[go: up one dir, main page]

ES2987501T3 - Métodos de tratamiento de cánceres pediátricos - Google Patents

Métodos de tratamiento de cánceres pediátricos Download PDF

Info

Publication number
ES2987501T3
ES2987501T3 ES17719086T ES17719086T ES2987501T3 ES 2987501 T3 ES2987501 T3 ES 2987501T3 ES 17719086 T ES17719086 T ES 17719086T ES 17719086 T ES17719086 T ES 17719086T ES 2987501 T3 ES2987501 T3 ES 2987501T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
weight
liquid formulation
pediatric
cancer
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17719086T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Cox
Nisha Nanda
Mark Reynolds
Steven Smith
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Loxo Oncology Inc
Original Assignee
Loxo Oncology Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Loxo Oncology Inc filed Critical Loxo Oncology Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2987501T3 publication Critical patent/ES2987501T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un método para tratar un cáncer pediátrico en un sujeto que lo necesita. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una combinación de las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de tratamiento de cánceres pediátricos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad a los documentos de solicitud provisional de los EE. UU. con número de serie 62/318.041, presentada el 4 de abril de 2016; 62/323.437, presentada el 15 de abril de 2016; 62/329.653, presentada el 29 de abril de 2016; 62/380.773, presentada el 29 de agosto de 2016; y 62/449.366, presentada el 23 de enero de 2017.
Antecedentes
1. Campo de la invención
La presente descripción se refiere a formulaciones líquidas de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (Fórmula (I)) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, por ejemplo, la sal de sulfato de hidrógeno, una forma cristalina de la sal de sulfato de hidrógeno, que presenta inhibición de la proteína tirosina quinasa de la familia Trk, para su uso en el tratamiento de cánceres pediátricos.
2. Descripción de la técnica relacionada
El fibrosarcoma infantil (IFS) es un cáncer pediátrico raro que generalmente se presenta en los primeros dos años de vida. La resección quirúrgica puede ser curativa y la quimioterapia es activa contra la enfermedad residual macroscópica. Sin embargo, cuando se producen recidivas, las opciones terapéuticas a menudo son limitadas.
Los T rk son receptores de tirosina quinasas de alta afinidad activados por un grupo de factores de crecimiento solubles llamados neurotrofinas (NT, por sus siglas en inglés). La familia de receptores Trk tiene tres miembros: TrkA, TrkB y TrkC. Entre las neurotrofinas se encuentran (i) el factor de crecimiento nervioso (NGF, por sus siglas en inglés) que activa T rkA, (ii) el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés) y NT-4/5 que activan T rkB y (iii) NT3 que activa TrkC. Los Trk se expresan ampliamente en el tejido neuronal y están implicados en el mantenimiento, la señalización y la supervivencia de las células neuronales (Patapoutian, A. y col., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
La literatura reciente ha demostrado que la sobreexpresión, activación, amplificación y/o mutación de Trk están asociadas con muchos tipos de cáncer, incluido el neuroblastoma (Brodeur, GM, Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), cáncer de ovario (Davidson., B. y col., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), cáncer de mama (Kruettgen y col., Brain Pathology 2006, 16: 304-310), cáncer de próstata (Dionne y col., Clin. Cancer Res. 1998, 4(8): 1887-1898), cáncer de páncreas (Dang y col., Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858), mieloma múltiple (Hu y col., Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10), astrocitoma y meduloblastoma (Kruettgen y col., Brain Pathology 2006, 16: 304-310), glioma (Hansen y col., Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259-275), melanoma (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. y col. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. y Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. y col. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351), carcinoma de tiroides (Brzezianska y col., Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221-229), adenocarcinoma de pulmón (Perez-Pinera y col., Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295(1&2), 19-26), tumores neuroendocrinos de células grandes (Marchetti y col., Human Mutation 2008, 29(5), 609-616) y cáncer colorrectal (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949). En modelos preclínicos de cáncer, los inhibidores de T rk son eficaces tanto para inhibir el crecimiento tumoral como para detener la metástasis tumoral. En particular, los inhibidores de moléculas pequeñas no selectivos de las quimeras TrkA, TrkB, TrkC y Trk/Fc fueron eficaces tanto para inhibir el crecimiento tumoral como para detener la metástasis tumoral ( Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. y col. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. y Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. y col. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351). Por lo tanto, se espera que un inhibidor de la familia de Trk de quinasas tenga utilidad en el tratamiento del cáncer.
Además, se ha demostrado que los inhibidores de la vía T rk/neurotrofina son eficaces en numerosos modelos animales preclínicos de dolor. Por ejemplo, se ha demostrado que los anticuerpos antagonistas NGF y TrkA (por ejemplo, RN-624) son eficaces en modelos animales de dolor inflamatorio y neuropático y en ensayos clínicos en humanos (Woolf, C.J. y col. (1994) Neuroscience 62,327-331; Zahn, P.K. y col. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. y col., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. y Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. y col. (2005) Pain 116, 8 16; Delafoy, L. y col. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. y col. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. y col. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448). Además, la literatura reciente indica que después de la inflamación, los niveles de BDNF y la señalización de TrkB aumentan en el ganglio de la raíz dorsal (Cho, L. y col. Brain Research 1997, 749, 358) y varios estudios han demostrado que los anticuerpos que disminuyen la señalización a través de la vía BDNF/TrkB inhiben la hipersensibilización neuronal y el dolor asociado (Chang-Qi, L y col. Molecular Pain 2008, 4:27).
Se ha demostrado que el NGF secretado por las células tumorales y los macrófagos que invaden tumores estimula directamente TrkA ubicado en las fibras periféricas del dolor. Usando varios modelos tumorales tanto en ratones como en ratas se demostró que la neutralización del NGF con un anticuerpo monoclonal inhibe el dolor relacionado con el cáncer en un grado similar o superior a la dosis más alta tolerada de morfina. Además, la activación de la vía BDNF/TrkB se ha implicado en numerosos estudios como modulador de varios tipos de dolor, incluido el dolor inflamatorio (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95), dolor neuropático (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 1999, 96:7714-18) y dolor quirúrgico (Li, C.-Q. y col., Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11). Debido a que las quinasas TrkA y TrkB pueden servir como mediadores de las respuestas biológicas impulsadas por NGF, los inhibidores de T rkA y/u otras quinasas T rk pueden proporcionar un tratamiento eficaz para los estados de dolor crónico.
Los regímenes de tratamiento actuales para las condiciones dolorosas utilizan varias clases de compuestos. Los opioides (tal como la morfina) tienen varios inconvenientes, entre ellos efectos eméticos, estreñidores y respiratorios negativos, además de potencial adicción. Los analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINE, tal como los tipos COX-1 o COX-2) también tienen inconvenientes, incluida una eficacia insuficiente en el tratamiento del dolor intenso. Además, los inhibidores de la COX-1 pueden causar úlceras en la mucosa. En consecuencia, existe una necesidad continua de tratamientos nuevos y más eficaces para el alivio del dolor, especialmente el dolor crónico.
Además, se ha demostrado que la inhibición de la vía neurotrofina/Trk es eficaz en el tratamiento de modelos preclínicos de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, la inhibición de la vía neurotrofina/Trk se ha implicado en modelos preclínicos de enfermedades pulmonares inflamatorias, incluido el asma ( Freund-Michel, V; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), cistitis intersticial (Hu Vivian Y; y col. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), enfermedades inflamatorias del intestino, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (Di Mola, F. F, y col., Gut (2000), 46(5), 670-678) y enfermedades inflamatorias de la piel tal como la dermatitis atópica (Dou, Y.-C.; y col. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), eczema y psoriasis (Raychaudhuri, S. P.; y col. Journal of Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819).
La vía neurotrofina/Trk, particularmente BDNF/TrkB, también se ha implicado en la etiología de enfermedades neurodegenerativas, incluidas la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer ( Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414). La modulación de la vía neutrofina/Trk puede tener utilidad en el tratamiento de estas y otras enfermedades relacionadas.
También se cree que el receptor TrkA es crítico para el proceso de la enfermedad en la infección de la infección parasitaria de Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas) en huéspedes humanos (de Melo-Jorge, M. y col. Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261). Por lo tanto, la inhibición de TrkA puede tener utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Chagas y las infecciones protozoarias relacionadas.
Los inhibidores de Trk también pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades relacionadas con un desequilibrio en la regulación de la remodelación ósea, tal como la osteoporosis, la artritis reumatoide y las metástasis óseas. Las metástasis óseas son una complicación frecuente del cáncer, que se presenta en hasta el 70 por ciento de los pacientes con cáncer de mama o de próstata avanzado y en aproximadamente el 15 al 30 por ciento de los pacientes con carcinoma de pulmón, colon, estómago, vejiga, útero, recto, tiroides o riñón. Las metástasis osteolíticas pueden causar dolor intenso, fracturas patológicas, hipercalcemia potencialmente mortal, compresión de la médula espinal y otros síndromes de compresión nerviosa. Por estas razones, la metástasis ósea es una complicación grave y costosa del cáncer. Por lo tanto, agentes que puedan inducir la apoptosis de los osteoblastos proliferantes serían muy ventajosos. Se ha observado la expresión de los receptores T rkA y T rkC en el área de formación ósea en modelos de ratón de fractura ósea (K. Asaumi, y col., Bone (2000) 26(6) 625-633). Además, se observó la localización de NGF en casi todas las células formadoras de hueso (K. Asaumi, y col.). Recientemente, se demostró que un inhibidor pan-Trk inhibe la señalización de tirosina activada por la unión de neurotrofinas a los tres receptores T rk en osteoblastos hFOB humanos (J. Pinski, y col., (2002) 62, 986-989). Estos datos respaldan la justificación del uso de inhibidores de Trk para el tratamiento de enfermedades de remodelación ósea, tal como las metástasis óseas en pacientes con cáncer.
Se conocen varias clases de inhibidores de moléculas pequeñas de quinasas Trk supuestamente útiles para tratar el dolor o el cáncer (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)).
En las publicaciones de solicitud de patente internacional WO 2006/115452 y WO 2006/087538 se describen varias clases de moléculas pequeñas que se dice son inhibidores de quinasas Trk que podrían ser útiles para tratar el dolor o el cáncer. Se conocen compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina. Por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional WO 2008/037477 describe compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que llevan un grupo alquilo, arilo o heterocíclico en la posición 3. Se afirma que estos compuestos son inhibidores de la lípido quinasa PI3K y/o mTOR.
La publicación de patente PCT n.° WO 2008/058126 describe compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que llevan un grupo fenilo en la posición 3. Se afirma que estos compuestos son inhibidores de la Pim-quinasa.
La publicación de patente estadounidense n.° 2006/0094699 describe compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que tienen un grupo -C(=O)NH-fenilo, -C(=O)(4-metilpiperidinilo) o -C(=O)NMe(CH2-trimetilpirazolilo) en la posición 3 para su uso en terapia combinada con un agonista del receptor de glucocorticoides.
Los documentos de publicación de patente PCT n.° WO 2010/033941, WO 2010/048314, WO 2011/006074, y WO 2011/146336 describen compuestos que presentan inhibición de la proteína tirosina quinasa de la familia Trk y que son útiles en el tratamiento del dolor, el cáncer, la inflamación, las enfermedades neurodegenerativas y determinadas enfermedades infecciosas.
El documento WO 2010/048314 describe en el Ejemplo 14A una sal de sulfato de hidrógeno de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida. El documento WO 2010/048314 no describe la forma particular de la sal de hidrogenosulfato descrita en la presente memoria cuando se prepara según el método del Ejemplo 14A en ese documento. En particular, el documento WO 2010/048314 no revela la forma cristalina (I-HS) como se describe a continuación.
El documento WO 2014/071358 describe moléculas de fusión de NTRK1 novedosas, reactivos de detección y usos y kits para evaluar, identificar, evaluar y/o tratar a un paciente que tiene un cáncer.
El documento WO 2015/039006 describe métodos relacionados con el tratamiento del cáncer en pacientes con fusiones genéticas de NTRK1.
Doebele y col., Cancer Discov; 5(10); 1049-57 describe los resultados de un ensayo clínico en donde LOXO-101 indujo la regresión tumoral en un paciente que albergaba una fusión del gen LMNA-NTRK1.
Resumen
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y/o medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
En un aspecto, la presente invención se refiere a una formulación líquida para su uso en un método para tratar un cáncer pediátrico en un paciente que lo necesita, en donde la formulación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida que tiene la fórmula (I):
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o combinaciones de los mismos;
un agente solubilizante que comprende un derivado de p-ciclodextrina; y
una base;
en donde:
la formulación tiene un pH de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,5; y
el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o combinaciones de los mismos, tiene una concentración de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 35 mg/ml en la formulación líquida.
En algunas realizaciones, el paciente es un bebé, niño o adolescente. Por ejemplo, el paciente es un bebé.
En algunas realizaciones, el cáncer pediátrico es un cáncer mesenquimal. Por ejemplo, el cáncer mesenquimal se puede seleccionar del grupo que consiste en: nefroma pediátrico, fibrosarcoma congénito (CFS), glioma de alto grado (HGG) pediátrico, cánceres mesenquimales (fibrosarcoma infantil (IF), nefroma mesoblástico congénito, fibrosarcoma infantil (en bebés) congénito (CIFS); astrocitoma pilocítico, tumores cerebrales, leucemia aguda pediática, leucemia linfoblástica aguda tipo Ph, nefroma mesoblástico congénito celular (CMN); fibrosarcoma infantil, glioma de alto grado (HGG) pediátrico, gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG), HGG no del tronco cerebral (NBS-HGG), linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), linfoma no Hodgkin (NHL), carcinoma de tiroides papilar pediátrico, sarcoma de tejidos blandos, melanoma espitzoide, sarcoma pediátrico similar al hemangiopericitoma, sarcoma de células fusiformes, NOS con patrón de crecimiento mio/hemangiopericítico, cáncer de pulmón, tumores sólidos pediátricos avanzados, tumores derivados neuroectodérmicos, cáncer colorrectal pediátrico, neuroblastoma suprarrenal y tumores del sistema nervioso central.
En algunas realizaciones, el cáncer pediátrico es un fibrosarcoma tal como fibrosarcoma infantil.
En algunas realizaciones, el cáncer pediátrico es un glioma. Por ejemplo, el cáncer pediátrico se selecciona del grupo que consiste en: glioma de alto grado (HGG) pediátrico, gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG) y HGG en el tronco cerebral (NBS-HGG).
En algunas realizaciones, el cáncer pediátrico es un tumor sólido extracraneal. Por ejemplo, el cáncer pediátrico se selecciona del grupo que consiste en: neuroblastoma, nefroblastoma (por ejemplo, tumor de Wilm), rabdomiosarcoma y hepatoblastoma
En algunas realizaciones, el cáncer está mediado por TrkA. En algunas realizaciones, el cáncer está mediado por TrkB. En algunas realizaciones, el cáncer está mediado por TrkC. En algunas realizaciones, el cáncer está mediado por T rkA, T rkB, T rkC o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, la resección quirúrgica no ha logrado inhibir el avance del fibrosarcoma en el paciente. En algunas realizaciones, la quimioterapia no ha logrado inhibir el avance tumoral en el paciente. En algunas de dichas realizaciones, la quimioterapia comprende administrar al menos uno de vincristina, actinomicina-D, ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido o doxorrubicina. Por ejemplo, la quimioterapia que incluye la administración de vincristina, actinomicina-D y ciclofosfamida no ha logrado inhibir el avance tumoral en el paciente. En algunas realizaciones, la quimioterapia que incluye la administración de ifosfamida y doxorrubicina no ha logrado inhibir el avance tumoral en el paciente.
En algunas realizaciones, el paciente tiene un cáncer que es positivo para la fusión entre ETV6-NTRK3.
También se describen métodos proporcionados en la presente memoria que incluyen además realizar un diagnóstico morfológico, pruebas moleculares, o ambos, antes de administrar el compuesto de fórmula(I),una sal farmacéuticamente aceptable de este o una combinación de estos.
En algunas realizaciones proporcionadas en la presente memoria, el compuesto de fórmula(I)es una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el compuesto de fórmula(I)puede ser una sal de sulfato de hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula(I)se proporciona como una forma cristalina. Por ejemplo, la forma cristalina puede tener la fórmula(I-HS):
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula(I),una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos, está presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 1,5 % en peso a aproximadamente 2,5 % en peso.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula(I),la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la combinación de los mismos, tiene una concentración de aproximadamente 20 mg/ml en la formulación líquida.
El agente solubilizante puede incluir una p-ciclodextrina seleccionada del grupo que consiste en una hidroxialquil-pciclodextrina, una sulfoalquil éter-p-ciclodextrina y combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, el agente solubilizante incluye hidroxipropil-p-ciclodextrina.
En algunas realizaciones, el agente solubilizante está presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 35 % en peso. Por ejemplo, el agente solubilizante puede estar presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 13 % en peso a aproximadamente 17 % en peso.
En algunas realizaciones, la formulación tiene un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 4. En algunas realizaciones, la formulación tiene un pH de aproximadamente 3,5.
En algunas realizaciones, se ajusta el pH de la formulación líquida. En algunas de estas realizaciones, la formulación incluye una base. Por ejemplo, la base puede incluir uno o más de un citrato, un lactato, un fosfato, un maleato, un tartrato, un succinato, un acetato, un carbonato y un hidróxido. En algunas realizaciones, la formulación incluye al menos uno de los siguientes: lactato de litio, lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de calcio, fosfato de litio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de calcio, maleato de litio, maleato de sodio, maleato de potasio, maleato de calcio, tartrato de litio, tartrato de sodio, tartrato de potasio, tartrato de calcio, succinato de litio, succinato de sodio, succinato de potasio, succinato de calcio, acetato de litio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la base incluye un citrato. El citrato puede incluir al menos uno de citrato de litio monohidrato, citrato de sodio monohidrato, citrato de potasio monohidrato, citrato de calcio monohidrato, citrato de litio dihidrato, citrato de sodio dihidrato, citrato de potasio dihidrato, citrato de calcio dihidrato, citrato de litio trihidrato, citrato de sodio trihidrato, citrato de potasio trihidrato, citrato de calcio trihidrato, citrato de litio tetrahidrato, citrato de sodio tetrahidrato, citrato de potasio tetrahidrato, citrato de calcio tetrahidrato, citrato de litio pentahidrato, citrato de sodio pentahidrato, citrato de potasio pentahidrato, citrato de calcio pentahidrato, citrato de litio hexahidrato, citrato de sodio hexahidrato, citrato de potasio hexahidrato, citrato de calcio hexahidrato, citrato de litio heptahidrato, citrato de sodio heptahidrato, citrato de potasio heptahidrato o citrato de calcio heptahidrato. En algunas realizaciones, la formulación líquida incluye al menos uno de citrato de sodio monohidrato, citrato de potasio monohidrato, citrato de calcio monohidrato, citrato de sodio dihidrato, citrato de potasio dihidrato, citrato de calcio dihidrato, citrato de sodio trihidrato, citrato de potasio trihidrato, citrato de calcio trihidrato, citrato de sodio tetrahidrato, citrato de potasio tetrahidrato, citrato de calcio tetrahidrato, citrato de sodio pentahidrato, citrato de potasio pentahidrato, citrato de calcio pentahidrato, citrato de sodio hexahidrato, citrato de potasio hexahidrato, citrato de calcio hexahidrato, citrato de sodio heptahidrato, citrato de potasio heptahidrato o citrato de calcio heptahidrato.
En algunas realizaciones, la base incluye citrato de sodio dihidrato.
En algunas realizaciones, la formulación incluye aproximadamente entre un 0,1 % en peso y aproximadamente un 5 % en peso de una base tal como citrato (p. ej., citrato de sodio dihidrato).
La formulación líquida puede incluir además un edulcorante. En algunas realizaciones, el edulcorante incluye un azúcar. El azúcar puede incluir sacarosa. En algunas realizaciones, el edulcorante incluye un edulcorante intenso. El edulcorante intenso puede incluir sucralosa.
En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 70 % en peso. Por ejemplo, el edulcorante puede estar presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 45 % en peso a aproximadamente 55 % en peso.
