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ES2988798T3 - Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP - Google Patents

Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP Download PDF

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ES2988798T3
ES2988798T3 ES18752376T ES18752376T ES2988798T3 ES 2988798 T3 ES2988798 T3 ES 2988798T3 ES 18752376 T ES18752376 T ES 18752376T ES 18752376 T ES18752376 T ES 18752376T ES 2988798 T3 ES2988798 T3 ES 2988798T3
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ES
Spain
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alkyl
hydroxy
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aryl
oco
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Active
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ES18752376T
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English (en)
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Gary Glick
William R Roush
Shankar Venkatraman
Dong-Ming Shen
Shomir Ghosh
Jason Katz
Hans Martin Seidel
Luigi Franchi
David Guenther Winkler
Jr Anthony William Opipari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Abstract

En un aspecto, se presentan compuestos de Fórmula AA, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las variables que se muestran en la Fórmula AA son las definidas en las reivindicaciones. Los compuestos de fórmula AA son moduladores de la actividad de NLRP3 y, como tales, se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos metabólicos (p. ej. diabetes tipo 2, aterosclerosis, obesidad o gota), una enfermedad del sistema nervioso central (p. ej. enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Parkinson), enfermedad pulmonar (p. ej. asma, EPOC o fibrosis idiopática pulmonar), enfermedad hepática (p. ej. síndrome de NASH, hepatitis viral o cirrosis), enfermedad pancreática (p. ej. pancreatitis aguda o pancreatitis crónica), enfermedad renal (p. ej. lesión renal aguda o lesión renal crónica), enfermedad intestinal (p. ej. enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa), enfermedad de la piel (p. ej. psoriasis), enfermedad musculoesquelética (p. ej. esclerodermia), un trastorno vascular (p. ej. arteritis de células gigantes), un trastorno de los huesos (p. ej. osteoartritis, osteoporosis u trastornos de osteopetrosis), enfermedad ocular (p. ej. glaucoma o degeneración macular), una enfermedad causada por infección viral (p. ej. VIH o SIDA), una enfermedad autoinmune (p. ej. Artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico o tiroiditis autoinmune), cáncer o envejecimiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
Campo de la invención
CAMPO TÉCNICO
Esta divulgación presenta entidades químicas (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP3, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal y/o combinación de fármacos del compuesto) que son útiles, p. ej., para tratar una afección, enfermedad o trastorno en el que una disminución o aumento de la actividad de NLRP3 (p. ej., un aumento, p. ej., una afección, enfermedad o trastorno asociado a la señalización de NLRP3) contribuye a la patología y/o síntomas y/o progresión de la afección, enfermedad o trastorno en un sujeto (p. ej., un ser humano). Esta divulgación también presenta composiciones, así como otros métodos de uso y preparación de las mismas.
Las referencias a los métodos de tratamiento en el sumario y la descripción detallada de la invención en esta descripción se deben interpretar como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
ANTECEDENTES
El inflamosoma NLRP3 es un componente del proceso inflamatorio y su activación anómala es patógena en trastornos hereditarios tales como los síndromes periódicos asociados a criopirina (SPAC). El síndrome de Muckle-Wells (SMW) asociado a SPAC heredado, el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAFF) y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (EIMIN) son ejemplos de indicaciones que se han reseñado que están asociadas a mutaciones de ganancia de función en NLRP3.
NLRP3 puede formar un complejo y se ha implicado en la patogenia de un cierto número de enfermedades complejas, que incluyen, pero no se limitan a trastornos metabólicos, tales como diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, nefropatía, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
El documento WO2016/131098 describe compuestos de sulfonilurea como inhibidores de NLRP3. El documento EP 2 927214 A1 describe compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno útiles para el tratamiento de enfermedades de la piel.J. Med. Chem., Toth J.E.et al., vol. 40, n.º 6, 14 de marzo de 1997, páginas 1018-1025, describe análogos de sulfonimidamida de sulfonilureas oncolíticas.J. Org. Chem., 1993, 58, 3469-3472, describe la síntesis y resolución de análogos de sulfonimidamida de sulfonilureas. El documento EP0552553A1 describe sulfonimidamidas como agentes antineoplásicos.Bioorg. & Med. Chem. Letters10 (2000), páginas 1887-1891, describe arilsulfonil-N,N-dietilditiocarbamatos como agentes antitumorales.Eur. J. of Med. Chem., vol.35, número 9, septiembre de 2000, páginas 867-874, describe inhibidores de la anhidrasa carbónica, derivados de 1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida, como agentes anitumorales.Oxidation Communications, vol.26, n.º 1, 2003, páginas 9-13, analiza la actividad antitumoral de análogos de sulfonamida de sulfonilureas oncolíticas. El documento EP 2314593 A1 describe inhibidores del receptor de ADP plaquetario. El documento EP 0 173 498 A1 describe compuestos de sulfonimidamida herbicidas. Los documentos WO2017/184604 A1, WO2017/184623 A1 y WO 2017/184624 A1 describen compuestos como inhibidores de NLRP3. El documento WO2018/225018 A1 describe compuestos de suloximina sustituidos. El documento WO2019/068772 A1 describe compuestos de sulfonimidamida para tratar afecciones asociadas a la actividad de NLRP.
A la luz de lo anterior, sería deseable proporcionar compuestos que modulen (p. ej., antagonicen) NLRP3.
SUMARIO
Esta divulgación presenta entidades químicas (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP3, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal y/o combinación de fármacos del compuesto) que son útiles, p. ej., para tratar una afección, enfermedad o trastorno en el que se produce una disminución o aumento de la actividad de NLRP3 (p. ej., un aumento, p. ej., una afección, enfermedad o trastorno asociado con la señalización de NLRP3).
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables de la fórmula AA pueden ser como se definen en cualquier lugar de la presente memoria.
Esta divulgación también presenta composiciones, así como otros métodos de uso y preparación de las mismas.
Un "antagonista" de NLRP3 incluye compuestos que inhiben la capacidad de NLRP3 de inducir la producción de IL-1β y/o IL-18 uniéndose directamente a NLRP3, o inactivando, desestabilizando, alterando la distribución de NLRP3, o de otro modo.
En un aspecto, se presentan composiciones farmacéuticas que incluyen una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que lo contienen) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las realizaciones pueden incluir una o más de las siguientes características.
La entidad química se puede administrar en combinación con una o más terapias adicionales con uno o más agentes adecuados para el tratamiento de la afección, enfermedad o trastorno.
Los ejemplos de las indicaciones que se pueden tratar mediante los compuestos descritos en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a trastornos metabólicos, tales como diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome de EHNA, hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, nefropatía, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
Otras realizaciones incluyen las descritas en la Descripción detallada y/o en las reivindicaciones.
Definiciones adicionales
Para facilitar la comprensión de la divulgación expuesta en la presente memoria, a continuación se define un cierto número de términos y expresiones adicionales. Generalmente, la nomenclatura utilizada en la presente memoria y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química médica y farmacología descritos en la presente memoria son los bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen generalmente el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta divulgación.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "NLRP3" incluye, sin limitación, ácidos nucleicos, polinucleótidos, oligonucleótidos, cadenas de polinucleótidos sentido y antisentido, secuencias complementarias, péptidos, polipéptidos, proteínas, moléculas de NLRP3 homólogas y/u ortólogas, isoformas, precursores, mutantes, variantes, derivados, variantes de corte y empalme, alelos, diferentes especies, y fragmentos activos de los mismos.
El término "aceptable", con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en la presente memoria, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que se está tratando.
"PAF" se refiere a un principio activo farmacéutico.
Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", como se utilizan en la presente memoria, se refieren a una cantidad suficiente de una entidad química (p. ej., un compuesto que presenta actividad como modulador de NLRP3 o una sal y/o hidrato y/o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se está administrando que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en la presente memoria que se requiere para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Se determina una cantidad "eficaz" adecuada en cualquier caso individual utilizando cualquier técnica adecuada, tal como un estudio de aumento de dosis.
El término "excipiente" o la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, portador, disolvente o material encapsulante líquido o sólido. En una realización, cada uno de los componentes es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de que es compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica y adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad excesivas, u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Véase, p. ej., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.ª ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2005; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 6.ª ed.; Roweet al., Ed.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009;Handbook of Pharmaceutical Additives, 3.ª ed.; Ash y Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2.ª ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Ratón, FL, 2009.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" puede referirse a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. En determinados casos, se obtienen sales farmacéuticamente aceptables haciendo reaccionar un compuesto descrito en la presente memoria con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" también puede referirse a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo ácido con una base para formar una sal, tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de bases orgánicas, tales como diciclohexilamina,N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares, o mediante otros métodos determinados previamente. La sal farmacológicamente aceptable no se limita específicamente en la medida en que pueda utilizarse en medicamentos. Los ejemplos de una sal que los compuestos descritos en la presente memoria forman con una base incluyen los siguientes: sales de los mismos con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, y aluminio; sales de los mismos con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina y etanolamina; sales de los mismos con aminoácidos básicos tales como lisina y ornitina; y sal de amonio. Las sales pueden ser sales de adición de ácidos, que se ejemplifican específicamente por sales de adición de ácidos con los siguientes: ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico; aminoácidos ácidos, tales como ácido aspártico y ácido glutámico.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente memoria con otros componentes químicos (denominados colectivamente en la presente memoria como "excipientes"), tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión y/o agentes espesantes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen en la técnica múltiples técnicas para administrar un compuesto, que incluyen, pero no se limitan a: administración rectal, oral, intravenosa, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
El término "sujeto" se refiere a un animal, que incluye, pero no se limita a un primate (p. ej., un ser humano), mono, vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan indistintamente en la presente memoria en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un ser humano.
Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento", en el contexto de tratar una enfermedad o trastorno, pretenden incluir aliviar o eliminar un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados al trastorno, enfermedad o afección; o para ralentizar la progresión, propagación o empeoramiento de una enfermedad, trastorno o afección o de uno o más síntomas de los mismos.
Los términos "hidrógeno" y "H" se utilizan indistintamente en la presente memoria.
El término "halo" se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada que puede ser una cadena lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-10indica que el grupo puede tener de 1 a 10 (inclusive) átomos de carbono en él. Los ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo,iso-propilo,terc.-butilo,n-hexilo.
El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halo seleccionado independientemente.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo (p. ej.,-OCH3).
La expresión "anillo carbocíclico", como se utiliza en la presente memoria, incluye un grupo hidrocarbonado cíclico aromático o no aromático que tiene 3 a 10 carbonos, tal como 3 a 8 carbonos, tal como 3 a 7 carbonos, que puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen anillos carbocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros.
La expresión "anillo heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo aromático o no aromático, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, respectivamente), en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada uno de los anillos pueden estar sustituidos por un sustituyente. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen anillos heterocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros.
El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente memoria, incluye un radical hidrocarbonado cíclico, bicíclico, condensado o espiro, no aromático, que tiene 3 a 10 carbonos, tal como 3 a 8 carbonos, tal como 3 a 7 carbonos. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen anillos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un radical de sistema de anillo, condensado o espiro, no aromático, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, respectivamente). Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen anillos heterocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros. Los ejemplos incluyen piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y similares. El término "arilo" significa un radical de anillo aromático que contiene de 6 a 10 carbonos de anillo. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
El término "heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos que contiene de 5 a 14 átomos de anillos aromáticos que pueden ser un solo anillo, dos anillos condensados o tres anillos condensados en donde al menos un átomo de anillo aromático es un heteroátomo seleccionado de, pero no limitado al grupo que consiste en O, S y N. Los ejemplos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Los ejemplos también incluyen carbazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1H-bencimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurano y similares.
El término "hidroxi" se refiere a un grupo OH.
El término "amino" se refiere a un grupo NH2.
El término "oxo" se refiere a O. A modo de ejemplo, la sustitución de un grupo CH2con oxo proporciona un grupo C=O. Como se utilizan en la presente memoria, las expresiones "el anillo A" o "A" se utilizan indistintamente para indicar
en la fórmula AA, en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
conecta A al resto S(O)(NHR<3>)=N de Fórmula AA.
Como se utilizan en la presente memoria, las expresiones "el anillo B" o "B" se utilizan indistintamente para indicar
en la fórmula AA en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
conecta B con el grupo NH(CO) de Fórmula AA.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "el anillo A opcionalmente sustituido" se utiliza para indicar
en la fórmula AA, en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
conecta A al resto S(O)(NHR<3>)=N de Fórmula AA.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "el anillo B sustituido" se utiliza para indicar
en la fórmula AA, en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
conecta B con el grupo NH(CO) de Fórmula AA.
Como se utiliza en la presente memoria, la cita "S(O2)", sola o como parte de una cita más grande, se refiere al grupo
Además, se pretende que los átomos que forman los compuestos de las presentes realizaciones incluyan todas las formas isotópicas de dichos átomos. Los isótopos, como se utilizan en la presente memoria, incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen<13>C y<14>C.
El alcance de los compuestos descritos en la presente memoria incluye la forma tautomérica de los compuestos. Por lo tanto, a modo de ejemplo, un compuesto que se representa como que contiene el resto
también pretende incluir la forma tautomérica que contiene el resto
Además, a modo de ejemplo, un compuesto que se representa como que contiene el resto
también pretende incluir la forma tautomérica que contiene el resto
Los compuestos ejemplificados no limitantes de las fórmulas descritas en la presente memoria incluyen un átomo de azufre estereogénico y, opcionalmente, uno o más átomos de carbono estereogénicos. Esta divulgación proporciona ejemplos de mezclas de estereoisómeros (p. ej., mezcla racémica de enantiómeros, mezcla de diastereómeros). Esta divulgación también describe y ejemplifica métodos para separar componentes individuales de dichas mezclas de estereoisómeros (p. ej., resolver los enantiómeros de una mezcla racémica). En los casos de compuestos que contienen solamente un átomo de azufre estereogénico, los enantiómeros resueltos se representan gráficamente utilizando uno de los dos formatos siguientes: fórmulas A/B (representación tridimensional de cuña sólida y discontinua); y fórmula C ("estructuras planas con azufre estereogénico marcado con *).
En los esquemas de reacción que muestran la resolución de una mezcla racémica, las fórmulas A/B y C sólo pretenden transmitir que los enantiómeros constituyentes se resolvieron en forma pura enantiopura (ee de aproximadamente el 98 % o mayor). Los esquemas que muestran productos de resolución utilizando el formato de fórmula A/B no pretenden describir ni implicar ninguna correlación entre la configuración absoluta y el orden de elución. Algunos de los compuestos que se muestran en las tablas a continuación se representan gráficamente utilizando el formato de fórmula A/B. Sin embargo, a excepción de los compuestos181ay181b, la estereoquímica representada que se muestra para cada uno de los compuestos tabulados dibujados en el formato de fórmula A/B es una asignación provisional y se basa, por analogía, en la estereoquímica absoluta asignada a los compuestos181b(véanse, p. ej., las FIG.1 y 2).
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en los dibujos adjuntos y en la descripción a continuación. Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y los dibujos, y a partir de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 muestra representaciones de bola y palo de dos moléculas cristalográficamente independientes del compuesto181aen la unidad asimétrica.
La FIG. 2 muestra representaciones de bola y palo de dos moléculas cristalográficamente independientes del compuesto181ben la unidad asimétrica.
La FIG.3 muestra el diseño de la microplaca utilizada en un ensayo de hTHP-1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
en donde
m = 0, 1 o 2;
n = 0, 1 o 2;
o = 2;
p = 0, 1, 2 o 3;
en donde
A es un heteroarilo de 5-10 miembros o un arilo C6-C10;
B es uno cualquiera de
en donde
R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, NHCOOC-alquilo C1-C6, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O)alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6y cada sustituyente alcoxi C1-C6del R<1>o R<2>cicloalquilo C3-C7o del R1 o R<2>heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR<8>R<9>u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>en donde el alquilo C1-C6y alcoxi C1-C6están opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>;
R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y un alquenilo C2-C6,
en donde R<6>y R<7>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, ariloxi C6-C10y S(O2)-alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6o alcoxi C1-C6con el que R<6>o R<7>está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10o NR<8>R<9>, o en donde R<6>o R<7>está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>; cada uno de R<4>y R<5>se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6;
R<10>es alquilo C1-C6;
cada R<8>y R<9>, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, (C-NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>y CONR<11>R<12>, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o
R<8>y R<9>tomados junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos; R<13>es alquilo C1-C6, arilo C6-C10o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
cada uno de R<11>y R<12>, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; R<3>se selecciona de hidrógeno; y
R<14>es hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros o arilo C6-C10monocíclico o bicíclico, en donde cada alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R<6>, y en donde el término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada, saturada o insaturada, que contiene el número indicado de átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, las variables mostradas en las fórmulas de la presente memoria son las siguientes:
Las variables m y n
En algunas realizaciones, m = 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, m = 0 o 1.
En algunas realizaciones, m = 1 o 2.
En algunas realizaciones, m = 0 o 2.
En algunas realizaciones, m = 0.
En algunas realizaciones, m = 1.
En algunas realizaciones, m = 2.
En algunas realizaciones, n = 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, n = 0 o 1.
En algunas realizaciones, n = 1 o 2.
En algunas realizaciones, n = 0 o 2.
En algunas realizaciones, n = 0.
En algunas realizaciones, n = 1.
En algunas realizaciones, n = 2.
En algunas realizaciones, m = 0 y n = 0.
En algunas realizaciones, m = 1 y n = 0.
En algunas realizaciones, m = 1 y n = 1.
El Anillo A y sustituciones en el anillo A
En algunas realizaciones, A es un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>;
en donde A es uno cualquiera de:
furanilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>;
tiofenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>;
oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>;
tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>;
fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>.
En algunas realizaciones, A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros (p. ej., 5 a 6 miembros) o un arilo C6-C10(p. ej., C6) monocíclico o bicíclico, tal como fenilo.
En algunas realizaciones, A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros (p. ej., 5 a 6 miembros). En algunas realizaciones, A es un heteroarilo de 5 miembros que contiene un azufre y, opcionalmente, uno o más nitrógenos.
En algunas realizaciones, A es un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10.
En algunas realizaciones, A es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>. En algunas realizaciones, A es naftilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>. En algunas realizaciones, A es furanilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 R<2>. En algunas realizaciones, A es furanilo opcionalmente sustituido con 1 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>. En algunas realizaciones, A es tiofenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>. En algunas realizaciones, A es oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>. En algunas realizaciones, A es tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>. En algunas realizaciones, A es oxazolilo opcionalmente sustituido con 2 R<1>u opcionalmente sustituido con 2 R<2>.
En algunas realizaciones, A es tiazolilo opcionalmente sustituido con 2 R<1>u opcionalmente sustituido con 2 R<2>.
En algunas realizaciones, A es pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>.
En algunas realizaciones, A es pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>. En algunas realizaciones, A es pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 R<2>. En algunas realizaciones, A es piridilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>. En algunas realizaciones, A es indazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>. En algunas realizaciones, A es fenilo sustituido con 1 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es naftilo sustituido con 1 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es furanilo sustituido con 1 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es tiofenilo sustituido con 1 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es oxazolilo sustituido con 1 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es tiazolilo sustituido con 1 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es pirazolilo sustituido con 1 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es piridilo sustituido con 1 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es indazolilo opcionalmente sustituido con 1 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es fenilo sustituido con 1 R<1>y sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es furanilo sustituido con 1 R<1>y sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es tiofenilo sustituido con 1 R<1>y sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es oxazolilo sustituido con 1 R<1>y sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es tiazolilo sustituido con 1 R<1>y sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es pirazolilo sustituido con 1 R<1>y sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es piridilo sustituido con 1 R<1>y sustituido con 1 R<2>.
En algunas realizaciones, A es fenilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es furanilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es tiofenilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es oxazolilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es tiazolilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es pirazolilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es piridilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es indazolilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es fenilo, m es 0 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es furanilo, m es 0 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es tiofenilo, m es 0 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es oxazolilo, m es 0 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es tiazolilo, m es 0 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es pirazolilo, m es 0 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es piridilo, m es 0 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es uno de los anillos que se describen a continuación en la presente memoria opcionalmente sustituido como se describe a continuación en la presente memoria, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
conecta A al resto S(O)(NR<3>R<3>)=N de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, m es 1 y n es 0;
en donde A es uno cualquiera de:
En algunas realizaciones, en donde m es 1 y n es 1;
en donde A es uno cualquiera de:
En algunas realizaciones, en donde m es 2 y n es 1;
en donde A es uno cualquiera de:
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Los grupos R1 y R2
En algunas realizaciones,
R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)alquiloC1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6y cada sustituyente alcoxi C1-C6del R<1>o R<2>cicloalquilo C3-C7o del R1 o R<2>heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR<8>R<9>u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>;
En algunas realizaciones,
R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)alquiloC1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6y cada sustituyente alcoxi C1-C6del R<1>o R<2>cicloalquilo C3-C7o del R1 o R<2>heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR<8>R<9>u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>;
En algunas realizaciones,
R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6; en donde cada sustituyente alquilo C1-C6y cada sustituyente alcoxi C1-C6del R<1>o R<2>cicloalquilo C3-C7o del R1 o R<2>heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR<8>R<9>u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones,
R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO2-alquilo C1-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6y cada sustituyente alcoxi C1-C6del R<1>o R<2>cicloalquilo C3-C7o del R1 o R<2>heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR<8>R<9>u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones,
R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)alquiloC1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6y cada sustituyente alcoxi C1-C6del R<1>o R<2>cicloalquilo C3-C7o del R1 o R<2>heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, alcoxi C1-C6o NR<8>R<9>; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6o NR<8>R<9>en donde el alcoxi C1-C6o alquilo C1-C6está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, halo, NR<8>R<9>, u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6o NR<8>R<9>en donde el alcoxi C1-C6o alquilo C1-C6está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, halo, NR<8>R<9>u oxo; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; alquilo CO-C1-C6; arilo CO-C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; S(O2)NR<11>R<12>, S(O)alquilo C1-C6; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>se selecciona del grupo que consiste en 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3; y S(O2)NR<11>R<12>. En algunas realizaciones, R<2>se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, ciano, metilo; metoxi; etoxi; isopropilo; 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; COCH3; COPh; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; SO2)CH3; y S(O2)NR<11>R<12>.
En algunas realizaciones,
R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)alquiloC1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)alquiloC1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están cada uno sin sustituir;
o al menos un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>;
En algunas realizaciones,
R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, S(O)alquilo C1-C6, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y oxo.
En algunas realizaciones, m = 1; n = 0; y
R<1>se selecciona de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)alquiloC1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, m = 1; n = 0; y,
R<1>se selecciona de alquilo C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, S(O)alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y oxo.
En algunas realizaciones, m = 1; n = 1; y
R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)alquiloC1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6;
En algunas realizaciones, m = 1; n = 1; y,
R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, S(O)alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y oxo.
En algunas realizaciones, m = 1; n = 1; y
R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C4-C8o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, m = 1; n = 1; y
R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, m = 1; n = 1; y
R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, m = 1; n = 1; y
R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C4-C8o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está sin sustituir.
Realizaciones particulares en donde m = 1 y n = 0:
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 2-hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es isopropilo.
En algunas realizaciones, R<1>es isopropilo.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6sustituido con hidroxi en el carbono conectado directamente al anillo A. En algunas realizaciones, R<1>es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones, R<1>es hidroximetilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 1-hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 1-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6sustituido con dos o más grupos hidroxi.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6sustituido con dos o más grupos hidroxi, en donde uno de los dos o más grupos hidroxi está enlazado al carbono conectado directamente al anillo A.
En algunas realizaciones, R<1>es 1,2-dihidroxi-prop-2-ilo.
En algunas realizaciones, R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R<1>es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, R<1>es cicloalquilo C3-C7sustituido con hidroxi en el carbono conectado directamente al anillo A. En algunas realizaciones, R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo.
En algunas realizaciones, R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi. En algunas realizaciones, R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones, R<1>es morfolinilo (p. ej., 1-morfolinilo).
En algunas realizaciones, R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo.
En algunas realizaciones, R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es 1-metilpirrolidin-2-ilo.
En algunas realizaciones, R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con hidroxi en el carbono conectado directamente al anillo A.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo.
En algunas realizaciones, R<1>es COCH3.
En algunas realizaciones, R<1>es COCH2CH3.
En algunas realizaciones, R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más oxo.
En algunas realizaciones, R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más oxo. En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es 2-metoxi-2-propilo.
En algunas realizaciones, R<1>es metoximetilo.
En algunas realizaciones, R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6sustituido con NR<8>R<9>en el carbono conectado directamente al anillo A. En algunas realizaciones, R<1>es (metilamino)metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es (dimetilamino)metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es aminometilo.
En algunas realizaciones, R<1>es N-metilacetamidometilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 1-(dimetilamino)et-1-ilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 2-(dimetilamino)prop-2-ilo.
En algunas realizaciones, R<1>es (2-metoxi-et-1-il)(metil)aminometilo.
En algunas realizaciones, R<1>es (metil)(acetil)aminometilo.
En algunas realizaciones, R<1>es (metil)(ciclopropilmetil)aminometilo.
En algunas realizaciones, R<1>es (metil)(2,2-difluoroet-1-il)aminometilo.
En algunas realizaciones, R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>. En algunas realizaciones, R<1>es haloalquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R<1>es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido como se define en otra parte aquí. En algunas realizaciones, R<1>es pirrolidinilmetilo (p. ej., pirrolidin-1-ilmetilo).
En algunas realizaciones, R<1>es pirrolidinilmetilo opcionalmente sustituido (p. ej., 3,3-difluoropirrolidin-1-ilmetilo).
En algunas realizaciones, R<1>es azetidinilmetilo (p. ej., azetidin-1-ilmetilo).
En algunas realizaciones, R<1>es azetidinilmetilo opcionalmente sustituido (p. ej., 3-metoxiazetidin-1-ilmetilo).
En algunas realizaciones, R<1>es morfolinilmetilo (p. ej., morfolin-4-ilmetilo).
En algunas realizaciones, R<1>es halo.
En algunas realizaciones, R<1>es fluoro.
En algunas realizaciones, R<1>es cloro.
En algunas realizaciones, R<1>es CN.
En algunas realizaciones, R<1>es NO2.
En algunas realizaciones, R<1>es CO-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es CO-arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, R<1>es CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros).
En algunas realizaciones, R<1>es CO2-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es COCO2-cicloalquilo C3-C8.
En algunas realizaciones, R<1>es OCO-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es OCO-arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, R<1>es OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros).
En algunas realizaciones, R<1>es OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros).
En algunas realizaciones, R<1>es arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, R<1>es fenilo.
En algunas realizaciones, R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, R<1>es piridilo (p. ej., 4-piridilo).
En algunas realizaciones, R<1>es pirazolilo (p. ej., 1-pirazolilo).
En algunas realizaciones, R<1>es NH2.
En algunas realizaciones, R<1>es NH-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es N(alquilo C1-C6)2.
En algunas realizaciones, R<1>es CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, R<1>es SF5.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo SC1-C6,
En algunas realizaciones, R<1>es S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones, R<1>es S(O2)NR<11>R<12>.
En algunas realizaciones, R<1>es S(O2)N(CH3)2.
En algunas realizaciones, R<1>es S(O)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es S(O)CH3.
En algunas realizaciones, R<1>está unido a un carbono de un anillo de arilo A.
En algunas realizaciones, R<1>está unido a un carbono de un anillo de heteroarilo A.
En algunas realizaciones, R<1>está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo A.
Realizaciones particulares en donde m = 1 y n = 1:
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es arilo C6-C10. En algunas realizaciones, R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es SF5.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S-alquilo C1-C6, En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo.
En algunas realizaciones, R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro.
En algunas realizaciones, R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro.
En algunas realizaciones, R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo.
En algunas realizaciones, R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro.
En algunas realizaciones, R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es COCH3y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo.
En algunas realizaciones, R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es fluoro.
En algunas realizaciones, R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es fluoro.
En algunas realizaciones, R<1>es (metilamino)metilo y R<2>es fluoro.
En algunas realizaciones, R<1>es aminometilo y R<2>es fluoro.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<1>es metilo y R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo.
En algunas realizaciones, R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es arilo C6-C10. En algunas realizaciones, R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo.
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo.
En algunas realizaciones, R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo.
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es SF5.
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S-alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo.
En algunas realizaciones, R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro.
En algunas realizaciones, R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro.
En algunas realizaciones, R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo.
En algunas realizaciones, R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro.
En algunas realizaciones, R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro.
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es COCH3y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R<2>es 2-metoxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo.
En algunas realizaciones, R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es fluoro.
En algunas realizaciones, R<2>es (metilamino)metilo y R<1>es fluoro.
En algunas realizaciones, R<2>es aminometilo y R<1>es fluoro.
En algunas realizaciones, R<2>es alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>. En algunas realizaciones, R<2>es metoxi y R<1>es (dimetilamino)metilo.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>están cada uno unido a un carbono de un anillo de arilo A.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>están cada uno unido a un carbono de un anillo de heteroarilo A.
En algunas realizaciones, R<1>está unido a un carbono y R<2>está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo A. En algunas realizaciones, R<2>está unido a un carbono y R<1>está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo A. En algunas realizaciones, R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C5.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C6.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico aromático C6.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico alifático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico alifático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son diferentes.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son diferentes, y R<2>comprende un grupo carbonilo.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son diferentes, y R<2>comprende 1 o 2 (p. ej., 1) átomos de nitrógeno.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son diferentes, y R<2>comprende 1 o 2 (p. ej., 1) átomos de oxígeno.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son diferentes, y R<2>comprende un átomo de azufre.
En algunas realizaciones, R<2>y R<1>son diferentes, y R<2>comprende un grupo carbonilo.
En algunas realizaciones, R<2>y R<1>son diferentes, y R<2>comprende 1 o 2 (p. ej., 1) átomos de nitrógeno.
En algunas realizaciones, R<2>y R<1>son diferentes, y R<2>comprende 1 o 2 (p. ej., 1) átomos de oxígeno.
En algunas realizaciones, R<2>y R<1>son diferentes, y R<2>comprende un átomo de azufre.
En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son iguales.
En algunas realizaciones, R<1>está enparaometacon respecto a R<2>.
En algunas realizaciones, R<1>está enparauortocon respecto a R<2>.
En algunas realizaciones, R<1>está enortoometacon respecto a R<2>. En algunas realizaciones, R<1>está enparacon respecto a R<2>.
En algunas realizaciones, R<1>está enmetacon respecto a R<2>.
En algunas realizaciones, R<1>está enortocon respecto a R<2>.
Las variables o y p
En algunas realizaciones, o = 2.
En algunas realizaciones, p = 0, 1, 2, o 3.
En algunas realizaciones, p = 0.
En algunas realizaciones, p = 1.
En algunas realizaciones, p = 2.
En algunas realizaciones, o = 2 y p = 0.
En algunas realizaciones, o = 2 y p = 1.
En algunas realizaciones, o = 2 y p = 2.
En algunas realizaciones, o = 2 y p = 3.
El anillo B y sustituciones en el anillo B
En algunas realizaciones, B es uno de los anillos que se describen a continuación en la presente memoria, sustituido como se describe a continuación en la presente memoria, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
conecta B con el grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, B es uno cualquiera de
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Los grupos R6 y R7
R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y un alquenilo C2-C6,
en donde R<6>y R<7>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, ariloxi C6-C10y S(O2)-alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6o alcoxi C1-C6con el que R<6>o R<7>está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10o NR<8>R<9>, o en donde R<6>o R<7>está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones,
R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y un alquenilo C2-C6,
en donde R<6>y R<7>están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6,
ariloxi C6-C10y S(O2)-alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6o alcoxi C1-C6con el que R<6>o R<7>está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10o NR<8>R<9>, o en donde R<6>o R<7>está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C4-C6o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones,
R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones,
R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6; en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones,
R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones,
R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están sin sustituir; o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones,
R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están cada uno sin sustituir; o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones,
R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
y R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R<6>y R<7>, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones,
R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C4-C6, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C4-C6, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C4, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C5, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C6, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C4, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C5, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C6, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1, 2 o 3; y
R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; y
cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
y R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R<6>y R<7>, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico (p. ej., anillo carbocíclico alifático) C4-C7(p. ej., C4-C6) o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros (p. ej., de 5 a 6 miembros) que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1, 2 o 3; y
R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1, 2 o 3; y
R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1, 2 o 3; y
un R<6>y un R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C4-C8o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1, 2 o 3; y
un R<6>y un R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1, 2 o 3; y
un R<6>y un R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C4-C8o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está sin sustituir.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C8o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde cada anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C6o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C5, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman independientemente un anillo carbocíclico C4, y el otro par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman independientemente un anillo carbocíclico C5, en donde cada uno del anillo carbocíclico C4y C5está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman independientemente un anillo carbocíclico C5, y el otro par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman independientemente un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (p. ej., un anillo heterocíclico de 5 miembros, p. ej., un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo), en donde cada anillo carbocíclico y heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C8o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está sin sustituir.
Realizaciones particulares en donde o = 2; p = 1, 2 o 3:
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es isopropilo y al menos un R<7>es metilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es isopropilo y al menos un R<7>es isopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es isopropilo y al menos un R<7>es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es isopropilo y al menos un R<7>es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es isopropilo y al menos un R<7>es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es isopropilo y al menos un R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es isopropilo y al menos un R<7>es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; al menos un R<6>es isopropilo; y R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; al menos un R<6>es isopropilo; y R<7>es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; al menos un R<6>es isopropilo; y al menos un R<7>es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; al menos un R<6>es isopropilo; un R<7>es fluoro; y el otro R<7>es ciano.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 3; al menos un R<6>es isopropilo; dos R<7>son fluoro; y un R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; al menos un R<6>es etilo; y R<7>es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; un R<6>es isopropilo; el otro R<6>es trifluorometilo; y R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es isopropilo y al menos un R<7>es ciano.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; al menos un R<6>es isopropilo; y R<7>es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es cicloalquilo C3-C7y al menos un R<7>es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es ciclopropilo y al menos un R<7>es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es cicloalquilo C3-C7y al menos un R<7>es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es ciclopropilo y al menos un R<7>es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es ciclopropilo y al menos un R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es ciclopropilo y al menos un R<7>es fluoro.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es isopropilo y al menos un R<7>es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es isopropilo y al menos un R<7>es metoxi.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; al menos un R<6>es isopropilo y R<7>es metoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es alquilo C1-C6y al menos un R<7>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo. En algunas realizaciones, al menos un R<6>es isopropilo y al menos un R<7>es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es isopropilo y al menos un R<7>es difluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es halo y al menos un R<7>es haloalquilo C1-C6opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es halo y al menos un R<7>es haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es cloro y al menos un R<7>es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R<6>es alcoxi C1-C6; y al menos un R<7>es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alquilo C1-C6y al menos un R<6>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R<6>es metilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alquilo C1-C6y al menos un R<6>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R<6>es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alquilo C1-C6y al menos un R<6>es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R<6>es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alquilo C1-C6y al menos un R<6>es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R<6>es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R<6>es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R<6>es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = l; R<7>es isopropilo; y al menos un R<6>es cloro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; R<7>es isopropilo; y al menos un R<6>es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; R<7>es isopropilo; y al menos un R<6>es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; al menos un R<7>es isopropilo; un R<6>es fluoro; y el otro R<6>es ciano.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; R<7>es etilo; y al menos un R<6>es fluoro.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alquilo C1-C6y al menos un R<6>es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R<6>es ciano.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; R<7>es isopropilo; y al menos un R<6>es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es cicloalquilo C3-C7y al menos un R<6>es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es ciclopropilo y al menos un R<6>es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es cicloalquilo C3-C7y al menos un R<6>es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es ciclopropilo y al menos un R<6>es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es ciclopropilo y al menos un R<6>es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es ciclopropilo y al menos un R<6>es fluoro.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alquilo C1-C6y al menos un R<6>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R<6>es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R<6>es metoxi.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1; R<7>es isopropilo y al menos un R<6>es metoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alquilo C1-C6y al menos un R<6>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es isopropilo y al menos un R<6>es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es halo y al menos un R<6>es haloalquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es halo y al menos un R<6>es haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es cloro y al menos un R<6>es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alcoxi C1-C6; y al menos un R<6>es halo.
En algunas realizaciones, R<6>y R<7>están cada uno unido a un carbono de un anillo de arilo B.
En algunas realizaciones, R<6>y R<7>están cada uno unido a un carbono de un anillo de heteroarilo B.
En algunas realizaciones, R<6>está unido a un carbono y R<7>está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo B. En algunas realizaciones, R<7>está unido a un carbono y R<6>está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo B. En algunas realizaciones, un R<6>y un R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, R<6>y R<7>están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C5.
En algunas realizaciones, R<6>y R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, R<6>y R<7>están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C6.
En algunas realizaciones, R<6>y R<7>están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico aromático C6.
En algunas realizaciones, R<6>y R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, R<6>y R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico alifático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R<6>y R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R<6>y R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, R<6>y R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico alifático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R<6>y R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, un R<6>y un R<7>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C4-C8o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo está condensado con el anillo B en las posiciones 2 y 3 con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO).
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; y
un par de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y dicho par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C4-C8opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; y
un par de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y dicho par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes; un par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico C4opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>; y el otro par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico C5opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes; un par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4, y el otro par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico aromático C6.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico alifático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico alifático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes; un par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico C4-8opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>; y el otro par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes; un par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5, y el otro par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico alifático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes; un par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico C5opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>; y el otro par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes; un par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5, y el otro par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico alifático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C8o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde uno de los dos anillos está condensado con el anillo B en las posiciones 2 y 3 con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NR<3>(CO), y el otro de los dos anillos está condensado con el anillo B en las posiciones 5 y 6 con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO).
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2 o 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C8o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde uno de los dos anillos está condensado con el anillo B en las posiciones 2 y 3 con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NR<3>(CO), y el otro de los dos anillos está condensado con el anillo B en las posiciones 4 y 5 con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO).
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4, y el otro par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 2; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5, y el otro par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5; y un R<7>es halo (p. ej., Cl o F).
En algunas realizaciones, o = 2; p = 3; y
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5; y un R<7>es CN.
En algunas realizaciones, un R<7>es pirazolilo y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es 3-pirazolilo y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es 4-pirazolilo y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es 5-pirazolilo y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es tiazolilo y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es 4-tiazolilo y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es 5-tiazolilo y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es furilo y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es 2-furilo y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es tiofenilo y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es 2-tiofenilo y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es cicloalquenilo (p. ej., ciclopentenilo, p. ej., 1-ciclopentenilo) y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NR<3>(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6(p. ej., metilo o propilo, p. ej., 2-propilo) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR<8>R<9>(p. ej., dimetilamino), o arilo C6-C10(p. ej., fenilo, naftilo, o metilendioxifenilo) y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6(p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR<8>R<9>(p. ej., dimetilamino), o arilo C6-C10(p. ej., fenilo, naftilo, o metilendioxifenilo) y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más ariloxi C6-C10(p. ej., fenoxi) y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más CN y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halo (p. ej., F, Cl) y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más COO-alquilo C1-C6(por ejemplo, CO2t-Bu) y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más S(O2)alquilo C1-C6(p. ej., S(O2)metilo) y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros (p. ej., morfolinilo) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más CONR<8>R<9>(p. ej., amido no sustituido) y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6(p. ej., metilo o propilo, p. ej., 2-propilo) y con uno o más halo (p. ej., F, Cl), y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA y está enparacon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NH(CO) de Fórmula AA. En algunas realizaciones, R<6>y R<7>están cada uno unido a un carbono de un anillo de arilo B.
En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria, cada uno de R<1>y R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, o alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, alcoxi C1-C6, o alquilo C1-C6; en donde el alcoxi C1-C6o alquilo C1-C6está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, halo, NR<8>R<9>, u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, o alquilo C1-C6en donde el alcoxi C1-C6o alquilo C1-C6está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, halo u oxo; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2alquilo C1-C6; CO2cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; S(O2)NR<n>R<12>; S(O)alquilo C1-C6; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria, R<1>se selecciona del grupo que consiste en 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3;y S(O2)NR<11>R<12>. En algunas realizaciones, R<2>se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, ciano, metilo; metoxi; etoxi; isopropilo; 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; COCH3; COPh; 2-metoxi-2-propilo; S(O2)CH3;y S(O2)NR<11>R<12>.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
y cada R<6>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6. En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
y cada R<6>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6y cicloalquilo C3-C7está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN u oxo.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
en donde cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R<6>y R<7>, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
Sin formar parte de la invención,
el anillo B sustituido es R<6>, en donde cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>, SFs, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R<6>y R<7>, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
en donde cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
en donde cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCOarilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>, SFs, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C7o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
en donde cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>, SFs, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C7o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
Sin formar parte de la invención,
el anillo B sustituido es R<6>, en donde cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>, SFs, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C7o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
en donde cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R<6>y R<7>, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
en donde cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR<8>R<9>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada R<7>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C7o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>;
El grupo R3
R<3>es hidrógeno.
El grupo R14
En algunas realizaciones, R<14>es hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroarilo de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico, o arilo C6-C10monocíclico o bicíclico, en donde cada uno de alquilo C1-C6, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R<6>.
En algunas realizaciones, R<14>es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<14>es hidrógeno, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros o arilo C6-C10monocíclico o bicíclico, en donde cada heteroarilo, arilo o alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R<6>.
En algunas realizaciones, R<14>es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R<14>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<14>es metilo.
