ES2988196T3 - Sistema de inyección de agentes peligrosos - Google Patents

Abstract

Se describen sistemas de inyección que comprenden un inyector motorizado y uno o más agentes peligrosos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema de inyección de agentes peligrosos

[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 61/162,114 presentada el 20 de marzo de 2009.

Sector técnico

[0002] La exposición se refiere a la inyección de agentes peligrosos.

Antecedentes

[0003] Desde finales de los años ochenta, los agentes peligrosos, tales como los agentes citotóxicos, han resultado útiles en la gestión y el tratamiento de una serie de enfermedades tales como la artritis reumatoide (y otras enfermedades autoinmunes), la artritis reumatoide juvenil, la artritis psoriásica, el lupus eritematoso sistémico, la polimiositis o dermatomiositis resistente a esteroides, la granulomatosis de Wegener, la poliarteritis nudosa y ciertas formas de vasculitis. No obstante, los agentes peligrosos tienden a presentar efectos secundarios que son dañinos o tóxicos para los sujetos. Muchos de estos efectos secundarios se producen cuando se administran agentes peligrosos oralmente, aunque la forma oral es en general el método preferido de aplicación de estos agentes debido a su facilidad de uso.

[0004] Para algunos agentes peligrosos, tales como el metotrexato, que se administran oralmente, se ha observado, además de una mayor toxicidad, una biodisponibilidad variable y reducida. Estas limitaciones se ponen de manifiesto particularmente cuando la dosificación oral se eleva por encima de 15 mg por semana. Se ha sugerido que con la administración parenteral, por ejemplo, por inyección, se podría lograr una biodisponibilidad más predecible, reproducible y completa junto con unos mejores resultados terapéuticos, particularmente con dosificaciones mayores.

[0005] Únicamente en torno al 7 % de las recetas de metotrexato escritas por reumatólogos son para una formulación inyectable. Habitualmente, los motivos para recetar inyecciones de metotrexato son mejorar la biodisponibilidad o aliviar efectos secundarios. Los médicos han expresado su interés en aumentar el número de recetas de inyecciones de agentes citotóxicos y, en particular, inyecciones para uso doméstico y administración por parte de los pacientes. En general, esto no se considera factible ya que no es posible garantizar que los pacientes puedan extraer de los viales, de manera fiable y repetible, una dosis precisa y administrar correctamente el producto por inyección subcutánea (SC), en especial con agentes que se usan para tratar a pacientes que padecen ciertas enfermedades debilitantes. Adicionalmente, la toxicidad de los agentes peligrosos hace que aumente el riesgo de que los que no son usuarios de las inyecciones entren en contacto con los agentes citotóxicos en un contexto doméstico. Los datos existentes sobre el efecto de una exposición crónica, con dosis reducidas, a agentes peligrosos que son, o pueden ser, candidatos para un uso doméstico o autoinyecciones, son insuficientes. En ausencia de dicha información, las directrices prácticas te llevan a asumir un riesgo de nivel elevado en relación con agentes peligrosos inyectables, tales como el metotrexato, con la recomendación de directivas formales y evaluaciones de riesgo, que incluyen una capacitación formal y estrategias de mitigación, para minimizar riesgos (véase, de Oliver, S. y Livermore, P.,Administering subcutaneous methotrexate for inflammatory arthritis: RCN guidance for nurses[Administración de metotrexato subcutáneo para la artritis inflamatoria: guía del RCN para enfermeros], 2004; Royal College of Nursing, Wyeth, Código de publicación 002 269). Las directivas específicas incluyen: preparación de jeringas en farmacias dedicadas, con áreas de preparación asépticas; administración llevada a cabo en ubicaciones específicas y solo por personal adecuadamente capacitado; kits contra derrames situados cerca de las áreas de uso; responsabilización de todos aquellos que puedan estar en riesgo en caso de accidente; y auditorías para evaluar el cumplimiento y la ejecución de estrategias de mitigación de riesgos. Debido a la necesidad de dichas directivas y, por lo tanto, al número elevado de precauciones que se deben asimilar y seguir para inyectar de manera segura un agente peligroso, en la actualidad se cree que no es práctico que un paciente fuera de un contexto clínico o sin la asistencia de un proveedor de servicios sanitarios se autoinyecte agentes peligrosos, y en particular metotrexato.

Sumario

[0006] La invención se define en la reivindicación independiente 1.

[0007] De este modo, los dispositivos inyectores que permiten la autoadministración segura de agentes peligrosos son útiles. En algunas realizaciones, los agentes peligrosos pueden incluir, sin limitaciones, agentes tóxicos, agentes citotóxicos, agentes altamente potentes, agentes que tienen efectos fisiológicos intensos con dosis bajas, analgésicos, agentes inmunomoduladores, antagonistas de receptores de IL-1, antagonistas de receptores alfa de IL-2, compuestos antirrechazo, agentes hormonales, prostaglandinas, sedantes, agentes anticolinérgicos, fármacos para la enfermedad de Parkinson, agentes costosos, agentes neurolépticos, bloqueantes del factor de necrosis tisular (TNF) y otros agentes peligrosos. Dichos dispositivos inyectores eliminarían el riesgo de contacto inadvertido de estos agentes con los sujetos y también protegerían de la exposición o contacto con el(los) agente(s) peligroso(s) a aquellos que no son usuarios. Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, sin limitaciones, 6-mercaptopurina, ácido 6-tioinosínico, azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, citofosfano, citarabina, fluorouracilo, melfalán, metotrexato, uramustina, medicamentos biológicos anticitocinas, antagonistas de receptores celulares, análogos de receptores celulares y derivados de los mismos. Los ejemplos de agentes altamente potentes incluyen, sin limitaciones, esteroides tales como dexametasona, progesterona, somatostatina y análogos de los mismos; péptidos biológicamente activos, tales como teriparatida; y anticolinérgicos, tales como escopolamina. Los ejemplos de agentes que tienen efectos fisiológicos intensos con dosis bajas incluyen, sin limitaciones, antihipertensivos y/o reguladores descendentes de la presión sanguínea. Los ejemplos de analgésicos incluyen, sin limitaciones, fentanilo, citrato de fentanilo, morfina, meperidina y otros opioides. Los ejemplos de agentes inmunomoduladores incluyen, sin limitaciones, adalimumab (anticuerpo monoclonal anti-factor de necrosis tisular o anti-TNF). Los ejemplos de antagonistas de receptores de IL-1 incluyen, sin limitaciones, anakinra. Los ejemplos de antagonistas de receptores alfa de IL-2 incluyen, sin limitaciones, daclizumab y basiliximab. Los ejemplos de compuestos antirrechazo incluyen, sin limitaciones, azatioprina, ciclosporina y tacrólimus. Los ejemplos de agentes hormonales incluyen, sin limitaciones, testosterona, estrógeno, hormona del crecimiento, insulina, hormona tiroidea, hormona folículo-estimulante (FSH), epinefrina/adrenalina, progesterona, hormona paratiroidea, hormona liberadora de gonadotropina (GHRH), hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), otras hormonas tales como aquellas en las que el contacto con la misma por parte de miembros del sexo opuesto puede conducir a efectos secundarios, y derivados de los mismos. Los ejemplos de prostaglandinas incluyen, sin limitaciones, ácido gamma-linolénico, ácido docosahexanoico, ácido araquidónico y ácido eicosapentaenoico. Los ejemplos de sedantes incluyen, sin limitaciones, barbitúricos tales como amobarbital, pentobarbital, secobarbital y fenobarbitol; benzodiacepinas tales como clonazepam, diazepam, estazolam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, triazolam, temazepam, clordiazepóxido y alprazolam; sedantes basados en hierbas, tales como ashwagandha, duboisia hopwoodii,prosanthera striatiflora,kava(piper methysticum),mandrágora, valeriana y marihuana; sedantes no benzodiacepínicos (también conocidos como “Fármacos Z”) tales como eszopiclona, zaleplón, zolpidem, zopiclona; antihistamínicos, tales como difenhidramina, dimenhidrinato, doxilamina y prometazina; y otros sedantes tales como hidrato de cloral. Los ejemplos de agentes anticolinérgicos incluyen, sin limitaciones, diciclomina, atropina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y tiotropio. Los ejemplos de fármacos para la enfermedad de Parkinson incluyen, sin limitaciones, levodopa, dopamina, carbidopa, benserazida, co-ceraldopa, co-beneldopa, tolcapona, entacapona, bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, piribedil, cabergolina, apomorfina y lisurida. Los ejemplos de agentes costosos incluyen, sin limitaciones, hormona de crecimiento humana y eritropoyetina. Los ejemplos de agentes neurolépticos incluyen, sin limitaciones, antipsicóticos; butirofenonas tales como haloperidol y droperidol; fenotiacinas tales como clorpromacina, flufenacina, perfenazina, proclorperazina, tioridacina, trifluoperazina, mesoridazina, periciazina, promazina, triflupromazina, levomepromazina, prometazina y pimozida; tioxantenos tales como clorprotixeno, clopentixol, flupentixol, tiotixeno y zuclopentixol; antipsicóticos atípicos tales como clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, asenapina, paliperidona, iloperidona, zotepina y sertindol; y antipsicóticos de tercera generación tales como aripiprazol y bifeprunox. Los ejemplos de bloqueantes del TNF incluyen, sin limitaciones, etanercept.

[0008] En algunas realizaciones, el agente peligroso se puede seleccionar de toxina botulínica, oro inyectable, 6-mercaptopurina, ácido 6-tioinosínico, azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, citofosfano, citarabina, fluorouracilo, melfalán, metotrexato, uramustina, medicamentos biológicos anticitocinas, antagonistas de receptores celulares, análogos de receptores celulares, dexametasona, progesterona, somatostatina, análogos de dexametasona, análogos de progesterona, análogos de somatostatina, teriparatida, escopolamina, antihipertensivos, reguladores descendentes de la presión sanguínea, fentanilo, citrato de fentanilo, morfina, meperidina, otros opioides, adalimumab (anticuerpo monoclonal anti-factor de necrosis tisular o anti-TNF), anakinra, daclizumab, basiliximab, azatioprina, ciclosporina, tacrólimus, testosterona, estrógeno, hormona del crecimiento, insulina, hormona tiroidea, hormona folículo-estimulante (FSH), epinefrina/adrenalina, ácido gamma-linolénico, ácido docosahexanoico, ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, amobarbital, pentobarbital, secobarbital, fenobarbitol, clonazepam, diazepam, estazolam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, triazolam, temazepam, clordiazepóxido, alprazolam, ashwagandha, duboisia hopwoodii,prosanthera striatiflora,kava(piper methysticum),mandrágora, valeriana, marihuana, eszopiclona, zaleplón, zolpidem, zopiclona, difenhidramina, dimenhidrinato, doxilamina, prometazina, hidrato de cloral, diciclomina, atropina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, tiotropio, levodopa, dopamina, carbidopa, benserazida, co-ceraldopa, cobeneldopa, tolcapona, entacapona, bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, piribedil, cabergolina, apomorfina, lisurida, hormona de crecimiento humana, eritropoyetina, haloperidol, droperidol, clorpromacina, flufenacina, perfenazina, proclorperazina, tioridacina, trifluoperazina, mesoridazina, periciazina, promazina, triflupromazina, levomepromazina, prometazina, pimozida, clorprotixeno, clopentixol, flupentixol, tiotixeno, zuclopentixol, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, asenapina, paliperidona, iloperidona, zotepina, sertindol, aripiprazol, bifeprunox, etanercept, derivados de cualquiera de los anteriores y combinaciones de cualquiera de los anteriores.

[0009] El agente peligroso puede incluir una sal, solvato, hidrato, óxido o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el agente peligroso es un agente peligroso o una sal, solvato, hidrato, óxido o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el agente peligroso es un compuesto de fórmula (I):

o una sal, solvato, hidrato, óxido o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el agente peligroso es metotrexato.

[0010] En un aspecto, la presente exposición se refiere a inyectores energizados para la autoinyección segura de uno o más agentes peligrosos en menos de aproximadamente 5 segundos. En diversos aspectos, los inyectores energizados pueden ser utilizados por pacientes para autoinyectarse agentes peligrosos. En ciertas realizaciones, los inyectores energizados son asistidos por aguja. En ciertas realizaciones, los inyectores energizados son sin aguja. En ciertas realizaciones, los inyectores energizados pueden utilizar presión suficiente para aplicar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes peligrosos de manera completa y rápida, en menos de aproximadamente 5 segundos. En ciertas realizaciones, los inyectores energizados pueden comprender una jeringa precargada para contener el agente o agentes peligrosos. En ciertas realizaciones, los inyectores energizados pueden comprender una camisa de jeringa para contener la jeringa precargada y para minimizar el movimiento de la jeringa por la fuerza de la inyección con el fin de disminuir el impacto de la jeringa. En ciertas realizaciones, los inyectores energizados pueden comprender un elemento de control de exposición de la aguja. En ciertas realizaciones, los inyectores energizados pueden comprender unos medios seguros para evitar peligros después de la inyección que puedan surgir de los agentes peligrosos directamente y/o de fluidos corporales con los que hayan entrado en contacto agentes peligrosos. En ciertas realizaciones, los inyectores energizados pueden comprender unos medios seguros para evitar peligros después de la inyección que puedan surgir de agentes peligrosos residuales presentes en componentes del inyector que entren en contacto con los agentes peligrosos.

[0011] En otro aspecto, la presente exposición se refiere a métodos para inyectar de forma segura uno o más agentes peligrosos a un sujeto. En ciertas realizaciones, los métodos utilizan un sistema de inyección energizado que tiene una jeringa precargada que contiene por lo menos un agente peligroso que permite que el sujeto se autoadministre de forma segura el agente en menos de aproximadamente 5 segundos. En ciertas realizaciones, los métodos incluyen usar un dispositivo de inyección energizado por resorte que comprende una aguja con medios para controlar la exposición de la aguja durante la inyección de tal manera que la exposición sea suficiente para aplicar uno o más agentes peligrosos en el sitio tisular apropiado. En ciertas realizaciones, el inyector puede tener un resorte suficientemente potente como para aplicar uno o más agentes peligrosos en menos de aproximadamente 2 segundos. En ciertas realizaciones, el inyector puede tener una camisa de jeringa que minimiza el movimiento de la jeringa como resultado de la acción del resorte de la inyección. En ciertas realizaciones, el inyector puede tener medios para controlar la exposición de la aguja que se traban tras la inyección para evitar que la aguja vuelva a quedar expuesta. En ciertas realizaciones, el inyector puede tener un tapón impermeable a los líquidos que cubre los medios para controlar la exposición de la aguja, que permite la retirada del tapón cuando se prepara el inyector para una inyección y que se traba con el inyector cuando se vuelve a fijar tras la inyección para proporcionar un recipiente sellado.

[0012] En varios aspectos, la presente exposición se refiere a un sistema de inyección. En varios aspectos, el sistema de inyección comprende un inyector energizado configurado para inyectar uno o más medicamentos en menos de aproximadamente 5 segundos, y uno o más medicamentos. En varios aspectos, el inyector energizado comprende un recipiente configurado para contener un medicamento, un órgano de aplicación asociado al recipiente para inyectar el medicamento, un mecanismo de disparo configurado para expulsar el medicamento desde la cámara de fluido a través del órgano de aplicación con el fin de inyectar el medicamento, una fuente de energía asociada al mecanismo de disparo para energizar el mecanismo de disparo con el fin de provocar la inyección, y un mecanismo desencadenante asociado al mecanismo de disparo para activar el mecanismo de disparo. En algunas realizaciones, el inyector energizado puede ser un autoinyector configurado para inyectar uno o más medicamentos en menos de aproximadamente 5 segundos. En algunas realizaciones, el inyector energizado puede ser un inyector a chorro. En algunas realizaciones, el inyector a chorro puede ser asistido por aguja. En algunas realizaciones, el inyector a chorro puede ser sin aguja.

[0013] En otro aspecto, la presente exposición se refiere a un sistema de inyección, que puede incluir un inyector energizado configurado para inyectar uno o más agentes peligrosos en menos de aproximadamente 5 segundos, y uno o más agentes peligrosos. Una de las realizaciones de un inyector energizado tiene un recipiente configurado para contener un agente peligroso, un órgano de aplicación asociado al recipiente para inyectar el agente peligroso, un mecanismo de disparo configurado para expulsar el agente peligroso desde el recipiente a través del órgano de aplicación con el fin de inyectar el fármaco, una fuente de energía asociada al mecanismo de disparo para energizar el mecanismo de disparo con el fin de provocar la inyección y un mecanismo desencadenante asociado al mecanismo de disparo para activar el mecanismo de disparo. El inyector energizado puede ser un inyector de un solo disparo y puede estar precargado con el agente peligroso o, alternativamente, puede ser rellenable o aceptar cartuchos que pueden cargarse en el inyector para su disparo. Otras realizaciones pueden tener dosificaciones ajustables.

[0014] En otra realización, la presente exposición se refiere a un sistema de inyección que puede incluir un inyector a chorro y un compuesto de fórmula (I). Una de las realizaciones de un inyector a chorro tiene un recipiente configurado para contener un agente peligroso que comprende un compuesto de fórmula (I), un órgano de salida de inyección asociado al recipiente y que define una salida de inyección configurada para inyectar el agente peligroso, un mecanismo de disparo configurado para expulsar el agente peligroso de la cámara de fluido a través de la salida de inyección con el fin de inyectar el agente peligroso, una fuente de energía asociada al mecanismo de disparo para energizar el mecanismo de disparo que inyecta a chorro el agente peligroso desde la salida de inyección, y un mecanismo desencadenante asociado al mecanismo de disparo para activar el mecanismo de disparo. El inyector a chorro puede ser un inyector de un solo disparo y puede estar precargado con el agente peligroso o, alternativamente, puede ser rellenable o aceptar cartuchos que pueden cargarse en el inyector para su disparo. Otras realizaciones tienen dosificaciones ajustables. En algunas realizaciones, el agente peligroso es metotrexato o una sal, solvato, hidrato, óxido o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0015] En otra realización, la presente exposición se refiere a un sistema de inyección para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. En una de las realizaciones, el sistema de inyección incluye un inyector a chorro y una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de medicamento es suficiente para tratar una enfermedad inflamatoria. En una de las realizaciones, el inyector a chorro tiene un recipiente configurado para contener el medicamento; un órgano de salida de inyección asociado al recipiente para inyectar el medicamento; un mecanismo de disparo configurado para expulsar el fármaco desde la cámara de fluido a través del órgano de salida con el fin de inyectar el medicamento; una fuente de energía asociada al mecanismo de disparo para energizar el mecanismo de disparo que inyecta a chorro el medicamento desde la salida de inyección; y un mecanismo desencadenante asociado al mecanismo de disparo para activar el mecanismo de disparo. En algunas realizaciones, el medicamento es un agente peligroso. En algunas realizaciones, el medicamento es metotrexato o una sal, solvato, hidrato, óxido o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0016] En otra realización, la presente exposición se refiere a kits. En una de las realizaciones, los kits pueden comprender un inyector a chorro configurado para inyectar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes peligrosos en menos de aproximadamente 5 segundos, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente peligroso e instrucciones para utilizar el inyector a chorro y el agente peligroso. En algunas realizaciones, el inyector a chorro comprende un recipiente configurado para contener el agente peligroso, un órgano de salida de inyección asociado al recipiente para inyectar el agente peligroso, un mecanismo de disparo configurado para expulsar el agente peligroso de la cámara de fluido a través del órgano de salida con el fin de inyectar el agente peligroso, una fuente de energía asociada al mecanismo de disparo para energizar el mecanismo de disparo que inyecta a chorro el agente peligroso desde la salida de inyección, y un mecanismo desencadenante asociado al mecanismo de disparo para activar el mecanismo de disparo. En una de las realizaciones, los kits comprenden un inyector a chorro, una cantidad terapéuticamente eficaz de metotrexato contenida en el inyector a chorro e instrucciones para utilizar el inyector a chorro con el fin de inyectar el metotrexato a un sujeto.