La formulación líquida puede incluir además un agente enmascarante del amargor. En algunas realizaciones, el agente enmascarante del amargor está presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 2 % en peso. Por ejemplo, el agente enmascarante del amargor puede estar presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,2 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso.
La formulación líquida puede incluir además un agente saborizante. El agente saborizante puede incluir al menos uno de un agente saborizante natural, un agente saborizante de fruta natural, un agente saborizante artificial, un agente saborizante de fruta artificial o un potenciador del sabor. En algunas realizaciones, el agente saborizante está presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 2 % en peso. Por ejemplo, el agente saborizante puede estar presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 0,1 % en peso.
En algunas realizaciones, la formulación líquida incluye además un agente colorante.
En algunas realizaciones, la formulación líquida se prepara a partir de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, la formulación líquida se puede preparar a partir de la sal de sulfato de hidrógeno del compuesto de fórmula (I).
Una formulación líquida tal como se proporciona en la presente memoria puede prepararse a partir de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I), tal como la sal de sulfato de hidrógeno. En algunas realizaciones, la formulación líquida se prepara a partir de una forma cristalina del compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, la forma cristalina puede tener la fórmula (I-HS):
En algunas realizaciones, la forma cristalina se caracteriza por tener picos de difracción de XRPD (20 grados) a 18,4±0,2, 20,7±0,2, 23,1±0,2 y 24,0±0,2. En algunas realizaciones, la forma cristalina se caracteriza por tener picos de difracción de XRPD (20 grados) a 10,7 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 y 24,0 ± 0,2. En algunas realizaciones, la forma cristalina se caracteriza por tener picos de difracción de XRPD (20 grados) a 10,7±0,2, 18,4±0,2, 19,2±0,2, 20,2±0,2, 20,7±0,2, 21,5±0,2, 23,1±0,2 y 24,0±0,2. En algunas realizaciones, la forma cristalina se caracteriza por tener picos de difracción de XRPD (20 grados) a 10,7 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,0 ± 0,2. 24,4±0,2, 25,6±0,2, 26,5±0,2, 27,6±0,2, 28,2±0,2, 28,7±0,2, 30,8±0,2 y 38,5±0,2.
En algunas realizaciones, la formulación tiene un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 4. En algunas realizaciones, la base comprende citrato de sodio dihidrato.
En algunas realizaciones, la formulación líquida comprende un compuesto de fórmula(I),una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una combinación de los mismos;
un agente solubilizante;
una base;
un edulcorante;
un agente enmascarante del amargor; y
un agente saborizante,
en donde:
la formulación tiene un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 4; y
el compuesto de fórmula (I) tiene una concentración de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 35 mg/ml en la formulación líquida. En algunas realizaciones, la base comprende citrato de sodio dihidrato. En algunas realizaciones, el edulcorante comprende sacarosa.
En algunas realizaciones, la formulación líquida comprende un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una combinación de los mismos;
un agente solubilizante presente en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 35 % en peso;
una base presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso;
en donde:
la formulación tiene un pH de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,5; y
el compuesto de fórmula (I) tiene una concentración de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml en la formulación líquida.
En algunas realizaciones, la formulación líquida comprende un compuesto de fórmula(I),una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una combinación de los mismos;
un agente solubilizante presente en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 35 % en peso;
una base presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso; un edulcorante presente en una cantidad de aproximadamente 30%en peso a aproximadamente 70%en peso; un agente enmascarante del amargor presente en una cantidad de aproximadamente 0,2 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso; y
un agente saborizante presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 2 % en peso,
en donde:
la formulación tiene un pH de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,5; y
el compuesto de fórmula (I) tiene una concentración de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml en la formulación líquida.
En algunas realizaciones, la formulación líquida comprende un compuesto de fórmula(I),una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una combinación de los mismos;
un agente solubilizante presente en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 35 % en peso;
una base que comprende citrato de sodio dihidrato presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso;
un edulcorante que comprende sacarosa presente en una cantidad de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 70 % en peso;
un agente enmascarante del amargor está presente en una cantidad de aproximadamente 0,2 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso; y
un agente saborizante presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 2 % en peso,
en donde:
la formulación tiene un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 4; y
el compuesto de fórmula (I) tiene una concentración de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml en la formulación líquida.
En algunas realizaciones, la formulación líquida es una formulación líquida oral.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos, se administra en ciclos de 28 días. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en una dosificación calculada de modo que sea igual a la exposición de un adulto que toma el compuesto de fórmula(I),una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos, a una dosis de 100 mg dos veces al día.
Las características y ventajas descritas en este resumen y en la siguiente descripción detallada no son exhaustivas. Muchas de las características y ventajas adicionales resultarán evidentes para una persona con conocimientos moderados en la materia una vez que haya consultado los dibujos, la descripción y las reivindicaciones de la presente memoria.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de forma cristalina (I-HS) preparado según el Ejemplo 2.
La Figura 2 ilustra un perfil de analizador térmico termogravimétrico/diferencial (TG/DTA) simultáneo de forma cristalina (I-HS) preparado según el Ejemplo 2.
La Figura 3 ilustra un perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina (I-HS) preparada según el Ejemplo 2.
Las Figuras 4A y 4B ilustran imágenes de microscopía de luz polarizada (PLM) de forma cristalina (I-HS) preparadas según el Ejemplo 2 bajo (A) luz no polarizada y (B) polarizada.
La Figura 5 ilustra un perfil de isoterma de sorción dinámica de vapor (DVS) de la forma cristalina (I-HS) preparada según el Ejemplo 2.
La Figura 6 ilustra un perfil de espectroscopía infrarroja (IR) de la forma cristalina (I-HS) preparada según el Ejemplo 2.
La Figura 7 ilustra un patrón de XRPD de la forma de base libre amorfa de un compuesto de fórmula (I).
La Figura 8 ilustra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de forma cristalina (I-HS).
La Figura 9 es un pictograma de instrucciones de preparación de la formulación de disolución pediátrica para la forma cristalina (I-HS).
La Figura 10 es un conjunto de seis imágenes de RM que muestran el cerebro en el cuello del paciente diagnosticado con fibrosarcoma infantil. (A) y (B) son imágenes de resonancia magnética del cerebro y el cuello que muestran una masa hiperrealzante de 20 mm x 19 mm x 18 mm que afecta la base del cráneo de la fosa craneal media, justo anterior e inferior a las estructuras del oído interno cinco semanas después de la resección quirúrgica. (C) y (D) son imágenes de resonancia magnética del cerebro y el cuello que muestran una reducción significativa del intervalo en el tamaño y un aumento de la masa de más del 90 % desde el valor inicial al final del ciclo 1 (día 28), donde se le administró al paciente la sal de hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida dos veces al día. (E) y (F) son imágenes de resonancia magnética del cerebro y el cuello tomadas al final del ciclo 2, que confirmaron la reducción de tamaño y mostraron una disminución continua en la mejora, lo que confirma una respuesta parcial.
La Figura 11 es un listado de secuencias para un polipéptido TrkA de tipo salvaje ilustrativo (Id. de sec. n.°: 1).
La Figura 12 es un listado de secuencias para un polipéptido TrkA de tipo salvaje ilustrativo (Id. de sec. n.°: 2).
La Figura 13 es una lista de secuencias para un polipéptido TrkA silvestre ilustrativo (id. de sec. n.°: 3).
Descripción detallada
La presente descripción se refiere a formulaciones líquidas que incluyen (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (fórmula (I)), sales farmacéuticamente aceptables de esta, por ejemplo, la sal de sulfato de hidrógeno, una forma cristalina de la sal de sulfato de hidrógeno, para su uso en métodos para tratar cánceres pediátricos.
En algunas realizaciones, un paciente es un paciente pediátrico (es decir, un paciente menor de 21 años en el momento del diagnóstico o tratamiento). El término “ pediátrico” puede dividirse en varias subpoblaciones, entre ellas: neonatos (desde el nacimiento hasta los primeros 28 días de vida); lactantes (de 29 días de edad a menos de dos años de edad); niños (de dos años de edad a menos de 12 años de edad); y adolescentes (de 12 a 21 años de edad (hasta el vigésimo segundo cumpleaños, pero sin incluirlo)). Véase, por ejemplo, Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, y col. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; and Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994.
En algunas realizaciones, el paciente es desde el nacimiento hasta los primeros 28 días de vida, desde los 29 días de edad hasta menos de dos años de edad, desde los dos años de edad hasta menos de 12 años de edad, o desde los 12 años de edad hasta los 21 años de edad (hasta, pero sin incluir, el vigésimo segundo cumpleaños). En algunas realizaciones, el paciente es desde el nacimiento hasta los primeros 28 días de vida, desde los 29 días de edad hasta menos de 1 año de edad, desde un mes de edad hasta menos de cuatro meses de edad, desde tres meses de edad hasta menos de siete meses de edad, desde seis meses de edad hasta menos de 1 año de edad, desde 1 año de edad hasta menos de 2 años de edad, desde 2 años de edad hasta menos de 3 años de edad, desde 2 años de edad hasta menos de siete años de edad, desde 3 años de edad hasta menos de 5 años de edad, desde 5 años de edad hasta menos de 10 años de edad, desde 6 años de edad hasta menos de 13 años de edad, desde 10 años de edad hasta menos de 15 años de edad, o desde 15 años de edad hasta menos de 22 años de edad.
En algunas realizaciones, el método incluye además realizar un diagnóstico morfológico antes de administrar el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos. El método puede incluir además realizar pruebas moleculares antes de administrar el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una combinación de estos. En algunas realizaciones, el método incluye realizar un diagnóstico morfológico y pruebas moleculares antes de administrar el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos.
Algunas realizaciones incluyen el tratamiento de un cáncer asociado a Trk en un paciente pediátrico, que se puede tratar inhibiendo las quinasas TrkA, TrkB y/o TrkC, por ejemplo, un bebé, niño o adolescente.
La familia Trk de receptores de neurotrofinas, TrkA, TrkB y TrkC (codificados por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3, respectivamente) y sus ligandos de neurotrofinas regulan el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de las neuronas. La desregulación en un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de los mismos, tal como translocaciones que implican el dominio de quinasa NTRK, mutaciones que implican el sitio de unión al ligando TRK, amplificaciones de un gen de NTRK, variantes de corte y empalme de ARNm de Trk y sobreexpresión de un gen de NTRK (por ejemplo, causada por señalización autocrina/paracrina de Trk) se describen en un número diverso de tipos de tumores y pueden contribuir a la tumorigénesis. Las translocaciones en NTRK1, NTRK2 y NTRK3 que conducen a la producción de proteínas de fusión TrkA, TrkB y TrkC constitutivamente activas son oncogénicas y prevalentes en una amplia gama de tipos de tumores.
En algunas realizaciones, la desregulación en un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de la misma, incluye la sobreexpresión de un gen de NTRK1, NTRK2 o NTRK3 de tipo salvaje (por ejemplo, que conduce a la activación autocrina). En algunas realizaciones, la desregulación en un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de la misma, incluye sobreexpresión, activación, amplificación o mutación en un segmento cromosómico que comprende el gen de NTRK1, NTRK2 o NTKR3 o una porción del mismo. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen NTRK, una proteína Trk, o la expresión o actividad, o el nivel de la misma, incluye una o más translocaciones o inversiones cromosómicas que resultan en fusiones de los genes NTRK1, NTRK2 o NTRK3, respectivamente. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen NTRK, una proteína Trk, o la expresión o actividad, o el nivel de la misma, es resultado de translocaciones genéticas en las que la proteína expresada es una proteína de fusión que contiene residuos de una proteína portadora no TrkA y TrkA, una proteína portadora no TrkB y TrkB, o una proteína portadora no TrkC y proteínas TrkC, e incluye un mínimo de un dominio de quinasa TrkA, TrkB o TrkC funcional, respectivamente.
En algunas realizaciones, una proteína de fusión TrkA es una de las proteínas de fusión TrkA que se muestran en la Tabla 10. Se detectaron reordenamientos adicionales de NTRK en pacientes pediátricos con carcinomas papilares de tiroides (Sassolas y col., Thyroid 22:17-26, 2012).
Tabla 10. Proteínas de fusión Trk ilustrativas y cánceres en pacientes pediátricos
En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de la misma, incluye una o más deleciones, inserciones o mutaciones puntuales en una proteína Trk. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o la expresión o actividad, o el nivel de la misma, incluye una deleción de uno o más residuos de la proteína TrkA, dando como resultado la actividad constitutiva del dominio de quinasa Trk. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o la expresión o actividad, o el nivel de la misma, incluye al menos una mutación puntual en un gen de NTRK1 que da como resultado la producción de una proteína T rkA que tiene una o más sustituciones de aminoácidos en comparación con la proteína TrkA de tipo salvaje (véase, por ejemplo, las mutaciones puntuales indicadas en las Tablas 11 y 12). Un polipéptido T rkA silvestre ilustrativo es la id. de sec. n.°: 1, un polipéptido T rkB silvestre ilustrativo es la id. de sec. n.°: 2 y un polipéptido TrkC ilustrativo es la id. de sec. n.°: 3.
Tabla 11. Activación de mutaciones puntuales de TrkA
Tabla 12. Activación de mutaciones puntuales de TrkAA
En algunas realizaciones, la desregulación de un gen NTRK, una proteína Trk, o la expresión o actividad, o el nivel de la misma, incluye una variación de empalme en un ARNm de TrkA que da como resultado una proteína expresada que es una variante empalmada alternativamente de TrkA que tiene al menos un residuo eliminado (en comparación con una proteína TrkA silvestre) lo que da como resultado una actividad constitutiva del dominio de la quinasa TrkA. En algunas realizaciones, una forma empalmada alternativamente de TrkA con actividad constitutiva tiene deleciones de los exones 8, 9 y 11 que dan como resultado una proteína expresada a la que le faltan los residuos 192-284 y 393 398 en relación con la isoforma 2 de TrkA, tiene una deleción del exón 10 en TrkA o tiene una deleción en un gen NTRK1 que codifica una proteína T rkA con una deleción de 75 aminoácidos en el dominio transmembrana (Reuther y col., Mol. Cell Biol. 20:8655-8666, 2000).
Los cánceres identificados como portadores de una desregulación de un gen NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de la misma (consulte las referencias citadas en la presente memoria y también los sitios web www.cancer.gov y www.nccn.org) incluyen:
(A) Cánceres en donde la desregulación de un gen NTRK, una proteína T rk, o la expresión o actividad, o el nivel de la misma, incluye una o más translocaciones o inversiones cromosómicas que dan lugar a proteínas de fusión T rkA, p. ej., incluyendo:
(B) Cánceres en donde la desregulación de un gen NTRK, una proteína T rk, o la expresión o actividad, o el nivel de la misma, incluye una o más deleciones, inserciones o mutaciones en la proteína TrkA, p. ej., incluyendo:
(C) Cánceres en donde la desregulación de un gen NTRK, una proteína Trk, o la expresión o actividad, o el nivel de la misma, incluye la sobreexpresión de TrkA silvestre (activación autocrina), p. ej., incluyendo:
En algunas realizaciones, la desregulación de un gen NTRK, una proteína Trk, o la expresión o actividad, o el nivel de la misma, incluye al menos una mutación puntual en un gen NTRK1 que da como resultado la producción de una proteína T rkB que tiene una o más sustituciones de aminoácidos en comparación con la proteína T rkB silvestre (véase, por ejemplo, las mutaciones puntuales enumeradas en la Tabla 13.
Tabla 13. Activación de mutaciones puntuales de TrkB A
En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de la misma, incluye al menos una mutación puntual en un gen de NTRK1 que da como resultado la producción de una proteína TrkC que tiene una o más sustituciones de aminoácidos en comparación con la proteína TrkC de tipo salvaje (véase, por ejemplo, las mutaciones puntuales indicadas en la Tabla 14.
Tabla 14. Activación de mutaciones puntuales de TrkC A
En algunas realizaciones, se ha identificado que un cáncer asociado a TRK tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de TRK (que resultan en una mayor resistencia a un inhibidor de TRK). En las Tablas 15-17 se indican ejemplos no limitativos de mutaciones de resistencia a los inhibidores de TRK.
Tabla 15. Mutaciones ilustrativas de resistencia a TrkA
Tabla 16. Mutaciones ilustrativas de resistencia a TrkB
Tabla 17. Mutaciones ilustrativas de resistencia a TrkC
En algunas realizaciones, la desregulación de un gen NTRK, una proteína Trk, o la expresión o actividad, o el nivel de la misma, incluye una variación de empalme en un ARNm de TrkA que da como resultado una proteína expresada que es una variante empalmada alternativamente de TrkA que tiene al menos un residuo eliminado (en comparación con una proteína TrkA silvestre) lo que da como resultado una actividad constitutiva del dominio de la quinasa TrkA. En algunas realizaciones, una forma de corte y empalme alternativo de TrkA con actividad constitutiva es la variante de corte y empalme de TrkAIII y, por ejemplo, está asociada con tumores derivados de neuroectodérmicos que incluyen tumor de Wilm, neuroblastoma y meduloblastoma (véase, por ejemplo, la publicación de patente estadounidense n.° 2015/0218132).
La sobreexpresión o el aumento de la expresión de un gen de Trk (por ejemplo, en comparación con una célula no cancerosa de control del mismo tipo de célula) es otro tipo de desregulación de un gen de NTRK que se asocia con una variedad de diferentes cánceres pediátricos. Por ejemplo, se ha observado la sobreexpresión de un receptor Trk en tumores derivados neuroectodérmicos, incluido tumor de Wilm, neuroblastoma y meduloblastoma (véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2015/0218132), la sobreexpresión de NTRK2 en pacientes con cáncer colorrectal pediátrico indica un mal pronóstico en los pacientes (véase, por ejemplo, Tanaka y col., PLoS One 9:E96410, 2014), se ha observado sobreexpresión de NTRK2 en meduloblastoma y neuroblastoma en pacientes pediátricos (véase, por ejemplo, Evans y col., Clin. Cáncer Res. 5:3592-3602, 1999; Geiger y col., J. Cáncer Res. 65:7033, 2005). Se ha detectado una disminución de la expresión de NTRK1 en el neuroblastoma suprarrenal en estadio IV bilateral con múltiples metástasis cutáneas en un neonato (véase, por ejemplo, Yanai y col., J. Pediatr. Surg. 39:1782-1783, 2004).
En algunas realizaciones, un cáncer asociado a Trk son tumores sólidos avanzados y primarios del sistema nervioso central (por ejemplo, tumores sólidos avanzados y primarios del sistema nervioso central que son refractarios a la terapia estándar). En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido o del sistema nervioso central (por ejemplo, un tumor sólido avanzado o primario del sistema nervioso central) que es refractario a la terapia estándar.
Los cánceres identificados como que tienen desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de los mismos (véanse las referencias citadas en la presente memoria y también los sitios web www.cancer.gov y www.nccn.org) incluyen:
(A) Cánceres donde la desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de la misma, incluye una o más translocaciones o inversiones cromosómicas que dan como resultado proteínas de fusión Trk;
(B) Cánceres donde la desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de la misma, incluye una o más deleciones, inserciones o mutaciones en la proteína Trk;
(C) Cánceres donde la desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de la misma, incluye la sobreexpresión de Trk de tipo salvaje (por ejemplo, que conduce a la activación autocrina de una Trk);
En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o la expresión o actividad, o el nivel de la misma, incluye una translocación que da como resultado la expresión de una proteína de fusión TrkA, TrkB o TrkC, por ejemplo, una de las proteínas de fusión TrkA, TrkB o TrkC que se muestran en la Tabla 10.
En algunas realizaciones, el cáncer asociado a Trk se puede seleccionar del grupo que consiste en: nefroma pediátrico, fibrosarcoma congénito (SFC), glioma de alto grado (HGG) pediátrico, cánceres mesenquimales (fibrosarcoma infantil (IF), nefroma mesoblástico congénito, fibrosarcoma infantil congénito (CIFS); astrocitoma pilocítico, tumores cerebrales (por ejemplo, glioglastomas), leucemia aguda pediátrica, leucemia linfoblástica aguda de tipo Ph, nefroma mesoblástico congénito celular (CMN); fibrosarcoma infantil, glioma de alto grado (HGG) pediátrico, gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG), HGG no del tronco cerebral (NBS-HGG), linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), linfoma no Hodgkin (NHL), carcinoma de tiroides papilar pediátrico, cáncer de mama secretor, sarcoma de tejidos blandos, melanoma espitzoide, sarcoma pediátrico similar al hemangiopericitoma, sarcoma de células fusiformes, NOS con patrón de crecimiento mio/hemangiopericítico, tumores sólidos pediátricos avanzados, tumores derivados neuroectodérmicos (por ejemplo, tumor de Wilm, neuroblastoma y meduloblastoma), cáncer colorrectal pediátrico, neuroblastoma suprarrenal y tumores del sistema nervioso central (por ejemplo, tumores sólidos avanzados y primarios del sistema nervioso central que son refractarios a la terapia estándar).
