ES2382509T3

ES2382509T3 - Composiciones de ketorolaco trometamol para el tratamiento o la prevención del dolor ocular

Info

Publication number: ES2382509T3
Application number: ES09716497T
Authority: ES
Inventors: Eldon Quinn Farnes; Mayssa Attar; Rhett M. Schiffman; Chin-Ming Chang; Richard S. Graham; Devin F. Welty
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2008-03-03
Filing date: 2009-03-03
Publication date: 2012-06-08
Anticipated expiration: 2029-03-03
Also published as: ZA201006372B; US20110275688A1; JP2011513416A; BRPI0909100B1; CA2717520C; US7842714B2; NZ588367A; CN102014869A; DK2446878T3; US20120196913A1; AU2009222016B2; HUE027102T2; IL207925A; US20120196914A1; KR101560429B1; US20110160271A1; US20250281432A1; ES2566162T3; KR20100130989A; WO2009111418A3

Abstract

Una disolución oftálmica acuosa tópica que comprende ketorolaco trometamol, carboximetil celulosa y ningún conservante.

Description

Composiciones de ketorolaco trometamolpara el tratamiento o la prevención del dolor ocular

Solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales de EE.UU. con el número de serie 61/067.925, presentada el 3 de marzo de 2008; el número de serie 61/096.096, presentada el once de setiembre de2008; el número de serie 61/111.919, presentada el 6 de noviembre de 2008, y la solicitud no provisional de EE.UU. 12/396.131 presentada el 2 de marzo de 2009.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas. Más particularmente, esta invención se refiere adisoluciones oftálmicas tópicas que comprenden ácido 5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolicina-1-carboxílico, conocidotambién como ketorolaco, y al uso del ketorolaco para tratar o prevenir el dolor ocular.

Descripción de la técnica relacionada

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) tópicos se usan para controlar el dolor y la inflamaciónpostoperatorios. Todos los fármacos están asociados con algunos efectos adversos. Con el uso de los AINES en eltratamiento oftálmico tópico de los pacientes, la toxicidad superficial ha sido una preocupación, y se ha informado deincidentes de queratitis, infiltrados subepiteliales corneales, úlceras y queratolisis (Guidera y col., Ophthalmology, 2001, 108 (5), págs. 936-944; Solomon y col., J Cataract Refract Surg, 2001, 27 (8). págs. 1232-1237; Teal y col., J Cataract Refract Surg, 1995, 21 (5) , págs. 516-518). Además, los pacientes refieren a menudo quemazón o escozor en lainstilación (Jaanus y col., Antiinflarnmatory Drugs. CIinical Ocular Pharmacology, Bartlet, J. D. y Jaanus, S. D., Ed., Boston: Heinemann, 2001, págs. 265-298). La quemazón o el escozor podrían estar relacionados con la concentracióndel componente activo de la formulación.

La disolución oftálmica de ketorolaco trometamol al 0,5% (p/v), disponible en Allergan, Inc., con el nombre comercial de ACULAR®, es un AINE seguro y eficaz con una actividad analgésica y antiinflamatoria probada. El efectoadverso más común asociado con el uso de la formulación de ketorolaco al 0,5% es la irritación ocular, principalmentequemazón y escozor tras la instilación. La disolución oftálmica de ketorolaco trometamol al 0,4% (p/v), con el nombrecomercial de ACULAR LS®, ha mostrado una biodisponibilidad mejorada y menos escozor en la instilación queACULAR®, pero permanece la necesidad de una formulación mejorada de ketorolaco trometamol con una mayor biodisponibilidad y una mayor tolerabilidad, una toxicidad superficial ocular minimizada, una mejora en el bienestar delpaciente, un aumento en el tiempo de retención del principio activo y una mejora en la capacidad de curación de heridasdurante el uso.

Es un objeto de esta invención proporcionar una formulación de ketorolaco para la instilación en el ojo paraeliminar o reducir la irritación ocular, para mejorar la tolerabilidad, el cumplimiento por parte del paciente, la duración y el efecto del ketorolaco, para permitir una dosificación desde cuatro veces al día hasta dos veces al día, y para aumentar la eficacia del tratamiento por estar exento de cloruro de benzalconio o de otros conservantes.

Es otro objeto de la invención mejorar la biodisponibilidad y aumentar la absorción ocular del ketorolacoproporcionando una disolución acuosa con una concentración optimizada de ketorolaco.

Es otro objeto de la invención ampliar los efectos del ketorolaco y permitir una disminución en la dosis diariarequerida.

Es otro objeto de la invención proporcionar una reducción en la inflamación asociada con la cirugía de cataratas y una reducción del dolor asociado con la cirugía de cataratas en comparación con otras formulaciones de ketorolaco.

Es otro objeto de la invención crear una formulación de ketorolaco con una capacidad mejorada en la curaciónde heridas.

