ES2989752T3 - Ajuste de electrodos neuroestimuladores cerebrales - Google Patents

Abstract

RESUMEN La colocación de un conjunto de electrodos de neuroestimulador cerebral comprende la colocación de al menos un primer electrodo en una estructura objetivo deseada en un primer hemisferio cerebral, y la colocación de al menos un segundo electrodo en una estructura objetivo correspondiente en un hemisferio cerebral contralateral. Se aplican estímulos eléctricos desde el primer electrodo a la estructura objetivo deseada. Se registran las respuestas neuronales observadas en el segundo electrodo en respuesta a los estímulos eléctricos. La colocación de al menos uno del primer electrodo y del segundo electrodo se evalúa en referencia a las respuestas neuronales registradas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Ajuste de electrodos neuroestimuladores cerebrales

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional Australiana (Australian Provisional Patent Application) N. ° 2015902021 presentada el 31 de Mayo de 2015.

Campo técnico

La presente invención se refiere a la modulación neural en el cerebro y, en particular, se refiere a un método para monitorizar la actividad en el cerebro que surge de la estimulación con el fin de optimizar la implantación de una matriz de electrodos estimuladores cerebrales profundos (DBS) y/u optimizar el ajuste posquirúrgico de una matriz de DBS implantada.

Antecedentes de la invención

La neuromodulación implica aplicar un estímulo eléctrico al tejido biológico con el fin de producir un efecto terapéutico. La neuromodulación puede ser no invasiva, tal como por estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS), estimulación magnética transcraneal (TMS) o muy invasiva cuando se requiere la implantación de uno o más electrodos y un estimulador de control como en el caso de estimulación cerebral profunda (DBS). La DBS se ha convertido en el tratamiento más eficaz para la enfermedad de Parkinson en estadio tardío, pero es una terapia muy invasiva que requiere las implantaciones de dos conductores profundos en núcleos subcorticales y la conexión a uno o más generadores de pulsos implantados en el pecho. Se han estudiado muchas estructuras diana de electrodos de DBS para tratar una amplia variedad de enfermedades, y la localización preferida del electrodo varía dependiendo de la enfermedad que se esté tratando. En el caso de la enfermedad de Parkinson, las dianas preferidas son el segmento interno del globus pallidus (GPi) y el núcleo subtalámico (STN). El GPi también ha sido elegida como objetivo para la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette, el núcleo accumbens ha sido elegido como objetivo para la depresión crónica y a la dependencia del alcohol, y el fórnix, el hipotálamo y el núcleo basal de Meynert han sido elegidos como objetivo para la enfermedad de Alzheimer.

La enfermedad de Parkinson es un trastorno degenerativo que afecta a las células que liberan dopamina en la sustancia negra. Se han propuesto muchas teorías que describen el funcionamiento de los ganglios basales y cómo esta degeneración se relaciona con la enfermedad de Parkinson, sin embargo, todas estas teorías tienen deficiencias significativas en la descripción de todos los aspectos de la enfermedad de Parkinson, y la comprensión de los mecanismos de la DBS sigue siendo el foco de un considerable esfuerzo de investigación.

Una razón significativa para la falta de comprensión acerca de los mecanismos de la DBS y los ganglios basales es la dificultad de medir las respuestas directas del tejido nervioso a la estimulación. La mayoría de los hallazgos se basan en mediciones unicelulares en estructuras eferentes y, hasta recientemente, fue imposible medir adecuadamente la respuesta directa compuesta de las estructuras diana porque cuando se registran cerca del sitio de estimulación, grandes artefactos (artefactos eléctricos y de electrodo) tienden a enmascarar la respuesta tisular.

A esta luz, la implantación de una matriz de electrodos de DBS implica típicamente insertar la matriz en la estructura diana por estereotaxia, para colocar o ajustar físicamente la matriz de electrodos en una posición definida por coordenadas tridimensionales. Sin embargo, dadas las variaciones anatómicas y neurológicas entre pacientes, y el tamaño relativamente grande de cada contacto de electrodo con relación a las estructuras neurales de interés, el posicionamiento por estereotaxia generalmente no optimizará ni el efecto terapéutico ni la minimización de la potencia de estímulo. Por consiguiente, después de la implantación quirúrgica, el ajuste del dispositivo típicamente comprenderá además la exploración clínica de parámetros de estímulo por prueba y error, y la selección de electrodos de la matriz y parámetros de estimulación que producen el mejor efecto terapéutico.