El cáncer pediátrico puede ser un fibrosarcoma. Por ejemplo, el cáncer pediátrico puede ser fibrosarcoma infantil. En algunas realizaciones, el paciente es un bebé y el fibrosarcoma es fibrosarcoma infantil.
En algunas realizaciones, el cáncer pediátrico es un tumor miofibroblástico/fibroblástico. El cáncer pediátrico puede ser un tumor sólido o un tumor primario del SNC. El cáncer pediátrico también puede ser un nefroma mesoblástico congénito.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una combinación de los mismos es útil para tratar cánceres asociados a Trk en pacientes pediátricos. Por ejemplo, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden usarse para tratar sarcoma infantil, glioma pediátrico, neuroblastoma, nefroma mesoblástico congénito, glioma cerebral de bajo grado y glioma pontino.
En algunas realizaciones, el cáncer asociado a Trk es un glioma. Por ejemplo, el cáncer asociado a Trk se selecciona del grupo que consiste en: glioma de alto grado (HGG) pediátrico, gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG) y HGG en el tronco cerebral (NBS-HGG).
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente memoria, se ha identificado o diagnosticado que el paciente pediátrico tiene un cáncer con desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de los mismos (por ejemplo, como se determina usando un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente memoria, el paciente pediátrico tiene un tumor que es positivo para la desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de los mismos (por ejemplo, como se determina usando un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente memoria, el paciente pediátrico puede ser un paciente con uno o más tumores que son positivos para la desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel del mismo (por ejemplo, identificado como positivo usando un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente memoria, el paciente pediátrico puede ser un paciente cuyos tumores tienen desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o un nivel de la misma (por ejemplo, donde el tumor se identifica como tal usando un kit o ensayo aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente memoria, se sospecha que el paciente pediátrico tiene un cáncer asociado a Trk. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente memoria, el paciente pediátrico tiene un registro clínico que indica que el paciente pediátrico tiene un tumor que tiene desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel del mismo (y opcionalmente el registro clínico indica que el paciente pediátrico debe tratarse con cualquiera de las composiciones proporcionadas en la presente memoria).
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente memoria, un ensayo utilizado para determinar si el paciente pediátrico (por ejemplo, un bebé, un niño o un adolescente) tiene una desregulación de un gen de NTRK, una proteína T rk, o expresión o actividad, o nivel de la misma, utilizando una muestra (por ejemplo, una muestra biológica o una muestra de biopsia (por ejemplo, una muestra de biopsia incrustada en parafina) de un paciente (por ejemplo, un paciente pediátrico (por ejemplo, un bebé, un niño o un adolescente) que se sospecha tiene un cáncer asociado a Trk, un paciente pediátrico (por ejemplo, un bebé, un niño o un adolescente) que tiene uno o más síntomas de un cáncer asociado a T rk, y/o un paciente pediátrico (por ejemplo, un bebé, un niño o un adolescente) que tiene un mayor riesgo de desarrollar un cáncer asociado a Trk) puede incluir, por ejemplo, secuenciación de próxima generación, inmunohistoquímica, microscopía de fluorescencia, análisis FISH de reordenamiento concreto, Southern blot, Western blot, análisis FACS, Northern blot y amplificación basada en PCR (por ejemplo, RT-PCR). Como es bien sabido en la técnica, los ensayos se realizan típicamente, p. ej., con al menos una sonda de ácido nucleico marcada o al menos un anticuerpo marcado o un fragmento de unión a antígeno del mismo. Los ensayos pueden utilizar otros métodos de detección conocidos en la técnica para detectar la desregulación de un gen NTRK, una proteína Trk, o la expresión o actividad, o los niveles de los mismos (véanse, p. ej., las referencias citadas en la presente memoria).
En algunas realizaciones, se ha identificado o diagnosticado que el paciente (por ejemplo, un paciente pediátrico, por ejemplo, un bebé, niño o adolescente) tiene un cáncer con desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel del mismo (por ejemplo, como se determina usando un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). En algunas realizaciones, el paciente (por ejemplo, un paciente pediátrico, por ejemplo, un bebé, niño o adolescente) tiene un tumor que es positivo para la desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel del mismo (por ejemplo, como se determina usando un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora). El paciente (por ejemplo, un paciente pediátrico, por ejemplo, un bebé, niño o adolescente) puede ser un paciente con uno o más tumores que son positivos para la desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel del mismo (por ejemplo, identificado como positivo usando un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). El paciente (por ejemplo, un paciente pediátrico, por ejemplo, un bebé, niño o adolescente) puede ser un paciente cuyos tumores tienen desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o un nivel de los mismos (por ejemplo, donde el tumor se identifica como tal usando un kit o ensayo aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). En algunas realizaciones, se sospecha que el paciente (por ejemplo, un paciente pediátrico, por ejemplo, un bebé, un niño o un adolescente) tiene un cáncer asociado a Trk. En algunas realizaciones, el paciente (por ejemplo, un paciente pediátrico, por ejemplo, un bebé, niño o adolescente) tiene un registro clínico (por ejemplo, un medio legible por ordenador) que indica que el paciente tiene un tumor que tiene una desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel del mismo (y opcionalmente el registro clínico indica además que el paciente debe tratarse con cualquiera de las composiciones proporcionadas en la presente memoria).
En algunas realizaciones, una dosis contiene, por unidad de dosificación unitaria, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg o aproximadamente 500 mg de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, se formula una unidad de dosificación unitaria de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg para un paciente de un mes de edad. En algunas realizaciones, se formula una unidad de dosificación unitaria de aproximadamente 6 a aproximadamente 18 mg (por ejemplo, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 16 mg o aproximadamente 18 mg) para un bebé de dos meses o más. Sin embargo, las dosis pueden variar dependiendo de los requerimientos de los pacientes, la gravedad de la condición a tratar y el compuesto a emplear. En algunas realizaciones, las dosis se administran una vez al día (QD, por sus siglas en inglés) o dos veces al día (BID, por sus siglas en inglés).
La dosificación diaria de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable de este o una combinación de estos en una formulación líquida como se describe en la presente memoria puede variar en un amplio intervalo de 1,0 a 10.000 mg por día, o superior, o cualquier intervalo comprendido en este. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra normalmente en un nivel de dosis de entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier rango dentro del mismo. El rango puede ser de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier rango dentro de este. El rango puede ser de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier rango dentro de este. El rango puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier rango dentro de este rango. En un ejemplo, el rango puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50,0 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o rango dentro del mismo. En otro ejemplo, el rango puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15,0 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier rango dentro del mismo. En otro ejemplo más, el rango puede ser de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad dentro de ese rango. Una formulación líquida como la descrita en la presente memoria puede administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día o en una única dosis diaria.
Las dosis óptimas a administrar pueden ser determinadas fácilmente por aquellos expertos en la técnica, y variarán según el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que se está tratando, incluida la edad, el peso, la dieta y el momento de la administración, darán lugar a la necesidad de ajustar las dosis.
En algunas realizaciones, los compuestos y formulaciones proporcionados en la presente memoria se administran en un programa continuo de 28 días. Por ejemplo, un solo ciclo de administración incluye 28 días de dosificación continua. Dicha dosificación puede ser, por ejemplo, una vez al día o dos veces al día.
Un experto en la técnica reconocerá que tanto los ensayos in vivo como in vitro que utilizan modelos celulares y/o animales adecuados, conocidos y generalmente aceptados son predictivos de la capacidad de un compuesto de prueba para tratar o prevenir un trastorno determinado.
Un experto en la técnica reconocerá además que los ensayos clínicos en humanos que incluyen ensayos iniciales en humanos de eficacia e intervalo de dosis en pacientes sanos y/o aquellos que padecen un trastorno dado, pueden completarse según métodos bien conocidos en las técnicas clínicas y médicas.
En algunas realizaciones, los métodos proporcionados pueden proseguir después de haberse utilizado la resección quirúrgica para inhibir, sin éxito, el avance del fibrosarcoma en el paciente. Los métodos proporcionados en la presente memoria también pueden proseguir después de haberse utilizado quimioterapia, incluida la administración de al menos uno de vincristina, actinomicina-D, ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, doxorrubicina para inhibir, sin éxito, el avance tumoral en el paciente. Por ejemplo, Los métodos proporcionados en la presente memoria pueden proseguir después de haberse administrado al menos uno de vincristina, actinomicina-D y ciclofosfamida para inhibir, sin éxito, el avance tumoral en el paciente. Los métodos proporcionados en la presente memoria también pueden proseguir después de haberse administrado al menos uno de ifosfamida y doxorrubicina para inhibir, sin éxito, el avance tumoral en el paciente.
Métodos para tratar un cáncer pediátrico con una forma cristalina de un compuesto de fórmula (i)
Para los métodos de tratamiento proporcionados en la presente memoria, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se puede proporcionar en una forma cristalina.
Por ejemplo, una forma cristalina del compuesto de fórmula (I) puede incluir la sal de sulfato de hidrógeno del compuesto de fórmula (I) en una forma polimorfa estable, en lo sucesivo denominada forma cristalina (I-HS), que puede caracterizarse, por ejemplo, por su patrón de difracción de rayos X.
Como se ilustra en la Figura 1, en algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) se puede caracterizar por su patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD). El XRPD se llevó a cabo en un difractómetro de rayos X D5000 con una fuente de tubo sellado de foco fino CuKal de 0,1540562 nm de longitud de Siemens escaneando muestras entre 3 y 40 °2-theta en un tamaño de etapa de 0,0200 °2-theta y un tiempo por etapa de 1 segundo. La velocidad de escaneo efectiva fue de 0,0200 °/s con un voltaje del instrumento de 40 kV y un ajuste de corriente de 40 mA. Las muestras se analizaron usando una rendija de divergencia de un tamaño de 2 mm en modo de reflexión bajo las siguientes condiciones experimentales.
En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) tiene un patrón XRPD con al menos los 20 picos característicos (20 grados ± 0,3), como se enumera en la Tabla 1.
Tabla 1. Picos XRPD de forma cristalina (I-HS)
En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) tiene un patrón de XRPD con al menos los 8 picos característicos (20 grados ± 0,3), que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor o igual a aproximadamente 15 %, como se indica en la Tabla 2.
Tabla 2. Picos XRPD de forma cristalina (I-HS)
En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) tiene un patrón de XRPD con al menos los 5 picos característicos (20 grados ± 0,3), que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor o igual a aproximadamente 25 %, como se indica en la Tabla 3.
Tabla 3. Picos XRPD de forma cristalina (I-HS)
En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) tiene un patrón de XRPD con al menos los 4 picos característicos (20 grados ± 0,3), que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor o igual a aproximadamente 30 %, como se indica en la Tabla 4.
Tabla 4. Picos XRPD de forma cristalina (I-HS)
En ciertas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD según muestra la Figura 1.
En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) se caracteriza por tener picos de difracción XRPD (20 grados) a aproximadamente 18,4, 20,6, 23,0 y 24,0. En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) se caracteriza por tener picos de difracción XRPD (20 grados) a aproximadamente 10,6, 18,4, 20,6, 23,0 y 24,0. En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) se caracteriza por tener picos de difracción XRPD (20 grados) a aproximadamente 10,6, 18,4, 19,1, 20,2, 20,6, 21,5, 23,0 y 24,0. En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) se caracteriza por tener picos de difracción XRPD (20 grados) a aproximadamente 10,6, 15,3, 16,4, 18,4, 19,1, 19,8, 20,2, 20,6, 21,5, 22,0, 23,0, 24,0, 24,4, 25,6, 26,5, 27,5, 28,2, 28,6, 30,8 y 38,5.
En ciertas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD que se muestra en la Figura 8.
En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) tiene un patrón XRPD con al menos los 20 picos característicos (20 grados ± 0,3), como se enumera en la Tabla 1.
Tabla 5. Picos XRPD de forma cristalina (I-HS)
En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) tiene un patrón de XRPD con al menos los 8 picos característicos (20 grados ± 0,3), que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor o igual a aproximadamente 15 %, como se indica en la Tabla 6.
Tabla 6. Picos XRPD de forma cristalina (I-HS)
En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) tiene un patrón de XRPD con al menos los 5 picos característicos (20 grados ± 0,3), que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor o igual a aproximadamente 25 %, como se indica en la Tabla 7.
Tabla 7. Picos XRPD de forma cristalina (I-HS)
En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) tiene un patrón XRPD con al menos los 4 picos característicos (20 grados ± 0,3), que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor o igual a aproximadamente el 30 %, como se enumera en la Tabla 8.
Tabla 8. Picos XRPD de forma cristalina (I-HS)
En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) se caracteriza por tener picos de difracción XRPD (20 grados) a aproximadamente 18,5, 20,7, 23,2 y 24,1. En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) se caracteriza por tener picos de difracción XRPD (20 grados) a aproximadamente 10,8, 18,5, 20,7, 23,2 y 24,1. En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) se caracteriza por tener picos de difracción XRPD (20 grados) a aproximadamente 10,8, 18,5, 19,2, 20,3, 20,7, 21,6, 23,2 y 24,1. En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) se caracteriza por tener picos de difracción XRPD (20 grados) a aproximadamente 10,8, 15,4, 16,5, 18,5, 19,2, 19,9, 20,3, 20,7, 21,6, 22,2, 23,2, 24,1, 24,5, 25,7, 26,5, 27,6, 28,3, 28,7, 30,9 y 38,6.
En algunas realizaciones, dados los patrones de XRPD proporcionados en las Figuras 1 y 29, la forma cristalina (I-HS) se caracteriza por tener picos de XRPD (20 grados) como se muestra en la Tabla 9.
Tabla 9. Picos XRPD de forma cristalina (I-HS)
En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) se caracteriza por tener picos de difracción XRPD (20 grados) a 18.4 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 y 24,0 ± 0,2. En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) se caracteriza por tener picos de difracción XRPD (20 grados) a 10,7 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 y 24,0 ± 0,2. En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) se caracteriza por tener picos de difracción XRPD (20 grados) a 10,7 ± 0,2, 18.4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 y 24,0 ± 0,2. En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) se caracteriza por tener picos de difracción XRPD (20 grados) a 10,7 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,0 ± 0,2. 24,4±0,2, 25,6±0,2, 26,5±0,2, 27,6±0,2, 28,2±0,2, 28,7±0,2, 30,8±0,2 y 38,5±0,2.
Se entenderá que los valores 2-teta de los patrones de difracción de rayos X en polvo para la forma cristalina (I-HS) pueden variar ligeramente de un instrumento a otro y también dependiendo de las variaciones en la preparación de la muestra y la variación de un lote a otro, por lo que los valores citados no deben interpretarse como absolutos. También se entenderá que las intensidades relativas de los picos pueden variar dependiendo de los efectos de orientación, de modo que las intensidades mostradas en el trazo XRPD incluido en la presente memoria son ilustrativas y no están destinadas a utilizarse para una comparación absoluta. En consecuencia, se debe entender que la frase “ sustancialmente el mismo patrón XRPD que el que se muestra en la Figura 1 o la Figura 8” significa que, para fines de comparación, al menos el 90 % de los picos que se muestran en la Figura 1 o la Figura 8 están presentes. Se debe entender que las posiciones de pico relativas pueden variar ± 0,3 grados con respecto a las posiciones de pico que se muestran en la Figura 1 o la Figura 8. Se debe entender además que, a efectos de comparación, se permite cierta variabilidad en las intensidades máximas respecto de las que se muestran en las Figuras 1 y 8.
La Figura 2 ilustra un perfil de analizador térmico diferencial/termogravimétrico simultáneo (TG/DTA, por sus siglas en inglés) de forma cristalina (I-HS), según una realización. Para el análisis, se pesaron aproximadamente 5 mg de forma cristalina (I-HS) en una bandeja de aluminio abierta y se cargaron en un analizador térmico diferencial/termogravimétrico simultáneo (TG/DTA) y se mantuvieron a temperatura ambiente. Después, la muestra se calentó a una velocidad de 10 °C/min desde 25 °C a 300 °C, durante cuyo tiempo se registró el cambio en el peso de la muestra junto con cualquier evento térmico diferencial. Se utilizó nitrógeno como gas de purga a un caudal de 100 cm3/minuto. El perfil TG/DAT de la forma cristalina (I-HS) muestra una pérdida de peso inicial de 0,8 % entre 27,4 °C y 182,4 °C, seguida de una pérdida de peso de 4,9 % en la curva TG entre 182,4 °C y 225,0 °C, también vista como una endoterma en la curva d Ta . Estas pérdidas de peso podrían deberse a la descomposición del material.
La Figura 3 ilustra un perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de forma cristalina (I-HS), según una realización. El análisis DSC de la muestra se realizó usando un calorímetro de barrido diferencial Seiko DSC6200 (equipado con un enfriador). Se pesaron aproximadamente 5 mg de forma cristalina (I-HS) en un recipiente DSC de aluminio y se selló de forma no hermética con una tapa de aluminio perforada. Después, la bandeja de muestra se cargó en un Seiko DSC6200 (equipado con un enfriador), se enfrió y se mantuvo a 25 °C. Una vez que se obtuvo una respuesta de flujo de calor estable, la muestra y la referencia se calentaron a 270 °C a una velocidad de escaneo de 10 °C/min mientras se monitoreaba la respuesta de flujo de calor resultante. En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) tiene un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 3. Tal como se utiliza en la presente memoria, “ sustancialmente como se muestra en la Figura 3” significa que las temperaturas del evento endotérmico que se muestra en la Figura 3 pueden variar en aproximadamente ± 5 °C.
Como se muestra en la Figura 3, el termograma DSC de la forma cristalina (I-HS) indica un pequeño cambio endotérmico en la línea base entre 122,9 °C y 152,8 °C, seguido de una endoterma aguda que corresponde a la fusión de la forma cristalina (I-HS) a una temperatura de inicio de fusión de 190,8 °C, una temperatura máxima de fusión de 197,9 °C y un calor de fusión de 2,415 mW. La transición que sigue a la endoterma de fusión puede ser causada por la descomposición de la forma cristalina (I-HS) fundida.
Las Figuras 4A y 4B ilustran imágenes de microscopía de luz polarizada (PLM) de forma cristalina (I-HS) bajo luz (A) no polarizada y (B) no polarizada, según algunas realizaciones. La presencia de cristalinidad (birrefringencia) se determinó usando un microscopio polarizador Olympus BX50, equipado con una cámara Motic y un software de captura de imágenes (Motic Images Plus 2.0). Todas las imágenes se registraron usando el objetivo 20x. La forma cristalina (I-HS) exhibe birrefringencia cuando se examina bajo luz polarizada sin exhibir una morfología definida o aglomerados.
La Figura 5 ilustra un perfil de isoterma de sorción de vapor dinámico (DVS) de forma cristalina (I-HS), según una realización. Para la medición DVS, una muestra de forma cristalina (I-HS) se sometió a un ciclo de condiciones de humedad cambiantes para determinar su higroscopicidad. La muestra se analizó usando un sistema de medición de superficie Sistema de sorción de vapor dinámico DVS-1. Se colocaron aproximadamente 10 mg de forma cristalina (I-<h>S) en una balanza de sorción de vapor de malla y se cargaron en una balanza de sorción de vapor dinámica como parte del sistema de medición de superficie. Los datos se recopilaron en intervalos de 1 minuto. Se usó nitrógeno como gas portador. La forma cristalina muestreada (I-HS) se sometió a un perfil de rampa de 20 a 90 % de humedad relativa (HR) en incrementos del 10 %, manteniendo la muestra en cada paso hasta que se alcanzó un peso estable (99,5 % de finalización de la etapa). Una vez completado el ciclo de sorción, la muestra se secó usando el mismo procedimiento, pero hasta 0 % de HR y finalmente se llevó nuevamente al punto de partida de 20 % de HR. Se graficaron los cambios de peso durante los ciclos de sorción/desorción, lo que permitió determinar la naturaleza higroscópica de la muestra.
