ES2985112T3 - Composiciones y métodos de potenciación de antimicrobianos - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de agentes antimicrobianos con al menos un cannabinoide y/o N-aciletanolamina, y su uso para prevenir o tratar infecciones microbianas y/o biopelículas microbianas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y métodos de potenciación de antimicrobianos

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas y kits que comprenden combinaciones de antimicrobianos y cannabinoides, y opcionalmente N-aciletanolaminas, y a composiciones farmacéuticas y kits para uso en el tratamiento y/o prevención de una infección bacteriana o una biopelícula bacteriana como se define en las reivindicaciones. La invención se define en las reivindicaciones. Cualquier materia fuera del alcance de las reivindicaciones no forma parte de la invención.

Antecedentes de la invención

Un antimicrobiano es un agente que mata microorganismos o inhibe su crecimiento. Los medicamentos antimicrobianos pueden agruparse de acuerdo con los microorganismos contra los que actúan principalmente. Por ejemplo, los antibióticos se utilizan contra bacterias y los antifúngicos contra hongos.

Los antibióticos, también llamados agentes antibacterianos, son un tipo de fármaco antimicrobiano utilizado en el tratamiento y prevención de infecciones bacterianas. Pueden matar o inhibir el crecimiento de bacterias. Aunque existen varios tipos de antibióticos, todos actúan de una de las dos maneras siguientes. Un antibiótico bactericida mata las bacterias (por ejemplo, penicilina). Un bacteriostático impide que las bacterias se multipliquen. Dado que cada tipo de antibiótico sólo actúa contra determinados tipos de bacterias o parásitos, se utilizan distintos antibióticos para tratar diferentes tipos de infección.

Los antibióticos revolucionaron la medicina en el siglo XX y (junto con la vacunación) han erradicado eficazmente enfermedades como la tuberculosis en el mundo desarrollado. Su abundancia y eficacia condujeron a un uso excesivo, lo que hizo que las bacterias desarrollaran resistencia a determinados antibióticos y, en ciertos casos, a la resistencia a múltiples fármacos (MDR). Esto ha provocado problemas generalizados de resistencia a antimicrobianos y a antibióticos, hasta el punto de llevar a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a clasificar la resistencia a los antimicrobianos como una "amenaza grave". En 2009, el Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades (ECDC) informó de que se calcula que cada año mueren 25,000 personas en la Unión Europea por infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos (ECDC/EMEA Joint Technical Report, "The bacterial challenge: time to react", publicado el 17 de septiembre de 2009).

Además, algunos antibióticos se han asociado a una serie de efectos secundarios adversos. Los efectos secundarios varían de leves a agudos, dependiendo de los antibióticos utilizados, los organismos microbianos diana y el paciente individual. Estos efectos secundarios pueden reflejar las propiedades farmacológicas o toxicológicas del antibiótico, o pueden implicar reacciones de hipersensibilidad o anafilaxia. Los efectos adversos oscilan desde fiebre y náuseas hasta reacciones alérgicas importantes, incluyendo fotodermatitis y anafilaxia. Por ejemplo, un efecto secundario frecuente es la diarrea, debida a la alteración de la composición de especies de la flora intestinal, lo que provoca, por ejemplo, el crecimiento excesivo de bacterias patógenas, comoClostridium difficile.Los agentes antibacterianos también pueden afectar a la flora vaginal y provocar el crecimiento excesivo de especies de levaduras del género Candida en la zona vulvovaginal. Pueden producirse efectos secundarios adicionales por la interacción con otros fármacos, como un mayor riesgo de lesiones tendinosas por la administración de un antibiótico de quinolona con un corticosteroide sistémico. Además, la exposición a antibióticos a una edad temprana se asocia con un aumento de la masa corporal en humanos y en modelos de ratón (Katrina Ray, Nature Reviews Endocrinology, 201, Vol. 28, página 623).

Además, algunas bacterias forman estructuras patógenas denominadas biopelículas. Una biopelícula es cualquier grupo de microorganismos en el que las células se adhieren entre sí, y a menudo estas células se adhieren a una superficie viva o no viva. Estas células adherentes suelen estar incrustadas dentro de una matriz autoproducida de sustancia polimérica extracelular (EPS). La sustancia polimérica extracelular de la biopelícula es un conglomerado polimérico compuesto generalmente de ADN extracelular, proteínas y polisacáridos. Los microbios forman una biopelícula en respuesta a muchos factores, que pueden incluir el reconocimiento celular de sitios de adhesión específicos o no específicos en una superficie, señales nutricionales o, en algunos casos, por la exposición de las células a concentraciones subinhibitorias de antibióticos. Cuando una célula cambia al modo de crecimiento de biopelícula, experimenta un cambio fenotípico de comportamiento en el que grandes conjuntos de genes se regulan de forma diferencial.

Se ha descubierto que las biopelículas están implicadas en una amplia variedad de infecciones microbianas en el organismo, según una estimación el 80 % de todas las infecciones (Biel MA, Methods Mol. Biol, 2010, Vol.

635, páginas 175-194). Entre los procesos infecciosos en los que se ha implicado a las biopelículas se encuentran la vaginosis bacteriana, infecciones del tracto urinario, infecciones por catéteres, infecciones del oído medio, formación de placa dental, gingivitis, recubrimiento de lentes de contacto y procesos más letales como endocarditis, infecciones en la fibrosis quística y las infecciones de dispositivos permanentes como prótesis articulares y válvulas cardiacas. Más recientemente se ha observado que las biopelículas bacterianas pueden perjudicar la cicatrización de heridas cutáneas y reducir la eficacia de los antibacterianos tópicos en la cicatrización o el tratamiento de heridas cutáneas infectadas. La detección precoz de las biopelículas en las heridas es crucial para el éxito del tratamiento de las heridas crónicas. Aunque se han desarrollado muchas técnicas para identificar bacterias en heridas viables, pocas han sido capaces de identificar con rapidez y precisión las biopelículas bacterianas.

El principal problema de la formación de biopelículas es que permite que las células del interior de la biopelícula se vuelvan más resistentes a los antimicrobianos naturales del organismo, así como a los antibióticos administrados de forma estándar. De hecho, dependiendo del organismo y del tipo de antimicrobiano y sistema experimental, las bacterias de la biopelícula pueden ser hasta mil veces más resistentes al estrés antimicrobiano que las bacterias de la misma especie que nadan libremente. Algunos ejemplos de bacterias capaces de producir biopelículas son Pseudomonas aeruginosa, legionela, estafilococos, estreptococos y Candida. S. pneumoniae es la principal causa de neumonía y meningitis adquiridas en la comunidad en niños y ancianos, y de septicemia en personas infectadas por el VIH. Se sabe que la bacteria legionela crece bajo determinadas condiciones en biopelículas, en las que está protegida frente a los desinfectantes.

Cannabises un género de plantas con flores del ordenRosales,familiaCannabaceae,que incluye tres especies diferentes,Cannabis sativa, Cannabis indicayCannabis ruderalis,autóctonas de Asia central y meridional. El Cannabis se ha utilizado durante mucho tiempo para obtener fibra de cáñamo, semillas y aceites de semillas, con fines medicinales y como droga recreativa. Farmacológicamente,el Cannabiscontiene 483 compuestos químicos conocidos, incluidos al menos 85 cannabinoides diferentes. Los cannabinoides, terpenoides y otros compuestos son segregados por tricomas glandulares que aparecen en mayor abundancia en los cálices florales y las brácteas de las plantas femeninas.

Los cannabinoides son una clase de compuestos químicos diversos que actúan sobre los receptores cannabinoides de las células que reprimen la liberación de neurotransmisores en el cerebro. Los receptores cannabinoides pertenecen a una clase de receptores de membrana celular de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. Como es típico de los receptores acoplados a proteínas G, los receptores cannabinoides contienen siete dominios transmembrana. Actualmente se conocen dos subtipos de receptores cannabinoides, denominados CBl y CB2, y cada vez hay más pruebas de que existen más. El receptor CBl se expresa principalmente en el cerebro (sistema nervioso central), pero también en pulmones, hígado y riñones. El receptor CB2 se expresa principalmente en el sistema inmunitario y en las células hematopoyéticas.

Los cannabinoides clásicos se derivan de sus respectivos ácidos 2-carboxílicos (2-COOH) por descarboxilación, catalizada por calor, luz o condiciones alcalinas. Los fitocannabinoides (los derivados de la planta deCannabis)incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrocannabinol (THC), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), cannabidiol (CBD), cannabinol (CBN), cannabigerol (CBG), cannabicromeno (CBC), cannabiciclol (CBL), cannabivarina (CBV), tetrahidrocannabivarina (THCV), cannabidivarina (CBDV), cannabicromevarina (CBCV), cannabigerovarina (CBGV) y cannabigerol monometiléter (CBGM).