En algunas realizaciones, R<14>es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R<6>.
En algunas realizaciones, R<14>es arilo C6-C10monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R<6>.
El resto S(=O)(NHR3)=N-En algunas realizaciones, el azufre en el resto S(=O)(NHR<3>)=N- tiene estereoquímica (S).
En algunas realizaciones, el azufre en el resto S(=O)(NHR<3>)=N- tiene estereoquímica (R).
El grupo R10
En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<10>es metilo.
En algunas realizaciones, R<10>es etilo.
Los grupos R8 y R9
En algunas realizaciones, cada uno de R<8>y R<9>, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, (C=NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>y CONR<11>R<12>; en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R<8>y R<9>tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones, cada uno de R<8>y R<9>, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, (C=NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>y CONR<11>R<12>, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R<8>y R<9>tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones, cada uno de R<8>y R<9>, en cada aparición, es hidrógeno,
En algunas realizaciones, cada R<8>, en cada aparición, es hidrógeno y cada R<9>, en cada aparición, es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, cada R<8>, en cada aparición, es hidrógeno y cada R<9>, en cada aparición, es metilo.
En algunas realizaciones, cada R<8>, en cada aparición, es hidrógeno y cada R<9>, en cada aparición, es etilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R<8>y R<9>, en cada aparición, es metilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R<8>y R<9>, en cada aparición, es etilo.
En algunas realizaciones, R<8>y R<9>tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 miembros. En algunas realizaciones, R<8>y R<9>tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 miembros. En algunas realizaciones, R<8>y R<9>tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 miembros. En algunas realizaciones, R<8>y R<9>tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones, R<8>y R<9>tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones, R<8>y R<9>tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 7 miembros.
El grupo R13
En algunas realizaciones, R<13>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<13>es metilo.
En algunas realizaciones, R<13>es etilo.
En algunas realizaciones, R<13>es arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, R<13>es fenilo.
En algunas realizaciones, R<13>es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
Los grupos R11 y R12
En algunas realizaciones, cada uno de R<11>y R<12>, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, cada uno de R<11>y R<12>, en cada aparición, es hidrógeno,
En algunas realizaciones, cada R<11>, en cada aparición, es hidrógeno y cada R<12>, en cada aparición, es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, cada R<11>, en cada aparición, es hidrógeno y cada R<12>, en cada aparición, es metilo.
En algunas realizaciones, cada R<11>, en cada aparición, es hidrógeno y cada R<12>, en cada aparición, es etilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R<11>y R<12>, en cada aparición, es metilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R<11>y R<12>, en cada aparición, es etilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2alquilo C1-C6; CO2cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); C6-C10arilo; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
v
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR<8>R<9>; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2alquilo C1-C6; CO2cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo Ci-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); C6-C10arilo; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; y S(O2)alquilo C1-C6.
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; (dimetilamino)metilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2alquilo C1-C6; CO2cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); C6-C10arilo; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; alquilo C1-C6sustituido con uno o más NR<8>R<9>; y S(O2)alquilo C1-C6.
el anillo A sustituido es
y R<1>se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; (dimetilamino)metilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es arilo C6-C10;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es SF5;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<2>es metilo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es arilo C6-C10;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es SF5.
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo;
R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es S(O2)CH3;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo;
R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro;
R<1>es COCH3y R<2>es metilo;
R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es metilo.
R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo;
R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo;
R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
R<2>es COCH3y R<1>es metilo; o
R<2>es 2-metoxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es arilo C6-Clo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es SF5;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<2>es metilo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es arilo C6-Clo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es SF5.
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
o
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6.
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6;
o
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo;
R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es S(O2)CH3;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo;
R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro;
R<1>es COCH3y R<2>es metilo;
R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es metilo.
R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo;
R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo;
R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es metilo;
R<2>es COCH3y R<1>es metilo; o
R<2>es 2-metoxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es arilo C6-Clo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es SF5;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<2>es metilo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es arilo C6-Clo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es SF5.
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo; o
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo;
R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es S(O2)CH3;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo;
R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro;
R<1>es COCH3y R<2>es metilo;
R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo;
R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo;
R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es metilo;
R<2>es COCH3y R<1>es metilo; o
R<2>es 2-metoxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es arilo C6-Clo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es SF5;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<2>es metilo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es arilo C6-Clo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es SF5.
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo; o
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo;
R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es S(O2)CH3;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo;
R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro;
R<1>es COCH3y R<2>es metilo;
R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es metilo.
R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo;
R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo;
R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es metilo;
R<2>es COCH3y R<1>es metilo; o
R<2>es 2-metoxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es arilo C6-Clo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es SF5;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<2>es metilo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es arilo C6-C10;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es SF5.
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo; o R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo;
R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es S(O2)CH3;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo;
R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro;
R<1>es COCH3y R<2>es metilo;
R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es metilo.
R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo;
R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo;
R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es metilo;
R<2>es COCH3y R<1>es metilo; o
R<2>es 2-metoxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es arilo C6-Clo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es SF5;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<2>es metilo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es arilo C6-Clo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es SF5.
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo; o
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo;
R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es S(O2)CH3;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo;
R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro;
R<1>es COCH3y R<2>es metilo;
R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es metilo.
R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo;
R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo;
R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es metilo;
R<2>es COCH3y R<1>es metilo; o
R<2>es 2-metoxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es arilo C6-C10;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es SF5;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<2>es metilo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es arilo C6-C10;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es SF5.
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo; o
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo;
R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es S(O2)CH3;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo;
R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro;
R<1>es COCH3y R<2>es metilo;
R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es metilo.
R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo;
R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo;
R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es metilo;
R<2>es COCH3y R<1>es metilo; o
R<2>es 2-metoxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es arilo C6-C10;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es SF5;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<2>es metilo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es arilo C6-C10;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es SF5.
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo; o
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo;
R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es S(O2)CH3;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo;
R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro;
R<1>es COCH3y R<2>es metilo;
R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es metilo.
R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo;
R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6; R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo;
R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es metilo;
R<2>es COCH3y R<1>es metilo; o
R<2>es 2-metoxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo;
R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es S(O2)CH3;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo;
R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro;
R<1>es COCH3y R<2>es metilo;
R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es metilo.
R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo;
R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo;
R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es metilo;
R<2>es COCH3y R<1>es metilo; o
R<2>es 2-metoxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es arilo C6-C10;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es SF5;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<2>es metilo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es arilo C6-C10;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es SF5.
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo; o
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo;
R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es S(O2)CH3;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo;
R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro;
R<1>es COCH3y R<2>es metilo;
R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es metilo.
R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo;
R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo;
R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es metilo;
R<2>es COCH3y R<1>es metilo; o
R<2>es 2-metoxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es arilo C6-C10;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es SF5;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<2>es metilo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es arilo C6-C10;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es SF5.
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo; o
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo;
R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es S(O2)CH3;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo;
R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro;
R<1>es COCH3y R<2>es metilo;
R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es metilo.
R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo;
R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo;
R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es metilo;
R<2>es COCH3y R<1>es metilo; o
R<2>es 2-metoxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es arilo C6-C10;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es SF5;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<2>es metilo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es arilo C6-C10;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es SF5.
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo; o R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo;
R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es S(O2)CH3;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo;
R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro;
R<1>es COCH3y R<2>es metilo;
R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es metilo.
R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo;
R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo;
R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es metilo;
R<2>es COCH3y R<1>es metilo; o
R<2>es 2-metoxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es arilo C6-C10;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es SF5;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<2>es metilo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es arilo C6-C10;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es SF5.
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo; o
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo;
R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es S(O2)CH3;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo;
R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro;
R<1>es COCH3y R<2>es metilo;
R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es metilo.
R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo;
R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo;
R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro;
R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es metilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo; o
R<2>es COCH3y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es arilo C6-C10;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es SF5;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<2>es metilo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es arilo C6-C10;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es SF5.
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo; o
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo;
R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es S(O2)CH3;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo;
R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro;
R<1>es COCH3y R<2>es metilo;
R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6; R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo;
R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo;
R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo;
R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo;
R<2>es COCH3y R<1>es metilo; o
R<2>es 2-metoxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es arilo C6-C10;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es SF5;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<2>es halo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<2>es metilo;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es alquilo C1-C6;
R<1>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<2>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es arilo C6-C10;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es SF5.
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más NR<8>R<9>y R<1>es halo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo; o
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6y R<1>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
y R<1>y R<2>son una de las siguientes combinaciones:
R<1>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es isopropilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 2-hidroxi-2-propilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es 1-hidroxietilo;
R<1>es hidroximetilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxietilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fenilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es piridilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es pirazolilo;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es S(O2)CH3;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es cloro;
R<1>es 2-hidroxi-2-propilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<2>es metilo;
R<1>es morfolinilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es metilo;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es fluoro;
R<1>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<2>es cloro;
R<1>es COCH3y R<2>es metilo;
R<1>es 2-metoxi-2-propilo y R<2>es metilo;
R<1>es (dimetilamino)metilo y R<2>es metilo.
R<2>es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es isopropilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es 1-hidroxietilo;
R<2>es hidroximetilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxietilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-2-propilo y R<1>es metilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fenilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es piridilo;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es pirazolilo;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es S(O2)CH3;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es cloro;
R<2>es 2-hidroxi-2-propilo y R<1>es fluoro;
R<2>es cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R<1>es alquilo C1-C6;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclobutilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R<1>es metilo;
R<2>es morfolinilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es metilo;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es fluoro;
R<2>es 1,3-dioxolan-2-ilo y R<1>es cloro;
R<2>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R<1>es metilo;
R<2>es (dimetilamino)metilo y R<1>es metilo;
R<2>es COCH3y R<1>es metilo; o
R<2>es 2-metoxi-2-propilo y R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y los dos R<6>son una de las siguientes combinaciones:
(i) Un R<6>es alquilo C1-C6y el otro R<6>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(ii) Un R<6>es alquilo C1-C6y el otro R<6>es alquilo C1-C6;
(iii) Un R<6>es alquilo C1-C6y el otro R<6>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
(iv) Un R<6>es alquilo C1-C6y el otro R<6>es cicloalquilo C3-C7;
(v) Un R<6>es alquilo C1-C6y el otro R<6>es halo;
(vi) Un R<6>es alquilo C1-C6y el otro R<6>es ciano;
(vii) Un R<6>es cicloalquilo C3-C7y el otro R<6>es cicloalquilo C3-C7;
(viii) Un R<6>es cicloalquilo C3-C7y el otro R<6>es halo;
(ix) Un R<6>es ciclopropilo y el otro R<6>es halo;
(x) Un R<6>es alquilo C1-C6y el otro R<6>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; (xi) Un R<6>es alquilo C1-C6y el otro R<6>es alcoxi C1-C6;
(xii) Un R<6>es alquilo C1-C6y el otro R<6>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xiii) Un R<6>es halo y el otro R<6>es haloalquilo C1-C6;
(xiv) Un R<6>es halo y el otro R<6>es haloalcoxi C1-C6;
(xv) Un R<6>es alcoxi C1-C6; y el otro R<6>es halo;
(xvi) Un R<6>es alcoxi C1-C6; y el otro R<6>es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y los dos R<6>son una de las siguientes combinaciones:
(i) Un R<6>es isopropilo; y el otro R<6>es metilo;
(ii) Un R<6>es isopropilo; y el otro R<6>es n-propilo;
(iii) Un R<6>es isopropilo; y el otro R<6>es isopropilo;
(iv) Un R<6>es isopropilo; y el otro R<6>es trifluorometilo;
(v) Un R<6>es isopropilo; y el otro R<6>es ciclopropilo;
(vi) Un R<6>es isopropilo; y el otro R<6>es cloro;
(vii) Un R<6>es isopropilo; y el otro R<6>es fluoro;
(viii) Un R<6>es etilo; y el otro R<6>es fluoro;
9. (ix) Un R<6>es isopropilo; y el otro R<6>es ciano;
(x) Un R<6>es ciclopropilo; y el otro R<6>es ciclopropilo;
(xi) Un R<6>es ciclopropilo; y el otro R<6>es cloro;
(xii) Un R<6>es ciclopropilo; y el otro R<6>es fluoro;
(xiii) Un R<6>es isopropilo; y el otro R<6>es metoxi;
(xiv) Un R<6>es isopropilo; y el otro R<6>es metoxi; o
(xv) Un R<6>es isopropilo; y el otro R<6>es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; (ii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6;
3. (iii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
4. (iv) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es cicloalquilo C3-C7;
(v) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es halo;
6. (vi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
(vii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y R<7>es cicloalquilo C3-C7;
(viii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y R<7>es halo;
9. (ix) cada R<6>es independientemente ciclopropilo y R<7>es halo;
(x) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; 11. (xi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6;
(xii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xiii) cada R<6>es independientemente halo y R<7>es haloalquilo C1-C6;
(xiv) cada R<6>es independientemente halo y R<7>es haloalcoxi C1-C6;
(xv) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es halo;
(xvi) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
(xvii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xviii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xix) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(xx) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxi) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxii) R<7>es alquilo C1-C6y R<6>es ciano;
(xxiii) R<7>es cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(xxiv) R<7>es cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxv) R<7>es cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxvi) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xxvii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6;
(xxviii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo; (xxix) R<7>es halo y cada R<6>es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xxx) R<7>es halo y cada R<6>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xxxi) R<7>es alcoxi C1-C6; y cada R<6>es independientemente halo;
(xxxii) R<7>es alcoxi C1-C6; y R<6>es cloro;
(xxxiii) R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C5;
(xxxiv) R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; y un R<6>es halo o ciano; o (xxxv) R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; y un R<6>es halo o ciano. En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es metilo;
(ii) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es isopropilo;
3. (iii) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es trifluorometilo;
4. (iv) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
(v) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es cloro;
6. (vi) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es fluoro;
(vii) cada R<6>es etilo; y R<7>es fluoro;
(viii) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es ciano;
9. (ix) cada R<6>es ciclopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
(x) cada R<6>es ciclopropilo; y R<7>es cloro;
11. (xi) cada R<6>es ciclopropilo; y R<7>es fluoro;
(xii) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es metoxi;
(xiii) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es trifluorometilo;
(xiv) cada R<6>es cloro; y R<7>es trifluorometoxi;
(xv) cada R<6>es cloro; y R<7>es trifluorometoxi;
(xvi) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metilo;
(xvii) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometilo;
(xviii) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xix) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xx) R<7>es etilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxi) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciano;
(xxii) R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xxiii) R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xxiv) R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxv) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metoxi;
(xxvi) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometoxi;
(xxvii) R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometilo;
(xxviii) R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometoxi;
(xxix) un R<6>es isopropilo; el otro R<6>es trifluorometilo; y R<7>es cloro;
(xxx) R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4; y un R<6>es fluoro, cloro o ciano;
(xxxi) R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5; y un R<6>es fluoro, cloro o ciano;
(xxxii) R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6; y un R<6>es fluoro, cloro o ciano;
(xxxiii) R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R<6>es fluoro, cloro o ciano; o
(xxxiv) R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R<6>es fluoro, cloro o ciano.
Con fines de referencia y sin formar parte de la invención, para el compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; (ii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6;
3. (iii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
(iv) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es cicloalquilo C3-C7;
(v) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es halo;
6. (vi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
(vii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y R<7>es cicloalquilo C3-C7;
(viii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y R<7>es halo;
9. (ix) cada R<6>es independientemente ciclopropilo y R<7>es halo;
(x) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; 11. (xi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6;
(xii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xiii) cada R<6>es independientemente halo y R<7>es haloalquilo C1-C6;
(xiv) cada R<6>es independientemente halo y R<7>es haloalcoxi C1-C6;
(xv) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es halo;
(xvi) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
(xvii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xviii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xix) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(xx) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxi) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxii) R<7>es alquilo C1-C6y R<6>es ciano;
(xxiii) R<7>es cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(xxiv) R<7>es cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxv) R<7>es cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxvi) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xxvii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6;
(xxviii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xxix) R<7>es halo y cada R<6>es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xxx) R<7>es halo y cada R<6>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xxxi) R<7>es alcoxi C1-C6; y cada R<6>es independientemente halo; o
(xxxii) R<7>es alcoxi C1-C6; y R<6>es cloro.
Con fines de referencia y sin formar parte de la invención, para el compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es metilo;
(ii) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es isopropilo;
3. (iii) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es trifluorometilo;
(iv) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
(v) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es cloro;
(vi) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es fluoro;
(vii) cada R<6>es etilo; y R<7>es fluoro;
(viii) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es ciano;
(ix) cada R<6>es ciclopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
(x) cada R<6>es ciclopropilo; y R<7>es cloro;
(xi) cada R<6>es ciclopropilo; y R<7>es fluoro;
(xii) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es metoxi;
(xiii) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es trifluorometilo;
(xiv) cada R<6>es cloro; y R<7>es trifluorometoxi;
(xv) cada R<6>es cloro; y R<7>es trifluorometoxi;
(xvi) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metilo;
(xvii) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometilo;
(xviii) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xix) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xx) R<7>es etilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxi) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciano;
(xxii) R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xxiii) R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xxiv) R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxv) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metoxi;
(xxvi) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometoxi;
(xxvii) R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometilo;
(xxviii) R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometoxi; o (xxix) un R<6>es isopropilo; el otro R<6>es trifluorometilo; y R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; (ii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6;
3. (iii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
4. (iv) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es cicloalquilo C3-C7;
(v) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es halo;
6. (vi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
(vii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y R<7>es cicloalquilo C3-C7;
(viii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y R<7>es halo;
9. (ix) cada R<6>es independientemente ciclopropilo y R<7>es halo;
(x) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; 11. (xi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6;
(xii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xiii) cada R<6>es independientemente halo y R<7>es haloalquilo C1-C6;
(xiv) cada R<6>es independientemente halo y R<7>es haloalcoxi C1-C6;
(xv) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es halo;
(xvi) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
(xvii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xviii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xix) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(xx) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxi) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxii) R<7>es alquilo C1-C6y R<6>es ciano;
(xxiii) R<7>es cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(xxiv) R<7>es cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxv) R<7>es cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxvi) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xxvii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6;
(xxviii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xxix) R<7>es halo y cada R<6>es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xxx) R<7>es halo y cada R<6>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xxxi) R<7>es alcoxi C1-C6; y cada R<6>es independientemente halo; o
(xxxii) R<7>es alcoxi C1-C6; y R<6>es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es metilo;
(ii) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es isopropilo;
3. (iii) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es trifluorometilo;
4. (iv) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
(v) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es cloro;
6. (vi) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es fluoro;
(vii) cada R<6>es etilo; y R<7>es fluoro;
(viii) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es ciano;
9. (ix) cada R<6>es ciclopropilo; y R<7>es ciclopropilo;
(x) cada R<6>es ciclopropilo; y R<7>es cloro;
11. (xi) cada R<6>es ciclopropilo; y R<7>es fluoro;
(xii) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es metoxi;
(xiii) cada R<6>es isopropilo; y R<7>es trifluorometilo;
(xiv) cada R<6>es cloro; y R<7>es trifluorometoxi;
(xv) cada R<6>es cloro; y R<7>es trifluorometoxi;
(xvi) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metilo;
(xvii) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometilo;
(xviii) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xix) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xx) R<7>es etilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxi) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciano;
(xxii) R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xxiii) R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xxiv) R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxv) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metoxi;
(xxvi) R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometoxi;
(xxvii) R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometilo;
(xxviii) R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometoxi; o
(xxix) un R<6>es isopropilo; el otro R<6>es trifluorometilo; y R<7>es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(ii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6;
3. (iii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
4. (iv) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(v) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente halo;
6. (vi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
(vii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(viii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<7>es independientemente halo;
9. (ix) cada R<6>es independientemente ciclopropilo y cada R<7>es independientemente halo;
(x) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
11. (xi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6;
(xii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xiii) cada R<6>es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xiv) cada R<6>es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xv) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<7>es independientemente halo;
(xvi) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
(xvii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xviii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xix) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(xx) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxi) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R<6>es ciano;
(xxiii) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7(xxiv) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxv) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxvi) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xxvii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6;
(xxviii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xxix) cada R<7>es independientemente halo y cada R<6>es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xxx) cada R<7>es independientemente halo y cada R<6>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xxxi) cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<6>es independientemente halo;
(xxxii) cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6, y R<6>es cloro;
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C8;
(xxxiv) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6;
(xxxv) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y un par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6, y el otro par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; o
(xxxvi) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
(ii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
3. (iii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
4. (iv) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(v) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
6. (vi) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(vii) cada R<6>es etilo; y cada R<7>es fluoro;
(viii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
9. (ix) cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(x) cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
11. (xi) cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(xii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es metoxi;
(xiii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
(xiv) cada R<6>es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xv) cada R<6>es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metilo;
(xvii) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometilo;
(xviii) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xix) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xx) cada R<7>es etilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxi) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciano;
(xxii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xxiii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xxiv) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxv) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metoxi;
(xxvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometoxi;
(xxvii) cada R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometilo;
(xxviii) cada R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometoxi; (xxix) un R<6>es isopropilo; el otro R<6>es trifluorometilo; y cada R<7>es cloro;
(xxx) cada R<6>es isopropilo; un R<7>es fluoro; y el otro R<7>es ciano;
(xxxi) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5;
(xxxii) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
(xxxiii) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
(xxxiv) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
(xxxv) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
(xxxvi) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; o
(xxxvii) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo, y el otro par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo.
Con fines de referencia y sin formar parte de la invención, para el compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(ii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6;
(iii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
(iv) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(v) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente halo;
(vi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
(vii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7; (viii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<7>es independientemente halo;
(ix) cada R<6>es independientemente ciclopropilo y cada R<7>es independientemente halo;
(x) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6;
(xii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xiii) cada R<6>es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xiv) cada R<6>es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xv) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<7>es independientemente halo;
(xvi) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
(xvii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xviii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xix) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(xx) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxi) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R<6>es ciano;
(xxiii) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7; (xxiv) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxv) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxvi) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xxvii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6;
28. (xxviii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xxix) cada R<7>es independientemente halo y cada R<6>es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xxx) cada R<7>es independientemente halo y cada R<6>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xxxi) cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<6>es independientemente halo;
(xxxii) cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6, y R<6>es cloro;
dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C8;
34. (xxxiv) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; o
(xxxv) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6.
Con fines de referencia y sin formar parte de la invención, para el compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
(ii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
(iii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
(iv) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(v) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
(vi) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(vii) cada R<6>es etilo; y cada R<7>es fluoro;
(viii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
(ix) cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(x) cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
(xi) cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(xii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es metoxi;
(xiii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
(xiv) cada R<6>es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xv) cada R<6>es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metilo;
(xvii) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometilo;
(xviii) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xix) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xx) cada R<7>es etilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxi) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciano;
(xxii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xxiii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xxiv) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxv) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metoxi;
(xxvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometoxi;
(xxvii) cada R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometilo;
28. (xxviii) cada R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometoxi;
(xxix) un R<6>es isopropilo; el otro R<6>es trifluorometilo; y cada R<7>es cloro;
(xxx) cada R<6>es isopropilo; un R<7>es fluoro; y el otro R<7>es ciano; o
(xxxi) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
(xxxii) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
33. (xxxiii) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; 34. (xxxiv) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
(xxxv) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; o 36. (xxxvi) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(ii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6;
(iii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
(iv) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(v) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente halo;
(vi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
(vii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7; (viii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<7>es independientemente halo; (ix) cada R<6>es independientemente ciclopropilo y cada R<7>es independientemente halo;
(x) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6;
(xii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xiii) cada R<6>es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xiv) cada R<6>es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xv) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<7>es independientemente halo;
(xvi) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
(xvii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xviii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xix) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(xx) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxi) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R<6>es ciano;
(xxiii) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7; (xxiv) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxv) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxvi) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xxvii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6;
(xxviii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xxix) cada R<7>es independientemente halo y cada R<6>es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xxx) cada R<7>es independientemente halo y cada R<6>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xxxi) cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<6>es independientemente halo; o
(xxxii) cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6y R<6>es cloro.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
(ii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
3. (iii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
4. (iv) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(v) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
6. (vi) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(vii) cada R<6>es etilo; y cada R<7>es fluoro;
(viii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
9. (ix) cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(x) cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
11. (xi) cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(xii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es metoxi;
(xiii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
(xiv) cada R<6>es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xv) cada R<6>es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metilo;
(xvii) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometilo;
(xviii) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xix) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xx) cada R<7>es etilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxi) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciano;
(xxii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xxiii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xxiv) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxv) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metoxi;
(xxvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometoxi;
(xxvii) cada R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometilo;
(xxviii) cada R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometoxi;
(xxix) un R<6>es isopropilo; el otro R<6>es trifluorometilo; y R<7>es cloro; o
(xxx) R<6>es isopropilo; un R<7>es fluoro; y el otro R<7>es ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6;
cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente halo;
cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es ciano;
cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7; cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<7>es independientemente halo;
cada R<6>es independientemente ciclopropilo y cada R<7>es independientemente halo;
cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6;
cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<6>es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalquilo C1-C6;
cada R<6>es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<7>es independientemente halo;
cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6y cada R<7>es cloro;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es ciano;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7; cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
cada R<7>es independientemente halo y cada R<6>es independientemente haloalquilo C1-C6;
cada R<7>es independientemente halo y cada R<6>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<6>es independientemente halo;
cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6y cada R<6>es cloro;
R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; y un R<6>es halo o ciano; o R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; y un R<6>es halo o ciano. En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
cada R<6>es etilo; y cada R<7>es fluoro;
cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es metoxi;
cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometoxi;
cada R<6>es cloro; y cada R<7>es trifluorometilo;
cada R<6>es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metilo;
cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometilo;
cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es cloro;
cada R<7>es etilo; y cada R<6>es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciano;
cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es cloro;
cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es fluoro;
cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metoxi;
cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometoxi;
cada R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometilo;
cada R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometoxi;
un R<6>es isopropilo; el otro R<6>es trifluorometilo; y cada R<7>es cloro;
cada R<6>es isopropilo; un R<7>es fluoro; y el otro R<7>es ciano;
R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4; y un R<6>es cloro, fluoro o ciano;
R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5; y un R<6>es cloro, fluoro o ciano;
R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6; y un R<6>es cloro, fluoro o ciano;
R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R<6>es cloro, fluoro o ciano;
R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R<6>es cloro, fluoro o ciano; o
R<6>y R<7>en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5; y un R<6>es cloro, fluoro o ciano.
Con fines de referencia y sin formar parte de la invención, para el compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(ii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6;
3. (iii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
4. (iv) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(v) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente halo;
6. (vi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
(vii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(viii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<7>es independientemente halo;
9. (ix) cada R<6>es independientemente ciclopropilo y cada R<7>es independientemente halo;
(x) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
11. (xi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6;
(xii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xiii) cada R<6>es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xiv) cada R<6>es independientemente halo y cada R<7>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xv) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<7>es independientemente halo;
(xvi) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
(xvii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xviii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xix) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(xx) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxi) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y R<6>es ciano;
(xxiii) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7; (xxiv) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxv) cada R<7>es independientemente cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxvi) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xxvii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6;
(xxviii) cada R<7>es independientemente alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xxix) cada R<7>es independientemente halo y cada R<6>es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xxx) cada R<7>es independientemente halo y cada R<6>es independientemente haloalcoxi C1-C6; (xxxi) cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6; y cada R<6>es independientemente halo; o (xxxii) cada R<7>es independientemente alcoxi C1-C6y R<6>es cloro.
Con fines de referencia y sin formar parte de la invención, para el compuesto de fórmula AA, el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
(ii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
3. (iii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
4. (iv) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(v) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
6. (vi) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(vii) cada R<6>es etilo; y cada R<7>es fluoro;
(viii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
9. (ix) cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(x) cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
11. (xi) cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(xii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es metoxi;
(xiii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
(xiv) cada R<6>es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xv) cada R<6>es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metilo;
(xvii) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometilo;
(xviii) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xix) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xx) cada R<7>es etilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxi) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciano;
(xxii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xxiii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xxiv) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxv) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metoxi;
(xxvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometoxi;
(xxvii) cada R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometilo;
(xxviii) cada R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometoxi;
(xxix) un R<6>es isopropilo; el otro R<6>es trifluorometilo; y cada R<7>es cloro; o
(xxx) cada R<6>es isopropilo; un R<7>es fluoro; y el otro R<7>es ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; (ii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6;
3. (iii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
4. (iv) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es cicloalquilo C3-C7;
(v) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es halo;
6. (vi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es ciano;
(vii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y R<7>es cicloalquilo C3-C7;
(viii) cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7y R<7>es halo;
9. (ix) cada R<6>es independientemente ciclopropilo y R<7>es halo;
(x) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo; 11. (xi) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6;
(xii) cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6y R<7>es alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xiii) cada R<6>es independientemente halo y R<7>es haloalquilo C1-C6;
(xiv) cada R<6>es independientemente halo y R<7>es haloalcoxi C1-C6;
(xv) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es halo;
(xvi) cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6y R<7>es cloro;
(xvii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xviii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alquilo C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xix) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(xx) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxi) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente halo;
(xxii) R<7>es alquilo C1-C6y R<6>es ciano;
(xxiii) R<7>es cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente cicloalquilo C3-C7;
(xxiv) R<7>es cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxv) R<7>es cicloalquilo C3-C7y cada R<6>es independientemente halo;
(xxvi) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo;
(xxvii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6;
(xxviii) R<7>es alquilo C1-C6y cada R<6>es independientemente alcoxi C1-C6sustituido con uno o más halo;
(xxix) R<7>es halo y cada R<6>es independientemente haloalquilo C1-C6;
(xxx) R<7>es halo y cada R<6>es independientemente haloalcoxi C1-C6;
(xxxi) R<7>es alcoxi C1-C6; y cada R<6>es independientemente halo;
(xxxii) R<7>es alcoxi C1-C6; y R<6>es cloro;
(xxxiii) dos pares, cada uno de un R<6>y un R', están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C8; y un R<7>es halo;
(xxxiv) dos pares, cada uno de un R<6>y un R', están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C8; y un R<7>es ciano;
(xxxv) dos pares, cada uno de un R<6>y un R', están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; y un R<7>es halo o ciano;
(xxxvi) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; y un R<7>es halo o ciano; o
(xxxvii) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6, y el otro par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6; y un R<7>es halo o ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
y R<6>y R<7>son una de las siguientes combinaciones:
(i) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es metilo;
(ii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es isopropilo;
3. (iii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
4. (iv) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(v) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es cloro;
6. (vi) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(vii) cada R<6>es etilo; y cada R<7>es fluoro;
(viii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es ciano;
9. (ix) cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es ciclopropilo;
(x) cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es cloro;
11. (xi) cada R<6>es ciclopropilo; y cada R<7>es fluoro;
(xii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es metoxi;
(xiii) cada R<6>es isopropilo; y cada R<7>es trifluorometilo;
(xiv) cada R<6>es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xv) cada R<6>es cloro; y cada R<7>es trifluorometoxi;
(xvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metilo;
(xvii) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometilo;
(xviii) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xix) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xx) cada R<7>es etilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxi) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es ciano;
(xxii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es ciclopropilo;
(xxiii) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es cloro;
(xxiv) cada R<7>es ciclopropilo; y cada R<6>es fluoro;
(xxv) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es metoxi;
(xxvi) cada R<7>es isopropilo; y cada R<6>es trifluorometoxi;
(xxvii) cada R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometilo;
(xxviii) cada R<7>es cloro; y cada R<6>es trifluorometoxi;
(xxix) cada R<6>es isopropilo; dos R<7>son fluoro; y un R<7>es cloro;
(xxx) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5; y un R<7>es cloro;
(xxxi) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5; y un R<7>es fluoro;
(xxxii) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; y un R<7>es fluoro o cloro;
(xxxiii) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; y un R<7>es fluoro o cloro;
(xxxiv) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; y un R<7>es fluoro o cloro;
(xxxv) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; y un R<7>es fluoro o cloro;
(xxxvi) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, y cada par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; y un R<7>es fluoro o cloro; o
(xxxvii) dos pares, cada uno de un R<6>y un R<7>, están en átomos adyacentes, un par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo, y el otro par de un R<6>y un R<7>tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; y un R7 es fluoro o cloro.
Características adicionales de las realizaciones de la presente memoria
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA (p. ej., Fórmula AA-1, Fórmula AA-2, Fórmula AA-3, Fórmula AA-4 o Fórmula AA-5), R<6>no es CN.
Se entiende que la combinación de variables en las fórmulas de la presente memoria es de manera que los compuestos sean estables.
En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 1:
Tabla 1.
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los com uestos de la si uiente tabla:
Los comuestos 311 313 no forman arte de la invención.
Los comuestos 333, 333a 333b no forman arte de la invención
El com uesto 353 no forma arte de la invención
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los com uestos de la si uiente tabla:
Composiciones farmacéuticas y administración
Generalidades
En algunas realizaciones, una entidad química (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP3, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal y/o combinación de fármacos del mismo) se administra como una composición farmacéutica que incluye la entidad química y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en la presente memoria.
En algunas realizaciones, las entidades químicas se pueden administrar en combinación con uno o más excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-α-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas farmacéuticas, tales como Tweens, poloxámeros u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón, tales como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato disódico, hidrógeno-fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno y lanolina. También se pueden utilizar ciclodextrinas, tales como α, β y γ-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente, tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2 y 3-hidroxipropil-β-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para potenciar la administración de los compuestos descritos en la presente memoria. Se pueden preparar formas farmacéuticas o composiciones que contengan una entidad química como se describe en la presente memoria en el intervalo del 0,005 % al 100 % con el resto constituido por un excipiente no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener el 0,001 %-100 % de una entidad química proporcionada en la presente memoria, en una realización el 0,1-95 %, en otra realización el 75-85 %, en una realización adicional el 20-80 %. Métodos reales para preparar formas farmacéuticas de este tipo son conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véaseRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 22.ª edición (Pharmaceutical Press, Londres, RU.2012).
Vías de administración y componentes de la composición
En algunas realizaciones, las entidades químicas descritas en la presente memoria o una composición farmacéutica de las mismas se pueden administrar a un sujeto que lo necesite mediante cualquier vía de administración aceptada. Las vías de administración aceptables incluyen, pero no se limitan a bucal, cutánea, endocervical, endosinusial, endotraqueal, enteral, epidural, intersticial, intraabdominal, intraarterial, intrabronquial, intrabursal, intracerebral, intracisternal, intracoronaria, intradérmica, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidérmica, intraesofágica, intragástrica, intragingival, intraileal, intralinfática, intramedular, intrameníngea, intramuscular, intraovárica, intraperitoneal, intraprostática, intrapulmonar, intrasinal, intraespinal, intrasinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral, intrauterina, intravascular, intravenosa, nasal, nasogástrica, oral, parenteral, percutánea, peridural, rectal, respiratoria (por inhalación), subcutánea, sublingual, submucosa, tópica, transdérmica, transmucosal, transtraqueal, ureteral, uretral y vaginal. En determinadas realizaciones, una vía de administración preferida es parenteral (p. ej., intratumoral).
Las composiciones se pueden formular para la administración parenteral, p. ej., se pueden formular para inyección por las vías intravenosa, intramuscular, subcutánea o incluso intraperitoneal. Típicamente, dichas composiciones se pueden preparar como inyectables, como soluciones o suspensiones líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para su uso para preparar soluciones o suspensiones tras la adición de un líquido antes de la inyección; y las preparaciones también se pueden emulsionar. Los expertos en la técnica conocerán la preparación de dichas formulaciones a la vista de la presente divulgación.
Las formas farmacéuticas adecuadas para su uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles; formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que se pueda inyectar fácilmente. También debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos.
El portador también puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión, y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Se preparan soluciones inyectables estériles incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el disolvente adecuado con diversos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del principio activo, más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada filtrada del mismo.
Se analizan inyecciones intratumorales, p. ej., en Lammers,et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems"Neoplasia.2006, 10, 788-795.
En determinadas realizaciones, las entidades químicas descritas en la presente memoria o una composición farmacéutica de las mismas son adecuadas para la administración tópica local en el tracto digestivo o GI, p. ej., administración rectal. Las composiciones rectales incluyen, sin limitación, enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina y enemas (p. ej., enemas de retención).
Los excipientes farmacológicamente aceptables que se pueden utilizar en la composición rectal en forma de gel, crema, enema o supositorio rectal incluyen, sin limitación, uno cualquiera o más de los glicéridos de manteca de cacao, polímeros sintéticos, tales como polivinilpirrolidona, PEG (tales como pomadas de PEG), glicerol, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, poloxámeros, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, vaselina, lanolina anhidra, aceite de hígado de tiburón, sacarinato sódico, mentol, aceite de almendras dulces, sorbitol, benzoato de sodio, anóxido SBN, aceite esencial de vainilla, aerosol, parabenos en fenoxietanol, metil p-oxibenzoato de sodio, propil p-oxibenzoato de sodio, dietilamina, carbómeros, carbopol, metiloxibenzoato, macrogol cetoestearil éter, caprilocaprato de cocoílo, alcohol isopropílico, propilenglicol, parafina líquida, goma de xantano, carboxi-metabisulfito, edetato de sodio, benzoato de sodio, metabisulfito de potasio, extracto de semillas de pomelo, metilsulfonilmetano (MSM), ácido láctico, glicina, vitaminas, tales como vitamina A y E y acetato de potasio.
En determinadas realizaciones, los supositorios se pueden preparar mezclando las entidades químicas descritas en la presente memoria con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto y liberan el compuesto activo. En otras realizaciones, las composiciones para la administración rectal se encuentran en forma de un enema.
En otras realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria o una composición farmacéutica de los mismos son adecuados para la administración local al tracto digestivo o GI mediante administración oral (p. ej., formas farmacéuticas sólidas o líquidas).
Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, la entidad química se mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o: a) cargas o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tampón. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
En una realización, las composiciones adoptarán la forma de una forma farmacéutica unitaria, tal como una píldora o comprimido y, por lo tanto, la composición puede contener, junto con una entidad química proporcionada en la presente memoria, un diluyente, tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico o similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio o similares; y un aglutinante, tal como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma farmacéutica sólida, se encapsula un polvo, una esferificación, una solución o una suspensión (p. ej., en carbonato de propileno, aceites vegetales, PEG, poloxámero 124 o triglicéridos) en una cápsula (cápsula de gelatina o base de celulosa). También se contemplan formas farmacéuticas unitarias en las que una o más entidades químicas proporcionadas en la presente memoria o principios activos adicionales están físicamente separados; p. ej., cápsulas con gránulos (o comprimidos en una cápsula) de cada uno de los fármacos; comprimidos de dos capas; cápsulas de gel de dos compartimientos, etc. También se contemplan formas farmacéuticas orales de liberación retardada o con recubrimiento entérico.
Otros compuestos fisiológicamente aceptables incluyen agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes o conservantes que son particularmente útiles para prevenir el crecimiento o la acción de microorganismos. Se conocen bien diversos conservantes e incluyen, por ejemplo, fenol y ácido ascórbico.
En determinadas realizaciones, los excipientes son estériles y generalmente están libres de materias indeseables. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Para diversos excipientes en forma farmacéutica oral, tales como comprimidos y cápsulas, no se requiere esterilidad. El patrón USP/NF es habitualmente suficiente.
En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas orales sólidas pueden incluir, además, uno o más componentes que predisponen química y/o estructuralmente a la composición para el suministro de la entidad química al estómago o al GI inferior; p. ej., el colon ascendente y/o el colon transverso y/o el colon distal y/o el intestino delgado. Se describen técnicas de formulación de ejemplo en, p. ej., Filipski, K.J.,et al.,Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802.
Los ejemplos incluyen técnicas de fijación de objetivo del GI superior, p. ej., Accordion Pill (Intec Pharma), cápsulas flotantes y materiales capaces de adherirse a las paredes de la mucosa.
Otros ejemplos incluyen técnicas de fijación de objetivo del GI inferior. Para dirigirse a diversas regiones del tracto intestinal, existen varios revestimientos y excipientes entéricos/sensibles al pH. Estos materiales son típicamente polímeros que están diseñados para disolverse o erosionarse en intervalos de pH específicos, seleccionados en base a la región GI de liberación de fármaco deseada. Estos materiales también actúan para proteger los fármacos lábiles al ácido del fluido gástrico o limitar la exposición en los casos en los que el principio activo puede irritar el GI superior (p. ej., serie de ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, Coateric (ftalato de poli(acetato de vinilo)), ftalato de acetato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropil metilcelulosa, serie Eudragit (copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo) y Marcoat). Otras técnicas incluyen formas farmacéuticas que responden a la flora local en el tracto GI, cápsula de administración al colon controlada por presión y Pulsincap.
Las composiciones oculares pueden incluir, sin limitación, uno o más de cualquiera de los siguientes: viscógenos (p. ej., carboximetilcelulosa, glicerol, polivinilpirrolidona, polietilenglicol); estabilizadores (p. ej., Pluronic (copolímeros tribloque), ciclodextrinas); conservantes (p. ej., cloruro de benzalconio, ETDA, SofZia (ácido bórico, propilenglicol, sorbitol y cloruro de cinc; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (complejo de oxicloro estabilizado; Allergan, Inc.)).
