuación por el desarrollador en un manual de usuario (Jones y Forde 2009).

Prueba de valoración de COPD (CAT)

La CAT es un PRO de 8 elementos desarrollado para medir el impacto de COPD en el estado de salud (Jones et al 2009, Kon et al 2014). El instrumento usa escalas de respuesta semántica diferencial de 6 puntos que se definen por adjetivos contrastantes para capturar el impacto de COPD. El contenido incluye elementos relacionados con la tos, flema, opresión en el pecho, dificultad para respirar al subir colinas/escaleras, limitación de actividad en casa, confianza al salir de casa, sueño y energía. La respuesta de cada elemento varía de 0 a 5, con 0 que tiene el menor impacto y 5 que tiene el mayor impacto en el estado de salud. La puntuación total de CAT es la suma de las respuestas de elementos con un intervalo de puntuación de 0 a 40, con puntuaciones más altas que indican un mayor impacto de COPD en el estado de salud. Disminución de puntuación individual de al menos 2 puntos en la puntuación total de CAT se considera significativa y se usará para respaldar la definición de respondedor (Kon et al 2014).

Dimensión EuroQol-5 de 5 niveles (EQ-5D-5L)

La EQ-5D-5L es un instrumento estandarizado de 5 niveles para uso como medida de resultados de salud. Aplicable a una amplia gama de condiciones de salud y tratamiento, proporciona un perfil descriptivo simple y un valor de índice individual para el estado de salud. La EQ-5D-5L consiste en 2 valoraciones, un sistema descriptivo y una escala visual analógica (VAS). El sistema descriptivo comprende las siguientes 5 dimensiones: movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión. Cada dimensión tiene 5 niveles de severidad: sin problemas, problemas leves, problemas moderados, problemas severos y problemas extremos. La puntuación de índice EQ-5D-5L se puede calcular con base en las respuestas de los participantes a las 5 dimensiones y usando un conjunto de valores apropiado, que se describirá con más detalle en el plan de análisis estadístico (SAP).

El VAS EQ-5D registra la salud autoevaluada del encuestado en una escala vertical de 20 cm, 0 a 100 con criterios de valoración etiquetados como "la mejor salud que puedas imaginar" y "la peor salud que puedas imaginar", con puntuaciones más altas que corresponden a un mejor estado de salud. Esta información se usa como una medida cuantitativa de la salud a juzgar por los encuestados individuales.

Cuestionario de productividad laboral y deterioro de actividad (WPAI-GH)

El WPAI-GH (versión 2.0) es una herramienta autoadministrada compuesta por 6 preguntas que abordan el ausentismo, presentismo (efectividad reducida en tanto que se trabaja), pérdida general de productividad laboral (ausentismo más presentismo) y deterioro de actividad. Esta herramienta validada captura datos de los últimos 7 días. Los resultados de WPAI-GH se califican como porcentajes de deterioro, con un porcentaje más alto que indica un mayor deterioro y menos productividad (Reilly et al 1993).

Impresión Global de Severidad de Paciente (PGIS)

La PGIS es un elemento individual diseñado para capturar la percepción del participante de la severidad general de los síntomas de la COPD en el momento de la finalización usando una escala de 6 puntos (0 - sin síntomas a 5 - muy severo).

Impresión Global de Cambio de Paciente (PGIC)

La PGIC es un elemento individual diseñado para capturar la percepción del participante sobre el cambio en los síntomas generales de COPD desde la primera dosis de IP usando una escala de 7 puntos (1 - mucho mejor a 7 -mucho peor).

Criterio de valoración compuesto para exacerbaciones de COPD (COPDCompEx)

El criterio de valoración compuesto para las exacerbaciones de COPD (COPDCompEx) es un criterio de valoración basado en la combinación de exacerbaciones con eventos diarios definidos por PRO y abandono del estudio (Vogelmeier et al 2020). Las definiciones para los componentes de COPDCompEx son las siguientes:

Exacerbación: episodios que conducen a uno o más de los siguientes: hospitalización, visita a sala de emergencias, tratamiento con corticosteroides sistémicos o tratamiento con antibióticos.

Eventos diarios de PRO: definidos por criterios de umbral y pendiente usando las siguientes variables de PRO: elementos individuales del BCSS y uso de medicamentos de rescate.

Consideraciones estadísticas

Criterios de valoración primarios

El criterio de valoración principal es la tasa anualizada de exacerbaciones moderadas a severas. Esto se valorará para cada dosis de MEDI3506 versus placebo, primero en la población primaria (ex fumadores) y entonces en la población general de fumadores actuales y ex fumadores.

La tasa de exacerbaciones de moderadas a severas en cada grupo de régimen de dosis de MEDI3506 se comparará con la tasa de exacerbaciones de moderadas a severas en el grupo de placebo usando un modelo binomial negativo. La variable de respuesta en el modelo será el número de exacerbaciones de COPD experimentadas por un participante durante el período completo de tratamiento doble ciego de 52 semanas. El modelo incluirá covariables de grupo de tratamiento, región, terapia inhalada de mantenimiento (triple o doble) y el número de exacerbaciones en el año anterior (1 versus > 2) como factores categóricos, y FEV1 % post-BD predicho en examen y conteo de eosinófilos en sangre de examen logarítmico como covariables continuas. El logaritmo del tiempo de seguimiento correspondiente del participante se usará como variable de compensación en el modelo. Para el análisis en la población general, el estado de tabaquismo también se incluirá como una covariable.