Breve descripción de los dibujos

[0017] Estos y otros objetos, características y ventajas de la exposición se pondrán de manifiesto al considerar la siguiente descripción detallada no limitativa considerada en combinación con las figuras de los dibujos, en las que:

La figura 1 es una vista lateral de un dispositivo de inyección según una realización de la presente exposición;

La figura 2 es una vista en sección transversal del dispositivo de inyección de la figura 1 en un estado de seguridad, tomada según la línea A-A;

La figura 3 es una vista ampliada de una parte de la sección transversal mostrada en la figura 2;

Las figuras 4A y 4B son vistas en perspectiva de un órgano de seguridad utilizado en relación con el dispositivo de inyección de la figura 1;

La figura 5 es una vista en sección transversal, adicional, del dispositivo de la figura 1 en el estado de seguridad; La figura 6A es una vista en sección transversal del dispositivo de inyección de la figura 1 en un estado preparado; La figura 6B es una vista en sección transversal del dispositivo de inyección de la figura 1 en el inicio de un estado de inyección;

La figura 6C es una vista en sección transversal del dispositivo de inyección de la figura 1 al final de un estado de inyección;

La figura 6D es una vista en sección transversal del dispositivo de inyección de la figura 1 en un estado de trabamiento; La figura 7 es una vista explosionada de una parte del mecanismo desencadenante asociado al dispositivo de inyección de la figura 1;

La figura 8 es una vista en perspectiva de una protección de aguja según una realización del inyector de la figura 1; La figura 9 es una vista en sección transversal del tapón mostrado en la figura 1;

La figura 10 es una gráfica que muestra la presión dentro de la cámara de líquido de una realización de un dispositivo de inyección según la presente exposición, en función del tiempo;

La figura 11 es una vista en sección transversal de una boquilla de inyección a chorro sin aguja;

La figura 12 muestra los perfiles farmacocinéticos del metotrexato en plasma deminipigsde Gottingen tras inyección subcutánea de metotrexato con una realización de un autoinyector de la presente exposición en comparación con una jeringa hipodérmica conocida;

La figura 13 muestra los perfiles farmacocinéticos medios del metotrexato en plasma deminipigsde Gottingen tras inyección subcutánea de metotrexato con una realización de un autoinyector de la presente exposición en comparación con una jeringa hipodérmica conocida;

La figura 14 muestra otros perfiles farmacocinéticos medios del metotrexato en plasma deminipigsde Gottingen tras inyección subcutánea de metotrexato con una realización de un autoinyector de la presente exposición en comparación con una jeringa hipodérmica conocida;

La figura 15 muestra una comparación de la exposición a metotrexato (Cmax y AUC(0-t)) en plasma deminipigsde Gottingen tras inyección subcutánea de metotrexato con una realización de un autoinyector de la presente exposición en comparación con una jeringa hipodérmica conocida;

La figura 16 muestra una comparación de la fuerza de un resorte durante una inyección entre una realización de un autoinyector de la presente exposición y un autoinyector conocido.

Descripción detallada

Definiciones

[0018] “Acilo” se refiere a un radical -C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo según se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, aunque sin carácter limitativo, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y similares.

[0019] “Acilamino” (o alternativamente “acilamido”) se refiere a un radical -NR'C(O)R, donde R' y R son, cada uno de ellos, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, aunque sin carácter limitativo, formilamino, acetilamino (es decir, acetamido), ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino (es decir, benzamido), bencilcarbonilamino y similares.

[0020] “Alcoxi” se refiere a un radical -OR donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo según se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, aunque sin carácter limitativo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclohexiloxi y similares.

[0021] “Alcoxicarbonilo” se refiere a un radical -C(O)-alcoxi, donde alcoxi es tal como se define en la presente.

[0022] “Alquilo” se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente cíclico o de cadena lineal, ramificado, saturado o insaturado, derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno con respecto a un único átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino parental. Los grupos alquilo típicos incluyen, aunque sin carácter limitativo, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-1-ilo, prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etcétera; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metilprop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etcétera; y similares.

[0023] Se pretende específicamente que el término “alquilo” incluya grupos que tengan cualquier grado o nivel de saturación, es decir, grupos que tengan exclusivamente enlaces carbono-carbono simples, grupos que tengan uno o más enlaces carbono-carbono dobles, grupos que tengan uno o más enlaces carbono-carbono triples y grupos que tengan combinaciones de enlaces carbono-carbono simples, dobles y triples. Cuando se pretende un nivel específico de saturación, se utilizan las expresiones “alcanilo”, “alquenilo” y “alquinilo”. En algunas realizaciones, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, en algunas realizaciones, de 1 a 10 átomos de carbono.

[0024] “Alquilamino” significa un radical -NHR donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo según se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, aunque sin carácter limitativo, metilamino, etilamino, 1-metiletilamino, ciclohexil amino y similares.

[0025] “Alquilsulfinilo” se refiere a un radical -S(O)R donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo según se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, aunque sin carácter limitativo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo y similares.

[0026] “Alquilsulfonilo” se refiere a un radical -S(O)2R donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo según se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, aunque sin carácter limitativo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y similares.

[0027] “Alquiltio” se refiere a un radical -SR donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo según se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, aunque sin carácter limitativo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares.

[0028] “Amino” se refiere al radical -NH2.

[0029] “Arilo” se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno con respecto a un único átomo de carbono de un sistema anular aromático parental. Los grupos arilo típicos incluyen, aunque sin carácter limitativo, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. En algunas realizaciones, un grupo arilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, en algunas realizaciones entre 6 y 12 átomos de carbono.

[0030] “Arilalquilo” se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados con un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, está sustituido por un grupo arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, aunque sin carácter limitativo, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. Cuando se pretenden fracciones alquilo específicas, se utiliza la nomenclatura aril-alcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. En algunas realizaciones, un grupo arilalquilo es (C6-C30) arilalquilo, por ejemplo, la fracción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C1-C10) y la fracción arilo es (C6-C20), en algunas realizaciones, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C20), por ejemplo, la fracción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C1-C8) y la fracción arilo es (C6-C12).

[0031] “Ariloxi” se refiere a un radical -OR donde R representa un grupo arilo según se define en la presente.

[0032] “AUC” es el área bajo una curva que representa la concentración de un compuesto, tal como un agente peligroso según se define en la presente, o un metabolito del mismo en la sangre o plasma de un paciente en función del tiempo tras administración del compuesto al paciente. Por ejemplo, el compuesto administrado puede ser un agente peligroso según se define en la presente. El AUC se puede determinar midiendo la concentración de un compuesto o metabolito del mismo en sangre utilizando métodos tales como cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC/MS/MS), con varios intervalos de tiempo, y calculando el área bajo la curva de concentración en sangre o plasmática con respecto al tiempo. A la curva de concentración con respecto al tiempo también se le hace referencia como perfil farmacocinético. En la técnica se conocen ampliamente métodos adecuados para calcular el AUC a partir de una curva de concentración de compuesto con respecto al tiempo. Por ejemplo, se puede determinar una AUC para el agente peligroso metotrexato midiendo la concentración de metotrexato en la sangre de un paciente tras administración de metotrexato al paciente. AUC0-24 es el área bajo la curva desde la administración (tiempo 0) hasta 24 horas tras la administración. AUCss,24 es el área bajo la curva durante un periodo de 24 horas tras un régimen de dosificación administrado durante un periodo de días (estado estable).

[0033] “Biodisponibilidad” se refiere a la cantidad de un compuesto, tal como, por ejemplo, un agente peligroso, que alcanza la circulación sistémica de un paciente tras administración del compuesto al paciente y puede determinarse evaluando, por ejemplo, la concentración en sangre o plasmática del compuesto. Por ejemplo, el compuesto administrado puede ser un agente peligroso según se define en la presente.

[0034] Los “compuestos” de la presente exposición incluyen compuestos dentro del alcance de la fórmula (I). Los compuestos pueden identificarse por su estructura química y/o denominación química. Cuando la estructura química y la denominación química entran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos descritos en la presente pueden comprender uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, pueden existir en forma de estereoisómeros tales como diastereómeros, enantiómeros o isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos). Por consiguiente, a no ser que se indique de manera específica, cualquier estructura química dentro del alcance de la especificación representada, en su totalidad o en parte, con una configuración relativa abarca todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados, incluida la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en sus enantiómeros o estereoisómeros constituyentes utilizando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas para los expertos. Por ejemplo, la resolución de los enantiómeros o diastereómeros se puede lograr por métodos convencionales, tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, utilizando una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral.

[0035] Los compuestos según se da a conocer en la presente también pueden existir en varias formas tautoméricas, incluida la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. Por consiguiente, la estructura química representada en la presente abarca todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos de la presente exposición también incluyen compuestos marcados isotópicamente donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra convencionalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos dados a conocer en la presente incluyen, aunque sin carácter limitativo, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, etcétera. Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluidas formas hidratadas y como óxidos o N-óxidos. En general, los compuestos pueden ser ácidos libres, hidratados, solvatados, óxidos o N-óxidos. Los compuestos pueden existir en múltiples formas cristalinas, cocristalinas o amorfas. Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o solvatos farmacéuticamente aceptables de la forma de ácido libre de cualquiera de los anteriores, así como formas cristalinas de cualquiera de los anteriores. Los compuestos también incluyen solvatos.

[0036] “Cicloalquilo” se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o insaturado. Cuando se pretende un nivel específico de saturación, se utiliza la nomenclatura “cicloalcanilo” o “cicloalquenilo”. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, aunque sin carácter limitativo, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo (C3-C10), en algunas realizaciones cicloalquilo (C3-C7).

[0037] “Cicloheteroalquilo” se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o insaturado en el que uno o más átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se sustituyen independientemente con el mismo heteroátomo o diferentes. Los heteroátomos típicos para sustituir el(los) átomo(s) de carbono incluyen, aunque sin carácter limitativo, N, P, O, S, Si, etcétera. Cuando se pretende un nivel específico de saturación, se utiliza la nomenclatura “cicloheteroalcanilo” o “cicloheteroalquenilo”. Los grupos cicloheteroalquilo típicos incluyen, aunque sin carácter limitativo, grupos derivados de epóxidos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina y similares.

[0038] “Dialquilamino” significa un radical -NRR' donde R y R' representan independientemente un grupo alquilo o cicloalquilo según se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, aunque sin carácter limitativo, dimetilamino, metiletilamino, di-(1-metiletil)amino, (ciclohexil)(metil)amino, (ciclohexil)(etil)amino, (ciclohexil)(propil)amino y similares.

[0039] La “fórmula (I)” incluye el derivado de metotrexato (I), sales farmacéuticamente aceptables del mismo, solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, hidratos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, óxidos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores y formas cristalinas de cualquiera de los anteriores. La fórmula (I) se utiliza de manera intercambiable con un compuesto de fórmula (I). En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) puede ser un ácido libre. En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) puede ser una sal farmacéuticamente aceptable.

[0040] “Halo” significa fluoro, cloro, bromo o yodo.

[0041] “Agente(s) peligroso(s)” significa una o más medicaciones cualesquiera que son agentes tóxicos, agentes citotóxicos y/u otros agentes peligrosos que pueden provocar efectos graves al entrar en contacto con un sujeto, así como agentes altamente potentes, agentes que tienen efectos fisiológicos intensos con dosis bajas, analgésicos, agentes inmunomoduladores, antagonistas de receptores de IL-1, antagonistas de receptores alfa de IL-2, compuestos antirrechazo, agentes hormonales, prostaglandinas, sedantes, agentes anticolinérgicos, fármacos para la enfermedad de Parkinson, agentes costosos, agentes neurolépticos, bloqueantes del factor de necrosis tisular (TNF) y otros agentes peligrosos. En esta exposición, el término “agente(s) peligroso(s)” se utiliza de manera intercambiable con “agente” y “medicamento”. Los agentes peligrosos incluyen, sin limitaciones, medicaciones citotóxicas antineoplásicas, agentes anestésicos, agentes antivíricos, compuestos peptídicos potentes, agentes tóxicos, agentes citotóxicos, agentes altamente potentes, agentes que tienen efectos fisiológicos intensos con dosis bajas, analgésicos, agentes inmunomoduladores, antagonistas de receptores de IL-1, antagonistas de receptores alfa de IL-2, compuestos antirrechazo, agentes hormonales, prostaglandinas, sedantes, agentes anticolinérgicos, fármacos para la enfermedad de Parkinson, agentes costosos, agentes neurolépticos, bloqueantes del factor de necrosis tisular (TNF) y otros agentes peligrosos. agentes tóxicos, agentes citotóxicos, agentes altamente potentes, agentes que tienen efectos fisiológicos intensos con dosis bajas y otros agentes peligrosos.

[0042] Los ejemplos de agentes altamente potentes incluyen, sin limitaciones, esteroides tales como dexametasona, progesterona, somatostatina y análogos de los mismos; péptidos biológicamente activos tales como teriparatida; y anticolinérgicos tales como escopolamina. Los ejemplos de agentes que tienen efectos fisiológicos intensos con dosis bajas incluyen, sin limitaciones, antihipertensivos y/o reguladores descendentes de la presión sanguínea. Los ejemplos de analgésicos incluyen, sin limitaciones, fentanilo, citrato de fentanilo, morfina, meperidina y otros opioides. Los ejemplos de agentes inmunomoduladores incluyen, sin limitaciones, adalimumab (anticuerpo monoclonal anti-factor de necrosis tisular o anti-TNF). Los ejemplos de antagonistas de receptores de IL-1 incluyen, sin limitaciones, anakinra. Los ejemplos de antagonistas de receptores alfa de IL-2 incluyen, sin limitaciones, daclizumab y basiliximab. Los ejemplos de compuestos antirrechazo incluyen, sin limitaciones, azatioprina, ciclosporina y tacrólimus. Los ejemplos de agentes hormonales incluyen, sin limitaciones, testosterona, estrógeno, hormona del crecimiento, insulina, hormona tiroidea, hormona folículo estimulante (FSH), epinefrina/adrenalina, progesterona, hormona paratiroidea, hormona liberadora de gonadotropina (GHRH), hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), otras hormonas tales como aquellas en las que el contacto con la misma por parte de miembros del sexo opuesto puede conducir a efectos secundarios, y derivados de las mismas. Los ejemplos de prostaglandinas incluyen, sin limitaciones, ácido gamma-linolénico, ácido docosahexanoico, ácido araquidónico y ácido eicosapentaenoico. Los ejemplos de sedantes incluyen, sin limitaciones, barbitúricos tales como amobarbital, pentobarbital, secobarbital y fenobarbitol; benzodiacepinas tales como clonazepam, diazepam, estazolam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, triazolam, temazepam, clordiazepóxido y alprazolam; sedantes basados en hierbas tales como ashwagandha, duboisia hopwoodii,prosanthera striatiflora,kava(piper methysticum),mandrágora, valeriana y marihuana; sedantes no benzodiacepínicos (también conocidos como “Fármacos Z”) tales como eszopiclona, zaleplón, zolpidem, zopiclona; antihistamínicos tales como difenhidramina, dimenhidrinato, doxilamina y prometazina; y otros sedantes tales como hidrato de cloral. Los ejemplos de agentes anticolinérgicos incluyen, sin limitaciones, diciclomina, atropina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y tiotropio. Los ejemplos de fármacos para la enfermedad de Parkinson incluyen, sin limitaciones, levodopa, dopamina, carbidopa, benserazida, co-ceraldopa, co-beneldopa, tolcapona, entacapona, bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, piribedil, cabergolina, apomorfina y lisurida. Los ejemplos de agentes costosos incluyen, sin limitaciones, hormona de crecimiento humana y eritropoyetina. Los ejemplos de agentes neurolépticos incluyen, sin limitaciones, antipsicóticos; butirofenonas tales como haloperidol y droperidol; fenotiacinas tales como clorpromacina, flufenacina, perfenazina, proclorperazina, tioridacina, trifluoperazina, mesoridazina, periciazina, promazina, triflupromazina, levomepromazina, prometazina y pimozida; tioxantenos tales como clorprotixeno, clopentixol, flupentixol, tiotixeno y zuclopentixol; antipsicóticos atípicos tales como clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, asenapina, paliperidona, iloperidona, zotepina y sertindol; y antipsicóticos de tercera generación tales como aripiprazol y bifeprunox. Los ejemplos de bloqueantes del TNF incluyen, sin limitaciones, etanercept.

[0043] Los agentes peligrosos incluyen sales, solvatos, hidratos, óxidos o N-óxidos farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el agente peligroso es un compuesto citotóxico o una sal, solvato, hidrato, óxido o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el agente peligroso es un compuesto de fórmula (I):

[0044] o una sal, solvato, hidrato, óxido o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el medicamento es metotrexato.

[0045] En algunas realizaciones, el agente peligroso se puede seleccionar de toxina botulínica, oro inyectable, 6-mercaptopurina, ácido 6-tioinosínico, azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, citofosfano, citarabina, fluorouracilo, melfalán, metotrexato, uramustina, medicamentos biológicos anticitocinas, antagonistas de receptores celulares, análogos de receptores celulares, dexametasona, progesterona, somatostatina, análogos de dexametasona, análogos de progesterona, análogos de somatostatina, teriparatida, escopolamina, antihipertensivos, reguladores descendentes de la presión sanguínea, fentanilo, citrato de fentanilo, morfina, meperidina, otros opioides, adalimumab (anticuerpo monoclonal anti-factor de necrosis tisular o anti-TNF), anakinra, daclizumab, basiliximab, azatioprina, ciclosporina, tacrólimus, testosterona, estrógeno, hormona del crecimiento, insulina, hormona tiroidea, hormona folículo-estimulante (FSH), epinefrina/adrenalina, ácido gamma-linolénico, ácido docosahexanoico, ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, amobarbital, pentobarbital, secobarbital, fenobarbitol, clonazepam, diazepam, estazolam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, triazolam, temazepam, clordiazepóxido, alprazolam, ashwagandha, duboisia hopwoodii,prosanthera striatiflora,kava(piper methysticum),mandrágora, valeriana, marihuana, eszopiclona, zaleplón, zolpidem, zopiclona, difenhidramina, dimenhidrinato, doxilamina, prometazina, hidrato de cloral, diciclomina, atropina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, tiotropio, levodopa, dopamina, carbidopa, benserazida, co-ceraldopa, cobeneldopa, tolcapona, entacapona, bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, piribedil, cabergolina, apomorfina, lisurida, hormona de crecimiento humana, eritropoyetina, haloperidol, droperidol, clorpromacina, flufenacina, perfenazina, proclorperazina, tioridacina, trifluoperazina, mesoridazina, periciazina, promazina, triflupromazina, levomepromazina, prometazina, pimozida, clorprotixeno, clopentixol, flupentixol, tiotixeno, zuclopentixol, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, asenapina, paliperidona, iloperidona, zotepina, sertindol, aripiprazol, bifeprunox, etanercept, derivados de cualquiera de los anteriores y combinaciones de cualquiera de los anteriores.

[0046] Los agentes peligrosos son capaces de provocar mortalidad y/o efectos graves, incluyendo cáncer, infecciones, toxicidad en órganos, problemas de fertilidad, daños genéticos y defectos de nacimiento. Los agentes peligrosos también pueden poseer mecanismos de acción que son sumamente menos graves, pero que siguen siendo potencialmente nocivos para el paciente, tales como la supresión del sistema inmunitario. La supresión se produce por la regulación descendente de una población o actividad de células específicas que participan en la respuesta inmune, lo cual hace que aumente la susceptibilidad a la infección. No obstante, aun cuando la supresión del sistema inmunitario es potencialmente nociva, también puede actuar de manera que reduzca la inflamación en un sujeto, proporcionando así un beneficio a pacientes con enfermedades autoinmunes.

[0047] “Heteroalquiloxi” significa un grupo -O-heteroalquilo, donde heteroalquilo es tal como se define en la presente.

[0048] “Heteroalquilo” se refiere a radical alquilo, alcanilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, en el que uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se sustituyen, cada uno de ellos, independientemente, con el mismo grupo heteroatómico o diferentes. Los grupos heteroatómicos típicos incluyen, aunque sin carácter limitativo, -0-, -S-, -0-0-, -S-S-, -0-S-, -NR'-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR'-, -PH-, -P(O)2-, -O-P(O)2-, -S(O)-, -S(O)2-, -SnH2-, y similares, donde R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo.

[0049] “Heteroarilo” se refiere a un radical heteroaromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno con respecto a un único átomo de un sistema anular heteroaromático parental. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, aunque sin carácter limitativo, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, P-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de entre 5 y 20 miembros, en algunas realizaciones es un heteroarilo de entre 5 y 10 miembros. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo pueden ser aquellos derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina.