Las composiciones tópicas pueden incluir pomadas y cremas. Las pomadas son preparaciones semisólidas que típicamente se basan en vaselina u otros derivados del petróleo. Las cremas que contienen el principio activo seleccionado son típicamente emulsiones líquidas o semisólidas viscosas, con frecuencia de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases de crema son típicamente lavables con agua y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa, también denominada a veces fase "interna", se compone generalmente de vaselina y un alcohol graso, tal como alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa habitualmente, aunque no necesariamente, excede en volumen a la fase oleosa y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulación en crema es generalmente un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero. Al igual que con otros portadores o vehículos, una base de pomada debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden incluir uno o más, uno o más de los siguientes: lípidos, vesículas multilamelares reticuladas entre bicapas, nanopartículas o micropartículas a base de poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) [PLGA] biodegradables o a base de polianhídrido y bicapas lipídicas soportadas por partículas nanoporosas.
Formulaciones de enema
En algunas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en la presente memoria se proporcionan en forma "lista para usar".
En algunas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en la presente memoria se proporcionan en uno o más kits o envases. En determinadas realizaciones, el kit o envase incluye dos o más componentes contenidos/envasados por separado, p. ej., dos componentes, que cuando se mezclan entre sí, proporcionan la formulación deseada (p. ej., en forma de una suspensión). En algunas de estas realizaciones, el sistema de dos componentes incluye un primer componente y un segundo componente, en los que: (i) el primer componente (p. ej., contenido en un sobre) incluye la entidad química (como se describe en cualquier parte de la presente memoria) y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (p. ej., formulados juntos en forma de una preparación sólida, p. ej., formulados juntos como una preparación sólida de granulado húmedo); y(ii)el segundo componente (p. ej., contenido en un vial o frasco) incluye uno o más líquidos y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que forman juntos un portador líquido. Antes del uso (p. ej., inmediatamente antes del uso), el contenido de(i)y(ii)se combinan para formar la formulación de enema deseada, p. ej., en forma de una suspensión. En otras realizaciones, cada uno de los componentes(i)y(ii)se proporciona en su propio kit o envase por separado. En algunas realizaciones, cada uno de entre el uno o más líquidos es agua, o un disolvente fisiológicamente aceptable, o una mezcla de agua y uno o más disolventes fisiológicamente aceptables. Dichos disolventes típicos incluyen, sin limitación, glicerol, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol y polipropilenglicol. En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más líquidos es agua. En otras realizaciones, cada uno de entre el uno o más líquidos es un aceite, p. ej., aceites naturales y/o sintéticos que se usan comúnmente en preparaciones farmacéuticas.
Se enumeran excipientes y portadores farmacéuticos adicionales que se pueden usar en los productos farmacéuticos descritos en la presente memoria en diversos manuales (p. ej., D. E. Bugay y W. P. Findlay (Eds)Pharmaceutical excipients(Marcel Dekker, Nueva York, 1999), E-M Hoepfner, A. Reng y P. C. Schmidt (Eds)Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas(Edition Cantor, Munich, 2002) y H. P. Fielder (Ed)Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete(Edición Cantor Aulendorf, 1989)).
En algunas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente de espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, agentes de carga, agentes mucoadhesivos, potenciadores de la penetración, tampones, conservantes, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, disgregantes, cargas, agentes solubilizantes, agentes modificadores del pH, conservantes, agentes estabilizadores, antioxidantes, agentes humectantes o emulsionantes, agentes de suspensión, pigmentos, colorantes, agentes isotónicos, agentes quelantes, emulsionantes y agentes de diagnóstico.
En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente de espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, agentes mucoadhesivos, tampones, conservantes, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, disgregantes y cargas. En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente entre espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, agentes de carga, agentes mucoadhesivos, tampones, conservantes y cargas.
En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente de diluyentes, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento y disgregantes. Los ejemplos de espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad y agentes mucoadhesivos incluyen, sin limitación: gomas, p. ej., goma xantana, goma guar, goma garrofín, goma tragacanto, goma karaya, goma ghatti, goma cholla, goma de semilla de Psyllium y goma arábiga; polímeros a base de poli(ácido carboxílico), tales como ácido poli(acrílico, maleico, itacónico, citracónico, hidroxietilmetacrílico o metacrílico) que tiene grupos de enlaces de hidrógeno fuertes, o derivados de los mismos, tales como sales y ésteres; derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, metiletilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos; arcillas tales como arcillas de manomorillonita, p. ej., Veegun, arcilla atapulgita; polisacáridos tales como dextrano, pectina, amilopectina, agar, manano o ácido poligalactónico o almidones tales como hidroxipropilalmidón o carboximetilalmidón; polipéptidos tales como caseína, gluten, gelatina, cola de fibrina; quitosano, p. ej., lactato o glutamato o carboximetil quitina; glucosaminoglucanos tales como ácido hialurónico; metales o sales solubles en agua de ácido algínico tales como alginato de sodio o alginato de magnesio; escleroglucano; adhesivos que contienen óxido de bismuto u óxido de aluminio; aterocolágeno; polímeros de polivinilo tales como polímeros de carboxivinilo; polivinilpirrolidona (povidona); alcohol polivinílico; acetatos de polivinilo, éteres de polivinilmetilo, cloruros de polivinilo, polivinilidenos y/o similares; polímeros de vinilo policarboxilados tales como ácido poliacrílico como se mencionó anteriormente; polisiloxanos; poliéteres; óxidos de polietileno y glicoles; polialcoxis y poliacrilamidas y derivados y sales de los mismos. Los ejemplos preferidos pueden incluir derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, metiletilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos (p. ej., metilcelulosa); y polímeros de polivinilo tales como polivinilpirrolidona (povidona).
Los ejemplos de conservantes incluyen, sin limitación: cloruro de benzalconio, cloruro de benzoxonio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de sepazonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de domifeno (Bradosol<®>), tiomersal, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, clorhexidina, polihexametileno biguanida, perborato de sodio, imidazolidinil urea, ácido sórbico, Purite<®>, Polyquart<®>y tetrahidrato de perborato de sodio y similares.
En determinadas realizaciones, el conservante es un parabeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el parabeno es un 4-hidroxibenzoato sustituido con alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, el alquilo es un alquilo C1-C4. En determinadas realizaciones, el conservante es 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos.
Los ejemplos de tampones incluyen, sin limitación: sistema tampón de fosfato (deshidrato de dihidrógeno fosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico, fosfato de sodio bibásico, fosfato de sodio monobásico anhidro), sistema tampón de bicarbonato y sistema tampón de bisulfato.
Los ejemplos de disgregantes incluyen, sin limitación: carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa de sustitución baja (L-HPC), carmelosa, croscarmelosa de sodio, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón seco, carboximetilalmidón de sodio, crospovidona, polisorbato 80 (oleato de polioxietilensorbitano), almidón, almidón glicolato de sodio, almidón pregelatinizado de hidroxipropilcelulosa, arcillas, celulosa, alginina, gomas o polímeros entrecruzados, tales como PVP reticulada (Polyplasdone XL de GAF Chemical Corp). En determinadas realizaciones, el disgregante es crospovidona. Los ejemplos de sustancias de deslizamiento y lubricantes (inhibidores de agregación) incluyen, sin limitación: talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, sílice coloidal, ácido esteárico, dióxido de silicio acuoso, silicato de magnesio sintético, óxido de silicio granulado fino, almidón, laurilsulfato de sodio, ácido bórico, óxido de magnesio, ceras, aceite hidrogenado, polietilenglicol, benzoato de sodio, behenato de glicerol de ácido esteárico, polietilenglicol y aceite mineral. En determinadas realizaciones, la sustancia de deslizamiento/lubricante es estearato de magnesio, talco y/o sílice coloidal; p. ej., estearato de magnesio y/o talco.
Los ejemplos de diluyentes, también denominados "cargas" o "agentes formadores de volumen" incluyen, sin limitación: dihidrato de fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa (p. ej., monohidrato de lactosa), sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, cloruro de sodio, almidón seco, almidones hidrolizados, almidón pregelatinizado, dióxido de silicona, óxido de titanio, silicato de aluminio y magnesio y azúcar en polvo. En determinadas realizaciones, el diluyente es lactosa (p. ej., monohidrato de lactosa).
Los ejemplos de aglutinantes incluyen, sin limitación: almidón, almidón pregelatinizado, gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol), polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto, alginato de sodio, celulosa, incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa y veegum, y polímeros sintéticos tales como copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, ácido poliacrílico/ácido polimetacrílico y polivinilpirrolidona (povidona). En determinadas realizaciones, el aglutinante es polivinilpirrolidona (povidona).
En algunas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en la presente memoria incluyen agua y uno o más (p. ej., todos) de los siguientes excipientes:
� Uno o más (p. ej., uno, dos o tres) espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, aglutinantes y/o agentes mucoadhesivos (p. ej., celulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos (p. ej., metilcelulosa); y polímeros de polivinilo tales como polivinilpirrolidona (povidona);
� Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., dos) conservantes, tales como un parabeno, p. ej., 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos; � Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., dos) tampones, tales como un sistema tampón de fosfato (p. ej., deshidrato de dihidrogenofosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico);
� Uno o más (p. ej., uno o dos, p. ej., dos) sustancias de deslizamiento y/o lubricantes, tales como estearato de magnesio y/o talco;
� Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., uno) disgregantes, tales como crospovidona; y
� Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., uno) diluyentes, tales como lactosa (p. ej., monohidrato de lactosa).
En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo.
En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en la presente memoria incluyen agua, metilcelulosa, povidona, metilparabeno, propilparabeno, deshidrato de dihidrogenofosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico, crospovidona, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio y talco. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo.
En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en la presente memoria se proporcionan en uno o más kits o envases. En determinadas realizaciones, el kit o envase incluye dos componentes contenidos/envasados por separado, que cuando se mezclan entre sí, proporcionan la formulación deseada (p. ej., en forma de una suspensión). En algunas de estas realizaciones, el sistema de dos componentes incluye un primer componente y un segundo componente, en los que:(i)el primer componente (p. ej., contenido en un sobre) incluye la entidad química (como se describe en cualquier parte de la presente memoria) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (p. ej., formulados juntos en forma de una preparación sólida, p. ej., formulados juntos como una preparación sólida de granulado húmedo); y(ii)el segundo componente (p. ej., contenido en un vial o frasco) incluye uno o más líquidos y uno o más o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que forman juntos un portador líquido. En otras realizaciones, cada uno de los componentes(i)y(ii)se proporciona en su propio kit o envase por separado.
En algunas de estas realizaciones, el componente(i)incluye la entidad química (p. ej., un compuesto de Fórmula AA, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal; p. ej., un compuesto de Fórmula AA) y uno o más (p. ej., todos) de los siguientes excipientes:
(a) Uno o más (p. ej., uno) aglutinantes (p. ej., un polímero de polivinilo, tal como polivinilpirrolidona (povidona); (b) Uno o más (p. ej., uno o dos, p. ej., dos) sustancias de deslizamiento y/o lubricantes, tales como estearato de magnesio y/o talco;
(c) Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., uno) disgregantes, tales como crospovidona; y
(d) Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., uno) diluyentes, tales como lactosa (p. ej., monohidrato de lactosa).
En determinadas realizaciones, el componente(i)incluye de aproximadamente el 40 por ciento en peso a aproximadamente el 80 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 50 por ciento en peso a aproximadamente el 70 por ciento en peso, de aproximadamente el 55 por ciento en peso a aproximadamente el 70 por ciento en peso; de aproximadamente el 60 por ciento en peso a aproximadamente el 65 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 62,1 por ciento en peso) de la entidad química (p. ej., un compuesto de Fórmula AA, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal).
En determinadas realizaciones, el componente(i)incluye de aproximadamente el 0,5 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 1,5 por ciento en peso a aproximadamente el 4,5 por ciento en peso, de aproximadamente el 2 por ciento en peso a aproximadamente el 3,5 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 2,76 por ciento en peso) del aglutinante (p. ej., povidona).
En determinadas realizaciones, el componente(i)incluye de aproximadamente el 0,5 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,5 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso, de aproximadamente el 1 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso; aproximadamente el 2 por ciento en peso, p. ej., aproximadamente el 1,9 por ciento en peso) del disgregante (p. ej., crospovidona).
En determinadas realizaciones, el componente(i)incluye de aproximadamente el 10 por ciento en peso a aproximadamente el 50 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 20 por ciento en peso a aproximadamente el 40 por ciento en peso, de aproximadamente el 25 por ciento en peso a aproximadamente el 35 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 31,03 por ciento en peso) del diluyente (p. ej., lactosa, p. ej., monohidrato de lactosa).
En determinadas realizaciones, el componente(i)incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso) de las sustancias de deslizamiento y/o lubricantes.
En determinadas realizaciones (p. ej., cuando el componente(i)incluye uno o más lubricantes, tales como estearato de magnesio), el componente(i)incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso; de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso; de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 0,27 por ciento en peso) del lubricante (p. ej., estearato de magnesio).
En determinadas realizaciones (cuando el componente(i)incluye uno o más lubricantes, tales como talco), el componente(i)incluye de aproximadamente el 0,5 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,5 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso, de aproximadamente el 1 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso; de aproximadamente el 1,5 por ciento en peso a aproximadamente el 2,5 por ciento en peso; de aproximadamente el 1,8 por ciento en peso a aproximadamente el 2,2 por ciento en peso, aproximadamente el 1,93 por ciento en peso) del lubricante (p. ej., talco).
En algunas de estas realizaciones, cada uno de(a), (b), (c)y(d)anteriores está presente.
En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye los ingredientes y cantidades que se muestran en la Tabla A.
Tabla A
En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye los ingredientes y las cantidades que se muestran en la Tabla B.
Tabla B
En determinadas realizaciones, el componente(i)se formula en forma de una preparación sólida granulada en húmedo. En algunas de estas realizaciones, una fase interna de los ingredientes (la entidad química, el disgregante y el diluyente) se combinan y se mezclan en un granulador de alta cizalla. Se disuelve un aglutinante (p. ej., povidona) en agua para formar una solución de granulación. Esta solución se añade a la mezcla de la Fase Interna dando como resultado el desarrollo de gránulos. Sin desear quedar limitados a la teoría, se cree que el desarrollo de gránulos se ve facilitado por la interacción del aglutinante polimérico con los materiales de la fase interna. Una vez que se forma y se seca la granulación, se añade una fase externa (p. ej., uno o más lubricantes, no un componente intrínseco de la granulación en seco) a la granulación en seco. Se cree que la lubricación de la granulación es importante para la fluidez de la granulación, en particular para el acondicionamiento.
En algunas de las realizaciones anteriores, el componente(ii)incluye agua y uno o más (p. ej., todos) de los siguientes excipientes:
(a')Uno o más (p. ej., uno, dos; p. ej., dos) espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, aglutinantes y/o agentes mucoadhesivos (p. ej., celulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos (p. ej., metilcelulosa); y polímeros de polivinilo tales como polivinilpirrolidona (povidona);
(b')Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., dos) conservantes, tales como un parabeno, p. ej., 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos; y
(c')Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., dos) tampones, tales como un sistema de tampón de fosfato (p. ej., dihidrato de dihidrógeno fosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico);
En algunas de las realizaciones anteriores, el componente(ii)incluye agua y uno o más (p. ej., todos) de los siguientes excipientes:
(a")un primer espesante, agente potenciador de la viscosidad, aglutinante y/o agente mucoadhesivo (p. ej., una celulosa o éster o éter de celulosa o derivado o sal del mismo (p. ej., metilcelulosa));
un segundo espesante, agente potenciador de la viscosidad, aglutinante y/o agente mucoadhesivo (p. ej., un polímero de polivinilo, tal como polivinilpirrolidona (povidona));
(b")un primer conservante, tal como un parabeno, p. ej., 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(b")un segundo conservante, tal como un parabeno, p. ej., 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
(b")un primer tampón, tal como un sistema tampón de fosfato (p. ej., dodecahidrato de fosfato disódico);(c‴)un segundo tampón, tal como un sistema tampón de fosfato (p. ej., deshidrato de dihidrógeno fosfato de sodio),
En determinadas realizaciones, el componente(ii)incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso, de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 1,4 por ciento en peso) de(a").
En determinadas realizaciones, el componente(ii)incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso, de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 2 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 1,0 por ciento en peso) de(a'").
En determinadas realizaciones, el componente(ii)de incluye de aproximadamente el 0,005 por ciento en peso a aproximadamente el 0,1 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,005 por ciento en peso a aproximadamente el 0,05 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 0,02 por ciento en peso) de(b").
En determinadas realizaciones, el componente(ii)incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 0,20 por ciento en peso) de(b‴).
En determinadas realizaciones, el componente(ii)incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 0,15 por ciento en peso) de(c").
En determinadas realizaciones, el componente(ii)incluye de aproximadamente el 0,005 por ciento en peso a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,005 por ciento en peso a aproximadamente el 0,3 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 0,15 por ciento en peso) de(c‴).
En algunas de estas realizaciones, está presente cada uno de(a")-(c‴).
En determinadas realizaciones, el componente(ii)incluye agua (hasta el 100 %) y los ingredientes y las cantidades que se muestran en la Tabla C.
Tabla C
En determinadas realizaciones, el componente(ii)incluye agua (hasta el 100 %) y los ingredientes y las cantidades que se muestran en la Tabla D.
Tabla D
Los enemas "listos para usar" generalmente se proporcionan en un recipiente desechable sellado de "un solo uso" de plástico o vidrio. Los formados a partir de un material polimérico preferentemente tienen suficiente flexibilidad para facilitar su uso por parte de un paciente sin ayuda. Los recipientes de plástico típicos pueden estar hechos de polietileno. Estos recipientes pueden comprender una punta para la introducción directa en el recto. Dichos recipientes también pueden comprender un tubo entre el recipiente y la punta. Preferentemente, la punta está provista de un escudo protector que se retira antes de su uso. Opcionalmente, la punta tiene un lubricante para mejorar el cumplimiento del paciente.
En algunas realizaciones, la formulación de enema (p. ej., suspensión) se vierte en un frasco para su administración después de que se haya preparado en un recipiente separado. En determinadas realizaciones, el frasco es un frasco de plástico (p. ej., flexible para permitir la entrega apretando el frasco), que puede ser un frasco de polietileno (p. ej., de color blanco). En algunas realizaciones, el frasco es un frasco de una sola cámara que contiene la suspensión o solución. En otras realizaciones, el frasco es un frasco de múltiples cámaras, donde cada cámara contiene una mezcla o solución separada. En otras realizaciones más, el frasco puede incluir además una punta o cánula rectal para la introducción directa en el recto. En algunas realizaciones, la formulación de enema se puede administrar en el dispositivo que se muestra en las FIG.3A-3C, que incluye un frasco de plástico, una cápsula rompible y una cánula rectal y un paquete de flujo único.
Dosis
Las dosis se pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente, de la gravedad de la afección que se esté tratando y del compuesto particular que se esté empleando. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular puede ser determinada por un experto en la técnica médica. La dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones a lo largo del día o mediante una administración continua.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se administran en una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg (p. ej., de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg).
En algunas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2500 mg (p. ej., de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg, p. ej., de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 400 mg; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg; p. ej., de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg; de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg; p. ej., de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg; p. ej., de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg; p. ej., de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 600 mg; p. ej., de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 600, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg; p. ej., 150 mg o 450 mg) de la entidad química en de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 3000 ml (p. ej., de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 2000 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 1000 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 500 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 250 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 1000 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 500 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 250 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 30 ml a aproximadamente 90 ml, de aproximadamente 40 ml a aproximadamente 80 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 70 ml, p. ej., aproximadamente 1 ml, aproximadamente 5 ml, aproximadamente 10 ml, aproximadamente 15 ml, aproximadamente 20 ml, aproximadamente 25 ml, aproximadamente 30 ml, aproximadamente 35 ml, aproximadamente 40 ml, aproximadamente 45 ml, aproximadamente 50 ml, aproximadamente 55 ml, aproximadamente 60 ml, aproximadamente 65 ml, aproximadamente 70 ml, aproximadamente 75 ml, aproximadamente 100 ml, aproximadamente 250 ml, o aproximadamente 500 ml, o aproximadamente 1000 ml, o aproximadamente 2000 ml, o aproximadamente 3000 ml; p. ej., 60 ml) de portador líquido.
En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg (p. ej., de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200; p. ej., aproximadamente 150 mg) de la entidad química en de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml (p. ej., de aproximadamente 20 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 30 ml a aproximadamente 90 ml, de aproximadamente 40 ml a aproximadamente 80 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 70 ml) de portador líquido. En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen aproximadamente 150 mg de la entidad química en aproximadamente 60 ml del portador líquido. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo. Por ejemplo, las formulaciones de enema pueden incluir aproximadamente 150 mg de un compuesto de Fórmula AA en aproximadamente 60 ml del portador líquido.
En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 550 mg (p. ej., de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500; p. ej., aproximadamente 450 mg) de la entidad química en de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml (p. ej., de aproximadamente 20 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 30 ml a aproximadamente 90 ml, de aproximadamente 40 ml a aproximadamente 80 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 70 ml) de portador líquido. En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen aproximadamente 450 mg de la entidad química en aproximadamente 60 ml del portador líquido. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo. Por ejemplo, las formulaciones de enema pueden incluir aproximadamente 450 mg de un compuesto de Fórmula AA en aproximadamente 60 ml del portador líquido.
En algunas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml (p. ej., de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml; de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml; de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml; de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; p. ej., aproximadamente 2,5 mg/ml o aproximadamente 7,5 mg/ml) de la entidad química en un portador líquido. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo. Por ejemplo, las formulaciones de enema pueden incluir aproximadamente 2,5 mg/ml o aproximadamente 7,5 mg/ml de un compuesto de Fórmula AA en un portador líquido.
Pautas posológicas
Las dosis anteriores se pueden administrar a diario (p. ej., en forma de una dosis única o en forma de dos o más dosis divididas) o no a diario (p. ej., en días alternos, cada dos días, cada tres días, una vez a la semana, dos veces a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes).
En algunas realizaciones, el período de administración de un compuesto descrito en la presente memoria es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización adicional, un período durante el cual se detiene la administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización, un compuesto terapéutico se administra a un individuo durante un período de tiempo seguido de un período de tiempo separado. En otra realización, un compuesto terapéutico se administra durante un primer período y un segundo período después del primer período, con la administración detenida durante el segundo período, seguido de un tercer período en el que se inicia la administración del compuesto terapéutico y, después, un cuarto período después del tercer período en el que se detiene la administración. En un aspecto de esta realización, el período de administración de un compuesto terapéutico seguido de un período en donde se detiene la administración se repite durante un período de tiempo determinado o indeterminado. En otra realización, un período de administración es durante 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, o más. En una realización adicional, un período durante el cual se detiene la administración es durante 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, o más.
Tratamientos
En algunas realizaciones, se proporciona el uso de una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que los contengan) para tratar una enfermedad o trastorno en el que una disminución o aumento de la actividad de NLRP3 (p. ej., un aumento, p. ej., de la señalización de NLRP3) contribuye a la patología y/o síntomas y/o progresión de la afección, enfermedad o trastorno.
Indicaciones
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de: respuestas inadecuadas del hospedador a enfermedades infecciosas en las que existe una infección activa en cualquier sitio del cuerpo, tal como choque séptico, coagulación intravascular diseminada y/o síndrome de dificultad respiratoria del adulto; inflamación aguda o crónica debida al depósito de antígeno, anticuerpo y/o complemento; afecciones inflamatorias que incluyen artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesión por reperfusión y vasculitis, enfermedades de base inmunitaria, tales como hipersensibilidad aguda y retardada, rechazo de injerto y enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades autoinmunitarias que incluyen diabetes mellitus de tipo 1 y esclerosis múltiple. Por ejemplo, la afección, enfermedad o trastorno puede ser un trastorno inflamatorio, tal como artritis reumatoide, osteoartritis, choque séptico, EPOC y enfermedad periodontal.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es una enfermedad autoinmunitaria. Los ejemplos no limitantes incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino (EII) que comprenden enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), que son afecciones inflamatorias crónicas con susceptibilidad poligénica. En determinadas realizaciones, la afección es una enfermedad inflamatoria intestinal. En determinadas realizaciones, la afección es enfermedad de Crohn, colitis autoinmunitaria, colitis autoinmunitaria iatrogénica, colitis ulcerosa, colitis inducida por uno o más agentes quimioterápicos, colitis inducida por tratamiento con terapia de células adoptivas, colitis asociada a una o más enfermedades aloinmunitarias (tales como enfermedad de injerto frente a hospedador, p. ej., enfermedad aguda de injerto frente a hospedador y enfermedad crónica de injerto frente a hospedador), enteritis por radiación, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis microscópica y enteritis por radiación. En algunas de estas realizaciones, la afección es una enfermedad aloinmunitaria (tal como la enfermedad del injerto contra el hospedador, p. ej., la enfermedad aguda del injerto contra el hospedador y la enfermedad crónica del injerto contra el hospedador), celiaquía, síndrome del intestino irritable, artritis reumatoide, lupus, esclerodermia, psoriasis, linfoma cutáneo de linfocitos T, uveítis y mucositis (p. ej., mucositis oral, mucositis esofágica o mucositis intestinal). En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de eventos cardiovasculares adversos mayores tales como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal en pacientes con un ataque cardíaco previo y ateroesclerosis inflamatoria (véase, por ejemplo, el documento NCT01327846). En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de trastornos metabólicos, tales como diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome de EHNA, hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, nefropatía, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es una indicación cardiovascular. En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es infarto de miocardio. En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es ictus.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es obesidad.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es diabetes de tipo 2.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es EHNA.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es enfermedad de Alzheimer.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es gota.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es LES.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es artritis reumatoide.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es EII.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es esclerosis múltiple.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es EPOC.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es asma.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es esclerodermia.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es fibrosis pulmonar.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es degeneración macular relacionada con la edad (DME).
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es fibrosis quística.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es síndrome de Muckle Wells.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAFF). En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es un síndrome cutáneo y articular neurológico crónico. En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de: síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de una mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhan (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (LMC); cáncer gástrico; y metástasis del cáncer de pulmón.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de: síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhan (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; cáncer gástrico; y metástasis del cáncer de pulmón.
En algunas realizaciones, la indicación es SMD.
En algunas realizaciones, la indicación es cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3.
En algunas realizaciones, la indicación es LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides.
En algunas realizaciones, la indicación es HCL.
En algunas realizaciones, la indicación es mieloma múltiple.
En algunas realizaciones, la indicación es leucemia promielocítica.
En algunas realizaciones, la indicación es cáncer gástrico.
En algunas realizaciones, la indicación es metástasis de cáncer de pulmón.
Terapia de combinación
Esta divulgación contempla tanto las posologías de monoterapia como las posologías de terapia de combinación.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria pueden incluir, además, la administración de una o más terapias adicionales (p. ej., uno o más agentes terapéuticos adicionales y/o una o más posologías terapéuticas) en combinación con la administración de los compuestos descritos en la presente memoria.
En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico o pauta posológica se administra al sujeto antes de entrar en contacto con o administrar la entidad química (p. ej., aproximadamente una hora antes, o aproximadamente 6 horas antes, o aproximadamente 12 horas antes, o aproximadamente 24 horas antes, o aproximadamente 48 horas antes, o aproximadamente 1 semana antes, o aproximadamente 1 mes antes).
En otras realizaciones, el segundo agente terapéutico o pauta posológica se administra al sujeto aproximadamente al mismo tiempo que entra en contacto con o se administra la entidad química. A modo de ejemplo, el segundo agente terapéutico o pauta posológica y la entidad química se proporcionan al sujeto simultáneamente en la misma forma farmacéutica. Como otro ejemplo, el segundo agente terapéutico o pauta posológica y la entidad química se proporcionan al sujeto simultáneamente en formas farmacéuticas separadas.
En otras realizaciones más, el segundo agente terapéutico o pauta posológica se administra al sujeto después de entrar en contacto con o administrar la entidad química (p. ej., aproximadamente una hora después, o aproximadamente 6 horas después, o aproximadamente 12 horas después, o aproximadamente 24 horas después, o aproximadamente 48 horas después, o aproximadamente 1 semana después, o aproximadamente 1 mes después).
Agentes anti-TNFα
La expresión "agente anti-TNFα" se refiere a un agente que directa o indirectamente bloquea, regula negativamente, altera, inhibe, altera o reduce la actividad y/o expresión de TNFα. En algunas realizaciones, un agente anti-TNFα es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo, una proteína de fusión, un receptor de TNFα soluble (un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral soluble 1A (TNFR1) o miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral soluble 1B (TNFR2)), un ácido nucleico inhibidor o un antagonista de TNFα de molécula pequeña. En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor es una ribozima, un ARN de horquilla pequeño, un ARN de interferencia pequeño, un ácido nucleico antisentido o un aptámero.
Los ejemplos de agentes anti-TNFα que bloquean, regulan negativamente, alteran, inhiben o reducen directamente la actividad y/o expresión de TNFα pueden, p. ej., inhibir o disminuir el nivel de expresión de TNFα o un receptor de TNFα (TNFR1 o TNFR2) en una célula (p. ej., una célula obtenida de un sujeto, una célula de mamífero), o inhibir o reducir la unión de TNFα a su receptor (TNFR1 y/o TNFR2) y/o. Los ejemplos no limitantes de agentes anti-TNFα que bloquean, regulan a la baja, alteran, inhiben o reducen directamente la actividad y/o expresión de TNFα incluyen un anticuerpo o fragmento del mismo, una proteína de fusión, un receptor de TNFα soluble (p. ej. un TNFR1 soluble o TNFR2 soluble), ácidos nucleicos inhibidores (p. ej., cualquiera de los ejemplos de ácidos nucleicos inhibidores descritos en la presente memoria) y un antagonista de TNFα de molécula pequeña.
Los ejemplos de agentes anti-TNFα que pueden bloquear indirectamente, regular negativamente, alterar, inhibir y reducir la actividad y/o expresión de TNFα pueden, p. ej., inhibir o disminuir el nivel de señalización en dirección 3' de un receptor de TNFα (p. ej., TNFR1 o TNFR2) en una célula de mamífero (p. ej., disminuir el nivel y/o actividad de una o más de las siguientes proteínas de señalización: AP-1, proteína cinasa 5 activada por mitógeno (ASK1), inhibidor del factor nuclear kappa B (IKK), proteína cinasa 8 activada por mitógeno (JNK), proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK), MEKK 1/4, MEKK 4/7, MEKK 3/6, factor nuclear kappa B (NF-κB), proteína cinasa 14 activada por mitógeno (NIK), serina/treonina cinasa 1 que interactúa con el receptor (RIP), TNFRSF1A asociado a través del dominio de muerte (TRADD) y el factor 2 asociado al receptor de TNF (TRAF2), en una célula) y/o disminuir el nivel de expresión génica inducida por TNFα en una célula de mamífero (p. ej., disminuir la transcripción de genes regulados, p. ej., por uno o más factores seleccionados del grupo de activación del factor de transcripción 2 (ATF2), c-Jun y NF-κB). En Wajantet al.,Cell Death Differentiation10: 45-65, 2003 se proporciona una descripción de la señalización en dirección 3' de un receptor de TNFα. Por ejemplo, dichos agentes anti-TNFα indirectos pueden ser un ácido nucleico inhibidor que se dirige (disminuye la expresión) a un componente de señalización en direccion 3' de un gen inducido por TNFα (p. ej., cualquier gen inducido por TNFα conocido en la técnica), un receptor de TNFα (p. ej., uno cualquiera o más de los componentes de señalización en dirección 3' de un receptor TNFα descrito en la presente memoria o conocido en la técnica) o un factor de transcripción seleccionado del grupo de NF-κB, c-Jun y ATF2.
En otros ejemplos, dichos agentes anti-TNFα indirectos pueden ser un inhibidor de molécula pequeña de una proteína codificada por un gen inducido por TNFα (p. ej., cualquier proteína codificada por un gen inducido por TNFα conocido en la técnica), un inhibidor de molécula pequeña de un componente de señalización en dirección 3' de un receptor de TNFα (p. ej., cualquiera de los componentes de señalización en dirección 3' de un receptor de TNFα descritos en la presente memoria o conocidos en la técnica) y un inhibidor de molécula pequeña de un factor de transcripción seleccionado del grupo de ATF2, c-Jun y NF-κB.
En otras realizaciones, los agentes anti-TNFα que pueden bloquear, regular negativamente, alterar o reducir indirectamente uno o más componentes en una célula (p. ej., una célula obtenida de un sujeto, una célula de mamífero) que están implicados en la vía de señalización que da como resultado la transcripción de ARNm de TNFα, la estabilización de ARNm de TNFα y la traducción de ARNm de TNFα (p. ej., uno o más componentes seleccionados del grupo de CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, cinasa 1 asociada al receptor de interleucina 1 (IRAK), JNK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, PKR, p38, AKT serina/treonina cinasa 1 (rac), raf cinasa (raf), ras, TRAF6, TTP). Por ejemplo, dichos agentes anti-TNFα indirectos pueden ser un ácido nucleico inhibidor que se dirige (disminuye la expresión) de un componente en una célula de mamífero que está implicado en la vía de señalización que da como resultado la transcripción de ARNm de TNFα, la estabilización de ARNm de TNFα y la traducción de ARNm de TNFα (p. ej., un componente seleccionado del grupo de CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, LBP, MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP). En otros ejemplos, un agente anti-TNFα indirecto es un inhibidor de molécula pequeña de un componente en una célula de mamífero que está implicado en la vía de señalización que da como resultado la transcripción de ARNm de TNFα, la estabilización de ARNm de TNFα y la traducción de ARNm de TNFα (p. ej., un componente seleccionado del grupo de CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP).
Anticuerpos
En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo (p. ej., un Fab o un scFv). En algunas realizaciones, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en la presente memoria se puede unir específicamente a TNFα. En algunas realizaciones, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno descrito en la presente memoria se une específicamente a uno cualquiera de TNFα, TNFR1 o TNFR2. En algunas realizaciones, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en la presente memoria se puede unir específicamente a un receptor de TNFα (TNFR1 o TNFR2).
En algunas realizaciones, el anticuerpo puede ser un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo multivalente o un fragmento del mismo. En algunas realizaciones, un anticuerpo puede ser un Fv monocatenario-Fc, un dominio VHH, un dominio VNAR, un (Fv monocatenario)2, un minicuerpo o un BiTE.
En algunas realizaciones, un anticuerpo puede ser un crosmab, un diacuerpo, un scDiacuerpo, un scDiacuerpo-CH3, un Diacuerpo-CH3, un DutaMab, un DT-IgG, un diacuerpo-Fc, un scDiacuerpo-HAS, un anticuerpo de par de carga, un anticuerpo de intercambio Fab-brazo, un SEEDcuerpo, un Triomab, un LUZ-Y, un Fcab, un kλ-cuerpo, un Fab ortogonal, una DVD-IgG, un IgG(H)-scFv, una scFv-(H)IgG, un IgG(L)-scFv, una scFv-(L)-IgG, un IgG (L,H)-Fc, un IgG(H)-V, una V(H)-IgG, un IgG(L)-V, una V(L)-IgG, un IgG-scFab de KIH, una 2scFv-IgG, un IgG-2scFv, una scFv4-Ig, un Zycuerpo, una DVI-IgG, un nanocuerpo, un nanocuerpo-HSA, una DVD-Ig, un anticuerpo de redireccionamiento de afinidad dual (DART), un triomab, una IgG de kih con una LC común, una orto-Fab IgG, una 2-in-1-IgG, IgG-ScFv, scFv2-Fc, un binanocuerpo, anticuerpo en tándem, un DART-Fc, un scFv-HAS-scFv, un DAF (dos en uno o cuatro en uno), un DNL-Fab3, LC común de botones en ojales, ensamblaje de botones en ojales, un TandAb, un Cuerpo Triple, un minianticuerpo, un minicuerpo, un minicuerpo TriBi, un scFv-CH3 KIH, un Fab-scFv, un scFv-CH-CL-scFv, un F(ab')2-scFV2, un scFv-KIH, un Fab-scFv-Fc, un HCAb tetravalente, un scDiacuerpo-Fc, un scFv-Fc en tándem, un intracuerpo, un anticuerpo biespecífico de muelle y cerradura, un ImmTAC, un HSAcuerpo, un scFv en tándem, una IgG-IgG, un Cov-X-cuerpo y un scFv1-PEG-scFv2.
Los ejemplos no limitantes de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo incluyen un fragmento Fv, un fragmento Fab, un fragmento F(ab')2 y un fragmento Fab'. Son ejemplos adicionales de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo un fragmento de unión a antígeno de un fragmento de unión a antígeno de una IgA (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de IgA1 o IgA2) (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgA humana o humanizada, p. ej., una IgA1 o IgA2 humana o humanizada); un fragmento de unión a antígeno de una IgD (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgD humana o humanizada); un fragmento de unión a antígeno de una IgE (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgE humana o humanizada); una IgG (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4) (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgG humana o humanizada, p. ej., IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 humana o humanizada); o un fragmento de unión a antígeno de una IgM (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgM humana o humanizada).
Se describen ejemplos no limitantes de agentes anti-TNFα que son anticuerpos que se unen específicamente a TNFα en Ben-Horinet al.,Autoimmunity Rev. 13(1): 24-30, 2014; Bongartzet al.,JAMA295(19): 2275-2285, 2006; Butleret al.,Eur. Cytokine Network6(4): 225-230, 1994; Cohenet al.,Canadian J. Gastroenterol. Hepatol.15(6): 376-384, 2001; Elliottet al.,Lancet1994; 344: 1125-1127, 1994; Feldmanet al.,Ann.Rev. Immunol.19(1):163-196, 2001; Rankinet al.,Br. J. Rheumatol.2: 334-342, 1995; Knightet al.,Molecular Immunol.30(16): 1443-1453, 1993; Lorenzet al.,J. Immunol.156(4): 1646-1653, 1996; Hinshawet al., Circulatory Shock 30(3): 279-292, 1990; Ordaset al.,Clin. Pharmacol. Therapeutics91(4): 635-646, 2012; Feldman,Nature Reviews Immunol.2(5): 364-371, 2002; Tayloret al.,Nature Reviews Rheumatol.
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En determinadas realizaciones, el agente anti-TNFα puede incluir o es golimumab (golimumabTM), adalimumab (Humira<™>), infliximab (Remicade<™>), CDP571, CDP 870 o certolizumab pegol (Cimzia<™>). En determinadas realizaciones, el agente anti-TNFα puede ser un biosimilar inhibidor de TNFα. Los ejemplos de biosimilares de inhibidores de TNFα aprobados y de fase tardía incluyen, pero no se limitan a, biosimilares de infliximab tales como Flixabi<™>(SB2) de Samsung Bioepis, Inflectra<®>(CT-P13) de Celltrion/Pfizer, GS071 de Aprogen, Remsima<™>, PF-06438179 de Pfizer/Sandoz, NI-071 de Nichi-Iko Pharmaceutical Co. y ABP 710 de Amgen; biosimilares de adalimumab tales como Amgevita<®>(ABP 501) de Amgen y Exemptia<™>de Zydus Cadila, BMO-2 o MYL-1401-A de Biocon/Mylan, CHS-1420 de Coherus, FKB327 de Kyowa Kirin y BI 695501 de Boehringer Ingelheim; Solymbic<®>, SB5 de Samsung Bioepis, GP-2017 de Sandoz, ONS-3010 de Oncobiologics, M923 de Momenta, PF-06410293 de Pfizer y biosimilares de etanercept tales como Erelzi<™>de Sandoz/Novartis, Brenzys<™>(SB4) de Samsung Bioepis, GP2015 de Sandoz, TuNEX<®>de Mycenax, LBEC0101 de LG Life y CHS-0214 de Coherus.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en la presente memoria, el agente anti-TNFα se selecciona del grupo que consiste en: adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximabm, CDP571 y CDP 870.
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en la presente memoria tiene una constante de disociación (KD) de menos de 1 X 10<-5>M (p. ej., menos de 0,5 X 10<-5>M, menos de 1 X 10<-6>M, menos de 0,5 X 10<-6>M, menos de 1 X 10<-7>M, menos de 0,5 X 10<-7>M, menos de 1 X 10<-8>M, menos de 0,5 X 10<-8>M, menos de 1 X 10<-9>M, menos de 0,5 X 10<-9>M, menos de 1 X 10<-10>M, menos de 0,5 X 10<-10>M, menos de 1 X 10<-11>M, menos de 0,5 X 10<-11>M o menos de 1 X 10<-12>M), p. ej., medida en solución salina tamponada con fosfato utilizando resonancia de plasmón superficial (SPR).