Se presentará el efecto de tratamiento estimado (es decir, la relación de tasa de cada dosis de MEDI3506 versus placebo), el intervalo de confianza (IC) de 95 % correspondiente y el valor p bilateral para la relación de tasa. Además, se presentará la tasa de exacerbación ajustada por modelo en cada grupo de tratamiento.

Un curso de tratamiento con corticosteroides o antibióticos sistémicos iniciado dentro de 7 días posteriores a la finalización del curso de tratamiento anterior se considerará como tratamientos para la misma exacerbación individual.

Criterios de valoración secundarios

El análisis de todos los criterios de valoración secundarios se llevará a cabo en la población primaria (ex fumadores). Se realizará un análisis similar en la población general (ex fumadores y fumadores actuales).

Tiempo hasta las primeras exacerbaciones de COPD moderadas o severas

El tiempo hasta la primera exacerbación de COPD moderada o severa se analizará como una variable de eficacia secundaria clave para el objetivo principal para explorar hasta qué punto el tratamiento con cada dosis de MEDI3 506 retrasa el tiempo hasta la primera exacerbación en comparación con placebo. Se ajustará un modelo de riesgo proporcional de Cox con las covariables de grupo de tratamiento, región, terapia inhalada de mantenimiento, el número de exacerbaciones en el año anterior, FEV1 % post-BD predicho en el examen y conteo de eosinófilos en sangre de examen logarítmico. Se reportarán los cocientes de riesgo, IC de 95 % y los valores de p, así como la proporción de participantes con un evento.

Cuestionario respiratorio de St. George

El cambio desde línea de base en puntuación SGRQ total durante 52 semanas se comparará entre MEDI3506 y placebo usando un modelo lineal de medidas repetidas. La variable dependiente será el cambio desde línea de base en puntuación SGRQ total en visitas especificadas por protocolo post línea de base hasta visita de semana 52. El tratamiento, visita, interacción tratamiento por visita, región, terapia inhalada de mantenimiento y número de exacerbaciones en el año anterior se ajustarán como covariables categóricas con la puntuación total SGRQ de línea de base, el FEV1 % post-BD predicho y el conteo de eosinófilos en sangre de examen logarítmico como covariables continuas. Se usará una matriz de covarianza de varianza no estructurada para modelar la correlación dentro de un participante.

Se usarán contrastes para producir estimaciones de efecto de tratamiento en cada visita (incluso en la semana 24 y semana 52) y durante 52 semanas. Esto se reportará junto con IC de 95 % bilateral y el valor de p.

Se realizarán análisis de respondedores para la puntuación total SGRQ en la semana 52. Los respondedores se definen como participantes con una mejora (disminución) de > 4,0 puntos sobre la línea de base. Los participantes que interrumpan el estudio por cualquier motivo o tengan datos faltantes en la semana 52 se clasificarán como no respondedores. Se usará regresión logística para comparar los grupos de tratamiento con tratamiento, región, terapia inhalada de mantenimiento y el número de exacerbaciones en el año anterior como covariables categóricas y FEV1 % post-BD predicho, conteo de eosinófilos en sangre de examen logarítmico y puntuación total SGRQ de línea de base como covariables continuas. Se producirán valores de p y relaciones de probabilidades con IC de 95 % para cada comparación de tratamiento.

Cambio desde línea de base en E-RS: Puntuación total de COPD

Cambio desde línea de base en puntuación E-RS:COPD total durante 52 semanas se analizará usando un modelo similar para cambiar desde línea de base en puntuación SGRQ total. Análisis de respondedor para puntuación E RS:COPD total en la semana 52 basada en una mejora (disminución) > 2 puntos desde línea de base también se producirá de manera similar al análisis del respondedor SGRQ.

Cambio desde línea de base en FEV1 antes de la dosis

El cambio desde línea de base en FEV1 predosis/pre-BD se analizará usando un modelo de análisis de medidas repetidas similar al cambio desde línea de base en la puntuación SGRQ, pero con tratamiento, visita, interacción tratamiento por visita, región, terapia inhalada de mantenimiento y el número de exacerbaciones en el año anterior ajustado como covariables categóricas, y FEV1 de línea de base y conteo de eosinófilos en sangre de detección logarítmica como covariables continuas. Se usarán contrastes para producir estimaciones de efecto de tratamiento en cada visita (incluso en la semana 24 y semana 52) y durante 52 semanas. Esto se reportará junto con IC de 95 % bilateral y el valor de p.

Otros criterios de valoración secundarios

El tiempo hasta la primera exacerbación severa y la tasa anualizada de exacerbaciones severas se analizarán de manera similar a las exacerbaciones moderadas o severas como se describió anteriormente.

Los análisis del cambio desde la línea de base en la puntuación total de CAT y la proporción de participantes con una disminución de > 2 puntos (mejora) en la puntuación total de CAT se llevarán a cabo usando métodos similares a la puntuación total de SGRQ.

