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ES2949404T3 - Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP - Google Patents

Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP Download PDF

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ES2949404T3
ES2949404T3 ES18752375T ES18752375T ES2949404T3 ES 2949404 T3 ES2949404 T3 ES 2949404T3 ES 18752375 T ES18752375 T ES 18752375T ES 18752375 T ES18752375 T ES 18752375T ES 2949404 T3 ES2949404 T3 ES 2949404T3
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ES
Spain
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alkyl
aryl
hydroxy
membered
oco
Prior art date
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Active
Application number
ES18752375T
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Glick
William R Roush
Shankar Venkatraman
Dong-Ming Shen
Shomir Ghosh
Jason Katz
Hans Martin Seidel
Luigi Franchi
David Guenther Winkler
Jr Anthony William Opipari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
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Abstract

En un aspecto, se presentan compuestos de Fórmula AA, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las variables mostradas en la Fórmula AA son tal como se definen en las reivindicaciones. Los compuestos de fórmula AA son moduladores de la actividad de NLRP3 y, como tales, pueden usarse en el tratamiento de trastornos metabólicos (por ejemplo, diabetes tipo 2, aterosclerosis, obesidad o gota), una enfermedad del sistema nervioso central (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple , esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Parkinson), enfermedad pulmonar (p. ej., asma, EPOC o fibrosis pulmonar idiopática), enfermedad hepática (p. ej., síndrome NASH, hepatitis viral o cirrosis), enfermedad pancreática (p. ej., pancreatitis aguda o pancreatitis crónica), enfermedad renal (p. ej. lesión renal aguda o lesión renal crónica), enfermedad intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa), enfermedad de la piel (p. ej. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de nlrp
Campo de la invención
CAMPO TÉCNICO
Esta divulgación presenta entidades químicas (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP3, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal y/o combinación de fármacos del compuesto) que son útiles, p. ej., para tratar una afección, enfermedad o trastorno en el que una disminución o aumento de la actividad de NLRP3 (p. ej., un aumento, p. ej., una afección, enfermedad o trastorno asociado a la señalización de NLRP3) contribuye a la patología y/o síntomas y/o progresión de la afección, enfermedad o trastorno en un sujeto (p. ej., un ser humano). Esta divulgación también presenta composiciones, dichas composiciones para su uso en métodos de tratamiento médico, así como métodos de fabricación de las mismas.
ANTECEDENTES
El inflamasoma NLRP3 es un componente del proceso inflamatorio y su activación anómala es patógena en trastornos hereditarios tales como los síndromes periódicos asociados a criopirina (SPAC). El síndrome de Muckle-Wells (SMW) asociado a SPAC heredado, el síndrome inflamatorio familiar por frío (SAFF) y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (EIMIN) son ejemplos de indicaciones que se ha publicado que se asocian a mutaciones de ganancia de función en NLRP3.
NLRP3 puede formar un complejo y se ha implicado en la patogenia de un cierto número de enfermedades complejas, que incluyen, pero no se limitan a trastornos metabólicos, tales como diabetes tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome de esteatohepatitis no alcohólica (EHNa ), hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, nefropatía, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
El documento WO2016/131098 describe compuestos de sulfonilurea como inhibidores de NLRP3. El documento WO2017/184 describe compuestos de sulfonilacetamida como inhibidores de NLRP3. Los documentos WO2017/184623 y WO2017/184624 describen compuestos de sulfonilurea como inhibidores de NLRP3. Nandi et al., Advanced Synthesis & Catalysis, vol. 360, n.° 13, páginas 2465-2469, describe la síntesis directa de N-acilsulfonimidamidas y N-sulfonimidoilamidinas a partir de sulfonimidoilazidas.
A la luz de lo anterior, sería deseable proporcionar compuestos que modulen (p. ej., antagonicen) NLRP3.
SUMARIO
Esta divulgación presenta entidades químicas (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP3, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal y/o combinación de fármacos del compuesto) que son útiles, p. ej., para tratar una afección, enfermedad o trastorno en el que está implicada una disminución o aumento de la actividad de NLRP3 (p. ej., un aumento, p. ej., una afección, enfermedad o trastorno asociado a la señalización de NLRP3).
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables de la Fórmula AA pueden ser como se definen en cualquier lugar de la presente memoria.
Esta divulgación también presenta composiciones, así como otros métodos de uso y preparación de las mismas.
Un "antagonista" de NLRP3 incluye compuestos que inhiben la capacidad de NLRP3 de inducir la producción de IL-1 p y/o IL-18 uniéndose directamente a NLRP3, o inactivando, desestabilizando, alterando la distribución de NLRP3, o de otro modo.
En un aspecto, se presentan composiciones farmacéuticas que incluyen una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que contienen el mismo) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, se presentan compuestos para su uso en métodos para modular la actividad de NLRP3 que incluyen poner en contacto NLRP3 con una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que contienen el mismo). Los métodos incluyen métodos in vitro, p. ej., poner en contacto una muestra que incluye una o más células que comprenden NLRP3, así como métodos in vivo.
En un aspecto adicional, se presentan compuestos para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad en la que la señalización de NLRP3 contribuye a la patología y/o los síntomas y/o la evolución de la enfermedad, que incluyen administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que contienen el mismo).
En un aspecto adicional, se presentan compuestos para su uso en métodos de tratamiento que incluyen administrar a un sujeto una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que contienen el mismo), en donde la entidad química se administra en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad en la que la señalización de NLRP3 contribuye a la patología, y/o los síntomas y/o la evolución de la enfermedad, tratando de este modo la enfermedad.
Las realizaciones pueden incluir una o más de las siguientes características.
La entidad química se puede administrar en combinación con una o más terapias adicionales con uno o más agentes adecuados para el tratamiento de la afección, enfermedad o trastorno.
Los ejemplos de las indicaciones que se pueden tratar mediante los compuestos descritos en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a trastornos metabólicos, tales como diabetes tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome de EHNA, hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, nefropatía, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
Los métodos pueden incluir, además, la identificación del sujeto.
Otras realizaciones incluyen las descritas en la Descripción detallada y/o en las reivindicaciones.
Definiciones adicionales
Para facilitar la comprensión de la divulgación recogida en la presente memoria, a continuación se define un cierto número de términos y expresiones adicionales. Generalmente, la nomenclatura utilizada en la presente memoria y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química médica y farmacología descritos en la presente memoria son los bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen generalmente el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto habitual en la técnica a la que pertenece la presente divulgación.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "NLRP3" pretende incluir, sin limitación, ácidos nucleicos, polinucleótidos, oligonucleótidos, cadenas de polinucleótidos sentido y antisentido, secuencias complementarias, péptidos, polipéptidos, proteínas, moléculas NLRP homólogas y/u ortólogas, isoformas, precursores, mutantes, variantes, derivados, variantes de corte y empalme, alelos, diferentes especies y fragmentos activos de los mismos.
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en la presente memoria, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que se está tratando.
"PAF" se refiere a un principio activo farmacéutico.
Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", como se utilizan en la presente memoria, se refieren a una cantidad suficiente de una entidad química (p. ej., un compuesto que presenta actividad como modulador de NLRP3 o una sal y/o hidrato y/o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se está administrando que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en la presente memoria que se requiere para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Se determina una cantidad "eficaz" adecuada en cualquier caso individual utilizando cualquier técnica adecuada, tal como un estudio de aumento de dosis.
El término "excipiente" o la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, portador, disolvente o material encapsulante líquido o sólido. En una realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de que es compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica y adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad excesivas, u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Véase, p. ej., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 21a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2005; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 6a ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; "Handbook of Pharmaceutical Additives", 3a ed.; Ash y Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; "Pharmaceutical Preformulation and Formulation", 2a ed.; Gibson Ed.; c Rc Press LLC: Boca Ratón, FL, 2009.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" puede referirse a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. En determinados casos, se obtienen sales farmacéuticamente aceptables haciendo reaccionar un compuesto descrito en la presente memoria con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" también se puede referir a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo ácido con una base para formar una sal, tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de bases orgánicas, tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares, o mediante otros métodos determinados anteriormente. La sal farmacológicamente aceptable no se limita específicamente en la medida en que pueda utilizarse en medicamentos. Los ejemplos de una sal que los compuestos descritos en la presente memoria forman con una base incluyen los siguientes: sales de los mismos con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; sales de los mismos con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina y etanolamina; sales de los mismos con aminoácidos básicos tales como lisina y ornitina; y sal de amonio. Las sales pueden ser sales de adición de ácidos, que se ejemplifican específicamente por sales de adición de ácidos con los siguientes: ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico; aminoácidos ácidos, tales como ácido aspártico y ácido glutámico.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente memoria con otros componentes químicos (a los que se hace referencia colectivamente en la presente memoria como "excipientes"), tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión y/o agentes espesantes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen en la técnica múltiples técnicas de administración de un compuesto incluyendo, pero no sin limitación: administración rectal, oral, intravenosa, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
El término "sujeto" se refiere a un animal, que incluye, pero no se limita a un primate (p. ej., un ser humano), mono, vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan indistintamente en la presente memoria en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un ser humano.
Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento", en el contexto de tratar una enfermedad o trastorno, pretenden incluir aliviar o eliminar un trastorno, una enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados al trastorno, la enfermedad o afección; o para ralentizar la progresión, propagación o el empeoramiento de una enfermedad, trastorno o afección o de uno o más síntomas de los mismos.
Los términos "hidrógeno" y "H" se utilizan indistintamente en la presente memoria.
El término "halo" se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada, saturada o insaturada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-10 indica que el grupo puede tener de 1 a 10 (inclusive) átomos de carbono en él. Los ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, /so-propilo, terc.-butilo, n-hexilo.
El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno está o están reemplazados por un halo seleccionado independientemente.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo (p. ej.,-OCH3).
La expresión "anillo carbocíclico", como se utiliza en la presente memoria, incluye un grupo hidrocarbonado cíclico, aromático o no aromático que tiene de 3 a 10 carbonos, tal como de 3 a 8 carbonos, tal como de 3 a 7 carbonos, que puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen anillos carbocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros.
La expresión "anillo heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo aromático o no aromático, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1- 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, respectivamente), en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada uno de los anillos pueden estar sustituidos por un sustituyente. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen anillos heterocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros.
El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente memoria, incluye un radical hidrocarbonado cíclico, bicíclico, condensado o espiro no aromático, que tiene de 3 a 10 carbonos, tal como de 3 a 8 carbonos, tal como de 3 a 7 carbonos, en donde el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen anillos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un radical de sistema condensado o espiro de anillo no aromático, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1- 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, respectivamente), en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada uno de los anillos pueden estar sustituidos por un sustituyente. Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen anillos heterocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros. Los ejemplos incluyen piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y similares.
El término "arilo" significa un radical de anillo aromático que contiene de 6 a 10 carbonos de anillo. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
El término "heteroarilo" pretende significar un sistema de anillos aromáticos que contiene de 5 a 14 átomos de anillos aromáticos que pueden ser un solo anillo, dos anillos fusionados o tres anillos fusionados en los que al menos un átomo de anillo aromático es un heteroátomo seleccionado de, entre otros, a, el grupo que consiste en O, S y N. Los ejemplos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Los ejemplos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Los ejemplos también incluyen carbazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1H-bencimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurano y similares.
El término "hidroxi" se refiere a un grupo OH.
El término "amino" se refiere a un grupo NH2.
El término "oxo" se refiere a O. A modo de ejemplo, la sustitución de un grupo CH2 con oxo proporciona un grupo C=O.
Como se utilizan en la presente memoria, las expresiones "el anillo A" o "A" se utilizan indistintamente para indicar
Figure imgf000006_0001
en la fórmula AA, en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
/
conecta A al resto S(O)(NHR3)=N de Fórmula AA.
Como se utilizan en la presente memoria, las expresiones "el anillo B" o "B" se utilizan indistintamente para indicar
Figure imgf000006_0002
en la fórmula AA en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
/
conecta B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "el anillo A sustituido" se utiliza para indicar
Figure imgf000006_0003
en la fórmula AA, en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
/
conecta A al resto S(O)(NHR3)=N de Fórmula AA.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "el anillo B sustituido" se utiliza para indicar
Figure imgf000006_0004
en la fórmula AA, en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
/
conecta B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
Como se utiliza en la presente memoria, la cita "S(O2)", sola o como parte de una cita más grande, se refiere al grupo
Figure imgf000006_0005
Además, se pretende que los átomos que forman los compuestos de las presentes realizaciones incluyan todas las formas isotópicas de dichos átomos. Los isótopos, como se utilizan en la presente memoria, incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero números de masa diferentes. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y lod isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
El alcance de los compuestos descritos en la presente memoria incluye la forma tautomérica de los compuestos. Por lo tanto, a modo de ejemplo, un compuesto que se representa como que contiene el resto
Figure imgf000007_0001
también pretende incluir la forma tautomérica que contiene el resto
Figure imgf000007_0002
Además, a modo de ejemplo, un compuesto que se representa como que contiene el resto
Figure imgf000007_0003
también pretende incluir la forma tautomérica que contiene el resto
Figure imgf000007_0004
Los compuestos ejemplificados no limitantes de las fórmulas descritas en la presente memoria incluyen un átomo de azufre estereogénico y, opcionalmente, uno o más átomos de carbono estereogénicos. Esta divulgación proporciona ejemplos de mezclas de estereoisómeros (p. ej., mezcla racémica de enantiómeros, mezcla de diastereómeros). Esta divulgación también describe y ejemplifica métodos para separar componentes individuales de dichas mezclas de estereoisómeros (p. ej., resolver los enantiómeros de una mezcla racémica). En los casos de compuestos que contienen solamente un átomo de azufre estereogénico, los enantiómeros resueltos se representan gráficamente utilizando uno de los dos formatos siguientes: fórmulas A/B (representación tridimensional de cuña sólida y discontinua); y fórmula C ("estructuras planas con azufre estereogénico marcado con *).
Figure imgf000007_0005
Figure imgf000008_0001
En los esquemas de reacción que muestran la resolución de una mezcla racémica, se pretende que las Fórmulas A/B y C solamente transmitan que los enantiómeros constituyentes se resolvieron en forma pura enantiopura (aproximadamente el 98 % de ee o más). Los esquemas que muestran productos de resolución utilizando el formato de fórmula A/B no pretenden describir ni implicar ninguna correlación entre la configuración absoluta y el orden de elución. Algunos de los compuestos que se muestran en las tablas a continuación se representan gráficamente utilizando el formato de fórmula A/B. Sin embargo, a excepción de los compuestos 132a y 132b, la estereoquímica representada que se muestra para cada uno de los compuestos tabulados dibujados en el formato de fórmula A/B es una asignación tentativa y se basa, por analogía, en la estereoquímica absoluta asignada a los compuestos 132b (véase, p. ej., la FIG. 1).
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en los dibujos adjuntos y la descripción a continuación. Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y los dibujos y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 muestra representaciones de bola y palo de dos moléculas cristalográficamente independientes del compuesto 132b en la unidad asimétrica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
Figure imgf000008_0002
en donde
m = 0, 1 o 2
n = 0, 1 o 2
o = 1 o 2
p = 0, 1, 2 o 3
en donde
A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros o un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10;
B es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros o un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10;
en donde
al menos un R6 está en orto con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-alquilo C1-C6 , CO2-alquilo C1-C6 , CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-cicloalquilo C3-C8 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2 , NHCO-alquilo C1-C6 , NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6 , NHCOOC-alquilo C1-C6 , NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5 , S-alquilo C1-C6 , S(O2)alquilo C1-C6 , S(O)alquilo C1-C6 , S(O2)NR11R12, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y un alquenilo C2-C6 ,
en donde el alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6 ;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9 u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionado independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 están opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9;
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-alquilo C1-C6 , CO2-alquilo C1-C6 , CO2-cicloalquilo C3-C8 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5 , S(O2)alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6 , NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6 , ariloxi C6-C10 y S(O2)-alquilo C1-C6 ; y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que R6 o R7 está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido con uno o más halo, OH, oxo o alquilo C1-C6 ;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6 ;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, NR20 y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , Nr 8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ;
R10 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, NH-(C=NR13)NR11R12, S(O2)alquilo C1-C6 , S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 y CONR11R12, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6 , arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos; R13 es alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; cada uno de R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; R3 se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6 , alquilo C1-C6 y
Figure imgf000009_0001
en donde el grupo alquileno C1-C2 está opcionalmente sustituido por oxo;
R14 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros o arilo monocíclico o bicíclico C6-C10, en donde cada alquilo C1-C6 , arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1, 2 o 3 R6
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
Figure imgf000010_0001
en donde
m = 0, 1 o 2;
n = 0, 1 o 2;
o = 1 o 2;
p = 0, 1, 2 o 3;
en donde
A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros o un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10;
B es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros o un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10;
en donde
al menos un R6 está en orto con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA;
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-alquilo C1-C6 , CO2-alquilo C1-C6 , CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-cicloalquilo C3-C8 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2 , NHCO-alquilo C1-C6 , NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6 , NHCOOC-alquilo C1-C6 , NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5 , S-alquilo C1-C6 , S(O2)alquilo C1-C6 , S(O)alquilo C1-C6 , S(O2)NR11R12, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6 ;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, Nr 8R9 u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionado independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 están opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9;
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-alquilo C1-C6 , CO2-alquilo C1-C6 , CO2-cicloalquilo C3-C8 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5 , S(O2)alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y un alquenilo C2-C6 ,
en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6 , NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6 , ariloxi C6-C10 y S(O2)alquilo C1-C6 ; y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que R6 o R7 está sustituido
está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6 ;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , Nr 8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9;
cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ;
R10 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , (C-NR13)NR11R12, S(O2)alquilo C1-C6 , S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 y CONR11R12, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6 , arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos; R13 es alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
cada uno de R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; R3 se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6 , alquilo C1-C6 y
Figure imgf000011_0001
en donde el grupo alquileno C1-C2 está opcionalmente sustituido por oxo;
R14 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros o arilo monocíclico o bicíclico C6-C10, en donde cada alquilo C1-C6 , arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, las variables mostradas en las fórmulas en la presente memoria son las siguientes:
Las variables m y n
En algunas realizaciones, m = 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, m = 0 o 1.
En algunas realizaciones, m = 1 o 2.
En algunas realizaciones, m = 0 o 2.
En algunas realizaciones, m = 0.
En algunas realizaciones, m = 1.
En algunas realizaciones, m = 2.
En algunas realizaciones, n = 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, n = 0 o 1.
En algunas realizaciones, n = 1 o 2.
En algunas realizaciones, n = 0 o 2.
En algunas realizaciones, n = 0.
En algunas realizaciones, n = 1.
En algunas realizaciones, n = 2.
En algunas realizaciones, m = 0 y n = 0.
En algunas realizaciones, m = 1 y n = 0.
En algunas realizaciones, m = 1 y n = 1.
El Anillo A y sustituciones en el anillo A
En algunas realizaciones, A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros (p. ej., 5-6 miembros) o un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10, tal como fenilo.
En algunas realizaciones, A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros (p. ej., 5-6 miembros).
En algunas realizaciones, A es un heteroarilo de 5 miembros que contiene un azufre y, opcionalmente, uno o más nitrógenos.
En algunas realizaciones, A es un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10 (p.ej., C6).
En algunas realizaciones, A es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2 En algunas realizaciones, A es furanilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2 En algunas realizaciones, A es tiofenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2. En algunas realizaciones, A es oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2. En algunas realizaciones, A es tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2 En algunas realizaciones, A es pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2 En algunas realizaciones, A es piridilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2. En algunas realizaciones, A es fenilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es furanilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es tiofenilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es oxazolilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es tiazolilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es pirazolilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es piridilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es fenilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es furanilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es tiofenilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es oxazolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es tiazolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es pirazolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2. En algunas realizaciones, A es piridilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2 En algunas realizaciones, A es fenilo, m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es furanilo, m es 0, 1 o 2 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es tiofenilo, m es 0, 1 o 2 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es oxazolilo, m es 0, 1 o 2 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es tiazolilo, m es 0, 1 o 2 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es pirazolilo, m es 0, 1 o 2 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es piridilo, m es 0, 1 o 2 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es fenilo, m es 0 o 1 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es furanilo, m es 0 o 1 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es tiofenilo, m es 1 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es oxazolilo, m es 1 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es tiazolilo, m es 1 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es pirazolilo, m es 1 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es piridilo, m es 1 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es fenilo, m es 1 y n es 1.
En algunas realizaciones, A es furanilo, m es 1 y n es 1.
En algunas realizaciones, A es tiofenilo, m es 1 y n es 1.
En algunas realizaciones, A es oxazolilo, m es 1 y n es 1.
En algunas realizaciones, A es tiazolilo, m es 1 y n es 1.
En algunas realizaciones, A es pirazolilo, m es 1 y n es 1.
En algunas realizaciones, A es piridilo, m es 1 y n es 1.
En algunas realizaciones, A es fenilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es furanilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es tiofenilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es oxazolilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es tiazolilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es pirazolilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es piridilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, A es fenilo, m es 0 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es furanilo, m es 0 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es tiofenilo, m es 0 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es oxazolilo, m es 0 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es tiazolilo, m es 0 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es pirazolilo, m es 0 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es piridilo, m es 0 y n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, A es uno de los anillos que se describen a continuación en la presente memoria opcionalmente sustituido como se describe a continuación en la presente memoria, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
conecta A al resto S(O)(NHR3)=N de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000014_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000014_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000014_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000014_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000014_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000014_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000014_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000015_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000015_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000015_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000015_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000015_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000015_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000015_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000015_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000015_0009
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000015_0010
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000016_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000016_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000016_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000016_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000016_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000016_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000016_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000016_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000016_0009
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000017_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000017_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000017_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000017_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000017_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000017_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000017_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000017_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000017_0009
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000017_0010
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0009
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0009
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000020_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000020_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000020_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000020_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000020_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000020_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000020_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000020_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000020_0009
Los grupos R1 y R2
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-alquilo C1-C6 , CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6 , CO2-cicloalquilo C3-C8 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2 , CONR8R9, SF5 , S(O2)alquilo C1-C6 , S-alquilo C1-C6 , S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6 ;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9 u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionado independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-alquilo C1-C6 , CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6 , CO2-cicloalquilo C3-C8 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2 , CONR8R9, SF5 , S-alquilo C1-C6 , S(O2)alquilo C1-C6 , S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el cicloalquilo C3-C7 , haloalquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6 , NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6 ; en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, Nr 8R9 u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionado independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2 , CONR8R9, SF5 , S-alquilo C1-C6 , S(O2)alquilo C1-C6 , S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6 , NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6 ;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, Nr 8R9 u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionado independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-alquilo C1-C6 , CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6 , CO2-cicloalquilo C3-C8 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2 , CONR8R9, SF5 , S-alquilo C1-C6 , S(O2)alquilo C1-C6 , S(O2)NR11R12, S(O)alquiloC1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6 ;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está sin sustituir;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están sin sustituir; o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-alquilo C1-C6 , CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6 , CO2-cicloalquilo C3-C8 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2 , CONR8R9, SF5 , S-alquilo C1-C6 , S(O2)alquilo C1-C6 , S(O2)NR11R12, S(O)alquiloC1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros,
OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6 , NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-alquilo C1-C6 , CO-arilo C6-C10, cO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6 , CO2-cicloalquilo C3-C8 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2 , CONR8R9, SF5 , S-alquilo C1-C6 , S(O2)alquilo C1-C6 , S(O2)NR11R12, S(O)alquiloC1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están cada uno sin sustituir;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , halo, CN, CO-alquilo C1-C6 , CO2-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, S(O)alquilo C1-C6 , heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y oxo.
En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi,
halo, oxo, alcoxi C1-C6 o NR8R9; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 o NR8R9 en donde el alcoxi C1-C6 o alquilo C1-C6 está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9, u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 o NR8R9 en donde el alcoxi C1-C6 o alquilo C1-C6 está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9, u oxo; haloalquilo C1-C6 ;
alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ; CO2-cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ;
OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ;
N(alquilo C1-C6)2; CONR8R9; SF5 ; S(O2)NR11R12; S(O)alquilo C1-C6 ; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1 -hidroxi-1-ciclobutilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3 y S(O2)NR11R12.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, ciano, metilo; metoxi; etoxi; isopropilo; 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo; COCH3 ; COPh; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; SO2)CH3 y S(O2)NR11R12.
En algunas realizaciones, m = 1; n = 0; y
R1 se selecciona de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-alquilo C1-C6 , CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6 , CO2-cicloalquilo C3-C8 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2 , CONR8R9, SF5 , S-alquilo C1-C6 , S(O2)alquilo C1-C6 , S(O2)NR11R12, S(O)alquiloC1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6 ;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, m = 1; n = 0; y,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , halo, CN, CO-alquilo C1-C6 , CO2-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, S(O)alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y oxo.
En algunas realizaciones, m = 1; n = 0; y,
R1 se selecciona de alquilo C1-C6 , halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, S(O)alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y oxo.
En algunas realizaciones, m = 1; n = 1; y
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6 , CO2-alquilo C1-C6 , CO2-cicloalquilo C3-C8 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6)2 , CONR8R9, SF5 , S-alquilo C1-C6 , S(O2)alquilo C1-C6 , S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6 ;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, m = 1; n = 1; y,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , halo, CN, CO-alquilo C1-C6 , CO2-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, S(O)alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y oxo.
En algunas realizaciones, m = 1; n = 1; y
R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C4-C8 o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, m = 1; n = 1; y
R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5-C8 o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, m = 1; n = 1; y
R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6 o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, m = 1; n = 1; y
R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5 o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, m = 1; n = 1; y
R1 y R2 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5-C8 o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está sin sustituir.
En algunas realizaciones, m = 1; n = 1; y
R1 y R2 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5-C8 o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está sin sustituir.
Realizaciones particulares en donde m = 1 y n = 0:
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es isopropilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi en el carbono conectado directamente al anillo A. En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones, R1 es hidroximetilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con hidroxi en el carbono conectado directamente al anillo A. En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi. En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones, R1 es morfolinilo (p. ej., 4-morfolinilo).
En algunas realizaciones, R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con hidroxi en el carbono conectado directamente al anillo A.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo.
En algunas realizaciones, R1 es COCH3.
En algunas realizaciones, R1 es COCH2CH3.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más oxo.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más oxo. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es 2-metoxi-2-propilo.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9.
En algunas realizaciones, R1 es (dimetilamino)metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-(dimetilamino)prop-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y uno o más oxo.
En algunas realizaciones, R1 es C(Me)2C(O)OH.
En algunas realizaciones, R1 es haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R1 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es halo.
En algunas realizaciones, R1 es fluoro.
En algunas realizaciones, R1 es cloro.
En algunas realizaciones, R1 es CN.
En algunas realizaciones, R1 es NO2.
En algunas realizaciones, R1 es CO-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es CO-arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, R1 es CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, R1 es CO-alquilo 2C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es CO-cicloalquilo 2C3-C8.
En algunas realizaciones, R1 es OCO-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es OCO-arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, R1 es OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros).
En algunas realizaciones, R1 es OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros).
En algunas realizaciones, R1 es arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, R1 es piridilo (p. ej., 4-piridilo).
En algunas realizaciones, R1 es pirazolilo (p. ej., 1-pirazolilo).
En algunas realizaciones, R1 es NH2.
En algunas realizaciones, R1 es NH-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es N(alquilo C1-C6)2.
En algunas realizaciones, R1 es CONR8R9.
En algunas realizaciones, R1 es SF5.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo SC1-C6 ,
En algunas realizaciones, R1 es S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones, R1 es S(O2)NR11R12.
En algunas realizaciones, R1 es S(O2)N(CH3)2.
En algunas realizaciones, R1 es S(O)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es S(O)CH3.
En algunas realizaciones, R1 está unido a un carbono de un anillo de arilo A.
En algunas realizaciones, R1 está unido a un carbono de un anillo de heteroarilo A.
En algunas realizaciones, R1 está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo A.
Realizaciones particulares en donde m = 1 y n = 1:
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1-hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R1 es hidroximetilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10. En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S-alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2)alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es morfolinilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo.
En algunas realizaciones, R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro.
En algunas realizaciones, R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es COCH3 y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo.
En algunas realizaciones, R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es fluoro.
En algunas realizaciones, R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1 -hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R2 es hidroximetilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6-C10. En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S-alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro.
En algunas realizaciones, R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R2 es morfolinilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo.
En algunas realizaciones, R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro.
En algunas realizaciones, R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es COCH3 y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es fluoro.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están cada uno unido a un carbono de un anillo de arilo A.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están cada uno unido a un carbono de un anillo de heteroarilo A.
En algunas realizaciones, R1 está unido a un carbono y R2 está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo A. En algunas realizaciones, R2 está unido a un carbono y R1 está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo A. En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C5.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico saturado C5.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico aromático C6.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C6.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico saturado C6.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico aromático C6.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico alifático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico alifático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y
S.
En algunas realizaciones, R1 y R2 son diferentes.
En algunas realizaciones, R1 y R2 son diferentes, y R2 comprende un grupo carbonilo.
En algunas realizaciones, R1 y R2 son diferentes, y R2 comprende 1 o 2 (p. ej., 1) átomos de nitrógen En algunas realizaciones, R1 y R2 son diferentes, y R2 comprende 1 o 2 (p. ej., 1) átomos de oxígeno. En algunas realizaciones, R1 y R2 son diferentes, y R2 comprende un átomo de azufre.
En algunas realizaciones, R2 y R1 son diferentes, y R2 comprende un grupo carbonilo.
En algunas realizaciones, R2 y R1 son diferentes, y R2 comprende 1 o 2 (p. ej., 1) átomos de nitrógen En algunas realizaciones, R2 y R1 son diferentes, y R2 comprende 1 o 2 (p. ej., 1) átomos de oxígeno. En algunas realizaciones, R2 y R1 son diferentes, y R2 comprende un átomo de azufre.
En algunas realizaciones, R1 y R2 son iguales.
En algunas realizaciones, R1 está en para o meta con respecto a R2.
En algunas realizaciones, R1 está en para u orto con respecto a R2.
En algunas realizaciones, R1 está en orto o meta con respecto a R2
En algunas realizaciones, R1 está en para con respecto a R2
En algunas realizaciones, R1 está en meta con respecto a R2.
En algunas realizaciones, R1 está en orto con respecto a R2.
Las variables o y p
En algunas realizaciones, o = 1 o 2.
En algunas realizaciones, o = 1.
En algunas realizaciones, o = 2.
En algunas realizaciones, p = 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, p = 0.
En algunas realizaciones, p = 1.
En algunas realizaciones, p = 2.
En algunas realizaciones, o = 1 y p = 0.
En algunas realizaciones, o = 2 y p = 0.
En algunas realizaciones, o = 1 y p = 1.
En algunas realizaciones, o = 1 y p = 2.
En algunas realizaciones, o = 2 y p = 1.
En algunas realizaciones, o = 2 y p = 2.
En algunas realizaciones, o = 2 y p = 3.
El anillo B y sustituciones en el anillo B
En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros o un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10, tal como fenilo.
En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un arilo monocíclico C6.
En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros.
En algunas realizaciones, B es un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10.
En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 miembros.
En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 7-10 miembros.
En algunas realizaciones, B es un heteroarilo bicíclico de 6 miembros.
En algunas realizaciones, B es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que contiene 2 o más átomos de N.
En algunas realizaciones, B es fenilo, o es 1 o 2 y p es 0, 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, B es piridilo, o es 1 o 2 y p es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, B es 3-piridilo, o es 1 o 2 y p es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, B es fenilo, o es 1 o 2 y p es 0, 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, B es piridilo (p. ej., 3-piridilo), o es 1 o 2, y p es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, B es fenilo, o es 1 y p es 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, B es fenilo, o es 2 y p es 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, B es piridilo (p. ej., 3-piridilo), o es 1, y p es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, B es piridilo (p. ej., 3-piridilo), o es 2, y p es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, B es fenilo, o es 1 o 2 y p es 0, 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, B es piridilo (p. ej., 3-piridilo), o es 1 o 2, y p es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, B es fenilo, o es 1 y p es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, B es fenilo, o es 2 y p es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, B es piridilo (p. ej., 3-piridilo), o es 1, y p es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, B es piridilo (p. ej., 3-piridilo), o es 2, y p es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, B es pirimidinilo (p. ej., pirimidin-5-ilo), o es 1, y p es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, B es pirimidinilo (p. ej., pirimidin-5-ilo), o es 2, y p es 0 o 1.
En algunas realizaciones, B es uno de los anillos que se describen a continuación en la presente memoria, sustituido como se describe a continuación en la presente memoria, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
conecta B con el grupo NH(CO) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido
Figure imgf000033_0007
es
Figure imgf000033_0008
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000033_0001
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000033_0002
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000033_0003
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000033_0004
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
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Los grupos R6 y R7
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, ariloxi C6-C10 y S(O2)-alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que R6 o R7 está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionado independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 están opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y un alquenilo C2-C6,
en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6,
ariloxi C6-C10 y S(O2)-alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que R6 o R7 está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C4-C6 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, Nr 8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C5-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, Nr 8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-ari OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5
a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7
y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo
C1-C6;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C5-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros
que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico
o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, Nr 8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a
10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo
C1-C6;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C5-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros
que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico
o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, Nr 8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi
C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, ariloxi C6-C10 y S(O2)-alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6
con el que R6 o R7 está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros
o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo
C1-C6;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros
que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 están opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi
C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3
a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo
C1-C6;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C5-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros
que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico
o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, Nr 8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a
10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo
C1-C6;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C5-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros
que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico
o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, Nr 8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo,
CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-ari OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5
a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7
y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10
miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6; en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C5-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, Nr 8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C5-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, Nr 8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están sin sustituir; o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C5-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, Nr 8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están cada uno sin sustituir; o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C5-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, Nr 8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
y R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R6 y R7, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C5-C8, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C4-C6, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C4-C6, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C4, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C5, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C6, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C4-C6, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo
C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-C6.
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C4-C6, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C4, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C5, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico alifático C6, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con
uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con
uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con
uno o más alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 0 ; y
R6 se selecciona de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo
C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a
10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2,
NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de
3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heteroci a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo
C1-C6.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; y
R6 se selecciona de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C5-C8, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones, o = 3 a 7 ; p = 1 , 2 o 3 ; y
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; y
cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
y R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R6 y R7, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7 o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico (p. ej., anillo carbocíclico alifático) C4-C7 (p. ej., C4-C6) o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros (p. ej., de 5 a 6 miembros) que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 3 a 7 ; p = 1 , 2 o 3 ; y
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C5-C8, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones, o = 3 a 7 ; p = 1 , 2 o 3 ; y
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones, o = 3 a 7 ; p = 1 , 2 o 3 ; y
un R6 y un R7 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5-C8 o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, o = 3 a 7 ; p = 1 , 2 o 3 ; y
un R6 y un R7 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6 o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 3 a 7 ; p = 1 , 2 o 3 ; y
un R6 y un R7 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5-C8 o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está sin sustituir.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y uno R7 tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C5-C8 o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde cada anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y uno R7 tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C6 o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan independientemente forman un anillo carbocíclico C5-C8 o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está sin sustituir.
Realizaciones particulares en donde o = 1 ; p = 0 :
En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R6 es isopropilo.
En algunas realizaciones, R6 es etilo.
En algunas realizaciones, R6 es metilo.
En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-C6 (p. ej., metilo) sustituido con uno o más (p. ej., uno) alcoxi C1-C6 (p. ej., metoxi). En algunas realizaciones, R6 es metoximetilo.
En algunas realizaciones, R6 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, R6 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, R6 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R6 es halo.
En algunas realizaciones, R6 es cloro.
En algunas realizaciones, R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, R6 es ciano.
En algunas realizaciones, R6 está unido a un carbono de un anillo de arilo B.
En algunas realizaciones, R6 está unido a un carbono de un anillo de heteroarilo B.
En algunas realizaciones, R6 está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo B.
Realizaciones particulares en donde o = 3 a 7 ; p = 1 , 2 o 3 :
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6 y al menos un R7 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6 y al menos un R7 es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6 y al menos un R7 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es metilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es isopropilo.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R6 es isopropilo; y R7 es isopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6 y al menos un R7 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6 y al menos un R7 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 1; R6 es isopropilo; y R7 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, o = 1; p = 2; R6 es isopropilo; un R7 es ciclopropilo; y el otro R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 ; un R6 es isopropilo; un R7 es ciclopropilo; el otro R6 es ciano; y el otro R7 es fluoro. En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6 y al menos un R7 es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R6 es isopropilo; y R7 es cloro.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; al menos un R6 es isopropilo; y R7 es cloro.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R6 es isopropilo; y R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; al menos un R6 es isopropilo y R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; cada R6 es isopropilo y R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R6 es isopropilo; y R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; al menos un R6 es isopropilo; y R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 ; al menos un R6 es isopropilo, un R7 es fluoro y un R7 es fenilo sustituido con trifluorometilo (p. ej., sustituido en la posición meta con trifluorometilo).
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 ; al menos un R6 es isopropilo; y R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 ; al menos un R6 es isopropilo; un R7 es fluoro; y el otro R7 es ciano.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 3 ; al menos un R6 es isopropilo; dos R7 son fluoro; y un R7 es cloro.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; al menos un R6 es etilo; y R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; al menos un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y R7 es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6 y al menos un R7 es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es ciano.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R6 es isopropilo; y R7 es ciano.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; al menos un R6 es isopropilo; y R7 es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es cicloalquilo C3-C7 y al menos un R7 es cicloalquilo C3-C7. En algunas realizaciones, al menos un R6 es ciclopropilo y al menos un R7 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es cicloalquilo C3-C7 y al menos un R7 es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es ciclopropilo y al menos un R7 es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es ciclopropilo y al menos un R7 es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es ciclopropilo y al menos un R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R6 es ciclopropilo; y R7 es cloro.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R6 es ciclopropilo; y R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6 y al menos un R7 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es metoxi.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R6 es isopropilo y R7 es metoxi.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; al menos un R6 es isopropilo y R7 es metoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6 y al menos un R7 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es trifluorometoxi. En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es difluorometoxi. En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6 y al menos un R7 es alquilo C1-C6 (p. ej., metilo) sustituido con uno o más (p. ej., uno) alcoxi C1-C6 (p. ej., metoxi).
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es metoximetilo.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 , cada R6 es isopropilo y R7 es metoximetilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es halo y al menos un R7 es haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R6 es cloro y R7 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es halo y al menos un R7 es haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es cloro y al menos un R7 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R6 es cloro y R7 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alcoxi C1-C6; y al menos un R7 es halo.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 2 ; R6 es alcoxi C1-C6; y al menos un R7 es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es cicloalquilo C3-C7; y al menos un R7 es haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es ciclopropilo; y al menos un R7 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 2 ; R6 es ciclopropilo; un R7 es trifluorometilo; y el otro R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6 y al menos un R7 es arilo C6-C10, en donde el arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido u opcionalmente condensado como se describe en otra parte de la presente memoria.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es arilo C6-C10, en donde el arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte de la presente memoria.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es diclorofenilo (p. ej., 3 ,4 -diclorofenilo). En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es dimetilfenilo (p. ej., 3 ,4 -dimetilfenilo). En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es naftilo (p. ej., naftilo sustituido con un metoxi). En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es arilo C6-C10, en donde el arilo C6-C10 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno (p. ej., R7 es
Figure imgf000048_0001
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 , cada R6 es isopropilo; y R7 es arilo C6-C10, en donde el arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte de la presente memoria (p. ej., R7 es dimetilfenilo; o R7 es diclorofenilo; o R7 es naftilo).
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 , cada R6 es isopropilo; y R7 es arilo C6-C10, en donde el arilo C6-C10 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno (p. ej., R7 es
Figure imgf000049_0001
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6 y al menos un R7 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido u opcionalmente condensado como se describe en otra parte de la presente memoria.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte de la presente memoria.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es tetrahidrofuranilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es
Figure imgf000049_0002
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6 y al menos un R7 es heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido u opcionalmente condensado como se describe en otra parte de la presente memoria.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido u opcionalmente condensado como se describe en otra parte de la presente memoria.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es pirazolilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6 y al menos un R6 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es metilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6 y al menos un R6 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6 y al menos un R6 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R7 es isopropilo; y R6 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; R7 es isopropilo; un R6 es ciclopropilo; y el otro R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 ; un R7 es isopropilo; un R6 es ciclopropilo; el otro R7 es ciano; y el otro R6 es fluoro. En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6 y al menos un R6 es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R7 es isopropilo; y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; al menos un R7 es isopropilo; y al menos un R6 es cloro.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R7 es isopropilo; y R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; R7 es isopropilo; y al menos un R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 2 ; cada R7 es isopropilo y R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 ; al menos un R7 es isopropilo; y al menos un R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 ; al menos un R7 es isopropilo; un R6 es fluoro; y el otro R6 es ciano.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; R7 es etilo; y al menos un R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 2 ; un R7 es isopropilo; el otro R7 es trifluorometilo; y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6 y al menos un R6 es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es ciano.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R7 es isopropilo; y R6 es ciano.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; R7 es isopropilo; y al menos un R6 es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es cicloalquilo C3-C7 y al menos un R6 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es ciclopropilo y al menos un R6 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es cicloalquilo C3-C7 y al menos un R6 es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es ciclopropilo y al menos un R6 es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es ciclopropilo y al menos un R6 es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es ciclopropilo y al menos un R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R7 es ciclopropilo; y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R7 es ciclopropilo; y R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6 y al menos un R6 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es metoxi.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R7 es isopropilo y R6 es metoxi.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; R7 es isopropilo y al menos un R6 es metoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6 y al menos un R6 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo. En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6 y al menos un R6 es alquilo C1-C6 (p. ej., metilo) sustituido con uno o más (p. ej., uno) alcoxi C1-C6 (p. ej., metoxi).
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es metoximetilo.
En algunas realizaciones, o = 2; p = 1, cada R7 es isopropilo y R6 es metoximetilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es halo y al menos un R6 es haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R7 es cloro y R6 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es halo y al menos un R6 es haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es cloro y al menos un R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 1 ; R7 es cloro y R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alcoxi C1-C6; y al menos un R6 es halo.
En algunas realizaciones, o = 1 ; p = 2 ; al menos un R7 es alcoxi C1-C6; y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es cicloalquilo C3-C7; y al menos un R6 es haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es ciclopropilo; y al menos un R6 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 ; R7 es ciclopropilo; un R6 es trifluorometilo; y el otro R6 es fluoro.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6 y al menos un R7 es arilo C6-C10, en donde el arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido u opcionalmente condensado como se describe en otra parte de la presente memoria.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es arilo C6-C10, en donde el arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte de la presente memoria.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es diclorofenilo (p. ej., 3 ,4 -diclorofenilo).
