ES2991161T3 - Método para preparar cannabidiol por medio de separación y purificación por cromatografía en contracorriente a alta velocidad separación y purificación - Google Patents

Abstract

Se proporciona un método para preparar cannabidiol mediante separación y purificación por cromatografía en contracorriente de alta velocidad, que comprende extracción con alcohol-precipitación con agua, adsorción con una resina macroporosa y separación por cromatografía en contracorriente de alta velocidad. Mediante la combinación de una columna cromatográfica de resina macroporosa y un cromatógrafo en contracorriente de alta velocidad, y optimizando los parámetros del proceso, se separa cannabidiol con una alta pureza de flores y hojas de cáñamo industrial, y al mismo tiempo se elimina también un componente psicotóxico, es decir, tetrahidrocannabinol. El disolvente utilizado en el mismo es respetuoso con el medio ambiente, no tiene residuos, es de bajo coste y es reciclable, de modo que el método es adecuado para la producción industrial. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método para preparar cannabidiol por medio de separación y purificación por cromatografía en contracorriente a alta velocidad separación y purificación

Sector de la técnica

La presente invención pertenece al campo de la extracción de cannabidiol, y en particular se refiere a un método para preparar cannabidiol mediante separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad.

Estado de la técnica

El cannabis (nombre científico:Cannabis sativa L.)es una planta herbácea anual de la familia Cannabaceae y el géneroCannabis.También conocido como cáñamo, cáñamo chino, cáñamo de fuego, plántula de seda de montaña y yute, tiene un valor agrícola y medicinal significativo. Hasta ahora, la gente ha aislado más de 500 tipos de sustancias de las plantas de cannabis. Entre ellas, los compuestos de cannabinol tienen al menos 86 tipos, e incluyen principalmente tetrahidrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD), cannabinol (CBN) y cannabicromeno (CBC), en los que los primeros tres representan el 90 % de los compuestos de cannabidiol, y el THC se ha prohibido durante mucho tiempo ya que puede provocar alucinaciones y adicción en las personas, y puede usarse como una droga.

Dado el alto valor económico y medicinal del cáñamo, el cáñamo sin procesar usado exclusivamente para uso industrial se denomina “cáñamo industrial”. Durante su periodo de crecimiento, las flores o las hojas del cáñamo tienen menos de un 0,3 % de tetrahidrocannabinol (THC), lo que las hace inútiles para la extracción del componente tóxico tetrahidrocannabinol o su ingestión directa como una droga. Por tanto, el cáñamo puede plantarse legalmente a gran escala, y para desarrollo y utilización industriales.

En los últimos años, se ha encontrado mediante estudios sobre los principios activos del cáñamo que el cannabidiol no es neurotóxico, y es un principio activo no adictivo con un obvio valor medicinal. Además, estudios farmacológicos han mostrado que puede antagonizar los efectos del tetrahidrocannabinol sobre el sistema nervioso humano, y tiene actividades farmacológicas tales como efectos antiespasmódicos, sedantes e hipnóticos, contra la artritis reumatoide y contra la ansiedad. Por tanto, es un principio activo natural con perspectivas de aplicación muy amplias en el campo de la alimentación y la medicina.

Xiao Peiyunet al.publicaron en “Chinese Journal of Pharmaceuticals” (vol. 39, n.° 4, 2008) un estudio sobre la comparación de métodos de determinación del contenido de THC y CBD en cáñamo industrial durante diferentes periodos de crecimiento. En este estudio, se estableció que, durante el periodo de crecimiento rápido, el periodo de floración temprana y el periodo de floración completa, el contenido de THC era menor del 0,3 %, cumpliendo con la norma del cáñamo industrial, mientras que la cantidad de CBD era también menor del 0,3 %, indicando que el contenido de CBD era también muy bajo en el cáñamo industrial. Por tanto, cómo eliminar los componentes alucinógenos y adictivos tales como THC tanto como sea posible al tiempo que se garantiza la productividad de CBD de alta pureza es un requisito previo para el desarrollo y la aplicación de CBD.

