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ES2985591T3 - Ligandos de receptores tipo Toll - Google Patents

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ES2985591T3
ES2985591T3 ES19751710T ES19751710T ES2985591T3 ES 2985591 T3 ES2985591 T3 ES 2985591T3 ES 19751710 T ES19751710 T ES 19751710T ES 19751710 T ES19751710 T ES 19751710T ES 2985591 T3 ES2985591 T3 ES 2985591T3
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ES
Spain
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alkyl
compound
antigens
alkylene
pharmaceutically acceptable
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Active
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ES19751710T
Other languages
English (en)
Inventor
Helene Bazin-Lee
George Ettenger
Juhienah Khalaf
Kendal T Ryter
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Inimmune Corp
Original Assignee
Inimmune Corp
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Publication date
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Abstract

Los ligandos del receptor tipo Toll (TLR) que tienen un núcleo basado en alosa son estables en una formulación acuosa y son útiles para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad a enfermedades o afecciones mediadas por TLR, como cáncer, enfermedades infecciosas, alergias, enfermedades autoinmunes, sepsis y reperfusión por isquemia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Ligandos de receptores tipo Toll
Campo técnico
La presente invención se refiere a ligandos de receptores tipo Toll útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por receptores tipo Toll.
Antecedentes
Desde hace mucho tiempo se sabe que las bacterias gramnegativas provocan respuestas inmunitarias a través de receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés). Se han vinculado componentes estructurales distintivos que son exclusivos de estos patógenos con potentes respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Existe un interés significativo en el desarrollo de agonistas y antagonistas de los TLR, ya que la manipulación farmacológica de las respuestas inmunitarias innatas puede conducir a vacunas más eficaces y a nuevos enfoques terapéuticos para enfermedades autoinmunitarias, alérgicas, atópicas, neoplásicas e infecciosas.
El primer producto microbiano que se descubrió que era un agonista de los receptores tipo Toll fue el lípido A procedente de LPS, un componente de membrana bacteriana basado en glucosamina muy conservado específico de las bacterias gramnegativas, que activa el receptor 4 tipo Toll (TLR-4). Se describen ligandos de TLR en el documento WO2008/128997. Aunque el lípido A es un potente agente inmunomodulador, su uso medicinal es limitado debido a su extrema toxicidad, incluyendo la inducción del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Los efectos tóxicos del lípido A se pueden mejorar mediante la modificación química selectiva del lípido A para producir compuestos de lípido A monofosforilado (inmunoestimulante de MPL; GlaxoSmithKline). El inmunoestimulante de MPL y los compuestos relacionados tienen actividad adyuvante cuando se usan en formulaciones de vacunas con antígenos proteicos y de carbohidratos para mejorar la inmunidad humoral y/o mediada por células a los antígenos. La heterogeneidad, la baja potencia y la escasa estabilidad del MPL y otros ligandos de TLR4 sintéticos o de origen natural han obstaculizado su uso en muchas indicaciones.
Por lo tanto, existe la necesidad de ligandos de TLR mejorados con una mejor potencia, estabilidad y/o pureza.Sumario
La presente invención proporciona compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y los métodos, composiciones y kits divulgados en el presente documento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por receptores tipo Toll. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del organismo humano (o animal) mediante terapia.
Los ligandos de TLR de la invención tienen un novedoso armazón a base de alosa con una estabilidad notable en formulación acuosa. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde:
R1 es
R2a, R2b y R2c son cada uno independientemente -CH(R10)(R11);
R<10>, en cada caso, es independientemente alquilo C<1-21>, -X<1>-alquilo C<2-20>o -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-19>;
R<11>, en cada caso, es independientemente alquilo C<3-17>, -X<2>-alquilo C<2-16>, -CH<2>-X<2>-alquilo C<1.15>, -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>, -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>, -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C ^ ^ -a lq u ilo C<1.15>, -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1_15>-Z<1>-alquilo C<1 15>, -alquilen C<3-17>-Z<1>-alquilo C<1.15>, -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<1>-alquilo C<1.15>, -CH<2>-X<2>-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>, -X<2>-C(=Y<4>)-alquil C<1.15>-Z<2>o -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<2>;
R<3a>-OSO<3>H, -OP(O)(OH)<2>u OCH<2>P(O)(OH)<2>;
R<3b>es hidrógeno u COOH, o un éster del mismo;
R<3d>es hidrógeno;
R<4a>es CO<2>H, CH<2>OSO<3>H, CH<2>CO<2>H, CH<2>P(O)(OH)<2>, CH<2>OH, H, o un éster del CO<2>H, CH<2>SO<3>H, CH<2>CO<2>H o CH<2>P(O)(OH)<2>;
R<5>y R<6>son H;
X<1>y X<2>, en cada caso, son independientemente O, S o NH;
X<3>es O;
Y<1>, Y<2>e Y<3>son independientemente O, S, NH o H<2>;
Y<4>, en cada caso, es independientemente O, S o NH;
Z<1>, en cada caso, es independientemente fenileno o heteroarileno de 5 a 6 miembros, estando el fenileno y el heteroarileno opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, -O-alquilo C<1-4>, -O-haloalquilo C<1-4>, ciano y halógeno;
Z<2>, en cada caso, es independientemente fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde Z<2>está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, -O-alquilo C<1.4>, -O-haloalquilo C<1-4>, ciano y halógeno; y
k es 1.
Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo, puede usarse en un método para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad a una enfermedad o afección mediada por un receptor tipo Toll.
Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo, puede usarse en un método para provocar o mejorar, o modificar una respuesta inmunitaria en un sujeto.
Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo, puede usarse en un método para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad al cáncer en un sujeto.
Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo, puede usarse en un método para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad a una enfermedad infecciosa en un sujeto.
Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo, puede usarse en un método para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad a una alergia en un sujeto.
Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo, puede usarse en un método para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad a una afección autoinmunitaria en un sujeto.
Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo, puede usarse en un método para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad en un sujeto a una infección bacteriana, vírica, priónica, autoinmunidad, cáncer o alergia.
Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo, puede usarse en un método para tratar o prevenir o reducir la susceptibilidad a la autoinmunidad, alergia, isquemia-reperfusión o septicemia en un sujeto.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por un receptor tipo Toll.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por un receptor tipo Toll.
La invención también proporciona kits que comprenden compuestos de fórmula (I).
Breve descripción de los dibujos
La figura 1A, 1B y 1C muestran la activación de hTLR4 por compuestos representativos. Las células que expresan Hek hTLR4 que también contienen un indicador SEAP impulsado por NF-kB se estimularon con la concentración indicada del compuesto indicado durante 18 horas, seguido de la evaluación del sobrenadante celular para SEAP. Los resultados representan los valores de DO promedio sobre el valor de DO promedio para células tratadas con vehículo (±DE) de duplicados técnicos.
Las figuras 2A y 2B muestran la inducción de citocina MIP-1p a partir de células hMM6 en respuesta a los compuestos. Las células hMM6, una línea celular de monocitos/macrófagos, se sometieron a tratamiento con concentraciones crecientes del compuesto indicado durante 18 horas. Los sobrenadantes se recogieron y se analizaron para determinar la producción de MIP-1p mediante ELISA.
La figura 3 muestra la inducción de la citocina MlP-1p a partir de células RAW264.7 murinas en respuesta a los compuestos. Las células mRAW264.7, una línea celular de macrófagos, se sometieron a tratamiento con concentraciones crecientes del compuesto indicado durante 18 horas. Los sobrenadantes se recogieron y se analizaron para determinar la producción de MIP-1p mediante ELISA.
La figura 4A muestra la inducción de MIP-1p a partir de hPBMC primarias en respuesta a los compuestos 1-4 (promedio de 3 donantes). La figura 4B muestra la inducción de MIP-1p a partir de hPBMC primarias en respuesta a los compuestos 1, 2, 4, 5, 6 y 7 (mostrados en un donante). La figura 4C muestra la inducción de MIp-1p a partir de hPBMC primarias en respuesta a los compuestos 8 y 9 (mostrados en un donante). Se aislaron células mononucleares de sangre periférica humana primarias de la sangre completa de tres donantes diferentes usando un gradiente de Ficoll. A continuación, las células se sometieron a un tratamiento con concentraciones crecientes del compuesto indicado durante 18 horas y se analizaron los sobrenadantes para determinar la producción de MIP-1p.
La figura 5A (promedio de 3 donantes), 5B (1 donante) y 5C (1 donante) muestran la inducción de RANTES a partir de hPBMC primarias en respuesta a los compuestos. Se aislaron células mononucleares de sangre periférica humana primarias de la sangre completa de tres donantes diferentes usando un gradiente de Ficoll. A continuación, las células se sometieron a un tratamiento con concentraciones crecientes del compuesto indicado durante 18 horas y se analizaron los sobrenadantes para determinar la producción de RANTES mediante ELISA. La figura 6A (promedio de 3 donantes), 6B (1 donante) y 6C (1 donante) muestran la inducción de la citocina TNFa a partir de hPBMC primarias en respuesta a los compuestos. Se aislaron células mononucleares de sangre periférica humana primarias de la sangre completa de tres donantes diferentes usando un gradiente de Ficoll. A continuación, las células se sometieron a un tratamiento con concentraciones crecientes del compuesto indicado durante 18 horas y se analizaron los sobrenadantes para determinar la producción de TNFa mediante ELISA. La figura 7 muestra los valores de anticuerpos IgG2a específicos del virus de la gripe medidos 14 días después de la inmunización intramuscular de ratones BALB/c con 0,2 |jg de antígeno del virus de la gripe A/Victoria H3N2, con o sin compuestos de la invención.
La figura 8 muestra los resultados de supervivencia para ratones de 12-14 semanas de edad (BALB/c) a los que se dosificó por vía intranasal (10 jl/orificio nasal) una formulación acuosa de 10, 1 y 0,1 jg del Compuesto 4 el día -2. El día 0, se expuso por vía intranasal a los animales a una DL50 de 1 de A/HK/68, un virus de la gripe humana H3N2 adaptado al ratón. El Compuesto 4 proporcionó protección de manera dependiente de la dosis. La figura 9 muestra un gráfico de estabilidad del Compuesto 1 formulado en glicina al 2,5%, almacenado a 2 8 °C, 25 °C y 40 °C, y controlado para determinar la degradación por HPLC de fase inversa.
La figura 10A y 10B muestran gráficos de estabilidad del Compuesto 2 formulado en glicina al 2,5 % y glicerol al 2 %, respectivamente, almacenado a 2-8 °C, 25 °C y 40 °C, y controlado para determinar la degradación por HPLC de fase inversa.
La figura 11 muestra un gráfico de estabilidad del Compuesto 3 formulado en glicina al 2,5 %, almacenado a 2 8 °C, 25 °C y 40 °C, y controlado para determinar la degradación por HPLC de fase inversa.
La figura 12 muestra un gráfico de estabilidad del Compuesto 4 formulado en glicina al 2,5 %, almacenado a 2 8 °C, 25 °C y 40 °C, y controlado para determinar la degradación por HPLC de fase inversa.
La figura 13 muestra un gráfico de estabilidad del Compuesto 5 formulado en glicerol al 2 %, almacenado a 2 8 °C, 25 °C y 40 °C, y controlado para determinar la degradación por HPLC de fase inversa.
La figura 14 muestra un gráfico de estabilidad del Compuesto 6 formulado en glicerol al 2 %, almacenado a 2 8 °C, 25 °C y 40 °C, y controlado para determinar la degradación por HPLC de fase inversa.
Descripción detallada
1. Definiciones
Como se describen en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se han ilustrado en general anteriormente, o como se ilustra mediante clases, subclases y especies particulares de la invención. Como se describen en el presente documento, las variables en la fórmula I abarcan grupos específicos, tales como, por ejemplo, alquilo y cicloalquilo. Como reconocerá un experto habitual en la técnica, las combinaciones de sustituyentes previstas por la presente invención son aquellas combinaciones que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permitan su producción, detección y, preferentemente, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines divulgados en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo", significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El término "alquileno", como se usa en el presente documento, significa un grupo divalente procedente de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero sin limitación, -CH<2>-, -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>- y CH<2>CH(CH<3>)CH(CH<3>)CH<2>-.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, significa fenilo o un arilo bicíclico. El arilo bicíclico es naftilo, dihidronaftalenilo, tetrahidronaftalenilo, indanilo o indenilo. El fenilo y los arilos bicíclicos están unidos al resto molecular original a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del fenilo o arilo bicíclico.
El término "halógeno" significa un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, significa un alquilo, como se define en el presente documento, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete átomos de hidrógeno se reemplazan por halógeno. Por ejemplo, los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, 2-fluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetiletilo y similares.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, significa un heterociclo aromático, es decir, un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S. Un heteroarilo puede contener de 5 a 12 átomos anulares. Un heteroarilo puede ser un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros. Un anillo heteroarilo monocíclico de 5 miembros contiene dos enlaces dobles y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos como átomos anulares. Los ejemplos representativos de heteroarilos monocíclicos de 5 miembros incluyen, pero sin limitación, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. Un anillo heteroarilo de 6 miembros contiene tres enlaces dobles y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos como átomos anulares. Los ejemplos representativos de heteroarilos monocíclicos de 6 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. El heteroarilo bicíclico es un sistema anular de 8 a 12 miembros que tiene un heteroarilo monocíclico condensado a un anillo carbocíclico aromático, saturado o parcialmente saturado, o condensado a un segundo anillo heteroarilo monocíclico. Los ejemplos representativos de heteroarilo bicíclico incluyen, pero sin limitación, benzofuranilo, benzoxadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, oxazolopiridina, quinolinilo, tienopiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo y 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo. Los grupos heteroarilo están conectados al resto molecular original a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro de los grupos.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" significa un anillo monocíclico de carbono que contiene cero heteroátomos como átomos anulares y cero dobles enlaces. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo descritos en el presente documento se pueden adjuntar al resto molecular original a través de cualquier átomo de carbono sustituible.
Los términos "heterociclo" o "heterocíclico" se refieren generalmente a sistemas anulares que contienen al menos un heteroátomo como átomo anular, donde el heteroátomo se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre. En algunas realizaciones, un átomo de nitrógeno o azufre del heterociclo está opcionalmente sustituido con oxo. Los heterociclos pueden ser un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico condensado o un heterociclo espiro. El heterociclo monocíclico es generalmente un anillo no aromático de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S. El anillo de 4 miembros contiene un heteroátomo y opcionalmente un doble enlace. El anillo de 5 miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos. El anillo de 6, 7 u 8 miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos. Los ejemplos representativos de heterociclo monocíclico incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, azepanilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 3,4-dihidropiranilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1 -dioxidotiomorfolinilo, tiopiranilo y tritianilo. El heterociclo bicíclico condensado es un sistema anular de 7-12 miembros que tiene un heterociclo monocíclico condensado a un fenilo, a un anillo carbocíclico saturado o parcialmente saturado, o a otro anillo heterocíclico monocíclico, o a un anillo heteroarilo monocíclico. Los ejemplos representativos de heterociclo bicíclico condensado incluyen, pero sin limitación, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzoditiolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1-benzotienilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo. Heterociclo espiro significa un anillo heterociclo monocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros en donde dos de los sustituyentes en el mismo átomo de carbono forman un segundo anillo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. Los ejemplos de un heterociclo espiro incluyen, pero sin limitación, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo y 8-azaespiro[4.5]decano. Los grupos heterociclo monocíclicos de la presente invención pueden contener un puente de alquileno de 1, 2 o 3 átomos de carbono, que une dos átomos no adyacentes del grupo. Los ejemplos de tal heterociclo puenteado incluyen, pero sin limitación, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octanilo y oxabiciclo[2.2.1]heptanilo. Los grupos heterociclo monocíclico, bicíclico condensado y espiro están conectados al resto molecular original a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro de los grupos.
Como se usa en el presente documento, el término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno unido al resto molecular original. Un oxo puede estar unido a un átomo de carbono o a un átomo de azufre mediante un doble enlace. Como alternativa, un oxo puede estar unido a un átomo de nitrógeno mediante un enlace sencillo, es decir, un N-óxido.
Los términos tales como "alquilo", "cicloalquilo", "alquileno", etc. pueden ir seguidos de una designación que indique el número de átomos presentes en el grupo en un caso particular (por ejemplo, "alquilo C<1-4>", "cicloalquilo C<3-6>", "alquileno C<1-4>"). Estas designaciones se usan como las entienden generalmente los expertos en la técnica. Por ejemplo, la representación "C" seguida de un número con subíndice indica el número de átomos de carbono presentes en el grupo a continuación. Por lo tanto, "alquilo C<3>" es un grupo alquilo con tres átomos de carbono (es decir, n-propilo, isopropilo). Cuando se proporciona un intervalo, como en "C<1-4>", los miembros del grupo que al siguen pueden tener cualquier número de átomos de carbono que se encuentren dentro del intervalo indicado. Un "alquilo C<1-4>", por ejemplo, es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, independientemente de cómo estén dispuestos (es decir, cadena lineal o ramificada).
Los compuestos de la invención tienen las configuraciones estereoquímicas alrededor del azúcar central como se muestra específicamente en la fórmula (I). Aparte de la estereoquímica del azúcar central, los estereocentros ubicados en cualquier sustituyente adjunto al azúcar central incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuracionesRy S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Por lo tanto, se incluyen dentro del alcance de la invención los tautómeros de los compuestos de fórmula I. Las estructuras también incluyen formas zwitteriónicas de los compuestos o sales de fórmula I cuando sea apropiado.
2. Compuestos
Un primer aspecto de la invención proporciona compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R<1>, R<2a>, R<2b>, R<3a>, R<4a>, Y<1>y Y<2>son como se definen en el presente documento.
R<2a>, R<2b>y R<2c>son cada uno independientemente -CH(R<10>)(R<11>). R<10>, en cada caso, es independientemente alquilo C<1-21>, -X<1>-alquilo C<2-20>-CH<2>-X<1>-alquilo C<1-19>. R<11>, en cada caso, es independientemente alquilo C<3-17>, -X<2>-alquilo C<2-16>, -CH<2>-X<2>-alquilo C<1.15>, -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>, -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>, -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C ^ ^ -a lq u ilo C<1.15>, -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1-15>, -alquilen C<3-17>-Z<1>-alquilo C<1-15>, -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<1>-alquilo C<1-15>, -CH<2>-X<2>-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1-15>, -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<2>o -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<2>. X<1>y X<2>, en cada caso, son independientemente O, S o NH. Y<4>, en cada caso, es O, S o NH. Z<1>, en cada caso, es independientemente fenileno o heteroarileno de 5 a 6 miembros, estando el fenileno y el heteroarileno opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, -O-alquilo C<1-4>, -O-haloalquilo C<1-4>, ciano y halógeno. Z<2>, en cada caso, es independientemente fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde Z<2>está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, -O-alquilo C<1-4>, -O-haloalquilo C<1-4>, ciano y halógeno. Los casos independientes de X<1>, X<2>, Y<4>, Z<1>, Z<2>, R<10>y R<11>en R<2a>, R<2b>y R<2c>pueden ser iguales o diferentes de acuerdo con las definiciones proporcionadas en el presente documento. Asimismo, los grupos alquilo y alquileno en R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<10>y R<11>pueden tener el mismo o diferente número de átomos de carbono en cada caso. La Descripción de realizaciones pertenecientes a las variables X<1>, X<2>, Y<4>, Z<1>, Z<2>, R<10>y R<11>se refieren, por lo tanto, a realizaciones que tienen uno o más casos de las definiciones de variables citadas. Cada caso por separado, sin embargo, puede tener la misma o diferente definición.
En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<1-21>, tal como alquilo C<1-19>o alquilo C<3-21>(por ejemplo, alquilo C<11>, tal como alquilo C<11>de cadena lineal).
En algunas realizaciones, R<10>, en cada caso, es independientemente alquilo C<1-21>, tal como alquilo C<1-19>o alquilo C<3-21>(por ejemplo, alquilo C<8-14>, alquilo C<10-12>o alquilo C<11>, tal como alquilo C<11>de cadena lineal). El alquilo C<1-21>independiente puede ser igual o diferente (por ejemplo, diferentes longitudes de cadena y/o cadena ramificada frente a lineal).
En algunas realizaciones, R<11>, en cada caso, es independientemente -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1-15>(por ejemplo, -O-C(=O)-alquilo C<1-15>, tal como -O-C(=O)alquilo C<9>). El -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>independiente puede ser igual o diferente (por ejemplo, diferentes longitudes de cadena y/o cadena ramificada frente a lineal y/u O, S o NH en X<2>e Y<4>). Por ejemplo, un ejemplo de R<11>puede ser -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<9>y los demás ejemplos -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<10>. O los tres ejemplos de R<11>pueden ser diferentes.
En algunas realizaciones, R<11>, en cada caso, es independientemente -X<2>-alquilo C<2-16>(por ejemplo, -O-alquilo C<2-16>, tal como -O-alquilo C<10>). El -X<2>-alquilo C<2-16>independiente puede ser igual o diferente (por ejemplo, diferentes longitudes de cadena y/o cadena ramificada frente a lineal y/u O, S o NH en X<2>). Por ejemplo, un ejemplo de R<11>puede ser -X<2>-alquilo C<10>y los demás ejemplos -X<2>-alquilo C<11>. O los tres ejemplos de R<11>pueden ser diferentes.
En algunas realizaciones, R<11>, en cada caso, es independientemente -X<2>-C(=Y<4>)alquilen C<1-15>-Z<2>(por ejemplo, -O-C(=O)-alquilen C<1.15>-Z<2>tal como -O-C(=O)-alquilen C<7>-Z<2>). El -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<2>independiente puede ser igual o diferente (por ejemplo, diferentes longitudes de cadena y/o cadena ramificada frente a lineal y/u O, S o NH en X<2>e Y<4>). Por ejemplo, un ejemplo de R<11>puede ser -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<7>-Z<2>y los demás ejemplos -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<8>-Z<2>. O los tres ejemplos de R<11>pueden ser diferentes.
En algunas realizaciones, R<11>, en un caso (por ejemplo, en R<2b>) es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<2>(por ejemplo, -O-C(=O)-alquilen C<1.15>-Z<2>tal como -O-C(=O)-alquilen C<7>-Z<2>) y los otros dos casos de R<11>(por ejemplo, en R<2a>y R<2c>) son independientemente -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>(por ejemplo, -O-C(=O)-alquilo C<1.15>, tal como -O-C(=O)-alquilo C<9>) u otras opciones para R<11>.
En algunas realizaciones, R<11>, en cada caso, es independientemente -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<2>(por ejemplo, -O-alquilen C<2-16>-Z<2>tal como -O-alquilen C<8-9>-Z<2>). El -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<2>independiente puede ser igual o diferente (por ejemplo, diferentes longitudes de cadena y/o cadena ramificada frente a lineal y/u O, S o NH en X<2>). Por ejemplo, un ejemplo de R<11>puede ser -X<2>-alquilen C<8>-Z<2>y los demás ejemplos -X<2>-alquilen C<9>-Z<2>. O los tres ejemplos de R<11>pueden ser diferentes.
