ES2991256T3 - Composición lipolítica que contiene derivados de fosfocolina - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona una composición para la lipólisis o para mejorar, inhibir o tratar los depósitos de grasa localizados (LFD), que comprende ciertos derivados de fosfocolina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La composición de la presente invención muestra una excelente actividad lipolítica, así como una actividad lipolítica uniforme. Además, la composición de la presente invención puede minimizar los efectos secundarios, como inflamación, necrosis tisular, etc., en el sitio de administración. Además, la composición de la presente invención tiene una excelente estabilidad de almacenamiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición lipolítica que contiene derivados de fosfocolina

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición para la lipólisis o para mejorar, inhibir o tratar los depósitos de grasa localizada, que comprende un derivado de fosfocolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes de la técnica

Las grasas se derivan de la acumulación de energía excesiva en el tejido adiposo blanco y la acumulación excesiva de la misma en el tejido adiposo blanco se conoce comúnmente como obesidad. La descomposición de los triglicéridos en ácidos grasos libres (AGL) y glicerol, por ejemplo, por la lipasa sensible a hormonas (HSL), se denomina lipólisis.

Para mejorar la obesidad, incluidos los depósitos de grasa localizada (DGL) se lleva a cabo una operación quirúrgica, la liposucción. La liposucción, que también se conoce como lipoescultura o lipoplastia por succión, es una operación de cirugía estética para eliminar grasas de diversas partes del cuerpo, tal como el abdomen, los muslos, las caderas, el cuello, la parte superior del brazo, etcétera. No obstante, existe la preocupación de que la liposucción pueda causar efectos secundarios graves, incluyendo heridas, hinchamiento, parálisis y sensación de ardor, un riesgo de infección en el sitio quirúrgico; daño a la piel o los nervios; y heridas punzantes en órganos críticos. Además, requiere un período de tiempo significativo para el tratamiento y la recuperación; y también existen riesgos asociados con la anestesia porque requiere anestesia local o anestesia general durante el procedimiento quirúrgico.

Las fosfatidilcolinas (PC) son una clase de fosfolípidos que incorporan colina como grupo de cabeza. Se encuentran ampliamente en animales, plantas, levaduras y hongos y también se les conoce como lecitina o lecitina insaturada. Se encuentran principalmente en el cerebro, nervios, glóbulos sanguíneos, yema de huevo y similares en mamíferos; y en la soja, semillas de girasol, el germen de trigo y similares en plantas. Debido a que la fosfatidilcolina tiene cuatro enlaces dobles en su molécula, se oxida fácilmente durante la preparación o durante el almacenamiento, con lo que se deforma su estructura. Con el fin de superar dicha desventaja, se han desarrollado formas de lecitina saturada que se preparan añadiendo hidrógeno a la lecitina insaturada. La publicación de patente abierta a inspección pública de Estados Unidos N.° US 2005/0287199 ha divulgado un método para reducir el tejido adiposo que incluye la inyección de lecitina. Además, la publicación de patente abierta a inspección pública en Estados Unidos N.° US 2016/0339042 ha divulgado un método para reducir el tejido adiposo localizado que comprende administrar por vía tópica en un sitio en el tejido adiposo o próximo al mismo una composición que comprende lecitina y ácido biliar o una sal del mismo. No obstante, la inyección tópica de lecitina para inducir la lipólisis provoca problemas de efectos secundarios tales como eritema, inflamación, necrosis tisular, edema, hoyuelos y similares. Y además, cuando una formulación que contiene lecitina se almacena durante un largo período de tiempo, conduce a problemas tales como disminución de la estabilidad y de la actividad lipolítica. El documento US2005/143347 divulga una composición que comprende un fosfolípido (por ejemplo, dimiristoilfosfatidilglicerol o dipalmitoilfosfatidilglicerol) y/o un ácido biliar seleccionado entre ácido desoxicólico, ácido cólico, ácido litocólico, ácido quenodesoxicólico, ácido hiodesoxicólico, ácido trihidroxicoprostánico, ácido ursodesoxicólico, ácido taurocólico y ácido glucocólico, en una proporción en peso de 30:1 a 1:0,3, para uso farmacéutico y cosmético en la eliminación de acumulaciones subcutáneas de grasas. El documento WO2005/063205 divulga una composición acuosa adecuada para reducir los depósitos de grasa subcutánea que comprende, en peso, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 25 % de fosfatidilcolina (es decir, 1-palmitoil-2-oleoilsn-glicero-3-fosfocolina), un ácido biliar o una sal de ácido biliar seleccionada entre ácido desoxicólico, ácido cólico, ácido litocólico, taurocolato de Na, tauroquenodesoxicolato de Na, taurodesoxicolato de Na o glicodesoxicolato, en donde la relación entre fosfatidilcolina y ácido biliar o sal de ácido biliar está entre aproximadamente 1 p/p y 4 p/p, y un agente espesante.

Divulgación

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. El objeto divulgado en el presente documento y que no cae dentro del objeto de las reivindicaciones se pretende mencionar meramente con fines descriptivos.

Problema técnico

Los presentes inventores realizaron diversas investigaciones con el fin de desarrollar una composición para la lipólisis o para mejorar, inhibir o tratar los depósitos de grasa localizada, que tiene una excelente actividad lipolítica y estabilidad sin efectos secundarios significativos. Los presentes inventores evaluaron las actividades, efectos secundarios y estabilidades de varios derivados de la colina. Como resultado de esto, los presentes inventores han descubierto que las composiciones que contienen ciertos derivados de fosfocolina tienen una actividad lipolítica y una estabilidad superiores y uniformes y pueden minimizar los efectos secundarios en el sitio administrado o aplicado, tales como inflamación, necrosis, etc., en comparación con una formulación convencional que contiene fosfatidilcolina.

Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición que comprende 1.2-d¡m¡risto¡l-sn-gl¡cero-3-fosfocol¡na o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la mejora, inhibición o tratamiento de la obesidad según lo establecido en la reivindicación 1. Y además, la presente invención proporciona una composición como se expone en la reivindicación 2. Las características preferidas son como se definen en las reivindicaciones 3 a 10.

En el presente documento se divulga un método para inducir la lipólisis o para mejorar, inhibir o tratar los depósitos de grasa localizados en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de dichos derivados de fosfocolina.

En el presente documento se describe un uso de dichos derivados de fosfocolina para la fabricación de un medicamento para inducir la lipólisis o para mejorar, inhibir o tratar los depósitos de grasa localizados.

Solución técnica

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición para su uso en la mejora, inhibición o tratamiento de la obesidad, que comprende una cantidad eficaz de 1.2-d¡m¡risto¡l-sn-gl¡cero-3-fosfocol¡na o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición está en forma de una composición farmacéutica para administración tópica o en forma de una composición cosmética para aplicar sobre la piel, tejidos subcutáneos, tejidos musculares o tejidos abdominales.

La composición de la presente invención puede comprender además una cantidad eficaz de ácido biliar o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El ácido biliar o su sal farmacéuticamente aceptable puede ser uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en ácido cólico, ácido glicocólico, ácido glicodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido taurocólico, ácido ursodesoxicólico, ácido tauroursodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido glicoursodesoxicólico, desoxicolato de sodio y taurocolato de sodio. Preferentemente, el ácido biliar o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en ácido glicocólico, ácido desoxicólico, ácido taurocólico, ácido tauroursodesoxicólico, ácido glicoursodesoxicólico, desoxicolato de sodio y taurocolato de sodio. En una realización, una relación de peso entre 1.2- dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el ácido biliar o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar de 0,5:1 a 40:1.

La composición de la presente invención se presenta en forma de composición farmacéutica para administración tópica. La composición farmacéutica para administración tópica puede estar en forma de una formulación para administración transdérmica, en forma de formulación para administración subcutánea, en forma de formulación para administración intramuscular o en forma de formulación para administración intraperitoneal. Y además, la composición farmacéutica para administración tópica puede estar en forma de una formulación líquida o en forma de una formulación de polvo seco; preferentemente en forma de una solución, una emulsión o un polvo liofilizado. La composición farmacéutica para administración tópica puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados entre el grupo que consiste en un agente controlador de pH, un agente isotónico, un tensioactivo, un estabilizante, un conservante, un agente quelante, un tampón y un crioprotector; y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados entre el grupo que consiste en un aceite, un disolvente orgánico y un disolvente acuoso.

La composición de la presente invención está en forma de una composición cosmética para aplicar sobre la piel, tejidos subcutáneos, tejidos musculares o tejidos abdominales. La composición cosmética puede estar en forma de líquido o en forma de polvo seco; preferentemente en forma de una solución, una emulsión o un polvo liofilizado. La composición cosmética puede comprender uno o más excipientes seleccionados entre el grupo que consiste en un agente controlador de pH, un agente isotónico, un tensioactivo, un estabilizante, un conservante, un agente quelante, un tampón y un crioprotector; y uno o más portadores seleccionados entre el grupo que consiste en un aceite, un disolvente orgánico y un disolvente acuoso.

En el presente documento se divulga un método para inducir la lipólisis o para mejorar, inhibir o tratar los depósitos de grasa localizados en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en:

1.2- didecanoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1.2- dilauril-sn-glicero-3-fosfocolina;

1.2- dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1.2- dipalmitoleoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1-miristoil-2-palmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1-miristoil-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1-palmitoil-2-miristoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1-palmitoil-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1-estearoil-2-miristoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1-estearoil-2-palmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1.2- dierucoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1.2- dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina; y 1-estearoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina.

Preferentemente, en el método de la presente divulgación, el compuesto puede ser uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en:

1.2- dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1.2- dipalmitoleoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1-estearoil-2-miristoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1.2- didecanoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1-palmitoil-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina; y

1.2- dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina.

Más preferentemente, en el método de la presente divulgación, el compuesto puede ser uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en:

1.2- dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1.2- dipalmitoleoil-sn-glicero-3-fosfocolina; 1-estearoil-2-miristoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1.2- didecanoil-sn-glicero-3-fosfocolina; y 1-palmitoil-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición que comprende 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina. o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en la mejora, inhibición o tratamiento de la obesidad, en donde la composición está en forma de una composición farmacéutica para administración tópica o en forma de una composición cosmética para aplicar sobre la piel, tejidos subcutáneos, tejidos musculares o tejidos abdominales.

Efectos ventajosos

La composición de la presente invención que comprende ciertos derivados de fosfocolina, es decir, 1,2-dimiristoil-snglicero-3-fosfocolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma muestra no sólo una excelente actividad lipolítica sino también uniformidad en su actividad lipolítica en comparación con una formulación convencional que contiene fosfatidilcolina. Y además, la composición de la presente invención puede minimizar los efectos secundarios tales como inflamación, necrosis tisular, etc., en el sitio administrado o aplicado. Además, la composición de la presente invención tiene una excelente estabilidad de almacenamiento. En consecuencia, la composición de la presente invención puede inhibir la disposición no uniforme de las grasas subcutáneas y los daños estéticos derivados de ello; y, por lo tanto, se puede aplicar de forma útil para inducir la lipólisis o para mejorar, inhibir o tratar los depósitos de grasa localizada (DGL).

Descripción de los dibujos

Las figuras 1 y 2 muestran los resultados obtenidos al observar las actividades lipolíticas en el sitio de no administración (círculo punteado) y en el sitio de administración (círculo oscuro) de las ratas a las que se han administrado las formulaciones de la presente invención, las formulaciones de los Ejemplos Comparativos y el vehículo.

