ES2986807T3 - Pridopidina para su uso en el tratamiento del síndrome de Rett - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende pridopidina o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de un sujeto afectado por el síndrome de Rett (RTT), en donde la composición trata al sujeto retrasando la aparición, previniendo el empeoramiento, retrasando el empeoramiento o mejorando al menos un síntoma de RTT en el sujeto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Pridopidina para su uso en el tratamiento del síndrome de Rett
La presente invención se refiere a una composición que comprende pridopidina o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de un sujeto afectado por el síndrome de Rett (RTT), como se define en las reivindicaciones.
ANTECEDENTES
Síndrome de Rett
El síndrome de Rett (RTT) es un trastorno neurológico que se calcula que afecta a 1 de cada 10.000 a 15.000 mujeres nacidas en todos los grupos raciales y étnicos. (Amaral 2007).
En el 95%-97% de los casos, el RTT está provocado por una mutación en el gen de la proteína 2 de unión a metilo-CpG (MeCP2) localizado en el cromosoma X. (Isaias 2014). La mutación habitualmente es aleatoria y espontánea. En menos del 1% de los casos registrados, la mutación se hereda o se pasa de una generación a la siguiente. El gen MeCP2 está implicado en la producción de la proteína 2 de unión a metil-cistina (MeCP2). La proteína MeCP2 se une a la metilcitosina y la 5-hidroximetilcitosina en sitios CpG en regiones promotoras de genes diana, controlando su transcripción mediante el reclutamiento de correpresores y coactivadores. (Pozzo-Miller 2015).
El RTT, en casos raros, también puede estar provocado por deleciones parciales de genes o mutaciones en otros genes como el de la quinasa dependiente de ciclina tipo 5 (CDKL5), la proteína G1 de la caja Forkhead (FOXG1), y posiblemente otros genes que aún no han sido identificados.
El RTT se manifiesta con incoordinación, deterioro intelectual, anomalías de la marcha y convulsiones. (Weng 2011). Actualmente, no existe tratamiento para el RTT.
Pridopidina
La pridopidina (4-[3-(metilsulfonil)fenil]-1-propil-piperidina) (antes conocida como ACR16) es un fármaco en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. El nombre químico de la pridopidina es 4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 -propilpiperidina y su número de Registro Químico es CAS 346688-38-8 (CSID:79715052016). El número de registro químico del clorhidrato de pridopidina es 882737-42-0 (CSID:259487902016).
Se ha demostrado que la pridopidina modula la actividad motora o suprimiendo la hiperactividad o potenciando la hipoactividad. Se sugiere que las propiedades neuroprotectoras de la pridopidina se atribuyen a su alta afinidad con el receptor Sigma-1 (S1R, IC50 de unión - 100nM), mientras que la actividad motora de la pridopidina puede estar mediada principalmente por su actividad antagonista de baja afinidad con el receptor de dopamina D2 (D2R) (IC50 de unión ~ 10|jM) (Ponten 2010). La pridopidina muestra una unión de baja afinidad a receptores adicionales en el intervalo micromolar.
El S1R es una proteína chaperona del retículo endoplásmico (ER) implicada en la diferenciación celular, la neuroplasticidad, la neuroprotección y la función cognitiva en el cerebro. Recientemente, el análisis transcriptómico del cuerpo estriado de la rata mostró que el tratamiento con pridopidina activa la expresión del BDNF, el receptor de dopamina 1 (D1R), el receptor de glucocorticoides (GR) y las vías de la serina-treonina quinasa proteína quinasa B (Akt)/fosfoinositido 3 quinasa (PI3K), que se sabe que promueven la plasticidad neuronal y la supervivencia y que están alteradas en la Hd . Además, el perfil de expresión génica de la pridopidina mostró un patrón inverso al perfil de expresión génica de la HD en un modelo de ratón con HD Q175 knock-in (Q175 KI) (Geva 2016). La pridopidina también potencia la secreción del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) neuroprotector en una línea celular de neuroblastoma, de una manera dependiente de S1R (Geva 2016).
La WO 2015/112601 A1 divulga una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de pridopidina que proporciona un perfil de concentración plasmática in vivo de pridopidina que tiene una Cmax media de aproximadamente 1.400 ng/ml o menos para su uso en el tratamiento de trastornos que incluyen el síndrome de Rett.
La WO 2013/086425 A1 divulga la sal de bromhidrato de pridopidina para su uso en el tratamiento de trastornos que incluyen el síndrome de Rett.
La WO 01/46145 A1 divulga el uso de la pridopidina en el tratamiento de trastornos que incluyen el síndrome de Rett.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una composición que comprende pridopidina o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de un sujeto afectado por el síndrome de Rett (RTT), en donde la composición trata al sujeto retrasando la aparición, previniendo el empeoramiento, retrasando el empeoramiento o mejorando por lo menos un síntoma del RTT en el sujeto, en donde el síntoma del RTT es una pérdida parcial o completa de las habilidades de movilidad adquiridas, debilidad muscular y/o tono muscular anormal.
En una realización, la sal de pridopidina es sal de clorhidrato, bromhidrato, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formiato, acetato, aconato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato o tolueno-p-sulfonato de pridopidina.
En una realización, la pridopidina se administra por vía oral, nasal, inhalada, por inyección subcutánea, o por vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intranasal, bucal, vaginal, rectal, intraocular, intratecal, tópica o intradérmica.
En una realización, la composición se administra en forma de un aerosol, un polvo inhalable, un inyectable, un líquido, un gel, un sólido, una cápsula o un comprimido.
En una realización, la pridopidina se administra una vez al día o dos veces al día.
En una realización, la cantidad de pridopidina administrada es de 10 mg/día-315 mg/día; o la cantidad de pridopidina administrada es de 10 mg, 22,5 mg, 45 mg, 67,5 mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 250 mg o 315 mg; o la cantidad de pridopidina administrada es de 10 mg-45 mg.
Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1:Diferencia entre los valores de las características y los intervalos de las características (curva cubierta por cuadrados). Se calcula la diferencia relativa (%) entre los valores de las características de dos conjuntos diferentes y se representa en el orden correspondiente a los intervalos de las características junto con sus intervalos, que varían de del 0 al 100%.
Figura 2:Visualización de la discriminación binaria en el espacio de características descorrelacionadas clasificadas. Las dos características descorrelacionadas mejor clasificadas se eligen para formar el plano de coordenadas 2D con propósitos de visualización. Cada círculo o cuadrado representa un ratón. Los ratones del grupo de control se muestran como círculos y los del grupo de la enfermedad como cuadrados. La otra medida conveniente (desde la perspectiva de la escala) pero equivalente derivada del solapamiento de nubes es la probabilidad de discriminación = 1-solapamiento, que mide la fiabilidad con la que puede entrenarse un clasificador para discriminar entre los grupos A y B por encima del nivel esperado; cero corresponde a un solapamiento del 100% y ninguna capacidad para distinguir los dos grupos por encima del nivel esperado, mientras que el 100% significa una discriminación sin errores.
Figura 3:Porcentaje de ratones que muestran el agarre de la extremidad posterior (WT y pridopidina 30 mg/kg no mostraron agarre) a las 8 semanas. #p < 0,05 en comparación con WT, Ap < 0,06 en comparación con el grupo HET-vehículo.
Figura 4:Latencia a la caída de la barra rotatoria. Los datos se expresan como media ± SEM. #p < 0,05 en comparación con el grupo WT-vehículo.
Figura 5:Velocidad de la barra rotatoria en la caída. Los datos se expresan como media ± SEM. #p < 0,05 en comparación con el grupo WT-vehículo.
Figura 6:Respuesta media de sobresalto. Los datos se expresan como media ± SEM. #p < 0,05 en comparación con el grupo WT-vehículo. *p < 0,05 en comparación con el grupo de HET-vehículo.