Se conoce un dispositivo para la neuroestimulación de redes cerebrales por el documento US2011307030.

Cualquier análisis de documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o similares que se ha incluido en la presente memoria descriptiva es únicamente con el propósito de proporcionar un contexto para la presente invención. No debe tomarse como una admisión de que alguno o todos estos asuntos forman parte de la base de la técnica anterior o eran de conocimiento general común en el campo relevante para la presente invención tal como existía antes de la fecha de prioridad de cada reivindicación de esta solicitud.

A lo largo de esta memoria descriptiva, se entenderá que la palabra "comprender", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", implica la inclusión de un elemento, número entero o etapa establecido, o grupo de elementos, números enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas.

En esta memoria descriptiva, una declaración de que un elemento puede ser "al menos uno de" una lista de opciones debe entenderse como que el elemento puede ser una cualquiera de las opciones enumeradas, o puede ser cualquier combinación de dos o más de las opciones enumeradas.

Compendio de la invención

Un dispositivo neuroestimulador cerebral (100) que comprende:

al menos un primer electrodo (150) configurado para ser posicionado en una estructura diana deseada en un primer hemisferio cerebral;

al menos un segundo electrodo (152) configurado para colocarse en una estructura diana correspondiente en un hemisferio cerebral contralateral;

un generador de pulsos configurado para aplicar estímulos eléctricos desde el primer electrodo a la estructura diana deseada; y

circuitos (128) de medición configurados para registrar respuestas neurales de potencial de acción del compuesto evocado observadas en el segundo electrodo en respuesta a los estímulos eléctricos;

caracterizado por que el dispositivo comprende además un procesador para evaluar el ajuste de al menos uno del primer (150) electrodo y del segundo (152) electrodo por referencia a las respuestas neurales registradas de potencial de acción del compuesto evocado, buscando un máximo de una amplitud en las respuestas neurales registradas contralaterales de potencial de acción del compuesto evocado

El neuroestimulador puede comprender un estimulador cerebral profundo.

La estructura diana puede comprender el núcleo subtalámico.

Por tanto, la presente invención proporciona un ajuste de electrodo cerebral profundo que se ha de realizar mediante estimulación ipsilateral y medición de respuesta neural contralateral. Algunas realizaciones de la presente invención pueden ajustarse al primer electrodo por referencia a las respuestas neurales registradas, reconociendo que las respuestas neurales contralaterales observadas alcanzan el pico cuando la implantación del electrodo de estímulo ipsilateral alcanza la ubicación deseada, tal como la porción caudal de la STN. Realizaciones adicionales o alternativas pueden ajustarse al segundo electrodo por referencia a las respuestas neurales registradas, reconociendo que las respuestas neurales contralaterales observadas alcanzan el pico cuando la implantación del electrodo de registro contralateral alcanza la ubicación deseada, tal como la porción caudal de la STN. Por lo tanto, el posicionamiento longitudinal y axial puede optimizarse de manera intra-operatoria y, por ejemplo, el posicionamiento de los electrodos ipsilateral y contralateral puede optimizarse iterativamente de manera alternativa. Además, el ajuste de electrodos puede optimizarse adicionalmente en algunas realizaciones mediante la etapa adicional de invertir las funciones del primer y segundo electrodos de modo que se apliquen estímulos desde el segundo electrodo y se registren respuestas contralaterales por el primer electrodo. También se puede realizar la selección de electrodo longitudinal y/o la selección de electrodo axial y/o la selección de electrodo circunferencial posoperatorias.

La medición neuronal se obtiene preferiblemente según las enseñanzas de la Publicación de Patente Internacional N. ° WO2012/155183 por el presente solicitante.