En la actualidad, hay algunos informes en la información pública sobre los métodos de extracción de cannabidiol a partir de cáñamo industrial, la mayoría de los cuales emplean diversas técnicas de cromatografía en columna, por ejemplo, el uso de resina de adsorción macroporosa, resina de MCI o gel de sílice unido a octadecilo. A través del estudio comparativo, los métodos de extracción de cannabidiol a partir de cáñamo industrial mencionados en la técnica anterior tienen principalmente las siguientes deficiencias:

1) Los cannabinoides en plantas de cáñamo industrial comprenden componentes muy complejos que son de más de 80 tipos conocidos con polaridades similares. El uso de los métodos convencionales para la extracción y el refinamiento conduce a menudo a una baja pureza de CBD en el producto final.

2) Después de la extracción y purificación, el componente psicotóxico THC todavía puede detectarse, lo que significa que no se garantiza la seguridad del producto, se restringe la circulación del producto y se ven afectadas la producción y aplicación industriales.

3) La separación y purificación usando cromatografía en columna repetitiva en la tecnología convencional alteraría inevitablemente el CBD, disminuiría la productividad y limitaría la capacidad de producción.

El documento US 2018/0162828 A1 se refiere al aislamiento de compuestos cannabinoides usando sistemas de disolventes bifásicos únicos y cromatografía líquido-líquido como cromatografía de reparto por centrifugación (CPC) o cromatografía en contracorriente (CCC).

El documento CN 108083989 A pertenece al campo de la medicina y la industria química, y en particular se refiere a un método de preparación de cannabidiol de alta pureza.

Objeto de la invención

El problema técnico que va a solucionarse mediante la presente invención es proporcionar un método para preparar cannabidiol mediante separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad. Este método logra mejores efectos en la eliminación de impurezas y tetrahidrocannabinol al combinar una columna cromatográfica de resina macroporosa con un cromatógrafo en contracorriente a alta velocidad.

La presente invención proporciona un método para preparar cannabidiol mediante separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad, que comprende:

(1) someter flores u hojas de cáñamo industrial como materias primas a extracción con alcohol y concentración, precipitación con agua y evaporación rotatoria al vacío para obtener un extracto de cáñamo en bruto;

(2) disolver el extracto de cáñamo en bruto en etanol (diluido), luego inyectarlo en una resina macroporosa, seguido por elución en gradiente para recoger una sección de elución rica en cannabidiol, y realizar evaporación rotatoria al vacío para obtener un extracto en bruto de cannabidiol;

(3) realizar separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad con n-hexanoacetato de etilo-metanol-agua o un sistema de tres disolventes compuesto por n-hexano-metanol-agua como sistema de disolventes de separación para recoger fracciones de cannabidiol, recuperar el disolvente, seguido por tratamiento posterior para obtener cannabidiol.

La extracción con alcohol y concentración en la etapa (1) emplea una disolución de etanol con una concentración del 50-90 % en volumen, y la razón en masa-volumen de las flores u hojas de cáñamo industrial con respecto a la disolución de etanol es de 1 g:5~10 ml.

La precipitación con agua en la etapa (1) se realiza a una temperatura de 5-8 °C durante 24 h.

La resina macroporosa en la etapa (2) es D101, AB-8 o HPD-100.

La elución en gradiente en la etapa (2) emplea una disolución de etanol con una concentración del 5-85 % en volumen; y se recoge la sección de elución de la disolución de etanol con una concentración del 70-85 % en volumen.

El n-hexano-acetato de etilo-metanol-agua en la etapa (3) tiene una razón en volumen de 5:0~1:5:1~3.

La separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad en la etapa (3) comprende específicamente: tomar una fase en el sistema de disolventes de separación como fase estacionaria y otra fase como fase móvil; bombear la fase estacionaria a un caudal de 30-50 ml/min en un cromatógrafo en contracorriente a alta velocidad, y bombear la fase móvil a un caudal de 5-10 ml/min en la condición de 25-35 °C y una velocidad de rotación del motor principal que es de 700-1000 r/min; después de que las dos fases alcancen el equilibrio, disolver el extracto en bruto de cannabidiol con la fase móvil, seguido por recoger las fracciones de cannabidiol después de que se detecten mediante un detector.