Otros objetos de esta invención se harán apreciables a partir de una lectura de la presente memoria descriptiva.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona una formulación oftálmica acuosa que comprende una cantidad eficaz deketorolaco, pero que tiene una concentración optimizada de ketorolaco en comparación con otros productos de ketorolaco disponibles comercialmente. La disolución oftálmica acuosa de la presente invención comprende carboximetil celulosa, por ejemplo, carboximetil celulosa sódica, con un pH en el intervalo de desde aproximadamente 6,8 hasta 7,4,que es confortable cuando se aplica en el ojo de un paciente, en la que la concentración de carboximetil celulosa, ypreferiblemente, el pH, se elige para proporcionar un incremento en la absorción del ketorolaco en el ojo de un pacienteen comparación con una disolución de ketorolaco comparativa que difiere sólo por no incluir la carboximetil celulosa. Esto es, la absorción del ketorolaco puede ser de un 130% o mayor que la absorción de una disolución oftálmica de ketorolaco acuosa comparativa que tiene la misma o mayor concentración de ketorolaco.

Más preferiblemente, la disolución oftálmica acuosa de esta invención tiene un pH en el intervalo de desde 6,8hasta 7,4, particularmente de 6,8.

Más preferiblemente, la disolución oftálmica acuosa de la presente invención tiene una concentración decarboximetil celulosa de desde aproximadamente el 0,2 hasta aproximadamente el 2 por ciento, en peso, incluso más preferiblemente desde aproximadamente el 0,5 hasta el 1,5 por ciento, en peso, y muy preferiblemente aproximadamente el 0,5% p/v.

Incluso más preferiblemente, la disolución oftálmica acuosa de la presente invención comprende una mezcla decarboximetil celulosa sódica de viscosidad media y de viscosidad alta.

Más preferiblemente, la disolución oftálmica acuosa de la invención comprende una cantidad eficaz de ketorolaco de desde el 0,25 hasta el 0,50 por ciento, en peso, o de aproximadamente el 0,45 por ciento, en peso.

Más preferiblemente, la disolución oftálmica acuosa de la invención tiene una viscosidad de desde 5 hasta 50 cps, preferiblemente desde 10 hasta 30 cps.

Sorprendentemente se ha descubierto que optimizando la concentración de ketorolaco trometamol se reduce laaparición de eventos adversos mientras se mantiene la eficacia clínica. Adicionalmente, se ha descubierto que laconcentración optimizada de ketorolaco trometamol en combinación con carboximetil celulosa ofrece sorprendentes y claros beneficios en términos de formulación, ya que no se requiere conservantes, agentes quelantes ni tensioactivospara su formulación. Por lo tanto, al encontrar una forma de incrementar la absorción del ketorolaco se beneficia alpaciente, que puede usar una disolución con una concentración optimizada de ketorolaco y obtener unos resultadossimilares en términos de eficacia en comparación con una disolución de ketorolaco con una concentración mayor deketorolaco.

Por lo tanto, esta invención se refiere a una composición oftálmica tópica acuosa que comprende del 0,25 al 0,50 por ciento en peso, más preferiblemente del 0,35% al 0,45% en peso, y muy preferiblemente aproximadamente el 0,45% de ketorolaco trometamol en peso/volumen. La presente invención también contiene del 0,2 al 2 por ciento enpeso, más preferiblemente del 0,5 al 1,5 por ciento en peso y muy preferiblemente aproximadamente el 0,5% p/v porciento de carboximetil celulosa sódica de peso molecular medio y alto. Otro aspecto de esta invención se refiere a unprocedimiento para tratar o prevenir el dolor ocular en una persona, que comprende la administración tópica a dichopaciente de una composición estéril que comprende del 0,25 al 0,50 por ciento, en peso, más particularmente del 0,35%al 0,45% en peso, o aproximadamente el 0,45% p/v de ketorolaco trometamol en combinación con del 0,2 al 2 porciento, en peso, preferiblemente del 0,5 al 1,5 por ciento en peso, y muy preferiblemente el 0,5% por ciento en peso/volumen, de carboximetil celulosa sódica y mezclas de los mismos.