La figura 3 muestra los resultados obtenidos al medir efectos secundarios tales como la inflamación, a través de la tinción con hematoxilina y eosina de las grasas subcutáneas extraídas de las ratas a las que se les administraron las formulaciones de la presente invención, las formulaciones de los Ejemplos Comparativos y el vehículo.

La figura 4 muestra los resultados obtenidos al medir la uniformidad de las actividades lipolíticas a través de la reacción Oil Red O de las grasas subcutáneas extraídas de las ratas a las que se les administraron las formulaciones de la presente invención, las formulaciones de los Ejemplos Comparativos y el vehículo. En la figura 4, el tamaño más pequeño del aceite rojo representa una mejor lipólisis.

La figura 5 muestra los resultados obtenidos de la evaluación de las estabilidades de las formulaciones de la presente invención y las formulaciones de los Ejemplos Comparativos después de almacenarlas a temperatura ambiente durante 7 días y 30 días. La primera, segunda y tercera muestras de cada panel exhiben los aspectos en el momento de la preparación, después del almacenamiento a temperatura ambiente durante 7 días y después del almacenamiento a temperatura ambiente durante 30 días, respectivamente.

Mejor modo

Los derivados de fosfocolina según la presente invención tienen una actividad lipolítica excelente y uniforme y pueden minimizar los efectos secundarios tales como inflamación, necrosis tisular, etc., en el sitio de administración o aplicación; y, por lo tanto, se puede aplicar de forma útil para inducir la lipólisis o para mejorar, inhibir o tratar los depósitos de grasa localizada (DGL). Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición para su uso en la prevención, inhibición o tratamiento de la obesidad que comprende 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo. En el presente documento se divulga una composición para inducir la lipólisis o para mejorar, inhibir o tratar los depósitos de grasa localizada, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo:

<Fórmula 1>

en donde,

X e Y son, independientemente entre sí, un grupo alquilo C<9>-C<17>; o un grupo alquenilo C i<5>~C<2>i que tiene uno o dos enlaces dobles, con la condición de que X e Y no sean un grupo alquilo C<17>al mismo tiempo; y X e Y no sen un grupo alquenilo C<17>que tenga dos enlaces dobles al mismo tiempo.

En la composición de la presente divulgación, el compuesto de fórmula 1 puede seleccionarse entre uno o más del grupo que consiste en:

1.2- didecanoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DDPC);

1.2- dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC);

1.2- dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC);

1.2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC);

1-miristoil-2-palmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (MPPC);

1-miristoil-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (MSPC);

1-palmitoil-2-miristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (PMPC);

1-palmitoil-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (PSPC);

1-estearoil-2-miristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (SMPC);

1-estearoil-2-palmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (SPPC);

1.2- dierucoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DEPC);

1.2- dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC);

1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC); y

1-estearoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (SOPC).

Preferentemente, en la composición de la presente divulgación, el compuesto de fórmula 1 puede seleccionarse entre uno o más del grupo que consiste en:

1.2- dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC);

1.2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC);

1-estearoil-2-miristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (SMPC);

1.2- didecanoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DDPC);

1-palmitoil-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (PSPC); y

1.2- dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC).

Más preferentemente, en la composición de la presente divulgación, el compuesto de fórmula 1 puede seleccionarse entre uno o más del grupo que consiste en:

1.2- dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1.2- dipalmitoleoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1-estearoil-2-miristoil-sn-glicero-3-fosfocolina;

1.2- didecanoil-sn-glicero-3-fosfocolina; y

1-palmitoil-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina.

En la composición de la presente invención, el compuesto de Fórmula 1 es 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC).

Los compuestos de Fórmula (1) o una sal de los mismos, que son compuestos conocidos, pueden prepararse según métodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula 1 o una sal del mismo se puede preparar hidrolizando y purificando lecitina de soja para obtener glicerofosfocolina; y luego haciendo reaccionar la glicerofosfocolina con un ácido graso tal como ácido mirístico. Y además, el compuesto de Fórmula 1 o una sal del mismo se puede comprar, dado que está disponible comercialmente (por ejemplo, Sigma-Aldrich).

El compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede tener sustituyentes que contienen carbono asimétrico y, por lo tanto, estar en forma de mezcla racémica (RS) o en formas de isómeros ópticos, tales como el isómero (R) o (S). Por lo tanto, el compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende tanto una mezcla racémica (RS) como isómeros ópticos tales como el isómero (R) o (S), a menos que se describa lo contrario.

El compuesto de Fórmula 1 de la presente invención puede estar en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. La sal puede ser una forma de sal de adición de ácido, que incluye, por ejemplo, sales derivadas de un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o ácido carbónico; y sales derivadas de un ácido orgánico, tal como ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido lactobiónico, ácido salicílico, ácido malónico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico, ácido glutámico o ácido aspártico, pero sin limitarse a los mismos. Y además, la sal incluye una sal de metal alcalino, tal como sal de litio, sal de sodio o sal de potasio; una sal de metal alcalinotérreo, tales como sal de calcio o sal de magnesio; o una sal de cromo.