Entre ellas, la fase superior en el sistema de disolventes sirve como fase estacionaria, y la fase inferior sirve como fase móvil; o la fase inferior en el sistema de disolventes sirve como fase móvil, y la fase superior sirve como fase móvil. El cromatógrafo en contracorriente a alta velocidad puede adoptar el modo de conexión hacia delante y de rotación hacia delante o el modo de conexión hacia delante y de rotación hacia atrás. La conexión hacia delante se refiere al modo de conexión desde el extremo de cabeza hasta el extremo de cola.

El extracto en bruto de cannabidiol, después de disolverse con la fase móvil, tiene una concentración de 50 100 mg/ml y un volumen de inyección es de 20 ml; y la longitud de onda de detección es de 220 nm.

El tratamiento posterior en la etapa (3) incluye concentración a presión reducida, cristalización y secado por congelación al vacío.

Después de que la muestra de la presente invención se someta a una separación en bruto mediante la resina de adsorción macroporosa, la mayoría de las impurezas se eliminan, y se concentra el cannabidiol; la muestra se somete entonces a separación fina mediante el cromatógrafo en contracorriente a alta velocidad para eliminar adicionalmente impurezas, especialmente para eliminar tetrahidrocannabinol, y reducir la pérdida de modo que pueda producirse cannabidiol a gran escala.

En comparación con la cromatografía en columna y otros métodos, la cromatografía en contracorriente a alta velocidad de la presente invención no usa ningún portador sólido. Como tal, no habría adsorción irreversible y pérdida de la muestra provocada por portadores sólidos, y el efecto de separación sería alto; las materias primas pueden utilizarse en la mayor medida, y se reduce el coste de producción. Además, todo el proceso de separación se lleva a cabo en un dispositivo cerrado, y el proceso de preparación es simple y conveniente, seguro, respetuoso con el medio ambiente y sostenible. Por tanto, es un método rápido y eficiente para separar CBD de alta pureza del cáñamo industrial.

Efectos beneficiosos

Al combinar una columna cromatográfica de resina macroporosa con un cromatógrafo en contracorriente a alta velocidad, y optimizar los parámetros del proceso, la presente invención separa y obtiene cannabidiol de alta pureza a partir de flores u hojas de cáñamo industrial, mientras que, al mismo tiempo elimina el componente psicotóxico tetrahidrocannabinol, y el disolvente usado en el mismo es respetuoso con el medio ambiente, no deja residuos, tiene un bajo coste y es reciclable. Por tanto, es adecuado para la producción industrial.

Descripción de las figuras

La figura 1 es un cromatograma de líquidos de alto rendimiento del extracto en bruto de cannabidiol en el ejemplo 1; la figura 2 es un cromatograma de líquidos de alto rendimiento del producto final cannabidiol en el ejemplo 1;

la figura 3 es un gráfico que muestra la separación y purificación del extracto en bruto de cannabidiol usando un cromatógrafo en contracorriente a alta velocidad en el ejemplo 1.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se explicará adicionalmente a continuación conjuntamente con ejemplos específicos. Debe entenderse que estos ejemplos se usan solo para ilustrar la presente invención en vez de limitar el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1

(1) Se trituraron 10 kg de cáñamo industrial y se secaron, y se añadieron a una disolución acuosa de etanol al 70 % a la razón de material con respecto a líquido de 1:5 (p/v, g/ml) para mezclarse minuciosamente y extraerse de manera ultrasónica durante 120 min (controlar la temperatura a por debajo de 45 °C, y mantener lejos de la luz). Después de la ultrasonicación, se llevó a cabo filtración a vacío, y el residuo resultante se extrajo repetitivamente dos veces en las mismas condiciones. Se combinó el filtrado, con el etanol eliminado mediante evaporación rotatoria al vacío a 45 °C, y luego se concentró para que tuviese una densidad relativa de 1,2 y se añadieron 5-7 veces de agua purificada. En la condición de 5-8 °C, se sometió a precipitación con agua durante 24 h, y se filtró. Se secó el precipitado a presión reducida para obtener un extracto de cáñamo en bruto.