Sin pretender limitar el ámbito de esta invención en modo alguno, es de particular interés en relación con esta invención el uso de composiciones oftálmicas tópicas acuosas de ketorolaco trometamol al 0,45% (p/v) para el tratamiento del dolor ocular, especialmente para el tratamiento del dolor ocular en pacientes postoperatorios de cirugíade queratectomía fotorrefractiva (keratectomy photorefractive, PRK), que mejora la curación. Es sorprendente que lamenor concentración de ketorolaco en comparación con el producto Acular®, discutido en este documento, reduciría laincidencia de efectos adversos y mejoraría el bienestar, manteniendo la eficacia clínica. Dos gotas (0,1 mL) de una disolución oftálmica de ketorolaco trometamol al 0,5% instilada en los ojos de los pacientes 12 horas y 1 hora antes dela extracción de cataratas consiguió unos niveles medibles en los ojos de 8 de 9 pacientes (concentración media deketorolaco de 95 ng/mL en el humor acuoso, intervalo de 40 a 170 ng/mL). La administración ocular de ketorolacotrometamol reduce los niveles de prostaglandina E2 (PGE2) en el humor acuoso. La concentración media de PGE2 era de 80 pg/mL en el humor acuoso de los ojos que recibieron vehículo, y de 28 pg/mL en los ojos que recibieron ladisolución oftálmica de ketorolaco trometamol al 0,5%.

La administración ocular de una disolución oftálmica de ketorolaco trometamol al 0,45% p/v aumenta la biodisponibilidad relativa del ketorolaco en el humor acuoso de conejos hasta más del 200%, y en el cuerpo iris-ciliarhasta prácticamente el 300%, en comparación con la disolución oftálmica de ketorolaco trometamol al 0,5%. Esta mejora en la biodisponibilidad del ketorolaco permite una reducción en la frecuencia de dosificación desde cuatro veces al día con una disolución oftálmica de ketorolaco trometamol al 0,5% hasta dos veces al día con una disolución de ketorolaco al 0,45%. Los datos preclínicos indican que los niveles de exposición sistémica a ketorolaco conseguidos trasla administración ocular de una disolución de ketorolaco al 0,45% son comparables a los niveles conseguidos con una disolución oftálmica de ketorolaco al 0,5%.

Descripción detallada de la invención

Durante la reformulación del producto comercializado por Allergan Acular LS® (ketorolaco al 0,40% p/v), seencontró sorprendentemente que una formulación de prueba que contenía ketorolaco trometamol al 0,45% ycarboximetil celulosa sódica (NaCMC) mostraba una absorción ocular significativamente mayor en conejos de lo que le hacía el producto actualmente comercializado, es decir, Acular LS®.

Dado que las viscosidades de las dos disoluciones de prueba eran prácticamente idénticas, el mecanismo para conseguir un incremento en la penetración ocular en comparación con la formulación de control no podía tener encuenta únicamente la viscosidad de las disoluciones de prueba. De hecho, una comparación de dos disolucionesidénticas que contenían carboximetil celulosa y diferían únicamente por tener una viscosidad de 11 y 22 cps mostró unaabsorción similar del ketorolaco en el humor acuoso. Sin querer ceñirnos a ninguna teoría, se cree que hay una relaciónfuncional entre la carboximetil celulosa sódica y bien el ketorolaco o bien algún componente de la superficie ocular quefacilita la absorción del ketorolaco.

Todas las disoluciones oftálmicas tópicas acuosas de esta invención están contempladas para su uso en eltratamiento o la prevención del dolor ocular. Preferiblemente, todas las disoluciones de esta invención están contempladas para su uso cuando dicho dolor ocular es el resultado de una cirugía de queratectomía fotorrefractiva (PRK).

Un aspecto importante de esta invención es que las disoluciones de la presente invención tienen una concentración de ketorolaco trometamol que está optimizada para reducir los efectos secundarios, mientras que mantiene la eficacia clínica en el tratamiento del dolor ocular. Como tal, la concentración de ketorolaco trometamol en las composiciones relacionadas con esta invención es preferible desde el 0,35% al 0,45%, muy preferiblemente, laconcentración de ketorolaco trometamol en la disolución oftálmica tópica acuosa de esta invención es del 0,45% de ketorolaco trometamol, en peso.

La carboximetil celulosa (CMC) es un derivado carboximetilo de la celulosa formado mediante la reacción de lacelulosa con un álcali y ácido cloroacético. Como resultado de dicha reacción, los grupos carboximetilo se unen aalgunos de los grupos hidroxilo de las unidades de glucopiranosa que forman el esqueleto de la celulosa. El grado desustitución del carboximetilo varía desde aproximadamente 0,6 hasta 0,95 por unidad de glucopiranosa. La CMC se usaen disoluciones acuosas habitualmente como la sal sódica para incrementar la viscosidad.

La carboximetil celulosa está disponible en diversos pesos moleculares. La carboximetil celulosa de bajo peso molecular tiene un PM de aproximadamente 90.000, y una disolución al 2% de la misma tendrá una viscosidad deaproximadamente 1,1 cP a 25 °C. La carboximetil celulosa de peso medio tiene un PM de aproximadamente 250.000. La carboximetil celulosa de peso molecular alto tiene un PM de aproximadamente 700.000 y una disolución al 2% de lamisma tendrá una viscosidad de aproximadamente 12 cP a 25 °C.