[0050] “Heteroarilalquilo” se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados con un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, está sustituido por un grupo heteroarilo. Cuando se pretenden fracciones alquilo específicas, se utiliza la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heterorilalquinilo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de entre 6 y 30 miembros, por ejemplo, la fracción alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo tiene entre 1 y 10 miembros y la fracción heteroarilo es un heteroarilo de entre 5 y 20 miembros, en algunas realizaciones, heteroarilalquilo de entre 6 y 20 miembros, por ejemplo, la fracción alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo tiene entre 1 y 8 miembros y la fracción heteroarilo es un heteroarilo de entre 5 y 12 miembros.

[0051] “Heteroariloxi” significa un grupo -O-heteroarilo, donde heteroarilo es tal como se define en la presente.

[0052] “N-óxido” (también conocido como “óxido de amina” y “N-óxido de amina”) se refiere a un compuesto químico que contiene el grupo funcional R3N+-O-, donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

[0053] “Óxido” se refiere a un compuesto químico que contiene por lo menos un átomo de oxígeno así como por lo menos otro elemento.

[0054] “Paciente” y “sujeto” ambos independientemente incluyen mamíferos, tales como por ejemplo humanos.

[0055] “Farmacéuticamente aceptable” se refiere a aprobado o aprobable por una agencia reguladora de un gobierno federal o estatal, incluido en la Farmacopea de EE. UU. o incluido en otra farmacopea reconocida de manera general para su uso en mamíferos, incluidos humanos.

[0056] “Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal de un compuesto, tal como una sal de un agente peligroso, que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o que se forman con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; y (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental bien está sustituido por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o bien se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. En ciertas realizaciones, una sal de un agente peligroso es la sal clorhidrato y, en ciertas realizaciones, la sal de sodio.

[0057] “Vehículo farmacéuticamente aceptable” o “excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a un diluyente farmacéuticamente aceptable, un adyuvante farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable, un portador farmacéuticamente aceptable o una combinación de cualquiera de los anteriores con los que un compuesto, tal como, por ejemplo, un agente peligroso, puede administrarse a un paciente, que no destruye la actividad farmacológica del mismo y que es atóxico cuando se administra en dosis suficientes para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.

[0058] “Farmacocinética” se refiere a la evaluación del destino de una medicación administrada en el cuerpo. Los parámetros útiles en la caracterización de la farmacocinética incluyen una curva de concentración en sangre con respecto al tiempo incluidos el área bajo la curva (AUC), el tiempo hasta la concentración de pico (Tmax) y la concentración máxima del compuesto Cmax, donde Cmax es la concentración máxima de un compuesto en el plasma sanguíneo de un paciente tras administración de una dosis del compuesto al paciente, y Tmax es el tiempo hasta la concentración máxima (Cmax) de un compuesto en la sangre o plasma de un paciente tras administración de una dosis del compuesto al paciente.

[0059] Los “inyectores energizados” son dispositivos de inyección que tienen una fuente de energía que energiza un mecanismo para disparar el inyector. Los inyectores energizados de la presente exposición están configurados para aplicar, o inyectar, uno o más agentes peligrosos a un sujeto en menos de aproximadamente 5 segundos.

[0060] “Solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto con una o más moléculas de disolvente en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica. Estas moléculas de disolvente son las que se utilizan comúnmente en la técnica farmacéutica, de las cuales se sabe que son inocuas para un paciente, por ejemplo, agua, etanol y similares. Un complejo molecular de un compuesto o fracción de un compuesto y un disolvente puede estabilizarse mediante fuerzas intramoleculares no covalentes tales como, por ejemplo, fuerzas electrostáticas, fuerzas de van der Waals o enlaces de hidrógeno. El término “hidrato” se refiere a un solvato en el que la molécula o moléculas de disolvente son agua.

[0061] “Cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de un agente peligroso que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad o trastorno, o por lo menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno, es suficiente para influir en dicho tratamiento de la enfermedad, trastorno o síntoma. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo, por ejemplo, del compuesto, la enfermedad, trastorno y/o síntomas de la enfermedad, la gravedad de la enfermedad o trastorno y/o síntomas de la enfermedad o trastorno, la edad, peso y/o salud del paciente a tratar y el criterio del médico que la recete. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser establecida por aquellos versados en la materia o puede ser susceptible de determinarse mediante experimentación rutinaria.

[0062] “Tratar” o “tratamiento” de cualquier enfermedad se refiere a detener o mejorar una enfermedad o trastorno, o por lo menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno, reducir el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno o por lo menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno, reducir el desarrollo de una enfermedad o trastorno, o por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad o trastorno, o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno, o por lo menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno.

“Tratar” o “tratamiento” también se refiere a inhibir la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o de ambas maneras, y a inhibir por lo menos un parámetro físico que puede ser discernible o no para el paciente. En ciertas realizaciones, “tratar” o “tratamiento” se refiere a retrasar el principio de la enfermedad o por lo menos uno o más síntomas de la misma en un paciente que pueda estar expuesto o predispuesto a una enfermedad o trastorno incluso aunque ese paciente no experimente o presente todavía síntomas de la enfermedad.

[0063] A continuación se hace referencia de forma detallada a ciertas realizaciones de la exposición que incluyen, sin limitaciones, agentes peligrosos, inyectores y métodos. Las realizaciones dadas a conocer no pretenden ser limitativas de las reivindicaciones. Por el contrario, las reivindicaciones pretenden cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes.

Inyección de agentes peligrosos

[0064] En varios aspectos, la presente exposición se refiere a la inyección de agentes peligrosos. En algunas realizaciones, los agentes peligrosos son agentes citotóxicos. Los ejemplos de agentes citotóxicos que pueden usarse según la presente exposición incluyen, sin limitaciones, 6-mercaptopurina, ácido 6-tioinosínico, azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, citofosfano, citarabina, melfalán, metotrexato, uramustina, medicamentos biológicos anti-factor de necrosis tisular, medicamentos biológicos anti-citocinas, antagonistas de receptores celulares, análogos de receptores celulares y derivados de cada uno de los anteriores. Algunos de estos agentes se etiquetan como “citotóxicos” debido a que actúan matando directamente células o impidiendo el metabolismo celular. Los agentes citotóxicos que actúan de esta manera dan lugar a su mayor efecto contra células que se dividen rápidamente. En el caso de células tumorales que se dividen rápidamente, los agentes citotóxicos son particularmente eficaces debido a que actúan de manera que matan estas células. Esta actividad también puede suprimir las células implicadas en una respuesta inmune hiperactiva, dando como resultado una reducción de la actividad de la enfermedad, lo cual posibilita que agentes citotóxicos traten enfermedades tales como la artritis reumatoide (y otras enfermedades autoinmunes), el lupus, la vasculitis y afecciones relacionadas. El mecanismo de acción básico es la supresión de una respuesta inmune hiperactiva, lo cual da como resultado efectos antiinflamatorios. Por ejemplo, el método de acción del agente citotóxico metotrexato, cuando se utiliza con dosis bajas para tratar dichas enfermedades, es antiinflamatorio, no citotóxico.

[0065] En algunas realizaciones, uno o más agentes peligrosos y/o sales, solvatos, hidratos, óxidos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden inyectar en menos de aproximadamente 5 segundos mediante el uso de un inyector energizado. En algunas realizaciones, la presente exposición se refiere a la inyección de uno o más agentes peligrosos y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la presente exposición se refiere a la inyección de una sal farmacéuticamente aceptable de uno o más agentes peligrosos.

Inyección de metotrexato y sus derivados

[0066] En algunas realizaciones, el agente peligroso inyectado es metotrexato y/o uno o más derivados de metotrexato como según indica la fórmula (I), descrita más adelante. En un aspecto, la presente exposición se refiere a la inyección de metotrexato y/o derivados de metotrexato en menos de aproximadamente 5 segundos mediante un inyector energizado. En algunas realizaciones, se inyectan metotrexato y/o derivados de metotrexato y/o sales, solvatos, hidratos, óxidos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, la presente exposición se refiere a la inyección de metotrexato y/o derivados de metotrexato y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la presente exposición se refiere a la inyección de una sal farmacéuticamente aceptable de metotrexato y/o derivados de metotrexato. En algunas realizaciones, la presente exposición se refiere a la inyección de composiciones farmacéuticas que comprenden metotrexato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Inyección a chorro de agentes peligrosos

[0067] En algunas realizaciones, la presente exposición se refiere a la inyección de agentes peligrosos mediante un inyector a chorro. En algunas realizaciones, el inyector a chorro es un inyector a chorro asistido por aguja. En algunas realizaciones, el inyector a chorro es un inyector a chorro sin aguja. En algunas realizaciones, se inyectan agentes peligrosos y/o sales, solvatos, hidratos, óxidos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, se inyectan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más agentes peligrosos y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, se inyecta una sal farmacéuticamente aceptable de un agente peligroso. En algunas realizaciones, la presente exposición se refiere a la inyección de composiciones farmacéuticas que comprenden metotrexato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Compuestos

[0068] En varios aspectos, la presente exposición se refiere a agentes peligrosos. En varias realizaciones, la presente exposición se refiere a compuestos de fórmula (I):

y sales, solvatos, hidratos, óxidos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0069] En varios aspectos, R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo hidrógeno, alquilo, alcoxi, acilo, acilamino, alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, dialquilamino, halo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroalquiloxi y heteroariloxi.

[0070] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es el agente citotóxico metotrexato, en donde R1 es metilo y tanto R2 como R3 son hidrógeno. Químicamente, el metotrexato se conoce como ácido L-(+)-N-[p-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]-benzoil]glutámico o por su denominación sistemática (IUPAC) ácido (2S)-2-[(4-{[(2,4-diamino-7,8-dihidropteridin-6-il)metil] (metil)amino} fenil)formamido]pentanodioico.

[0071] En ciertas realizaciones, pueden prepararse compuestos de fórmula (I) utilizando los métodos descritos por la patente de EE. UU. n.° 4,374,987, de Singh et al., y/o la patente de EE. UU. n.° 4,080,325, de Ellard.

[0072] Los agentes peligrosos de la presente exposición pueden comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los agentes peligrosos dados a conocer en la presente, en algunas realizaciones en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable, para proporcionar la forma para una autoadministración correcta por parte de un paciente. En algunas realizaciones, los agentes peligrosos de la presente exposición y los vehículos farmacéuticamente aceptables, cuando se autoadministran por parte de un paciente, son estériles. En algunas realizaciones, se puede utilizar agua como vehículo cuando los agentes peligrosos de la presente exposición se autoinyectan. En algunas realizaciones, como vehículos líquidos para soluciones inyectables también se pueden utilizar soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol. Los vehículos farmacéuticos adecuados también pueden incluir excipientes tales como fosfato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio trihidrato, ácido cítrico, ácido acético glacial, manitol, polisorbato 80, clorhidrato de L-arginina, metacresol, fenol, óxido de zinc y agua. En algunas realizaciones, los agentes peligrosos de la presente exposición también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, agentes de tamponamiento de pH y/o agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y/o colorantes.

[0073] En algunas realizaciones, composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente exposición comprenden los agentes peligrosos dados a conocer en la presente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0074] La cantidad del excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables en una composición farmacéutica puede ser, por ejemplo: de aproximadamente un 0.005 % peso/volumen a aproximadamente un 10 % peso/volumen; y de aproximadamente un 2 % peso/volumen a aproximadamente un 6 % peso/volumen; donde % peso/volumen se basa en el peso total del excipiente por unidad de volumen.

[0075] En algunas realizaciones, composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente exposición comprenden una sal farmacéuticamente aceptable de los agentes peligrosos dados a conocer en la presente.

Farmacocinética

[0076] Típicamente, la biodisponibilidad de un agente peligroso está próxima al 100 % cuando se inyecta o administra intravenosamente ya que el agente peligroso no se destruye en el tracto gastrointestinal ni se elimina del cuerpo del sujeto o, si el agente peligroso se inyecta en un tejido, no tiene que atravesar ninguna arquitectura o constituyentes tisulares antes de resultar sistémicamente disponible. Cambiando la forma de administración del agente peligroso, también se puede modificar la farmacocinética de ese agente peligroso para mantener la farmacocinética y/o biodisponibilidad del agente peligroso de una manera particular adecuada para un paciente, dosis u otra propiedad del agente peligroso.

[0077] En algunas realizaciones, la biodisponibilidad de un agente peligroso se puede mantener, o aproximar a un nivel conocido o deseado, seleccionando uno o más factores en la configuración de un inyector energizado, y, en algunas realizaciones, uno o más factores en la configuración de un inyector a chorro, para mantener la bioequivalencia para el agente peligroso. La bioequivalencia se puede medir utilizando medios conocidos en la técnica para medir niveles plasmáticos con el fin de determinar la velocidad y el grado de absorción del agente peligroso y determinando el AUC correspondiente al agente peligroso para determinar el grado de absorción. También pueden usarse concentraciones de Cmax para determinar la velocidad de absorción del agente peligroso. La bioequivalencia se establece si un agente peligroso inyectado mediante un inyector de la presente exposición alcanza el sitio de absorción en tiempos similares y se absorbe en la misma medida que si el agente peligroso se hubiese introducido en el sujeto mediante otras vías de administración conocidas. Típicamente, se alcanza la bioequivalencia de un agente peligroso si uno o más intervalos de confianza de los parámetros farmacocinéticos medidos se sitúan entre aproximadamente el 80 % y aproximadamente el 125 % de un nivel conocido o deseado del agente peligroso (véase:Approved Compound Products With Therapeutic Equivalence Evaluations[Productos compuestos aprobados con evaluaciones de equivalencia terapéutica],US Food and Compound Administration Electronic Orange Book[Libro Naranja electrónico de la Administración de Alimentos y Compuestos de EE. UU.], 27.a ed., Washington, DC:US Department of Health & Human Services[Departamento de salud y servicios humanos de EE. UU] (2007); y 21 C.F.R. § 320.33 (1 de abril de 2005)).

[0078] La velocidad de inyección, o la rapidez con la que se aplica un agente peligroso a un sujeto, es una función de varias características del inyector utilizado, y pueden incluir, sin limitaciones, la presión utilizada por el inyector para realizar la inyección, y/o la configuración y dimensiones de la salida de inyección de un órgano de salida de inyección en un inyector, tal como la aguja utilizada o la boquilla sin aguja. En algunas realizaciones, la rapidez de inyección de un inyector se puede seleccionar para mantener la farmacocinética y/o biodisponibilidad de un agente peligroso a un nivel que sea similar a otros métodos de aplicación parenteral, incluida, sin limitaciones, la inyección tradicional con jeringa hipodérmica, modificando la presión utilizada en el inyector para inyectar a chorro el agente peligroso.

[0079] Pueden ser necesarios cambios en uno o más factores de la configuración de un inyector debido a que las interacciones del agente peligroso, una vez expulsado desde un inyector de la presente exposición, pueden variar ampliamente de un sujeto a otro. Se cree que es digno de tener en cuenta el patrón de deposición del agente peligroso resultante de la inyección, ya que la mayor dispersión producida por un inyector energizado, en comparación con la deposición en bolo de una jeringa manual, puede tener un impacto en la interacción del agente peligroso con células y bien potenciar o bien obstaculizar la migración del agente peligroso hacia la circulación sistémica. Por ejemplo, para el agente peligroso metotrexato, existen mecanismos de transporte celular que dan como resultado la captación de metotrexato por parte de células, incluido el transportador de folato reducido y las proteínas transportadoras de membrana denominadas receptores de folato. Estos mecanismos tienen tasas de acción variables y grados de expresión variables (véase, de Kremer, J. M.,Toward a better understanding of methotrexate[Hacia una mejor comprensión del metotrexato],Arthritis and Rheumatism[Artritis y Reumatismo] 2004; 50: 1370-1382). Puesto que es probable que el metotrexato se encuentre con estas células después de la inyección aunque antes de alcanzar la circulación sistémica, la farmacocinética y/o biodisponibilidad del metotrexato resultante de la inyección pueden variar notablemente de un individuo a otro, con lo cual se requiere un cambio de la manera con la que se administra metotrexato de un sujeto a otro. El nivel de cambio sobre uno o más factores de la configuración de un inyector dependerá, por lo tanto, al menos en parte, de la naturaleza de la enfermedad, del sujeto a tratar y del juicio del médico que lo recete, y puede determinarse por medio de técnicas convencionales conocidas en el sector.

[0080] Utilizando un inyector energizado de la presente exposición, se puede inyectar un agente peligroso a un sujeto de manera más precisa y completa en comparación con inyecciones mediante una jeringa manual, y en menos de aproximadamente 5 segundos. En una de las realizaciones del inyector a chorro, la configuración del inyector a chorro, y los factores que influyen la inyección, se pueden seleccionar para obtener una Cmax para un agente peligroso que sea igual o sustancialmente igual a la observada con otros métodos de aplicación parenteral incluida, sin limitaciones, una jeringa hipodérmica típica accionada manualmente. En otra realización del inyector a chorro, la configuración del inyector, y los factores que influyen en la inyección, se pueden seleccionar para obtener un Tmax para un agente peligroso que sea igual o sustancialmente igual al observado con otros métodos de aplicación parenteral incluida, sin limitaciones, una jeringa hipodérmica típica accionada manualmente. En otra realización del inyector a chorro, la configuración del inyector a chorro, y los factores que influyen en la inyección, se pueden seleccionar para obtener tanto una Cmax como un Tmax para un agente peligroso que sea igual o sustancialmente igual al observado con otros métodos de aplicación parenteral incluida, sin limitaciones, una jeringa hipodérmica típica accionada manualmente.

[0081] A continuación se describirá la farmacocinética del agente citotóxico metotrexato como ejemplo específico de la farmacocinética de los agentes peligrosos dados a conocer.

[0082] La farmacocinética del metotrexato inyectado se conoce en términos generales (véase, por ejemplo, de Aquerreta, I., et al.,Ped. Blood & Cáncer(2003); 42(1), 52 - 58; y, de Seideman, P., et al.,Br. J. Clin. Farmacol.(1993) Abril; 35(4): 409-412). El metotrexato es un ácido dicarboxílico débil con una constante de disociación de un ácido de aproximadamente 4.8 a aproximadamente 5.5, y, de este modo, existe mayormente en su estado ionizado con un pH fisiológico. Después de una administración intravenosa, típicamente el volumen de distribución promedio inicial del metotrexato es aproximadamente 0.18 L/kg (o aproximadamente el 18 % del peso corporal del sujeto) y típicamente el volumen de distribución promedio en estado estable oscila de aproximadamente 0.4 L/kg a aproximadamente 0.8 L/kg (o aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 80 % del peso corporal del sujeto). En general, el metotrexato se absorbe por completo desde vías de inyección parenterales. Después de una inyección intramuscular de metotrexato, en la mayoría de los pacientes aparecen concentraciones séricas de pico (Cmax) en aproximadamente 30 a aproximadamente 60 minutos (Tmax). No obstante, se ha informado sobre concentraciones plasmáticas individuales de metotrexato inyectado que varían ampliamente entre sujetos individuales. Por ejemplo, en pacientes pediátricos con artritis reumatoide juvenil, las concentraciones séricas medias promedio de metotrexato fueron de aproximadamente 0.59 pM (promediadas sobre un intervalo de aproximadamente 0.03 pM a aproximadamente 1.40 pM) a aproximadamente 1 hora, un promedio de aproximadamente 0.44 pM (promediadas sobre un intervalo de aproximadamente 0.01 pM a aproximadamente 1.00 pM) a aproximadamente 2 horas, y un promedio de aproximadamente 0.29 pM (promediadas sobre un intervalo de aproximadamente 0.06 pM a aproximadamente 0.58 pM) a aproximadamente 3 horas. En pacientes pediátricos que reciben inyecciones de metotrexato para la leucemia linfocítica aguda (con dosis de aproximadamente 6.3 mg/m2 a aproximadamente 30 mg/m2) o para la artritis reumatoide juvenil (con dosis de aproximadamente 3.75 mg/m2 a aproximadamente 26.2 mg/m2), se ha informado que la semivida terminal del metotrexato oscila de aproximadamente 0.7 horas a aproximadamente 5.8 horas, o de aproximadamente 0.9 horas a aproximadamente 2.3 horas, de manera respectiva.