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en la presente memoria tiene una KDde aproximadamente 1 x 10<-12>M a aproximadamente 1 x 10<-5>M, aproximadamente 0,5 x 10<-5>M, aproximadamente 1 x 10<-6>M, aproximadamente 0,5 x 10<-6>M, aproximadamente 1 x 10<-7>M, aproximadamente 0,5 x 10<-7>M, aproximadamente 1 x 10<-8>M, aproximadamente 0,5 x 10<-8>M, aproximadamente 1 x 10<-9>M, aproximadamente 0,5 x 10<-9>M, aproximadamente 1 x 10<-10>M, aproximadamente 0,5 x 10<-10>M, aproximadamente 1 x 10<-11>M o aproximadamente 0,5 x 10<-11>M (inclusive); de aproximadamente 0,5 x 10<-11>M a aproximadamente 1 x 10<-5>M, aproximadamente 0,5 x 10<-5>M, aproximadamente 1 x 10<-6>M, aproximadamente 0,5 x 10<-6>M, aproximadamente 1 x 10<-7>M, aproximadamente 0,5 x 10<-7>M, aproximadamente 1 x 10<-8>M, aproximadamente 0,5 x 10<-8>M, aproximadamente 1 x 10<-9>M, aproximadamente 0,5 x 10<-9>M, aproximadamente 1 x 10<-10>M, aproximadamente 0,5 x 10<-10>M o aproximadamente 1 x 10<-11>M (inclusive); de aproximadamente 1 x 10<-11>M a aproximadamente 1 x 10<-5>M, aproximadamente 0,5 x 10<-5>M, aproximadamente 1 x 10<-6>M, aproximadamente 0,5 x 10<-6>M, aproximadamente 1 x 10<-7>M, aproximadamente 0,5 x 10<-7>M, aproximadamente 1 x 10<-8>M, aproximadamente 0,5 x 10<-8>M, aproximadamente 1 x 10<-9>M, aproximadamente 0,5 x 10<-9>M, aproximadamente 1 x 10<-10>M o aproximadamente 0,5 x 10<-10>M (inclusive); de aproximadamente 0,5 x 10<-10>M a aproximadamente 1 x 10<-5>M, aproximadamente 0,5 x 10<-5>M, aproximadamente 1 x 10<-6>M, aproximadamente 0,5 x 10<-6>M, aproximadamente 1 x 10<-7>M, aproximadamente 0,5 x 10<-7>M, aproximadamente 1 x 10<-8>M, aproximadamente 0,5 x 10<-8>M, aproximadamente 1 x 10<-9>M, aproximadamente 0,5 x 10<-9>M o aproximadamente 1 x 10<-10>M (inclusive); de aproximadamente 1 x 10<-10>M a aproximadamente 1 x 10<-5>M, aproximadamente 0,5 x 10<-5>M, aproximadamente 1 x 10<-6>M, aproximadamente 0,5 x 10<-6>M, aproximadamente 1 x 10<-7>M, aproximadamente 0,5 x 10<-7>M, aproximadamente 1 x 10<-8>M, aproximadamente 0,5 x 10<-8>M, aproximadamente 1 x 10<-9>M o aproximadamente 0,5 x 10<-9>M (inclusive); de aproximadamente 0,5 x 10<-9>M a aproximadamente 1 x 10<-5>M, aproximadamente 0,5 x 10<-5>M, aproximadamente 1 x 10<-6>M, aproximadamente 0,5 x 10<-6>M, aproximadamente 1 x 10<-7>M, aproximadamente 0,5 x 10<-7>M, aproximadamente 1 x 10<-8>M, aproximadamente 0,5 x 10<-8>M o aproximadamente 1 x 10<-9>M (inclusive); aproximadamente 1 x 10<-9>M a aproximadamente 1 x 10<-5>M, aproximadamente 0,5 x 10<-5>M, aproximadamente 1 x 10<-6>M, aproximadamente 0,5 x 10<-6>M aproximadamente 1 x 10<-7>M, aproximadamente 0,5 x 10<-7>M, aproximadamente 1 x 10<-8>M o aproximadamente 0,5 x 10<-8>M (inclusive); de aproximadamente 0,5 x 10<-8>M a aproximadamente 1 x 10<-5>M, aproximadamente 0,5 x 10<-5>M, aproximadamente 1 x 10<-6>M, aproximadamente 0,5 x 10<-6>M, aproximadamente 1 x 10<-7>M, aproximadamente 0,5 x 10<-7>M o aproximadamente 1 x 10<-8>M (inclusive); de aproximadamente 1 x 10<-8>M a aproximadamente 1 x 10<-5>M, aproximadamente 0,5 x 10<-5>M, aproximadamente 1 x 10<-6>M, aproximadamente 0,5 x 10<-6>M, aproximadamente 1 x 10<-7>M o aproximadamente 0,5 x 10<-7>M (inclusive); de aproximadamente 0,5 x 10<-7>M a aproximadamente 1 x 10<-5>M, aproximadamente 0,5 x 10<-5>M, aproximadamente 1 x 10<-6>M, aproximadamente 0,5 x 10<-6>M o aproximadamente 1 x 10<-7>M (inclusive); de aproximadamente 1 x 10<-7>M a aproximadamente 1 x 10<-5>M, aproximadamente 0,5 x 10<-5>M, aproximadamente 1 x 10<-6>M o aproximadamente 0,5 x 10<-6>M (inclusive); de aproximadamente 0,5 x 10<-6>M a aproximadamente 1 x 10<-5>M, aproximadamente 0,5 x 10<-5>M o aproximadamente 1 x 10<-6>M (inclusive); de aproximadamente 1 x 10<-6>M a aproximadamente 1 x 10<-5>M o aproximadamente 0,5 x 10<-5>M (inclusive); o de aproximadamente 0,5 x 10<-5>M a aproximadamente 1 x 10<-5>M (inclusive), p. ej., medida en solución salina tamponada con fosfato utilizando resonancia de plasmón superficial (SPR).
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en la presente memoria tiene una Kinactivaciónde aproximadamente 1 X 10<-6>s<-1>a aproximadamente 1 X 10<-3>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<-3>s<-1>, aproximadamente 1 X 10<-4>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<-4>s<-1>, aproximadamente 1 X 10<-5>s<-1>o aproximadamente 0,5 X 10<-5>s<-1>(inclusive); de aproximadamente 0,5 X 10<-5>s<-1>a aproximadamente 1 X 10<-3>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<-3>s<-1>, aproximadamente 1 X 10<-4>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<-4>s<-1>o aproximadamente 1 X 10<-5>s<-1>(inclusive); de aproximadamente 1 X 10<-5>s<-1>a aproximadamente 1 X 10<-3>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<-3>s<-1>, aproximadamente 1 X 10<-4>s<-1>o aproximadamente 0,5 X 10<-4>s<-1>(inclusive); de aproximadamente 0,5 X 10<-4>s<-1>a aproximadamente 1 X 10<-3>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<-3>s<-1>o aproximadamente 1 X 10<-4>s<-1>(inclusive); de aproximadamente 1 X 10<-4>s<-1>a aproximadamente 1 X 10<-3>s<-1>o aproximadamente 0,5 X 10<-3>s<-1>(inclusive); o de aproximadamente 0,5 X 10<-5>s<-1>a aproximadamente 1 X 10<-3>s<-1>(inclusive), p. ej., medida en solución salina tamponada con fosfato utilizando resonancia de plasmón superficial (SPR).
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en la presente memoria tiene una Kactivaciónde aproximadamente 1 X 10<2>M<-1>s<-1>a aproximadamente 1 X 10<6>M<-1>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<6>M<-1>s<-1>, aproximadamente 1 X 10<5>M<-1>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<5>M<-1>s<-1>, aproximadamente 1 X 10<4>M<-1>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<4>M<-1>s<-1>, aproximadamente 1 X 10<3>M<-1>s<-1>, o aproximadamente 0,5 X 10<3>M<-1>s<-1>(inclusive); aproximadamente 0,5 X 10<3>M<-1>s<-1>a aproximadamente 1 X 10<6>M<-1>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<6>M<-1>s<-1>, aproximadamente 1 X 10<5>M<-1>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<5>M<-1>s<-1>, aproximadamente 1 X 10<4>M<-1>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<4>M<-1>s<-1>, o aproximadamente 1 X 10<3>M<-1>s<-1>(inclusive); aproximadamente 1 X 10<3>M<-1>s<-1>a aproximadamente 1 X 10<6>M<-1>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<6>M<-1>s<-1>, aproximadamente 1 X 10<5>M<-1>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<5>M<-1>s<-1>, aproximadamente 1 X 10<4>M<-1>s<-1>, o aproximadamente 0,5 X 10<4>M<-1>s<-1>(inclusive); aproximadamente 0,5 X 10<4>M<-1>s<-1>a aproximadamente 1 X 10<6>M<-1>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<6>M<-1>s<-1>, aproximadamente 1 X 10<5>M<-1>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<5>M<-1>s<-1>, o aproximadamente 1 X 10<4>M<-1>s<-1>(inclusive); aproximadamente 1 X 10<4>M<-1>s<-1>a aproximadamente 1 X 10<6>M<-1>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<6>M<-1>s<-1>, aproximadamente 1 X 10<5>M<-1>s<-1>, o aproximadamente 0,5 X 10<5>M<-1>s<-1>(inclusive); aproximadamente 0,5 x 10<5>M<-1>s<-1>a aproximadamente 1 X 10<6>M<-1>s<-1>, aproximadamente 0,5 X 10<6>M<-1>s<-1>, o aproximadamente 1 X 10<5>M<-1>s<-1>(inclusive); aproximadamente 1 X 10<5>M<-1>s<-1>a aproximadamente 1 X 10<6>M<-1>s<-1>, o aproximadamente 0,5 X 10<6>M<-1>s<-1>(inclusive); o aproximadamente 0,5 X 10<6>M<-1>s<-1>a aproximadamente 1 X 10<6>M<-1>s<-1>(inclusive), p. ej., medida en solución salina tamponada con fosfato usando resonancia de plasmones superficiales (SPR).
Proteínas de fusión
En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα es una proteína de fusión (p. ej., un dominio extracelular de un TNFR condensado con un péptido compañero, p. ej., una región Fc de una inmunoglobulina, p. ej., IgG humana) (véase, p. ej., Deeget al.,Leukemia16(2): 162, 2002, Peppelet al.,J. Exp. Med.174(6): 1483-1489, 1991) o un TNFR soluble (p. ej., TNFR1 o TNFR2) que se une específicamente a TNFα. En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα incluye o es un receptor de TNFα soluble (p. ej., Bjornberget al.,Lymphokine Cytokine Res.13(3): 203-211, 1994; Kozaket al.,Am. J. Physiol. Reg. Integrative Comparative Physiol. 269(1): R23-R29, 1995, Tsaoet al.,Eur Respir J. 14(3): 490-495, 1999, Wattet al.,J Leukoc Biol. 66(6): 1005-1013, 1999, Mohleret al.,J. Immunol. 151(3): 1548-1561, 1993, Nopharet al.,EMBO J.9(10): 3269, 1990, Piguetet al.,Eur. Respiratory J.7(3): 515-518, 1994 y Grayet al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
87(19): 7380-7384, 1990). En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα incluye o es etanercept (Enbrel<™>) (véanse, p. ej., los documentos WO 91/03553 y WO 09/406.476). En algunas realizaciones, el inhibidor del agente anti-TNFα incluye o es r-TBP-I (p. ej., Gradsteinet al.,J. Acquir.Immune Defic. Syndr.26(2): 111-117, 2001).
Ácidos nucleicos inhibidores
Los ácidos nucleicos inhibidores que pueden disminuir la expresión de ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP en una célula de mamífero incluyen moléculas de ácido nucleico antisentido, es decir, moléculas de ácido nucleico cuya secuencia de nucleótidos es complementaria con todo o parte de un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP (p. ej., complementario con la totalidad o una parte de una cualquiera de las SEQ ID NO: 1-37.
CDS de TNFα humano (SEQ ID NO: 1)
CDS de TNFR2 humano (SEQ ID NO: 3)
CDS de TRADD humano (SEQ ID NO: 4)
CDS de AP-1 humano (SEQ ID NO: 6)
CDS de ERK1 humano (SEQ ID NO: 9)
CDS de IKK humana (SEQ ID NO: 11)
CDS de IRAK humana (SEQ ID NO: 13)
CDS de JNK humana (SEQ ID NO: 14)
CDS de MEK1 humano (SEQ ID NO: 16)
CDS de MEK3 humano (SEQ ID NO: 18)
CDS de MEKK1 humano (SEQ ID NO: 20)
5CDS de MEKK 3 humana (SEQ ID NO: 21)
CDS de MK2 humano (SEQ ID NO: 25)
CDS de NF-κB humano (SEQ ID NO: 27)
5CDS de NIK humana (SEQ ID NO: 28)
5CDS de p38 humano (SEQ ID NO: 29)
CDS de Rac humano (SEQ ID NO: 31)
5CDS de Raf humano (SEQ ID NO: 32)
5CDS de K-Ras humano (SEQ ID NO: 33)
CDS de RIP humana (SEQ ID NO: 35)
Una molécula de ácido nucleico antisentido puede ser complementaria con toda o parte de una región no codificante de la cadena codificante de una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTPMEKK1. Las regiones no codificantes (regiones no traducidas en 5' y 3') son las secuencias en 5' y 3' que flanquean la región codificante en un gen y no se traducen en aminoácidos.
Basándose en las secuencias descritas en la presente memoria, un experto en la técnica puede elegir y sintetizar fácilmente cualquiera de una serie de ácidos nucleicos antisentido adecuados para dirigirse a un ácido nucleico que codifica una proteína AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP descrita en la presente memoria. Los acidos nucleicos antisentido que se dirigen a un ácido nucleico que codifica una proteína AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTPMEKK 1 se pueden diseñar utilizando el software disponible en el Sitio web de Integrated DNA Technologies.
Un ácido nucleico antisentido puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 5, 10, 15, 18, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48, o 50 nucleótidos o más de longitud. Se puede construir un oligonucleótido antisentido utilizando reacciones de ligadura enzimática y síntesis química utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, un ácido nucleico antisentido se puede sintetizar químicamente utilizando nucleótidos modificados de diversas formas o nucleótidos de origen natural diseñados para aumentar la estabilidad física del dúplex formado entre los ácidos nucleicos antisentido y sentido, p. ej., derivados de fosforotioato y nucleótidos sustituidos con acridina o para aumentar la estabilidad biológica de las moléculas.
Los ejemplos de nucleótidos modificados que se pueden utilizar para generar un ácido nucleico antisentido incluyen 1-metilguanina, 1-metilinosina, 2,2-dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3-metilcitosina, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacético (v), wybutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina, 5-fluorouracilo, 5-bromouracilo, 5-clorouracilo, 5-yodouracilo, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5-(carboxihidroximetil)uracilo, 5-carboximetilaminometil-2-tiouridina, 5-carboximetilaminometiluracilo, dihidrouracilo, beta-D-galactosilqueosina, inosina, N6-isopenteniladenina, 5-metilcitosina, N6-adenina, 7-metilguanina, 5-metilaminometiluracilo, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, beta-D-manosilqueosina, 5'-metoxicarboximetiluracilo, 5-metoxiuracilo, 5-metil-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5-metiluracilo, éster metílico del ácido uracilo-5-oxiacético, ácido uracilo-5-oxiacético (v), 5-metil-2-tiouracilo, 3-(3-amino-3-N-2-carboxipropil)uracilo, (acp3)w y 2,6-diaminopurina. Como alternativa, el ácido nucleico antisentido se puede producir biológicamente utilizando un vector de expresión en el que se ha subclonado un ácido nucleico en una orientación antisentido (es decir, el ARN transcrito a partir del ácido nucleico insertado tendrá una orientación antisentido para un ácido nucleico diana de interés).
Las moléculas de ácido nucleico antisentido descritas en la presente memoria pueden prepararsein vitroy administrarse a un sujeto, p. ej., un sujeto humano. Como alternativa, pueden generarsein situde manera que se hibriden con o se unan a ARNm celular y/o ADN genómico que codifica una proteína AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP para inhibir de este modo la expresión, p. ej., inhibiendo la transcripción y/o la traducción. La hibridación puede ser por complementariedades de nucleótidos convencionales para formar un dúplex estable o, por ejemplo, en el caso de una molécula de ácido nucleico antisentido que se une a dúplex de ADN, a través de interacciones específicas en el surco mayor de la doble hélice. Las moléculas de ácido nucleico antisentido se pueden administrar a una célula de mamífero utilizando un vector (p. ej., un vector de adenovirus, un lentivirus o un retrovirus).
Un ácido nucleico antisentido puede ser una molécula de ácido nucleico α-anomérico. Una molécula de ácido nucleico αanomérico forma híbridos bicatenarios específicos con ARN complementario en los que, al contrario que las unidades β habituales, las cadenas corren paralelas entre sí (Gaultieret al.,Nucleic Acids Res. 15: 6625-6641, 1987). El ácido nucleico antisentido también puede comprender un análogo quimérico de ARN-ADN (Inoueet al.,FEES Lett.215: 327-330, 1987) o un 2'-O-metilrribonucleótido (Inoueet al.,Nucleic Acids Res.15: 6131-6148, 1987).
Otro ejemplo de un ácido nucleico inhibidor es una ribozima que tiene especificidad por un ácido nucleico que codifica un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP, p. ej., especificidad por una cualquiera de las SEQ ID NO: 1-37. Las ribozimas son moléculas de ARN catalíticas con actividad ribonucleasa que son capaces de escindir un ácido nucleico monocatenario, tal como un ARNm, con el que tienen una región complementaria. Por lo tanto, las ribozimas (p. ej., ribozimas de cabeza de martillo (descritas en Haselhoff y Gerlach,Nature334: 585-591, 1988)) se pueden utilizar para escindir catalíticamente transcritos de ARNm para inhibir de este modo la traducción de la proteína codificada por el ARNm. Un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP se puede utilizar para seleccionar un ARN catalítico que tenga una actividad ribonucleasa específica de un grupo de moléculas de ARN. Véase, p. ej., Bartelet al.,Science261: 1411-1418, 1993.
Como alternativa, una ribozima que tiene especificidad por un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP se pueden diseñar en función de la secuencia de nucleótidos de cualquier de las secuencias de ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP descritas en la presente memoria. Por ejemplo, se puede construir un derivado de un ARN de IVS de Tetrahymena L-19 en el que la secuencia de nucleótidos del sitio activo es complementaria a la secuencia de nucleótidos que se ha de escindir en un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP (véase, p. ej., las patentes de los EE. UU. N.º 4.987.071 y 5.116.742).
Un ácido nucleico inhibidor también puede ser una molécula de ácido nucleico que forma estructuras de triple hélice. Por ejemplo, la expresión de un polipéptido AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP puede inhibirse dirigiéndose a secuencias de nucleótidos complementarias a la región reguladora del gen que codifica el polipéptido AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP (p. ej., el promotor y/o potenciador, p. ej., una secuencia que está al menos 1 kb, 2 kb, 3 kb, 4 kb o 5 kb en dirección 5' del estado de inicio de la transcripción) para formar estructuras de triple hélice que impidan la transcripción del gen en las células diana. Véase en general Maher,Bioassays14(12): 807-15, 1992; Helene,Anticancer Drug Des.
6(6): 569-84, 1991; y Helena,Ann. N.Y. Acad. Sci.660: 27-36, 1992.
En diversas realizaciones, los ácidos nucleicos inhibidores se pueden modificar en el resto de azúcar, el resto de base o la cadena principal de fosfato para mejorar, p. ej., la solubilidad, la estabilidad o la hibridación de la molécula. Por ejemplo, la cadena principal de desoxirribosa fosfato de los ácidos nucleicos puede modificarse para generar ácidos nucleicos peptídicos (véase, p. ej., Hyrupet al.,Bioorganic Medicinal Chem.4(1): 5-23, 1996). Los ácidos nucleicos peptídicos (PNA) son miméticos de ácidos nucleicos, p. ej., miméticos de ADN, en los que la cadena principal de desoxirribosa fosfato se reemplaza por un esqueleto pseudopeptídico y solo se conservan las cuatro bases nitrogenadas naturales. La cadena principal neutra de los PNA permite la hibridación específica con el ARN y el ADN en condiciones de baja fuerza iónica. Los oligómeros de PNA se pueden sintetizar utilizando protocolos convencionales de síntesis de péptidos en fase sólida (véase, p. ej., Perry-O'Keefeet al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.93:14670-675, 1996). Los PNA se pueden utilizar como agentes antisentido o antigénicos para la modulación específica de secuencia de la expresión génica, p. ej., induciendo la detención de la transcripción o traducción o inhibiendo la replicación.
Moléculas pequeñas
En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα es una molécula pequeña. En algunas realizaciones, la molécula pequeña es un inhibidor de la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral (TACE) (p. ej., Mosset al.,Nature Clinical Practice Rheumatology4: 300-309, 2008). En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα es C87 (Maet al.,J. Biol. Chem.289(18): 12457-66, 2014). En algunas realizaciones, la molécula pequeña es LMP-420 (p. ej., Haraguchiet al.,AIDS Res. Ther.3: 8, 2006). En algunas realizaciones, el inhibidor de TACE es TMI-005 y BMS-561392. Se describen ejemplos adicionales de inhibidores de moléculas pequeñas, p. ej., en Heet al.,Science310 (5750): 1022-1025, 2005.
En algunos ejemplos, el agente anti-TNFα es una molécula pequeña que inhibe la actividad de uno de AP-1, ASK1, IKK, JNK, MAPK, MEKK 1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, NIK, TRADD, RIP, NF-κB y TRADD en una célula (p. ej., en una célula obtenida de un sujeto, una célula de mamífero).
En algunos ejemplos, el agente anti-TNFα es una molécula pequeña que inhibe la actividad de uno de CD14, MyD88 (véase, p. ej., Olsonet al.,Scientific Reports5: 14246, 2015), ras (p. ej., Bakeret al.,Nature497: 577-578, 2013), raf (p. ej., vemurafenib (PLX4032, RG7204), tosilato de sorafenib, PLX-4720, dabrafenib (GSK2118436), GDC-0879, RAF265 (CHIR-265), AZ 628, NVP-BHG712, SB590885, ZM 336372, sorafenib, GW5074, TAK-632, CEP-32496, encorafenib (LGX818), CCT196969, LY3009120, RO5126766 (CH5126766), PLX7904 y MLN2480).
En algunos ejemplos, el agente anti-TNFα inhibidor de TNFα es una molécula pequeña que inhibe la actividad de uno de MK2 (PF 3644022 y PHA 767491), JNK (p. ej., AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, péptido c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 y TCS JNK6o), c-jun (p. ej., AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, péptido c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 y TCS JNK6o), MEK3/6 (p. ej., Akinleyeet al.,J. Hematol.Oncol.6: 27, 2013), p38 (p. ej., AL 8697, AMG 548, BIRB 796, CMPD-1, diclorhidrato de DBM 1285, EO 1428, JX 401, ML 3403, Org 48762-0, PH 797804, RWJ 67657, SB 202190, SB 203580, SB 239063, SB 706504, SCIO 469, SKF 86002, SX 011, TA 01, TA 02, TAK 715, VX 702 y VX 745), PKR (p. ej., 2-aminopurina o CAS 608512-97-6), TTP (p. ej., CAS 329907-28-0), MEK1/2 (p. ej., Facciorussoet al.,Expert Review Gastroentrol. Hepatol.9: 993-1003, 2015), ERK1/2 (p. ej., Mandalet al.,Oncogene35: 2547-2561, 2016), NIK (p. ej., Mortieret al.,Bioorg. Med. Chem. Lett.20: 4515-4520, 2010), IKK (p. ej., Reillyet al.,Nature Med.19: 313-321, 2013), IκB (p. ej., Suzukiet al.,Expert.Opin. Invest. Drugs20: 395-405, 2011), NF-κB (p. ej., Guptaet al.,Biochim. Biophys. Acta1799(10-12): 775-787, 2010), rac (p. ej., Patente de los EE. UU. N.º 9.278.956), MEK4/7, IRAK (Chaudharyet al.,J. Med. Chem.58(1): 96-110, 2015), LBP (véase, p. ej., la Patente de los EE. UU. N.º 5.705.398) y TRAF6 (p. ej., 3 [(2,5-dimetilfenil)amino]-1-fenil-2-propen-1-ona).
En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en la presente memoria, el ácido nucleico inhibidor puede tener de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos (p. ej., de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 16 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 14 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 12 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 16 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 14 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 16 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 18 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 38 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 36 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 34 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 32 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 35 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 35 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 35 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 40 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 40 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 42 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 42 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos o de aproximadamente 45 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos) de longitud. Un experto en la técnica apreciará que los ácidos nucleicos inhibidores pueden comprender al menos un ácido nucleico modificado en el extremo 5' o 3' del ADN o ARN.
En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor se puede formular en un liposoma, una micela (p. ej., una micela mixta), una nanoemulsión o una microemulsión, una nanopartícula sólida o una nanopartícula (p. ej., una nanopartícula que incluye uno o más polímeros sintéticos). En el documento US 2016/0090598 se describen características estructurales de ejemplo adicionales de ácidos nucleicos inhibidores y formulaciones de ácidos nucleicos inhibidores.
En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor (p. ej., cualquiera de los ácidos nucleicos inhibidores descritos en la presente memoria) puede incluir una solución salina estéril (p. ej., solución salina tamponada con fosfato (PBS)). En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor (p. ej., cualquiera de los ácidos nucleicos inhibidores descritos en la presente memoria) puede incluir una molécula de administración específica de tejido (p. ej., un anticuerpo específico de tejido).
Preparación de compuestos y ensayos biológicos
Como puede apreciar el experto en la técnica, serán evidentes métodos de síntesis de los compuestos de las fórmulas de la presente memoria para los expertos habituales en la técnica. Se conocen en la técnica transformaciones de química sintética y metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos en la presente memoria e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock,Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y RGM. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y posteriores ediciones de los mismos.
Ejemplos Preparativos
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
ACN = acetonitrilo
BTC = cloroformiato de triclorometilo
Boc =t-butiloxicarbonilo
Davephos = 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
DCM = diclorometano
DEA = dietilamina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = sulfóxido de dimetilo
DIEA = N,N-diisopropiletilamina
DPPA = difenilfosforilazida
dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
EtOH = etanol
HATU = hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
Hex = hexano
HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento
LC-MS = cromatografía de líquidos - espectrometría de masas
LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio
LDA = diisopropilamida de litio
M = mol/l
Me = metilo
MeOH = metanol
MSA = ácido metanosulfónico
NBS = N-bromosuccinimida
NCS = N-clorosuccinimida
RMN = resonancia magnética nuclear
Pd(dppf)Cl2= dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
Ph = fenilo
PPh3Cl2= diclorotrifenilfosforano
Pi = piridina
TA = temperatura ambiente
tR = Tiempo de retención
Fr= Factor de retención
Sat. = saturado
TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio
TBS =terc-butildimetilsililo
TBSCl = cloruro deterc-butildimetilsililo
TBDPSCl = cloruro deterc-butildifenilsililo
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
TsOH = ácido 4-metilbencenosulfónico
UV = ultravioleta
Generalidades
El progreso de las reacciones se controló con frecuencia mediante TLC o LC-MS. La identidad de los productos se confirmó con frecuencia mediante LC-MS. La LC-MS se registró utilizando uno de los siguientes métodos.
Método A: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, columna de 2,5 um, inyección de 1,0 ul, caudal 1,5 ml/min, intervalo de exploración 90-900 uma, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente del 5-100 % (1,1 min), del 100 % (0,6 min) con ACN (TFA al 0,05 %) y agua (TFA al 0,05 %), tiempo de ejecución total de 2 minutos.
Método B: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, columna de 2,2 um, inyección de 1,0 ul, caudal 1,5 ml/min, intervalo de exploración 90-900 uma, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente del 10-95 % (1,1 min), del 95 % (0,6 min) con ACN y agua (NH4HCO3al 0,5 %), tiempo de ejecución total de 2 minutos.
Método C: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, columna de 2,5 um, inyección de 1,0 ul, caudal 1,5 ml/min, intervalo de exploración 90-900 uma, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente del 5-100 % (2,1 min), del 100 % (0,6 min) con ACN (TFA al 0,05 %) y agua (TFA al 0,05 %), tiempo de ejecución total de 3 minutos.
Método D: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, columna de 2,2 um, inyección de 1,0 ul, caudal 1,5 ml/min, intervalo de exploración 90-900 uma, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente del 10-95 % (2,1 min), del 95 % (0,6 min) con ACN y agua (NH4HCO3al 0,5 %), tiempo de ejecución total de 3 minutos.
Método F: Phenomenex, CH0-7644, Onyx Monolithic C18, 50 × 4,6 mm, inyección 10,0 ul, caudal 1,5 ml/min, intervalo de barrido de 100-1500 uma, detección UV 220 y 254 nm, 5 % con ACN (0,1 % TFA) al 100 % de agua (TFA al 0,1 %) durante 9,5 min, con una permanencia al 100 % (ACN, TFA al 0,1 %) durante 1 min, después equilibrio al 5 % (ACN, TFA al 0,1 %) durante 1,5 min.
Los productos finales se purificaron mediante HPLC prep. La HPLC prep se realizó usando el siguiente método.
Método E: HPLC prep.: Columna, XBridge Shield RP18 OBD (19x250 mm, 10 um); fase móvil, Agua (NH4HCO310 mmol/l) y ACN, detección UV 254/210 nm.
Método G: HPLC prep.: Higgins Analytical Proto 200, columna C18, 250 × 20 mm, 10 um; fase móvil, agua (TFA al 0,1 %) y ACN (TFA al 0,1 %), detección UV 254/210 nm.
La RMN se registró en BRUKER NMR 300,03 MHz, DUL-CH, ULTRASHIELD<™>300, AVANCE II 300 B-ACS<™>120 o BRUKER RMN 400,13 MHz, BBFO, ULTRASHIELD<™>400, AVANCE III 400, B-ACS<™>120 o BRUKER AC 250 NMR con TMS como referencia medido en ppm (partes por millón).
Los compuestos racémicos de esta invención se pueden resolver para proporcionar enantiómeros individuales utilizando una diversidad de métodos conocidos. Por ejemplo, se pueden utilizar fases estacionarias quirales y las condiciones de elución pueden incluir fase normal o fluido supercrítico con o sin aditivos ácidos o básicos. Se pueden utilizar ácidos o bases enantioméricamente puros para formar sales diastereoméricas con los compuestos racémicos, por lo que pueden obtenerse enantiómeros puros mediante cristalización fraccionada. Los racematos también se pueden derivatizar con reactivos auxiliares enantioméricamente puros para formar mezclas diastereoméricas que se pueden separar. Después se retira el auxiliar para proporcionar enantiómeros puros.
Esquemas para la preparación de productos finales:
LosEsquemas 1-3a continuación ilustran varias condiciones utilizadas para el acoplamiento de sulfonimidamida1o5e isocianato2para proporcionar sulfonimidamida de aminocarbonilo4a través de3o6después de la desprotección. Como se utilizan en los esquemas, los anillos "A" y "B" pueden estar sustituidos como se describe en la presente memoria.
El siguienteEsquema 4ilustra el acoplamiento entre la sulfonimidamida7y el isocianato2para proporcionar sulfonimidamida 8.
ElEsquema 5a continuación ilustra la conversión de ácido carboxílico9a través reordenamiento de Curtius en isocianato2a través de la acil azida10,tras lo cual el acoplamiento entre2y sulfonimidamida5proporciona sulfonimidamida de aminocarbonilo4.
Esquemas para la preparación de los Productos intermedios de sulfonimidamida 1-29:
Los esquemas a continuación ilustran la preparación de productos intermedios de sulfonamida.
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamida
Etapa 1: 5-(Clorosulfonil)-2-metilfuran-3-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml se dispuso 2-metilfurano-3-carboxilato de metilo (7 g, 50 mmol) en CHCl3(200 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de ácido clorosulfónico (11,6 g, 100 mmol) con agitación a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a TA, después de lo cual el sistema se enfrió hasta -10 °C. Después, a lo anterior se le añadió pentacloruro de fósforo (22,9 g, 110 mmol). La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 50 °C y después se inactivó vertiéndola sobre 200 ml de agua con hielo. La mezcla resultante se extrajo con 3 × 200 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4anhidro y después se concentraron al vacío. Se obtuvieron 7,5 g (en bruto, 63 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-Metil-5-sulfamoilfuran-3-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 5-(clorosulfonil)-2-metilfurano-3-carboxilato de metilo (7,5 g, en bruto) en DCM (75 ml). A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (50 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:4 a 1:2). Esto dio como resultado 5,0 g (46 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 218,0 (M-1).
Etapa 3: 4-(2-Hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 2-metil-5-sulfamoilfuran-3-carboxilato de metilo (3,7 g, 16,9 mmol) en THF (100 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de MeMgBr (3 M, 25 ml) con agitación a -10 °C. La mezcla resultante se agitó durante 10 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 50 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto dio como resultado 2,6 g (75 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 218,0 (M-1).
Etapa 4: N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso 4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonamida (1,0 g, 4,56 mmol), DCM (100 ml), 1H-imidazol (612 mg, 9,12 mmol) y TBSCl (3,4 g, 22,6 mmol). La solución resultante se agitó durante 14 h a TA y después se diluyó con 100 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con 3 × 50 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:3). Esto dio como resultado 1,4 g (92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 332,0 (M-1).
Etapa 5: N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso PPh3Cl2(3,0 g, 10,2 mmol) en CHCl3(100 ml). A esto le siguió la adición de TEA (2,06 g, 20,4 ml) gota a gota con agitación a TA. Después de agitar a 0 °C durante 10 minutos, a lo anterior se le añadió una solución de N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonamida (2,3 g, 6,8 mmol) en CHCl3(10 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se dejó reaccionar durante 30 min a 0 °C. A la mezcla se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (10 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:3). Esto dio como resultado 0,80 g (52,8 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 333,0 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida
Etapa 1: 2-Mercaptotiazol-5-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso 2-bromotiazol-5-carboxilato de metilo (10 g, 45 mmol), EtOH (100 ml) e hidrogenosulfuro de sodio (5 g, 89 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C y después se enfrió a 0 °C con un baño de agua con hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 3 con HCl ac. (1 N). Los sólidos se recogieron mediante filtración. Esto dio como resultado 6 g (76 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 176,0 (M+1).
Etapa 2: 2-(Clorosulfonil)tiazol-5-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso 2-mercaptotiazol-5-carboxilato de metilo (6 g, 34 mmol) y ácido acético (60 ml). A esto le siguió la adición de hipoclorito de sodio (60 ml, al 8 %-10 % en peso) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se diluyó con 100 ml de agua. La solución se extrajo con 3 × 50 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 5 g (en bruto, 60 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
En lasEtapas 3-6se utilizó un procedimiento similar al utilizado para convertir elcompuesto 12en elProducto intermedio 1mostrado en elEsquema 6para proporcionar el Producto intermedio 2. MS-ESI: 336,1 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida
Etapa 1: 2-Mercaptotiazol-5-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 2 l se dispuso 2-bromotiazol-5-carboxilato de metilo (100 g, 450 mmol), EtOH (1000 ml), hidrogensulfuro de sodio (50 g, 890 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C y después se enfrió a 0 °C con un baño de agua con hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 3 con cloruro de hidrógeno (1 N). Los sólidos se recogieron mediante filtración. Esto dio como resultado 63,2 g (80 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 176,0 (M+1).
Etapa 2: 2-(Clorosulfonil)tiazol-5-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 1 l se dispuso 2-mercaptotiazol-5-carboxilato de metilo (30 g, 170 mmol) y ácido acético (300 ml). A esto le siguió la adición de hipoclorito de sodio (300 ml, al 8 %-10 % en peso) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se diluyó con 500 ml de agua. La solución se extrajo con 3 × 300 ml de DCM; y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 × 300 ml de salmuera y se secaron sobre Na2SO4anhidro. El producto en bruto en forma de una solución de color amarillo en DCM se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 3: 2-Sulfamoiltiazol-5-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 2 l se dispuso 2-(clorosulfonil)tiazol-5-carboxilato de metilo en forma de una solución en bruto en DCM (900 ml). A la solución se le introdujo NH3(g) por debajo de 0 °C durante 20 minutos. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 23 g (75 %, 2 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 223,0 (M+1).
Etapa 4: 5-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 2-sulfamoiltiazol-5-carboxilato de metilo (15 g, 67,5 mmol) en THF (150 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 90 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 14 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 100 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 × 150 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 11,5 g (78 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 223,0 (M+1), 221,0 (M-1) en modo de iones positivos y negativos, respectivamente.
Etapa 5: N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida (5 g, 22,5 mmol) en THF (100 ml). Después se añadió a lo anterior NaH (al 60 % en peso, 1,8 g, 45,0 mmol) en porciones en un baño de agua con hielo. Después de agitar durante 20 minutos en un baño agua con hielo, a esto le siguió la adición de una solución de TBSCl (4,1 g, 27,2 mmol) en THF (10 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 h a TA. La reacción se interrumpió con NH4Cl sat. (100 ml). La solución resultante se extrajo con 3 × 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se lavó con acetato de etilo/hexano (1:5) (2 × 100 ml). Esto dio como resultado 6,81 g (90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 337,1 (M+1), 335,1 (M-1) en modo de iones positivos y negativos, respectivamente.
Etapa 6: N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de PPh3Cl2(3 g, 9,0 mmol) en CHCl3(100 ml). A esto le siguió la adición de DIEA (1,54 g, 11,9 ml) gota a gota con agitación a TA. La solución resultante se agitó durante 10 min a TA. A esto le siguió la adición de una solución de N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida (2,0 g, 5,9 mmol) en CHCl3(30 ml) gota a gota con agitación en un baño de agua con hielo. La solución resultante se agitó durante 30 min en un baño de agua con hielo. A lo anterior se le introdujo NH3(g) por debajo de 0 °C durante 15 minutos. La solución resultante se agitó durante 20 minutos a TA. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró y el residuo se disolvió en 300 ml de acetato de etilo. La solución se lavó con salmuera (2 × 100 ml), se secó sobre Na2SO4y se concentró al vacío. El sólido en bruto se lavó con CHCl3(100 ml). Después, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó adicionalmente mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:3). El sólido lavado original y el sólido procedente de la purificación con gel de sílice se combinaron. Esto dio como resultado 1,2 g (60 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 336,1 (M+1).<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 1.51 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
Tabla 2.El Producto intermedio de la siguiente tabla se preparó utilizando procedimientos similares a los utilizados para convertir elcompuesto 16en elProducto intermedio 2mostrado en elEsquema 7Ba partir de 5-bromo-4-metiltiazol-2-carboxilato de etilo.
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiofen-2-sulfonimidamida
En lasEtapas 1-3se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto11en el compuesto14mostrado en elEsquema 6para proporcionar el compuesto25a partir del compuesto22.MS-ESI: 234,0 (M-1). En lasEtapas 4-5se utilizó un procedimiento similar al utilizado para convertir el compuesto20en el Producto intermedio2mostrado en elEsquema 7Bpara proporcionar el Producto intermedio4a partir del compuesto25.MS-ESI: 349,1 (M+1).
Tabla 3.El Producto intermedio de la siguiente tabla se preparó utilizando un procedimiento similar al mostrado en elEs uema 8anterior ara convertir el com uesto22en el Producto intermedio4a artir de los materiales adecuados.
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonimidamida
Etapa 1: 4-(Clorosulfonil)-3-fluorobenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 1 l se dispuso una solución de 4-amino-3-fluorobenzoato de metilo (10 g, 59,1 mmol) en solución de HCl ac. (6 N, 200 ml). A esto le siguió la adición de una solución de NaNO2(6,1 g, 88,8 mmol) en agua (20 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. La mezcla anterior se añadió a una solución saturada de SO2en AcOH (200 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. Después, a lo anterior se le añadió CuCl2(8,0 g, 59,6 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 200 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 10 g (67 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 3-Fluoro-4-sulfamoilbenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml se dispuso una solución de 4-(clorosulfonil)-3-fluorobenzoato de metilo (10 g, 39,5 mmol) en DCM (50 ml). A esto le siguió la adición de una solución saturada de amoníaco en DCM (500 ml) en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La solución resultante se concentró y el residuo se purificó con columna de gel de SiO2y se diluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:2 a 1:1). Esto dio como resultado 8,28 g (90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 232,1 (M-1).Etapa 3: 2-Fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l se dispuso una solución de 3-fluoro-4-sulfamoilbenzoato de metilo (8,28 g, 35,5 mmol) en THF (500 ml). A esto le siguió la adición de MeMgBr/THF (3 M, 60 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a TA y después se inactivó mediante la adición de 100 ml de NH4Cl sat. La solución resultante se extrajo con 3 × 200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:2 a 1:1). Esto dio como resultado 7,45 g (89,9 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 233,1 (M+1).
Etapa 4: N-(terc-butildimetilsilil)-2-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso una solución de 2-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida (7,45 g, 31,9 mmol) en THF (200 ml). A esto le siguió la adición de NaH (60 % en peso, 1,91 g, 79,6 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. A esto le siguió la adición de la solución de TBSCl (7,19 g, 47,9 mmol) en THF (50 ml) gota a gota. La solución resultante se agitó a TA durante la noche. La reacción se interrumpió con agua helada (100 ml); la solución resultante se extrajo con EtOAc (3 × 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó con una columna de gel de SiO2y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:2). Esto dio como resultado 10 g (90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 348,1 (M+1).
Etapa 5: N'-(terc-butildimetilsilil)-2-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de PPh3Cl2(19,2 g, 57,6 mmol) en CHCl3(100 ml). A esto le siguió la adición de DIEA (7,4 g, 57,6 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 10 minutos, a lo anterior se le añadió una solución de N'-(terc-butildimetilsilil)-2-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonimidamida (10 g, 28,8 mmol). en CHCl3(100 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se dejó reaccionar durante 30 min a 0 °C. A la mezcla se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (500 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se diluyó con 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 200 ml de DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro y después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:3). Esto dio como resultado 5 g (50 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 347,2 (M+1).
Tabla 4.Los Productos intermedios de la siguiente Tabla se prepararon utilizando un procedimiento similar al mostrado en elEs uema 9anterior ara convertir el com uesto27en el Producto intermedio11a artir de los materiales adecuados.
Tabla 5.El Producto intermedio de la siguiente Tabla se preparó utilizando un procedimiento similar al mostrado en elEsquema 9anterior para convertir el compuesto28en el Producto intermedio11a partir de 4-(clorosulfonil)benzoato de metilo.