El cannabinoide más notable es el fitocannabinoide A9-tetrahidrocannabinol (THC), que es el principal componente psicoactivo de la planta de cannabis. El THC tiene aproximadamente la misma afinidad por los receptores CBl y CB2, y posee actividades como agente psicoactivo, analgésico, relajante muscular, antiespasmódico, broncodilatador, neuroprotector, antioxidante y antipruriginoso. El Dronabinol es la Denominación Común Internacional (INN) de un isómero puro del<t>H<c>, el (-)-trans-A9-tetrahidrocannabinol. El dronabinol sintetizado se comercializa como MARINOL® (marca registrada de Solvay Pharmaceuticals). En Estados Unidos, MARINOL® es un fármaco de la Lista III, disponible con receta médica, considerado no narcótico y con bajo riesgo de dependencia física o mental. MARINOL® ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (f Da ) de Estados Unidos, para el tratamiento de la anorexia en pacientes con SIDA, así como para las náuseas y vómitos refractarios de pacientes sometidos a quimioterapia. Un análogo del dronabinol, la Nabilona (un fármaco de la Lista II), con uso terapéutico como antiemético y como analgésico adyuvante para el dolor neuropático, está disponible comercialmente en Canadá con el nombre comercial CESAMET®. CESAMET® también ha recibido la aprobación de la FDA y comenzó a comercializarse en Estados Unidos en el 2006.

El cannabidiol (CBD) es otro fitocannabinoide principal, que representa hasta el 40 % del extracto de la planta en cultivares seleccionados. Se considera que el CBD tiene un ámbito de aplicaciones médicas más amplio que el THC. Un líquido de administración oral que contiene CBD ha recibido el estatus de medicamento huérfano en Estados Unidos, para uso como tratamiento del síndrome de Dravet, bajo el nombre comercial de EPIDIOLEX®. La Anandamida (N-araquidonoiletanolamina, AEA), uno de los principales componentes del sistema endocannabinoide, es un mimético del THC. Sus efectos pueden ser centrales, en el cerebro, o periféricos, en otras partes del cuerpo, y están mediados principalmente por CB 1 en el sistema nervioso central, y CB2 en la periferia. Sin embargo, su corta vida media, debida a la acción de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), supone un inconveniente para su posible uso terapéutico.

Las N-aciletanolaminas (NAEs) son moléculas de señalización derivadas de lípidos. Se forman cuando uno de varios tipos de grupo acilo se une al átomo de nitrógeno de etanolamina.

Los métodos para sintetizar compuestos de N-aciletanolamina son bien conocidos en la técnica. Como se describe en Lambert et al (Lambert D M, Vandevoorde S, Jonson K O, Fowler C J., Curr. Med. Chem., 2002; 9:663-74; Patente de Estados Unidos No. 5,506,224 y solicitud de Patente de Estados Unidos 2005/0054730), la palmitoiletanolamida (PEA) se sintetizó inicialmente por reflujo de etanolamina con ácido palmítico, produciendo cristales blancos que se funden a 98-99 ° C.

La palmitoiletanolamida (PEA, también conocida como N-(2-hidroxietil)hexadecanamida; hidroxietilpalmitamida; palmidrol; y N-palmitoiletanolamina) es una amida de ácido graso endógeno, perteneciente a la clase de los agonistas del factor nuclear. Se ha demostrado que la PEA se enlaza a un receptor del núcleo celular (un receptor nuclear) y ejerce diversas funciones biológicas relacionadas con el dolor crónico y la inflamación. Los estudios han demostrado que la PEA interactúa con distintos receptores no-CBl/CB2, lo que sugiere que la PEA utiliza un sistema de señalización endocannabinoide "paralelo" único. Se ha demostrado que la PEA tiene propiedades antiinflamatorias, antinociceptivas, neuroprotectoras y anticonvulsivantes. También se ha demostrado que la PEA posee efectos contra el ansia en pacientes dependientes del cannabis, es eficaz en el tratamiento de los síntomas de abstinencia, produce una reducción del consumo de cannabis y es eficaz en la prevención de la neurotoxicidad inducida por el cannabis y los trastornos neuropsiquiátricos.

Descrito en 1998 por Mechoulam y colaboradores (Ben-Shabat et al. Eur. J. Pharmacol., 1998, Vol. 353(1), páginas 23-31), la idea básica del "efecto séquito" es que los cannabinoides dentro de la planta de cannabis trabajan juntos, o poseen sinergia, y afectan al cuerpo en un mecanismo similar al propio sistema endocannabinoide del cuerpo.

Esta teoría sirve como base para una idea algo controvertida dentro de la farmacología, que en ciertos casos las extracciones de plantas enteras sirven como mejores agentes terapéuticos que las extracciones individuales de cannabinoides. La teoría del efecto séquito ha sido ampliada recientemente por Wagner y Ulrich-Merzenich (Wagner et al., Phytomedicine, 2009, Vol. 16(2-3), páginas 97-110), quienes definen los cuatro mecanismos básicos de la sinergia de los extractos de plantas enteras de la siguiente manera: (a) capacidad de afectar a múltiples dianas dentro del organismo, (b) capacidad de mejorar la absorción de los principios activos, (c) capacidad de superar los mecanismos de defensa bacterianos, y (d) capacidad de minimizar los efectos secundarios adversos.

La PEA, además de su propuesto "efecto séquito" sobre cannabinoides como el THC, posee sus propias propiedades antimicrobianas. Ya en la década de 1960, se observaron los efectos protectores de la PEA de la yema de huevo en las infecciones estreptocócicas (Keppel Hesselink JM, Int. J. Inflam., 2013). La PEA ejerce efectos protectores y aumenta la resistencia contra las infecciones mediante la estimulación de la fagocitosis deEscherichia coliKl por los macrófagos (Redlich S, J. Neuroinflammation. 2014 Jun 14).

En la actualidad, el tratamiento de las infecciones causadas por cepas de bacterias clínicamente relevantes que muestran resistencia a múltiples fármacos (MDR), como elStaphylococcus aureusresistente a la meticilina (MRSA) y el Mycobacterium tuberculosis XDR-TB, de reciente aparición y extremadamente resistente a los fármacos, plantea retos considerables. Por tanto, se necesitan urgentemente nuevos agentes antibacterianos, pero en los últimos 30 años sólo se ha introducido una nueva clase de antibacterianos.

GIOVANNI APPENDING ET AL: "Antibacterial cannabinoids from Cannabis sativa: a structure-activity study" (JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 71, no. 8, 1 Agosto 2008, páginas 1427-1430, DOI: 10.1021/NP8002673) divulga datos de actividad estructural acerca de la actividad antibacteriana de cannabinoides de Cannabis sativa.

PRALAY SANKAR CHAKARBORTY ET AL.: "Synergistic interaction of Cannabis and Garlic with commercial antibiotics", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACOGNOSY AND PHYTOCHEMICAL RESEARCH, vol.

7, no. 1, 1 Febrero 2015, páginas 193-196 divulgan una interacción sinérgica del cannabis y el ajo con antibióticos comerciales. Se descubrió que una combinación de un extracto de cannabis con el antibiótico gentamicina mostraba una actividad sinérgica contra el Staphylococcus aureus. El THC no se menciona explícitamente como componente del extracto.

Sigue existiendo la necesidad en el campo de la terapia antimicrobiana de combinaciones farmacéuticas de agentes antimicrobianos con cannabinoides y otros agentes capaces de aumentar la potencia de los agentes antimicrobianos, disminuir las dosificaciones terapéuticas mínimas de los agentes antimicrobianos, minimizando así el desarrollo de resistencia a los fármacos, reducir los efectos secundarios asociados a los antimicrobianos, prevenir la formación de biopelículas y/o tratar las biopelículas establecidas, particularmente en humanos.

Resumen de la invención

La presente invención se relaciona con composiciones y kits que comprenden antimicrobianos y cannabinoides como se definen en las reivindicaciones y opcionalmente N-aciletanolaminas, con eficacia terapéutica antimicrobiana mejorada y/o efectos secundarios reducidos relacionados con el antimicrobiano. La presente invención se relaciona además con composiciones y kits para uso en el tratamiento o prevención de una infección bacteriana de una biopelícula bacteriana en el cuerpo humano, como se define con más detalle en las reivindicaciones.

La presente invención se basa en parte en descubrimientos experimentales sorprendentes de que la combinación del aminoglucósido antibacteriano gentamicina con el cannabinoide THC mejora la actividad antimicrobiana del agente antimicrobiano. Como se ejemplifica a continuación, la eficacia de la combinación de gentamicina y THC es sinérgica. Además, se ha descubierto sorprendentemente que las N-aciletanolaminas aumentan aún más este efecto.

La presente invención proporciona, en un aspecto, una composición farmacéutica sinérgica que comprende al menos un agente antibacteriano, al menos un cannabinoide y un portador farmacéuticamente aceptable, como se define en las reivindicaciones.

En ciertas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides está comprendida entre aproximadamente 250:1 a 1:50, respectivamente. En determinadas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides está comprendida entre aproximadamente 10:1 a 1:10, respectivamente. En determinadas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides está comprendida entre aproximadamente 1:1 a 1:10, respectivamente. En determinadas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides está comprendida entre 1:5 a 1:20, respectivamente.

En ciertas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides está comprendida entre aproximadamente 5:1 a 1:5, respectivamente. En determinadas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides está comprendida entre 65:1 a 10:1, respectivamente. En determinadas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides es de aproximadamente 250:1, respectivamente. En determinadas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides es de aproximadamente 1:5, respectivamente. En determinadas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides es de aproximadamente 1:10, respectivamente.