Toxicidad a dosis más altas

[0083] Como muestran varios estudios anteriores, actualmente no está claro si el aumento de una dosis regular de metotrexato da como resultado un aumento de la eficacia del compuesto. No obstante, lo que es claro es que a medida que aumenta la dosis de metotrexato, también aumentan los efectos secundarios asociados a toxicidades. Por ejemplo, Furst et al. evaluaron el efecto del aumento de dosis orales de metotrexato de 5 mg/m2 (7.5 mg a 10 mg) por semana a 10 mg/m2 (15 mg a 22 mg) por semana en 46 pacientes (véase, de Furst, D.E., et al.,J. Rheumatol.,1989; 16: 313-320). En este estudio, los autores observaron que dosis más altas de metotrexato daban como resultado una respuesta de la eficacia relacionada con la dosis junto con una tendencia hacia una mayor toxicidad. No obstante, otro estudio efectuado por Lambert et al. no observó ninguna mejora de la eficacia al aumentar las dosis de metotrexato (véase, de Lambert, C. M., et al.,Arthritis and Rheumatism[Artritis y reumatismo], 2004; 50: 364-371). En este estudio, se evaluó el efecto de elevar la dosificación de metotrexato intramuscular de 15 mg por semana a 45 mg por semana en 64 pacientes. Los autores observaron una mejora en las puntuaciones de actividad de la enfermedad (DAS) en algunos pacientes tras un cambio de administración oral a intramuscular a 15 mg por semana (la DAS28 promedio se redujo de 5.6 a 5.2). Cincuenta y cuatro pacientes que no alcanzaron una puntuación DAS28 favorable (DAS28 <3.2) tampoco pusieron de manifiesto ninguna diferencia en cuanto a la mejora de la enfermedad en comparación con pacientes a los que se proporcionó placebo.

[0084] Visser y van der Heijde efectuaron una revisión de varios estudios centrados en la eficacia de diferentes dosificaciones y modos de administración de metotrexato en sujetos con artritis reumatoide (véase, de Visser, K. y van der Heijde, D.,Annal. Rheum. Diseases,2008; publicado en línea el 25 de noviembre de 2008 como doi: 10.1136/ard.2008.092668). Los autores concluyeron que iniciar a sujetos en metotrexato a 15 mg/semana oralmente, a continuación elevar la dosis 5 mg/mes hasta que se alcance una concentración de pico de 25-30 mg/semana (o la dosis más alta tolerable por sujeto), seguido por un cambio subsiguiente a administración subcutánea en caso de una respuesta insuficiente, parecen ser los medios óptimos de dosificación y vía para el metotrexato en artritis reumatoide.

Variación de la biodisponibilidad con dosificación oral

[0085] Varios estudios también han puesto de manifiesto que la biodisponibilidad del metotrexato, cuando se toma oralmente, es altamente variable. Hay evidencias que sugieren que la biodisponibilidad oral del metotrexato disminuye a medida que se aumenta la dosis. Por ejemplo, Herman et al. caracterizaron la biodisponibilidad de metotrexato administrado por vía intravenosa y oral con una dosis de 10 mg/m2 por semana en 41 pacientes con artritis reumatoide (véase, de Herman, R.A., et al.,J. Pharm. Sci.,1989; 78: 165-171). Los autores observaron que la absorción de metotrexato administrado por vía oral fue solo aproximadamente el 70 % ± 27 % de la absorción total observada tras administración intravenosa de la misma cantidad. Adicionalmente, Hamilton et al. compararon la biodisponibilidad de metotrexato administrado intramuscularmente con respecto a la administración oral a una dosificación inicial de 7.5 mg por semana, con una dosificación de mantenimiento promedio de 17 mg por semana, en 21 pacientes con artritis reumatoide (véase, de Hamilton, R. A., y Kremer, J. M.,Br. J. Rheum.,1997; 36: 86-90). Los autores observaron que la absorción total de metotrexato tras administración oral cayó aproximadamente un 13.5 % durante la dosificación de mantenimiento con relación a la absorción total observada en la dosificación inicial.

[0086] Kurnik et al. compararon la biodisponibilidad de una dosis oral de metotrexato, que oscilaba de 15 mg a 25 mg, con la misma dosis administrada subcutáneamente en pacientes con enfermedad de Crohn (véase, de Kurnik, D., et al.,Alimentary Pharm. Ther.,2003; 18: 57-63). Los autores observaron que la biodisponibilidad oral variaba ampliamente entre los pacientes a los que se proporcionaron dosis orales, siendo la biodisponibilidad promedio aproximadamente el 73 % de la biodisponibilidad total de metotrexato observada en pacientes a los que se proporcionó metotrexato subcutáneamente.

[0087] Hoekstra et al. evaluaron la biodisponibilidad de 25 mg y dosis superiores de metotrexato, proporcionado oral y subcutáneamente, en pacientes con artritis reumatoide (véase, de Hoekstra, M. et al.,J. Rheum.,2004; 31: 645-8). Informaron que la biodisponibilidad oral fue, en promedio, únicamente el 64 % de la observada para metotrexato administrado subcutáneamente con una dosificación media de 30 mg por semana. La absorción relativa varió del 21 % al 96 % en los pacientes sometidos a prueba.

[0088] Brooks et al. compararon la farmacocinética y la biodisponibilidad del metotrexato administrado intramuscularmente con respecto al administrado subcutáneamente con dosis que oscilaban de 12.5 mg a 25 mg por semana (Brooks, P. J. et al.,Arthritis and Rheumatism[Artritis y reumatismo], 1990; 33: 91-94). Los autores observaron concentraciones séricas de pico y una biodisponibilidad similares para ambas vías, aunque se observó que Tmax era menor tras administración subcutánea en 4 de cada 5 pacientes sometidos a prueba.

[0089] Oguey et al. evaluaron el efecto de la alimentación sobre la biodisponibilidad del metotrexato oral con una dosis de 15 mg en 10 pacientes con artritis reumatoide (véase, de Oguey, D., et al.,Arthritis and Rheumatism[Artritis y reumatismo], 1992; 35:611-614). Informaron de que la biodisponibilidad oral no se vio afectada por la alimentación, en un 67 % y un 63 %, respectivamente, tras condiciones de ayuno y alimentación, aunque también observaron que la variabilidad entre pacientes fue alta, oscilando del 28 % al 94 %.

[0090] Hoekstra et al. evaluaron el efecto de dividir dosis orales de 25 mg a 35 mg de metotrexato en 2 porciones iguales proporcionadas con una separación de 8 horas en 10 pacientes con artritis reumatoide (véase, de Hoekstra, M., et al.,J. Rheum.,2006; 33: 481-485). Dieron a conocer que la biodisponibilidad de una dosis dividida aumentaba al 90 % de la lograda con administración parenteral, en comparación con la biodisponibilidad del 76 % cuando se proporcionada la misma cantidad en forma de una monodosis oral.

Administración oral con respecto a subcutánea

[0091] Recientemente, Braun et al. informaron sobre los resultados de un ensayo controlado, doble ciego, de 6 meses que comparaba la eficacia clínica y la seguridad de metotrexato administrado oralmente con respecto a metotrexato administrado subcutáneamente en 375 pacientes con artritis reumatoide activa, a una dosis inicial de 15 mg por semana (véase, de Braun, J. et al.,Arthritis and Rheumatism[Artritis y reumatismo], 2008; 58: 73-81). Después de 16 semanas, un número significativamente mayor de pacientes que se iniciaron en metotrexato subcutáneo alcanzaron con éxito los criterios del Colegio Americano de Reumatología de una mejora del 20 % (ACR20) en comparación con aquellos que se iniciaron en metotrexato oral. Específicamente, alcanzó un resultado de ACR20 el 85 % de los pacientes que se iniciaron en metotrexato subcutáneo con respecto al 77 % de los pacientes que se iniciaron en metotrexato oral.

[0092] Después de 24 semanas también se observó una tendencia hacia una mayor ACR20 y puntuaciones superiores de los criterios del Colegio Americano de Reumatología en relación con una mejora del 70 % (ACR70). A las 24 semanas, el porcentaje de pacientes con una respuesta de ACR20 fue significativamente mayor en un grupo de metotrexato administrado subcutáneamente (78 %) en comparación con un grupo de metotrexato administrado oralmente (70 %). El porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta de ACR70 la semana 24 también fue mayor en pacientes que recibieron metotrexato subcutáneo en comparación con aquellos que recibieron metotrexato oral (41 % con respecto a 33 %).

[0093] A las 24 semanas, el número de articulaciones inflamadas fue menor en el grupo que recibió metotrexato subcutáneo en comparación con el grupo que recibió metotrexato oral (2 con respecto a 3), pasando lo mismo con el número de articulaciones doloridas (3.5 con respecto a 6). La mediana de la puntuación del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ), una medida exhaustiva del criterio de valoración en pacientes con una amplia variedad de enfermedades reumáticas, fue menor en el grupo al que se le administró metotrexato subcutáneamente en comparación con el grupo al que se le aplicó una administración oral en la semana 24 (0.4 con respecto a 0.5). La mediana de la Puntuación de Actividad de la Enfermedad (DAS28), un índice que mide la actividad de la enfermedad en pacientes con artritis reumatoide, también fue inferior en el grupo al que se le administró metotrexato subcutáneamente en comparación con el grupo al que se le aplicó una administración oral (3.3 con respecto a 3.7) después de 24 semanas.

[0094] A las 16 semanas, solo 52 pacientes (14 % del total sometido a prueba) se clasificaron como no respondedores a ACR20. No obstante, cuando a estos pacientes se les hizo cambiar de una dosis oral de 15 mg de metotrexato a una dosis de 15 mg administrada subcutáneamente, el 30 % de ellos manifestó una respuesta de ACR20 positiva, y un 23 % más de ellos manifestó una respuesta de ACR20 positiva cuando la dosificación de metotrexato administrado subcutáneamente aumentó de 15 mg a 20 mg.

[0095] En un subgrupo de pacientes con un tiempo entre el diagnóstico y el ingreso en el estudio de >1 año y que habían recibido previamente esteroides o compuestos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (n = 98), la diferencia en el porcentaje de respondedores a ACR20 entre los grupos de metotrexato administrado oralmente (63 %) y administrado subcutáneamente (89 %) fue incluso superior en comparación con la población bajo estudio completa. Además, en este grupo de pacientes, el tiempo para lograr una respuesta de ACR20 fue aproximadamente 2 semanas menor con administración subcutánea (4 semanas) de metotrexato en comparación con la administración oral (6 semanas).

[0096] Los autores concluyeron que se puso de manifiesto una eficacia clínica superior cuando se administró metotrexato a sujetos subcutáneamente en comparación con la misma dosis de metotrexato proporcionada oralmente. Adicionalmente, la administración subcutánea no vino acompañada de un índice significativamente mayor de acontecimientos adversos.

Administración oral con respecto a intramuscular

[0097] Wegrzyn et al. compararon la eficacia y la tolerabilidad del metotrexato administrado oralmente con respecto a la vía intramuscular en una encuesta de 143 pacientes con artritis reumatoide (véase, de Wegrzyn, J. et al.,Annal. Rheum. Diseas.,2004; 63: 1232-1234). A los pacientes de este estudio se les proporcionó inicialmente metotrexato por vía intramuscular, aunque posteriormente se les hizo cambiar a administración oral tras una falta de suministro, aproximadamente a los 3 meses una vez iniciado el estudio. Posteriormente, 47 pacientes volvieron a la administración intramuscular de metotrexato y se les observó durante 3 meses.

[0098] Después de cambiar a metotrexato administrado oralmente, entre un 49 % y un 71 % de pacientes informaron de un empeoramiento de síntomas (dolor matutino y dolor articular) y un 48 % informó haber experimentado náuseas. En el grupo que volvió al metotrexato administrado intramuscularmente, entre un 40 % y un 70 % de pacientes informaron de mejoras en los síntomas (dolor matutino y dolor articular). Un número algo menor de pacientes (40 %) informó sobre náuseas. Las transaminasas del hígado aumentaron en casi el 25 % de los pacientes tras cambiar a metotrexato oral con reducciones posteriores tras volver al metotrexato intramuscular.

[0099] Hoffmeister informó sobre 15 años de experiencia precoz con metotrexato en 78 pacientes con artritis reumatoide. A los pacientes de este estudio se les proporcionaron de 10 mg a 15 mg de metotrexato intramuscular una vez por semana (véase, de Hoffmeister, R.T.,Amer. J. Med.,1983; 75(6A):69-73). Se determinó que el ochenta y dos por ciento presentó una mejoría moderada o notable después del tratamiento. A los pacientes que alcanzaron el efecto máximo esperado se les permitió cambiar a metotrexato oral. De los 48 pacientes que cambiaron a metotrexato oral, 10 empeoraron tras el cambio y posteriormente mejoraron tras volver a la administración intramuscular.

[0100] Considerados globalmente, los estudios farmacocinéticos anteriores sugieren en conjunto que el metotrexato parenteral se absorbe mejor, es más eficaz y se tolera mejor en comparación con la misma dosis administrada oralmente.

[0101] En algunas realizaciones, uno o más de los agentes peligrosos dados a conocer en la presente se pueden inyectar en un tejido de un sujeto en menos de aproximadamente 5 segundos con un inyector energizado, según la presente exposición, a una profundidad de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 10 mm, en algunas realizaciones de aproximadamente 3 mm a aproximadamente 5 mm, y en algunas realizaciones aproximadamente 3.5 mm. En algunas realizaciones, los agentes peligrosos dados a conocer en la presente se pueden inyectar en un tejido de un sujeto con un inyector energizado en un intervalo de presiones de aproximadamente 200 psi a aproximadamente 500 psi (1379 kPa a 3447 kPa), en algunas realizaciones del orden de aproximadamente 300 psi (2068 kPa), en algunas realizaciones a aproximadamente 400 psi (2758 kPa) y en algunas realizaciones a aproximadamente 500 psi (3447 kPa).

[0102] En algunas realizaciones, el inyector energizado es asistido por aguja; en algunas realizaciones, el inyector energizado es sin aguja; en algunas realizaciones, el inyector energizado es un inyector a chorro asistido por aguja; y en algunas realizaciones, el inyector energizado es un inyector a chorro sin aguja.

[0103] En algunas realizaciones, un inyector a chorro está configurado para conseguir que la farmacocinética de un agente peligroso, por ejemplo metotrexato, no se vea afectada o sustancialmente no se vea afectada en comparación con otros métodos de aplicación parenteral incluida, sin limitaciones, una inyección tradicional con jeringa hipodérmica, accionada manualmente. En algunas realizaciones, un inyector a chorro se ha configurado, por ejemplo, seleccionando los factores que pueden influir en la farmacocinética, para mantener la rapidez con la que el agente peligroso se absorbe en la corriente sanguínea del sujeto y para provocar que el agente peligroso se absorba en la corriente sanguínea del sujeto a la misma velocidad o sustancialmente la misma velocidad que con una inyección tradicional con jeringa hipodérmica, accionada manualmente, con el fin de mantener la farmacocinética y/o la biodisponibilidad correspondiente al agente peligroso.

[0104] En algunas realizaciones, se puede modificar la profundidad de inyección de un agente peligroso para aplicar ese agente peligroso a un sujeto de tal manera que se consiga una aproximación a la farmacocinética conocida y/o deseada de ese agente peligroso. En algunas realizaciones, la profundidad de inyección se aumenta para mantener la farmacocinética conocida y/o deseada de un agente peligroso. En algunas realizaciones, la profundidad de inyección se reduce para mantener la farmacocinética conocida y/o deseada de un agente peligroso. En algunas realizaciones, la presión utilizada por un inyector a chorro se puede modificar para aplicar un agente peligroso desde el inyector a chorro a un sujeto de tal manera que se consiga una aproximación a la farmacocinética conocida y/o deseada de ese agente peligroso. En algunas realizaciones, la presión se aumenta para mantener la farmacocinética conocida y/o deseada de un agente peligroso. En algunas realizaciones, la presión se reduce para mantener la farmacocinética conocida y/o deseada de un agente peligroso. Las características de inyección que servirán para mantener la farmacocinética conocida y/o deseada para un agente peligroso dependerán, al menos en parte, de la naturaleza de la enfermedad a tratar, del sujeto individual y del agente peligroso a inyectar, y pueden determinarse por medio de técnicas convencionales conocidas en el sector.

[0105] En algunas realizaciones, se modifica la profundidad de inyección para aplicar una dosis de metotrexato desde un inyector a chorro a un sujeto de tal manera que la farmacocinética del metotrexato sea igual, o sustancialmente igual, a la farmacocinética del metotrexato administrado mediante otros métodos de aplicación parenteral incluidas, por ejemplo, jeringas hipodérmicas tradicionales, accionadas manualmente. En algunas realizaciones, se modifica la presión de inyección para aplicar una dosis de metotrexato desde un inyector a chorro a un sujeto de tal manera que la farmacocinética del metotrexato sea igual, o sustancialmente igual, a la farmacocinética del metotrexato administrado mediante otros métodos de administración parenteral incluidas, sin limitaciones, jeringas hipodérmicas tradicionales accionadas manualmente. En algunas realizaciones, la profundidad de inyección y la presión de inyección se modifican para aplicar una dosis de metotrexato desde un inyector a chorro a un sujeto de tal manera que la farmacocinética del metotrexato sea igual, o sustancialmente igual, a la farmacocinética del metotrexato administrado mediante otros métodos de aplicación parenteral incluidas, sin limitaciones, jeringas hipodérmicas tradicionales accionadas manualmente.

Usos terapéuticos

[0106] Los agentes peligrosos de la presente exposición se pueden administrar a un paciente, que en algunas realizaciones es un humano, que padezca de cualquier enfermedad o trastorno para el cual se sepa, se crea o se determine más adelante que los agentes peligrosos dados a conocer son terapéuticamente eficaces, incluidos, sin limitaciones, cáncer, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis o polimiositis resistente a esteroides, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nudosa y vasculitis. En ciertas realizaciones, se pueden usar agentes peligrosos de la presente exposición para tratar la artritis reumatoide.

[0107] La idoneidad de los agentes peligrosos proporcionados por la presente exposición en el tratamiento de las enfermedades antes enumeradas se puede determinar con métodos descritos en la técnica.

Dosificación

[0108] La cantidad de un agente peligroso que será eficaz en el tratamiento de una enfermedad particular dado a conocer en la presente dependerá, al menos en parte, de la naturaleza de la enfermedad y puede determinarse con técnicas convencionales conocidas en el sector. Adicionalmente, se pueden utilizar ensayosin vitrooin vivopara ayudar a identificar intervalos de dosificación óptimos. También pueden determinarse regímenes de dosificación e intervalos de dosificación con métodos conocidos por aquellos versados en la materia. La cantidad de un agente peligroso administrada puede depender, entre otros factores, del sujeto a tratar, del peso del sujeto, de la gravedad de la enfermedad, de la vía de administración y del criterio del médico que lo recete.

[0109] Para administraciones sistémicas, puede estimarse inicialmente una dosis terapéuticamente eficaz de un agente peligroso a partir de ensayosin vitro.También pueden estimarse dosis iniciales a partir de datosin vivo,por ejemplo, modelos animales, utilizando técnicas son conocidas en el sector. Esta información puede utilizarse para determinar de manera más precisa dosis útiles en humanos. Alguien con conocimientos habituales en la materia puede optimizar la administración a seres humanos basándose en datos sobre animales.

[0110] Se puede seleccionar una dosis de un agente peligroso, tal como la correspondiente disponible típicamente en un inyector precargado de dosis preestablecida y de un solo disparo, por ejemplo, para proporcionar una cantidad molar equivalente o dosis equivalente en masa de un agente peligroso específico. Una dosis puede comprender múltiples formas de dosificación. Por ejemplo, las dosis terapéuticamente eficaces de metotrexato en pacientes pueden oscilar de aproximadamente 7.5 mg a aproximadamente 150 mg por mililitro de inyección. En ciertas realizaciones, una dosis terapéuticamente eficaz puede comprender una concentración de metotrexato que oscile de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 75 mg por mililitro, en ciertas realizaciones, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 50 mg por mililitro, y en ciertas realizaciones, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 25 mg por mililitro. En algunas realizaciones, una dosis terapéuticamente eficaz de metotrexato se selecciona de aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 25 mg/ml, aproximadamente 30 mg/ml, aproximadamente 35 mg/ml, aproximadamente 36 mg/ml, aproximadamente 37 mg/ml, aproximadamente 38 mg/ml, aproximadamente 39 mg/ml, aproximadamente 40 mg/ml, aproximadamente 41 mg/ml, aproximadamente 42 mg/ml, aproximadamente 43 mg/ml, aproximadamente 44 mg/ml, aproximadamente 45 mg/ml, aproximadamente 46 mg/ml, aproximadamente 47 mg/ml, aproximadamente 48 mg/ml, aproximadamente 49 mg/ml, aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 51 mg/ml, aproximadamente 52 mg/ml, aproximadamente 53 mg/ml, aproximadamente 54 mg/ml, aproximadamente 55 mg/ml, aproximadamente 56 mg/ml, aproximadamente 57 mg/ml, aproximadamente 58 mg/ml, aproximadamente 59 mg/ml, aproximadamente 60 mg/ml, aproximadamente 61 mg/ml, aproximadamente 62 mg/ml, aproximadamente 63 mg/ml, aproximadamente 64 mg/ml, aproximadamente 65 mg/ml, aproximadamente 70 mg/ml, aproximadamente 75 mg/ml, aproximadamente 80 mg/ml, aproximadamente 85 mg/ml, aproximadamente 90 mg/ml, aproximadamente 95 mg/ml, aproximadamente 100 mg/ml, aproximadamente 105 mg/ml, aproximadamente 110 mg/ml, aproximadamente 115 mg/ml, aproximadamente 120 mg/ml, aproximadamente 125 mg/ml, aproximadamente 130 mg/ml, aproximadamente 135 mg/ml, aproximadamente 140 mg/ml, aproximadamente 145 mg/ml y aproximadamente 150 mg/ml. La dosis de un agente peligroso y los intervalos de dosificación apropiados se pueden seleccionar para mantener una concentración terapéuticamente eficaz sostenida de un agente peligroso en la sangre de un paciente y, en ciertas realizaciones, sin superar una concentración adversa mínima.