En algunas realizaciones, R<11>, en un caso (por ejemplo, en R<2b>) es -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<2>(por ejemplo, -O-alquilen C<2-16>-Z<2>tal como -O-alquilen C<8-9>-Z<2>) y los otros dos casos de R<11>(por ejemplo, en R<2a>y R<2c>) son independientemente -X<2>-alquilo C<2-16>(por ejemplo, -O-alquilo C<2-16>tal como -O-alquilo C<10>) u otras opciones para R<11>.
Por ejemplo, en realizaciones que tienen al menos un caso de -CH(R<10>)(R<11>), al menos un caso de R<10>y R<11>puede definirse de la siguiente manera. R<10>puede ser alquilo C<1-19>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser alquilo C<1-19>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser alquilo C<1-19>y R<11>es alquilo C<3-17>. R<10>puede ser alquilo C<1-19>y R<11>es -X<2>-alquilo C<2-16>. R<10>puede ser alquilo C<1-19>y R<11>es X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser alquilo C<1.19>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1-15>. R<10>puede ser alquilo C<1.19>y R<11>es X<2>-alquilen C<2-16>-Z<1>-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser alquilo C<1.19>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1.15>-Z<2>. R<10>puede ser alquilo C<1-19>y R<11>es -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<2>.
R<10>puede ser alquilo C<11>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>(por ejemplo, -O-C(=O)-alquilo C<9>) o -X<2>-alquilo C<2-16>(por ejemplo, -O-alquilo C<10>). Por ejemplo, -CH(R<10>)(R<11>) puede ser
R<10>puede ser alquilo C<11>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>(por ejemplo, -O-C(=O)-alquilo C<9>), -X<2>-alquilo C<2-16>(por ejemplo, -O-alquilo C<10>), -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1.15>-Z<2>(por ejemplo, -O-C(=O)-alquilen C<7>-Z<2>), o -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<2>(por ejemplo, -O-alquilen C<8-9>-Z<2>). Por ejemplo, -CH(R<10>)(R<11>) puede ser
En realizaciones adicionales que tienen al menos un caso de -CH(R<10>)(R<11>), al menos un caso de R<10>y R<11>puede definirse de la siguiente manera. R<10>puede ser alquilo C<3-21>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1-15>. En algunas realizaciones, R<10>puede ser alquilo C<3-21>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>. En algunas realizaciones, R<10>puede ser alquilo C<3-21>y R<11>es -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<1>-alquilo C<1-15>. En algunas realizaciones, R<10>puede ser alquilo C<3-21>y R<11>es -alquilen C<3-17>-Z<1>-alquilo C<1-15>. En algunas realizaciones, R<10>puede ser alquilo C<3-21>y
R<11>es alquilo C<3-17>. En algunas realizaciones, R<10>puede ser alquilo C<3-21>y R<11>es -X<2>-alquilo C<2-16>. En algunas realizaciones, R<10>puede ser alquilo C<3-21>y R<11>es -CH<2>-X<2>-alquilo C<1-15>.
En realizaciones adicionales que tienen al menos un caso de -CH(R<10>)(R<11>), al menos un caso de R<10>y R<11>puede definirse de la siguiente manera. R<10>puede ser alquilo C<1-21>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1-15>. R<10>puede ser alquilo C<1-21>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1-15>. R<10>puede ser alquilo C<1-21>y R<11>alquilen C<1-16>-Z<1>-alquilo C<1-15>. R<10>puede ser alquilo C<1.21>y R<11>es -alquilen C<3-17>-Z<1>-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser alquilo
C<1-21>y R<11>es alquilo C<3-17>. R<10>puede ser alquilo C<1.21>y R<11>es -X<2>-alquilo C<2-16>. R<10>puede ser alquilo C<1-21>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser alquilo C<1-21>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser alquilo C<1-21>y
R<11>es -CH<1>-X<2>-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>.
En otras realizaciones, R<10>puede ser -X<1>-alquilo C<2-20>. En realizaciones adicionales que tienen al menos un caso de -CH(R<10>)(R<11>), al menos un caso de R<10>y R<11>puede definirse de la siguiente manera. R<10>puede ser -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<1>-alquilo C<1-15>. R<10>puede ser -X<1>-alquilo
C<2-20>y R<11>es -alquilen C<3-17>-Z<1>-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es alquilo C<3-17>. R<10>puede ser -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -X<2>-alquilo C<2-16>. R<10>puede ser -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -CH<2>-X<2>-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>.
R<10>puede ser -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -CH<2>-X<2>-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>.
En otras realizaciones, R<10>puede ser -CH<2>-X<1>-alquilo C<1.19>. En realizaciones adicionales que tienen al menos un caso de -CH(R<10>)(R<11>), al menos un caso de R<10>y R<11>puede definirse de la siguiente manera. Por ejemplo, R<10>puede ser -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-19>y R<11>es alquilo C<3-17>. R<10>puede ser -CH<2>-X<1>-alquilo C<1.19>y R<11>es -CH<2>-X<2>-alquilo C<1.>
<15>. R<10>puede ser -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-19>y R<11>es -X<2>-alquilo C<2-16>. R<10>puede ser -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-19>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser -CH<2>-X<1>-alquilo C<1.19>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser -CH<2>-X<1>-alquilo C<1.19>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser -CH<2>-X<1>-alquilo C<1.19>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1-15>. R<10>puede ser -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-19>y R<11>es -alquilen C<3-17>-Z<1>-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser -CH<2>-X<1>-alquilo C<1.19>y R<11>es -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<1>-alquilo C<1.15>. R<10>puede ser -CH<2>-X<1>-alquilo C<1.19>y R<11>es -CH<2>-X<2>-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>.
En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<1-19>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>. En otras realizaciones, R<10>es alquilo
C<1-19>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1-15>. En otras realizaciones, R<10>es alquilo C<1.19>y R<11>es alquilo C<3-17>. En otras realizaciones, R<10>es alquilo C<1-19>y R<11>es -X<2>-alquilo C<2-16>. En otras realizaciones, R<10>es alquilo C<1.19>y R<11>es X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1-15>. En otras realizaciones, R<10>es alquilo C<1.19>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>. En otras realizaciones, R<10>es alquilo C<1-19>y R<11>es X<2>-alquilen C<2-16>-Z<1>-alquilo C<1.15>. En otras realizaciones, R<10>es alquilo C<1.19>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1.15>-Z<2>. En otras realizaciones, R<10>es alquilo C<1-19>y
R<11>es -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<2>.
En realizaciones adicionales, R<10>es alquilo C<11>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>(por ejemplo, -O-C(=O)-alquilo C<9>) o
-X<2>-alquilo C<2-16>(por ejemplo, -O-alquilo C<10>). Por ejemplo, -CH(R<10>)(R<11>) puede ser
En realizaciones adicionales, R<10>es alquilo C<11>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>(por ejemplo, -O-C(=O)-alquilo C<g>), -X<2>-alquilo C<2-16>(por ejemplo, -O-alquilo C<10>), -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1.15>-Z<2>(por ejemplo, -O-C(=O)-alquilen C<7>-Z<2>), o -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<2>(por ejemplo, -O-alquilen C<8-9>-Z<2>). Por ejemplo, -CH(R<10>)(R<11>) puede ser
En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<3-21>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<3-21>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<3-21>y R<11>es -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<1>-alquilo C<1-15>. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<3-21>y R<11>es -alquilen C<3-17>-Z<1>-alquilo C<1.15>. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<3-21>y R<11>es alquilo C<3-17>. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<3-21>y R<11>es -X<2>-alquilo C<2-16>. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<3-21>y R<11>es -CH<2>-X<2>-alquilo C<1.15>.
En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<1.21>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<1-21>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<1.21>y R<11>es -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<1>-alquilo C<1-15>. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<1.21>y R<11>es -alquilen C<3-17>-Z<1>-alquilo C<1.15>. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<1-21>y R<11>es alquilo C<3-17>. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<1.21>y R<11>es -X<2>-alquilo C<2-16>. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<1-21>y R<11>es -CH<2>-X<2>-alquilo C<1.15>. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<1.21>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<1-21>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<1-21>y R<11>es -CH<2>-X<2>-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>.
En otras realizaciones, R<10>es -X<1>-alquilo C<2-20>. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R<10>es -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1-15>. En algunas realizaciones, R<10>es -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>. En algunas realizaciones, R<10>es -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<1>-alquilo C<1.15>. En algunas realizaciones, R<10>es -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -alquilen C<3-17>-Z<1>-alquilo C<1-15>. En algunas realizaciones, R<10>es -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es alquilo C<3-17>. En algunas realizaciones, R<10>es -X<4>-alquilo C<2-20>y R<11>es -X<2>-alquilo C<2-16>. En algunas realizaciones, R<10>es -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -CH<2>-X<2>-alquilo C<1.15>.
En algunas realizaciones, R<10>es -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>. En algunas realizaciones, R<10>es -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>. En algunas realizaciones, R<10>es -X<1>-alquilo C<2-20>y R<11>es -CH<2>-X<2>-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1-15>.
En otras realizaciones, R<10>es -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-1g>. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R<10>es -CH<2>-X<1>-alquilo C<1.>
<19>y R<11>es alquilo C<3-17>. En otras realizaciones, R<10>es - CH<2>-X<1>-alquilo C<1-1g>y R<11>es -CH<2>-X<2>-alquilo C<1.15>.
En otras realizaciones, R<10>es -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-1g>y R<11>es -X<2>-alquilo C<2-16>. En otras realizaciones, R<10>es -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-19>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>. En otras realizaciones, R<10>es -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-1g>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>. En otras realizaciones, R<10>es -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-1g>y R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>. En otras realizaciones, R<10>es -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-1g>y R<11>es -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1-15>. En otras realizaciones, R<10>es -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-1g>y R<11>es -alquilen C<3-17>-Z<1>-alquilo C<1-15>. En otras realizaciones, R<10>es -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-19>y R<11>es -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<1>-alquilo C<1.15>. En otras realizaciones, R<10>es -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-1g>y R<11>es -CH<2>-X<2>-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>.
En algunas realizaciones, Y<4>es O (por ejemplo, -X<2>-C(=O)-alquilo C<1-15>).
En algunas realizaciones, X<2>es O (por ejemplo, R<11>es -O-alquilo C<2-16>, -O-C(=O)-alquilo C<1.15>).
En algunas realizaciones, Y<1>, Y<2>e Y<3>son O.
En algunas realizaciones, X<3>es O.
R<3a>es -OSO<3>H, -OP(O)(OH)<2>u -OCH<2>P(O)(OH)<2>.
R<3b>es hidrógeno o COOH, o un éster del mismo.
g
En algunas realizaciones, R<3a>es -OP(O)(OH)<2>.
En algunas realizaciones, R<3a>es -OSO<3>H.
En algunas realizaciones, R<3a>es -OCH<2>P(O)(OH)<2>.
R<3d>es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R<4a>es CH<2>OH.
En algunas realizaciones, R1 es
. En realizaciones adicionales, k es 1; R3b es hidrógeno u COOH, o un éster del mismo; y R3d, R5 y R6 son cada uno hidrógeno
En algunas realizaciones, R1 es
R2a, R2b y R2c son cada uno independientemente -CH(R10)(R11); R10 es alquilo C<1>.<21>; R11, en cada caso, es independientemente -X2-alquilo C<2>-<16>, -X2-C(=Y4)-alquilo C<1>.<15>, -X<2>-C(=Y4)-alquilen C<1>.<15>-Z<2>o -X2-alquilen C<2>-<16>-Z2; R3a es -OSO<3>H, -OP(O)(OH<)2>u -O-alquilen C<1>-<6>-P(O)(o H)<2>; R3b es H, CO<2>H, o un éster del mismo; R3a, R5 y R6 son cada uno hidrógeno; Y1, Y2, Y3 e Y4 son O; X2 y X3 son O; R4a es CH<2>OH; y k es 1.
En algunas realizaciones, R1 es
R<2a>, R<2b>y R<2c>son cada uno independientemente -CH(R10)(R11); R10 es alquilo C<1-21>; R11, en cada caso, es independientemente -X2-alquilo C<2-16>, -X2-C(=Y4)-alquilo C<1.15>o -X2-C(=Y4)-alquilen C<1.15>-Z<2>; R<3a>es -OSO<3>H, -OP(O)(OH)<2>u -O-alquilen C<1-6>-P(O)(OH)<2>; R<3b>es H, CO<2>H, o un éster del mismo; R<3d>, R5 y R6 son cada uno hidrógeno; Y1, Y2, Y3 e Y4 son O; X2 y X3 son O; R<4a>es CH<2>OH; y k es 1.
En algunas realizaciones, R1 es
R<2a>, R<2b>y R<2c>son cada uno independientemente -CH(R<10>)(R<11>); R<10>es alquilo C<1-21>; R<11>es -X<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1-15>; R<3a>es -OSO<3>H u -OP(O)(OH)<2>; R<3b>es H, CO<2>H, o un éster del mismo; R<3d>, R<5>y uno hidrógeno; Y<1>, Y<2>, Y<3>e Y<4>son O; X<2>y X<3>son O; R<4a>es CH<2>OH; y k es 1.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener la fórmula (I-a)
en donde R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<3a>y R<3b>son como se definen en el presente documento. R<3a>puede ser -OP(O)(OH)<2>, -OSO<3>H u -OCH<2>-P(O)(OH)<2>, en donde R<2a>, R<2b>, R<2c>y R<3b>son como se definen en el presente documento. R<3a>puede ser -OP(O)(OH)<2>, -OSO<3>H u -OCH<2>-P(O)(OH)<2>, en donde R<3b>es H, CO<2>H, o un éster del CO<2>H, y R<2a>, R<2b>y R<2c>son como se definen en el presente documento. Por ejemplo, R<2a>, R<2b>y R<2c>puede ser -CH(R<10>)(R<11>), en donde R<10>, en cada caso, es independientemente alquilo C<1-21>, -X<1>-alquilo C<2-20>, o -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-19>; R<11>, en cada caso, es independientemente alquilo C<3-17>, -X<2>-alquilo C<2-16>, -CH<2>-X<2>-alquilo C<1.15>, -X<1>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>, -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilo
C<1-15>, -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>, -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1-15>, -alquilen C<3-17>-Z<1>-alquilo
C<1-15>, -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<1>-alquilo C<1-15>, -CH<2>-X<2>-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1-15>, -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>- Z<2>o -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<2>; y X<1>, X<2>, Y<4>, Z<1>y Z<2>son como se definen en el presente documento. R<2a>, R<2b>y R<2c>puede ser -CH(R<10>)(R<11>), en donde R<10>, en cada caso, es independientemente alquilo C<1-21>, -X<1>-alquilo C<2-20>o -CH<2>-X<1>-alquilo
C<1.19>; R<11>, en cada caso, es independientemente alquilo C<3-17>, -X<2>-alquilo C<2-16>, -CH<2>-X<2>-alquilo C<1.15>, -X<1>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>, -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>, -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C ^ ^ -a lq u ilo C<1.15>, -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo
C<1.15>, -alquilen C<3-17>-Z<1>-alquilo C<1-15>, -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<1>-alquilo C<1.15>, -CH<2>-X<2>-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>o -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C<1-15>-Z<2>; y X<1>, X<2>, Y<4>, Z<1>y Z<2>son como se definen en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener la fórmula (II)
en donde R<10>, en cada caso, es independientemente alquilo C<1-21>, -X<1>-alquilo C<2-20>o -CH<2>-X<1>-alquilo C<1-19>; R<11>, en cada caso, es independientemente alquilo C<3-17>, -X<2>-alquilo C<2-16>, -CH<2>-X<2>-alquilo C<1.15>, -X<1>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>, -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilo C<1.15>, -X<2>-C(=Y<4>)-alquilen C ^ ^ -a lq u ilo C<1.15>, -CH<2>-C(=Y<4>)-alquilen C ^ ^ -a lq u ilo C<1.15>, -alquilen C<3-17>-Z<1>-alquilo C<1.15>, -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<1>-alquilo C<1-15>, -CH<2>-X<2>-alquilen C<1-15>-Z<1>-alquilo C<1.15>, -X<2>-C(=Y<4>)alquilen C<1-15>-Z<2>o -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<2>; y R<3a>, R<3b>, X<1>, X<2>, Y<4>, Z<1>y Z<2>son como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<1-21>; R<11>, en cada caso, es independientemente -O-C(=O)-alquilo C<1-15>, -O alquilo C<2-16>, - O-C(=O)-alquilen C<1.15>-Z<2>o -X<2>-alquilen C<2-16>-Z<2>; R<3a>, es -OP(O)(OH)<2>, -OSO<3>H u -OCH<2>-P(O)(OH)<2>;
R<3b>es H, CO<2>H, o un éster del CO<2>H; y Z<2>, en cada caso, es independientemente fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde Z<2>está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, -O-alquilo C<1.4>, -O-haloalquilo C<1.4>, ciano y halógeno. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<1-21>; R<11>, en cada caso, es independientemente -O-C(=O)-alquilo C<1.15>, -O-alquilo C<2-16>u -O-C(=O)-alquilen C<1.15>-Z<2>; R<3a>, es -OP(O)(OH)<2>, -OSO<3>H u -OCH<2>-P(O)(OH)<2>; R<3b>es H, CO<2>H, o un éster del CO<2>H; y caso, es independientemente fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde Z<2>está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, -O-alquilo C<1-4>, -O-haloalquilo C<1.4>, ciano y halógeno. En algunas realizaciones, R<10>es alquilo C<1-21>; R<11>, en cada caso, es independientemente -O-C(=O)-alquilo C<1.15>, -O-alquilo C<2-16>u -O-C(=O)-alquilen C<1.15>-Z<2>; R<3a>, es -OP(O)(OH)<2>, -OSO<3>H u -OCH<2>-P(O)(OH)<2>; R<3b>es H, CO<2>H, o un éster del CO<2>H; y Z<2>, en cada caso, es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, -O-alquilo C<1.4>, -O-haloalquilo C<1-4>, ciano y halógeno.
En las realizaciones en el presente documento son además realizaciones en donde R<2a>, R<2b>y R<2c>son cada uno -CH(R<10>)(R<11>), cada ejemplo de R<10>es igual (por ejemplo, alquilo C<1-21>, tal como alquilo C<11>), y cada ejemplo de R<11>es igual (por ejemplo, -O-C(=O)-alquilo C<1.15>, tal como -O-C(=O)-alquilo C<9>, -O-alquilo C<2-16>, tal como -O-alquilo C<10>, -O-C(=O)-alquilen C<1.15>-Z<2>tal como -O-C(=O)-alquilen C<7>-Z<2>). En otras realizaciones, cada caso de R<10>es igual (por ejemplo, alquilo C<1-21>tal como alquilo C<11>), y R<11>no es igual en todos los casos (por ejemplo, R<11>en R<2b>es -O-C(=O)-alquilen C<1.15>-Z<2>tal como -O-C(=O)-alquilen C<7>-Z<2>, y R<11>en R<2a>y R<2c>es -O-C(=O)-alquilo C<1.15>tal como -O-C(=O)-alquilo C<9>).
Los ésteres en R<3b>y R<4a>incluyen ésteres de alquilo (por ejemplo, ésteres de alquilo C<1-6>), ésteres de haloalquilo (por ejemplo, ésteres de haloalquilo C<1-6>), y ésteres de arilo (por ejemplo, ésteres de fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos).
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, los compuestos incluyen formas marcadas con isótopos. Una forma marcada con isótopos de un compuesto es idéntica al compuesto, excepto por el hecho de que uno o más átomos del compuesto se han reemplazado por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o un número másico que difiere de la masa atómica o el número másico del átomo que normalmente se encuentra en mayor abundancia natural. Los ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente y que se pueden incorporar a un compuesto mediante métodos bien conocidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F y 36Cl.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un agonista de TLR (por ejemplo, TLR4).
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un antagonista de TLR (por ejemplo, TLR4).
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un modulador de TLR.
3. Usos y métodos
Cuando un antígeno exógeno estimula el sistema inmunitario, este responde lanzando una respuesta protectora que se caracteriza por la interacción coordinada de los sistemas inmunitarios innato y adquirido. Estos dos sistemas interdependientes cumplen dos requisitos mutuamente excluyentes: velocidad (contribuida por el sistema innato) y especificidad (contribuida por el sistema adaptativo).
El sistema inmunitario innato sirve como la primera línea de defensa contra patógenos invasores, manteniendo al patógeno bajo control mientras maduran las respuestas adaptativas. Se activa en minutos después de la infección de una manera independiente del antígeno, respondiendo a patrones ampliamente conservados en los patógenos (aunque no es inespecífico y puede distinguir entre patógenos propios y otros patógenos). Fundamentalmente, también genera el entorno inflamatorio y coestimulador (a veces denominado señal de peligro) que potencia el sistema inmunitario adaptativo y lo dirige (o polariza) hacia las respuestas celulares o humorales más apropiadas para combatir el agente infeccioso. Se ha revisado el desarrollo de moduladores de TLR para el direccionamiento terapéutico de la inmunidad innata (véanse Nature Medicine, 2007, 13, 552-559; Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 2006, 3, 343-352 y Journal of Immunology, 2005, 174, 1259-1268).
La respuesta adaptativa se vuelve eficaz en cuestión de días o semanas, pero en última instancia proporciona la especificidad antigénica perfecta requerida para la eliminación completa del patógeno y la generación de memoria inmunitaria. Está mediada principalmente por linfocitos T y B que han experimentado un reordenamiento genético de la línea germinal y se caracterizan por especificidad y memoria duradera. Sin embargo, también implica el reclutamiento de elementos del sistema inmunitario innato, incluyendo los fagocitos profesionales (macrófagos, neutrófilos, etc.) y los granulocitos (basófilos, eosinófilos, etc.) que engullen bacterias e incluso parásitos protozoarios relativamente grandes. Una vez que ha madurado una respuesta inmunitaria adaptativa, la exposición posterior al patógeno da como resultado su rápida eliminación debido a que se han generado células de memoria altamente específicas que se activan rápidamente tras la exposición posterior a su antígeno afín.
En determinadas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento provocan una respuesta inmunitaria mediada por células y/o una respuesta inmunitaria humoral. En otras realizaciones, la respuesta inmunitaria induce anticuerpos de larga duración (por ejemplo, neutralizantes) y una inmunidad mediada por células que responde rápidamente tras la exposición al agente infeccioso.
En general, se cree que son necesarios dos tipos de linfocitos T, las células CD4 y CD8, para iniciar y/o mejorar la inmunidad mediada por células y la inmunidad humoral. Los linfocitos T CD8 pueden expresar un correceptor CD8 y se les conoce comúnmente como linfocitos T citotóxicos (CTL). Los linfocitos T CD8 pueden reconocer o interactuar con antígenos que se muestran en moléculas de clase I del MHC.
Los linfocitos T CD4 pueden expresar un correceptor CD4 y se les conoce comúnmente como linfocitos T auxiliares. Los linfocitos T CD4 pueden reconocer péptidos antigénicos unidos a moléculas de clase II del MHC. Tras la interacción con una molécula de clase II del MHC, las células CD4 pueden secretar factores tales como citocinas. Estas citocinas secretadas pueden activar linfocitos B, linfocitos T citotóxicos, macrófagos y otras células que participan en una respuesta inmunitaria. Los linfocitos T auxiliares o células CD4+ se pueden dividir además en dos subconjuntos funcionalmente distintos: fenotipo TH1 y fenotipos TH2 que difieren en su función de citocina y efectora.