Para el propósito de la presente invención, es deseable usar una mezcla de carboximetil celulosa sódica de peso molecular medio y alto. Por ejemplo, desde 25/75 hasta 75/25 de carboximetil celulosa, preferiblemente desde 30/70 hasta 70/30 y muy preferiblemente aproximadamente 35/65 de carboximetil celulosa sódica de peso molecularmedio/alto.

El hecho de que la concentración de ketorolaco trometamol en las composiciones relacionadas con esta invención consiga una absorción mayor o igual de ketorolaco en el humor acuoso del ojo e incluya carboximetil celulosa,permite que se puedan preparar las disoluciones de la presente invención sin ningún conservante, tensioactivo ni agente quelante. Esto es una ventaja significativa con respecto a las anteriores formulaciones de ketorolaco, ya que los conservantes, los tensioactivos y los agentes quelantes pueden provocar irritación en el ojo, dando como resultado unmenor cumplimiento por parte del paciente y una menor eficacia de las formulaciones de ketorolaco de la técnicaanterior.

El término conservante tiene el significado entendido habitualmente en la técnica oftálmica. Los conservantes se usan para prevenir la contaminación bacteriana en preparaciones oftálmicas de uso múltiple, y sin pretender que sean limitantes, algunos ejemplos incluyen cloruro de benzalconio, complejos de oxicloro estabilizado (también conocidos como Purite®), acetato de fenilmercurio, clorobutanol, alcohol bencílico, parabenos y timerosal. Preferiblemente, la disolución de ketorolaco de la presente invención está exenta de conservantes.

El término tensioactivo usado en esta invención tiene el significado entendido habitualmente en la materia. Lostensioactivos se usan para ayudar a la solubilizar el agente terapéuticamente activo u otros componentes insolubles dela composición. En esta invención pueden usarse todos los tensioactivos aniónicos, catiónicos, anfóteros, bipolares y noiónicos. Si se incluye un tensioactivo en las disoluciones de esta invención, preferiblemente se usa un tensioactivo noiónico. Sin pretender limitar el ámbito de la invención, algunos ejemplos de tensioactivos no iónicos útiles son polisorbatos, poloxámeros, etoxilatos de alcohol, copolímeros en bloque de etilenglicol-propilenglicol, amidas de ácidosgrasos y etoxilatos de alquilfenol, y fosfolípidos. Muy preferiblemente, el tensioactivo es un etoxilato de octilfenol con una media de 40 grupos etoxilato. Este tipo de tensioactivo, también conocido como octoxynol-40 o Igepal CA-897®, puede adquirirse con el nombre comercial de lgepal CA-897® en Rhône-Poulenc. Preferiblemente, la disolución deketorolaco de la presente invención está exenta de tensioactivos.

El término agente quelante se refiere a un compuesto que es capaz de complejar un metal, según entiendenlos expertos en la materia del arte químico. Los agentes quelantes se usan en composiciones oftálmicas para mejorar laeficacia conservante. Sin pretender ser limitantes, algunos agentes quelantes útiles para los propósitos de estainvención son sales de edetato tales como edetato disódico, edetato cálcico disódico, edetato sódico, edetato trisódico y edetato dipotásico. Preferiblemente, la disolución de ketorolaco de la presente invención está exenta de quelantes.

Además de tensioactivos, conservantes y agentes quelantes, a menudo se usan agentes de tonicidad y otrosexcipientes en las composiciones oftálmicas. Los agentes de tonicidad se usan a menudo en las composicionesoftálmicas para ajustar la concentración del material disuelto al intervalo isotónico deseado. Los agentes de tonicidadson conocidos por los expertos en la materia oftálmica, y sin pretender ser limitantes, algunos ejemplos incluyenglicerina, manitol, sorbitol, cloruro sódico y otros electrolitos. Preferiblemente, el agente de tonicidad es cloruro sódico.

Una forma de realización preferida de esta invención se refiere a una composición oftálmica tópica acuosa quecomprende un 0,4% de ketorolaco trometamol, del 0,2 al 2,0% en peso de carboximetil celulosa sódica.

La forma de realización más preferida de esta invención se refiere a una composición oftálmica tópica acuosaconsistente en un 0,45% (p/v) de ketorolaco trometamol, un 0,5% p/v de carboximetil celulosa sódica, por ejemplo, unamezcla de carboximetil celulosa sódica de viscosidad media y alta, cloruro sódico, citrato sódico deshidratado, hidróxidosódico, ácido clorhídrico y agua purificada.