[0111] En algunas realizaciones, se pueden administrar agentes peligrosos, incluidos compuestos de fórmula (I), mediante un inyector en la gestión de la artritis reumatoide activa grave en adultos seleccionados y la artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular activa en niños que presentan una respuesta insuficiente o no pueden tolerar una terapia de primera línea, tal como los compuestos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). En algunas realizaciones, la dosificación de agentes peligrosos en la artritis reumatoide en adultos puede ser de 7.5 mg proporcionado como monodosis o tres dosis divididas de 2.5 mg a intervalos de 12 horas. En la artritis reumatoide en adultos, la dosificación se puede ajustar gradualmente para lograr una respuesta óptima. No obstante, se pueden utilizar agentes peligrosos con dosis de hasta 25 mg por medio de las vías inyectables dadas a conocer en la presente.

[0112] En ciertas realizaciones, pueden administrarse agentes peligrosos proporcionados por la presente exposición mediante inyectores de la presente exposición una vez por día, dos veces por día y, en ciertas realizaciones, a intervalos de más de una vez por día. La dosificación se puede proporcionar de manera individual o en combinación con otros agentes peligrosos y puede prolongarse tanto tiempo como se requiera para un tratamiento eficaz de la enfermedad. La dosificación incluye la administración, a un sujeto, de uno o más de los agentes peligrosos dados a conocer en la presente, en estado de alimentación o ayuno.

[0113] Una dosis puede administrarse en una sola inyección o en múltiples inyecciones. Cuando se utilizan múltiples inyecciones, la cantidad de agente(s) peligroso(s) contenida dentro de cada una de las múltiples inyecciones puede ser la misma o diferente.

[0114] En ciertas realizaciones, una dosis administrada es inferior a una dosis tóxica. La toxicidad de los agentes peligrosos descritos en la presente es bien conocida en la técnica y también se puede determinar con procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, determinando la LD50 (la dosis letal para el 50 % de la población) o la LD100 (la dosis letal para el 100 % de la población). La relación de dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico es el índice terapéutico. En ciertas realizaciones, un agente peligroso puede presentar un índice terapéutico elevado. Los datos obtenidos de la técnica y de estos ensayos de cultivo celular y estudios con animales se pueden utilizar en la formulación de un intervalo de dosificación que no sea tóxico para su uso en humanos. Una dosis de un agente peligroso puede estar dentro de un intervalo de concentraciones circulantes en, por ejemplo, la sangre, el plasma o el sistema nervioso central, que sea terapéuticamente eficaz y que presente una toxicidad reducida o inexistente.

[0115] Durante un tratamiento, una dosis y una pauta posológica pueden proporcionar una concentración sistémica suficiente o de estado estable, de uno o más agentes peligrosos para tratar una enfermedad. En ciertas realizaciones, se puede administrar una dosis creciente.

[0116] Se cree que los agentes peligrosos de la presente exposición, cuando se administran mediante un inyector energizado de la presente exposición, potenciarán el cumplimiento del paciente al permitir una administración no clínica de los agentes peligrosos mediante autoadministración, en comparación con el requisito de que el paciente obtenga inyecciones de un profesional médico, y en comparación con formas de dosificación oral que pueden requerir una administración de hasta varias veces por semana, régimen que es incómodo para los pacientes y difícil de recordar para ellos. El cumplimiento se puede potenciar de manera adicional con la rapidez con la que los inyectores energizados de la presente exposición aplican el(los) agente(s) peligroso(s) a un sitio de inyección, que es inferior a aproximadamente 5 segundos. Adicionalmente, se cree que los inyectores energizados de la presente exposición son capaces de aplicar un agente peligroso con mayor precisión, en una modalidad de aplicación controlada, reduciendo así la exposición de los agentes peligrosos fuera del sitio de inyección y, en algunas realizaciones, eliminando esa exposición por completo. En algunas realizaciones, el inyector está precargado con uno o más agentes peligrosos de manera que no se requiere que el usuario extraiga el agente peligroso, tal como, por otro lado, sería necesario cuando se usa una jeringa accionada manualmente, o tradicional. Esto facilita la operación y la dosificación precisa en la administración de agentes peligrosos, especialmente para aquellos pacientes que tienen una enfermedad o trastorno que les dificulta extraer medicina y autoinyectarse. Por lo tanto, se cree que la administración de los agentes peligrosos de la presente exposición mediante inyectores energizados de la presente exposición proporcionará unos medios de aplicación más seguros y reducirá significativamente el riesgo de exposición a los agentes peligrosos para aquellos que no son usuarios de los inyectores energizados y reducirá el riesgo de toxicidad innecesaria para el paciente que utilice los inyectores energizados.

[0117] La administración de agentes peligrosos según se da a conocer en este documento presenta una opción nueva para los pacientes que podrían beneficiarse de la conversión de formas de dosificación oral de un agente peligroso en formas de dosificación por inyección de dichos agentes peligrosos, pero para los cuales sus médicos creen que las opciones de los productos actuales no son prácticas para autoinyecciones. Lo anterior incluye, sin limitaciones, compuestos de fórmula (I). Se cree también que la administración de agentes peligrosos mediante inyectores energizados de la presente exposición hará que aumente la simplicidad y la facilidad de uso para pacientes que puedan tener algún grado de deterioro físico como puede ocurrir, por ejemplo, con la artritis reumatoide. Adicionalmente, se cree que la administración de agentes peligrosos mediante inyectores de la presente exposición reducirá los costes sanitarios generales para los sujetos al reducir el número total de visitas a un proveedor de servicios sanitarios con el fin de recibir inyecciones.

[0118] En algunas realizaciones, un sujeto puede autoadministrarse agentes peligrosos en menos de aproximadamente 5 segundos mediante un inyector energizado asistido por aguja de la presente exposición. Se cree que el uso de un inyector energizado facilitará la autoadministración por parte de sujetos, hará que aumente la homogeneidad de aplicación de los agentes peligrosos por parte del sujeto, reducirá el riesgo de toxicidad asociado a los agentes peligrosos y, por lo tanto, posibilitará un mayor uso de agentes peligrosos para tratar dolencias tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide. Además, se espera que los inyectores de este tipo amplíen la utilidad clínica de los agentes peligrosos para los pacientes al aumentar la homogeneidad de aplicación de una dosis completa al paciente, al reducir el riesgo de pérdida de los agentes peligrosos fuera del sitio de la inyección y al reducir el riesgo de toxicidad asociado a la inyección de agentes peligrosos, con lo cual se incrementa el cumplimiento general del paciente y se prolonga el potencial de dosificación terapéutica de agentes peligrosos antes de cambiar a medicamentos biológicos, que es la práctica clínica normal.

Inyectores

[0119] Las jeringas hipodérmicas típicas utilizan la fuerza de empuje de uno o más de los dedos de un usuario para aplicar una inyección. En algunas realizaciones, inyectores energizados de la presente exposición están configurados para ayudar a un sujeto a administrar de forma repetible y precisa uno o más agentes peligrosos a una profundidad preestablecida en cada inyección en menos de aproximadamente 5 segundos sin necesidad de utilizar dicha fuerza de empuje.

[0120] Realizaciones de autoinyectores conocidas correspondientes a autoinyectores energizados utilizan una fuente de energía que produce una presión de moderada a baja en la cámara de medicamentos de manera que un medicamento contenido en la cámara de medicamentos se dispara a una velocidad reducida, similar a la presión y velocidad de una jeringa accionada con los dedos. Por el contrario, realizaciones de autoinyectores correspondientes a los inyectores energizados de la presente exposición utilizan una fuente de energía que produce una presión de moderada a alta en la cámara de medicamentos, de manera que un medicamento contenido en la cámara de medicamentos se dispara a una velocidad elevada y se inyecta completamente en un sujeto en menos de aproximadamente 5 segundos. Otras realizaciones de los inyectores energizados son los inyectores a chorro, que pueden ser inyectores a chorro asistidos por aguja o sin aguja. Las realizaciones de los inyectores a chorro pueden estar configuradas para disponer de una fuente de energía seleccionada con el fin de producir una presión elevada en la cámara de medicamentos para expulsar el fármaco con una presión, fuerza y velocidad suficientes de manera que salga del inyector en forma de un chorro de fluido. Tal como se describe con mayor detalle posteriormente, mientras que un medicamento inyectado en un sujeto mediante un autoinyector o una jeringa hipodérmica se aplica en un bolo cerca de la punta de la aguja, el medicamento aplicado desde un inyector a chorro se pulveriza rápidamente en el tejido, típicamente en alejamiento con respecto a la punta de la aguja, y típicamente no deposita el medicamento en un bolo local en relación con la punta de una aguja. Los inyectores a chorro sin aguja utilizan una presión y una velocidad de inyección suficientes para que el chorro de fluido se abra camino a través de la capa externa de la piel, depositando el medicamento debajo de ella. Los inyectores a chorro asistidos por aguja pueden utilizar presiones más bajas que los inyectores a chorro sin aguja debido a que utilizan una aguja para abrirse camino a través de la parte externa de la piel, aunque presentan presiones y velocidades que son suficientemente elevadas de manera que el fármaco salga por la punta de la aguja en forma de un chorro de fluido.

[0121] Algunas realizaciones de los inyectores dados a conocer en la presente son inyectores de un solo disparo, configurados para aplicar en un solo disparo el volumen completo del(de los) agente(s) contenido(s) dentro de una cámara del inyector o dentro de un cartucho contenido dentro del inyector. En otras realizaciones, los inyectores están configurados para inyectar solo una parte del contenido del inyector o un cartucho dentro del inyector y pueden utilizar mecanismos de ajuste de la dosificación para posibilitar la selección del volumen de inyección a aplicar en un solo disparo, u otros mecanismos para proporcionar una dosificación ajustable. En cada una de las realizaciones anteriores, el inyector puede estar precargado, o configurado para recibir un cartucho que tenga la dosificación de medicamento. Realizaciones alternativas están configuradas de manera que sean rellenables tal como es sabido en la técnica.

[0122] Los inyectores proporcionados por la presente exposición pueden ser utilizados por pacientes para autoinyectarse uno o más agentes peligrosos. Varios aspectos de la presente exposición se refieren a autoinyecciones de uno o más agentes peligrosos por parte de un sujeto sin ayuda de un proveedor de servicios sanitarios. En ciertas realizaciones, los inyectores utilizan una aguja para inyectar agentes peligrosos en un tejido diana de un sujeto, tales como las realizaciones de autoinyectores o inyectores a chorro asistidos por aguja, mientras que otras realizaciones son inyectores sin aguja y, así, no requieren de una aguja para inyectar agentes peligrosos en un tejido diana de un sujeto. En ciertas realizaciones, los inyectores pueden utilizar presión suficiente para aplicar uno o más agentes peligrosos de manera completa y rápida. En ciertas realizaciones, los inyectores pueden utilizar una presión suficientemente elevada para aplicar uno o más agentes peligrosos de manera completa y rápida en un chorro de fluido.

[0123] En algunas realizaciones, los inyectores energizados proporcionados por la presente exposición no requieren de ninguna etapa de carga o preparatoria para situarlos en condiciones de aplicar una inyección, reduciendo o eliminando de este modo la exposición del agente peligroso al aire y/o la expulsión prematura del agente peligroso desde una aguja del inyector antes del disparo de aplicación. Por lo tanto, se reduce o elimina el riesgo de contacto con un agente peligroso contenido en el inyector, por parte del sujeto o por parte de alguien que no sea usuario de los inyectores.

[0124] Haciendo referencia a las figuras 1 a 5, se presenta una realización de un inyector según la presente exposición. La realización mostrada en estas figuras es un inyector con aguja y, dependiendo del resorte utilizado y del conducto de aplicación, incluidas la aguja y la salida de inyección, puede configurarse en forma de un autoinyector o un inyector a chorro asistido por aguja. El inyector 12 representado tiene un órgano 14 de carcasa exterior configurado para permitir que un usuario maneje el inyector 12 y que alberga sustancialmente la mayor parte de los componentes mostrados en la figura 2. En algunas realizaciones, la carcasa exterior 14 está formada a partir de dos partes complementarias 14a, 14b que se pueden configurar para fijarse entre sí mediante un encaje por clic o a presión o usando adhesivos, soldadura o similares. La carcasa 14 incluye una cámara 22 de fluido que está configurada para almacenar y dispensar uno o más medicamentos líquidos, tales como, por ejemplo, uno o más agentes peligrosos. En la realización mostrada en la figura 2, la cámara 22 de fluido está formada en una jeringa precargada 18 que encaja dentro de la carcasa 14, pero se pueden utilizar otros tipos de cámaras de fluido, incluidos tipos conocidos de cartuchos que se pueden precargar, pueden ser rellenables o una acción similar con el(los) medicamento(s). Adicionalmente, la cámara 22 de fluido puede formarse integralmente dentro de la carcasa 14.

[0125] En la realización mostrada, un órgano 80 de seguridad está situado en el extremo proximal de la carcasa exterior 14 y está unido de manera separable al mismo mediante una pluralidad de pestañas que se extienden a través de aberturas concordantes formadas en la carcasa exterior 14 para formar un encaje a presión entre el órgano 80 de seguridad y la carcasa exterior 14. El órgano 80 de seguridad está configurado para evitar o reducir la probabilidad de un disparo no pretendido del dispositivo de inyección durante, por ejemplo, el transporte o la manipulación del inyector 12. El órgano 80 de seguridad puede ser retirado por un usuario del inyector 12 para permitir un uso sin restricciones del inyector 12. Se pueden construir realizaciones alternativas de los inyectores sin el órgano 80 de seguridad.

[0126] En otra realización, una camisa 16 está alojada dentro de la carcasa 14 y montada en la misma y actúa como órgano de soporte de la jeringa. En algunas realizaciones, la camisa 16 está configurada para sujetar y posicionar una jeringa precargada 18, uncarpuleu otro recipiente del tipo conocido en la técnica, tal como, por ejemplo, una jeringa precargada BD Hypak™ (Becton, Dickinson and Company). Un ejemplo de una jeringa precargada adecuada para su uso en las realizaciones representadas es una que esté disponible en varios tamaños y volúmenes y se comercialice precargada con medicamento, tal como la Hypak™ de Becton Dickinson. En algunas realizaciones, el vidrio del cuerpo de la jeringa se puede pegar a la aguja. El uso de una jeringa precargada facilita la manipulación del fármaco cuando se ensambla el inyector, y existe un cúmulo de conocimientos exhaustivo sobre cómo se conservan y comportan los medicamentos en una jeringa precargada. En algunas realizaciones, la camisa 16 está fijada sustancialmente a la carcasa 12, tal como con elementos de fijación por clic, un adhesivo, una soldadura u otra fijación conocida. La jeringa precargada 18 puede tener una parte 20 de recipiente que define en su interior una cámara 22 de fluido, que está precargada con un medicamento inyectable tal como, por ejemplo, uno o más agentes peligrosos. En otras realizaciones, el recipiente y la cámara de medicamentos los proporcionan otras estructuras, tales como una cámara que puede ser integral con o estar contenida en la carcasa, un cono 32 de aguja u otra parte de salida de inyección del inyector, por ejemplo. En el extremo distal de la jeringa precargada 18 hay una aguja 24 de asistencia para inyecciones. La aguja 24 tiene una punta 26 de inyección configurada como es sabido en la técnica para penetrar en el tejido de un paciente que, en algunas realizaciones, es la piel. Un orificio de aguja se extiende a través de la aguja 24, como se conoce en la técnica. El orificio está en comunicación fluídica con el medicamento de la cámara 22 de fluido y está abierto por la punta 26 de aguja para inyectar el medicamento.

[0127] En un extremo proximal de la cámara 22 de fluido, opuesto a la aguja 24, hay un émbolo 28 que sella el medicamento en la cámara 22 de fluido. En algunas realizaciones, una pared de jeringa comprende una parte tubular que, en algunas realizaciones, está cerrada por un extremo distal y abierta por un extremo proximal, para definir la cámara 22 de fluido. El émbolo 28 es recibido de forma deslizable en la parte tubular. La jeringa precargada 18 está configurada de tal manera que, cuando el émbolo 28 se desplaza en una dirección distal, el volumen de la cámara 22 de fluido disminuye, obligando al medicamento a salir de la cámara 22 y a través del orificio de la aguja 24. En el extremo distal de la cámara 22 de fluido hay una parte 32 de cono de aguja en la que está montada la aguja. Una brida 35 de jeringa se extiende radialmente desde el extremo proximal de la pared de jeringa. En realizaciones de inyectores que utilizan cartuchos,carpulesu otros recipientes que definen una cámara para contener el medicamento, la aguja se puede conectar fluídicamente con la cámara de una manera diferente, tal como conectándose directamente al cartucho,carpuleu otro recipiente, o conectándose a otra parte del inyector, tal como una carcasa del mismo, por medio de un cono de aguja aparte.

[0128] En la realización representada en la figura 2, la jeringa precargada 18 tiene un cuerpo 36 de jeringa en donde la brida 35, la pared de jeringa y la parte 32 de cono son de construcción unitaria. En algunas realizaciones, el material que comprende el cuerpo 36 de jeringa es vidrio, pero, en otras realizaciones, se pueden utilizar otros materiales tales como, por ejemplo, plástico o metal.

[0129] Para posicionar radialmente el extremo distal de la jeringa precargada 18, en algunas realizaciones la camisa 16 tiene una parte 51 de orificio estrechada que puede configurarse para hacer tope con el exterior de la pared de jeringa. Esto es especialmente beneficioso cuando la aguja se inserta en la piel del paciente. La parte 51 de orificio estrechada se puede realizar con un material elástico, tal como un elastómero, o se puede realizar de manera unitaria con el resto de la camisa 16, tal como mediante una serie de dedos elásticamente flexibles y alineados radialmente. Adicionalmente, la parte proximal de la jeringa 18 se puede mantener en su lugar con un dispositivo amortiguador 33, que, en algunas realizaciones, posiciona el lado proximal del cuerpo 36 de jeringa radialmente y absorbe impactos por el efecto de un disparo repentino del ariete 60, tal como en realizaciones del inyector a chorro, que producen presiones elevadas en la cámara 22 de fluido o el recipiente 20.

[0130] Dentro de la carcasa 14 también puede alojarse un mecanismo desencadenante. En algunas realizaciones, el mecanismo desencadenante incluye una carcasa interior 54 que se puede fijar a la carcasa exterior 14, tal como con elementos de fijación por clic, un adhesivo, una soldadura u otra fijación conocida. Las protuberancias 56 de desencadenamiento se extienden hacia dentro desde el extremo proximal de la carcasa interior 54 y están forzadas elásticamente hacia fuera. Las protuberancias 56 de desencadenamiento son recibidas en un rebaje 58 del ariete 60 en asociación de bloqueo con el mismo para evitar el movimiento distal del ariete 60 antes del disparo del dispositivo. El ariete 60 se mueve hacia el extremo distal del inyector 10 con una fuente de energía, que en algunas realizaciones es un resorte 52 de compresión, aunque en otras realizaciones se pueden utilizar otras fuentes de energía adecuadas, tales como resortes elastoméricos o de gas comprimido, o un generador de gas. Un ejemplo de un resorte 52 de compresión adecuado para su uso con inyectores de la presente exposición es un resorte helicoidal. Realizaciones alternativas también pueden utilizar otros mecanismos desencadenantes adecuados según es sabido en la técnica.