Las células TH1 activadas mejoran la inmunidad celular (incluyendo un aumento en la producción de CTL específicos de antígeno) y, por lo tanto, son de particular valor en la respuesta a infecciones intracelulares. Las células TH1 activadas pueden secretar uno o más de IL-2, IFN-<y>y TNF-p. Una respuesta inmunitaria TH1 puede dar como resultado reacciones inflamatorias locales mediante la activación de macrófagos, linfocitos NK (citolíticos naturales) y linfocitos T citotóxicos CD8 (CTL). Una respuesta inmunitaria TH1 también puede actuar para expandir la respuesta inmunitaria mediante la estimulación del crecimiento de linfocitos B y T con IL-12. Los linfocitos B estimulados por TH1 pueden secretar IgG2a.
Las células TH2 activadas mejoran la producción de anticuerpos y, por lo tanto, son valiosas para responder a infecciones extracelulares. Las células TH2 activadas pueden secretar uno o más de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Una respuesta inmunitaria TH2 puede dar como resultado la producción de IgG1, IgE, IgA y linfocitos B de memoria para una protección futura.
Una respuesta inmunitaria mejorada puede incluir una o más de una respuesta inmunitaria TH1 mejorada, una respuesta inmunitaria TH2 y una respuesta TH17.
Una respuesta inmunitaria TH1 puede incluir uno o más de un aumento de CTL, un aumento de una o más de las citocinas asociadas con una respuesta inmunitaria TH1 (tal como IL-2, IFN-y y TNF-p), un aumento de macrófagos activados, un aumento de la actividad de NK o un aumento de la producción de IgG2a. Preferentemente, la respuesta inmunitaria TH1 mejorada incluirá un aumento en la producción de IgG2a.
Una respuesta inmunitaria TH2 puede incluir uno o más de un aumento en una o más de las citocinas asociadas con una respuesta inmunitaria TH2 (tales como IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10), o un aumento en la producción de IgG1, IgE, IgA y linfocitos B de memoria. Preferentemente, la respuesta inmunitaria TH2 mejorada incluirá un aumento en la producción de IgG1 e IgE.
Una respuesta inmunitaria Th17 puede incluir uno o más de un aumento en una o más de las citocinas asociadas con una respuesta inmunitaria TH17 (tales como IL-17, IL-22, IL-23, TGF-beta e IL-6), o un aumento en la inmunidad humoral y linfocitos B de memoria.
En determinadas realizaciones, la respuesta inmunitaria es una o más de una respuesta inmunitaria TH1, una respuesta TH2 y una respuesta TH17. En otras realizaciones, la respuesta inmunitaria proporciona una mejor respuesta TH1, respuesta TH2 y/o respuesta TH17. En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones divulgados en el presente documento pueden funcionar como un adyuvante (por ejemplo, en una vacuna).
En determinadas realizaciones, la respuesta inmunitaria mejorada es una o ambas de una respuesta inmunitaria sistémica y una respuesta inmunitaria mucosal. En otras realizaciones, la respuesta inmunitaria proporciona una o ambas de una respuesta inmunitaria sistémica mejorada y una respuesta inmunitaria mucosal mejorada. En determinadas realizaciones, la respuesta inmunitaria mucosal es una respuesta inmunitaria TH1, TH2 o TH17. En determinadas realizaciones, la respuesta inmunitaria mucosal incluye un aumento en la producción de IgA.
En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento se usan como vacunas, en donde dichas composiciones incluyen una cantidad inmunológicamente eficaz de uno o más antígenos.
Las enfermedades autoinmunitarias se definen por (i) una respuesta humoral o de autoanticuerpos a un autoantígeno (a modo de ejemplo únicamente, hipertiroidismo primario de Graves con anticuerpos contra el receptor de TSH), o (ii) una respuesta celular en donde las células inmunitarias destruyen células no inmunitarias de las que procede el autoantígeno (a modo de ejemplo únicamente, el tirocito (tiroiditis de Hashimoto) o la célula p de los islotes pancreáticos (diabetes tipo 1). Muchas enfermedades autoinmunitarias son una combinación de ambos fenómenos, por ejemplo, la diabetes de Hashimoto y la diabetes tipo 1 también tienen autoanticuerpos, anti peroxidasa tiroidea (TPO) o anti ácido glutámico descarboxilasa (GAD)/célula de los islotes. Las enfermedades autoinmunitarias a menudo tienen un componente inflamatorio que incluye, pero sin limitación, aumentos en las moléculas de adhesión (a modo de ejemplo únicamente, molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1), y adhesión leucocitaria alterada a la vasculatura tal como, a modo de ejemplo únicamente, colitis, lupus sistémico, esclerosis sistémica y complicaciones vasculares de la diabetes.
Los receptores tipo Toll (TLR) son proteínas transmembrana de tipo I caracterizadas por un dominio de repetición rico en leucina (LRR, por sus siglas en inglés) del extremo N extracelular, seguido de una región rica en cisteína, un dominio transmembrana (TM) y una cola intracelular (citoplasmática) que contiene una región conservada denominada dominio del receptor Toll/IL-1 (TIR, por sus siglas en inglés). Los TLR son receptores de reconocimiento de patrones (PRR, por sus siglas en inglés) que se expresan predominantemente en células inmunitarias que incluyen, pero sin limitación, células dendríticas, linfocitos T, macrófagos, monocitos y linfocitos citolíticos naturales. El dominio LRR es importante para la unión del ligando y la señalización asociada y es una característica común de los PRR. El dominio TIR es importante en las interacciones proteína-proteína y está asociado con la inmunidad innata. El dominio TIR también une una superfamilia IL-1 R/<t>L<r>más grande que se compone de tres subgrupos. Los miembros del primer grupo poseen dominios de inmunoglobulina en sus regiones extracelulares e incluyen receptores IL-1 e lL-18 y proteínas accesorias, así como ST2. El segundo grupo abarca los TLR. El tercer grupo incluye proteínas adaptadoras intracelulares importantes para la señalización.
Los TLR son un grupo de receptores de reconocimiento de patrones que se unen a patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS, por sus siglas en inglés) de bacterias, hongos, protozoos y virus, y actúan como una primera línea de defensa contra patógenos invasores. Los TLR son esenciales para inducir la expresión de genes implicados en respuestas inflamatorias, y los TLR y el sistema inmunitario innato son una etapa crítica en el desarrollo de la inmunidad adquirida específica de antígeno.
La inmunidad adaptativa (humoral o mediada por células) está asociada con el mecanismo de señal de TLR de la inmunidad innata. La inmunidad innata es una respuesta de células inmunitarias protectoras que funciona rápidamente para combatir las agresiones ambientales, incluyendo, pero sin limitación, los agentes bacterianos o víricos. La inmunidad adaptativa es una respuesta más lenta, que implica la diferenciación y activación de linfocitos T sin tratar en linfocitos T auxiliares 1 (Thl), linfocitos T auxiliares 2 (Th2), linfocitos T auxiliares 17 (Th17) u otros tipos de linfocitos T. Las células Th1 promueven principalmente la inmunidad celular, mientras que las células Th2 promueven principalmente la inmunidad humoral. Aunque se trata principalmente de un sistema protector del hospedador, la expresión patológica de las señales de inmunidad innata que emanan de la vía TLR está implicada en el inicio de enfermedades inflamatorias autoinmunitarias.
Todos los TLR parecen funcionar como un homodímero o heterodímero en el reconocimiento de un determinante molecular específico, o un conjunto de determinantes moleculares específicos, presentes en organismos patógenos, incluyendo lipopolisacáridos de la superficie celular bacteriana, lipoproteínas, flagelina bacteriana, ADN de bacterias y virus y ARN vírico. La respuesta celular a la activación de TLR implica la activación de uno o más factores de transcripción, lo que conduce a la producción y secreción de citocinas y moléculas coestimulantes tales como interferones, TNF-a, interleucinas, MIP-1 y MCP-1 que contribuyen a la destrucción y eliminación de la invasión patógena. La expresión espacial de TLR coincide con la interfaz ambiental del hospedador. Si bien solo se han clonado algunas otras proteínas tipo Toll enDrosophila,la familia TLR humana está compuesta por al menos 11 miembros, TLR1 a TLR11, que provocan respuestas biológicas superpuestas pero distintas debido a las diferencias en la expresión celular y las vías de señalización que inician. Cada uno de los TLR se expresa en un subconjunto diferente de leucocitos y cada uno de los TLR es específico en sus patrones de expresión y sensibilidades a PAMP y detecta diferentes subconjuntos de patógenos, lo que permite una atenta vigilancia por parte del sistema inmunitario.
Los TLR se distribuyen por toda la célula. TLR1, TLR2, TLR3 y TLR4 se expresan en la superficie celular, mientras que, TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 se expresan en compartimentos intracelulares tales como los endosomas. El reconocimiento de sus ligandos mediado por TLR3, TLR7 o TLR9 requiere la maduración y el procesamiento endosómicos. Cuando los macrófagos, monocitos, células dendríticas o células no inmunitarias que se convierten en células presentadoras de antígenos engullen bacterias por fagocitosis, las bacterias se degradan y el ADN CpG se libera en los fagosomas-lisosomas o en los endosomas-lisosomas, en donde pueden interactuar con TLR9 que se ha reclutado del retículo endoplasmático tras la captación inespecífica de ADN CpG. Además, cuando los virus invaden las células por endocitosis mediada por receptores, el contenido vírico queda expuesto al citoplasma por fusión de la membrana vírica con la membrana endosómica. Esto da como resultado la exposición de ligandos de TLR tales como ARNbc, ARNmc y ADN CpG a TLR9 en los compartimentos fagosómico/lisosomal o endosómico/lisosomal.
En las vías de señalización cadena abajo del dominio TIR, un adaptador que contiene el dominio TIR, MyD88 y/o TRIF, es esencial para la inducción de citocinas tales como TNF-a e IL-12 a través de todos los TLR. Aunque las moléculas adaptadoras que contienen el dominio TIR son comunes a todos los TLR, las vías de señalización de TLR individuales son divergentes y la activación de TLR específicos conduce a patrones ligeramente diferentes de los perfiles de expresión génica. A modo de ejemplo únicamente, la activación de las vías de señalización de TLR3 y TLR4 da como resultado la inducción de interferones de tipo I (IFN), mientras que no es así con la activación de las vías mediadas por TLR2 y TLR5. Sin embargo, la activación de las vías de señalización de TLR7, TLR8 y TLR9 también conduce a la inducción de IFN de tipo I, aunque esto tiene lugar a través de mecanismos distintos de la inducción mediada por TLR3/4.
Una vez activados, los TLR inician una cascada de transducción de señales que conduce a la activación de NF<k>B o IRF a través de las proteínas adaptadoras del gen 88 de respuesta primaria a la diferenciación mieloide (MyD88) o molécula adaptadora que contiene el dominio TIR que induce interferón-p (TRIF). La vía dependiente de MyD88 es análoga a la señalización por los receptores IL-1, y se considera que MyD88, que alberga un dominio TIR en el extremo C y un dominio de muerte en el extremo N, se asocia con el dominio TIR de los TLR. Tras la estimulación, MyD88 recluta IRAK-4 a los TLR a través de la interacción de los dominios de muerte de ambas moléculas, y facilita la fosforilación mediada por IRAK-4 de IRAK-1. A continuación, la fosforilación de IRAK-1 conduce al reclutamiento del factor 6 asociado al receptor de TNF (TRAF6), lo que conduce a la activación de dos vías de señalización distintas. Una vía conduce a la activación de los factores de transcripción AP-1 a través de la activación de las cinasas MAP. Otra vía activa el complejo TAK1/TAB, que mejora la actividad del complejo de la cinasa IkB (IKK). Una vez activado, el complejo IKK induce la fosforilación y la posterior degradación del inhibidor de NF<k>B I<k>B, lo que conduce a la translocación nuclear del factor de transcripción NFkB y al inicio de la transcripción de genes cuyos promotores contienen sitios de unión de NFkB, tales como las citocinas. La vía dependiente de MyD88 desempeña una función crucial y es esencial para la producción de citocinas inflamatorias a través de todos los TLR.
La señalización dependiente de TRIF a través de los TLR requiere la unión secuencial o simultánea de las proteínas adaptadoras que contienen el dominio TIR, TRAM/TICAM-2 y TRIF/TICAM-1, al dominio TLR4-TIR. La señalización a través de la vía dependiente de TRIF induce una activación menor y más tardía, pero más sostenida, de NF-<k>B a través de una vía alternativa que implica a la proteína 1 de interacción con el receptor (RIP1). La señalización dependiente de TRIF también causa la activación y translocación nuclear de los factores reguladores del interferón (IRF)-3 e IRF-7, lo que impulsa la transcripción de IFNp y su liberación extracelular posterior. La unión autocrina o paracrina de IFNp al receptor de IFN-a/p, a su vez, activa la vía JAK/STAT, lo que conduce a una mayor expresión de IFNa e IFNp, así como de quimiocinas inducibles por IFN, tales como la proteína 10 inducible por interferón (IP-10), regulada por la activación de expresión normal de T (RANTES) y la proteína 1 quimiotáctica de macrófagos (MCP-1). El lípido A monofosforilado (MPLA) y CRX-547 (ambos son ligandos de TLR4) tienen una actividad de señalización MyD88 reducida, pero una actividad de señalización de TRIF similar en comparación con el LPS. Esta respuesta sesgada por TRIF podría ser responsable del aumento del índice terapéutico, la reducción de la toxicidad y la actividad adyuvante sostenida.
Los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden ser útiles para provocar, mejorar, modificar o suprimir en un hospedador al menos una respuesta inmunitaria (por ejemplo, una respuesta de linfocitos T de tipo TH1, una respuesta de linfocitos T de tipo TH2, una respuesta de linfocitos T de tipo TH17, una respuesta de linfocitos T citotóxicos (CTL), una respuesta de anticuerpos, una respuesta de citocinas, una respuesta de linfocinas, una respuesta de quimiocinas y una respuesta inflamatoria). En determinadas realizaciones, la respuesta inmunitaria puede comprender al menos la producción de una o una pluralidad de citocinas, en donde la citocina se selecciona de interferón gamma (IFN-<y>), factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a), la producción de una o una pluralidad de interleucinas, en donde la interleucina se selecciona de IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-16, IL-18 e IL-23, la producción de una o una pluralidad de quimiocinas, en donde la quimiocina se selecciona de MIP-1a, MIP-1p, RANTES, IP-10, CCL4 y c Cl5, y una respuesta de linfocitos que se selecciona de una respuesta de linfocitos T de memoria, una respuesta de linfocitos B de memoria, una respuesta de linfocitos T efectores, una respuesta de linfocitos T citotóxicos y una respuesta de linfocitos B efectores.
La inmunoterapia contra el cáncer generalmente se centra en inducir respuestas inmunitarias innatas o adaptativas. Las respuestas inmunitarias adaptativas podrían consistir en respuestas inmunitarias humorales, respuestas inmunitarias celulares o ambas. Además, está bien establecido que la inducción de linfocitos T auxiliares CD4+ es necesaria para inducir de manera secundaria anticuerpos o linfocitos T CD8+ citotóxicos. Los antígenos (por ejemplo, antígenos polipeptídicos) que son selectivos o idealmente específicos para las células cancerosas ofrecen un enfoque poderoso para inducir respuestas inmunitarias contra el cáncer.
Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para estimular una respuesta inmunitaria contra el cáncer. Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad al cáncer, incluyendo, pero sin limitación, tumores y neoplasias malignas de próstata, mama, pulmón, ovario, páncreas, intestino y colon, estómago, piel y cerebro que afectan a la médula ósea (incluyendo las leucemias) y los sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkiniano; incluyendo la prevención y tratamiento de enfermedad metastásica y recidivas tumorales y síndromes paraneoplásicos. En determinadas realizaciones, los compuestos y composiciones son útiles como moduladores de la actividad del receptor tipo Toll y se usan en el tratamiento de neoplasias incluyendo, pero sin limitación, carcinoma basocelular, carcinoma escamocelular, queratosis actínica, melanoma, carcinomas, sarcomas, leucemias, carcinoma de células renales, sarcoma de Kaposi, leucemia mielógena, leucemia linfocítica crónica y mieloma múltiple.
Los compuestos y composiciones de la invención también pueden ser útiles para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad a la alergia alimentaria, rinitis alérgica, asma alérgica, enfermedades alérgicas de la piel, alergia estacional y afecciones alérgicas asociadas. Otras alergias incluyen conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica y psoriasis.
Los compuestos y composiciones de la invención también pueden ser útiles para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad a infecciones bacterianas, fúngicas y protozoarias incluyendo, pero sin limitación, tuberculosis yMycobacterium avium,lepra;pneumocystis carnii,criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por tripanosoma, leishmaniosis, infecciones causadas por bacterias del géneroEscherichia, Enterobacter, Salmonella, Staphylococcus, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, StreptococcusyChlamydia,e infecciones fúngicas tales como candidiasis, aspergilosis, histoplasmosis, meningitis criptocócica.
Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad a enfermedades víricas tales como verrugas genitales, verrugas comunes, verrugas plantares, virus sincitial respiratorio (VSR), hepatitis B, hepatitis C, virus del dengue, virus del herpes simple (a modo de ejemplo únicamente, VHS-I, VHS-II, CMV o VZV), molusco contagioso, vaccinia, viruela, lentivirus, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus del papiloma humano (VPH), citomegalovirus (CMV), virus de la varicela zóster (VZV), rinovirus, enterovirus, adenovirus, coronavirus (por ejemplo, SARS), gripe, parainfluenza, virus de las paperas, virus del sarampión, papovavirus, hepadnavirus, flavivirus, retrovirus, arenavirus (a modo de ejemplo únicamente, LCM, virus de Junín, virus de Machupo, virus Guanarito y fiebre de Lassa) y filovirus (a modo de ejemplo únicamente, virus del ébola o virus de Marbug).
Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad a enfermedades priónicas o encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o síndrome de desgaste crónico, variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, insomnio familiar letal e insomnio, kuru.
Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad a la enfermedad neurodegenerativa progresiva (por ejemplo, Alzheimer).
Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar, prevenir o reducir la gravedad de las convulsiones epilépticas.
Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad a la septicemia resultante de infecciones bacterianas, víricas o fúngicas, incluyendo infecciones de heridas, neumonía, infección abdominal, infección renal o infección del torrente sanguíneo (bacteriemia). La gravedad de la septicemia se puede controlar antagonizando la activación por LPS (endotoxina) del sistema receptor TLR4.
Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad a enfermedades oculares, tales como degeneración macular, hipertensión ocular e infección ocular.
Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar, prevenir o reducir la gravedad de las lesiones por isquemia-reperfusión, en donde se produce daño tisular como resultado de un accidente cerebrovascular isquémico, una lesión isquémica miocárdica, una lesión renal aguda u otros acontecimientos isquémicos cuando el suministro de sangre vuelve al tejido después de un período a través de la atenuación de la isquemia o la falta de oxígeno, lo que da como resultado la liberación de citocinas inflamatorias a través del receptor TLR4.
Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad a enfermedades autoinmunitarias, que incluyen enfermedades, afecciones o trastornos en donde el sistema inmunitario de un hospedador o sujeto media de forma perjudicial una respuesta inmunitaria dirigida contra los propios tejidos, células, biomoléculas (por ejemplo, péptidos, polipéptidos, proteínas, glucoproteínas, lipoproteínas, proteolípidos, lípidos, glucolípidos, ácidos nucleicos tales como ARN y ADN, oligosacáridos, polisacáridos, proteoglucanos, glucosaminoglicanos o similares, y otros componentes moleculares de las células y tejidos del sujeto) o epítopos (por ejemplo, estructuras de reconocimiento específicas definidas inmunológicamente tales como las reconocidas por una región determinante de complementariedad (CDR) de la región variable de anticuerpo o por un receptor de linfocitos T).
Por lo tanto, las enfermedades autoinmunitarias se caracterizan por una respuesta inmunitaria anómala que implica células o anticuerpos que en cualquier caso están dirigidos contra tejidos autólogos normales. Las enfermedades autoinmunitarias en mamíferos generalmente se pueden clasificar en una de dos categorías diferentes: enfermedad mediada por células (es decir, linfocitos T) o trastornos mediados por anticuerpos. Los ejemplos no limitantes de enfermedades autoinmunitarias mediadas por células incluyen esclerosis múltiple, artritis reumatoide, tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus tipo I (diabetes de inicio juvenil) y uvoretinitis autoinmunitaria. Los trastornos autoinmunitarios mediados por anticuerpos incluyen, pero sin limitación, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico (o LES), enfermedad de Graves, anemia hemolítica autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, asma autoinmunitaria, crioglobulinemia, púrpura trombocitopénica trombótica, esclerosis biliar primaria y anemia perniciosa.
4. Composiciones farmacéuticas y administración
En otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, y opcionalmente comprenden un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales. En una realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse mediante procesos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsionado, encapsulación, atrapamiento o liofilización.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge,et al.describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las obtenidas a partir de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales obtenidas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N(alquilo C-<m>)<4>. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos divulgados en el presente documento. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante dicha cuaternización. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo (por ejemplo, fenilo/fenilo sustituido).
Como se describe en el presente documento, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la invención comprenden adicionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, que, como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma farmacéutica particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga diversos portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como mediante la producción de cualquier efecto biológico indeseable o la interacción de otro modo perjudicial con cualquier otro u otros componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden actuar como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilenopolioxipropileno, lanolina, azúcares, tal como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tal como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tal como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracistémica, intradérmica, intranasal, intravaginal, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intratumoral, tópica (en forma de polvos, ungüentos o gotas), bucal, sublingual, como pulverizador oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la enfermedad que se esté tratando.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr mediante la inclusión de agentes que retardan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco mediante inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende por lo tanto de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral o nasal incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes.
Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, cemento, masilla, película fina y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la solución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el principio o principios activos solo o con preferencia, en una parte determinada del tubo intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha señalado anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros adyuvantes para la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el principio o principios activos solo o con preferencia, en una parte determinada del tubo intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son, preferentemente, supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o portadores adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se derriten en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según sea necesario. Una formulación oftálmica, gotas óticas y colirios también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, la invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al organismo. Dichas formas farmacéuticas se preparan disolviendo o distribuyendo el compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
En realizaciones preferidas, los compuestos de la invención descrita se pueden formular como sales farmacéuticamente aceptables o ácidos libres. Los compuestos pueden formularse con un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, inhalación, ingestión u otra forma adecuada de administración. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es un medio, solución o matriz que no interfiere con la actividad inmunomoduladora del compuesto y no es tóxico para el paciente y preferentemente otorga una estabilidad física y química significativa al API. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen solución acuosa, liposomas, emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite, partículas poliméricas, copolímeros de bloque, dispersiones acuosas, micropartículas, soluciones de proteínas o partículas biodegradables para liberación temporizada. Por ejemplo, el vehículo puede ser una microesfera, nanopartícula o micropartícula que tiene un compuesto de esta invención en la matriz de la partícula o adsorbido en la superficie. El vehículo también puede ser una solución acuosa, solución tamponada o dispersión micelar que contiene monoetanolamina, trietilamina, trietanolamina u otro producto químico que vuelve alcalina la formulación. El vehículo puede ser una suspensión que contiene hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, hidróxido de calcio o fosfato de calcio, donde el compuesto puede adsorberse a la superficie metálica. Los vehículos también pueden incluir todos los disolventes, tampones, medios de dispersión, vehículos, recubrimientos, diluyentes, agentes antibacterianos y antifúngicos, mucoadhesivos, mucopenetrantes, agentes retardantes de la absorción, agentes de empaquetamiento, suspensiones, coloides y similares. El uso de dichos vehículos para los API se conoce bien por los expertos en la técnica. Excepto los vehículos o agentes que son incompatibles con el API, se considera su uso en composiciones profilácticas o terapéuticas.
En una realización, los compuestos de la invención se formulan en glicerol al 2 % o glicina al 2 % como una nanodispersión isotónica con un pH en el intervalo de 5 a 7,4. En otra realización, los compuestos de la invención se formulan en la bicapa lipídica de un liposoma. Estos liposomas también pueden contener otros compuestos con actividad inmunomoduladora para lograr una coformulación con los compuestos de la invención. De manera más general, los compuestos de la invención pueden encapsularse en una nanopartícula o micropartícula, emulsión u otro vehículo adecuado como se ha descrito anteriormente, y estos también pueden contener otros compuestos inmunomoduladores o excipientes para mejorar la actividad biológica, mejorar la estabilidad o alterar la farmacocinética de la formulación de una manera favorable.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar como una composición farmacéutica que comprende los compuestos de interés junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" de los presentes compuestos significa cantidades suficientes de los compuestos para tratar trastornos, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entiende, sin embargo, que la dosis diaria total de los compuestos y composiciones se puede decidir por el médico a cargo dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente en particular puede depender de una diversidad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general y los antecedentes médicos previos, el sexo y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de secreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares ya conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, se encuentra dentro de la habilidad de la técnica comenzar las dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. Los niveles de dosificación reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas se pueden variar de modo de obtener una cantidad del uno o más compuestos activos que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular y un modo de administración en particular. En el tratamiento de determinadas afecciones médicas, puede requerirse la administración repetida o crónica de compuestos para lograr la respuesta terapéutica deseada. "Administración repetida o crónica" se refiere a la administración de compuestos diariamente (es decir, todos los días) o de manera intermitente (es decir, no todos los días) durante un período de días, semanas, meses o más.
Para adultos, las dosis son generalmente de aproximadamente 0,00001 a aproximadamente 100 mg/kg, de manera deseable, de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día por inhalación, intranasal, intratumoral, sublingual, intradérmica o intraperitoneal, de aproximadamente 0,00001 a aproximadamente 100 mg/kg, de manera deseable, de 0,0001 a 70 mg/kg, de manera más deseable, de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal al día mediante administración oral, y de aproximadamente 0,00001 a aproximadamente 50 mg/kg, de manera deseable, 0,0001 a 1 mg/kg de peso corporal al día mediante administración intravenosa.
La terapia combinada incluye la administración de una única formulación farmacéutica que contiene uno o más de los compuestos descritos en el presente documento y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, así como la administración de los compuestos y cada agente farmacéutico adicional, en su propia formulación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, se pueden administrar al paciente juntos, en una única composición de dosificación oral que tiene una relación fija de cada principio activo, tal como un comprimido o cápsula; o cada agente se puede administrar en formulaciones farmacéuticas oral separadas. Cuando se usan distintas formulaciones farmacéuticas, los presentes compuestos y uno o más agentes farmacéuticos adicionales se pueden administrar esencialmente al mismo tiempo (por ejemplo, simultáneamente) o en momentos escalonados por separado (por ejemplo, secuencialmente).
Los agentes farmacéuticos adicionales incluyen antibióticos o agentes antibacterianos, agentes antineoplásicos, agentes antieméticos, agentes antifúngicos, agentes antiinflamatorios, agentes antivíricos, agentes inmunomoduladores (por ejemplo, inhibidores de puntos de control inmunitarios) y otros moduladores de receptores tipo Toll.
Los agentes antineoplásicos (es decir, quimioterápicos) incluyen agentes de alquilación, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, inhibidores de la aurora cinasa, inhibidores de proteínas de la familia Bcl-2 (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w), inhibidores de la Bcr-Abl cinasa, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, inhibidores del receptor del oncogén homólogo vírico de la leucemia (ErbB2), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, inhibidores de proteínas de apoptosis (lAP), agentes intercalantes, inhibidores de cinasas, inhibidores de diana de mamífero de rapamicina, inhibidores de las cinasas reguladas por señales extracelulares activadas por mitógenos, microARN, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (ARNip), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de la poli ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), agentes quimioterápicos de platino, inhibidores de la cinasa tipo polo, inhibidores del proteasoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores del receptor de tirosina cinasa, alcaloides de plantas retinoides/deltoides, inhibidores de la topoisomerasa y similares.
Productos quimioterápicos antineoplásicos preferidos: ciclofosfamida, doxorrubicina/daunorrubicina, derivados de carboplatino (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino), inhibidores de HDAC, gemcitabina, 5-fluorouracilo, derivados de taxol (por ejemplo, taxol, paclitaxel, taxotere), mitomicina C, inhibidores de puntos de control inmunitario.
Los inhibidores de HDAC incluyen ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA), piridin-3-ilmetil éster del ácido [4-(2-aminofenilcarbamoil)-bencil]-carbámico y sus derivados, ácido butírico, piroxamida, tricostatina A, oxamflatina, apicidina, depsipéptido, depudecina, trapoxina, vorinostat (Zolinza®), y compuestos divulgados en el documento WO 02/22577.
Los agentes inmunomoduladores incluyen interferones, antígenos, agentes inductores de fagocitosis tumoral y otros agentes potenciadores del sistema inmunitario (por ejemplo, inhibidores de puntos de control inmunitarios).
Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón a-2b, interferón beta, interferón gamma-la, ACTIMMUNE® (interferón gamma-lb) o interferón gamma-nl, combinaciones de los mismos y similares.
Los agentes inductores de fagocitosis tumoral incluyen anticuerpos monoclonales anti CD47 (por ejemplo, Hu5F9-G4, CC-90002, ZF1, AMMS4-G4, IBI188, SRF231), proteínas de fusión anti SIRPa (por ejemplo, TTI-621, TTI-622), anticuerpos monoclonales anti SIRPa (por ejemplo, OSE-172), anticuerpos biespecíficos anti CD47/anti antígeno asociado a tumor e inhibidores de la unión del receptor tipo inmunoglobulina leucocitaria B 1 (LILRB 1) a la p2-microglobulina de clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad (p2M de clase 1 del MHC).
Los anticuerpos biespecíficos anti CD47/anti antígeno asociado a tumor incluyen anticuerpos biespecíficos anti CD47/CD19 (por ejemplo, TG-1801), anticuerpos biespecíficos anti CD47/mesotelina (por ejemplo, NI-1801), anticuerpos biespecíficos anti CD47/4-1BB (por ejemplo, DSP107), anticuerpos biespecíficos anti CD47/CD20, anticuerpos biespecíficos anti CD47/CD33 (por ejemplo, HMBD004).
Los inhibidores del punto de control inmunitario incluyen inhibidores de PD-1 (por ejemplo, nivolumab, pidilizumab, sintilimab), inhibidores de PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab, avelumab, durvalumab, BMS-936559), inhibidores de CTLA4 (por ejemplo, ipilimumab, tremelimumab) o inhibidores de IDO (por ejemplo, indoximod, epacadostat).
Otros agentes inmunomoduladores incluyen ALFAFERONE®, BAM-002, BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomab), CamPath® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno linfocítico citotóxico 4), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinano, interferón alfa de leucocitos, imiquimod, MDX-010, vacuna contra el melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARGTM® (gemtuzumab ozogamicina). NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OvaRex® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFGl), PROVENGE®, sargaramostim, sizofilan, teceleucina, TheraCys®, ubenimex, VIRULIZIN®, Z-lOO, WF-lO, PROLEUKIN® (aldesleukina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y -Ibritumomab tiuxetan) y similares, incluyendo, pero sin limitación, agonistas de STING (estimulador de genes de interferón) y NOD (receptores similares a dominios de oligomerización de unión a nucleótidos).
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención es una vacuna que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, un antígeno.
Los antígenos para su uso en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse en una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad eficaz para su uso en métodos terapéuticos o profilácticos). Por ejemplo, las composiciones inmunogénicas de la invención pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades o afecciones tales como infecciones y cáncer. Los antígenos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, antígenos tumorales y antígenos de enfermedades infecciosas. Los antígenos para su uso en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento son típicamente macromoléculas (por ejemplo, polipéptidos, polisacáridos, polinucleótidos) que son exógenos para el hospedador.
Un antígeno puede ser cualquier epítopo, molécula (incluida una biomolécula), complejo molecular (incluidos complejos moleculares que contienen biomoléculas), ensamblaje subcelular, célula o tejido diana contra el que se desea provocar o mejorar la inmunorreactividad en un sujeto. Con frecuencia, el término antígeno puede referirse a un antígeno polipeptídico de interés. Sin embargo, antígeno, como se usa en el presente documento, también puede referirse a una construcción recombinante que codifica un antígeno polipeptídico de interés (por ejemplo, una construcción de expresión). En determinadas realizaciones preferidas, el antígeno puede ser, o puede proceder de, o puede ser inmunológicamente reactivo de forma cruzada con, un patógeno infeccioso y/o un epítopo, biomolécula, célula o tejido que está asociado con una infección, cáncer, enfermedad autoinmunitaria, alergia, asma o cualquier otra afección donde la estimulación de una respuesta inmunitaria específica de antígeno sería deseable o beneficiosa.
Antígenos bacterianos. Los antígenos bacterianos adecuados para su uso en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, proteínas, polisacáridos, lipopolisacáridos, polinucleótidos y vesículas de membrana externa que se aíslan, se purifican o se obtienen de una bacteria. En determinadas realizaciones, los antígenos bacterianos incluyen lisados bacterianos y formulaciones de bacterias inactivadas. En determinadas realizaciones, los antígenos bacterianos se producen mediante expresión recombinante. En determinadas realizaciones, los antígenos bacterianos incluyen epítopos que están expuestos en la superficie de las bacterias durante al menos una etapa de su ciclo de vida. Los antígenos bacterianos se conservan preferentemente en múltiples serotipos. En determinadas realizaciones, los antígenos bacterianos incluyen antígenos procedentes de una o más de las bacterias expuestas a continuación, así como los ejemplos de antígenos específicos identificados a continuación:
Neisseria meningitidis:Los antígenos de meningitis incluyen, pero sin limitación, proteínas, sacáridos (incluido un polisacárido, oligosacárido, lipooligosacárido o lipopolisacárido) o vesículas de membrana externa purificadas o procedentes del serogrupo deN. meningitidis,tales como A, C, W135, Y, X y/o B. En determinadas realizaciones, los antígenos proteicos de meningitis se pueden seleccionar entre adhesiones, autotransportadores, toxinas, proteínas de adquisición de Fe y proteínas asociadas a la membrana (preferentemente proteína integral de membrana externa).
Streptococcus pneumoniae:Los antígenos deStreptococcus pneumoniaeincluyen, pero sin limitación, un sacárido (incluyendo un polisacárido o un oligosacárido) y/o una proteína deStreptococcus pneumoniae.El sacárido puede ser un polisacárido que tiene el tamaño que surge durante la purificación del sacárido a partir de bacterias, o puede ser un oligosacárido obtenido por fragmentación de tal polisacárido. En el producto PREVNAR™ heptavalente, por ejemplo, 6 de los sacáridos se presentan como polisacáridos intactos mientras que uno (el serotipo 1 SC) se presenta como un oligosacárido. En determinadas realizaciones, los antígenos de sacáridos se seleccionan de uno o más de los siguientes serotipos neumocócicos 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 68, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y/o 33F. Una composición inmunogénica puede incluir múltiples serotipos, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o más serotipos. Ya se conocen en la técnica combinaciones conjugadas heptavalentes, nonavalentes, decavalentes, undecavalentes y tridecavalentes, al igual que una combinación no conjugada tricosavalente. Por ejemplo, una combinación decavalente puede incluir un sacárido de los serotipos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. Una combinación undecavalente puede incluir además un sacárido del serotipo 3. Una combinación dodecavalente puede añadir a la mezcla decavalente: serotipos 6A y 19A; 6A y 22F;<1 9 a>y 22F; 6A y 15B; 19A y 15B; 22F y 15B; Una combinación tridecavalente puede añadir a la mezcla undecavalente: serotipos<1 9 a>y 22F; 8 y 12F; 8 y 15B; 8 y 19A; 8 y 22F; 12F y 15B; 12F y 19A; 12F y 22F; 15B y 19A; 15B y 22F, etc. En determinadas realizaciones, los antígenos proteicos pueden seleccionarse de una proteína identificada en los documentos WO98/18931, WO98/18930, Pat. de EE. UU. N.° 6.699.703, Pat. de EE. UU. N.° 6.800.744, WO97/43303, WO97/37026, WO 02/079241, WO 02/34773, WO00/06737, WO 00/06738, WO 00/58475, WO 2003/082183, WO 00/37105, WO 02/22167, WO 02/22168, WO 2003/104272, WO 02/08426, WO 01/12219, WO99/53940, WO 01/81380, WO 2004/092209, WO00/76540, WO 2007/116322, LeMieuxet al.,Infect. Imm. (2006) 74:2453-2456, Hoskinset al.,J. Bacterial. (2001) 183:5709-5717, Adamouet al.,Infect. Immun. (2001) 69(2):949-958, Brileset al.,J. Infect. Dis. (2000) 182:1694-1701, Talkingtonet al.,Microb. Pathog. (1996) 21(1):17-22, Betheet al.,FEMS Micro biol. Lett. (2001) 205(1):99-104, Brownet al.,Infect. Immun. (2001) 69:6702-6706, Whalenet al.,FEMS Immunol. Med. Microbial. (2005) 43:73-80, Jomaaet al.,Vaccine (2006) 24(24):5133-5139. En otras realizaciones, las proteínas deStreptococcus pneumoniaepueden seleccionarse de la familia de la tríada de polihistidina (PhtX), la familia de proteínas de unión a colina (CbpX), truncamientos de CbpX, la familia LytX, truncamientos de LytX, proteínas quiméricas de truncamientos de CbpX-truncamientos de LytX, neumolisina (Ply), PspA, PsaA, Sp128, Sp101, Sp130, Sp125, Sp133, subunidades del pilus neumocócico.
Streptococcus pyogenes (Streptococcusdel grupo A): Los antígenos deStreptococcusdel grupo A incluyen, pero sin limitación, una proteína identificada en los documentos WO 02/34771 o<W o>2005/032582 (incluyendo GAS 40), fusiones de fragmentos de proteínas GAS M (incluyendo las descritas en el documento WO 02/094851, y Dale, Vaccine (1999) 17:193-200, y Dale, Vaccine 14(10): 944-948), proteína de unión a fibronectina (Sfb 1), proteína asociada al hemo estreptocócica (Shp), y estreptolisina S (SagA).
Moraxella catarrhalis:Los antígenos deMoraxellaincluyen, pero sin limitación, antígenos identificados en los documentos WO02/18595 y WO 99/58562, antígenos de proteína de membrana externa (HMW-OMP), antígeno C y/o LPS.
Bordetella pertussis:Los antígenos dePertussisincluyen, pero sin limitación, holotoxina de pertussis (PT) y hemaglutinina filamentosa (FHA) deB. pertussis,opcionalmente también combinación con pertactina y/o aglutinógenos 2 y 3.
Burkholderia:Los antígenos deBurkholderiaincluyen, pero sin limitación,Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomalleiyBurkholderia cepacia.
Staphylococcus aureus:Los antígenos deStaph aureusincluyen, pero sin limitación, un polisacárido y/o proteína de S.aureus.Los polisacáridos de S.aureusincluyen, pero sin limitación, polisacáridos capsulares tipo 5 y tipo 8 (CPS y CPS) opcionalmente conjugados con exotoxina A dePseudomonas aeruginosarecombinante no tóxica, tal como Staph VAX™, polisacáridos tipo 336 (336PS), adhesiones intercelulares de polisacáridos (PIA, también conocidas como PNAG). Las proteínas de S.aureusincluyen, pero sin limitación, antígenos procedentes de proteínas de superficie, invasinas (leucocidina, cinasas, hialuronidasa), factores de superficie que inhiben la ingestión fagocítica (cápsula, proteína A), carotenoides, producción de catalasa, proteína A, coagulasa, factor de coagulación y/o toxinas que dañan la membrana (opcionalmente desintoxicadas) que lisan las membranas de células eucariotas (hemolisinas, leucotoxina, leucocidina). En determinadas realizaciones, los antígenos de S.aureuspueden seleccionarse de una proteína identificada en los documentos WO 02/094868, WO2008/019162, WO 02/059148, WO 02/102829, WO03/011899, WO 2005/079315, WO 02/077183, WO99/27109, WO01/70955, WO00/12689, WO00/12131, WO 2006/032475, WO 2006/032472, WO 2006/032500, WO 2007/113222, WO 2007/113223, WO2007/113224. En otras realizaciones, los antígenos de S.aureuspueden seleccionarse de IsdA, IsdB, IsdC, SdrC, SdrD, SdrE, ClfA, ClfB, SasF, SasD, SasH (AdsA), Spa, EsaC, EsxA, EsxB, Emp, HlaH35L, CPS, CPS, PNAG, 336PS.
Staphylococcus epidermis: Los antígenos de S.epidermidisincluyen, pero sin limitación, antígeno asociado al mucílago (SAA).
Clostridium tetani(tétanos): Los antígenos del tétanos incluyen, pero sin limitación, el toxoide tetánico (TT). En determinadas realizaciones, dichos antígenos se usan como proteína transportadora junto con/conjugados con las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento.
Clostridium perfringens:Los antígenos incluyen, pero sin limitación, la toxina épsilon deClostridium perfringen. Clostridium botulinums(botulismo): Los antígenos del botulismo incluyen, pero sin limitación, los obtenidos deC. botulinum.
Cornynebacterium diphtheriae(difteria): Los antígenos de la difteria incluyen, pero sin limitación, toxina diftérica, preferentemente desintoxicada, tal como CRM197. Además, se contemplan antígenos capaces de modular, inhibir o asociarse con la ribosilación de ADP para la combinación/administración conjunta/conjugación con las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento. En determinadas realizaciones, los toxoides diftéricos se usan como proteínas transportadoras.
Haemophilus influenzaeB (Hib): Los antígenos de Hib incluyen, pero sin limitación, un antígeno de sacárido de Hib.Pseudomonas aeruginosa:Los antígenos dePseudomonasincluyen, pero sin limitación, endotoxina A, proteína Wzz, LPS deP. aeruginosa,LPS aislado de PAOI (serotipo 05) y/o proteínas de membrana externa, incluyendo las proteínas de membrana externa F (OprF).
Legionella pneumophila.Antígenos bacterianos procedentes deLegionella pneumophila.
Coxiella burnetii.Antígenos bacterianos procedentes deCoxiella burnetii.
Brucella.Antígenos bacterianos procedentes deBrucella,incluyendo, pero sin limitación,B. abortus, B. canis, B. melitensis, B. neotomae, B. ovis, B. suisyB. pinnipediae.
Francisella.Antígenos bacterianos procedentes deFrancisella,incluyendo, pero sin limitación,F. novicida, F. philomiragiayF. tularensis.
Streptococcus agalactiae (Streptococcusdel grupo B): Los antígenos deStreptococcusdel grupo B incluyen, pero sin limitación, un antígeno proteico o de sacárido identificado en los documentos WO 02/34771,<W o>03/093306, WO 04/041157 o WO 2005/002619 (incluyendo las proteínas GBS 80, GBS 104, GBS 276 y GBS 322, e incluyendo antígenos de sacáridos derivados de los serotipos Ia, lb, Ia/c, II, III, IV, V, VI, VII y VIII).
Neiserria gonorrhoeae:Los antígenos deGonorrhoeaeincluyen, pero sin limitación, proteína Por (o porina), tal como PorB (véase Zhuet al.,Vaccine (2004) 22:660- 669), una proteína de unión de transferencia, tal como TbpA y TbpB (véase Priceet al.,Infection and Immunity (2004) 71(1):277-283), una proteína de opacidad (tal como Opa), una proteína modificable por reducción (Rmp) y preparaciones de vesículas de membrana externa (OMV) (véase Planteet al,J Infectious Disease (2000) 182:848-855), véanse también, por ejemplo, los documentos WO99/24578, WO99/36544, WO99/57280, WO02/079243).
Chlamydia trachomatis:Los antígenos deChlamydia trachomatisincluyen, pero sin limitación, antígenos procedentes de los serotipos A, B, Ba y C (agentes del tracoma, una causa de ceguera), serotipos L1, L2 y L3 (asociados con el linfogranuloma venéreo) y los serotipos D-K. En determinadas realizaciones, los antígenos deChlamydia trachomasincluyen, pero sin limitación, un antígeno identificado en los documentos WO 00/37494, WO 03/049762, WO 03/068811 o WO 05/002619, incluyendo PepA (CT045), LcrE (CT089), ArtJ (CT381), DnaK (CT396), CT398, de tipo OmpH (CT242), L7/L12 (CT316), OmcA (CT444), AtosS (CT467), CT547, Eno (CT587), HrtA (CT823) y MurG (CT761).
Treponema pallidum(sífilis): Los antígenos de la sífilis incluyen, pero sin limitación, antígeno TmpA.
Haemophilus ducreyi(causante del chancroide): Los antígenos deDucreyiincluyen, pero sin limitación, proteína de membrana externa (DsrA).
Enterococcus faecalisoEnterococcus faecium:Los antígenos incluyen, pero sin limitación, una repetición de trisacárido u otros antígenos procedentes deEnterococcus.
Helicobacterpylori:Los antígenos deH pyloriincluyen, pero sin limitación, Cag, Vac, Nap, HopX, HopY y/o antígeno de ureasa.
Staphylococcus saprophyticus:Los antígenos incluyen, pero sin limitación, la hemaglutinina de 160 kDa del antígeno de S.saprophyticus.
Los antígenos deYersinia enterocoliticaincluyen, pero sin limitación, LPS.
E. coli:Los antígenos deE. colipueden obtenerse deE. colienterotoxigénica (ETEC),E. colienteroagregativa (EAggEC),E. colide adhesión difusa (DAEC),E. colienteropatógena (EPEC),E. colipatógena extraintestinal (ExPEC) y/oE. colienterohemorrágica (EHEC). Los antígenos de ExPEC incluyen, pero sin limitación, el factor de colonización accesorio (orf3526), orf353, la proteína del dominio similar a Ig bacteriana (grupo 1) (orf405), orf1364, el transportador de eflujo de lipoproteínas del factor de membrana externa de la familia NodT (orfl 767), gspK (orf3515), gspJ (orf3516), el receptor sideróforo dependiente de tonB (orf3597), la proteína fimbrial (orf3613), upec-948, upec-1232, un precursor de la cadena A de la proteína fimbrial tipo I (upec-1875), el homólogo de Yap H (upec-2820) y la hemolisina A (recp-3768).