En ciertas realizaciones, la proporción en peso entre gentamicina y THC está entre aproximadamente 5:1 a 1:5, respectivamente. En ciertas realizaciones, la proporción en peso entre gentamicina y THC está entre aproximadamente 65:1 a 10:1, respectivamente. En determinadas realizaciones, la proporción en peso entre la gentamicina y el THC es de aproximadamente 1:10.

El aminoglucósido es gentamicina o una sal de la misma. En ciertas realizaciones, la eficacia antibacteriana de la composición farmacéutica es similar a, o mejor que, la eficacia antibacteriana de la misma composición farmacéutica que comprende de 2 a 64 veces la cantidad del agente antibacteriano sin el cannabinoide, en donde la eficacia antibacteriana se determina contra bacterias sensibles a la gentamicina seleccionadas del grupo que consiste enStaphylococcus aureusno resistente yStaphylococcus aureusresistente a la meticilina (MRSA).

El cannabinoide es THC o una sal del mismo.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende además al menos una N-aciletanolamina. En ciertas realizaciones, la N-aciletanolamina se selecciona del grupo que consiste en N-palmitoiletanolamina (PEA), Me-palmitoiletanolamida (Me-PEA), palmitoilciclohexamida, palmitoilbutilamida, palmitoilisopropilamida, oleoiletanolamina (OEA), palmitoilisopropilamida (PIA), derivados de los mismos, sales de los mismos y cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, la N-aciletanolamina es PEA o una sal de la misma.

En ciertas realizaciones, la eficacia antibacteriana de la composición farmacéutica y la misma composición farmacéutica sin el cannabinoide se determinan contra las mismas bacterias, seleccionadas del grupo que consiste enStaphylococcus aureusATCC cepa 25923 sensible a la gentamicina,Staphylococcus aureusresistente a la meticilina yStreptococcus pneumoniae.

En ciertas realizaciones, el portador farmacéuticamente aceptable es adecuado para una vía de administración seleccionada del grupo que consiste en administración oral, tópica, mucosa, nasal, rectal, sublingual, parenteral, intravenosa, intramuscular y subcutánea.

La presente invención proporciona además, en otro aspecto, una composición farmacéutica como la descrita anteriormente, para uso en el tratamiento o prevención de una infección bacteriana o biopelícula bacteriana.

En ciertas realizaciones, el uso crea o amplía la susceptibilidad de las bacterias al agente antibacteriano en comparación con la susceptibilidad de las bacterias al agente antibacteriano sin el al menos un cannabinoide. En ciertas realizaciones, el uso se asocia con un efecto secundario reducido en comparación con el uso del al menos un agente antibacteriano sin el al menos un cannabinoide. En ciertas realizaciones, el efecto secundario se selecciona del grupo que consiste en hipersensibilidad hacia el al menos un agente antibacteriano, una reacción alérgica al al menos un agente antibacteriano, fiebre, náuseas, diarrea y cualquier combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el uso se asocia con una mayor actividad antibacteriana en comparación con el uso del al menos un agente antibacteriano sin el al menos un cannabinoide. En determinadas realizaciones, el uso se asocia con una dosificación reducida del al menos un agente antibacteriano en comparación con el uso del al menos un agente antibacteriano sin el al menos un cannabinoide. En determinadas realizaciones, el uso se asocia con una ventana terapéutica ampliada del al menos un agente antibacteriano en comparación con el uso del al menos un agente antibacteriano sin el al menos un cannabinoide.

En ciertas realizaciones, la infección bacteriana o la biopelícula bacteriana se selecciona del grupo que consiste en una infección o biopelícula deStaphylococcus spp.,una infección o biopelícula dePseudomonas aeruginosa,una infección o biopelícula dePorphyromonas spp.,una infección o biopelícula deMoraxellaspp., una infección o biopelícula dePeptostreptococcus spp.una infección o biopelícula deEnterococcus spp.una infección o biopelícula deEscherichia coli,una infección o biopelícula deKlebsiella,una infección o biopelícula de Streptococcus, una infección o biopelícula deTreponema pallidumsubespeciepallidum,y una infección o biopelícula deBorrelia.

La presente invención proporciona además, en otro aspecto, una composición de acuerdo con las reivindicaciones para uso en un método de tratamiento o prevención de una infección bacteriana o una biopelícula bacteriana en un sujeto humano que la necesite.

En ciertas realizaciones, la vía de administración se selecciona del grupo que consiste en administración oral, tópica, mucosa, nasal, rectal, sublingual, parenteral, intravenosa, intramuscular y subcutánea. En ciertas realizaciones, el aminoglucósido se administra por vía intravenosa, intramuscular, tópica, oral o en forma nebulizada. En ciertas realizaciones, el al menos un agente antibacteriano se administra por separado del al menos un cannabinoide. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano.

La presente invención proporciona además, en otro aspecto, un kit que comprende (a) una primera composición farmacéutica que comprende al menos un agente antibacteriano y (b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un cannabinoide, como se define con más detalle en las reivindicaciones.

En ciertas realizaciones, el kit descrito anteriormente comprende además una tercera composición farmacéutica que comprende al menos una N-aciletanolamina.

En ciertas realizaciones, el kit se utiliza para tratar o prevenir una infección bacteriana o una biopelícula bacteriana.

En ciertas realizaciones, el aminoglucósido se administra por vía intravenosa, intramuscular, tópica, oral o en forma nebulizada.

Otros objetos, características y ventajas de la presente invención quedarán claros a partir de la siguiente descripción.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un gráfico de barras que representa los resultados de concentración de C.F.U/mL de los tratamientos indicados en el Ejemplo 1.

La figura 2 es una representación en hoja de cálculo de los resultados de los valores de OD de los tratamientos indicados en el Ejemplo 2.

La figura 3 es una representación en hoja de cálculo de los resultados de los valores de OD de los tratamientos indicados en el Ejemplo 3.

La figura 4 es una representación en hoja de cálculo de los resultados de los valores de OD de los tratamientos indicados en el Ejemplo 4.

La figura 5 es una representación en hoja de cálculo de los resultados de los valores de OD de los tratamientos indicados en el Ejemplo de Referencia 5.

La figura 6 es una representación en hoja de cálculo de los resultados de los valores de OD de los tratamientos indicados en el Ejemplo de Referencia 6.

La figura 7 es una representación en hoja de cálculo de los resultados de los valores de OD de los tratamientos indicados en el Ejemplo 7.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se relaciona con combinaciones que comprenden un agente antimicrobiano y un cannabinoide, como se define en las reivindicaciones.

Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas o veterinarias de acuerdo con la invención pueden usarse para tratar bacterias clínicamente relevantes que muestran resistencia a múltiples fármacos (MDR), comoStaphylococcus aureusresistente a la meticilina (MRSA) y elMycobacterium tuberculosisXDR-TB extremadamente resistente a los fármacos, para los que los antibióticos muestran una eficacia limitada. Además, estas composiciones pueden ser útiles para prevenir la formación de una biopelícula, o contribuir a la desintegración de una estructura de biopelícula establecida, tratando así dicha afección.

Las infecciones bacterianas y fúngicas se tratan habitualmente con agentes antimicrobianos, una terapia que suele ir acompañada de diversos efectos secundarios, que pueden reflejar las propiedades farmacológicas o toxicológicas de los agentes antimicrobianos. Estos efectos secundarios suelen ir desde fiebre y náuseas hasta reacciones alérgicas importantes, como fotodermatitis y anafilaxia. Por lo tanto, existe una gran necesidad de disminuir las dosificaciones de agentes antimicrobianos en el tratamiento, prolongar y/o potenciar su efecto terapéutico, y/o reducir sus efectos secundarios asociados.

Las composiciones farmacéuticas y veterinarias de la invención proporcionan medicamentos mejorados en comparación con las terapias actuales, exhibiendo una mayor actividad terapéutica, al tiempo que minimizan las dosificaciones de agentes antimicrobianos administrados y reducen los eventos adversos asociados.

La presente invención proporciona, en un aspecto, una composición como se define en las reivindicaciones que comprende al menos un agente antimicrobiano, al menos un cannabinoide y un portador aceptable.

Tal como se utiliza aquí, el término "agente antimicrobiano" se utiliza para englobar materiales, normalmente productos químicos, que matan microbios o retardan el crecimiento de microbios en un grado estadísticamente significativo. Debe entenderse que el término "agente antimicrobiano" incluye bactericidas, fungicidas y otros agentes similares. Los términos "antimicrobiano", "bactericida" y "fungicida" son bien conocidos por las personas experimentadas en la técnica y sus significados se distinguen fácilmente por el contexto en el que se utiliza cada término.

La presente invención divulga que los compuestos cannabinoides, con o sin N-aciletanolamina, exhiben un efecto ahorrador de agentes antimicrobianos. El término "ahorrador de agentes antimicrobianos" o "ahorrador de antimicrobianos", tal como se utiliza aquí, se refiere a la posibilidad de utilizar dosificaciones bajas de agentes antimicrobianos en casos en donde normalmente se requieren dosificaciones medias o altas de agentes antimicrobianos.