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es dimetilfenilo (p. ej., 3 ,4 -dimetilfenilo).
En algunas realizaciones, al menos un R6 es isopropilo y al menos un R7 es naftilo (p. ej., naftilo sustituido con un metoxi). En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es arilo C6-C10, en donde el arilo C6-C10 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno (p. ej., R7 es
Figure imgf000051_0001
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 , cada R7 es isopropilo; y R6 es arilo C6-C10, en donde el arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte de la presente memoria (p. ej., R6 es dimetilfenilo; o R6 es diclorofenilo; o R6 es naftilo).
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 1 , cada R7 es isopropilo; y R6 es arilo C6-C10, en donde el arilo C6-C10 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno (p. ej., R7 es
Figure imgf000051_0002
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6 y al menos un R6 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido u opcionalmente condensado como se describe en otra parte de la presente memoria.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte de la presente memoria.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es tetrahidrofuranilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es
Figure imgf000052_0001
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6 y al menos un R6 es heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido u opcionalmente condensado como se describe en otra parte de la presente memoria.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido u opcionalmente condensado como se describe en otra parte de la presente memoria.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo y al menos un R6 es pirazolilo.
En algunas realizaciones, R6 y R7 están cada uno unido a un carbono de un anillo de arilo B.
En algunas realizaciones, R6 y R7 están cada uno unido a un carbono de un anillo de heteroarilo B.
En algunas realizaciones, R6 está unido a un carbono y R7 está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo B. En algunas realizaciones, R7 está unido a un carbono y R6 está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo B. En algunas realizaciones, un R6 y un R7 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, R6 y R7 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C5.
En algunas realizaciones, R6 y R7 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, R6 y R7 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C6.
En algunas realizaciones, R6 y R7 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico aromático C6.
En algunas realizaciones, R6 y R7 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, R6 y R7 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico alifático de 5 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R6 y R7 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R6 y R7 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, R6 y R7 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico alifático de 6 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R6 y R7 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, un R6 y un R7 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5-C8 o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo está condensado con el anillo B en las posiciones orto y meta con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5).
En algunas realizaciones, un R6 y un R7 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5-C8 o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde el anillo está condensado con el anillo B en las posiciones meta y para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5).
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y uno R7 tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y uno R7 tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico aromático C6.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y uno R7 tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico alifático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y uno R7 tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico alifático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 o 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan independientemente forman un anillo carbocíclico C5-C8 o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
en donde uno de los dos anillos está condensado con el anillo B en las posiciones 2 y 3 con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C (R4R5) y el otro de los dos anillos está condensado con el anillo B en las posiciones 5 y 6 con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5).
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 2 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5.
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5; y un R7 es halo (p. ej., Cl o F).
En algunas realizaciones, o = 2 ; p = 3 ; y
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5; y un R7 es CN.
En algunas realizaciones, un R7 es pirazolilo y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es 3 -pi razolilo y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es 4 -pirazolilo y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es 5 -pirazolilo y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es tiazolilo y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es 4 -tiazolilo y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es 5 -tiazolilo y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es furilo y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es 2 -furilo y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es tiofenilo y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es 2 -tiofenilo y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es fenilo y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es naftilo (p. ej., naftilo o metoxinaftilo sin sustituir) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es isocromanilo y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es cicloalquenilo (p. ej., ciclopentenilo, p. ej., 1-ciclopentenilo) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 (p. ej., metilo o propilo, p. ej., 2 -propilo) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 (p. ej., dimetilamino) o arilo C6-C10 (p. ej., fenilo, naftilo o metilendioxifenilo y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 (p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 (p. ej., dimetilamino) o arilo C6-C10 (p. ej., fenilo, naftilo o metilendioxifenilo y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA. En algunas realizaciones, un R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más ariloxi C6-C10 (p. ej., fenoxi) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más CN y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el gruopo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halo (p. ej., F, Cl) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más COO-alquilo C1-C6 (p. ej., CO2Í-Bu) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más S(O2)alquilo C1-C6 (p. ej., S(O2)metilo) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros (p. ej., morfolinilo) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA. En algunas realizaciones, un R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más CONR8R9 (p. ej., amido sin sustituir) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupoo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 (p. ej., metilo o propilo, p. ej., 2 -propilo) y con uno o más halo (p. ej., F, Cl) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, un R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 (p. ej., metilo o propilo, p. ej., 2 -propilo) opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno) halo (p. ej., fluoro) y está en para con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula Aa .
En algunas realizaciones, R6 y R7 están cada uno unido a un carbono de un anillo de arilo B.
En algunas realizaciones, R6 y R7 están cada uno unido a un carbono de un anillo de heteroarilo B.
En algunas realizaciones, R6 está unido a un carbono y R7 está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo B. En algunas realizaciones, R7 está unido a un carbono y R6 está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo B. En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000055_0001
y cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; Co Nr 8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, NR8R9, =n R10, COO-alquilo C1-Ca, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a a miembros, arilo Ca-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-Ca, OCO-arilo Ca-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a a miembros), NHCO-alquilo C1-Ca, NHCO-arilo Ca-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a a miembros), y NHCO-alquinilo C2-Ca.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000056_0001
y cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, en donde el alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca y cicloalquilo C3-C7 e sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN u oxo.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000056_0002
y cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, halo, CN, arilo Ca-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-Ca; Co Nr 8R9 y heterocicloalquilo de 4 a a miembros, en donde el alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a a miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, NR8R9, =n R10, COO-alquilo C1-Ca, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a a miembros, arilo Ca-C1o, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-Ca, OCO-arilo Ca-C1o, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a a miembros), NHCO-alquilo C1-Ca, NHCO-arilo Ca-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a a miembros) y NHCO-alquinilo C2-Ca.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000056_0003
y cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, en donde el alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca y cicloalquilo C3-C7 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN u oxo.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000056_0004
en donde cada Ra se selecciona independientemente de alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, halo, CN, arilo Ca-C1o, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-Ca, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a a miembros,
en donde el alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a a miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi,
halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R6 y R7, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7 o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000057_0001
en donde cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R6 y R7, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7 o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000057_0002
en donde cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo Ca-Cio, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000058_0001
en donde cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R6 y R7, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7 o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000058_0002
en donde cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C™, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000059_0001
en donde cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C7 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000059_0002
en donde cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C7 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000060_0001
en donde cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R6 y R7, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7 o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000060_0002
en donde cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o R6 y R7, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7 o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000061_0001
en donde cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C7 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, Nr 8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
Figure imgf000061_0002
en donde cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-C6;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C7 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 3 a 7 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, Nr 8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
Los grupos R4 y R5
En algunas realizaciones, cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, cada uno de R4 y R5 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R5 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, cada uno de R4 y R5 es alquilo C1-C6,
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno y R5 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno; R5 es alquilo C1-C6, y el carbono unido a R4 y R5 tiene estereoquímica (S). En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno; y R5 es alquilo C1-C6, y el carbono unido a R4 y R5 tiene estereoquímica (R). El grupo R3
En algunas realizaciones, R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6 y
Figure imgf000062_0001
en donde el grupo alquileno C1-C2 está opcionalmente sustituido por oxo.
En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R3 es ciano.
En algunas realizaciones, R3 es hidroxi.
En algunas realizaciones, R3 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R3 es metilo.
En algunas realizaciones, R3 es
Figure imgf000062_0002
en donde el grupo alquileno C1-C2 está opcionalmente sustituido por oxo.
En algunas realizaciones, R3 es -CH2R14.
En algunas realizaciones, R3 es -C(O)R14
En algunas realizaciones, R3 es -CH2CH2R14
En algunas realizaciones, R3 es -CHR14CH3.
En algunas realizaciones, R3 es -CH2C(O)R14.
En algunas realizaciones, R3 es -C(O)CH2R14.
El grupo R14
En algunas realizaciones, R14 es hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 -10 miembros o arilo monocíclico o bicíclico C6-C10, en donde cada alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 3 a 7 R6.
En algunas realizaciones, R14 es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R14 es hidrógeno, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 -10 miembros o arilo monocíclico o bicíclico C6-C10, en donde cada alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6
En algunas realizaciones, R14 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R14 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R14 es metilo.
En algunas realizaciones, R14 es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 -10 miembros opcionalmente sustituido independientemente con 3 a 7 R6.
En algunas realizaciones, R14 es arilo monocíclico o bicíclico C6-C10 opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6.
El resto S(=O)(NHR3)=N-En algunas realizaciones, el azufre en el resto S(=O)(NHR3)=N- tiene estereoquímica (S).
En algunas realizaciones, el azufre en el resto S(=O)(NHR3)=N- tiene estereoquímica (R).
El grupo R10
En algunas realizaciones, R10 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R10 es metilo.
En algunas realizaciones, R10 es etilo.
Los grupos R8 y R9
En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo
C1-C6, (C-NR13)NR11R12, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 y CONR11R12, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9 en cada aparición es hidrógeno,
En algunas realizaciones, cada R8 en cada aparición es hidrógeno y cada R9 en cada aparición es alquilo En algunas realizaciones, cada R8 en cada aparición es hidrógeno y cada R9 en cada aparición es metilo. En algunas realizaciones, cada R8 en cada aparición es hidrógeno y cada R9 en cada aparición es etilo. En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9 en cada aparición es metilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9 en cada aparición es etilo.
En algunas realizaciones, R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 miembros.
En algunas realizaciones, R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 miembros.
En algunas realizaciones, R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 miembros.
En algunas realizaciones, R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones, R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones, R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 7 miembros. El grupo R13
En algunas realizaciones, R13 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R13 es metilo.
En algunas realizaciones, R13 es etilo.
En algunas realizaciones, R13 es arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, R13 es fenilo.
En algunas realizaciones, R13 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
Los grupos R11 y R12
En algunas realizaciones, cada uno de R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, cada uno de R11 y R12 en cada aparición es hidrógeno,
En algunas realizaciones, cada R11 en cada aparición es hidrógeno y cada R12 en cada aparición es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, cada R11 en cada aparición es hidrógeno y cada R12 en cada aparición es metilo.
En algunas realizaciones, cada R11 en cada aparición es hidrógeno y cada R12 en cada aparición es etilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R11 y R12 en cada aparición es metilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R11 y R12 en cada aparición es etilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000064_0001
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; halo; CN; NO2; CO-alquilo C1-C6; CO-arilo C6-C10;
CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6; CO2-cicloalquilo C3-C8; OCO-alquilo C1-C6;
OCO-arilo C6-C10; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2; NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)2; CONR8R9; SF5; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000064_0002
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-cidopropilo; 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo; 1-hidroxi-1-cidopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000065_0001
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ;
CO2 cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2 )alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000065_0002
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1 -hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000065_0003
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ;
CO2 cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2 )alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000065_0004
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1 -hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000066_0001
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; CO-alquilo C1-C6 ;
CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros);
OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6 -C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros;
NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; y S(O2 )alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000066_0002
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1 -hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000066_0003
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ;
CO2 cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6 )2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2 )alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000067_0001
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1 -hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000067_0002
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ;
CO2 cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2 )alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000067_0003
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1 -hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000067_0004
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ;
CO2 cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6 )2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2 )alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000068_0001
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1 -hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000068_0002
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ;
CO2 cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2 )alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000068_0003
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1 -hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000068_0004
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ;
CO2 CÍcloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2 )alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000069_0001
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1 -hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000069_0002
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ;
CO2 cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6 )2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2 )alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000069_0003
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1 -hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000069_0004
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ;
CO2 CÍcloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2 )alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000070_0001
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1 -hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000070_0002
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ;
CO2 cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6 )2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2 )alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000070_0003
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1 -hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000070_0004
y R1 se selecciona de:
alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo Ci-Ca sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo Ci-Ca sustituido con uno o más alcoxi Ci-Ca; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi Ci-Ca; alquilo Ci-Ca sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo Ci-Ca; alcoxi Ci-Ca; haloalcoxi Ci-Ca; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo Ci-Ca; CO-arilo Ca-Cio; CO-heteroarilo de 5 a i0 miembros; CO2-alquilo Ci-Ca;
CO2 -cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo Ci-Ca; OCO-arilo Ca-Cio; OCO(heteroarilo de 5 a i0 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo Ca-Cio; heteroarilo de 5 a i0
miembros; NH2 ; NH-alquilo Ci-Ca; N(alquilo Ci-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2 )alquilo Ci-Ca.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000071_0001
y R1 se selecciona de:
i-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
i-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; i-hidroxi-2-propilo; i-hidroxi-i-ciclopropilo; i-hidroxi-i-ciclobutilo; i-h idroxi-iciclopentilo; i-hidroxi-i-ciclohexilo; morfolinilo;
i,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
i-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000071_0002
y R1 se selecciona de:
alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo Ci-Ca sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo Ci-Ca sustituido con uno o más
alcoxi Ci-Ca; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más alcoxi Ci-Ca; alquilo Ci-Ca sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo Ci-Ca; alcoxi Ci-Ca; haloalcoxi Ci-Ca; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo Ci-Ca; CO-arilo Ca-Cio; CO-heteroarilo de 5 a i0 miembros; CO2-alquilo Ci-Ca;
CO2 cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo Ci-Ca; OCO-arilo Ca-Cio; OCO(heteroarilo de 5 a i0 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo Ca-Cio; heteroarilo de 5 a i0 miembros; NH2 ; NH-alquilo Ci-Ca; N(alquilo Ci-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2 )alquilo Ci-Ca.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000071_0003
y R1 se selecciona de:
i-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1 -hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000072_0001
y R1 se selecciona de:
alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ;CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6 -C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2 -alquilo C1-C6 ;
CO2 cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6 )2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2 )alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000072_0002
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxi-1-ciclopentilo; 1-hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
A es
Figure imgf000072_0003
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ;
CO2 cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6 )2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2 )alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000072_0004
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1-cicloproμMo; 1 -hidroxi-1 -ciclobutMo; 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
A es
Figure imgf000073_0001
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2 -alquilo C1-C6 ;
CO2 cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6 -C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000073_0002
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1-ciclopropilo; 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000073_0003
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2 -alquilo C1-C6 ;
CO2 cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6 -C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2)alquilo C1-C6.
A es
Figure imgf000074_0001
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1-ciclopropilo; 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
A es
Figure imgf000074_0002
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ;
CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2 -alquilo C1-C6 ;
CO2 cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6 -C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2)alquilo C1-C6.
A es
Figure imgf000074_0003
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo;
1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1-ciclopropilo; 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000074_0004
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
(ii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
(iii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (iv) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
(v) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2)alquilo C1-C6 ;
(vi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(vii) R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
(viii) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6;
(ix) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(x) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
(xi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xiii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
(xiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6 -C10 ;
(xv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
(xvii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(xviii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xix) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xx) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; (xxi) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xxii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(xxiii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xxiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
(xxv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000075_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
(ii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(iii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
(iv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
(v) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1 -hidroxietilo;
(vi) R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
(vii) R1 es 1 -hidroxietilo y R2 es metilo;
(viii) R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
(ix) R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(x) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
(xi) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
(xii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
(xiii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
(xiv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
(xv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
(xvi) R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R2 es metilo;
(xvii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
(xviii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
(xix) R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R2 es metilo;
(xx) R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
(xxi) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
(xxii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
(xxiii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
(xxiv) R1 es COCH3 y R2 es metilo;
(xxv) R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
(xxvi) R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
(xxvii) R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
28. (xxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxi
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1 -hidroxietilo;
(xxxi) R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
(xxxii) R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
33. (xxxiii) R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
34. (xxxiv) R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxxv) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
36. (xxxvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xxxvii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
(xxxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
39. (xxxix) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
(xl) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
(xli) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
(xlii) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xliii) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R1 es metilo;
(xliv) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
(xlv) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R1 es metilo;
(xlvi) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
(xlvii) R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
(xlviii) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
(xlix) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
(l) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
(li) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(lii) R2 es COCH3 y R1 es metilo;
(liii) R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
(liv) R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000076_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
(ii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
(iii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
(iv) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
(v) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(vi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(vii) R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
(viii) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-Ca;
(ix) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(x) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
(xi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xiii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
(xiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6 -C10 ;
(xv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
(xvii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(xviii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xix) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xx) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; (xxi) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xxii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(xxiii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xxiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
(xxv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000076_0002
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
(ii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(iii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
(iv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
(v) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1-hidroxietilo;
(vi) R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
(vii) R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo;
(viii) R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
(ix) R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(x) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
(xi) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
(xii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
(xiii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
(xiv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
(xv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
(xvi) R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R2 es metilo;
(xvii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
(xviii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
(xix) R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R2 es metilo;
(xx) R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
(xxi) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
(xxii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
(xxiii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
(xxiv) R1 es COCH3 y R2 es metilo;
(xxv) R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
(xxvi) R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
(xxvii) R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
28. (xxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxix) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
(xxx) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
(xxxi) R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
(xxxii) R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
33. (xxxiii) R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
34. (xxxiv) R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxxv) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
36. (xxxvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xxxvii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
(xxxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
39. (xxxix) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
(xl) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
(xli) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
(xlii) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xliii) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R1 es metilo;
(xliv) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
(xlv) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R1 es metilo;
(xlvi) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
(xlvii) R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
(xlviii) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
(xlix) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
(l) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
(li) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(lii) R2 es COCH3 y R1 es metilo;
(liii) R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
(liv) R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000077_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
(ii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
(iii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (iv) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
(v) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(vi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(vii) R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo Ci-C6;
(viii) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6;
(ix) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(x) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
(xi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo Ci-C6;
(xii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xiii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
(xiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6 -C10 ;
(xv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
(xvii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(xviii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xix) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xx) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; (xxi) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xxii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(xxiii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo Ci-C6;
(xxiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
(xxv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000078_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
(ii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(iii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
(iv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
(v) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1 -hidroxietilo;
(vi) R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
(vii) R1 es 1 -hidroxietilo y R2 es metilo;
(viii) R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
(ix) R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(x) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
(xi) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
(xii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
(xiii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
(xiv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
(xv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
(xvi) R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R2 es metilo;
(xvii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
(xviii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
(xix) R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R2 es metilo;
(xx) R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
(xxi) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
(xxii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
(xxiii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
(xxiv) R1 es COCH3 y R2 es metilo;
(xxv) R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
(xxvi) R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
(xxvii) R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
28. (xxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxix) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
(xxx) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
(xxxi) R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
(xxxii) R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
33. (xxxiii) R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
34. (xxxiv) R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxxv) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
36. (xxxvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
(xxxvii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
(xxxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
39. (xxxix) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
(xl) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
(xli) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
(xlii) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xliii) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R1 es metilo;
(xliv) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
(xlv) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R1 es metilo;
(xlvi) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
(xlvii) R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
(xlviii) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
(xlix) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
(l) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
(li) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(lii) R2 es COCH3 y R1 es metilo;
(liii) R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
(liv) R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000079_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
(ii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
(iii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (iv) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
(v) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(vi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(vii) R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo Ci-C6;
(viii) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
(ix) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(x) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
(xi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo Ci-C6;
(xii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xiii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
(xiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6 -C10 ;
(xv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
(xvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
(xvii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(xviii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xix) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xx) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xxi) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xxii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(xxiii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo Ci-C6; (xxiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
(xxv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000080_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
(ii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(iii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
(iv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
(v) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1-hidroxietilo;
(vi) R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
(vii) R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo;
(viii) R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
(ix) R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(x) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
(xi) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
(xii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
(xiii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
(xiv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
(xv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
(xvi) R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R2 es metilo;
(xvii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
(xviii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
(xix) R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R2 es metilo;
(xx) R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
(xxi) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
(xxii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
(xxiii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
(xxiv) R1 es COCH3 y R2 es metilo;
(xxv) R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
(xxvi) R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
(xxvii) R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
28. (xxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxix) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
(xxx) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
(xxxi) R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
(xxxii) R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
33. (xxxiii) R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
34. (xxxiv) R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxxv) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
36. (xxxvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xxxvii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
(xxxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
39. (xxxix) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
(xl) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
(xli) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
(xlii) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xliii) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R1 es metilo;
(xliv) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
(xlv) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R1 es metilo;
(xlvi) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
(xlvii) R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
(xlviii) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
(xlix) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
(l) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
(li) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(lii) R2 es COCHa y R1 es metilo;
(liii) R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
(liv) R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000081_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
(ii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
(iii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (iv) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
(v) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(vi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(vii) R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo Ci-C6;
(viii) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-Ca;
(ix) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(x) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
(xi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo Ci-C6;
(xii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xiii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
(xiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6 -C10 ;
(xv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
(xvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
(xvii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(xviii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xix) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xx) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xxi) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xxii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(xxiii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo Ci-C6;
(xxiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
(xxv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000081_0002
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
(ii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(iii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
(iv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
(v) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1 -hidroxietilo;
(vi) R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
(vii) R1 es 1 -hidroxietilo y R2 es metilo;
(viii) R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
(ix) R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(x) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
(xi) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
(xii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
(xiii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
(xiv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
(xv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
(xvi) R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R2 es metilo;
(xvii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
(xviii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
(xix) R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R2 es metilo;
(xx) R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
(xxi) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
(xxii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
(xxiii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
(xxiv) R1 es COCH3 y R2 es metilo;
(xxv) R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
(xxvi) R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
(xxvii) R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
28. (xxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxix) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
(xxx) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
(xxxi) R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
(xxxii) R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
33. (xxxiii) R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
34. (xxxiv) R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxxv) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
36. (xxxvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xxxvii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
(xxxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
39. (xxxix) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
(xl) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
(xli) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
(xlii) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xliii) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R1 es metilo;
(xliv) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
(xlv) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R1 es metilo;(xlvi) R2 es 1 -hidroxi-1-ciclohexilo y R1 es metilo;
(xlvii) R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
(xlviii) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
(xlix) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
(l) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
(li) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(lii) R2 es COCH3 y R1 es metilo;
(liii) R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
(liv) R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000082_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
(ii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
(iii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (iv) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
(v) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(vi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(vii) R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo Ci-C6;
(viii) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo Ci-C6;
(ix) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(x) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
(xi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo Ci-C6;
(xii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xiii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
(xiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6 -C10 ;
(xv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
(xvii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(xviii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xix) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xx) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; (xxi) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xxii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(xxiii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo Ci-C6;
(xxiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xxv) o
(xxvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000083_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
(ii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(iii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
(iv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
(v) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1 -hidroxietilo;
(vi) R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
(vii) R1 es 1 -hidroxietilo y R2 es metilo;
(viii) R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
(ix) R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(x) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
(xi) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
(xii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
(xiii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
(xiv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
(xv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
(xvi) R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R2 es metilo;
(xvii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
(xviii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
(xix) R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R2 es metilo;
(xx) R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
(xxi) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
(xxii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
(xxiii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
(xxiv) R1 es COCH3 y R2 es metilo;
(xxv) R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
(xxvi) R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
(xxvii) R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
28. (xxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxix) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
(xxx) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1 -hidroxietilo;
(xxxi) R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
(xxxii) R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
33. (xxxiii) R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
34. (xxxiv) R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxxv) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
36. (xxxvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
(xxxvii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
(xxxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
39. (xxxix) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
(xl) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
(xli) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
(xlii) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xliii) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R1 es metilo;
(xliv) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
(xlv) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R1 es metilo;
(xlvi) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
(xlvii) R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
(xlviii) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
(xlix) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
(l) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
(li) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(lii) R2 es COCH3 y R1 es metilo;
(liii) R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
(liv) R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000084_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
(ii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
(iii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (iv) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
(v) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(vi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(vii) R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo Ci-C6;
(viii) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6;
(ix) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(x) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
(xi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo Ci-C6;
(xii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xiii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
(xiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6 -C10 ;
(xv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
(xvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5 ;
(xvii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(xviii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xix) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xx) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xxi) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xxii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(xxiii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo Ci-C6;
(xxiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
(xxv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000085_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
(ii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(iii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
(iv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
(v) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1-hidroxietilo;
(vi) R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
(vii) R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo;
(viii) R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
(ix) R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(x) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
(xi) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
(xii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
(xiii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
(xiv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
(xv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
(xvi) R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R2 es metilo;
(xvii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
(xviii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
(xix) R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R2 es metilo;
(xx) R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
(xxi) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
(xxii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
(xxiii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
(xxiv) R1 es COCH3 y R2 es metilo;
(xxv) R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
(xxvi) R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
(xxvii) R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
28. (xxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxix) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
(xxx) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
(xxxi) R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
(xxxii) R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
33. (xxxiii) R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
34. (xxxiv) R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxxv) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
36. (xxxvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xxxvii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
(xxxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
39. (xxxix) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
(xl) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
(xli) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
(xlii) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xliii) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R1 es metilo;
(xliv) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
(xlv) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R1 es metilo;
(xlvi) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
(xlvii) R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
(xlviii) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
(xlix) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
(l) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
(li) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(lii) R2 es COCH3 y R1 es metilo;
(liii) R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
(liv) R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000086_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
(ii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
(iii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (iv) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
(v) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(vi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(vii) R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo Ci-C6;
(viii) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-Ca;
(ix) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(x) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
(xi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo Ci-C6;
(xii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xiii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
(xiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6 -C10 ;
(xv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
(xvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
(xvii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(xviii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xix) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xx) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xxi) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xxii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(xxiii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo Ci-C6;
(xxiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
(xxv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000086_0002
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
(ii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(iii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
(iv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
(v) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1 -hidroxietilo;
(vi) R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
(vii) R1 es 1 -hidroxietilo y R2 es metilo;
(viii) R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
(ix) R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(x) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
(xi) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
(xii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
(xiii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
(xiv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
(xv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
(xvi) R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R2 es metilo;
(xvii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
(xviii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
(xix) R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R2 es metilo;
(xx) R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
(xxi) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
(xxii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
(xxiii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
(xxiv) R1 es COCH3 y R2 es metilo;
(xxv) R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
(xxvi) R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
(xxvii) R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
28. (xxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxix) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
(xxx) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
(xxxi) R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
(xxxii) R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
33. (xxxiii) R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
34. (xxxiv) R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxxv) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
36. (xxxvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xxxvii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
(xxxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
39. (xxxix) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
(xl) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
(xli) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
(xlii) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xliii) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R1 es metilo;
(xliv) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
(xlv) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R1 es metilo;
(xlvi) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
(xlvii) R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
(xlviii) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
(xlix) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
(l) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
(li) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(lii) R2 es COCH3 y R1 es metilo;
(liii) R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
(liv) R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000087_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
(ii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
(iii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (iv) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
(v) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(vi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(vii) R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo Ci-C6;
(viii) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6;
(ix) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(x) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
(xi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo Ci-C6;
(xii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xiii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
(xiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6 -C10 ;
(xv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
(xvii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(xviii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xix) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xx) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; (xxi) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xxii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(xxiii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo Ci-C6;
(xxiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
(xxv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000088_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
(ii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(iii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
(iv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
(v) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1 -hidroxietilo;
(vi) R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
(vii) R1 es 1 -hidroxietilo y R2 es metilo;
(viii) R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
(ix) R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(x) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
(xi) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
(xii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
(xiii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
(xiv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
(xv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
(xvi) R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R2 es metilo;
(xvii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
(xviii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
(xix) R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R2 es metilo;
(xx) R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
(xxi) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
(xxii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
(xxiii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
(xxiv) R1 es COCH3 y R2 es metilo;
(xxv) R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
(xxvi) R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
(xxvii) R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
28. (xxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxix) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
(xxx) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
(xxxi) R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
(xxxii) R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
33. (xxxiii) R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
34. (xxxiv) R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxxv) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
36. (xxxvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xxxvii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
(xxxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
39. (xxxix) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
(xl) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
(xli) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
(xlii) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xliii) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R1 es metilo;
(xliv) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
(xlv) R2 es 1-hidroxM-ddopentilo y R1 es metilo;
(xlvi) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
(xlvii) R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
(xlviii) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
(xlix) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
(l) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
(li) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(lii) R2 es COCH3 y R1 es metilo;
(liii) R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
(liv) R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000089_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
(ii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
(iii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
(iv) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
(v) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(vi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(vii) R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
(viii) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-Ca;
(ix) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(x) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
(xi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xiii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
(xiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6 -C10 ;
(xv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
(xvii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(xviii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xix) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xx) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; (xxi) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xxii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(xxiii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xxiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
(xxv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000089_0002
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
(ii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(iii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
(iv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
(v) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1-hidroxietilo;
(vi) R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
(vii) R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo;
(viii) R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
(ix) R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(x) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
(xi) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
(xii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
(xiii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
(xiv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
(xv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
(xvi) R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R2 es metilo;
(xvii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
(xviii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
(xix) R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R2 es metilo;
(xx) R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
(xxi) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
(xxii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
(xxiii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
(xxiv) R1 es COCH3 y R2 es metilo;
(xxv) R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
(xxvi) R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
(xxvii) R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
28. (xxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxix) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
(xxx) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
(xxxi) R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
(xxxii) R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
33. (xxxiii) R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
34. (xxxiv) R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxxv) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
36. (xxxvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xxxvii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
(xxxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
39. (xxxix) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
(xl) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
(xli) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
(xlii) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xliii) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R1 es metilo;
(xliv) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
(xlv) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R1 es metilo;
(xlvi) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
(xlvii) R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
(xlviii) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
(xlix) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
(l) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
(li) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(lii) R2 es COCH3 y R1 es metilo;
(liii) R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
(liv) R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000090_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
(ii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
(iii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (iv) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
(v) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(vi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(vii) R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
(viii) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6;
(ix) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(x) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
(xi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xiii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
(xiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6 -C10 ;
(xv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
(xvii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(xviii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xix) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xx) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; (xxi) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xxii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(xxiii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xxiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
(xxv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000091_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
(ii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(iii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
(iv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
(v) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1 -hidroxietilo;
(vi) R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
(vii) R1 es 1 -hidroxietilo y R2 es metilo;
(viii) R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
(ix) R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(x) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
(xi) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
(xii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
(xiii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
(xiv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
(xv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
(xvi) R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R2 es metilo;
(xvii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
(xviii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
(xix) R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R2 es metilo;
(xx) R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
(xxi) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
(xxii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
(xxiii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
(xxiv) R1 es COCH3 y R2 es metilo;
(xxv) R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
(xxvi) R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
(xxvii) R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
28. (xxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxix) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
(xxx) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
(xxxi) R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
(xxxii) R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
33. (xxxiii) R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
34. (xxxiv) R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxxv) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
36. (xxxvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xxxvii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
(xxxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
39. (xxxix) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
(xl) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
(xli) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
(xlii) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xliii) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R1 es metilo;
(xliv) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
(xlv) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R1 es metilo;
(xlvi) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
(xlvii) R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
(xlviii) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
(xlix) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
(l) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
(li) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(lii) R2 es COCH3 y R1 es metilo;
(liii) R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
(liv) R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000092_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
(ii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
(iii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (iv) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
(v) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(vi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(vii) R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
(viii) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6;
(ix) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(x) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
(xi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xiii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
(xiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6 -C10 ;
(xv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
(xvii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(xviii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xix) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xx) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; (xxi) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xxii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(xxiii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xxiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
(xxv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000093_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
(ii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(iii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
(iv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
(v) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1-hidroxietilo;
(vi) R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
(vii) R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo;
(viii) R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
(ix) R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(x) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
(xi) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
(xii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
(xiii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
(xiv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
(xv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
(xvi) R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R2 es metilo;
(xvii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
(xviii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
(xix) R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R2 es metilo;
(xx) R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
(xxi) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
(xxii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
(xxiii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
(xxiv) R1 es COCH3 y R2 es metilo;
(xxv) R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
(xxvi) R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
(xxvii) R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
28. (xxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxix) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
(xxx) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
(xxxi) R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
(xxxii) R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
33. (xxxiii) R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
34. (xxxiv) R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxxv) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
36. (xxxvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xxxvii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
(xxxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
39. (xxxix) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
(xl) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
(xli) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
(xlii) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xliii) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R1 es metilo;
(xliv) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
(xlv) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R1 es metilo;
(xlvi) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
(xlvii) R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
(xlviii) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
(xlix) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
(l) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
(li) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(lii) R2 es COCH3 y R1 es metilo;
(liii) R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
(liv) R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000094_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
(ii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
(iii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (iv) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
(v) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(vi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(vii) R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo Ci-C6;
(viii) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-Ca;
(ix) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(x) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
(xi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo Ci-C6;
(xii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xiii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
(xiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6 -C10 ;
(xv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
(xvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
(xvii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(xviii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xix) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xx) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
(xxi) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xxii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(xxiii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo Ci-C6;
(xxiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
(xxv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000094_0002
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
(ii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(iii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
(iv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
(v) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1 -hidroxietilo;
(vi) R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
(vii) R1 es 1 -hidroxietilo y R2 es metilo;
(viii) R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
(ix) R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(x) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
(xi) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
(xii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
(xiii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