Figura 7:Peso corporal de todos los ratones a lo largo del tratamiento. Los datos se presentan como media ± SEM. ###p < 0,001, ##p < 0,01, #p < 0,05 comparando el grupo HET-vehículo con el grupo WT-vehículo; ***p < 0,001 en comparación con los grupos HET-vehículo con HET-Pridopidina.
Figuras 8A-8B:(8A) Resumen del análisis de recuperación de las características de la marcha en ratones MeCP2 (BIRD) por Pridopidina (3 mg/kg) a las 8 semanas de edad. (8B) Resumen del análisis de recuperación de las características de la marcha en ratones BIRD por Pridopidina (30 mg/kg) a las 8 semanas de edad.
Los gráficos de nubes se usan para visualizar la relación WT (nube superior), ratones HET (nube inferior más a la derecha) y HET tratamiento (nube inferior más a la izquierda) en el espacio de características de discriminación óptima. Los gráficos de barras muestran el porcentaje de recuperación (color más oscuro) de los diversos tratamientos. Figura 8A ninguna recuperación, Figura 8B 55% de recuperación.
Figuras 9A-9B:(9A) Resumen del análisis de recuperación de las características de la marcha en ratones BIRD por Pridopidina (3 mg/kg) a las 12 semanas de edad. (9B) Resumen del análisis de recuperación de las características de la marcha en ratones BIRD por Pridopidina (30 mg/kg) a las 12 semanas de edad.
Los gráficos de nubes se usan para visualizar la relación WT (nube superior), ratones HET (nube inferior más a la izquierda) y HET tratamiento (nube inferior más a la derecha) en el espacio de características de discriminación óptimo. Los gráficos de barras muestran el porcentaje de recuperación (color más oscuro) de los diversos tratamientos. Figura 9A ninguna recuperación, Figura 9B 55% de recuperación.
En las Figuras 10A-10D, 11A-11B, 12A-12B, 13A-13B y 14A-14B: La columna A representa ratones MeCP2 wt tratados con vehículo, la columna B representa ratones MeCP2 HET tratados con vehículo, la columna C representa ratones MeCP2 tratados con pridopidina (3mg/kg) y la columna D representa ratones MeCP2 tratados con pridopidina (30mg/kg).
Figuras 10A-10C:Expresión relativa de ARNm de los genes constitutivos de todo el cerebro: ATP5B (10A), GAPDH (10B) y RPL13A (10C); cada uno normalizado a las medias geométricas de los otros dos genes.
Figuras 11A-11B:Expresión relativa del ARNm del BDNF I en todo el cerebro: Eficacia del fármaco en el modelo de ratón MeCP2 (Rett) (11A), Grado de rescate de la transcripción de BDNF I en comparación con MeCP2_WT, grupo tratado con vehículo (11B).
Figuras 12A-12B:Expresión relativa del ARNm del BDNF IV en todo el cerebro: Eficacia del fármaco en el modelo de ratón MeCP2 (Rett) (12A), Grado de rescate de la transcripción de BDNF IV en comparación con MeCP2_WT, grupo tratado con vehículo (12B).
Figuras 13A-13B:Expresión relativa de ARNm de BDNF VI en todo el cerebro: Eficacia del fármaco en el modelo de ratón MeCP2 (13A), Grado de rescate de la transcripción de BDNF VI en comparación con MeCP2_WT, grupo tratado con vehículo (13B).
Figuras 14A-14B:Expresión relativa de ARNm de BDNF IX (longitud completa) en todo el cerebro: Eficacia del fármaco en el modelo de ratón MeCP2 (14A), Grado de rescate de la transcripción de BDNF IX en comparación con MeCP2_WT, grupo tratado con vehículo (14B).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una composición que comprende pridopidina o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de un sujeto afectado por el síndrome de Rett (RTT), en donde la composición trata al sujeto retrasando la aparición, previniendo el empeoramiento, retrasando el empeoramiento o mejorando por lo menos un síntoma del RTT en el sujeto, en donde el síntoma del RTT es una pérdida parcial o completa de las habilidades de movilidad adquiridas, debilidad muscular y/o tono muscular anormal.
En una realización, el sujeto es un paciente humano. En una realización, el paciente humano es una mujer.
En una realización, el sujeto tiene una mutación en el gen de la proteína 2 de unión a metil CpG (MECP2). En una realización, el sujeto tiene una mutación en el gen de la quinasa dependiente de ciclina tipo 5 (CDKL5). En una realización, el sujeto tiene una mutación en el gen de la proteína G1 de la caja Forkhead (FOXG1).
En una realización, la pridopidina es clorhidrato de pridopidina.
En una realización, la pridopidina se administra por vía oral, nasal, inhalada, mediante inyección subcutánea o por vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intranasal, bucal, vaginal, rectal, intraocular, intratecal, tópica o intradérmica. En una realización, la pridopidina se administra por vía oral.
En una realización, la pridopidina se administra en forma de un aerosol, un polvo inhalable, un inyectable, un líquido, un gel, un sólido, una cápsula o un comprimido.
En una realización, la pridopidina se administra periódicamente.
En una realización, la pridopidina se administra con menos frecuencia que una vez al día. En una realización, la pridopidina se administra diariamente. En una realización, la pridopidina se administra una vez al día. En otra realización, la pridopidina se administra más de una vez al día. En una realización, la pridopidina se administra dos veces al día.
En una realización, la cantidad de pridopidina administrada es de 10 mg/día-315 mg/día. En una realización, la cantidad de pridopidina administrada es de 90 mg/día-315 mg/día. En una realización, la cantidad de pridopidina administrada es de 90 mg/día-225 mg/día. En una realización, la cantidad de pridopidina administrada es de 180 mg/día-225 mg/día. En otra realización, la cantidad de pridopidina administrada es de 20 mg/día, 22,5 mg/día, 45 mg/día, 67,5 mg/día, 90 mg/día, 100 mg/día, 112,5 mg/día, 125 mg/día, 135 mg/día, 150 mg/día, 180 mg/día, 200 mg/día, 225 mg/día, 250 mg/día o 315 mg/día. En una realización, la cantidad de pridopidina administrada es de 45 mg/día. En una realización, la cantidad de pridopidina administrada es de 90 mg/día. En una realización, la cantidad de pridopidina administrada es de 180 mg/día. En una realización, la cantidad de pridopidina administrada es de 225 mg/día.
En una realización, la cantidad de pridopidina se administra en una dosis al día. En una realización, la cantidad de pridopidina se administra en dos dosis al día.
En una realización, la cantidad de pridopidina administrada en una dosis es de 10 mg, 22,5 mg, 45 mg, 67,5 mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 250 mg o 315 mg. En una realización, la cantidad de pridopidina administrada en una dosis es de 45 mg. En una realización, la cantidad de pridopidina administrada en una dosis es de 10-45 mg.
En una realización, la cantidad de pridopidina se administra en dos dosis al día a una cantidad de 45 mg por dosis.