El término "cannabinoide", tal y como se utiliza aquí, se refiere generalmente a una clase de compuestos químicos diversos que actúan sobre los receptores cannabinoides de las células que reprimen la liberación de neurotransmisores en el cerebro. Los ligandos para estas proteínas receptoras incluyen los endocannabinoides (producidos de forma natural en el cuerpo por humanos y animales), los fitocannabinoides (que se encuentran en el cannabis y algunas otras plantas) y los cannabinoides sintéticos (fabricados artificialmente). Existen al menos 85 cannabinoides diferentes aislados del cannabis, que presentan efectos variados (El-Alfy et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2010, Vol. 95(4), páginas 434-142).

En ciertas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides está comprendida entre aproximadamente 250:1 y 1:50, respectivamente. En determinadas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides está comprendida entre aproximadamente 10:1 y 1:10, respectivamente. En determinadas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides oscila entre 1:5 y 1:20, respectivamente.

En ciertas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides está comprendida entre aproximadamente 5:1 y 1:5, respectivamente. En determinadas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides está comprendida entre 65:1 y 10:1, respectivamente. En determinadas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides es de aproximadamente 250:1, respectivamente. En determinadas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides es de aproximadamente 1:5, respectivamente. En determinadas realizaciones, la proporción en peso entre el agente o agentes antibacterianos y el cannabinoide o cannabinoides es de aproximadamente 1:10, respectivamente.

En ciertas realizaciones, la proporción en peso entre gentamicina y THC es de aproximadamente 5:1 a 1:5, respectivamente. En ciertas realizaciones, la proporción en peso entre gentamicina y THC está entre aproximadamente 65:1 y 10:1, respectivamente. En ciertas realizaciones, la proporción en peso entre gentamicina y THC es de aproximadamente 1:10.

Debe entenderse que hay muchas formas alternativas de probar la eficacia antimicrobiana o antibacteriana de una composición que están dentro del conocimiento de una persona con conocimientos promedios en la técnica, y que los métodos utilizados en la sección de ejemplos son sólo métodos representativos para probar y determinar la eficacia antimicrobiana de una composición, por ejemplo, una composición de acuerdo con la presente invención. El término "la misma composición", tal como se utiliza aquí, significa simplemente una composición correspondiente que es idéntica a la composición original con la única excepción o excepciones indicadas.

En ciertas realizaciones, el método para probar la eficacia antibacteriana de una composición (o cualquier solución de prueba), comprende las siguientes etapas: (a) inoculación de bacterias (por ejemplo, de una reserva a -80 ° C) en 3 ml de medio Muller Hinton (MH); (b) incubación del medio inoculado a 37 ° C con agitación a 250 rpm durante 18-20 horas, obteniéndose así un cultivo iniciador; (c) dilución del cultivo iniciador con solución salina para obtener cultivos de trabajo de 5*105 o 106 bacterias/mL; (d) combinación del cultivo iniciador y la composición sometida a prueba en un recipiente de prueba, por ejemplo, una placa de 96 pozos; e) incubar el recipiente de prueba a 37 °C bajo agitación (100 rpm) durante 18-20 horas; y f) determinar la viabilidad de las bacterias en el recipiente de prueba, determinando así la eficacia antibacteriana de la composición, por ejemplo mediante la determinación de la densidad óptica (OD) del cultivo bacteriano. Las calibraciones y/o modificaciones rutinarias de este método están dentro de las capacidades de cualquier persona con conocimientos promedio en la técnica.

El término "concentración inhibitoria mínima" o "MIC", tal como se utiliza aquí, se relaciona con la concentración mínima de un agente, o una combinación de agentes, en la que las bacterias mueren sustancialmente o, al menos, no crecen sustancialmente. El valor de corte para determinar la MIC en la sección experimental se fijó en un valor de densidad óptica (OD) de < 0.1 tras una incubación de una noche de las bacterias junto con el agente o agentes antibacterianos ensayados.

En ciertas realizaciones, la composición es una composición farmacéutica y el portador es un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición es una composición veterinaria y el portador es un portador veterinario aceptable. En ciertas realizaciones, la composición es una composición cosmética y el portador es un portador cosméticamente aceptable.

Tal como se utiliza aquí, el término "composición farmacéutica" se refiere a una preparación de los agentes activos descritos aquí con otros componentes químicos, como portadores y excipientes fisiológicamente adecuados. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo. Tal como se utiliza aquí, la expresión "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, un excipiente o un diluyente que no causa irritación significativa a un organismo y no deroga la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado. Un adyuvante se incluye bajo estas expresiones.

El término "excipiente", tal como se utiliza aquí, se refiere a una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar aún más la administración de un principio activo. Ejemplos de excipientes, sin limitación, incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles y combinaciones de los mismos.

El término "portador", tal como se utiliza aquí, se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el compuesto. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, como agua y aceites. Pueden emplearse como portadores soluciones salinas acuosas o agua y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, en particular para soluciones inyectables. Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin, 18th Edition.

Las vías de administración adecuadas pueden, por ejemplo, incluir la administración oral, tópica, rectal, nasal, transmucosa, intestinal o parenteral, incluidas las inyecciones intramusculares, subcutáneas e intramedulares, así como las inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneales, intranasales o intraoculares. Alternativamente, se puede administrar la composición farmacéutica de forma local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante inyección de la composición farmacéutica directamente en una región tisular de un paciente.

La expresión "farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí, se refiere a entidades moleculares y composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen típicamente una toxicidad alérgica o similar cuando se administran a un individuo. El término "farmacéuticamente aceptable" puede significar aprobado por una agencia reguladora (por ejemplo, la Agencia de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos) o incluido en una farmacopea generalmente reconocida para uso en animales (por ejemplo, la Farmacopea de Estados Unidos).

El término "composición veterinaria" abarca toda la gama de composiciones para administración interna y piensos y bebidas que pueden consumir los animales. Las formas de dosificación veterinarias típicas para administración interna son formas de dosificación administrables por vía oral, como pastas, soluciones, comprimidos, etc. Sin embargo, también se contemplan composiciones inyectables. Las composiciones de la presente invención también pueden ser forrajes medicados, piensos, nutrientes, premezclas, agua potable y aditivos para agua potable. Típicamente, para mezclar en el pienso, la composición se suministra en forma de polvo y para mezclar en el agua potable, la composición se suministra en forma de fluido.

Tal como se utiliza aquí, el término "composición cosmética" hace referencia a una composición destinada a ser aplicada sobre la piel del consumidor, en particular, sobre la piel facial o sobre la piel facial que rodea los ojos, con el fin de regular el estado de la piel y/o mejorar su aspecto.

Las técnicas para la formulación y administración de fármacos son bien conocidas en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse mediante procesos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, dragado, levigado, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención pueden formularse de manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los ingredientes activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Por vía tópica, los principios activos de la composición farmacéutica pueden formularse en cremas, pomadas, soluciones, parches, aerosoles, lociones, linimentos, barnices, preparados sólidos como láminas de silicona y similares.

En ciertas realizaciones, la composición no es líquida a temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, la composición es sólida o semisólida a temperatura ambiente. En ciertas realizaciones, la composición está totalmente recubierta por recubrimiento entérico.

Al menos un antibiótico es el aminoglucósido gentamicina o una sal del mismo. Los antibióticos adicionales se seleccionan entre antibióticos bactericidas y antibióticos bacteriostáticos. En ciertas realizaciones, el antibiótico se selecciona de, pero no se limita a, las clases antibióticas de aminoglucósidos, ansamicinas, carbacefem, carbapenems, cefalosporinas (Primera generación), cefalosporinas (Segunda generación), cefalosporinas (Tercera generación), cefalosporinas (Cuarta generación), cefalosporinas (Quinta generación), glucopéptidos, lincosamidas (Bs), lipopéptidos, macrólidos (Bs), monobactámicos, nitrofuranos, oxazolidinonas (Bs), penicilinas, combinaciones de penicilinas, antibióticos con base en polipéptidos, quinolonas/fluoroquinolonas, sulfonamidas (Bs), tetraciclinas (Bs) y fármacos contra las micobacterias.

En ciertas realizaciones, el al menos un agente antimicrobiano es un agente antibacteriano. En ciertas realizaciones, el al menos un agente antibacteriano se selecciona del grupo que consiste en un aminoglucósido, una penicilina, una cefalosporina, una tetraciclina, un macrólido, una clindamicina, una sulfonamida, un metronidazol, una quinolona, un derivado de estos, una sal de estos y cualquier combinación de estos. Cada posibilidad representa una realización separada de la invención.