Evaluando el ajuste del primer electrodo a la estructura diana, algunas realizaciones de la presente invención pueden suministrar un método de diagnóstico. La presencia, amplitud, morfología y/o latencia de la respuesta neural contralateral puede compararse con intervalos sanos y/o monitorizarse para cambios a lo largo del tiempo con el fin de diagnosticar un estado de enfermedad. Por ejemplo, una ausencia o una morfología anormal de la respuesta contralateral podrían indicar un problema de conectividad neural inter-hemisférica que puede no ser sintomático de la enfermedad de Parkinson pero podría inducir síntomas similares clínicamente observables. El conocimiento sobre la morfología de las respuestas contralaterales proporcionado por la presente invención puede por lo tanto en algunas realizaciones usarse como una herramienta de diagnóstico más allá de sólo la enfermedad diana, y puede por lo tanto proporcionar la capacidad para identificar por separado los síntomas que pueden no ser tratados por la terapia y la capacidad para guiar la selección de un suplemento a la terapia con DBS/levodopa. El método de la invención puede aplicarse en algunas realizaciones para determinar un efecto terapéutico de la estimulación, determinar un efecto terapéutico de la medicina y/o monitorizar el estado de enfermedad. Posteriormente, se puede ordenar, solicitar y/o administrar una respuesta terapéutica en base al diagnóstico.

Breve descripción de los dibujos

Se describirá ahora un ejemplo de la invención con referencia a los dibujos adjuntos, en los cuales:

La Figura 1 ilustra un estimulador cerebral profundo implantado;

La Figura 2 es un diagrama de bloques del neuroestimulador implantado;

La Figura 3 es un esquema que ilustra la interacción del estimulador implantado con el tejido cerebral; Las Figuras 4a-4f muestran las respuestas ipsilaterales y las respuestas contralaterales a estímulos aplicados en un hemisferio; y

Las Figuras 5a-5f muestran las respuestas ipsilaterales y las respuestas contralaterales a estímulos aplicados en el hemisferio opuesto.

Descripción de las realizaciones preferidas

La Figura 1 ilustra esquemáticamente un estimulador cerebral 100 profundo implantado. El estimulador 100 comprende un módulo electrónico 110 implantado en una ubicación adecuada en el pecho del paciente, y dos conjuntos 150, 152 de electrodos implantados dentro del cerebro y conectados al módulo 110 mediante un conductor adecuado. Numerosos aspectos de funcionamiento del dispositivo neuronal 100 implantado son reconfigurables por un dispositivo de control externo (no mostrado). Además, el dispositivo neuronal 100 implantado cumple una función de recopilación de datos, siendo comunicados los datos recopilados a un dispositivo externo.

La Figura 2 es un diagrama de bloques del neuroestimulador 100 implantado. El módulo 110 contiene una batería 112 y un módulo 114 de telemetría. En realizaciones de la presente invención, cualquier tipo adecuado de comunicación transcutánea, tal como transferencia por infrarrojos (IR), electromagnética, capacitiva e inductiva, puede ser utilizado por el módulo 114 de telemetría para transferir potencia y/o datos entre un dispositivo externo y el módulo electrónico 110.

El controlador 116 de módulo tiene una memoria 118 asociada que almacena ajustes 120 de paciente, programas 122 de control y similares. El controlador 116 controla un generador 124 de pulsos para generar estímulos en forma de pulsos de corriente según los ajustes 120 del paciente y los programas 122 de control. El módulo 126 de selección de electrodos conmuta los pulsos generados al electrodo o electrodos apropiados de las matrices 150 y 152 de electrodos, para la administración del pulso de corriente al tejido que rodea el electrodo o electrodos seleccionados. Los circuitos 128 de medición están configurados para capturar mediciones de respuestas neuronales detectadas en electrodo o electrodos de detección de las matrices de electrodos según se seleccionan por el módulo 126 de selección de electrodos.

La Figura 3 es un esquema que ilustra la interacción de la matriz 150 de electrodos del estimulador 100 implantado con el tejido nervioso 180, en este caso el núcleo subtalámico, sin embargo, las realizaciones alternativas pueden colocarse adyacentes a cualquier estructura cerebral adecuada. La matriz 152 no se muestra en la Figura 3, pero funciona de una manera equivalente en el hemisferio cerebral contralateral. El módulo 126 de selección de electrodos selecciona un electrodo 2 de estimulación de la matriz 150 de electrodos para suministrar un pulso de corriente eléctrica al tejido neuronal 180 circundante, y también selecciona un electrodo 4 de retorno de la matriz 150 para la recuperación de la corriente de estímulo para mantener una transferencia de carga neta cero.

La administración de un estímulo apropiado al tejido neural 180 evoca una respuesta neural que comprende un potencial de acción compuesto que se propagará a lo largo de trayectos neurales asociados tanto en el hemisferio cerebral ipsilateral como contralateral, con fines terapéuticos.