En una realización, la pridopidina se administra por primera vez en el plazo de 1 día después del nacimiento del sujeto. En una realización, la pridopidina se administra por primera vez en el plazo de 1 semana después del nacimiento del sujeto. En una realización, la pridopidina se administra por primera vez en el plazo de 1 mes después del nacimiento del sujeto. En una realización, la pridopidina se administra por primera vez en el plazo de los 3 meses siguientes al nacimiento del sujeto. En una realización, la pridopidina se administra por primera vez en el plazo de los 6 meses siguientes al nacimiento del sujeto. En una realización, la pridopidina se administra por primera vez en el plazo de los 9 meses siguientes al nacimiento del sujeto. En una realización, la pridopidina se administra por primera vez en el plazo de los 12 meses siguientes al nacimiento del sujeto. En una realización, la pridopidina se administra por primera vez en el plazo de los 18 meses siguientes al nacimiento del sujeto. En una realización, la pridopidina se administra por primera vez en el plazo de los 3 años siguientes al nacimiento del sujeto. En una realización, la pridopidina se administra por primera vez en el plazo de los 5 años siguientes al nacimiento del sujeto. En una realización, la pridopidina se administra por primera vez en el plazo de los 10 años siguientes al nacimiento del sujeto. En una realización, la pridopidina se administra por primera vez en el plazo de los 15 años siguientes al nacimiento del sujeto. En una realización, la pridopidina se administra por primera vez en el plazo de los 20 años siguientes al nacimiento del sujeto. En una realización, la pridopidina se administra por primera vez en el plazo de los 25 años siguientes al nacimiento del sujeto. En una realización, la pridopidina se administra por primera vez en el plazo de los 30 años siguientes al nacimiento del sujeto. En una realización, la pridopidina se administra por primera vez 30 años o más después del nacimiento del sujeto.
En una realización, la administración periódica de pridopidina continúa durante por lo menos 3 días, por lo menos 30 días, por lo menos 42 días, por lo menos 8 semanas, por lo menos 12 semanas, por lo menos 24 semanas, por lo menos 6 meses, por lo menos 1 año, por lo menos 2 años, por lo menos 5 años, por lo menos 10 años, por lo menos 15 años, por lo menos 20 años, por lo menos 25 años, o 30 años o más.
En una realización, el síntoma de movilidad es la disminución de la capacidad para sentarse, gatear y/o caminar. En una realización, la habilidad de movilidad es la habilidad de coordinación motora.
En una realización, el síntoma de debilidad muscular es la espasticidad. En una realización, el síntoma de debilidad muscular es la rigidez.
En una realización, el síntoma de tono muscular anormal es la hipotonía. En una realización, el síntoma de tono muscular anormal es una alteración vasomotora periférica. En una realización, el síntoma de tono muscular anormal es la escoliosis.
En una realización, la pridopidina mejora el síntoma en por lo menos un 20%. En una realización, la pridopidina mejora el síntoma en por lo menos un 30%. En una realización, la pridopidina mejora los síntomas en por lo menos un 50%. En una realización, la pridopidina mejora los síntomas en por lo menos un 80%. En una realización, la pridopidina mejora los síntomas en un 100%.
En una realización, la pridopidina trata al sujeto mejorando su capacidad para realizar actividades de la vida diaria, realizar tareas domésticas, gestionar sus finanzas y/o desempeñar una ocupación. En una realización, la pridopidina trata al sujeto reduciendo el nivel de cuidados de enfermería que necesita.
En una realización, la pridopidina trata al sujeto manteniendo su capacidad para realizar actividades de la vida diaria, realizar tareas domésticas, gestionar las finanzas y/o desempeñar una ocupación.
En una realización, la pridopidina es eficaz para aumentar el nivel sérico de BDNF en el sujeto. En una realización, la pridopidina es eficaz para aumentar los niveles de BDNF en el cerebro del sujeto. En una realización, la pridopidina es eficaz para mantener el nivel sérico de BDNF en el sujeto.
En una realización, la composición es una composición farmacéutica, por ejemplo en forma de dosificación unitaria. En una realización, la cantidad de pridopidina es de 10 mg-315 mg. En una realización, la cantidad de pridopidina es de 90 mg-315 mg. En una realización, la cantidad de pridopidina es de 90 mg-225 mg. En otra realización, la cantidad de pridopidina es de 22,5 mg, 45 mg, 67,5 mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg o 315 mg. En una realización, la cantidad de pridopidina es de 45 mg. En una realización, la cantidad de pridopidina es de 90 mg. En una realización, la cantidad de pridopidina es de 180 mg.
En una realización, la cantidad de pridopidina es de 225 mg.
En una realización, la composición para su uso en la invención puede proporcionarse en forma de un envase que comprende:
a) una composición farmacéutica que comprende una cantidad de pridopidina y un portador farmacéuticamente aceptable; y
b) instrucciones de uso de la composición farmacéutica para tratar a un sujeto afectado con RTT.
En una realización, la composición para su uso en la invención puede proporcionarse en forma de un paquete terapéutico para dispensar a, o para su uso en la dispensación a, un sujeto afectado con RTT, que comprende:
a) una o más dosis unitarias, cada dosis unitaria comprendiendo una cantidad de pridopidina eficaz para tratar al sujeto afectado con RTT, y
b) un recipiente farmacéutico acabado, dicho recipiente conteniendo la dosis unitaria o las dosis unitarias; dicho recipiente conteniendo o comprendiendo además un etiquetado que indica el uso de dicho envase en el tratamiento del sujeto.
Términos
Como se usan en la presente, y a menos que se indique lo contrario, cada uno de los siguientes términos tendrá la definición que se expone a continuación.
Como se usa en la presente, por "pridopidina" se entiende pridopidina base o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo pridopidina enriquecida con deuterio y sales. Ejemplos de pridopidina enriquecida con deuterio y sales y sus métodos de preparación pueden encontrarse en las Publicaciones de Solicitud de Estados Unidos N° 2013-0197031, 2016-0166559 y 2016-0095847.
"Enriquecido con deuterio" significa que la abundancia de deuterio en cualquier sitio relevante del compuesto es superior a la abundancia de deuterio que se da de manera natural en ese sitio en una cantidad del compuesto. La distribución de origen natural del deuterio es de aproximadamente el 0,0156%. Por tanto, en un compuesto "enriquecido con deuterio", la abundancia de deuterio en cualquiera de sus sitios relevantes es de más del 0,0156% y puede variar entre más del 0,0156% y el 100%. Los compuestos enriquecidos con deuterio pueden obtenerse intercambiando hidrógeno por deuterio o sintetizando el compuesto con materiales de partida enriquecidos con deuterio.
El compuesto activo para su uso de acuerdo con la invención puede proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración pretendida. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención.
Una "sal del mismo" es una sal del presente compuesto que ha sido modificada mediante la elaboración de sales de ácidos o bases del compuesto. El término "sal farmacéuticamente aceptable" a este respecto, se refiere a las sales de adición de ácido o base relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas del compuesto de la presente invención adecuadas para uso farmacéutico. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden formarse por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Un medio de preparar dicha sal es tratando un compuesto de la invención presente con una base inorgánica.
Ejemplos de sales de adición de ácido del compuesto de la presente invención incluyen el clorhidrato, el bromhidrato, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formiato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el bencenosulfonato, el benzoato, el cinamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metanosulfonato, el naftaleno-2-sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato, el tolueno-p-sulfonato y similares. En ciertas realizaciones, la pridopidina es una sal farmacéuticamente aceptable, como la sal de HCl o la sal de tartrato. Preferiblemente, en cualquiera de las realizaciones de la invención descritas en la presente, la pridopidina está en forma de su sal de clorhidrato.
Como se usa en la presente, una "cantidad" o "dosis" de pridopidina medida en miligramos se refiere a los miligramos de pridopidina (4-[3-(metilsulfonil)fenil]-1 -propil-piperidina) presentes en una preparación, independientemente de la forma de la preparación. Por ejemplo, una dosis unitaria que contiene "90 mg de pridopidina" significa que la cantidad de pridopidina en una preparación es de 90 mg, independientemente de la forma de la preparación. Por tanto, cuando se presenta en forma de una sal, por ejemplo, clorhidrato de pridopidina, el peso de la forma salina necesario para proporcionar una dosis de 90 mg de pridopidina sería mayor de 90 mg debido a la presencia de la sal.
Como se usa en la presente, "dosis unitaria", "dosis unitarias" y "forma o formas de dosificación unitarias" significan una única entidad o entidades de administración de fármacos. Una "dosis unitaria", "dosis unitarias" y "forma o formas de dosificación unitarias" pueden prepararse para formas de dosificación oral, como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos y gránulos.