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
Etapa 1: 1-Isopropil-3-nitro-1H-pirazol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 3-nitro-1H-pirazol (10 g, 88,4 mmol) en DCF (100 ml). A esto le siguió la adición de NaH (60 % en peso, 3,9 g, 97,5 mmol) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 0 °C. A esto le siguió la adición de 2-bromopropano (14,1 g, 114,6 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C en 10 min. La solución resultante se agitó durante 16 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 11,8 g (86 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 156,1 (M+1).
Etapa 2: 3-Amino-1-(propan-2-il)-1H-pirazol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 1-isopropil-3-nitro-1H-pirazol (10,8 g, 69,6 mmol) en MeOH (100 ml). Después se añadió Pd/C (al 10 % en peso, 1,5 g). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La mezcla se agitó durante 24 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 7,27 g (83 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 126,1 (M+1).
En lasEtapas 3-4se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir elcompuesto 27en elcompuesto 29mostrado en elEsquema 9para proporcionar el compuesto 50 a partir del compuesto 48. MS-ESI: 188,0 (M-1). LasEtapas 5-6fueron utilizando los procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto30en el Producto intermedio11mostrado en elEsquema 9para proporcionar el Producto intermedio 18 a partir del compuesto 50. MS-ESI: 303,2 (M+1).
Tabla 6.El Producto intermedio de la siguiente Tabla se preparó utilizando un procedimiento similar al mostrado en elEsquema 10anterior para convertir elcompuesto 48en elProducto intermedio 18a partir de los materiales adecuados.
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((dimetilamino)metil)bencenosulfonimidamida
Etapa 1: Cloruro de 4-nitrobenzoílo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso ácido 4-nitrobenzoico (20 g, 120 mmol), DCM (200 ml) y DMF (0,2 ml). A esto le siguió la adición de cloruro de oxalilo (15 ml, 177,1 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 h a TA y después se concentró al vacío. Esto dio como resultado 22 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: N,N-dimetil-4-nitrobenzamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso clorhidrato de dimetilamina (6,5 g, 79,7 mmol), DCM (200 ml) y TFA (50 ml). A esto le siguió la adición de cloruro de 4-nitrobenzoílo (22 g, 119 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 6 h a TA y después se concentró al vacío. La mezcla resultante se lavó con 2 × 50 ml de agua. Los sólidos se recogieron mediante filtración. Esto dio como resultado 16 g (69 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 195,1 (M+1).
Etapa 3: 4-Amino-N,N-dimetilbenzamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispusoN,N-dimetil-4-nitrobenzamida (16 g, 82,4 mmol) y MeOH (100 ml). Después se añadió Pd/C (al 10 % en peso, 1 g). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 13 g (96 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 165,1 (M+1).
En las Etapas 4-5 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto 27 en el compuesto 29 mostrado en el Esquema 9 para proporcionar el compuesto 43 a partir del compuesto 41. MS-ESI: 229,1 (M+1).Etapa 6: 4-((Dimetilamino)metil)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución deN,N-dimetil-4-sulfamoilbenzamida (1,8 g, 7,9 mmol) en THF (50 ml). A esto le siguió la adición de 9-BBN (5,8 g) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 12 h a 70 °C y después se inactivó mediante la adición de 20 ml de agua con hielo. La solución resultante se extrajo con 3 × 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 200 ml de agua y después la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de DCM/MeOH (de 20:1 a 15:1). Esto dio como resultado 1 g (59 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 215,1 (M+1).
LasEtapas 7-8fueron utilizando los procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto30en el Producto intermedio11mostrado en elEsquema 9para proporcionar el Producto intermedio23a partir del compuesto44.MS-ESI: 328,2 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-3-((dimetilamino)metil)bencenosulfonimidamida
Etapa 1: 3-amino-N,N-dimetilbenzamida
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml se dispuso dimetilamina en forma de una sal clorhidrato (16,3 g, 200 mmol) en DCM (500 ml), DIEA (25,83 mg, 200 mmol). A lo anterior se le añadió ácido 3-aminobenzoico (13,7 g, 100 mmol) y HATU (57 g, 150 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 500 ml de NH4Cl (ac.). La solución resultante se extrajo con 3 × 500 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de DCM/metanol (de 50:1 a 20:1). Esto dio como resultado 13,14 g (80 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 165,1 (M+1).
En lasEtapas 2-6se utilizaron los procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto41en el Producto intermedio23mostrado en elEsquema 11para proporcionar el Producto intermedio24a partir del compuesto47.MS-ESI: 328,2 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((dimetilamino)metil)-2-fluorobencenosulfonimidamida
En lasEtapas 1-5se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto38en el compuesto43mostrado en elEsquema 11para proporcionar el compuesto 57. MS-ESI: 247,0 (M+1).
Etapa 6: 4-((Dimetilamino)metil)-2-fluorobencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 1 l se dispuso una solución de 3-fluoro-N,N-dimetil-4-sulfamoilbenzamida (19,3 g, 78,4 mmol) en THF (200 ml). A esto le siguió la adición de LiAlH4(8,8 g, 231,9 mmol) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 10 ml de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 6:1 a 8:1). Esto dio como resultado 7,0 g (38 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 233,1 (M+1).
En lasEtapas 7-8se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto44en el Producto intermedio23mostrado en elEsquema 11para proporcionar el Producto intermedio 25. MS-ESI: 346,2 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida
Etapa 1: (2-Bromotiazol-4-il)metanol
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso una solución de 2-bromotiazol-4-carboxilato de etilo (14 g, 59,3 mmol) y EtOH (200 ml). A esto le siguió la adición de NaBH4(2,3 g, 60,5 mmol) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 × 200 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 10,0 g (87 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS-ESI: 195,9, 193,9 (M+1).
Etapa 2: 2-Bromotiazol-4-carbaldehído
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de (2-bromotiazol-4-il)metanol (10,0 g, 51,5 mmol) en DCM (100 ml). A la solución se le añadió reactivo de Dess-Martin (24,0 g, 56,6 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío.
El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:50 a 1:20). Esto dio como resultado 8,0 g (81 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 193,9, 191,9 (M+1).
Etapa 3: 1-(2-Bromotiazol-4-il)etanol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 2-bromotiazol-4-carbaldehído (8 g, 41,7 mmol) en THF (100 ml). A esto le siguió la adición de MeMgBr (3 M en THF, 15 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 100 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 × 100 ml de DCM y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:5). Esto dio como resultado 6,0 g (69 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 209,9, 207,9 (M+1).
Etapa 4: 2-Bromo-4-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 1-(2-bromotiazol-4-il)etanol (6,0 g, 28,8 mmol) y 1H-imidazol (4,0 g, 58,8 mmol) en DMF (50 ml). A la solución se le añadió TBDPSCl (8,7 g, 31,6 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a TA y después se diluyó con 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 100 ml de DCM y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:100 a 1:50). Esto dio como resultado 10,0 g (78 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 448,1, 446,1 (M+1).
Etapa 5: Cloruro de 4-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-2-sulfonilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 2-bromo-4-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol (10,0 g, 22,4 mmol) en THF (100 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2,5 M en THF, 11 ml) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. A lo anterior se le introdujo gas de SO2. La reacción se calentó a TA y se agitó durante 30 min y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió con DCM (100 ml) y después se añadió NCS (3,6 g, 26,9 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a TA y después se concentró al vacío. Esto dio como resultado 8,0 g (en bruto, 77 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.Etapa 6: N-terc-butil-4-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-2-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de cloruro de 4-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-2-sulfonilo (8,0 g, 17,2 mmol) en DCM (50 ml). A la solución se le añadieron TEA (3,5 g, 34,6 mmol) y 2-metilpropan-2-amina (1,9 g, 26,0 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:15 a 1:5). Esto dio como resultado 8,0 g (71 %, 2 etapas) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 503,2 (M+1).
Etapa 7: N-terc-butil-4-(1-hidroxietil)tiazol-2-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución deN-terc-butil-4-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-2-sulfonamida (8,0 g, 15,9 mmol) en THF (100 ml). A la solución se le añadió TBAF (9,6 g, 292,5 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se diluyó con 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 100 ml de DCM y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:3). Esto dio como resultado 4,0 g (95 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 265,1 (M+1).
Etapa 8: 4-Acetil-N-terc-butiltiazol-2-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de N-terc-butil-4-(1-hidroxietil)tiazol-2-sulfonamida (4,0 g, 15,1 mmol) en DCM (50 ml). A la solución se le añadió reactivo de Dess-Martin (7,1 g, 16,6 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:3). Esto dio como resultado 3,5 g (88 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 363,0 (M+1).
Etapa 9: 4-Acetiltiazol-2-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 4-acetil-N-terc-butiltiazol-2-sulfonamida (3,5 g, 13,3 mmol) en DCM (5 ml). A la solución se le añadió TFA (20 ml). La solución resultante se agitó durante 14 h a 40 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:3). Esto dio como resultado 2,5 g (91 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color gris. MS-ESI: 207,0 (M+1).
En lasEtapas 10-12se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto29en el Producto intermedio11mostrado en elEsquema 9para proporcionar el Producto intermedio26a partir del compuesto69.MS-ESI: 336,1 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
Etapa 1: 1-(Tiazol-2-il)etanol
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso 1-(tiazol-2-il)etanona (20 g, 157 mmol) y EtOH (200 ml). A esto le siguió la adición de NaBH4(3 g, 81,3 mmol) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 10 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se diluyó con 200 ml de agua y se extrajo con 2 × 200 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 20 g (98 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 130,0 (M+1).
Etapa 2: 2-(1-(Terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso 1-(tiazol-2-il)etanol (20 g, 154,8 mmol), DMF (150 ml) y 1H-imidazol (20,5 g, 301 mmol). A esto le siguió la adición de TBDPSCl (46 g, 167 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se diluyó con 300 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 200 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:100 a 1:80). Esto dio como resultado 55 g (97 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS-ESI: 368,1 (M+1).
Etapa 3: Cloruro de 2-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-5-sulfonilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 2-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol (30 g, 81,6 mmol) en THF (200 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2,5 M en THF, 35,2 ml) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a -78 °C y después se introdujo SO2en la mezcla de reacción anterior. La reacción se calentó lentamente a TA y después se añadió NCS (12,8 g, 95,86 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 30 g (en bruto, 79 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 4: N-terc-butil-2-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-5-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso cloruro de 2-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-5-sulfonilo (en bruto, 30 g, 64,37 mmol), DCM (200 ml)y TEA (13 g, 128,47 mmol). A esto le siguió la adición de 2-metilpropan-2-amina (5,6 g, 76,6 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto dio como resultado 25 g (61 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. MS-ESI: 503,2 (M+1).
Etapa 5: N-terc-butil-2-(1-hidroxietil)tiazol-5-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso N-terc-butil-2-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-5-sulfonamida (25 g, 49,7 mmol), THF (200 ml) y TBAF (30 g, 99,67 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se diluyó con 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 200 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:20 a 1:10). Esto dio como resultado 12 g (91 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 265,1 (M+1).
Etapa 6: 2-Acetil-N-terc-butiltiazol-5-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso N-terc-butil-2-(1-hidroxietil)tiazol-5-sulfonamida (12 g, 45,4 mmol) y DCM (200 ml). A esta solución se le añadió reactivo de Dess-Martin (20 g, 47,2 mmol) en porciones a TA. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:20 a 1:10). Esto dio como resultado 9 g (76 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 263,0 (M+1).
Etapa 7: 2-Acetiltiazol-5-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso 2-acetil-N-terc-butiltiazol-5-sulfonamida (7 g, 26,7 mmol) y TFA (20 ml). La solución resultante se agitó durante 14 h a 70 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 5 g (91 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 207,0 (M+1).
Etapa 8: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso 2-acetiltiazol-5-sulfonamida (5 g, 24,3 mmol) y THF (100 ml). A esto le siguió la adición de MeMgBr (3 M en THF, 8,1 ml, 24,3 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 14 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 100 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 2 × 150 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 2,9 g (54 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 223,0 (M+1).
En lasEtapas 9-10se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto14en el Producto intermedio1mostrado en elEsquema 6para proporcionar el Producto intermedio27a partir del compuesto 80. MS-ESI: 336,1 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
Etapa 1: 2-(2-Metil-1,3-dioxolan-2-il)tiazol
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso una solución de 1-(tiazol-2-il)etanona (20 g, 157,0 mmol) en tolueno (300 ml) y etano-1,2-diol (19,5 g, 314 mmol). A la solución se le añadió TsOH (2,7 g, 15,7 mmol). La solución resultante se sometió a reflujo durante la noche y el agua se separó de la solución durante el reflujo. La solución resultante se diluyó con 200 ml de agua y se extrajo con 2 × 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 26,6 g (99 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 172,0 (M+1).
Etapa 2: 2-(2-Metil-1,3-dioxolan-2-il)tiazol-5-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)tiazol (14 g, 81,6 mmol) en THF (200 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2,5 M en THF, 35,2 ml, 88,0 mmol) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a -78 °C y después se introdujo SO2gaseoso en la mezcla de reacción anterior. La reacción se calentó lentamente a TA y después se añadió NCS (12,8 g, 95,86 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío y después se diluyó en DCM (160 ml). A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (300 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:20 a 1:5). Esto dio como resultado 12,5 g (61 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 251,0 (M+1).
Etapa 3: 2-Acetiltiazol-5-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (12,5 g, 50,0 mmol) en THF (125 ml). A lo anterior se le añadió HCl ac. (4 N, 50,0 ml). La solución resultante se agitó durante 6 h a 70 °C. La solución resultante se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 2 × 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:2 a 1:1). Esto dio como resultado 9,3 g (90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 207,0 (M+1). En lasEtapas 4-6se utilizaron los mismos procedimientos para convertir el compuesto19en el Producto intermedio2mostrado en elEsquema 7Bpara proporcionar el Producto intermedio27a partir del compuesto84.MS-ESI: 336,1 (M+1).
N'-(terc-butoxicarbonil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
Etapa 1: 2-(Tiazol-2-il)propan-2-ol
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10 l purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 1-(tiazol-2-il)etanona (200 g, 1,6 mol) en THF (4 l). A esto le siguió la adición de MeMgBr (3 M en THF, 942 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Después de calentar la mezcla a TA, la solución se agitó durante 16 h adicionales. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 3 l de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 × 1 l de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto dio como resultado 210 g (93 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 144,0 (M+1).
Etapa 2: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinato de litio
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10 l purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 2-(tiazol-2-il)propan-2-ol (50 g, 349,0 mmol) en THF (1,5 l). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2,5 M en hexano, 350 ml) gota a gota con agitación a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se burbujeó SO2en la mezcla durante 15 min por debajo de -30 °C. La mezcla se agitó durante 1 h adicionales a TA y después se concentró al vacío. Esto dio como resultado 87 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l, se disolvió 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinato de litio (87 g, bruto) en MeOH anhidro (500 ml). Después se añadió SOCl2(43 g, 360 mmol) gota a gota a la mezcla con agitación a 0 °C. La mezcla se agitó durante la noche a TA y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 500 ml de acetato de etilo. La solución resultante se lavó con 2 × 200 ml de agua y 2 × 200 ml de salmuera. La solución se secó sobre Na2SO4anhidro, después se concentró al vacío. Esto dio como resultado 72 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinamida
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10 l purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinato de metilo (72 g, 326 mmol) en THF (500 ml). Después, a lo anterior se le añadió NH3(0,5 M en THF, 2,0 l). Después de enfriar a -78 °C, se añadió LiHMDS (1 M en THF, 2,0 l) gota a gota a la mezcla con agitación. Después, la mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de 500 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 × 300 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 32 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite color pardo. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 5: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-5-ilsulfinilcarbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinamida (32 g, en bruto) en THF (300 ml). A esto le siguió la adición de LDA (2 M en THF, 116 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, después se añadió (Boc)2O (33,8 g, 155 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 2 h adicionales. La reacción se interrumpió con 200 ml de agua helada (200 ml) y el valor de pH de la solución se ajustó a 6 con HCOOH. La solución resultante se extrajo con 3 × 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:2 a 1:1). Esto dio como resultado 19 g (18 %, 4 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 6: N-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se disolvió 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-ilsulfinilcarbamato deterc-butilo (19 g, 62 mmol) en ACN destilado fresco (200 ml). Después, a la solución anterior se le añadió NCS (9,8 g, 74 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante 1 h a TA y después se burbujeó NH3en la mezcla durante 15 min. La mezcla se agitó a TA durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:2 a 1:1). Esto dio como resultado 13 g (65 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
4-(2-Hidroxipropan-2-il)-N'-metiltiofen-2-sulfonimidamida
En laEtapa 1se utilizaron los procedimientos utilizados para convertir el compuesto15en el Producto intermedio1mostrado en elEsquema 6para proporcionar el compuesto93sustituyendo el amoníaco por metilamina. MS-ESI: 349,1 (M+1).
Etapa 2: 4-(2-Hidroxipropan-2-il)-N'-metiltiofen-2-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-N-metiltiofeno-2-sulfonimidamida (500 mg, 1,43 mmol) en DCM (10 ml). A la solución se le añadió HF/Pi (70 % en peso, 200 mg). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con Na2CO3ac. (5 % en peso). La solución resultante se extrajo con 3 × 10 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 300 mg (89 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 235,0 (M+1).
Esquemas para la preparación de los productos intermedios de isocianato 30-58:
Los esquemas a continuación ilustran la síntesis de isocianatos.
4-Fluoro-2,6-diisopropilbencenamina
Etapa 1: 4-Fluoro-2,6-bis(prop-1-en-2-il)anilina
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso 2,6-dibromo-4-fluoroanilina (15 g, 55,8 mmol), dioxano (150 ml), agua (15 ml), Cs2CO3(55 g, 169 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (25 g, 149 mmol) y Pd(dppf)Cl2(4 g, 5,47 mmol). La solución resultante se agitó durante 15 h a 100 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1: 10 a 1:8). Esto dio como resultado 9,2 g (86 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 192,1 (M+1).
Etapa 2: 4-Fluoro-2,6-bis(propan-2-il)anilina
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso 4-fluoro-2,6-bis(prop-1-en-2-il)anilina (9,2 g, 48,1 mmol) y MeOH (200 ml). Después se añadió Pd/C (10 % en peso, 900 mg). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:8). Esto dio como resultado 7,2 g (77 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 196,1 (M+1).
4-Amino-2-fluoro-3,5-diisopropilbenzonitrilo
Etapa 1: 4-Amino-3,5-dibromo-2-fluorobenzonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 1 l se dispuso 4-amino-2-fluorobenzonitrilo (25 g, 184 mmol), ACN (500 ml) y NBS (81,7 g, 459 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 75 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1: 100 a 1:98). Esto dio como resultado 50 g (93 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 294,9/292,9/296,9 (M+1).
En lasEtapas 2-3se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto94en el Producto intermedio30mostrado en elEsquema 18para proporcionar el Producto intermedio31a partir del compuesto97.MS-ESI: 221,1 (M+1).
4-(Difluorometoxi)-2,6-diisopropilbencenamina
Etapa 1: 2,6-Dibromo-4-(difluorometoxi)bencenamina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso 4-(difluorometoxi)bencenamina (3 g, 18,9 mmol), ACN (30 ml) y NBS (7,7 g, 43,3 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto dio como resultado 2,9 g (48 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 317,9/315,9/319,9 (M+1).
En lasEtapas 2-3se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto94en el Producto intermedio30mostrado en elEsquema 18para proporcionar el Producto intermedio32a partir del compuesto100".MS-ESI: 244,1 (M+1).
4-(Difluorometoxi)-2-etil-6-isopropilbencenamina
Etapa 1: 2-Bromo-4-(difluorometoxi)bencenamina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso 4-(difluorometoxi)bencenamina (10 g, 62,8 mmol), ACN (100 ml) y NBS (5,59 g, 31,4 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:20 a 1:10). Esto dio como resultado 7,9 g (53 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color rojo. MS-ESI: 238,0/240,0 (M+1).
Etapa 2: 4-(Difluorometoxi)-2-(prop-1-en-2-il)bencenamina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso 2-bromo-4-(difluorometoxi)bencenamina (7,9 g, 33,2 mmol), dioxano (100 ml), agua (10 ml), Cs2CO3(32,46 g, 99,63 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (8,36 g, 49,8 mmol) y Pd(dppf)Cl2(1,21 g, 1,65 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto dio como resultado 5,3 g (80 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 200,1 (M+1).
Etapa 3: 4-(Difluorometoxi)-2-isopropilbencenamina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso 4-(difluorometoxi)-2-(prop-1-en-2-il)bencenamina (5,3 g, 26,6 mmol) en MeOH (100 ml). Después se añadió Pd/C (10 % en peso, 500 mg). En el matraz se hizo vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 3 h a TA en atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 5,15 g (96 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color rojo. MS-ESI: 202,1 (M+1).
Etapa 4: 2-Bromo-4-(difluorometoxi)-6-isopropilbencenamina
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso 4-(difluorometoxi)-2-isopropilbencenamina (5,15 g, 25,6 mmol), CHCl3(200 ml), virutas de Fe (500 mg) y Br2(4,45 g, 27,9 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 70 °C y después se inactivó mediante la adición de 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 100 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto dio como resultado 6,98 g (97 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color rojo oscuro. MS-ESI: 280,0/282,0 (M+1).
Etapa 5: 4-(Difluorometoxi)-2-isopropil-6-vinilbencenamina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso 2-bromo-4-(difluorometoxi)-6-isopropilbencenamina (3 g, 10,7 mmol), dioxano (100 ml), agua (10 ml), Cs2CO3(10,47 g, 32,13 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (2,47 g, 16,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2(784 mg, 1,07 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto dio como resultado 2,3 g (94 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color verde oscuro. MS-ESI: 228,1 (M+1).
Etapa 6: 4-(Difluorometoxi)-2-etil-6-isopropilbencenamina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso 4-(difluorometoxi)-2-isopropil-6-vinilbencenamina (2,3 g, 10,1 mmol), MeOH (100 ml). Después se añadió Pd/C (10 % en peso, 200 mg). En el matraz se hizo vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a TA en atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2,2 g (95 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color rojo. MS-ESI: 230,1 (M+1).
Tabla 7.El Producto intermedio34de la siguiente Tabla se preparó a partir del compuesto105"utilizando un rocedimiento similar al mostrado en elEs uema 21anterior ara convertir el com uesto105"en106".
4-Amino-5-ciclopropil-2-fluoro-3-isopropilbenzonitrilo
Etapa 1: 4-Amino-5-bromo-2-fluorobenzonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 4-amino-2-fluorobenzonitrilo (9 g, 66,1 mmol) en ACN (120 ml). Después se añadió NBS (12,4 g, 69,7 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:20 a 1:10). Esto dio como resultado 10,9 g (77 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 215,0/217,0 (M+1).<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 6.69 (s a, 2H), 6.63 (d,J= 12.0 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-Amino-5-ciclopropil-2-fluorobenzonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 4-amino-5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (6,37 g, 29,6 mmol) en dioxano (70 ml) y agua (10 ml). A la solución se le añadieron Cs2CO3(9,7 g, 29,8 mmol), ácido ciclopropilborónico (3,8 g, 44,2 mmol) y Pd(dppf)Cl2(1,08 g, 1,48 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:5). Esto dio como resultado 5,03 g (96 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 177,1 (M+1).
Etapa 3: 4-Amino-3-bromo-5-ciclopropil-2-fluorobenzonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 4-amino-5-ciclopropil-2-fluorobenzonitrilo (5,03 g, 28,7 mmol) en ACN (50 ml). A la solución se le añadió NBS (5,6 g, 31,5 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:5). Esto dio como resultado 6,972 g (96 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 255,0/257,0 (M+1).
Etapa 4: 4-Amino-5-ciclopropil-2-fluoro-3-(prop-1-en-2-il)benzonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 4-amino-3-bromo-5-ciclopropil-2-fluorobenzonitrilo (6,972 g, 27,33 mmol) en dioxano (120 ml) y agua (20 ml). A la solución se le añadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (6,9 g, 41,00 mmol), Cs2CO3(13,4 g, 41,00 mmol) y Pd(dppf)Cl2(0,4 g, 0,55 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:5). Esto dio como resultado 4,73 g (80 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 217,1 (M+1).
Etapa 5: 4-Amino-5-ciclopropil-2-fluoro-3-isopropilbenzonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 4-amino-5-ciclopropil-2-fluoro-3-(prop-1-en-2-il)benzonitrilo (4,73 g, 21,97 mmol), MeOH (100 ml). A la solución se le añadió AcOH (0,5 ml). Después se añadió Pd/C (10 % en peso, 500 mg). En el matraz se hizo vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 4 h a 40 °C en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 4,71 g (99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 219,1 (M+1).
8-Fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
Etapa 1: 3-Cloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona
En un matraz de fondo redondo de 3 l se dispuso una solución de AlCl3(111 g, 834 mmol) en DCM (1200 ml). A esto le siguió la adición de una solución de 2,3-dihidro-1H-indeno (90 g, 762 mmol) y cloruro de 3-cloropropanoílo (96,3 g, 759 mmol) en DCM (300 ml) gota a gota con agitación a 10 °C en 30 min. La solución resultante se agitó durante 16 h a TA. Después, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a HCl frío (3 N, 1200 ml) durante 45 min a -10 °C. La solución resultante se extrajo con 3 × 600 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 160,5 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: 1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-1-ona
En un matraz de fondo redondo de 1 l se dispuso una solución de 3-cloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona (160,5 g, 759 mmol) en H2SO4conc. (900 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a 55 °C y después se inactivó añadiendo cuidadosamente la mezcla de reacción a 4500 ml de agua con hielo. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se secaron sobre lámpara de infrarrojos durante 24 h. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100). Esto dio como resultado 10 g (7,6 %) de 1,6,7,8-tetrahidro-asindacen-3(2H)-ona (compuesto113"a) y 112,2 g (85 %) del compuesto del título (compuesto113") en forma de un sólido de color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.13 - 2.79 (m, 8H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.20 - 1.90 (m, 2H).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 4H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 2H).
Etapa 3: 4-nitro-2,3,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(5H)-ona (114) (mayoritario) y 8-nitro-2,3,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(5H)-ona (115) (minoritario)
En un matraz de fondo redondo de 1 l se dispuso una solución de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona (80 g, 464,5 mmol) en H2SO4(500 ml). Después se añadió HNO3(58,5 g, 929 mmol) gota a gota durante 1 h a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una mezcla de agua con hielo (1000 ml) y DCM (500 ml) con enfriamiento en baño de hielo. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 90 g (90 %) de la mezcla de 4-nitro-2,3,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona y 8-nitro-2,3,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(5H)-ona en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4: 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 1 l se dispuso una solución de la mezcla de 4-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona y 8-nitro-2,3,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(5H)-ona (21,7 g, 100 mmol) en MeOH (300 ml). A la solución se le añadió MSA (11,5 g, 120 mmol). Después se añadió Pd(OH)2/C (20 % en peso, 5,5 g). En el matraz se hizo vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA en atmósfera de hidrógeno (344,738 kPa (50 psi)). Los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con metanol. El filtrado de metanol y el lavado se diluyeron con agua (500 ml) y el pH se ajustó a 10,6 con NaOH 2 N. La suspensión resultante se filtró y los sólidos en bruto se recristalizaron en metanol/agua (9:1) con calentamiento. Esto dio como resultado 13,7 g (79 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa 5: 8-Nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (8 g, 46,2 mmol), EtOH (200 ml) y 2,3,5,6-tetrabromo-4-metil-4-nitrociclohexa-2,5-dienona (21,6 g, 46,1 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:50 a 1:30). Esto dio como resultado 5 g (50 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 219,1 (M+1).
Etapa 6: 4-Fluoro-8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso 8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (5 g, 22,9 mmol) y HF/Pi (70 % en peso, 20 ml). A esto le siguió la adición de nitrito de 3-metilbutilo (3 g, 25,6 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se diluyó con 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 4 g (en bruto, 79 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Etapa 7: 8-Fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso 4-fluoro-8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (4 g, 18,1 mmol) y MeOH (50 ml). Después se añadió Pd/C (al 10 % en peso, 0,5 g). En el matraz se hizo vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:5). Esto dio como resultado 2 g (46 %, 2 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 192,1 (M+1).
1-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
Etapa 1: 4-nitro-2,3,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(5H)-ona
En un matraz de fondo redondo de 1 l se dispuso una solución de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona (40 g, 232 mmol) en H2SO4(250 ml). Después se añadió HNO3(29 g, 464 mmol) gota a gota durante 1 h a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una mezcla de agua con hielo (500 ml) y DCM (250 ml) con enfriamiento en baño de hielo. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo y éter de petróleo (1:50 a 1:1). Esto dio como resultado un producto secundario, 5 g (10 %) del compuesto del título y 30 g del producto mayoritario (60 %) de 8-nitro-2,3,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(5H)-ona ambos en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: 1-metilen-4-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de bromuro de metiltrifenilfosfanio (16,4 g, 46,04 mmol) yt-BuOK (5,2 g, 46,0 mmol) en THF (150 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. Después, a la solución de 4-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona (5 g, 23,0 mmol) en THF (10 ml) se le añadió gota a gota a la mezcla de reacción a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 2,6 g (52 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color verde.
Etapa 3: 1-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 1-metiliden-4-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (2,6 g, 12,1 mmol) en MeOH (20 ml), y se añadió Pd/C (10 % en peso, 300 mg). En el matraz se hizo vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. Después, se introdujo H2(g) con un globo. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. El catalizador de Pd/C se filtró. El filtrado se concentró. Esto dio como resultado 2 g del compuesto del título en forma de un aceite de color rojo.
Tabla 8.El Producto intermedio38de la siguiente Tabla se preparó a partir del Compuesto114"utilizando un procedimiento similar al mostrado en elEsquema 24anterior para convertir el compuesto115"en el producto intermedio37.
8-Cloro-123, 5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
Etapa 1: 8-Cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso una solución de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (1,73 g, 9,99 mmol) en DMF (10 ml). A la solución se le añadió NCS (1,47 g, 11,0 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a TA y después se diluyó con 30 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3 × 10 ml de agua y la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:20 a 1:10). Esto dio como resultado 1,88 g (91 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 208,1/210,1 (M+1).
8-Amino-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4-carbonitrilo
Etapa 1: 8-Bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (2,6 g, 15,0 mmol) en DMF (30 ml). A la solución se le añadió NBS (2,9 g, 16,3 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a TA y después se diluyó con 80 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 3 × 20 ml de agua y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto dio como resultado 3,0 g (79 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. MS-ESI: 252,0, 254,0 (M+1).
Etapa 2: 8-Amino-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4-carbonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (725 mg, 2,88 mmol) en DMF (10 ml). A la solución se le añadieron t-BuOK (330 mg, 2,90 mmol), CuCN (386 mg, 4,32 mmol) y Pd(dppf)Cl2(424 mg, 0,58 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a 120 °C y después se diluyó con 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 20 ml acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:60 a 1:40). Esto dio como resultado 192 mg (34 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 199,1 (M+1).
4-Amino-3,5-diisopropilbenzonitrilo
Etapa 1: 4-Amino-3,5-diisopropilbenzonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 4-bromo-2,6-diisopropilbencenamina (5,1 g, 19,9 mmol) en DMF (30 ml). A la solución se le añadieron Zn(CN)2(2,80 g, 23,9 mmol), Pd(dppf)Cl2(732 mg, 1,00 mmol) y t-BuOK (3,36 g, 29,9 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 120 °C y después se diluyó con 30 ml de agua. La solución se extrajo con 3 × 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto dio como resultado 3,2 g (80 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 203,1 (M+1).
8-(Difluorometoxi)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
Etapa 1: 1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indaceno
En un matraz de fondo redondo de 1 l se dispuso una solución de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona (37,2 g, 216 mmol) y MSA (42 g, 437,5 mmol) en MeOH (300 ml). Después se añadió Pd(OH)2/C (20 % en peso, 8 g). En el matraz se hizo vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 16 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:150 a 1:100). Esto dio como resultado 27,1 g (79 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: 4-Bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (15 g, 94,8 mmol) en CCl4(200 ml). Después se añadió I2(1,2 g, 4,72 mmol). A esto le siguió la adición de Br2(16 g, 100 mmol) en CCl4(50 ml) gota a gota con agitación a 0 °C en 10 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. La reacción se interrumpió después mediante la adición de 150 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 × 150 ml de DCM, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo/hexano (1:500 a 1:100). Esto dio como resultado 19 g (85 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 (s, 1H), 2.95-2.75 (m, 8H), 2.03-2.01 (m, 4H)
Etapa 3: 1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-ol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 4-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (5 g, 21,08 mmol) en THF (150 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2,5 M en hexano, 10 ml) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. Después, a lo anterior se le añadió gota a gota borato de trimetilo (2,6 g, 25,30 mmol) con agitación a -78 °C. La reacción se calentó lentamente hasta la TA y después se agitó durante 1 h a TA. Después, a la mezcla se le añadió AcOH (2,0 ml, 33,20 mmol) y H2O2(1,0 ml, 28,88 mmol) gota a gota con agitación a TA. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 200 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 × 200 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:7 a 1:5). Esto dio como resultado 1,9 g (52 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 175,1 (M+1).
Etapa 4: 8-Nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ol (1,9 g, 10,9 mmol) en EtOH (100 ml). A la solución se le añadió 2,3,5,6-tetrabromo-4-metil-4-nitrociclohexa-2,5-dienona (6,1 g, 13,1 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 1,1 g (46 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 218,1 (M-1).
Etapa 5: 4-(Difluorometoxi)-8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ol (1,1 g, 5,0 mmol) en DMF (20 ml) y agua (2 ml). A la solución se le añadieron K2CO3(1,4 g, 10,0 mmol) y 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (1,5 g, 10,0 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a 120 °C y después se diluyó con 20 ml de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 7 con HCl ac. (1 N). La solución resultante se extrajo con 3 × 20 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:2 a 1:3). Esto dio como resultado 0,55 g (41 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 270,1 (M+1).
Etapa 6: 8-(Difluorometoxi)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 4-(difluorometoxi)-8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindaceno (550 mg, 2,0 mmol) en MeOH (10 ml). Después se añadió Pd/C (10 % en peso, 100 mg). En el matraz se hizo vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 460 mg (94 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 240,1 (M+1).
3-Fluoro-2,6-diisopropilbencenamina
Etapa 1: 2,6-Dibromo-4-cloro-3-fluoroanilina
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso 4-cloro-3-fluoroanilina (5,08 g, 34,9 mmol), ACN (200 ml) y NBS (18,69 g, 105,0 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:200 a 1:100). Esto dio como resultado 9,7 g (92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 303,8/305,8/301,8 (M+1).
Etapa 2: 4-Cloro-3-fluoro-2,6-bis(prop-1-en-2-il)anilina
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 2,6-dibromo-4-cloro-3-fluoroanilina (9,03 g, 29,8 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) y agua (20 ml). A la solución se le añadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (15,12 g, 89,98 mmol), Cs2CO3(29,34 g, 90,1 mmol) y Pd(dppf)Cl2(2,20 g, 3,0 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a 90 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto dio como resultado 4,3 g (64 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 226,1, 228,1 (M+1).
Etapa 3: 3-Fluoro-2,6-bis(propan-2-il)anilina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 4-cloro-3-fluoro-2,6-bis(prop-1-en-2-il)anilina (1 g, 4,4 mmol) en MeOH (15 ml). Después se añadió Pd/C (10 % en peso, 100 mg). En el matraz se hizo vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 3 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 700 mg (81 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 196,1 (M+1).
4-Isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno
Etapa 1: 4-Isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (64 mg, 0,4 mmol), THF (5 ml) y BTC (37 mg, 0,1 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a 65 °C y después se concentró al vacío. Esto dio como resultado 75 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Tabla 9.Los Productos intermedios de la siguiente Tabla se prepararon utilizando un procedimiento similar al mostrado en elEs uema 30anterior ara convertir elcom uesto 130"en elProducto intermedio 44.
Los esquemas a continuación ilustran métodos generales adicionales para la síntesis de compuestos de Fórmula AA:
Esquema para la preparación de Productos intermedios de sulfonimidamida:Los esquemas a continuación ilustran la preparación de los productos intermedios de sulfonimidamida59-88y112-113.
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
Etapa 1: 3-Nitro-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (5,0 g, 27,0 mmol), THF (150 ml), ácido fenilborónico (6,6 g, 54,1 mmol), Cu(OAc)2(7,38 g, 40,6 mmol) y piridina (8,54 g, 108 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 3,1 g (44 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 262 (M+1).
Etapa 2: 3-Amino-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 3-nitro-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (3,92 g, 15,0 mmol), MeOH (50 ml) y Pd/C (en húmedo, 10 % en peso, 400 mg). En el matraz se hizo vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a TA. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2,8 g (81 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 232 (M+1).
Etapa 3: 3-(Clorosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 3-amino-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (1,8 g, 7,78 mmol), HCl (conc.6,0 mol/l, 15 ml). A esto le siguió la adición de una solución de NaNO2(646 mg, 9,36 mmol) en agua (2,0 ml) gota a gota con agitación a -10 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a -10 °C. La mezcla anterior se añadió gota a gota a una solución saturada de SO2en AcOH (20 ml) con agitación a 0 °C. Después, a lo anterior se le añadió CuCl2(1,05 g, 7,81 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 30 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 2,2 g (90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa 4: 1-Fenil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso una solución de 3-(clorosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (2,2 g, 6,99 mmol) en DCM (10 ml). Después, a lo anterior se le introdujo gas de NH3burbujeado a 0 °C durante 10 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 1,07 g (52 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 296 (M+1).
Etapa 5: 5-(2-Hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 1-fenil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (1,65 g, 5,59 mmol) en THF (30 ml). Después se añadió MeMgBr/THF (3,0 M, 18,6 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 30 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 × 30 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2/1). Esto dio como resultado 1,35 g (86 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 282 (M+1).
Etapa 6: N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3- sulfonamida (500 mg, 1,78 mmol), THF (10 ml). Después se añadió hidruro de sodio (dispersión oleosa al 60 % en peso, 86 mg, 3,58 mmol) en porciones a 0 °C. Después, a lo anterior se le añadió TBSCl (538 mg, 3,57 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 10 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2). Esto dio como resultado 660 mg (94 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 396 (M+1).Etapa 7: N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso la solución de PPh3Cl2(1,67 g, 5,01 mmol) en cloroformo (30 ml). A esto le siguió la adición de DIEA (1,29 g, 9,98 ml) gota a gota con agitación a TA. La solución resultante se agitó durante 10 min a TA y el sistema de reacción se enfrió a 0 °C. A esto se le añadió una solución de N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamida (660 mg, 1,67 mmol) en cloroformo (3,0 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A la mezcla se le introdujo gas de NH3burbujeado durante 15 min a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La solución resultante se diluyó con 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 30 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 530 mg (81 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 395 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-2-sulfonimidamida
En lasEtapas 1-6se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto16en el producto intermedio2mostrado en el Esquema 7B para proporcionar el producto intermedio60a partir del compuesto151".MS-ESI: 350 (M+1).
N-metil-N-(4-sulfamoilbencil)acetamida
N-(4-(N'-(terc-butildimetilsilil)sulfamidimidoil)bencil)-N-metilacetamida
Etapa 1: N-bencil-N-metilacetamida
En un matraz de fondo redondo de 1,0 l se añadieron bencil(metil)amina (10 g, 82,5 mmol) y DCM (500 ml) a 0 °C. A esta solución agitada se le añadieron DIEA (21,3 g, 165 mmol) y cloruro de acetilo (9,72 g, 124 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 4 h a TA. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para proporcionar el compuesto del título (13 g, 96,5 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 164 (M+1).
Etapa 2: Cloruro de 4-((N-metilacetamido)metil)bencenosulfonilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadieron N-bencil-N-metilacetamida (3,0 g, 18,4 mmol,) y DCM (6,0 ml) a 0 °C. A esta solución agitada se le añadió ClSO2OH (6,0 ml) en una porción a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua con hielo (150 ml) a 0 °C. La solución resultante se extrajo con 3 × 150 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto en bruto del compuesto del título (2,2 g, 45,7 %) se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
Etapa 3: N-metil-N-(4-sulfamoilbencil)acetamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadieron cloruro de 4-[(N-metilacetamido)metil]benceno-1-sulfonilo (2,2 g, 8,41 mmol) y DCM (3,0 ml) a 0 °C. A esta solución agitada se le añadió NH3(g) en DCM (40 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó toda la noche a TA. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para proporcionar el compuesto minoritario 159B (122 mg, 6,1 %) y el compuesto del título (1,9 g, 93,3 %), ambos en forma de sólidos de color blanco. MS-ESI: 243 (M+1).
En lasEtapas 4-6se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto148"en el producto intermedio59mostrado en elEsquema 36para proporcionar el producto intermedio62a partir del producto intermedio61.MS-ESI: 356 (M+1).
Tabla 10.El Producto intermedio 62B de la siguiente Tabla se preparó utilizando los procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto157"en el Producto intermedio62mostrado en elEsquema 38a partir del compuesto 159"B que se separó de la etapa 3 del Esquema 38. El Producto intermedio 63 se preparó utilizando procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto 157" en el Producto intermedio 62 mostrado en el Es uema 38 a artir de los materiales de artida adecuados.