[0131] Se puede proporcionar una carcasa 64 de retén exterior con respecto a la carcasa interior 54 para retener las protuberancias 56 de desencadenamiento en la asociación de bloqueo en el rebaje 58 con el fin de mantener el ariete 60 en la posición proximal hasta que se accione el disparo. El retén 64 es deslizable dentro de la carcasa exterior 14 con respecto a la carcasa interior 54, en algunas realizaciones en una dirección axial, y en algunas realizaciones el retén 64 rodea la carcasa interior 54. En algunas realizaciones, el retén 64 es libre moverse con respecto a la carcasa exterior 14 y solo queda afianzado en su posición, después de la extracción del órgano 80 de seguridad, por la presión ejercida sobre el mismo por las protuberancias 56 de desencadenamiento. En varios aspectos, no hay nada presente que fuerce la carcasa 54 de retén alejándola del extremo proximal de la carcasa exterior 14, incluidos resortes o similares. Realizaciones alternativas pueden utilizar un recipiente de medicamento que se traslada hacia delante cuando se activa el dispositivo para perforar la piel con la aguja, y algunas realizaciones utilizan mecanismos desencadenantes que se activan con un botón en otra parte del inyector, tal como en el extremo proximal o en un lateral de la carcasa como es sabido en la técnica.

[0132] La carcasa 14 puede tener una protección 66 de aguja que es movible con respecto a la carcasa exterior 14. En la realización de la protección 66 de aguja mostrada en la figura 2, la protección 66 de aguja está en una posición de protección, en la que la aguja 24 está dispuesta dentro de la protección 66. Una cresta 65 (figura 8) hace tope con una superficie interior de la carcasa exterior 14 para mantener la protección 66 de aguja dentro de la carcasa 14 cuando la protección 66 de aguja está totalmente extendida en la posición de protección. La protección 66 de aguja puede ser retráctil, en algunas realizaciones hacia la carcasa exterior 14, en una dirección proximal a una posición de inyección, en la que la punta 26 de aguja y una parte terminal de la aguja 24 quedan expuestas como se muestra en las figuras 6B y 6C para su inserción en un paciente. En algunas realizaciones, en la posición de inyección se evita el movimiento proximal de la protección 66.

[0133] La protección 66 de aguja puede estar asociada al retén 64 de tal manera que, cuando la protección 66 se desplace proximalmente, deslice el retén 64 en una dirección proximal para liberar del rebaje 58 las protuberancias 56 de desencadenamiento. En algunas realizaciones, el retén 64 tiene una parte 68 de retención que hace tope con la carcasa interior 54 en una asociación para forzar y mantener las protuberancias 58 de desencadenamiento posicionadas en la asociación de bloqueo con el ariete 60 antes del disparo del inyector 12. En algunas realizaciones, cuando el retén 64 se desliza inmediatamente por la retracción de la protección 66 a la posición de inyección, la parte 68 de retención se desliza más allá de la parte de la carcasa interior 54 con la que contacta y flexiona las protuberancias 56 de desencadenamiento alejándolas del rebaje 58 del ariete 60, permitiendo que las protuberancias 56 de desencadenamiento se muevan radialmente hacia fuera desde el rebaje 58 y, por lo tanto, dejando la asociación de bloqueo. Cuando ocurre esto, el resorte 52 fuerza el ariete 60 contra el émbolo 28 para disparar el inyector 12.

[0134] En algunas realizaciones, un tapón 110 puede ser fijable en el extremo distal del inyector 12 para cubrir una protección 66 de aguja y evitar su desplazamiento accidental durante el transporte o durante la manipulación antes de la inyección. El tapón 110 se puede fijar al extremo distal de la carcasa exterior 14 mediante encaje a presión, encaje con tornillos o similares. En ciertas realizaciones, el tapón 110 puede incluir un par de proyecciones 112 que se extienden hacia dentro (figura 9), y que forman una cresta 114 encarada distalmente. En tales realizaciones, la protección 66 de aguja puede formarse con un par de bridas 67 que se extienden radialmente (figura 8) y que están configuradas para hacer tope con la cresta distal 114 de la proyección 112 con el fin de afianzar el tapón 110 en el inyector 12. En algunas realizaciones, el borde superior 116 (figura 9) del tapón 110 puede hacer tope con el extremo distal de la carcasa exterior 14 de tal manera que las crestas distales 114 de la proyección 112 se mantengan contra las bridas 67. Esta disposición del tapón 110 evita la compresión de la protección 66 de aguja proximalmente hacia la carcasa, ya que el tapón 110 está yuxtapuesto entre la protección 66 y la carcasa, afianzando la protección 66 de aguja en la posición de protección para ayudar a evitar un disparo accidental del mecanismo de inyección.

[0135] En algunas realizaciones, el tapón 110 se puede retirar del inyector 12 girando el tapón 110 con respecto a la carcasa 14 de tal manera que las proyecciones 112 se muevan desalineándose con respecto a las bridas 67, lo cual permite que el tapón 110 se mueva distalmente alejándose de la protección 66 de aguja. Para evitar una retirada accidental del tapón 110 con respecto al inyector 12 debido a un giro inadvertido del tapón 110, en algunas realizaciones el tapón 110 se acopla a la carcasa 14 y/o a la protección 66 de aguja de manera que sea necesaria una fuerza inicialmente elevada, por ejemplo que sea necesario sacar por clic el tapón 110 de su posición cerrada antes de completar la rotación para retirar el tapón 110. Por ejemplo, el borde superior 116 del tapón 110 puede estar inclinado, como se muestra en la figura 9. La inclinación puede incluir una curva, como se muestra, pero generalmente el borde 116 puede tener un borde 118 que esté a mayor altura que el otro borde 120. En algunas realizaciones, el extremo distal de la carcasa exterior 14 puede tener un perfil que concuerde con el del borde superior 118 del tapón 110. Esta disposición requiere la deformación del tapón 110 para permitir su giro y hace que aumente la fuerza necesaria para provocar que el tapón 110 gire con respecto a la protección 66 de aguja. En una realización alternativa, el tapón 110 puede presentar una asociación roscada o con leva con las bridas 67, o puede tener otra disposición con respecto a las mismas de manera que el tapón 110 se retire mediante rotación.

[0136] El tapón 110 se puede fijar al inyector 12 durante su ensamblaje. Esto se puede realizar alineando correctamente el tapón 110 y girándolo con respecto a la protección 66 de aguja mientras se aplica al mismo una fuerza dirigida proximalmente de tal manera que las proyecciones 112 se muevan por detrás de las bridas 67. Alternativamente, las bridas 67 se pueden estructurar de manera que sean deformables hacia dentro disponiéndolas sobre una pestaña 69 correspondiente formada en la protección 66 de aguja. En dicha realización, el tapón 110 se puede ensamblar sobre la protección 66 de aguja antes del ensamblaje del resorte 72 en el mismo, ya que el resorte 72 puede interferir con la deformación hacia dentro de las bridas 67. Alternativamente, el tapón 110 puede ser elásticamente deformable para permitir que el tapón 110 se presione sobre la protección 66 de aguja de tal manera que las proyecciones 112 superen las bridas 67.

[0137] En algunas realizaciones, la protección 66 de aguja se puede forzar elásticamente en la dirección distal hacia la posición de protección mediante un resorte helicoidal 72 de compresión. Asimismo, la protección 66 de aguja puede tener una abertura axial 74 para permitir que la aguja 24 pase a través de la misma, y que puede dimensionarse según el tipo de inyector deseado. En algunas realizaciones, la construcción del inyector 12 permite que un usuario empuje el extremo distal del inyector 12 contra la piel del paciente, empujando la aguja 24 hacia la piel en una ubicación de inserción, sustancialmente a la misma velocidad a la que se empuja el inyector 12 hacia la piel. Una vez que la aguja 24 se ha insertado totalmente en un punto de inserción con una profundidad de penetración deseada, el mecanismo desencadenante se dispara provocando que el inyector 12 inyecte el medicamento en un sitio de inyección.

[0138] En algunas realizaciones, tales como para inyección subcutánea utilizando un inyector a chorro asistido por aguja, la protección 66 de aguja puede estar configurada para permitir la inserción de la aguja 24 a una profundidad de penetración en la piel que sea de hasta aproximadamente 5 mm por debajo de la superficie de la piel. En algunas realizaciones, la profundidad de penetración es inferior a aproximadamente 4 mm, y en algunas realizaciones inferior a aproximadamente 3 mm. En algunas realizaciones, la profundidad de inserción es por lo menos aproximadamente 0.5 mm y en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 1 mm. En otra realización, la distancia a la que la punta 26 de aguja se extiende más allá de la protección 66 de aguja o la superficie distal de la protección 66 de aguja que entra en contacto con la piel es de hasta aproximadamente 5 mm, en algunas realizaciones hasta aproximadamente 4 mm y en algunas realizaciones hasta aproximadamente 3 mm. En algunas realizaciones, la distancia de extensión es por lo menos aproximadamente 0.5 mm, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 1 mm y en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 2 mm. En algunas realizaciones, la punta 26 de aguja se extiende más allá de la protección 66 de aguja a una distancia de por lo menos aproximadamente 2.5 mm más allá de la parte de la protección 66 de aguja que entra en contacto con la piel en la posición de inyección.

[0139] En otra realización, tal como para inyección intramuscular utilizando un inyector a chorro asistido por aguja, el inyector 12 puede estar configurado para permitir que la aguja 24 se inserte en el paciente con una profundidad de penetración en la piel, o alternativamente más allá de la superficie distal de la protección 66 de aguja, a una distancia de hasta aproximadamente 15 mm. En algunas realizaciones, esta distancia puede estar entre aproximadamente 10 mm y aproximadamente 14 mm. En algunas realizaciones, la profundidad de penetración de la punta 26 de aguja o la distancia más allá de la protección 66 de aguja puede estar entre aproximadamente 12 mm y aproximadamente 13.5 mm, y en algunas realizaciones aproximadamente 12.7 mm. Se pueden seleccionar otras longitudes de exposición de la aguja 24 para inyección a chorro con profundidades diferentes por debajo de la piel, con una longitud de penetración total de entre aproximadamente 0.5 mm y aproximadamente 20 mm. En estas realizaciones, la protección 66 de aguja puede estar configurada para retraerse desde una posición de protección, que en algunas realizaciones cubre la aguja completa, a una posición de inyección, en la que queda expuesta la longitud deseada de la punta 26 de la aguja 24.

[0140] El órgano 80 de seguridad se puede unir de forma separable al extremo distal de la carcasa exterior 14 y puede incluir una parte 84 de cuerpo y un par de patas elásticamente flexibles 82 que se extienden desde ella (figuras 4A y 4B). Las patas 82 están configuradas para extenderse hacia agujeros o ranuras 15 correspondientes formados en la superficie proximal de la carcasa exterior 14 y pueden tener estar conformadas para proporcionar un encaje a presión dentro de las ranuras 15 con el fin de retener el órgano 80 de seguridad en la carcasa 14. Las patas 82 pueden tener una orientación forzada hacia fuera y pueden incluir además pestañas 86 dispuestas en sus superficies exteriores para acoplarse al interior de la carcasa exterior 14 en la ubicación de las ranuras 15 con vistas a una retención adicional del órgano 80 de seguridad en la carcasa exterior 14. En algunas realizaciones, las patas 82 están conformadas para permitir que un usuario retire el órgano 80 de seguridad con respecto a la carcasa exterior 14, cuando se desea aplicar una inyección. No obstante, en algunas realizaciones, las patas 82 evitan que el órgano 80 de seguridad llegue a desprenderse accidental o inintencionadamente con respecto a su fijación a la carcasa exterior 14.

[0141] Las patas 82 hacen tope (figura 3) con la superficie más proximal de la parte 64 de retención cuando están fijadas correctamente a la carcasa exterior 14 para obstaculizar o evitar el empuje u otros movimientos de la parte 64 de retención en la dirección proximal, lo cual provocaría el disparo del mecanismo de inyección. En algunas realizaciones, las patas 82 están configuradas en relación con la carcasa 14 y el mecanismo desencadenante del inyector 12 de tal manera que la fuerza necesaria para que la parte 64 de retención saque las patas 82 fuera de las ranuras 15 es suficiente para evitar que la parte 64 de retención sea empujada fuera de su posición debido a vibraciones durante el transporte o por un impacto fuerte durante el transporte o manipulación provocado por la caída del inyector 12. Para evitar el disparo inadvertido del inyector 12 se pueden utilizar órganos de seguridad alternativos.

[0142] En una de las realizaciones en la que el inyector 12 está configurado en forma de inyector a chorro asistido por aguja, el resorte 72 y la jeringa precargada 18 pueden estar configurados para inyectar a chorro un medicamento tal como un agente peligroso. De este modo, el resorte 72 aplica una fuerza sobre el émbolo 28 que puede ser suficiente para elevar la presión dentro de la cámara 22 de fluido a un nivel suficientemente elevado para expulsar el medicamento desde la aguja 24 en forma de chorro de fluido. En varias realizaciones, la inyección a chorro es una inyección de medicamento desde la punta 26 de aguja del inyector 12 con una velocidad y fuerza suficientes para impulsar el medicamento a ubicaciones alejadas de la punta 26 de aguja.

[0143] Varias realizaciones de inyectores a chorro, bien asistidos por aguja o bien sin aguja, tienen una fuente de energía seleccionada para producir una presión elevada en la cámara 22 de medicamentos con el fin de expulsar el medicamento de ella con una fuerza y velocidad suficientes de manera que salga del inyector 12 en forma de chorro de fluido. Se cree que los inyectores a chorro aplican medicamentos rápidamente sobre un área superficial más amplia por debajo de la piel del sujeto, esencialmente “pulverizando” los medicamentos en un sujeto subcutáneamente, con lo cual se expone rápidamente una mayor área superficial del tejido diana del sujeto a los medicamentos.

[0144] Típicamente, cuando se aplica con un autoinyector, un medicamento sale de este último y se deposita localmente, ya que no se dispara a distancia desde una salida de inyección, y por lo tanto se aplica en un bolo cerca de la punta de la aguja del autoinyector. Esto es debido a que un autoinyector requiere un tiempo de inyección adicional para aplicar una inyección en medios resistivos, tales como tejido, en contraposición a su aplicación en el aire. Por el contrario, realizaciones de un inyector energizado dado a conocer en la presente, y en particular realizaciones de un inyector a chorro dado a conocer, no presentan ninguna diferencia en el tiempo de inyección cuando se inyectan en medios resistivos con respecto al aire. Debido a que el medicamento aplicado por un inyector a chorro esencialmente se pulveriza de forma rápida en el tejido del sujeto, lejos de la punta de la aguja, el medicamento no sale del inyector a chorro en forma de una gota o bolo individual y, por lo tanto, no se aplica a un sujeto en forma de un bolo local con respecto a la punta de la aguja. Por lo tanto, usando los inyectores a chorro dados a conocer en la presente, los medicamentos se pueden dispersar en el tejido de un sujeto de manera más eficiente. Adicionalmente, debido a que los inyectores a chorro aplican medicamentos a presión y velocidad elevadas, los medicamentos aplicados tienen una tendencia bastante menor a experimentar fugas de retorno fuera del sitio de inyección en torno a la aguja o el recorrido de la inyección. Por lo tanto, la fuga de retorno desde la profundidad a la que se aplica el medicamento de vuelta hacia el sitio de la inyección y/o de vuelta a la superficie de la piel del sujeto se puede reducir significativamente con el uso de un inyector a chorro. Por lo tanto, cuando se utilizan para aplicar uno o más medicamentos según la presente exposición, tales como, por ejemplo, uno o más agentes peligrosos, los inyectores a chorro reducen significativamente el riesgo de exposición a los medicamentos fuera del sitio de inyección, reduciéndose así el riesgo de exposición a los medicamentos para aquellos que no son usuarios y para el propio sujeto, además de aplicar de manera fiable la dosis completa a la profundidad deseada. La evitación o reducción de las fugas de retorno es beneficiosa en la mejora del cumplimiento al garantizar que el medicamento permanece en el sitio de la inyección a la profundidad deseada. Esto no solamente hace que mejore la eficacia de la aplicación, sino que también evita la migración de medicamentos desde el sitio de la inyección a otros tejidos, capas de tejido y/o fuera del sitio de la inyección. La evitación o reducción de las fugas de retorno también puede ser beneficiosa para mantener medicamentos, tales como los agentes peligrosos, contenidos en una sola área, evitando así una exposición inadvertida para el sujeto y/o para otros individuos que se encuentren en sus proximidades por fugas de retorno a la superficie de la piel. Dicha exposición puede incluir, por ejemplo, contacto directo con el medicamento en la piel del sujeto o por medicamento atomizado que puede alcanzar al sujeto o a individuos cercanos a través del aire o a través de otro medio. Adicionalmente, en muchos casos, los pacientes que utilizan la lenta inyección de una jeringa hipodérmica accionada manualmente o un autoinyector corren el riesgo de retirar prematuramente del sitio de inyección el inyector accionado de manera manual, antes de que se complete el disparo, lo cual conduce a la exposición del medicamento fuera del tejido del paciente y, en algunos casos, conduce a la aerosolización del medicamento dañino. Normalmente, esto es debido al prolongado tiempo de inyección que se requiere para inyecciones con jeringas hipodérmicas accionadas manualmente o autoinyectores, que puede ser del orden de 5, 10 o 15 segundos o, en ocasiones, mayor.

[0145] En algunas realizaciones, el inyector 12 está configurado, y la inyección se efectúa, para aplicar un medicamento tal como, por ejemplo, un agente peligroso, que es dañino para el paciente u otros individuos, mediante inyección a chorro de manera que se eviten o reduzcan significativamente las fugas de retorno y el riesgo e incidencia de exposición indebida del medicamento al aire o a la superficie exterior de la piel del paciente.

[0146] La Tabla 1 muestra los resultados de un ensayo que compara fugas de retorno de medicamentos que alcanzaron la superficie de la piel de un sujeto tras inyección; se presentan datos correspondientes a inyectores a chorro asistidos por aguja en comparación con jeringas hipodérmicas accionadas manualmente. El número total de inyecciones para cada grupo del ensayo fue 126, y todas ellas fueron administradas por un profesional de los servicios sanitarios capacitado.

Tabla 1: Fugas de retorno de medicamentos a la superficie de la piel de un sujeto post-inyección. % = porcentaje del total de 126 inyecciones administradas.

[0147] Debido a que los inyectores a chorro aplican medicamentos rápidamente, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 2 segundos, la cantidad de tiempo que los pacientes deben mantener el inyector en su tejido se reduce drásticamente en comparación con una inyección aplicada con una jeringa o autoinyector típico. Por lo tanto, se cree que la utilización de inyectores a chorro según la presente exposición dará como resultado un cumplimiento y una adherencia mayores, por parte de los pacientes, a las instrucciones y, por lo tanto, dará como resultado un aumento de las dosis inyectadas administradas correctamente. Adicionalmente, la velocidad con la que los inyectores a chorro aplican medicamentos puede potenciar todavía más el cumplimiento del paciente con inyecciones regulares, en la medida en que la cantidad de dolor experimentado por un paciente que se autoinyecta un medicamento se minimizará y, en muchos casos, puede que no exista.

[0148] Haciendo referencia a la gráfica mostrado en la figura 10, el numeral 132 representa el instante de tiempo en el que se dispara una realización del inyector 12, y el numeral 134 representa el instante en el que se completa la inyección. En algunas realizaciones, la inyección se completa cuando el émbolo 28 golpea la pared distal del recipiente 20 de medicamentos. El numeral 136 representa la presión inicial y de pico durante la inyección, y el numeral 130 representa la presión final durante la inyección. En algunas realizaciones, el resorte 72 tiene una constante elástica lineal y se utiliza una aguja 24 de asistencia para inyecciones con el fin de perforar la piel antes de que comience la inyección. Por lo tanto, la presión de inyección cae sustancialmente de forma lineal desde el inicio de la inyección 132 hasta que se complete 134 la inyección. La presión final 130 al finalizar 134 la inyección es suficientemente elevada de manera que, incluso al final de la carrera de disparo del ariete 60, el medicamento se siga inyectando a chorro, y una cantidad muy pequeña o inexistente del medicamento se deposite en un bolo en torno a la punta 26 de aguja.