Bacillus anthracis(ántrax): Los antígenos deB. anthracisincluyen, pero sin limitación, componentes A (factor letal (LF) y factor de edema (EF)), los cuales pueden compartir un componente B común conocido como antígeno protector (PA). En determinadas realizaciones, los antígenos deB. anthracisse desintoxican opcionalmente.
Yersinia pestis(peste): Los antígenos de la peste incluyen, pero sin limitación, antígeno capsular F1, antígeno V deYersinia pestis.
Mycobacterium tuberculosis:Los antígenos de la tuberculosis incluyen, pero sin limitación, lipoproteínas, antígenos<b>C<g>, una proteína de fusión del antígeno 858 (Ag85B), M72, M72F, ID93, ESAT-6 opcionalmente formulado en vesículas lipídicas catiónicas, antígenos asociados a la isocitrato deshidrogenasa deMycobacterium tuberculosis(Mtb) y antígenos MPT51.
Rickettsia:Los antígenos incluyen, pero sin limitación, proteínas de la membrana externa, incluyendo la proteína de membrana externa A y/o B (OmpB), y el antígeno de proteína de superficie (SPA).
Listeria monocytogenes:Los antígenos bacterianos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos deListeria monocytogenes.
Chlamydia pneumoniae:Los antígenos incluyen, pero sin limitación, los identificados en el documento WO 02/02606.Vibrio cholerae:Los antígenos incluyen, pero sin limitación, antígenos de proteinasa, LPS, particularmente lipopolisacáridos deVibrio choleraeII, polisacáridos específicos de O O1 Inaba,V. cholera0139, antígenos de la vacuna IEM108 y toxina deZonula occludens(Zot).
Salmonella typhi(fiebre tifoidea): Los antígenos incluyen, pero sin limitación, polisacáridos capsulares, preferentemente conjugados (Vi, es decir, vax-TyVi).
Borrelia burgdorferi(enfermedad de Lyme): Los antígenos incluyen, pero sin limitación, lipoproteínas (tales como OspA, OspB, Osp C y Osp D), otras proteínas de superficie tales como proteínas relacionadas con OspE (Erps), proteínas de unión a decorina (tales como DbpA) y proteínas VI antigénicamente variables, tales como antígenos asociados con P39 y P13 (una proteína de membrana integral, proteína de variación antigénica VIsE).
Porphyromonas gingivalis:Los antígenos incluyen, pero sin limitación, proteína de membrana externa (OMP) deP. gingivalis.
Klebsiella:Los antígenos incluyen, pero sin limitación, una OMP, incluyendo OMP A, o un polisacárido opcionalmente conjugado con toxoide tetánico.
Otros antígenos bacterianos usados en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, antígenos capsulares, antígenos de polisacáridos, antígenos proteicos o antígenos polinucleotídicos de cualquiera de los anteriores. Otros antígenos bacterianos usados en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, una preparación de vesícula de membrana externa (OMV). Adicionalmente, otros antígenos bacterianos usados en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, versiones vivas, atenuadas y/o purificadas de cualquiera de las bacterias mencionadas anteriormente. En determinadas realizaciones, los antígenos bacterianos usados en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento se obtienen de bacterias gramnegativas, mientras que en otras realizaciones se obtienen de bacterias grampositivas. En determinadas realizaciones, los antígenos bacterianos usados en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento se obtienen de bacterias aerobias, mientras que en otras realizaciones se obtienen de bacterias anaerobias.
Antígenos víricos. Los antígenos víricos adecuados para su uso en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, virus inactivados (o muertos), virus atenuados, formulaciones de virus divididos, formulaciones de subunidades purificadas, proteínas víricas que pueden aislarse, purificarse u obtenerse de un virus, partículas pseudovíricas (VLP) y antígenos polinucleotídicos que pueden aislarse, purificarse u obtenerse de un virus o sintetizarse de forma recombinante. En determinadas realizaciones, los antígenos víricos se obtienen de virus propagados en un cultivo celular u otro sustrato. En otras realizaciones, los antígenos víricos se expresan de forma recombinante. En determinadas realizaciones, los antígenos víricos incluyen preferentemente epítopos que están expuestos en la superficie del virus durante al menos una etapa de su ciclo de vida. Los antígenos víricos se conservan preferentemente en múltiples serotipos o aislamientos. Los antígenos víricos adecuados para su uso en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, antígenos obtenidos de uno o más de los virus que se exponen a continuación, así como los ejemplos de antígenos específicos identificados a continuación.
Orthomyxovirus: Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unOrthomyxovirus,tal como gripe A, B y C. En determinadas realizaciones, los antígenos del ortomixovirus se seleccionan de una o más de las proteínas víricas, incluyendo hemaglutinina (HA), neuraminidasa (NA), nucleoproteína (NP), proteína de matriz (M1), proteína de membrana (M2), uno o más de los componentes de la transcriptasa (PB1, PB2 y PA). En determinadas realizaciones, el antígeno vírico incluye HA y NA. En determinadas realizaciones, los antígenos de la gripe se obtienen de cepas de gripe interpandémicas (anuales), mientras que, en otras realizaciones, los antígenos de la gripe se obtienen de cepas con el potencial de causar un brote pandémico (es decir, cepas de la gripe con nueva hemaglutinina en comparación con la hemaglutinina en cepas que circulan actualmente, o cepas de la gripe que son patógenas en sujetos aviares y tienen el potencial de transmitirse horizontalmente en la población humana, o cepas de la gripe que son patógenas para los seres humanos).
VirusParamyxoviridae:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de virusParamyxoviridae,tales comoPneumovirus(VSR),Paramyxovirus(VPI),MetapneumovirusyMorbillivirus(sarampión).
Pneumovirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unPneumovirus,tal como virus sincitial respiratorio (VSR), virus sincitial respiratorio bovino, el virus de la neumonía de ratones y el virus de la rinotraqueítis del pavo. Preferentemente, elPneumoviruses VSR. En determinadas realizaciones, los antígenos de neumovirus se seleccionan de una o más de las siguientes proteínas, incluyendo proteínas de superficie de fusión (F) , glucoproteína (G) y proteína hidrófoba pequeña (SH), proteínas de matriz M y M2, proteínas de la nucleocápside N, P y L y proteínas no estructurales NS1 y NS2. En otras realizaciones, los antígenos de neumovirus incluyen F, G y M. En determinadas realizaciones, los antígenos de neumovirus también se formulan en virus quiméricos o se obtienen de ellos, tal como, a modo de ejemplo únicamente, virus VSR/VPI quiméricos que comprenden componentes tanto de VSR como de VPI.
Paramyxovirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unParamyxovirus,tales como virus deParainfluenzatipos 1-4 (VPI), paperas, virus Sendai, virus del simio 5, virus de la parainfluenza bovina,Nipahvirus, Henipavirusy virus de la enfermedad de Newcastle. En determinadas realizaciones, elParamyxoviruses VPI o paperas. En determinadas realizaciones, los antígenos del paramixovirus se seleccionan de una o más de las siguientes proteínas: hemaglutinina-neuraminidasa (HN), proteínas de fusión F1 y F2, nucleoproteína (NP), fosfoproteína (P), proteína grande (L) y proteína de matriz (M). En otras realizaciones, las proteínas del paramixovirus incluyen HN, F1 y F2. En determinadas realizaciones, los antígenos del paramixovirus también se formulan en virus quiméricos o se obtienen de ellos, tales como, a modo de ejemplo únicamente, virus VSR/VPI quiméricos que comprenden componentes tanto de VSR como de VPI. Las vacunas contra las paperas disponibles comercialmente incluyen virus de las paperas atenuados vivos, ya sea en forma monovalente o junto con vacunas contra el sarampión y la rubéola (MMR). En otras realizaciones, elParamyxovirusesNipahvirusoHenipavirusy los antígenos se seleccionan de una o más de las siguientes proteínas: proteína de fusión (F), proteína de glucoproteína (G) , proteína de matriz (M), proteína de la nucleocápside (N), proteína grande (L) y fosfoproteína (P).
Poxyiridae:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos deOrthopoxvirustal comoVariola vera,incluyendo, pero sin limitación,Variola majoryVariola minor.
Metapneumovirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación,Metapneumovirus,tales como metapneumovirus humano (hMPV) y los metapneumovirus aviares (aMPV). En determinadas realizaciones, los antígenos de metapneumovirus se seleccionan de una o más de las siguientes proteínas, incluyendo proteínas de superficie de fusión (F), glucoproteína (G) y proteína hidrófoba pequeña (SH), proteínas de matriz M y M2, proteínas de la nucleocápside N, P y L. En otras realizaciones, los antígenos de metapneumovirus incluyen F, G y M. En determinadas realizaciones, los antígenos de metapneumovirus también se formulan en virus quiméricos o se obtienen de ellos.
Morbillivirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unMorbillivirus,tal como el sarampión. En determinadas realizaciones, los antígenos de morbilivirus se seleccionan de una o más de las siguientes proteínas: hemaglutinina (H), glucoproteína (G), factor de fusión (F), proteína grande (L), nucleoproteína (NP), fosfoproteína de polimerasa (P) y matriz (M). Las vacunas contra el sarampión disponibles comercialmente incluyen virus del sarampión atenuados vivos, típicamente junto con paperas y rubéola (MMR).
Picornavirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos dePicornavirus,tales comoEnterovirus, Rhinovirus, Hepamavirus, CardiovirusyAphthovirus.En determinadas realizaciones, los antígenos se obtienen deEnterovirus,mientras que en otras realizaciones, el enterovirus esPoliovirus.En otras realizaciones adicionales, los antígenos se obtienen deRhinovirus.En determinadas realizaciones, los antígenos se formulan en partículas pseudovíricas (VLP).
Enterovirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unEnterovirus,tales como tipos 1, 2 o 3 dePoliovirus,tipos 1 a 22 y 24 del virus Coxsackie A, tipos 1 a 6 del virus Coxsackie B, tipos 1 a 9, 11 a 27 y 29 a 34 del virusEchovirus(ECHO) yEnterovirus68 a 71. En determinadas realizaciones, los antígenos se obtienen deEnterovirus,mientras que en otras realizaciones, el enterovirus esPoliovirus.En determinadas realizaciones, los antígenos del enterovirus se seleccionan de una o más de las siguientes proteínas de la cápside VPO, VP1, VP2, VP3 y VP4. Las vacunas contra la polio disponibles comercialmente incluyen la vacuna antipoliomielítica inactivada (IPV) y la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). En determinadas realizaciones, los antígenos se formulan en partículas pseudovíricas.
Bunyavirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unOrthobunyavirus,tal como virus de la encefalitis de California, unPhlebovirus,tal como virus de la fiebre del valle del Rift, o unNairovirus,tal como virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo.
Rhinovirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de rinovirus. En determinadas realizaciones, los antígenos de rinovirus se seleccionan de una o más de las siguientes proteínas de la cápside: VPO, VP1, VP2, VP2 y VP4. En determinadas realizaciones, los antígenos se formulan en partículas pseudovíricas (VLP).
Hepamavirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unHepamavirus,tales como, a modo de ejemplo únicamente, virus de la hepatitis A (HAY). Las vacunas contra la HAY disponibles comercialmente incluyen la vacuna contra la HAY inactivada.
Togavirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unTogavirus,tal como unRubivirus,unAlphaviruso unArterivirus.En determinadas realizaciones, los antígenos se obtienen deRubivirus,tal como, a modo de ejemplo únicamente, el virus de la rubéola. En determinadas realizaciones, los antígenos del togavirus se seleccionan de E1, E2, E3, C, NSP-1, NSPO-2, NSP-3 o NSP-4. En determinadas realizaciones, los antígenos del togavirus se seleccionan de E1, E2 o E3. Las vacunas contra la rubéola disponibles comercialmente incluyen un virus vivo adaptado al frío, típicamente junto con vacunas contra las paperas y el sarampión (MMR).
Flavivirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unFlavivirus,tal como virus de la encefalitis transmitida por garrapatas (TBE), virus del dengue (tipos 1, 2, 3 o 4), virus de la fiebre amarilla, virus de la encefalitis japonesa, virus de la selva de Kyasanur, virus de la encefalitis del Nilo Occidental, virus de la encefalitis de San Luis, virus de la encefalitis rusa de primavera-verano, virus de la encefalitis de Powassan. En determinadas realizaciones, los antígenos de flavivirus se seleccionan de PrM, M, C, E, NS-1, NS-2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b e NS5. En determinadas realizaciones, los antígenos de flavivirus se seleccionan de PrM, M y E. La vacuna contra la TBE disponible comercialmente incluye vacunas de virus inactivados. En determinadas realizaciones, los antígenos se formulan en partículas pseudovíricas (VLP).
Pestivirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unPestivirus,tal como diarrea vírica bovina (BVDV), peste porcina clásica (CSFV) o enfermedad de Border (BDV).
Hepadnavirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unHepadnavirus,tal como virus de la hepatitis B. En determinadas realizaciones, los antígenos del hepadnavirus se seleccionan de antígenos de superficie (L, M y S), antígenos centrales (HBc, HBe). Las vacunas contra el VHB disponibles comercialmente incluyen vacunas de subunidades que comprenden la proteína S del antígeno de superficie.
Virus de la hepatitis C: Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de un virus de la hepatitis C (VHC). En determinadas realizaciones, los antígenos del VHC se seleccionan de uno o más de E1, E2, E1/E2, poliproteína NS345, poliproteína central NS 345, núcleo y/o péptidos de las regiones no estructurales. En determinadas realizaciones, los antígenos del virus de la hepatitis C incluyen uno o más de los siguientes: proteínas E1 y/o E2 del VHC, complejos de los heterodímeros E1/E2, proteínas centrales y proteínas no estructurales, o fragmentos de estos antígenos, en donde las proteínas no estructurales pueden modificarse opcionalmente para eliminar la actividad enzimática pero conservar la inmunogenicidad. En determinadas realizaciones, los antígenos se formulan en partículas pseudovíricas (VLP).
Rhabdovirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unRhabdovirus,tal como unLyssavirus(virus de la rabia) y unVesiculovirus(VSV). Los antígenos del rabdovirus pueden seleccionarse de glucoproteína (G), nucleoproteína (N), proteína grande (L), proteínas no estructurales (NS). La vacuna contra el virus de la rabia disponible comercialmente comprende virus muertos cultivados en células diploides humanas o células pulmonares rhesus fetales.
Caliciviridae;Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos deCalciviridae,tal como virus Norwalk, y virus similares a Norwalk, tal como virus de Hawái y virus Snow Mountain. En determinadas realizaciones, los antígenos se formulan en partículas pseudovíricas (VLP).
Coronavirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unCoronavirus,SRAG (síndrome respiratorio agudo grave), coronavirus respiratorio humano, bronquitis infecciosa aviar (IBV), virus de la hepatitis del ratón (MHV) y virus de la gastroenteritis transmisible porcina (TGEV). En determinadas realizaciones, los antígenos del coronavirus se seleccionan de la espícula (S), envoltura (E), matriz (M), nucleocápside (N) y glucoproteína de la hemaglutinina-esterasa (HE). En determinadas realizaciones, el antígeno del coronavirus se obtiene de un virus del SARS. En determinadas realizaciones, el coronavirus se obtiene de un antígeno vírico del SARS como se describe en el documento WO 04/92360.
Retrovirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unRetrovirus,tal como unOncovirus,unLentiviruso unSpumavirus.En determinadas realizaciones, los antígenos de oncovirus se obtienen de HTLV-1, HTLV-2 o HTLV-5. En determinadas realizaciones, los antígenos de lentivirus se obtienen de HIV-1 o HIV-2. En determinadas realizaciones, los antígenos se obtienen de subtipos de HIV-1 (o clados), incluyendo, pero sin limitación, subtipos de HIV-1 (o clados) A, B, C, D, F, G, H, J. K, O. En otras realizaciones, los antígenos se obtienen de formas recombinantes circulantes (CRF) del HIV-1, incluyendo, pero sin limitación, A/B, A/E, A/G, A/G/1, etc. En determinadas realizaciones, los antígenos del retrovirus se seleccionan de gag, pol, env, tax, tat, rex, rev, nef, vif, vpu y vpr. En determinadas realizaciones, los antígenos del VIH se seleccionan de gag (p24gag y p55gag), env (gp160 y gp41), pol, tat, nef, rev vpu, miniproteínas (preferentemente p55 gag y gp 140v delete). En determinadas realizaciones, los antígenos del VIH se obtienen de una o más de las siguientes cepas: HIVIIIb, HIVSF2, HIVLAV, HIVLAI, HIVMN, HIV-1CM235, HIV-1US4, HIV-I SF 162, HIV-1 TVl, HIV-1MJ4. En determinadas realizaciones, los antígenos se obtienen de retrovirus humanos endógenos, incluyendo, pero sin limitación, HERV-K (HERV-K "antiguo" y HERV-K "nuevo").
Reovirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unReovirus,tal como unOrthoreovirus,unRotavirus,unOrbiviruso unColtivirus.En determinadas realizaciones, los antígenos de reovirus se seleccionan de las proteínas estructurales A1, A2, A3,|j1,|j2, o1, a2 o a3, o proteinas no estructurales aNS, jiNS o a1s. En determinadas realizaciones, los antígenos de reovirus se obtienen de unRotavirus.En determinadas realizaciones, los antígenos de rotavirus se seleccionan de VP1, VP2, VP3, VP4 (o el producto escindido VP5 y VP8), NSP 1, VP6, NSP3, NSP2, VP7, NSP4 o NSP5. En determinadas realizaciones, los antígenos de rotavirus incluyen VP4 (o el producto escindido VP5 y VP8), y VP7.
Parvovirus:Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de unParvovirus,tal como Parvovirus B 19. En determinadas realizaciones, los antígenos deParvovirusse seleccionan de VP-1, VP-2, VP-3, NS-1 y NS-2. En determinadas realizaciones, el antígeno deParvoviruses una proteína de la cápside VP1 o VP-2. En determinadas realizaciones, los antígenos se formulan en partículas pseudovíricas (VLP).
Virus de la hepatitis delta (VHD): Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos del VHD, particularmente el antígeno 8 de VHD.
Virus de la hepatitis E (VHE): Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos del VHE.
Virus de la hepatitis G (VHG): Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos del VHG.
Virus del herpes humano. Los antígenos víricos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de un virus del herpes humano, tales como, a modo de ejemplo únicamente, virus del herpes simple (HSY), virus de la varicela-zóster (VZV), virus de Epstein-Barr (EBY), citomegalovirus (CMV), virus del herpes humano 6 (HHV6), virus del herpes humano 7 (HHV7) y virus del herpes humano 8 (HHV8). En determinadas realizaciones, los antígenos del virus del herpes humano se seleccionan de proteínas tempranas inmediatas (a), proteínas tempranas (p) y proteínas tardías (Y). En determinadas realizaciones, los antígenos del HSY se obtienen de las cepas HSV-1 o HSV-2. En determinadas realizaciones, los antígenos del HSV se seleccionan de glucoproteínas gB, gC, gD y gH, proteína de fusión (gB) o proteínas de escape inmunitario (gC, gE o gI). En determinadas realizaciones, los antígenos del VZV se seleccionan de proteínas del núcleo, la nucleocápside, el tegumento o la envoltura. Está disponible comercialmente una vacuna contra el VZV viva atenuada. En determinadas realizaciones, los antígenos del EBV se seleccionan de proteínas de antígeno temprano (EA), antígeno de cápside vírica (VCA) y glucoproteínas del antígeno de membrana (MA). En determinadas realizaciones, los antígenos del CMV se seleccionan de proteínas de la cápside, glucoproteínas de la envoltura (tales como gB y gH) y proteínas del tegumento. En otras realizaciones, los antígenos del CMV pueden seleccionarse de una o más de las siguientes proteínas: pp65, 1E1, gB, gD, gH, gL, gM, gN, gO, UL128, UL129, gUL130, UL150, UL131, UL33, UL78, US27, US28, RL5A, RL6, RL10, RL11, RL12, RL13, UL1, UL2, UL4, UL5, UL6, UL7, UL8, UL9, UL10, UL11, UL14, UL15A, UL16, UL17, UL18, UL22A, UL38, UL40, UL41A, UL42, UL116, UL119, UL120, UL121, UL124, UL132, UL147A, UL148, UL142, UL144, UL141, UL140, UL135, UL136, UL138, UL139, UL133, UL135, UL148A, UL148B, UL148C, UL148D, US2, US3, US6, US7, USB, US9, US10, US11, US12, US13, US14, US15, US16, US17, US18, US19, US20, US21, US29, US30 y US34A. Los antígenos del CMV también pueden ser fusiones de una o más proteínas del CMV, tales como, a modo de ejemplo únicamente, pp 65/IE1 (Reapet al.,Vaccine (2007) 25:7441-7449). En determinadas realizaciones, los antígenos se formulan en partículas pseudovíricas (VLP).
Papovavirus:Los antígenos incluyen, pero sin limitación, los obtenidos dePapovavirus,tales comoPapillomavirusyPolyomavirus.En determinadas realizaciones, losPapillomavirusesincluyen los serotipos del VPH 1, 2, 4, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 41, 42, 47, 51, 57, 58, 63 y 65. En determinadas realizaciones, los antígenos del VPH se obtienen de los serotipos 6, 11, 16 o 18. En determinadas realizaciones, los antígenos del VPH se seleccionan de las proteínas de la cápside (L1) y (L2), o E1-E7, o fusiones de las mismas. En determinadas realizaciones, los antígenos del VPH se formulan en partículas pseudovíricas (VLP). En determinadas realizaciones, los virusPolyomyavirusincluyen el virus BK y el virus JK. En determinadas realizaciones, los antígenos dePolyomavirusse seleccionan de VP1, VP2 o VP3.
Adenovirus:Los antígenos incluyen los obtenidos deAdenovirus.En determinadas realizaciones, los antígenos deAdenovirusse obtienen del serotipo deAdenovirus36 (Ad-36). En determinadas realizaciones, el antígeno se obtiene de una proteína o secuencia peptídica que codifica una proteína de la cubierta de Ad-36 o un fragmento de la misma (documento WO 2007 /120362).
Antígenos fúngicos. Los antígenos fúngicos para su uso en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, los obtenidos de uno o más de los hongos que se exponen a continuación.