(xiv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
(xv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
(xvi) R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R2 es metilo;
(xvii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
(xviii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
(xix) R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R2 es metilo;
(xx) R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
(xxi) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
(xxii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
(xxiii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
(xxiv) R1 es COCH3 y R2 es metilo;
(xxv) R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
(xxvi) R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
(xxvii) R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
28. (xxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxix) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
(xxx) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
(xxxi) R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
(xxxii) R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
33. (xxxiii) R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
34. (xxxiv) R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxxv) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
36. (xxxvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xxxvii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
(xxxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
39. (xxxix) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
(xl) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
(xli) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
(xlii) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xliii) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R1 es metilo;
(xliv) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
(xlv) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R1 es metilo;
(xlvi) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
(xlvii) R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
(xlviii) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
(xlix) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
(l) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
(li) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(lii) R2 es COCH3 y R1 es metilo;
(liii) R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
(liv) R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000095_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
(ii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
(iii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (iv) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
(v) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(vi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(vii) R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo Ci-C6;
(viii) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6;
(ix) R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
(x) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
(xi) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo Ci-C6;
(xii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
(xiii) R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
(xiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6 -C10 ;
(xv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
(xvii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
(xviii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xix) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xx) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; (xxi) R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
(xxii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(xxiii) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo Ci-C6;
(xxiv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
(xxv) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo A sustituido es
Figure imgf000096_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
(i) R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
(ii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(iii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
(iv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
(v) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1 -hidroxietilo;
(vi) R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
(vii) R1 es 1 -hidroxietilo y R2 es metilo;
(viii) R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
(ix) R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
(x) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
(xi) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
(xii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
(xiii) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
(xiv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
(xv) R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
(xvi) R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R2 es metilo;
(xvii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
(xviii) R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
(xix) R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R2 es metilo;
(xx) R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
(xxi) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
(xxii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
(xxiii) R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
(xxiv) R1 es COCH3 y R2 es metilo;
(xxv) R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
(xxvi) R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
(xxvii) R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
28. (xxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxix) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
(xxx) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
(xxxi) R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
(xxxii) R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
33. (xxxiii) R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
34. (xxxiv) R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
(xxxv) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
36. (xxxvi) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; (xxxvii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
(xxxviii) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
39. (xxxix) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
(xl) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
(xli) R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
(xlii) R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo Ci-C6;
(xliii) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R1 es metilo;
(xliv) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
(xlv) R2 es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R1 es metilo;
(xlvi) R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
(xlvii) R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
(xlviii) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
(xlix) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
(l) R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
(li) R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
(lii) R2 es COCH3 y R1 es metilo;
(liii) R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
(liv) R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000097_0001
y R6 se selecciona de:
alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo, alcoxi C1-C6 , alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo, cicloalquilo C3-C7, halo y ciano.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000097_0002
y R6 se selecciona de:
isopropilo, etilo, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciclopropilo, halo, cloro y fluoro.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000097_0003
y R6 se selecciona de:
alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo, alcoxi C1-C6 , alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo, cicloalquilo C3-C7, halo y ciano.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000097_0004
y R6 se selecciona de:
isopropilo, etilo, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciclopropilo, halo, cloro y fluoro.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000098_0001
y R6 se selecciona de:
alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo, alcoxi C1-C6 , alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo, cicloalquilo C3-C7 , halo y ciano.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000098_0002
y R6 se selecciona de:
isopropilo, etilo, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciclopropilo, halo, cloro y fluoro.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000098_0003
y R6 se selecciona de:
alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo, alcoxi C1-C6 , alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo, cicloalquilo C3-C7, halo y ciano.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000098_0004
y R6 se selecciona de:
isopropilo, etilo, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciclopropilo, halo, cloro y fluoro.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000098_0005
y R6 se selecciona de:
alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo, alcoxi C1-C6 , alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo, cicloalquilo C3-C7, halo y ciano.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000099_0001
y R6 se selecciona de:
isopropilo, etilo, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciclopropilo, halo, cloro y fluoro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000099_0002
y los dos R6 son una de las siguientes combinaciones:
Un R6 es alquilo C1-C6 y el otro R6 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; Un R6 es alquilo C1-C6 y el otro R6 es alquilo C1-C6 ;
Un R6 es alquilo C1-C6 y el otro R6 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
Un R6 es alquilo C1-C6 y el otro R6 es cicloalquilo C3-C7 ;
Un R6 es alquilo C1-C6 y el otro R6 es halo;
Un R6 es alquilo C1-C6 y el otro R6 es ciano;
Un R6 es cicloalquilo C3 -C7 y el otro R6 es cicloalquilo C3-C7 ;
Un R6 es cicloalquilo C3 -C7 y el otro R6 es halo;
Un R6 es ciclopropilo y el otro R6 es halo;
Un R6 es alquilo C1-C6 y el otro R6 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; Un R6 es alquilo C1-C6 y el otro R6 es alcoxi C1-C6 ;
Un R6 es alquilo C1-C6 y el otro R6 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
Un R6 es halo y el otro R6 es haloalquilo C1-C6 ;
Un R6 es halo y el otro R6 es haloalcoxi C1-C6 ;
Un R6 es alcoxi C1-C6 ; y el otro R6 es halo;
Un R6 es alcoxi C1-C6 ; y el otro R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000099_0003
y los dos R6 son una de las siguientes combinaciones:
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es metilo;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es n-propilo;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es isopropilo;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es trifluorometilo;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es ciclopropilo;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es cloro;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es fluoro;
Un R6 es etilo; y el otro R6 es fluoro;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es ciano;
Un R6 es ciclopropilo; y el otro R6 es ciclopropilo;
Un R6 es ciclopropilo; y el otro R6 es cloro;
Un R6 es ciclopropilo; y el otro R6 es fluoro;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es metoxi;
Un R6 es isopropilo; y el otro R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000100_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es cicloalquilo C3-C7 ;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es ciano;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R7 es cicloalquilo C3-C7;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R7 es halo;
R6 es ciclopropilo y R7 es halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y R7 es haloalquilo C1-C6 ;
R6 es halo y R7 es haloalcoxi C1-C6 ;
R6 es alcoxi C1-C6 y R7 es halo;
R6 es alcoxi C1-C6 y R7 es cloro;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es cicloalquilo C3-C7 ;
R7 es alquilo C1-C6 , y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es ciano;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y R6 es cicloalquilo C3-C7;
R7 es cicloalquilo C3-C7, y R6 es halo;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 ;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es halo y R6 es haloalquilo C1-C6 ;
R7 es halo y R6 es haloalcoxi C1-C6 ;
R7 es alcoxi C1-C6 y R6 es halo;
R7 es alcoxi C1-C6 y R6 es cloro;
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000100_0002
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
R6 es isopropilo; y R7 es metilo;
R6 es isopropilo; y R7 es isopropilo;
R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometilo;
R6 es isopropilo; y R7 es ciclopropilo;
R6 es isopropilo; y R7 es cloro;
R6 es isopropilo; y R7 es fluoro;
R6 es etilo; y R7 es fluoro;
R6 es isopropilo; y R7 es ciano;
R6 es ciclopropilo; y R7 es ciclopropilo;
R6 es ciclopropilo; y R7 es cloro;
R6 es ciclopropilo; y R7 es fluoro;
R6 es isopropilo; y R7 es metoxi;
R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometoxi;
R6 es cloro; y R7 es trifluorometilo;
R6 es cloro; y R7 es trifluorometoxi;
R7 es isopropilo; y R6 es metilo;
R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
R7 es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R7 es isopropilo; y R6 es cloro;
R7 es etilo; y R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y R6 es ciano;
R7 es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R7 es ciclopropilo; y R6 es cloro;
R7 es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y R6 es metoxi;
R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
R7 es cloro; y R6 es trifluorometilo;
R7 es cloro; y R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000101_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es cicloalquilo C3-C7 ;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es ciano;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R7 es cicloalquilo C3-C7;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R7 es halo;
R6 es ciclopropilo y R7 es halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y R7 es haloalquilo C1-C6 ;
R6 es halo y R7 es haloalcoxi C1-C6 ;
R6 es alcoxi C1-C6 y R7 es halo;
R6 es alcoxi C1-C6 y R7 es cloro;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es cicloalquilo C3-C7 ;
R7 es alquilo C1-C6 , y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es ciano;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y R6 es cicloalquilo C3-C7;
R7 es cicloalquilo C3-C7, y R6 es halo;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 ;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es halo y R6 es haloalquilo C1-C6 ;
R7 es halo y R6 es haloalcoxi C1-C6 ;
R7 es alcoxi C1-C6 y R6 es halo;
R7 es alcoxi C1-C6 ; y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000101_0002
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
R6 es isopropilo; y R7 es metilo;
R6 es isopropilo; y R7 es isopropilo;
R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometilo;
R6 es isopropilo; y R7 es ciclopropilo;
R6 es isopropilo; y R7 es cloro;
R6 es isopropilo; y R7 es fluoro;
R6 es etilo; y R7 es fluoro;
R6 es isopropilo; y R7 es ciano;
R6 es ciclopropilo; y R7 es ciclopropilo;
R6 es ciclopropilo; y R7 es cloro;
R6 es ciclopropilo; y R7 es fluoro;
R6 es isopropilo; y R7 es metoxi;
R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometoxi;
R6 es cloro; y R7 es trifluorometilo;
R6 es cloro; y R7 es trifluorometoxi;
R7 es isopropilo; y R6 es metilo;
R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
R7 es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R7 es isopropilo; y R6 es cloro;
R7 es etilo; y R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y R6 es ciano;
R7 es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R7 es ciclopropilo; y R6 es cloro;
R7 es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y R6 es metoxi;
R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
R7 es cloro; y R6 es trifluorometilo;
R7 es cloro; y R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000102_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es cicloalquilo C3-C7 ;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es ciano;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R7 es cicloalquilo C3-C7;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R7 es halo;
R6 es ciclopropilo y R7 es halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y R7 es haloalquilo C1-C6 ;
R6 es halo y R7 es haloalcoxi C1-C6 ;
R6 es alcoxi C1-C6 y R7 es halo;
R6 es alcoxi C1-C6 y R7 es cloro;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es cicloalquilo C3-C7;
R7 es alquilo C1-C6 , y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es ciano;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y R6 es cicloalquilo C3-C7;
R7 es cicloalquilo C3-C7, y R6 es halo;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 ;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es halo y R6 es haloalquilo C1-C6 ;
R7 es halo y R6 es haloalcoxi C1-C6 ;
R7 es alcoxi C1-C6 y R6 es halo;
R7 es alcoxi C1-C6 ; y R6 es cloro
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6 ; o
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000103_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
R6 es isopropilo; y R7 es metilo;
R6 es isopropilo; y R7 es isopropilo;
R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometilo;
R6 es isopropilo; y R7 es ciclopropilo;
R6 es isopropilo; y R7 es cloro;
R6 es isopropilo; y R7 es fluoro;
R6 es etilo; y R7 es fluoro;
R6 es isopropilo; y R7 es ciano;
R6 es ciclopropilo; y R7 es ciclopropilo;
R6 es ciclopropilo; y R7 es cloro;
R6 es ciclopropilo; y R7 es fluoro;
R6 es isopropilo; y R7 es metoxi;
R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometoxi;
R6 es cloro; y R7 es trifluorometilo;
R6 es cloro; y R7 es trifluorometoxi;
R7 es isopropilo; y R6 es metilo;
R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
R7 es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R7 es isopropilo; y R6 es cloro;
R7 es etilo; y R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y R6 es ciano;
R7 es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R7 es ciclopropilo; y R6 es cloro;
R7 es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y R6 es metoxi;
R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
R7 es cloro; y R6 es trifluorometilo;
R7 es cloro; y R6 es trifluorometoxi;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C4 ;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C5 ;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C6;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; o
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C5.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000104_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es cicloalquilo C3-C7 ;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es ciano;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R7 es cicloalquilo C3-C7;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R7 es halo;
R6 es ciclopropilo y R7 es halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y R7 es haloalquilo C1-C6 ;
R6 es halo y R7 es haloalcoxi C1-C6 ;
R6 es alcoxi C1-C6 y R7 es halo;
R6 es alcoxi C1-C6 y R7 es cloro;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es cicloalquilo C3-C7 ;
R7 es alquilo C1-C6 , y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es ciano;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y R6 es cicloalquilo C3-C7;
R7 es cicloalquilo C3-C7, y R6 es halo;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 ;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es halo y R6 es haloalquilo C1-C6 ;
R7 es halo y R6 es haloalcoxi C1-C6 ;
R7 es alcoxi C1-C6 y R6 es halo;
R7 es alcoxi C1-C6 y R6 es cloro;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6 ; o
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000104_0002
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
R6 es isopropilo; y R7 es metilo;
R6 es isopropilo; y R7 es isopropilo;
R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometilo;
R6 es isopropilo; y R7 es ciclopropilo;
R6 es isopropilo; y R7 es cloro;
R6 es isopropilo; y R7 es fluoro;
R6 es etilo; y R7 es fluoro;
R6 es isopropilo; y R7 es ciano;
R6 es ciclopropilo; y R7 es ciclopropilo;
R6 es ciclopropilo; y R7 es cloro;
R6 es ciclopropilo; y R7 es fluoro;
R6 es isopropilo; y R7 es metoxi;
R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometoxi;
R6 es cloro; y R7 es trifluorometilo;
R6 es cloro; y R7 es trifluorometoxi;
R7 es isopropilo; y R6 es metilo;
R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
R7 es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R7 es isopropilo; y R6 es cloro;
R7 es etilo; y R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y R6 es ciano;
R7 es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R7 es ciclopropilo; y R6 es cloro;
R7 es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y R6 es metoxi;
R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
R7 es cloro; y R6 es trifluorometilo;
R7 es cloro; y R6 es trifluorometoxi;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C4 ;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C5 ;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C6;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; o
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C5.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000105_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es cicloalquilo C3-C7 ;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es ciano;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R7 es cicloalquilo C3-C7;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y R7 es halo;
R6 es ciclopropilo y R7 es halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y R7 es haloalquilo C1-C6 ;
R6 es halo y R7 es haloalcoxi C1-C6 ;
R6 es alcoxi C1-C6 y R7 es halo;
R6 es alcoxi C1-C6 y R7 es cloro;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es cicloalquilo C3-C7;
R7 es alquilo C1-C6 , y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es ciano;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y R6 es cicloalquilo C3-C7 ;
R7 es cicloalquilo C3-C7 , y R6 es halo;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y R6 es halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 ;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es halo y R6 es haloalquilo C1-C6 ;
R7 es halo y R6 es haloalcoxi C1-C6 ;
R7 es alcoxi C1-C6 y R6 es halo;
R7 es alcoxi C1-C6 ; y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000106_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
R6 es isopropilo; y R7 es metilo;
R6 es isopropilo; y R7 es isopropilo;
R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometilo;
R6 es isopropilo; y R7 es ciclopropilo;
R6 es isopropilo; y R7 es cloro;
R6 es isopropilo; y R7 es fluoro;
R6 es etilo; y R7 es fluoro;
R6 es isopropilo; y R7 es ciano;
R6 es ciclopropilo; y R7 es ciclopropilo;
R6 es ciclopropilo; y R7 es cloro;
R6 es ciclopropilo; y R7 es fluoro;
R6 es isopropilo; y R7 es metoxi;
R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometoxi;
R6 es cloro; y R7 es trifluorometilo;
R6 es cloro; y R7 es trifluorometoxi;
R7 es isopropilo; y R6 es metilo;
R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
R7 es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R7 es isopropilo; y R6 es cloro;
R7 es etilo; y R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y R6 es ciano;
R7 es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
R7 es ciclopropilo; y R6 es cloro;
R7 es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y R6 es metoxi;
R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
R7 es cloro; y R6 es trifluorometilo;
R7 es cloro; y R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000106_0002
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es cicloalquilo C3-C7 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y R7 es cicloalquilo C3-C7 ;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y R7 es halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y R7 es halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y R7 es haloalquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente halo y R7 es haloalcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 y R7 es halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 y R7 es cloro;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 ;
R7 es alquilo C1-C6 , y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es ciano;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 ;
R7 es cicloalquilo C3-C7 , y cada R6 es independientemente halo;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
R7 es halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
R7 es alcoxi C1-C6 ; y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alcoxi C1-C6 ; y cada R6 es cloro;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6 ; y un R6 es halo o ciano; o R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6 ; y un R6 es halo o ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000107_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y R7 es metilo;
cada R6 es isopropilo; y R7 es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometilo;
cada R6 es isopropilo; y R7 es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; y R7 es fluoro;
cada R6 es etilo; y R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y R7 es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y R7 es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y R7 es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y R7 es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y R7 es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y R7 es trifluorometoxi;
R7 es isopropilo; y cada R6 es metilo;
R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
R7 es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
R7 es isopropilo; y cada R6 es cloro;
R7 es etilo; y cada R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y cada R6 es ciano;
R7 es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
R7 es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
R7 es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
R7 es cloro; y cada R6 es trifl uorometilo;
R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifl uorometilo; y R7 es cloro;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4 ; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5 ; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R6 es cloro, flúor o ciano; o
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5 ; y un R6 es cloro, flúor o ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000108_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es cicloalquilo C3-C7 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y R7 es cicloalquilo C3-C7 ;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y R7 es halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y R7 es halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y R7 es haloalquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente halo y R7 es haloalcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 y R7 es halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 y R7 es cloro;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 ;
R7 es alquilo C1-C6 , y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es ciano;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 ;
R7 es cicloalquilo C3-C7 , y cada R6 es independientemente halo;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo; R7 es halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
R7 es halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
R7 es alcoxi C1-C6 ; y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alcoxi C1-C6 ; y cada R6 es cloro;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6 ; y un R6 es halo o ciano; o R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6 ; y un R6 es halo o ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000109_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y R7 es metilo;
cada R6 es isopropilo; y R7 es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometilo;
cada R6 es isopropilo; y R7 es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; y R7 es fluoro;
cada R6 es etilo; y R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y R7 es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y R7 es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y R7 es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y R7 es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y R7 es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y R7 es trifluorometoxi;
R7 es isopropilo; y cada R6 es metilo;
R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
R7 es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
R7 es isopropilo; y cada R6 es cloro;
R7 es etilo; y cada R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y cada R6 es ciano;
R7 es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
R7 es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
R7 es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y R7 es cloro;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4 ; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5 ; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R6 es cloro, flúor o ciano; o
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5 ; y un R6 es cloro, flúor o ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000110_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 ;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente halo;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es ciano;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 ;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente halo;
R6 es ciclopropilo y cada R7 es independientemente halo;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y cada R7 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
R6 es halo y cada R7 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
R6 es alcoxi C1-C6 ; y cada R7 es independientemente halo;
R6 es alcoxi C1-C6 ; y cada R7 es cloro;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo; cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es cicloalquilo C3-C7 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 , y R6 es halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es ciano;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y R6 es cicloalquilo C3-C7 ;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 , y R6 es halo;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y R6 es halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente halo y R6 es haloalquilo C1-C6 ;
cada R7 es independientemente halo y R6 es haloalcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 y R6 es halo;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000110_0002
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R7 es isopropilo; y R6 es metilo;
cada R7 es isopropilo; y R6 es isopropilo;
cada R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
cada R7 es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
cada R7 es isopropilo; y R6 es cloro;
cada R7 es isopropilo; y R6 es fluoro;
cada R7 es etilo; y R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y R6 es ciano;
cada R7 es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
cada R7 es ciclopropilo; y R6 es cloro;
cada R7 es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y R6 es metoxi;
cada R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
cada R7 es cloro; y R6 es trifl uorometilo;
cada R7 es cloro; y R6 es trifluorometoxi;
R7 es isopropilo; y cada R6 es metilo;
R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
R7 es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
R7 es isopropilo; y cada R6 es cloro;
R7 es etilo; y cada R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y cada R6 es ciano;
R7 es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
R7 es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
R7 es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000111_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 ;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente halo;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es ciano;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 ;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente halo;
R6 es ciclopropilo y cada R7 es independientemente halo;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y cada R7 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
R6 es halo y cada R7 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
R6 es alcoxi C1-C6 ; y cada R7 es independientemente halo;
R6 es alcoxi C1-C6 ; y cada R7 es cloro;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo; cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es cicloalquilo C3-C7 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 , y R6 es halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es ciano;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y R6 es cicloalquilo C3-C7 ;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 , y R6 es halo;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y R6 es halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente halo y R6 es haloalquilo C1-C6 ;
cada R7 es independientemente halo y R6 es haloalcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 y R6 es halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000112_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
R6 es isopropilo; y cada R7 es metilo;
R6 es isopropilo; y cada R7 es isopropilo;
R6 es isopropilo; y cada R7 es trifluorometilo;
R6 es isopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
R6 es isopropilo; y cada R7 es cloro;
R6 es isopropilo; y cada R7 es fluoro;
R6 es etilo; y cada R7 es fluoro;
R6 es isopropilo; y cada R7 es ciano;
R6 es ciclopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
R6 es ciclopropilo; y cada R7 es cloro;
R6 es ciclopropilo; y cada R7 es fluoro;
R6 es isopropilo; y cada R7 es metoxi;
R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometoxi;
R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometilo;
R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R7 es isopropilo; y R6 es metilo;
cada R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
cada R7 es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
cada R7 es isopropilo; y R6 es cloro;
cada R7 es etilo; y R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y R6 es ciano;
cada R7 es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
cada R7 es ciclopropilo; y R6 es cloro;
cada R7 es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y R6 es metoxi;
cada R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
cada R7 es cloro; y R6 es trifluorometilo;
cada R7 es cloro; y R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000112_0002
;
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es cicloalquilo C3-C7 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y R7 es cicloalquilo C3-C7 ;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y R7 es halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y R7 es halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y R7 es haloalquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente halo y R7 es haloalcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 y R7 es halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 y R7 es cloro;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 ;
R7 es alquilo C1-C6 , y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es ciano;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 ;
R7 es cicloalquilo C3-C7 , y cada R6 es independientemente halo;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
R7 es halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
R7 es alcoxi C1-C6 ; y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alcoxi C1-C6 ; y cada R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000113_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y R7 es metilo;
cada R6 es isopropilo; y R7 es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometilo;
cada R6 es isopropilo; y R7 es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; y R7 es fluoro;
cada R6 es etilo; y R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y R7 es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y R7 es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y R7 es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y R7 es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y R7 es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y R7 es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y R7 es trifluorometoxi;
R7 es isopropilo; y cada R6 es metilo;
R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
R7 es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
R7 es isopropilo; y cada R6 es cloro;
R7 es etilo; y cada R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y cada R6 es ciano;
R7 es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
R7 es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
R7 es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
R7 es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y R7 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000113_0002
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 ;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente halo;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es ciano;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 ;
R6 es cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente halo;
R6 es ciclopropilo y cada R7 es independientemente halo;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
R6 es alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R6 es halo y cada R7 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
R6 es halo y cada R7 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
R6 es alcoxi C1-C6 ; y cada R7 es independientemente halo;
R6 es alcoxi C1-C6 ; y cada R7 es cloro;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo; cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es cicloalquilo C3-C7 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 , y R6 es halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es ciano;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y R6 es cicloalquilo C3-C7 ;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 , y R6 es halo;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y R6 es halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente halo y R6 es haloalquilo C1-C6 ;
cada R7 es independientemente halo y R6 es haloalcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 y R6 es halo;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000114_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
R6 es isopropilo; y cada R7 es metilo;
R6 es isopropilo; y cada R7 es isopropilo;
R6 es isopropilo; y cada R7 es trifluorometilo;
R6 es isopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
R6 es isopropilo; y cada R7 es cloro;
R6 es isopropilo; y cada R7 es fluoro;
R6 es etilo; y cada R7 es fluoro;
R6 es isopropilo; y cada R7 es ciano;
R6 es ciclopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
R6 es ciclopropilo; y cada R7 es cloro;
R6 es ciclopropilo; y cada R7 es fluoro;
R6 es isopropilo; y cada R7 es metoxi;
R6 es isopropilo; y cada R7 es trifluorometoxi;
R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometilo;
R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R7 es isopropilo; y R6 es metilo;
cada R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometilo;
cada R7 es isopropilo; y R6 es ciclopropilo;
cada R7 es isopropilo; y R6 es cloro;
cada R7 es etilo; y R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y R6 es ciano;
cada R7 es ciclopropilo; y R6 es ciclopropilo;
cada R7 es ciclopropilo; y R6 es cloro;
cada R7 es ciclopropilo; y R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y R6 es metoxi;
cada R7 es isopropilo; y R6 es trifluorometoxi;
cada R7 es cloro; y R6 es trifluorometilo;
cada R7 es cloro; y R6 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000115_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ; cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y cada R7 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente halo y cada R7 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ; y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 y cada R7 es cloro;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 , y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es ciano;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 , y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
cada R7 es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ; y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 y cada R6 es cloro;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C8 ;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6 ; o
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000116_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es metilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es trifl uorometilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es etilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es metilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R7 es etilo; y cada R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es ciano;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
cada R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; un R7 es fluoro; y el otro R7 es ciano;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5 ;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; o dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000117_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y cada R7 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente halo y cada R7 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ; y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 y cada R7 es cloro;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 , y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es ciano;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 , y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
cada R7 es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ; y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 y cada R6 es cloro;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C8 ;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6 ; o
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000118_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es metilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es trifl uorometilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es etilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es metilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R7 es etilo; y cada R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es ciano;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
cada R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; un R7 es fluoro; y el otro R7 es ciano;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5 ;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; o dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000119_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ; cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y cada R7 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente halo y cada R7 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ; y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 y cada R7 es cloro;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 , y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es ciano;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ; cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 , y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
cada R7 es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ; y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ; y cada R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000119_0002
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es metilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es trifluorometilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es etilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es metilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R7 es etilo; y cada R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es ciano;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
cada R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; un R7 es fluoro; y el otro R7 es ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000120_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ; cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y cada R7 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente halo y cada R7 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ; y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 y cada R7 es cloro;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 , y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es ciano;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ; cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 , y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
cada R7 es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ; y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 y cada R6 es cloro;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6 ; y un R6 es halo o ciano; o R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo Ci-C6; y un R6 es halo o ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000121_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es metilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es trifluorometilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es etilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es metilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R7 es etilo; y cada R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es ciano;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
cada R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; un R7 es fluoro; y el otro R7 es ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4 ; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5 ; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R6 es cloro, flúor o ciano; o
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5 ; y un R6 es cloro, flúor o ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000122_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ; cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y cada R7 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente halo y cada R7 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ; y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 y R7 es cloro;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 , y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y R6 es ciano;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ; cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 , y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
cada R7 es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ; y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 y R6 es cloro.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000123_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es metilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es trifl uorometilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es etilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es metilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R7 es etilo; y cada R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es ciano;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
cada R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; un R7 es fluoro; y el otro R7 es ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000123_0002
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ; cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y cada R7 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente halo y cada R7 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ; y cada R7 es independientemente halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 y cada R7 es cloro;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 , y cada R6 es independientemente halo
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es ciano;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3 -C7 ; cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 , y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R7 es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
cada R7 es independientemente halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 ; y cada R6 es independientemente halo;
cada R7 es independientemente alcoxi C1-C6 y cada R6 es cloro;
Dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C8 ;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6 ; y un R6 es halo o ciano; o R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo Ci-C6; y un R6 es halo o ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000124_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es metilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es trifluorometilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es etilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es metilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R7 es etilo; y cada R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es ciano;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
cada R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
un R6 es isopropilo; el otro R6 es trifluorometilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; un R7 es fluoro; y el otro R7 es ciano;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5 ;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4 ; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5 ; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R6 es cloro, flúor o ciano;
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S; y un R6 es cloro, flúor o ciano; o
R6 y R7 en átomos adyacentes tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5 ; y un R6 es cloro, flúor o ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
Figure imgf000125_0001
y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y cada R7 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es cicloalquilo C3-C7 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es ciano;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y R7 es cicloalquilo C3-C7 ;
cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 y R7 es halo;
cada R6 es independientemente ciclopropilo y R7 es halo;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 y R7 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
cada R6 es independientemente halo y R7 es haloalquilo C1-C6 ;
cada R6 es independientemente halo y R7 es haloalcoxi C1-C6 ;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 y R7 es halo;
cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 y R7 es cloro;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 ;
R7 es alquilo C1-C6 , y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alquilo C1-C6 y R6 es ciano;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente cicloalquilo C3-C7 ;
R7 es cicloalquilo C3-C7 , y cada R6 es independientemente halo;
R7 es cicloalquilo C3-C7 y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 ;
R7 es alquilo C1-C6 y cada R6 es independientemente alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
R7 es halo y cada R6 es independientemente haloalquilo C1-C6 ;
R7 es halo y cada R6 es independientemente haloalcoxi C1-C6 ;
R7 es alcoxi C1-C6 ; y cada R6 es independientemente halo;
R7 es alcoxi C1-C6 y R6 es cloro;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C8 ;
y un R7 es halo y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6 ; y un R7 es halo o ciano; o dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o alquilo C1-C6 ; y un R7 es halo o ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
el anillo B sustituido es
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y R6 y R7 son una de las siguientes combinaciones:
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es metilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es isopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es trifluorometilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es etilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es ciano;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es ciclopropilo;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es cloro;
cada R6 es ciclopropilo; y cada R7 es fluoro;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es metoxi;
cada R6 es isopropilo; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometilo;
cada R6 es cloro; y cada R7 es trifluorometoxi;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es metilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R7 es etilo; y cada R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es ciano;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es ciclopropilo;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es cloro;
cada R7 es ciclopropilo; y cada R6 es fluoro;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es metoxi;
cada R7 es isopropilo; y cada R6 es trifluorometoxi;
cada R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometilo;
cada R7 es cloro; y cada R6 es trifluorometoxi;
cada R6 es isopropilo; dos R7 son fluoro; y un R7 es cloro;
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5 ; y
un R7 es cloro;
(i) dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C4 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; y un R7 es fluoro o cloro;
(ii) dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C5 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; y un R7 es fluoro o cloro;
3. (iii) dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo carbocíclico alifático C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; y un R7 es fluoro o cloro;
4. (iv) dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; y un R7 es fluoro o cloro o
dos pares, cada uno de entre un R6 y un R7, están en átomos adyacentes, y cada par de entre un R6 y un R7 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo o metilo; y un R7 es fluoro o cloro.
A menos que se indique lo contrario, cuando un compuesto descrito se nombra o representa mediante una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los estereoisómeros posibles del compuesto.
Se entiende que la combinación de variables en las fórmulas de la presente memoria es de manera que los compuestos sean estables.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 1:
Tabla 1
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y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 1-3:
Tabla 1-3
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Composiciones farmacéuticas y administración
Generalidades
En algunas realizaciones, una entidad química (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP3, o una sal farmacéuticamente aceptable, y/o hidrato, y/o cocristal, y/o combinación de fármacos del mismo) se administra como una composición farmacéutica que incluye la entidad química y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en la presente memoria.
En algunas realizaciones, las entidades químicas se pueden administrar en combinación con uno o más excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas farmacéuticas, tales como Tweens, poloxámeros u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón, tales como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato disódico, hidrógeno-fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno y grasa de lana. También se pueden utilizar ciclodextrinas, tales como a, p y Y-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente, tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para potenciar la administración de los compuestos descritos en la presente memoria. Se pueden preparar formas farmacéuticas o composiciones que contengan una entidad química como se describe en la presente memoria en el intervalo del 0,005 % al 100 % con el resto constituido por un excipiente no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener el 0,001 %-100 % de una entidad química proporcionada en la presente memoria, en una realización el 0,1-95 %, en otra realización el 75-85 %, en una realización adicional el 20-80 %. Los métodos reales para preparar dichas formas farmacéuticas son conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición (Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido. 2012).
Vías de administración y componentes de la composición
En algunas realizaciones, las entidades químicas descritas en la presente memoria o una composición farmacéutica de las mismas se pueden administrar a un sujeto que lo necesite mediante cualquier vía de administración aceptada. Las vías de administración aceptables incluyen, pero no se limitan a bucal, cutánea, endocervical, endosinusial, endotraqueal, enteral, epidural, intersticial, intraabdominal, intraarterial, intrabronquial, intrabursal, intracerebral, intracisternal, intracoronaria, intradérmica, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidérmica, intraesofágica, intragástrica, intragingival, intraileal, intralinfática, intramedular, intrameníngea, intramuscular, intraovárica, intraperitoneal, intraprostática, intrapulmonar, intrasinal, intraespinal, intrasinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral, intrauterina, intravascular, intravenosa, nasal, nasogástrica, oral, parenteral, percutánea, peridural, rectal, respiratoria (por inhalación), subcutánea, sublingual, submucosa, tópica, transdérmica, transmucosal, transtraqueal, ureteral, uretral y vaginal. En determinadas realizaciones, una vía de administración preferida es parenteral (p. ej., intratumoral).
Las composiciones pueden formularse para la administración parenteral, p. ej., pueden formularse para inyección por las vías intravenosa, intramuscular, subcutánea o incluso intraperitoneal. Típicamente, dichas composiciones se pueden preparar como inyectables, como soluciones o suspensiones líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para su uso para preparar soluciones o suspensiones tras la adición de un líquido antes de la inyección; y las preparaciones también se pueden emulsionar. Los expertos en la técnica conocerán la preparación de dichas formulaciones a la vista de la presente divulgación.
Las formas farmacéuticas adecuadas para su uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles; formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que se pueda inyectar fácilmente. También debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos.
El portador también puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión, y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Se preparan soluciones inyectables estériles incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el disolvente adecuado con diversos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del principio activo, más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada filtrada del mismo.
Se analizan inyecciones intratumorales, p. ej., en Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 2006, 10, 788-795.
En determinadas realizaciones, las entidades químicas descritas en la presente memoria o una composición farmacéutica de las mismas son adecuadas para la administración tópica local en el tracto digestivo o GI, p. ej., administración rectal. Las composiciones rectales incluyen, sin limitación, enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina y enemas (p. ej., enemas de retención).
Los excipientes farmacológicamente aceptables que se pueden utilizar en la composición rectal en forma de gel, crema, enema o supositorio rectal incluyen, sin limitación, uno cualquiera o más de los glicéridos de manteca de cacao, polímeros sintéticos, tales como polivinilpirrolidona, PEG (tales como pomadas de PEG), glicerol, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, poloxámeros, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, vaselina, lanolina anhidra, aceite de hígado de tiburón, sacarinato de sodio, mentol, aceite de almendras dulces, sorbitol, benzoato de sodio, SBN anóxido, aceite esencial de vainilla, aerosol, parabenos en fenoxietanol, metil p-oxibenzoato de sodio, propil p-oxibenzoato de sodio, dietilamina, carbómeros, carbopol, metiloxibenzoato, macrogol cetoestearil éter, caprilocaprato de cocαlo, alcohol isopropílico, propilenglicol, parafina líquida, goma de xantano, carboxi-metabisulfito, edetato de sodio, benzoato de sodio, metabisulfito de potasio, extracto de semillas de pomelo, metilsulfonilmetano (MSM), ácido láctico, glicina, vitaminas, tales como vitamina A y E y acetato de potasio.
En determinadas realizaciones, los supositorios se pueden preparar mezclando las entidades químicas descritas en la presente memoria con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto y liberan el compuesto activo. En otras realizaciones, las composiciones para la administración rectal se encuentran en forma de un enema.
En otras realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria o una composición farmacéutica de los mismos son adecuados para la administración local al tracto digestivo o GI mediante administración oral (p. ej., formas farmacéuticas sólidas o líquidas).
Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, la entidad química se mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o: a) cargas o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tampón. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes, tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
En una realización, las composiciones adoptarán la forma de una forma farmacéutica unitaria, tal como una píldora o comprimido y, por lo tanto, la composición puede contener, junto con una entidad química proporcionada en la presente memoria, un diluyente, tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico o similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio o similares; y un aglutinante, tal como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma farmacéutica sólida, se encapsula un polvo, marume, solución o suspensión (p. ej., en carbonato de propileno, aceites vegetales, PEG, poloxámero 124 o triglicéridos) en una cápsula (cápsula de gelatina o base de celulosa). También se contemplan formas farmacéuticas unitarias en las que una o más entidades químicas proporcionadas en la presente memoria o agentes activos adicionales están físicamente separados; p. ej., cápsulas con gránulos (o tabletas en una cápsula) de cada uno de los fármacos; tabletas de dos capas; cápsulas de gel de dos compartimientos, etc. También se contemplan formas farmacéuticas orales de liberación retardada o con recubrimiento entérico.
Otros compuestos fisiológicamente aceptables incluyen agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes o conservantes que son particularmente útiles para prevenir el crecimiento o la acción de microorganismos. Se conocen bien diversos conservantes e incluyen, por ejemplo, fenol y ácido ascórbico.
En determinadas realizaciones, los excipientes son estériles y generalmente están libres de materias indeseables. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Para diversos excipientes en forma farmacéutica oral, tales como comprimidos y cápsulas, no se requiere esterilidad. El patrón USP/NF es habitualmente suficiente.
En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas orales sólidas pueden incluir, además, uno o más componentes que predisponen química y/o estructuralmente a la composición para la administración de la entidad química al estómago o al GI inferior; p. ej., el colon ascendente y/o el colon transverso y/o el colon distal y/o el intestino delgado. Se describen técnicas de formulación de ejemplo en, p. ej., Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776­ 802.
Los ejemplos incluyen técnicas de fijación de objetivo del GI superior, p. ej., Accordion Pili (Intec Pharma), cápsulas flotantes y materiales capaces de adherirse a las paredes de la mucosa.
Otros ejemplos incluyen técnicas de fijación de objetivo del GI inferior. Para dirigirse a diversas regiones en el tracto intestinal, se encuentran disponibles varios recubrimientos y excipientes entéricos/sensibles al pH. Estos materiales son típicamente polímeros que están diseñados para disolverse o erosionarse en intervalos de pH específicos, seleccionados en base a la región GI de liberación de fármaco deseada. Estos materiales también actúan para proteger los fármacos lábiles al ácido del fluido gástrico o limitar la exposición en los casos en los que el principio activo puede irritar el GI superior (p. ej., serie de ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, Coateric (ftalato de poli(acetato de vinilo)), ftalato de acetato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropil metilcelulosa, serie Eudragit (copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo) y Marcoat). Otras técnicas incluyen formas farmacéuticas que responden a la flora local en el tracto GI, cápsula de administración al colon controlada por presión y Pulsincap.
Las composiciones oculares pueden incluir, sin limitación, uno o más de cualquiera de los siguientes: viscógenos (p. ej., carboximetilcelulosa, glicerol, polivinilpirrolidona, polietilenglicol); estabilizadores (p. ej., Pluronic (copolímeros tribloque), ciclodextrinas); conservantes (p. ej., cloruro de benzalconio, ETDA, SofZia (ácido bórico, propilenglicol, sorbitol y cloruro de cinc; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (complejo de oxicloro estabilizado; Allergan, Inc.)).
Las composiciones tópicas pueden incluir pomadas y cremas. Los pomadas son preparaciones semisólidas que típicamente se basan en vaselina u otros derivados del petróleo. Las cremas que contienen el agente activo seleccionado son típicamente emulsiones líquidas o semisólidas viscosas, con frecuencia de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases de crema son típicamente lavables con agua y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa, también denominada a veces fase "interna", se compone generalmente de vaselina y un alcohol graso, tal como alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa habitualmente, aunque no necesariamente, excede en volumen a la fase oleosa y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulación en crema es generalmente un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero. Al igual que con otros portadores o vehículos, una base de pomada debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden incluir uno o más, uno o más de los siguientes: lípidos, vesículas multilamelares reticuladas entre bicapas, nanopartículas o micropartículas a base de poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) [PLGA] biodegradables o a base de polianhídrido y bicapas lipídicas soportadas por partículas nanoporosas.
Formulaciones de enema
En algunas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en la presente memoria se proporcionan en forma "lista para usar".
En algunas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en la presente memoria se proporcionan en uno o más kits o envases. En determinadas realizaciones, el kit o envase incluye dos o más componentes contenidos/envasados por separado, p. ej., dos componentes, que cuando se mezclan entre sí, proporcionan la formulación deseada (p. ej., en forma de una suspensión). En algunas de estas realizaciones, el sistema de dos componentes incluye un primer componente y un segundo componente, en los que: (i) el primer componente (p. ej., contenido en un sobre) incluye la entidad química (como se describe en cualquier parte de la presente memoria) y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (p. ej., formulados juntos en forma de una preparación sólida, p. ej., formulados juntos como una preparación sólida de granulado húmedo); y (ii) el segundo componente (p. ej., contenido en un vial o frasco) incluye uno o más líquidos y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que forman juntos un portador líquido. Antes del uso (p. ej., inmediatamente antes del uso), el contenido de (i) y (ii) se combinan para formar la formulación de enema deseada, p. ej., en forma de una suspensión. En otras realizaciones, cada uno de los componentes (i) y (ii) se proporciona en su propio kit o envase por separado.
En algunas realizaciones, cada uno de entre el uno o más líquidos es agua, o un disolvente fisiológicamente aceptable, o una mezcla de agua y uno o más disolventes fisiológicamente aceptables. Dichos disolventes típicos incluyen, sin limitación, glicerol, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol y polipropilenglicol. En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más líquidos es agua. En otras realizaciones, cada uno de entre el uno o más líquidos es un aceite, p. ej., aceites naturales y/o sintéticos que se usan comúnmente en preparaciones farmacéuticas.
Se enumeran excipientes y portadores farmacéuticos adicionales que se pueden usar en los productos farmacéuticos descritos en la presente memoria en diversos manuales (p. ej., D. E. Bugay y W. P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, Nueva York, 1999), E-M Hoepfner, A. Reng y P. C. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Munich, 2002) y H. P. Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete (Edición Cantor Aulendorf, 1989)).
En algunas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente de espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, agentes de carga, agentes mucoadhesivos, potenciadores de la penetración, tampones, conservantes, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, disgregantes, cargas, agentes solubilizantes, agentes modificadores del pH, conservantes, agentes estabilizadores, antioxidantes, agentes humectantes o emulsionantes, agentes de suspensión, pigmentos, colorantes, agentes isotónicos, agentes quelantes, emulsionantes y agentes de diagnóstico.
En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente de espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, agentes mucoadhesivos, tampones, conservantes, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, disgregantes y cargas.
En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente entre espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, agentes de carga, agentes mucoadhesivos, tampones, conservantes y cargas.
En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente de diluyentes, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento y disgregantes.
Los ejemplos de espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad y agentes mucoadhesivos incluyen, sin limitación: gomas, p. ej., goma xantana, goma guar, goma garrofín, goma tragacanto, goma karaya, goma ghatti, goma cholla, goma de semilla de Psyllium y goma arábiga; polímeros a base de poli(ácido carboxílico), tales como ácido poli(acrílico, maleico, itacónico, citracónico, hidroxietilmetacrílico o metacrílico) que tiene grupos de enlaces de hidrógeno fuertes, o derivados de los mismos, tales como sales y ésteres; derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, metiletilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcel ulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos; arcillas tales como arcillas de manomorillonita, p. ej., Veegun, arcilla atapulgita; polisacáridos tales como dextrano, pectina, amilopectina, agar, manano o ácido poligalactónico o almidones tales como hidroxipropilalmidón o carboximetilalmidón; polipéptidos tales como caseína, gluten, gelatina, cola de fibrina; quitosano, p. ej., lactato o glutamato o carboximetil quitina; glucosaminoglucanos tales como ácido hialurónico; metales o sales solubles en agua de ácido algínico tales como alginato de sodio o alginato de magnesio; escleroglucano; adhesivos que contienen óxido de bismuto u óxido de aluminio; aterocolágeno; polímeros de polivinilo tales como polímeros de carboxivinilo; polivinilpirrolidona (povidona); alcohol polivinílico; acetatos de polivinilo, éteres de polivinilmetilo, cloruros de polivinilo, polivinilidenos y/o similares; polímeros de vinilo policarboxilados tales como ácido poliacrílico como se mencionó anteriormente; polisiloxanos; poliéteres; óxidos de polietileno y glicoles; polialcoxis y poliacrilamidas y derivados y sales de los mismos. Los ejemplos preferidos pueden incluir derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, metiletilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos (p. ej., metilcelulosa); y polímeros de polivinilo tales como polivinilpirrolidona (povidona).
Los ejemplos de conservantes incluyen, sin limitación: cloruro de benzalconio, cloruro de benzoxonio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de sepazonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de domifeno (Bradosol®), tiomersal, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, clorhexidina, polihexametileno biguanida, perborato de sodio, imidazolidinil urea, ácido sórbico, Purite®, Polyquart® y tetrahidrato de perborato de sodio y similares.
En determinadas realizaciones, el conservante es un parabeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el parabeno es un 4-hidroxibenzoato sustituido con alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, el alquilo es un alquilo C1-C4. En determinadas realizaciones, el conservante es 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos.
Los ejemplos de tampones incluyen, sin limitación: sistema tampón de fosfato (deshidrato de dihidrógeno fosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico, fosfato de sodio bibásico, fosfato de sodio monobásico anhidro), sistema tampón de bicarbonato y sistema tampón de bisulfato.
Los ejemplos de disgregantes incluyen, sin limitación: carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa de sustitución baja (L-HPC), carmelosa, croscarmelosa de sodio, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón seco, carboximetilalmidón de sodio, crospovidona, polisorbato 80 (oleato de polioxietilensorbitano), almidón, almidón glicolato de sodio, almidón pregelatinizado de hidroxipropilcelulosa, arcillas, celulosa, alginina, gomas o polímeros entrecruzados, tales como PVP reticulada (Polyplasdone XL de GAF Chemical Corp). En determinadas realizaciones, el disgregante es crospovidona.
Los ejemplos de sustancias de deslizamiento y lubricantes (inhibidores de agregación) incluyen, sin limitación: talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, sílice coloidal, ácido esteárico, dióxido de silicio acuoso, silicato de magnesio sintético, óxido de silicio granulado fino, almidón, laurilsulfato de sodio, ácido bórico, óxido de magnesio, ceras, aceite hidrogenado, polietilenglicol, benzoato de sodio, behenato de glicerol de ácido esteárico, polietilenglicol y aceite mineral. En determinadas realizaciones, la sustancia de deslizamiento/lubricante es estearato de magnesio, talco y/o sílice coloidal; p. ej., estearato de magnesio y/o talco.
Los ejemplos de diluyentes, también denominados "cargas" o "agentes formadores de volumen" incluyen, sin limitación: dihidrato de fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa (p. ej., monohidrato de lactosa), sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, cloruro de sodio, almidón seco, almidones hidrolizados, almidón pregelatinizado, dióxido de silicona, óxido de titanio, silicato de aluminio y magnesio y azúcar en polvo. En determinadas realizaciones, el diluyente es lactosa (p. ej., monohidrato de lactosa).
Los ejemplos de aglutinantes incluyen, sin limitación: almidón, almidón pregelatinizado, gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol), polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto, alginato de sodio, celulosa, incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa y veegum, y polímeros sintéticos tales como copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, ácido poliacrílico/ácido polimetacrílico y polivinilpirrolidona (povidona). En determinadas realizaciones, el aglutinante es polivinilpirrolidona (povidona).
En algunas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en la presente memoria incluyen agua y uno o más (p. ej., todos) de los siguientes excipientes:
• Uno o más (p. ej., uno, dos o tres) espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, aglutinantes y/o agentes mucoadhesivos (p. ej., celulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos (p. ej., metilcelulosa); y polímeros de polivinilo tales como polivinilpirrolidona (povidona);
• Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., dos) conservantes, tales como un parabeno, p. ej., 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos;
• Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., dos) tampones, tales como un sistema tampón de fosfato (p. ej., deshidrato de dihidrógenofosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico);
• Uno o más (p. ej., uno o dos, p. ej., dos) sustancias de deslizamiento y/o lubricantes, tales como estearato de magnesio y/o talco;
• Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., uno) disgregantes, tales como crospovidona; y
• Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., uno) diluyentes, tales como lactosa (p. ej., monohidrato de lactosa).
En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo.
En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en la presente memoria incluyen agua, metilcelulosa, povidona, metilparabeno, propilparabeno, deshidrato de dihidrogenofosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico, crospovidona, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio y talco. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo.
En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en la presente memoria se proporcionan en uno o más kits o envases. En determinadas realizaciones, el kit o envase incluye dos componentes contenidos/envasados por separado, que cuando se mezclan entre sí, proporcionan la formulación deseada (p. ej., en forma de una suspensión). En algunas de estas realizaciones, el sistema de dos componentes incluye un primer componente y un segundo componente, en los que: (i) el primer componente (p. ej., contenido en un sobre) incluye la entidad química (como se describe en cualquier parte de la presente memoria) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (p. ej., formulados juntos en forma de una preparación sólida, p. ej., formulados juntos como una preparación sólida de granulado húmedo); y (ii) el segundo componente (p. ej., contenido en un vial o frasco) incluye uno o más líquidos y uno o más o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que forman juntos un portador líquido. En otras realizaciones, cada uno de los componentes (i) y (ii) se proporciona en su propio kit o envase por separado.
En algunas de estas realizaciones, el componente (i) incluye la entidad química (p. ej., un compuesto de Fórmula AA, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal; p. ej., un compuesto de Fórmula AA) y uno o más (p. ej., todos) de los siguientes excipientes:
(a) Uno o más (p. ej., uno) aglutinantes (p. ej., un polímero de polivinilo, tal como polivinilpirrolidona (povidona); (b) Uno o más (p. ej., uno o dos, p. ej., dos) sustancias de deslizamiento y/o lubricantes, tales como estearato de magnesio y/o talco;
(c) Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., uno) disgregantes, tales como crospovidona; y
(d) Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., uno) diluyentes, tales como lactosa (p. ej., monohidrato de lactosa).
En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye de aproximadamente el 40 por ciento en peso a aproximadamente el 80 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 50 por ciento en peso a aproximadamente el 70 por ciento en peso, de aproximadamente el 55 por ciento en peso a aproximadamente el 70 por ciento en peso; de aproximadamente el 60 por ciento en peso a aproximadamente el 65 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 62,1 por ciento en peso) de la entidad química (p. ej., un compuesto de Fórmula AA, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal).
En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye de aproximadamente el 0,5 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 1,5 por ciento en peso a aproximadamente el 4,5 por ciento en peso, de aproximadamente el 2 por ciento en peso a aproximadamente el 3,5 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 2,76 por ciento en peso) del aglutinante (p. ej., povidona).
En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye de aproximadamente el 0,5 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,5 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso, de aproximadamente el 1 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso; aproximadamente el 2 por ciento en peso, p. ej., aproximadamente el 1,9 por ciento en peso) del disgregante (p. ej., crospovidona).
En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye de aproximadamente el 10 por ciento en peso a aproximadamente el 50 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 20 por ciento en peso a aproximadamente el 40 por ciento en peso, de aproximadamente el 25 por ciento en peso a aproximadamente el 35 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 31,03 por ciento en peso) del diluyente (p. ej., lactosa, p. ej., monohidrato de lactosa).
En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso) de las sustancias de deslizamiento y/o lubricantes.
En determinadas realizaciones (p. ej., cuando el componente (i) incluye uno o más lubricantes, tales como estearato de magnesio), el componente (i) incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso; de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso; de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 0,27 por ciento en peso) del lubricante (p. ej., estearato de magnesio).
En determinadas realizaciones (cuando el componente (i) incluye uno o más lubricantes, tales como talco), el componente (i) incluye de aproximadamente el 0,5 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,5 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso, de aproximadamente el 1 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso; de aproximadamente el 1,5 por ciento en peso a aproximadamente el 2,5 por ciento en peso; de aproximadamente el 1,8 por ciento en peso a aproximadamente el 2,2 por ciento en peso, aproximadamente el 1,93 por ciento en peso) del lubricante (p. ej., talco).
En algunas de estas realizaciones, cada uno de (a), (b), (c) y (d) anteriores está presente.
En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye los ingredientes y cantidades que se muestran en la Tabla A.
Tabla A
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En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye los ingredientes y cantidades que se muestran en la Tabla B.
Tabla B
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En determinadas realizaciones, el componente (i) se formula en forma de una preparación sólida granulada en húmedo. En algunas de estas realizaciones, una fase interna de los ingredientes (la entidad química, el disgregante y el diluyente) se combinan y se mezclan en un granulador de alta cizalla. Se disuelve un aglutinante (p. ej., povidona) en agua para formar una solución de granulación. Esta solución se añade a la mezcla de la Fase Interna dando como resultado el desarrollo de gránulos. Sin desear quedar limitados a la teoría, se cree que el desarrollo de gránulos se ve facilitado por la interacción del aglutinante polimérico con los materiales de la fase interna. Una vez que se forma y se seca la granulación, se añade una fase externa (p. ej., uno o más lubricantes, no un componente intrínseco de la granulación en seco) a la granulación en seco. Se cree que la lubricación de la granulación es importante para la fluidez de la granulación, en particular para el acondicionamiento.