Como se muestra en la Figura 5, la forma cristalina (I-HS) parece no ser higroscópica. Se observó un pequeño aumento de masa de aproximadamente 1,7 % entre 0 % y 90 % de HR durante el ciclo de sorción. Además, se observó una histéresis muy pequeña entre los ciclos de sorción y desorción. El patrón XRPD de la forma cristalina (I-HS) posterior al análisis DVS (no mostrado) es similar a su patrón XRPD previo al DVS mostrado en la Figura 1 o la Figura 29, lo que indica que no se produjo ningún cambio en la forma cristalina (I-HS) durante el DVS.
La Figura 6 ilustra un perfil de espectroscopía infrarroja (IR) de forma cristalina (I-HS) para el compuesto de fórmula (I), según una realización. La espectroscopia IR se realizó en un espectrómetro Bruker ALPHA P. Se colocó suficiente material de forma cristalina (I-HS) en el centro de la placa del espectrómetro y se obtuvo un espectro de transmitancia usando una redisolución de 4 cm-1, un tiempo de escaneo de fondo de 16 escaneos, un tiempo de escaneo de muestra de 16 escaneos y recopilación de datos de 4000 cm-1 hasta 400 cm-1. El espectro IR observado de la forma cristalina (I-HS) se muestra en la Figura 6.
La forma cristalina (I-HS) tiene una serie de propiedades que la hacen sorprendentemente superior a la forma amorfa de hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (AM(HS)). Por ejemplo, la forma cristalina (I-HS) tiene propiedades que contribuyen a su fabricación y producción de un producto comercial. Como se muestra en el ejemplo 8, la forma cristalina (I-HS) tiene mejores propiedades de flujo en comparación con el API amorfo (AM(HS)) como lo evidencia el índice de Carr y Hausner. Por ejemplo, la forma cristalina (I-HS) exhibe un valor de índice de Carr superior al 20 %. En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) exhibe una relación de Hausner de menos de 1,35 (p. ej., un valor de entre aproximadamente 1,26 y aproximadamente 1,34). Las diferencias en las propiedades de flujo pueden hacer que el desarrollo de una forma de dosificación oral sólida sea más difícil para el API amorfo frente al<a>P<i>cristalino.
La forma cristalina (I-HS) también demostró una mejor estabilidad en un estudio de estabilidad acelerada realizado en una bolsa de LDPE a 40 °C/75 % HR durante cinco semanas. Si bien ni la forma AM(HS) ni la forma cristalina (I-HS) exhibieron cambios significativos en los niveles de impurezas químicas a lo largo del estudio, el estudio sí reveló que la forma cristalina (I-HS) tiene propiedades fisicoquímicas estables. El API amorfo, por otro lado, se convierte en una forma cristalina sustancialmente similar a la forma cristalina (I-HS) mediante XRPD, DSC, TGA, KF y microscopía de luz polarizada. Además, el API amorfo cambió a un polvo aglomerado con propiedades de flujo reducidas durante el transcurso de la prueba de estabilidad. Tales cambios en las propiedades físicas del compuesto, incluido un cambio de un polvo amorfo a un material cristalino y/o un polvo aglomerado con flujo reducido, durante el almacenamiento harían casi imposible fabricar una forma de dosificación oral sólida para uso del paciente basado en el compuesto amorfo. Sin embargo, las propiedades observadas para la forma cristalina (I-HS) son consistentes con las deseadas para un producto comercial, incluyendo tener una estructura física y química estable.
La forma cristalina (I-HS), como se señaló anteriormente, no es higroscópica. Tal como se utiliza en la presente memoria, “ no higroscópico” se refiere a un compuesto que exhibe un aumento de peso de menos del 2 % a 25 °C y 80 % de HR después de 24 a 48 horas (véase, p. ej., el ejemplo 10). Sin embargo, se descubrió que el compuesto AM(HS) se hizo delicuescente al exponerse a la humedad. Dada esta tendencia, el uso del compuesto AM(HS) requeriría importantes precauciones de manipulación durante el almacenamiento y la fabricación para evitar que se produzca este cambio de forma, mientras que la forma cristalina (I-HS) no requiere tales precauciones durante la fabricación del API. También se esperaría que esta estabilidad a la humedad se trasladara a cualquier producto de dosificación oral sólida preparado usando la forma cristalina (I-HS).
Finalmente, la forma cristalina (I-HS) proporciona un perfil de impurezas significativamente mejorado frente al API amorfo. La capacidad de controlar un perfil de impurezas es importante para la seguridad del paciente, el desarrollo de un proceso de fabricación repetible y el cumplimiento de los requisitos de las agencias reguladoras antes de su uso en humanos.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria, que incluyen (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (fórmula (I)) y sales farmacéuticamente aceptables de esta, por ejemplo, la sal de sulfato de hidrógeno, y además una nueva forma cristalina de la sal de sulfato de hidrógeno (forma cristalina (I-HS)), presentan inhibición de la proteína tirosina quinasa de la familia Trk, y el compuesto, la sal de sulfato de hidrógeno y la forma cristalina de esta se pueden utilizar en el tratamiento del dolor, la inflamación, el cáncer y determinadas enfermedades infecciosas.
En la presente memoria se describen ejemplos no limitativos de dosis de la forma cristalina (I-HS) o un compuesto de fórmula (I) o una sal de este, tal como una sal de sulfato de hidrógeno (por ejemplo, véase el Ejemplo 14A de la patente US- 8.513.263) que se puede administrar a un paciente pediátrico (en cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente memoria). En la presente memoria se describen ejemplos no limitativos de la frecuencia de administración de la forma cristalina (I-HS) o un compuesto de fórmula (I) o una sal de este, tal como una sal de sulfato de hidrógeno (por ejemplo, véase el Ejemplo 14A de la patente US- 8.513.263) a un paciente pediátrico (que se puede utilizar en cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente memoria).
En el campo de la oncología médica, es una práctica normal utilizar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente pediátrico con cáncer. En oncología médica, los otros componentes de tal tratamiento conjunto además de las composiciones proporcionadas en la presente memoria pueden ser, por ejemplo, cirugía, radioterapia, quimioterapia, inhibidores de la transducción de señales y/o anticuerpos monoclonales.
Por consiguiente, la forma cristalina (I-HS) se puede administrar en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, ADN o ARN antisentido, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimáticos, moduladores del receptor retinoide, inhibidores del proteasoma, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis, agentes citostáticos antiandrógenos, anticuerpos dirigidos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa e inhibidores de la transferasa prenilproteína.
Se apreciará que la forma cristalina (I-HS) contiene dos centros de asimetría y, por lo tanto, puede prepararse y aislarse en una mezcla de isómeros, tal como una mezcla racémica o diaestereomérica, o en una forma enantioméricamente pura. Cuando la estereoquímica se especifica mediante una cuña sólida o una línea discontinua que representa una configuración particular, entonces ese estereoisómero queda así especificado y definido.
La forma cristalina (I-HS) se puede administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo, en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, por vía rectal u oral), la nariz, los pulmones, la musculatura o la vasculatura, o por vía transdérmica o dérmica. La forma cristalina (I-HS) se puede administrar en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, portadores, modificadores del pH, edulcorantes, agentes de carga y otros agentes activos. Si se desea la administración parenteral, las composiciones serán estériles y en una forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión.
Métodos para tratar un cáncer pediátrico con una formulación líquida de un compuesto de fórmula (i)
En la presente memoria se proporciona una formulación líquida que incluye un agente solubilizante y (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida que tiene la fórmula (I):
(I )
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el agente solubilizante incluye al menos uno de una hidroxialquil-p-ciclodextrina (por ejemplo, hidroxipropil-p-ciclodextrina) o una sulfoalquil éter-p-ciclodextrina (por ejemplo, sulfobutil éter-pciclodextrina). Por ejemplo, el agente solubilizante líquido puede incluir hidroxipropil-p-ciclodextrina. En algunas realizaciones, la ciclodextrina es CAVASOL® W7 HP (hidroxipropil-p-ciclodextrina). En algunas realizaciones, la ciclodextrina es KLEPTOSE® HP (hidroxipropil-p-ciclodextrina). En algunas realizaciones, la ciclodextrina es CAVAMAX® W7 (p-ciclodextrina). En algunas realizaciones, la ciclodextrina es CAPTISOL® (sulfoalquil éter-pciclodextrina). En algunas realizaciones, la ciclodextrina es CAVASOL® W7 M (metil-p-ciclodextrina).
Los SEDDS son mezclas isotrópicas de aceites, surfactantes, solventes y cosolventes/surfactantes, que pueden usarse para mejorar la absorción oral de compuestos farmacológicos altamente lipofílicos. Véase, p. ej., Tarate, B. y col., Recent Patents on Drug Delivery & Formulation (2014) Vol. 8.
En algunas realizaciones, la molécula de poli(etilenglicol) es un polímero lineal. El peso molecular de la cadena lineal PEG puede estar entre aproximadamente 1.000 Da y aproximadamente 100.000 Da. Por ejemplo, un PEG de cadena lineal usado en la presente memoria puede tener un peso molecular de aproximadamente 100.000 Da, 95.000 Da, 90.000 Da, 85.000 Da, 80.000 Da, 75.000 Da, 70.000 Da, 65.000 Da, 60.000 Da, 55.000 Da, 50.000 Da., 45.000 Da, 40.000 Da, 35.000 Da, 30.000 Da, 25.000 Da, 20.000 Da, 15.000 Da, 10.000 Da, 9.000 Da, 8.000 Da, 7.000 Da, 6.000 Da, 5.000 Da, 4.000 Da, 3000 Da, 2000 Da o 1000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular del PEG de cadena lineal está entre aproximadamente 1.000 Da y aproximadamente 50.000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular del PEG de cadena lineal está entre aproximadamente 1.000 Da y aproximadamente 40.000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular del PEG de cadena lineal está entre aproximadamente 5.000 Da y aproximadamente 40.000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular del PEG de cadena lineal está entre aproximadamente 5.000 Da y aproximadamente 20.000 Da.
En algunas realizaciones, la molécula de poli(etilenglicol) es un polímero ramificado. El peso molecular del PEG de cadena ramificada puede estar entre aproximadamente 1.000 Da y aproximadamente 100.000 Da. Por ejemplo, un PEG de cadena ramificada utilizado en la presente memoria puede tener un peso molecular de aproximadamente 100.000 Da, 95.000 Da, 90.000 Da, 85.000 Da, 80.000 Da, 75.000 Da, 70.000 Da, 65.000 Da, 60.000 Da, 55.000 Da, 50.000 Da, 45.000 Da, 40.000 Da, 35.000 Da, 30.000 Da, 25.000 Da, 20.000 Da, 15.000 Da, 10.000 Da, 9.000 Da, 8.000 Da, 7.000 Da, 6.000 Da, 5.000 Da, 4.000 Da, 3000 Da, 2000 Da o 1000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular del PEG de cadena ramificada está entre aproximadamente 1.000 Da y aproximadamente 50.000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular del PEG de cadena ramificada está entre aproximadamente 1.000 Da y aproximadamente 40.000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular del PEG de cadena ramificada está entre aproximadamente 5.000 Da y aproximadamente 40.000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular del PEG de cadena ramificada está entre aproximadamente 5.000 Da y aproximadamente 20.000 Da.
En algunas realizaciones, el agente solubilizante puede estar presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 35 % en peso, aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 25 % en peso, aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 20 % en peso, o aproximadamente 13 % en peso a aproximadamente 17 % en peso. Por ejemplo, el agente solubilizante puede estar presente en aproximadamente 5 % en peso, 7 % en peso, 10 % en peso, 13 % en peso, 15 % en peso, 17 % en peso, 20 % en peso, 23 % en peso, 26 % en peso, 30 % en peso o aproximadamente 35 % en peso. En algunas realizaciones, el agente solubilizante está presente en la formulación líquida en una cantidad de 15 % en peso.
Se puede añadir un tampón a la formulación líquida para ajustar el pH de la formulación al pH deseado. En algunas realizaciones, se puede añadir un tampón en una cantidad para ajustar el pH de la formulación a un pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 7, de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,5, o de aproximadamente 3 a aproximadamente 4. Por ejemplo, se puede añadir un amortiguador en una cantidad para ajustar el pH de la formulación a un pH de aproximadamente 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0 o aproximadamente 7,0. En algunas realizaciones, se puede añadir un tampón en una cantidad para ajustar el pH de la formulación a un pH de aproximadamente 3,5. En algunas realizaciones, el tampón incluye un tampón de citrato, un tampón de lactato, un tampón de fosfato, un tampón de maleato, un tampón de tartrato, un tampón de succinato, un tampón de acetato o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el tampón incluye lactato de litio, lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de calcio, fosfato de litio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de calcio, maleato de litio, maleato de sodio, maleato de potasio, maleato de calcio, tartrato de litio, tartrato de sodio, tartrato de potasio, tartrato de calcio, succinato de litio, succinato de sodio, succinato de potasio, succinato de calcio, acetato de litio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el tampón es un tampón de citrato. Por ejemplo, el tampón de citrato puede incluir al menos uno de citrato de litio monohidrato, citrato de sodio monohidrato, citrato de potasio monohidrato, citrato de calcio monohidrato, citrato de litio dihidrato, citrato de sodio dihidrato, citrato de potasio dihidrato, citrato de calcio dihidrato, citrato de litio trihidrato, citrato de sodio trihidrato, citrato de potasio trihidrato, citrato de calcio trihidrato, citrato de litio tetrahidrato, citrato de sodio tetrahidrato, citrato de potasio tetrahidrato, citrato de calcio tetrahidrato, citrato de litio pentahidrato, citrato de sodio pentahidrato, citrato de potasio pentahidrato, citrato de calcio pentahidrato, citrato de litio hexahidrato, citrato de sodio hexahidrato, citrato de potasio hexahidrato, citrato de calcio hexahidrato, citrato de litio heptahidrato, citrato de sodio heptahidrato, citrato de potasio heptahidrato, citrato de calcio heptahidrato o mezclas de los mismos. El tampón puede incluir citrato de sodio monohidrato, citrato de potasio monohidrato, citrato de calcio monohidrato, citrato de sodio dihidrato, citrato de potasio dihidrato, citrato de calcio dihidrato, citrato de sodio trihidrato, citrato de potasio trihidrato, citrato de calcio trihidrato, citrato de sodio tetrahidrato, citrato de potasio tetrahidrato, citrato de calcio tetrahidrato, citrato de sodio pentahidrato, citrato de potasio pentahidrato, citrato de calcio pentahidrato, citrato de sodio hexahidrato, citrato de potasio hexahidrato, citrato de calcio hexahidrato, citrato de sodio heptahidrato, citrato de potasio heptahidrato o citrato de calcio heptahidrato. En algunas realizaciones, el tampón incluye citrato de sodio dihidrato.
En algunas realizaciones, el tampón está presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 0,3 % en peso a aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 3,5 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso a aproximadamente 3 % en peso, 0,7 % en peso a aproximadamente 2,5 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso a aproximadamente 2,0 % en peso o aproximadamente 0,7 % en peso a aproximadamente 1,5 % en peso. Por ejemplo, el tampón puede estar presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso, 0,3 % en peso, 0,5 % en peso, 0,7 % en peso, 0,9 % en peso, 1,1 % en peso, 1,5 % en peso, 2,0 % en peso, 2,5 % en peso, 3,0 % en peso, 3,5 % en peso, 4,0 % en peso o aproximadamente 5 % en peso. En algunas realizaciones, el tampón está presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,9 % en peso.
El pH de la formulación líquida se puede ajustar al pH deseado. En algunas realizaciones, el pH de la formulación se puede ajustar a un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 4. En algunas realizaciones, el pH de la formulación se ajusta a un pH de aproximadamente 3,5. En algunas de tales realizaciones, donde el pH de la formulación líquida se ajusta a un pH deseado, la formulación líquida incluye una base. En algunas realizaciones, la base se selecciona entre un citrato, un lactato, un fosfato, un maleato, un tartrato, un succinato, un acetato, un carbonato, un hidróxido o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la base incluye lactato de litio, lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de calcio, fosfato de litio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de calcio, maleato de litio, maleato de sodio, maleato de potasio, maleato de calcio, tartrato de litio, tartrato de sodio, tartrato de potasio, tartrato de calcio, succinato de litio, succinato de sodio, succinato de potasio, succinato de calcio, acetato de litio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la base incluye un citrato. Por ejemplo, el citrato puede incluir al menos uno de citrato de litio monohidrato, citrato de sodio monohidrato, citrato de potasio monohidrato, citrato de calcio monohidrato, citrato de litio dihidrato, citrato de sodio dihidrato, citrato de potasio dihidrato, citrato de calcio dihidrato, citrato de litio trihidrato, citrato de sodio trihidrato, citrato de potasio trihidrato, citrato de calcio trihidrato, citrato de litio tetrahidrato, citrato de sodio tetrahidrato, citrato de potasio tetrahidrato, citrato de calcio tetrahidrato, citrato de litio pentahidrato, citrato de sodio pentahidrato, citrato de potasio pentahidrato, citrato de calcio pentahidrato, citrato de litio hexahidrato, citrato de sodio hexahidrato, citrato de potasio hexahidrato, citrato de calcio hexahidrato, citrato de litio heptahidrato, citrato de sodio heptahidrato, citrato de potasio heptahidrato, citrato de calcio heptahidrato, o mezclas de los mismos. La base puede incluir citrato de sodio monohidrato, citrato de potasio monohidrato, citrato de calcio monohidrato, citrato de sodio dihidrato, citrato de potasio dihidrato, citrato de calcio dihidrato, citrato de sodio trihidrato, citrato de potasio trihidrato, citrato de calcio trihidrato, citrato de sodio tetrahidrato, citrato de potasio tetrahidrato, citrato de calcio tetrahidrato, citrato de sodio pentahidrato, citrato de potasio pentahidrato, citrato de calcio pentahidrato, citrato de sodio hexahidrato, citrato de potasio hexahidrato, citrato de calcio hexahidrato, citrato de sodio heptahidrato, citrato de potasio heptahidrato o citrato de calcio heptahidrato. En algunas realizaciones, la base incluye citrato de sodio dihidrato.
En algunas realizaciones, la base está presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 0,3 % en peso a aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 3,5 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso a aproximadamente 3 % en peso, 0,7 % en peso a aproximadamente 2,5 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso a aproximadamente 2,0 % en peso o aproximadamente 0,7 % en peso a aproximadamente 1,5 % en peso. Por ejemplo, la base puede estar presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso, 0,3 % en peso, 0,5 % en peso, 0,7 % en peso, 0,9 % en peso, 1,1 % en peso, 1,5 % en peso, 2,0 % en peso, 2,5 % en peso, 3,0 % en peso, 3,5 % en peso, 4,0 % en peso o aproximadamente 5 % en peso. En algunas realizaciones, la base está presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,9 % en peso. Por ejemplo, el citrato está presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 0,3 % en peso a aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 3,5 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso a aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso a aproximadamente 2,5 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso a aproximadamente 2,0 % en peso o aproximadamente 0,7 % en peso a aproximadamente 1,5 % en peso. En algunas realizaciones, el citrato puede estar presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso, 0,3 % en peso, 0,5 % en peso, 0,7 % en peso, 0,9 % en peso, 1,1 % en peso, 1,5 % en peso, 2,0 % en peso, 2,5 % en peso, 3,0 % en peso, 3,5 % en peso, 4,0 % en peso o aproximadamente 5 % en peso. Por ejemplo, el citrato está presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,9 % en peso.