Como se usa en la presente, "aproximadamente" en el contexto de un valor o intervalo numérico significa 90-110% del valor o intervalo numérico enumerado o reivindicado.
Por "administrar al sujeto" o "administrar al paciente (humano)" se entiende la administración, dispensación o aplicación de medicinas, fármacos o remedios a un sujeto/paciente para retrasar, aliviar, curar o reducir los síntomas asociados a una afección, por ejemplo, una afección patológica. La administración oral es una manera de administrar los presentes compuestos al sujeto.
Un compuesto de acuerdo con la presente invención puede administrarse en forma de base o en forma de sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, tampones, diluyentes y/u otros productos auxiliares farmacéuticos habituales.
Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o excipiente que es adecuado para su uso en humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Puede ser un solvente, agente de suspensión o vehículo farmacéuticamente aceptable para administrar el presente compuesto al sujeto.
La administración puede ser administración periódica. Como se usa en la presente, "administración periódica" significa la administración repetida/recurrente separada por un periodo de tiempo. El periodo de tiempo entre administraciones es preferiblemente constante de vez a vez. La administración periódica puede incluir la administración, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, semanalmente, dos veces a la semana, tres veces a la semana, cuatro veces a la semana y demás, etc.
"Tratar" o "que trata", como se usa en la presente, abarca aliviar, disminuir, reducir la gravedad, eliminar o eliminar sustancialmente o mejorar una limitación física, mental o emocional en un sujeto afectado por RTT. Tratar también se refiere a retrasar o prevenir los síntomas o reducir los déficits asociados a una enfermedad.
Como se usa en la presente, "eficaz" como en una cantidad eficaz para lograr un fin significa la cantidad de un componente que es suficiente para producir una respuesta terapéutica indicada sin efectos secundarios adversos indebidos (como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable cuando se usa en la forma de esta divulgación. Por ejemplo, una cantidad eficaz para tratar un síntoma de RTT. La cantidad eficaz específica varía en función de factores como la afección particular que se esté tratando, el estado físico del paciente, el tipo de mamífero que se esté tratando, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay) y las formulaciones específicas empleadas y la estructura de los compuestos o sus derivados.
Se entiende que cuando se proporciona un intervalo de parámetros, también se proporcionan en la invención todos los números enteros dentro de ese intervalo, y sus décimas. Por ejemplo, "22 mg - 300,0 mg" incluye 22,0 mg, 22,1 mg, 22,2 mg, 22,3 mg, 22,4 mg, etc. hasta 300,0 mg inclusive.
Esta invención se entenderá mejor por referencia a los Detalles Experimentales que siguen, pero los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son únicamente ilustrativos de la invención tal como se describe más detalladamente en las reivindicaciones que siguen a continuación.
DETALLES EXPERIMENTALES
Ejemplo 1: Evaluación de la eficacia de la Pridopidina en el modelo de ratón MeCP2 del síndrome de Rett
El objetivo de este estudio era evaluar los efectos de la pridopidina en el modelo de ratón hembra MeCP2 (BIRD)de RTT (Guy 2001).
Materiales:
Se administró pridopidina (3 y 30 mg/kg) por vía oral dos veces al día (6 horas entre dosificación) a un volumen de dosis de 10 ml/kg. Los días de la prueba, la pridopidina se administró 30 minutos antes de la prueba.
La dosificación comenzó cuando los ratones tenían ~5,5 semanas de edad y continuó hasta el final de las pruebas de comportamiento. Las pruebas conductuales se realizaron a las 8 y 12 semanas de edad.
Se recibieron ratones hembra MeCP2 (MeCP1_HET, HET) y compañeros de camada de tipo salvaje (MeCP2_WT, WT) de Jackson Laboratories en dos cohortes a las ~4,5 semanas de edad. Se les asignaron números de identificación únicos y se alojaron en grupo en jaulas opti-MICE (Animal Care Systems, CO). Se examinó y pesó a todos los animales antes del inicio del estudio y a lo largo del mismo para garantizar su buen estado de salud y su idoneidad, así como para minimizar el estrés no específico asociado a la manipulación. Durante el transcurso del estudio, se mantuvo un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas. La temperatura ambiente se mantuvo entre 20 y 23°C con una humedad relativa de alrededor del 50%. Durante todo el estudio se suministró comida y agua a voluntad. Las pruebas se realizaron durante la fase de ciclo de luz del animal.
Métodos:
Grupos de tratamiento:
• Ratones WT - vehículo (subcutáneo una vez a la semana, solución salina), n=24 (n=20 cohorte 1; n=4 cohorte 2)
• Ratones HET MeCP2 - vehículo (subcutáneo una vez a la semana, solución salina), n=24 (n=20 cohorte 1;
n=4 cohorte 2)
• Ratones HET MeCP2 - Pridopidina (3 mg/kg; por vía oral dos veces al día), n=20 (cohorte 2)
• Ratones HET MeCP2 - Pridopidina (30 mg/kg; por vía oral dos veces al día), n=20 (cohorte 1)
Pesos corporales:
• El peso corporal se evaluó dos veces por semana
Pruebas de comportamiento:
(1) Análisis de la marcha usando el sistema NeuroCube®
El sistema NeuroCube® es una plataforma que emplea la visión por ordenador para detectar cambios en la geometría y la dinámica de la marcha en modelos de roedores de trastornos neurológicos, dolor y neuropatías. Esta plataforma es única para las pruebas de la marcha por las siguientes razones:
• Está totalmente automatizado, por lo que elimina cualquier sesgo o subjetividad.
• Este sistema capta tanto la geometría como la dinámica de la marcha (apoyo, balanceo, propulsión, etc.).
Los ratones se colocaron en el NeuroCube para una prueba de 5 minutos. Se identificó y clasificó la característica más dominante de las recogidas que definen el fenotipo de la enfermedad (descriptores de síntomas). Se emplearon algoritmos bioinformáticos complejos para calcular la probabilidad de discriminación entre los ratones WT y BIRD y detectar la capacidad de un compuesto de prueba para revertir el fenotipo de la enfermedad. Se calcularon las discriminaciones entre el mutante y el tipo salvaje, así como la recuperación de las características de la enfermedad en los ratones HET tratados con el compuesto de prueba.
(2) Agarre
Se usó el agarre para evaluar la fuerza muscular de los músculos de las extremidades. Se sujeta a los ratones por la cola y se les levanta suavemente hasta que las patas delanteras apenas se despegan de la superficie opuesta. El experimentador observaba las patas y determinaba si las extremidades se cerraban o se desplegaban. Después de la prueba, los animales se volvieron a colocar en la jaula de prueba o en la jaula doméstica. Se determinó y se registró el porcentaje de agarre de las extremidades posteriores.
(3) Barra rotatoria
Se llevó a los ratones a la sala de experimentación y se colocaron en el aparato de barra rotatoria. La barra rotaba a una velocidad constante o variable y acelerada de 4 rpm. Cuando un ratón perdía el equilibrio y caía sobre una plataforma subyacente, el temporizador se detenía automáticamente. Se usaron toallas de papel o almohadillas pañales para amortiguar la caída. El equipo registraba automáticamente el tiempo de latencia en segundos que tardaba un animal en caer o el tiempo de resistencia de cada ratón. Los ratones se expusieron al aparato durante 5 min de entrenamiento cada vez que se probaba a una velocidad constante y se volvieron a colocar en la barra después de cada caída. Después de un período de descanso de por lo menos 1 hora, los animales se volvían a colocar en el aparato de barra rotatoria para la prueba. Una vez cargados en la barra todos los animales de una sesión de prueba, se colocó el aparato de barra rotatoria a velocidad acelerada (0-40 rpm) durante 5 minutos y se registró el tiempo transcurrido hasta la primera caída. Se registraron la velocidad de caída y la latencia a la caída.