Los antígenos fúngicos se obtienen deDermatophytres,incluyendo:Epidermophyton floccosum, Microsporum audouini, Microsporum canis, Microsporum distortum, Microsporum equinum, Microsporum gypsum, Microsporum nanum, Trichophyton concentricum, Trichophyton equinum, Trichophyton gallinae, Trichophyton gypseum, Trichophyton megnini, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton rubrum, Trichophyton schoenleini, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, T. verrucosumvar.album,var.discoides,var.ochraceum, Trichophyton violaceumy/oTrichophyton faviforme;y los patógenos fúngicos se obtienen deAspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus, Aspergillus sydowi, Aspergillus flavatus, Aspergillus glaucus, Blastoschizomyces capitatus, Candida albicans, Candida enolase, Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida stellatoidea, Candida kusei, Candida parakwsei, Candida lusitaniae, Candida pseudotropicalis, Candida guilliermondi, Cladosporium carrionii, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum clavatum, Histoplasma capsulatum, Klebsiella pneumoniae, Microsporidia, Encephalitozoonspp.,Septata intestinalisyEnterocytozoon bieneusi;los menos comunes sonBrachiolaspp,Microsporidiumspp.,Nosemaspp.,Pleistophoraspp.,Trachipleistophoraspp.,VittaformasppParacoccidioides brasiliensis, Pneumocystis carinii, Pythiumn insidiosum, Pityrosporum ovale, Sacharomyces cerevisae, Saccharomyces boulardii, Saccharomyces pombe, Scedosporium apiosperum, Sporothrix schenckii, Trichosporon beigelii, Toxoplasma gondii, Penicillium marneffei, Malasseziaspp.,Fonsecaeaspp.,Wangiellaspp.,Sporothrixspp.,Basidiobolusspp.,Conidiobolusspp.,Rhizopusspp,Mucorspp,Absidiaspp,Mortierellaspp,Cunninghamellaspp,Saksenaeaspp.,Alternariaspp,Curvulariaspp,Helminthosporiumspp,Fusariumspp,Aspergillusspp,Penicilliumspp,Monoliniaspp,Rhizoctoniaspp,Paecilomycesspp,Pithomycesspp yCladosporiumspp.
En determinadas realizaciones, el proceso para producir un antígeno fúngico incluye un método en donde una fracción solubilizada se extrae y se separa de una fracción insoluble obtenible a partir de células fúngicas de las que se ha eliminado sustancialmente o al menos parcialmente la pared celular, caracterizado por que el proceso comprende las etapas de: obtener células fúngicas vivas; obtener células fúngicas de las que se ha eliminado sustancialmente o al menos parcialmente la pared celular; reventar las células fúngicas de las que se ha eliminado sustancialmente o al menos parcialmente la pared celular; obtener una fracción insoluble; y extraer y separar una fracción solubilizada de la fracción insoluble.
Antígenos/patógenos vegetales. Los antígenos/patógenos vegetales para su uso en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, los obtenidos deRicinus communis.
Antígenos cancerosos/tumorales. En determinadas realizaciones, un antígeno tumoral o un antígeno canceroso se usa junto con las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento. En determinadas realizaciones, los antígenos tumorales son antígenos tumorales que contienen péptidos, tal como un antígeno tumoral polipeptídico o antígenos tumorales glucoproteicos. En determinadas realizaciones, el antígeno tumoral es un antígeno tumoral que contiene sacáridos, tal como un antígeno tumoral glucolipídico o un antígeno tumoral gangliosídico. En determinadas realizaciones, el antígeno tumoral es un antígeno tumoral que contiene polinucleótidos que expresa un antígeno tumoral que contiene polipéptidos, por ejemplo, una construcción de vector de ARN o una construcción de vector de ADN, tal como ADN plasmídico. En determinadas realizaciones, el antígeno tumoral es una célula cancerosa entera, viva o muerta o permeabilizada.
Los antígenos tumorales apropiados para el uso junto con las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento abarcan una amplia diversidad de moléculas, tales como (a) antígenos tumorales que contienen polipéptidos, incluyendo polipéptidos (que pueden tener, por ejemplo, una longitud de 8-20 aminoácidos, aunque también son comunes longitudes fuera de este intervalo), lipopolipéptidos y glucoproteínas, (b) antígenos tumorales que contienen sacáridos, incluyendo polisacáridos, mucinas, gangliósidos, glucolípidos y glucoproteínas, y (c) polinucleótidos que expresan polipéptidos antigénicos.
En determinadas realizaciones, los antígenos tumorales son, por ejemplo, (a) moléculas de longitud completa asociadas con células cancerosas, (b) homólogos y formas modificadas de los mismos, incluyendo moléculas con porciones eliminadas, añadidas y/o sustituidas, y (c) fragmentos de los mismos. En determinadas realizaciones, los antígenos tumorales se proporcionan de forma recombinante. En determinadas realizaciones, los antígenos tumorales incluyen, por ejemplo, antígenos restringidos de clase I reconocidos por linfocitos CD8+ o antígenos restringidos de clase II reconocidos por linfocitos CD4+.
En determinadas realizaciones, los antígenos tumorales incluyen, pero sin limitación, (a) antígenos de cáncer de testículo tales como NYESO-1, SSX2, SCP1, así como polipéptidos de la familia RAGE, BAGE, GAGE y MAGE, por ejemplo, GAGE-1, GAGE-2, MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6 y MAGE-12 (que se pueden usar, por ejemplo, para abordar tumores de melanoma, pulmón, cabeza y cuello, CPNM, mama, gastrointestinales y vejiga), (b) antígenos mutados, por ejemplo, p53 (asociado con diversos tumores sólidos, por ejemplo, cáncer colorrectal, pulmón, de cabeza y cuello), p21/Ras (asociado con, por ejemplo, melanoma, cáncer de páncreas y cáncer colorrectal), CDK4 (asociado con, por ejemplo, melanoma), MUM1 (asociado con, por ejemplo, melanoma), caspasa-8 (asociada con, por ejemplo, cáncer de cabeza y cuello), CIA 0205 (asociado con, por ejemplo, cáncer de vejiga), HLA-A2-R1 701, beta catenina (asociada con, por ejemplo, melanoma), TCR (asociado con, por ejemplo, linfoma no Hodgkiniano de linfocitos T), BCR-abl (asociado con, por ejemplo, leucemia mielógena crónica), triosafosfato isomerasa, KIA 0205, CDC-27 y LDLR-FUT, (c) antígenos sobreexpresados, por ejemplo, galectina 4 (asociada con, por ejemplo, cáncer colorrectal), galectina 9 (asociada con, por ejemplo, enfermedad de Hodgkin), proteinasa 3 (asociada con, por ejemplo, leucemia mielógena crónica), WT 1 (asociado con, por ejemplo, diversas leucemias), anhidrasa carbónica (asociada con, por ejemplo, cáncer de riñón), aldolasa A (asociada con, por ejemplo, cáncer de pulmón), PRAME (asociado con, por ejemplo, melanoma), HER-2/neu (asociado con, por ejemplo, cáncer de mama, colon, pulmón y ovario), alfa-fetoproteína (asociada con, por ejemplo, hepatoma), KSA (asociado con, por ejemplo, cáncer colorrectal), gastrina (asociada con, por ejemplo, cáncer de páncreas y gástrico), proteína catalítica de telomerasa, MUC-1 (asociado con, por ejemplo, cáncer de mama y ovario), G-250 (asociado con, por ejemplo, carcinoma de células renales), p53 (asociado con, por ejemplo, cáncer de mama, colon) y antígeno carcinoembrionario (asociado con, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cánceres del tubo gastrointestinal tal como cáncer colorrectal), (d) antígenos compartidos, por ejemplo, antígenos de diferenciación de melanocitos de melanoma tales como MART-1/Melan A, gp 100, MC1 R, receptor de la hormona estimulante de melanocitos, tirosinasa, proteína-1/TRP1 relacionada con la tirosinasa y proteína-2/TRP2 relacionada con la tirosinasa (asociada con, por ejemplo, melanoma), (e) antígenos asociados a la próstata tales como PAP, PSA, PSMA, PSHP1, PSM-P1, PSM-P2, asociados con, por ejemplo, cáncer de próstata, (f) idiotipos de inmunoglobulina (asociados con mieloma y linfomas de linfocitos B, por ejemplo), y (g) otros antígenos tumorales, tales como antígenos que contienen polipéptidos y sacáridos incluyendo (i) glucoproteínas tales como sialil Tn y sialil Lex (asociadas con, por ejemplo, cáncer de mama y colorrectal), así como diversas mucinas; las glucoproteínas están acopladas a una proteína transportadora (por ejemplo, MUC-1 está acoplada a KLH); (ii) lipopolipéptidos (por ejemplo, MUC-1 unida a un resto lipídico); (iii) polisacáridos (por ejemplo, hexasacárido sintético Globo H), que están acoplados a proteínas transportadoras (por ejemplo, a KLH), (iv) gangliósidos tales como GM2, GM12, GD2, GD3 (asociado con, por ejemplo, cáncer de cerebro, pulmón, melanoma), que también están acoplados a proteínas transportadoras (por ejemplo, KLH).
En determinadas realizaciones, los antígenos tumorales incluyen, pero sin limitación, p15, Hom/MeI-40, H-Ras, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, antígenos del virus de Epstein Barr, EBNA, antígenos del virus del papiloma humano (HPV), incluyendo E6 y E7, antígenos del virus de la hepatitis B y C, antígenos del virus linfotrópico de linfocitos T humanos, TSP-180, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, p16, TAGE, PSCA, CT7, 43-9F, 5T4, 791 Tgp72, beta-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68\KP1, C0-029, FGF-5, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90 (proteína de unión a Mac-2\proteína asociada a ciclofilina C), TAAL6, TAG72, TLP, TPS y similares.
Los antígenos que contienen polinucleótidos usados junto con las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento incluyen polinucleótidos que codifican antígenos polipeptídicos del cáncer, tales como los enumerados anteriormente. En determinadas realizaciones, los antígenos que contienen polinucleótidos incluyen, pero sin limitación, construcciones de vectores de ADN o ARN, tales como vectores plasmídicos (por ejemplo, pCMV), que son capaces de expresar antígenos polipeptídicos de cáncerin vivo.
En determinadas realizaciones, los antígenos tumorales se obtienen de componentes celulares mutados o alterados. Después de la alteración, los componentes celulares ya no realizan sus funciones reguladoras y, por lo tanto, la célula puede experimentar un crecimiento descontrolado. Los ejemplos representativos de componentes celulares alterados incluyen, pero sin limitación, ras, p53, Rb, proteína alterada codificada por el gen del tumor de Wilms, ubiquitina, mucina, proteína codificada por los genes DCC, APC y MCC, así como receptores o estructuras similares a receptores tales como neu, receptor de la hormona tiroidea, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), receptor de insulina, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el receptor del factor estimulante de colonias (CSF).
Adicionalmente, los antígenos bacterianos y víricos se usan junto con las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento para el tratamiento del cáncer. En determinadas realizaciones, las proteínas transportadoras, tales como CRM197, toxoide tetánico o antígeno deSalmonella typhimuriumse usan junto con/en conjugación con compuestos proporcionados en el presente documento para el tratamiento del cáncer. Las terapias combinadas de antígenos del cáncer mostrarán una mayor eficacia y biodisponibilidad en comparación con las terapias existentes.
En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyen sacáridos capsulares de al menos dos de los serogrupos A, C, W135 e Y deNeisseria meningitides.En otras realizaciones, dichas vacunas comprenden además un antígeno de uno o más de los siguientes: (a) serogrupo B deN. meningitidis;(b)Haemophilus influenzaetipo B; y/o (c)Streptococcus pneumoniae.
En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyen los serogrupos C, W135 e Y deN. meningitides.En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyen los serogrupos A, C, W135 e Y deN. meningitides. En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyen los serogrupos B, C, W135 e Y deN. meningitides.En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyen los serogrupos A, B, C, W135 e Y deN. meningitides.En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyenH. influenzaetipo B y los serogrupos C, W135 e Y deN. meningitides. En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyenH. influenzaetipo B y los serogrupos A, C, W135 e Y deN. meningitides.En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyen H. influenzae tipo B y los serogrupos B, C, W135 e Y deN. meningitides.En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyenH. influenzaetipo B y los serogrupos A, B, C, W135 e Y deN. meningitides.En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyen S.pneumoniaey los serogrupos C, W135 e Y deN. meningitides.En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyen S.pneumoniaey los serogrupos A, C, W135 e Y deN. meningitides.En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyen S.pneumoniaey los serogrupos B, C, W135 e Y deN. meningitides.En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyen S.pneumoniaey los serogrupos A, B, C, W135 e Y deN. meningitides.En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyenH. influenzaetipo B, S.pneumoniaey los serogrupos C, W135 e Y deN. meningitides.En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyenH. influenzaetipo B, S.pneumoniaey los serogrupos A, C, W135 e Y deN. meningitides.En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyenH. influenzaetipo B, S.pneumoniaey los serogrupos B, C, W135 e Y deN. meningitides. En determinadas realizaciones, las composiciones inmunogénicas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) incluyenH. influenzaetipo B, S.pneumoniaey los serogrupos A, B, C, W135 e Y deN. meningitidis.
En algunas realizaciones, el antígeno es un alérgeno. Un alérgeno es una sustancia que puede inducir una respuesta alérgica o asmática en un sujeto susceptible. Los alérgenos incluyen pólenes, venenos de insectos, caspa animal, polvo fino, esporas de hongos, alimentos (por ejemplo, cacahuete, leche, huevos) y fármacos (por ejemplo, penicilina).
Los autoantígenos incluyen cualquier antígeno de origen del hospedador, pero incluyen específicamente antígenos característicos de una enfermedad o afección autoinmunitaria. Los autoantígenos característicos de una enfermedad o afección autoinmunitaria pueden estar asociados con, pero no necesariamente establecidos como causantes de, un trastorno autoinmunitario. Los ejemplos específicos de autoantígenos característicos de una enfermedad o afección autoinmunitaria incluyen, pero sin limitación, insulina, tiroglobulina, membrana basal glomerular, receptor de acetilcolina, ADN y proteína básica de mielina.
Los compuestos divulgados pueden incluirse en kits que comprenden el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, una composición farmacéutica o ambas; e información, instrucciones o ambas de que el uso del kit proporcionará tratamiento para afecciones médicas en mamíferos (particularmente seres humanos). La información y las instrucciones pueden estar en forma de palabras, imágenes o ambas, y similares. Además, o como alternativa, el kit puede incluir el medicamento, una composición o ambos; y la información, instrucciones, o ambas, con respecto a los métodos de aplicación del medicamento, o de la composición, preferentemente con el beneficio de tratar o prevenir afecciones médicas en mamíferos (por ejemplo, seres humanos).
Los kits pueden contener uno o más recipientes que contienen un agente terapéutico adicional, incluyendo, pero sin limitación, los enumerados anteriormente. En determinadas realizaciones, los kits pueden contener uno o más recipientes que contienen uno o más antígenos, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, los kits pueden proporcionarse en forma de una composición de vacuna como se describe en el presente documento, y opcionalmente incluyen una jeringa para inyectar a un sujeto la composición de vacuna. 5. Síntesis químicas
Los compuestos de la invención pueden prepararse como se ilustra en los siguientes esquemas y ejemplos.
Abreviaturas:
Bn bencilo
Calc. calculado
Cbz benciloxicarbonilo
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
DPPA difenilfosforil azida
EDC metyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Et etilo
ESI-TOF tiempo de vuelo con ionización por electronebulización
FA ácido graso
HRMS espectrometría de masas de alta resolución
Me metilo
Ph fenilo
ppm partes por millón
psig libras por pulgada cuadrada
pir piridina
Tf triflato
TFA ácido trifluoroacético
Los Esquemas 1-5 ilustran métodos para preparar compuestos e intermediarios comunes de fórmula (I). Aunque los esquemas ilustran determinadas definiciones variables para compuestos intermedios y finales (por ejemplo, R1, R5, R6), el experto en la técnica reconocerá que los métodos sintéticos pueden aplicarse asimismo a compuestos con otras definiciones variables. Por ejemplo, otros intermedios que suministran el fragmento R1 (por ejemplo,
también pueden emplearse en los siguientes esquemas.
El Esquema 1 ilustra un método para preparar un intermedio avanzado común 2.
E s q u e m a 1
pir
2h
Y=Y1=Y3
Intermedio avanzado
común 2
El Esquema 2 ilustra un método alternativo para preparar un intermedio avanzado común 2 a partir del intermedio común 1.
Esquema 2
<y>=<y>1=<y>2=<y>3
ntermedio avanzado
común 2
El Esquema 3 ilustra un método para preparar compuestos de fórmula (I), donde R3a es -OP(O)(OH)2, usando el intermedio común 2.
Esquema 3
Intermedio avanzado
común 2
El Esquema 4 ilustra un método para preparar compuestos de fórmula (I), donde R3a es -OSOsH, usando el intermedio común 2.
Esquema 4
ntermedio avanzado
común 2
El Esquema 5 ilustra un método para preparar compuestos de fórmula (I), donde R3a es -OCH<2>P(O)(OH)<2>, usando el intermedio común 2.
Esquema 5
ntermedio avanzado
común 2
EJEMPLO 1
Preparación de 2,3-di-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-fosfono-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo (Compuesto 1)
El Ejemplo 1 utiliza un proceso como se muestra en el Esquema A.
Ejemplo 1A
Una solución de clorhidrato de 1,3,4,6-tetra-0-acetil-2-amino-2-desoxi-p-D-glucopiranosa (76,47 g, 0,23 mol) en cloruro de metileno (350 ml) y H<2>O (350 ml) se trató con bicarbonato de sodio (149,94 g, 1,79 mol) añadido en porciones lentamente. Se añadió en porciones cloroformiato de bencilo (79,17 g, 0,46 mol) para controlar el desprendimiento de gas y la reacción se agitó vigorosamente durante 2,5 horas. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta aproximadamente 100 ml. Se añadió metil-í-butil éter (200 ml) y la mezcla resultante se agitó y se enfrió a 0 °C, y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con metil-í-butil éter frío y se secó en una estufa de vacío para dar 88,89 g (81 %) de 1,3,4,6-tetra-0-acetil-2-(benciloxicarbonilamino)2-desoxi-p-D-glucopiranósido.
Ejemplo 1B
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1A anterior (10 g, 20,8 mmol) y N-(2-hidroxietil)carbamato de bencilo (4,48 g, 22,9 mmol) en cloruro de metileno anhidro (80 ml), enfriada a -15 °C, se trató gota a gota con triflato de trimetilsililo (0,37 ml, 2,08 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 5,5 horas. La reacción se interrumpió con bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto obtenido se cristalizó en cloruro de metileno/heptano para dar 10,4 g (81%) de 3,4,6-tri-0-acetil-2-benciloxicarbonilamino-2-desoxi-p-D-glucopiranósido de 2-(benciloxicarbonilamino)etilo en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 1C
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1B anterior (10 g, 16,3 mmol) en metanol (160 ml) se trató con hidróxido de amonio (20 equivalentes) durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se secó a alto vacío durante una noche para dar 8g (100%) de 2-benciloxicarbonilamino-2-desoxi-p-D-glucopiranósido de 2-(benciloxicarbonilamino)etilo en forma de un sólido de color blanco, que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 1D
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1C anterior (8 g, 16,3 mmol) en acetonitrilo (180 ml) se trató con benzaldehído dimetil acetal (4,9 ml, 32,6 mmol) y ácido canforsulfónico (1,9 g, 8,2 mmol). La reacción se agitó durante 3 horas, se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se cristalizó en acetato de etilo/heptano para dar 7,1 g (75%) de 4,6-0-benciliden-2-desoxi-2-benciloxicarbonilamino-2-desoxi-p-D-glucopiranósido de 2-(benciloxicarbonilamino)etilo en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 1E
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1D anterior (1,5 g, 2,59 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) se trató con trietilamina (0,54 ml, 3,89 mmol) y trifenilfosfina (1,09 g, 4,14 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,82 ml, 4,14 mmol). Después de 45 minutos a 0 °C, se añadió difenilfosforil azida (0,89 ml, 4,14 mmol). La reacción se dejó calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente y la agitación continuó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, acetato de etilo al 20->70 %/heptano) proporcionando 1,16 g (74%) de 3-azido-4,6-0-benciliden-2-benciloxicarbonilamino-2,3-didesoxi-p-D-alopiranósido de 2-(benciloxicarbonilamino)etilo en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 1F
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1E anterior (2,95 g, 4,89 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se trató con una solución de hidróxido de sodio 0,1 N (9,8 ml, 0,98 mmol) y una solución de 1,0 M de trimetilfosfina en tetrahidrofurano (7,8 ml, 7,82 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, acetato de etilo al 30->100 %/heptano, a continuación metanol al 0->10 %/cloroformo) proporcionando 2,37 g (84 %) de 3-amino-4,6-0-benciliden-2-benciloxicarbonilamino-2,3-didesoxi-p-D-alopiranósido de 2-(benciloxicarbonilamino)etilo en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 1G
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1F anterior (0,5 g, 0,87 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (414 mg, 1,04 mmol) y metyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (310 mg, 1,04 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, acetato de etilo al 10->60 %/heptano) proporcionó 748 mg (90%) de 4,6-0-benciliden-2-benciloxicarbonilamino-3-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-p-D-alopiranósido de 2-(benciloxicarbonilamino)etilo en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 1H
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1G anterior (745 mg, 0,78 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se hidrogenó con paladio al 10% sobre carbono (220 mg) usando un hidrogenador Parr a temperatura ambiente y 344,74 kPa (50 psig) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El aceite resultante disuelto en cloruro de metileno (10 ml) se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (680 mg, 1,71 mmol) y metyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (510 mg, 1,71 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, acetato de etilo al 20->80 %/heptano) proporcionó 732 mg (65 %) de 4,6-0-benciliden-2,3-di-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de un sólido vítreo.
Ejemplo 1I
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1H anterior (400 mg, 0,282 mmol) en cloruro de metileno anhidro (20 ml) enfriado a 0 °C se trató con cianoborohidruro de sodio (42 mg, 0,655 mmol) seguido de la adición de ácido trifluoroacético (0,06 ml, 0,786 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se continuó agitando durante 3 horas. La reacción se interrumpió con metanol (2 ml), se concentró al vacío, a continuación se reconstituyó en cloruro de metileno y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, acetato de etilo al 10->95 %/heptano) proporcionó 380 mg (93%) de 6-0-bencil-2,3-di-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 1J
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1I anterior (150 mg, 0,103 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) se fosforiló con diisopropilfosforamidita de dibencilo (0,049 ml, 0,144 mmol) y 4,5-dicianoimidazol (17 mg, 0,144) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se trató con peróxido de hidrogeno (2 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, acetato de etilo al 10->70 %/heptano) proporcionó 112 mg (64 %) de 6-0-bencil-4-0-dibencilfosfino-2,3-di-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de un sólido espumoso.