En algunas de las realizaciones anteriores, el componente (ii) incluye agua y uno o más (p. ej., todos) de los siguientes excipientes:
(a') Uno o más (p. ej., uno, dos; p. ej., dos) espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, aglutinantes y/o agentes mucoadhesivos (p. ej., celulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos (p. ej., metilcelulosa); y polímeros de polivinilo tales como polivinilpirrolidona (povidona);
(b') Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., dos) conservantes, tales como un parabeno, p. ej., 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos; y
(c') Uno o más (p. ej., uno o dos; p. ej., dos) tampones, tales como un sistema de tampón de fosfato (p. ej., dihidrato de dihidrógeno fosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico);
En algunas de las realizaciones anteriores, el componente (ii) incluye agua y uno o más (p. ej., todos) de los siguientes excipientes:
(a") un primer espesante, agente potenciador de la viscosidad, aglutinante y/o agente mucoadhesivo (p. ej., una celulosa o éster o éter de celulosa o derivado o sal del mismo (p. ej., metilcelulosa));
(a™) un segundo espesante, agente potenciador de la viscosidad, aglutinante y/o agente mucoadhesivo (p. ej., un polímero de polivinilo, tal como polivinilpirrolidona (povidona));
(b") un primer conservante, tal como un parabeno, p. ej., 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(b") un segundo conservante, tal como un parabeno, p. ej., 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
(c") un primer tampón, tal como un sistema tampón de fosfato (p. ej., dodecahidrato de fosfato disódico); (c™) un segundo tampón, tal como un sistema tampón de fosfato (p. ej., deshidrato de dihidrógeno fosfato de sodio),
En determinadas realizaciones, el componente (ii) incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso, de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 1,4 por ciento en peso) de (a").
En determinadas realizaciones, el componente (ii) incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso, de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 2 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 1,0 por ciento en peso) de (a™).
En determinadas realizaciones, el componente (ii) incluye de aproximadamente el 0,005 por ciento en peso a aproximadamente el 0,1 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,005 por ciento en peso a aproximadamente el 0,05 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 0,02 por ciento en peso) de (b").
En determinadas realizaciones, el componente (ii) incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 0,20 por ciento en peso) de (b'").
En determinadas realizaciones, el componente (ii) incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 0,15 por ciento en peso) de (c").
En determinadas realizaciones, el componente (ii) incluye de aproximadamente el 0,005 por ciento en peso a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso (p. ej., de aproximadamente el 0,005 por ciento en peso a aproximadamente el 0,3 por ciento en peso; p. ej., aproximadamente el 0,15 por ciento en peso) de (c™).
En algunas de estas realizaciones, cada uno de (a") -(c™) está presente.
En determinadas realizaciones, el componente (ii) incluye agua (hasta el 100 %) y los ingredientes y cantidades que se muestran en la Tabla C.
Tabla C
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En determinadas realizaciones, el componente (ii) incluye agua (hasta el 100 %) y los ingredientes y cantidades que se muestran en la Tabla D.
Tabla D
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Los enemas "listos para usar" generalmente se proporcionan en un recipiente desechable sellado de "un solo uso" de plástico o vidrio. Los formados a partir de un material polimérico preferentemente tienen suficiente flexibilidad para facilitar su uso por parte de un paciente sin ayuda. Los recipientes de plástico típicos pueden estar hechos de polietileno. Estos recipientes pueden comprender una punta para la introducción directa en el recto. Dichos recipientes también pueden comprender un tubo entre el recipiente y la punta. Preferentemente, la punta está provista de un escudo protector que se retira antes de su uso. Opcionalmente, la punta tiene un lubricante para mejorar el cumplimiento del paciente.
En algunas realizaciones, la formulación de enema (p. ej., suspensión) se vierte en un frasco para su administración después de que se haya preparado en un recipiente separado. En determinadas realizaciones, el frasco es un frasco de plástico (p. ej., flexible para permitir la entrega apretando el frasco), que puede ser un frasco de polietileno (p. ej., de color blanco). En algunas realizaciones, el frasco es un frasco de una sola cámara que contiene la suspensión o solución. En otras realizaciones, el frasco es un frasco de múltiples cámaras, donde cada cámara contiene una mezcla o solución separada. En otras realizaciones más, el frasco puede incluir además una punta o cánula rectal para la introducción directa en el recto. En algunas realizaciones, la formulación de enema se puede administrar en el dispositivo que se muestra en las FIG. 3A-3C, que incluye un frasco de plástico, una cápsula rompible y una cánula rectal y un paquete de flujo único.
Dosis
Las dosis se pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente, de la gravedad de la afección que se esté tratando y del compuesto particular que se esté empleando. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular puede ser determinada por un experto en la técnica médica. La dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones a lo largo del día o mediante una administración continua.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se administran en una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg (p. ej., de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg).
En algunas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2500 mg (p. ej., de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg, p. ej., de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 400 mg; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg; p. ej., de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg; de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg; p. ej., de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg; p. ej., de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg; p. ej., de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 600 mg; p. ej., de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 600, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg; p. ej., 150 mg o 450 mg) de la entidad química en de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 3000 ml (p. ej., de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 2000 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 1000 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 500 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 250 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 1000 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 500 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 250 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 30 ml a aproximadamente 90 ml, de aproximadamente 40 ml a aproximadamente 80 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 70 ml, p. ej., aproximadamente 1 ml, aproximadamente 5 ml, aproximadamente 10 ml, aproximadamente 15 ml, aproximadamente 20 ml, aproximadamente 25 ml, aproximadamente 30 ml, aproximadamente 35 ml, aproximadamente 40 ml, aproximadamente 45 ml, aproximadamente 50 ml, aproximadamente 55 ml, aproximadamente 60 ml, aproximadamente 65 ml, aproximadamente 70 ml, aproximadamente 75 ml, aproximadamente 100 ml, aproximadamente 250 ml, o aproximadamente 500 ml, o aproximadamente 1000 ml, o aproximadamente 2000 ml, o aproximadamente 3000 ml; p. ej., 60 ml) de portador líquido.
En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg (p. ej., de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200; p. ej., aproximadamente 150 mg) de la entidad química en de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml (p. ej., de aproximadamente 20 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 30 ml a aproximadamente 90 ml, de aproximadamente 40 ml a aproximadamente 80 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 70 ml) de portador líquido. En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen aproximadamente 150 mg de la entidad química en aproximadamente 60 ml del portador líquido. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo. Por ejemplo, las formulaciones de enema pueden incluir aproximadamente 150 mg de un compuesto de Fórmula AA en aproximadamente 60 ml del portador líquido.
En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 550 mg (p. ej., de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500; p. ej., aproximadamente 450 mg) de la entidad química en de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml (p. ej., de aproximadamente 20 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 30 ml a aproximadamente 90 ml, de aproximadamente 40 ml a aproximadamente 80 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 70 ml) de portador líquido. En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen aproximadamente 450 mg de la entidad química en aproximadamente 60 ml del portador líquido. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo. Por ejemplo, las formulaciones de enema pueden incluir aproximadamente 450 mg de un compuesto de Fórmula AA en aproximadamente 60 ml del portador líquido.
En algunas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml (p. ej., de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml; de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml; de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml; de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; p. ej., aproximadamente 2,5 mg/ml o aproximadamente 7,5 mg/ml) de la entidad química en un portador líquido. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo. Por ejemplo, las formulaciones de enema pueden incluir aproximadamente 2,5 mg/ml o aproximadamente 7,5 mg/ml de un compuesto de Fórmula AA en un portador líquido.
Pautas posológicas
Las dosis anteriores se pueden administrar a diario (p. ej., en forma de una dosis única o en forma de dos o más dosis divididas) o no a diario (p. ej., en días alternos, cada dos días, cada tres días, una vez a la semana, dos veces a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes).
En algunas realizaciones, el período de administración de un compuesto descrito en la presente memoria es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización adicional, un período durante el cual se detiene la administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización, un compuesto terapéutico se administra a un individuo durante un período de tiempo seguido de un período de tiempo separado. En otra realización, un compuesto terapéutico se administra durante un primer período y un segundo período después del primer período, con la administración detenida durante el segundo período, seguido de un tercer período en el que se inicia la administración del compuesto terapéutico y después un cuarto período después del tercer período en el que se detiene la administración. En un aspecto de esta realización, el período de administración de un compuesto terapéutico seguido de un período en el que se detiene la administración se repite durante un período de tiempo determinado o indeterminado. En una realización adicional, un período de administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización adicional, un período durante el cual se detiene la administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más.
Compuestos para su uso en métodos de tratamiento
En algunas realizaciones, los compuestos para su uso en métodos para tratar a un sujeto que tiene una afección, enfermedad o trastorno en el que una disminución o un aumento de la actividad de NLRP3 (p. ej., un aumento, p. ej., la señalización de NLRP3) contribuye a la patología y/o se proporcionan síntomas y/o progresión de la afección, enfermedad o trastorno, comprenden administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que contienen el mismo).
Indicaciones
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de: respuestas inadecuadas del hospedador a enfermedades infecciosas en las que existe una infección activa en cualquier sitio del cuerpo, tal como choque séptico, coagulación intravascular diseminada y/o síndrome de dificultad respiratoria del adulto; inflamación aguda o crónica debida al depósito de antígeno, anticuerpo y/o complemento; afecciones inflamatorias que incluyen artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesión por reperfusión y vasculitis, enfermedades de base inmunitaria, tales como hipersensibilidad aguda y retardada, rechazo de injerto y enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades autoinmunitarias que incluyen diabetes mellitus de tipo 1 y esclerosis múltiple. Por ejemplo, la afección, enfermedad o trastorno puede ser un trastorno inflamatorio, tal como artritis reumatoide, osteoartritis, choque séptico, EPOC y enfermedad periodontal.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es una enfermedad autoinmunitaria. Los ejemplos no limitantes incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino (EII) que comprenden enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), que son afecciones inflamatorias crónicas con susceptibilidad poligénica. En determinadas realizaciones, la afección es una enfermedad inflamatoria intestinal. En determinadas realizaciones, la afección es enfermedad de Crohn, colitis autoinmunitaria, colitis autoinmunitaria iatrogénica, colitis ulcerosa, colitis inducida por uno o más agentes quimioterápicos, colitis inducida por tratamiento con terapia de células adoptivas, colitis asociada a una o más enfermedades aloinmunitarias (tales como enfermedad de injerto frente a hospedador, p. ej., enfermedad aguda de injerto frente a hospedador y enfermedad crónica de injerto frente a hospedador), enteritis por radiación, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis microscópica y enteritis por radiación. En algunas de estas realizaciones, la afección es enfermedad aloinmunitaria (tal como enfermedad de injerto frente a hospedador, p. ej., enfermedad aguda de injerto frente a hospedador y enfermedad crónica de injerto frente a hospedador), enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable, artritis reumatoide, lupus, esclerodermia, psoriasis, linfoma cutáneo de linfocitos T, uveítis y mucositis (p. ej., mucositis oral, mucositis esofágica o mucositis intestinal). En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de eventos cardiovasculares adversos mayores tales como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal en pacientes con un ataque cardíaco previo y ateroesclerosis inflamatoria (véase, por ejemplo, el documento NCT01327846).
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de trastornos metabólicos, tales como diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome de EHNA, hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, nefropatía, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es una indicación cardiovascular. En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es infarto de miocardio. En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es ictus.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es obesidad.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es diabetes de tipo 2.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es EHNA.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es enfermedad de Alzheimer.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es gota.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es LES.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es artritis reumatoide.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es EII.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es esclerosis múltiple.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es EPOC.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es asma.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es esclerodermia.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es fibrosis pulmonar.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es degeneración macular relacionada con la edad (DME).
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es fibrosis quística.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es síndrome de Muckle Wells.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno es síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAFF). En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es síndrome cutáneo y articular neurológico crónico. En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de: síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de una mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhan (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (LMC); cáncer gástrico; y metástasis del cáncer de pulmón.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de: síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhan (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; cáncer gástrico; y metástasis del cáncer de pulmón.
En algunas realizaciones, la indicación es el SMD.
En algunas realizaciones, la indicación es el cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3.
En algunas realizaciones, la indicación es la LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides.
En algunas realizaciones, la indicación es la HCL.
En algunas realizaciones, la indicación es el mieloma múltiple.
En algunas realizaciones, la indicación es la leucemia promielocítica.
En algunas realizaciones, la indicación es el cáncer gástrico.
En algunas realizaciones, la indicación es la metástasis de cáncer de pulmón.
Terapia de combinación
Esta divulgación contempla tanto las posologías de monoterapia como las posologías de terapia combinada.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria pueden incluir, además, la administración de una o más terapias adicionales (p. ej., uno o más agentes terapéuticos adicionales y/o una o más posologías terapéuticas) en combinación con la administración de los compuestos descritos en la presente memoria.
En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico o pauta posológica se administra al sujeto antes de entrar en contacto con o administrar la entidad química (p. ej., aproximadamente una hora antes, o aproximadamente 6 horas antes, o aproximadamente 12 horas antes, o aproximadamente 24 horas antes, o aproximadamente 48 horas antes, o aproximadamente 1 semana antes, o aproximadamente 1 mes antes).
En otras realizaciones, el segundo agente terapéutico o pauta posológica se administra al sujeto aproximadamente al mismo tiempo que entra en contacto con o se administra la entidad química. A modo de ejemplo, el segundo agente terapéutico o pauta posológica y la entidad química se proporcionan al sujeto simultáneamente en la misma forma farmacéutica. Como otro ejemplo, el segundo agente terapéutico o pauta posológica y la entidad química se proporcionan al sujeto simultáneamente en formas farmacéuticas separadas.
En otras realizaciones más, el segundo agente terapéutico o pauta posológica se administra al sujeto después de entrar en contacto con o administrar la entidad química (p. ej., aproximadamente una hora después, o aproximadamente 6 horas después, o aproximadamente 12 horas después, o aproximadamente 24 horas después, o aproximadamente 48 horas después, o aproximadamente 1 semana después, o aproximadamente 1 mes después).
Selección de pacientes
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con NLRP3, donde el polimorfismo es una ganancia de función
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3 encontrado en síndromes de SPAC.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como un polimorfismo de NLRP3 relacionado con una indicación en que el polimorfismo es VAR_014104 (R262W)
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3 donde el polimorfismo es una variante natural publicada en http://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con una mutación puntual de la señalización de NLRP3.
Agentes anti-TNFα
La expresión "agente anti-TNFα" se refiere a un agente que directa o indirectamente bloquea, regula negativamente, altera, inhibe, altera o reduce la actividad y/o expresión de TNFa. En algunas realizaciones, un agente anti-TNFα es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo, una proteína de fusión, un receptor de TNFα soluble (un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral soluble 1A (TNFR1) o miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral soluble 1B (TNFR2)), un ácido nucleico inhibidor o un antagonista de TNFα de molécula pequeña. En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor es una ribozima, un ARN de horquilla pequeño, un ARN de interferencia pequeño, un ácido nucleico antisentido o un aptámero.
Los ejemplos de agentes anti-TNFα que bloquean, regulan negativamente, alteran, inhiben o reducen directamente la actividad y/o expresión de TNFα pueden, p. ej., inhibir o disminuir el nivel de expresión de TNFα o un receptor de TNFα (TNFR1 o TNFR2) en una célula (p. ej., una célula obtenida de un sujeto, una célula de mamífero), o inhibir o reducir la unión de TNFα a su receptor (TNFR1 y/o TNFR2) y/o. Los ejemplos no limitantes de agentes anti-TNFα que bloquean, regulan negativamente, alteran, inhiben o reducen directamente la actividad y/o expresión de TNFα incluyen un anticuerpo o fragmento del mismo, una proteína de fusión, un receptor de TNFα soluble (p. ej. un TNFR1 soluble o TNFR2 soluble), ácidos nucleicos inhibidores (p. ej., cualquiera de los ejemplos de ácidos nucleicos inhibidores descritos en la presente memoria) y un antagonista de TNFα de molécula pequeña.
Los ejemplos de agentes anti-TNFα que pueden bloquear indirectamente, regular negativamente, alterar, inhibir y reducir la actividad y/o expresión de TNFα pueden, p. ej., inhibir o disminuir el nivel de señalización en dirección 3' de un receptor de TNFα (p. ej., TNFR1 o TNFR2) en una célula de mamífero (p. ej., disminuir el nivel y/o actividad de una o más de las siguientes proteínas de señalización: AP-1, proteína cinasa 5 activada por mitógeno (ASK1), inhibidor del factor nuclear kappa B (IKK), proteína cinasa 8 activada por mitógeno (JNK), proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK), MEKK 1/4, MEKK 4/7, MEKK 3/6, factor nuclear kappa B (NF-kB), proteína cinasa 14 activada por mitógeno (NIK), serina/treonina cinasa 1 que interactúa con el receptor (RIP), TNFRSF1A asociado a través del dominio de muerte (TRADD) y el factor 2 asociado al receptor de TNF (TRAF2), en una célula) y/o disminuir el nivel de expresión génica inducida por TNFα en una célula de mamífero (p. ej., disminuir la transcripción de genes regulados, p. ej., por uno o más factores seleccionados del grupo de activación del factor de transcripción 2 (ATF2), c-Jun y NF-kB). En Wajant et al., Cell Death Differentiation 10: 45-65, 2003 se proporciona una descripción de la señalización en dirección 3' de un receptor de TNFα. Por ejemplo, dichos agentes anti-TNFα indirectos pueden ser un ácido nucleico inhibidor que se dirige (disminuye la expresión) a un componente de señalización en direccion 3' de un gen inducido por TNFα (p. ej., cualquier gen inducido por TNFα conocido en la técnica), un receptor de TNFα (p. ej., uno cualquiera o más de los componentes de señalización en dirección 3' de un receptor TNFα descrito en la presente memoria o conocido en la técnica) o un factor de transcripción seleccionado del grupo de NF-kB, c-Jun y ATF2.
En otros ejemplos, dichos agentes anti-TNFα indirectos pueden ser un inhibidor de molécula pequeña de una proteína codificada por un gen inducido por TNFα (p. ej., cualquier proteína codificada por un gen inducido por TNFα conocido en la técnica), un inhibidor de molécula pequeña de un componente de señalización en dirección 3' de un receptor de TNFα (p. ej., cualquiera de los componentes de señalización en dirección 3' de un receptor de TNFα descritos en la presente memoria o conocidos en la técnica) y un inhibidor de molécula pequeña de un factor de transcripción seleccionado del grupo de ATF2, c-Jun y NF-kB.
En otras realizaciones, los agentes anti-TNFα que pueden bloquear, regular negativamente, alterar o reducir indirectamente uno o más componentes en una célula (p. ej., una célula obtenida de un sujeto, una célula de mamífero) que están implicados en la vía de señalización que da como resultado la transcripción de ARNm de TNFa, la estabilización de ARNm de TNFα y la traducción de ARNm de TNFα (p. ej., uno o más componentes seleccionados del grupo de CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IkB, cinasa 1 asociada al receptor de interleucina 1 (IRAK), JNK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, PKR, p38, AKT serina/treonina cinasa 1 (rac), raf cinasa (raf), ras, TRAF6, TTP). Por ejemplo, dichos agentes anti-TNFα indirectos pueden ser un ácido nucleico inhibidor que se dirige (disminuye la expresión) de un componente en una célula de mamífero que está implicado en la vía de señalización que da como resultado la transcripción de ARNm de TNFa, la estabilización de ARNm de TNFα y la traducción de ARNm de TNFα (p. ej., un componente seleccionado del grupo de CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IkB, IRAK, JNK, LBP, MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, IRAK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP). En otros ejemplos, un agente anti-TNFα indirecto es un inhibidor de molécula pequeña de un componente en una célula de mamífero que está implicado en la vía de señalización que da como resultado la transcripción de ARNm de TNFa, la estabilización de ARNm de TNFα y la traducción de ARNm de TNFα (p. ej., un componente seleccionado del grupo de CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IkB, IrAk , JNK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, IRAK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP).
Anticuerpos
En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo (p. ej., un Fab o un scFv). En algunas realizaciones, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en la presente memoria se puede unir específicamente a TNFα. En algunas realizaciones, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno descrito en la presente memoria se une específicamente a uno cualquiera de TNFa, TNFR1 o TNFR2. En algunas realizaciones, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en la presente memoria se puede unir específicamente a un receptor de TNFα (TNFR1 o TNFR2).
En algunas realizaciones, el anticuerpo puede ser un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo multivalente o un fragmento del mismo. En algunas realizaciones, un anticuerpo puede ser un scFv-Fc, un dominio VHH, un dominio VNAR, un (scFv)2, un minicuerpo o un BiTE.
En algunas realizaciones, un anticuerpo puede ser un crosmab, un diacuerpo, un scDiacuerpo, un scDiacuerpo-CH3, un Diacuerpo-CH3, un DutaMab, un DT-IgG, un diacuerpo-Fc, un scDiacuerpo-HAS, un anticuerpo de par de carga, un anticuerpo de intercambio Fab-brazo, un SEEDcuerpo, un Triomab, un LUZ-Y, un Fcab, un kA-cuerpo, un Fab ortogonal, una DvD-IgG, un IgG(H)-scFv, una scFv-(H)IgG, un IgG(L)-scFv, una scFv-(L)-IgG, un IgG (L,H)-Fc, un IgG(H)-V, una V(H)-IgG, un IgG(L)-V, una V(L)-IgG, un IgG-scFab de KIH, una 2scFv-IgG, un IgG-2scFv, una scFv4-Ig, un Zycuerpo, una DVI-IgG, un nanocuerpo, un nanocuerpo-HSA, una DVD-Ig, un anticuerpo de redireccionamiento de afinidad dual (DART), un triomab, una IgG de kih con una LC común, una orto-Fab IgG, una 2-in-1 -IgG, IgG-ScFv, scFv2-Fc, un binanocuerpo, anticuerpo en tándem, un DART-Fc, un scFv-HAS-scFv, un DAF (two-in-one or four-in-one), un DNL-Fab3, LC común de botones en ojales, ensamblaje de botones en ojales, un TandAb, un Cuerpo Triple, un minianticuerpo, un minicuerpo, un minicuerpo TriBi, un scFv-CH3 KIH, un Fab-scFv, un scFv-CH-CL-scFv, un F(ab')2-scFV2, un scFv-KIH, un Fab-scFv-Fc, un HCAb tetravalente, un scDiacuerpo-Fc, un scFv-Fc en tándem, un intracuerpo, un anticuerpo biespecífico de muelle y cerradura, un ImmTAC, un HSAcuerpo, un scFv en tándem, una IgG-IgG, un Cov-X-cuerpo y un scFv1-PEG-scFv2.
Los ejemplos no limitantes de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo incluyen un fragmento Fv, un fragmento Fab, un fragmento F(ab')2 y un fragmento Fab'. Son ejemplos adicionales de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo un fragmento de unión a antígeno de un fragmento de unión a antígeno de una IgA (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de IgA1 o IgA2) (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgA humana o humanizada, p. ej., una IgA1 o IgA2 humana o humanizada); un fragmento de unión a antígeno de una IgD (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgD humana o humanizada); un fragmento de unión a antígeno de una IgE (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgE humana o humanizada); una IgG (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4) (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgG humana o humanizada, p. ej., IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 humana o humanizada); o un fragmento de unión a antígeno de una IgM (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgM humana o humanizada).
Se describen ejemplos no limitantes de agentes anti-TNFα que son anticuerpos que se unen específicamente a TNFα en Ben-Horin et al., Autoimmunity Rev. 13(1): 24-30, 2014; Bongartz et al., JAMA 295(19): 2275-2285, 2006; Butler et al., Eur. Cytokine Network 6(4): 225-230, 1994; Cohen et al., Canadian J. Gastroenterol. Hepatol. 15(6): 376-384, 2001; Elliott et al., Lancet 1994; 344: 1125-1127, 1994; Feldmann et al., Ann. Rev. Inmunol. 19(1): 163-196, 2001; Rankin et al., Br. J. Reumatol. 2:334-342, 1995; Knight et al., Molecular Immunol. 30(16): 1443-1453, 1993; Lorenz et al., J. Immunol. 156(4): 1646-1653, 1996; Hinshaw et al., Circulatory Shock 30(3): 279-292, 1990; Ordas et al., Clin. Pharmacol. Therapeutics 91(4): 635-646, 2012; Feldman, Nature Reviews Immunol. 2(5): 364-371, 2002; Taylor et al., Nature Reviews Rheumatol.
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En determinadas realizaciones, el agente anti-TNFα puede incluir o es golimumab (golimumabTM), adalimumab (Humira™), infliximab (Remicade™), CDP571, CDP 870 o certolizumab pegol (Cimzia™). En determinadas realizaciones, el agente anti-TNFα puede ser un biosimilar inhibidor de TNFa. Los ejemplos de biosimilares de inhibidores de TNFα aprobados y de fase tardía incluyen, pero no se limitan a, biosimilares de infliximab tales como Flixabi™ (SB2) de Samsung Bioepis, Inflectra® (CT-P13) de Celltrion/Pfizer, GS071 de Aprogen, Remsima™, PF-06438179 de Pfizer/Sandoz, NI-071 de Nichi-Iko Pharmaceutical Co. y ABP 710 de Amgen; biosimilares de adalimumab tales como Amgevita® (ABP 501) de Amgen y Exemptia™ de Zydus Cadila, BMO-2 o MYL-1401-A de Biocon/Mylan, CHS-1420 de Coherus, FκΒ327 de Kyowa Kirin y Bi 695501 de Boehringer Ingelheim; Solymbic®, SB5 de Samsung Bioepis, GP-2017 de Sandoz, ONS-3010 de Oncobiologics, M923 de Momenta, PF-06410293 de Pfizer y biosimilares de etanercept tales como Erelzi™ de Sandoz/Novartis, Brenzys™ (SB4) de Samsung Bioepis, GP2015 de Sandoz, TuNEX® de Mycenax, LBEC0101 de LG Life y CHS-0214 de Coherus.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en la presente memoria, el agente anti-TNFα se selecciona del grupo que consiste en: adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximabm, CDP571 y CDP 870.
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en la presente memoria tiene una constante de disociación (Kd) de menos de 1 * 10-5 M (p. ej., menos de 0,5 * 10-5 M, menos de 1 * 10­ 6 M, menos de 0,5 * 10-6 M, menos de 1 * 10-7M, menos de 0,5 * 10-7 M, menos de 1 * 10-8 M, menos de 0,5 * 10-8 M, menos de 1 * 10-9 M, menos de 0,5 * 10-9 M, menos de 1 * 10-10 M, menos de 0,5 * 10-10 M, menos de 1 * 10-11 M, menos de 0,5 * 10-11 M o menos de 1 * 10-12 M), p. ej., medida en solución salina tamponada con fosfato utilizando resonancia de plasmón superficial (SPR).
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en la presente memoria tiene una Kd de aproximadamente 1 * 10-12 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 M, aproximadamente 1 * 10-7M, aproximadamente 0,5 * 10­ 7 M, aproximadamente 1 * 10-8 M, aproximadamente 0,5 * 10-8 M, aproximadamente 1 * 10-9 M, aproximadamente 0,5 * 10-9 M, aproximadamente 1 * 10-10 M, aproximadamente 0,5 * 10-10 M, aproximadamente 1 * 10-11 M o aproximadamente 0,5 * 10-11 M (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-11 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10­ 5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 M, aproximadamente 1 * 10-7M, aproximadamente 0,5 * 10-7 M, aproximadamente 1 * 10-8 M, aproximadamente 0,5 * 10-8 M, aproximadamente 1 * 10-9M, aproximadamente 0,5 * 10-9 M, aproximadamente 1 * 10-10M, aproximadamente 0,5 x 10-10 M o aproximadamente 1 * 10-11 M (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-11 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10­ 6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 M, aproximadamente 1 * 10-7M, aproximadamente 0,5 * 10-7 M, aproximadamente 1 * 10-8 M, aproximadamente 0,5 * 10-8 M, aproximadamente 1 * 10-9 M, aproximadamente 0,5 * 10-9 M, aproximadamente 1 * 10-10 M o aproximadamente 0,5 * 10-10 M (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-10 M a aproximadamente 1 * 10­ 5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 M, aproximadamente 1 * 10-7M, aproximadamente 0,5 * 10-7 M, aproximadamente 1 * 10-8 M, aproximadamente 0,5 * 10-8 M, aproximadamente 1 * 10-9 M, aproximadamente 0,5 * 10-9 M o aproximadamente 1 * 10-10 M (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-10 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10­ 6 M, aproximadamente 1 * 10-7M, aproximadamente 0,5 * 10-7 M, aproximadamente 1 * 10-8 M, aproximadamente 0,5 * 10-8 M, aproximadamente 1 * 10-9 M o aproximadamente 0,5 * 10-9 M (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-9 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10­ 6 M, aproximadamente 1 * 10-7 M, aproximadamente 0,5 * 10-7 M, aproximadamente 1 * 10-8 M, aproximadamente 0,5 * 10-8 M o aproximadamente 1 * 10-9 M (inclusive); aproximadamente 1 * 10-9 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 NL aproximadamente 1 * 10-7M, aproximadamente 0,5 * 10-7 M, aproximadamente 1 * 10-8 M o aproximadamente 0,5 * 10-8 M (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-8 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10­ 6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 M, aproximadamente 1 * 10-7 M, aproximadamente 0,5 * 10-7 M o aproximadamente 1 * 10-8 M (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-8 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 M, aproximadamente 1 * 10-7M o aproximadamente 0,5 * 10­ 7 M (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-7 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 M o aproximadamente 1 * 10-7M (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-7 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10­ 6 M o aproximadamente 0,5 * 10-6 M (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-6 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M o aproximadamente 1 * 10-6 M (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-6 M a aproximadamente 1 * 10-5 M o aproximadamente 0,5 * 10-5 M (inclusive); o de aproximadamente 0,5 * 10-5 M a aproximadamente 1 * 10-5 M (inclusive), p. ej., medida en solución salina tamponada con fosfato utilizando resonancia de plasmón superficial (SPR).
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en la presente memoria tiene una Kinactivación de aproximadamente 1 * 10-6 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-3 s-1, aproximadamente 1 * 10-4 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-4 s-1, aproximadamente 1 * 10-5 s-1 o aproximadamente 0,5 * 10-5 s-1 (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-5 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-3 s-1, aproximadamente 1 * 10-4 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-4 s-1 o aproximadamente 1 * 10-5 s-1 (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-5 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-3 s-1, aproximadamente 1 * 10­ 4 s-1 o aproximadamente 0,5 * 10-4 s-1 (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-4 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-3 s-1 o aproximadamente 1 * 10-4 s-1 (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-4 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1 o aproximadamente 0,5 * 10-3 s-1 (inclusive); o de aproximadamente 0,5 * 10-5 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1 (inclusive), p. ej., medida en solución salina tamponada con fosfato utilizando resonancia de plasmón superficial (SPR).
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en la presente memoria tiene una Kact¡vac¡ón de aproximadamente 1 * 102 M-1s-1 a aproximadamente 1 * 106 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 1 0 6 M-1s-1, aproximadamente 1 x 1 0 5 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 105 M-1s-1, aproximadamente 1 x 104 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 104 M-1s-1, aproximadamente 1 x 103 M-1s-1 o aproximadamente 0,5 x 103 M-1s-1 (inclusive); de aproximadamente 0,5 x 103 M-1s-1 a aproximadamente 1 x 106 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1, aproximadamente 1 x 105 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 105 M-1s-1, aproximadamente 1 x 104 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 1 0 4 M-1s-1 o aproximadamente 1 x 103 M-1s-1 (inclusive); de aproximadamente 1 x 103 M-1s-1 a aproximadamente 1 x 106 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1, aproximadamente 1 x 105 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 105 M-1s-1, aproximadamente 1 x 104 M-1s-1 o aproximadamente 0,5 x 104 M-1s-1 (inclusive); de aproximadamente 0,5 x 104 M-1s-1 a aproximadamente 1 x 106 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1, aproximadamente 1 x 105M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 1 0 5 M-1s-1 o aproximadamente 1 x 104 M-1s-1 (inclusive); de aproximadamente 1 x 104 M-1s-1 a aproximadamente 1 x 106 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1, aproximadamente 1 x 105 M-1s-1 o aproximadamente 0,5 x 105 M-1s-1 (inclusive); de aproximadamente 0,5 x 105 M-1s-1 a aproximadamente 1 x 106 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1 o aproximadamente 1 x 105 M-1s-1 (inclusive); de aproximadamente 1 x 105 M-1s-1 a aproximadamente 1 x 106 M-1s-1 o aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1 (inclusive); o de aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1 a aproximadamente 1 x 106M-1s-1 (inclusive), p. ej., medida en solución salina tamponada con fosfato utilizando resonancia de plasmón superficial (SPR).
Proteínas de fusión
En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα es una proteína de fusión (p. ej., un dominio extracelular de un TNFR condensado con un péptido compañero, p. ej., una región Fc de una inmunoglobulina, p. ej., IgG humana) (véase, p. ej., Deeg et al., Leukemia 16(2): 162, 2002, Peppel et al., J. Exp. Med. 174(6): 1483-1489, 1991) o un TNFR soluble (p. ej., TNFR1 o TNFR2) que se une específicamente a TNFα. En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα incluye o es un receptor de TNFα soluble (p. ej., Bjornberg et al., Lymphokine Cytokine Res. 13(3): 203-211, 1994; Kozak et al., Am. J. Physiol. Reg. Integrative Comparative Physiol. 269(1): R23-R29, 1995, Tsao et al., Eur Respir J. 14(3): 490-495, 1999, Watt et al., J Leukoc Biol. 66(6): 1005-1013, 1999, Mohler et al., J. Immunol. 151(3): 1548-1561, 1993, Nophar et al., EMBO J. 9(10): 3269, 1990, Piguet et al., Eur. Respiratory J.7(3): 515-518, 1994 y Gray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
87(19): 7380-7384, 1990). En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα incluye o es etanercept (Enbrel™) (véanse, p. ej., WO 91/03553 y WO 09/406.476).
En algunas realizaciones, el inhibidor del agente anti-TNFα incluye o es r-TBP-I (p. ej., Gradstein et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 26(2): 111-117, 2001).
Ácidos nucleicos inhibidores
Los ácidos nucleicos inhibidores que pueden disminuir la expresión de ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TrAF6 o TTP en una célula de mamífero incluyen moléculas de ácido nucleico antisentido, es decir, moléculas de ácido nucleico cuya secuencia de nucleótidos es complementaria con todo o parte de un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP (p. ej., complementario con la totalidad o una parte de una cualquiera de las SEQ ID NO: 1-37).
Figure imgf000199_0001
CDS de TNFα humano (SEQ ID NO: 1)
CDS de TNFR1 humano (SEQ ID NO: 2)
Figure imgf000199_0002
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000200_0002
CDS de TNFR2 humano (SEQ ID NO: 3)
Figure imgf000200_0003
CDS de TRADD humano (SEQ ID NO: 4)
CDS de TRAF2 humano (SEQ ID NO: 5)
Figure imgf000201_0001
GCCATCTTCATCAAGGCCATTGTGGACCTGACAGGGCTCTAA CDS de AP-1 humano (SEQ ID NO: 6)
Figure imgf000201_0002
CDS de ASK1 humano (SEQ ID NO: 7)
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000203_0002
CDS de CD14 humano (SEQ ID NO: 8)
Figure imgf000204_0001
CDS de ERK1 humano (SEQ ID NO: 9)
CDS de ERK2 humano (SEQ ID NO: 10)
Figure imgf000204_0002
CDS de IKK humana (SEQ ID NO: 11)
Figure imgf000205_0001
CDS de IkB humano (SEQ ID NO: 12)
Figure imgf000206_0001
CDS de IRAK humana (SEQ ID NO: 13)
Figure imgf000206_0002
CDS de JNK humana (SEQ ID NO: 14)
Figure imgf000207_0001
ATG AG CAG AAG CAAG CG TG ACAACAATTTTTATAG TG TAG AG ATTG G AG ATTCTAC
CDS de LBP humana (SEQ ID NO: 15)
Figure imgf000207_0002
CDS de MEK1 humano (SEQ ID NO: 16)
Figure imgf000208_0001
CDS de MEK2 humano (SEQ ID NO: 17)
Figure imgf000208_0002
CDS de MEK3 humano (SEQ ID NO: 18)
Figure imgf000208_0003
Figure imgf000209_0001
CDS de MEK6 humano (SEQ ID NO: 19)
Figure imgf000209_0002
Figure imgf000209_0003
CDS de MEKK1 humano (SEQ ID NO: 20)
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
C GG G CDS de MEKK 3 humana (SEQ ID NO: 21)
Figure imgf000211_0002
Figure imgf000212_0001
CDS de MEKK4 humano (SEQ ID NO: 22)
Figure imgf000212_0002
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
CDS de MEKK 6 humana (SEQ ID NO: 23)
Figure imgf000214_0002
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000215_0002
CDS de MEKK7 humano (SEQ ID NO: 24)
Figure imgf000216_0001
CDS de MK2 humano (SEQ ID NO: 25)
Figure imgf000216_0002
CDS de MyD88 humano (SEQ ID NO: 26)
Figure imgf000217_0001
CDS de NF-kB humano (SEQ ID NO: 27)
Figure imgf000217_0002
Figure imgf000218_0001
CDS de NIK humana (SEQ ID NO: 28)
Figure imgf000218_0002
Figure imgf000219_0001
CDS de p38 humano (SEQ ID NO: 29)
Figure imgf000219_0002
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000220_0002
CDS de PKR humano (SEQ ID NO: 30)
CDS de Rae humano (SEQ ID NO: 31)
Figure imgf000221_0001
AGCGGCACGGCCTGA CDS de Raf humano (SEQ ID NO: 32)
Figure imgf000221_0002
Figure imgf000222_0001
CDS de K-Ras humano (SEQ ID NO: 33)
Figure imgf000222_0002
CDS de N-Ras humano (SEQ ID NO: 34)
Figure imgf000222_0003
CDS de RIP humana (SEQ ID NO: 35)
Figure imgf000223_0001
CDS de TRAF6 humano (SEQ ID NO: 36)
Figure imgf000224_0001
CDS de TTP humana (SEQ ID NO: 37)
Figure imgf000224_0002
ATGGCCAACCGTTACACCATGGATCTGACTGCCATCTACGAGAGCCTCCTGTCGCTG
Una molécula de ácido nucleico antisentido puede ser complementaria con toda o parte de una región no codificante de la cadena codificante de una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TrAF2, TRAF6 o TTPMEKK1. Las regiones no codificantes (regiones no traducidas en 5' y 3') son las secuencias en 5' y 3' que flanquean la región codificante en un gen y no se traducen en aminoácidos.
Basándose en las secuencias descritas en la presente memoria, un experto en la técnica puede elegir y sintetizar fácilmente cualquiera de una serie de ácidos nucleicos antisentido adecuados para dirigirse a un ácido nucleico que codifica una proteína AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP descrita en la presente memoria. Los acidos nucleicos antisentido que se dirigen a un ácido nucleico que codifica una proteína AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTPMEKK1 se pueden diseñar utilizando el software disponible en el Sitio web de Integrated DNA Technologies.
Un ácido nucleico antisentido puede tener, por ejemplo, aproximadamente 5, 10, 15, 18, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48 o 50 nucleótidos o más de longitud. Se puede construir un oligonucleótido antisentido utilizando reacciones de ligadura enzimática y síntesis química utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, un ácido nucleico antisentido se puede sintetizar químicamente utilizando nucleótidos modificados de diversas formas o nucleótidos de origen natural diseñados para aumentar la estabilidad física del dúplex formado entre los ácidos nucleicos antisentido y sentido, p. ej., derivados de fosforotioato y nucleótidos sustituidos con acridina o para aumentar la estabilidad biológica de las moléculas.
Los ejemplos de nucleótidos modificados que pueden utilizarse para generar un ácido nucleico antisentido incluyen 1-metilguanina, 1-metilinosina, 2,2-dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3-metilcitosina, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacético (v), wybutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina, 5-fluorouracilo, 5-bromouracilo, 5-clorouracilo, 5-yodouracilo, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5-(carboxihidroximetil)uracilo, 5-carboximetilaminometil-2-tiouridina, 5-carboximetilaminometiluracilo, dihidrouracilo, beta-D-galactosilqueosina, inosina, N6-isopenteniladenina, 5-metilcitosina, N6-adenina, 7-metilguanina, 5-metilaminometiluracilo, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, beta-D-manosilqueosina, 5'-metoxicarboximetiluracilo, 5-metoxiuracilo, 5-metil-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5-metiluracilo, éster metílico del ácido uracilo-5-oxiacético, ácido uracilo-5-oxiacético (v), 5-metil-2-tiouracilo, 3-(3-amino-3-N-2-carboxipropil)uracilo, (acp3)w y 2,6-diaminopurina. Como alternativa, el ácido nucleico antisentido se puede producir biológicamente utilizando un vector de expresión en el que se ha subclonado un ácido nucleico en una orientación antisentido (es decir, el ARN transcrito a partir del ácido nucleico insertado tendrá una orientación antisentido para un ácido nucleico diana de interés).
Las moléculas de ácido nucleico antisentido descritas en la presente memoria pueden prepararse in vitro y administrarse a un sujeto, p. ej., un sujeto humano. Como alternativa, pueden generarse in situ de manera que se hibriden con o se unan a ARNm celular y/o ADN genómico que codifica una proteína AP-1, ASK1, CD14, c-jun, Er K 1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP para inhibir de este modo la expresión, p. ej., inhibiendo la transcripción y/o la traducción. La hibridación puede ser por complementariedades de nucleótidos convencionales para formar un dúplex estable o, por ejemplo, en el caso de una molécula de ácido nucleico antisentido que se une a dúplex de ADN, a través de interacciones específicas en el surco mayor de la doble hélice. Las moléculas de ácido nucleico antisentido se pueden administrar a una célula de mamífero utilizando un vector (p. ej., un vector de adenovirus, un lentivirus o un retrovirus).
Un ácido nucleico antisentido puede ser una molécula de ácido nucleico a-anomérico. Una molécula de ácido nucleico aanomérico forma híbridos bicatenarios específicos con ARN complementario en los que, al contrario que las unidades p habituales, las cadenas corren paralelas entre sí (Gaultier et al., Nucleic Acids Res. 15: 6625-6641, 1987). El ácido nucleico antisentido también puede comprender un análogo quimérico de ARN-ADN (Inoue et al., FEBS Lett. 215: 327­ 330, 1987) o un 2'-O-metilrribonucleótido (Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15: 6131-6148, 1987).