Ejemplo 1 (ejemplo de referencia)

Salvo que se indique de otro modo, todas las etapas de este procedimiento se llevaron a cabo a temperatura ambiente. El procedimiento siguiente se realizó según las cantidades enumeradas en la Tabla 1, a continuación. Se cargó agua purificada en el recipiente del lote principal. Se inició la mezcla para producir un vórtice suficiente paradispersar y/o disolver todos los ingredientes del producto sin una excesiva aireación o formación de espuma. Lossiguientes componentes fueron añadidos directamente en el vórtice, por orden, permitiendo que cada uno se disolvieraantes de añadir el siguiente: cloruro sódico, cloruro cálcico, cloruro magnésico dihidratado, ácido bórico hexahidratado, borato sódico, carboximetil celulosa sódica como una disolución acuosa porcentual que comprende / incluye una mezcla de un 65% de carboximetil celulosa de peso molecular medio y un 35% de peso molecular alto. La disolución se mezclódurante no más de 15 minutos. Entonces se añadió una cantidad específica de hidróxido sódico 1 N. Se comprobó el pHy, cuando fue necesario, se ajustó a 7,3 con hidróxido sódico 1 N o con ácido clorhídrico 1 N. Entonces se añadió elketorolaco trometamol basándose en un ensayo “tal cual” y se mezcló hasta que se disolvió completamente basándose en una inspección visual. Cuando se disolvió, se comprobó de nuevo el pH de la disolución y si fue necesario se ajustó a un pH de 7,3-7,5 (el pH final objetivo es de 7,4) con hidróxido sódico 1 N o con ácido clorhídrico 1 N. Entonces seañadió agua purificada para llevar la disolución en bruto a un volumen final, y se dejó mezclar durante al menos 15minutos para asegurar una uniformidad. Entonces la disolución se filtró estéril para su uso.

Tabla 1. disolución oftálmica de ketorolaco trometamol al 0,4%

Ketorolaco trometamol 0,4%

CMC, viscosidad media 0,65%

CMC, viscosidad baja 0,35%

Cloruro potásico 0,14%

Cloruro cálcico dihidratado 0,060%

Cloruro magnésico hexahidratado 0,060%

Ácido bórico 0,06%

Borato sódico 0,1225%

Ejemplo 2

Salvo que se indique de otro modo, todas las etapas de este procedimiento se llevaron a cabo a temperatura ambiente. El procedimiento siguiente se realizó según las cantidades enumeradas en la Tabla 2, a continuación. Se cargó agua purificada al 90% del tamaño de lote en el recipiente del lote principal. Se inició la mezcla para producir un

15 vórtice suficiente para dispersar y/o disolver todos los ingredientes del producto sin una excesiva aireación o formación de espuma. Los siguientes componentes fueron añadidos directamente en el vórtice, por orden, permitiendo que cadauno se disolviera antes de añadir el siguiente: cloruro sódico, edetato disódico, octoxynol-40 (como una disoluciónmadre al 70%) y cloruro de benzalconio (como una disolución madre al 10%). La cantidad de cloruro de benzalconioañadida tuvo en consideración el ensayo de la disolución madre usada. La disolución se mezcló durante no más de 15

20 minutos. Entonces se añadió una cantidad específica de hidróxido sódico 1 N, 1,85 mL por litro de producto bruto final. Se comprobó el pH y, cuando fue necesario, se ajustó a 10,7-11,0 con hidróxido sódico 1 N o con ácido clorhídrico 1 N. Entonces se añadió el ketorolaco trometamol basándose en un ensayo “tal cual” y se mezcló hasta que se disolviócompletamente basándose en una inspección visual. Cuando se disolvió, se comprobó de nuevo el pH de la disolución y si fue necesario se ajustó a un pH de 7,3-7,5 (el pH final objetivo es de 7,4) con hidróxido sódico 1 N o con ácido

25 clorhídrico 1 N. Entonces se añadió agua purificada para llevar la disolución en bruto a un volumen final, y se dejó mezclar durante al menos 15 minutos para asegurar una uniformidad. Entonces la disolución se filtró estéril para su uso.

Tabla 2. disolución oftálmica de ketorolaco trometamol al 0,4% (comparativa)

Ketorolaco trometamol 0,4% Edetato disódico 0,015% NaCl 0,79% Cloruro de benzalconio 0,006% octoxynol-40 0,003% pH 7,4

Ejemplo 3

Este ejemplo se preparó según el procedimiento del ejemplo 1, excepto porque se usó hidroxipropil celulosa en30 lugar de carboximetil celulosa sódica, en una cantidad suficiente para proporcionar una viscosidad equivalente a la viscosidad de la composición del ejemplo 1.

Ejemplo 4

Se elaboró la siguiente composición sobre una base volumétrica a temperatura ambiente a partir de dos partesprincipales. Cada parte se elaboró por separado y después se combinó en secuencias controladas para formar unproducto estéril en bruto: la primera parte (Parte 1) implica la disolución de carboximetil celulosa sódica en agua,

5 seguido de la esterilización por calor del producto bruto, y la segunda parte (Parte 2) implica la disolución del ketorolaco trometamol y las sales en agua estéril, filtración a través de una membrana de 0,2 micrómetros en un recipiente estéril a presión. La disolución estéril en bruto se clarifica entonces a través de un filtro de membrana de polipropileno de 20micrómetros hacia el depósito de relleno de la máquina.