El dispositivo 100 está configurado además para detectar la existencia e intensidad de los potenciales de acción del compuesto (CAP) que se propagan dentro del tejido neural 180, si tales CAP son evocados por el estímulo de los electrodos 2 y 4, o evocados de otro modo, tal como por los electrodos contralaterales de la matriz 152. Para este fin, el módulo 126 de selección de electrodos puede seleccionar cualquier electrodo de la matriz 150 para que sirva como electrodo 6 de medición y electrodo 8 de referencia de medición. Las señales detectadas por los electrodos 6 y 8 de medición son pasadas a los circuitos 128 de medición, que por ejemplo pueden operar según las enseñanzas de la Publicación de Solicitud de Patente Internacional N. ° WO2012155183 por el presente solicitante.

La presente invención reconoce que pueden observarse respuestas neurales en el hemisferio cerebral contralateral al hemisferio ipsilateral que está siendo estimulado. Sin pretender estar limitado por la teoría, esto sugiere que las respuestas contralaterales observadas en el STN contralateral proceden de proyecciones de las partes más caudales del STN ipsilateral que se está estimulando en el hemisferio cerebral opuesto.

La presente invención reconoce además que tales observaciones de respuesta contralateral pueden usarse para optimizar la colocación de cualquiera o ambos conductores cuando se toma como objetivo el STN. Por consiguiente, en esta realización, la colocación quirúrgica de los electrodos 150 y 152 se lleva a cabo como sigue. En primer lugar, ambos conductores 150 y 152 se implantan en su ubicación aproximada utilizando estereotaxia. La estimulación se administra entonces en el conductor ipsilateral 150 mientras se registra en el conductor contralateral 152. El cirujano reubica progresivamente el conductor ipsilateral, se administran estímulos adicionales y se monitoriza la amplitud de las respuestas contralaterales observadas. Las respuestas observadas por el conductor 152 en el lado contralateral al estímulo alcanzan un máximo cuando el electrodo estimulador ipsilateral 150 está ubicado idealmente profundo en el STN. La colocación del conductor 150 se optimiza por lo tanto para el conductor estimulante moviendo el conductor 150 y observando la respuesta en el lado contralateral mediante el conductor 152 para identificar un máximo en la respuesta contralateral, momento en el cual el electrodo ipsilateral puede considerarse que está idealmente ubicado.

La colocación del segundo conductor contralateral 152 puede ajustarse entonces invirtiendo las funciones de los conductores 152 y 150 y repitiendo las etapas anteriores. Además, la posición de uno o ambos electrodos puede refinarse cuando ese electrodo es el electrodo de registro; cuando el electrodo de registro se mueve a la posición ideal, las respuestas observadas se maximizarán.

Las Figuras 4a-4f muestran las respuestas ipsilaterales y las respuestas contralaterales a un estímulo dado. En particular, las Figuras 4a y 4b ilustran las respuestas ipsilaterales observadas en los electrodos ipsilaterales E3 y E4 en respuesta a estímulos de amplitud variable suministrados en los electrodos ipsilaterales E1 y E2, en donde los electrodos E1-E4 son todos transportados por el cable 150, estando E1 insertado más profundamente y E4 insertado menos profundamente en el STN ipsilateral. Las Figuras 4c-4f ilustran las respuestas contralaterales observadas en los electrodos E5 a E8 transportados por el conductor contralateral 152, siendo E5 el insertado más profundamente y E8 el insertado menos profundamente en el STN contralateral.

Es notable que en las figuras 4c-4f las respuestas observadas en el lado contralateral ocurren simultáneamente y que no ocurre ningún retraso de propagación entre cualquiera de E5 a E8. El tiempo de las respuestas contralaterales también coincide aproximadamente con el tiempo de la respuesta ipsilateral registrada más lejos del estímulo, en el electrodo ipsilateral E4. Sin pretender estar limitado por la teoría, podría suponerse que la trayectoria tomada desde el origen del estímulo en E1/E2 al electrodo E4 más alejado en el conductor ipsilateral es de aproximadamente la misma distancia o retardo que el trayecto o trayectos neurales desde E1/E2 a los electrodos E1-E4 en el lado contralateral.