Otro ejemplo de un ácido nucleico inhibidor es una ribozima que tiene especificidad por un ácido nucleico que codifica un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP, p. ej., especificidad por una cualquiera de las SEQ ID NO: 1-37). Las ribozimas son moléculas de ARN catalíticas con actividad ribonucleasa que son capaces de escindir un ácido nucleico monocatenario, tal como un ARNm, con el que tienen una región complementaria. Por lo tanto, las ribozimas (p. ej., ribozimas de cabeza de martillo (descritas en Haselhoff y Gerlach, Nature 334: 585-591, 1988)) pueden utilizarse para escindir catalíticamente transcritos de ARNm para inhibir de este modo la traducción de la proteína codificada por el ARNm. Un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK 1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP se puede utilizar para seleccionar un ARN catalítico que tenga una actividad ribonucleasa específica de un grupo de moléculas de ARN. Véase, p. ej., Bartel et al., Science 261: 1411­ 1418, 1993.
Como alternativa, una ribozima que tiene especificidad por un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP se pueden diseñar en función de la secuencia de nucleótidos de cualquier de las secuencias de ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK 1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP descritas en la presente memoria. Por ejemplo, se puede construir un derivado de un ARN de IVS de Tetrahymena L-19 en el que la secuencia de nucleótidos del sitio activo es complementaria a la secuencia de nucleótidos que se ha de escindir en un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK 1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP (véase, p. ej., las Patentes de los EE.UU. N.° 4.987.071 y 5.116.742).
Un ácido nucleico inhibidor también puede ser una molécula de ácido nucleico que forma estructuras de triple hélice. Por ejemplo, la expresión de un polipéptido AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP puede inhibirse dirigiéndose a secuencias de nucleótidos complementarias a la región reguladora del gen que codifica el polipéptido AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP (p. ej., el promotor y/o potenciador, p. ej., una secuencia que está al menos 1 kb, 2 kb, 3 kb, 4 kb o 5 kb en dirección 5' del estado de inicio de la transcripción) para formar estructuras de triple hélice que impidan la transcripción del gen en las células diana. Véase en general Maher, Bioassays 14(12): 807-15, 1992; Helene, Anticancer Drug Des.
6(6): 569-84, 1991; y Helena, Ann. N.Y. Acad. Sci. 660: 27-36, 1992.
En diversas realizaciones, los ácidos nucleicos inhibidores se pueden modificar en el resto de azúcar, el resto de base o la cadena principal de fosfato para mejorar, p. ej., la solubilidad, la estabilidad o la hibridación de la molécula. Por ejemplo, la cadena principal de desoxirribosa fosfato de los ácidos nucleicos puede modificarse para generar ácidos nucleicos peptídicos (véase, p. ej., Hyrup et al., Bioorganic Medicinal Chem. 4(1): 5-23, 1996). Los ácidos nucleicos peptídicos (PNA) son miméticos de ácidos nucleicos, p. ej., miméticos de ADN, en los que la cadena principal de desoxirribosa fosfato se reemplaza por un esqueleto pseudopeptídico y solo se conservan las cuatro bases nitrogenadas naturales. La cadena principal neutra de los PNA permite la hibridación específica con el ARN y el ADN en condiciones de baja fuerza iónica. Los oligómeros de PNA se pueden sintetizar utilizando protocolos convencionales de síntesis de péptidos en fase sólida (véase, p. ej., Perry-O'Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:14670-675, 1996). Los PNA se pueden utilizar como agentes antisentido o antigénicos para la modulación específica de secuencia de la expresión génica, p. ej., induciendo la detención de la transcripción o traducción o inhibiendo la replicación.
Moléculas pequeñas
En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα es una molécula pequeña. En algunas realizaciones, la molécula pequeña es un inhibidor de la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral (TACE) (p. ej., Moss et al., Nature Clinical Practice Rheumatology 4: 300-309, 2008). En algunas realizaciones, el agente anti-TNFα es C87 (Ma et al., J. Biol. Chem. 289(18): 12457-66, 2014). En algunas realizaciones, la molécula pequeña es LMP-420 (p. ej., Haraguchi et al., AIDS Res. Ther. 3: 8, 2006). En algunas realizaciones, el inhibidor de TACE es TMI-005 y BMS-561392. Se describen ejemplos adicionales de inhibidores de moléculas pequeñas, p. ej., en He et al., Science 310 (5750): 1022-1025, 2005.
En algunos ejemplos, el agente anti-TNFα es una molécula pequeña que inhibe la actividad de uno de AP-1, ASK1, IKK, JNK, MAPK, MEKK 1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, NIK, TRADD, RIP, NF-kB y TRADD en una célula (p. ej., en una célula obtenida de un sujeto, una célula de mamífero).
En algunos ejemplos, el agente anti-TNFα es una molécula pequeña que inhibe la actividad de uno de CD14, MyD88 (véase, p. ej., Olson et al., Scientific Reports 5: 14246, 2015), ras (p. ej., Baker et al., Nature 497: 577-578, 2013), raf (p. ej., vemurafenib (PLX4032, RG7204), tosilato de sorafenib, PLX-4720, dabrafenib (GSK2118436), GDC-0879, RAF265 (CHIR-265), AZ 628, NVP-BHG712, SB590885, ZM 336372, sorafenib, GW5074, TAK-632, CEP-32496, encorafenib (LGX818), CCT196969, LY3009120, RO5126766 (CH5126766), PLX7904 y MLN2480).
En algunos ejemplos, el agente anti-TNFα inhibidor de TNFα es una molécula pequeña que inhibe la actividad de uno de MK2 (PF 3644022 y PHA 767491), JNK (p. ej., AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, péptido c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 y TCS JNK6o), c-jun (p. ej., AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, péptido c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 y TCS JNK6o), MEK3/6 (p. ej., Akinleye et al., J. Hematol. Oncol. 6: 27, 2013), p38 (p. ej., AL 8697, AMG 548, BIRB 796, CMPD-1, diclorhidrato de DBM 1285, EO 1428, JX 401, ML 3403, Org 48762-0, PH 797804, RWJ 67657, SB 202190, SB 203580, SB 239063, SB 706504, SCIO 469, SKF 86002, SX 011, TA 01, TA 02, TAK 715, VX 702 y VX 745), PKR (p. ej., 2-aminopurina o CAS 608512-97-6), TTP (p. ej., CAS 329907-28-0), MEK1/2 (p. ej., Facciorusso et al., Expert Review Gastroentrol. Hepatol. 9: 993-1003, 2015), e Rk 1/2 (p. ej., Mandal et al., Oncogene 35: 2547-2561, 2016), NIK (p. ej., Mortier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20: 4515-4520, 2010), IKK (p. ej., Reilly et al., Nature Med. 19: 313-321, 2013), IkB (p. ej., Suzuki et al., Expert. Opin. Invest. Drugs 20: 395-405, 2011), NF-kB (p. ej., Gupta et al., Biochim. Biophys. Acta 1799(10-12): 775-787, 2010), rac (p. ej., Patente de los EE.UU. N.° 9.278.956), MEK4/7, IRAK (Chaudhary et al., J. Med. Chem. 58(1): 96-110, 2015), LBP (véase, p. ej., la Patente de los EE.UU. N.° 5.705.398) y TRAF6 (p. ej., 3 [(2,5-dimetilfenil)amino]-1-fenil-2-propen-1-ona).
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en la presente memoria, el ácido nucleico inhibidor puede tener de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos (p. ej., de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 16 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 14 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 12 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 16 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 14 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 16 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 18 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 38 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 36 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 34 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 32 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 35 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 35 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 35 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 40 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 40 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 42 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 42 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos o de aproximadamente 45 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos) de longitud. Un experto en la técnica apreciará que los ácidos nucleicos inhibidores pueden comprender al menos un ácido nucleico modificado en el extremo 5' o 3' del ADN o ARN.
En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor se puede formular en un liposoma, una micela (p. ej., una micela mixta), una nanoemulsión o una microemulsión, una nanopartícula sólida o una nanopartícula (p. ej., una nanopartícula que incluye uno o más polímeros sintéticos). En el documento US 2016/0090598 se describen características estructurales de ejemplo adicionales de ácidos nucleicos inhibidores y formulaciones de ácidos nucleicos inhibidores.
En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor (p. ej., cualquiera de los ácidos nucleicos inhibidores descritos en la presente memoria) puede incluir una solución salina estéril (p. ej., solución salina tamponada con fosfato (PBS)). En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor (p. ej., cualquiera de los ácidos nucleicos inhibidores descritos en la presente memoria) puede incluir una molécula de administración específica de tejido (p. ej., un anticuerpo específico de tejido).
Preparación de compuestos y ensayos biológicos
Como puede apreciar el experto en la técnica, serán evidentes métodos de síntesis de los compuestos de las fórmulas de la presente memoria para los expertos habituales en la técnica. Se conocen en la técnica transformaciones de química sintética y metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos en la presente memoria e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y RGM. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1995), y posteriores ediciones de los mismos.
Ejemplos de preparación
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
ACN = acetonitrilo
AcOH = ácido acético
AIBN = Azodiisobutironitrilo
9-BBN = 9-borabiciclo[3.3.1]nonano
Boc2 O = Carbonato de di-terc-butilo
(Bpin)2 = 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano)
c A n = Nitrato de cerio(IV) de diamonio
CCl4 = Perclorometano
CHCl3 = Cloroformo
ClSO2 OH = Ácido clorosulfónico
Conc. = Concentrado
Cs2CO3 = Carbonato de cesio
DAST = trifluoruro de dietilaminoazufre
DBU = 1,8-diazabicicloundec-7-eno
DCM = diclorometano
DEA = dietilamina
DMF = W,N-dimetilformamida
DMSO = sulfóxido de dimetilo
DIEA = N,N-diisopropiletilamina
EtOH = etanol
FA = ácido fórmico
HCHO = Formaldehído
Hex = hexano
HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento
IPA = propan-2-ol
LC-MS = cromatografía de líquidos - espectrometría de masas
LDA = Diisopropilamida de litio
Me = metilo
MeOH = metanol
NaBH3CN = Cianoborohidruro de sodio
NaSH = Hidrosulfuro de sodio
NBS = N-bromosuccinimida
n-BuLi = n-Butil-litio
RMN = resonancia magnética nuclear
PCl5 = Pentacloruro de fósforo
Pd2(dba)3 = tris(dibencilidenacetona)dipaladio
Pd(dppf)Cl2 = dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
Pd(PPh3)2Cl2 = Cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N)
Ph = fenilo
PMB = p-metoxibencilo
HPP3 CI2 = diclorotrifenilfosforano
tR = Tiempo de rentención
TA = temperatura ambiente
SFC = cromatograma de fluido supercrítico
Sat. = saturado
TBAF = Fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBS = terc-butildimetilsililo
TBDPSCl = cloruro de terc-butildifenilsililo
TBSCl = cloruro de terc-butildimetilsililo
t-BuOK = t-Butóxido de potasio
t-BuONO = Nitrito de terc-butilo
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
UV = ultravioleta
X-phos = 2-(diciclohexilfosfin)-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Generalidades
El progreso de las reacciones se controló con frecuencia mediante TLC o LC-MS. La identidad de los productos se confirmó con frecuencia por LC-MS. La LC-MS se registró utilizando uno de los siguientes métodos.
Método A: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, columna de 2,5 um, inyección de 1,0 ul, caudal 1,5 ml/min, intervalo de exploración 90-900 uma, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente del 5-100 % (1,1 min), del 100 % (0,6 min) con ACN (TFA al 0,05 %) y agua (TFA al 0,05 %), tiempo de ejecución total de 2 minutos.
Método B: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, columna de 2,2 um, inyección de 1,0 ul, caudal 1,5 ml/min, intervalo de exploración 90-900 uma, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente del 10-95 % (1,1 min), del 95 % (0,6 min) con ACN y agua (NH4 HCO3 al 0,5 %), tiempo de ejecución total de 2 minutos.
Método C: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, columna de 2,5 um, inyección de 1,0 ul, caudal 1,5 ml/min, intervalo de exploración 90-900 uma, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente del 5-100 % (2,1 min), del 100 % (0,6 min) con ACN (TFA al 0,05 %) y agua (TFA al 0,05 %), tiempo de ejecución total de 3 minutos.
Método D: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, columna de 2,2 um, inyección de 1,0 ul, caudal 1,5 ml/min, intervalo de exploración 90-900 uma, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente del 10-95 % (2,1 min), del 95 % (0,6 min) con ACN y agua (NH4 HCO3 al 0,5 %), tiempo de ejecución total de 3 minutos.
Los objetivos finales se purificaron mediante HPLC preparativa. La HPLC preparativa se realizó utilizando el siguiente método.
Método E: HPLC preparativa: columna, XBridge Shield RP18 OBD (19x250 mm, 10 um); fase móvil, agua (NH4 HCO3 10 mmol/l) y ACN, detección de UV de 254/210 nm.
La RMN se registró en BRUKER NMR 300,03 MHz, DUL-CH, ULTRASHIELD™300, AVANCE II 300 B-ACS™120 o BRUKER NMR 400,13 MHz, BBFO, ULTRASHIELD™400, AVANCE III 400, B-ACS™120.
Los compuestos racémicos de esta invención se pueden resolver para proporcionar enantiómeros individuales utilizando una diversidad de métodos conocidos. Por ejemplo, se pueden utilizar fases estacionarias quirales y las condiciones de elución pueden incluir fase normal o fluido supercrítico con o sin aditivos ácidos o básicos. Se pueden utilizar ácidos o bases enantioméricamente puros para formar sales diastereoméricas con los compuestos racémicos, por lo que pueden obtenerse enantiómeros puros mediante cristalización fraccionada. Los racematos también se pueden derivatizar con reactivos auxiliares enantioméricamente puros para formar mezclas diastereoméricas que se pueden separar. Después se retira el auxiliar para proporcionar enantiómeros puros.
Esquema de objetivos finales: Los Esquemas 1-6 ilustran varias condiciones utilizadas para el acoplamiento del ácido 1 y la sulfonimidoilamida 2 para producir la acilsulfonimidoilamida 3. Como se usa en los esquemas, los anillos "A" y "B" pueden estar sustituidos como se describe en la presente memoria.
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Esquemas de intermedios de sulfonimidoilamida: Los Esquemas 7-12 ilustran la preparación de intermedios de sulfonimidoilamida.
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N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡lil)-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-sulfon¡m¡dam¡da
Etapa 1: 2-Mercaptotiazol-5-carbox¡lato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 2000 ml se d¡spuso 2-bromot¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (100 g, 450 mmol), EtOH (1000 ml) e h¡drogenosulfuro de sod¡o (50 g, 890 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 2 h a 80 °C y después se enfr¡ó a 0 °C con un baño de agua/h¡elo. El valor de pH de la soluc¡ón se ajustó a 3 con cloruro de h¡drógeno (1 N). Los sól¡dos se recog¡eron por f¡ltrac¡ón. Esto d¡o como resultado 63,2 g (80 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. MS-ESI: 176,0 (M+1).
Etapa 2: 2-(Clorosulfon¡l)t¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml se d¡spuso 2-mercaptot¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (30 g, 170 mmol) y ác¡do acét¡co (300 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de h¡poclor¡to de sod¡o (300 ml, al 8 %-10 % en peso) en porc¡ones a 0 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 2 h a TA y después se d¡luyó con 500 ml de agua. La soluc¡ón se extrajo con 3x300 ml de DCM; y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con 2x300 ml de salmuera y se secaron sobre Na2 SO4 anh¡dro. El producto en bruto en forma de una soluc¡ón de color amar¡llo en DCM se ut¡l¡zó en la s¡gu¡ente etapa.
Etapa 3: 2-Sulfamo¡lt¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 2000 ml se d¡spuso 2-(clorosulfon¡l)t¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo en forma de una soluc¡ón en bruto en DCM (900 ml). A la soluc¡ón se le ¡ntrodujo NH3 (g) por debajo de 0 °C durante 20 m¡nutos. La soluc¡ón resultante se agitó durante 1 h a TA y después se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto d¡o como resultado 23 g (75 %, 2 etapas) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. MS-ESI: 223,0 (M+1).
Etapa 4: 5-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso una soluc¡ón de 2-sulfamo¡lt¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (15 g, 67,5 mmol) en THF (150 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 90 ml) con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 14 h a TA y después se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de 100 ml de NH4 Cl (sat.). La soluc¡ón resultante se extrajo con 3x150 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se secaron sobre Na2 SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. El res¡duo se aμl¡có sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto d¡o como resultado 11,5 g (78 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 223,0 (M+1), 221,0 (M-1) en modo de ¡ones pos¡t¡vos y negat¡vos, respect¡vamente.
Etapa 5: N-(terc-but¡ld¡met¡lsil¡l)-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 5-(2-hidroxipropan-2-¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da (5 g, 22,5 mmol) en THF (100 ml). Después se añadió a lo anterior NaH (al 60 % en peso, 1,8 g, 45,0 mmol) en porciones en un baño de hielo/agua. Después de agitar durante 20 minutos en un baño de hielo/agua, se añadió gota a gota una solución de TBSCl (4,1 g, 27,2 mmol) en THF (10 ml) con agitación durante 2 min a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 h a TA. La reacción se interrumpió con NH4 Cl sat. (100 ml) y se extrajo con 3 * 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO4 y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se lavó con acetato de etilo/hexano (1:5) (2x100 ml). Esto dio como resultado 6,81 g (90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 337,1 (M+1), 335,1 (M-1) en modo de iones positivos y negativos, respectivamente.
Etapa 6 : N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-5-(2-h¡droxipropan-2-¡l)t¡azol-2-sulfon¡m¡dam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de PPh3 Cl2 (3 g, 9,0 mmol) en CHCb (100 ml). A esto le siguió la adición de DIEA (1,54 g, 11,9 ml) gota a gota con agitación a TA. La solución resultante se agitó durante 10 min a TA. A esto le siguió la adición de una solución de N-(ferc-butild¡met¡ls¡l¡l)-5-(2-hidrox¡propan-2-il)tiazol-2-sulfonamida (2,0 g, 5,9 mmol) en CHCb (30 ml) gota a gota con agitación en un baño de hielo/agua. La solución resultante se agitó durante 30 min en un baño de hielo/agua. A lo anterior se le introdujo NH3 (g) por debajo de 0 °C durante 15 minutos. La solución resultante se agitó durante 20 minutos a TA. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró y el residuo se disolvió en 300 ml de acetato de etilo. La solución se lavó con salmuera (2x100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El sólido en bruto se lavó con CHCb (100 ml). Después, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó adicionalmente mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:3). Se combinaron el sólido lavado original y el sólido procedente de la purificación con gel de sílice. Esto dio como resultado 1,2 g (60 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 336,1 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,66 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 1,51 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
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5-(2Hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida
Etapa 7: 5-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso una solución de N'-(ferc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida (200 mg, 0,60 mmol), DCM (3 ml) y TFA (0,3 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC-Prep utilizando el Método E con las siguientes condiciones: Columna, gel de sílice C18, fase móvil, agua (NH4 HCO3 10 mmol/l) y ACN (del 10 % al 50 % en 20 min), Detector, detección UV 254/210 nm. Esto dio como resultado 100 mg (76 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 222,0 (M+1).
Tabla 2. Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando procedimientos similares para convertir compuestos 6 en el Intermedio 2 mostrado en el Esquema 7 sustituyendo el amoníaco con la amina adecuada en la Etapa 6.
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N'-(ferc-butildimetilsilil)-2-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonimidamida
Etapa 1: 4-(Clorosulfonil)-3-fluorobenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 4-amino-3-fluorobenzoato de metilo (1,0 g, 5,91 mmol) en solución de HCl ac. (6 N, 20 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de una solución de NaNO2 (612,4 mg, 8,88 mmol) en agua (2 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. La mezcla anterior se añadió gota a gota a una solución saturada de SO2 en AcOH (20 ml) con agitación a 0 °C. Después, a lo anterior se le añadió CuCl2 (0,799 g, 5,96 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x20 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1 g (en bruto, 67 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa. Las Etapas 2-5 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 3 en el Intermedio 1 mostrado en el Esquema 7 para proporcionar el Intermedio 5. MS-ESI: 347,2 (M+1).
Tabla 3. Los intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando procedimientos similares para convertir el compuesto 7 n l In rm i m r n l E m rir m ri l r i .
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N'-(ferc-butildimetilsilil)-3-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiofeno-2-sulfonimidamida
Etapa 1: 5-(Clorosulfonil)-4-fluorotiofeno-2-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso una solución de 4-fluorotiofeno-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 6,24 mmol) en CHCb (10 ml). Después, a lo anterior se le añadió CISOsH (2,18 g, 18,7 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a TA. Después, a lo anterior se le añadió PCl5 (6,5 g, 31,2 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C y después se inactivó mediante la adición de 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo; las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,2 g (en bruto, 74 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color rojo oscuro. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: 4-Fluoro-5-sulfamoiltiofeno-2-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso una solución de 5-(clorosulfonil)-4-fluorotiofeno-2-carboxilato de metilo (600 g, 2,32 mmol) en acetona ( 6 ml). Después, a lo anterior se le añadió NH4 OH ac. (al 25 % en peso, 2 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a TA y después se diluyó con 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 ml de acetato de etilo; las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 500 mg (en bruto, 90 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 238,0 (M-1).
La Etapa 3-5 utilizó procedimientos similares para convertir el compuesto 4 en el Intermedio 1 mostrado en el Esquema 7 para proporcionar el Intermedio 8. MS-ESI: 353,1 (M+1).
E s q u e m a 10 A :
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N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfon¡m¡dam¡da
Etapa 1: 1-(T¡azol-2-¡l)etanol
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se d¡spus¡eron 1-(t¡azol-2-¡l)etanona (20 g, 157 mmol) y EtOH (200 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de NaBH4 (3 g, 81,3 mmol) en porc¡ones a 0 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 2 h a TA y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 10 ml de NH4Cl (sat.). La soluc¡ón resultante se d¡luyó con 200 ml de agua y se extrajo con 2x200 ml de DCM. Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. Esto d¡o como resultado 20 g (98 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. MS-ESI: 130,0 (M+1).
Etapa 2: 2-(1-(Terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡l)t¡azol
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se d¡spuso 1-(t¡azol-2-¡l)etanol (20 g, 154,8 mmol), DMF (150 ml) e ¡m¡dazol (20,5 g, 301 mmol). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de TBDPSCl (46 g, 167 mmol) con ag¡tac¡ón a 0 °C. La mezcla se ag¡tó durante 2 h a TA y después se d¡luyó con 300 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3x200 ml de DCM. Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:100 a 1:80). Esto d¡o como resultado 55 g (97 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro. m S-ESI: 368,1 (M+1).
Etapa 3: Cloruro de 2-(1-(terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡l)t¡azol-5-sulfon¡lo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso 2-(1-(ferc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol (30 g, 81,6 mmol) y THF (200 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi/THF (2,5 M, 35,2 ml) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a -78 °C y después se introdujo SO2 en la mezcla de reacción anterior. La reacción se calentó lentamente a TA y después se añadió NCS (12,8 g, 95,86 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 30 g (en bruto, 79 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 4: N-terc-butil-2-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-5-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso cloruro de 2-(1-(ferc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-5-sulfonilo (en bruto, 30 g, 64,4 mmol), DCM (200 ml) y TEA (13 g, 128 mmol). A esto le siguió la adición gota a gota de 2-metilpropan-2-amina (5,6 g, 76,6 mmol) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto dio como resultado 25 g (77 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 503,2 (M+1).
Etapa 5: N-terc-butil-2-(1-hidroxietil)tiazol-5-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso N-ferc-butil-2-(1-(ferc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-5-sulfonamida (25 g, 49.7 mmol), THF (200 ml) y TBAF (30 g, 99,67 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se diluyó con 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x200 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:20 a 1:10). Esto dio como resultado 12 g (91%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 265,1 (M+1).
Etapa 6: 2-Acetil-N-terc-butiltiazol-5-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso una solución de N-ferc-butil-2-(1-hidroxietil)tiazol-5-sulfonamida (12 g, 45,4 mmol) en DCM (200 ml). A esta solución se le añadió reactivo de Dess-Martin (20 g, 47,2 mmol) en porciones a TA. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:20 a 1:10). Esto dio como resultado 9 g (76%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 263,0 (M+1).
Etapa 7: 2-Acetiltiazol-5-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 2-acetil-N-ferc-butiltiazol-5-sulfonamida (7 g, 26.7 mmol) en DCM (20 ml). A la solución se le añadió TFA (20 ml) a TA. La solución resultante se agitó durante 14 h a 70 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 5 g (91%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 207,0 (M+1).
Etapa 8: 2-(2-H¡droxipropan-2-¡l)t¡azol-5-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispusieron 2-acetiltiazol-5-sulfonamida (5 g, 4,85 mmol) y THF (100 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de MeMgBr (3 M en THF,8,1 ml, 24,3 mmol) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 14 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 100 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 2x150 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 2,9 g (54%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. Ms -ESI: 223,0 (M+1).
Etapa 9: N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-2-(2-hidrox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (1,5 g, 6,75 mmol) en THF (20 ml). Después, a lo anterior se le añadió imidazol (0,92 g, 13,5 mmol). A esto le siguió la adición de una solución de TBSCl (5,1 g, 34 mmol) en THF (5 ml) gota a gota con agitación durante 2 min a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 16 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:2). Esto dio como resultado 1,13 g (50 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 337,1 (M+1).
La Etapa 10 utilizó procedimientos similares empleados para convertir el compuesto 6 en el Intermedio 1 mostrado en el Esquema 7 para proporcionar el Intermedio 9. Ms -ESI: 336,1 (M+1).
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N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfon¡m¡dam¡da
Etapa 1: 2-(2-Met¡l-1,3-d¡oxolan-2-¡l)t¡azol
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se d¡spuso una soluc¡ón de 1-(t¡azol-2-¡l)etanona (20 g, 157 mmol) en tolueno (300 ml). A la soluc¡ón se le añad¡ó TsOH (2,7 g, 15,7 mmol) y etano-1,2-d¡ol (19,5 g, 314 mmol). La soluc¡ón resultante se somet¡ó a reflujo durante la noche y el agua se separó de la soluc¡ón durante el reflujo. La soluc¡ón resultante se d¡luyó con 200 ml de agua y se extrajo con 2x100 ml de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, después se concentró al vacío. Esto d¡o como resultado 26,6 g (99%) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. MS-ESI: 172,0 (M+1).
Etapa 2: 2-(2-Met¡l-1.3-d¡oxolan-2-¡l)t¡azol-5-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso una soluc¡ón de 2-(2-met¡l-1,3-d¡oxolan-2-¡l)t¡azol (14 g, 81,6 mmol) en THF (200 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de n-BuL¡ (2,5 M en THF, 35,2 ml) gota a gota con ag¡tac¡ón a -78 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 0,5 h a -78 °C y después se ¡ntrodujo SO2 gaseoso en la mezcla de reacc¡ón anter¡or. La reacc¡ón se calentó lentamente a TA y después se añad¡ó NCS (12,8 g, 95,86 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 1 h a TA. Los sól¡dos se separaron por f¡ltrac¡ón. El f¡ltrado resultante se concentró al vacío y después se d¡luyó con DCM (160 ml). A lo anter¡or se le añad¡ó una soluc¡ón saturada de amoníaco en DCM (300 ml). La soluc¡ón resultante se agitó durante 3 h a TA y después se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con un grad¡ente de acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:20 a 1:5). Esto d¡o como resultado 12,5 g (61%) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo. MS-ESI: 251,0 (M+1).
Etapa 3: 2-Acet¡lt¡azol-5-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se d¡spuso una soluc¡ón de 2-(2-met¡l-1,3-d¡oxolan-2-¡l)t¡azol-5-sulfonam¡da (12,5 g, 50 mmol) en THF (125 ml). A lo anter¡or se le añad¡ó HCl ac. (4 N, 50 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 6 h a 70 °C. La soluc¡ón resultante se d¡luyó con 100 ml de agua y se extrajo con 2x200 ml de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:2 a 1:1). Esto dio como resultado 9,3 g (90%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 207,0 (M+1). Las Etapas 4-6 utilizaron los mismos procedimientos para convertir el compuesto 24 en el Intermedio 9 mostrado en el Esquema 10A para proporcionar el Intermedio 9. MS-ESI: 336,1 (M+1).
Tabla 4. Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 17 en el Intermedio 9 mostrado en el Esquema 10B a partir de materiales de partida adecuados.
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N'-(ferc-butildimetilsilil)-4-((dimetilamino)metil)bencenosulfonimidamida
Etapa 1: Cloruro de 4-nitrobenzαlo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso ácido 4-nitrobenzoico (20 g, 120 mmol), DCM (200 ml) y DMF (0,2 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (15 ml, 135 mmol) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 h a TA y después se concentró al vacío. Esto dio como resultado 22 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: N,N-dimetil-4-nitrobenzamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso clorhidrato de dimetilamina (9,8 g, 120 mmol), DCM (200 ml) y TFA (41,5 ml, 300 mmol). A esto le siguió la adición gota a gota de cloruro de 4-nitrobenzoílo (22 g, en bruto) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 6 h a TA y después se concentró al vacío. La mezcla resultante se lavó con 2x50 ml de agua. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 16 g (69%, 2 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 195,1 (M+1).
Etapa 3: 4-Amino-N,N-dimetilbenzamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispusieron tyN-dimetil^-nitrobenzamida (16 g, 82,4 mmol), MeOH (100 ml) y Pd/C (10 % en peso, 1 g). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los catalizadores de Pd/C se separaron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 13 g (96%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 165,1 (M+1).
Etapa 4: Cloruro de 4-(dimetilcarbamoil)benceno-1-sulfonilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso 4-am¡no-W,N-d¡met¡lbenzam¡da (3 g, 18,3 mmol) y HCl (6 M, 12 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de una solución de NaNO2 (1,5 g, 21,7 mmol) en agua (3 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. La mezcla anterior se añadió gota a gota a una solución saturada de SO2 en AcOH (100 ml) con agitación a 0 °C. A lo anterior se le añadió CuCl2 (4,8 g, 35,7 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x100 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 5 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 5: M,M-dimetil-4-sulfamoilbenzamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispusieron cloruro de 4-(d¡met¡lcarbamo¡l)benceno-1-sulfon¡lo (5 mg, 20,2 mmol) y DCM (20 ml). A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (80 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. La mezcla resultante se lavó con 3x100 ml de acetato de etilo. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 3,1 g (67%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 229,1 (M+1).
Etapa 6: 4-((Dimetilamino)metil)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de tyN-dimetil^-sulfamoilbenzamida (1,8 g, 7,9 mmol) en THF (50 ml). A esto le siguió la adición de 9-BBN (5,8 g, 47,5 mmol) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 12 h a 70 °C y después se inactivó mediante la adición de 20 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 200 ml de agua y después la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con DCM/MeOH (de 20:1 a 15:1). Esto dio como resultado 1 g (59%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 215,1 (M+1).
Etapa 7: N-(ferc-butildimetilsilN)-4-((dimetilamino)metil)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)bencenosulfonam¡da (500 mg, 2,33 mmol) en THF (40 ml). A esto le siguió la adición de NaH (60 % en peso, 170 mg) en porciones a 0 °C. Después se añadió TBSCl (1,75 g, 11,6 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x40 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con DCM/MeOH (de 30:1 a 20:1). Esto dio como resultado 540 mg (70 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 329,2 (M+1).
La Etapa 8 utilizó procedimientos similares para convertir el compuesto 6 en el Intermedio 1 mostrado en el Esquema 7 para proporcionar el Intermedio 11. MS-ESI: 328,2 (M+1).
Tabla 4. Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 29 en el Intermedio 11 mostrado en el Esquema 11 a partir de materiales de partida adecuados.
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000241_0001
N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)-2-(2-hidrox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfon¡m¡dam¡da
Etapa 1: (2-Bromotiazol-4-il)metanol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se d¡spuso una soluc¡ón de 2-bromo-1,3-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo (3 g, 12,71 mmol) en EtOH (30 ml). Se añad¡ó NaBH4 (1,0 g, 25,41 mmol) en porc¡ones con un baño de h¡elo/agua. La soluc¡ón resultante se agitó durante 3 h a temperatura amb¡ente. Después, la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de 100 ml de agua en un baño de h¡elo/agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de et¡lo y las capas orgán¡cas comb¡nadas se concentraron. Esto d¡o como resultado 2 mg (81%) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo. MS-ESI: 196,2, 194,2 (M+1).
Etapa 2: 2-Bromo-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)t¡azol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se d¡spuso una soluc¡ón de (2-bromo-1,3-t¡azol-4-¡l)metanol (2,0 g, 10,31 mmol) en THF (20 ml). A la soluc¡ón se le añad¡ó NaH (al 60 % en peso, 1,2 g, 30,92 mmol) en porc¡ones con un baño de h¡elo/agua. Después de ag¡tar durante 15 m¡nutos a TA, se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de TBSCI (4,7 g, 30,92 mmol) en THF (5 ml) en un baño de h¡elo/agua. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 2 h a TA. Después, la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de 50 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de et¡lo, las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:30). Esto d¡o como resultado 2,5 g (79%) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo. MS-ESI: 310,2, 308,2 (M+1).
Etapa 3: 2-(4-((Terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)t¡azol-2-¡l)propan-2-ol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡spuso una soluc¡ón de 2-bromo-4-[[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]met¡l]-1,3-t¡azol (2,5 g, 8,11 mmol) en THF (30 ml). A esta soluc¡ón se le añad¡ó gota a gota n-BuL¡ (2,5 M en hexano, 4,86 ml, 12,16 mmol) a -78 °C; y la mezcla resultante se ag¡tó durante 30 m¡n a -78 °C. A lo anter¡or se le añad¡ó gota a gota acetona (0,9 g, 16,22 mmol) a -78 °C. Después, la soluc¡ón resultante se agitó durante 1 hora a TA, después de lo cual la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de 100 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de et¡lo; las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, y se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 2 mg (86%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 288,2 (M+1).
Etapa 4: Cloruro de 4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)-2-(2-h¡drox¡propan-2-il)t¡azol-5-sulfon¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 2-(4-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-1,3-tiazol-2-il) propan-2-ol (2 g, 6,96 mmol) en THF (20 ml). A esta solución se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano, 8,4 ml, 20,9 mmol) a -78 °C; la mezcla se agitó durante 30 min a -78 °C. Se introdujo SO2 en esta solución durante 10 minutos por debajo de -30 °C y se agitó durante 30 min a TA. La solución resultante se concentró al vacío. El sólido en bruto se disolvió en DCM (30 ml), seguido de la adición de NCS (1,4 g, 10,4 mmol) en porciones en un baño de hielo/agua. La reacción se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2,5 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 5: 4-((Terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)-2-(2-hidrox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de cloruro de 4-[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfonilo (2,5 g, 6,48 mmol) en DCM (30 ml). A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (10 ml) en un baño de hielo/agua. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 1,2 g (51%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 367,2 (M+1).
Etapa 6: N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)-2-(2-hidrox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfonam¡da
A una solución de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfonamida (1,2 g, 3,27 mmol) en THF (20 ml), NaH (al 60 % en peso, 0,4 g, 9,82 mmol) se le añadió en porciones con un baño de hielo/agua. Después de agitar durante 15 minutos a TA, se añadió gota a gota en un baño de hielo/agua una solución de TBSCl (1,5 g, 9,82 mmol) en THF (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,3 g (83%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 481,2 (M+1).
Etapa 7: N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)-2-(2-h¡drox¡propan-2-il)t¡azol-5-sulfon¡m¡dam¡da
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de PPh3cl2 (1,4 g, 4,06 mmol) en CHCb (10 ml), se le añadió gota a gota TEA (0,8 g, 8,11 mmol) en un baño de hielo/agua. La mezcla resultante se agitó a TA durante 20 minutos. A esta solución se le añadió N-(terc-butildimetilsilil)-4-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfonamida (1,3 g, 2,70 mmol) en CHCb (10 ml) gota a gota en un baño de hielo/agua, la solución se agitó durante 0,5 h a TA. Se vertió una solución saturada de amoníaco en DCM (20 ml) en esta solución a 0 °C. La solución se agitó durante 1 h a TA. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 600 mg (46 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 480,2 (M+1).
Esquemas para Intermedios de ácidos fenilacéticos: Los Esquemas 13-22 ilustran la preparación de intermedios de ácido fenilacético.
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Ácido 2-(4-fluoro-2.6-di¡soprop¡lfen¡l)acético
Etapa 1: 4-Fluoro-2.6-di(prop-1-en-2-¡l)an¡lina
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno se d¡spus¡eron 2.6-dibromo-4-fluoroan¡l¡na (15 g. 55.8 mmol), d¡oxano (150 ml). agua (15 ml). Cs2CO3 (55 g. 169 mmol), 4.4.5.5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-¡l)-1.3.2-d¡oxaborolano (25 g. 149 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (4 g. 5.47 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 15 h a 100 °C y después se concentró al vacío. La mezcla se d¡luyó con 300 ml de agua y se extrajo con acetato de et¡lo (3x300 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:8). Esto d¡o como resultado 9.2 g (86%) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color pardo. MS-ESl: 192.1 (M+1).
Etapa 2: 4-Fluoro-2.6-b¡s(propan-2-¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se d¡spus¡eron 4-fluoro-2.6-b¡s(prop-1-en-2-¡l)an¡l¡na (9.2 g. 48.1 mmol) en MeOH (200 ml). Después se añad¡ó Pd/C (al 10 % en peso. 900 mg). En el matraz. se h¡zo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con h¡drógeno. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 12 h a TA en una atmósfera de h¡drógeno. Los sól¡dos se separaron por f¡ltrac¡ón. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:8). Esto d¡o como resultado 7.2 g (77 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color pardo. MS-ESI: 196.1 (M+1).
Etapa 3: 2-Bromo-5-fluoro-1.3-b¡s(propan-2-¡l)benceno
En un matraz de fondo redondo de 500 ml. purgado y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno. se d¡spus¡eron 4-fluoro-2.6-b¡s(propan-2-¡l)an¡l¡na (7 g. 35.9 mmol). ACN (300 ml) y CuBr (7.71 g. 53.9 mmol). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de n¡tr¡to de terc-but¡lo (5.55 g. 53.8 mmol) con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 3 h a 60 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de petróleo. Esto dio como resultado 3.0 g (32 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz. DMSO-cfe): 57.09 (d. J = 9.8 Hz. 2H). 3.40 (hept. J = 6.9 Hz. 2H). 1.20 (d. J = 6.8 Hz. 12H).
Etapa 4: 2-[4-Fluoro-2.6-bis(propan-2-¡l)fen¡l1acetato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispusieron 2-bromo-5-fluoro-1,3-bis(propan-2-il)benceno (3,0 g, 11,6 mmol), THF (150 ml), X-phos (553 mg, 1,16 mmol) y Pd2(dba)3CHCl3 (600 mg, 0,58 mmol). La solución resultante se agitó durante 0,5 h a TA. Después, a lo anterior se le añadió 2-(bromozincio)acetato de terc-butilo (6,0 g, 23,04 mmol). La solución resultante se agitó durante 5 h a 70 °C, después se inactivó mediante la adición de 100 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1: 100 a 3:97). Esto dio como resultado 3,14 g (92%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 56,93 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,19 - 3,07 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,15 (d, J = 6,7 Hz, 12H).
Etapa 5: Ácido 2-(4-fluoro-2.6-di¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispusieron 2-[4-fluoro-2,6-bis(propan-2-il)fenil]acetato de terc-butilo (1,56 g, 5,30 mmol), DCM (10 ml) y TFA (10 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en 100 ml de NaOH (4 N) y se lavó con 3x50 ml de DCM para retirar las impurezas. El valor de pH de la fase acuosa se ajustó a 2 con HCl (4 N); después se extrajo la fase acuosa con 3x100 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,09 g (86 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 237,1 (M-1).
E s q u e m a 14
Figure imgf000244_0001
Ácido 2-(4-c¡ano-3-fluoro-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 4-am¡no-3.5-d¡bromo-2-fluorobenzon¡tr¡lo
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml se dispusieron 4-amino-2-fluorobenzonitrilo (25 g, 184 mmol), ACN (500 ml) y NBS (81,7 g, 459 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 75 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:100 a 1:98). Esto dio como resultado 50 g (93%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 294,9/292,9/296,9 (M+1).
Las Etapas 2-6 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 44 en el Intermedio 14 mostrado en el Esquema 13 para proporcionar el Intermedio 15. m S-ESI: 262,1 (M-1).
Tabla 5. El Intermedio en la siguiente tabla se preparó utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 49 en Intermedio 15 mostrado en el Esquema 14 a partir de materiales de partida adecuados.
Figure imgf000245_0002
E s q u e m a 15:
Figure imgf000245_0001
Ácido 2-(2-ciclopropil-4-fluoro-6-isopropilfenil)acético
Etapa 1: 2-Bromo-6-ciclopropil-4-fluorobencenamina
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispusieron 2,6-dibromo-4-fluorobenzenamina (10 g, 37,2 mmol), 1,4-dioxano (200 ml), agua (10 ml), K3 PO4 (23,6 g, 111 mmol), ácido cidopropilborónico (9,59 g, 112 mmol) y Pd(dppf)CÍ2 (1,36 g, 1,86 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:40 a 1: 20). Esto dio como resultado 3,4 g (40 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 230,0 (M+1).
Etapa 2: 2-Ciclopropil-4-fluoro-6-(prop-1-en-2-il)bencenamina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispusieron 2-bromo-6-ciclopropil-4-fluorobenzenamina (3,4 g, 14,8 mmol), dioxano (100 ml), agua (10 ml), Cs2CO3 (14,5 g, 44,5 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3,75 g, 22,3 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (1,1 g, 1,50 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 110 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:40 a 1:20). Esto dio como resultado 1,7 g (60%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 192,1 (M+1).
Etapa 3: 2-Ciclopropil-4-fluoro-6-isopropilbencenamina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispusieron 2-ciclopropil-4-fluoro-6-(prop-1-en-2-il)bencenamina (1,7 g, 8,89 mmol) y MeOH (100 ml). Después, se añadió Pd/C (al 10 % en peso, 100 mg). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 3 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,53 g (89%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 194,1 (M+1).
Las Etapas 4-6 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 46 en el Intermedio 14 mostrado en el Esquema 13 para proporcionar el Intermedio 17. MS-ESI: 235,1 (M-1).
Tabla 7. Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 44 en el Intermedio 17 mostrado en el Esquema 15 a partir de materiales de partida adecuados.