(2) Se empapó la resina macroporosa AB-8 en etanol durante 24 h, y luego se cargó en la columna de cromatografía. Se lavó con etanol hasta que el eluyente en combinación con el mismo volumen de agua desionizada se volvió una disolución transparente. Entonces, se lavó con agua desionizada hasta que el efluente era neutro; el extracto de cáñamo en bruto se disolvió en etanol, y luego se inyectó en la resina macroporosa AB-8 hasta que el volumen de adsorción alcanzó 2/3 del volumen total de la resina. En primer lugar, se enjuagó la resina con agua desionizada a un caudal de 2 BV/h, luego se enjuagó con disolución acuosa de etanol al 10 %, 30 %, 50 % y 70 % respectivamente a un caudal de 2 BV/h, y se recogieron fracciones de elución del 70 %. Se eliminó el etanol mediante evaporación rotatoria al vacío a 45 °C para obtener un extracto en bruto de cannabidiol. El cromatograma de líquidos de alto rendimiento es tal como se ilustra en la figura 1.

(3) Se colocaron N-hexano, acetato de etilo, metanol y agua en un embudo de decantación a una razón en volumen de 5:0,5:5:1, se agitaron bien y se dejaron reposar durante 20 min para separar las fases superior e inferior, seguido por desgasificación ultrasónica durante 20 min. La fase superior sirvió como fase estacionaria y la fase inferior sirvió como fase móvil. Después de iniciar el precalentamiento del cromatógrafo en contracorriente a alta velocidad durante 30 min, se ajustó el baño de agua de recirculación a 25 °C, y se bombeó la fase estacionaria en el cromatógrafo a un caudal de 30 ml/min, seguido por conexión hacia delante y rotación hacia delante para iniciar el cromatógrafo de modo que el motor principal alcanzara una velocidad de rotación de 800 r/min. Después de que la velocidad de rotación fuera estable, se bombeó la fase móvil a un caudal de 5 ml/min. Después de que las dos fases alcanzaran el equilibrio en la tubería, se disolvieron 1000 mg del extracto en bruto de cannabidiol en 20 ml de la fase móvil, seguido por inyección de la muestra y detección con un detector de UV. El componente de pico objetivo se recogió y se concentró a presión reducida para eliminar la fase orgánica. El precipitado que precipitó durante el proceso de descompresión se filtró por succión y se secó por congelación para obtener un monómero de cannabidiol con una pureza del 99,12 % y no se detectó THC, tal como se ilustra en las figuras 2 y 3.

Ejemplo 2

(1) Se trituraron 10 kg de cáñamo industrial y se secaron, y se añadieron a una disolución acuosa de etanol al 80 % a la razón de material con respecto a líquido de 1:10 (p/v, g/ml) para mezclarse minuciosamente y extraerse de manera ultrasónica durante 100 min (controlar la temperatura a por debajo de 45 °C, y mantener lejos de la luz). Después de la ultrasonicación, se llevó a cabo filtración a vacío, y el residuo resultante se extrajo repetitivamente dos veces en las mismas condiciones. Se combinó el filtrado, con el etanol eliminado mediante evaporación rotatoria al vacío a 45 °C, y luego se concentró para que tuviese una densidad relativa de 1,2, y se añadieron 5-7 veces de agua purificada. En la condición de 5-8 °C, se sometió a precipitación con agua durante 24 h, y se filtró. Se secó el precipitado a presión reducida para obtener un extracto de cáñamo en bruto.

(2) Se empapó la resina macroporosa D101 en etanol durante 24 h, y luego se cargó en la columna de cromatografía. Se lavó con etanol hasta que el eluyente en combinación con el mismo volumen de agua desionizada se volvió una disolución transparente. Entonces, se lavó con agua desionizada hasta que el efluente era neutro; el extracto de cáñamo en bruto se disolvió en etanol, y luego se inyectó en la resina macroporosa D101 hasta que el volumen de adsorción alcanzó 2/3 del volumen total de la resina. En primer lugar, se enjuagó la resina con agua desionizada a un caudal de 2,5 BV/h, luego se enjuagó con disolución acuosa de etanol al 10 %, 30 %, 70 % y 80 % respectivamente a un caudal de 2,5 BV/h, y se recogieron fracciones de elución del 70-80 %. Se eliminó el etanol mediante evaporación rotatoria al vacío a 45 °C para obtener un extracto en bruto de cannabidiol.