En ciertas realizaciones, la clase de antibióticos aminoglucósidos incluye, entre otros, los siguientes compuestos: Amikacina, gentamicina, Kanamicina, Neomicina, Netilmicina, Tobramicina, Paromomicina y Estreptomicina. En ciertas realizaciones, la clase de antibióticos ansamicina enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Geldanamicina, Herbimicina y Herbimicina. En determinadas realizaciones, la clase de antibióticos carbacefenos enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Loracarbef. En determinadas realizaciones, la clase de antibióticos carbapenems enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Ertapenem, Doripenem, Imipenem/Cilastatina y Meropenem. En determinadas realizaciones, la clase de antibióticos cefalosporinas (primera generación) enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Cefadroxil, Cefazolina, Cefalotin o Cefalotina y Cefalexina. En determinadas realizaciones, la clase de antibióticos cefalosporinas (segunda generación) enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Cefaclor, Cefamandol, Cefoxitina, Cefprozil y Cefuroxim. En determinadas realizaciones, la clase de antibióticos cefalosporinas (tercera generación) enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Cefixim, Cefdinir, Cefditoren, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpodoxima, Ceftazidima, Ceftibuteno, Ceftizoxima y Ceftriaxona. En ciertas realizaciones, la clase de antibióticos cefalosporinas (Cuarta generación) enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Cefepima. En determinadas realizaciones, la clase de antibióticos cefalosporinas (quinta generación) enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Ceftarolina fosamil y Ceftobiprol. En determinadas realizaciones, la clase de antibióticos glucopéptidos enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Teicoplanina, Vancomicina, Telavancina, Dalbavancina y Oritavancina. En ciertas realizaciones, la clase de antibióticos lincosamidas (Bs) enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Clindamicina y Lincomicina. En ciertas realizaciones, la clase de antibióticos lipopéptidos enumera, entre otros, el siguiente compuesto: Daptomicina. En ciertas realizaciones, la clase de antibióticos macrólidos (Bs) enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Azitromicina, Claritromicina, Diritromicina, Eritromicina, Roxitromicina, Troleandomicina, Telitromicina y Espiramicina. En ciertas realizaciones, la clase de antibióticos monobactámicos enumera, entre otros, el siguiente compuesto: Aztreonam. En determinadas realizaciones, la clase de antibióticos nitrofuranos enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Furazolidona y Nitrofurantoína (Bs). En ciertas realizaciones, la clase de antibióticos oxazolidinonas (Bs) enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Linezolid, Posizolid, Radezolid y Torezolid. En determinadas realizaciones, la clase de antibióticos penicilina y sus combinaciones enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Amoxicilina, Ampicilina, Azlocilina, Carbenicilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Dicloxacilina, Mezlocilina, Meticilina, Nafcilina, Oxacilina, Penicilina G, Penicilina V, Piperacilina, Temocilina y Ticarciuina. En ciertas realizaciones, la clase de antibióticos Polipéptidos enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Bacitracina, Colistina y Polimixina B. En determinadas realizaciones, la clase de antibióticos quinolonas/fluoroquinolonas enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Ciprofloxacina, Enoxacina, Gatifloxacina, Gemifloxacina, Levofloxacina, Lomefioxacina, Moxifloxacina, Ácido nalidíxico, Norfloxacina, Ofloxacina, Trovafloxacina, Grepafloxacina, Esparfloxacina y Temafloxacina. En ciertas realizaciones, la clase de antibióticos sulfonamidas (Bs) enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Mafenida, Sulfacetamida, Sulfadiazina, Sulfadiazina, Sulfadimetoxina, Sulfametizol, Sulfametoxazolem, Sulfanilimida (arcaica), Sulfasalazina, Sulfisoxazol, Trimetoprima Sulfametoxazol y Sulfonamidocrisoidina (arcaica). En ciertas realizaciones, la clase de antibióticos tetraciclinas (Bs) enumera, entre otros, los siguientes compuestos: Demeclociclina, Doxiciclina, Minociclina, Oxitetraciclina y Tetraciclina. En ciertas realizaciones, los antibióticos contra las micobacterias incluyen, entre otros, los siguientes compuestos: Clofazimina, Dapsona, Capreomicina, Cicloserina, Etambutol (Bs), Etionamida, Isoniazida, Pirazinamida, Rifampicina, Rifabutina, Rifapentina y Estreptomicina. En ciertas realizaciones, los antibióticos no clasificados incluyen, entre otros, los siguientes compuestos: Arsfenamina, Cloranfenicol (Bs), Fosfomicina, Ácido fusídico, Metronidazol, Mupirocina, Platensimicina, Quinupristina/Dalfopristina, Tiamfenicol, Tigeciclina (Bs), Tinidazol y Trimetoprima (Bs).

El término "antibiótico" o "antibacteriano", tal como se utiliza aquí, se refiere en general a cualquier compuesto que mata, detiene la progresión o retrasa la progresión de las bacterias. Estos términos abarcan además una clase de compuestos químicos diversos que tienen como diana la pared celular bacteriana (penicilinas y cefalosporinas) o la membrana celular (polimixinas), o interfieren con enzimas bacterianas esenciales (rifamicinas, lipiarmicinas, quinolonas y sulfonamidas), tienen actividad bactericida o anulan la síntesis de proteínas (macrólidos, lincosamidas y tetraciclinas), conocidos como "bacteriostáticos" (con la excepción de aminoglucósidos bactericidas). También se clasifican en función de su especificidad de direccionamiento. Los antibióticos de "espectro estrecho" tienen como diana tipos específicos de bacterias, como las Gram negativas o las Gram positivas, mientras que los de "espectro amplio" afectan a una amplia gama de bacterias.

El al menos un agente antibacteriano es un aminoglucósido que es la gentamicina o una sal de la misma. En ciertas realizaciones, la eficacia antibacteriana de la composición farmacéutica es similar o mejor que la eficacia antibacteriana de la misma composición farmacéutica que comprende 2, 4, 8, 16, 32 o 64 veces la cantidad del agente antimicrobiano sin el cannabinoide, en donde la eficacia microbiana se determina frente a bacterias sensibles a la gentamicina seleccionadas del grupo que consiste enStaphylococcus aureusno resistente yStaphylococcus aureusresistente a la meticilina (MRSA).

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además al menos una N-aciletanolamina. En ciertas realizaciones, la N-aciletanolamina se selecciona del grupo que consiste en N-palmitoiletanolamina (PEA), Me-palmitoiletanolamida (Me-PEA), palmitoilciclohexamida, palmitoilbutilamida, palmitoilisopropilamida, oleoiletanolamina (OEA), palmitoilisopropilamida (PIA), derivados de los mismos, sales de los mismos y cualquier combinación de estos. Cada posibilidad representa una realización separada de la invención. En ciertas realizaciones, la N-acetiletanolamina es PEA o una sal de esta.

El término "N-aciletanolamina", tal y como se utiliza aquí, se refiere generalmente a un tipo de amida de ácido graso, moléculas de señalización derivadas de lípidos, formadas cuando uno de varios tipos de grupo acilo se une al átomo de nitrógeno de la etanolamina. Estas amidas pueden formarse conceptualmente a partir de un ácido graso y etanolamina con la liberación de una molécula de agua, pero la síntesis biológica conocida utiliza una fosfolipasa D específica para escindir la unidad fosfolipídica de las N-acilfosfatidiletanolaminas. Los sufijos amina y amida de estos nombres se refieren cada uno al único átomo de nitrógeno de la etanolamina que une al compuesto: se denomina "amina" en la etanolamina porque se considera como nitrógeno terminal libre en esa subunidad, mientras que se denomina "amida" cuando se considera en asociación con el grupo carbonilo adyacente de la subunidad acilo. Los nombres de estos compuestos pueden encontrarse con "amida" o "amina" en la presente solicitud. El término "etanolamina" se utiliza en sentido genérico y pretende incluir a monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina y sus mezclas.

El término "derivado", tal como se utiliza aquí, significa un compuesto cuya estructura central es la misma que la de un compuesto de N-aciletanolamina, o se asemeja mucho a ella, que tiene una modificación química o física, como grupos laterales diferentes o adicionales.

El término "sal", tal como se utiliza aquí, se refiere a cualquier forma de un ingrediente activo en la que el ingrediente activo asume una forma iónica y está acoplado a un contraión (un catión o anión) o está en solución. Esto también incluye complejos del ingrediente activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que están acomplejados por interacción iónica.

En ciertas realizaciones, la N-aciletanolamina comprende una longitud de cadena lateral de 16 unidades de carbono, a saber, palmitoiletanolamida. En otras ciertas realizaciones, la N-aciletanolamina se selecciona del grupo que consiste en decanoiletanolamida (C10:0), lauroiletanolamida (C12:0) y miristoiletanolamida (C14:0). Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.

En algunas realizaciones, la N-aciletanolamina es un derivado de N-15 aciletanolamina (véase el documento WO 2010/013240). En algunas realizaciones, la N-aciletanolamina es un derivado de la N-palmitoiletanolamina. En algunas realizaciones, el grupo etanolamida de la palmitoiletanolamina se sustituye en el derivado por una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en butilamida, isopropilamida, ciclohexamida y (2-metil)etanolamida. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.

En algunas realizaciones, la N-aciletanolamina se selecciona del grupo que consiste en N-palmitoiletanolamina (PEA), Me-palmitoiletanolamida (Me-PEA), palmitoilciclohexamida, palmitoilbutilamida, palmitoilisopropilamida, oleiletanolamina (OEA), palmitoilisopropilamida (PIA), derivados de los mismos y sales de los mismos. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención. En ciertas realizaciones, la N-acetiletanolamina es PEA.