4-((Metilamino)metil)bencenosulfonamida
N-(4-(N'-(terc-butildimetilsilil)sulfamimidoil)bencil)-N-metilpent-4-inamida
Etapa 1: 4-((Metilamino)metil)bencenosulfonamida
En un tubo cerrado herméticamente de 500 ml, se dispuso N-metil-N-[(4-sulfamoilfenil)metil]acetamida (5,0 g), cloruro de hidrógeno (200 ml, 12 M). La solución resultante se agitó durante 16 h a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 5,0 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino en bruto. MS-ESI: 201 (M+1)
Etapa 2: N-metil-N-(4-sulfamoilbencil)pent-4-inamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso 4-((metilamino)metil)bencenosulfonamida (4,0 g, 20 mmol) en DMF (40 ml). A esta solución agitada se le añadió HATU (6,33 g, 16,7 mmol), DIEA (5,16 g, 40 mmol) y ácido pent-4-inoico (2,16 g, 22 mmol). Después, la mezcla se agitó durante la noche a TA. La solución resultante se diluyó con 40 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 2,97 g (53 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 281 (M+1).
En lasEtapas 3-5se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el Producto intermedio61en el Producto intermedio62mostrado en el Esquema 38 para proporcionar el Producto intermedio65a partir del compuesto163".MS-ESI: 394 (M+1).
4-(N'-(terc-Butildimetilsilil)sulfamimidoil)bencil(metil)carbamato de terc-butilo
N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4-((metilamino)metil)bencenosulfonimidamida
Etapa 1: terc-Butilmetil(4-sulfamoilbencil)carbamato
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 4-[(metilamino)metil]benceno-1-sulfonamida (5,0 g, 25 mmol) en DCM (100 ml). A esta solución agitada se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (6,0 g, 27,5 mmol). La solución resultante se agitó durante 5 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 5,0 g (66,7 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 301 (M+1).
En lasEtapas 2-4se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto148"en el producto intermedio59mostrado en el Esquema 36 para proporcionar el Producto intermedio66a partir del compuesto166".MS-ESI: 414 (M+1).
Etapa 5: (4-(N-(terc-Butildimetilsilil)-N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-sulfamidimidoil)bencil)(metil)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso (4-(N'-(terc-butildimetilsilil)sulfamidimidoil)benzil)(metil)carbamato deterc-butilo (500 mg, 1,21 mmol) en THF (15 ml). A esta solución agitada se le añadió 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (343 mg, 1,81 mmol) y NaH (dispersión oleosa al 60 % en peso, 96,8 mg, 2,42 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de MeOH (10 ml). Esto dio como resultado 500 mg (67,5 %) del compuesto del título en forma de un sólido en bruto de color blanco. MS-ESI: 613 (M+1).
Etapa 6: N'-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-4-((metilamino)metil)bencenosulfonimidamidaEn un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso N-[(4-[[(terc-butildimetilsilil)amino]([[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]imino])oxo-λ<6>-sulfanil]fenil)metil]-N-metilcarbamato de terc-butilo (90 mg) y HCl en dioxano (4 M, 5,0 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, Sunfire Prep C18 OBD, 10 um, 19*250 mm; fase móvil A: agua (0,05 % de TFA) y B: ACN (gradiente de B del 20 % al 50 % durante 17 min); detector, UV 220/254 nm. Esto dio como resultado 30 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 399 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metillpiridin-3-sulfonimidamida
Etapa 1: 5-Amino-6-metilpicolinato de metilo
En un tubo cerrado herméticamente de 50 ml se dispuso 6-bromo-2-metilpiridin-3-amina de metilo (500 mg, 2,67 mmol) en MeOH (15 ml) y Pd(OAc)2(120 mg, 0,53 mmol), dppf (444 mg, 0,80 mmol), TEA (809 mg, 8,01 mmol). En el tubo de sellado se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con CO. La solución resultante se agitó durante 5 h a 100 °C bajo 1013,25 kPa (10 atm) de CO. Después, la solución se concentró al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 351 mg (79,2 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 167 (M+1). En lasEtapas 2-4se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto27en el Producto intermedio30mostrado en elEsquema 9para proporcionar el compuesto176"a partir del compuesto173".MS-ESI: 231 (M+1).
En lasEtapas 5-6se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto148"en el producto intermedio59mostrado en el Esquema 36 para proporcionar el Producto intermedio70a partir del compuesto176".MS-ESI: 344 (M+1).
Tabla 11.Los Productos intermedios de la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto172"en el Producto intermedio70mostrado en el Esquema 42 a partir de los materiales de artida adecuados.
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-metoxipropan-2-il)bencenosulfonimidamida
Etapa 1: 1-Bromo-4-(2-metoxipropan-2-il)benceno
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso una solución de 2-(4-bromofenil)propan-2-ol (10 g, 46,5 mmol) en THF (50 ml). A esta solución agitada se le añadió NaH (dispersión oleosa al 60 % en peso, 5,19 g, 93 mmol) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A esta solución agitada se le añadió MeI (6,60 g, 46,5 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se dejó reaccionar durante 15 h más a TA. La solución resultante se inactivó con 40 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (15/85). Esto dio como resultado 8,5 g (50,3 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: Ácido 4-(2-metoxipropan-2-il)bencenosulfínico
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 1-bromo-4-(2-metoxipropan-2-il)benceno (5,0 g, 21,8 mmol) en THF (50 ml). A esta solución agitada se le añadió gota a gota n-BuLi (13 ml, 32,7 mmol, 2,5 M) con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. Se introdujo SO2(g) en la solución en agitación a -78 °C. La solución resultante se dejó reaccionar durante 60 min más a TA. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 6,0 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 213 (M-1)
Etapa 3: Cloruro de 4-(2-metoxipropan-2-il)bencenosulfonilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso ácido 4-(2-metoxipropan-2-il)benceno-1-sulfínico (4,9 g, 22,9 mmol) en THF (50 ml). A esta solución agitada se le añadió NCS (4,58 g, 34,3 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. La mezcla se dejó reaccionar durante 60 min más a TA. Se introdujo NH3(g) en la solución de reacción.
La solución resultante se dejó reaccionar durante 120 min más a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4). Esto dio como resultado 4,3 g (82 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4: 4-(2-Metoxipropan-2-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso cloruro de 4-(2-metoxipropN-2-il)benceno-1-sulfonilo (4,3 mg, 17,3 mmol) en DCM (50 ml). Se introdujo NH3(g) en la solución de reacción a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 180 min a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). Esto dio como resultado 3,9 g (98,5 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 230 (M+1).
Etapa 5: N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-metoxipropan-2-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso una solución de 4-(2-metoxipropan-2-il)benceno-1-sulfonamida (4,0 g, 17,5 mmol) en THF (40 ml). A esta solución agitada se le añadió NaH (1,4 g, 34,9 mmol, dispersión de aceite al 60 % en peso) y TBSCl (3,16 g, 21 mmol) a 0 °C. La solución resultante se dejó reaccionar con agitación durante 15 h a TA. La solución resultante se inactivó con 40 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (30/70). Esto dio como resultado 2,3 g (38,4 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 344 (M+1)
Etapa 6: N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-metoxipropan-2-il)bencenosulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso la solución de PPh3Cl2(12,4 g, 37,3 mmol) en cloroformo (150 ml). A esto le siguió la adición de DIEA (9,63 g, 74,5 ml) gota a gota con agitación a TA. La solución resultante se agitó durante 10 min a TA y el sistema de reacción a 0 °C. A esto se le añadió una solución de N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-metoxipropan-2-il)benceno-1-sulfonamida (3,2 g, 9,31 mmol) en cloroformo (30 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A la mezcla se le introdujo de gas de NH3burbujeado durante 15 min a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La solución resultante se diluyó con 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 200 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (36/64). Esto dio como resultado 1,4 g (36,5 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 343 (M+1)
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)piridin-2-sulfonimidamida
Etapa 1: (6-Bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispusieron Ti(OEt)4(12,3 g, 53,8 mmol) y dimetilamina (4,85 g, 108 mmol) en Me OH (50 ml) a TA. A una solución agitada se le añadió 6-bromopiridin-3-carbaldehído (5,0 g, 26,9 mmol) en MeOH (30 ml) gota a gota a 0 °C. Después, la solución de reacción se agitó a TA durante 3 h. Se añadió NaBH4(1,02 g, 26,9 mmol) a la mezcla y la solución resultante se agitó durante la noche a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua con hielo (30 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Después, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 × 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (5:1) para proporcionar el compuesto del título (3,5 g, 60,5 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 216/218 (M+1).
En lasEtapas 2-6se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto179"en el Producto intermedio72mostrado en elEsquema 43para proporcionar el Producto intermedio 73 a partir del compuesto185.MS-ESI: 329 (M+1).
Tabla 12.Los Productos intermedios de la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto184"en el Producto intermedio73mostrado en el Esquema 44 a partir de los materiales de artida adecuados.
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-metil-1H-indazol-5-sulfonimidamida
En las Etapas 1-6 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto 179" en el Producto intermedio 72 mostrado en el Esquema 43 para proporcionar el Producto intermedio 75 a partir del compuesto 190". MS-ESI: 325 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-(dimetilamino)propan-2-il)bencenosulfonimidamida
Etapa 1: 4-(Prop-1-en-2-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 4-bromobenceno-1-sulfonamida (5,0 g, 21,2 mmol) en dioxano (100 ml) y H2O (15 ml). A esta solución agitada se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (14,2 g, 84,7 mmol), Pd(dppf)Cl2(4,65 g, 6,35 mmol) y Cs2CO3(13,8 g, 42,4 mmol). La solución resultante se agitó durante 15 h a 100 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (40/60). Esto dio como resultado 3,6 g (86,2 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 198 (M+1).
Etapa 2: 2-Cloro-N-(2-(4-sulfamoilfenil)propan-2-il)acetamida
En un matraz de fondo redondo de 1,0 l, se dispuso 4-(prop-1-en-2-il)benceno-1-sulfonamida (5,0 g, 25,4 mmol) en H2SO4(50 ml) y AcOH (250 ml). A la solución agitada se le añadió 2-cloroacetonitrilo (38,3 g, 507 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. La solución resultante se dejó reaccionar durante 15 h más a TA. El pH de la solución se ajustó a 7 con Na2CO3(5,0 M). Después, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 × 200 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2/3). Esto dio como resultado 4,2 g (57 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 291 (M+1).
Etapa 3: 4-(2-Aminopropan-2-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 2-cloro-N-[2-(4-sulfamoilfenil)propan-2-il]acetamida (4,2 g, 14,5 mmol) en CH3COOH (15 ml) y etanol(75 ml). A esta solución agitada se le añadió tiourea (1,32 g, 17,3 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a 85 °C. La mezcla resultante se lavó con 100 ml de H2O y se extrajo con 3 × 250 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 2,3 g (54,3 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 215 (M+1).
Etapa 4: 4-(2-(Dimetilamino)propan-2-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 4-(2-aminopropan-2-il)benceno-1-sulfonamida (2,14 g, 9,99 mmol) en MeOH (50 ml). A esta solución agitada se le añadió HCHO (37 % en peso, 599 mg, 20 mmol) y NaBH3CN (1,86 g, 30 mmol). La solución resultante se agitó durante 120 min a TA. La mezcla resultante se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 3 × 250 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (30/70). Esto dio como resultado 1,0 g (41,3 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 243 (M+1).
En lasEtapas 5-7se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto148"en el producto intermedio59mostrado en elEsquema 36para proporcionar el Producto intermedio76a partir del compuesto200.MS-ESI: 356 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(1-(dimetilamino)etil)bencenosulfonimidamida
Etapa 1: (E)-4-(1-((terc-Butilsulfinil)imino)etil)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió 2-metilpropano-2-sulfinamida (3,04 g, 25,1 mmol) en THF (50 ml). A esta solución agitada se le añadió Ti(OEt)4(11,5 g, 50,2 mmol) y 4-acetilbenceno-1-sulfonamida (5,0 g, 25,1 mmol) en porciones a TA. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 70 °C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se interrumpió con agua (20 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 × 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, 75,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 303 (M+1).
Etapa 2: 4-(1-((terc-Butilsulfinil)amino)etil)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadió 4-[(1E)-1-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]etil]benceno-1-sulfonamida (4,65 g, 15,4 mmol) en THF (200 ml) a TA. A esta solución agitada se le añadió NaBH4(1,16 g, 30,8 mmol) en porciones a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 4 h a TA en atmósfera de nitrógeno. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl (2 M, 50 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 × 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (4,5 g, 96,1 %) en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 305 (M+1).
Etapa 3: 4-(1-Aminoetil)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadieron 4-[1-[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]etil]benceno-1-sulfonamida (4,4 g, 14,5 mmol) y MeOH (50 ml) a temperatura ambiente. A esta solución agitada se le añadió HCl (gas) en 1,4-dioxano (8,0 ml, 26,3 mmol) en una sola porción a TA. La mezcla resultante se agitó durante la noche a TA. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones (columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeCN en agua, gradiente del 10 % al 50 % en 10 min; detector, UV 254 nm) para proporcionar el compuesto del título (2,6 g, 89,7 %) en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 201 (M+1).
Etapa 4: 4-(1-(Dimetilamino)etil)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió 4-(1-aminoetil)benceno-1-sulfonamida (2,0 g, 9,99 mmol) y MeOH (60 ml) a TA. A esta solución agitada se le añadió HCHO (37 % en peso, 1,61 g, 53,6 mmol) y NaBH3CN (1,25 g, 20 mmol) en porciones a TA. La mezcla resultante se agitó durante la noche a TA. La solución de reacción se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 3 × 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) para proporcionar el compuesto del título (1,5 g, 65,8 %) en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 229 (M+1).
En lasEtapas 5-7se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto148"en el producto intermedio59mostrado en elEsquema 36para proporcionar el Producto intermedio 77 a partir del compuesto207".MS-ESI: 342 (M+1).
4-(2-Hidroxipropan-2-il)-N,N-dimetiltiofen-2-sulfonimidamida
Etapa 1: N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-N,N-dimetiltiofeno-2-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se dispuso N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonoimidamida (300 mg, 0,90 mmol) en THF (3,0 ml). A la solución se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 53,8 mg, 1,35 mmol) a -10 °C en un baño de etanol/hielo. A la solución se le añadió yodometano (0,50 ml) gota a gota con agitación a 0 °C durante 30 min. La solución resultante se agitó durante 30 min a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl (ac.). La solución resultante se extrajo con 3 × 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5). Esto dio como resultado 252 mg (77,5 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 363 (M+1).
Etapa 2: N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-N,N-dimetiltiofeno-2-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-N,N-dimetiltiofen-2-sulfonoimidamida (200 mg, 0,55 mmol) en THF (10 ml). A la solución se le añadió HF/Pi (70 % en peso, 0,10 ml) gota a gota con agitación a TA. La solución resultante se agitó durante 60 min a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 × 10 ml), las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo. Esto dio como resultado 127 mg (92,7 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 249 (M+1).
2-(2-Hidroxipropan-2-il)-N-metiltiazol-5-sulfonimidamida
Etapa 1: (Cloro(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-λ6-sulfanoilideno)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 1,0 l, se dispuso N-[[2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]sulfinil]carbamato deterc-butilo (100 g, 326 mmol) en ACN (500 ml). A la solución agitada se le añadió NCS (65,4 g, 490 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La solución resultante se concentró. Esto dio como resultado 120 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 341/343 (M+1).
Etapa 2: ((2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(metilamino)(oxo)-λ6-sulfanoilideno)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso (cloro(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-λ<6>-sulfaneiliden)carbamato deterc-butilo (10 g, 29,3 mmol) en THF (100 ml). A la solución agitada se le añadió CH3NH2(1,82 g, 58,6 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La solución resultante se concentró. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 6,1 g (62 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 336 (M+1).
Etapa 3: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)-N'-metiltiazol-5-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso ((2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(metilamino)(oxo)-λ<6>-sulfaneiliden)carbamato deterc-butilo (3,0 g, 8,94 mmol) en HCl (gas) en 1,4-dioxano (8 ml, 26,3 mmol) en una porción a TA. La solución resultante se agitó durante 60 min a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2,10 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 236 (M+1).
(Amino(2-(2-metoxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-λ6-sulfanoilideno)carbamato de terc-butilo
Etapa 1: 2-(2-Metoxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 1 l, se dispuso una solución de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfinato de metilo (40 g, 181 mmol) en THF (500 ml). A esta solución agitada se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 7,95 g, 199 mmol) en tres porciones a 0 °C en un baño de hielo/etanol. A esta solución de reacción se le añadió MeI (51,3 g, 362 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C en un baño de hielo/etanol. La solución resultante se agitó durante 3 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (50 ml) a 0 °C. La solución resultante se extrajo con 3 × 300 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 32 g (75,3 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 236 (M+1).
Etapa 2: 2-(2-Metoxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 2-(2-metoxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfinato de metilo (20 g, 85 mmol) en THF (500 ml). A esto le siguió la adición de KHMDS (500 ml, 1,0 mol, 2 M) gota a gota con agitación a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido/etanol. La solución resultante se agitó durante 3 h a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido/etanol. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (50 ml). La solución resultante se extrajo con 3 × 300 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). Esto dio como resultado 14 g (74,8 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 221,0 (M+1).
Etapa 3: ((2-(2-Metoxipropan-2-il)tiazol-5-il)sulfinil)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 2-(2-metoxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfinamida (10 g, 45,4 mmol) en THF (250 ml). A esta solución agitada se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 3,63 g, 90,8 mmol) tres veces a 0 °C en un baño de hielo/etanol. A esta solución se le añadió Boc2O (9,91 g, 45,4 mmol) en porciones a 0 °C en un baño de hielo/etanol. La solución resultante se agitó durante 3 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (50 ml). La solución resultante se extrajo con 3 × 300 ml de acetato de etilo concentrado al vacío. Esto dio como resultado 12 g (82,5 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 321,1 (M+1).
Etapa 4: (Cloro(2-(2-metoxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-λ6-sulfanoilideno)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de N-[[2-(2-metoxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]sulfinil]carbamato deterc-butilo (11 g, 34,3 mmol) en THF (200 ml). Se añadió NCS (13,8 g, 103 mmol) a la solución de reacción en una porción a TA. La solución resultante se agitó durante 3 h a TA. Esta solución de reacción se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: (Amino(2-(2-metoxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-λ6-sulfanoilideno)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución deN-[[2-(2-metoxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]sulfinil]carbamato deterc-butilo (9,0 g, 28,9 mmol) en THF (200 ml). A la mezcla se le añadieron burbujas de gas de NH3introducidas durante 15 min a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 7 g (72,3 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 336,1 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-6-isobutilpiridin-3-sulfonimidamida
En lasEtapas 1-2se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto27en el Producto intermedio29mostrado en elEsquema 9para proporcionar el compuesto219"a partir del compuesto217".MS-ESI: 238 (M+1).
Etapa 3: 6-(2-Metilprop-1-enil)piridin-3-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadieron 6-bromopiridin-3-sulfonamida (5,5 g, 23,2 mmol) y dioxano (150 ml) y agua (15 ml) a TA. A esta solución se le añadió Pd(dppf)Cl2(1,7 g, 2,32 mmol), Cs2CO3(15,1 g, 46,4 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilprop-1-en-1-il)-1,3,2-dioxaborolano (8,45 g, 46,4 mmol) en una porción a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para proporcionar el compuesto del título (4,0 g, 81,2 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 213 (M+1).
Etapa 4: 6-Isobutilpiridin-3-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml se añadieron 6-(2-metilprop-1-en-1-il)piridin-3-sulfonamida (4 g, 18,8 mmol) y MeOH (100 ml) a TA en atmósfera de nitrógeno. A esta solución agitada se le añadió Pd/C (en húmedo al 10 % en peso, 900 mg). En el matraz se hizo vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a TA en atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró; la torta del filtro se lavó con MeOH (3 × 20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto del compuesto del título (3,8 g) se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. MS-ESI: 215 (M+1). En lasEtapas 5-7se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto148"en el producto intermedio59mostrado en el Esquema 36 para proporcionar el intermedio81a partir del compuesto221". MS-ESI: 328 (M+1).
Tabla 13. Los Productos intermedios de la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto217"en el Producto intermedio81mostrado en el Esquema 51 a partir de los materiales de artida adecuados.
N-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)bencenosulfonimidamida
N'-((1,2,3, 5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4-(hidroximetil)bencenosulfonimidamida
Etapa 1: 4-(Hidroximetil)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso ácido 4-sulfamoilbenzoico (1,0 g, 4,97 mmol) en THF (15 ml). A esto le siguió la adición de BH3-THF (14,3 ml, 149 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C en un baño de hielo/etanol. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de HCl (50 ml, 2 M) gota a gota en un baño de hielo y se agitó durante 1 h a TA. La mezcla se extrajo con 8x50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron. Esto dio como resultado 800 mg (86 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 188 (M+1).
En lasEtapas 2-3se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto148"en el Producto intermedio59mostrado en el Esquema 36 para proporcionar el Producto intermedio83a partir del compuesto225".MS-ESI: 415 (M+ 1). En las Etapas 4-5 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto166"en el Producto intermedio67mostrado en elEsquema 40Apara proporcionar el compuesto delEjemplo 233a partir del Producto intermedio83.MS-ESI: 386 (M+1).
4-(Bromometil)-N'-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)bencenosulfonimidamida
Etapa 6: 4-(Bromometil)-N'-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)bencenosulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 1-[amino[4-(hidroximetil)fenil]oxo-λ<6>-sulfaniliden]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea (1,0 g, 2,59 mmol) en THF (50 ml). A la solución agitada se le añadió PBr3(702 mg, 2,59 mmol) en porciones. La solución resultante se agitó durante 3 h a TA. Los sólidos se recogieron mediante filtración. Esto dio como resultado 500 mg (43 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 449/411 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-sulfonimidamida
Etapa 1: 6-Bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (6,0 g, 28,3 mmol) en MeOH (100 ml) bajo N2. A la solución agitada se le añadió HCHO (1,02 g, 34 mmol) en porciones a TA. La solución resultante se agitó durante 4 h, y a continuación se añadió NaBH3CN (3,56 g, 56,6 mmol) en porciones a TA. La solución resultante se agitó durante la noche a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (100 ml) y se extrajo con 3 × 150 ml acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto en bruto se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 5 g (78,2 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 226/228 (M+1).
En lasEtapas 2-5se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto185"en el Producto intermedio173"mostrado en elEsquema 44para proporcionar el Producto intermedio85a partir del compuesto229.
MS-ESI: 238 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonimidamida
Etapa 1: 1-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,2,2-trifluoroetanona
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (8,0 g, 60,1 mmol) y anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (25,2 g, 120 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua con hielo. La solución resultante se extrajo con 3 × 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 10 g (72,6 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 230 (M+1).
En lasEtapas 2-3se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto158"en el Producto intermedio61mostrado en elEsquema 38para proporcionar el compuesto236"a partir del compuesto234".MS-ESI: 309 (M+1).
Etapa 4: 1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida (8,0 g, 26 mmol) en etanol(12 ml) y H2O (60 ml). A la solución agitada se le añadió KOH (7,28 g, 123 mmol) en una porción a TA. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se aplicó sobre una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). Esto dio como resultado 5,0 g (90,8 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
En laEtapa 5se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto228"en el compuesto229"mostrado en elEsquema 53para proporcionar el compuesto238"a partir del compuesto237".MS-ESI: 227 (M+1). En lasEtapas 6-7se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto148"en el producto intermedio59mostrado en elEsquema 36para proporcionar el producto intermedio86a partir del compuesto238".MS-ESI: 340 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonimidamida
Etapa 1: 4-((Dimetilamino)metil)-2-metoxibencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso 4-[(dimetilamino)metil]-2-fluorobenceno-1-sulfonamida (1 g, 4,31 mmol) y DMF (10 ml, 0,14 mmol). Después, a lo anterior se le añadió metóxido de sodio (2,16 g, 40 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5,0 ml de agua. El residuo se eluyó de una columna C18 con ACN:H2O (3:7). Esto dio como resultado 800 mg (76,1 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 245 (M+1).
En lasEtapas 2-3se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto148"en el producto intermedio59mostrado en elEsquema 36para proporcionar el producto intermedio87a partir del compuesto240".MS-ESI: 358 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofeno-2-sulfonimidamida
Etapa 1: (4-Fluorotiofen-2-il)metanol
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se dispuso 4-fluorotiofeno-2-carboxilato de metilo (10 g, 62,4 mmol) en etanol (300 ml). Después, a la solución anterior se le añadió NaBH4(4,62 g, 125 mmol) en porciones a 0 °C en un baño de hielo/etanol. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C y después la solución de reacción se dejó reaccionar durante 16 h más a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. Después, la mezcla se concentró y se extrajo con 3 × 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 6,4 g (77,6 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color blanco. MS-ESI: 133 (M+1)
Etapa 2: 2-(Bromometil)-4-fluorotiofeno
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso (4-fluorotiofen-2-il)metanol (8,5 g, 64,3 mmol) en DCM (70 ml). A la solución agitada se le añadió PBr3(19,2 g, 70,8 mmol) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo/etanol. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. La solución resultante se dejó reaccionar durante 12 h más a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. Después, la mezcla se concentró y se extrajo con 3 × 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (15/85). Esto dio como resultado 7,0 g (55,8 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 194/196 (M+1).Etapa 3: 1-(4-Fluorotiofen-2-il)-N,N-dimetilmetanamina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 2-(bromometil)-4-fluorotiofeno (7,4 g, 37,9 mmol) en CHCl3(50 ml). A la solución anterior se le añadió sulfato de butoxitributil-14-azano (6,76 g, 19 mmol) y DMA (37 ml, 425 mmol) con agitación a TA. La solución resultante se agitó durante 2 h a 60 °C. La reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. Después, la mezcla se concentró y se extrajo con 3 × 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (17/83). Esto dio como resultado 6,0 g (99,5 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 160 (M+1).
Etapa 4: 5-((Dimetilamino)metil)-3-fluorotiofeno-2-sulfinato de litio
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de [(4-fluorotiofen-2-il)metil]dimetilamina (6,2 g, 38,9 mmol) en THF (60 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi/THF (18,7 ml, 2,5 M) gota a gota con agitación a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido/etanol. La solución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. A lo anterior se le introdujo SO2(g) en la solución de reacción a -78 °C. La solución resultante se dejó reaccionar durante 2 h más a TA. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 10 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 222 (M-1).
Etapa 5: Cloruro de 5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofeno-2-sulfonilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispuso una solución de ácido 5-[(dimetilamino)metil]-3-fluorotiofen-2-sulfínico (10 g, 44,8 mmol) en THF (100 ml). A la solución anterior se le añadió NCS (7,18 g, 53,8 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C y después se dejó reaccionar durante 2 h más a TA. Esta reacción se utilizó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 6: 5-((Dimetilamino)metil)-3-fluorotiofeno-2-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispuso una solución de cloruro de 5-[(dimetilamino)metil]-3-fluorotiofeno-2-sulfonilo (10 g, 38,8 mmol) en THF (100 ml). A lo anterior se le introdujo NH3(g) a TA. La solución resultante se agitó durante 30 min a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (60/40). Esto dio como resultado 2,1 g (22,7 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 239 (M+1).
Etapa 7: N-(terc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofeno-2-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso una solución de 5-[(dimetilamino)metil]-3-fluorotiofeno-2-sulfonamida (1,8 g, 7,55 mmol) en THF (30 ml) en atmósfera de N2. A la solución anterior se le añadió NaH (dispersión oleosa al 60 % en peso, 640 mg, 15 mmol) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 5 min a 0 °C. Después se añadió TBSCl (1,37 g, 9,09 mmol) a 0 °C. La solución resultante se dejó reaccionar durante 15 h más a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. Después, la mezcla se concentró y se extrajo con 3 × 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 2,0 g (75,2 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 353 (M+1).
Etapa 8: Cloruro de N-(terc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofeno-2-sulfonimidoílo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno se dispuso una solución de PPh3Cl2(29,5 g, 88,7 mmol) en CHCl3(50 ml). A la solución anterior se le añadió gota a gota DIEA (17,2 g, 133 mmol) en un baño de agua con hielo. La mezcla resultante se agitó a TA durante 20 minutos. A esto le siguió la adición de N-(terc-butildimetilsilil)-5-[(dimetilamino)metil]-3-fluorotiofen-2-sulfonamida (15,7 g, 44,4 mmol) en CHCl3(30 ml) a 0 °C. La solución resultante se dejó reaccionar durante 30 min más a 0 °C. Después, la solución de reacción se utilizó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 9: N-(terc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofeno-2-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso [(terc-butildimetilsilil)imino](cloro)[5-[(dimetilamino)metil]-3-fluorotiofen-2-il]-λ<6>-sulfanona (16,5 g, 44,4 mmol) en CHCl3(80 ml). A lo anterior se le introdujo NH3(g) a 0 °C durante 15 min. La solución resultante se agitó durante 15 min a 0 °C y después se dejó reaccionar durante 15 h más a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (60/40). Esto dio como resultado 5,8 g (37,2 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 352 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
Etapa 1: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso una solución de 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoilcarbamato deterc-butilo (3,21 g, 10 mmol) en HCl/dioxano (4 M, 50 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. La solución se concentró para proporcionar el compuesto del título (3,2 g, aceite de color amarillo en bruto). MS-ESI: 222 (M+1).
Etapa 2: N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (3,2 g en bruto, 10 mmol) en THF (100 ml), y se añadió DIEA (3,87 g, 30 mmol) a TA. Después se añadió TBSCl (3,0 g, 20 mmol) a la solución en porciones. La solución resultante se agitó durante 16 h a TA. La solución se concentró y el producto en bruto se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 1) para proporcionar el compuesto del título (2,3 g, rendimiento del 70 %, sólido de color amarillo). MS-ESI: 336 (M+1).
2-(2-Hidroxipropan-2-il)-N-metiltiazol-5-sulfonimidamida
Etapa 1: (Cloro(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-λ6-sulfanoilideno)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 1 l, se dispuso N-[[2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]sulfinil]carbamato deterc-butilo (100 g, 326 mmol) en ACN (500 ml). A la solución agitada se le añadió NCS (65,4 g, 49 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La solución resultante se concentró. Esto dio como resultado 120 g en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2: terc-((2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(metilamino)(oxo)-λ6-sulfanoilideno)carbamato
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispusoN-[cloro[2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]oxo-λ<6>-sulfaniliden]carbamato deterc-butilo (10 g, 29,3 mmol) en THF (100 ml). A la solución agitada se le añadió CH3NH2(1,82 g, 58,6 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La solución resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 6,1 g (62 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 336 (M+1).
Etapa 3: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)-N'-metiltiazol-5-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso ((2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(metilamino)(oxo)-λ<6>-sulfaneiliden)carbamato deterc-butilo (3,0 g, 8,94 mmol) en HCl (gas) en 1,4-dioxano (8,0 ml, 26,3 mmol) en una porción a TA. La solución resultante se agitó durante 60 min a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2,10 g del compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 236 (M+1).
Los esquemas a continuación ilustran la síntesis de los Productos intermedios89-96, 101-104, 114-117Ay118"-126",que son isocianatos y precursores de los mismos, así como otros productos intermedios:
7-Nitro-6-vinil-1H-indazol
Etapa 1: 7-Nitro-1H-indazol-6-ol
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se dispuso 1H-indazol-6-ol (500 mg, 3,73 mmol). A esto le siguió la adición de H2SO4(5,0 ml) en varios lotes a 0 °C. A esto se le añadió KNO3(377 mg, 3,73 mmol) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C en un baño de agua con hielo. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua con hielo. Los sólidos se recogieron mediante filtración. Esto dio como resultado 350 mg (52,4 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. MS-ESI: 180 (M+1).
Etapa 2: Trifluorometanosulfonato de 7-nitro-1H-indazol-6-ilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso 7-nitro-1H-indazol-6-ol (350 mg, 1,95 mmol) en DCM (10 ml), TEA (593 mg, 5,86 mmol), Tf2O (717 mg, 2,54 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a TA. La solución resultante se diluyó con 20 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 × 20 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). Esto dio como resultado 80 mg (13,2 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 312 (M+1).
Etapa 3: 7-Nitro-6-vinil-1H-indazol
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 7-nitro-1H-indazol-6-il trifluorometanosulfonato (100 mg, 0,32 mmol) en dioxano (10 ml) y H2O (2,0 ml), Cs2CO3(209 mg, 0,64 mmol), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (59,4 mg, 0,39 mmol), Pd(dppf)Cl2(23,5 mg, 0,030 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a 90 °C en un baño de aceite. Después, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). Esto dio como resultado 50 mg (82,6 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 190 (M+1).
6-Etil-1H-indazol-7-amina
Etapa 4: 6-Etil-1H-indazol-7-amina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso 6-etenil-7-nitro-1H-indazol (50 mg) en MeOH (10 ml) y Pd/C (10 % en peso, 5,0 mg). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los catalizadores de Pd/C se retiraron por filtración, el filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 44 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 162 (M+1).
6-Etil-2-metil-2H-indazol-7-amina
Etapa 1: 2-Metil-7-nitro-6-vinil-2H-indazol
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso 6-etenil-7-nitro-1H-indazol (380 mg, 2,01 mmol) en acetona (20 ml), KOH (225 mg, 4,02 mmol). Después se añadió MeI (342 mg, 2,41 mmol) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C en un baño de agua con hielo. La solución resultante se diluyó con 20 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 × 30 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 210 mg (51,5 %) de254"en forma de un sólido de color amarillo y 180 mg (44 %) de255"en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 208 (M+1).
Etapa 2: 6-Etil-2-metil-2H-indazol-7-amina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de N2, se dispuso 6-etenil-1-metil-7-nitro-1H-indazol (210 mg, 1,03 mmol) en MeOH (15 ml) y Pd/C (10 % en peso, 50 mg). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los catalizadores de Pd/C se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 160 mg (88,4 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 176 (M+1).
Tabla 14.Los Productos intermedios de la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares a los utilizados ara convertir el com uesto254"en el Producto intermedio91mostrado en elEs uema 58a artir de255".
2,4,5,6-Tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-amina
Etapa 1: Biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno-3-carbaldehído
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 3-bromobiciclo[4,2,0]octa-1(6),2,4-trieno (70 g, 382 mmol) en THF (300 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (184 ml, 459 mmol) gota a gota con agitación a aproximadamente -70 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min. A esta solución se le añadió gota a gota DMF (36,3 g, 497 mmol) con agitación a -70 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a -70 °C en un baño de nitrógeno líquido. La reacción se calentó lentamente a TA y después se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 200 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4anhidro y después las capas orgánicas se concentraron. Esto dio como resultado 50 g (98,9 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 133 (M+1).
Etapa 2: Ácido (Z)-3-(biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il)acrílico
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso biciclo[4,2,0]octa-1(6),2,4-trien-3-carbaldehído (1,7 g, 12,9 mmol) en piridina (20 ml), ácido propanodioico (1,99 g, 19,2 mmol) y piperidina (110 mg, 1,29 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 2,1 g (93,7 %) del compuesto del título en forma de un sólido. MS-ESI: 173 (M-1).
Etapa 3: Ácido 3-(biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il)propanoico
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso ácido 2-(Z o E)-3-[biciclo[4,2,0]octa-1(6),2,4-trien-3-il]prop-2-enoico (2,1 g, 12,1 mmol) y Pd/C (10 % en peso, 200 mg). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los catalizadores de Pd/C se retiraron por filtración, el filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2,1 g (98,9 %) del compuesto del título en forma de un sólido. MS-ESI: 175 (M-1).
Etapa 4: Cloruro de 3-(biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il)propanoílo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso ácido 3-[biciclo[4,2,0]octa-1(6),2,4-trien-3-il]propanoico (10 g, 56,8 mmol) en DCM (100 ml). A esto le siguió la adición de cloruro de oxalilo (7,2 g, 56,8 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C en un baño de agua con hielo. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 10 g (90,5 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa 5: 1,2,5,6-Tetrahidro-4H-ciclobuta[f]inden-4-ona
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso cloruro de 3-[biciclo[4,2,0]octa-1(6),2,4-trien-3-il]propanoílo (5,0 g, 25,7 mmol) en DCM (50 ml). A esto le siguió la adición de AlCl3(3,4 g, 25,7 mmol) en porciones a 0 °C. durante 10 min. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C en un baño de agua con hielo. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 × 50 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20 a 1:15). Esto dio como resultado 3,5 mg (86,1 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.<1>H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 2H).
Etapa 6: 2,4,5,6-Tetrahidro-1H-ciclobuta[f]indeno
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 1,2,5,6-tetrahidrociclobuta[f]inden-4-ona (20 g, 126 mmol) en THF (200 ml). Después se añadió BH3-Me2S (25,3 ml, 253 mmol, 10 M) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo. La solución resultante se agitó durante 14 h a 70 °C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante adición de 20 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 1:50). Esto dio como resultado 15 g (82,3%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.<1>H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 6.95 (s, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
Etapa 7: 3-Yodo-2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]indeno
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispuso ácido acético (100 ml), 2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]indeno (15 g, 104 mmol) y NIS (35,1 g, 156 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 h a 50 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 200 ml de agua. La mezcla se extrajo con 3 × 100 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 1:80). Esto dio como resultado 5,0 g (17,8 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 8: (2,4,5,6-Tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-il)carbamato de terc-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 3-yodo-2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]indeno (5,0 g, 18,5 mmol) en tolueno (100 ml), carbamato deterc-butilo (6,5 g, 55,5 mmol), X-phos (900 mg, 1,85 mmol), Pd2(dba)3(800 mg, 0,93 mmol), t-BuOK (6,2 g, 55,5 mmol). La solución resultante se agitó durante 14 h a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50 a 1:20). Esto dio como resultado 3,0 g (83,3 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 260 (M+1).
<1>H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 6.72 (s, 1H), 6.13 (a, 1H), 3.26 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H).
Etapa 9: 2,4,5,6-Tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-amina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-ilcarbamato deterc-butilo (3,0 g, 11,6 mmol) en DCM (20 ml), ácido 2,2,2-trifluoroacético (5,0 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La solución resultante se diluyó con 50 ml de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 10 con Na2CO3sat. acuoso. La solución resultante se extrajo con 3 × 20 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado 1,5 g (81,4 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 160 (M+1).
3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-4-amina
Etapa 1: 8-Nitro-2,3,5,6-tetrahidro-7H-indeno[5,6-b]furan-7-ona
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 2H,3H,5H,6H,7H-indeno[5,6-b]furan-7-ona (4 g, 23 mmol,) en H2SO4(20 ml). Después se añadió HNO3(2,13 g, 23 mmol, 68 %) gota a gota con agitación a 0 °C en un baño de hielo/etanol. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 200 ml de agua con hielo. Los sólidos se recogieron mediante filtración. Esto dio como resultado 4,0 g (79,5 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro. MS-ESI: 220 (M+1).
Etapa 2: 3,5,6,7-Tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 8-nitro-2H,3H,5H,6H,7H-indeno[5,6-b]furan-7-ona (4,0 g, 18,3 mmol) en MeOH (50 ml), TsOH (1,0 ml), Pd(OH)2/C (20 % en peso, 1 g). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 16 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró. El residuo se disolvió en 50 ml de EA. La mezcla resultante se lavó con 2 × 50 ml de NaHCO3y 3 × 40 ml de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/9). Esto dio como resultado 1,1 g (34,4 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 176 (M+1).
Etapa 3: 4-Bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso 2H,3H,5H,6H,7H-indeno[5,6-b]furan-8-amina (1,1 g, 6,28 mmol) en ACN (30 ml) y NBS (1,34 g, 7,53 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/8). Esto dio como resultado 83 mg (52 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 254 (M+1).
Etapa 4: 4-Bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furano
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso 4-bromo-2H,3H,5H,6H,7H-indeno[5,6-b]furan-8-amina (500 mg, 1,97 mmol) en etanol(15 ml) y ácido acético (3,0 ml, 0,050 mmol). A la solución anterior se le añadió NaNO2(1,36 g, 19,7 mmol) en H2O (3 ml) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La solución resultante se diluyó con 30 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 × 30 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10). Esto dio como resultado 100 mg (21,3 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 239 (M+1).
Etapa 5: (3,5,6,7-Tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-4-il)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 4-bromo-2H,3H,5H,6H,7H-indeno[5,6-b]furano (120 mg, 0,50 mmol) en tolueno (15 ml), t-BuOK (282 mg, 2,51 mmol), carbamato deterc-butilo (588 mg, 5,02 mmol), Xphos (47,8 mg, 0,10 mmol) y Pd2(dba)3CHCl3(104 mg, 0,10 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5). Esto dio como resultado 80 mg (57,9 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 276 (M+1).
Etapa 6: 3,5,6,7-Tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso N-[2H,3H,5H,6H,7H-indeno[5,6-b]furan-4-il] carbamato deterc-butilo (80 mg, 0,29 mmol) en DCM (8 ml) y TFA (3,0 ml, 0,030 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se disolvió en 15 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 2 × 15 ml de NaOH (ac.). La capa orgánica se secó con Na2SO4y se concentró. Esto dio como resultado 50 mg (98,2 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 176 (M+1).
Triciclo[6.2.0.03.6]deca-1,3(6),7-trien-2-amina
Etapa 1: 2,2'-(1,4-Fenilen)bis(etano-1-ol)
En un matraz de fondo redondo de 1,0 l purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso ácido 2-[4-(carboximetil)fenil]acético (40 g, 200 mmol) en THF (500 ml). Después se añadió BH3-Me2S (60 ml, 600 mmol, 10 M) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 24 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 × 150 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10 a 1:3). Esto dio como resultado 28 g (81,8 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 167 (M+1).