[0149] En algunas realizaciones de inyectores a chorro asistidos por aguja, la presión 136 de pico durante la inyección es inferior a aproximadamente 1,000 psi (6895 kPa), en algunas realizaciones inferior a 950 psi, en algunas realizaciones inferior a 900 psi, en algunas realizaciones inferior a 850 psi, en algunas realizaciones inferior a 800 psi, en algunas realizaciones inferior a 750 psi, en algunas realizaciones inferior a 700 psi, en algunas realizaciones inferior a 650 psi, en algunas realizaciones inferior a 600 psi, en algunas realizaciones inferior a 550 psi, en algunas realizaciones inferior a 500 psi, en algunas realizaciones inferior a 450 psi, en algunas realizaciones inferior a 400 psi, y en algunas realizaciones inferior a aproximadamente 350 psi (2413 kPa). En algunas realizaciones, al final 1080 de la inyección, la presión 130 aplicada al medicamento en la cámara 22 de fluido puede ser por lo menos aproximadamente 80 psi (552 kPa), en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 90 psi, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 100 psi, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 150 psi, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 200 psi, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 250 psi, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 300 psi, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 350 psi, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 400 psi, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 450 psi, y en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 500 psi (3447 kPa). En algunas realizaciones, la presión inicial 136 puede ser aproximadamente 330 psi (2275 kPa), y la presión final 130 es aproximadamente 180 psi (1241 kPa). En algunas realizaciones, la presión inicial 136 es aproximadamente 300 psi (2068 kPa), cayendo a en torno a 110 psi (758 kPa) al final 134 de la inyección. Para otras realizaciones analizadas en la presente se utilizan otras magnitudes de inyección. Por ejemplo, los inyectores a chorro sin aguja pueden ejercer una presión de inyección del orden de aproximadamente 4,000 psi (27.58 MPa) o superior. Otras realizaciones de inyectores a chorro utilizan presiones de inyección más bajas, tal como por lo menos aproximadamente 80 psi (552 kPa) o por lo menos aproximadamente 60 psi (414 kPa). Por el contrario, los autoinyectores conocidos utilizan típicamente presiones inferiores a 60 psi.

[0150] Las agujas utilizadas en algunas realizaciones tanto de autoinyectores como de inyectores a chorro asistidos por aguja se sitúan en un calibre de entre 26 y 28 (0.45 mm a 0.37 mm) y, en algunas realizaciones, se sitúan en un calibre de en torno a 27 (0.42 mm). Se pueden usar también otros calibres de aguja cuando los otros componentes estén configurados en cooperación para producir la inyección deseada, incluidas, por ejemplo, miniagujas. En algunas realizaciones, los componentes del inyector 12 pueden estar configurados para inyectar a chorro uno o más medicamentos en un sitio de inyección subcutáneo.

[0151] La cantidad de medicamento contenida en la cámara 22 de fluido y que se inyecta desde la misma puede estar entre aproximadamente 0.02 ml y aproximadamente 4 ml, en algunas realizaciones puede ser inferior a aproximadamente 3 ml y e n algunas realizaciones es aproximadamente 1 ml. También se pueden seleccionar volúmenes mayores dependiendo del(de los) medicamento(s) particular(es) utilizado(s) y de la dosificación requerida. En algunas realizaciones, una jeringa precargada 18 que contiene la cantidad deseada de medicamento se ensambla en las partes restantes de un inyector 12 a chorro. En algunas realizaciones, la jeringa precargada 18 contiene de aproximadamente 0.02 ml a aproximadamente 4.00 ml de uno o más medicamentos. En algunas realizaciones, la jeringa precargada 18 contiene aproximadamente 1 ml de uno o más medicamentos.

[0152] En realizaciones de inyectores a chorro asistidos por aguja, las velocidades de inyección se sitúan por debajo de aproximadamente 0.75 ml/s, en algunas realizaciones por debajo de aproximadamente 0.6 ml/s, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 0.2 ml/s, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 0.3 ml/s y en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 0.4 ml/s. En algunas realizaciones, la velocidad de inyección se selecciona de inferior a aproximadamente 0.75 ml/s, inferior a aproximadamente 0.7 ml/s, inferior a aproximadamente 0.65 ml/s, inferior a aproximadamente 0.6 ml/s, inferior a aproximadamente 0.55 ml/s, inferior a aproximadamente 0.5 ml/s, inferior a aproximadamente 0.45 ml/s, inferior a aproximadamente 0.4 ml/s, inferior a aproximadamente 0.35 ml/s, inferior a aproximadamente 0.3 ml/s e inferior a aproximadamente 0.25 ml/s. En algunas realizaciones, la velocidad de inyección se selecciona de por lo menos aproximadamente 0.2 ml/s, por lo menos aproximadamente 0.25 ml/s, por lo menos aproximadamente 0.3 ml/s, por lo menos aproximadamente 0.35 ml/s, por lo menos aproximadamente 0.4 ml/s, por lo menos aproximadamente 0.45 ml/s, por lo menos aproximadamente 0.5 ml/s, por lo menos aproximadamente 0.55 ml/s, por lo menos aproximadamente 0.6 ml/s, por lo menos aproximadamente 0.65 ml/s y por lo menos aproximadamente 0.7 ml/s. En algunas realizaciones, la inyección de la cantidad total de medicamento se completa en menos de aproximadamente 5 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 4.5 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 4 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 3.5 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 3 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 2.5 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 2 segundos y en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 1.5 segundos. En algunas realizaciones, la inyección del medicamento dura por lo menos aproximadamente 1 segundo, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 1.5 segundos, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 1.75 segundos, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 2 segundos, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 2.5 segundos, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 3 segundos, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 3.5 segundos, en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 4 segundos y en algunas realizaciones por lo menos aproximadamente 4.5 segundos. En algunas realizaciones, la inyección del medicamento se produce a aproximadamente 0.5 ml/s, completando una inyección de 1 ml en aproximadamente 1 segundo. En algunas realizaciones, la inyección de 0.5 ml de medicamento se produce en menos de aproximadamente 1 segundo. En algunas realizaciones, la inyección de 1.0 ml de medicamento se produce en menos de aproximadamente 2 segundos. No obstante, son posibles otras velocidades de inyección para las realizaciones alternativas de los inyectores 12 dados a conocer en la presente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el inyector 12 puede estar configurado para aplicar un caudal típico para una inyección a chorro sin aguja, que puede ser aproximadamente 1.5 ml por segundo, y en algunas realizaciones, el inyector 12 puede estar configurado para aplicar un caudal típico para un autoinyector, que puede ser aproximadamente 0.5 ml en 0.3 segundos.

[0153] Las velocidades de inyección pueden verse afectadas por una serie de factores tales como, por ejemplo, el calibre de la aguja usada para inyectar el medicamento, la viscosidad del propio medicamento, la fuerza de deslizamiento del émbolo 28 en el cilindro de la jeringa y la temperatura del medicamento a inyectar, ya que la temperatura puede tener un efecto directo sobre la viscosidad. En diversas realizaciones, la resistencia del tejido no tiene ningún impacto sobre la velocidad de inyección que son capaces de alcanzar las realizaciones de los inyectores de la presente exposición. En varios aspectos, estos parámetros se pueden seleccionar y optimizar para aplicar un volumen de inyección de una manera deseada. Dicha selección y optimización pueden ser llevadas a cabo fácilmente por una persona que tenga conocimientos habituales en la materia sin experimentaciones excesivas.

[0154] En algunas realizaciones, un medicamento viscoso, que de otro modo requeriría un tiempo de inyección mayor, puede seguir inyectándose en un sujeto dentro de las velocidades expuestas anteriormente variando el calibre de la aguja. Por ejemplo, en algunas realizaciones, con los inyectores asistidos por aguja de la presente exposición se puede utilizar una aguja de calibre 26 para inyectar un material viscoso, en algunas realizaciones, con los inyectores asistidos por aguja de la presente exposición se puede utilizar una aguja de calibre 27 para inyectar un material viscoso, y en algunas realizaciones, con los inyectores asistidos por aguja de la presente exposición se puede utilizar una aguja de calibre 28 para inyectar un material viscoso. En cada una de las realizaciones anteriores, las velocidades de inyección son iguales a las velocidades dadas a conocer anteriormente. Por lo tanto, variando el calibre de la aguja según la viscosidad del medicamento a inyectar, se pueden mantener las velocidades de inyección. En algunas realizaciones, con una o más realizaciones de los inyectores de la presente exposición se puede utilizar una aguja de calibre 72 para aplicar 1.0 ml de una solución acuosa en el aire en un espacio de tiempo de entre aproximadamente 1.0 y aproximadamente 2.0 segundos, en algunas realizaciones entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 2.0 segundos, y en algunas realizaciones en aproximadamente 1.7 segundos. En algunas realizaciones, con una o más realizaciones de los inyectores de la presente exposición se puede utilizar una aguja de calibre 72 para aplicar 1.0 ml de una solución acuosa en tejido en un espacio de tiempo de entre aproximadamente 1.0 y aproximadamente 2.0 segundos, en algunas realizaciones entre aproximadamente 1.3 y aproximadamente 2.0 segundos, en algunas realizaciones en aproximadamente 1.5 segundos y en algunas realizaciones en aproximadamente 1.3 segundos. En algunas realizaciones, con una o más realizaciones de los inyectores de la presente exposición se puede utilizar una aguja de calibre 72 para aplicar 1.0 ml de una solución viscosa, que tenga una viscosidad equivalente al 10 % peso/peso de polietilenglicol 20,000 en agua, en el aire en un espacio de tiempo de entre aproximadamente 1.0 y aproximadamente 5.0 segundos, en algunas realizaciones entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 5.0 segundos, en algunas realizaciones en aproximadamente 4.3 segundos y en algunas realizaciones en aproximadamente 4.0 segundos. En algunas realizaciones, con una o más realizaciones de los inyectores de la presente exposición se puede utilizar una aguja de calibre 72 para aplicar 1.0 ml de una solución viscosa, que tenga una viscosidad equivalente al 20 % peso/peso de polietilenglicol 20,000 en agua, en el aire en un espacio de tiempo de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 15 segundos, en algunas realizaciones entre aproximadamente 12 y aproximadamente 15 segundos, y en algunas realizaciones en aproximadamente 14 segundos.

[0155] La unidad física cgs para la viscosidad dinámica es el poise (P), que se expresa más comúnmente en las normas de la ASTM como centipoise (cP). Típicamente, las soluciones acuosas a 20 °C tienen una viscosidad de aproximadamente 1 cP. En varias realizaciones, los inyectores de la presente exposición pueden estar configurados para producir un caudal, o una velocidad de inyección, de 0.5 ml/segundo para soluciones acuosas que tienen un cP de, o próximo a, 1.0, a través de una aguja de calibre 27. En varias realizaciones, los inyectores de la presente exposición pueden estar configurados para producir un caudal, o una velocidad de inyección, en la piel, de 0.5 ml/segundo para soluciones acuosas que tienen un cP de, o próximo a, 1.0, a través de una aguja de calibre 27.

[0156] La patente de EE. UU. n.° 6,391,003 da a conocer los resultados experimentales de presiones que se pueden aplicar con éxito a un medicamento en un cartucho de vidrio, utilizando agujas de calibre 26 y 27. La Tabla 2 ilustra inyecciones ejemplificativas con diferentes presiones de pico que se pueden utilizar con un inyector a chorro asistido por aguja, especialmente cuando se utiliza una jeringa de vidrio precargada:

Presión y tiempo (s) para inyectar 1 cc

[0157]

Tabla 2: inyecciones ejemplificativas que se pueden aplicar con un inyector a chorro asistido por aguja.

Presión Aguja de calibre 26 Aguja de calibre

150 psi 2.1 4.2

200 psi 1.9 3.9

240 psi 1.7 3.3

375 psi 1.4 3.1

[0158] Una persona con conocimientos habituales en la materia reconocerá que típicamente, aunque no siempre, con penetraciones menores de la aguja en la piel del paciente se utilizarán presiones y caudales mayores, para lograr inyecciones a chorro con la dispersión adecuada con el fin de alcanzar la profundidad deseada sustancialmente sin fugas de retorno del medicamento. Realizaciones alternativas pueden utilizar presiones de inyección mayores o menores. Por ejemplo, los inyectores sin aguja pueden utilizar presiones más altas para penetrar en la piel sin ninguna aguja, y los autoinyectores utilizarán típicamente presiones menores para simular una inyección con una jeringa accionada manualmente.

[0159] En algunas realizaciones de inyectores a chorro asistidos por aguja, se pueden utilizar agujas cortas para inyectar medicamentos en diferentes partes de la piel, en algunas realizaciones subcutáneamente, sin ninguna fuga de retorno. Utilizando una aguja 24 que se prolonga aproximadamente 2.5 mm más allá de la superficie distal de la protección 66 de aguja, una aguja 24 de calibre 27 y una presión en la cámara 22 de fluido que llega a un pico de aproximadamente 300 psi y finaliza en torno a 100 psi, lo cual da como resultado un caudal de aproximadamente 0.5 ml/s, se puede inyectar exitosamente 1 ml de medicamento sin fugas de retorno significativas en aproximadamente el 100 % de las inyecciones sometidas a prueba, tal como se muestra, por ejemplo, en la tabla 1, en la que se observó solamente una humedad leve o medible, aunque todavía leve, en un sitio de inyección. De este modo, los inyectores a chorro asistidos por aguja de la presente exposición permiten la inyección a chorro de uno o más medicamentos utilizando una aguja muy corta de manera fiable, con independencia del grosor de la piel del paciente, la edad, el peso u otros factores.

[0160] En algunas realizaciones, la selección del tipo de resorte como fuente de energía, el ajuste de la fuerza aplicada por el resorte y/o la manera con la que el resorte se encapsula dentro del inyector ensamblado pueden conducir a una reducción significativa de la cantidad de tiempo requerida para aplicar una inyección completa a un sujeto, una reducción significativa de la fuerza del resorte requerida para aplicar la inyección y una vida de almacenamiento más prolongada. Por ejemplo, el resorte presente en muchos autoinyectores conocidos está configurado de manera que una inyección típica, en el intervalo de volúmenes de aproximadamente 0.8 - 1.5 ml, se aplica en su totalidad a un sujeto en 10-15 segundos. En contraposición, realizaciones de los inyectores de la presente exposición pueden tener una configuración de su resorte para aplicar una inyección completa de aproximadamente 0.8 - aproximadamente 1.0 ml de volumen en aproximadamente 1 a aproximadamente 5 segundos, en algunas realizaciones en aproximadamente 2 a aproximadamente 4 segundos, y en algunas realizaciones en aproximadamente 3 segundos. Se cree que esta disminución del tiempo hará que aumente el cumplimiento de los pacientes cuando se usen realizaciones de los autoinyectores de la presente exposición, ya que se requiere menos tiempo para aplicar una inyección completa y, de este modo, el paciente experimentará menos dolor.

[0161] Adicionalmente, en algunas realizaciones, el material del resorte se puede seleccionar de manera que únicamente permita una disminución de la fuerza del resorte durante el tramo de carrera de la inyección, como se muestra, por ejemplo, en la figura 16. Muchos autoinyectores conocidos muestran una disminución de la fuerza del resorte durante el transcurso de una sola inyección, de menos de aproximadamente el 20 %. En contraposición, realizaciones de los inyectores de la presente exposición pueden estar configuradas de manera que la fuerza de su resorte disminuya en por lo menos aproximadamente un 25 % durante el transcurso de una sola inyección, en algunas realizaciones de aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 50 % durante el transcurso de una sola inyección, en algunas realizaciones de aproximadamente un 30 % a aproximadamente un 50 % durante el transcurso de una sola inyección, y en algunas realizaciones en aproximadamente un 50 % durante el transcurso de una sola inyección.

[0162] También se puede seleccionar el material del resorte y/o el resorte se puede colocar en el inyector, de manera que no se sitúe el resorte en un estado de compresión excesiva durante el envasado y el transporte del resorte a un usuario final o paciente. Esto es ventajoso ya que los resortes que se comprimen excesivamente durante periodos de tiempo prolongados llegan a someterse a sobreesfuerzos y manifiestan una pérdida de fuerza con el tiempo. Por ejemplo, muchos autoinyectores conocidos se envasan de tal manera que pasan la mayor parte de su vida de almacenamiento con sus resortes comprimidos. Cuando se envasan de esta manera, estos autoinyectores conocidos experimentan una disminución de la fuerza del resorte con el tiempo mientras el autoinyector reposa en una estantería a la espera de ser usado. Por contraposición, realizaciones de los inyectores de la presente exposición pueden tener resortes que están realizados con un material que es lo suficientemente resiliente como para perder menos fuerza con el tiempo mientras están comprimidos, y/o pueden tener un resorte configurado en un inyector totalmente ensamblado de tal manera que no esté en un estado de compresión completa hasta el momento de la inyección. De esta manera, realizaciones de los inyectores de la presente exposición pierden de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 15 % de la fuerza de su resorte a lo largo de una vida de almacenamiento típica. En algunas realizaciones, los inyectores de la presente exposición pierden de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 12 % de la fuerza de su resorte a lo largo de una vida de almacenamiento de tres años.

[0163] En algunas realizaciones de inyectores de un solo disparo, el inyector 12 incluye un mecanismo de deshabilitación, tal como un elemento de trabamiento, que puede proporcionarse en forma de un anillo 70 de trabamiento asociado al mecanismo de inyección. Como se muestra en las figuras 6A-6D, el anillo 70 de trabamiento puede estar dispuesto entre la camisa 16 y la protección 66 de aguja, y puede interactuar con la camisa 16 y la protección 66 de aguja de tal manera que el anillo 70 de trabamiento solo permita que la protección 66 de aguja se mueva con respecto a la carcasa exterior 14 a lo largo de un único ciclo de inyección. Esto incluye un movimiento desde la posición de protección (figura 6A) a la posición de inyección (figuras 6B, 6C) y a continuación volver a la posición de protección (figura 6D) bajo la fuerza del resorte 72 de compresión. Cuando la protección 16 de aguja vuelve a la posición de protección al final del ciclo de inyección, el anillo de trabamiento se posiciona con respecto a la camisa 16 y la protección 66 de aguja de tal manera que se restringe un movimiento adicional entre ellos, con lo cual se deshabilita el inyector para que no efectúe más inyecciones y la aguja 24 se retiene de manera segura dentro de la carcasa 14 del inyector 12.

[0164] Como se muestra en las figuras 6A-6D, el movimiento de la protección 66 de aguja a través de un ciclo de trabamiento provoca que el anillo 70 de trabamiento se mueva con respecto a la camisa 16 desde una posición de inyección a una posición de trabamiento. En la posición de inyección, el anillo 70 de trabamiento está dispuesto de tal manera que los brazos superiores 71 del anillo 70 de trabamiento se acoplan a una parte del dispositivo que está asociada a la cámara 22 de medicamentos, tal como, por ejemplo, muescas proximales 92 formadas en la superficie exterior de la camisa 16. El acoplamiento de los brazos superiores 71 dentro de las muescas proximales 92 mantiene de manera liberable el anillo 70 de trabamiento en la posición de inyección. Como se muestra en la figura 7, el anillo 70 de trabamiento puede tener una forma en general anular para rodear la cámara 22 de medicamentos, bien directa o bien indirectamente, tal como rodeando la camisa 16. El anillo 70 de trabamiento incluye además un par de brazos inferiores 73, que tienen, cada uno de ellos, una pestaña 74 formada en el extremo de los mismos. Cuando el anillo 70 de trabamiento está en la posición de inyección, las pestañas 74 son recibidas en la ranura 95 formada en la protección 66 de aguja de tal manera que la protección 66 de aguja es deslizable a lo largo de una distancia predeterminada sobre el anillo 70 de trabamiento. A medida que la protección 66 de aguja se mueve hacia la posición de inyección con respecto a la carcasa exterior 14, la protección 66 de aguja se desliza sobre el anillo 70 de trabamiento de tal manera que las pestañas 74 alcanzan el extremo de la ranura 95 y son presionadas hacia dentro, permitiendo que la protección 66 de aguja continúe moviéndose hacia la posición de inyección. Cuando se alcanza la posición de inyección, las pestañas 74 se alinean con agujeros 96 de la protección 66 de aguja, permitiendo que los brazos inferiores 73 vuelvan a su posición natural, en donde las superficies superiores de las pestañas 74 se acoplan a un borde de los agujeros 96, con lo cual acoplan al anillo 70 de trabamiento a la protección 66 de aguja.