La composición de la presente invención comprende además una cantidad eficaz de ácido biliar o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, además de 1.2-d¡m¡r¡stoil-sn-gl¡cero-3-fosfocol¡na o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. El ácido biliar puede ser uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en ácido cólico, ácido glicocólico, ácido glicodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido taurocólico, ácido ursodesoxicólico, ácido tauroursodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido glicoursodesoxicólico, desoxicolato de sodio y taurocolato de sodio. Preferentemente, el ácido biliar o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en ácido glicocólico, ácido desoxicólico, ácido taurocólico, ácido tauroursodesoxicólico, ácido glicoursodesoxicólico, desoxicolato de sodio y taurocolato de sodio. Más preferentemente, el ácido biliar o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en ácido glicocólico, ácido desoxicólico, ácido tauroursodesoxicólico, desoxicolato de sodio y taurocolato de sodio. Mucho más preferentemente, el ácido biliar o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser ácido glicocólico o su sal (por ejemplo, sal de sodio) o ácido taurocólico o su sal (por ejemplo, sal de sodio). Cuando la composición de la presente invención comprende además una cantidad eficaz de ácido biliar o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, además del compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una proporción en peso del compuesto de Fórmula 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ácido biliar o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar de 0,5:1 a 40:1, preferentemente de 1:1 a 35:1, más preferentemente de 1:1 a 20:1, aún más preferentemente, variar de 1:1 a 10:1, para minimizar los efectos secundarios tales como inflamación, necrosis tisular, etc. y proporcionar una lipólisis eficaz.

La composición de la presente invención pueden administrarse por vía parenteral, más preferentemente, administrarse por vía tópica o por vía parenteral. La administración tópica incluye aplicación(es) tópicas en regiones tales como debajo de los ojos, debajo del mentón, en la axila, la cadera, la pantorrilla, la espalda, el muslo, el tobillo, el abdomen y similares. Por ejemplo, la composición de la presente invención se presenta en forma de composición farmacéutica para administración tópica. La composición farmacéutica para administración tópica puede estar en forma de una formulación para administración transdérmica, en forma de administración subcutánea, en forma de administración intramuscular o en forma de administración intraperitoneal. Y además, la composición farmacéutica para administración tópica puede ser una formulación para administración única o administraciones múltiples. La formulación para administraciones múltiples puede prepararse para que sea adecuada para administrarse en un volumen de aproximadamente 0,5 ml al menos una vez al día a intervalos de 3 a 14 días. En caso necesario, la formulación para administraciones múltiples puede administrarse repetidamente a partes separadas a una distancia de 0,5 a 2,0 cm.

La composición farmacéutica para administración tópica puede estar en forma de una formulación líquida o en forma de una formulación de polvo seco. La formulación líquida incluye una solución, una emulsión, una suspensión y similares, preferentemente en forma de soluciones o emulsiones. La formulación líquida puede filtrarse de forma estéril con un filtro bacteriano o similar y luego llenarse en una ampolla o un vial. La formulación en polvo seco incluye una forma de polvo obtenida secando una solución, una emulsión, una suspensión y similares a través de métodos de secado convencionales tales como secado por evaporación rotatoria, secado por pulverización, secado en lecho fluidizado y liofilización, preferentemente mediante liofilización. La formulación en polvo seco puede diluirse con agua para inyectables, agua destilada estéril, agua para inyectables, solución salina fisiológica, una solución de glucosa, una inyección de glucosa, una inyección de xilitol, una inyección de D-manitol, una inyección de fructosa, una inyección de Dexran-40, una inyección de Dexran-70, una inyección de aminoácidos, una solución de Ringer, una solución de Ringer lactato y similares, antes de administrar a un sujeto.

La composición farmacéutica para administración tópica en forma de formulación líquida o en forma de formulación en polvo seco puede prepararse de acuerdo con los métodos convencionales utilizados en el campo de la farmacia, usando excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, la composición farmacéutica para administración tópica puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados entre el grupo que consiste en un agente controlador de pH, un agente isotónico, un tensioactivo, un estabilizante, un conservante (o un agente antimicrobiano), un agente quelante, un tampón y un crioprotector; y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados entre el grupo que consiste en un aceite, un disolvente orgánico y un disolvente acuoso.

El agente de control del pH incluye un agente de control del pH utilizado convencionalmente en una formulación para inyección, por ejemplo, hidróxido de sodio, ácido cítrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido succínico y similares, pero sin limitarse a los mismos. La composición farmacéutica de la presente invención puede tener un pH que varía de pH 3 a pH 9, preferentemente, un pH que varía de 5 a 8. La composición farmacéutica que tiene dicho intervalo de pH puede minimizar el dolor y/o la inflamación cuando se administra tópicamente.

El agente isotónico incluye un azúcar, un alcohol de azúcar, una sal y similares, por ejemplo glucosa, glicerina, cloruro de sodio, cloruro de calcio, sulfato de sodio, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol (por ejemplo, polietilenglicol que tiene un peso molecular de 1000 o menos), dextrosa, hidroxipropil betadex, manitol, cloruro de potasio, dextrano, ficoll, gelatina, almidón hidroxietilado y similares, pero sin limitarse a los mismos. En una realización, el agente isotónico puede ser glicerina y/o cloruro de sodio. Especialmente, la glicerina también puede ayudar a mejorar la estabilidad de la formulación. El agente isotónico puede utilizarse en una cantidad adecuada para proporcionar una osmolalidad fisiológicamente aceptable.

El tensioactivo incluye tensioactivos iónicos, no iónicos y/o anfotéricos. En una realización, el tensioactivo puede ser un tensioactivo no iónico. El tensioactivo no iónico incluye, por ejemplo, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán (por ejemplo, tensioactivos de la serie Tween), copolímero de bloque de polioxietileno polioxipropileno (por ejemplo, tensioactivos de la serie Poloxamer) y similares, pero sin limitarse a los mismos.

El estabilizante incluye, por ejemplo, colesterol, p-colesterol, sitosterol, ergosterol, estigmasterol, acetato de estigmasterol, lanosterol y una combinación de los mismos, pero sin limitarse a los mismos. En una realización, el estabilizante puede ser colesterol.