Etapa 2: 1,4-Bis(2-bromoetil)benceno
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2-[4-(2-hidroxietil)fenil]ethan-1-ol (28 g, 168 mmol) en HBr ac. (300 ml, 40 % en peso).
La solución resultante se agitó durante 5 h a 100 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 500 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 200 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. Esto dio como resultado 40 g (81,4 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 291, 293, 295 (M+1).
Etapa 3: 1,4-Dibromo-2,5-bis(2-bromoetil)benceno
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispuso 1,4-bis(2-bromoetil)benceno (30 g, 103 mmol) en triclorometano (200 ml). A la solución anterior se le añadió I2(0,78 g, 3,08 mmol), hierro en polvo (0,75 g, 13,4 mmol), Br2(41 g, 257 mmol). La solución resultante se agitó durante 24 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de solución acuosa de Na2SO3. La solución resultante se extrajo con 3 × 200 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4anhidro y después se concentraron. Esto dio como resultado 40 g (86,6 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 449/451/453 (M+1).
Etapa 4: Triciclo[6.2.0.03.6]deca-1,3(6),7-trieno
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 1,4-dibromo-2,5-bis(2-bromoetil)benceno (40 g, 88,9 mmol) en THF (400 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (74,7 ml, 187 mmol, 2,5 M) gota a gota con agitación a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido. La solución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl acuoso (300 ml) y se extrajo con 2 × 200 ml de DCMDCM y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado 8,0 g (69,1 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa 5: 2-Yodotriciclo[6.2.0.03,6]deca-1,3(6),7-trieno
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso triciclo[6,2,0,0<3,6>]deca-1,3(6),7-trieno (8 g, 61,45 mmol) en ácido acético (50 ml) y NIS (20,7 g, 92,2 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 h a 50 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 100 ml de agua. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de solución acuosa de Na2SO3. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4anhidro y después se concentraron. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 100). Esto dio como resultado 2,5 g (18,2 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 6: Triciclo[6.2.0.03,6]deca-1,3(6),7-trien-2-ilcarbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2-yodotriciclo[6,2,0,0<3,6>]deca-1,3(6),7-trieno (2,5 g, 9,76 mmol) en tolueno (50 ml). A la solución agitada se le añadió carbamato deterc-butilo (3,43 g, 29,3 mmol), Pd2(dba)3(447 mg, 0,49 mmol), Xphos (466 mg, 0,98 mmol) y t-BuOK (3,29 g, 29,3 mmol). La solución resultante se agitó durante 14 h a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50 a 1:30). Esto dio como resultado 1,5 g (62,6 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 246 (M+1).
Etapa 7: Triciclo[6.2.0.03.6]deca-1,3(6),7-trien-2-amina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso N-[triciclo[6,2,0,0<3,6>]deca-1,3(6),7-trien-2-il]carbamato deterc-butilo (1,5 g, 6,1 mmol) en DCM (20 ml) y ácido 2,2,2-trifluoroacético (4,0 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 800 mg (90,1 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. MS-ESI: 146 (M+1).
3-Amino-2,4-diisopropilbenzonitrilo
Etapa 1: 3-Amino-2,4-dibromo-6-clorobenzonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispuso 5-amino-2-clorobenzonitrilo (10 g, 65,8 mmol), ACN (200 ml) y NBS (17,6 g, 98,7 mmol). La solución resultante se agitó durante 14 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:15 a 1:5). Esto dio como resultado 18 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 310, 312 (M+1).
Etapa 2: 3-Amino-6-cloro-2,4-di(prop-1-en-2-il)benzonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 3-amino-2,4-dibromo-6-clorobenzonitrilo (15 g, 48 mmol) en dioxano (200 ml) y H2O (20 ml), 2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1-ilio (17,6 g, 106 mmol), Cs2CO3(47 g, 144 mmol) y Pd(dppf)Cl2(1,5 g, 4,8 mmol). La solución resultante se agitó durante 14 h a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:0 a 1:25). Esto dio como resultado 10 g del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 233 (M+1).
Etapa 3: 3-Amino-2,4-diisopropilbenzonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 3-amino-6-cloro-2,4-bis(prop-1-en-2-il)benzonitrilo (10 g, 43 mmol) en MeOH (50 ml). Después se añadió Pd/C (al 10 % en peso, 2,0 g). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 16 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 8,0 g del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 203 (M+1).
8-Amino-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ol
Etapa 1: 8-Amino-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-ona
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de hidrógeno, se dispuso una solución de 8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona (700 mg, 3,22 mmol) en MeOH (10 ml) y Pd/C (10 % en peso, 100 mg). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los catalizadores de Pd/C se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 550 mg (91,2 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 188 (M+1).
Etapa 2: 8-Amino-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso una solución de 8-amino-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1 (2H)-ona (2,0 g, 10,7 mmol) en etanol. A esta solución se le añadió NaBH4(1,9 g, 50 mmol) con agitación en porciones a 0 °C en un baño de hielo. La solución resultante se agitó durante 16 h a TA. La reacción se interrumpió con agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,5 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 189 (M+1).
4-Amino-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ol
Etapa 1: 4-Amino-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-ona
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de hidrógeno, se dispuso una solución de 4-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona (3,0 g, 13,8 mmol) en MeOH (30 ml) y Pd/C (10 % en peso, 500 mg). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 4 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los catalizadores de Pd/C se retiraron por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). Esto dio como resultado 2,2 g (85,1 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 187 (M+1).
Etapa 2: 4-Amino-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso una solución de 8-amino-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-ona (2,0 g, 10,7 mmol) en etanol(20 ml) y NaBH4(1,9 g, 50 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a TA. La reacción se interrumpió con agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,36 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 190 (M+1).
Ácido 3-(3-(But-3-inil)-3H-diazirin-3-il)propanoico
Etapa 1: 3-Oxohept-6-inoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2000 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso 3-oxobutanoato de metilo (20 g, 172 mmol) en THF (200 ml). A la solución anterior se le añadió LDA (200 ml, 400 mmol, 2 M) gota a gota a -20 °C en un baño de hielo seco. Después, la reacción se dejó reaccionar a -20 °C durante 30 min. Después se añadió 3-bromoprop-1-ino (20,5 g, 172 mmol) a la solución de reacción en porciones a -20 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a -20 °C en un baño de hielo seco. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 500 ml de solución de NH4Cl. El pH de la solución se ajustó a 3 con HCl (ac.). La solución resultante se extrajo con 3 × 200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado el compuesto del título (2,0 g, 7,53 %) en forma de un aceite de color blanco.
Etapa 2: 2-(2-(But-3-inil)-1,3-dioxolan-2-il)acetato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispuso 3-oxohept-6-inoato de metilo (20 g, 130 mmol) en tolueno (200 ml), etano-1,2-diol (40,2 g, 649 mmol) y TsOH (2,23 g, 13 mmol). La solución resultante se agitó durante 6 h a 120 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 200 ml de Et2O. La mezcla resultante se lavó con 3 × 100 ml de NaHCO3y 3 × 100 ml de solución saturada de NaCl. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio como resultado el compuesto del título (20 g, 77,9 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3: 2-(2-(But-3-inil)-1,3-dioxolan-2-il)etanol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1,0 l purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2-[2-(but-3-in-1-il)-1,3-dioxolan-2-il]acetato de metilo (90 g, 454 mmol) en THF (300 ml). A esta solución anterior se le añadió LiAlH4(17,9 g, 472 mmol) en porciones con agitación a 0 °C en un baño de hielo/etanol. La solución resultante se agitó durante 6 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua con hielo. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado el compuesto del título (80 g en bruto) y se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS-ESI: 169 (M-1).
Etapa 4: 1-Hidroxihept-6-in-3-ona
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 3,0 l purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2-[2-(but-3-in-1-il)-1,3-dioxolan-2-il]ethan-1-ol (80 g, 470 mmol) en THF (1,0 l) y HCl (500 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a TA. La solución resultante se diluyó con 1,0 l de agua. La mezcla se extrajo con 3 × 1,0 l de acetato de etilo y la capa orgánica se combinó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con DCM/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 20 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 125 (M-1).
Etapa 5: 2-(3-(But-3-inil)diaziridin-3-il)etanol
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 1-hidroxihept-6-in-3-ona (20 g, 159 mmol) en DCM (250 ml). A la solución anterior, se le introdujo NH3(g) durante 15 min a -40 °C en un baño de nitrógeno líquido/etanol. La solución resultante se agitó durante 1 h a -40 °C y después se dejó reaccionar durante 16 h a TA. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 18 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 141 (M+1).
Etapa 6: 2-(3-(But-3-inil)-3H-diazirin-3-il)etanol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2-[3-(but-3-in-1-il)diaziridin-3-il]etan-1-ol (14,4 g, 114 mmol) en DCM (200 ml), TEA (34,6g, 342 mmol), I2(58 g, 228 mmol). La solución resultante se agitó durante 4 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de Na2S2O3. La mezcla resultante se inactivó con 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 300 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 6,0 g (38 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 139 (M+1).
Etapa 7: 3-(But-3-inil)-3-(2-yodoetil)-3H-diazirina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il]etan-1-ol (5,0 g, 36,2 mmol) en THF (20 ml), imidazol (3,7 g, 54,3 mmol), I2(9,18 g, 36,2 mmol), PPh3(14,2 g, 54,3 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición 20 ml de solución saturada de Na2S2O3. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de DCM, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 5,0 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 248 (M+1).
Etapa 8: 3-(3-(But-3-inil)-3H-diazirin-3-il)propanonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 3-(but-3-in-1-il)-3-(2-yodoetil)-3H-diazirina (5,0 g, 20,2 mmol) en DMF (250 ml), KCN (2,62 g, 40,3mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a 60 °C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición 20 ml de solución de FeSO4. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 2,0 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido. MS-ESI: 148 (M+1).
Etapa 9: Ácido 3-(3-(But-3-inil)-3H-diazirin-3-il)propanoico
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 3-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il]propanonitrilo (1,0 g, 3,40 mmol) en MeOH (40 ml), NaOH (272 mg, 6,79 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a 90 °C en un baño de aceite. La solución resultante se concentró. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 400 mg en bruto (26,6 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 167 (M+1).
3,5-Diisopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-amina
Etapa 1: 3,5-Diisopropil-1-fenil-1H-pirazol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 2-propanol (50 ml), fenilhidrazina (3,81 g, 35,2 mmol) y 2,6-dimetilheptan-3,5-diona (5,0 g, 32,0 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. El residuo se disolvió en 100 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 50 ml de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. Esto dio como resultado 6,9 g (94 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 229 (M+1).
Etapa 2: 3,5-Diisopropil-4-nitro-1-fenil-1H-pirazol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 1-fenil-3,5-bis(propan-2-il)-1H-pirazol (6,9 g, 30 mmol) en Ac2O (50 ml). Después se añadió HNO3(4,07 ml, 91 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C en 10 min. La solución resultante se agitó durante la noche a TA. El residuo se disolvió en 150 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se diluyó con 2 × 100 ml de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. Esto dio como resultado 3,7 g (44,8 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 274 (M+1).
Etapa 3: 3,5-Diisopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 4-nitro-1-fenil-3,5-bis(propan-2-il)-1H-pirazol (3,7 g, 13,5 mmol) en MeOH (100 ml), a la solución agitada se le añadió Pd/C (10 % en peso, 400 mg). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los catalizadores de Pd/C se retiraron por filtración, el filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2,7 g (82 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 244 (M+1).
1,2,3,6,7,8-Hexahidro-como-indacen-4-amina
Etapa 1: 4-Nitro-1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-ona (308) y 5-nitro-1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-ona (309")
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-ona (el Comp.
307"se aisló de113"en elEsquema 23mediante cromatografía) (9,8 g, 46,5 mmol) en H2SO4(50 ml). Después se añadió HNO3(5,85 g, 92,9 mmol) gota a gota durante 10 min a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una mezcla de agua con hielo (100 ml) y DCM (50 ml) con enfriamiento en baño de hielo. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 11 g (89 %) de una mezcla de compuesto308"y del compuesto309"en forma de un sólido de color amarillo. La mezcla se controló mediante TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1/10, Rf = 0,4),
Etapa 2: 1,2,3,6,7,8-hexahidro-as-indacen-4-amina (116)
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de la mezcla de 4-nitro-1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-ona y 5-nitro-1,6,7,8-tetrahidro-as-indacen-3(2H)-ona (2,17 g, 10 mmol) en MeOH (30 ml). A la solución se le añadió MSA (1,15 g, 12 mmol). Después se añadió Pd(OH)2/C (al 20 % en peso, 550 mg). En el matraz se hizo vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA en atmósfera de hidrógeno (344,738 kPa (50 psi)). Los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con MeOH. El filtrado de MeOH y el lavado se diluyeron con agua (50 ml) y el pH se ajustó a 10,6 con NaOH 2 N. La mezcla resultante se filtró y los sólidos en bruto se recristalizaron en MeOH/agua (9:1) con calentamiento. Esto dio como resultado 1,38 g (80 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 174 (M+1).
1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-3,3,5,5-d4-4-amina
Etapa 1: 5-Bromo-2,3-dihidro-1H-indeno-1,1-d2
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de LiAlD4(1,57 g, 37 mmol) en Et2O (150 ml). A esto le siguió la adición de AlCl3(10,1 g, 76 mmol) en porciones a 0 °C en 5 min. A esto se le añadió 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (4,0 g, 19 mmol) en porciones a 0 °C en 5 min. La solución resultante se agitó durante 4 h a TA. La mezcla de reacción a 0 °C con un baño de agua con hielo. La reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa de 10 ml de agua. Los sólidos se retiraron por filtración. La solución resultante se extrajo con 3 × 100 ml de acetato de etilo y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 3,5 g (93 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 199/201 (M+1).
Etapa 2: (E)-3-(2,3-Dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)acrilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1,1-d2(7,0 g, 35 mmol) en DMF (80 ml), a la solución agitada se le añadió tris(4-metilfenil)fosfano (1,07 g, 3,52 mmol), prop-2-enoato deterc-butilo (4,0 ml), trietilamina (5,0 ml) y Pd(OAc)2(395 mg, 1,76 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con DCM/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 5,7 g (66 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 247 (M+1).
Etapa 3: 3-(2,3-Dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)propanoato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de (E)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)acrilato deterc-butilo (5,8 g, 24 mmol) en MeOH (40 ml), a la solución agitada se le añadió Pd/C (580 mg, 10 % en peso). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los catalizadores de Pd/C se retiraron por filtración, el filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 5,7 g (98 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS-ESI: 249 (M+1).
Etapa 4: Ácido 3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)propanoico
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso una solución de 3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)propanoato deterc-butilo (4,3 g, 17,3 mmol) en DCM (50 ml), a la solución agitada se le añadió CF3COOH (5,5 ml, 74 mmol). La solución resultante se agitó la noche a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 3,1 g (93 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 191 (M-1).
Etapa 5: Cloruro de 3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)propanoílo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de ácido 3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)propanoico (9,0 g, 41,7 mmol) en DCM (40 ml). A esto le siguió la adición de dicloruro oxálico (8,0 ml) a 0 °C. A esto se le añadió DMF (0,5 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 4,0 g (41 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Etapa 6: 3,5,6,7-Tetrahidro-s-indacen-1(2H)-ona-7,7-d2
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de cloruro de 3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il-1,1-d2)propanoílo (3,9 g, 18 mmol) en DCE (40 ml). Después se añadió AlCl3(3,3 g, 25 mmol) en porciones a 0 °C en 2 min. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 200 ml de agua con hielo. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2/100). Esto dio como resultado 1,5 g (46 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 175 (M+1).
Etapa 7: 8-Nitro-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-ona-7,7-d2 (Compuesto 318", mayoritario) y 4-nitro-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-ona-7,7-d2 (Compuesto 317", minoritario)
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se dispuso 3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-ona-7,7-d2(120 g). A esto le siguió la adición de H2SO4(8,0 ml) a 0 °C. A esto se le añadió HNO3(2,0 ml) a 0 °C en 2 min. A la mezcla se le añadió H2SO4(2,0 ml) a 0 °C en 2 min. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua con hielo. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de acetato de etilo y se secó en un horno a presión reducida. El residuo se separó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3:100). Esto dio como resultado 870 mg delcompuesto 318"y 290 mg decompuesto 317",ambos como sólidos de color amarillo.
Compuesto 317":<1>H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.42 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.22 (t,J= 7.6 Hz, 2H). Cpd 318":<1>H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 4H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.20 (t,J= 7.5 Hz, 2H).
Etapa 8: 8-Amino-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-ona-7,7-d2
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 8-nitro-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-ona-7,7-d2(870 mg) en MeOH (100 ml), a la solución agitada se le añadió Pd/C (87 mg, 10 % en peso). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los catalizadores de Pd/C se retiraron por filtración, el filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 700 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 190 (M+1).
Etapa 9: 1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-3,3,5,5-d4-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de LiAlD4(160 mg, 3,8 mmol) en Et2O (40 ml). A esto le siguió la adición de AlCl3(634 mg, 4,8 mmol) en porciones a 0 °C en 2 min. A esta solución se le añadió 8-amino-3,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-1(2H)-ona-7,7-d2 (600 mg, 3,17 mmol) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se diluyó con 20 ml de EtOAc. Los sólidos se retiraron por filtración. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (5/1). Esto dio como resultado 470 mg (78 %) del Producto intermedio 117 en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 178 (M+1).
1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1,1,7,7-d4-4-amina
Elproducto intermedio 117Ase preparó a partir del compuesto317"y utilizando el mismo procedimiento que se muestra en elesquema 73anterior para convertir elcompuesto 318"en elproducto intermedio 117.MS-ESI: 178 (M+ 1).Tabla 15.Los Productos intermedios de la siguiente Tabla se prepararon utilizando un procedimiento similar al mostrado en elEs uema 30anterior ara convertir el com uesto130"en el Producto intermedio44.
Los esquemas a continuación la síntesis de los Productos intermedios de sulfonimidamida 118-123.
N-(terc-Butildimetilsilil)-6-isopropilpiridin-3-sulfonimidamida
En lasEtapas 1-4se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto245"en el Producto intermedio88mostrado en elEsquema 56para proporcionar el Producto intermedio118a partir del compuesto322".
MS-ESI: 314 (M+1).
Etapa 1: 4-Amino-3-fluoro-N-metilbenzamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadieron ácido 4-amino-3-fluorobenzoico (15 g, 97 mmol) y DMF (100 ml) a TA. A la solución agitada se le añadió HATU (74 mg, 0,19 mmol) y DIEA (25 mg, 0,19 mmol) a 0 °C. A la mezcla anterior se le añadió MeNH2/THF (2 M, 97 ml, 194 mmol) en una porción a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h más a TA. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 × 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con éter de petróleo/EtOAc (1:1) para proporcionar el compuesto del título (16 g, 98%) en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 169 (M+1).
En lasEtapas 2-3se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto27en el Producto intermedio29mostrado en elEsquema 9para proporcionar el compuesto329"a partir del compuesto327".MS-ESI: 233 (M+1).
Etapa 4: 2-Fluoro-4-((metilamino)metil)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispusieron 3-fluoro-N-metil-4-sulfamoilbenzamida (1,2 g) en THF (40 ml) a 0 °C. A la solución agitada se le añadió LiAlH4(543 mg, 14 mmol) en porciones a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 70 °C. La reacción se interrumpió con agua (2 ml). La mezcla resultante se filtró, la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (3 × 10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc/MeOH = 25:1) para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 77 %) en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 219 (M+1).
Etapa 5: (3-Fluoro-4-sulfamoilbencil)(metil)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispusieron 2-fluoro-4-[(metilamino)metil]benceno-1-sulfonamida (800 mg, 3,7 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C. A la solución agitada se le añadió (Boc)2O (1,5 g, 6,89 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC prep. (PE/EtOAc 1:1) para proporcionar el compuesto del título (900 mg, 77 %) en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 319 (M+ 1).
En lasEtapas 6-7se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto248"en el Producto intermedio88mostrado en elEsquema 56para proporcionar el Producto intermedio119a partir del compuesto331".
MS-ESI: 432 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((dimetilamino)metil)-3-fluorobencenosulfonimidamida
Etapa 1: 1-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilmetanamina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso una solución de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-nitrobenceno (8,0 g, 34 mmol) en MeOH (50 ml). Después se añadió dimetilamina (2 M, 21 ml) gota a gota con agitación a 0 °C en 5 min. La solución resultante se agitó durante 4 h a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 7,0 g en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 199 (M+1).
Etapa 2: 4-((Dimetilamino)metil)-3-fluoroanilina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso la solución de [(2-fluoro-4-nitrofenil)metil]dimetilamina (7,0 g, 35 mmol) en AcOH (20 ml), a la solución agitada se le añadió hierro en polvo (10 g, 179 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a TA. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (9:1). Esto dio como resultado 6,5 g en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 169 (M+1).
En lasEtapas 3-4se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto145"en el compuesto147"mostrado en el Esquema 36 para proporcionar el compuesto337"a partir del compuesto335".MS-ESI: 233 (M+1).
En lasEtapas 5-6se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto148"en el Producto intermedio59mostrado en elEsquema 36para proporcionar el Producto intermedio120a partir del compuesto337".
MS-ESI: 233 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-isopropiltiofen-2-sulfonimidamida
En lasEtapas 1-2se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto158"en el producto intermedio 61 mostrado en elEsquema 38para proporcionar el compuesto341"a partir del compuesto339".MS-ESI: 221 (M+1).
En laEtapa 3se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto147"en el compuesto148"mostrado en elEsquema 36para proporcionar el compuesto342"a partir del compuesto341".MS-ESI: 221 (M+1).
Etapa 4: 4-Isopropiltiofen-2-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso la solución de 4-(2-hidroxipropan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida (1,5 g, 6,79 mmol) en DCM (20 ml). A la solución agitada se le añadió TFA (3,9 g, 34 mmol) y Et3SiH (2,32 g, 20 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a TA. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 1,1 g (79 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 206 (M+1).
En lasEtapas 5-6se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto148"en el Producto intermedio59mostrado en elEsquema 36para proporcionar el Producto intermedio121a partir del compuesto344".
MS-ESI: 319 (M+1).
N-(terc-Butildimetilsilil)-4-(1-metilpirrolidin-2-il)bencenosulfonimidamida
Etapa 1: 2-(4-Bromofenil)-1-metilpirrolidina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 2-(4-bromofenil)pirrolidina (3,0 g, 13,3 mmol) en HCHO (3,23 g, 37 % en peso), a la solución agitada se le añadió NaBH3CN (2,5 g, 40 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a TA y se concentró al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 2,8 g (88 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 240/242 (M+1).
En lasEtapas 2-6se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto245"en el Producto intermedio88mostrado en elEsquema 56para proporcionar el Producto intermedio122"a partir del compuesto347".
MS-ESI: 354 (M+1).
N-(terc-Butildimetilsilil)-2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
Etapa 1: 2-(2-Metil-1,3-dioxolan-2-il)tiazol
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 1-(1,3-tiazol-2-il)ethan-1-ona (27 g, 212 mmol) en tolueno (300 ml), a la solución agitada se le añadió TsOH (2,0 g, 11,6 mmol) y etano-1,2-diol (40 g, 644 mmol). La solución resultante se agitó durante 14 h a 110 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20 a 1:10). Esto dio como resultado 36 g (99 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 172 (M+1).
En lasEtapas 2-5se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto245"en el Producto intermedio88mostrado en elEsquema 56para proporcionar el Producto intermedio123a partir del compuesto353".
MS-ESI: 363 (M+1).
Reactivo 1
Diclorotrifenilfosforano
Este reactivo se compró o se preparó mediante el siguiente procedimiento:
Un vial de 40 ml secado en horno equipado con una barra agitadora se tapó con un septo de caucho y se lavó abundantemente con nitrógeno. A temperatura ambiente, una solución de PPh3(0,85 g, 3,2 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (5 ml) se introdujo mediante jeringa. El recipiente de reacción se sumergió en un baño de agua con hielo y se enfrió durante 5 min. Una solución de hexacloroetano (0,76 g, 3,2 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (5 ml) se introdujo gota a gota mediante jeringa. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 min más y después se dispuso en un bloque precalentado a 80 °C. Se continuó calentando durante 4,5 h, momento en el cual se supuso que la reacción se había completado. La solución transparente de color dorado claro se enfrió a temperatura ambiente. El reactivo preparado de este modo se transfirió mediante jeringa en reacciones posteriores sin ningún tratamiento ni purificación. El volumen total de la mezcla de reacción fue de 11 ml para los cálculos molares de las siguientes etapas. Esta solución que contenía PPh3Cl2se almacenó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente hasta su utilización.
Reactivo 2
Diclorotrifenilfosforano unido a polímero
Se suspendió PPh3unido a poliestireno (0,32 g, 0,32 mmol) en dicloroetano anhidro (6 ml) y se agitó en un agitador durante 5 min. Después se filtró y se repitió el proceso nuevamente para hinchar el polímero. La resina filtrada se suspendió en dicloroetano anhidro (6 ml) una tercera vez y toda la suspensión se transfirió a un vial de 40 ml secado al horno con una barra agitadora mediante una pipeta. El vial se tapó con un septo de caucho y se conectó a un flujo constante de nitrógeno. El recipiente de reacción se sumergió en un baño de agua con hielo y se enfrió durante 10 min. Una solución de hexacloroetano (0,076 g, 0,32 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (2 ml) se introdujo gota a gota mediante una jeringa. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se dispuso en un bloque ya calentado a 82 °C durante 5 h. En este punto se supone que la reacción había terminado. Se llevó gradualmente a tamperatura ambiente y se utilizó en la siguiente etapa tal cual. Este reactivo se utilizó a 1,5 eq. con respecto a la sulfonamida en la siguiente etapa.Ejemplos sintéticos
Ejemplo 1
Ejemplo 1 (181): N'-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamida
ElEjemplo 1se sintetizó de acuerdo con el método general mostrado en elEsquema 1,como se ilustra a continuación.
Ejemplos 2 y 3
Ejemplos 2 (181a) y 3 (181b): (S) y (R)-N'-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamida
LosEjemplos 2 y 3se prepararon mediante la separación quiral delEjemplo 1como se ilustra a continuación.
Etapa 1: N'-(terc-butildimetilsilil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamida (200 mg, 0,6 mmol), THF (10 ml), NaH (60 % en peso, 48 mg, 1,2 mmol). A esto le siguió la adición de una solución de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (120 mg, 0,6 mmol) en THF (1 ml) gota a gota con agitación a TA. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 × 10 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:3). Esto dio como resultado 140 mg (43,8 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 532,0 (M-1).
Etapa 2: N'-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso N'-(terc-butildimetilsilil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamida (130 g, 0,2 mmol), THF (10 ml) y TBAF (300 mg, 0,5 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluído con un gradiente de ACN al 30~60 %. Esto dio como resultado 82 mg (80,3 %) del Ejemplo 1 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 1:MS-ESI: 418,0 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 2.79 (t,J= 7.4 Hz, 4H), 2.71 - 2.63 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.94 (tt,J= 7.4 y 7.4 Hz, 4H), 1.40 (s, 6H).
Etapa 3: Separación quiral
El producto obtenido como se describe en la etapa anterior (70 mg) se resolvió mediante HPLC Prep Quiral utilizando las siguientes condiciones: Columna, ChiralPak ID, 2*25 cm, 5 um; fase móvil, Hex y EtOH (manteniendo el EtOH al 20 % durante 18 min); caudal, 20 ml/min; detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 26,8 mg del Ejemplo 2 (pico frontal, 99 % de ee) en forma de un sólido de color blanco y 27,7 mg (segundo pico, 99,3 % de ee) del Ejemplo 3 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 2:MS-ESI: 418,0 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 2.78 (t,J= 7.2 Hz, 4H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.93 (tt,J= 7.2 y 7.2 Hz, 4H), 1.39 (s, 6H).
Ejemplo 3:MS-ESI: 418,0 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 2.78 (t,J= 7.2 Hz, 4H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.93 (tt,J= 7.2 y 7.2 Hz, 4H), 1.39 (s, 6H).
Se realizó un análisis cristalográfico de rayos X monocristalino en el compuesto181a.La FIG 1 muestra modelos de bola y palo de la unidad asimétrica que contiene dos moléculas cristalográficamente independientes del compuesto181a,con los átomos de hidrógeno omitidos para mayor claridad. La tabla M a continuación muestra las coordenadas atómicas fraccionarias del compuesto181a.
Tabla M.
Se realizó un análisis cristalográfico de rayos X monocristalino en el compuesto181b.La FIG 2 muestra modelos de bola y palo de la unidad asimétrica que contiene dos moléculas cristalográficamente independientes del compuesto181b,con los átomos de hidrógeno omitidos para mayor claridad. La tabla N a continuación muestra las coordenadas atómicas fraccionarias del compuesto181b.
Tabla N.
Ejemplo 4
Ejemplo 4 (101'): N'-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
ElEjemplo 4(anterior) se sintetizó de acuerdo con los métodos generales de losEsquemas 2 y 3,como se ilustra en laVía 1y laVía 2a continuación.
Ejemplos 5 y 6
Ejemplos 5 (101) y 6 (102): (S) y (R)-N'-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
LosEjemplos 5 y 6(anteriores) se sintetizaron de acuerdo con los métodos generales que se muestran en losEsquemas 2 y 3,como se ilustra en laVía 1y laVía 2a continuación.
Ejemplo 7 (no forma parte de la invención)
Ejemplo 7 (194): N-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoilcarbamato de terc-butilo
ElEjemplo 7se sintetizó de acuerdo con el método general que se muestra en elEsquema 3,como se ilustra en laVía 2a continuación.
Etapa 1: N-(terc-butildimetilsilil)-N'-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso una solución de N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (336 mg, 1,0 mmol) en THF (10 ml). A esta solución se le añadió NaH (60 % en peso, 80 mg, 2,0 mmol) en porciones a 0 °C. La solución se agitó a 0 °C durante 15 minutos y a esto le siguió la adición de una solución de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (209 mg, 1,1 mmol) en THF (5 ml) gota a gota con agitación a
TA. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 × 10 ml de DCM y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 535 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 535,0 (M+1).
Etapa 2: N'-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamidaEn un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso una solución de N-(terc-butildimetilsilil)-N'-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-ilcarbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (535 mg, en bruto, 1,0 mmol) en THF (10 ml). A esta solución se le añadió HF/Pi (70 % en peso, 143 mg, 5,0 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución se agitó a TA durante 4 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep utilizando el Método E con ACN/agua (del 20 % al 60 % en 10 minutos). Esto dio como resultado 189 mg (45 %, 2 etapas) del Ejemplo 4 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 4:MS-ESI: 421,0 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s a, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (s a, 2H), 6.86 (s, 1H) 6.28 (s, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.49 (s, 6H).
Etapa 2: Separación quiral.
El producto obtenido como se describe en la etapa anterior (189 mg) se resolvió mediante HPLC Prep Quiral utilizando las siguientes condiciones: Columna, CHIRAL Celulosa-SB, 2*25 cm, 5 um; fase móvil, Hex (DEA al 0,1 %) y EtOH (manteniendo el EtOH al 20 % durante 16 min); caudal, 20 ml/min; detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 70 mg del Ejemplo 5 (pico frontal, 99 % de ee101) en forma de un sólido de color blanco y 65 mg del Ejemplo 6 (segundo pico, 97,5 % de ee102) en forma de un sólido de color blanco. No se ha asignado la estereoquímica absoluta de estos dos isómeros.
Ejemplo 5:MS-ESI: 421,0 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s a, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s a, 2H), 6.87 (s, 1H) 6.29 (s, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
Ejemplo 6:MS-ESI: 421,0 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s a, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 6.87 (s, 1H) 6.27 (s, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
Etapa 1: N-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió (amino(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-λ<6>-sulfaneiliden)carbamato deterc-butilo (12 g, 37 mmol) en THF seco (200 ml). A la solución se le añadió NaH (17,7 g, 60 %, 44 mmol) en porciones a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno y después la mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Se disolvió 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (7,4 g, 37 mmol) recién preparado en THF seco (50 ml) y la solución se añadió a la mezcla frontal gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua helada (100 ml) y el valor de pH de la solución resultante se ajustó a 6 con HCO2H. La solución se extrajo con EtOAc (3 × 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron para proporcionar 17,5 g del Ejemplo 7 en forma de un sólido de color gris en bruto.
Ejemplo 7:MS-ESI: 521.0 (M+1).<1>H RMN (300 MHz, MeOD-d4) δ 8.14 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.00 - 2.60 (m, 8H), 2.20 -1.90 (m, 4H), 1.51 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).
Etapa 2: N'-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamidaEl (N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)-tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato deterc-butilo en bruto (en bruto, 17,5 g) se disolvió en THF (200 ml). A la solución se le añadió HCl (200 ml, 4 M en 1,4-dioxano) a TA. La mezcla se agitó a TA durante la noche y se concentró. El residuo se purificó con columna de gel de SiO2y se eluyó con MeOH/DCM (5 %) y se purificó adicionalmente mediante columna inversa con MeOH/agua (del 50 % al 80 % en 50 minutos) para proporcionar 12 g deEjemplo 4(51 %, 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 4:MS-ESI: 421,0 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s a, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (s a, 2H), 6.86 (s, 1H) 6.28 (s, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.49 (s, 6H).
Etapa 3: Separación quiral.
El producto obtenido como se describe en la etapa anterior (12 g) se resolvió mediante SFC prep quiral utilizando las siguientes condiciones: Columna, CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 um; fase móvil A: CO2: 60, Fase Móvil B: MeOH (NH32 mM-MeOH): 40; Caudal: 40 ml/min; Detector, UV 220 nm. Esto dio como resultado 3,8 g del Ejemplo 6 (pico frontal, 99 % de ee102) en forma de un sólido de color blanco y 4,6 g del Ejemplo 5 (segundo pico, 97,5 % de ee101) en forma de un sólido de color blanco. No se ha asignado la estereoquímica absoluta de estos dos isómeros.
Ejemplo 5:MS-ESI: 421,0 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s a, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s a, 2H), 6.87 (s, 1H) 6.29 (s, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
Ejemplo 6:MS-ESI: 421,0 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s a, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 6.87 (s, 1H) 6.27 (s, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
Ejemplo 8 (no forma parte de la invención)
Ejemplo 8 (270): N'-(8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-N-metiltiofen-2-sulfonimidamida (Esquema 4)
ElEjemplo 8se sintetizó de acuerdo con el método general mostrado en elEsquema 4.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 4-fluoro-8-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (110 mg, 0,51 mmol) en DCM (5 ml). A la solución se le añadieron TEA (153 mg, 1,51 mmol) y 4-(2-hidroxipropan-2-il)-N'-metiltiofen-2-sulfonimidamida (120 mg, 0,51 mmol). La solución resultante se agitó durante 14 h a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluído con un gradiente de ACN al 30~74 %. Esto dio como resultado 80 mg (35 %) del Ejemplo 8 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 8:MS-ESI: 450,1 (M-1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s a, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.84-2.69 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 1.99 (t,J= 7.2 Hz, 4H), 1.42 (d,J= 2.8 Hz, 6H)
Ejemplo 9 (204) (no forma parte de la invención)
N'-((2,6-Dimetilpiridin-4-il)carbamoil)-4-metil-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamida (Esquema 5)
Etapa 1: 4-Azido-2,6-dimetilpiridina
A la solución de ácido 2,6-dimetilpiridin-4-carboxílico (151 mg, 1,0 mmol) en tolueno seco (15 ml). A la solución se le añadieron DPPA (825 mg, 3,0 mmol) y TEA (303 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 4 h. La solución se concentró al vacío. Esto dio 900 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2 y 3: N-(terc-Butildimetilsilil)-N'-((2,6-dimetilpiridin-4-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metiltiofen-2-sulfonimidamida
La 4-azido-2,6-dimetilpiridina (900 mg, en bruto) se disolvió en THF (20 ml). A la solución se le añadieron N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metiltiofen-2-sulfonimidamida (349 mg, 1,0 mmol) y NaOH (120 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 h. La solución se diluyó con 20 ml de agua, después, la solución resultante se extrajo con 3 × 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro, después se concentraron al vacío. Esto dio 500 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 497,0 (M+1).
Etapa 4: N'-((2,6-Dimetilpiridin-4-il)carbamoil)-4-metil-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso una solución de N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((2,6-dimetilpiridin-4-il)carbamoil)-4-metil-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiofeno-2-sulfonimidamida (500 mg, en bruto) en THF (10 ml), a esta solución se le añadió HF/Pi (70 % en peso, 143 mg, 5,0 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución se agitó a TA durante 4 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep utilizando el método E eluyendo con un gradiente de ACN/agua (del 10 % al 30 % en 10 minutos). Esto dio como resultado 15 mg (4 %, 4 etapas) del Ejemplo 9 en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 383,0 (M+1).<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 7.53 (s a, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
Tabla 16.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en elEjemplo 1y elEsquema 1a partir de los materiales de partida adecuados.
Tabla 17.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en elEjemplo 4 - vía 1elEs uema 2a artir de los materiales de artida adecuados.
Tabla 18.el eem lo 78 no forma arte de la invención
Tabla 19.Los ejemplos de la siguiente tabla se obtuvieron a partir de resoluciones de HPLC quiral de ejemplos racémicos descritos anteriormente. La columna quiral y los eluyentes se enumeran en la tabla. Como convención, el enantiómero de elución más rápida siempre aparece primero en la tabla, seguido del enantiómero de elución más lenta del par. El símbolo * en un centro quiral indica que este centro quiral se ha resuelto y no se ha determinado la estereoquímica absoluta en ese centro.
Ejemplo 77:MS-ESI: 421,1 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s a, 1H), 7.74 (s a, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.02 - 2.50 (m, 8H), 2.10 - 1.80 (m, 4H), 1.48 (s, 6H).
Ejemplo 200:MS-ESI: 439,2 (M+1).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (a, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (a, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.81 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 2.70 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
Ejemplo 203:MS-ESI: 404,2 (M+1).<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s a, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 4H), 2.72 - 2.60 (m, 4H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.46 (s, 6H).
Ejemplo 205:MS-ESI: 418,1 (M-1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s a, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 4H), 2.75 - 2.60 (m, 4H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.43 (s, 6H).
Ejemplo 206:MS-ESI: 438,2 (M+1).<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s a, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 2.90 - 2.60 (m, 8H), 2.10 - 1.80 (m, 4H), 1.39 (s, 6H).
Ejemplo 208 (Compuesto 221)
4,5-Dicloro-N'-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)tiofen-2-sulfonimidamida
Etapa 1: N-(terc-Butildimetilsilil)-4,5-diclorotiofen-2-sulfonamida
Se disolvió 4,5-diclorotiofen-2-sulfonamida (50 mg, 0,22 mmol) en CH2Cl2anhidro (2 ml). Se añadieron trietilamina (0,090 ml, 0,65 mmol) y TBSCl (38 mg, 0,25 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a TA, o hasta que la reacción se completó como lo indica la LCMS (Método F: m/Z = 424,1 [M+DMSO+H]<+>, tiempo de retención = 3,70 min). La mezcla de reacción se utilizó en la siguiente etapa tal cual.
Etapa 2: N-(terc-Butildimetilsilil)-4,5-diclorotiofen-2-sulfonimidamida
En un vial secado al horno en atmósfera de nitrógeno, se preparó una solución de PPh3Cl2(143 mg, 0,44 mmol) en dicloroetano (1,5 ml). Se introdujo trietilamina (0,120 ml, 0,86 mmol) en una corriente constante a través de una jeringa a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua con hielo durante 2 min y la mezcla de reacción de sulfonamida protegida con TBS (preparada en 2 ml de DCM) de laetapa 1se introdujo a través de una jeringa rápidamente gota a gota (tiempo de adición <30 segundos). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min, momento en el cual se burbujeó amoníaco anhidro en la mezcla de reacción durante 45 segundos. La suspensión formada de este modo se agitó en un baño de agua con hielo durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente y se centrifugó para retirar los sólidos. El sobrenadante se concentró al vacío y se secó a alto vacío durante 30 min.
Etapa 3: 4,5-Dicloro-N'-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)tiofen-2-sulfonimidamida y N-(terc-butildimetilsilil)-4,5-dicloro-N'-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)tiofen-2-sulfonimidamida
A la mezcla de reacción en bruto de la etapa 2 se le añadió THF anhidro (1,5 ml) y la solución resultante se agitó en un baño de agua con hielo durante 5 min, momento en el cual se añadió NaH (17 mg, 0,44 mmol). Después de 2 min de agitación, una solución de 5-fluoro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenceno (36,5 mg, 0,165 mmol) en THF (3 ml) se añadió gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min para proporcionar una mezcla de productos en bruto. LC-MS (Método F): m/Z = 451,8 [M+H]<+>, tiempo de retención = 6,18 min; para producto protegido por TBS, 566,4 [M+H]<+>, tiempo de retención = 9,25 min.
Etapa 4: 4,5-Dicloro-N'-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)tiofen-2-sulfonimidamida
A la mezcla de reacción de la etapa 3 se le añadió cuidadosamente HCl 4 N en dioxano (0,3 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante aproximadamente 30 min hasta completar la reacción, según lo determinado mediante análisis de LCMS (Método F: 451,8 [M+H]<+>, tiempo de retención = 6,18 min). Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió DMSO (0,5 ml) al residuo y la solución resultante se purificó en una HPLC prep para proporcionar el compuesto del título. LC-MS: 451 [M+H]<+>.