(3) Se colocaron N-hexano, metanol y agua en un embudo de decantación a una razón en volumen de 5:5:2,5, se agitaron bien y se dejaron reposar durante 20 min para separar las fases superior e inferior, seguido por desgasificación ultrasónica durante 20 min. La fase inferior sirvió como fase estacionaria y la fase superior sirvió como fase móvil. Después de que se iniciara el precalentamiento del cromatógrafo en contracorriente a alta velocidad durante 30 min, se ajustó el baño de agua de recirculación a 25 °C, y se bombeó la fase estacionaria en el cromatógrafo a un caudal de 30 ml/min, seguido por conexión hacia delante y rotación hacia atrás para iniciar el cromatógrafo de modo que el motor principal alcanzara una velocidad de rotación de 850 r/min. Después de que la velocidad de rotación fuera estable, se bombeó la fase móvil a un caudal de 10 ml/min. Después de que las dos fases alcanzaran el equilibrio en la tubería, se disolvieron 1000 mg del extracto en bruto de cannabidiol en 20 ml de la fase móvil, seguido por inyección de la muestra y detección con un detector de UV. El componente de pico objetivo se recogió y se concentró a presión reducida para eliminar la fase orgánica. El precipitado que precipitó durante el proceso de descompresión se filtró por succión y se secó por congelación para obtener un monómero de cannabidiol con una pureza del 99,75 % y no se detectó THC.

Ejemplo 3

(1) Se trituraron 10 kg de cáñamo industrial y se secaron, y se añadieron a una disolución acuosa de etanol al 80 % a la razón de material con respecto a líquido de 1:8 (p/v, g/ml) para mezclarse minuciosamente y extraerse de manera ultrasónica durante 120 min (controlar la temperatura a por debajo de 45 °C, y mantener lejos de la luz). Después de la ultrasonicación, se llevó a cabo filtración a vacío, y el residuo resultante se extrajo repetitivamente dos veces en las mismas condiciones. Se combinó el filtrado, con el etanol eliminado mediante evaporación rotatoria al vacío a 45 °C, y luego se concentró para que tuviese una densidad relativa de 1,2, y se añadieron 5-7 veces de agua purificada. En la condición de 5-8 °C, se sometió a precipitación con agua durante 24 h, y se filtró. Se secó el precipitado a presión reducida para obtener un extracto de cáñamo en bruto.

(2) Se empapó la resina macroporosa AB-8 en etanol durante 24 h, y luego se cargó en la columna de cromatografía. Se lavó con etanol hasta que el eluyente en combinación con el mismo volumen de agua desionizada se volvió una disolución transparente. Entonces, se lavó con agua desionizada hasta que el efluente era neutro; el extracto de cáñamo en bruto se disolvió en etanol, y luego se inyectó en la resina macroporosa AB-8 hasta que el volumen de adsorción alcanzó 2/3 del volumen total de la resina. En primer lugar, se enjuagó la resina con agua desionizada a un caudal de 2 BV/h, luego se enjuagó con disolución acuosa de etanol al 10 %, 30 %, 50 % y 80 % respectivamente a un caudal de 2 BV/h, y se recogieron fracciones de elución del 80 %. Se eliminó el etanol mediante evaporación rotatoria al vacío a 45 °C para obtener un extracto en bruto de cannabidiol.