El conservante incluye agentes antimicrobianos utilizados convencionalmente en el campo farmacéutico. El conservante incluye alcohol bencílico, glicerina, m-cresol, fenol, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, goma arábiga, albúmina, alcohol, ácido algínico, palmitato de ascorbilo, aspartamo, ácido bórico, ácido cítrico, glicerina, ácido pentético, acetato de sodio, ácido sórbico, clorobutanol, o-cresol, p-cresol, clorocresol, nitrato fenilmercúrico, timerosal, ácido benzoico, colesterol y similares, pero sin limitarse a los mismos. En una realización, el conservante puede ser alcohol bencílico y/o glicerina.

El agente quelante incluye ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido butilendiaminotetraacético, ácido ciclohexano-1,2-diaminotetraacético (CyDTA), ácido dietilentriaminopentaacético (DETPA), ácido etilendiaminotetrapropiónico, ácido (hidroxietil)etilendiaminotriacético (HEDTA;), ácido etilendiaminotetra(metilenfosfónico) (EDTMP), ácido trietilentetraaminohexaacético (TTHA), ácido 1,3-diamino-2-hidroxipropano-N,N,N',N'-tetracético (DHPTA), ácido metiliminodiacético, ácido propilendiaminotetraacético, ácido 1,5,9-triazaciclodecano-N,N',N"-tris(metilenfosfónico (DOTRP), ácido 1,4,7,10-tetraazaciclodecano-N,N',N",N"'-tetrakis(metilenfosfónico (DOTP), ácido nitrilotris(metilen)trifosfónico, ácido dietilentriaminofenta(metilenfosfónico (DETAP), ácido aminotri(metilenfosfónico, ácido 1-hidroxietilen-1,1-difosfónico, ácido bis(hexametilen)triaminofosfónico, ácido 1,4,7-triazaciclononan-N,N',N"-tris(metilenfosfónico (NOTP), ácido 2-fosfonobutan-1,2,4-tricarboxílico, ácido nitrilotriacético (NTA), ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, maltol, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glicérico, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido malónico, ácido láctico, ácido salicílico, salicilato de metilo, ácido 5-sulfosalicílico, ácido gálico, galato de propilo, pirogalol, 8-hidroxiquinolina, cisteína y similares, pero sin limitarse a los mismos.

El tampón incluye hidrogenofosfato disódico (fosfato de sodio dibásico), ácido cítrico, citrato de sodio hidratado, citrato potásico, ácido acético, acetato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, fosfato tricálcico, lactato de calcio, glicina, ácido maleico, ácido málico, glutamato de sodio, glutamato monosódico, lactato de sodio, fosfato sódico y la mezcla de los mismos, pero sin limitarse a los mismos.

El crioprotector puede ser un azúcar, un alcohol de azúcar o una mezcla de los mismos. El azúcar puede ser uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en lactosa, maltosa, sacarosa, manosa, trehalosa, xilosa, fructosa y rafinosa. El alcohol de azúcar puede ser uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en manitol, sorbitol, inositol, maltitol, xilitol y lactitol. Y además, el crioprotector puede incluir además glicina, histidina, polivinilpirrolidona (PVP) y similares, pero sin limitarse a los mismos.

El disolvente orgánico incluye un alcohol tal como etanol (incluido el etanol anhidro, licores fermentados y similares), metanol, acetona, diacetona, octanol, alcohol isopropílico, alcohol laurílico, alcohol polivinílico; y un glicol tal como polietilenglicol, etilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol, ácido tioglicólico, pero sin limitarse a los mismos.

El aceite incluye aceites vegetales, triglicéridos de cadena media (TCM), colesterol, estearato de glicerilo, ácido oleico y similares, pero sin limitarse a los mismos. En una realización, el aceite puede ser un aceite vegetal y/o ácido oleico. El aceite vegetal puede seleccionarse entre el grupo que consiste en aceite de girasol, aceite de maíz, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de babasú, aceite de nuez de haya, aceite de linaza, aceite de canola y la combinación de los mismos. En una realización, el aceite vegetal puede ser aceite de soja.

El disolvente acuoso incluye agua para inyectables, agua destilada estéril, solución salina, una solución acuosa de dextrosa y una solución acuosa de sacarosa, y así sucesivamente sin limitación.

La composición farmacéutica para administración tópica según la presente invención normalmente está contenida en un recipiente plástico u orgánico sellado y esterilizado. El recipiente puede presentarse en forma de un volumen definido, tal como una ampolla, un vial, una jeringa o un cartucho, o puede proporcionarse en forma de un gran volumen, tal como una bolsa para inyección o un frasco para inyección.

En la composición farmacéutica para administración tópica de acuerdo con la presente invención, el compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en una cantidad eficaz que varía de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1.500 mg/kg al día, que puede modificarse según la edad del paciente, el peso corporal, la susceptibilidad, los síntomas, la forma de dosificación y similares. En una realización, el compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede incluirse en una cantidad que varía de 1 a 1.000 mg, preferentemente en una cantidad que varía de 1 a 500 mg, por formulación unitaria. Y además, como se ha mencionado anteriormente, la cantidad efectiva de dicho ácido biliar o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede determinar apropiadamente considerando la proporción en peso con el compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La composición de la presente invención también puede estar en forma de una composición cosmética para su aplicación sobre la piel, tejidos subcutáneos, tejidos musculares o tejidos abdominales. La composición cosmética de la presente invención puede prepararse para ser adecuada para su aplicación en un volumen de aproximadamente 0,5 ml al menos una vez al día a intervalos de 3 a 14 días. En caso necesario, la composición cosmética de la presente invención puede aplicarse repetidamente a partes separadas a una distancia de 0,5 a 2,0 cm.