La disolución filtrada postclarificada estéril se usa entonces como relleno, con una máquina de llenado UD

10 mediante un proceso de soplado-relleno-precintado, de viales UD usando una resina virgen LDPE sin colorante. El relleno se realiza también en un entorno de ISO de Clase 5. El relleno nominal es de 0,4 mL en viales de 0,9 mL de capacidad.

Tabla 3. disolución oftálmica de ketorolaco trometamol al 0,45% p/v

Ingrediente: Función Concentración (% p/v)

Ketorolaco trometamol: Principio activo 0,45%

Carboximetil celulosa sódica (viscosidad media): Agente espesante 0,325%

Carboximetil celulosa sódica (viscosidad alta): Agente espesante 0,175%

NaCl: Agente de tonicidad 0,7%

Citrato sódico dihidratado: Tampón 0,2%

Hidróxido sódico 1 N: Ajuste del pH Ajuste a pH 6,8

Ácido clorhídrico 1 N: Ajuste del pH Ajuste a pH 6,8

Agua purificada: Vehículo C. S.

15 Ejemplo 5 Comparación de la farmacocinética del ketorolaco en el humor acuoso tras una única instilación ocular deformulaciones de ketorolaco trometamol al 0,45% con un pH variable con respecto a Acular LS® en conejos blancos deNueva Zelanda. Objetivos del estudio:

20 1) comparar la farmacocinética del ketorolaco en el humor acuoso tras una única instilación ocular de formulaciones de ketorolaco trometamol al 0,45% con un pH variable y Acular LS® en conejos blancos de Nueva Zelanda; 2) este ejemplo se diseñó para determinar si la disminución del pH de la composición incrementaría la absorción del

ketorolaco en el ojo; y, 3) además, un grupo de este estudio se diseñó para probar el efecto de la disminución de la viscosidad de la 25 composición desde 22 cps hasta 11 cps. Los datos específicos de este estudio son como sigue: Concentraciones de ketorolaco en el humor acuoso de conejos tras la administración de tres formulaciones de ketorolaco trometamol al 0,45% y Acular LS

Tabla 4

Grupos de tratamiento ketorolaco trometamol al 0,45% de 22 cps, pH = 7,4 ketorolaco trometamol al 0,45% de 22 cps, pH = 7,2 ketorolaco trometamol al 0,45% de 22 cps, pH = 7,0

5 ketorolaco trometamol al 0,45% de 11 cps, pH = 7,0 ketorolaco trometamol al 0,45% de 22 cps, pH = 6,8

Acular LS pH = 7,4 Vía de dosificación: ocular tópica Género animal: ratones hembra blancos de NZ

10 Régimen de dosificación dosis única, bilateral Puntos temporales: 1, 2 y 4 h tras la dosis Nº de conejos: 3 conejos/punto temporal + 1 conejo sin tratar

Total = 39 conejos Tejidos/matrices: humor acuoso 15 Bioanálisis: EM-CL/EM Análisis de los datos: Cmáx del ABC0-8 Los resultados del estudio se presentan en la Tabla 5, a continuación.

Tabla 5 Parámetros farmacocinéticos

Formulación: ABC0-4 ± DE (ng · h/ml) Cmáx ± DE (ng/ml) %F* relativa

CMC al 0,45% de 22 cps pH 7,4 sin valores atípicos: 627 ± 51 265 ± 71 135

CMC al 0,45% de 22 cps pH 7,4: 713 ± 96 322 ± 153 153

CMC al 0,45% de 22 cps pH 7,2: 620 ± 50 240 ± 84 133

CMC al 0,45% de 22 cps pH 7,0: 658 ± 73 268 ± 125 142

CMC al 0,45% de 22 cps pH 6,8: 939 ± 163 389 ± 258 202

CMC al 0,45% de 11 cps pH 7,0: 649 ± 74 347 ± 218 139

Acular LS®: 465 ± 65 211 ± 106 100

20 Resumen de los resultados

Las formulaciones que contienen la carboximetil celulosa sódica se comportan mejor que Acular LS®, con unabiodisponibilidad relativa que varía desde el 133% (ketorolaco al 0,45% de 22 cps) hasta el 202% (ketorolaco al 0,45%de 22 cps a pH 6,8). Sin embargo, no hay un claro efecto sobre el pH porque el ketorolaco al 0,45% de 22 cps a pH 7,4tiene una biodisponibilidad relativa del 153%, aunque puede ser un resultado anómalo lo que conduzca a esta

25 observación. No obstante, la disolución con un pH de 6,8 muestra la mejor biodisponibilidad.