Figure imgf000246_0001
Figure imgf000247_0001
Ácido 2-(1.2.3.5.6.7-Hexahidro-s-indacen-4-il)acético
Etapa 1: 3-Cloro-1-(2.3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml se dispuso una solución de AICI3 (37 g. 278 mmol) en DCM (400 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de una solución de 2.3-dihidro-1H-indeno (30 g. 254 mmol) y cloruro de 3-cloropropanoílo (32.1 g. 253 mmol) en DCM (100 ml) con agitación a 10 °C en 30 min. La solución resultante se agitó durante 16 h a TA. Después. se añadió la mezcla de reacción gota a gota a HCl frío (3 N. 400 ml) durante 45 min a -10 °C. La solución resultante se extrajo con 3x200 ml de DCM. las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na2SO4 anhidro. y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 53.5 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: 1.2.3.5.6.7-Hexahidro-s-indacen-1-ona
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml se dispuso una solución de 3-cloro-1-(2.3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona (53.5 g. 253 mmol) en H2 SO4 conc. (300 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a 55 °C y después se inactivó añadiendo cuidadosamente la mezcla de reacción a 1500 ml de agua/hielo. Los sólidos se recogieron por filtración y después se secaron a través de una lámpara de infrarrojos durante 24 h. Esto dio como resultado 37.4 g (85 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3: 1.2.3.5.6.7-Hexahidro-s-indaceno
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml se dispuso una solución de 1.2.3.5.6.7-hexahidro-s-indacen-1-ona (37.2 g.
216 mmol). MeOH (300 ml) y CH3 SO3 H (42 g. 437.5 mmol). Después se añadió Pd(OH)2/C (al 20 % en peso. 8 g). En el matraz. se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 16 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1: 150 a 1:100). Esto dio como resultado 27.1 g (79%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 4: 4-Bromo-1.2.3.5.6.7-hexah¡dro-s-¡ndaceno
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml. purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno. se dispuso una solución de 1.2.3.5.6.7-hexahidro-s-indaceno (15 g. 94.8 mmol) en CCl4 (200 ml). Después. se añadió I2 (1.2 g.
4.72 mmol). A esto. le siguió la adición gota a gota de Br2 (16 g. 100 mmol) en CCU (50 ml) con agitación a 0 °C en 10 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. La reacción se interrumpió después mediante la adición de 150 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 * 150 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. El producto en bruto se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo. Esto dio como resultado 18,0 g (80 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 57,02 (s, 1H), 2,95-2,75 (m, 8H), 2,03-2,01 (m, 4H).
Etapa 5: 2-(1.2.3.5.6.7-Hexahidro-s-indacen-4-¡l)acetato de tere-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 4-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (1 g, 4,2 mmol) en THF (20 ml). Después, se añadieron X-phos (200 mg, 0,42 mmol) y Pd2(dba)3CHCl3 (220 mg, 0,21 mmol). La solución resultante se agitó durante 10 min a TA. A esto le siguió la adición de 2-(bromozincio)acetato de tere-butilo (2,2 g, 8,45 mmol). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C y después se inactivó mediante la adición de 50 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,4 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 6,96 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,80-2,78 (m, 8H), 2,01-1,99 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).
Etapa 6: Ácido 2-(1.2.3.5.6.7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)acét¡co
En un tubo sellado de 40 ml se dispuso una solución de 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidros-indacen-4-il)acetato de tere-butilo (1,4 g, 5,14 mmol) en hidróxido de sodio/MeOH 6 M (4/6 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a 100 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 * 30 ml de DCM y las capas acuosas se combinaron. El valor de pH de la solución se ajustó a 2 con cloruro de hidrógeno (1 N). La solución resultante se extrajo con 3 * 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 180 mg (19,8 %, 2 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 215,1 (M-1).
E s q u e m a 17
Figure imgf000248_0001
Ácido 2-(4-c¡ano-6-c¡cloprop¡l-3-fluoro-2-¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 4-Am¡no-5-bromo-2-fluorobenzonitr¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 4-amino-2-fluorobenzonitrilo (9 g, 66,1 mmol) en ACN (120 ml). Después se añadió NBS (12,4 g, 69,7 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:20 a 1:10). Esto dio como resultado 10,9 g (77%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 215,0/217,0 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DIVISOR) 57,89 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,69 (s a, 2H), 6,63 (d, J = 12,0 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-Am¡no-5-c¡cloprop¡l-2-fluorobenzon¡tr¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispusieron 4-amino-5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (6,37 g, 29,6 mmol), 1,4-dioxano (70 ml), agua (10 ml), Cs2CO3 (9,7 g, 29,8 mmol), ácido ciclopropilborónico (3,8 g, 44,2 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (1,08 g, 1,48 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:5). Esto dio como resultado 5,03 g (96%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Ms -ESI: 177,1 (M+1).
Etapa 3: 4-Am¡no-3-bromo-5-c¡cloprop¡l-2-fluorobenzon¡tr¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispusieron 4-am¡no-5-c¡cloprop¡l-2-fluorobenzon¡tr¡lo (5,03 g, 28,7 mmol), ACN (50 ml) y NBS (5,6 g, 31,5 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:5). Esto dio como resultado 6,972 g (96%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 255,0/257,0 (M+1).
Etapa 4: 4-Am¡no-5-c¡cloprop¡l-2-fluoro-3-(prop-1-en-2-¡l)benzon¡tr¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispusieron 4-amino-3-bromo^-ciclopropil^-fluorobenzonitrilo (6,972 g, 27,33 mmol), 1,4-dioxano (120 ml), agua (20 ml), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (6,9 g, 41,0 mmol), Cs2 cOa (13,4 g, 41,0 mmol) y Pd(dppf)Ch (0,4 g, 0,55 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:5). Esto dio como resultado 4,73 g (80%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. m S-ESI: 217,1 (M+1).
Etapa 5: 4-Am¡no-5-c¡cloprop¡l-2-fluoro-3-¡soprop¡lbenzon¡tr¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso 4-am¡no-5-c¡cloprop¡l-2-fluoro-3-(prop-1-en-2-¡l)benzon¡tr¡lo (4,73 g, 21,97 mmol), MeOH (100 ml) y AcOH (0,5 ml). Después, se añadió Pd/C (al 10 % en peso, 500 mg). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 4 h a 40 °C en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 4,71 g (99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 219,1 (M+1).
Las Etapas 6-8 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 46 en el Intermedio 14 mostrado en el Esquema 13 para proporcionar el Intermedio 21. m S-ESI: 260,1 (M-1).
Figure imgf000250_0001
Ácido 2-(4-cloro-2-cicloprop¡l-3-fluoro-6-¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 2-Bromo-4-cloro-5-fluorobencenamina
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml se dispusieron 4-cloro-3-fluorobencenamina (20 g, 137 mmol), ACN (500 ml) y NBS (21,9 g, 123 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:150 a 1:100). Esto dio como resultado 26,3 g (85%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 225,9/223,9/227,9 (M+1). 1H RMN (300 MHz, CDCla-d) 57,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H). Etapa 2: 4-Cloro-5-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)bencenam¡na
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispusieron 2-bromo-4-cloro-5-fluorobencenamina (26,3 g, 117 mmol), 1,4-dioxano (500 ml), agua (50 ml), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (23,7 g, 141 mmol), Cs2Co3 (76,6 g, 235 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (1,71 g, 2,34 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:150 a 1:100). Esto dio como resultado 12,6 g (58%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 186,0/188,0 (M+1).
Etapa 3: 4-Cloro-5-fluoro-2-isoprop¡lbencenam¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispusieron 4-cloro-5-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)bencenamina (12,6 g, 67,88 mmol) en MeOH (250 ml). Después se añadió Pd/C (al 10 % en peso, 1,2 g). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 3 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 12,5 g (98%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 188,1/190,1 (M+1).
Etapa 4: 2-Bromo-4-cloro-3-fluoro-6-isoprop¡lbencenam¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispusieron 4-cloro-5-fluoro-2-isopropilbencenamina (6 g, 32,0 mmol), ACN (200 ml) y NBS (6,25 g, 35,1 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:150 a 1:100). Esto dio como resultado 8 g (94%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 268,0/266,0/270,0 (M+1).
Etapa 5: 4-Cloro-2-c¡cloprop¡l-3-fluoro-6-¡soprop¡lbencenam¡na
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispusieron 2-bromo-4-cloro-3-fluoro-6-isopropilbencenamina (2,9 g, 10,9 mmol), 1,4-dioxane (40 ml), agua (8 ml), ácido ciclopropilborónico (1,12 g, 13,0 mmol), Cs2CO3 (7,08 g, 21,7 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (795 mg, 1,09 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 h a 90 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:80 a 1:50). Esto dio como resultado 1,1 g (44 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro. MS-ESI: 228,1/230,1 (M+1).
Las Etapas 6-8 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 46 en el Intermedio 14 mostrado en el Esquema 13 para proporcionar el Intermedio 22. m S-ESI: 271,1/273,1 (M-1).
Figure imgf000251_0001
Figure imgf000252_0001
Ácido 2-(4-(d¡fluorometox¡)-2-et¡l-6-¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Las Etapas 1-3 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 80 en el compuesto 83 mostrado en el Esquema 18 para proporc¡onar el compuesto 91. m S-ESI: 202,1 (M+1).
Etapa 4: 2-Bromo-4-(d¡fluorometox¡)-6-¡soprop¡lbencenam¡na
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se d¡spuso una mezcla de 4-(d¡fluorometox¡)-2-¡soprop¡lbencenam¡na (2,01 g, 10 mmol) y polvo de h¡erro (1,12 g, 20 mmol) en CHCb (50 ml). A esto se le añad¡ó bromo (1,23 ml, 24 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 6 h a TA y se d¡luyó con agua (200 ml). La mezcla se extrajo con 3x50 ml de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre Na2SO4 y después se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (de 1:100 a 1:10). Esto d¡o como resultado 2,24 g (80%) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo. MS-ESI: 280,0/282,0 (M+1). Las Etapas 5-9 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 44 en el Intermed¡o 14 mostrado en el Esquema 13 para proporc¡onar el Intermed¡o 23. m S-ESI: 271,1 (M-1).
Figure imgf000252_0002
Ác¡do 2-(4-c¡ano-2,6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 4-Am¡no-3.5-d¡¡soprop¡lbenzon¡tr¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una solución de 4-bromo-2,6-diisopropilbencenamina (disponible en el mercado, 5,1 g, 19,9 mmol) en DMF (30 ml). A la solución se le añadió Zn(CN)2 (2,80 g, 23,9 mmol), CuI (380 mg, 2,00 mmol) y TEA (3,0 g, 29,9 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a 120 °C y después se diluyó con 30 ml de agua. La solución se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto dio como resultado 2,4 g (60%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Ms -ESI: 203,1 (M+1).
Las Etapas 2-4 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 46 en el Intermedio 14 mostrado en el Esquema 13 para proporcionar el Intermedio 24. MS-ESI: 244,1 (M-1).
E s q u e m a 21 :
Figure imgf000253_0001
Ácido 2-(2.6-d¡¡sopropil-4-(metox¡met¡l)fen¡l)acét¡co
Etapa 1: 4-Am¡no-3,5-d¡¡soprop¡lbenzoato de metilo
En un autoclave de 1 l se dispuso una solución de 4-bromo-2,6-diisopropilbencenamina (10 g, 39 mmol) en MeOH (300 ml). A la solución se le añadieron Pd(OAc)2 (1,75 g, 7,8 mmol), dppf (4,3 g, 7,8 mmol) y TEA (20 g, 195 mmol). Después de sellar el autoclave, el gas se intercambió con CO 3 veces. La reacción se agitó a 120 °C durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción, el gas se intercambió con N2 , la reacción se concentró y se diluyó con agua (300 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de SiO2 y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:5). Esto dio como resultado 5,6 g (62 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 236,2 (M+1)
Las etapas 2 y 3 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 46 en 48, mostrado en el Esquema 13, para producir el compuesto 103" en forma de un aceite incoloro. 335,2 (M+1)
Etapa 4: 2-(4-(H¡drox¡met¡l)-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acetato de tere-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-3,5-diisopropilbenzoato de metilo (2 g, 6,0 mmol) en THF (25 ml). Se añadió L¡BH4 (264 mg, 12,0 mmol) a la mezcla a 0 °C en porciones y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua helada (20 ml). La solución se extrajo con EtOAc (3x100 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó con una columna de gel de SÍO2 y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:2). Esto dio como resultado 1,1 g (60 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 307,2 (M+1).
Etapa 5: 2-(2.6-D¡¡soprop¡l-4-(metoximet¡l)fen¡l)acetato de (ere-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 2-(4-(hidroximetil)-2,6-diisopropilfenil)acetato de terc-butilo (1.1 g. 3.6 mmol) en THF (20 ml). Se añadió NaH (al 60 % en peso. 173 mg. 4.3 mmol) a la mezcla a 0 °C en porciones y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió Mel (1.0 g. 7.2 mmol) a la mezcla gota a gota a 0 °C; la mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La reacción se interrumpió con agua helada (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó con columna de gel de SiO2 y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10-1:5). Esto dio como resultado 1.1 g (95 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS-ESI: 321.2 (M+1).
Etapa 6: Ácido 2-(2.6-d¡¡soprop¡l-4-(metoximet¡l)fen¡l)acét¡co
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso una solución de 2-[4-fluoro-2.6-bis(propan-2-il)fenil]acetato de tercbutilo (1.1 g. 3.4 mmol) en DCM (10 ml) y TFA (10 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.0 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 263.2 (M-1).
Figure imgf000254_0001
Ácido 2-(4-(d¡fluoromet¡l)-2.6-di¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 2-(4-Formil-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acetato de (ere-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 2-(4-(hidroximetil)-2.6-diisopropilfenil)acetato de terc-butilo (1.1 g. 3.6 mmol) en DCM (20 ml). Se añadió peryodinano de Dess-Martin (2.29 g. 5.4 mmol) a la mezcla a 0 °C en porciones. La mezcla se agitó a TA durante la noche. después de lo cual la reacción se interrumpió con agua helada (20 ml) y se extrajo con DCM (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de SiO2 y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20-1:10). Esto dio como resultado 0.98 g (90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 305.2 (M+1).
Etapa 2: 2-(4-(D¡fluorometil)-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acetato de (ere-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 2-(4-formil-2.6-diisopropilfenil)acetato de (ere-butilo (912 mg. 3.0 mmol) en DCM (15 ml). Se añadió DAST (2.41 g. 15 mmol) a la mezcla a 0 °C en porciones. La mezcla se agitó a TA durante la noche. después de lo cual la reacción se interrumpió con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó con columna de gel de SiO2 y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20-1:15). Esto dio como resultado 586 mg (60 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 327.2 (M+1).
La Etapas 3 utilizó procedimientos similares para convertir el compuesto 105 en el Intermedio 25 mostrado en el Esquema 21 para proporcionar el Intermedio 26. MS-ESI: 269.1 (M-1).
Esquemas de intermedios de sulfonimidoilamida: Los Esquemas 23-30 ilustran la preparación de intermedios de sulfonimidoilamida.
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N'-(terc-butildimetilsilil-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiofeno-2-sulfonimidamida
Etapa 1: 5-(Clorosulfonil)-2-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 2-metiltiofen-3-carboxilato de metilo (5,0 g, 32,0 mmol), CHCb (70 ml). A esto le siguió la adición de ClSO2 OH (5,6 g, 48,0 mmol) gota a gota con agitación. A esto se le añadió PCls (13,3 g, 64,0 mmol) con agitación. La solución resultante se agitó durante 2 h a 60 °C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 150 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3x80 ml de diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio como resultado 5,2 g (63,8%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: 2-Metil-5-sulfamo¡lt¡ofeno-3-carbox¡lato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 5-(clorosulfonil)-2-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (5,2 g, 20,4 mmol) en DCM (50 ml), a esta solución se le añadió NH3/DCM (50 ml, sat.) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante 2 h a 40 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:3). Esto dio como resultado 4,6 g (95,8%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 236 [M+1].
Etapa 3: 4-(2-H¡drox¡propan-2-il)-5-met¡lt¡ofeno-2-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2-metil-5-sulfamoiltiofeno-3-carboxilato de metilo (4,6 g, 19,5 mmol) en THF (100 ml). A esto le siguió la adición de MeMgBr (29 ml, 87 mmol, 3M) gota a gota con agitación a 0 °C en un baño de hielo. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (2 M). La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 1,3 g (28,2 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-Es I: 236 [M+1].
Etapa 4: N-(ferc-butildimetilsilir)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiofeno-2-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispusieron 4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiofeno-2-sulfonamida (1,3 g, 5,52 mmol) en THF (40 ml). A esta solución se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 442 mg, 11,1 mmol) en porciones con agitación a 0 °C. A esto le siguió la adición de TBSCl (1,25 g, 8,29 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de solución de NH4 CL La solución resultante se extrajo con 3x50 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 1,2 g (62,1%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 350[M+1].
Etapas 5 y 6 : ^'-(ferc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiofeno-2-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de PPhsCb (3,51 g, 10,5 mmol) en CHCl3 (40 ml). A esto le siguió la adición de DIEA (1,77 g, 13,7 ml) gota a gota con agitación a TA. La solución resultante se agitó durante 10 min a TA y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. A esto se le añadió una solución de N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiofeno-2-sulfonamida (1,2 g, 3,43 mmol) en CHCb (5 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A la mezcla se le introdujo burbujas de NH3 gaseoso durante 15 min a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La solución resultante se diluyó con 50 ml de H2 O. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de DCM y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 930 mg (77,7%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Ms -ESI:
349 [M+1].
Tabla 12. Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando un procedimiento similar al que se muestra en el Esquema 23 anterior para convertir el compuesto 108” en el Intermedio 27 a partir de tiofeno-3-carboxilato de metilo.
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N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-4-('2-('d¡metilam¡no)propan-2-¡l)bencenosulfon¡m¡dam¡da
Etapa 1: 4-(Prop-1-en-2-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡spuso una soluc¡ón de 4-bromobenceno-1-sulfonam¡da (5,0 g, 21,2 mmol) en d¡oxano (75 ml) y H2 O (7,5 ml). A esta soluc¡ón se le añad¡ó 4,4,5,5-tetramet¡l-2-(prop-1-en-2-¡l)-1,3,2-d¡oxaborolano (7,83 g, 46,59 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,5 g, 2.12 mmol) y Cs2CO3 (27,6 g, 84,7 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 2 h a 85 °C. La soluc¡ón resultante se d¡luyó con 400 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 2x500 ml de acetato de et¡lo y se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró. El res¡duo se eluyó en gel de síl¡ce con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:3). Esto d¡o como resultado 4,7 g (98,1%) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo. MS-ESI: 198,1 [M+1].
Etapa 2: 2-Cloro-N-(2-(4-sulfamo¡lfen¡l)propan-2-¡l)acetam¡da
En un matraz de fondo redondo de 1 l, se d¡spuso una soluc¡ón de 4-(prop-1-en-2-¡l)benceno-1-sulfonam¡da (2,2 g, 11,2 mmol) en AcOH (280 ml). A la soluc¡ón se le añad¡ó 2-cloroaceton¡tr¡lo (16,8 g, 224 mmol). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de H2 SO4 (70 ml, 0,7 mmol) gota a gota con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante la noche a TA. La soluc¡ón resultante se d¡luyó con 500 ml de agua/h¡elo. El valor de pH de la soluc¡ón se ajustó a 7 con una soluc¡ón saturada de Na2CO3. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 x 1000 ml de DCM, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró. El res¡duo se eluyó en gel de sílice con acetato de et¡lo/éter de petróleo (3:2). Esto d¡o como resultado 2,7 g (83,2 %) del compuesto del título en bruto en forma de un sól¡do de color blanco. MS-ESI: 291,0 [M+1].
Etapa 3: 4-(2-Am¡nopropan-2-¡l)bencenosulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se d¡spuso una soluc¡ón de 2-cloro-N-[2-(4-sulfamo¡lfen¡l)propan-2-¡l] acetam¡da (1,0 g, 3,44 mmol) en etanol (30 ml) y AcOH (6,0 ml, 99,93 mmol). A la soluc¡ón se le añad¡ó t¡ourea (314,2 mg, 4.13 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante la noche a 85 °C. La mezcla resultante se concentró. La mezcla resultante se lavó con 50 ml de etanol. Los sól¡dos se recog¡eron por f¡ltrac¡ón. El sól¡do se secó con ¡nfrarrojos durante 16 h. Esto d¡o como resultado 520 mg (70,56 %) del compuesto del título en bruto en forma de un sól¡do de color blanco.
MS-ESI: 215,1 [M+1].
Etapa 4: 4-(2-(D¡met¡lam¡no)propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se d¡spuso una soluc¡ón de 4-(2-am¡nopropan-2-¡l)benceno-1-sulfonam¡da (500 mg, 2,33 mmol) en metanol (20 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de HCHO (140 mg, 4,67 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 30 m¡n a TA. A esto se le añad¡ó NaBHaCN (439 mg, 7,0 mmol) en var¡os lotes a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 1 h a TA. Después, la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de 50 ml de agua. La mezcla resultante se concentró y se lavó con 20 ml de H2 O. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron en un horno a presión reducida a 50 °C. Esto dio como resultado 300 mg (53,1 %) del compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 243,1 [M+1].
Etapa 5: N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-4-(2-(d¡metilam¡no)propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso una solución de 4-[2-(dimetilam¡no)propan-2-¡l]benceno-1-sulfonamida (200 mg, 0,83 mmol) en THF (15 ml). A esto le siguió la adición de NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 66 mg, 1,65 mmol) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 10 min a TA. A esto se le añadió TBSCl (497 mg, 3,3 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 60 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 2x60 ml de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 243 mg (82,5 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Ms -ESI: 357,2 [M+1].
Etapa 6: N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-4-(2-(dimet¡lam¡no)propan-2-¡l)bencenosulfon¡m¡dam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera ¡nerte de nitrógeno, se dispuso una solución de diclorotrifen¡l-A5-fosfano (467 mg, 1,4 mmol) en CHCl.3 (30 ml). A esto le siguió la adición de DIEA (261 mg, 2,02 mmol) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante 15 min a TA y el sistema de reacción se enfrió a 0 °C. A esto se le añadió una solución de N-(terc-butildimetilsilil)-4-[2-(dimetilamino)propan-2-il]benceno-1-sulfonamida (200 mg, 0,56 mmol) en CHCb (10 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A la mezcla se le añadió una solución de NH3 en DCM (60 ml, sat.). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se diluyó con 80 ml de H2 O. La solución resultante se extrajo con 2x100 ml de DCM y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1,4:1). Esto dio como resultado 140 mg (70,1 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 356,2 [M+1].
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2-(2-(N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)sulfam¡d¡m¡doil)t¡azol-5-¡l)-2-met¡lpropanoato de (ere-butilo
Etapa 1: 2-(Tiazol-5-il)acetato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 5-bromo-1,3-tiazol (3,0 g, 18,3 mmol) en THF (100 ml). A esto le siguió la adición de Pd2(dba)3 (947 mg, 0,91 mmol) y Xphos (1,05 g, 1,83 mmol). La solución resultante se agitó durante 10 min a TA. A esto se le añadió 2-(bromozincio)acetato de terc-butilo (9,5 g, 36,5 mmol). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a 60 °C. La mezcla resultante se diluyó con 150 ml de H2 O. La solución resultante se extrajo con 2x200 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 1,0 g (27,4%) del compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo. MS-ESI: 200,1 [M+1].
Etapa 2: 2-Metil-2-(t¡azol-5-¡l)propanoato de (ere-butilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso una solución de 2-(1,3-tiazol-5-il)acetato de (ere-butilo (1,0 g, 5,02 mmol) en THF (50 ml). A la solución se le añadieron t-BuOK (2,30 g, 20,4 mmol) y Mel (2,91 g, 20,4 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x200 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 1,05 g (92,0 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo parduzco. MS-ESI: 228,1 [M+1].
Etapa 3: 2-(2-Bromotiazol-5-¡l)-2-met¡lpropanoato de (ere-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 2-metil-2-(1,3-tiazol-5-il)propanoato de ferc-butilo (500 mg, 2,2 mmol) en CCU (30 ml). A la solución se le añadieron NBS (783 mg, 4,4 mmol) y AIBN (72,2 mg, 0,44 mmol). La solución resultante se agitó durante 5 h a 70 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 60 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x100 ml de DCM, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 450 mg (66,9 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 306,0 [M+1].
Etapa 4: 2-(2-Mercaptotiazol-5-¡l)-2-met¡lpropanoato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso una solución de 2-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)-2-metilpropanoato de ferc-butilo (450 mg, 1,5 mmol) en DMF (10 ml). A la solución se le añadió NaSH (2,97 g, 30 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. El valor de pH se ajustó a 6 con HCl 1 M. La solución resultante se lavó con 2x25 ml de H2 O y se extrajo con 2x50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 350 mg (91,6 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 260,1 [M+1].
Etapa 5: 2-(2-(Clorosulfon¡l)t¡azol-5-¡l)-2-met¡lpropanoato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se dispuso una solución de 2-metil-2-(2-sulfanil-1,3-tiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (350 mg, 1,35 mmol) en AcOH (10 ml) a 0 °C. A esto se le añadió gota a gota NaClO (al 10 % en peso, 5,03 g, 67,4 mmol) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 90 min a TA. La mezcla resultante se diluyó con 2x100 ml de H2 O. La solución resultante se extrajo con 150 ml de DCM, la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio como resultado 100 mg (56,8%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 6: 2-Met¡l-2-(2-sulfamo¡lt¡azol-5-¡l)propanoato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso una solución de 2-[2-(clorosulfonil)-1,3-tiazol-5-il]-2-metilpropanoato de terc-butilo (100 mg, 0,31 mmol) en DCM (5 ml). A la solución anterior se le introdujo NH3 (g). La solución resultante se agitó durante 20 min a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3:4). Esto dio como resultado 90 mg (95,7%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
MS-ESI: 307,1 [M+1].
Etapa 7: 2-(2-(N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)sulfamo¡l)t¡azol-5-¡l)-2-met¡lpropanoato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se dispuso una solución de 2-metil-2-(2-sulfamoil-1,3-tiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (50 mg, 0,16 mmol) en THF (5 ml). A esto le siguió la adición de NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 9,6 mg, 0,24 mmol) a 0 °C. A esto se le añadió TBSCl (49,2 mg, 0,33 mmol). La solución resultante se agitó durante 40 min a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 30 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 2x50 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 120 mg (97,1%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 421,2 [M+1].
Etapa 8: 2-(2-(N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)sulfam¡d¡m¡do¡l)t¡azol-5-¡l)-2-met¡lpropanoato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de PPh3Cl2 (236 mg, 0,71 mmol) en CHCb (15 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de DIEA (147 mg, 1,14 mmol) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 15 h a TA. A esto se le añadió una solución de 2-[2-[(terc-butildimetilsilil)sulfamoil]-1,3-tiazol-5-il]-2-metilpropanoato de terc-butilo (120 mg, 0,29 mmol) en CHCl3 (4 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A la solución anterior se le introdujo NH3(g). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de H2 O. La solución resultante se extrajo con 2x75 ml de DCM, la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 80 mg (66,6%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 420,2 [M+1].
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N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-5-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-3-fluorot¡ofeno-2-sulfon¡m¡dam¡da
Etapa 1: (4-Fluorot¡ofen-2-¡l)metanol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml, purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡spuso 4-fluorot¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo (10 g, 62,4 mmol) en EtOH (300 ml). A la soluc¡ón anter¡or se le añad¡ó NaBH4 (4,74 g, 124,8 mmol) con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 30 m¡n a 0 °C. La soluc¡ón resultante se dejó reacc¡onar durante 16 h ad¡c¡onales a TA. Después, la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de 10 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con 3x1000 ml de acetato de et¡lo. La evaporac¡ón de la soluc¡ón comb¡nada de acetato de et¡lo d¡o como resultado 6,4 g (77,5 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color blanco.
Etapa 2: 2-(Bromomet¡l)-4-fluorot¡ofeno
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se d¡spuso (4-fluorot¡ofen-2-¡l)metanol (8,5 g, 64,32 mmol) en DCM (70 ml). A la soluc¡ón ag¡tada se le añad¡ó PBrs (19,15 g, 70,75 mmol) a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 30 m¡n a 0 °C, después de lo cual se dejó reacc¡onar durante 12 h ad¡c¡onales a TA. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con 20 ml de agua y se extrajo con acetato de et¡lo 3x50 ml. La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se eluyó en gel de síl¡ce con acetato de et¡lo/éter de petróleo (15/85). Esto d¡o como resultado 7,0 g (55,8%) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
Etapa 3: 1-(4-Fluorot¡ofen-2-¡l)-N,N-d¡met¡lmetanam¡na
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se d¡spuso 2-(bromomet¡l)-4-fluorot¡ofeno (7,4 g, 37,9 mmol). A la soluc¡ón se le añad¡ó d¡met¡lam¡na en THF (2 M, 37,9 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 16 h a TA. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se eluyó en gel de sílice con acetato de et¡lo/éter de petróleo (17/83). Esto d¡o como resultado 5,62 g (92,6 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do. MS-ESI: 160 [M+1].
Etapa 4: 5-((D¡met¡lam¡no)met¡l)-3-fluorot¡ofeno-2-sulf¡nato de l¡t¡o
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡spuso una soluc¡ón de [(4-fluorot¡ofen-2-¡l)met¡l]d¡met¡lam¡na (6,2 g, 38,9 mmol) en THF (60 ml), a la soluc¡ón anter¡or se le añadió gota a gota n-BuLi (18,7 ml, 46,7 mmol, 2,5 M) a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido/etanol. La solución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. A la solución agitada, se le introdujo SO2 (g) (4,99 g, 78 mmol) a -78 °C. La solución resultante se dejó reaccionar durante 120 min adicionales a TA. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 10 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 228 [M-1].
Etapa 5: Cloruro de 5-((d¡met¡lam¡no)metil)-3-fluorot¡ofeno-2-sulfon¡lo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispuso una solución de ácido 5-[(dimetilamino)metil]-3-fluorotiofeno-2-sulfínico (10 g, 44,7 mmol) en THF (100 ml), a la solución anterior se le añadió NCS (7,18 g, 54 mmol) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. La solución resultante se dejó reaccionar durante 100 min adicionales a TA. La solución de reacción se utilizó para la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa 6: 5-((D¡met¡lam¡no)metil)-3-fluorot¡ofeno-2-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispuso una solución de cloruro de 5-[(dimetilamino)metil]-3-fluorotiofeno-2-sulfonilo (10 g, 38,8 mmol) en THF (100 ml). A lo anterior se le introdujo NH3 (g) durante 15 min a 0 °C. La solución resultante se dejó reaccionar durante 100 min adicionales a TA. Después la solución de reacción se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (60/40). Esto dio como resultado 2,1 g (22,7%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 239 [M+1].
Etapa 7: N-(terc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofeno-2-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 5-[(dimetilamino)metil]-3-fluorotiofeno-2-sulfonamida (1,8 g, 7,55 mmol) en THF (30ml). A la solución anterior se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 600 mg, 15 mmol) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A esto le siguió la adición de TBSCl (1,37 g, 9,09 mmol) a 0 °C. La solución resultante se dejó reaccionar durante 15 h adicionales a TA. La solución de reacción se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo. Esto dio como resultado 2 mg (75,1%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 353 [M+1].
Etapa 8-1: Cloruro de N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-5-( (d¡met¡lam¡no)metil)-3-fluorot¡ ofeno-2-sulfonimidoilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de PPtbCb (59,2 g, 178 mmol) en CHCb (100 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de DIEA (45,9 g, 355 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 15 min a TA. A esto se le añadió una solución de N-(terc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofeno-2-sulfonamida (15,6 g, 44,4 mmol) en CHCb (30 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. La solución de reacción se utilizó en la siguiente etapa sin tratamiento.
Etapa 8-2: Ml-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-5-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-3-fluorotiofeno-2-sulfon¡m¡dam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se dispuso cloruro de N-(ferc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofeno-2-sulfonimidoilo (2,8 g, 0,27 mmol) en CHCb (20 ml). A lo anterior se le introdujo NH3(g) durante 15 min a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 15 min a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de H2 O. La solución resultante se extrajo con 2x75 ml de DCM, la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 250 mg (9,4%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 352 [M+1].
Figure imgf000261_0001
Figure imgf000262_0001
Etapa 1: Ácido 1-metil-1H-¡ndazol-5-sulfínico
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 5-bromo-1-metil-1H-indazol (700 mg, 3,32 mmol) en THF (5 ml). A la solución anterior se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 ml, 3,98 mmol, 2,5 M) a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido/etanol. Después la solución se agitó durante 30 min a -78 °C. A la solución agitada, se le introdujo SO2 (g) a -78 °C durante 15 min. La solución resultante se dejó reaccionar durante 120 min adicionales a TA. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 500 mg (76,8 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Las Etapas 2-6 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 132" en el Intermedio 31 mostrado en el Esquema 26 para proporcionar el Intermedio 32 a partir del compuesto 138". MS-ESI: 325 (M+1).
Figure imgf000262_0002
N-íterc-butMdimetisliMn^-íídimetialm m o^e tinpiridin^-sulfonimidamida
Etapa 1: 1-(6-Bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-MN-d¡met¡lmetanam¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se añadieron Ti(OEt)4 (12,2 g, 53,7 mmol) y dimetilamina (4,85 g, 107 mmol) en metanol (50 ml) a TA. A esta solución agitada se le añadió gota a gota 6-bromopiridin-3-carbaldehído (5 g, 26,9 mmol) en metanol (30 ml) a 0 °C. Después de agitar a TA durante 3 h, se añadió NaBH4 (1,02 g, 26,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua/hielo (30 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (5: 1) para proporcionar el compuesto del título (3,5 g, 60,5 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 215 (M+1).
Etapa 2: Ácido 5-((d¡met¡lam¡no)met¡l)p¡r¡d¡n-2-sulfín¡co
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso [^-bromopiridin^-i^meti^dimetilamina (3,5 g, 16,27 mmol) en THF (30 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (7,2 ml, 17,9 mmol, 2,5 M) gota a gota con agitación a -78 °C durante 30 min. A esto se le burbujeó SO2 a -78 °C durante 15 min. La solución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto, el compuesto del título (4,0 g), se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
Etapa 3: Cloruro de 5-((d¡met¡lamino)met¡l)p¡r¡d¡n-2-sulfon¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso ácido 5-[(dimetilamino)metil]piridin-2-sulfínico (4,0 g crudo) y THF (25 ml) a TA. A una solución agitada se le añadió NCS (4 g, 0,03 mmol) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1,5 h a TA. La mezcla resultante se utilizó en la siguiente etapa sin tratamiento.
Etapa 4: 5-((D¡met¡lamino)met¡l)p¡r¡d¡n-2-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se añadió cloruro de 5-[(dimetilamino)metil]piridin-2-sulfonilo (en bruto de la etapa anterior) a TA. A esto se le burbujeó NH3 (g) durante 10 min a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa con las siguientes condiciones (columna, gel de síliceC18 ; fase móvil, MeCN en agua, gradiente del 10 % al 50 % en 10 min; detector, UV 254 nm) para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, 32,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 216 [M+1]
Etapa 5: N-(terc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)piridin-2-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadió 5-[(dimetilamino)metil]piridin-2-sulfonamida (700 mg, 3,25 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C. A esta solución agitada se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 260 mg, 6,5 mmol) en porciones a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 15 min a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después se añadió TBSCl (980 mg, 6,5 mmol) a la mezcla de reacción anterior. Una vez completada la adición, la mezcla resultante se agitó durante 2 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua/hielo (10 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto del título en bruto (1,15 g) se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. MS-ESI: 330 [M+1].
Etapa 6: N'-(terc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)piridin-2-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se añadió PPh3cl2 (5,89 g, 13,9 mmol) en CHCb (18 ml). A esta solución agitada se le añadió gota a gota DIEA (3,61 g, 27,9 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 15 min a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió N-(terc-butildimetilsilil)-5-[(dimetilamino)metil]piridin-2-sulfonamida (1,15 g, 3,49 mmol) en CHCb (3 ml) a la mezcla resultante anterior gota a gota a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la adición, la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Después, se añadió NH3 (g) en DCM (40 ml) a la mezcla resultante. La mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla resultante se filtró, la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (3x20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC-Prep (acetato de etilo/metanol 100:1) para proporcionar el compuesto del título (600 mg, 52,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 329 (M+1).
E s q u e m a 29 :
Figure imgf000263_0001
N'-(terc-butox¡carbon¡¡l)-2-(2-h¡drox¡propan-2-il)t¡azol-5-sulfon¡m¡dam¡da
Etapa 1: 2-(Tiazol-2-il)propan-2-ol
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10 l, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 1-(tiazol-2-il)etanona (200 g, 1,6 mol) en THF (4 l). A esto le siguió la adición de MeMgBr (3 M en Th F, 942 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Después de calentar la mezcla a TA, la solución se agitó durante 16 h adicionales. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 3 l de NH4Cl (sát.). La solución resultante se extrajo con 3 x 1 l de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto dio como resultado 210 g (93%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 144,0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,68 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 1,51 (s, 6H).
Etapa 2: 2-(2-H¡drox¡propan-2-il)t¡azol-5-sulf¡nato de litio
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10 l, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 2-(tiazol-2-il)propan-2-ol (50 g, 349 mmol) en THF (1,5 l). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2,5 M en hexano, 350 ml) gota a gota con agitación a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se burbujeó SO2 en la mezcla durante 15 min por debajo de -30 °C. La mezcla se agitó durante 1 h adicionales a TA y después se concentró al vacío. Esto dio como resultado 87 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: 2-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulf¡nato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 2 l y 3 bocas, se disolvió 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinato de litio (87 g, bruto) en MeOH anhidro (500 ml). Después, se añadió SOCl2 (43 g, 360 mmol) gota a gota a la mezcla con agitación a 0 °C. La mezcla se agitó durante la noche a TA y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 500 ml de acetato de etilo. La solución resultante se lavó con 2x200 ml de agua y 2x200 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, después se concentró al vacío. Esto dio como resultado 72 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS-ESI: 222 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,15 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,53 (d, J = 2,0 Hz, 6H).
Etapa 4: 2-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulf¡nam¡da
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10 l, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinato de metilo (72 g, 326 mmol) en THF (500 ml). Después, a lo anterior se le añadió NH3 (0,5 M en THF, 2,0 l). Después de enfriar a -78 °C, se añadió gota a gota a la mezcla LiHMDS (1 M en THF, 2,0 l) con agitación. Después, la mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de 500 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3x300 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, después se concentró al vacío. Esto dio como resultado 32 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite color pardo. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS-ESI: 207 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,77 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 1,51 (d, J = 1,4 Hz, 6H).
Etapa 5: 2-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-¡lsulf¡n¡lcarbamato de tere-butilo
En un matraz de fondo redondo de 1 l y 3 bocas, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinamida (32 g, en bruto) en THF (300 ml). A esto le siguió la adición de LDA (2 M en THF, 116 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, después se añadió (Boc)2 O (33,8 g, 155 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 2 h adicionales. La reacción se interrumpió con 200 ml de agua helada (200 ml) y el valor de pH de la solución se ajustó a 6 con HCOOH. La solución resultante se extrajo con 3x200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (1:2 a 1:1). Esto dio como resultado 19 mg (18 %, 4 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 307 [M+1].
Etapa 6: N-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
En un matraz de fondo redondo de 1 l y 3 bocas, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se disolvió 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-ilsulfinilcarbamato de tere-butilo (19 g, 62 mmol) en ACN recién destilado (200 ml). Después a la solución anterior se le añadió NCS (9,8 g, 74 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante 1 h a TA y después se burbujeó NH3 en la mezcla durante 15 min. La mezcla se agitó a TA durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:2 a 1:1). Esto dio como resultado 13 g (65%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 322 [M+1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,99 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 1,49 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,27 (s, 9H).
Figure imgf000265_0001
N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-3-sulfon¡m¡dam¡da
Etapa 1: 1-Isoprop¡l-3-n¡tro-1H-p¡razol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se d¡spuso una soluc¡ón de 3-n¡tro-1H-p¡razol (10 g, 88,4 mmol) en DCF (100 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de NaH (d¡spers¡ón en ace¡te al 60 % en peso, 3,9 g, 97,5 mmol) en porc¡ones a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 0,5 h a 0 °C. A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de 2-bromopropano (14,1 g, 114,6 mmol) con ag¡tac¡ón a 0 °C en 10 m¡n. La soluc¡ón resultante se agitó durante 16 h a TA y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 100 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentró al vacío. El res¡duo se eluyó con gel de sílice y con un grad¡ente de acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:5 a 1:3). Esto d¡o como resultado 11,8 g (86%) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo. MS-ESI: 156,1 (M+1).
Etapa 2: 3-Am¡no-1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se d¡spuso una soluc¡ón de 1-¡soprop¡l-3-n¡tro-1H-p¡razol (10,8 g, 69,6 mmol) en MeOH (100 ml). Después, se añad¡ó Pd/C (al 10 % en peso, 1,5 g). En el matraz, se h¡zo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con h¡drógeno. La mezcla se ag¡tó durante 24 h a TA en una atmósfera de h¡drógeno. Los sól¡dos se separaron por f¡ltrac¡ón. El f¡ltrado resultante se concentró al vacío. Esto d¡o como resultado 7,27 g (83%) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo. MS-ESI: 126,1 (M+1).
Etapa 3: Cloruro de 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-3-sulfon¡lo
En un matraz de fondo redondo de 1 l, se d¡spuso una soluc¡ón de 3-am¡no-1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razol (10 g, 80 mmol) en HCl ac. (6 N, 200 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de una soluc¡ón de NaNO2 (8,28 g, 120 mmol) en agua (20 ml) gota a gota con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 30 m¡n a 0 °C. La mezcla anter¡or se añad¡ó gota a gota a una soluc¡ón saturada de SO2 en AcOH (200 ml) con ag¡tac¡ón a 0 °C. Después, a lo anter¡or se le añad¡ó CuCb (10,8 g, 80,7 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 1 h a TA y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 200 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3x200 ml de DCM. Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 10 g (59,8%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: 1-Isoprop¡l-1H-p¡razol-3-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se dispuso una solución de cloruro de 1-isopropil-1 H-pirazol-3-sulfonilo (10 g, 47,8 mmol) en DCM (50 ml). A esto le siguió la adición de una solución saturada de amoníaco en DCM (500 ml) en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La solución resultante se concentró y el residuo se purificó con columna de gel de SiO2 y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:2 a 1:1). Esto dio como resultado 8,13 g (90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 190 [M+1]. Las Etapas 5-6 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 147" en el Intermedio 33 mostrado en el Esquema 28 para proporcionar el compuesto intermedio 35 a partir del compuesto 159". MS-ESI: 303 (M+1).
Esquemas para Intermedios de ácidos fenilacéticos: Los Esquemas 31-47 ilustran la preparación de intermedios de ácido fenilacético.