La composición cosmética de la presente invención puede estar en diversas formas y las formas no están limitadas. Es decir, la composición cosmética de la presente invención puede estar en formas de composición cosmética convencionales, tales como crema, paquete, loción, esencia, agua limpiadora, base, una base de maquillaje, inyección tópica y similares. La composición cosmética puede presentarse en forma de líquido o en forma de polvo seco. La forma líquida incluye una solución, una emulsión, una suspensión y similares, preferentemente en forma de soluciones o emulsiones. En caso necesario, la forma líquida puede filtrarse de forma estéril con un filtro bacteriano o similar y luego llenarse en una ampolla o un vial. La forma de polvo seco incluye una forma de polvo obtenida al secar una solución, una emulsión, una suspensión y similares a través de métodos de secado convencionales tales como secado por evaporación rotatoria, secado por pulverización, secado en lecho fluidizado y liofilización, preferentemente mediante liofilización. La forma en polvo seco puede diluirse con agua para inyectables, agua destilada estéril, agua para inyectables, solución salina fisiológica y similares, antes de aplicar a un sujeto.

La composición cosmética en forma de líquido o en forma de polvo seco puede prepararse según los métodos convencionales utilizados en el campo de la cosmética, utilizando excipientes y/o vehículos. Por lo tanto, la composición cosmética puede comprender uno o más excipientes seleccionados entre el grupo que consiste en un agente controlador de pH, un agente isotónico, un tensioactivo, un estabilizante, un conservante, un agente quelante, un tampón y un crioprotector; y uno o más portadores seleccionados entre el grupo que consiste en un aceite, un disolvente orgánico y un disolvente acuoso. Dichos excipientes y vehículos son los mismos que los descritos anteriormente. Y además, la composición cosmética suele estar contenida en un recipiente de plástico u orgánico sellado y esterilizado. El recipiente puede presentarse en forma de un volumen definido, tal como una ampolla, un vial, una jeringa o un cartucho, o puede proporcionarse en forma de un gran volumen, tal como una bolsa para inyección o un frasco para inyección.

En la composición cosmética de acuerdo con la presente invención, el compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede aplicar en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1.500 mg/kg al día, que puede cambiar según la edad del sujeto, el peso corporal, la susceptibilidad, los síntomas, la forma de dosificación y similares. En una realización, el compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede incluirse en una cantidad que varía de 1 a 1.000 mg, preferentemente en una cantidad que varía de 1 a 500 mg, por unidad de composición cosmética. Y además, como se ha mencionado anteriormente, la cantidad de dicho ácido biliar o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede determinar apropiadamente considerando la proporción en peso con el compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

1;

La presente invención se describirá con más detalle con referencia a los siguientes Ejemplos y Ejemplos Experimentales. Estos ejemplos y ejemplos experimentales se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.

Ejemplo1:Preparación de formulación liofilizada

La formulación liofilizada en forma de polvo seco liofilizado se preparó de acuerdo con los componentes y cantidades que se muestran en la Tabla 1. Las cantidades de la Tabla 1 representan el peso (mg) de cada componente. Se disolvieron ácido oleico, glicerina, colesterol y alcohol bencílico en etanol (50 ml) bajo agitación a 300 rpm. El DMPC se disolvió en la solución resultante calentando a 70±10 °C para obtener una primera solución.

La primera solución se añadió a una solución de manitol (62,5 mg) en agua para inyectables (800 ml), seguido de homogeneización con un homogeneizador de alta presión (Homogenizador Unidrive x1000D display, CAT GmbH, Alemania) a 15.000 rpm durante unos 60 minutos para obtener una emulsión. La emulsión resultante se sometió a filtración en esterilidad con un filtro de membrana (filtro PVDF de 0,22 pm, Millipore, EE.UU.) y luego se liofilizó en las siguientes condiciones para obtener una formulación en forma de polvo seco liofilizado. La formulación liofilizada se almacenó en un vial de 10 ml.

Ejemplos 2 a 18: Preparación de formulaciones liofilizadas

Las formulaciones liofilizadas en forma de polvo seco liofilizado se prepararon de acuerdo con los componentes y cantidades que se muestran en las Tablas 1 y 2. Las cantidades de las Tablas 1 y 2 representan el peso (mg) de cada componente. Las primeras soluciones se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, utilizando DMPC u otros derivados de la fosfocolina.

En recipientes separados, se disolvieron hidrogenofosfato disódico, cloruro de sodio e hidróxido de sodio en agua para inyectables (150 ml) en agitación a 300 rpm. En la solución resultante, se disolvió el ácido biliar o una sal del mismo para obtener las segundas soluciones respectivas.

La primera solución (50 ml) y la segunda solución (150 ml) se mezclaron entre sí con calentamiento a 70 ± 10 °C, seguido de homogeneización con un homogeneizador de alta presión (Homogeneizador Unidrive x1000D display, CAT GmbH, Alemania) a 10.000 rpm durante aproximadamente 30 minutos para obtener las respectivas emulsiones. Las emulsiones resultantes se añadieron a una solución de manitol (62,9 mg) en agua para inyectables (800 ml) y luego se homogeneizaron con un homogeneizador de alta presión (Homogenizador Unidrive x1000D display, CAT GmbH, Alemania) a 15.000 rpm durante aproximadamente 60 minutos para obtener las respectivas emulsiones. Las emulsiones resultante se sometieron a filtración en esterilidad con un filtro de membrana (filtro PVDF de 0,22 pm, Millipore, EE.UU.) y luego se liofilizaron en las mismas condiciones que en el Ejemplo 1 para obtener formulaciones en forma de polvo seco liofilizado. Las formulaciones liofilizadas se almacenaron en un vial de 10 ml.