En algunas realizaciones, la N-aciletanolamina es oleoiletanolamida (OEA) o un derivado de la misma. En algunas realizaciones, el grupo etanolamida de la OEA se sustituye en el derivado por una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en butilamida, isopropilamida, ciclohexamida y (2-metil)etanolamida. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención. OEA, sus derivados, y métodos para sintetizar el mismo son bien conocidas en la técnica, y están descritos,inter alia,en las Patentes de Estados Unidos Nos. 6,656,972 y 7,348,338, y en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos No.

2002/0173550.

En ciertas realizaciones, la N-aciletanolamina se selecciona del grupo que consiste en N-palmitoiletanolamina (PEA), Me-palmitoiletanolamida (Me-PEA), palmitoilciclohexamida, palmitoilbutilamida, palmitoilisopropilamida, oleoiletanolamina (OEA), palmitoilisopropilamida (PIA), derivados de las mismas, sales de las mismas y cualquier combinación de las mismas. En ciertas realizaciones, la N-acetiletanolamina es una sal de PEA.

En ciertas realizaciones, el portador farmacéuticamente aceptable es adecuado para una vía de administración seleccionada del grupo que consiste en administración oral, tópica, mucosa, nasal, rectal, sublingual, parenteral, intravenosa, intramuscular y subcutánea. Cada posibilidad representa una realización separada de la invención. En ciertas realizaciones, el portador farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración intravenosa. En ciertas realizaciones, el portador farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración intramuscular. En ciertas realizaciones, el portador farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración oral.

La presente invención proporciona además, en otro aspecto, una composición farmacéutica como la descrita anteriormente, para uso en el tratamiento o la prevención de una afección infecciosa susceptible al tratamiento por un agente antimicrobiano, en la medida en que esté comprendida en las reivindicaciones.

La expresión "susceptible al tratamiento por un agente antimicrobiano", se refiere a cualquier enfermedad o afección infecciosa que sea susceptible a cualquier tratamiento antimicrobiano, pueda ser tratada con cualquier tratamiento antimicrobiano y/o se sepa que puede ser tratada por cualquier tratamiento antimicrobiano.

El término "tratar", tal como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, uno o más de los siguientes: derogar, mejorar, inhibir, atenuar, bloquear, suprimir, reducir, retrasar, detener, aliviar o prevenir uno o más síntomas o efectos secundarios de una enfermedad o afección.

El término "aguda" se refiere a una condición con un curso relativamente corto y severo.

El término "crónico", tal como se utiliza aquí, significa que la duración de las enfermedades o afecciones de la invención puede ser de semanas, meses o posiblemente años. La intensidad de las enfermedades o afecciones puede diferenciarse en función de diversas condiciones, como la edad del paciente, temperatura, estación del año, tipo de enfermedad, etc.

En ciertas realizaciones, la afección es una infección. En ciertas realizaciones, la infección microbiana se presenta en forma de biopelícula. En ciertas realizaciones, la infección está causada por bacterias, micobacterias u hongos. En ciertas realizaciones, la infección microbiana es una infección bacteriana. En ciertas realizaciones, la infección es primaria u oportunista. En ciertas realizaciones, las infecciones pueden clasificarse por la localización anatómica o el sistema de órganos infectado, incluyendo: infección del tracto urinario, infección cutánea, infección del tracto respiratorio, infección odontogénica, infecciones vaginales e infecciones intraamnióticas. Además, las localizaciones de inflamación en las que la infección es la causa más común incluyen neumonía, meningitis y salpingitis.

En ciertas realizaciones, la afección es un efecto secundario asociado al uso de antibióticos. En ciertas realizaciones, el efecto secundario relacionado con el uso de antibióticos varía de leve a muy grave dependiendo de los antibióticos utilizados, los organismos microbianos diana y el paciente individual. Los efectos secundarios pueden reflejar las propiedades farmacológicas o toxicológicas del antibiótico o pueden implicar reacciones de hipersensibilidad o anafilaxia. Los efectos adversos van desde fiebre y náuseas hasta reacciones alérgicas importantes, como fotodermatitis y anafilaxia. Entre los efectos secundarios más frecuentes se encuentra la diarrea, debida a la alteración de la composición de especies de la flora intestinal, lo que provoca, por ejemplo, el crecimiento excesivo de bacterias patógenas, comoClostridium diffiále.Los agentes antibacterianos también pueden afectar a la flora vaginal y provocar el crecimiento excesivo de especies de levaduras del género Candida en la zona vulvovaginal. Pueden producirse efectos secundarios adicionales por la interacción con otros fármacos, como un mayor riesgo de lesiones tendinosas por la administración de un antibiótico de quinolona con un corticosteroide sistémico.

La presente invención proporciona además, en otro aspecto, una composición farmacéutica como la descrita anteriormente, para uso en el tratamiento o prevención de una infección microbiana o una biopelícula bacteriana en el cuerpo humano.

El término "biopelícula", tal como se utiliza aquí, se refiere en general a estructuras formadas en superficies vivas del cuerpo humano por cualquier grupo de microorganismos en las que las células se adhieren entre sí y a menudo se adhieren a una superficie. Estas células adherentes suelen estar incrustadas dentro de una matriz autoproducida de sustancia polimérica extracelular (EPS). Las células microbianas que crecen en una biopelícula son fisiológicamente distintas de las células del mismo organismo, que, en contraste, son células individuales que pueden flotar o nadar en un medio líquido. Los procesos infecciosos en los que se han implicado las biopelículas incluyen problemas comunes como la vaginosis bacteriana, infecciones del tracto urinario, infecciones por catéteres, infecciones del oído medio, formación de placa dental, gingivitis, recubrimiento de lentes de contacto, y procesos menos comunes pero más letales como endocarditis, infecciones en la fibrosis quística e infecciones de dispositivos permanentes como prótesis articulares y válvulas cardíacas. Dentro del ámbito de la presente invención, el grupo de microorganismos se limita a bacterias, y la infección microbiana o biopelícula microbiana es una infección bacteriana o biopelícula bacteriana.

En ciertas realizaciones, los síntomas clásicos de una infección bacteriana son enrojecimiento localizado, calor, edema, hinchazón y dolor. Una de las características distintivas de una infección bacteriana es el dolor local, dolor que se produce en una parte específica del cuerpo. Por ejemplo, si se produce un corte y se infecta con bacterias, el dolor se produce en el lugar de la infección. El dolor de garganta bacteriano suele caracterizarse por un mayor dolor en un lado de la garganta. Es más probable que una infección de oído se diagnostique como bacteriana si el dolor se produce en un solo oído. Lo más probable es que un corte que produce pus y líquido de color lechoso esté infectado.

En ciertas realizaciones, el uso crea o amplía la susceptibilidad del microbio al agente antimicrobiano en comparación con la susceptibilidad del microbio al agente antimicrobiano sin el al menos un cannabinoide. En determinadas realizaciones, el uso crea o amplía la susceptibilidad del microbio al agente antimicrobiano en comparación con la susceptibilidad del microbio al agente antimicrobiano sin el al menos un cannabinoide y sin la al menos una N-aciletanolamina.

En ciertas realizaciones, el uso se asocia con un efecto secundario reducido en comparación con el uso del al menos un agente antimicrobiano sin el al menos un cannabinoide. En ciertas realizaciones, el uso se asocia con un efecto secundario reducido en comparación con el uso del al menos un agente antimicrobiano sin el al menos un cannabinoide y la al menos una N-aciletanolamina.

En ciertas realizaciones, el efecto secundario se selecciona del grupo que consiste en hipersensibilidad hacia el al menos un agente antimicrobiano, una reacción alérgica al al menos un agente antimicrobiano, fiebre, náuseas, diarrea y cualquier combinación de los mismos. Cada posibilidad representa una realización separada de la invención.

En ciertas realizaciones, el uso se asocia con una mayor actividad antimicrobiana en comparación con el uso del al menos un agente antimicrobiano sin el al menos un cannabinoide. En ciertas realizaciones, el uso se asocia con una mayor actividad antimicrobiana en comparación con el uso del al menos un agente antimicrobiano sin el al menos un cannabinoide y la al menos una N-aciletanolamina.

En ciertas realizaciones, el uso se asocia con una dosificación reducida del al menos un agente antimicrobiano en comparación con el uso del al menos un agente antimicrobiano sin el al menos un cannabinoide. En ciertas realizaciones, el uso se asocia con una dosificación reducida del al menos un agente antimicrobiano en comparación con el uso del al menos un agente antimicrobiano sin el al menos un cannabinoide y la al menos una N-aciletanolamina.

En ciertas realizaciones, el uso se asocia con una ventana terapéutica agotada del al menos un agente antimicrobiano en comparación con el uso del al menos un agente antimicrobiano sin el al menos un cannabinoide. En ciertas realizaciones, el uso se asocia con una ventana terapéutica agotada del al menos un agente antimicrobiano en comparación con el uso del al menos un agente antimicrobiano sin el al menos un cannabinoide y la al menos una N-aciletanolamina.