Mientras las matrices 150 y 152 de electrodos permanecieron en su lugar, también se aplicaron estímulos al hemisferio opuesto mediante la matriz 152 (en lugar de la matriz 150 como era el caso para la Figura 4). Las Figuras 5a-5f muestran las respuestas ipsilaterales y las respuestas contralaterales a los estímulos aplicados en el hemisferio opuesto. En particular, las Figuras 5a-5d ilustran las respuestas contralaterales observadas en los electrodos ipsilaterales E1 a E4 del conductor 150 en respuesta a estímulos de amplitud variable administrados en los electrodos ipsilaterales E5 y E6 del conductor 152. De nuevo, E1 se insertó más profundamente y E4 se insertó menos profundamente en el STN contralateral. Las Figuras 5e y 5f ilustran las respuestas ipsilaterales observadas en los electrodos E7 y E8 llevados por el conductor 152, siendo E5 el más profundamente insertado y E8 el menos profundamente insertado en el STN ipsilateral.

La Figura 5 muestra que los efectos contralaterales son bidireccionales de manera que la función de estimulación y registro puede alternarse de una matriz a otra. Las Figuras 5a-5d muestran que las respuestas contralaterales crecen de nuevo proporcionalmente con la amplitud del estímulo, y de nuevo ocurren simultáneamente. Sin embargo, las respuestas contralaterales observadas en las Figuras 5a-5d exhiben una forma de múltiples picos no observada en las Figuras 4c-4f. Los picos de las respuestas contralaterales tampoco se alinean con los picos de las ECAP ipsilaterales. Algunos aspectos de las respuestas contralaterales son por tanto unilaterales. Se observa que el paciente del que se obtuvieron los resultados de las Figuras 4 y 5 presentaba rigidez parkinsoniana unilateral. Además, se observa que la diferencia en las respuestas contralaterales es probablemente debida a diferentes velocidades de conducción en cada hemisferio. En el lado en donde la velocidad de conducción es la más baja, medida por estimulación ipsilateral, las respuestas contralaterales también son más lentas de llegar, lo que parece explicar por qué el segundo pico es visible sólo en las Figuras 5a-5d.

Hay varios grados de libertad disponibles con respecto a la posición del electrodo en el cerebro y la toma como objetivo del STN. Estos incluyen la profundidad de la matriz de electrodos, la posición del electrodo a lo largo de la matriz (es decir, 1 a 4 en un electrodo de estimulación convencional), la orientación del electrodo, o la elección del electrodo de una matriz de electrodos distribuidos radialmente, y la posición de la matriz de electrodos con respecto a los ejes medial-lateral y dorsal-ventral del STN. Cualquiera o todos estos factores pueden optimizarse o al menos mejorarse o monitorizarse según la presente invención.

Después de que la implantación se ha completado, el ajuste clínico también se puede realizar según la presente invención. El objetivo del parámetro del programa DBS y la selección de electrodos es activar el área de manera eficiente lo que produce el efecto terapéutico más robusto. Se ha identificado que la parte más caudal del STN está relacionada con las funciones motrices y, por lo tanto, a menudo es diana por la DBS. El ajuste de los parámetros del programa así como la colocación del electrodo pueden por lo tanto hacerse buscando en la respuesta contralateral en suplemento a las técnicas actuales. La maximización de la respuesta contralateral observada en el STN corresponde a una estimulación maximizada de la sección caudal ipsilateral del STN.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo neuroestimulador cerebral (100) que comprende:

al menos un primer electrodo (150) configurado para ser posicionado en una estructura diana deseada en un primer hemisferio cerebral;

al menos un segundo electrodo (152) configurado para ser posicionado en una estructura diana correspondiente en un hemisferio cerebral contralateral;

un generador de pulsos configurado para aplicar estímulos eléctricos desde el primer electrodo a la estructura diana deseada; y

circuitos (128) de medición configurados para registrar respuestas neurales de potencial de acción del compuesto evocado observadas en el segundo electrodo en respuesta a los estímulos eléctricos;

caracterizado por que el dispositivo comprende además un procesador configurado para evaluar el ajuste de al menos uno del primer (150) electrodo y segundo (152) electrodo por referencia a las respuestas neurales registradas de potencial de acción del compuesto evocado, buscando un máximo de una amplitud en las respuestas neurales registradas contralaterales de potencial de acción del compuesto evocado.