Ejemplo 1K
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1J anterior (110 mg, 0,064 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se hidrogenó en presencia de paladio al 10% sobre carbono (30 mg) usando un hidrogenador Parr a temperatura ambiente y 344,74 kPa (50 psig) durante 36 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo-metanol-agua-trietilamina (elución en gradiente; 90:10:0,5:0,5 ^ 70:30:2:0,5). Las fracciones que contenían el producto purificado se combinaron, se concentraron al vacío, a continuación se disolvieron de nuevo en 2:1 de cloroformo-metanol frío (14 ml) y se lavaron con clorhidrato acuoso 0,1 N frío (5,52 ml). La capa orgánica inferior se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío proporcionando 64 mg (70 %) de 2,3-di-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-fosfono-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de un sólido vítreo: 1H RMN (CDCl3/CD3OD): 8 (ppm) 5,21 (s a, 3 H), 4,60 - 4,50 (m, 3 H), 4,08 - 4,01 (m, 2 H), 3,85 - 3,80 (m, 2 H), 3,71 - 3,68 (m, 1 H), 3,52 - 3,31 (m, 4 H), 2,64 -2,18 (m, 12 H), 1,59 (s a, 12 H), 1,40 - 1,15 (m, 90 H), 0,88 (t,J= 6,4 Hz, 18 H); HRMS (ESI-TOF) m/z: Calc. para C<80>H<152>N<3>O<16>P [M-H]-1441,0832, observado 1441,0755.
Ejemplo 2
Preparación de 2,3-di-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-sulfoxi-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo (Compuesto 2)
Ejemplo 2A
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1I - (9) (105 mg, 0,072 mmol) en dimetilformamida anhidra (5 ml) se trató con complejo de trióxido de azufre-trietilamina (78 mg, 0,43 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante 5 h. Se añadió más cantidad de complejo de trióxido de azufre-trietilamina (100 mg, 0,55 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La cromatografía en columna C<18>(elución en gradiente, cloruro de metileno al 5->20 % trietilamina al 1 %/metanol) proporcionó 90 mg (82 %) de sal de trietilamonio de 6-O-bencil-2,3-di-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-sulfoxi-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de una sal de color blanco.
Ejemplo 2B
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 2A anterior (70 mg, 0,045 mmol) en una mezcla de 2:1 de tetrahidrofurano anhidro: metanol (5 ml) se hidrogenó en presencia de hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono (30 mg) y trietilamina (0,034 ml, 0,00024 mmol) usando un hidrogenador Parr a temperatura ambiente y 344,74 kPa (50 psig) de presión durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía en columna C<18>sobre sílice (elución en gradiente, cloruro de metileno al 5->20 % trietilamina al 1 %/metanol), el material purificado se disolvió en 2:1 de cloroformo-metanol frío (8 ml) y se lavó con clorhidrato acuoso 0,1 N frío (1,6 ml). La capa orgánica inferior se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se saló con (1-2 equiv.) trietilamina para dar 28 mg (43 %) de sal de trietilamonio de 2,3-di-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-sulfoxi-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de un sólido vítreo: 1H RMN (CDCh/CDaOD): 8 (ppm) 7,84 (t,J= 5,5 Hz, 1 H), 7,55 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,22 (d,J= 9,0 Hz, 1 H), 5,27 - 5,23 (m, 3 H), 4,65 (s a, 1 H), 4,59 - 4,55 (m, 2 H), 4,26 - 4,21 (m, 1 H), 4,19 - 4,15 (m, 1 H), 3,85 - 3,79 (m, 2 H), 3,73 - 3,70 (m, 1 H), 3,51 - 3,43 (m, 2 H), 3,18 (c,J= 7,5 Hz, 7 H, CH<2>de trietilamina (~1,2 equiv.)), 2,62 - 2,19 (m, 12), 1,64 - 1,52 (m, 12 H), 1,37 - 1,26 (m, 100 H, incluyendo 10, CH<3>de trietilamina), 0,88 (t,J= 7,0 Hz, 18 H); HRMS (ESI-TOF) m/z: Calc. para C<80>H<151>N<3>O<16>S [M-H]-1441,0737, observado 1441,0714.
E je m p lo 3
Preparación de N-[(R)-3-Decano¡lox¡tetradecano¡l]-0-[2,3-d¡-[(R)-3-decanoilox¡tetradecano¡lam¡no]-2,3-d¡desox¡-4-0-fosfono-p-D-alopiranos¡l]-L-serina met¡l éster (Compuesto 3)
Ejemplo 3A
Una solución suspendida de clorhidrato de L-serina metil éster (11,4 g, 73,3 mmol) en 1:1 de cloruro de metileno: agua (160 ml) se trató con bicarbonato de sodio (74 g, 879 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de bencilo (12,4 ml, 87,9 mmol). La reacción se agitó vigorosamente durante 18 horas. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, acetato de etilo al 10->50 %/heptano) proporcionó 16,8 g (91 %) de N-benciloxicarbonil-L-serina metil éster en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 3B
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1B, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 3A anterior (16,8 g, 66,3 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo 1A (38 g, 73,0 mmol) se hicieron reaccionar en presencia de trifluoruro de boro-eterato (11,3 ml, 79,6 mmol) para proporcionar 45,5 g (cuant.) de N-benc¡lox¡carbon¡l-0-(3,4,6-tr¡-0-acet¡l-2-benc¡lox¡carbon¡lam¡no-2-desox¡-p-D-glucop¡ranos¡l)-L-ser¡na-met¡l éster en forma de un aceite viscoso, que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 3C
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1C, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 3B (15 g, 22,2 mmol) se desaciló en presencia de una solución al 6-10% de metóxido de magnesio en metanol (6 ml, 44,5 mmol) proporcionando 4,7 g (39%) de N-bencilox¡carbon¡l-0-[2-benc¡lox¡carbon¡lam¡no)-2-desoxi-p-D-glucopiranosil]-L-serina-metil éster en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 3D
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1D, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 3C anterior (4,7 g, 8,57 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se protegió usando benzaldehído dimetil acetal (2,6 ml, 17,14 mmol) y ácido canforsulfónico (1,0 g, 4,28 mmol) para proporcionar 4,08 g (75 %) de N-benc¡loxicarbon¡l-0-[4,6-0-benc¡l¡den-2-bencilox¡carbon¡lam¡no-2-desox¡-p-D-glucop¡ranos¡l]-L-serina metil éster en forma de un sólido de color blanco. Ejemplo 3E
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1E, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 3D (2,0 g, 3,14 mmol) se sometió a una reacción de Mitsunobu con trietilamina (0,66 ml, 4,71 mmol), trifenilfosfina (1,32 g, 5,03 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (1,0 ml, 5,03 mmol) seguido de la adición de difenilfosforil azida (1,08 ml, 5,03 mmol) proporcionando 1,37 g (66%) de N-benc¡loxicarbon¡l-0-[3-az¡do-4,6-0-benc¡l¡den-2-benc¡loxicarbon¡lam¡no-2,3-d¡desox¡-p-D-alop¡ranos¡l]-L-ser¡na-met¡l éster en forma de un sólido espumoso de color blanco.
Ejemplo 3F
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 3E anterior (0,52 g, 0,79 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se hidrogenó con paladio al 10 % sobre carbono (100 mg) y piridina (0,10 ml) usando un hidrogenador Parr a temperatura ambiente y 344,74 kPa (50 psig) durante 36 horas. La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho de Celite, se concentró al vacío, se lavó azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 ml), a continuación se concentró al vacío y se mantuvo al vacío durante 48 horas. El sólido espumoso resultante en cloruro de metileno anhidro (10 ml) enfriado a 0 °C se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (1,0 g, 2,50 mmol) y metyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,74 g, 2,50 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, acetato de etilo al 20->60 %/heptano) proporcionó 230 mg (20 %) de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-[4,6-O-benciliden-2,3-di-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-p-D-alopiranosil]-L-serina metil éster en forma de un sólido vítreo.
Ejemplo 3G
De manera análoga al Ejemplo 1I, el compuesto preparado en el Ejemplo 3F anterior (210 mg, 0,15 mmol) se hizo reaccionar con cianoborohidruro de sodio (46 mg, 0,73 mmol) y ácido trifluoroacético (0,066 ml, 0,87 mmol) para proporcionar 200 mg (91 %) de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-[6-O-bencil-2,3-di-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-p-D-alopiranosil]-L-serina metil éster en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 3H
De manera análoga al Ejemplo 1J, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 3G anterior (200 mg, 0,13 mmol) se fosforiló con diisopropilfosforamidita de dibencilo ((, 0,079 ml, 0,234 mmol), 4,5-dicianoimidazol (27 mg, 0,234 mmol) y peróxido de hidrógeno (1 ml) proporcionando 45 mg (19%) de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-[6-O-bencil-4-O-dibencilfosfino-2,3-di-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxip-D-alopiranosil]-L-serina metil éster en forma de un sólido espumoso.
Ejemplo 3I
De manera análoga al Ejemplo 1K, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 3H anterior (45 mg, 0,025 mmol) se hidrogenó en presencia de paladio al 10 % sobre carbono (30 mg) usando el hidrogenador Parr a temperatura ambiente y 344,74 kPa (50 psig) durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía en columna C-is (elución en gradiente, cloruro de metileno al 5->20 % trietilamina al 1 %/metanol) proporcionó el material, que se disolvió en 2:1 de cloroformo-metanol frío (8 ml) y se lavó con clorhidrato acuoso 0,1 N frío (1,6 ml). La capa orgánica inferior se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío proporcionando 28 mg (82 %) de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-[2,3-di-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-O-fosfono-p-D-alopiranosil]-L-serina metil éster en forma de un sólido vítreo: 1H RMN (CDCla/CDaOD): 8 (ppm) 7,93 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,21 (d,J= 9,0 Hz, 1 H), 5,26 - 5,19 (m, 3 H), 4,67 - 4,64 (m, 1 H), 4,59 (d,J= 2,5 Hz, 1 H), 4,51 - 4,45 (m, 2 H), 4,21 - 4,19 (m, 1 H), 4,09 - 4,06 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,74 - 3,70 (m, 1 H), 3,66 - 3,63 (m, 2 H), 2,64 - 2,19 (m, 12 H), 1,60 (s a, 12 H), 1,26 (s a, 90 H), 0,88 (t,J= 7,0 Hz, 18 H); HRMS (ESI-TOF) m/z: Calc. para C<82>H<154>N<3>O<18>P [M-H]-1499,0887, observado 1499,0816.
Ejemplo 4
Preparación de N-[(R)-3-Deciloxitetradecanoil]-O-[2,3-di-[(R)-3-deciloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-O-fosfono-]-p-D-alopiranosil]-L-serina (Compuesto 4)
Ejemplo 4A
De manera análoga al Ejemplo 3F, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 3E (1,37 g, 2,07 mmol) se hidrogenó en presencia de paladio al 10 % sobre carbono (200 mg) y piridina (0,20 ml) usando el hidrogenador Parr a temperatura ambiente y 344,74 kPa (50 psig) durante 36 horas. El residuo correspondiente se aciló con ácido (R)-3-deciloxitetradecanoico (2,64 g, 7,24 mmol) (Patente de EE. UU. N.° 7.960.522) y metyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,15 g, 7,24 mmol) proporcionando 940 mg (31%) de N-[(R)-3-deciloxitetradecanoil]-0-[4,6-0-benciliden-2-desoxi-2-[(R)-3-deciloxitetradecanoilamino]-3-desoxi-3-[(R)-3-deciloxitetradecanoilamino]-p-D-alopiranosil]-L-serina metil éster en forma de un sólido vitreo.
Ejemplo 4B
De manera análoga al Ejemplo 1I, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 4A anterior (940 mg, 0,64 mmol) se trató con cianoborohidruro de sodio (242 mg, 3,84 mmol) y ácido trifluoroacético (0,24 ml, 3,2 mmol) para proporcionar 600 mg (64 %) de W-[(R)-3-deciloxitetradecanoil]-6-bencil-4-hidroxy-2-desoxi-2-deciloxitetradecanamido-3-desoxi-3-[(R)-3-deciloxitetradecanoilamino-p-D-alopiranósido]-L-serina metil éster en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 4C
De manera análoga al Ejemplo 1J, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 4B anterior (450 mg, 0,31 mmol) se fosforiló con diisopropilfosforamidita de dibencilo (0,14 ml, 0,44 mmol), 4,5-dicianoimidazol (51 mg, 0,44 mmol) y peróxido de hidrógeno (3 ml) proporcionando 410 mg (78 %) de W-[(R)-3-deciloxitetradecanoil]-0-[6-0-bencil-4-0-dibencilfosfino-2,3-di-[(R)-3-deciloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-p-D-alopiranosil]-L-serina metil éster en forma de un sólido espumoso.
Ejemplo 4D
De manera análoga al Ejemplo 1K, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 4C anterior (200 mg, 0,12 mmol) se hidrogenó en presencia de paladio al 10% sobre carbono (80 m) usando el hidrogenador Parr a temperatura ambiente y 344,74 kPa (50 psig) durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía en columna C-is (elución en gradiente, cloruro de metileno al 5->20 % trietilamina al 1 %/metanol) proporcionó 70 mg (40 %) de W-[(R)-3-deciloxitetradecanoil]-0-[2,3-di-[(R)-3-deciloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-fosfino-p-D-alopiranosil]-L-serina metil éster en forma de un sólido vitreo.
Ejemplo 4E
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 4D anterior (70 mg, 0,048 mmol) se disolvió en THF (1 ml), se enfrió a 0 °C y se hidrolizó con hidróxido de sodio 1 N (0,012 ml, 0,192 mmol) durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con clorhidrato 1 N enfriado con hielo poniendo el pH a 3. Las capas se separaron y la capa acuosa se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con cloroformo (3 x 5 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice se hizo con cloroformo-metanol-agua-trietilamina (elución en gradiente; 90:10:0,5:0,5->70:30:2:0,5). Las fracciones que contenían el producto purificado se combinaron, se concentraron al vacío, a continuación se disolvieron de nuevo en 2:1 de cloroformo-metanol frío (14 ml) y se lavaron con clorhidrato acuoso 0,1 N frío (5,52 ml). La capa orgánica inferior se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío proporcionando 30 mg (41 %) de W-[(R)-3-deciloxitetradecanoil]-0-[2,3-di-[(R)-3-deciloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-fosfono-p-D-alopiranosil]-L-serina en forma de un sólido vítreo: 1H RMN (CDCh/CDaOD): 8 (ppm) 4,68 - 4,63 (m, 3H), 4,44 - 4,40 (m, 1H), 4,13 (dd,J= 11 y 6,5 Hz, 1H), 4,08 (t,J= 4,75 Hz, 1H), 3,79 - 3,66 (m, 6H), 3,50 - 3,38 (m, 7H), 2,52 - 2,28 (m, 6H), 1,53 - 1,50 (m, 12H), 1,33 - 1,25 (m, 96) 0,87 (t,J= 7,0 Hz, 18H); HRMS (ESI-TOF) m/z: Calc. para C<81>H<158>N<3>O<15>P [M-H]-1443,1352, observado 1443,1295.
Ejemplo 5
Preparación de W-[(R)-3-Deciloxitetradecanoil]-0-[2,3-di-[(R)-3-deciloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-sulfoxip-D-alopiranosil]-L-serina (Compuesto 5)
Ejemplo 5A
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 4B (150 mg, 0,102 mmol) disuelto en dimetilformamida anhidra (5 ml) se trató con complejo de trióxido de azufre-trietilamina (111 mg, 0,613 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante 5 horas. Se añadió de nuevo más cantidad de complejo de trióxido de azufre-trietilamina (111 mg, 0,613 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice se hizo con cloroformo-metanol-agua-trietilamina (elución en gradiente; 90:10:0,5:0,5 ^ 70:30:2:0,5) proporcionando 96 mg (62%) de N-[(R)-3-deciloxitetradecanoil]-0-[6-0-bencil-2,3-di-[(R)-3-deciloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-sulfoxi-p-D-alopiranosil]-L-serina metil éster en forma de un sólido vitreo.
Ejemplo 5B
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 5A anterior (96 mg, 0,062 mmol) disuelta en una mezcla de 2:1 de tetrahidrofurano anhidro: metanol (5 ml) se hidrogenó en presencia de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (60 mg) y trietilamina (0,044 ml, 0,0003 mmol) usando el hidrogenador Parr a temperatura ambiente y 344,74 kPa (50 psig) de presión durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice se hizo con cloroformo-metanol-agua-trietilamina (elución en gradiente; 90:10:0,5:0,5 -> 70:30:2:0,5) proporcionando 58 mg (55 %) de N-[(R)-3-deciloxitetradecanoil]-0-[2,3-di-[(R)-3-deciloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-sulfoxi-p-D-alopiranosil]-L-serina metil éster en forma de un sólido vítreo.
Ejemplo 5C
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 5B anterior (58 mg, 0,040 mmol) se disolvió en THF (2 ml), se enfrió a 0 °C y se hidrolizó con hidróxido de sodio 1 N (0,08 ml, 0,08 mmol) durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con clorhidrato 1 N enfriado con hielo poniendo el pH a 3. Las capas se separaron y la capa acuosa se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con cloroformo (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice se hizo con cloroformo-metanol-agua-trietilamina (elución en gradiente; 90:10:0,5:0,5->70:30:2:0,5). Las fracciones que contenían el producto purificado se combinaron, se concentraron al vacío, a continuación se disolvieron de nuevo en 2:1 de cloroformo-metanol frío (14 ml) y se lavaron con clorhidrato acuoso 0,1 N frío (5,52 ml). La capa orgánica inferior se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío proporcionando 15 mg (26 %) de N-[(R)-3-deciloxitetradecanoil]-0-[2,3-di-[(R)-3-deciloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-sulfoxi-p-D-alopiranosil]-L-serina en forma de un sólido vítreo: 1H RMN (CDCh/CDaOD):<8>(ppm) 7,74 (d,J= 7,0 Hz, 1 H), 7,30 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,02 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 4,62 - 4,55 (m, 3 H), 4,17 - 4,08 (m, 3 H), 3,71 - 3,60 (m, 5 H), 3,45 - 3,31 (m,<6>H), 2,49 -2,25 (m,<6>H), 1,48 - 1,45 (m, 12 H), 1,33 - 1,25 (m, 96 H) 0,87 (t,J= 7,0 Hz, 18 H); HRMS (ESI-TOF) m/z: Calc. para C<81>H<157>N<3>O<15>S [M-H]-1443,1257, observado 1443,1187.
Ejemplo<6>
Preparación de 2,3-di-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-metilfosfono-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo (Compuesto<6>)
Ejemplo 6A
Una solución de paraformaldehído (190 mg, 6,3 mmol) en dibencilfosfito (1,54 g, 5,87 mmol) se trató con trietilamina anhidra (100 mg, mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante 15 minutos y la temperatura se aumentó gradualmente a 85 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (20 ml) y a continuación se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, acetato de etilo al 20->100 %/heptano) proporcionó 1,04 g (58 %) de dibencilhidroximetilfosfonato en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 6B
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 6A anterior (500 mg, 1,71 mmol) y 2,6-lutidina (5,0 ml,42,8 mmol) en cloruro de metileno anhidro (5 ml) y enfriado a -50 °C se trató con la adición gota a gota de anhídrido tríflico (0,33 ml, 2,05 mmol). La reacción se dejó calentar gradualmente hasta 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con Et<2>O (30 ml) y se lavó secuencialmente con H<2>O (10 ml), HCl 1 N (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío proporcionando 724 mg (cuant.) de triflato de [di(benciloxi)fosforil]metilo en forma de un aceite de color rosa.
Ejemplo 6C
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1I (100 mg, 0,065 mmol) en THF anhidro (2 ml) se enfrió a 0 °C en una atmósfera inerte y se trató con una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en tetrahidrofurano (0,089 ml, 0,085 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos, después de lo cual se trató con la adición gota a gota de una solución en tetrahidrofurano (0,5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 6B anterior (50 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se inactivó con clorhidrato 0,1 N (5 gotas), se diluyó con cloroformo (5 ml), se separó y el producto orgánico se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 ml). La capa acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, acetato de etilo al 20->100 %/heptano) proporcionó 43 mg (36%) de 6-0-bencil-4-0-dibencilmetilfosfono-2,3-di-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 6D
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 6C anterior (43 mg, 0,025 mmol) disuelta en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se hidrogenó usando un H-Cube con paladio al 10 % sobre carbono (CatCart® de 30 mm, modo de H<2>completo a 60 °C durante 1 minuto, que se hidrogenó a presión ambiental, donde la cantidad de H<2>introducida fue de 30 ml/min). La mezcla de reacción se concentró al vacío. Después de la cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo-metanol-agua-trietilamina (elución en gradiente; 90:10:0,5:0,5^70:30:2:0,5), las fracciones que contenían el producto purificado se combinaron, se concentraron al vacío, se disolvieron de nuevo en 2:1 de cloroformo-metanol frío (8,6 ml) y se lavaron con clorhidrato acuoso 0,1 N frío (3,4 ml). La capa orgánica inferior se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío proporcionando 27 mg (75 %) de 2,3-di-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-metilfosfono-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de un sólido vítreo: 1H RMN (CDCh/CDaOD): 8 (ppm) 5,19 - 5,16 (m, 3 H); 4,54 - 4,52 (m, 2 H); 3,98 (s, 2 H); 3,84 - 3,82 (m, 1 H); 3,78 - 3,75 (m, 2 H); 3,71 (s, 1 H); 3,68 - 3,63 (m, 2H); 3,45 - 3,37 (m, 2 H); 3,31 - 3,29 (m, 1 H); 2,54 -2,37 (m, 6 H); 2,28 - 2,22 (m, 6 H); 1,56 (s a, 12 H); 1,22 (s a, 90 H); 0,85 (t,J =7,25 Hz, 18 H); HRMS (ESI-TOF) m/z: Calc. para C<81>H<154>N<3>O<16>P [M-H]+ 1457,1145, observado 1457,1185.
E je m p lo 7
Preparación de sal de trietilamonio de W-[(R)-3-deciloxitetradecanoil]-0-[2,3-di-[(R)-3-deciloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-metilfosfono-p-D-alopiranosil]-L-serina (Compuesto 7)
Ejemplo 7A
De manera análoga al Ejemplo 6C, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 4B anterior (150 mg, 0,102 mmol) en THF anhidro (2 ml) se enfrió a 0 °C en una atmósfera inerte y se trató con una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en tetrahidrofurano (0,135 ml, 0,133 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos, después de lo cual se trató con la adición gota a gota de una solución en tetrahidrofurano (0,5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 6B anterior (90 mg, 0,173 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con clorhidrato 0,1 N (5 gotas), se diluyó con cloroformo (5 ml), se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 ml). La capa acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, acetato de etilo al 20->100 %/heptano) proporcionó 48 mg (27 %) de A/-[(R)-3-deciloxitetradecanoil]-0-[6-0-bencil-2,3-di-[(R)-3-deciloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-dibencilmetilfosfono-p-D-alopiranosil]-L-serina metil éster en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 7B
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 7A anterior (160 mg, 0,092 mmol) disuelta en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se hidrogenó en presencia de paladio al 10 % sobre carbono (48 mg) usando el hidrogenador Parr a temperatura ambiente y 344,74 kPa (50 psig) de presión durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía de fase inversa usando una columna C18 (elución en gradiente, cloroformo al 0->100 %/metanol) proporcionó 91 mg (67 %) de W-[(R)-3-deciloxitetradecanoil]-0-[2,3-di-[(R)-3-deciloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-metilfosfono-p-D-alopiranosil]-L-serina metil éster en forma de un sólido vítreo.