(4) Respuesta al sobresalto/inhibición del impulso (PPI)
El sobresalto acústico mide una respuesta refleja no condicionada a la estimulación auditiva externa. La inhibición del prepulso (PPI), que consiste en la inhibición de la respuesta al sobresalto (reducción de la amplitud) a un estímulo auditivo después de la presentación de un estímulo auditivo débil o prepulso, se ha usado como herramienta para la evaluación de deficiencias en la sincronización sensoriomotora, como las que se observan en la esquizofrenia. Se trata de una prueba opcional que sólo se realizaría en aquellos animales que no presentan convulsiones audiógenas.
Los ratones se colocaron en las cámaras PPI (Med Associates) para una sesión de 5 minutos de habituación al ruido blanco (70 dB). Después del periodo de aclimatación, se inició automáticamente la sesión de prueba. La sesión comenzó con un bloque de habituación de 6 presentaciones del estímulo de sobresalto solo, seguido de 10 bloques de PPI de 6 tipos diferentes de ensayos.
Los tipos de ensayo fueron: nulo (sin estímulos), sobresalto (120 dB), sobresalto más prepulso (4, 8 y 12 dB sobre el ruido de fondo, es decir, 74, 78 u 82 dB) y prepulso solo (82 dB). Los tipos de ensayo se presentaron aleatoriamente dentro de cada bloque. Cada ensayo comenzaba con un periodo nulo de 50 ms durante el cual se registraban los movimientos de referencia. A continuación, se presentaban estímulos de prepulso durante un periodo de 20 ms y se medían las respuestas al prepulso. Después de otros 100 ms, se presentaron los estímulos de sobresalto durante 40 ms y se registraron las respuestas durante 100 ms desde el inicio del sobresalto. Las respuestas se muestrearon cada milisegundo. El intervalo entre ensayos fue variable, con una media de 15 s (intervalo de 10 a 20 s).
En los ensayos de sobresalto solo se midió el sobresalto auditivo básico y en los ensayos de prepulso más sobresalto se determinó la cantidad de inhibición del sobresalto normal y se expresó como porcentaje de la respuesta al sobresalto básica (de los ensayos de sobresalto solo), excluyendo la respuesta al sobresalto del primer bloque de habituación.
Recogidas de cerebro:
Después de haber finalizado todas las pruebas conductuales, se recogieron muestras cerebrales 60 minutos después de la dosificación de pridopidina. Los ratones se sacrificaron mediante dislocación cervical y se decapitaron. Se recogieron cerebros enteros de 10 ratones por grupo de tratamiento, se pesaron y se congelaron en hielo seco. Las muestras se almacenaron a - 80°C hasta el análisis del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).
De los 10 cerebros restantes, se recogieron cerebros enteros y se cortaron sagitalmente. Del hemisferio izquierdo se diseccionaron el cuerpo estriado, el PFC y el hipocampo y posteriormente se colocaron en ARN. Del hemisferio derecho, se recogieron el cuerpo estriado, el PFC y el hipocampo, se congelaron en hielo seco y se almacenaron a - 80°C hasta su envío al Laboratorio Designado por el patrocinador para el análisis de proteínas.
Análisis del BDNF:
Extracción del ARN total:
Los tejidos (cerebro completo) se homogeneizaron 2 x 1min a 25 Hz en 750jl de reactivo de lisis QIAzol (N° de Cat. 79306, Qiagen, Valencia, CA) con TissueLyser (Qiagen, Valencia, CA) y perlas de acero inoxidable de 5mm (N° de Cat. 69989, Qiagen, Valencia, CA). Una vez alterados los tejidos, se dejó que las muestras incubasen a temperatura ambiente durante 5 minutos.
Para la extracción del ARN, se siguió el protocolo del fabricante del Kit RNeasy 96 Universal Tissue (N° de Cat. 74881, Qiagen, Valencia, CA) para el aislamiento del ARN. Brevemente, se añadieron 150jl de cloroformo (N° de Cat.C2432, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y las muestras se agitaron vigorosamente durante 15 segundos, seguido de una incubación de 3 minutos a temperatura ambiente. La fase acuosa se separó de la fase orgánica por centrifugación a 6.000 x g (Beckman Coulter Avanti J-30I), 4°bC durante 15 minutos. A continuación, la fase acuosa se transfirió a un nuevo bloque de 96 pocillos y el ARN total se precipitó con un volumen igual de etanol al 70%. El contenido se transfirió a una placa de 96 pocillos RNeasy, seguido de centrifugación a 6.000-x g (Beckman Coulter Avanti J-30I), a temperatura ambiente durante 4 minutos. El ARN total unido a las membranas de la columna se trató con el conjunto DNasa libre de RNasa (N° de Cat. 79254, Qiagen, Valencia, CA) durante 30 minutos, seguido de 3 pasos de lavado con los tampones RW1 y RPE (suministrados con el RNeasy 96 Universal Tissue Kit). El ARN se eluyó con agua libre de RNasa.
Cuantificación del ARN total y transcripción inversa:
Las muestras se cuantificaron usando NanoDrop 8000 (Thermo Scientific). Se transcribió inversamente un microgramo de ARN total en ADNc con 3,2|jg de hexámeros aleatorios (N° de Cat. 11034731001, Roche Applied Science, Indianápolis, IN), 1mM de cada dNTP (N° de Cat. 11814362001), Roche Applied Science, Indianápolis, IN), 20U de inhibidor de la RNasa Protector (N° de Cat. 03335402001, Roche Applied Science, Indianápolis, iN), 1X de tampón de reacción de transcripción inversa Transcriptor y 10U de transcriptasa inversa Transcriptor (N° de Cat.
03531287001, Roche Applied Science, Indianápolis, IN) en un volumen total de 20jl.
Se realizaron hasta tres reacciones de RT independientes para cada muestra de ARN. Las reacciones se dejaron a temperatura ambiente durante 10 minutos, a 55°C durante 30 minutos y luego se inactivaron a 85°C durante 5 minutos en el termociclador GeneAmp PCR Systems 9700 (Applied Biosystems, Foster City, CA). Las muestras de ADNc se diluyeron 10 veces con agua libre de RNasa para el análisis qPCR.
PCR cuantitativa (qPCR):
Para todas las reacciones en las que se utilizaron sondas de biblioteca de sondas universales, se amplificaron 5 |jl del ADNc diluido con 12,5 j l de 2x Faststart Universal Probe Master Rox (N° de Cat. 04914058001, Roche Applied Science, Indianápolis, IN), 0,5 j l de sonda de biblioteca de sondas universales (Roche Applied Science, Indianápolis, IN), 200 nM de cebador específico del gen purificado por HPLC (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en un volumen de reacción de 25 jl. Las reacciones se ejecutaron en el sistema de detección de secuencias ABI 7900HT (Applied Biosystems, Foster City, CA). Las condiciones de qPCR fueron de 95°C durante 10 minutos para la activación de la ADN polimerasa FastStart Taq seguido de 40 ciclos de 95°C durante 15 segundos y 60°C durante 1 minuto. Para conocer los cebadores y la biblioteca universal de sondas usados para la qPCR, consultar la Tabla 1 siguiente.
Tabla 1: PCR e información sobre cebadores/sondas
Análisis de datos qPCR:
Se usó el ADNc del cerebro completo preparado a partir de una muestra conjunta de animales WT tratados con vehículo como calibrador (el calibrador se diluye igual que el ADNc de la muestra) para normalizar las variaciones entre placas. Consultar la Tabla 1 para las eficiencias de PCR de los ensayos qPCR usados en este estudio.
Cada muestra de ADNc (diluida 1:10) se analizó por triplicado y se calculó la media de los valores Ct. Se descartaron los valores superiores a 0,5 desviaciones estándar de la media.