2. El dispositivo neuroestimulador cerebral de la reivindicación 1, en donde el neuroestimulador comprende un estimulador cerebral profundo.

3. El dispositivo neuroestimulador cerebral de la reivindicación 2, en donde los electrodos están configurados para ser posicionados en el núcleo subtalámico.

4. El dispositivo neuroestimulador cerebral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el procesador está configurado para ajustarse al primer electrodo buscando un máximo de la amplitud en las respuestas neurales registradas contralaterales de potencial de acción del compuesto evocado.

5. El dispositivo neuroestimulador cerebral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el procesador está configurado para ajustarse al segundo electrodo buscando un máximo de la amplitud en las respuestas neurales registradas contralaterales del potencial de acción del compuesto evocado.

6. El dispositivo neuroestimulador cerebral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el procesador está configurado para proporcionar un posicionamiento intra-operatorio del electrodo.

7. El dispositivo neuroestimulador cerebral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el procesador está configurado además para:

aplicar estímulos eléctricos adicionales desde el segundo electrodo a la estructura diana correspondiente en el hemisferio cerebral contralateral;

registrar, con el primer electrodo, respuestas contralaterales adicionales de potencial de acción del compuesto evocado de la estructura diana; y

evaluar el ajuste de al menos uno del primer electrodo y del segundo electrodo por referencia a las respuestas registradas contralaterales adicionales de potencial de acción del compuesto evocado.

8. El dispositivo neuroestimulador cerebral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el procesador está configurado para proporcionar una selección de electrodo posoperatoria.

9. El dispositivo neuroestimulador cerebral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el procesador está configurado para evaluar el ajuste comparando un ajuste actual con un ajuste pasado para monitorizar el ajuste para cambios a lo largo del tiempo.

10. Un medio legible por ordenador no transitorio para ajustar una matriz de electrodos neuroestimuladores cerebrales, comprendiendo el medio legible por ordenador

medios de código de programa informático para aplicar estímulos eléctricos desde un primer electrodo (150) posicionado en una estructura diana deseada en un primer hemisferio cerebral, a la estructura diana deseada; y medios de código de programa informático para registrar respuestas neurales de potencial de acción del compuesto evocado observadas en un segundo electrodo (152) en una estructura diana correspondiente en un hemisferio cerebral contralateral en respuesta a los estímulos eléctricos; y

caracterizado por que el medio legible por ordenador comprende además medios de código de programa informático para evaluar el ajuste de al menos uno del primer electrodo (150) y del segundo electrodo (152) por referencia a las respuestas neurales registradas del potencial de acción del compuesto evocado, buscando un máximo de una amplitud en las respuestas neurales registradas contralaterales del potencial de acción del compuesto evocado.

11. El medio legible por ordenador no transitorio de la reivindicación 10, en donde el neuroestimulador comprende un estimulador cerebral profundo, y la estructura diana comprende un núcleo subtalámico.

12. El medio legible por ordenador no transitorio de la reivindicación 10 o la reivindicación 11, que comprende además medios de código de programa informático para ajustar el primer electrodo por referencia a las respuestas neurales registradas de potencial de acción del compuesto evocado buscando un máximo de la amplitud en las respuestas neurales registradas contralaterales de potencial de acción del compuesto evocado.

13. El medio legible por ordenador no transitorio de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, que comprende además medios de código de programa informático para ajustar el segundo electrodo por referencia a las respuestas neurales registradas de potencial de acción del compuesto evocado buscando un máximo de la amplitud en las respuestas neurales registradas contralaterales de potencial de acción del compuesto evocado.

14. El medio legible por ordenador no transitorio de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, que comprende además:

medios de código de programa informático para aplicar estímulos eléctricos adicionales desde el segundo electrodo a la estructura diana correspondiente en el hemisferio cerebral contralateral;

medios de código de programa informático para registrar, con el primer electrodo, respuestas adicionales de potencial de acción del compuesto evocado contralateral de la estructura diana; y

medios de código de programa informático para evaluar el ajuste de al menos uno del primer electrodo y del segundo electrodo por referencia a las respuestas registradas contralaterales adicionales de potencial de acción del compuesto evocado.

15. El medio legible por ordenador no transitorio de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, que comprende además medios de código de programa informático para evaluar el ajuste comparando un ajuste actual con un ajuste pasado para monitorizar el ajuste para cambios a lo largo del tiempo.