Se puede añadir un edulcorante a la formulación líquida para hacerla menos amarga o más agradable al paladar, o ambas cosas. Los edulcorantes adecuados para su inclusión en la formulación pueden incluir tanto edulcorantes naturales como artificiales. En algunas realizaciones, el edulcorante es un edulcorante artificial y puede incluir edulcorantes intensos o de alta intensidad. Los edulcorantes intensos se usan comúnmente como sustitutos del azúcar o alternativas al azúcar, ya que son muchas veces más dulces que el azúcar pero aportan pocas calorías o ninguna cuando se añaden a los alimentos. Los edulcorantes intensos ilustrativos incluyen sorbitol, sacarosa, sacarinas tal como la sacarina sódica, ciclamatos como los ciclamatos de sodio, aspartamo, sucralosa, taumatina y acesulfam K. En algunas realizaciones, el edulcorante es un azúcar natural. Por ejemplo, se pueden usar azúcares tales como monosacáridos, disacáridos y polisacáridos en las formulaciones líquidas proporcionadas en la presente memoria. Los azúcares pueden incluir xilosa, ribosa, glucosa, manosa, galactosa, fructosa, dextrosa, sacarosa, maltosa, almidón parcialmente hidrolizado o jarabe de maíz y alcoholes de azúcar tales como sorbitol, xilitol, manitol, glicerina y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la formulación líquida comprende además un edulcorante. El edulcorante puede incluir un azúcar. Por ejemplo, el edulcorante puede incluir sacarosa. Por ejemplo, el edulcorante puede ser ORA-SWEET ®, un edulcorante que incluye agua purificada, sacarosa, glicerina, sorbitol y saborizante; está regulado con ácido cítrico y fosfato de sodio; y se conserva con metilparabeno y sorbato de potasio. El edulcorante también puede incluir un edulcorante intenso. El edulcorante intenso puede incluir sucralosa. Por ejemplo, el edulcorante puede ser ORA-SWEET SF ®, un edulcorante sin azúcar que incluye agua purificada, glicerina, sorbitol, sacarina sódica, goma xantana y saborizante; está regulado con ácido cítrico y citrato de sodio; y se conserva con metilparabeno (0,03 %), sorbato de potasio (0,1 %) y propilparabeno (0,008 %).
En algunas realizaciones, el edulcorante incluye uno o más de sacarosa, glicerina, sorbitol y saborizante. En algunas de tales realizaciones, el edulcorante incluye además ácido cítrico y fosfato de sodio. En algunas de tales realizaciones, el edulcorante puede incluir un conservante, tales como metilparabeno y sorbato de potasio. Por ejemplo, el edulcorante incluye sacarosa, glicerina, sorbitol, saborizante, ácido cítrico, fosfato de sodio, metilparabeno y sorbato de potasio. En algunas realizaciones, el edulcorante incluye uno o más de glicerina, sorbitol, sacarina sódica, goma xantana y saborizante. En algunas de tales realizaciones, el edulcorante incluye además ácido cítrico y citrato de sodio. En algunas de tales realizaciones, el edulcorante incluye un conservante, tales como metilparabeno, sorbato de potasio y propilparabeno. Por ejemplo, el edulcorante puede incluir glicerina, sorbitol, sacarina sódica, goma xantana, saborizante, ácido cítrico y citrato de sodio, metilparabeno (0,03 %), sorbato de potasio (0,1 %) y propilparabeno (0,008 %).
En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 70 % en peso, aproximadamente 35 % en peso a aproximadamente 65 % en peso, aproximadamente 40 % en peso a aproximadamente 60 % en peso, o aproximadamente 45 % en peso a aproximadamente 55 % en peso. Por ejemplo, el edulcorante puede estar presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 30 % en peso, 35 % en peso, 40 % en peso, 45 % en peso, 50 % en peso, 55 % en peso, 60%en peso, 65%en peso o aproximadamente 70%en peso. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 50 % en peso.
En algunas realizaciones, la formulación líquida comprende además un agente enmascarante del amargor. El agente enmascarante del amargor puede incluir el sabor tipo enmascarante natural 231a12 (Abelei ®), el sabor tipo enmascarante del amargor natural 231a39 (Abelei ®), sabor enmascarante del amargor, natural (FONA ®) y sabor Modificador de Sabor FINATECH, Natural.
El agente enmascarante del amargor puede estar presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 2 % en peso, de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 1,0 % en peso, o de aproximadamente 0,2 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso. Por ejemplo, el agente enmascarante del amargor puede estar presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso, 0,1 % en peso, 0,2 % en peso, 0,3 % en peso, 0,4 % en peso, 0,5 % en peso, 0,7 % en peso, 1,0 % en peso, 1,5 % en peso o 2,0 % en peso. En algunas realizaciones, el agente enmascarante del amargor está presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,4 % en peso.
Se puede incluir un agente saborizante en la formulación líquida para que la formulación final tenga un sabor sustancialmente no amargo y agradable al paladar. El agente saborizante puede incluir al menos uno de un agente saborizante natural, un agente saborizante de fruta natural, un agente saborizante artificial, un agente saborizante de fruta artificial, potenciadores del sabor o mezclas de los mismos. Se pueden encontrar agentes saborizantes ilustrativos, por ejemplo, en US CFR 21 § 172.515 (1 de abril de 2015). Por ejemplo, canela, frambuesa, naranja, arce, caramelo, jarabe de regaliz, fruta, bayas, vainilla, jarabe de acacia, coca, chocolate y menta, cereza silvestre, nuez, eriodictyon, chicle, pomelo, lima, malvavisco, gurana, café, melocotón, limón, hinojo, albaricoque, miel, menta, gaulteria y cereza. En algunas realizaciones, el agente saborizante puede incluir un agente saborizante modificador del sabor natural FONATECH®. El agente saborizante puede estar presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 2 % en peso, de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 0,1 % en peso o de aproximadamente 0,2 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso. Por ejemplo, el agente saborizante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso, 0,1 % en peso, 0,2 % en peso, 0,3 % en peso, 0,4 % en peso, 0,5 % en peso, 0,7 % en peso, 1,0 % en peso, 1,5 % en peso o 2,0 % en peso. En algunas realizaciones, el agente saborizante puede estar presente en la formulación líquida en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso.
La formulación líquida también puede incluir un agente colorante.
Definiciones
Cuando el compuesto descrito en la presente memoria tiene al menos un centro quiral, los compuestos pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos centros quirales, los compuestos pueden existir además como diaestereómeros. Es decir, el compuesto de fórmula (I), además de tener la configuración deseada designada por la nomenclatura “ hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida” (en lo sucesivo denominado isómero (S,R)), también puede estar presente en cantidades menores como el isómero hidrogenosulfato de (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida (en lo sucesivo denominado isómero (R, R)) y/o también puede estar presente en cantidades menores como el hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((S)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (en lo sucesivo denominado isómero (S, S)), y/o puede estar presente en cantidades menores como el isómero hidrogenosulfato de (R)-N-(5-((S)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida (en lo sucesivo denominado isómero (R,S)). Se debe entender que todos tales isómeros y mezclas de los mismos están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, cuando el compuesto está presente como el isómero (S,R), el isómero (S,R) está presente en un exceso de más de o igual a aproximadamente 80 %, más preferiblemente en un exceso de más de o igual a aproximadamente 90 %, más preferiblemente aún en un exceso de más de o igual a aproximadamente 95 %, más preferiblemente aún en un exceso de más de o igual a aproximadamente 98 %, más preferiblemente en un exceso de más de o igual a aproximadamente 99 %.
Como se utiliza en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, el término “ forma aislada” significará que el compuesto está presente en una forma que está separada de cualquier mezcla sólida con otro(s) compuesto(s), sistema solvente o entorno biológico. En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) está presente como una forma aislada.
Como se utiliza en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, el término “ forma sustancialmente pura” significará que el porcentaje en moles de impurezas en el compuesto aislado o la forma cristalina es menor que aproximadamente 5 % en moles, preferiblemente menor que aproximadamente 2 % en moles, más preferiblemente menor que aproximadamente 0,5 % en moles, lo más preferiblemente menor que aproximadamente 0,1 % en moles. En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) está presente como una forma sustancialmente pura.
Como se utiliza en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, el término “ sustancialmente libre de otras formas amorfas, polimorfas o cristalinas” cuando se utiliza para describir la forma cristalina (I-HS) significará que el porcentaje en moles de otras formas amorfas, polimorfas o cristalinas de la base aislada de la forma cristalina (I-HS) es menor que aproximadamente 5 % en moles, preferiblemente menor que aproximadamente 2 % en moles, más preferiblemente menor que aproximadamente 0,5 % en moles, lo más preferiblemente menor que aproximadamente 0,1 % en moles. En algunas realizaciones, la forma cristalina (I-HS) está presente como una forma sustancialmente libre de otras formas amorfas, polimorfas o cristalinas.
Los términos “ polimorfo” y “ forma polimórfica” se refieren a diferentes formas cristalinas de un solo compuesto. Es decir, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, aunque cada polimorfo puede tener propiedades físicas de estado sólido distintas. Por lo tanto, un solo compuesto puede dar lugar a una variedad de formas polimórficas donde cada forma tiene propiedades físicas de estado sólido diferentes y distintas, tales como diferentes perfiles de solubilidad, tasas de disolución, temperaturas de punto de fusión, fluidez y/o diferentes picos de difracción de rayos X. Las diferencias en las propiedades físicas pueden afectar parámetros farmacéuticos tales como la estabilidad de almacenamiento, la compresibilidad y la densidad (que pueden ser importantes en la formulación y fabricación del producto) y la tasa de disolución (que puede ser un factor importante en la biodisponibilidad). Las técnicas para caracterizar formas polimórficas incluyen, pero no se limitan a, difracción de rayos X en polvo (XRPD, por sus siglas en inglés), calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés), análisis gravimétrico térmico (TGA, por sus siglas en inglés), difracción de rayos X de cristal único (XRD, por sus siglas en inglés), espectroscopia vibracional, p. ej., espectroscopia infrarroja (IR, por sus siglas en inglés) y Raman, espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN, por sus siglas en inglés) de estado sólido y disolución, microscopía óptica, microscopía óptica de platina caliente, microscopía electrónica de barrido (SEM, por sus siglas en inglés), cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, análisis de tamaño de partícula (PSA, por sus siglas en inglés), análisis de área superficial, mediciones de solubilidad, mediciones de disolución, análisis elemental y análisis de Karl Fischer.
El término “ amorfo” significa un sólido en estado sólido que es un estado no cristalino. Los sólidos amorfos son disposiciones desordenadas de moléculas y, por lo tanto, no poseen una red cristalina o celda unitaria distinguible y, en consecuencia, no tienen un ordenamiento de largo alcance definible. La forma de estado sólido de un sólido se puede determinar mediante microscopía de luz polarizada, difracción de rayos X en polvo (“XRPD” ), calorimetría diferencial de barrido (“ DSC” ) u otras técnicas estándar conocidas por aquellos expertos en la técnica.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto en cuestión y exhiben efectos toxicológicos no deseados mínimos. Estas sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación finales del compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre o base libre con una base o ácido adecuado, respectivamente. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables pueden preferirse a la base libre o ácido libre respectivo porque tales sales imparten mayor estabilidad o solubilidad a la molécula, lo que facilita de este modo la formulación en una forma de dosificación. Los compuestos básicos generalmente son capaces de formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables representativas incluyen clorhidrato, bromhidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, p-aminosaliciclato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tanato, formato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato (esilato), 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), p-aminobencenosulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato), naftaleno-2-sulfonato, etanodisulfonato y 2,5-dihidroxibenzoato.
Como se utiliza en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, los términos “ tratar” , “ tratamiento” y similares, incluirán el manejo y el cuidado de un sujeto o paciente (preferiblemente mamífero, más preferiblemente humano) con el propósito de combatir una enfermedad, condición o trastorno e incluye la administración de un compuesto descrito para aliviar los síntomas o complicaciones, o reducir la tasa de progresión de la enfermedad, condición o trastorno.
Como se utiliza en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, el término “ prevención” incluirá (a) la reducción de la frecuencia de uno o más síntomas; (b) reducción de la gravedad de uno o más síntomas; (c) el retraso o la evitación de la aparición de síntomas adicionales; y/o (d) retraso o evitación del desarrollo del trastorno o condición.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ cáncer asociado a T rk” se definirá para incluir cánceres asociados con o que tienen desregulación de un gen NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de la misma (p. ej., cualquiera de los tipos de desregulación de un gen NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de la misma, descritos en la presente memoria). Se describen en la presente memoria ejemplos no limitantes de un cáncer asociado a Trk.
El término “ sujeto” tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un animal, lo más preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. En algunas realizaciones, el sujeto ha experimentado y/o exhibido al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno a tratar y/o prevenir. En algunas realizaciones, un paciente es un paciente pediátrico (es decir, un paciente menor de 21 años en el momento del diagnóstico o tratamiento). El término “ pediátrico” puede dividirse en varias subpoblaciones, entre ellas: neonatos (desde el nacimiento hasta los primeros 28 días de vida); lactantes (de 29 días de edad a menos de dos años de edad); niños (de dos años de edad a menos de 12 años de edad); y adolescentes (de 12 a 21 años de edad (hasta el vigésimo segundo cumpleaños, pero sin incluirlo)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, y col. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; and Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994.
El término “Trk” o “ proteína Trk” incluye cualquiera de las proteínas Trk descritas en la presente memoria (p. ej., una proteína TrkA, una TrkB o una proteína TrkC).
El término “ gen NTRK” incluye cualquiera de los genes NTRK descritos en la presente memoria (p. ej., un gen NTRK1, un gen NTRK2 o un gen NTRK3).
El término “ tipo salvaje” describe un ácido nucleico (por ejemplo, un gen de NTRK o un ARNm de Trk) o proteína (por ejemplo, una proteína Trk) que se encuentra en un paciente (por ejemplo, un paciente pediátrico, por ejemplo, un bebé, niño o adolescente) que no tiene un cáncer asociado a Trk (y opcionalmente tampoco tiene un mayor riesgo de desarrollar un cáncer o afección asociada a Trk y/o no se sospecha que tenga un cáncer o afección asociada a Trk) o se encuentra en una célula o tejido de un paciente (por ejemplo, un paciente pediátrico, por ejemplo, un bebé, niño o adolescente) que no tiene un cáncer o afección asociada a Trk (y opcionalmente tampoco tiene un mayor riesgo de desarrollar un cáncer o afección asociada a Trk y/o no se sospecha que tenga un cáncer o afección asociada a Trk).
El término “ agencia reguladora” es la agencia de un país para la aprobación del uso médico de agentes farmacéuticos en el país. Por ejemplo, un ejemplo no limitativo de una agencia reguladora es la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA).
La expresión “ desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de la misma” es una mutación genética (por ejemplo, una translocación del gen de NTRK que da como resultado la expresión de una proteína de fusión, una deleción en un gen de NTRK que da como resultado la expresión de una proteína Trk que incluye una deleción de al menos un aminoácido en comparación con la proteína Trk de tipo salvaje, o una mutación en un gen de NTRK que da como resultado en la expresión de una proteína T rk con una o más mutaciones puntuales, una versión empalmada alternativa de un ARNm de Trk que da como resultado una proteína Trk que da como resultado la eliminación de al menos un aminoácido en la proteína Trk en comparación con la proteína Trk de tipo salvaje), o una duplicación del gen de NTRK que da como resultado la sobreexpresión de una proteína T rk) o la sobreexpresión de un gen de NTRK en una célula, que da como resultado un aumento patógeno en la actividad de un dominio quinasa de una proteína Trk (por ejemplo, un dominio de quinasa constitutivamente activa de una proteína Trk) en una célula. Por ejemplo, una desregulación de un gen NTRK, una proteína Trk, o la expresión o actividad, o el nivel de la misma, puede ser una mutación en un gen NTRK1, NTRK2 o NTRK3 que codifica una proteína Trk que es constitutivamente activa o tiene una actividad aumentada en comparación con una proteína codificada por un gen NTRK1, NTRK2 o NTRK3 que no incluye la mutación. Por ejemplo, una desregulación de un gen NTRK, una proteína T rk, o la expresión o actividad, o el nivel de la misma, puede ser el resultado de una translocación genética que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que contiene una primera porción de TrkA, TrkB o TrkC que incluye un dominio de quinasa funcional, y una segunda porción de una proteína portadora (es decir, que no es TrkA, TrkB o TrkC). Un gen que codifica una proteína de fusión puede incluir, p. ej., los siguientes exones de un gen NTRK1 silvestre: exones 10-19, exones 12-19, exones 12-19, exones 13-19, exones 14-19 o exones 15-19. Un gen que codifica una proteína de fusión puede incluir, p. ej., los siguientes exones de un gen NTRK2 silvestre: exones 12-21, exones 13-21, exones 15-21, exones 16-21 o exones 17-21. Un gen que codifica una proteína de fusión puede incluir, p. ej., los siguientes exones de un gen NTRK3 silvestre: exones 17-22 o exones 16-22. Los ejemplos no limitativos de proteínas de fusión que son el resultado de una translocación del gen de NTRK se describen en la Tabla 10.
Una desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o la expresión o actividad, o el nivel de la misma, puede, por ejemplo, incluir una o más mutaciones en un gen de NTRK1, NTRK2 o NTRK3 que resulten en un TrkA, TrkB o TrkC que contenga al menos una (por ejemplo, dos, tres, cuatro o cinco) mutaciones puntuales (por ejemplo, una o más de las mutaciones puntuales indicadas en la Tabla XX). Una desregulación de un gen NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de la misma, puede ser una mutación en un gen NTRK1, NTRK2 o NTRK3 que da como resultado una deleción de uno o más aminoácidos contiguos (al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 30, al menos 40, al menos 50, al menos 60, al menos 70, al menos 80, al menos 90, al menos 100, al menos 110, al menos 120, al menos 130, al menos 140, al menos 150, al menos 160, al menos 170, al menos 180, al menos 190, al menos 200, al menos 210, al menos 220, al menos 230, al menos 240, al menos 250, al menos 260, al menos 270, al menos 280, al menos 290, al menos 300, al menos 310, al menos 320, al menos 330, al menos 340, al menos 350, al menos 360, al menos 370, al menos 380, al menos 390 o al menos 400 aminoácidos) en la proteína TrkA, TrkB o TrkC (excepto la eliminación de aminoácidos en el dominio quinasa de TrkA, TrkB o TrkC que daría como resultado la inactivación del dominio quinasa). En algunos ejemplos, una desregulación de un gen NTRK, una proteína T rk, o expresión o actividad, o nivel de la misma, puede incluir una forma empalmada alternativa de un ARNm de Trk, p. ej., una variante empalmada de TrkAIII o una forma empalmada alternativa de un ARNm de TrkA que da como resultado la producción de una proteína TrkA que carece de los aminoácidos codificados por el exón 10. En algunos ejemplos, una desregulación de un gen de NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de la misma, incluye una amplificación de un gen de NTRK (por ejemplo, una, dos, tres o cuatro copias adicionales del gen de NTRK) que puede resultar, por ejemplo, en expresión autocrina o sobreexpresión de un gen de NTRK en una célula. El término “ sobreexpresión” es un término de la técnica y se utiliza para un mayor nivel de transcripción de un gen en una célula en comparación con el nivel de transcripción del gen en una célula de control (por ejemplo, una célula no cancerosa del mismo tipo de célula).
El término “ cáncer o tumor asociado a Trk” es un cáncer que está asociado con la desregulación de un gen NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de la misma (p. ej., un cáncer que está asociado con al menos un ejemplo (p. ej., dos, tres, cuatro o cinco ejemplos) de desregulación de un gen NTRK, una proteína Trk, o expresión o actividad, o nivel de la misma, descrito en la presente memoria).
El término “ mamífero” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un animal de sangre caliente que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en la presente memoria e incluye, pero no se limita a, conejillos de indias, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres y primates, incluidos los humanos.
El término “ cantidad terapéuticamente eficaz” , como se utiliza en la presente memoria, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que busca un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando. En particular, una cantidad terapéuticamente eficaz, cuando se administra a un sujeto que necesita tal tratamiento, es suficiente para (i) tratar o prevenir una enfermedad, condición o trastorno particular que se puede tratar con un inhibidor de TrkA y/o TrkB, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, o (iii) prevenir o retrasar la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular descrito en la presente memoria. La cantidad de forma cristalina (I-HS) que corresponderá a tal cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como la condición de la enfermedad y su gravedad, la identidad (p. ej., el peso) del mamífero que necesita el tratamiento, pero, no obstante, puede ser determinada rutinariamente por un experto en la técnica.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ composición” pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente memoria no están calificadas con el término “ aproximadamente” . Se entiende que, independientemente de que se use explícitamente el término “ aproximadamente” o no, cada cantidad dada en la presente memoria se refiere al valor dado real, y también se refiere a la aproximación a tal valor dado que podría inferirse razonablemente con base en la habilidad ordinaria en la técnica, incluidas las aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.