(3) Se colocaron N-hexano, metanol y agua en un embudo de decantación a una razón en volumen de 5:5:1, se agitaron bien y se dejaron reposar durante 20 min para separar las fases superior e inferior, seguido por desgasificación ultrasónica durante 20 min. La fase superior sirvió como fase estacionaria y la fase inferior sirvió como fase móvil. Después de iniciar el precalentamiento del cromatógrafo en contracorriente a alta velocidad durante 30 min, se ajustó el baño de agua de recirculación a 25 °C, y se bombeó la fase estacionaria en el cromatógrafo a un caudal de 30 ml/min, seguido por conexión hacia delante y rotación hacia delante para iniciar el cromatógrafo de modo que el motor principal alcanzara una velocidad de rotación de 800 r/min. Después de que la velocidad de rotación fuera estable, se bombeó la fase móvil a un caudal de 5 ml/min. Después de que las dos fases alcanzaran el equilibrio en la tubería, se disolvieron 2000 mg del extracto en bruto de cannabidiol en 20 ml de la fase móvil, seguido por inyección de la muestra y detección con un detector de UV. El componente de pico objetivo se recogió y se concentró a presión reducida para eliminar la fase orgánica. El precipitado que precipitó durante el proceso de descompresión se filtró por succión y se secó por congelación para obtener un monómero de cannabidiol con una pureza del 99,50 % y no se detectó THC.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar cannabidiol mediante separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad, que comprende:

(1) someter flores u hojas de cáñamo industrial como materias primas a extracción con alcohol y concentración, precipitación con agua y evaporación rotatoria al vacío para obtener un extracto de cáñamo en bruto;

(2) disolver el extracto de cáñamo en bruto en etanol, luego inyectarlo en una resina macroporosa, seguido por elución en gradiente para recoger una sección de elución rica en cannabidiol y evaporación rotatoria al vacío para obtener un extracto en bruto de cannabidiol;

(3) realizar separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad con n-hexano-acetato de etilo-metanol-agua o un sistema de tres disolventes compuesto por n-hexano-metanol-agua como sistema de disolventes de separación para recoger fracciones de cannabidiol, recuperar el disolvente, seguido por tratamiento posterior para obtener cannabidiol.

2. El método para preparar cannabidiol mediante separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad según la reivindicación 1,caracterizado por quela extracción con alcohol y concentración en la etapa (1) emplea una disolución de etanol con una concentración del 50-90 % en volumen, y la razón en masavolumen de las flores u hojas de cáñamo industrial con respecto a la disolución de etanol es de 1 g:5~10 ml.

3. El método para preparar cannabidiol mediante separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad según la reivindicación 1,caracterizado por quela precipitación con agua se realiza a una temperatura de 5~8 °C durante 24 h.

4. El método para preparar cannabidiol mediante separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad según la reivindicación 1,caracterizado por quela resina macroporosa en la etapa (2) es D101, AB-8 o HPD-100.

5. El método para preparar cannabidiol mediante separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad según la reivindicación 1,caracterizado por quela elución en gradiente en la etapa (2) emplea una disolución de etanol con una concentración del 5-85 % en volumen; y se recoge la sección de elución de la disolución de etanol con una concentración del 70-85 % en volumen.

6. El método para preparar cannabidiol mediante separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad según la reivindicación 1,caracterizado por queel n-hexano-acetato de etilo-metanol-agua en la etapa (3) tiene una razón en volumen de 5:0~1:5:1~3.

7. El método para preparar cannabidiol mediante separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad según la reivindicación 1,caracterizado por quela separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad en la etapa (3) comprende específicamente: tomar una fase en el sistema de disolventes de separación como fase estacionaria y otra fase como fase móvil; bombear la fase estacionaria a un caudal de 30-50 ml/min en un cromatógrafo en contracorriente a alta velocidad, y bombear la fase móvil a un caudal de 5-10 ml/min en la condición de 25-35 °C y siendo una velocidad de rotación del motor principal de 700-1000 r/min; después de que las dos fases alcancen el equilibrio, disolver el extracto en bruto de cannabidiol con la fase móvil, recoger las fracciones de cannabidiol después de la detección con un detector.

8. El método para preparar cannabidiol mediante separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad según la reivindicación 7,caracterizado por queel extracto en bruto de cannabidiol, después de disolverse con la fase móvil, tiene una concentración de 50-100 mg/ml, y el volumen de inyección es de 20 ml; y la longitud de onda de detección es de 220 nm.

9. El método para preparar cannabidiol mediante separación y purificación usando cromatografía en contracorriente a alta velocidad según la reivindicación 1,caracterizado por queel tratamiento posterior en la etapa (3) incluye concentración a presión reducida, cristalización y secado por congelación al vacío.