Tabla 1

continuación

Tabla 2

Ejemplo 19: Preparación de solución

La formulación en forma de solución se preparó de acuerdo con los componentes y cantidades que se muestran en la Tabla 3. Las cantidades de la Tabla 3 representan el peso (mg) de cada componente. Se disolvieron alcohol bencílico y Tween 80 en agua para inyectables (7-8 ml) calentada a aproximadamente 30 °C. Se disolvió DMPC en la solución resultante en agitación a 300 rpm durante 1 hora. Después de ajustar el pH disolviendo hidrogenofosfato de disodio, cloruro de sodio e hidróxido de sodio en la solución resultante en calentamiento a aproximadamente 30 °C, el volumen final de la solución se ajustó a 10 ml con agua para inyectables. La solución resultante se sometió a filtración en esterilidad con un filtro de membrana (PVDF de 0,22 pm, Millipore, EE.UU.) y luego se llenó en un vial.

Ejemplos 20 a 36: Preparación de soluciones

Las formulaciones en forma de solución se preparó de acuerdo con los componentes y cantidades que se muestran en las Tablas 3 y 4. Las cantidades de las Tablas 3 y 4 representan el peso (mg) de cada componente. Se disolvieron alcohol bencílico y Tween 80 en agua para inyectables (7-8 ml) que se había calentado a aproximadamente 30 °C. Cada ácido biliar o una sal del mismo se disolvió en la solución en agitación a 300 rpm durante 1 hora (las segundas soluciones). Se disolvió DMPC u otro derivado de fosfocolina en cada segunda solución en agitación a 300 rpm durante 1 hora, mientras se calienta la segunda solución a aproximadamente 30 °C. Después de ajustar el pH disolviendo hidrogenofosfato de disodio, cloruro de sodio e hidróxido de sodio, el volumen final de cada solución se ajustó a 10 ml con agua para inyectables. Cada solución resultante se sometió a filtración en esterilidad con un filtro de membrana (filtro PVDF de 0,22 pm, Millipore, EE.UU.) y luego se llenó en un vial.

Tabla 3

Tabla 4

continuación

Ejemplo comparativo 1

La solución que contiene fosfatidilcolina se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 19, excepto que se utilizó fosfatidilcolina (150 mg) en lugar de DMPC.

Ejemplo comparativo 2

La solución que contiene fosfatidilcolina y desoxicolato de sodio se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 20, excepto que se utilizaron fosfatidilcolina (150 mg) y desoxicolato de sodio (20 mg) en lugar de DMPC y taurocolato de sodio, respectivamente.

Ejemplo experimental 1: Medición de las actividades lipolíticas

1. Preparación de modelos animales y administración

Se alimentaron ratas Sprague-Dawley (de 4 semanas de edad, Orient Bio Inc. (Seongnam, República de Corea)) con una dieta rica en grasas (D12492, 5 % de calorías provenientes de grasas, 20 % de calorías provenientes de proteínas y 35 % de calorías provenientes de carbohidratos, RESEARCH DIET Inc., New Brunswick, (NJ, EE. UU.) durante 9 semanas. Se mantuvo a las ratas a 20.0~24,0 °C en condiciones de 40~60 % de humedad relativa con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad y se les ofreció aguaad libitum.

Se monitorizó el peso de las ratas para obtener ratas con alto contenido de grasa (alimentadas durante 9 semanas, 13 semanas de edad en total). Los pesos promedio de las ratas en los respectivos grupos (13 semanas de edad en total, n = 10) se muestran en la Tabla 5.

Cada 0,2 ml del vehículo no contiene ningún principio activo, las formulaciones de los Ejemplos 1 a 36 y las formulaciones de los Ejemplos Comparativos 1 y 2 se inyectaron por vía subcutánea en la ingle izquierda de las ratas con alto contenido de grasa de los respectivos grupos (n = 10) una vez a la semana durante 4 semanas. Las formulaciones de los Ejemplos 1 a 18 se inyectaron por vía subcutánea después de disolver cada polvo liofilizado en agua para inyectables (10 ml).

Tabla 5

continuación

2. Evaluación de efectos secundarios y efectos lipolíticos

Después de 2 semanas de recuperación de la administración durante 4 semanas, las ratas de cada grupo fueron sacrificadas, seguido de observación de inflamación y necrosis; medición de la tasa de reducción de grasa en el sitio de administración; evaluación de efectos secundarios como inflamación mediante tinción de Hematoxilina y Eosina; y medición de los efectos lipolíticos a través de la reacción con Oil Red O.

(1) Observación de inflamación y necrosis

Después de 2 semanas de recuperación de la administración durante 4 semanas, las ratas de cada grupo fueron sacrificadas y luego los sitios de inyección subcutánea se observaron a simple vista y se probaron táctilmente. Como resultado de esto, en los grupos a los que se administraron las formulaciones de la presente invención, no se observó necrosis ni inflamación en los sitios de inyección; y tampoco se tocó ninguna parte firme en la prueba táctil. No obstante, en los grupos a los que se les administraron las formulaciones de los Ejemplos Comparativos 1 y 2, se observaron a simple vista necrosis e inflamación en los lugares de inyección; y también se detectaron cambios muy firmes en la prueba táctil.

(2) Medición de la tasa de reducción de grasa en el sitio de administración

Después de 2 semanas de recuperación de la administración durante 4 semanas, las ratas de cada grupo fueron sacrificadas y se realizó la autopsia de sus tejidos. Se observaron a simple vista los tejidos subcutáneos derivados tanto de la ingle derecha como de la ingle izquierda (el sitio de administración) para confirmar cualquier hallazgo anormal; y se tomaron fotografías de los mismos. Y, a continuación, se extrajeron los tejidos y se pesaron. El peso relativo y la tasa de reducción se calcularon de acuerdo con la siguiente fórmula. Los resultados se muestran en la Tabla 6 a continuación y las fotografías de los mismos se muestran en la figura 1.