En algunas realizaciones, el término “ aproximadamente” se utiliza en la presente memoria para significar aproximadamente, en la región de, aproximadamente o alrededor. Cuando el término “ aproximadamente” se utiliza junto con un rango numérico, modifica ese rango extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos establecidos. En general, el término “ aproximadamente” se utiliza en la presente memoria para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido en una variación del 10 %.
El término “ aproximadamente” que precede a una o más posiciones de pico en un patrón de difracción de rayos X en polvo significa que todos los picos del grupo al que precede se informan en términos de posiciones angulares (dos theta) con una variabilidad permitida de ± 0,3°. La variabilidad de ± 0,3° está destinada a utilizarse al comparar dos patrones de difracción de rayos X en polvo. En la práctica, si a un pico de patrón de difracción de un patrón se le asigna un rango de posiciones angulares (dos theta) que es la posición del pico medida ± 0,3° y si esos rangos de posiciones de pico se superponen, entonces se considera que los dos picos tienen la misma posición angular. Por ejemplo, si se determina que un pico de un patrón tiene una posición de 11,0°, para fines de comparación, la variabilidad permitida permite asignar al pico una posición en el rango de 10,7° a 11,3°.
El término “ aproximadamente” que precede a un valor para DSC, TGA, TG o DTA, que se informan en grados Celsius, tiene una variabilidad permitida de ± 5 °C.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas mencionadas en la presente memoria se recitan como un rango desde aproximadamente la cantidad X hasta aproximadamente la cantidad Y. Se entiende que cuando se recita un rango, el rango no está limitado a los límites superior e inferior recitan, sino que incluye el rango completo desde aproximadamente la cantidad X hasta aproximadamente la cantidad Y, o cualquier rango dentro del mismo.
Un experto en la técnica reconocerá además que los ensayos clínicos en humanos, incluidos los primeros ensayos en humanos, de determinación de dosis y de eficacia, en pacientes sanos y/o en aquellos que padecen un trastorno determinado, pueden completarse según métodos bien conocidos en las artes clínicas y médicas. Por ejemplo, la determinación de las dosis adecuadas para pacientes pediátricos se puede realizar usando métodos conocidos, incluidos el peso, la edad y modelos como el modelado de simulación pediátrica Simcyp® (CERTARA, Princeton, New Jersey) que se puede usar para establecer un enfoque farmacocinético para la dosificación que tenga en cuenta la edad del paciente, la ontogenia de las vías de depuración que tiene un compuesto de fórmula(I),una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos, y área de superficie corporal (BSA).
Los acrónimos que se encuentran en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados:
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y se presentan para ayudar a comprender la invención, y no pretenden ni deben interpretarse como que limitan de ningún modo la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen a continuación.
En los ejemplos que se describen a continuación, salvo que se indique lo contrario, todas las temperaturas se establecen en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron a proveedores comerciales como Sigma-Aldrich Chemical Company, EMD, JT Baker o Pharco-Aaper, y se usaron sin purificación adicional salvo que se indique lo contrario. El tetrahidrofurano (THF), el heptano y otros disolventes orgánicos se compraron a proveedores comerciales, como Sigma-Aldrich Chemical Company, ACROS, Alfa-Aesar, Lancaster, TCI o Maybridge, y se usaron tal como se recibieron.
Un experto en la técnica reconocerá que, cuando no se especifique lo contrario, la o las etapas de reacción se realizan en condiciones adecuadas, según métodos conocidos, para proporcionar el producto deseado. Un experto en la técnica también reconocerá que, si bien una etapa de reacción como el descrito en la presente memoria puede llevarse a cabo en una variedad de solventes o sistemas de solventes, dicha etapa de reacción también puede llevarse a cabo en una mezcla de solventes o sistemas de solventes adecuados. Un experto en la técnica reconocerá que, en la especificación y las reivindicaciones que se presentan en la presente memoria, en las que un reactivo o una clase/tipo de reactivo (p. ej., base, disolvente, etc.) se menciona en más de una etapa de un proceso, los reactivos individuales se seleccionan independientemente para cada etapa de reacción y pueden ser iguales o diferentes entre sí. Por ejemplo, cuando en dos etapas de un proceso se indica una base orgánica o inorgánica como reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para la primera etapa puede ser la misma o diferente que la base orgánica o inorgánica de la segunda etapa.
Las reacciones que se describen a continuación se realizaron generalmente bajo presión positiva de nitrógeno (salvo que se indique lo contrario) en solventes de “ grado ACS” y los matraces de reacción generalmente estaban equipados con tapones de goma para la introducción de sustratos y reactivos mediante una jeringa o un embudo de adición.
Se utilizaron dos sistemas de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de fase inversa para el monitoreo y análisis durante el proceso, usando acetonitrilo y agua/ácido trifluoroacético como fases móviles. Un sistema empleó una columna Agilent Zorbax Extend C18 a 264 nm, mientras que el otro sistema (en adelante, “ TRK1PM1 HPLC” ) incluyó una columna Waters Xbridge Phenyl a 268 nm. Salvo que se indique lo contrario, se utilizó el sistema anterior. La sílice de ambos sistemas se agitó en un matraz con el compuesto y después se filtró a través de un paño de polipropileno antes de analizarse.
Forma de base libre amorfa del compuesto de fórmula (I): Se disuelve aproximadamente 1 gramo de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida en una cantidad mínima de agua y se enfría a una temperatura de aproximadamente
-26° Celsius seguido de deshidratación en el liofilizador durante 24 horas. Se pesaron aproximadamente 20 mg del material amorfo obtenido del liofilizador en un vial, al que se añadieron 5 alícuotas de volumen de un sistema de solvente apropiado. Se verificó la disolución de la mezcla y, si no se observaba disolución, se calentó a aproximadamente 40 °C y se verificó nuevamente. Este procedimiento se continuó hasta observar disolución o hasta que se añadieron 100 volúmenes de disolvente. El patrón XRPD del material amorfo obtenido del experimento de liofilización se muestra en la Figura 7.
Se preparó la sal de sulfato de hidrógeno amorfo del compuesto de fórmula (I) como se describe en el Ejemplo 14A en WO 2010/048314 (véase el Ejemplo 3). Los patrones de XRPD de los dos lotes diferentes de material amorfo preparados por este método se muestran en la Figura 7.
También se proporciona en la presente memoria un proceso para la preparación de la forma cristalina (I-HS). En algunas realizaciones, el proceso comprende las etapas que se muestran en el Esquema 1.
En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria un proceso para la preparación de la forma cristalina (I-HS), que comprende:
(a) añadir ácido sulfúrico concentrado a una disolución de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida en EtOH para formar la sal de hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida;
(b) añadir heptano a la disolución de la etapa (a) para formar una suspensión;
(c) filtrar la suspensión para aislar el hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;
(d) mezclar dicho hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida con una disolución de agua/2-butanona en proporción 5:95 p/p;
(e) calentar la mezcla de la etapa (d) a aproximadamente 65-70 °C con agitación hasta que el porcentaje en peso de etanol sea de aproximadamente 0,5 % para formar una suspensión de la forma cristalina de hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida; y
(f) aislar la forma cristalina del hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida mediante filtración.
En algunas realizaciones, el método anterior comprende además: (b1) sembrar la disolución de la etapa (a) con hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida a temperatura ambiente y dejar que la disolución se agite hasta que se forme una suspensión.
En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria un proceso para la preparación de la forma cristalina (I-HS), que comprende:
(a) hacer reaccionar (R)-2-hidroxisuccinato de 5-cloro-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina con (R)-2-(2,5-d ifluorofeni l )-p i rro lidina en presencia de una base para formar (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina;
(b) tratar dicha (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina con Zn y ácido clorhídrico para formar (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina;
(c) tratar dicha (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina con una base y cloroformiato de fenilo para formar (R)-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbamato de fenilo;
(d) hacer reaccionar dicho (R)-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbamato de fenilo con (S)-pirrolidin-3-ol para formar (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;
(e) añadir ácido sulfúrico a dicha forma de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida; y
(f) aislar la forma cristalina de hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenM)pirrolidin-1 -M)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida.
En algunas realizaciones de la etapa (a) anterior, la base es una base de amina, tal como trietilamina.
En algunas realizaciones de la etapa (c) anterior, la base es una base de metal alcalino, tal como un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio.
Preparación A
Preparación de 5-cloro-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina
Etapa A: Preparación de p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-5-olato de sodio: Se cargó una disolución de 1H-pirazol-5-amina y 1,3-dimetilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (1,05 equiv.) en un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un recipiente de vapor, un condensador de reflujo, una sonda de temperatura J-Kem y un adaptador de N2 para control positivo de presión de N2. Bajo agitación mecánica, los sólidos se suspendieron con 4 vol. (4 ml/g) de EtOH absoluto bajo una atmósfera de nitrógeno, después se cargaron con 2,1 equivalentes de NaOEt (disolución al 21 % en peso en EtOH), y después se enjuagó la línea con 1 vol. (1 ml/g) de EtOH absoluto. La suspensión se calentó a aproximadamente 75 °C y se agitó a reflujo suave hasta que se observó menos del 1,5 % del área de 1H-pirazol-5-amina mediante HPLC TRK1PM1 para seguir la progresión de la reacción usando 20 pl de suspensión diluida en 4 ml de agua desionizada y una inyección de 5 pl a 22o nm.
Después de 1 hora adicional, la mezcla se cargó con 2,5 vol. (2,5 ml/g) de heptano y después se calentó a reflujo a 70 °C durante 1 hora. Después la suspensión se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recogió mediante filtración en un embudo de mesa y una tela filtrante de polipropileno. El reactor se enjuagó y se cargó encima de la torta de filtración con 4 volúmenes (4 ml/g) de heptano, extrayéndose la torta y transfiriéndose los sólidos a bandejas de secado taradas y se secaron en horno a 45 °C bajo alto vacío hasta que su peso fue constante. Se obtuvo p¡razolo[1,5-a]-p¡rim¡d¡n-5-olato de sodio sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 93-96 % (corregido) y un área mayor al 99,5 % observada por HPLC (dilución de 1 mg/ml en agua desionizada, TRK1PM1 a 220 nm).
Etapa B - Preparación de 3-n¡trop¡razolo[1,5-ap¡¡m¡d¡n-5(4H)-ona: Se cargó un matraz de fondo redondo tarado con pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-olato de sodio que se disolvió a 40-45 °C en 3,0 vol. (3,0 ml/g) de agua desionizada y después se concentró al vacío alto a 65 °C en un baño de agua en un evaporador rotatorio hasta que se observó 2,4 x peso del material de partida (1,4 vol/1,4 ml/g de contenido de agua desionizada). Se realizó una cromatografía de gases (GC) para EtOH residual (30 pl de disolución disuelta en ~ 1 ml de MeOH) que mostró menos de 100 ppm con trazas de humos de nitrato de etilo que se observaron a continuación tras la adición posterior de HNO3. En algunos casos, la disolución original se cargó con 1,5 vol. adicionales (1,5 ml/g) de agua DI, después se concentró al vacío alto a 65 °C en un baño de agua en un evaporador rotatorio hasta que se observó 2,4 x peso del material de partida (1,4 vol/1,4 ml/g de contenido de agua DI). Se llevó a cabo cromatografía de gases para EtOH residual (30 pL de disolución disuelta en aproximadamente 1 ml de MeOH) que mostró <<100 ppm de EtOH residual sin que se observara nada de humo de nitrato de etilo por debajo tras la adición posterior de HNO3.
Un recipiente de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un recipiente de vapor, un condensador de reflujo, una sonda de temperatura J-Kem y un adaptador de N2 para control positivo de presión de N2 se cargó con 3 vol. (3 ml/g, 10 equiv) de >90 % en peso de HNO3 y se enfrió a unos 10 °C bajo una atmósfera de nitrógeno usando un baño de enfriamiento externo de agua y hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Usando un embudo de adición de igualación de presión, la disolución de HNO3 se cargó con 1,75-1,95 volúmenes de una disolución de agua desionizada de pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-olato de sodio (1,16-1,4 ml de agua Dl/g de pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-olato de sodio) a una velocidad para mantener una temperatura interna de 35-40 °C bajo enfriamiento. Se observaron dos azeótropos sin humos de nitrato de etilo. El matraz azeotrópico, la línea de transferencia (si corresponde) y el embudo de adición se enjuagaron con 2 x 0,1 vol. (2 x 0,1 ml/g) de agua desionizada añadida a la mezcla de reacción. Una vez completada la adición, la temperatura se aumentó gradualmente a aproximadamente 45-50 °C durante aproximadamente 3 horas y la HPLC mostró una conversión de > 99,5 % de área de pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-olato de sodio a 3-nitropirazol[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona.
Etapa C: Preparación de 5-cloro-3-n¡trop¡razolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na: Se cargó 3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona en un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, una manta calefactora, un condensador de reflujo, una sonda de temperatura J-Kem y un adaptador de N2 para un control positivo de presión de N2. Bajo agitación mecánica los sólidos se suspendieron con 8 volúmenes (8 ml/g) de CH3CN, y después se cargó con 2,6-lutitina (1,05 equiv) seguido de calentamiento de la suspensión a aproximadamente 50 °C. Usando un embudo de adición de<igualación de presión, la mezcla se cargó gota a gota con 0,33 equivalentes de POC>b<. Esta carga produjo una>suspensión espesa y beige de un trímero que se homogeneizó mientras se agitaba hasta que se observó una masa semimóvil. Se cargaron 1,67 equivalentes adicionales de POCb a la mezcla mientras se dejaba que la temperatura se estabilizara, seguido de calentar la mezcla de reacción a un reflujo suave (78 °C). Se observó cierta hinchazón al calentar la mezcla, que después desapareció a medida que la suspensión espesa se hacía más líquida.
La mezcla de reacción se dejó refluir hasta su completa disolución hasta obtener una disolución oscura y hasta que HPLC (20 |jl diluidos en 5 ml de CH3CN, HPLC TRK1PM1, inyección de 5 jl, 268 nm) confirmó que no había más trímero (r Rt 0,92) y se observó menos de 0,5 % de área de 3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (RRT 0,79) al eliminar manualmente cualquier pico interferente y de elución temprana relacionado con lutidina del área de integración. En una escala de 1,9 kg, se observó 0 % de área del trímero, 0,25 % de área de 3-nitropirazol[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona y 99,5 % de área de 5-cloro-3-nitropirazol[1,5-a]pirimidina después de 19 horas de reflujo suave usando HPLC TRK1PM1 a 268 nm.
Preparación B
Preparación de (R)-2-hidroxisuccinato de (A)2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina
Etapa A - Preparación de (4-(2.5-d¡fluorofenil)-4-oxobut¡l)-carbamato de terc-butilo: Se disolvió 2-bromo-1,4-difluorobenceno (1,5 eq.) en 4 volúmenes de THF (basado en el peso de 2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo) y se enfrió a aproximadamente 5° Celsius. Se añadió a la mezcla una disolución de 2,0 M de iPrMgCl en THF (1,4 eq.) durante 2 horas mientras se mantenía una temperatura de reacción por debajo de 25 °C. La disolución se dejó enfriar a aproximadamente 5 °C y se agitó durante 1 hora (el análisis de GC confirmó la formación de Grignard). Una disolución de 2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 eq.) se añadió en 1 volumen de THF durante aproximadamente 30 minutos mientras se mantenía una temperatura de reacción por debajo de 25 °C. La reacción se agitó a unos 5 °C durante 90 min (se confirmó que 2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo representaba menos del 0,5 % del área mediante HPLC). La reacción se detuvo con 5 volúmenes de HCl acuoso 2 M mientras se mantenía una temperatura de reacción por debajo de 45 °C. Después, la reacción se transfirió a un embudo de decantación añadiendo 10 volúmenes de heptano y eliminando la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con 4 volúmenes de NaCl acuoso saturado seguido de la adición de 2 x 1 volumen de NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se cambió por solvente a heptano (<1 % en peso de THF confirmado por GC) a una temperatura de destilación de 35-55 °C y una presión de destilación de 100-200 mm Hg para 2 x 4 volúmenes de heptano que se añadieron con un volumen de destilación mínimo de aproximadamente 7 volúmenes. Después, la mezcla se diluyó a 10 volúmenes con heptano mientras se calentaba a aproximadamente 55 °C, obteniéndose un sólido más denso y dejando que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se enfrió a menos de 5 °C y se filtró a través de una tela filtrante de polipropileno. La torta húmeda se lavó con 2 x 2 volúmenes de heptano. Los sólidos se secaron al vacío a 55° Celsius hasta que el peso fue constante, produciendo (4-(2,5-difluorofenil)-4-oxobutil)-carbamato de tercbutilo como un sólido blanco con un rendimiento teórico de aproximadamente 75 % a 85 %.
Etapa B - Preparación de 5-(2.5-d¡fluorofen¡l)-3.4-d¡h¡dro-2J/-p¡rrol: Se disolvió (4-(2,5-difluorofenil)-4-oxobutil)-carbamato de terc-butilo en 5 volúmenes de tolueno y se añadieron 2,2 equivalentes de HCl 12 M, observándose una leve exotermia y desprendimiento de gas. La reacción se calentó a 65 °C durante 12-24 horas y se controló mediante HPLC. Una vez finalizada la reacción se enfrió a menos de 15 °C con un baño de hielo y agua. El pH se ajustó a aproximadamente 14 con 3 equivalentes de NaOH acuoso 2M (4,7 vol.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 horas. La mezcla se transfirió a un embudo de separación con tolueno. Se eliminó la capa acuosa y la capa orgánica se lavó con 3 volúmenes de NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se concentró hasta obtener un aceite y se redisolvió en 1,5 volúmenes de heptano. La suspensión resultante se filtró a través de un papel de filtro GF/F y se concentró hasta obtener un aceite amarillo claro de 5-(2,5-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol con un rendimiento teórico del 90 % al 100 %.
Etapa C - Preparación de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina: Dímero de iridio de cloro-1,5-ciclooctadieno (0,2 mol %) y ( R)-2-(2-(difenilfosfino)fenil)-4-isopropil-4,5-dihidrooxazol (0,4 mol %) se suspendieron en 5 volúmenes de MTBE (basado en 5-(2,5-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora y la mayoría de los sólidos se disolvieron y la disolución se tornó de color rojo oscuro. La formación del catalizador se controló usando un detector HPLC/PDA. La reacción se enfrió a menos de 5 °C y se añadió 5-(2,5-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (1,0 eq.) usando un enjuague de 0,5 volúmenes de MTBE. Se añadió difenilsilano (1,5 eq.) durante aproximadamente 20 minutos mientras se mantenía una temperatura de reacción por debajo de 10 °C. La reacción se agitó durante 30 minutos por debajo de 10 °C y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La finalización de la reacción se confirmó mediante HPLC y después se enfrió a menos de 5 °C. La reacción se detuvo con 5 volúmenes de HCl acuoso 2M manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. Después de 10 minutos se retiró el baño de hielo/agua y se dejó que la temperatura de reacción aumentara a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 2 horas. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación con 3 volúmenes de MTBE. La capa acuosa se lavó con 3,5 volúmenes de MTBE seguido de la adición de 5 volúmenes de MTBE a la capa acuosa mientras se ajustaba el pH a aproximadamente 14 añadiendo 0,75 volúmenes de NaOH acuoso al 50 %. La capa orgánica se lavó con 5 volúmenes de NaCl acuoso saturado, después se concentró hasta obtener un aceite y se diluyó con 3 volúmenes de MTBE. La disolución se filtró a través de una tela filtrante de polipropileno y se enjuagó con 1 volumen de MTBE. El filtrado se concentró proporcionando un aceite de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina con un rendimiento teórico del 95 % al 100 % y con un ee del 75-85 %.