Ejemplo 6

Se lleva a cabo un estudio multicéntrico, aleatorizado, con enmascaramiento doble y grupos paralelos usando las formulaciones de ketorolaco trometamol al 0,4% de los Ejemplos 2 y 3. Los sujetos de estudio consisten en 157pacientes (78-79 por grupo) que han experimentado una cirugía de PRK unilateral. Los criterios de inclusión claves para

5 el estudio es que cada sujeto a) es un candidato de queratectomía fotorrefractiva unilateral (PRK) en los 7 días siguientes tras la visita inicial, b) tienen una agudeza visual mejor corregida ETDRS de 20/100 o mejor, y c) es capaz deusar una lente de contacto de vendaje. Los criterios de exclusión clave son un historial de cirugía ocular efectiva y sensibilidad a la medicación en estudio por su vehículo, a Tylenol #3® o a Ocuflox®. La demografía de los pacientes semuestra en la Tabla 6. Se incluye un total de 157 pacientes con un intervalo de edades de 20-66 años. No existen

10 diferencias demográficas significativas entre los grupos de tratamiento.

Tabla 6: demografía de los pacientes

n: %

Género

Femenino: 91 58

Masculino: 66 42

Edad, media ± DT: 39 ± 10

Raza

Caucásica: 148 94

Negra: 5 3

Hispana: 2 1

Asiática: 1 1

Otra: 1 1

Cada sujeto recibió Ocuflox® 5 min antes que la medicación en estudio. Los sujetos en estudio recibieronentonces la disolución oftálmica de ketorolaco trometamol al 0,4% del Ejemplo 2 o del Ejemplo 3, una gota cuatro veces

15 al día durante hasta 4 días. Después se les indico a todos los sujetos que tomaran Tylenol #3® según fuera necesario para un dolor intolerable (medicación de escape). Los pacientes usan diarios electrónicos con registro de fecha y hora para registrar el dolor ocular que experimentaban como uno de los siguientes: sin dolor, leve, moderado, grave, intolerable.

La intensidad del dolor es menor en los sujetos que recibieron la disolución del Ejemplo 2 durante las primeras

20 12 horas post-PRK en comparación con los que recibieron la disolución del Ejemplo 3. En particular, durante las primeras 12 horas post-PRK, el grupo que recibió la disolución del Ejemplo 2 tenía menos pacientes con dolor grave o intolerable en comparación con el que recibió la disolución del Ejemplo 3. En particular, el dolor de intensidad mediareferido por el grupo que recibió la disolución del Ejemplo 2 era 1 grado menor que con el grupo que recibió la disolución del Ejemplo 3 (dolor moderado frente a grave en una escala de cinco puntos de 0 = sin dolor hasta 4 = dolor intolerable).

25 Adicionalmente, la intensidad del dolor es también menor para el grupo que recibe en comparación con el grupo que recibió la disolución del Ejemplo 3.

Este estudio clínico muestra que la disolución de la invención proporciona un mayor grado de absorción delketorolaco en comparación con la disolución sin carboximetil celulosa sódica, a pesar del hecho de que las disolucionestienen la misma concentración de ketorolaco y la misma viscosidad.

30 En resumen, la formulación de ketorolaco al 0,4% es clínicamente eficaz para tratar el dolor ocular post-PRK. En pacientes tratados con ketorolaco trometamol al 0,4 -los pacientes tratados con la disolución que comprendecarboximetil celulosa sódica experimentaron un alivio del dolor significativamente mayor y más rápido, y usaron menos medicación de escape en comparación con los pacientes tratados con la disolución que comprende hidroxipropil celulosa.

35 Ejemplo 7

Evaluación ocular en conejos de la farmacocinética del ketorolaco trometamol al 0,45%

ratones hembra blancos de NZ Régimen de dosificación dosis única, bilateral Puntos temporales: 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 y 24 h tras la dosis Tejidos/matrices: humor acuoso y cuerpo iris-ciliar Bioanálisis: EM-CL/EM Análisis de los datos: análisis farmacocinéticos y simulación Tabla 7: farmacocinética ocular, humor acuoso: exposición aumentada y prolongada a ketorolaco

Tabla 8: farmacocinética ocular, humor acuoso: biodisponibilidad relativa basada en el ABC0-t en comparación con Acular LS®

Ketorolaco al 0,4%: Acular LS®

Cmáx (ng/ml): 456 310

ABC0-t dng · h/ml): 2230 1467

% de biodisponibilidad relativa: 178 100

Tabla 9: farmacocinética ocular en iris-ciliar Tabla 11: simulación de dosis múltiples: cuerpo iris-ciliar_ ketorolaco al 0,45% dos veces al día frente a Acular LS® cuatro veces al día