La expresión "cannabinoides y compuestos tipo cannabinoides aumentan la potencia del agente antimicrobiano", tal como se utiliza aquí, se refiere al efecto antimicrobiano significativamente mejorado del agente antimicrobiano cuando se administra con un cannabinoide con o sin una N-aciletanolamina, en comparación con el efecto terapéutico del agente antimicrobiano cuando se administra sin el cannabinoide y/o la N-aciletanolamina.

La expresión "cannabinoide y compuestos tipo cannabinoides disminuyen la dosificación requerida del agente antimicrobiano", tal como se utiliza aquí, se refiere a la dosificación significativamente menor requerida para lograr un determinado efecto antimicrobiano del agente antimicrobiano cuando se administra con un cannabinoide con o sin una N-aciletanolamina, en comparación con la dosificación de agente antimicrobiano necesaria para lograr el mismo efecto antimicrobiano cuando el agente antimicrobiano se administra sin el cannabinoide y/o la N-aciletanolamina.

La expresión" cannabinoide y compuestos tipo cannabinoide reducen al menos uno de los efectos secundarios del agente antimicrobiano", tal como se utiliza aquí, se refiere a la aparición o gravedad significativamente menor de al menos uno de los efectos secundarios del agente antimicrobiano cuando el agente antimicrobiano se administra con un cannabinoide con o sin una N-aciletanolamina, en comparación con la gravedad del mismo efecto secundario cuando el agente antimicrobiano se administra sin el cannabinoide y/o la N-aciletanolamina.

La expresión "cannabinoide y compuestos tipo cannabinoides prolongan la ventana terapéutica del agente antimicrobiano", tal como se utiliza aquí, se refiere al periodo significativamente más largo en el que el agente antimicrobiano tiene un efecto antimicrobiano cuando se administra con un cannabinoide con o sin una N-aciletanolamina, en comparación con el periodo en el que el agente antimicrobiano tiene un efecto antimicrobiano cuando se administra sin el cannabinoide y/o la N-aciletanolamina.

En ciertas realizaciones, la infección microbiana o la biopelícula microbiana se selecciona del grupo que consiste en una infección o biopelículapor Staphylococcus spp.(incluidas la infección o biopelículapor Staphylococcus aureusy la infección o biopelículapor S. epidermidis),una infección o biopelículapor Pseudomonas aeruginosa,una infección o biopelícula porPorphyromonas spp.(incluyendo una infección o biopelícula porP. gingivalis),una infección o biopelícula porMoraxella spp.,una infección o biopelícula porPeptostreptococcus spp.,una infección o biopelícula porEnterococcus spp.,una infección o biopelícula porEscherichia coli,una infección o biopelículapor Klebsiella,una infección o biopelícula por Streptococcus, una infección o biopelícula porTreponema pallidumsubespeciepallidum,y una infección o biopelículapor Borrelia.Cada posibilidad representa una realización separada de la invención.

En ciertas realizaciones, el sujeto es un humano.

En ciertas realizaciones, las cantidades del agente antimicrobiano y del cannabinoide son suficientes para alcanzar una concentración de al menos 0.0005 mg/mL de gentamicina y al menos 0.0001 mg/mL de THC en el sujeto. En ciertas realizaciones, las cantidades del agente antimicrobiano y del cannabinoide son suficientes para alcanzar una concentración de al menos 0.0001 mg/mL de gentamicina y al menos 0.0005 mg/mL de THC en el sujeto.

En ciertas realizaciones, las cantidades del agente antimicrobiano y del cannabinoide son suficientes para alcanzar una concentración de al menos 0.0002 mg/mL de gentamicina y al menos 0.0005 mg/mL de THC en el sujeto. En ciertas realizaciones, las cantidades del agente antimicrobiano y del cannabinoide son suficientes para alcanzar una concentración de al menos 0.00003 mg/mL de gentamicina y al menos 0.001 mg/mL de THC en el sujeto.

En ciertas realizaciones, las cantidades del agente antimicrobiano y del cannabinoide son suficientes para alcanzar una concentración de al menos 0.0313 mg/mL de gentamicina y al menos 0.0005 mg/mL de THC en el sujeto. En ciertas realizaciones, las cantidades del agente antimicrobiano y del cannabinoide son suficientes para alcanzar una concentración de al menos 0.0078 mg/mL de gentamicina y al menos 0.001 mg/mL de THC en el sujeto.

En ciertas realizaciones, las cantidades del agente antimicrobiano y del cannabinoide son suficientes para alcanzar una concentración de al menos 0.0002 mg/mL de gentamicina y al menos 0.002 mg/mL de THC en el sujeto.

La presente invención proporciona además, en otro aspecto, un kit, el kit que comprende (a) una primera composición farmacéutica que comprende al menos un agente antimicrobiano y (b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un cannabinoide, como se define además en las reivindicaciones.

En ciertas realizaciones, el kit comprende además una tercera composición farmacéutica que comprende al menos una N-aciletanolamina.

Los términos "resistencia a múltiples fármacos (MDR)" y "resistencia a antimicrobianos (AMR)", tal como se utilizan aquí, se refieren en general a la evolución del organismo bacteriano para hacerse más o totalmente resistente a los antimicrobianos que anteriormente podían tratarlo. Este término también engloba la resistencia a los antibióticos, que se aplica a bacterias y a antibióticos. La resistencia suele surgir por una de estas tres vías: resistencia natural en determinados tipos de bacterias; mutación genética; o por la adquisición de resistencia de una especie a otra. La resistencia puede aparecer de forma espontánea debido a mutaciones aleatorias; o más comúnmente tras una acumulación gradual a lo largo del tiempo, y debido al mal uso de antibióticos o antimicrobianos.

El término "tópico", tal como se utiliza aquí, se refiere a la aplicación de una composición de acuerdo con la invención directamente sobre al menos una porción/región de la piel de un sujeto (piel humana o no humana) con el fin de lograr un efecto deseado, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades dermatológicas tal como se describe aquí.

Para inyección, los principios activos de la composición farmacéutica pueden formularse en soluciones acuosas, preferentemente en reguladores fisiológicamente compatibles, como la solución de Hank, solución de Ringer o regulador salino fisiológico. Para la administración transmucosa, se utilizan en la formulación penetrantes adecuados a la barrera que se desea permeabilizar. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.

El término "administración mucosa" se relaciona con la administración de una composición a una membrana mucosa, como la mucosa bucal o labial o la mucosa del tracto respiratorio, como la mucosa nasal.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede formularse fácilmente combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten formular la composición farmacéutica como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para su ingestión oral por un paciente. Los preparados farmacológicos para uso oral pueden elaborarse utilizando un excipiente sólido, moliendo opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, tras añadir los auxiliares adecuados según se desee, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, agentes de relleno como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparados de celulosa como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carbometilcelulosa de sodio; y/o polímeros fisiológicamente aceptables como polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes desintegrantes, como polivinilpirrolidona entre cruzada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, como alginato de sodio.

El término "administración oral" se refiere a cualquier método de administración en el que un agente activo puede administrarse tragando, masticando, chupando o bebiendo una forma de dosificación oral. Ejemplos de formas de dosificación sólidas son comprimidos convencionales, comprimidos multicapa, cápsulas, comprimido fácil de tragar, etc., que no liberan sustancialmente el fármaco en la boca o en la cavidad oral.

Los núcleos de recubrimientos de grageas están provistos de recubrimientos adecuados. Para ello, pueden utilizarse soluciones concentradas de azúcar que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel CARBOPOL, polietilenglicol, dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.

Las composiciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas rígidas o blandas, selladas, hechas de gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las cápsulas pueden contener los principios activos mezclados con agentes de relleno como lactosa, aglutinantes como almidones, lubricantes como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los principios activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para la vía de administración elegida.

Para la administración bucal y sublingual, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o comprimidos masticables formulados de manera convencional o en portadores adhesivos.

La composición farmacéutica aquí descrita puede formularse para administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis con, opcionalmente, un conservante añadido. Las composiciones pueden ser suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.

Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas del preparado activo en forma hidrosoluble. Además, las suspensiones de los principios activos pueden prepararse como suspensiones inyectables oleosas o acuosas adecuadas. Los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos como aceite de sésamo, o ésteres sintéticos de ácidos grasos como oleato de etilo, triglicéridos o liposomas. Las suspensiones acuosas inyectables pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión, como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumenten la solubilidad de los principios activos, para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.

Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, una solución estéril, libre de pirógenos, a base de agua, antes de su uso.

Las presentes composiciones también pueden administrarse utilizando un depósito formado in situ (ISFD). Los ejemplos de depósitos formados in situ incluyen polímeros semisólidos que pueden inyectarse como masa fundida y formar un depósito al enfriarse a la temperatura corporal. Los requisitos para tales ISFD incluyen bajas temperaturas de fusión o de transición vítrea en el intervalo de 25-658 ° C y una viscosidad intrínseca en el intervalo de 0.05-0.8 dl/g. Por debajo del umbral de viscosidad de 0.05 dl/g no se observó difusión retardada, mientras que por encima de 0.8 dl/g la ISFD ya no era inyectable con aguja. A temperaturas superiores a 378 ° C pero inferiores a 658 ° C, estos polímeros se comportan como fluidos viscosos que se solidifican formando depósitos altamente viscosos. Los fármacos se incorporan al polímero fundido mediante mezcla sin aplicación de disolventes. Las pastas termoplásticas (TP) pueden utilizarse para generar un depósito subcutáneo de fármacos desde el que se produce la difusión a la circulación sistémica.