Etapa D - Preparación de (R)-2-hidroxi-succinato de (R)-2-(2.5-difluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na: Se transfirió (R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidina (1,0 eq.) a un matraz de fondo redondo cargado con 15 volúmenes (corregidos por potencia) de EtOH (200 prf). Se añadió ácido D-málico (1,05 eq.) y la mezcla se calentó a 65 °C. Todos los sólidos se disolvieron a unos 64 °C. Se dejó enfriar la disolución a temperatura ambiente. A aproximadamente 55° Celsius, la solución se sembró con (R) -2-hidroxi-succinato de (A)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina (aproximadamente 50 mg, >97 %ee) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la suspensión se filtró a través de una tela filtrante de polipropileno y se lavó con 2 x 1 volúmenes de EtOH (200 prf). Los sólidos se secaron al vacío a 55° Celsius, produciendo (R)-2-hidroxi-succinato de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina con un rendimiento teórico del 75 % al 90 % y con >96 % de ee.
Refiriéndose alEsquema 1,las bases adecuadas incluyen bases de amina terciaria, como trietilamina y K2CO3. Los disolventes adecuados incluyen etanol, heptano y tetrahidrofurano (THF). La reacción se realiza convenientemente a temperaturas entre 5 °C y 50 °C. El progreso de la reacción generalmente se controló mediante HPLC TRK1PM1.
Esquema 1
Los compuestosII(5-doro-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina) yIII(A)-2-hidroxisuccinato de ((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina, 1,05 eq.) se cargaron en un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura J-Kem y un adaptador de N2 para el control positivo de la presión de N2. Una disolución de EtOH:THF en proporción 4:1 (10 ml/g de compuestoII) y después se añadió trietilamina (NEt3 , 3,50 eq.) a través de un embudo de adición y la temperatura alcanza unos 40 °C durante la adición. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 0,5-3 horas para obtener el compuestoIV.
A un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura J-Kem y una entrada de N2 se añadió un compuestoIVseguido de la adición de tetrahidrofurano (10 ml/g de compuestoIV). La disolución se enfrió a menos de 5 °C en un baño de hielo y se añadió Zn (9-10 eq.). Después se añadió gota a gota 6M HCl (9 10 eq.) a una velocidad tal que la temperatura se mantuviera por debajo de los 30 °C (para una escala de 1 kg, la adición tardó aproximadamente 1,5 horas). Una vez que la exotermia disminuyó, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30-60 minutos hasta que el compuestoIVno fue detectado por HPLC. En este momento, se añadió una disolución de carbonato de potasio (K2CO3, 2,0 eq.) en agua (5 ml/g de compuestoIV) de una sola vez y después se añadió rápidamente gota a gota cloroformiato de fenilo (PhOCOCl, 1,2 eq.). Se observó evolución de gas (CO2) durante ambas adiciones mencionadas anteriormente y la temperatura aumentó a aproximadamente 30 °C después de añadir cloroformiato de fenilo. La formación de carbamato se agitó a temperatura ambiente durante 30-90 minutos. Inmediatamente después se realizó el análisis HPLC para asegurar que la amina presente fuera inferior al 1 % del área y un alto rendimiento del compuestoVIen la solución.
A la amina en solución anteriorVIIse añadió ((S)-pirrolidin-3-ol, 1,1 eq. basado en el rendimiento teórico para el compuestoVI)y EtOH (10 ml/g del compuestoVI). El compuestoVIIse añadió antes o al mismo tiempo que EtOH para evitar la formación de impurezas de carbamato de etilo. La disolución de EtOH anterior se concentró a un volumen mínimo (4-5 ml/g) usando el concentrador por lotes a presión reducida (los niveles de THF deben ser <5 % por GC) y se añadió nuevamente EtOH (10 ml/g de compuestoVI) para dar un total de 10 ml/g. Después, la reacción se calentó a 50 °C durante 9-19 horas o hasta que la HPLC muestra que el compuestoVIes menor al 0,5 % del área. Después se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se añadió ácido sulfúrico (H2SO4, 1,0 eq. al compuestoVI) a través de un embudo de adición para obtener el compuestoI-HScon una temperatura generalmente exotérmica de aproximadamente 30 °C.
Ejemplo 1
Preparación de la forma cristalina (I-HS) (Método 1)
(SJ-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (0,500 g, 1,17 mmol) se disolvió en EtOH (2,5 ml) y se enfrió a aproximadamente 5 °C. Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,0636 ml, 1,17 mmol) a la disolución enfriada y se agitó durante aproximadamente 10 minutos, mientras se calentaba a temperatura ambiente. Se añadió lentamente metil-terc-butiléter (MTBE) (2 ml) a la mezcla, lo proporcionó una cualidad gomosa al producto. Después se añadió EtOH (2,5 ml) a la mezcla y se calentó a reflujo hasta que se disolvieron todos los sólidos. Al enfriar a temperatura ambiente y agitar durante aproximadamente 1 hora, se formaron algunos sólidos. Después de enfriar a unos 5 °C, los sólidos se filtraron y se lavaron con MTBE. Después de filtrar y secar al aire durante aproximadamente 15 minutos, se aisló hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida como un sólido.
Ejemplo 2
Preparación de la forma cristalina (I-HS) (Método 2)
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (392 ml) a una disolución de 3031 g de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida en 18322 ml de EtOH para formar la sal de hidrogenosulfato. La disolución se sembró con 2 g de hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante al menos 2 horas para formar una suspensión de la sal de hidrogenosulfato. Se añadió heptano (20888 g) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante al menos 60 minutos. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con heptano/EtOH en proporción 1:1. Después los sólidos fueron secados al vacío a temperatura ambiente (temperatura del horno ajustada a 15 °C).
La sal de hidrogenosulfato seca (6389 g de 4 lotes combinados) se añadió a una disolución de agua/2-butanona en proporción 5:95 p/p (peso total 41652 g). La mezcla se calentó a aproximadamente 68 °C con agitación hasta que el porcentaje en peso de etanol fue de aproximadamente 0,5 %, tiempo durante el cual se formó una suspensión. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con una disolución de agua/2-butanona en proporción 5:95 p/p. Los sólidos se secaron al vacío a temperatura ambiente (temperatura del horno ajustada a 15° Celsius) para proporcionar la forma cristalina de hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida.
Ejemplo 3
Preparación de la forma amorfa AM(HS)
A una disolución de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (9,40 g, 21,94 mmol) en MeOH (220 ml) se añadió lentamente ácido sulfúrico (0,1 M en MeOH, 219,4 ml, 21,94 mmol) a temperatura ambiente bajo agitación rápida. Después de 30 minutos, la reacción se concentró primero mediante evaporador rotatorio hasta casi sequedad, después a alto vacío durante 48 h para proporcionar la forma amorfa de sulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (11,37 g, 21,59 mmol, rendimiento del 98,43 %). LC<m>S (apci m/z 429,1, M+H).
Ejemplo 4
Preparación de sal de HCl cristalina de Fórmula (I)
Una mezcla de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (0,554 g, 1,29 mmol) en EtOH (6 ml, 200 grados) y MTBE (10 ml) se calentó a 50 °C mientras se agitaba para obtener una disolución, seguido de la adición de cloruro de hidrógeno (conc.) (0,108 ml, 1,29 mmol) en una porción. Después se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se enfrió a aproximadamente 5 °C en un baño de agua helada con agitación para inducir la cristalización. La suspensión se agitó durante 4 h en un baño de agua helada antes de filtrarla al vacío, la torta de filtración se enjuagó con MTBE y se secó al vacío a 55 °C hasta peso constante, obteniéndose clorhidrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida cristalino (0,534 g, rendimiento del 89 %). LCMS (apci m/z 429,2, M+H).
Preparación de sal de HBr cristalina de Fórmula (I)
Una mezcla de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (0,505 g, 1,18 mmol) en EtOH (6 ml, 200 grados) y M<t>B<e>(10 ml) se calentó a 50 °C mientras se agitaba para obtener una disolución, seguido de la adición de bromuro de hidrógeno (33 % ac.) (0,213 ml, 1,18 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo para obtener una disolución mayoritariamente transparente con una pequeña cantidad de residuo aceitoso en la pared de vidrio del recipiente de reacción. Al enfriarse a temperatura ambiente, apareció precipitación y el residuo aceitoso se solidificó. La mezcla se calentó nuevamente a 50 °C, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La suspensión se filtró al vacío, la torta de filtración se enjuagó con MTBE y se secó al vacío a 55 °C hasta peso constante, obteniéndose bromhidrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida cristalino (0,51 g, rendimiento del 85 %). LCMS (apci m/z 429,3, M+H).
Preparación de sal de mesilato cristalina de Fórmula (I)
Una mezcla de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (0,532 g, 1,24 mmol) en EtOH (2,7 ml, 200 grados) y MTBE (5,3 ml) se calentó a 50 °C mientras se agitaba para obtener una disolución, seguido de la adición de ácido metanosulfónico (0,076 ml, 1,24 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo para obtener una disolución mayoritariamente transparente con una pequeña cantidad de partículas. Al enfriarse a temperatura ambiente, apareció precipitación junto con algunos residuos aceitosos. Se añadieron EtOH adicional (0,5 ml, 200 grados) y ácido metanosulfónico (0,010 ml) para obtener una disolución. La mezcla de reacción se calentó nuevamente a 50 °C, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La suspensión se filtró al vacío, la torta de filtración se enjuagó con MTBE y se secó al vacío a 55 °C hasta peso constante, produciendo metanosulfonato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida cristalino (0,51 g, rendimiento del 78 %). LCMS (apci m/z 429,4, M+H).
Preparación de sal de camsilato cristalino de Fórmula (I)
Una mezcla de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (0,500 g, 1,17 mmol) y ácido S-(+)-canforsulfónico (0,271 g, 1,17 mmol) en EtOH (3 ml, 200 grados) y MTBE (5 ml) se calentó a reflujo mientras se agitaba para obtener una disolución. Al enfriarse a temperatura ambiente, apareció precipitación. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se filtró al vacío, la torta de filtración se enjuagó con MTBE y se secó al vacío a 55 °C hasta peso constante, obteniéndose ((1S,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanosulfonato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida cristalino.
Ejemplo 5
Fibrosarcoma infantil con fusión NTRK3-ETV6 tratado con éxito con una formulación líquida de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida
Materiales y métodos
En diciembre de 2015 se inició un estudio multicéntrico pediátrico de fase 1 de aumento de dosis en pacientes con tumores sólidos o primarios avanzados del sistema nervioso central (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT02637687) para evaluar la seguridad y tolerabilidad del Compuesto I-HS (es decir, la sal de hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida). Los criterios de elegibilidad incluyeron edad de 1 a 21 años independientemente de la presencia de una alteración conocida de TRK, así como aquellos pacientes de 1 mes de edad o más con una fusión NTRK conocida y un diagnóstico de fibrosarcoma infantil o nefroma mesoblástico congénito. Se desarrolló una formulación líquida oral del Compuesto I-HS para pacientes que no pueden tragar cápsulas. Se usó el modelado de simulación pedriátrica SIMCYP® (CERTARA, Princeton, New Jersey) para establecer un enfoque farmacocinético para la dosificación que tiene en cuenta la edad del paciente, la ontogenia de las vías de depuración que eliminan el Compuesto I-HS y el área de superficie corporal (BSA). Se predijo que la dosis pediátrica seleccionada para la cohorte inicial sería igual a la exposición lograda en pacientes adultos que tomaban una dosis de 100 mg dos veces al día, la dosis recomendada para adultos en la Fase 2. Los ciclos se miden en incrementos de 28 días con dosificación continua. Se programan evaluaciones de respuesta mediante realizaciones de imágenes apropiadas cada ocho semanas. Los pacientes continúan con la terapia hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable.
Se proporcionó un kit que incluía un frasco ámbar graduado y sellado que contenía 7,6 g del compuesto I-HS; Un frasco sellado que contenía 51 g de CAVASOL® W7 HP Pharma; un frasco sellado que contenía 500 g de citrato trisódico dihidrato; un frasco sellado que contenía 100 ml de agua esterilizada; un frasco sellado de una pinta (~473 ml) de ORA-Sweet® SF; un embudo; un adaptador de frasco a presión de 28 mm; una caja que contenía 56 unidades de jeringas dosificadoras de un solo uso de 1 ml; una caja que contenía 56 unidades de jeringas dosificadoras de un solo uso de 5 ml; una etiqueta de un producto farmacéutico que indique la concentración del compuesto I-HS (20 mg/ml); e instrucciones de composición.
Se preparó una disolución líquida como se muestra en la Figura 9. En primer lugar, se retiró el sello (tapa) del frasco que contenía CAVASOL ® W7 HP Pharma. A continuación, usando el embudo, se añadió el contenido del frasco de 100 ml de agua esterilizada al frasco que contenía CAVASOL ® W7 HP Pharma. Después se cerró el frasco con su tapón y el frasco que contenía CAVASOL® W7 HP Pharma y agua esterilizada se agitó hasta que todo el CAVASOL ® W7 HP fue disuelto. Se dejaron pasar diez minutos para la disolución total del CAVASOL® W7 HP Pharma. Se inspeccionaron el fondo y los lados del frasco para asegurarse de que todo el CAVASOL ® W7 HP Pharma se disolvió y no se aglomeró en el fondo ni se adhirió a los lados. A continuación, se dejó reposar el frasco sin agitación durante aproximadamente cinco minutos para permitir que las burbujas creadas a partir del CAVASOL ® W7 HP Pharma disuelto se disiparan. Después se retiró el sello (tapa) del frasco graduado que contenía el compuesto I-HS. Usando el mismo embudo de la etapa anterior, la disolución de CAVASOL ® W7 HP Pharma se añadió al frasco graduado que contenía el compuesto I-HS. Se tapó el frasco y se agitó a mano hasta que se disolvió. Se permitió que las burbujas salieran a la superficie y el resultado fue una disolución roja transparente. Usando el mismo embudo anterior, se añadió qs a 300 ml con el ORA-Sweet ® SF suministrado. Se tapó el frasco graduado y se invirtió suavemente 10 veces para mezclar el ORA-Sweet ® SF con la disolución del compuesto I-HS/CAVAs Ol ® W7 HP teniendo cuidado de no introducir demasiadas burbujas en la formulación. A continuación, se pesaron 3,5 g de citrato trisódico dihidrato del recipiente provisto de citrato trisódico dihidrato y se añadieron, usando el segundo embudo del kit, a la formulación líquida y, posteriormente, se tapó el frasco y se invirtió diez veces. Se dejó que las burbujas subieran a la parte superior y se inspeccionó el contenido del frasco para asegurarse de que todo el citrato trisódico dihidrato estuviera completamente disuelto; En caso contrario, el frasco se invertía 10 veces más. Posteriormente, se retiró la tapa del frasco graduado y se insertó en el frasco el adaptador de presión de 28 mm provisto (adaptador de jeringa). Después se cerró el frasco colocando la tapa de forma segura. A continuación, se administró a la formulación líquida la cantidad deseada de Compuesto I-HS usando una jeringa de 1 ml o 5 ml, dependiendo del régimen de dosificación del paciente.
Resultados
Una niña, por lo demás sana, nació con una gran masa vascular en el lado derecho del cuello que se extendía hasta la cara y que inicialmente fue diagnosticada y tratada como un hemangioma congénito de involución rápida. A los 6 meses de edad, la masa creció rápidamente y la escisión quirúrgica/reducción de masa reveló el diagnóstico de IFS confirmado por una translocación de ETV6 mediante hibridación in situ fluorescente (FISH). Durante los primeros 7 días después de la operación, el tumor progresó rápidamente, invadiendo la cavidad oral. Se inició quimioterapia con vincristina, actinomicina-D y ciclofosfamida, pero el paciente experimentó progresión de la enfermedad durante el ciclo 1. Se inició un nuevo régimen de quimioterapia compuesto de ifosfamida y doxorrubicina (ID) simultáneamente con la cirugía de citorreducción y se colocó una traqueotomía por obstrucción orofaríngea. Dos cursos adicionales de ID y cuatro cursos de ifosfamida y etopósido tuvieron un impacto mínimo sobre el tumor. El tumor progresó hasta afectar la base del cráneo, los mastoides y la vasculatura cervical. En octubre de 2015, un equipo de cirujanos multidisciplinarios realizó una resección quirúrgica macroscópica, pero no se pudieron lograr márgenes quirúrgicos limpios.
Cinco semanas después de la resección quirúrgica, una RM del cerebro y el cuello mostró una masa hiperpotenciada de 20 mm * 19 mm * 18 mm que involucraba la base del cráneo de la fosa craneal media, en posición justo anterior e inferior a las estructuras del oído interno (véanse Figura 10A y Figura 10B). Se determinó que otra quimioterapia era inútil debido a la falta de respuesta a todos los regímenes estándar. Se consideró que no era posible repetir la resección quirúrgica. La radioterapia terapéutica era posible, pero según la edad del paciente y la localización de la enfermedad, se esperaba que produjera secuelas devastadoras a largo plazo.
En diciembre de 2015, a la edad de 16 meses, el paciente se inscribió en el estudio pediátrico de Fase 1 del inhibidor selectivo de TRK oral, el Compuesto I-HS. Los padres notaron una mejora en el compromiso y el espíritu lúdico durante todo el ciclo 1. Al final del ciclo 1 (día 28), una RM del cerebro y el cuello mostró una reducción significativa del intervalo en el tamaño y la mejora de la masa en más del 90 % desde el inicio (véanse Figura 10C y Figura 10D). Las exploraciones repetidas al final del Ciclo 2 confirmaron la reducción de tamaño y mostraron una disminución continua en la mejora, confirmando la respuesta parcial (véanse Figura 10E y Figura 10F). Durante los dos primeros ciclos, el paciente presentó fiebre e influenza A confirmada por PCR (considerada no relacionada), pero ningún evento adverso relacionado con el compuesto I-HS.
Ejemplo 6
Formulaciones líquidas de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
Se preparó una formulación líquida de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida con los componentes enumerados en la Tabla 16.
Tabla 16. Una formulación líquida de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida.
Referencias:
1. Wiesner y col., Nature Comm. 5:3116, 2014 .
2. Vaishnavi y col., Nature Med. 19:1469-1472, 2013.
3. Greco y col., Mol. Cell. Endocrinol. 28:321,2010 .
4. Kim y col., PloS ONE 9(3):e91940, 2014.
5. Vaishnavi y col., Nature Med. 19:1469-1472, 2013.
6. Fernandez-Cuesta y col., “ Cross-entity mutation analysis of lung neuroendocrine tumors sheds light into their molecular origin and identifies new therapeutic targets” , a Ac R Annual Meeting 2014, Abstract, Abril 2014.
7. Stransky y col., Nature Comm. 5:4846, 2014.
8. Ross y col., Oncologist 19:235-242, 2014.
9. Doebele y col., J. Clin. Oncol. 32:5s, 2014.
10. Jones y col., Nature Genetics 45:927-932, 2013.
11. Wu y col., Nature Genetics 46:444-450, 2014.
12. WO 2013/059740
13. Zheng y col., “Anchored multiplex PCR for targeted next-generation sequencing,” Nature Med., publicado en línea el 10 de noviembre de 2014.
14. Caria y col., Cancer Genet. Cytogenet. 203:21-29, 2010.
15. Frattini y col., Nature Genet. 45:1141-1149, 2013.
16. Martin-Zanca y col., Nature 319:743, 1986.
17. Meyer y col., Leukemia 21: 2171-2180, 2007.
18. Reuther y col., Mol. Cell. Biol. 20:8655-8666, 2000.
19. Marchetti y col., Human Mutation 29(5):609-616, 2008.
20. Tacconelli y col., Cancer Cell 6:347, 2004.
21. Walch y col., Clin. Exp. Metastasis 17: 307-314, 1999.
22. Papatsoris y col., Expert Opin. Invest. Drugs 16(3):303-309, 2007.
23. Van Noesel y col., Gene 325: 1-15, 2004.
24. Zhang y col., Oncology Reports 14: 161-171, 2005.
25. Truzzi y col., J. Invest. Dermatol. 128(8):2031,2008.
26. Kolokythas y col., J. Oral MaxillofacialSurgery 68(6):1290-1295, 2010.
27. Ni y col., Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 13:1511, 2012.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES i .Una formulación líquida para su uso en un método de tratamiento de un cáncer pediátrico en un paciente que lo necesita, en donde la formulación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida que tiene la fórmula(I):
    una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o combinaciones de las mismas; un agente solubilizante que comprende un derivado de p-ciclodextrina; y una base; en donde: la formulación tiene un pH de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,5; y el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o combinaciones de los mismos, tiene una concentración de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 35 mg/ml en la formulación líquida.