Ketorolaco al 0,45%: Acular LS®

Cmáx (ng/g): 429 216

ABC0-r dng · h/g): 5090 1860

% de biodisponibilidad relativa: 285 100

Ketorolaco al 0,45% dos veces al día: Acular LS® cuatro veces al día

ABC0-, (ng � h/g): 2910 725

Conclusiones

1) incremento en la biodisponibilidad relativa del ketorolaco en comparación con Acular LS®; 2) las concentraciones incrementadas de ketorolaco se mantienen más tiempo tras la dosificación; y 3) conjuntamente, estos datos apoyan una reducción en la frecuencia de la dosis desde cuatro veces al día hasta dos

veces al día. Tabla 12: resultados de seguridad y tolerancia

Variable: Ketorolaco al 0,45% Acular LS al 0,40%

AEs-irritación ocular: 10,0% (2/20) 15,4% (6/39)

Síntomas – quemazón/escozor ( 1 grado de incremento): 10,0% (2/20) 12,8% (5/39)

Hiperemia bulbar ( indicios): 10,0% (2/20) 23,1% (9/39)

Bienestar ocular ( confortable): 90-100% 84-100%

10 Conclusión

Acular al 0,45% es seguro y bien tolerado cuando se administra 5 veces durante medio día, y se compara muy favorablemente con Acular LS.

La presente invención no está limitada en su ámbito por las formas de realización ejemplificadas, que sólo pretenden ser ilustraciones de aspectos específicos de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Una disolución oftálmica acuosa tópica que comprende ketorolaco trometamol, carboximetil celulosa y ningún conservante.
2.

La disolución oftálmica acuosa tópica de la reivindicación 1 en la que el ketorolaco trometamol está presente enuna concentración de aproximadamente el 0,40 – 0,45 por ciento en peso/volumen.
3.

La disolución oftálmica acuosa tópica de la reivindicación 1 en la que la carboximetil celulosa es una combinación de carboximetil celulosa de viscosidad media y alta.
4.

La disolución oftálmica acuosa tópica de la reivindicación 1 en la que el ketorolaco trometamol está presente enuna concentración del 0,45 por ciento en peso/volumen.
5.

La disolución oftálmica acuosa tópica de la reivindicación 4 con un pH de entre 6,8 y 7,4.
6.

La disolución oftálmica acuosa tópica de la reivindicación 5 en la que la concentración de carboximetil celulosa es desde el 0,2 hasta el 2 por ciento en peso.
7.

La disolución oftálmica acuosa tópica de la reivindicación 5 con un pH de aproximadamente 6,8.
8.

La disolución acuosa tópica de la reivindicación 4 en la que la disolución está exenta de tensioactivos y quelantes.
9.

La disolución acuosa tópica de la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento del dolor ocular asociado con elpostoperatorio de una queratectomía fotorrefractiva.
10.

La disolución acuosa tópica de la reivindicación 4 que comprende adicionalmente una mezcla de carboximetil celulosa sódica de peso molecular medio y alto.
11.

La disolución acuosa tópica de la reivindicación 4 que comprende adicionalmente una mezcla de carboximetil celulosa sódica de viscosidad media y alta, cloruro sódico, citrato sódico deshidratado, hidróxido sódico, ácido clorhídrico y agua purificada.
12.

La disolución acuosa tópica de la reivindicación 10 en la que la combinación de carboximetil celulosa y ketorolaco incrementa la absorción en el ojo de un paciente más que una disolución de ketorolaco solo.
13.

La disolución acuosa tópica de la reivindicación 1 en la que el ketorolaco trometamol está presente como unamezcla racémica de R-(+) y S-(-)- de ketorolaco trometamol.
14.

La disolución acuosa tópica de la reivindicación 1 en la que el ketorolaco trometamol está presente en una mezcla de formas cristalinas.
15.

La disolución acuosa tópica de la reivindicación 5 en la que la viscosidad es desde 10 hasta 30 cps.
16.

La disolución acuosa tópica de la reivindicación 6 en la que la carboximetil celulosa está presente en lacantidad del 0,5% por ciento en peso.
17.

La disolución acuosa tópica de la reivindicación 4 en la que la disolución puede administrarse antes o después de una cirugía ocular para prevenir el dolor ocular.
18.

La disolución acuosa tópica de la reivindicación 4 en la que la disolución incrementa el tiempo de curación del ojo tras una cirugía en comparación con las disoluciones de ketorolaco que contienen un conservante.
19.

La disolución acuosa tópica de la reivindicación 4 en la que la disolución acuosa tópica se instila dos veces aldía para conseguir una eficacia adecuada.
20.

La disolución acuosa tópica de la reivindicación 4 en la que la disolución acuosa está exenta de tensioactivos.