- Peso relativo (g) = peso de la grasa en la ingle (g)/peso corporal (g)

- Tasa de reducción (%) = [1 - (izquierda (g)/derecha (g))] X 100 %

Tabla 6

continuación

Como se muestra en la tabla 6, se puede confirmar que los grupos a los que se les administraron las formulaciones de la presente invención mostraron disminuciones notables tanto en el peso del órgano como en el peso relativo del sitio de administración, exhibiendo por lo tanto excelentes actividades lipolíticas. Y además, como se muestra en las Figuras 1 y 2, se puede confirmar que las actividades lipolíticas en el sitio de administración (círculo oscuro) son notablemente superiores en comparación con las del sitio sin administración (círculo punteado), cuando se observó a simple vista.

(3) Medición de efectos secundarios mediante tinción con hematoxilina y eosina

Después de diseccionar el abdomen y la ingle de las ratas sacrificadas, cada grasa subcutánea se tomó rápidamente y luego se sumergió en una solución de formaldehído tamponada neutro al 10 % para su fijación. Después de lavar con agua y deshidratar, las células se trataron con una solución de parafina para formar un bloque de parafina. Cada bloque de parafina se cortó a un espesor de 4-5 pm, se tiñó con hematoxilina y eosina, y luego se observaron con un microscopio óptico. Como resultado de esto, como se muestra en la figura 3, se observaron adipocitos mayoritariamente intactos en los grupos a los que se les administraron las formulaciones de la presente invención, mientras que se observaron hallazgos de reacción inflamatoria en los grupos a los que se les administraron las formulaciones de los Ejemplos Comparativos 1 y 2.

(4) Medición de los efectos lipolíticos mediante la reacción de Oil Red O

Después de diseccionar el abdomen y la ingle de las ratas sacrificadas, se tomó rápidamente cada grasa subcutánea y luego se fijaron los tejidos grasos de la ingle con una solución de formaldehído al 4 % durante 24 horas. Después de deshidratar con una solución de sacarosa al 30 % durante 24 horas, los criostatos de inclusión de OCT se prepararon utilizando un criotomo (FSE Cryostats, Thermo Scientific). Después de preparar las láminas con un espesor de 10 pm, los tejidos adiposos se tiñeron con un kit de tinción Oil Red O (Lipid Stain) (número de producto: ab150678, Abcam, EE.UU.) y se observaron los niveles de lipólisis con un microscopio óptico. Como resultado de esto, como se muestra en la figura 4, se puede confirmar que los grupos a los que se les administraron las formulaciones de la presente invención exhibieron una distribución uniforme de la grasa, mientras que los grupos a los que se les administraron las formulaciones de los Ejemplos Comparativos 1 y 2 mostraron grasas agregadas, es decir, distribución no uniforme de la grasa. Por lo tanto, se puede confirmar que las formulaciones de la presente invención tienen una actividad lipolítica uniforme en el sitio de administración, mientras que las formulaciones de los Ejemplos Comparativos 1 y 2 no pueden lograr una lipólisis uniforme.

Ejemplo experimental 2. Prueba de estabilidad

Las formulaciones de los Ejemplos 1 a 4, 6, 12, 19 a 22, 24, 26, 28 y 30 y los Ejemplos Comparativos 1 y 2 se almacenaron a temperatura ambiente durante 7 días y 30 días. Las formulaciones de los Ejemplos 1 a 4, 6 y 12 se almacenaron después de disolverse en agua para inyectables (10 ml). Los resultados de la preparación inicial de cada formulación, el almacenamiento a temperatura ambiente durante 7 días y el almacenamiento a temperatura ambiente durante 30 días se muestran en la figura 5. A partir de los resultados de la figura 5, se puede observar que las formulaciones de la presente invención tienen una excelente estabilidad.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en la mejora, inhibición o tratamiento de la obesidad, en donde la composición está en forma de una composición farmacéutica para administración tópica o en forma de una composición cosmética para aplicar sobre la piel, tejidos subcutáneos, tejidos musculares o tejidos abdominales.

2. Una composición para su uso en la mejora, inhibición o tratamiento de la obesidad, que comprende una cantidad eficaz de 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y una cantidad eficaz de ácido biliar o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la composición está en forma de una composición farmacéutica para administración tópica o en forma de una composición cosmética para aplicar sobre la piel, tejidos subcutáneos, tejidos musculares o tejidos abdominales.

3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el ácido biliar o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en ácido cólico, ácido glicocólico, ácido glicodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido taurocólico, ácido ursodesoxicólico, ácido tauroursodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido glicoursodesoxicólico, desoxicolato de sodio y taurocolato de sodio.

4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el ácido biliar o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en ácido glicocólico, ácido desoxicólico, ácido taurocólico, ácido tauroursodesoxicólico, ácido glicoursodesoxicólico, desoxicolato de sodio y taurocolato de sodio.

5. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde una proporción en peso de 1,2-dimiristoilsn-glicero-3-fosfocolina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ácido biliar o sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía de 0,5:1 a 40:1.

6. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición farmacéutica para administración tópica está en forma de una formulación para administración transdérmica, en forma de formulación para administración subcutánea, en forma de formulación para administración intramuscular o en forma de formulación para administración intraperitoneal.

7. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición farmacéutica para administración tópica está en forma de una formulación líquida o en forma de una forma de polvo seco, opcionalmente en forma de una solución, una emulsión o un polvo liofilizado.

8. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición cosmética está en forma de líquido o en forma de polvo seco.

9. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición cosmética está en forma de una solución, una emulsión o un polvo liofilizado.

10. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además uno o más excipientes seleccionados entre el grupo que consiste en un agente de control del pH, un agente isotónico, un tensioactivo, un estabilizante, un conservante, un agente quelante, un tampón y un crioprotector; y uno o más portadores seleccionados entre el grupo que consiste en un aceite, un disolvente orgánico y un disolvente acuoso.