  2. 2. La formulación líquida para el uso de la reivindicación 1, en donde el paciente es un bebé, un niño o un adolescente.
  3. 3. La formulación líquida para el uso de la reivindicación 1, en donde el paciente es un bebé.
  4. 4. La formulación líquida para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el cáncer pediátrico es un cáncer mesenquimal.
  5. 5. La formulación líquida para el uso de la reivindicación 4, en donde el cáncer mesenquimatoso se selecciona del grupo que consiste en: nefroma pediátrico, fibrosarcoma congénito (CFS), glioma de alto grado (HGG) pediátrico, cánceres mesenquimales (fibrosarcoma infantil (IF), nefroma mesoblástico congénito, fibrosarcoma infantil congénito (CIFS); astrocitoma pilocítico, tumores cerebrales, leucemia aguda pediátrica, leucemia linfoblástica aguda tipo Ph, nefroma mesoblástico congénito celular (CMN); fibrosarcoma infantil, glioma de alto grado (HGG) pediátrico, gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG), HGG que no son del tronco cerebral (NBS-HGG), linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), linfoma no Hodgkin (NHL), carcinoma de tiroides papilar pediátrico, sarcoma de tejidos blandos, melanoma espitzoide, sarcoma pediátrico similar al hemangiopericitoma, sarcoma de células fusiformes, NOS con patrón de crecimiento mio/hemangiopericítico, cáncer de pulmón, tumores sólidos pediátricos avanzados, tumores derivados neuroectodérmicos, cáncer colorrectal pediátrico, neuroblastoma suprarrenal y tumores del sistema nervioso central.
  6. 6. La formulación líquida para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el cáncer pediátrico es un fibrosarcoma.
  7. 7. La formulación líquida para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el cáncer pediátrico es un fibrosarcoma infantil.
  8. 8. La formulación líquida para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el cáncer está mediado por TrkA, TrkB, TrkC o combinaciones de los mismos.
  9. 9. La formulación líquida para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en donde la resección quirúrgica no ha permitido inhibir la progresión del fibrosarcoma; y/o en donde la quimioterapia anteriormente no ha permitido inhibir el avance tumoral.
  10. 10.La formulación líquida para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el paciente es positivo para la fusión entre ETV6-NTRK3.
  11. 11. La formulación líquida para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el compuesto de fórmula(I)es una sal farmacéuticamente aceptable; preferiblemente en donde el compuesto de fórmula(I)es una sal de sulfato de hidrógeno.
  12. 12. La formulación líquida para el uso de la reivindicación 11, en donde el compuesto de fórmula (I) se proporciona como una forma cristalina que tiene la fórmula(I-HS):
  13. 13. La formulación líquida para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la base comprende al menos uno de lactato de litio, lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de calcio, fosfato de litio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de calcio, maleato de litio, maleato de sodio, maleato de potasio, maleato de calcio, tartrato de litio, tartrato de sodio, tartrato de potasio, tartrato de calcio, succinato de litio, succinato de sodio, succinato de potasio, succinato de calcio, acetato de litio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de calcio.
  14. 14. La formulación líquida para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la base comprende un citrato.
  15. 15. La formulación líquida para el uso de la reivindicación 1, en donde: el agente solubilizante está presente en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 35 % en peso; la base está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso; en donde: la formulación tiene un pH de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,5; y el compuesto de fórmula (I) tiene una concentración de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml en la formulación líquida.
  16. 16. La formulación líquida para el uso de la reivindicación 1, en donde: el agente solubilizante está presente en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 35 % en peso; la base está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso; un edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 70 % en peso; un agente enmascarante del amargor está presente en una cantidad de aproximadamente 0,2 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso; y un agente saborizante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 2 % en peso; en donde: la formulación tiene un pH de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,5; y el compuesto de fórmula (I) tiene una concentración de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml en la formulación líquida.
  17. 17. La formulación líquida para el uso de la reivindicación 1, en donde: el agente solubilizante está presente en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 35 % en peso; una base que comprende citrato de sodio dihidrato está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso; un edulcorante que comprende sacarosa está presente en una cantidad de aproximadamente 30%en peso a aproximadamente 70 % en peso; un agente enmascarante del amargor está presente en una cantidad de aproximadamente 0,2 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso; y un agente saborizante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 2 % en peso; en donde: la formulación tiene un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 4; y el compuesto de fórmula (I) tiene una concentración de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml en la formulación líquida. La formulación líquida para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en donde la formulación líquida se prepara a partir de una forma cristalina del compuesto de fórmula(I)que tiene la fórmula (I-HS):
    La formulación líquida para el uso de la reivindicación 18, en donde la forma cristalina secaracteriza portener picos de difracción de XRPD (20 grados) a 18,4±0,2, 20,7±0,2, 23,1±0,2 y 24,0±0,2; o por tener picos de difracción de XRPD (20 grados) a 10,7 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, y 24,0 ± 0,2; o por tener picos de difracción de<x>R<p>D (20 grados) a 10,7 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, y 24,0 ± 0,2; o por tener picos de difracción de XRPD (20 grados) a 10,7±0,2, 15,3±0,2, 16,5±0,2, 18,4±0,2, 19,2±0,2, 19,9±0,2, 20,2±0,2, 20,7±0,2, 21,5±0,2, 22,1±0,2, 23,1±0,2, 24,0±0,2. 24,4±0,2, 25,6±0,2, 26,5±0,2, 27,6±0,2, 28,2±0,2, 28,7±0,2, 30,8±0,2 y 38,5±0,2.
ES17719086T 2016-04-04 2017-04-04 Métodos de tratamiento de cánceres pediátricos Active ES2987501T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662318041P 2016-04-04 2016-04-04
US201662323437P 2016-04-15 2016-04-15
US201662329653P 2016-04-29 2016-04-29
US201662380773P 2016-08-29 2016-08-29
US201762449366P 2017-01-23 2017-01-23
PCT/US2017/025932 WO2017176744A1 (en) 2016-04-04 2017-04-04 Methods of treating pediatric cancers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2987501T3 true ES2987501T3 (es) 2024-11-15

Family

ID=58610006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17719086T Active ES2987501T3 (es) 2016-04-04 2017-04-04 Métodos de tratamiento de cánceres pediátricos

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP3439663B1 (es)
JP (1) JP7057343B2 (es)
KR (2) KR20180129911A (es)
CN (1) CN109310694A (es)
AU (1) AU2017246547B2 (es)
BR (1) BR112018070017A2 (es)
CA (1) CA3019661A1 (es)
CL (1) CL2018002807A1 (es)
DK (1) DK3439663T3 (es)
ES (1) ES2987501T3 (es)
FI (1) FI3439663T3 (es)
HR (1) HRP20241295T1 (es)
HU (1) HUE068542T2 (es)
IL (1) IL262005A (es)
LT (1) LT3439663T (es)
MA (1) MA44612B1 (es)
MX (1) MX386415B (es)
PH (1) PH12018502134A1 (es)
PL (1) PL3439663T3 (es)
PT (1) PT3439663T (es)
RS (1) RS65988B1 (es)
RU (1) RU2751636C2 (es)
SG (1) SG11201808676RA (es)
SI (1) SI3439663T1 (es)
TN (2) TN2019000332A1 (es)
UA (1) UA125025C2 (es)
WO (1) WO2017176744A1 (es)
ZA (1) ZA201806684B (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201914059WA (en) 2008-10-22 2020-03-30 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
JP2018534296A (ja) 2015-10-26 2018-11-22 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッドＬｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ． Ｔｒｋ阻害薬耐性がんにおける点変異およびそれに関連する方法
MX386416B (es) 2016-04-04 2025-03-18 Loxo Oncology Inc Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida.
HUE063877T2 (hu) 2016-05-18 2024-02-28 Loxo Oncology Inc (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-dlfluorofenil)pirolidin-1-il)plrazolo[1,5-A]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirolidin-1-karboxamid elõállítása
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN109354578A (zh) * 2018-12-06 2019-02-19 浙江师范大学 一种替尼中间体以及替尼的合成方法
CN109593803A (zh) * 2018-12-24 2019-04-09 上海健康医学院 (r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法
CN110283858B (zh) * 2019-07-05 2024-01-26 尚科生物医药（上海）有限公司 生物催化制备(s)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法
CN110804059B (zh) * 2019-09-30 2024-03-12 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
CN111302997B (zh) * 2020-04-15 2022-03-29 江苏恒沛药物科技有限公司 “一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法
CN111362854B (zh) * 2020-04-30 2021-04-27 安徽德信佳生物医药有限公司 一种拉洛替尼中间体的制备方法
CN111763211A (zh) * 2020-08-05 2020-10-13 安庆多辉生物科技有限公司 拉罗替尼盐酸盐、制备方法与应用

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
MXPA02012602A (es) 2000-06-22 2003-05-14 Genentech Inc Anticuerpos monoclonales agonistas anti-trk-c.
ITMI20021620A1 (it) 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
DE602004021472D1 (en) 2003-02-20 2009-07-23 Smithkline Beecham Corp Pyrimiidinverbindungen
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
WO2005044835A1 (en) 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. METHODS FOR PREPARING 7-(2'-SUBSTITUTED-ß-D-RIBOFURANOSYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
BRPI0416935A (pt) 2003-11-28 2007-01-16 Novartis Ag derivados de diaril ureia no tratamento de doenças dependentes de quìnase de proteìna
DK1696920T3 (en) 2003-12-19 2015-01-19 Plexxikon Inc RELATIONS AND PROCEDURES FOR THE DEVELOPMENT OF LAW MODULATORS
WO2005068424A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
AU2006215394B2 (en) 2005-02-16 2009-10-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006115452A1 (en) 2005-04-27 2006-11-02 Astrazeneca Ab Use of pyrazolyl-pyrimidine derivatives in the treatment of pain
AU2006248780B2 (en) 2005-05-16 2010-06-03 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
WO2007002433A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
AU2006284096B2 (en) 2005-08-25 2012-03-29 Avro Life Sciences, Inc. Polymer conjugates of K-252a and derivatives thereof
WO2007057399A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
EP1968579A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20090227598A1 (en) 2006-01-24 2009-09-10 Buser-Doepner Carolyn A Ret Tyrosine Kinase Inhibition
CN101410387B (zh) 2006-03-27 2013-12-18 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为激酶抑制剂的吡啶基-和嘧啶基-取代的吡咯-、噻吩-和呋喃-衍生物
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US20110195072A1 (en) 2006-09-12 2011-08-11 Anne Boulay Non-neuroendocrine cancer therapy
BRPI0717564A2 (pt) 2006-09-29 2013-10-22 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase
CA2667487C (en) 2006-11-06 2017-04-04 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
CA2673736A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
EP2152688A1 (en) 2007-05-04 2010-02-17 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
BRPI0814818A2 (pt) 2007-07-09 2019-09-10 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito inibitório de mtor quinase em uma animal de sangue quente, método para tratar doenças, e, composição farmacêutica
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
CN101801958B (zh) 2007-07-19 2014-01-29 默沙东公司 作为蛋白质激酶抑制剂的杂环酰胺化合物
PL2176231T3 (pl) 2007-07-20 2017-04-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Podstawione pochodne indazolu aktywne jako inhibitory kinazy
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
JP2011501760A (ja) 2007-10-23 2011-01-13 ノバルティス アーゲー 呼吸器疾患の処置のためのｔｒｋｂ抗体の使用
EP2215091B1 (en) 2007-12-04 2016-03-30 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN102015769B (zh) 2008-01-17 2014-12-10 Irm责任有限公司 改进的抗-trkb抗体
US20090227556A1 (en) 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives
JP5767101B2 (ja) 2008-03-28 2015-08-19 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性な３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン誘導体、これらの調製方法、およびこれらを含む医薬組成物
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
ES2554513T3 (es) 2008-05-23 2015-12-21 Novartis Ag Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa
JP5767965B2 (ja) 2008-06-10 2015-08-26 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節する５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン誘導体、およびその適応症
US8946226B2 (en) 2008-07-29 2015-02-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Use of CDK inhibitor for the treatment of glioma
ES2536730T3 (es) 2008-09-19 2015-05-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 3,4-dihidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
SI2350075T1 (sl) 2008-09-22 2014-06-30 Array Biopharma, Inc. Substituirane imidazo (1,2b)piridazinske spojine kot Trk kinazni inhibitorji
SG10201914059WA (en) 2008-10-22 2020-03-30 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
US8912194B2 (en) 2008-11-24 2014-12-16 Nerviano Medical Sciences S.R.L. CDK inhibitor for the treatment of mesothelioma
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
ES2679379T3 (es) 2009-06-15 2018-08-24 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de pirimidinilpirrolopiridinona sustituidos, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8772279B2 (en) 2010-01-29 2014-07-08 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8(5H)-one derivatives as protein kinase modulators
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
EP2918588B1 (en) 2010-05-20 2017-05-03 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
JP2014005206A (ja) 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
WO2012101029A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EP2668190B1 (en) 2011-01-26 2016-08-17 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2678336B1 (en) 2011-02-24 2016-04-20 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives as kinase inhibitors
JP5959541B2 (ja) 2011-02-25 2016-08-02 ノバルティス アーゲー Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
US9284298B2 (en) 2011-04-11 2016-03-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
EP2699564B1 (en) 2011-04-19 2016-12-14 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinase inhibitors
ES2611779T3 (es) 2011-05-12 2017-05-10 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de indazol sustituidos activos como inhibidores de quinasas
SI2712358T1 (sl) 2011-05-13 2017-03-31 Array Biopharma, Inc. Spojine pirolidinil sečnine, pirolidinil tiosečnine in pirolidinil gvanidina kot inhibitorji kinaze trka
JP6016915B2 (ja) 2011-07-28 2016-10-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール
ES2639064T3 (es) 2011-10-07 2017-10-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona sustituidos como inhibidores de cinasa
EP2788350B1 (en) 2011-10-07 2017-12-06 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 4-ALKYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
US20150306086A1 (en) 2011-11-14 2015-10-29 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
ES2605388T3 (es) 2012-04-26 2017-03-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto inhibidor de Trk
ES2751944T3 (es) 2012-05-23 2020-04-02 Nerviano Medical Sciences Srl Proceso para la preparación de N-[5-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
US8802697B2 (en) 2012-07-11 2014-08-12 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
DK2880025T3 (en) 2012-08-02 2019-03-18 Nerviano Medical Sciences Srl SUBSTITUTED PYROLES ACTIVE AS KINase INHIBITORS
US20140121239A1 (en) 2012-09-07 2014-05-01 Exelixis, Inc. Method of treating lung adenocarcinoma
HK1214830A1 (zh) * 2012-11-05 2016-08-05 Foundation Medicine, Inc. 新型ntrk1融合分子及其应用
ES2755772T3 (es) 2012-11-07 2020-04-23 Nerviano Medical Sciences Srl Pirimidinil y piridinilpirrolopiridinonas sustituidas, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasas
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
ES2664331T3 (es) 2012-11-13 2018-04-19 Array Biopharma, Inc. Compuestos de N-pirrolidinilo, N'-pirazolilurea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de la cinasa Trka
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
RU2664541C2 (ru) 2012-11-13 2018-08-20 Эррэй Биофарма Инк. Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
HUE042591T2 (hu) 2013-02-19 2019-07-29 Ono Pharmaceutical Co TRK-gátló vegyület
US8937071B2 (en) 2013-03-15 2015-01-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
WO2014184069A1 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CA2912568A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2015017528A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Pik3c2g fusions
EP3027655B1 (en) 2013-07-30 2019-08-21 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
WO2015039006A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 The General Hospital Corporation Methods of treating cancer
ES2683127T3 (es) 2013-10-17 2018-09-25 Blueprint Medicines Corporation Composiciones útiles para tratar trastornos relacionados con la KIT
WO2015058129A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
AU2014339972B9 (en) 2013-10-25 2019-05-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
EP3636649B1 (en) 2014-01-24 2024-02-14 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
ES2874533T3 (es) 2014-02-05 2021-11-05 VM Oncology LLC Composiciones de compuestos y usos de los mismos
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
WO2015161277A1 (en) 2014-04-18 2015-10-22 Blueprint Medicines Corporation Met fusions
US20170044622A1 (en) 2014-04-18 2017-02-16 Blueprint Medicines Corporation Pik3ca fusions
PT3154959T (pt) 2014-05-15 2019-09-24 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)ureia como inibidor da cinase trka
WO2015191666A2 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Blueprint Medicines Corporation Raf1 fusions
US10246750B2 (en) 2014-06-10 2019-04-02 Blueprint Medicines Corporation Method for detection of a TECR:PKN1 or an ANXA4:PKN1 gene fusion
WO2016011144A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Blueprint Medicines Corporation Tert fusions
EP3169809B1 (en) 2014-07-17 2020-04-29 Blueprint Medicines Corporation Prkc fusions
EP3169804B3 (en) 2014-07-17 2019-09-18 Blueprint Medicines Corporation Fgr fusions
WO2016022569A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
KR20170042591A (ko) 2014-08-18 2017-04-19 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Trk 저해 화합물의 산부가염
CA2967125C (en) 2014-11-14 2022-10-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors
US10799505B2 (en) * 2014-11-16 2020-10-13 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
WO2016081450A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Blueprint Medicines Corporation Prkacb fusions
EP3303382A4 (en) 2015-05-29 2018-12-19 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
JP2018534296A (ja) * 2015-10-26 2018-11-22 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッドＬｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ． Ｔｒｋ阻害薬耐性がんにおける点変異およびそれに関連する方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201806684B (en) 2025-05-28
SI3439663T1 (sl) 2024-11-29
RU2018138579A3 (es) 2020-07-30
SG11201808676RA (en) 2018-11-29
CA3019661A1 (en) 2017-10-12
HRP20241295T1 (hr) 2024-12-06
MA44612A (fr) 2019-02-13
LT3439663T (lt) 2024-10-10
HUE068542T2 (hu) 2025-01-28
RS65988B1 (sr) 2024-10-31
TN2019000332A1 (en) 2021-05-07
CL2018002807A1 (es) 2019-03-01
UA125025C2 (uk) 2021-12-29
EP3439663B1 (en) 2024-07-17
TN2018000338A1 (en) 2020-01-16
MA44612B1 (fr) 2024-09-30
CN109310694A (zh) 2019-02-05
JP2019510827A (ja) 2019-04-18
WO2017176744A1 (en) 2017-10-12
JP7057343B2 (ja) 2022-04-19
PH12018502134A1 (en) 2019-09-23
PL3439663T3 (pl) 2024-11-18
NZ747140A (en) 2025-05-02
MX386415B (es) 2025-03-11
WO2017176744A8 (en) 2018-12-13
MX2018012165A (es) 2019-07-08
RU2018138579A (ru) 2020-05-12
KR20180129911A (ko) 2018-12-05
DK3439663T3 (da) 2024-08-26
BR112018070017A2 (pt) 2019-02-05
FI3439663T3 (fi) 2024-08-28
AU2017246547B2 (en) 2023-02-23
PT3439663T (pt) 2024-10-07
KR20210010652A (ko) 2021-01-27
EP3439663A1 (en) 2019-02-13
IL262005A (en) 2018-10-31
RU2751636C2 (ru) 2021-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2987501T3 (es) Métodos de tratamiento de cánceres pediátricos
US11191766B2 (en) Methods of treating pediatric cancers
ES2987474T3 (es) Formulaciones líquidas de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-IL)-pirazolo[1,5-A]pirimidin-3-IL)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
ES2941630T3 (es) Forma cristalina de sulfato de hidrógeno de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
BR112018070304B1 (pt) Formulações líquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5- difluorofenil)-pirrolidin-1-il) -pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida, e seu uso&#34;. referência cruzada aos pedidos relacionados
HK40004663B (zh) 一种化合物的液体制剂
HK40004663A (en) Liquid formulations of a compound
HK40003398A (en) Methods of treating pediatric cancers