[0165] Cuando la protección 66 de aguja vuelve a la posición de protección, dicha protección 66 de aguja tira distalmente del anillo 70 de trabamiento, provocando que los brazos superiores 71 se liberen de las muescas proximales 92. En algunas realizaciones, en los brazos superiores 71 y las muescas proximales 92 se han formado superficies inclinadas complementarias tales que las superficies inclinadas de los brazos superiores 71 se acoplan a otra parte del inyector 12 que está asociada a la cámara 22 de medicamentos, tal como prolongándose hacia las muescas proximales 92, pero se ven forzadas hacia fuera por un movimiento dirigido distalmente con respecto a ellas. Esta configuración permite que la protección 66 de aguja provoque que el anillo 70 de trabamiento se mueva con ella y fuera de la posición de inyección a medida que la protección 66 de aguja se mueve distalmente hacia la posición de protección sobre la camisa 16, que permanece estacionaria.

[0166] Cuando la protección 66 de aguja alcanza la posición de protección, los brazos superiores 71 se mueven sobre las muescas distales 93 formadas en la camisa 16 de tal manera que las superficies superiores de los brazos superiores 71 se acoplan a la superficie superior 94 de las muescas distales 93. Además, en dicha posición, la brida 77 del anillo 70 de trabamiento hace tope con la superficie 67 de la protección de aguja para impedir que la protección 66 de aguja se mueva distalmente con respecto al anillo 70 de trabamiento. Este acoplamiento evita que el anillo 70 de trabamiento se mueva proximalmente con respecto a la camisa 16. Debido a que en esta configuración el anillo 70 de trabamiento está acoplado a la protección 66 de aguja, y debido a que la camisa 16 está fijada a la carcasa exterior 14, la protección 66 de aguja queda trabada con respecto a la carcasa exterior 14, y se evita que se mueva volviendo a la posición de inyección. Esto evita que la aguja 24 quede expuesta accidentalmente tras el uso del inyector 12. Realizaciones alternativas pueden utilizar otros mecanismos para evitar la reutilización del inyector o parte del mismo. Algunas realizaciones no emplean un mecanismo de este tipo de manera que el inyector pueda reutilizarse. En algunas realizaciones, después de la inyección del medicamento, con la construcción del inyector 12 se pueden evitar automáticamente inyecciones posteriores y también se puede evitar o impedir la exposición a o el contacto con restos del medicamento que puedan quedar en partes del inyector después de la inyección, tal como en la punta de una aguja o en una boquilla de inyección a chorro.

[0167] Haciendo referencia a la figura 11, se muestra un extremo distal de una realización de un inyector a chorro sin aguja. El inyector representado puede utilizar los sistemas dados a conocer en la presente para disparar la inyección según se ha descrito anteriormente para las realizaciones del inyector con aguja, pero en lugar de una aguja, se utiliza una boquilla 202 a chorro para inyectar el medicamento en el sujeto. La boquilla 202 define una salida 204 a chorro que tiene un diámetro seleccionado para provocar que el medicamento 200 salga por la boquilla 202 en forma de un chorro de fluido que es suficientemente fuerte para perforar las capas externas de la piel y continuar hasta la profundidad de inyección deseada.

Ejemplos

[0168] Los siguientes ejemplos describen en detalle la inyección y la farmacocinética de uno o más agentes peligrosos inyectados en uno o más sujetos utilizando realizaciones de los inyectores dados a conocer en la presente. Resultará evidente para aquellos versados en la materia que se pueden poner en práctica muchas modificaciones, tanto sobre materiales como sobre métodos, sin desviarse del alcance de la exposición.

Ejemplo 1

[0169] Se emprendió un análisis farmacocinético (PK) para describir y comparar la exposición sistémica del agente peligroso metotrexato alcanzada enminipigsde Gottingen machos y hembras tras administración subcutánea, bien con un autoinyector de la presente exposición o bien con una combinación conocida de jeringa/aguja hipodérmica.

[0170] Se administraron tanto metotrexato como un artículo de control. La administración de los artículos de prueba y de control, la extracción de sangre y el procesado para este estudio se llevaron a cabo en los Servicio Preclínicos del Charles River (Spencerville, OH) bajo condiciones de BPL (Buenas Prácticas de Laboratorio) no ajustadas a la FDA. Los datos de concentración plasmática presentados se produjeron con un método de cromatografía líquida-espectroscopia de masas en tándem (LC-MS/MS) de nivel 3 de grado de investigación.

[0171] Se administró metotrexato mediante inyección subcutánea aminipigs,y de manera alternada al mismo conjunto de animales con un autoinyector o una aguja/jeringa. Se llevaron a cabo inyecciones el día 1 y el día 8. La tabla 3 ilustra el diseño experimental de la parte farmacocinética del estudio.

Tabla 3

Dispositivo de Número de Sexo Díaa Material de Nivel de dosis Volumen de Concentración de inyección animales la dosis (mg/día) la dosis (ml) la dosis (mg/ml) Autoinyector 3 Machos 1 Metotrexato

3 Hembras 8 Inyección 12.5 0.5 25

USP

Aguia/Jeringa 3 Machos 8 Metotrexato

3 Hembras 1 Inyección 12.5 0.5 25 ______________________________________________ USP

a El día 1 y el día 8 se utilizaron los 3 mismos animales/sexo

[0172] Se extrajeron muestras de sangre (aproximadamente 1 ml) de todos los animales, en tubos que contenían K2EDTA, según el programa de la tabla 4. Todas las muestras se procesaron a plasma antes de analizarse en relación con las concentraciones de metotrexato y del metabolito 7-OH. Los resultados de la concentración plasmática correspondientes al metabolito 7-OH no se sometieron a análisis farmacocinético.

Tabla 4

Número de animales Instante de tiempo farmacocinéticos (horas post-dosis) - día 1 y día 8 Machos Hembras<0a>0.25 0.5 0.75 1 1.5 2 4 6 8 12 24

3 3 X X X X X X X X X X X X

a Muestra extraída antes de la dosificación.

X Muestra extraída.

[0173] El perfil farmacocinético de cada animal se caracterizó por análisis no compartimental de datos de concentración plasmática de metotrexato con instantes de tiempo de muestreo seleccionados como objetivo, usandosoftwareinformático validado (WinNonlin, versión 5.2.1, Pharsight Corp., Mountain View, CA, EE. UU.). Se seleccionó un modelo basándose en la vía extravascular de administración y la matriz plasmática. Se supuso que las concentraciones pre-dosis eran cero a efectos de la estimación de parámetros farmacocinéticos.

[0174] Se calculó el área bajo las curvas de concentración plasmática de metotrexato con respecto al tiempo (AUC) utilizando el método trapezoidal lineal (interpolación lineal). Cuando fue de utilidad, se identificó la fase de eliminación terminal de los perfiles farmacocinéticos basándose en la línea de ajuste óptimo con el uso de por lo menos los tres valores de concentración observados finales. La pendiente de la fase de eliminación terminal se calculó utilizando una regresión logarítmico-lineal con la ayuda de los datos de concentración no ponderados. Se estimaron parámetros farmacocinéticos que describen la exposición sistémica del artículo de prueba en el sistema de prueba a partir de valores de concentración plasmática observados (más que predichos), el régimen de dosificación, el AUC y la constante de velocidad de la fase de eliminación terminal (Kel) para cada animal. No se informó sobre parámetros que se basan en la determinación de Kel si el coeficiente de determinación de la línea de ajuste óptimo (Rsq) era inferior a 0.800, o la extrapolación del AUC a infinito representaba más del 20 % del área total.

[0175] Cuando resultó apropiado, los datos numéricos obtenidos durante la ejecución del estudio se sometieron a cálculo de estadística descriptiva (media y desviación típica) en Microsoft Excel, 2000/2003.

[0176] Como se muestra en las tablas 5 y 6, el metotrexato se situó por encima del límite inferior de cuantificación (LLOQ = 0.2 ng/ml) en algunas muestras extraídas antes de la dosificación el día 1 y el día 8: Macho n.° S5196559 (aguja/jeringa, día 8, 0.558 ng/ml); Macho n.° S5196206 (aguja/jeringa, día 8, 0.222 ng/ml); y Hembra n.° S5195684 (autoinyector, día 8, 3.19 ng/ml). Estos resultados se atribuyeron al remanente del instrumento, procedente de una muestra anterior que contenía una concentración elevada de metotrexato. El metotrexato fue cuantificable en todas las muestras post-dosis, con excepción de la muestra de 24 h de los Machos n.° S5196273 y S5196206, tras administración con autoinyector (día 1).

Tabla 5

Concentraciones de metotrexato en plasma deminipigsde Gottingen tras inyección subcutánea de metotrexato con autoinyector o jeringa

BQL = Por debajo del límite de cuantificación (BQL 0.200 ng/ml). A las concentraciones BQL se les asignó un valor de cero para el cálculo de la media.

n.a. = No aplicable

Tabla 6

Concentraciones de metotrexato en plasma deminipigsde Gottingen tras inyección subcutánea de metotrexato con autoinyector o jeringa

BQL = Por debajo del límite de cuantificación (BQL 0.200 ng/ml). A las concentraciones BQL se les asignó un valor de cero para el cálculo de la media.

n.a. = No aplicable

[0177] Como se muestra en la tabla 7, la figura 12, la figura 13 y la figura 14, las concentraciones plasmáticas máximas de metotrexato se observaron generalmente en el primer instante de tiempo de extracción (0.25 h) con ambos dispositivos, lo cual indica una absorción rápida desde el sitio de inyección. Después de Tmax, las concentraciones de metotrexato bajaron de manera aparentemente biexponencial. Cuando se pudo estimar, la semivida de eliminación terminal del metotrexato osciló de 1.81 a 4.90 horas.

Tabla 7

Parámetros farmacocinéticos del metotrexato en plasma deminipigsde Gottingen tras inyección subcutánea de metotrexato con autoinyector o jeringa

Nivel de

Dispositivo dosis Cmax Tmax AUC(0-t) AUC(0-inf) T1/2 Cmax AUC(0-t) de inyección (mg/día) Sexo Animal n.° (ng/ml) (h) (ngh/ml) (ngh/ml) (h) Dosis Dosis

12.5 Hembra S5196028 1530 0.25 2498 2501 3.91 122 200

S5195684 2240 0.25 3169 3172 3.95 179 254 S5195757 1720 0.25 1857 1859 3.26 138 149

Media3 1830 0.25 2508 2511 3.71 146 201

SD 368 656 656 0.387 29.4 52.5

Macho S5196273 1230 0.25 1162 1165 1.95 98.4 93.0 S5196559 1560 0.25 1901 1903 2.00 124.8 152 S5196206 1660 0.25 1405 1407 1.81 132.8 112

Mediaa 1483 0.25 1489 1491 1.92 119 119

SD 225 376 376 0.098 18.0 30.1

Nivel de

Dispositivo dosis Cmax Tmax AUC(0-t) AUC(0-inf) T1/2 Cmax AUC(0-de inyección (mg/día) Sexo Animal n.° (ng/ml) (h) (ngh/ml) (ngh/ml) (h) Dosis Dosis Jeringa 12.5 Hembra S5196028 1350 0.25 2378 2378 2.74 108 190

S5195684 1890 0.25 2669 2675 4.90 151 214 S5195757 1250 0.50 1831 1832 2.53 100 147

Mediaa 1497 0.25 2293 2295 3.39 120 183

SD 344 425 428 1.316 27.5 34.0

Macho S5196273 1260 0.25 1324 b b 101 106 S5196559 1920 0.25 2464 2466 1.91 154 197

S5196206 1470 0.50 2016 b b 118 161

Mediaa 1550 0.25 1935 - - 124 155 SD 337 574 27.0 45.9 a Mediana del valor notificado para Tmax.

b No se notifican valores debido a que AUC(0-inf) se extrapoló en más de un 20 % o Rsq fue < 0.800

- No calculado.

[0178] Como se muestra en la Tabla 7, la Tabla 8, la figura 14 y la figura 15, las exposiciones obtenidas bien con el autoinyector o bien con la aguja/jeringa fueron muy similares.

Tabla 8

Vía de administración

Sexo ID de animal Parámetros farmacocinéticos Aguja/Jeringa Autoinyector

del metotrexato

Macho S5196273 Día 8 Día 1

Cmax (ng/ml) 1260 1230

AUC(0-t) (h*ng/ml) 1324 1162

Macho S5196559 Día 8 Día 1

Cmax (ng/ml) 1920 1560

AUC(0-t) (h*ng/ml) 2464 1901

Macho S5196206 Día 8 Día 1

Cmax (ng/ml) 1470 1660

AUC(0-t) (h*ng/ml) 2016 1405

Hembra S5196028 Día 1 Día 8

Cmax (ng/ml) 1350 1530

AUC(0-t) (h*ng/ml) 2378 2498

Hembra S5195684 Día 1 Día 8

Cmax (ng/ml) 1890 2240

AUC(0-t) (h*ng/ml) 2669 3169

Hembra S5195757 Día 1 Día 8

Cmax (ng/ml) 1250 1720

AUC(0-t) (h*ng/ml) 1831 1857

[0179] Como se muestra en la Tabla 7, la figura 13 y la figura 14, no se produjo una diferencia notable en la exposición entre machos y hembras, aunque se observó una tendencia muy ligera hacia una exposición mayor en las hembras, especialmente a través de la administración con aguja/jeringa.

[0180] En resumen, se caracterizó la farmacocinética del metotrexato en plasma enminipigsde Gottingen machos y hembras tras administración subcutánea de 12.5 mg, bien con un dispositivo autoinyector o bien con aguja/jeringa. Se observaron en general concentraciones máximas de metotrexato poco tiempo (0.25 h) tras la administración de la dosis y bajaron posteriormente, de una manera aparentemente biexponencial. La semivida de eliminación terminal del metotrexato osciló de 1.81 a 4.90 horas. Las exposiciones que se alcanzaron bien con el autoinyector o bien con la aguja/jeringa fueron comparables. No se produjeron diferencias notables relacionadas con el sexo en los parámetros farmacocinéticos.

Ejemplo 2

[0181] Se realizó una comparación de una inyección entre un autoinyector de la presente exposición y tanto el autoinyector SureClick™ de Enbrel® (Immunex Corporation, Thousand Oaks, CA, EE. UU.) como la pluma HUMIRA® (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, EE. UU.), dos autoinyectores tradicionales conocidos, para describir y comparar tanto la fuerza del resorte como el tiempo requeridos para aplicar una inyección completa de una solución en el intervalo de 0.8 -1.0 ml.

[0182] Para esta prueba se administró un artículo de control. Se promediaron los resultados correspondientes a los dos autoinyectores conocidos. Los resultados de la comparación se muestran en la figura 16. Como se muestra en la figura 6, el tiempo requerido para aplicar una inyección completa es 10 segundos para los autoinyectores conocidos, mientras que el tiempo requerido para aplicar una inyección completa desde el autoinyector de la presente exposición es solamente 3 segundos. Por lo tanto, los usuarios de los autoinyectores conocidos deben aguantar dichos autoinyectores en el sitio de la inyección durante 10 segundos completos para recibir la inyección completa. En contraposición, un usuario del autoinyector de la presente exposición únicamente necesita aguantar el autoinyector en el sitio de la inyección durante 3 segundos.

[0183] Adicionalmente, como se muestra en la figura 16, la fuerza del resorte que se requiere para aplicar una inyección completa disminuye en aproximadamente un 50 % en 3 segundos para el autoinyector de la presente exposición. Esto está en contraposición con una disminución de la fuerza del resorte de menos de aproximadamente un 20 % en 10 segundos observada para los autoinyectores conocidos.

[0184] El término “aproximadamente”, tal como se usa en la presente, debe interpretarse en general como referente tanto al número correspondiente como a un intervalo de números. Por otra parte, todos los intervalos numéricos de la presente deben interpretarse de manera que incluyen cada uno de los enteros que están dentro del intervalo.

[0185] Aunque en la presente se dan a conocer realizaciones ilustrativas de la exposición, se apreciará que aquellos versados en la materia pueden idear numerosas modificaciones y otras realizaciones. Por ejemplo, las características correspondientes a las diversas realizaciones se pueden utilizar en otras realizaciones. Por lo tanto, se entenderá que las reivindicaciones adjuntas pretenden cubrir todas aquellas modificaciones y realizaciones que se sitúen dentro del espíritu y alcance de la presente exposición.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Sistema de inyección de agentes peligrosos, comprendiendo el sistema de inyección de agentes peligrosos:

metotrexato en una cantidad de aproximadamente 0.02 ml a aproximadamente 4.0 ml y en una concentración de aproximadamente 7.5 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml;

un inyector energizado (12), comprendiendo el inyector energizado (12):

un recipiente (20, 22) configurado para contener el metotrexato;

un órgano (32, 204) de salida de inyección asociado al recipiente (20, 22), y configurado para aplicar metotrexato a un paciente subcutáneamente;

un mecanismo de disparo asociado al recipiente (20, 22) y configurado para expulsar el metotrexato desde el recipiente (20, 22) a través del órgano (32, 204) de salida de inyección con el fin de inyectar el metotrexato; una fuente de energía asociada al mecanismo de disparo y configurada para energizar el mecanismo de disparo y para inyectar el metotrexato desde el órgano (32, 204) de salida de inyección en menos de aproximadamente 5 segundos; y

un mecanismo desencadenante asociado al mecanismo de disparo y configurado para activar el mecanismo de disparo,

en donde el inyector energizado (12) está configurado para expulsar el metotrexato desde el órgano (32, 204) de salida de inyección de tal manera que uno o más de los intervalos de confianza de (a) la concentración máxima de metotrexato en el plasma sanguíneo de un paciente tras administración de una dosis del metotrexato al paciente (“Cmax”) con el sistema de inyección de agentes peligrosos, (b) el tiempo para alcanzar la concentración máxima de metotrexato en el plasma sanguíneo de un paciente tras administración de una dosis del metotrexato al paciente con el sistema de inyección de agentes peligrosos (“Tmax”) y (c) el área bajo la curva de la concentración con respecto al tiempo, de metotrexato en el plasma sanguíneo de un paciente tras administración de una dosis del metotrexato al paciente con el sistema de inyección de agentes peligrosos (“AUC”) se sitúa entre aproximadamente el 80 % y aproximadamente el 125 % de un intervalo de confianza medido de la misma dosis de metotrexato aplicada con una jeringa hipodérmica accionada manualmente;

en donde la fuente de energía está configurada para generar una presión de por lo menos aproximadamente 80 psi (552 kPa) en el recipiente (20, 22);

en donde el órgano (32, 204) de salida de inyección incluye una aguja (24) de asistencia para inyecciones, seleccionándose el calibre de la aguja (24) de asistencia para inyecciones de entre un número de calibre de 26 a 28 (0.45 mm a 0.37 mm); y

en donde el inyector energizado (12) está configurado para inyectar el metotrexato de tal manera que el metotrexato se inyecta con un caudal de por lo menos aproximadamente 0.5 ml/s.

2. Sistema de inyección de agentes peligrosos de la reivindicación 1, en el que el inyector energizado (12) es un inyector a chorro.

3. Sistema de inyección de agentes peligrosos de la reivindicación 1, en el que la fuente de energía comprende un resorte (52, 72).

4. Sistema de inyección de agentes peligrosos de la reivindicación 1, en el que el inyector energizado (12) comprende, además, un órgano (14) de carcasa exterior configurado para permitir que un usuario manipule el inyector energizado (12).

5. Sistema de inyección de agentes peligrosos de la reivindicación 4, en el que el inyector energizado (12) comprende, además, un órgano (80) de seguridad situado en un extremo proximal del órgano (14) de carcasa exterior y unido de forma separable al mismo mediante una pluralidad de pestañas que se extienden a través de aberturas concordantes formadas en el órgano (14) de carcasa exterior para formar un encaje a presión entre el órgano (80) de seguridad y el órgano (14) de carcasa exterior; y

en donde el órgano (80) de seguridad está configurado para reducir la probabilidad de un disparo no pretendido del inyector energizado (12).

6. Sistema de inyección de agentes peligrosos de la reivindicación 1, que comprende, además, una jeringa precargada (18), en donde la jeringa precargada (18) comprende el recipiente (20, 22).

7. Sistema de inyección de agentes peligrosos de la reivindicación 6, en el que el inyector energizado (12) comprende, además, una camisa (16) de jeringa que contiene la jeringa precargada (18) y configurada para minimizar el movimiento de la jeringa por la fuerza de la inyección con el fin de disminuir el impacto de la jeringa.