La cantidad relativa del producto de la PCR (con respecto al calibrador) se calculó de la siguiente manera:
Cantidad relativa del gen diana = (eficiencia de diana por PCR)(Ct calibrador-Ct muestra> Cantidad relativa del gen constitutivo 1 = (eficiencia del gen constitutivo 1 por PCR)(Ct calibrador-Ct muestra) Cantidad relativa del gen constitutivo 2 = (eficiencia del gen constitutivo 2 por PCR)(Ct calibrador-Ct muestra) Cantidad relativa del gen constitutivo 3 = (eficiencia del gen constitutivo 3 por PCR)(Ct calibrador-Ct
La media geométrica de los tres genes constitutivos se calculó de la siguiente manera:
Media geométrica = (cantidad relativa del gen constitutivo 1 * cantidad relativa del gen constitutivo 2 * cantidad relativa del gen constitutivo 3 ) (13)
El nivel relativo del gen diana se calculó de la siguiente manera:
Cantidad relativa del gen diana - media geométrica de los genes constitutivos.
A continuación, se normalizó el nivel relativo del gen diana con respecto al grupo del vehículo WT.
Análisis estadístico:
Los datos de las pruebas estándar se analizaron por genotipo (prueba t) y por tratamiento (ANOVA), seguido de comparaciones post-hoc cuando era apropiado. Para algunas medidas (por ejemplo, peso corporal y PPI), se realizaron ANOVA de medidas repetidas. Para los datos de agarre, se realizaron pruebas N-1 de dos proporciones. Se consideró que un efecto era significativo sip< 0,05. Todos los datos se representan como la media y el error estándar respecto a la media (s.e.m.). Los valores ± 2 desviaciones estándar de la media se consideraron valores atípicos.
Análisis de datos de NeuroCube:
El resultado de NeuroCube es un conjunto de docenas de características de comportamiento que se someten a análisis con técnicas de aprendizaje automático usadas en bioinformática. Muchas de estas características están correlacionadas (por ejemplo, el recuento de crías y el recuento de crías con apoyo). Por lo tanto, el PGI forma combinaciones estadísticamente independientes de las características originales (también denominadas características descorrelacionadas) que discriminan entre los dos grupos con mayor eficacia.
Cada característica descorrelacionada extrae información de todo el grupo de características originales, por lo que el nuevo espacio de características tiene menor dimensionalidad. A continuación, PGI aplica un algoritmo de clasificación de características propio para puntuar la potencia de discriminación de cada característica (capacidad de separar los dos grupos, por ejemplo, control y enfermedad).
La clasificación es una parte importante de los análisis porque pondera cada cambio de característica por su relevancia: si hay un cambio significativo en alguna característica irrelevante medida para un fenotipo particular, la baja clasificación de esta característica reducirá automáticamente el efecto de dicho cambio en los análisis, por lo que no hay necesidad de recurrir al enfoque convencional de "selección de características" y descartar información enterrada en las características menos informativas. El algoritmo de clasificación puede aplicarse o a las características originales o a las nuevas para obtener información sobre las diferencias clave entre el control y la enfermedad (ver laFigura 1).
Análisis de características: evaluación cuantitativa del fenotipo de la enfermedad
En el nuevo espacio de características, el solapamiento entre las "nubes" (distribuciones gaussianas que aproximan los grupos de ratones en el espacio de características descorrelacionadas clasificadas) sirve como medida cuantitativa de separabilidad ("distinguibilidad") entre los dos grupos (ver laFigura 2). Con propósitos de visualización, cada nube se trazó con sus semiejes iguales a la desviación estándar a lo largo de las dimensiones correspondientes.
Resultados:
En las figuras 3-6, las columnas negras de la izquierda representan los animales wt tratados con vehículo, las columnas grises claras representan los animales HET tratados con vehículo, las columnas grises más oscuras representan los animales HET tratados con pridopidina (3 mg/kg) y las columnas grises más oscuras de la derecha representan los animales HET tratados con pridopidina (30 mg/kg).
Pruebas de comportamiento:
(1) Agarre
En laFigura 3se muestran los efectos de la pridopidina sobre el agarre a las 8 y 12 semanas.Los ratones HET tratados con vehículo mostraron significativamente más agarre en comparación con los ratones WT. La pridopidina (3 mg/kg BID) no tuvo un efecto significativo sobre esta medida. Sin embargo, la pridopidina (30 mg/kg BID) tendió a normalizar este comportamiento (p < 0,06) a las 8 semanas, pero este efecto no se observó a las 12 semanas. (A las 8 semanas, faltan las columnas que representan a los animales tratados con el vehículo wt y los tratados con pridopidina (30 mg.kg). A las 12 semanas falta la columna que representa a los animales tratados con el vehículo wt).
(2) Barra rotatoria
En lasFiguras 4 y 5se muestran, respectivamente, los efectos de los compuestos de prueba sobre la latencia a la caída y la velocidad a la caída desde una barra rotatoria. Los ratones MeCP2_HET cayeron más rápidamente y a velocidades de rotación más lentas en comparación con los ratones WT. No hubo efecto del tratamiento en ninguna de estas medidas.
(3) Respuesta al sobresalto/PPI
En laFigura 6se muestran los efectos de la pridopidina sobre la respuesta al sobresalto. Los ratones HET tratados con vehículo se sobresaltaron menos que los ratones WT tratados con vehículo. La pridopidina (30 mg/kg BID) no tuvo un efecto significativo sobre esta medida. Sin embargo, los ratones HET tratados con pridopidina (3 mg/kg BID) mostraron una mayor respuesta al sobresalto en comparación con los ratones HET tratados con vehículo a ambas edades. No se observaron efectos del genotipo ni del tratamiento en la respuesta de inhibición previa al impulso, pero esta respuesta es históricamente variable y no se usa como medida principal para esta prueba, sino que se recoge en el curso de las pruebas.
(4) Peso corporal
En laFigura 7se muestra el cambio porcentual en el peso corporal de todos los ratones durante el periodo de tratamiento.El ANOVA de medidas repetidas encontró un efecto significativo del genotipo y una interacción genotipo x tiempo. El aumento porcentual del peso corporal fue mayor en los ratones HET que en los ratones WT desde la segunda semana del estudio hasta su finalización.
En los ratones HET, el ANOVA de medidas repetidas encontró un efecto significativo del tratamiento. Ambos grupos tratados con pridopidina (3 mg/kg y 30 mg/kg BID) mostraron un escaso aumento de peso a partir de la semana y media postratamiento en comparación con el vehículo. En la figura, los círculos grises claros representan ratones de tipo salvaje tratados con vehículo; los cuadrados grises claros representan ratones MeCP2 HET tratados con vehículo, los rombos grises oscuros representan ratones MeCP2 HET tratados con pridopidina (3 mg/kg), y los círculos grises oscuros representan ratones MeCP2 HET tratados con pridopidina (30 mg/kg).
(5) NeuroCube®
La probabilidad de discriminación entre ratones WT y HET a las 8 y 12 semanas de edad fue del 90% y el 94%, respectivamente. Algunas de las principales características de la marcha que discriminaron entre WT y HET incluyen una mayor longitud de zancada y de paso, una anchura de base más estrecha y una menor intensidad de la pata de los ratones WT en comparación con los ratones HET a las 8 semanas de edad. A las 12 semanas de edad, los ratones WT también mostraron mayor longitud de zancada, duración de zancada y duración de balanceo, mayor superficie de la pata y menor intensidad de la pata en comparación con los ratones<h>E<t>. En laFigura 8se muestran los efectos de la pridopidina en el rendimiento de la marcha a las 8 semanas. En laFigura 9se muestran los efectos de la pridopidina sobre la marcha a las 12 semanas.La pridopidina (30 mg/kg) mostró una recuperación significativa de las características generales de la marcha a las 8 y 12 semanas (45% y 55%, respectivamente).