E s q u e m a 31 :
Figure imgf000266_0001
Ácido 2-(3-c¡ano-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 3-Am¡no-2.4-d¡bromo-6-clorobenzon¡tr¡lo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso 5-amino-2-clorobenzonitrilo (10 g, 65,7 mmol) en ACN (200 ml). A la solución agitada se le añadió NBS (29 g, 162 mmol) en porciones. La solución resultante se agitó durante 14 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:15 a 1:5). Esto dio como resultado 18 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 308/310 (M+1).
Etapa 2: 3-Am¡no-6-cloro-2.4-d¡(prop-1-en-2-¡l)benzon¡tr¡lo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 3-amino-2,4-dibromo-6-clorobenzonitrilo (15 g, 48,0 mmol) en dioxano (200 ml) y H2O (20 ml), 2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1-ilio (18,5 g, 111 mmol), Cs2CO3 (47 g, 144 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (1,5 g). La solución resultante se agitó durante 14 h a 100°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:0 a 1:25). Esto dio como resultado 10 g del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 233 (M+1).
Etapa 3: 3-Amino-2,4-diisopropilbenzonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 3-amino-6-cloro-2,4-bis(prop-1-en-2-il)benzonitrilo (10 g, 43 mmol) en metanol (50 ml), a la solución agitada se le añadió Pd/C (al 10 % en peso, 2 g). En el matraz, se hizo el vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a t A. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 8 g del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 203 (M+1).
Etapa 4: 3-Bromo-2,4-diisopropilbenzonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 3-amino-2,4-bis(propan-2-il)benzonitrilo (8 g, 39,5 mmol) en ACN (150 ml), a la solución agitada se le añadió CuBr (11,3 g, 79,1 mmol) y nitrito de terc-butilo (8,2 g, 79,1 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 h a 60°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50). Esto dio como resultado 4,2 g (39,90 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color púrpura. MS-ESI: 266/268 [M+1]
Etapa 5: 2-(3-Ciano-2,6-diisopropilfenil)acetato de tere-butilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 3-bromo-2,4-bis(propan-2-il)benzonitrilo (3,1 g, 11,6 mmol) en THF (100 ml), a la solución agitada se le añadió Xphos (555,2 mg, 1,16 mmol), Pd2(dba)3 (533,2 mg, 0,58 mmol) y 2-(bromozincio)acetato de terc-butilo (7,6 g, 29,12 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 h a 65 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50). Esto dio como resultado 3,0 g (85,5%) del compuesto del título en forma de un aceite de color púrpura. MS-ESI: 302 [M+1].
Etapa 6: Ácido 2-(3-ciano-2,6-diisopropilfenil)acético
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 2-[3-ciano-2,6-bis(propan-2-il)fenil]acetato de terc-butilo (3,4 g, 11,28 mmol) en DCM (15 ml), a la solución agitada se le añadió TFA (15 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 2,6 g (93,9 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 246 [M+1].
Tabla 13. Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 161” en el Intermedio 36 mostrado en el Esquema 31 a partir de materiales de partida adecuados.
Figure imgf000267_0001
Figure imgf000268_0001
Ácido 2-(3-fluoro-2.6-d¡¡soprop¡l-4-(metox¡met¡l)fen¡l)acét¡co
Etapa 1: (2-Fluoro-4-n¡trofen¡l)metanol
En un matraz de fondo redondo de 500 ml. se d¡spus¡eron 2-fluoro-4-n¡trobenzoato de met¡lo (10 g. 50.2 mmol) en metanol (100 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de NaBH4 (9.5 g. 251 mmol) en porc¡ones durante 30 m¡n. La soluc¡ón resultante se agitó durante 4 h a TA. La soluc¡ón resultante se d¡luyó con 400 ml de acetato de et¡lo. La mezcla resultante se lavó con 200 ml de agua y 200 ml de salmuera. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y después se concentró. Esto d¡o como resultado 3.6 g del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. MS-ESI: 172 (M+1). Etapa 2: 2-Fluoro-1-(metox¡met¡l)-4-n¡trobenceno
En un matraz de fondo redondo de 50 ml. se d¡spuso (2-fluoro-4-n¡trofen¡l)metanol (3.6 g. 21.0 mmol) en DMSO (10 ml). A la soluc¡ón ag¡tada se le añad¡ó KOH (4.72 g. 84.2 mmol) en porc¡ones y Mel (11.9 g. 84.1 mmol) gota a gota a TA. La soluc¡ón resultante se agitó la noche a TA. Después. la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 200 ml de d¡clorometano. Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se lavaron con 200 ml de salmuera. Después. la capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró. El res¡duo se eluyó en gel de síl¡ce con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:1) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de 2.1 g de un sól¡do de color amar¡llo. MS-ESI: 186 (M+1).
Etapa 3: 3-Fluoro-4-(metox¡met¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 250 ml. purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno. se d¡spuso 2-fluoro-1-(metox¡met¡l)-4-n¡trobenceno (2.4 g. 12.9 mmol) en metanol (50 ml). a la soluc¡ón ag¡tada se le añad¡ó Pd/C (d¡spers¡ón en ace¡te al 10 % en peso. 240 mg). En el matraz. se h¡zo el vacío y se llenó tres veces con h¡drógeno. La soluc¡ón resultante se agitó durante la noche a TA. Los sól¡dos se separaron por f¡ltrac¡ón. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla resultante se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de 2,4 g de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 156 (M+1).
Etapa 4: 2.6-D¡bromo-3-fluoro-4-(metoximet¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 100 ml. se dispuso 3-fluoro-4-(metoximetil)anilina (1.7 g. 10.96 mmol) en DCM (50 ml). A esto le siguió la adición de NBS (4.3 g. 12.1 mmol) en porciones. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. Después. la reacción se interrumpió mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 200 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 200 ml de agua y 200 ml de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para proporcionar 4 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 311/313 (M+1).
Etapa 5: 3-Fluoro-4-(metox¡met¡l)-2.6-d¡(prop-1-en-2-¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml. purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno. se dispuso 2.6-dibromo-3-fluoro-4-(metoximetil)anilina (14 g. 44.7 mmol) en dioxano (200 ml). y H2 O (20 ml). A la solución agitada se le añadió 4.4.5.5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1.3.2-dioxaborolano (18.8 g. 111 mmol). Pd(dppf)Cl2 (3.27 g. 4.47 mmol) y Cs2 COa (29.2 g. 89.5 mmol). La solución resultante se agitó durante 5 h a 65°C en un baño de aceite. Después. la reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 2.0 g (19.0 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 236 (M+1).
Etapa 6: 3-Fluoro-2.6-d¡¡soprop¡l-4-(metox¡met¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso 3-fluoro-4-(metoximetil)-2.6-bis(prop-1-en-2-il)anilina (2.0 g.
8.50 mmol) en metanol (20 ml). A la solución agitada se le añadió Pd/C (al 10 % en peso. 200 mg). En el matraz. se hizo el vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó 5 h a TA. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.8 g (88.5 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 240 (M+1).
Etapa 7: 2-Bromo-4-fluoro-1.3-d¡¡soprop¡l-5-(metox¡met¡l)benceno
En un matraz de fondo redondo de 100 ml. purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno. se dispuso 3-fluoro-4-(metoximetil)-2.6-bis(propan-2-il)anilina (1.0 g. 4.18 mmol) en CH3 CN (30 ml). A la solución anterior se le añadieron CuBr (2.4 g. 16.7 mmol) y t-BuONO (-1.72 g. 16.7 mmol) con agitación. La solución resultante se agitó durante 3 h a 65°C en un baño de aceite. Después. la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 500 mg (39.4%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-e S i : 303/305 [M+1].
Etapa 8: 2-(3-Fluoro-2.6-d¡¡soprop¡l-4-(metox¡met¡l)fen¡l)acetato de tere-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml. purgado y mantenido con una atmósfera inerte de argón. se dispuso 2-bromo-4-fluoro-5-(metoximetil)-1.3-bis(propan-2-il)benceno (1.0 g. 3.30 mmol) en THF (40 ml). A la solución agitada se le añadió 2-(bromozincio)acetato de tere-butilo (2.58 g. 9.89 mmol). Pd2(dba)3CHCl3 (170 mg. 0.16 mmol) y Xphos (157 mg.
0.33 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 h a 65°C en un baño de aceite. Después. la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de DCM y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio como resultado 200 mg (17.9%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 339 [M+1]. Etapa 9: Ácido 2-(3-fluoro-2.6-d¡¡soprop¡l-4-(metox¡met¡l)fen¡l)acét¡co
En un matraz de fondo redondo de 50 ml. se dispuso 3-fluoro-4-(metoximetil)-2.6-bis(propan-2-il)benzoato de terc-butilo (300 mg. 0.92 mmol) en DCM (6 ml ). a la solución agitada se le añadió TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/metanol (1:20). Esto produjo 170 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 281 (M-1).
Tabla 14. Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 167" en el Intermedio 39 mostrado en el Esquema 32 a partir de materiales de partida adecuados.
Figure imgf000270_0002
Figure imgf000270_0001
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2-(4-Bromo-2.6-d¡isoprop¡lfen¡l)acetato de (ere-butilo
Etapa 1: 5-Bromo-2-vodo-1.3-di¡soprop¡lbenceno
En un matraz de fondo redondo de 500 ml. purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡spuso 4-bromo-2,6-b¡s(propan-2-¡l)an¡l¡na (5 g. 19.6 mmol) en HCl (6 M. 60ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de una soluc¡ón de NaNO2 (2.5 g. 36.3 mmol) en agua (5 ml) gota a gota con ag¡tac¡ón a -10 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 30 m¡n a -10 °C. Después. a lo anter¡or se le añad¡ó KI (11 g. 66.3 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 h a TA. Después. la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de 100 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 2x200 ml de acetato de et¡lo y las capas orgán¡cas se comb¡naron. El res¡duo se eluyó en gel de sílice con acetato de et¡lo/éter de petróleo (0/1). Esto d¡o como resultado 5.95 g (83.0 %) del compuesto del título en forma de un líquido de color pardo. MS-ESI: 366/368 (M+1).
Etapa 2: 2-(4-Bromo-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acetato de (ere-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml. purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno. se d¡spuso 5-bromo-2-yodo-1.3-b¡s(propan-2-¡l)benceno (2.0 g. 5.45 mmol) en THF (50 ml). A la soluc¡ón ag¡tada se le añad¡ó Pd2(dba)3 (504 mg. 0.55 mmol). Xphos (262 mg. 0.55 mmol) y 2-(bromoz¡nc¡o)acetato de tere-butilo (2.13 g. 8.66 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 30 m¡n a TA. La soluc¡ón resultante se dejó reacc¡onar con ag¡tac¡ón durante 3 h ad¡c¡onales a 60 °C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 360 mg (18.6 %) del compuesto del título en forma de un sólido. MS-ESI: 355/357 (M+1).
Figure imgf000271_0002
Ácido 2-(2.6-d¡¡soprop¡l-4-(1H-p¡razol-1-il)fen¡l)acét¡co
Etapa 3: 2-(2.6-D¡isoprop¡l-4-(1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)acetato de (ere-butilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml. purgado y mantenido con una atmósfera ¡nerte de nitrógeno. se dispuso una mezcla de 2-(4-bromo-2.6-diisoprop¡lfen¡l)acetato de terc-butilo (360 mg. 1.01 mmol) en dioxano (10 ml). A la solución agitada se le añadió 1 H-pirazol (275 mg. 4.04 mmol). yoduro de cobre (I) (76 mg. 0.40 mmol) y fosfato de potasio (642 mg.
3.03 mmol). A lo anterior se le añadió gota a gota (1r . 2R)-ciclohexano-1.2-diam¡na (0.05 ml. 0.40 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. Después. la reacción se concentró y el residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio como resultado 120 mg (35 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 342.2 (M+1).
Etapa 4: Ácido 2-(2.6-d¡¡sopropil-4-(1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)acét¡co
En un tubo sellado de 50 ml. purgado y mantenido con una atmósfera ¡nerte de nitrógeno. se dispuso una solución de 2-(2.6-di¡soprop¡l-4-(1H-pirazol-1-¡l)fen¡l)acetato de terc-butilo (120 mg. 0.35 mmol) en TFA (10 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a TA. Después. la reacción se concentró y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS-ESI: 286.2 (M+1). Tabla 15. Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 176" en el Intermedio 44 mostrado en el Esquema 33 a partir de materiales de partida adecuados.
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Ácido 2-(4-(isocromano-7-il)-2,6-diisopropilfenil)acético
Etapa 1: 2-(2,6-Diisopropil-4-(4.4, 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)acetato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2-[4-cloro-2,6-bis(propan-2-il)fenil]acetato de terc-butilo (310 mg, 1,00 mmol) en dioxano (10 ml). A la solución agitada se le añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (508 mg, 2,0 mmol), KOAc (195 mg, 1,99 mmol), Xphos (95,1 mg, 0,20 mmol), Pd2(dba)3 (91,3 mg, 0,10 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a 90 °C en un baño de aceite en atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla se concentró y el residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio como resultado 400 mg (99,7 %) del compuesto del título en forma de un sólido en bruto. MS-ESI: 403 (M+1).
Etapa 2: 2-(4-(Isocroman-7-il)-2,6-diisopropilfenil)acetato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2-(2,6-diisopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborlan-2-il)fenil)acetato de terc-butilo (402 mg, 1,00 mmol) en dioxano (10 ml) y H2 O (2,5 ml). A la solución agitada se le añadió Cs2CO3 (652,0 mg, 2,00 mmol), 7-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopirano (212,9 mg, 1,00 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (73,1 mg, 0,10 mmol). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 20 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 2 x20 ml de H2 O y 2 x20 ml de salmuera. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 300 mg (73,4 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro. MS-ESI: 409 (M+1).
Etapa 3: Ácido 2-(4-(¡socromano-7-il)-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
En un matraz de fondo redondo de 25 ml. purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno. se dispuso 2-[4-(3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-7-il)-2,6 -bis(propan-2-il)fenil]acetato de terc-butilo (300 mg. 0,73 mmol) en Dc M (4 ml) y TFA (1 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 80 mg (30.9 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro. MS-ESI: 351 (M-1).
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Ácido 2-(2.6-d¡¡sopropil-4-(6-metox¡naftalen-2-¡l)fen¡l)acét¡co
Etapa 1: 2-(6-Metoxinaftalen-2-¡l)-4.4. 5. 5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolano
En un matraz de fondo redondo de 50 ml. se dispuso 2-bromo-6-metoxinaftaleno (115 mg. 0.49 mmol) en dioxano (5 ml). a la solución agitada se le añadió acetato de potasio (175 mg. 1.27 mmol). 4.4. 5. 5-tetrametil-2-(4.4. 5. 5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1.3.2-dioxaborolano (113 mg. 0.45 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (9 mg). La solución resultante se agitó durante 10 h a 110 °C. La solución resultante se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 120 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 285 (M+1).
Etapa 2: Ácido 2-(2.6-d¡¡sopropil-4-(6-metox¡naftalen-2-¡l)fen¡l)acét¡co
En un matraz de fondo redondo de 50 ml. se dispuso 2-(6-metoxinaftalen-2-il)-4.4. 5. 5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano (100 mg) en dioxano (15 ml) y H2 O (1.5 ml). a la solución agitada se le añadió Cs2CO3 (344 mg). Pd(dppf)Cl2 (27.5 mg). ácido 2-[4-bromo-2.6-bis(propan-2-il)fenil]acético (125 mg). La solución resultante se agitó durante 15 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 90 mg (58.9%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 433 (M+1).
Etapa 3: Ácido 2-(2.6-d¡¡soprop¡l-4-(6-metoxinaftalen-2-¡l)fen¡l)acét¡co
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso 2-[4-(6-metoxinaftalen-2-il)-2,6-bis(propan-2-il)fenil]acetato de terc-butilo (80 mg, 0,18 mmol) en DCM (5 ml) y TFA (2,0 ml) ). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 80 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 377 [M+1]
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Ácido 2-(2.6-d¡isoprop¡l-4-(naftalen-2-¡l)fen¡l)acét¡co
Etapa 1: 4-Bromo-2.6-di¡soprop¡lan¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2,6-bis(propan-2-il)anilina (20 g, 56,4 mmol) en DMF (200 ml), a la solución agitada se le añadió NBS (20,1 g, 112 mmol). La solución resultante se agitó durante 6 h a TA. La mezcla resultante se lavó con 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 16 g (55,3%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 256/258 (M+1).
Etapa 2: 2.6-B¡¡soprop¡l-4-(naftalen-2-¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 4-bromo-2,6-bis(propan-2-il)anilina (10 g, 39,0 mmol) en dioxano. (250 ml) y H2O (25 ml). A la solución agitada se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(naftalen-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (11,9 g, 4 6 , 8 mmol), Pd(dppf)Ch (7,81 g, 7,8 mmol) y Cs2 COa (25,4 g, 78,1 mmol). La solución resultante se agitó durante 10 min a TA. Después, se permitió que la solución resultante reaccionara durante 19 h adicionales a 80 °C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 6,5 g (54,9%) del compuesto del título en forma de un sólido de color rojo. MS-ESI: 304 (M+1).
Etapa 3: 2-(4-Bromo-3, 5-di¡soprop¡lfen¡l)naftaleno
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 4-(naftalen-2-il)-2,6-bis(propan-2-il)anilina (6,0 g, 19,8 mmol) en ACN (100 ml). A la solución agitada se le añadió nitrito de terc-butilo (4,08 g, 39,5 mmol) y CuBr (5,67 g, 39,5 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a TA. La solución resultante se dejó reaccionar con agitación durante 180 min adicionales a 60 °C. La mezcla se concentró y el residuo se eluyó en gel de sílice con PE. Esto dio como resultado 105 mg (17,3 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color rojo. MS-ESI: 367/369 (M+1).
Etapa 4: 2-(2,6-Diisopropil-4-(naftalen-2-il)fenil)acetato de /ere-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 2-[4-bromo-3,5-bis(propan-2-il)fenil]naftaleno (2 g, 5,44 mmol) en THF (50 ml), a la solución anterior se le añadió XPhos (0,3 g, 0,54 mmol) y Pd2(dba)3CH2Cl2 (0,2 g, 0,27 mmol). La solución resultante se agitó durante 15 min a TA. Después, a la mezcla se le añadió 2-(bromozincio)acetato de terc-butilo (2,8 g, 10,9 mmol) con agitación. La solución resultante se dejó reaccionar durante 180 min adicionales a 65 °C. El residuo se eluyó en gel de sílice con PE. Esto dio como resultado 1,0 g (45,6%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 403 (M+1).
Etapa 5: Ácido 2-(2,6-diisopropil-4-(naftalen-2-il)fenil)acético
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 2-[4-(naftalen-2-il)-2,6-bis(propan-2-il)fenil]acetato de terc-butilo (2,48 g, 6,16 mmol) en TFA (20 ml) y DCM (20 ml). La solución resultante se agitó durante 5 h a TA. Después la mezcla se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (13/100). Esto dio como resultado 1,68 g (78,5%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 347 (M+1).
Tabla 16. Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 184” en el Intermedio 49 mostrado en el Esquema 36 a partir de materiales de partida adecuados.
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Ácido 2-(4-fluoro-2,6-d¡prop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 2,6-D¡al¡l-4-fluoroan¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡spuso 2-bromo-4-fluoro-6-(prop-2-en-1-¡l)an¡l¡na (3.7 g. 16,1 mmol) en THF (100 ml). a la soluc¡ón ag¡tada se le añad¡ó 4,4,5,5-tetramet¡l-2-(prop-2-en-1-¡l)-1,3.2-d¡oxaborolano (8.1 g. 48.2 mmol). C2 CO3 (15.7 g. 48.2 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (588 mg, 0.80 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante la noche a 70 °C en un baño de ace¡te. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se eluyó en gel de sílice con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:10). Esto d¡o como resultado 2.6 g (84,5 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo. MS-ESI: 192 [M+1].
Etapa 2: 4-Fluoro-2,6-d¡prop¡lan¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se d¡spuso 4-fluoro-2,6-b¡s(prop-2-en-1-¡l)an¡l¡na (2.6 g. 13,59 mmol) en metanol (50 ml). A la soluc¡ón ag¡tada se le añad¡ó Pd/C (al 10 % en peso. 300 mg). En el matraz. se h¡zo el vacío y se llenó tres veces con h¡drógeno. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 5 h a TA en atmósfera de h¡drógeno. Los sól¡dos se separaron por f¡ltrac¡ón. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto d¡o como resultado 2.5 g (94,1%) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. MS-ESI: 196 [M+1]
Etapa 3: 2-Bromo-5-fluoro-1,3-d¡prop¡lbenceno
En un matraz de fondo redondo de 100 ml. purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡spuso 4-fluoro-2,6-d¡prop¡lan¡l¡na (840 mg. 4,30 mmol) en ACN (20 ml). A la soluc¡ón ag¡tada se le añad¡ó CuBr (1.2 g. 8,60 mmol) y n¡tr¡to de terc-but¡lo (888 mg. 8,61 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 3 h a 60°C en un baño de ace¡te. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se eluyó en gel de síl¡ce con éter de petróleo. Esto d¡o como resultado 640 mg (57.4 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. MS-ESI: 259/261 [M+1].
Etapa 4: 2-(4-Fluoro-2,6-d¡prop¡lfen¡l)acetato de terc-but¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml. purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡spuso 2-bromo-5-fluoro-1,3-d¡prop¡lbenceno (460 mg. 1,77 mmol) en THF (10 ml). A la mezcla se le añad¡ó Xphos (85 mg.
0,18 mmol) y Pd2(dba)3 (82 mg, 0,09 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a TA. Después, a lo anterior se le añadió 2-(bromozincio)acetato de terc-butilo (1,4 g, 5,32 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 h a 65°C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3x10 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 300 mg (57,4 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 295 [M+1].
Etapa 5: Ácido 2-(4-fluoro-2,6-d¡prop¡lfen¡l)acét¡co
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso 2-(4-fluoro-2,6-dipropilfenil)acetato de terc-butilo (300 mg) en DCM (4 ml) y TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante Prep-TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 165 mg (67,9%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 239 [M+1]
Tabla 17. Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 189" en el Intermedio 54 mostrado en el Esquema 37 a partir de materiales de partida adecuados.
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Ácido 2-í4-fluoro-2.6-d¡¡soprop¡lfenil)propano¡co
Etapa 1: 2-(4-Fluorofenil)propanoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso una solución de ácido 2-(4-fluorofenil)propanoico (2 g, 11,89 mmol) en metanol (20 ml). A la mezcla se le añadió H2 SO4 conc. (0,05 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a 85°C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x50 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2,1 g (97 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 183 [M+1].
Etapa 2: 2-(2.6-D¡bromo-4-fluorofen¡l)propanoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 2-(4-fluorofenil)propanoato de metilo (1,7 g, 9,33 mmol) en CHCb (20 ml). A la solución agitada se le añadió polvo de Fe (0,21 g) y Br2 (1,92 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a 50 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de solución saturada de Na2S2O3. La solución resultante se extrajo con 3x50 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,03 g (32 %) del compuesto del título en forma de un aceite en bruto de color amarillo. MS-ESI: 339/341 [M+1].
Etapa 3: 2-(4-Fluoro-2.6-d¡(prop-1-en-2-¡l)fen¡l)propanoato de metilo
En un tubo sellado de 40 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 2-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)propanoato de metilo (1,03 g, 3,03 mmol) en dioxano (10 ml) y H2 O (1 ml). A la solución agitada se le añadió Cs2CO3 (2 g, 6,14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (230 mg, 0,31 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,07 g, 6,37 mmol). La solución resultante se agitó durante 6 h a 110 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 754 mg (95%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 263 [M+1].
Etapa 4: 2-(4-Fluoro-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)propanoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de H2 , se dispuso una solución de 2-[4-fluoro-2,6-b¡s(prop-1-en-2-¡l)fen¡l]propanoato de metilo (820 mg, 3,13 mmol) en metanol (20 ml). A la solución agitada se le añadió Pd/C (al 10 % en peso, 0,2 g). La solución resultante se agitó durante 4 h a TA. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 700 mg (84 %) del compuesto del título en forma de un aceite en bruto de color amarillo. MS-ESI: 267 [M+1].
Etapa 5: Ácido 2-(4-fluoro-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)propano¡co
En un tubo sellado de 40 ml se dispuso una solución de 2-[4-fluoro-2,6-b¡s(propan-2-¡l)fen¡l]propanoato de metilo (300 mg, 1,13 mmol) en hidróxido de sodio 6 M (3 ml) y MeOH (3 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a 90 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 2 con cloruro de hidrógeno (1 M). La solución resultante se extrajo con 2x50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 150 mg (53%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 253 [M+1].
Figure imgf000279_0001
Las Etapas 1-4 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 189" en el compuesto 193" mostrado en el Esquema 37 para producir el compuesto 203" a partir del compuesto 199". MS-ESI: 253 (M+1).
Etapa 5: Ácido 2-(2-bromo-4-fluoro-6-isoprop¡lfen¡l)acét¡co
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2-[4-fluoro-2-(propan-2-il)fenil]acetato de terc-butilo (1,0 g, 3,96 mmol) en CHCb (25 ml). A la solución se le añadió AcOH (0,01 ml), polvo de Fe (22,1 mg, 0,40 mmol) y Br2 (3,17 g, 19,8 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a 50°C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de Na2S2O3. La solución resultante se extrajo con 2x20 ml de acetato de etilo concentrado. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 700 mg (64,2%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 275 [M+1].
Figure imgf000279_0002
Ácido 2-(4-(3-fluorooxetan-3-¡l)-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 4-Bromo-2.6-d¡¡soprop¡lan¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispuso 2,6-bis(propan-2-il)anilina (10 g, 56,4 mmol) en ACN (200 ml), a la solución agitada se le añadió NBS (11,0 g, 62,0 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 9,5 g (65,7%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 256/258 [M+1].
Etapa 2: 2, 5-D¡bromo-1.3-di¡soprop¡lbenceno
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 4-bromo-2,6-bis(propan-2-il)anilina (6,4 g, 24,9 mmol) en ACN (200 ml ). A la solución agitada se le añadió CuBr (7,2 g, 50,2 mmol) y nitrito de ferc-butilo (5,2 g, 50,5 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 h a 65°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 5 g (62,5%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 319/321/323 [M+1].
Etapa 3: 3-(4-Bromo-3, 5-d¡¡soprop¡lfen¡l)oxetan-3-ol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2,5-dibromo-1,3-bis(propan-2-il)benceno (5 g, 15,6 mmol) en THF (50 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2,5 M, 6,25 ml, 15,6 mmol) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. A lo anterior se añadió gota a gota una solución de oxetan-3-ona (1,13 g, 15,6 mmol) en THF (2 ml) con agitación a -78 °C. La solución resultante se calentó lentamente a TA y se agitó durante 2 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). El producto en bruto se purificó mediante HPLC-Prep-Ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, gel de sílice C18 ; fase móvil, H2 O (Fa al 0,1 %) y ACN (gradiente del 40 % al 70 % de ACN en 30 min), Detector, UV 254/210 nm. Esto dio como resultado 1,25 g (25,5%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 313/315 [M+1].
Etapa 4: 3-(4-Bromo-3, 5-d¡¡soprop¡lfen¡l)-3-fluorooxetano
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 3-[4-bromo-3,5-bis(propan-2-il)fenil]oxetan-3-ol (600 mg, 1,92 mmol) en DCM (10 ml). A esto le siguió la adición de DAST (618 mg, 3,83 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5 ml de metanol. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 430 mg (71,2%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 315/317 [M+1].
Etapa 5: 2-(4-(3-Fluorooxetan-3-¡l)-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acetato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 3-[4-bromo-3,5-bis(propan-2-il)fenil]-3-fluorooxetano (420 mg, 1,33 mmol) en THF (20 ml), a la mezcla se le añadió Xphos (60 mg, 0,13 mmol) y Pd2(dba)3 (61 mg, 0,07 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a TA. Después, a lo anterior se le añadió 2-(bromozincio)acetato de terc-butilo (694,0 mg, 2,66 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 h a 60°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Dio como resultado 450 mg (96,3 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 351 [M+1].
Etapa 6: Ácido 2-(4-(3-fluorooxetan-3-¡l)-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso 2-[4-(3-fluorooxetan-3-il)-2,6-bis(propan-2-il) fenil]acetato de tercbutilo (450 mg, 1,28 mmol) en DCM (4 ml) y TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 300 mg (79,3%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 295 [M+1].
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Ácido 2-( 5-¡soprop¡l-2.3-dih¡dro-1 H-¡nden-4-¡l)acét¡co
Etapa 1: N-(2.3-D¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)p¡valam¡da
En un matraz de fondo redondo de 500 ml. se d¡spuso 2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-am¡na (10 g. 75.1 mmol) en DCM (100 ml). a la soluc¡ón ag¡tada se le añad¡ó cloruro de 2.2-d¡met¡lpropanαlo (9.05 g. 75.1 mmol) y TEA (11.4 g. 112 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 h a TA. Después. la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de 100 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3x100 ml de DCM y se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró. Esto d¡o como resultado 15 g (91.9 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. MS-ESI: 218 [M+1]. Etapa 2: N-(5-bromo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)p¡valam¡da
En un matraz de fondo redondo de 500 ml. purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno. se d¡spuso una soluc¡ón de N-(2.3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-4-¡l)-2.2-d¡met¡lpropanam¡da (9 g. 41.5 mmol) en ACN (200 ml). A la soluc¡ón anter¡or se le añad¡ó NBS (8.86 g. 49.8 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 15 h a TA. después de lo cual se extrajo con 3x200 ml de DCM. Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se lavaron con 3 x200 ml de Na2CO3 ac.. se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentraron. Esto d¡o como resultado 12 g del compuesto del título en forma de un sól¡do de color pardo. MS-ESI: 296/298 [M+1]
Etapa 3: 5-Bromo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-am¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml. se d¡spuso una soluc¡ón de N-(5-bromo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l) -2.2-d¡met¡lpropanam¡da (10 g. 33.8 mmol) en HCl (200 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 15 h a 100 °C. Después. la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3x500 ml de acetato de et¡lo. se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró al vacío. El res¡duo se eluyó en gel de síl¡ce con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:10). Esto d¡o como resultado 7 g (97.7 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color pardo. MS-ESI: 212/214 [M+1].
Etapa 4: 5-(Prop-1-en-2-¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-am¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-4-amina (7 g, 33 mmol) en dioxano. (250 ml) y H2 O (25 ml). A lo anterior se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (8,32 g, 49,5 mmol), Cs2CO3 (32,2 g, 99,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (2,41 g, 3,3 mmol). La solución resultante se agitó durante 15 h a 95 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 3x200 ml de DCM y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 4 g (69,9%) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. MS-ESI: 174 [M+1].
Etapa 5: 5-Isoprop¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-am¡na
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 5-(prop-1-en-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (4 g, 23,09 mmol) en metanol (100 ml), a la solución agitada se le añadió Pd/C (10 % en peso, 400 mg). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a TA en atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 4 g (98,8%) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. MS-ESI: 176 [M+1].
Las Etapas 6-8 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 191" en el intermedio 54 mostrado en el Esquema 37 para proporcionar el intermedio 61 a partir del compuesto 215". MS-ESI: 219 (M+1).
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Ácido 2-(2-c¡cloprop¡l-4-fluoro-6-(trifluoromet¡l)fen¡l)acét¡co
Etapa 1: 2-Bromo-4-fluoro-6-(trifluoromet¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 4-fluoro-2-(trifluorometil)anilina (11,6 g, 64,7 mmol) en ACN (100 ml). A esto le siguió la adición de NBS (12,6 mg, 71,2 mmol) en porciones con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio como resultado 13 g (77,8%) del compuesto del título en forma de un sólido de color rojo. MS-ESI: 258/260 (M+1).
Etapa 2: 2-C¡cloprop¡l-4-fluoro-6-(trifluoromet¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2-bromo-4-fluoro-6-(trifluorometil)anilina (10 g, 38,7 mmol) en dioxano (200 ml) y H2O (10 ml). A la solución agitada se le añadió K3 PO4 (24,6 g, 116,2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2,84 g, 3,88 mmol) y ácido o éster ciclopropilborónico (4,99 g, 58,1 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C en un baño de aceite. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio como resultado 7,5 g (88,2 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 220 (M+1).
Etapa 3: 2-Bromo-1-c¡cloprop¡l-5-fluoro-3-(trifluoromet¡l)benceno
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 2-ciclopropil-4-fluoro-6-(trifluorometil)anilina (1,5 g, 6,85 mmol) en ACN (30 ml). A la solución anterior se le añadió nitrito de terc-butilo (1,41 g, 13,7 mmol) y CuBr (1,96 g, 13,7 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 h a 60 °C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio como resultado 1 g (51,6%) del compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo. MS-ESI: 283/285 (M+1).
Etapa 4: 2-[2-Ciclopropil-4-fluoro-6-(trifluorometil)fenil] acetato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2-bromo-1-ciclopropil-5-fluoro-3-(trifluorometil)benceno (360 mg, 1,27 mmol) en THF (10 ml), Xphos (121,26 mg, 0,25 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 (131,6 mg, 0,13 mmol) y 2-(bromozincio)acetato de terc-butilo (662,4 mg, 2,54 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a 65°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio como resultado 300 mg (74,1%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 319 (M+1).
Etapa 5: Ácido 2-[2-ciclopropil-4-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]acético
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso 2-[2-ciclopropil-4-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]acetato de terc-butilo (300 mg, 0,94 mmol) en TFA (2 ml) y DCM (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 230 mg (93,0%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 263 (M+1).
Figure imgf000283_0001
Ácido 2-(4.6-d¡¡soprop¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)acét¡co
Etapa 1: 4-Bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2-(trifluorometil)pirimidin-5-amina (2 g, 12,3 mmol) en acetonitrilo (20 ml), a esta solución agitada se le añadió NBS (2,62 g, 14,7 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a TA. La solución resultante se diluyó con 40 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x30 ml de diclorometano y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:50 a 1:20). Esto dio como resultado 1,6 g (53,9%) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. MS-ESI: 242/244 [M+1]
Etapa 2: 4-(Prop-1-en-2-¡l)-2-(trifluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 4-bromo-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amina (1,6 g, 6,61 mmol) en dioxano (20 ml). A esto le siguió la adición de 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,44 g, 8,57 mmol), Pd(dppf) Cb (241 mg, 0,33 mmol) y Cs2CO3 (3,23 g, 9,92 mmol). La solución resultante se agitó durante 14 h a 100°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 40 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de DCM y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 1,1 g (81,8%) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. MS-ESI: 204 [M+1].
Etapa 3: 4-Isoprop¡l-2-(trifluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 4-(prop-1-en-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amina (1,2 g, 5,91 mmol) en metanol (20 ml), a la solución agitada se le añadió Pd/C (10 % en peso, 200 mg). En el matraz, se hizo el vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 16 h a TA en atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,1 g (90,8%) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. MS-ESI: 206 [M+1].
Etapa 4: 4-Bromo-6-¡soprop¡l-2-(tr¡fluorometil)p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 4-(propan-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amina (1,1 g, 5,36 mmol) en acetonitrilo (20 ml), a esta solución se le añadió NBS (1,15 g, 6,46 mmol) en porciones con agitación. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA. La solución resultante se diluyó con 40 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x30 ml de DCM concentrado. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:40 a 1:30). Esto dio como resultado 1,0 g (65,6%) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. MS-ESI: 284/286 [M+1]. Las Etapas 5-9 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 189" en el intermedio 54 mostrado en el Esquema 37 para proporcionar el intermedio 63 a partir del compuesto 227". MS-ESI: 291 (M+1).
E s q u e m a 44:
Figure imgf000284_0001
Figure imgf000285_0001
Ácido 2-(5-fluoro-2.4-d¡¡soprop¡l-6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)acét¡co
Etapa 1: 6-Bromo-5-fluorop¡r¡d¡n-3-am¡na
En un matraz de fondo redondo de 100 ml. se le añad¡ó 5-fluorop¡r¡d¡n-3-am¡na (2 g. 17.9 mmol) en DMF (15 ml) a TA. A la soluc¡ón ag¡tada se le añad¡ó gota a gota NBS (3.19 g. 17.9 mmol) en DMF (5 ml) a TA. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 h a TA y se d¡luyó con agua (75 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (3 * 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro. Después de la f¡ltrac¡ón. el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce. se eluyó con EtOAc/éter de petróleo (8:1) para proporc¡onar el compuesto del título (3 g. 79 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo oscuro. ME-ESI: 191/193 [M+1].
Etapa 2: s5-Fluoro-6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml. purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno. se añad¡ó 6-bromo-5-fluorop¡r¡d¡n-3-am¡na (3 g. 15.7 mmol) en d¡oxano (200 ml) y H2 O (20 ml) a TA. A la soluc¡ón ag¡tada se le añad¡eron Pd(dppf)Cl2 (1.15 g. 1.57 mmol) y Cs2CO3 (10.2 g. 31.4 mmol) a TA en atmósfera de n¡trógeno. Después se añad¡ó 4.4.5.5-tetramet¡l-2-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1.3.2-d¡oxaborolano (17.1 g. 62.8 mmol) a la mezcla anter¡or. Una vez completada la ad¡c¡ón. la mezcla resultante se ag¡tó a 80 °C en un baño de ace¡te durante la noche. La mezcla se concentró y se aplicó sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (12:1) para proporc¡onar el compuesto del título (4.1 g. 94.7 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. MS-ESI: 257 [M+1].
Etapa 3: 2.4-D¡bromo-5-fluoro-6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añad¡ó 5-fluoro-6-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]p¡r¡d¡n-3-am¡na (4.1 g. 16.0 mmol) en THF (25 ml) a TA. A la soluc¡ón ag¡tada se le añad¡ó HCl (2 M. 13.5 ml) en una porc¡ón a TA. A esta mezcla se le añad¡ó Br2 (2.4 ml) gota a gota. Una vez completada la ad¡c¡ón. la mezcla resultante se ag¡tó durante 4 h a TA. La mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (3 * 90 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro. Después de la f¡ltrac¡ón. el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce. se eluyó con EtOAc/éter de petróleo (20:1) para proporc¡onar el compuesto del título (2.25 g. 33.9 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. ME-ESI: 413/415/417 [M+1].
Las Etapas 4-8 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos para convert¡r el compuesto 189" en el ¡ntermed¡o 54 mostrado en el Esquema 37 para proporc¡onar el ¡ntermed¡o 64 a part¡r del compuesto 235". MS-ESI: 384 (M+1).
E s q u e m a 45 :
Figure imgf000285_0002
Figure imgf000286_0001
Cloruro de 2-(2.4-d¡¡soprop¡l-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)acet¡lo
Etapa 1: 2.4-D¡bromo-6-fluorop¡r¡d¡n-3-am¡na
En un matraz de fondo redondo de 1 l. se d¡spuso una soluc¡ón de 6-fluorop¡r¡d¡n-3-am¡na (4.05 g. 36.1 mmol) en AcOH (40 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de una soluc¡ón de Br2 (4.1 ml. 79.9 mmol) en AcOH (50 ml) gota a gota con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 16 h a TA. La mezcla resultante se lavó con 150 ml de soluc¡ón saturada de NaHCO. se extrajo con 3x200 ml de d¡clorometano y se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. Esto d¡o como resultado 5 g (51.2%) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo. MS-ESI: 269/271/273 [M+1]. Las Etapas 2­ 4 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 189 en el compuesto 192 mostrado en el Esquema 37 para produc¡r el compuesto 244 a partír del compuesto 241. MS-ESI: 260/262 (M+1).
Etapa 5: 3-Bromo-2.4-d¡¡soprop¡l-6-metox¡p¡r¡d¡na
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se d¡spuso una soluc¡ón de 3-bromo-6-fluoro-2.4-b¡s(propan-2-¡l)p¡r¡d¡na (130 mg.
0.50 mmol) en DMF (5 ml). A la soluc¡ón se le añad¡ó CHsONa (108 mg. 2.0 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante la noche a TA. La mezcla resultante se lavó con 20 ml de H2 O. La soluc¡ón resultante se extrajo con 2x25 ml de acetato de et¡lo. se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró. El res¡duo se eluyó en gel de síl¡ce con éter de petróleo. Esto d¡o como resultado 100 mg (73.5%) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo. MS-ESI: 272/274 [M+1].
Las Etapas 6-7 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 192" en el ¡ntermed¡o 54 mostrado en el Esquema 37 para prepercienar el intermedie 65 a partir del cempueste 245". MS-ESI: 252 (M+1).
E s q u e m a 46 :
Figure imgf000286_0002
Las Etapas 1-2 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 161" en el compuesto 163" mostrado en el Esquema 31 para producir el compuesto 249" a partir del compuesto 247". MS-ESI: 189 (M+1).
Etapa 3: 3, 5-D¡¡soprop¡l-2-metilp¡r¡d¡n-4-am¡na
En un reactor de tanque a presión de 1 l, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 2-metil-3,5-bis(prop-1-en-2-il)piridin-4-amina (22,0 g, 117 mmol) en MeOH (400 ml). A la solución agitada se le añadió Pd(OH)2/C (al 10 % en peso, 2,0 g). La solución de reacción se evacuó y se llenó tres veces con hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 3 días a 80 °C en atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 17,5 g (77,7%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 193 [M+1].
Las Etapas 4-6 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 164" en el Intermedio 36 mostrado en el Esquema 31 para proporcionar el intermedio 66 a partir del compuesto 250". MS-ESI: 235 (M+1).
Figure imgf000287_0001
Ácido 2-(2.4-d¡¡soprop¡l-6-(metoximet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)acét¡co
Las Etapas 1-4 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 161" en el compuesto 165" mostrado en el Esquema 31 para producir el compuesto 257" a partir del compuesto 253". MS-ESI: 300/302 (M+1).
Etapa 5: (5-Bromo-4,6-diisopropilpiridin-2-il)metanol
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso 5-bromo-4,6-bis(propan-2-il)piridin-2-carboxilato de metilo (1,4 g, 4,66 mmol) en metanol (10 ml). A esto le siguió la adición de NaBH4 (532 mg, 13,9 mmol) en varios lotes a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua.
La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo concentrado. Esto dio como resultado 1,2 g (94,5%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 272/274 [M+1].
Etapa 6 : 3-Bromo-2,4-diisopropil-6-(metoximetil)piridina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso [5-bromo-4,6-bis(propan-2-il)piridin-2-il]metanol (800 mg, 2,94 mmol) en THF (10 ml). A esto le siguió la adición de NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 353 mg, 8,82 mmol) en varios lotes a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 20 min a TA. A esto se le añadió CH3 I (1,25 g, 8,82 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante la noche a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de diclorometano y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 8 2 0 mg (97,4 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Las Etapas 8-9 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 165” en el intermedio 36 mostrado en el Esquema 31 para proporcionar el intermedio 67 a partir del compuesto 259”. MS-ESI: 286/287 (M+1).