Referencias

Anteriormente se citan varias publicaciones a fin de describir y divulgar más completamente la invención y el estado de la técnica a la cual pertenece la invención. Las citas completas de estas referencias se proporcionan a continuación.

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Para técnicas estándar de biología molecular, véase Sambrook, J., Russel, D.W. Molecular Cloning, A Laboratory Manual. 3 ed. 2001, Cold Spring Harbor, Nueva York: Cold Spring Harbor Laboratory Press

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Un anticuerpo de IL-33 o una variante de anticuerpo del mismo para usarse en un método para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en un sujeto, donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo en una dosis de aproximadamente 300 mg en un intervalo de cada 2 semanas (Q2W), 4 semanas (Q4W) u 8 semanas (Q8W), o en una dosis de aproximadamente 600 mg en un intervalo de cada 4 semanas (Q4W), donde el anticuerpo anti-IL-33 o variante del mismo comprende un dominio VH que tiene la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 4 y un dominio VL que tiene la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 8.

2. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde la COPD se asocia con bronquitis crónica en el sujeto.

3. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de cualquier reivindicación anterior, donde la COPD es COPD moderada, COPD moderada a sevara o COPD severa.

4. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de cualquier reivindicación anterior, donde el sujeto tiene un historial de al menos una o al menos dos exacerbaciones agudas moderadas, o al menos una severa, de COPD (aeCOPD) en los 12 meses antes del tratamiento.

5. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de cualquier reivindicación anterior, donde, antes del tratamiento, el sujeto tiene una relación de volumen espiratorio forzado post broncodilatador en 1 segundo (FEV1) a capacidad vital forzada (FVC) (FEV1 post-BD/FVC) de menos de (<) 0,70 y/o un FEV1 post-BD > 20 % del valor normal predicho.

6. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de cualquier reivindicación anterior, donde el sujeto es un fumador actual o un ex fumador y opcionalmente donde el sujeto tiene un historial de tabaquismo de al menos 10 paquetes-año.

7. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de cualquier reivindicación anterior, donde el sujeto está recibiendo terapia de mantenimiento inhalada para COPD que comprende un agonista Beta 2 de acción prolongada (LABA), un antagonista de receptor muscarínico de activación prolongada (LAMA) y/o un corticosteroide inhalado (ICS) y donde la terapia de mantenimiento inhalada comprende opcionalmente LABA y LAMA, ICS y LABA, o ICS, LABA y LAMA.

8. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de cualquier reivindicación anterior, donde la tasa anualizada de exacerbaciones de COPD de moderadas a severas o severas se reduce en el sujeto y/o el tiempo para la primera exacerbación de COPD de moderada a severa o severa se incrementa.

9. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de cualquier reivindicación anterior, donde la relación de FEV1, FEV 1 prebroncodilatador y/o FEV1 a Capacidad Vital Forzada (FVC) (FEVi/FVC), se mejora en el sujeto.

10. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de cualquier reivindicación anterior, donde la puntuación mejora en el sujeto en uno o más cuestionarios seleccionados de Evaluación de Síntomas Respiratorios en EPOC (E-RS), Cuestionario Respiratorio de St George (SGRQ), Prueba de Valoración de COPD (CAT), Herramienta de exacerbaciones de enfermedad pulmonar crónica-resultado reportado por paciente (EXACT-PRO), Escala de disnea, tos y esputo (BCSS), Dimensión EuroQol-5 de 5 niveles (EQ-5D-5L), Cuestionario de Productividad Laboral y Deterioro de Actividad (WPAI-GH), Impresión Global de Severidad de Paciente (PGIS) o Impresión Global de Cambio de Paciente (PGIC).

11. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de la reivindicación 10, donde el método logra la diferencia mínima clínicamente importante en puntuación E-RS:COPD, puntuación SGRQ y/o puntuación CAT.

12. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de cualquier reivindicación anterior, donde la dosis es efectiva para lograr una Cmax.ss de aproximadamente 10 a 35 |jg/ml durante el período de dosificación.

13. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de cualquier reivindicación anterior, donde el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo se selecciona de: anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo recombinante, un fragmento de anticuerpo de unión a antígeno, un anticuerpo de cadena individual, un anticuerpo monomérico, un diacuerpo, un triacuerpo, tetracuerpo, un fragmento Fab, un anticuerpo de lgG1, un anticuerpo de lgG2, un anticuerpo de lgG3 y un anticuerpo de lgG4.

14. El anticuerpo IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de cualquier reivindicación anterior, donde el anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo es una IgG1.

15. El anticuerpo IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de cualquier reivindicación anterior, donde el anticuerpo anti-IL-33 comprende una secuencia de cadena ligera como se expone en SEQ ID NO: 9 y una secuencia de cadena pesada como se expone en SEQ ID NO: 10.

16. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de cualquier reivindicación anterior, donde el anticuerpo anti-IL-33 es 33-670087_7B (MEDI3506).

17. El anticuerpo anti-IL-33 o variante de anticuerpo del mismo para uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde la administración es subcutánea.