Análisis adicionales mostraron diferencias significativas en varios dominios de la marcha, como se muestra en la Tabla 2 a continuación. Los ratones MeCP2_HET fueron significativamente diferentes de los ratones de control WT en general, en todas las características de la marcha (excepto la ritmicidad a las 8 semanas). Los datos de la 8a semana sugieren que los ratones MeCP2_HET tratados con pridopidina (3 y 30 mg/kg BID) mostraron eficacia en el movimiento corporal a ambas edades. También se observaron efectos significativos sólo sobre la marcha con pridopidina (30 mg/kg BID) a las 12 semanas.
T l 2: Ef l ri i in r l m r h l 12 m n .
continuación
Análisis del BDNF
En lasFiguras 10-14se muestran los efectos de la pridopidina sobre la expresión relativa de BDNF en muestras de cerebro de los ratones WT y HET.
Los niveles de expresión de ARNm de los genes constitutivos del cerebro no variaron entre los diferentes tratamiento de grupos de animales examinados (consultar la Figura 10).
En comparación con MeCP2_WT (vehículo), la expresión de ARNm de BDNF I disminuyó significativamente en el grupo tratado con MeCP2_HET (vehículo). No se observaron cambios significativos en los grupos tratados con MeCP2_HET en comparación con el grupo tratado con vehículo MeCP2_HET (consultar la Figura 11).
En comparación con MeCP2_WT (vehículo), la expresión del ARNm del BDNF IV disminuyó significativamente en el grupo tratado con MeCP2_HET (vehículo). El tratamiento con pridopidina (3 o 30 mg/kg) rescató el ARNm del BDNF IV regulado por disminución en ratones MeCP2_HET hasta niveles cercanos a los de MeCP2_WT (consultar la Figura 12).
En comparación con MeCP2_WT (vehículo), la expresión de ARNm de BDNF VI disminuyó significativamente en el grupo tratado con MeCP2_HET (vehículo). No se observaron cambios significativos en los grupos tratados con MeCP2_HET en comparación con el grupo tratado con EL VEHÍCULO MeCP2_HET (consultar la Figura 13).
En comparación con MeCP2_WT (vehículo), la expresión del ARNm del BDNF IX disminuyó significativamente en el grupo tratado con MeCP2_HET (vehículo). El tratamiento con pridopidina (3 o 30 mg/kg) rescató el ARNm del BDNF IX regulado por disminución en ratones MeCP2_HET hasta niveles cercanos a los de MeCP2_WT (consultar la Figura 14).
Conclusión
Este estudio evaluó los efectos de la administración subcutánea crónica de pridopidina sobre la marcha, el agarre, el barra rotatoria y el sobresalto/PPI en ratones MeCP2_HET.
La pridopidina (3 mg/kg BID) difirió significativamente de los mutantes tratados con vehículo en las medidas de la marcha. Además, los ratones HET tratados con pridopidina (3 mg/kg BID) mostraron una respuesta aumentada al sobresalto en comparación con los ratones HET tratados con vehículo en ambos momentos de la prueba. Los ratones MeCP2_HET tratados con pridopidina (30 mg/kg BID) mostraron una recuperación significativa de las características de la marcha y tendieron a normalizar el agarre a las 8 semanas de edad.
Nuestros datos anteriores mostraron que los transcritos que codifican para las isoformas I, IV, VI, IX de BDNF generados a partir del corte y empalmen alternativo pero que producen la misma proteína, están regulados por disminución en el cerebro de ratones heterocigotos knockout MeCP2 de 4 meses de edad.
Al comparar los niveles relativos de expresión de ARNm de estos transcritos en el cerebro de ratones MeCP2_HET y WT tratados con vehículo, se reprodujeron las observaciones anteriores.
Ninguno de los tratamientos tuvo un efecto significativo sobre los niveles de expresión de ARNm de BDNF I y BDNF VI en ratones MeCP2. El tratamiento con ambas dosis de Pridopidina (3 y 30 mg/kg BID) rescató por completo los niveles de ARNm de BDNF IV y BDNF IX regulados por disminución. El efecto positivo de la Pridopidina sobre la expresión del ARNm del BDNF es consistente con la mejora observada en los paradigmas conductuales.
Ejemplo 2: Análisis del ARN de ratones MeCP2 tratados con pridopidina
Los ratones hembra MeCP2 (HET, heterocigotos) y sus compañeros de camada de tipo salvaje de ~4,5 semanas de edad fueron tratados con pridopidina o vehículo. La pridopidina (3 y 30 mg/kg) se administró por vía oral dos veces al día (6 horas entre dosificación) a un volumen de dosis de 10 ml/kg. Hubo cuatro grupos de tratamiento: 1. Ratones WT - vehículo, 2. Ratones HET MeCP2 - vehículo, 3. Ratones HET MeCP2 - Pridopidina (3 mg/kg; PO dos veces al día), 4. Ratones HET MeCP2 - Pridopidina (30 mg/kg; PO dos veces al día).
El ARN se aisló de los tejidos del estriado, el hipocampo y el córtex de los ratones tratados con pridopidina y tratados con vehículo. A continuación, se realizó RNAaseq usando el Illumina TruSeq Stranded mRNA Kit con secuenciación de extremos emparejados HiSeq 2x50nt. Se descargaron los archivos fastq y se usó el alineador Star con la anotación del ensamblaje primario GRCm38 y las opciones estándar para alinear los archivos fastq. Los genes se contaron con FeatureCounts en GeneCode vM7. Para característica_tipo y grupo_por se usó "gen" y para la orientación de la cadena "inversa". La fusión de los recuentos de lecturas en una única matriz y todos los demás procesamientos informáticos posteriores se realizaron y se realizarán en el lenguaje de programación estadístico R. Para seleccionar los valores atípicos se usaron gráficos que mostraban el primer y el segundo componente principal de las muestras. Se filtraron los transcritos con una media menor de 10 lecturas por gen. Se usó CalcNormFactors del paquete R de edgeR para normalizar los recuentos mediante el método TMM. Se usó el paquete limma R para transformar y modelar los datos de cuantificación a nivel de gen. Se usó limma::voom para transformar los datos de recuento a log2-recuentos por millón y calcular la relación media-varianza.
Para los análisis de expresión diferencial aún por completar, se usa limma::lmFit para ajustar un modelo lineal para cada gen basado en la matriz de diseño experimental y con un término añadido para corregir la información del lote. Se usa limma::eBayes para calcular el estadístico t moderado por Bayes empírico para la significación del contraste. Los valores p ajustados a múltiples hipótesis se calculan usando limma::toptable, que implementa el procedimiento de Benjamini-Hochberg para controlar el FDR. Se calcularán independientemente para los tres tejidos los contrastes de expresión diferencial entre muestras MeCP2 HET no tratadas y muestras WT no tratadas, muestras MeCP2 HET tratadas y muestras MeCP2 HET no tratadas. Para comprobar si la firma de expresión génica del tratamiento está enriquecida para firmas biológicas relevantes, se usa el Análisis de Enriquecimiento de Conjuntos de Genes (GSEA). Los genes se clasifican según el estadístico t generado por limma para un contraste determinado. Para el análisis de vías se usa Enrichr.
Resultados esperados y uso potencial
Este experimento se diseñó para evaluar si la pridopidina revierte la transcripción aberrante observada en los ratones MeCP2 HET. Para ello, se tomará la lista de genes que están alterados en el contexto de la enfermedad y se comprobará si la pridopidina restaura la expresión de estos genes a su nivel de tipo salvaje. Además, se buscarán respuestas a la pregunta de qué impacto tiene la pridopidina sobre la expresión génica en el contexto de un modelo de ratón de la enfermedad de Rett. El análisis de las vías puede proporcionar vías relevantes, factores de transcripción o enriquecimientos de quinasas que apunten al mecanismo de acción potencial de la pridopidina en la RTT. Se consultará específicamente la vía de BDNF y otras vías relevantes. Se usa la firma de la expresión génica de la pridopidina en el contexto del síndrome de Rett para ayudar a desarrollar un biomarcador farmacodinámico (biomarcador PD). Los cambios de expresión génica inducidos por pridopidina terapéuticamente relevantes observados en el cuerpo estriado, el hipocampo o la corteza pueden ser observables en un tejido más accesible durante un ensayo clínico.