Tabla 20.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando procedimientos similares a los descritos en elEem lo 208anterior a artir de sulfonamidas adecuadas.
Ejemplo 221 (Compuesto 141) (no forma parte de la invención)
N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamida (Esquema 31)
Etapa 1: (1,2,3,5,6,7-Hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamato de fenilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso 1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-amina (50 mg, 0,29 mmol) en THF (10 ml), a esto se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 %, 22,8 mg, 0,57 mmol) a 0 °C; y después se añadió cloroformiato de fenilo (67,4 mg, 0,43 mmol) en THF (2,0 ml) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. Esta solución de reacción se utilizó para la siguiente etapa directamente sin ninguna purificación.
Etapa 2: N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonoimidamida (96 mg, 0,29 mmol) en THF (10 ml). A esto se le añadió NaH (dispersión de aceite al 60 % en peso, 23,2 mg, 0,58 mmol) a 0 °C, seguido de (1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8- il)carbamato de fenilo (127 mg, 0,43 mmol) en bruto en THF mediante jeringa rápidamente gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5,0 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 4 × 10 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1;1). Esto dio como resultado 50 g (38,4 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 533 (M+1).
Etapa 3: N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-sulfonimidamida (58 mg, 0,11 mmol) en THF (10 ml), y a esto se añadió TBAF (28,8 mg, 0,11 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). El producto en bruto se purificó adicionalmente mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Prep OBD C1819*250 mm, Suma; fase móvil A: agua (NH4HCO310 mM), fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: del 11 % de B al 40 % de B en 7 min; UV 254/210 nm; Tr: 6 min. Esto dio como resultado 25 mg (54,87 %) del Ejemplo 221 en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 419 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ: 8.82 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 2.82-2.78 (m, 4H), 2.76-2.67 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 4H), 1.39 (s, 6H).
Tabla 21.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo221y el Esquema31a partir de los materiales de partida adecuados. El Ejemplo 222 y el compuesto 140 no forman parte de la invención
Ejemplo 223 (Compuesto 321)
2-(2-Hidroxipropan-2-il)-N'-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-il)carbamoil)tiazol-5-sulfonimidamida (Esquema 3A)
Ejemplos 224 y 225 (Compuestos 321b y 321a)
(R)- y (S)-2-(2-hidroxipropan-2-il)-N'-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-il)carbamoil)tiazol-5-sulfonimidamida
Etapa 1: (2-(2-Hidroxipropan-2-il)-N-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-il)carbamoil)tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispusoN-[amino[2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]oxo-λ<6>-sulfaniliden]carbamato deterc-butilo (1,39 g, 4,32 mmol) en THF (50 ml). A esta solución se le añadió NaH (dispersión de aceite al 60 % en peso, 518 mg, 13 mmol) a 0 °C, seguido de la adición de 3-isocianato-2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]indeno (800 mg, 4,32 mmol) en THF (5,0 ml) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 14 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5 a 1:1). Esto dio como resultado 2,0 g (91 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 507 (M+1).
Etapa 2: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)-N'-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-il)carbamoil)tiazol-5-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso (2-(2-hidroxipropan-2-il)-N-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-il)carbamoil)tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato deterc-butilo (2,2 g, 4,34 mmol) en dioxano (40 ml). A esto se le añadió la HCl conc. (8 ml, 12 M) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 14 h a TA. La solución resultante se diluyó con 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante HP ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:H2O = 25:75 aumentando hasta ACN:H2O = 55:45 en 25; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 1,5 g (85 %) del Ejemplo 223. MS-ESI: 407 (M+1).<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).Etapa 3: Resolución quiral
El Ejemplo 223 (1,5 g) se separó con la siguiente condición: Columna: CHIRALPAK IG, 20*250 mm, 5 um; fase móvil A: CO2: 60, Fase Móvil B: MeOH-----Preparativa: 40; Caudal: 50 ml/min; 220 nm. La solución resultante se agitó durante 20 min a 10 °C. Esto dio como resultado 546 mg (99 % de ee, 36,4 %) del Ejemplo 224 (TR1: 3,47 min) en forma de un sólido de color blanco y 595 mg (99 % de ee, 39,6 %) del Ejemplo 225 (TR2: 5,35 min) en forma de un sólido de color blanco. La estereoquímica absoluta se asignó provisionalmente.
Ejemplo 224:MS-ESI: 407,1 (M+1).<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
Ejemplo 225:MS-ESI: 407,1 (M+1).<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
Etapa 1: Resolución quiral de (R) y (S)-terc-butil(amino(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-λ6-sulfanoilideno)carbamato
El producto 10g deProducto intermedio 28se separó con la siguiente condición: Columna: CHIRALPAK IC, 5*25 cm, 5 um; fase móvil A: CO2:55, fase móvil B: EtOH:HeX = 1:1:45; caudal: 150 ml/min; UV 220 nm; tRi: 5,13 (Producto intermedio 28A); Tr2: 5,65 (Producto intermedio 28B). Esto dio como resultado 3 g (99,5 % de ee, 60 %) de28Ay 3 g (99,0 % de ee, 60 %) de28B.
Etapa 2: (R)-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-N-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-il)carbamoil)tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispusoproducto intermedio 28A(>99 % de ee, 1,67 g, 5,20 mmol) en THF (50 ml), se añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 624 mg, 15,6 mmol) a 0 °C, a esto le siguió la adición de 3-isocianato-2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]indeno (850 mg, en bruto) en THF (5 ml) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 14 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 100 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado 2,2 g (83,5 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 507 (M+1).
Etapa 3: (R)-2-(2-Hidroxipropan-2-il)-N'-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-il)carbamoil)tiazol-5-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso (S)-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-N-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-il)carbamoil)tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato deterc-butilo (2,2 g, 4,34 mmol) en dioxano (40 ml), a esto se le añadió HCl conc. (8 ml, 12 M) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 8 h por debajo de 10 °C. La solución resultante se diluyó con 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 100 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante HP ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeCN:agua = 25:75 aumentando a MeCN:agua = 55:45 en 30 min; detector, UV 210nm. Esto dio como resultado 1,37 g (77,3 %) del Ejemplo 224 (99,4 % de ee) en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 407 (M+1).
<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.92 (d,J= 3.9 Hz, 2H), 2.89 (d,J= 3.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.55 (m, 4H), 2.00 - 1.75 (m, 6H), 1.50 (s, 6H).
Tabla 22.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo223- Vía 1el Es uema3Aa artir de los materiales de artida adecuados.
Ejemplo 229 (Compuesto 307)
2-Fluoro-N'-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4-hidroxibencenosulfonimidamida (Esquema 3B)
Etapa 1: N-(terc-butildimetilsilil)-2-fluoro-N'-(8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-4-metoxibencenosulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso una solución de N-(terc-butildimetilsilil)-2-fluoro-4-metoxibenceno-1-sulfonoimidamida (139 mg, 0,44 mmol) en THF (5,0 ml). A esta solución se le añadió NaH (dispersión de aceite al 60 % en peso, 35,2 mg, 0,44 mmol) a 0 °C. A esto le siguió la adición de 4-fluoro-8-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (95 mg, 0,44 mmol) en THF (5 ml) gota a gota a TA. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 × 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4anhidro y después se concentraron. El residuo se eluyó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5 a 1:1). Esto dio como resultado 120 mg (51,2 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 536 (M+1).
Etapa 2: 2-Fluoro-N'-(8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-4-hidroxibencenosulfonimidamidaEn un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso una solución de 1-[[(terc-butildimetilsilil)imino](2-fluoro-4-metoxibenceno)sulfinil]-3-(8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea (120 mg, 0,22 mmol) en ACN (5,0 ml), a esta solución se le añadió BBr3(561 mg, 2,24 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto (100 mg) se purificó mediante HPLC prep en las siguientes condiciones: Columna, XBridge Prep OBD C18, 19*250 mm, 5 um; fase móvil: agua (NH4HCO310 mM) y ACN (gradiente de ACN del 25 % al 43 % en 7 min); detector de rayos ultravioleta. Esto dio como resultado 17,7 mg (19,4 %) del Ejemplo 229 en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 408 (M+1).
Ejemplo 230 (Compuesto 323)
N'-((1-hidroxi-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (Esquema 32)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso 2-(2-hidroxipropan-2-il)-N'-((1-oxo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)tiazol-5-sulfonimidamida (100 mg, 0,23 mmol) en etanol (10 ml). A esta solución se le añadió NaBH4(17,4 mg, 0,46 mmol) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. El producto en bruto (5 ml) se purificó mediante HPLC prep ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Prep OBD C18 30 × 150 mm, 5 um; fase móvil A: agua (NH4HCO310 mM), fase móvil B: ACN; caudal: 60 ml/min; gradiente: del 10 % al 28 % de B en 7 min; 210/254 nm; tR: 6,00 min. Esto dio como resultado 180 mg del compuesto del título (Ejemplo 230) en forma de un sólido. MS-ESI: 437,1 (M+1).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s a, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s a, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.07 (d,J= 5.6 Hz, 1H), 5.05-4.85 (m, 1H),2.95-2.75 (m, 2H), 2.75-50 (m, 4H), 2.35-2.15 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.51 (s, 6H).
Ejemplo 231 (Compuesto 338)
N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)bencenosulfonimidamida (Esquema 33A)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 1-[amino[4-(bromometil)fenil]oxo-λ<6>-sulfaniliden]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea (50 mg, 0,11 mmol) en THF(5 ml). A esta solución se le añadió DIEA (28,4 mg, 0,22 mmol) y 3-metoxiazetidina (10,5 mg, 0,12 mmol) a TA. La solución resultante se agitó durante 1 h a 65 °C. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Prep C18 OBD 19 × 100 mm Suma 13 nm; Fase Móvil A: agua (NH4HCO310 mM 0,1 % de NH3·H2O), Fase Móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: del 30 % al 37 % de B en 9,5 min; 254/210 nm; tR: 9,62 min. Esto dio como resultado 5 mg del Ejemplo231en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 455 (M+1).<1>H RMN (300MHz , DMSO-d6) δ: 8.27 (s a, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.14(s, 3H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 4H), 2.69-2.63 (m, 4H), 1.96-1.88 (m, 4H).
Tabla 23.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo231el Es uema33Aa artir de los materiales de artida adecuados.
Ejemplo 244 (Compuesto 401)
N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)bencenosulfonimidamida (Esquema 33B)
En un tubo cerrado herméticamente de 40 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 1-[amino[4-(bromometil)fenil]oxo-λ<6>-sulfaniliden]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea (200 mg, 0,45 mmol) en THF (10 ml), a esta solución agitada se le añadió DIEA (173 mg, 1,34 mmol) y pirrolidin-2-ona (114 mg, 1,34 mmol) a TA. La solución resultante se agitó durante 3 h a 60 °C. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm 5 um; fase móvil, agua (NH4HCO310 mM) y ACN (del 25 % al 44 % de gradiente de ACN en 7 min); detector, UV. Esto dio como resultado 10 mg (4,95 %) delEjemplo 244en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 453 (M+1).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.26 (s a, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (s a, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 4H), 2.65-2.61 (m, 4H), 2.30 (t, J = 8.20 Hz, 2H), 1.98-1.89 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 245 (Compuesto 404)
N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-N,N-dimetiltiofeno-2-sulfonimidamida (Esquema 4A)
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se dispuso una solución de 4-(2-hidroxipropan-2-il)-N,N-dimetiltiofeno-2-sulfonoimidamida (125 mg, 0,50 mmol) en THF (2,0 ml). A esto se le añadió NaH (dispersión de aceite al 60 % en peso, 30,2 mg, 0,75 mmol) en varios lotes a 0 °C en un baño de agua con hielo. A la mezcla se le añadió 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (110 mg, 0,55 mmol) a 0 °C en un baño de agua con hielo. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C en un baño de agua con hielo. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl (ac.). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron; la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: X Bridge Prep C18OBD, 19*150 mm 5 um; fase móvil, agua (NH4HCO310 mM) y ACN (del 10 % al 80 % en 6 min); Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 90 mg (39,9 %) delEjemplo 245en forma de un polvo de color blanco. MS-ESI: 448,2 (M+1).<1>H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.60 (s a, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (s a, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 2.86-2.70 (m, 8H), 2.70 (s, 6H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.3 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 246 (Compuesto 331)
N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-N-metiltiofeno-2-sulfonimidamida (Esquema 4)
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 4-(2-hidroxipropan-2-il)-N-metiltiofeno-2-sulfonoimidamida (106 mg, 0,45 mmol) en THF (4,0 ml). A esto le siguió la adición de NaH (dispersión de aceite al 60 % en peso, 23,5 mg, 0,59 mmol) en varios lotes a 0 °C en un baño de agua con hielo. A esto se le añadió una solución de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (99,1 mg, 0,50 mmol) en THF (2,0 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C en un baño de agua con hielo. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua con hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron; la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, X Bridge Shield RP18 OBD, 19 x 250 mm, 10 um; fase móvil, agua (NH4HCO310 mM 0,1 % de NH3.H2O) y ACN (del 43 % al 67 % de gradiente de ACN en 6 min); detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 80 mg (40,79 %) delEjemplo 246en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 434,15 (M+1).<1>H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.55 (s a, 1H) 7.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.22 (s, 1H) 2.63-2.85 (m, 8H) 2.49 (s, 3H) 2.00-1.80 (m, 4H) 1.31 (s, 6H).
Tabla 24.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo246y el Esquema4a partir de los materiales de partida adecuados.
Ejemplo 248 (Compuesto 405)
N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)(metil)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (Esquema 34)
Etapa 1: (N-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)(metil)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso N-([[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) carbamoil]imino][2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]oxo-λ<6>-sulfanil)carbamato deterc-butilo (200 mg, 0,38 mmol) en THF (10 ml), a esta solución agitada se le añadió CH3I (60 mg, 0,42 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 d a TA. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 100 mg (49 %) del compuesto del título en forma de un sólido. MS-ESI: 535 (M+1).
Etapa 2: N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)(metil)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se dispuso N-([[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)(metil)carbamoil]imino][2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]oxo-λ<6>-sulfanil)carbamato deterc-butilo (100 mg) en HCl (4 M, 10 ml). La solución resultante se agitó durante 5 h a TA.
El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, agua (NH4HCO310 mM) y ACN (del 22 % al 53 % de gradiente de ACN en 7 min); detector, UV. Esto dio como resultado 15,7 mg delEjemplo 248en forma de un sólido. MS-ESI: 435 (M+1).
Tabla 25.El Ejemplo 249 se aisló como subproducto de la preparación del Ejemplo 248.
Ejemplo de referencia 250 (Compuesto 324)
N-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)acetamida (Esquema 35A)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una mezcla de N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (200 mg, 0,48 mmol) y TEA (96 mg, 0,96 mmol) en DCM (20 ml). A la solución agitada se le añadió gota a gota Ac2O (74 mg, 0,72 mmol) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche. Después se obtuvieron 80 mg del producto mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Prep C18 OBD 19 × 150 mm 5 um; fase móvil A: agua (NH4HCO310 mM), fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: del 18 % de B al 41 % de B en 7 min; 254/210 nm; tR: 5,05 min, esto dio como resultado 100 mg delEjemplo 250en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 462,14 (M+1).<1>H RMN (300 MHz, CD3OD-d4) δ: 8.11 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 8H), 2.09 - 2.01 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.60 (d,J= 2.3 Hz, 6H).
Ejemplo 251 (Compuesto 407)
4-((4-(N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamidimidoil)bencil)(metil)amino)-4-oxobutanoato de metilo (Esquema 35)
En un matraz de fondo redondo de 8 ml, se dispuso una solución de 1-[amino([4-[(metilamino)metil]-fenil])oxo-λ<6>-sulfaniliden]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea (100 mg, 0,25 mmol), 4-cloro-4-oxobutanoato de metilo (37,8 mg, 0,25 mmol) en DMF (10 ml), a esta solución agitada se le añadieron HATU (191 mg, 0,50 mmol) y DIEA (64,9 mg, 0,50 mmol). La solución resultante se agitó durante 20 min a TA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Shield RP18 OBD, 19*250 mm,10 um; fase móvil, agua (NH4HCO310 mM) y ACN (del 15 % al 75 % de gradiente de ACN en 7 min); detector, UV 250 nm. Esto dio como resultado 4,2 mg (3,27 %) delEjemplo 251en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 513 (M+1).<1>H RMN (300MHz, CD3OD-d4) δ: 8.02-7.94 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 8H), 2.03-1.97 (m, 4H).
Ejemplo 252 (Compuesto 410)
Ácido 4-((4-(N'-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)sulfamimidoil)bencil)(metil)amino)-4-oxobutanoico
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso una solución de 3-[([4-[amino([[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]imino])oxo-λ<6>-sulfanil]fenil]metil)(metil)-carbamoil]propanoato de metilo (80 mg, 0,16 mmol) en THF (3,0 ml) y H2O (3,0 ml), a la solución agitada se le añadió KOH (17,5 mg, 0,31 mmol). La solución resultante se agitó durante 120 min a TA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Shield RP18 OBD, 19*250 mm,10 um; fase móvil, agua (NH4HCO310 mM) y ACN (gradiente del 15 % al 75 % en 7 min); detector, UV 250 nm. Esto dio como resultado 39 mg (50 %) del Ejemplo 252 en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 499 (M+1).
<1>H-RMN (300 MHz, CD3OD-d4) δ: 8.10-7.80 (m, 2H), 7.55-7.30 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.90-2.60 (m, 12H), 2.10-1.80 (m, 4H).
Ejemplo 253 (Compuesto 408)
(E)-N-(4-(N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamidimidoil)bencil)-N-metiloct-4-en-7-inamida (Esquema 35)
ElEjemplo 253se preparó utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo251y el esquema35a partir de ácido 3-(3-(bu-3-acil)-3H-diazirin-3-il)propanoico yProducto intermedio 67.MS-ESI: 519 (M+1)
Tabla 26.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo4 - vía 1el Es uema2a artir de los materiales de artida adecuados.
Tabla 27. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo4- vía2y el Esquema3a partir de los materiales de partida adecuados. (el ejemplo 290 y el compuesto 316 no forman arte de la invención
Tabla 28. Los ejemplos de la siguiente tabla se obtuvieron a partir de resoluciones de HPLC quiral de ejemplos racémicos descritos anteriormente. La columna quiral y los eluyentes se enumeran en la tabla. Como convención, el enantiómero de elución más rápida siempre aparece primero en la tabla, seguido del enantiómero de elución más lenta del par. El símbolo * en un centro quiral indica que este centro quiral se ha resuelto y no se ha determinado la estereoquímica absoluta en ese centro. Para mezclas que contienen dos centros quirales y si se utilizan dos columnas para separar los cuatro diastereómeros, los isómeros individuales se enumeran en el orden de columna 1 más rápida/columna 2 más rápida; columna 1 más rápida/columna 2 más lenta; columna 1 más lenta/columna 2 más rápida; seguido de la columna 1 más lenta/columna 2 más lenta.
Documento PAT058603-EP-EPT (limpio) 20220913 Los ejemplos 419 y 420 (compuestos 333a y 333b) no forman parte de la invención
Ejemplo 425 (Compuesto 318)
1-{Amino[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]oxo-λ6-sulfaniliden}-3-(8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea
Etapa 1: 4-Bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-8-isocianato-s-indaceno
A una solución de 8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidros-indacen-4-amina (1,5 g, 5,94 mmol) en THF anhidro (50 ml) se añadieron trietilamina (1,07 ml, 7,73 mmol) y trifosgeno (882 mg, 2,97 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: 1-{Amino[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]oxo-λ6-sulfaniliden}-3-(8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)urea
A una solución de N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-2-sulfonimidamida (400 mg, 1,2 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió NaH (60 % en peso de dispersión en aceite, 96 mg, 2,4 mmol) a TA. Después de 5 minutos, una solución de 4-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-8-isocianato-s-indaceno (2 ml, 2 mmol, de la Etapa 1) se añadió gota a gota. La mezcla resultante se agitó a TA durante 20 min antes de inactivarse cuidadosamente con una solución de HCl 4 M en dioxano (3 ml). Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con diclorometano (15 ml × 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep para obtener el compuesto del título (280 mg, 47 %). LCMS: [M+H]<+>= 499,3.
Ejemplo 426 (Compuesto 313) (no forma parte de la invención)
1-{Amino[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]oxo-λ6-sulfaniliden}-3-[7-(3,4-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]urea
Etapa 1: N-(2,3-Dihidro-1H-inden-4-il)acetamida
A una solución de 2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (3,4 g, 26 mmol) en etanol (45 ml) se le añadió una solución de anhídrido acético (4,9 ml, 52 mmol) en etanol (15 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se calentó gradualmente hasta TA y se agitó durante 15 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trituró con dietil éter para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (3 g, 66 %). LCMS [M+H]<+>= 176,3.
Etapa 2: N-(4-Bromo-2,3-dihidro-1H-indeno-7-il)acetamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadieron N-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)acetamida (3 g, 17,1 mmol) y ácido acético (45 ml). La solución resultante se enfrió a 0 °C y después se añadió gota a gota una solución de bromo (5,4 g, 34,2 mmol) en ácido acético (12 ml) con agitación durante 10 min.
El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Se añadió agua y los precipitados de producto resultantes se recogieron mediante filtración y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (3,9 g, 90 %). LCMS [M+H]<+>= 254,4.
Etapa 3: N-(2,3-dihidro-4-(3,4-dimetilfenil)-1H-inden-7-il)acetamida
Una mezcla de N-(4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-7-il)acetamida (1 g, 3,9 mmol), ácido 3,4-dimetilfenilborónico (700 mg, 4,68 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (160 mg, 0,19 mmol), carbonato de sodio (900 mg, 8,58 mmol en forma de solución acuosa 2 M) en dioxano (12 ml) se agitó a 100 °C en un baño de aceite durante 72 h. La mezcla de reacción se llevó a TA, se añadió agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml × 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando un gradiente del 0-30 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (880 mg, 81 %). LCMS [M+H]<+>= 280,6.
Etapa 4: 2,3-Dihidro-7-(3,4-dimetilfenil)-1H-inden-4-amina
Una solución de N-(2,3-dihidro-4-(3,4-dimetilfenil)-1H-inden-7-il)acetamida (880 mg, 3,15 mmol) en HCl 6 N (20 ml) se agitó a 100 °C durante 40 h. Después del consumo del material de partida, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se ajustó a pH = 8 con una solución acuosa de hidróxido de sodio 10 M. Los precipitados formados se recogieron, se lavaron con agua y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (81 mg, 67 %) en forma de un polvo de color castaño. LCMS [M+H]<+>= 238,3.
Etapa 5: 1-{Amino[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]oxo-λ6-sulfaniliden}-3-[7-(3,4-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]urea
A una solución de N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-2-sulfonimidamida (42 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió Et3N (35 ul, 0,25 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 10 min, seguido de la adición de CDI (41 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a TA durante 1 h y después se añadió 2,3-dihidro-7-(3,4-dimetilfenil)-1H-inden-4-amina (30 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la presencia del producto deseado se confirmó mediante LC-MS. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 4 M en dioxano (1 ml) y se agitó durante 30 minutos para desproteger el grupo TBS, lo que indicó la formación del producto deseado en LCMS. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (16,4 mg, 27 %). LCMS [M+H]<+>= 485,49.
Ejemplo 427 (Compuesto 314)
1-{Amino[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]oxo-λ6-sulfaniliden}-3-[8-(3,4-dimetilfenil)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il]urea
Etapa 1: 1,2,3,5,6,7-Hexahidro-8-(3,4-dimetilfenil)-s-indacen-4-amina
Se añadieron 8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (105 mg, 0,42 mmol), ácido 3,4-dimetilfenil-borónico (187 mg, 1,25 mmol), Pd(dppf)Cl2(30,4 mg, 0,04 mmol) y dioxano (1,5 ml) a un vial de reacción. Después se añadió carbonato de cesio (1,24 ml, 1 M en H2O) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se llevó a TA y se filtró a través de un pequeño lecho de Celite y se aclaró con dioxano (5 ml). Se añadió agua (5 ml) a los filtrados y se extrajo con dietil éter (5 ml × 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se utilizó en la etapa siguiente sin ninguna purificación. LCMS [M+H]<+>= 278,4.
Etapa 2: 1-{Amino[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]oxo-λ6-sulfaniliden}-3-[8-(3,4-dimetilfenil)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il]urea
El producto del título se obtuvo utilizando un procedimiento similar al de la Etapa 5, Ejemplo 426. LCMS: [M+H]<+>= 525,42.
Ejemplo 428 (Compuesto 309)
3-[Amino(dimetil-1,3-tiazol-5-il)oxo-λ6-sulfaniliden]-1-[4-fluoro-2,6-bis(propan-2-il)fenil]urea
Etapa 1: N-(terc-Butildimetilsilil)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida
Se disolvió dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida (41,4 mg, 0,22 mmol) en CH2Cl2anhidro (2 ml). Se añadieron trietilamina (0,090 ml, 0,65 mmol) y TBSCl (38 mg, 0,25 mol) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se llevó a TA y se utilizó directamente en la siguiente etapa. LCMS: [M+H]<+>= 307,2.
Etapa 2: N-(terc-Butildimetilsilil)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonimidamida
La mezcla de reacción de diclorotrifenilfosforano unido a polímero (descrita para el Reactivo 2) se enfrió en un baño de agua con hielo en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol, 2,25 eq.) mediante una jeringa. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 min y, después, la mezcla de reacción de la Etapa 1 anterior se añadió gota a gota mediante una jeringa. Esta mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 0 °C durante 30 min y después se burbujeó una corriente constante de amoníaco anhidro en la mezcla de reacción durante 3 min. El vial de reacción se tapó con rosca y se agitó en un baño de agua con hielo durante 2 h. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se abrió cuidadosamente y se filtró para eliminar la resina. El filtrado turbio se centrifugó para retirar los sólidos. El sobrenadante se concentró al vacío y se secó al vacío durante 1 h y se utilizó directamente en la siguiente etapa. LCMS: [M+H]<+>= 306,8.
Etapa 3: 3-{[(terc-Butildimetilsilil)amino](dimetil-1,3-tiazol-5-il)oxo-λ6-sulfaniliden}-1-[4-fluoro-2,6-bis(propan-2-il)fenil]urea
A la mezcla de reacción en bruto de la Etapa 2 se le añadió THF anhidro (1,5 ml) y la mezcla resultante se agitó en un baño de agua con hielo durante 5 min. Se añadió NaH (17 mg, 0,44 mmol) y después de 2 min de agitación se añadió gota a gota una solución de isocianato (0,165 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se llevó a TA y se agitó durante 15 min para proporcionar una mezcla de productos en bruto. LCMS: [M+H]<+>= 527,5; para producto desprotegido, [M+H]<+>= 413,5.
Etapa 4: 3-[amino(dimetil-1,3-tiazol-5-il)oxo-λ6-sulfaniliden]-1-[4-fluoro-2,6-bis(propan-2-il)fenil]ureaA la reacción del Etapa 3 se le añadió cuidadosamente HCl 4 N en dioxano (0,3 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min o hasta que se completó la reacción, según se determinó mediante el análisis por LCMS ([M+H]<+>= 413,5). Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió DMSO (0,8 ml) al residuo y se purificó mediante HPLC prep para proporcionar el compuesto del título (10 mg).
Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 428.
Tabla 29.
El siguiente protocolo es adecuado para someter a ensayo la actividad de los compuestos descritos en la presente memoria.
Procedimiento 1: Producción de IL-Iβ en células THP-1 diferenciadas con PMA estimuladas con gramicidina.Se obtuvieron células THP-1 de la Colección americana de cultivos tipo y se subcultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Las células se cultivaron en RPMI 1640 completo (que contenía FBS inactivado por calor al 10 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 µg/ml)) y se mantuvieron en fase logarítmica antes de la configuración experimental. Antes del experimento, los compuestos se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una solución madre 30 mM. La solución madre del compuesto se prediluyó primero en DMSO a concentraciones intermedias de 3, 0,34, 0,042 y 0,0083 mM y, posteriormente, se aplicó puntualmente con el controlador de líquidos Echo550 en una placa de ensayo vacía de 384 pocillos para lograr la concentración final deseada (p. ej., 100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 µM). Se rellenó la placa con DMSO para lograr una concentración final de ensayo de DMSO del 0,37 %. Después, la placa se selló y almacenó a temperatura ambiente hasta que se requirió.
Se trataron células THP-1 con PMA (Phorbol 12-miristato 13-acetato) (20 ng/ml) durante 16-18 horas. El día del experimento se retiró el medio y las células adherentes se separaron con tripsina durante 5 minutos. Después, las células se recogieron, se lavaron con RPMI 1640 completo, se centrifugaron y se resuspendieron en RPMI 1640 (que contenía FBS inactivado por calor al 2 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 µg/ml). Las células se sembraron en placas de ensayo de 384 pocillos que contenían los compuestos aplicados puntualmente a una densidad de 50.000 células/pocillo (volumen de ensayo final 50 µl). Las células se incubaron con compuestos durante 1 hora y después se estimularon con gramicidina (5 µM) (Enzo) durante 2 horas. Después, las placas se centrifugaron a 340 g durante 5 min. Se recogió el sobrenadante libre de células (40 µl) utilizando un PlateMaster de 96 canales (Gilson) y se evaluó la producción de IL-1β mediante HTRF (cisbio). Las placas se incubaron durante 18 h a 4 °C y se leyeron utilizando el programa HTRF preestablecido (emisión del donante a 620 nm, emisión del aceptor a 668 nm) del espectrofotómetro SpectraMax i3x (Molecular Devices, software SoftMax 6). Un control de vehículo solamente y una titulación de dosis de CRID3 (100 - 0,0017 µM) se ejecutaron simultáneamente con cada experimento. Los datos se normalizaron para muestras tratadas con vehículo (equivalente al 0 % de inhibición) y CRID3 a 100 µM (equivalente al 100 % de inhibición). Los compuestos presentaban una inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-1β en células THP-1 diferenciadas con PMA.
Procedimiento 2: Producción de IL-Iβ en células THP-1 diferenciadas con PMA estimuladas con gramicidina.Se obtuvieron células THP-1 de la Colección americana de cultivos tipo y se subcultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Antes de los experimentos, las células se cultivaron en RPMI 1640 completo (que contenía FBS inactivado por calor al 10 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 µg/ml)) y se mantuvieron en fase logarítmica antes de la configuración experimental. Antes del experimento, se trataron THP-1 con PMA (12-miristato 13-acetato de forbol) (20 ng/ml) durante 16-18 horas. Los compuestos se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una solución madre 30 mM. El día del experimento se retiró el medio y las células adherentes se separaron con tripsina durante 5 minutos. Después, las células se recogieron, se lavaron con RPMI 1640 completo, se centrifugaron, se resuspendieron en RPMI 1640 (que contenía FBS inactivado por calor al 2 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 µg/ml). Las células se sembraron en una placa de 384 pocillos a una densidad de 50.000 células/pocillo (volumen de ensayo final 50 µl). En primer lugar, los compuestos se disolvieron en medio de ensayo para obtener una concentración máxima 5x de 500 µM. Después, se realizaron diluciones de 10 etapas (1:3) en medio de ensayo que contenía DMSO al 1,67 %. Se añadieron soluciones de compuestos 5x al medio de cultivo para lograr la concentración final deseada (p. ej., 100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 µM). La concentración final de DMSO fue del 0,37 %. Las células se incubaron con compuestos durante 1 hora y después se estimularon con gramicidina (5 µM) (Enzo) durante 2 horas. Después, las placas se centrifugaron a 340 g durante 5 min. Se recogió el sobrenadante libre de células (40 µl) utilizando un PlateMaster de 96 canales (Gilson) y se evaluó la producción de IL-1β mediante HTRF (cisbio). Un control de vehículo solamente y una titulación de dosis de CRID3 (100 - 0,0017 µM) se ejecutaron simultáneamente con cada experimento. Los datos se normalizaron para muestras tratadas con vehículo (equivalente al 0 % de inhibición) y CRID3 a 100 µM (equivalente al 100 % de inhibición). Los compuestos presentaban una inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-1β en células THP-1 diferenciadas con PMA.
Procedimiento 3
1. Procedimiento experimental
1.1 Cultivo celular
1) Cultivar células THP-1 en medio RPMI-1640 completo con FBS al 10 % a 37 °C, 5 % de CO2.
2) Hacer pases de las células cada 3 días inoculando 3×10<5>células por ml.
1.2 Preparación de compuestos
Preparar la dilución en serie con factor de dilución 3 de los compuestos con DMSO en una microplaca LDV de 384 pocillos utilizando el sistema TECAN EVO para generar la placa fuente del compuesto con 10 concentraciones. La concentración máxima es de 30 mM. La FIG.3 representa el diseño de la microplaca.
1.3 Preparación de células
1) Centrifugar células THP-1 a 350 g durante 5 min.
2) Volver a suspender las células con medio RMPI-1640 completo y contar las células.
3) Sembrar células en matraz T225, aproximadamente 2,5 × 10<7>por matraz, tratar las células con PMA 20 ng/ml (concentración final de DMSO < 1 %).
4) Incubar durante la noche.
1.4 Estimulación de THP-1
1) Lavar células THP-1 adherentes con PBS y separar las células con 4 ml de tripsina para el matraz T225.
2) Centrifugar las células a 350g durante 5 min, volver a suspender las células con RPMI-1640 que contiene FBS al 2 % y contar las células con azul de tripano.
3) Transferir 50 nl/pocillo de la dilución en serie del compuesto de ensayo a una placa de 384 pocillos mediante Echo; Para el control alto y el primer punto de CRID3 (MCC950), transferir 165 nl, después rellenar para que la concentración de DMSO sea uniforme en todos los pocillos, el diseño de la placa es como se muestra a continuación.
4) Sembrar 50.000 células en 40 ul de RPMI-1640 con FBS al 2 % por pocillo en placa de 384 pocillos.
5) Incubar durante 1 h a 37 °C, CO2al 5 %.
6) Preparar gramicidina 5x, añadir 10 µl por pocillo, la concentración final es de 5 µM, incubar durante 2 horas a 37 °C, CO25 %.
7) Centrifugar a 350g durante 1 min.
8) Pipetear 16 µl de sobrenadante en albaricoque y transferirlo a una placa proxiplaca blanca 384. La FIG.3 muestra el diseño de las placas: HC: CRID3100 µM (MCC950) gramicidina 5 µM LC: Gramicidina 5 µM.
1.5 Detección de IL-1β
1) Homogeneizar el diluyente n.º 55x con agitación vorticial y añadir 1 volumen de solución madre en 4 volúmenes de agua destilada.
2) Descongelar la solución madre 20x de anticuerpo anti-ILβ-Cryptate y anti-IL1β XL. Diluir estos dos anticuerpos a 1× con tampón de detección n.º 3.
3) Premezclar las dos soluciones de anticuerpos listas para usar justo antes de usarlas.
4) Dispensar 4 ul de solución de trabajo de anticuerpos Anti-IL1β premezclada en todos los pocillos.
5) Sellar la placa e incubar durante la noche a 4 °C.
6) Leer la placa de células utilizando EnVison y representar la lectura frente a la concentración del compuesto de ensayo para calcular la CI50.
2. Análisis de datos:
1. La CI50de los compuestos se puede calcular utilizando las siguientes fórmulas
Fórmula para CI50
2. Ajustar los datos normalizados de forma dosis-respuesta utilizando XLfit y calcular la concentración del compuesto. La Tabla 30 muestra la actividad biológica de los compuestos en el ensayo de hTHP-1 que contiene suero bovino fetal al 2 %: <0,008 µM = "++++++"; ≥0,008 y <0,04 µM = "+++++"; >0,04 y <0,2 µM = "++++"; ≥0,2 y <1 µM = "+++"; ≥1 y <5 µM = "++"; ≥5 y <30 µM = "+".
Tabla 30. La CI50promedio de los compuestos del ensayo de hTHP-1 Ejemplos 7-9, 221, 222, 284, 285, 290, 419, 420 y 426, así como los com uestos 117, 130b, 203, 204, 311, 313, 333, 333a, 333b, 316, 353 no forman arte de la invención

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula AA
    en donde m = 0, 1 o 2; n = 0, 1 o 2; o = 2; p = 0, 1, 2 o 3, en donde A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros o un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10; B es uno cual uiera de
    en donde R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, NHCOOC-alquilo C1-C6, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O)alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6; en donde cada sustituyente alquilo C1-C6y cada sustituyente alcoxi C1-C6del R<1>o R<2>cicloalquilo C3-C7o del R<1>o R<2>heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR<8>R<9>u oxo; en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6; o al menos un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6y alcoxi C1-C6están opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>; R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo Ci-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y un alquenilo C2-C6, en donde R<6>y R<7>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, ariloxi C6-C10y S(O2)-alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6o alcoxi C1-C6con el que R<6>o R<7>está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10o NR<8>R<9>, o en donde R<6>o R<7>está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo C1-C6; o al menos un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR<8>R<9>; cada uno de R<4>y R<5>se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; R<10>es alquilo C1-C6; cada uno de R<8>y R<9>, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, (C=NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>y CONR<11>R<12>, en donde el alquilo C1-C6está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R<8>y R<9>tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos; R<13>es alquilo C1-C6, arilo C6-C10o heteroarilo de 5 a 10 miembros; cada uno de R<11>y R<12>, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; R<3>es hidrógeno; y R<14>es hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros o arilo monocíclico o bicíclico C6-C10, en donde cada alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R<6>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>; opcionalmente en donde A es uno cualquiera de: furanilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>; tiofenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>; oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>; tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>; fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<1>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<2>.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde m = 1 y n = 0; opcionalmente en donde A es uno cualquiera de:
    o
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde m = 1 y n = 1; opcionalmente en donde A es uno cual uiera de:
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde m = 2 y n = 1; opcionalmente en donde A es uno cualquiera de:
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde cada uno de R<1>y R<2>, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, alcoxi C1-C6o NR<8>R<9>; cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6o NR<8>R<9>en donde el alcoxi C1-C6o alquilo C1-C6está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, halo, NR<8>R<9>, u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6o NR<8>R<9>en donde el alcoxi Ci-C6o alquilo C1-C6está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, halo, NR<8>R<9>u oxo; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; alquilo CO-C1-C6; arilo CO-C6-C10; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR<8>R<9>; SF5; S(Oa)NR<11>R<12>, S(O)alquilo C1-C6; y S(O2)alquilo C1-C6.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R<1>se selecciona del grupo que consiste en 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3; COCH2CH3; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3y S(O2)NR<11>R<12>.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 6 o 7, en donde R<2>se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, ciano, metilo; metoxi; etoxi; isopropilo; 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; COCH3; COPh; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; SO2)CH3y S(O2)NR<11>R<12>.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde B es fenilo sustituido con 2 R<6>y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R<7>.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en los compuestos a continuación:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. El com uesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del ru o ue consiste en
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El com uesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del ru o ue consiste en
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. El com uesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del ru o ue consiste en
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. El com uesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del ru o ue consiste en
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. El com uesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del ru o ue consiste en
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. El com uesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del ru o ue consiste en
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el azufre en el resto S(=O)(NHR3)=N-tiene estereoquímica (S).
  18. 18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el azufre en el resto S(=O)(NHR<3>)=N- tiene estereoquímica (R).
  19. 19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  20. 20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que es uno cualquiera de: un trastorno metabólico, en donde opcionalmente el trastorno metabólico es diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, obesidad o gota; una enfermedad del sistema nervioso central, en donde opcionalmente la enfermedad del sistema nervioso central es enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Parkinson; enfermedad pulmonar, opcionalmente en donde la enfermedad pulmonar es asma, EPOC o fibrosis pulmonar idiopática; enfermedad hepática, opcionalmente en donde la enfermedad hepática es síndrome de EHNA, hepatitis vírica, o cirrosis; enfermedad pancreática, opcionalmente en donde la enfermedad pancreática es pancreatitis aguda o pancreatitis crónica; enfermedad renal, opcionalmente en donde la enfermedad renal es lesión renal aguda o lesión renal crónica; enfermedad intestinal, opcionalmente en donde la enfermedad intestinal es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; enfermedad de la piel, opcionalmente en donde la enfermedad de la piel es psoriasis; enfermedad musculoesquelética, opcionalmente en donde la enfermedad musculoesquelética es esclerodermia; un trastorno de los vasos, en donde opcionalmente el trastorno de los vasos es arteritis de células gigantes; un trastorno de los huesos, opcionalmente en donde el trastorno de los huesos es osteoartritis, osteoporosis u osteopetrosis; enfermedad ocular, opcionalmente en donde la enfermedad ocular es glaucoma o degeneración macular; una enfermedad causada por infección vírica, opcionalmente en donde la enfermedad causada por infección vírica es VIH o SIDA; una enfermedad autoinmunitaria, opcionalmente en donde la enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria, cáncer o envejecimiento, opcionalmente en donde el trastorno o afección que es cáncer se selecciona de: síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de la mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como la LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhans (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; leucemia mieloide aguda (LMA); leucemia mieloide crónica (LMC); cáncer gástrico; y metástasis del cáncer de pulmón.
  21. 21. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anti-TNFα al sujeto; opcionalmente en donde: el antagonista de NLRP3 se administra al sujeto antes de la administración del agente anti-TNFα al sujeto; o en donde el agente anti-TNFα se administra al sujeto antes de la administración del antagonista de NLRP3 al sujeto; o en donde el antagonista de NLRP3 y el agente anti-TNFα se administran al sujeto sustancialmente al mismo tiempo.
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