Ejemplo 7C
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 7B anterior (91 mg, 0,062 mmol) se disolvió en THF (2 ml), se enfrió a 0 °C y se hidrolizó con hidróxido de litio 1 N (0,26 ml, 0,26 mmol) durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con clorhidrato 1 N enfriado con hielo poniendo el pH a 5. Las capas se separaron y la capa acuosa se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con cloroformo (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Se realizó la cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente; [90:10 de MeOH/H<2>O] al 0->30 %/cloroformo). Las fracciones que contenían el producto purificado se combinaron, se concentraron al vacío, a continuación se disolvieron de nuevo en 2:1 de cloroformo-metanol frío (14 ml) y se lavaron con clorhidrato acuoso 0,1 N frío (5,52 ml). La capa orgánica inferior se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío, a continuación se saló con trietilamina proporcionando 56 mg (62 %) de sal de trietilamonio de A/-[(R)-3-deciloxitetradecanoil]-0-[2,3-di-[(R)-3-deciloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-metilfosfono-p-D-alopiranosil]-L-ser¡na en forma de un sólido vítreo: 1H RMN (CDCh/CDaOD): 8 (ppm) 4,61 - 4,54 (m, 2H); 4,14 - 4,06 (m, 2H); 3,84 (m a, 2H); 3,69 (m a, 6H); 3,47 - 3,39 (m, 8H); 3,09 (c,J= 7,6 Hz, 2H, CH<2>de EtaN (~1/2 equiv.); 2,47 -2,33 (m, 6H); 1,51 - 1,45 (m, 12H); 1,26 - 1,14 (m, 101H); 0,88 (t,J =7,0 Hz, 18H); HRMS (ESI-TOF) m/z: Calc. para C82H16oNaO15P [M-H]- 1457,1507, observado 1457,1367.
Ejemplo 8
Preparación de sal de trietilamonio de 2,3-di-[(R)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-fosfonop-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoilamino]etilo (Compuesto 8)
Ejemplo 8A
De manera análoga al Ejemplo 1G, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1F anterior (250 mg, 0,43 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) se aciló con ácido (A)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoico (231 mg, 0,52 mmol) (preparado a partir de la acilación de (R)-3-hidroxiltetradecanoil éster con ácido 8-feniloctanoico) y metyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (153 mg, 0,52 mmol) para proporcionar 378 mg (88 %) de 4,6-O-benciliden-2-benciloxicarbonilamino-3-[(R)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-p-D-alopiranósido de 2-(benciloxicarbonilamino)etilo en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 8B
De manera análoga al Ejemplo 1H, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 8A anterior (189 mg, 0,19 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se hidrogenó con paladio al 10 % sobre carbono (50 mg) usando un hidrogenador Parr a temperatura ambiente y 344,74 kPa (50 psig) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El aceite resultante disuelto en cloruro de metileno (10 ml) se aciló con ácido (A)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoico (180 mg, 0,402 mmol) y metyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (119 mg, 0,402 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, acetato de etilo al 20->80 %/heptano) proporcionó 290 mg (99 %) de 4,6-<9-benciliden-2,3-di-[(R)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de un sólido vitreo.
Ejemplo 8C
De manera análoga al Ejemplo 1I, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 8B anterior (290 mg, 0,182 mmol) se trató con cianoborohidruro de sodio (57 mg, 0,91 mmol) y ácido trifluoroacético (0,083 ml, 1,09 mmol) para proporcionar 231 mg (80%) de 6-0-bencil-2,3-di-[(R)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de un aceite incoloro. Ejemplo 8D
De manera análoga al Ejemplo 1J, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 8C anterior (231 mg, 0,145 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) se fosforiló con diisopropilfosforamidita de dibencilo (0,070 ml, 0,203 mmol) y 4,5-dicianoimidazol (24 mg, 0,203) y peróxido de hidrógeno (2 ml) para proporcionar 269 mg (76 %) de 6-0-bencil-4-0-dibencilfosfino-2,3-di-[(R)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-(8-feniloctanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de un sólido espumoso.
Ejemplo 8E
De manera análoga al Ejemplo 1K, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 8D anterior (269 mg, 0,145 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se hidrogenó en presencia de paladio al 10 % sobre carbono (50 mg) en hidrógeno gaseoso atmosférico (globo de H<2>) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo-metanol-agua-trietilamina (elución en gradiente; 90:10:0,5:0,5 ^ 70:30:2:0,5). Las fracciones que contenían el producto purificado se combinaron, se concentraron al vacío, a continuación se disolvieron de nuevo en 2:1 de cloroformo-metanol frío (17 ml) y se lavaron con clorhidrato acuoso 0,1 N frío (6,72 ml). La capa orgánica inferior se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío y se saló con trietilamina proporcionando 75 mg (33 %) de sal de trietilamonio de 2,3-di-[(R)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-fosfono-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-(8fenil)octanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de un sólido vitreo: 1H RMN (CDCI<3>/CD<3>OD): 8 (ppm) 7,69 (s a, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 15H), 5,21 (s a, 3 H), 4,54 - 4,39 (m, 3 H), 4,09 - 4,05 (m, 2 H), 3,78 (s a, 3 H), 3,53 - 3,39 (m, 4 H), 3,08 (c,J= 6,8 Hz, 5H, CH<2>de Et<3>N (~5/6 equiv.), 2,58 - 2,46 (m, 12 H), 2,27 (m a, 6 H), 1,58 (s a, 12 H), 1,31 -1,24 (m, 81 H), 0,87 (t,J= 6,8 Hz, 9 H); HRMS (ESI-TOF) m/z: Calc. para C<92>H<152>N<3>O<16>P [M-H]- 1586,0832, observado 1586,0799.
Ejemplo 9
Preparación de sal de trietilamonio de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-[(R)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-0-fosfono-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo (Compuesto 9)
Ejemplo 9A
De manera análoga al Ejemplo 1H, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 8A anterior (189 mg, 0,19 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se hidrogenó con paladio al 10 % sobre carbono (50 mg) usando un hidrogenador Parr a temperatura ambiente y 344,74 kPa (50 psig) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El aceite resultante disuelto en cloruro de metileno (10 ml) se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (160 mg, 0,402 mmol) y metyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (119 mg, 0,402 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, acetato de etilo al 20->80 %/heptano) proporcionó 145 mg (53%) de 4,6-0-benciliden-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-[(R)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de un sólido vítreo.
Ejemplo 9B
De manera análoga al Ejemplo 1I, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 9A anterior (145 mg, 0,097 mmol) se trató con cianoborohidruro de sodio (30 mg, 0,48 mmol) y ácido trifluoroacético (0,044 ml, 0,58 mmol) para proporcionar 103 mg (71%) de 6-0-bencil-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-[(R)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 9C
De manera análoga al Ejemplo 1J, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 9B anterior (103 mg, 0,069 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) se fosforiló con diisopropilfosforamidita de dibencilo (0,033 ml, 0,096 mmol) y 4,5-dicianoimidazol (11 mg, 0,096) y se trató con peróxido de hidrógeno (2 ml) para proporcionar 105 mg (87 %) de 6-0-bencil-4-0-dibencilfosfino-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-[(R)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de un sólido vítreo.
Ejemplo 9D
De manera análoga al Ejemplo 1K, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 9C anterior (100 mg, 0,057 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se hidrogenó en presencia de paladio al 10 % sobre carbono (30 mg) a presión atmosférica de hidrógeno (globo de H<2>) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo-metanol-agua-trietilamina (elución en gradiente; 90:10:0,5:0,5 ^ 70:30:2:0,5). Las fracciones que contenían el producto purificado se combinaron, se concentraron al vacío, a continuación se disolvieron de nuevo en 2:1 de cloroformo-metanol frío (12 ml) y se lavaron con clorhidrato acuoso 0,1 N frío (4,8 ml). La capa orgánica inferior se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío y se saló con trietilamina proporcionando 36 mg (43 %) de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-[(R)-3-(8-fenil)octanoiloxitetradecanoilamino]-2,3-didesoxi-4-O-fosfono-p-D-alopiranósido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo en forma de un sólido vítreo: 1H RMN (CDCh/CDaOD): 8 (ppm) 7,56 (s a, 1H), 7,10 - 7,18 (m, 5H), 5,14 (m a, 3H), 4,33 - 4,47 (m, 3 H), 3,97 - 4,03 (m, 2 H), 3,63 - 3,75 (m, 3 H), 3,13 -3,40 (m, 3 H), 3,01 (c,J= 6,8 Hz, 6H, CH<2>de EtaN (~1 equiv.), 2,38 -2,52 (m, 8H), 2,21 (s a, 6H), 1,52 (s а, 12 H), 1,18 - 1,25 (m, 87 H), 0,88 (t,J= 6,4 Hz, 15 H); HRMS (ESI-TOF) m/z: Calc. para C84H152NaO16P [M]-1490,0910, observado 1490,0813.
б. Datos biológicos y de estabilidad
Se realizaron ensayosin vitrocon los Compuestos 1-9 y el agonista de TLR4 disponible comercialmente MPL. Para medir la actividad biológica, se estimularon diversas células con un amplio intervalo de dosis de cada compuesto, seguido de la evaluación de la activación transcripcional (células HEK hTLR4 NE-<k>B-SEAP) o la producción de citocinas (hMM6 o hPBMC). Las curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto se iniciaron a razón de 100 j M o 20|jM, seguidas de un factor de 5 diluciones en serie en vehículo (glicerina o glicina al 2 %, "IN") con concentraciones finales de 1,6 x 10'8 j M (1,6 fM) o 3,3 x 10'8 j M (3,3 fM). Después de la incubación durante 18-24 h con el intervalo de dosis de los compuestos, se recogieron los sobrenadantes celulares para su análisis.
Activación de hTLR4. Las células que expresaban HEK hTLR4 se trataron con una concentración de 100<j>M del compuesto de prueba seguido de una serie de diluciones en un factor de 5. Las células que expresaban HEK hTLR4 también contenían un indicador SEAP impulsado por NF-<k>B y se estimularon con la concentración indicada (figura 1A-1C) del compuesto de prueba durante 18 horas seguido de una evaluación del sobrenadante celular para SEAP mediante un ensayo Quantikine SEAP (InvivoGen). El ensayo SEAP se usó para observar la secreción del gen indicador de fosfatasa alcalina impulsado por NF-kB en respuesta a la activación de TLR4 por los compuestos y los resultados se interpretan tanto en términos de potencia de los compuestos para inducir la activación de SEAP (es decir, potencia donde una CE50 más baja indica una potencia más alta) como de eficacia para la activación del receptor (es decir, inducción máxima de SEAP). Los valores de CE50 para cada compuesto en las células HEK hTLR4 se muestran en las Tablas 1a y 1b. Los valores de CE50 se determinaron ajustando las curvas de respuesta a la dosis a una ecuación no lineal de 4 parámetros.
Tabla 1a
Tabla 1b* ;;; ;;; Inducción de la citocina MIP-1p a partir de células hMM6. A continuación, los compuestos se ensayaron en el ensayo de potencia de MM6 establecido, midiendo la producción de citocina MIP-1p como una medida de salida de la potencia del compuesto. La línea celular monocítica humana, Mono-Mac-6 (hMM6), se obtuvo en DSMZ (Brunswick, Alemania). Las células se mantuvieron en matraces T-75 y se cultivaron a razón de 1,53 x 105 células/pocillo en placas de cultivo tisular de 96 pocillos con medio RPMI-1640 (HyClone™, Logan, UT), Pen./Estrep./Glutamina (HyClone™, Logan, UT), 2-mercaptoetanol (Gibco, Grand Island, NY) y FBS inactivado por calor al 10% (Corning, Manassas, VA). Las células hMM6 se sometieron a un tratamiento con concentraciones crecientes del compuesto indicado durante 18 horas (figura 2A-2B). Los tratamientos comenzaron con una concentración de 100 j M y continuaron con una serie de diluciones en factor de 5 de 16 puntos. Los sobrenadantes se recogieron y se analizaron para determinar la producción de MIP-1p mediante ELISA (R&D systems, n.° de catálogo DY271). Los valores de CE50 para cada compuesto en células hMM6 se muestran en la Tabla 2. Los valores de CE50 se determinaron ajustando las curvas de respuesta a la dosis a una ecuación no lineal de 4 parámetros. ;;Tabla 2 ;;; ;;; Inducción de la citocina MIP-1p a partir de células mRAW264.7. Para determinar si los compuestos también tienen actividad en una célula murina, todos los compuestos se ensayaron en células RAW, una línea celular de macrófagos de ratón. Las células mRAW264.7 se sometieron a tratamiento con concentraciones crecientes del compuesto indicado durante 18 horas (figura 3). Los tratamientos comenzaron a una concentración de 20 pM con una dilución en serie en factor de 5 hasta 3,2768E-09 pM. Los sobrenadantes se recogieron y se analizaron para determinar la producción de MIP-1p mediante ELISA (R&D Systems, n.° de cat. DY451). Los valores de CE50 para cada compuesto en células mRAW264.7 se muestran en la Tabla 3. Los valores de CE50 se determinaron ajustando las curvas de respuesta a la dosis a una ecuación no lineal de 4 parámetros. ;;Tabla 3 ;;; ;;; Inducción de la citocina MIP-1p, RANTES o TNFa a partir de hPBMC primarias. Además de la producción de MIP-1p a partir de la línea celular MM6, también se examinó la producción de MIP-1p, TNF-a y RANTES a partir de células mononucleares periféricas humanas primarias (PBMC). El análisis de estas citocinas es útil para evaluar la activación de las vías de señalización intracelular dependientes de MYD88 (TNF-a) o TRIF-TRAM (RANTES) en respuesta a los compuestos. Las PBMC se obtuvieron de diferentes donantes para bioensayos y los sobrenadantes celulares tratados con compuestos se usaron para los tres ELISA de citocinas. Las figuras 4a , 5a y 6A muestran la respuesta promedio de tres donantes para los compuestos 1, 2, 3 y 4. Las figuras 4B, 5B y 6B muestran la respuesta de los compuestos 1, 2, 4, 5, 6 y 7 en un donante, y las figuras 4C, 5C y 6C muestran la respuesta de los compuestos 8 y 9 en un donante. Cabe señalar que hubo una mayor variabilidad entre donantes para RANTES y TNF-a, pero menos con MIP-1p; independientemente de ello, todos los donantes mostraron las mismas tendencias de potencia del compuesto. Todos los compuestos pudieron inducir las tres citocinas con una potencia aproximadamente equivalente, lo que sugiere una desviación equilibrada de las citocinas MyD88/TRIF. Se aislaron células mononucleares de sangre periférica humana primarias de la sangre completa de los donantes usando un gradiente de Ficoll. A continuación, las células se sometieron a un tratamiento con concentraciones crecientes del compuesto indicado (figura 4A-4C, figura 5A-5C y 6A-6C) durante 18 horas y los sobrenadantes se analizaron para determinar la producción de MIP-1p, RANTES o TNFa mediante ELISA. Los valores de CE50 para cada compuesto en cada donante de hPBMC se muestran en las Tablas 4a-4d. Los valores de CE50 se determinaron ajustando las curvas de respuesta a la dosis a una ecuación no lineal de 4 parámetros. ;;Tabla 4a ;;; ;;; Tabla 4b*
Tabla 4c
Tabla 4d
Estudio de adyuvante de vacuna. Los compuestos 2, 4, 5 y 7 se evaluaron como adyuvante de vacuna en un modelo de vacunación contra el virus de la gripe murino. A ratones BALB/c de 7-9 semanas de edad (10 ratones por grupo) se les inyectó por vía intramuscular en una extremidad trasera el antígeno del virus de la gripe A/Victoria/210/2009-H3N2 (0,2 jg/ratón) con o sin 0,1, 0,01 o 0,001 |jg del compuesto 2, 4, 5 o 7 (formulado en glicina al 2 %). Catorce días después de una única inmunización, se extrajo sangre de los animales a través de la vena submandibular y se recogió suero para ensayar los anticuerpos específicos de A/Victoria mediante un ensayo ELISA (figura 7). Los compuestos 2, 4, 5 y 7 mostraron un efecto adyuvante dependiente de la dosis al aumentar los valores de anticuerpos IgG2a específicos de la gripe en comparación con la respuesta a la vacuna con antígeno solo.
Estudio de resistencia inespecífica (NSR, por sus siglas en inglés). A ratones BALB/c de 12-14 semanas de edad (9 ratones por grupo) se les dosificó por vía intranasal (10 jl/orificio nasal) una formulación acuosa de 10, 1 y 0,1 jg del compuesto 4 el día -2. El día 0, los animales se expusieron a una dosis DL50 de 1 de antígeno del virus de la gripe A/HK/68 (un virus de la gripe humana H3N2 adaptado a ratón). Se registró a diario el peso, el índice de enfermedad y las temperaturas corporales durante 20 días después de la exposición. El compuesto 4 proporcionó una fuerte protección inespecífica contra una exposición letal al virus de la gripe de una manera dependiente de la dosis (figura 8).
Formulación. El compuesto salado se pesó con precisión en viales de vidrio despirogenados y se añadió el volumen requerido de vehículo acuoso para alcanzar la concentración deseada. Los viales se colocaron en un baño de sonicación (temperatura del baño de sonicación <45 °C) para ayudar a la solubilidad y reducir el tamaño de las partículas para lograr una filtración estéril sin una pérdida significativa del compuesto. Una vez que la solución parecía homogénea, el tamaño de las partículas se controló periódicamente mediante dispersión de luz dinámica hasta que la solución se volvió transparente y el tamaño de las partículas fue <200 mn, o el tamaño de las partículas ya no se redujo con la sonicación continua. La formulación se filtró a través de un filtro de membrana de PVDF de 0,22 j en un vial de vidrio despirogenado y la solución resultante se cuantificó mediante RP-HPLC.
Estudios de estabilidad
Las formulaciones acuosas de los Compuestos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 se dividieron en alícuotas en pequeños viales despirogenados para la evaluación de la estabilidad a temperaturas de 2 °C-8 °C, 25 °C y 40 °C. Esto refleja las pautas de temperatura de estabilidad de ICH, pero no se controló la humedad. Se extrajo un vial para cada punto temporal/temperatura y se analizó mediante HPLC de fase inversa (figuras 9-14) de acuerdo con el siguiente programa, comenzando desde 2 semanas hasta 12 meses.
El Compuesto 1 mostró una buena estabilidad sin degradación hasta T = 6 semanas a 40 °C. El Compuesto 2 mostró una estabilidad excepcional sin degradación hasta 8 semanas a 40°C y 12 meses a 25 °C cuando se formuló en glicina al 2 % (figura 10A), y menos del 10 % de degradación después de 12 meses a 40 °C cuando se formuló en glicerol al 2% (figura 10B). El compuesto 4 mostró una gran estabilidad sin degradación hasta 8 semanas a 40 °C. Una excelente estabilidad formulada es necesaria para una seguridad fiable, potencia y reducción de la dependencia de la cadena de frío y una mayor semivida del producto.
El análisis anterior divulga y describe meramente realizaciones de ejemplo de la invención. Un experto en la técnica reconocerá fácilmente a partir de dicho análisis y de los dibujos y reivindicaciones adjuntos, que se pueden realizar diversos cambios, modificaciones y variaciones en la misma sin apartarse del alcance de la invención como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde: R1 es
    R2a, R2b y R2c son cada uno independientemente -CH(R10)(R11); R10, en cada caso, es independientemente alquilo C<1>-<21>, -X1-alquilo C<2-20>o -CH<2>-X1-alquilo C<1>-<19>; R11, en cada caso, es independientemente -X2-C(=Y4)-alquilo C<1>-<15>, alquilo C<3>-<17>, -X2-alquilo C<2>-<16>, -CH<2>-X2-alquilo C<1>-<15>, -CH<2>-C(=Y4)-alquilo C<1>-<15>, -X2-C(=Y4)-alquilen C<1>-<15>-Z1-alquilo C<1>-<15>, -CH<2>-C(=Y4)-alquilen C<1>-<15>-Z1-alquilo C<1>-<15>, -alquilen C<3>-<17>-Z1-alquilo C<1>-<15>, -X2-alquilen C<2>-<16>-Z1-alquilo C<1>-<15>, -CH<2>-X2-alquilen C<1>-<15>-Z1-alquilo C<1>-<15>, -X<2>-C(=Y4)-alquilen C<1>-<15>-Z<2>o -X2-alquilen C<2>-<16>-Z2; R3a es -OSO<3>H, -OP(O)(OH<)2>u -OCH<2>P(O)(OH)<2>; R3b es hidrógeno o COOH, o un éster del mismo; R3d es H; R4a es CH<2>OH, CO<2>H, CH<2>OSO<3>H, CH<2>CO<2>H, CH<2>P(O)(OH)<2>, H, o un éster del CO<2>H, CH<2>SO<3>H, CH<2>CO<2>H o CH2P(O)(OH)2; R5 y R6 son H; X1 y X2, en cada caso, son independientemente O, S o NH; X3 es O; Y1, Y2 e Y3 son independientemente O, S, NH o H<2>; Y4, en cada caso, es independientemente O, S o NH; Z1, en cada caso, es independientemente fenileno o heteroarileno de 5 a 6 miembros, estando el fenileno y el heteroarileno opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-<4>, haloalquilo C<1>-<4>, -O-alquilo C<1>-<4>, -O-haloalquilo C<1>-<4>, ciano y halógeno; Z2, en cada caso, es independientemente fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde Z2 está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-<4>, haloalquilo C<1>-<4>, -O-alquilo C<1>-<4>, -O-haloalquilo C<1>.<4>, ciano y halógeno; y k es 1.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<10>es alquilo C<1>.<19>; y R<11>es -X<2>-C(=Y4)-alquilo C<1>.<15>, -X<2>-C(=Y4)-alquilen C ^ ^ -a lq u ilo C<1>.<15>, -X<2>-C(=Y4)-alquilen C<1>.<15>-Z2, -X2-alquilen C<2>-<16>-Z2, -X2-alquilo C<2-16>o -CH<2>-X2-alquilo C<1>.<15>.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es -X2-C(=Y4)-alquilo C<1>-<15>.
  4. 4. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y4 es O.
  5. 5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es -X2-alquilo C<2>-<16>.
  6. 6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es O.
  7. 7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1, Y2 e Y3 son O.
  8. 8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4a es CH<2>OH.
  9. 9. Un compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y4 es O; X2 es O; y Y1, Y2 e Y3 son O.
  10. 10. Un compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde -CH(R10)(R11) es
  11. 11. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
  12. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 11, en donde el compuesto es
  13. 13. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 12, en donde la sal es una sal de trietilamonio.
  14. 14. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 11, en donde el compuesto es
  15. 15. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 14.
  16. 16. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, para su uso en un método para provocar, mejorar o modificar una respuesta inmunitaria.
  18. 18. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, para su uso en un método para tratar, prevenir o reducir la susceptibilidad al cáncer, una enfermedad infecciosa, alergia, una afección autoinmunitaria, una infección bacteriana, vírica o priónica, isquemia-reperfusión, septicemia o enfermedades oculares tales como degeneración macular, hipertensión ocular e infección ocular.
  19. 19. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, para su uso en un método para tratar, prevenir o reducir la gravedad de las convulsiones epilépticas.
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