Estos experimentos se realizan para apoyar el uso de pridopidina en el tratamiento de sujetos afectados con RTT.
Ejemplo 3: Evaluación de la eficacia de la pridopidina en el tratamiento de pacientes con RTT
La administración periódica de pridopidina (por ejemplo, diaria o dos veces al día) por vía intravenosa u oral a un paciente afectado de RTT es eficaz para tratar al paciente.
La administración de pridopidina retrasa eficazmente la aparición de los síntomas en el paciente con RTT.
La administración de pridopidina previene o retrasa eficazmente el empeoramiento o mejora por lo menos un síntoma en el paciente con RTT.
La administración de pridopidina previene o retrasa eficazmente el empeoramiento o mejora la capacidad de movilidad del paciente con RTT. La administración de pridopidina previene eficazmente la pérdida parcial o total de la capacidad de movilidad adquirida por el paciente con RTT.
La administración de pridopidina previene o retrasa eficazmente el empeoramiento o mejora la marcha del paciente con RTT.
La administración de pridopidina previene, retrasa o mejora eficazmente la ataxia, la apraxia, la debilidad muscular, la espasticidad y/o la rigidez en el paciente con RTT. La administración de pridopidina previene, retrasa o mejora eficazmente la alteración del inicio de la marcha en el paciente con RTT.
La administración de pridopidina previene, retrasa o mejora eficazmente el tono muscular anormal, las alteraciones vasomotoras periféricas y/o la escoliosis en el paciente con RTT.
La administración de pridopidina previene o retrasa eficazmente el empeoramiento o mejora las habilidades intencionales de la mano en el paciente con RTT. La administración de pridopidina previene, retrasa o mejora eficazmente los movimientos anormales de las manos, incluyendo pero no limitados a, retorcerlas, apretarlas, dar palmadas, lavarlas, dar golpecitos, frotarlas y llevarse las manos a la boca repetidamente. La administración de pridopidina previene eficazmente una pérdida parcial o completa de la habilidad intencionada adquirida con las manos del paciente con RTT.
La administración de pridopidina previene o retrasa eficazmente el empeoramiento o mejora la capacidad de comunicación del paciente con RTT, incluyendo pero no limitándose al habla y al contacto visual normal.
La administración de pridopidina previene eficazmente una pérdida parcial o completa de la capacidad de comunicación adquirida por el paciente con RTT.
La administración de pridopidina previene, retrasa o mejora eficazmente el retraso del crecimiento, las convulsiones, las anomalías cardíacas, la irregularidad respiratoria, la alteración del patrón de sueño, el bruxismo mientras se está despierto, la respuesta disminuida al dolor, los pies azules fríos hipotróficos, la irritabilidad aumentada, la disminución del estado de alerta, la disminución de la capacidad de atención, la risa inapropiada y/o los gritos inapropiados.
REFERENCIAS:
Amaral, M.D., et al. (2007) "TRPC channels as novel effectors of BDNF signaling: Potential implications for Rett syndrome". Pharmacol Ther, 113(2):394-409.
CSID:25948790, www.chemspider.com/Chemical-Structure.25948790.html (accessed 23:27, Jul 15, 2016). CSID:7971505, www.chemspider.com/Chemical-Structure.7971505.html (accessed 23:33, Jul 15, 2016).
Geva, M. et al. Pridopidine activates neuroprotective pathways impaired in Huntington Disease. Human Molecular Genetics, 2016, 25(18):3975-3987.
Guy J, Hendrich B, Holmes M, Martin JE, Bird A. (2001) A mouse MeCP2-null mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome. Nat Genet. 27(3):322-326.
Isaias, I.U., et al. (2014). "Gait Initiation in Children with Rett Syndrome." PLoS One, 9(4): e92736.
Ponten H, Kullingsjo J, Lagerkvist S, Martin P, Pettersson F, Sonesson C, Waters S, Waters N. In vivo pharmacology of the dopaminergic stabilizer pridopidine. (2010) Eur J Pharmacol. 644(1-3):88-95.
Pozzo-Miller, L., Pati S., & Percy, A.K. (2015). "Rett Syndrome: Reaching for Clinical Trials." Neurotherapeutics, 12(3):631-40.
Publicación de Estados Unidos N° 2013/0267552 A1 (Teva Pharmaceuticals International GMBH), publicada el 10 de octubre de 2013.
Publicación de Estados Unidos N° 2014/0378508 (Teva Pharmaceuticals International GMBH), publicada el 25 de diciembre de 2014.
Publicación de Estados Unidos N° 2015/0202302 (Teva Pharmaceuticals International GMBH), publicada el 23 de julio de 2015.
Patente de Estados Unidos N° 7.923.459 (Teva Pharmaceuticals International GMBH), concedida el 12 de abril de 2011.
Patente de Estados Unidos N° 6.903.120 (Teva Pharmaceuticals International GMBH), concedida el 7 de junio de 2015.
Weng, S.M. et al. (2011). "Rett Syndrome: From Bed to Bench." Pediatrics and Neonatology, 52:309-316.
Claims (6)
1. Una composición que comprende pridopidina o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de un sujeto afectado por el síndrome de Rett (RTT), en donde la composición trata al sujeto retrasando la aparición, previniendo el empeoramiento, retrasando el empeoramiento o mejorando por lo menos un síntoma de<r>T<t>en el sujeto, en donde el síntoma de RTT es:
• una pérdida parcial o completa de las capacidades de movilidad adquiridas;
• debilidad muscular; y/o
• tono muscular anormal.
2. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal de pridopidina es la sal de clorhidrato, bromhidrato, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formiato, acetato, aconato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato o sal de tolueno-psulfonato de pridopidina.
3. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la pridopidina se administra por vía oral, nasal, inhalada, por inyección subcutánea, o por vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intranasal, bucal, vaginal, rectal, intraocular, intratecal, tópica o intradérmica.
4. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la composición se administra en forma de un aerosol, un polvo inhalable, un inyectable, un líquido, un gel, un sólido, una cápsula o un comprimido.
5. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la pridopidina se administra una vez al día o dos veces al día.
6. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cantidad de pridopidina administrada es de 10 mg/día-315 mg/día; o en donde la cantidad de pridopidina administrada en una dosis es de 10 mg, 22,5 mg, 45 mg, 67,5 mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 250 mg o 315 mg; o en donde la cantidad de pridopidina administrada en una dosis es de 10 mg-45 mg.
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| US11090297B2 (en) | 2013-06-21 | 2021-08-17 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Pridopidine for treating huntington's disease |
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| AU2017326013B2 (en) | 2016-09-16 | 2020-12-24 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd | Use of pridopidine for treating Rett syndrome |
| US12102627B2 (en) | 2016-09-16 | 2024-10-01 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Use of pridopidine for treating rett syndrome |
| US12036213B2 (en) | 2017-09-08 | 2024-07-16 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Pridopidine for treating drug induced dyskinesias |
| EP3920924A4 (en) | 2019-02-04 | 2022-11-16 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | LOW-DOSE PRIDOIDIN FOR THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE AND OTHER PARKINSONIC-RELATED DISEASES |
| CN116472043A (zh) * | 2020-10-20 | 2023-07-21 | 普瑞尼亚神经治疗有限公司 | 普利多匹定和类似物用于治疗焦虑和抑郁的用途 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9904724D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
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