Ejemplo 1 (131)
Figure imgf000288_0001
2-(4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)-N-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenilsulfonimidoil)acetamida (Esquema 1)
Ejemplos 2 (131b) y 3 (131a)
Figure imgf000288_0002
(S)- y (R)-2-(4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)-N-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenilsulfonimidoil)acetamida
Figure imgf000288_0003
Etapa_________ 1_________ N-(terc-butildimetilsililamino-4-(2-hidroxipropan-2-il)fenilhidrosulfonimidoil)-2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispusieron ácido 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acético (73 mg, 0,31 mmol), DCM (2 ml) y DMF (0,05 ml). A esto le siguió la adición de cloruro de oxalilo (0,5 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 30 min a TA y después se concentró al vacío. En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso una solución de N'-(ferc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonimidamida (100 mg, 0,30 mmol) en THF (3 ml). A esto le siguió la adición de NaH (al 60 % en peso, 42 mg, 1,04 mmol) en porciones a 0 °C. La solución se agitó durante 5 min a TA. Después, a lo anterior se le añadió la solución de cloruro de 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetilo en THF (1 ml) preparada como se mostró anteriormente. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA, después de lo cual se inactivó mediante la adición de 5 ml de agua y se extrajo con 2x5 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 159 mg (96 %) del compuesto del título en forma de un aceite en bruto de color amarillo. MS-ESI: 547,3 (M-1).
Etapa 2: 2-(4-Fluoro-2,6-diisopropilfenil)-N-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenilsulfonimidoil)acetamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso una solución de N-(ferc-butildimetilsililamino-4-(2-hidroxilpropan-2-il)fenilhidrosulfonimidoil)-2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetamida (159 mg, 0,29 mmol) en DCM (10 ml). Después se añadió TFA (0,2 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después de eso se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluido con un gradiente del 26-50 % de a Cn . Esto dio como resultado 13,0 mg (10 %) del Ejemplo 1 en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 435,3 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-^) 57,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57 (s, 2H), 6,82 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 5,21 (s, 1H), 3,62 - 3,54 (m, 2H) 3,07 - 2,98 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Etapa 3: Separación quiral
El producto obtenido como se describe en la etapa anterior (90 mg) se resolvió mediante Chiral-Prep-HPLC utilizando las siguientes condiciones: Columna, ChiralPak ID, 2 x 25 cm, 5 um; fase móvil, Hex e IPA (mantener IPA al 40 % durante 16 min); Caudal, 20 ml/min; Detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 16,0 mg (pico frontal, enantiómero 1,99 % de ee) del Ejemplo 2 en forma de un sólido de color blanco y 44,8 mg (segundo pico, enantiómero 2, 99 % de ee) del Ejemplo 3 en forma de un sólido de color amarillo claro. No se ha asignado la estereoquímica absoluta de estos dos isómeros.
Ejemplo 2: MS-ESI: 435,1 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-tá) 57,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,82 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 5,18 (s, 1 H), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 3,07 - 2,98 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 3: MS-ESI: 435,1 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 6,81 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 5,21 (s, 1H), 3,58 - 3,57 (m, 2H), 3,09 - 3,02 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 4 (129)
Figure imgf000289_0001
2-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)-N-(5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-ilsulfonimidoil)acetamida (Esquema 2)
Ejemplos 5 (129b) y 6 (129a)
Figure imgf000289_0002
(S)- y (R)- 2-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)-N-(5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-ilsulfonimidoil)acetamida
Figure imgf000290_0002
Etapa 1: 2-(1.2,3.5.6.7-Hexahidro-s-indacen-4-il')-N-(5-(2-hidroxipropan-2-il')tiazol-2-ilsulfonimidoil')acetamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispusieron ácido 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acético (100 mg, 0,46 mmol), DCM (2 ml) y DMF (0,05 ml). A esto le siguió la adición de cloruro de oxalilo (0,5 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 30 min a TA y después se concentró al vacío. La mezcla anterior se diluyó en ACN (3 ml). A esto le siguió la adición de una solución de piridazina (37 mg, 0,46 mmol) en ACN (1 ml). La solución se agitó durante 1 min a TA y después se añadió una solución de N'-(ferc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida (154 mg, 0,46 mmol) en ACN (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA, después se concentró al vacío. El residuo resultante se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:2 a 1:1). El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluido con un gradiente del 26-50 % de ACN. Esto dio como resultado 10 mg (5 %) del Ejemplo 4 en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 420,2 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-tá) 57,84 (s a, 2H), 7,72 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,48 - 3,37 (m, 2H), 2,80 - 2,70 (m, 8H), 1,99 - 1,90 (m, 4H), 1,52 - 1,51 (m, 6H).
Etapa 2: Separación quiral
El producto obtenido como se describe en la etapa anterior (40 mg) se resolvió mediante Chiral-Prep-HPLC utilizando las siguientes condiciones: ChiralPak IG, 2*25 cm, 5 um; fase móvil, Hex (TFA al 0,1 %) y EtOH (mantener EtOH al 30 % durante 13,5 min); Caudal, 20 ml/min; Detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 15,3 mg (pico frontal, enantiómero 1, 100 % de ee) del Ejemplo 5 en forma de un sólido de color blanco y 14,4 mg (segundo pico, enantiómero 2, 100 % de ee) del Ejemplo 6 en forma de un sólido de color blanco. No se ha asignado la estereoquímica absoluta de estos dos isómeros.
Ejemplo 5: MS-ESI: 420,2 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-tá) 58,12 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 3.48 - 3,40 (m, 2H), 2,80 - 2,50 (m, 8H), 2,08 - 1,89 (m, 4H), 1,54 - 1,52 (m, 6H).
Ejemplo 6: MS-ESI: 420,2 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-CÍ6) 58,12 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 3.48 - 3,40 (m, 2H), 2,80 - 2,69 (m, 8H), 1,99 - 1,90 (m, 4H), 1,54 - 1,52 (m, 6H).
Ejemplo 7 (132)
Figure imgf000290_0001
2-(4-Fluoro-2.6-diisopropilfenil)-N-(5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidoil)acetamida (Esquema 3)
Ejemplos 8 (132b) y 9 (132a)
Figure imgf000291_0001
(S)- y (R)-2-(4-fluoro-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)-N-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-sulfon¡m¡do¡l)acetam¡da
Figure imgf000291_0002
Etapa 1: 2-(4-Fluoro-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)-N-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-sulfon¡m¡do¡l)acetam¡da
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se d¡spus¡eron ác¡do 2-(4-fluoro-2,6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co (108 mg. 0.45 mmol). DCM (3 ml) y DMF (0.05 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de cloruro de oxal¡lo (0.5 ml) gota a gota con ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón se agitó durante 30 m¡n a TA y después se concentró al vacío. A la mezcla anter¡or. d¡lu¡da en DCM (1 ml). se le añad¡ó una soluc¡ón de 5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-sulfon¡m¡dam¡da (60 mg. 0.27 mmol) y TEA (150 mg. 1.48 mmol) en DCM (3 ml) gota a gota con ag¡tac¡ón a TA. La soluc¡ón resultante se agitó durante 1 h a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va ut¡l¡zando el método E elu¡do con un grad¡ente del 22-44 % de ACN. Esto d¡o como resultado 2.1 mg (1 %) del Ejemplo 7 en forma de un sól¡do de color blanco. MS-ESI: 442.3 (M+1). 1H RMN (300 MHz. CDaOD-d4) 57.67 (s. 1H). 6.75 (d. J = 10.5 Hz. 2H). 3.74 (s.
2H). 3.17 - 3.03 (m. 2H). 1.58 (s. 6H). 1.12 (d. J = 6.8 Hz. 6H). 1.10 (d. J = 6.8 Hz. 6H).
Etapa 2: Separac¡ón qu¡ral
El producto obten¡do en la etapa anter¡or (10 mg) se resolv¡ó med¡ante Ch¡ral-Prep-HPLC ut¡l¡zando las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna. Ch¡ralPak ID. 2*25 cm. 5 um; fase móv¡l. Hex (FA al 0.1 %) y EtOH (mantener EtOH al 20 % en más de 10 m¡n); Caudal. 20 ml/m¡n; Detector. UV 254/220 nm. Esto d¡o como resultado 3.6 mg (p¡co frontal. enant¡ómero 1. 99 % de ee) del Ejemplo 8 en forma de un sól¡do de color amar¡llo y 3.1 mg (segundo p¡co. enant¡ómero 2. 99 % de ee) del Ejemplo 9 en forma de un sól¡do de color amar¡llo. Se real¡zó un análisis cr¡stalográf¡co de rayos X monocr¡stal¡no en el compuesto 132b. La Tabla N a cont¡nuac¡ón muestra las coordenadas atóm¡cas fracc¡onar¡as del compuesto 132b. y la FIG. 1 muestra modelos de bola y palo de la un¡dad as¡métr¡ca que cont¡ene dos moléculas cr¡stalográf¡camente ¡ndepend¡entes de compuesto 132b. om¡t¡endo los átomos de h¡drógeno para mayor clar¡dad. Con base en estos resultados. la estereoquímica absoluta del compuesto 132b se as¡gnó como (S) med¡ante la determ¡nac¡ón de la estructura de rayos X monocr¡stal¡na. Por lo tanto. el compuesto 132a se as¡gnó como el ¡sómero (R).
Ejemplo 8: MS-ESI: 442.2 (M+1). 1H RMN (300 MHz. DMSO-cfe) 58.21 (s a. 2H). 7.75 (s. 1H). 6.84 (d. J = 10.5 Hz. 2H).
5.88 (s. 1H). 3.65 - 3.63 (m. 2H). 3.10 - 2.97 (m. 2H). 1.51 (s. 6H). 1.09 (d. J = 6.9 Hz. 6H). 1.04 (d. J = 6.9 Hz. 6H).
Ejemplo 9: MS-ESI: 442.2 (M+1). 1H RMN (300 MHz. DMSO-cfe) 57.73 (s. 1H). 6.83 (d. J = 10.5 Hz. 2H). 5.87 (s. 1H).
3.63 - 3.59 (m. 2H). 3.10 - 3.03 (m. 2H). 1.51 (s. 6H). 1.09 (d. J = 6.9 Hz. 6H). 1.04 (d. J = 6.6 Hz. 6H).
Tabla N.
Figure imgf000292_0001
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Ejemplo 10 (134)
Figure imgf000293_0001
N,N'-(5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-ilsulfinil)bis(2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetamida) (Esquema 4)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispusieron ácido 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acético (242 mg, 1,02 mmol), DCM (3 ml) y DMF (0,05 ml). A esto le siguió la adición de cloruro de oxalilo (0,5 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 30 min a TA y después se concentró al vacío. A la mezcla anterior, diluida en DCM (2 ml), se le añadió una solución de 5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida (220 mg, 0,99 mmol) y TEA (400 mg, 3,95 mmol) en DCM (3 ml) gota a gota con agitación a TA. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluido con un gradiente del 63-65 % de ACN. Esto dio como resultado 51,6 mg (8 %) del Ejemplo 10 en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 660,5 (M-1). 1H RMN (300 MHz, CDsOD-ck) 57,59 (s, 1H), 5,75 (d, J = 10,2 Hz, 4H), 3,82 (s, 4H), 3,16 - 3,06 (m, 4H), 1,59 (s, 6H), 1,32 - 1,13 (m, 24H).
Ejemplo 11 (137)
Figure imgf000294_0001
2-(4-Fluoro-2.6-diisopropilfeniD-N-(5-(2-hidroxipropan-2-il')-N-metiltiazol-2-sulfonimidoil')acetamida (Esquema 5)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispusieron ácido 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acético (233 mg, 0,98 mmol), DCM (3 ml) y DMF (0,05 ml). A esto le siguió la adición de cloruro de oxalilo (0,5 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 30 min a TA y después se concentró al vacío. A la mezcla anterior, diluida en DCM (2 ml), se le añadió una solución de 5-(2-hidroxipropan-2-il)-N'-metiltiazol-2-sulfonimidamida (230 mg, 0,98 mmol) y TEA (400 mg, 3,95 mmol) en DCM (3 ml) gota a gota con agitación a TA. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluido con un gradiente del 20-80 % de a Cn . Esto dio como resultado 17,7 mg (4 %) del Ejemplo 11 en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 456,2 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-tá) tautómero principal 58,34 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,86 (d, J= 10,5 Hz, 2H), 5,94 (s, 1H), 3,71 (d, J= 3,6 Hz, 2H), 3,14 - 3,02 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,52 (s, 6H), 1,13 (d, J= 4,5 Hz, 6H), 1,09 (d, J = 4,5 Hz, 6H).
Ejemplo 12 (136)
Figure imgf000294_0002
2-(1.2.3.5.6.7-Hexahidro-s-indacen-4-il)-N-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-N-metiltiazol-2-sulfonimidoil)acetamida (Esquema 6)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispusieron ácido 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acético (156 mg, 0,72 mmol), DCM (3 ml) y DMF (0,05 ml). A esto le siguió la adición de cloruro de oxalilo (0,5 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 30 min a TA y después se concentró al vacío. A la mezcla anterior, diluida en DCM (2 ml), se le añadió una solución de 5-(2-hidroxipropan-2-il)-N'-metiltiazol-2-sulfonimidamida (170 mg, 0,72 mmol) y DBU (370 mg, 2,43 mmol) en DCM (3 ml) gota a gota con agitación a TA. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 ml de acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluido con un gradiente del 5-15 % de ACN. Esto dio como resultado 11,3 mg (4%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 434,3 (M+1). 1H RMN (300 MHz, CDsOD-d4) tautómero principal 57,75 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,83 - 2,73 (m, 8H), 2,61 (s, 3H), 2,06 - 1,95 (m, 4H), 1,59 (s, 6H).
Tabla 8. El ejemplo de la siguiente tabla se preparó utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 1 y el Esq m 1 r ir m ri l ri .
Figure imgf000294_0003
Tabla 9. Los Ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 4 y el Esquema 2 a partir de materiales de partida adecuados.
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Tabla 10. El ejemplo de la siguiente tabla se preparó utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 11 y el Esquema 5 a partir de materiales de partida adecuados.
Figure imgf000298_0002
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Tabla 11. Los ejemplos de la siguiente tabla se obtuvieron a partir de resoluciones de HPLC quiral de ejemplos racémicos descritos anteriormente. La columna quiral y los eluyentes se enumeran en la tabla. Como convención, el enantiómero de elución más rápida siempre aparece primero en la tabla, seguido del enantiómero de elución más lenta del par. El símbolo * en un centro quiral indica que este centro quiral se ha resuelto y no se ha determinado la estereoquímica absoluta en ese centro.
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Ejemplo 88 (Compuesto 241)
Figure imgf000306_0001
N-(amino(4-(2-(dimetilamino)propan-2-N)fenil)(oxo)-A6-sulfaneiliden)-2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetamida (Esquema 1A)
Figure imgf000306_0002
Etapa 1: Cloruro de 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetilo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se dispuso una solución de ácido 2-[4-fluoro-2,6-bis(propan-2-il)fenil] acético (20 mg, 0,08 mmol) en DCM (2 ml). A esto le siguió la adición de DMF (0,005 ml) con agitación. A esto se le añadió gota a gota dicloruro oxálico (0,5 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 21 mg (97,4%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Este producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: N-(((terc-butildimetilsilil)amino)(4-(2-(dimetilamino)propan-2-il)fenil)(oxo)-Á6- sulfaneiliden)-2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetamida
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se dispuso una solución de N-(terc-butildimetilsilil)-4-[2-(dimetilamino)propan-2-il]benceno-1-sulfonoimidamida (20 mg, 0,06 mmol) en THF (3 ml). A esto se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 12 mg, 0,3 mmol) a 0 °C. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-[4-fluoro-2,6-bis(propan-2-il) fenil]acetilo (14,4 mg, 0,06 mmol) en DCM (1 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 25 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 20 mg (61,7%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 576 (M+1).
Etapa 3: N-(amino(4-(2-(dimetilamino)propan-2-il)fenil)(oxo)-A6-sulfaneiliden)-2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetamida En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se dispuso una solución de N-[[(terc-butildimetilsilil)amino] ([4-[2-(dimetilamino)propan-2-il]fenil])oxo-A6-sulfaniliden]-2-[4-fluoro-2,6-bis(propan-2-il)fenil]acetamida (20 mg, 0,03 mmol) en DCM (2 ml). A esto le siguió la adición de HF-piridina (al 70 % en peso, 1 ml) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante 30 min a TA. La mezcla resultante se lavó con 20 ml de H2 O. La solución resultante se extrajo con 2 x 25 ml de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC-Prep con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Shield RP18 OBD, 19*250 mm, 10 um; fase móvil, agua (NH4 HCO3 10 mM) y ACN (gradiente del 30 % al 50 % de ACN en 10 min); Detector, UV220/254 nm. Esto dio como resultado 5,2 mg (32,4 %) del Ejemplo 88 en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 462,3 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, CDsOD-^) 57,87 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,39 (s, 6H), 1,11 (dd, J= 15,2, 6,8 Hz, 12H).
Tabla 18. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 88 y el Esquema 1A a partir de materiales de partida adecuados.
Figure imgf000307_0003
Ejemplo 93 (Compuesto 235)
Figure imgf000307_0001
N-(amino(5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-il)(oxo)-A6-sulfaneiliden)-2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)-2,6-diisopropilfenil)acetamida (Esquema 1B)
Ejemplo 94 (Compuesto 230)
Figure imgf000307_0002
N-(am¡no(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-¡l)(oxo)-Á6-sulfane¡l¡den)-2-(4-(3 -fluorooxetan-3-¡l)-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acetam¡da (Esquema 1B)
Figure imgf000308_0001
Etapa 1: Cloruro de 2-(4-(3-fluorooxetan-3-¡l)-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acet¡lo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml. se d¡spuso ác¡do 2-[4-(3-fluorooxetan-3-¡l)-2,6-b¡s(propan-2-¡l)fen¡l]acét¡co (150 mg. 0,51 mmol) en DCM (3 ml) y DMF (0,05 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de d¡cloruro oxál¡co (0.5 ml) gota a gota con ag¡tac¡ón a TA. La soluc¡ón resultante se agitó durante 30 m¡n a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto d¡o como resultado 159 mg (99.7%) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro.
Etapa 2: N-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)am¡no)(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-¡l)(oxo)-Á6- sulfane¡l¡den)-2-(4-(3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acetam¡da
En un matraz de fondo redondo de 50 ml. se d¡spuso N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1.3-t¡azol-2-sulfono¡m¡dam¡da (173 mg. 0.52 mmol) en THF (5 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de NaH (d¡spers¡ón en ace¡te al 60 % en peso. 62.4 mg. 1.56 mmol) en porc¡ones a 0 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 10 m¡n a TA. Después se añad¡ó a lo anter¡or una soluc¡ón de cloruro de 2-[4-(3-fluorooxetan-3-¡l)-2.6-b¡s(propan-2-¡l)fen¡l]acet¡lo (159 mg. 0.51 mmol) en THF (2 ml) gota a gota con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 2 h a TA. Después. la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de 5 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3x5 ml de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron con sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentraron al vacío. Esto d¡o como resultado 200 g (64.5 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. MS-ESI: 610 (M+1).
Etapa_______ 3 _______N-(am¡no(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-¡l)(oxo)-Á6-sulfane¡l¡den)-2-(4-(3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acetam¡da
En un matraz de fondo redondo de 50 ml. se d¡spuso N-[[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)am¡no][5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1.3-t¡azol-2-¡l]oxo-Á6-sulfan¡l¡den]-2-[4-(3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)-2.6-b¡s(propan-2-¡l)fen¡l]acetam¡da (200 mg. 0.33 mmol) en THF (2 ml). a la soluc¡ón ag¡tada se le añad¡ó HCl/d¡oxano (4 M. 5 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante la noche a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC-Prep con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna. XBr¡dge Prep C18 OBD. 5 um. 19*150 mm; fase móv¡l. agua (NH4 HCO3 10 mM) y ACN (grad¡ente del 5 % al 40 % de ACN durante 8 m¡n); Detector. UV 254/210 nm. Esto d¡o como resultado 14.0 mg (8.61 %) del Ejemplo 93 en forma de un sól¡do de color blanco. MS-ESI: 496.3 (M+1). 1H-RMN: (DMSO-d6. 400MHz): 57.40 (s. 1H). 7.23 (s. 2H). 6.14 (s. 1H). 5.54 (s. 1H). 4.73-4.66 (m. 4H). 3.92 (s. 1H). 3.49-3.46 (m. 2H). 3.31-3.22 (m. 2H). 1.47 (s. 6H). 1.12 (d. J = 8.4 Hz. 6H). 1.10 (d. J = 8.4 Hz. 6H).
Etapa_____ 4 _____N-(am¡no(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-¡l)(oxo)-Á6-sulfane¡l¡den)-2-(4-(3-fluorooxetan_____ -3-¡l)-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acetam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml. purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno. se d¡spuso N-[am¡no[5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1.3-t¡azol-2-¡lo ]oxo-Á6-sulfan¡l¡den]-2-[4-(3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)-2.6-b¡s(propan-2-¡l)fen¡l]acetam¡da (83 mg. 0.17 mmol) en THF (5 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de una soluc¡ón de DAST (54.0 mg. 0.33 mmol) en DCM (1 ml) con ag¡tac¡ón a 0 ° C. La soluc¡ón resultante se agitó durante la noche a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC-Prep con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna. XBr¡dge BEH130 Prep C18 OBD. 19x150 mm. 5 um 13 nm; fase móv¡l. agua (NH4 HCO3 10 mM) y ACN (grad¡ente del 30 % al 60 % de ACN en 7 m¡n); Detector. UV 254/210 nm. Esto d¡o como resultado 15.1 mg (17.9 %) del Ejemplo 94 en forma de un sól¡do de color blanco. MS-ESI: 498.2 (M+1). 1H RMN (DMSO-d6. 400MHz): 57.96 (s.
2H). 7.76 (s. 1H). 7.18 (s. 2H). 5.87 (s. 1H). 4.98-4.87 (m. 4H). 3.77-3.65 (m. 2H). 3.13-3.05 (m. 2H). 1.51 (s. 6H). 1.13 (d. J = 8.4 Hz. 6H). 1.11 (d. J = 8.4 Hz. 6H).
Tabla 19. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 94 y el Esquema 1B a partir de materiales de partida adecuados.
Figure imgf000309_0003
Ejemplo 96 (Compuesto 244)
Figure imgf000309_0001
N-(amino(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-A6-sulfaneiliden)-2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenvDpropanamida (Esquema C)
Figure imgf000309_0002
Etapa 1: Cloruro de 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)propanoilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso ácido 2-[4-fluoro-2,6-bis(propan-2-il)fenil]propanoico (200 mg, 0.79 mmol) en DCM (20 ml). a esto le siguió la adición de dicloruro oxálico (2 ml). La solución resultante se agitó durante 15 min a TA. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 200 mg (93.1 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color blanquecino.
Etapa 2: (N-(2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)propanoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato de tercbutilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso N-[amino[2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il] metilideno-A6-sulfaniliden]carbamato de tere-butilo (235,9 mg, 0,74 mmol) en THF (20 ml). A la mezcla se le añadió cloruro de 2-[4-fluoro-2,6-bis(propan-2-il)fenil]propanαlo (200 mg, 0,74 mmol) y NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 59,2 mg, 1,48 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 200 g (48,9%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 556 (M+1).
Etapa 3: N-(amino(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-A6-sulfaneiliden)-2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)propanamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso N-[([2-[4-fluoro-2,6-bis(propan-2-il)fenil]propanoil]imino)[2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]metiliden-A6-sulfanil]carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) en THF (5 ml). A la solución agitada se añadió gota a gota HCl/dioxano (10 ml, 4 M). La solución resultante se agitó durante 16 h a Ta . La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC-Prep con las siguientes condiciones: Columna: XBridge Shield RP18 OBD Columna 19*250mm,10 um; Fase móvil A: agua (NH4 HCO3 10 mM), Fase Móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: del 27 % de B al 45 % de B en 9 min; 254/210 nm; tr: 7,77 min. Esto dio como resultado 20 mg (24,4 %) del Ejemplo 96 en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 456,2 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, ppm) 5: 8,00-7,92 (m, 3H), 7,05-6,91 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,16-2,98 (m, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,27-1,24 (m, 3H), 1,19-1,13 (m, 12H).
Tabla 20. Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 96 y el Esquema 1 C a partir de materiales de partida adecuados.
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Ejemplo 102 (Compuesto 240)
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N-(amino(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-A6-sulfaneiliden)-2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenil)acetamida (Esquema 1C)
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Etapa 1: Cloruro de 2-(2-Bromo-4-fluoro-6-isopropilfenil)acetilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispusieron ácido 2-[2-bromo-4-fluoro-6-(propan-2-il)fenil]acético (100 mg, 0,36 mmol), DCM (25 ml) y DMF (0,01 ml). A la solución anterior se le añadió gota a gota dicloruro oxálico (0,5 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a TA. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 100 mg (93,7%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2: (N-(2-(2-bromo-4-fluoro-6-isopropilfenil)acetil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato de tercbutilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso N-[amino[2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]oxo-A6-sulfaniliden]carbamato de terc-butilo (116,7 mg, 0,36 mmol) en THF (25 ml). Se añadió a la mezcla NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 29,2 mg, 0,73 mmol) en porciones con agitación. La solución resultante se agitó durante 30 min a TA. Se añadió cloruro de 2-[2-bromo-4-fluoro-6-(propan-2-il)fenil]acetilo (100 mg, 0,34 mmol) a la solución. La solución resultante se agitó durante 1 h adicionales a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x10 ml de acetato de etilo y se concentró. Esto dio como resultado 219 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 578 (M+1).
Etapa 3: (N-(2-(2-(2, 5-Dihidrofuran-3-il)-4-fluoro-6-isopropilfenil)acetil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5- sulfonimidoil) carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso (N-(2-(2-bromo-4-fluoro-6-isopropilfenil)acetil)-2-(2-hidroxipropan-2-il) tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato de terc-butilo (395 mg, 0,68 mmol) en dioxano ( 6 0 ml) y H2 O (12 ml). A esto le siguió la adición de Cs2 CO3 (667,4 mg, 2,05 mmol), 2-(2,5-dihidrofuran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (201 mg, 1,02 mmol) y Pd(dppf )Cl2 (50 mg, 0,07 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a 95 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con H2 O (50 ml), se extrajo con 2x15 ml de acetato de etilo y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 187 mg (50,9 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color naranja oscuro. MS-Es I: 568 (M+1).
Etapa_________4 _________ (N-(2-(4-Fluoro-2-isopropil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenil)acetil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso N-([2-[2-(2, 5-dihidrofuran-3-il)-4-fluoro-6-(propan-2-il)fenil]acetamido][2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-oxazol-5-il]oxo-A6 -sulfaniliden)carbamato de terc-butilo (237 mg, 0,43 mmol) en metanol (25 ml). A la solución anterior se le añadió Pd/C (al 10 % en peso, 30 mg) con agitación. En la solución, se hizo el vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 16 h a TA. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/metanol (10:1). Esto dio como resultado 234 mg (98,3%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 570 (M+1).
Etapa 5: N-(amino(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-Á6-sulfaneiliden)-2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(tetrahidrofuran-3-il)fenil)acetamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso N-[([2-[4-fluoro-2-(oxolan-3-il)-6-(propan-2-il)fenil]acetil]imino)[2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]oxo-A6-sulfanil]carbamato de terc-butilo (200 mg, 0,35 mmol) en HCl/dioxano (4 M, 10 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC-Prep con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, agua (NH4 HCO3 10 mM) y ACN (gradiente del 7 % al 45 % de Ac N en 7 min); Detector, UV 254/210 nm. Esto dio como resultado 20 mg (12,13 %) del Ejemplo 102 en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 470 (M+1).
1 H-RMN (400 MHz, DMSO-de, ppm) 5: 8,06 (s a, 2H), 7,03 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,01­ 3,97 (m, 1H), 3,91-3,89 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,55 (s, 2 H), 3,55-3,45 (m, 3H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,25-2,23 (m, 1H), 1,48 (s, 6H), 1,06 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Tabla 21. Los Ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 4 y el Esquema 2 a partir de materiales de partida adecuados.
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Tabla 22. Los ejemplos de la siguiente tabla se obtuvieron a partir de resoluciones de HPLC quiral de ejemplos racémicos descritos anteriormente. La columna quiral y los eluyentes se enumeran en la tabla. Como convención, el enantiómero de elución más rápida siempre aparece primero en la tabla, seguido del enantiómero de elución más lenta del par. El símbolo * en un centro quiral indica que este centro quiral se ha resuelto y no se ha determinado la estereoquímica absoluta en ese centro. La estereoquímica asi nada en los nombres de los compuestos es tentativa.
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Ejemplo 159: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,92 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J= 11,9, 8,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,68 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,20-2,90 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,25 - 1,04 (m, 12H). Ejemplo 183: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,07 (s a, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,77 -3,62 (m, 2H), 3,25-2,90 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,15 - 0,99 (m, 12H). Ejemplo 216: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,82 (s a, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,25-3,00 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,20-0,80 (m, 12H).
Los siguientes protocolos son adecuados para someter a ensayo la actividad de los compuestos descritos en la presente memoria.
Procedimiento 1: Producción de IL-1B en células THP-1 diferenciadas con PMA estimuladas con gramicidina.
Cultivo celular: se obtuvieron células THP-1 de la colección americana de cultivos tipo y se subcultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Las células se cultivaron en RPMI 1640 completo (que contenía FBS inactivado por calor al 10 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 ^g/ml)) y se mantuvieron en fase logarítmica antes de la configuración experimental. Antes del experimento, los compuestos se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una solución madre 30 mM. La solución madre del compuesto se prediluyó primero en DMSO a concentraciones intermedias de 3, 0,34, 0,042 y 0,0083 mM y, posteriormente, se aplicó puntualmente con el controlador de líquidos Echo550 en una placa de ensayo vacía de 384 pocillos para lograr la concentración final deseada (p. ej., 100, 33, 11,3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 ^M). Se rellenó la placa con DMSO para lograr una concentración final de ensayo de DMSO del 0,37 %. Después, la placa se selló y almacenó a temperatura ambiente hasta que se requirió. Se trataron células THP-1 con PMA (Phorbol 12-miristato 13-acetato) (20 ng/ml) durante 16-18 horas. El día del experimento se retiró el medio y las células adherentes se separaron con tripsina durante 5 minutos. Después, las células se recogieron, se lavaron con RPMI 1640 completo, se centrifugaron y se resuspendieron en RPMI 1640 (que contenía FBS inactivado por calor al 2 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 ^g/ml). Las células se sembraron en placas de ensayo de 384 pocillos que contenían los compuestos aplicados puntualmente a una densidad de 50.000 células/pocillo (volumen de ensayo final 50 |jl). Las células se incubaron con compuestos durante 1 hora y después se estimularon con gramicidina (5 jM ) (Enzo) durante 2 horas. Después, las placas se centrifugaron a 340 g durante 5 min. Se recogió el sobrenadante libre de células (40 j l) utilizando un PlateMaster de 96 canales (Gilson) y se evaluó la producción de IL-ip mediante HTRF (cisbio). Las placas se incubaron durante 18 h a 4 °C y se leyeron utilizando el programa HTRF preestablecido (emisión del donante a 620 nm, emisión del aceptor a 668 nm) del espectrofotómetro SpectraMax i3x (Molecular Devices, software SoftMax 6). Un control de vehículo solamente y una titulación de dosis de CRID3 (100 - 0,0017 jM ) se ejecutaron simultáneamente con cada experimento. Los datos se normalizaron para muestras tratadas con vehículo (equivalente al 0 % de inhibición) y CRID3 a 100 jM (equivalente al 100 % de inhibición). Los compuestos presentaban una inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-1 p en células THP-1 diferenciadas con PMA.
Procedimiento 2: Producción de IL-1B en células THP-1 diferenciadas con PMA estimuladas con gramicidina.
Cultivo celular: se obtuvieron células THP-1 de la colección americana de cultivos tipo y se subcultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Antes de los experimentos, las células se cultivaron en RPMI 1640 completo (que contenía FBS inactivado por calor al 10 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 jg/ml)) y se mantuvieron en fase logarítmica antes de la configuración experimental. Antes del experimento, se trataron THP-1 con PMA (12-miristato 13-acetato de forbol) (20 ng/ml) durante 16-18 horas. Los compuestos se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una solución madre 30 mM. El día del experimento se retiró el medio y las células adherentes se separaron con tripsina durante 5 minutos. Después, las células se recogieron, se lavaron con RPMI 1640 completo, se centrifugaron, se resuspendieron en RPMI 1640 (que contenía FBS inactivado por calor al 2 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 jg/ml). Las células se sembraron en una placa de 384 pocillos a una densidad de 50.000 células/pocillo (volumen de ensayo final 50 jl). En primer lugar, los compuestos se disolvieron en medio de ensayo para obtener una concentración máxima 5x de 500 jM . Después, se realizaron diluciones de 10 etapas (1:3) en medio de ensayo que contenía DMSO al 1,67 %. Se añadieron soluciones de compuestos 5x al medio de cultivo para lograr la concentración final deseada (p. ej., 100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 jM ). La concentración final de DMSO fue del 0,37 %. Las células se incubaron con compuestos durante 1 hora y después se estimularon con gramicidina (5 jM ) (Enzo) durante 2 horas. Después, las placas se centrifugaron a 340 g durante 5 min. Se recogió el sobrenadante libre de células (40 j l) utilizando un PlateMaster de 96 canales (Gilson) y se evaluó la producción de IL-1p mediante HTRF (cisbio). Un control de vehículo solamente y una titulación de dosis de CRID3 (100 - 0,0017 jM ) se ejecutaron simultáneamente con cada experimento. Los datos se normalizaron para muestras tratadas con vehículo (equivalente al 0 % de inhibición) y CRID3 a 100 jM (equivalente al 100 % de inhibición). Los compuestos presentaban una inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-1p en células THP-1 diferenciadas con PMA.
Procedimiento 3
1. Procedimiento experimental
1.1 Cultivo celular
1) Cultivar células THP-1 en medio RPMI-1640 completo con FBS al 10 % 37 °C, CO2 al 5 %.
2) Hacer pases de las células cada 3 días inoculando 3*105 células por ml.
1.2 Preparación de compuestos
Preparar la dilución en serie con factor de dilución 3 de los compuestos con DMSO en una microplaca LDV de 384 pocillos utilizando el sistema TECAN EVO para generar la placa fuente del compuesto con 10 concentraciones. La concentración máxima es de 30 mM.
1.3 Preparación de células
1) Centrifugar las células THP-1 a 350g durante 5 min.
2) Volver a suspender las células con medio RMPI-1640 completo y contar las células.
3) Sembrar células en matraz T225, aproximadamente 2,5 * 107 por matraz, tratar las células con PMA 20 ng/ml (concentración final de DMSO < 1 %).
4) Incubar durante la noche.
1.4 Estimulación de THP-1
1) Lavar células THP-1 adherentes con PBS y separar las células con 4 ml de tripsina para el matraz T225.
2) Centrifugar las células a 350g durante 5 min, volver a suspender las células con RPMI-1640 que contiene FBS al 2 % y contar las células con azul de tripano.
3) Transferir 50 nl/pocillo de la dilución en serie del compuesto de ensayo a una placa de 384 pocillos mediante Echo;
Para el control alto y el primer punto de CRID3 (MCC950), transferir 165 nl, después rellenar para que la concentración de DMSO sea uniforme en todos los pocilios, el diseño de la placa es como se muestra a continuación.
4) Sembrar 50.000 células en 40 ul de RPMI-1640 con FBS al 2 % por pocillo en placa de 384 pocillos.
5 ) Incubar durante 1 h a 37 °C, CO2 al 5 %.
6) Preparar gramicidina 5x, añadir 10 | j l por pocillo, la concentración final es de 5 |j M, incubar durante 2 horas a 37 °C, CO2 5 %.
7) Centrifugar a 350g durante 1 min.
8) Pipetear 16 j l de sobrenadante en albaricoque y transferirlo a una placa proxiplaca blanca 384. La FIG. 3 muestra el diseño de las placas: HC: CRID3 100 jM (MCC950) gramicidina 5 jM Lc : Gramicidina 5 jM .
1.5 Detección de IL-1B
1) Homogenezar el diluyente n.° 55x con un vórtice y añadir 1 volumen de solución madre en 4 volúmenes de agua destilada.
2) Descongelar la solución madre 20x de anticuerpo anti-IL1p-Cryptato- y anti-IL1 p XL. Diluir estos dos anticuerpos a 1x con tampón de detección n.° 3.
3) Premezclar las dos soluciones de anticuerpos listas para usar justo antes de usarlas.
4) Dispensar 4 ul de solución de trabajo de anticuerpos Anti-IL1p premezclada en todos los pocillos.
5) Sellar la placa e incubar durante la noche a 4 °C.
6) Leer la placa de células utilizando EnVison y representar la lectura frente a la concentración del compuesto de ensayo para calcular la CI50.
2. Análisis de datos:
1. La CI50 de los compuestos se puede calcular utilizando las siguientes fórmulas Fórmula para CI50
% de inhibición = 100 - 100 x [HCprom-Lectura / (HCprom - LCprom)]
2. Ajustar los datos normalizados de forma dosis-respuesta utilizando XLfit y calcular la concentración del compuesto. La Tabla 12 muestra la actividad biológica de los compuestos en el ensayo de hTHP-1 que contiene suero bovino fetal al 2 %: <0,008 jM = "++++++"; >0,008 y <0,04 jM = "+++++"; >0,04 y <0,2 jM = "++++"; >0,2 y <1 jM = "+++"; >1 y <5 jM = "++"; > 5 y <30 jM = "+".
Tabla 12. CI r m i m n l n hTHP-1
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Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula AA
en donde
m = 0, 1 o 2;
n = 0, 1 o 2;
o = 1 o 2;
p = 0, 1, 2 o 3;
en donde
A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros o un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10 ; B es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros o un arilo monocíclico o bicíclico C6 -C10 ; en donde
al menos un R6 está en orto con respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo C(R4R5) de Fórmula AA; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-alquilo C1-C6 , CO2 -alquilo C1-C6 , CO-arilo C6-C10 , CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-cicloalquilo C3-C8 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10 , OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6 )2 , NHCO-alquilo C1-C6 , NHCO-arilo C6-C10 , NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2 -C6 , NHCOOC-alquilo C1-C6 , NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5 , S-alquilo C1-C6 , S(O2 )alquilo C1-C6 , S(O)alquilo C1-C6 , S(O2 )NR11R12, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6 -C10 , OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6 , NHCO-arilo C6 -C10 , NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6 ;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9 u oxo; en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10 , NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6 ; o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4 -C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 están opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6 -C10 y CONR8R9;
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-alquilo C1-C6 , CO2-alquilo C1-C6 , CO2-cicloalquilo C3-C8 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6 -C10 , OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6 )2 , Co NR8R9, SF5 , S(O2 )alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y un alquenilo C2 -C6 ,
en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, Cn , oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10 , OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6 , NHCO-arilo C6-C10 , NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6 , ariloxi C6 -C10 y s(O 2 )-alquilo C1-C6 ; y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que R6 o R7 está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 , o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10 , NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6 ;
o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4 -C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, CH2 NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y CONR8R9;
cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ;
R10 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , (C-NR13)NR11R12, S(O2 )alquilo C1-C6 , S(O2 )NR11R12, COR13, CO2 R13 y COn R11R12; en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6 , arilo C6-C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3 -C7 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos; R13 es alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
cada uno de R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxi, alcoxi Ci-C6, alquilo Ci-C6y
R14
(alquileno Cr C2)
3
en donde el grupo alquileno C1-C2 está opcionalmente sustituido por oxo;
R14 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros o arilo monocíclico o bicíclico C6-C10 , en donde cada alquilo C1-C6 , arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2;
opcionalmente en donde A es uno cualquiera de:
furanilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2;
tiofenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2;
oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2;
tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2; o
fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde m = 1 y n = 0; opcionalmente en donde el anillo A sustituido es uno cualquiera de:
Figure imgf000339_0001
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde m = 1 y n = 1; opcionalmente en donde el anillo A sustituido es uno cualquiera de:
Figure imgf000340_0001
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde m = 2 y n = 1; opcionalmente en donde el anillo A sustituido es uno cualquiera de:
Figure imgf000340_0002
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde cada uno de R1 y R2, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, alcoxi C1-C6 o NR8R9 *; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 o NR8R9 en donde el alcoxi C1-C6 o alquilo C1-C6 está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9, u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 o NR8R9 en donde el alcoxi C1-C6 o alquilo C1-C6 está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9 u oxo; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; alquilo CO-C1-C6 ; arilo CO-C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ; CO2-cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6 )2 ; CONR8R9; SF5 ; S(O2 )NR11R12, S(O)alquilo C1-C6 ; y S(O2)alquilo C1-C6.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1-ciclopropilo; 1 -hidroxi-1-ciclobutilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3 y S(O2 )NR11R12.
8. El compuesto de la reivindicación 6 o 7, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en fluoro; cloro; ciano; metilo; metoxi; etoxi; isopropilo; 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1-ciclopropilo; COCH3 ; COPh; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; SO2)CH3 y S(O2)NR11R12.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde B es fenilo sustituido con 1 o 2 R6 y opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R7; opcionalmente en donde el anillo B sustituido es uno cualquiera de:
Figure imgf000340_0003
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde B es piridilo; o = 1 o 2; y p = 0, 1 o 2; opcionalmente en donde el anillo B sustituido es
Figure imgf000341_0001
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cada uno de R4 y R5 es hidrógeno.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 es hidrógeno.
13. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del rupo que consiste en los si uientes compuestos:
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y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el azufre en el resto S(=O)(NHR3)=N- tiene la estereoquímica (S) o la estereoquímica (R).
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso en el tratamiento de una enfermedad,
un trastorno o una afección que es uno cualquiera de: uno metabólico; del sistema nervioso central; enfermedad pulmonar; asma, EPOC o fibrosis pulmonar idiopática; enfermedad hepática; enfermedad pancreática; nefropatía; enfermedad intestinal; enfermedad de la piel; enfermedad musculoesquelética; trastorno de los vasos; de los huesos; enfermedad ocular; causado por una infección vírica; enfermedad autoinmunitaria; cáncer o envejecimiento;
que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15.
17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anti-TNFα al sujeto;
en donde el antagonista de NLRP3 se administra al sujeto antes de la administración del
agente anti-TNFα al sujeto; o
en donde el agente anti-TNFα se administra al sujeto antes de la administración del
antagonista de NLRP3 al sujeto; o
en donde el antagonista de NLRP3 y el agente anti-TNFα se administran al sujeto sustancialmente al mismo tiempo.
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