Los sistemas poliméricos entre cruzados in situ utilizan una red polimérica entre cruzada para controlar la difusión de macromoléculas durante un periodo de tiempo prolongado. El uso de implantes entre cruzados in situ requiere la protección de los agentes bioactivos durante la reacción de entre cruzamiento. Esto podría lograrse mediante la encapsulación en micropartículas de gelatina de rápida degradación.

Un ISFD también puede tener como base la precipitación de polímeros. Un polímero insoluble en agua y biodegradable se disuelve en un disolvente orgánico biocompatible al que se añade un fármaco formando una solución o suspensión después de mezclarlo. Cuando esta formulación se inyecta en el cuerpo, el disolvente orgánico miscible en agua se disipa y el agua penetra en la fase orgánica. Esto provoca la separación de fases y la precipitación del polímero, formando un depósito en el lugar de la inyección. Un ejemplo de este sistema es ATRIGELE™ (Laboratorios ARTIX).

Los sistemas gelificantes inducidos térmicamente también pueden utilizarse como ISFD. Numerosos polímeros muestran cambios bruscos de solubilidad en función de la temperatura ambiental. El prototipo de polímero termosensible es la poli(N-isopropil acril amida), poli-NIPAAM, que presenta una temperatura crítica de disolución inferior bastante brusca.

Las pastas termoplásticas, como la nueva generación de poli(ortoésteres) desarrollada por AP Pharma, también pueden utilizarse para la administración de fármacos de depósito. Dichas pastas incluyen polímeros que son semisólidos a temperatura ambiente, por lo que ya no es necesario calentarlos para incorporar el fármaco e inyectarlo. La inyección es posible a través de agujas de calibre no superior a 22. El fármaco puede mezclarse en los sistemas en estado seco y, por tanto, estabilizado. Se cree que la contracción o hinchazón tras la inyección es marginal y, por lo tanto, se espera que la explosión inicial del fármaco sea menor que en los otros tipos de ISFD. Una ventaja adicional es la degradación autocatalizada por erosión superficial.

Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse desde dispositivos médicos, como implantes ortopédicos, lentes de contacto, matriz de microagujas, parches y similares.

Los comprimidos de liberación sostenida (SR), liberación prolongada (ER, XR o XL), liberación programada o temporizada, liberación controlada (CR) o liberación continua (CR o Contin) son píldoras, comprimidos o cápsulas formulados para disolverse lentamente y liberar un fármaco a lo largo del tiempo. Los comprimidos de liberación sostenida se formulan de forma que el principio activo se incrusta en una matriz de sustancia insoluble (por ejemplo, acrílicos, polisacáridos, etc.) de tal manera que el fármaco en disolución se difunde a través de los orificios de la matriz. En algunas formulaciones SR, la matriz se hincha físicamente para formar un gel, de modo que el fármaco tiene primero que disolverse en la matriz y luego salir por la superficie exterior. La diferencia entre liberación controlada y liberación sostenida es que la liberación controlada es perfectamente de orden cero de liberación, es decir, el fármaco se libera con el tiempo independientemente de la concentración. Por otro lado, la liberación sostenida implica una liberación lenta del fármaco a lo largo de un periodo de tiempo. Puede ser o no de liberación controlada.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso en el contexto de la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad eficaz para lograr el propósito previsto. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de principios activos eficaz para prevenir, aliviar o mejorar un síntoma o efecto secundario de una enfermedad o trastorno, o prolongar la supervivencia del sujeto tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de aquellas personas experimentadas en la técnica, especialmente a la luz de la divulgación detallada proporcionada aquí.

Para cualquier preparación utilizada en los métodos de la invención, la dosificación o la cantidad terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos in vitro y de cultivos celulares. Por ejemplo, puede formularse una dosis en modelos animales para alcanzar una concentración o título deseados. Dicha información puede utilizarse para determinar con mayor precisión las dosis útiles en humanos.

La dosificación de cada compuesto de las combinaciones reivindicadas depende de varios factores, entre ellos: el método de administración, la enfermedad a tratar, la gravedad de la enfermedad, si la enfermedad debe tratarse o prevenirse, y la edad, peso y salud de la persona a tratar. Además, la información farmacogenómica (el efecto del genotipo en el perfil farmacocinético, farmacodinámico o de eficacia de una terapéutica) sobre un paciente concreto puede afectar a la dosificación utilizada.

Puede no requerirse una dosificación diaria continua; un régimen terapéutico puede requerir ciclos, durante los cuales no se administra un fármaco, o la terapia puede proporcionarse según sea necesario durante periodos de empeoramiento agudo de la enfermedad.

El aumento de la dosificación puede o no ser necesario; un régimen terapéutico puede requerir la reducción de la dosificación de medicación.

La toxicidad y la eficacia terapéutica de los principios activos aquí descritos pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar in vitro, en cultivos celulares o en animales de experimentación. Los datos obtenidos de estos ensayos in vitro y en cultivos celulares y de los estudios en animales pueden utilizarse en la formulación de una gama de dosificaciones para uso en humanos. La dosificación puede variar dependiendo de la forma farmacéutica empleada y de la vía de administración utilizada. La formulación exacta, vía de administración y la dosificación pueden ser elegidas por el médico en función del estado del paciente. (Véase, por ejemplo, Fingl, E. et al., 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1, p. 1.)

Dependiendo de la gravedad y la capacidad de respuesta de la afección a tratar, la dosificación puede ser de una o varias administraciones, con una duración del tratamiento de varios días a varias semanas, o hasta que se produzca la curación o se logre la disminución del estado de la enfermedad.

Las composiciones de la presente invención pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador, tal como un kit aprobado por la FDA, que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contengan el principio activo. El envase puede, por ejemplo, comprender una lámina metálica o de plástico, como un blíster. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones de administración. El envase o dispositivo dispensador también puede ir acompañado de un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, aviso que refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma de las composiciones para administración humana o veterinaria. Dicha notificación, por ejemplo, puede incluir el etiquetado aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para fármacos de prescripción o de un prospecto aprobado. Las composiciones que comprenden una preparación de la invención formulada en un portador farmacéuticamente aceptable también pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de un trastorno inflamatorio indicado, como se detalla más arriba.

En determinadas realizaciones, el cannabinoide aumenta la potencia del antibiótico en comparación con la misma composición farmacéutica sin el antibiótico. En ciertas realizaciones, el cannabinoide disminuye la dosificación requerida del antibiótico en comparación con la misma composición farmacéutica sin el cannabinoide. En determinadas realizaciones, el cannabinoide reduce al menos uno de los efectos secundarios del antibiótico en comparación con la misma composición farmacéutica sin el cannabinoide. En determinadas realizaciones, el cannabinoide prolonga la ventana terapéutica del antibiótico en comparación con la misma composición farmacéutica sin el cannabinoide. En determinadas realizaciones, la composición del cannabinoide y la N-aciletanolamina aumenta la potencia del antibiótico en comparación con la misma composición farmacéutica sin el cannabinoide y la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones, la composición del cannabinoide y la N-aciletanolamina disminuye la dosificación necesaria del antibiótico en comparación con la misma composición farmacéutica sin el cannabinoide y la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones, la composición del cannabinoide y la N-aciletanolamina reduce al menos uno de los efectos secundarios del antibiótico en comparación con la misma composición farmacéutica sin el cannabinoide y la N-aciletanolamina. En ciertas realizaciones, la composición del cannabinoide y la N-aciletanolamina prolonga la ventana terapéutica del antibiótico en comparación con la misma composición farmacéutica sin el cannabinoide y la N-aciletanolamina. En todas estas realizaciones, hay al menos un cannabinoide que es THC o una sal del mismo, y al menos un aminoglucósido antibacteriano que es gentamicina o una sal del mismo, como se define en las reivindicaciones.

En ciertas realizaciones, la vía de administración se selecciona independientemente para cada fármaco del grupo que consiste en administración oral, tópica, mucosa, nasal, rectal, sublingual, parenteral, intravenosa, intramuscular y subcutánea. Cada posibilidad representa una realización independiente de la invención.

En ciertas realizaciones del método descrito anteriormente, el antibiótico y el cannabinoide están comprendidos en la misma composición farmacéutica. En ciertas realizaciones del método descrito anteriormente, el antibiótico, el cannabinoide y la N-aciletanolamina están comprendidos en la misma composición farmacéutica.

La presente invención proporciona además, en un aspecto, una unidad de dosificación, que comprende o consiste en cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.

En ciertas realizaciones, la unidad de dosificación comprende 10-500 |jg de THC o una sal del mismo. En ciertas realizaciones, la unidad de dosificación comprende 0.5-50 mg de THC o una sal del mismo. Al menos un cannabinoide es THC. En ciertas realizaciones, la unidad de dosificación está formulada para una vía de administración seleccionada del grupo que consiste en administración por inhalación, tópica, mucosa, nasal, oral, rectal, sublingual, parenteral, intravenosa, intramuscular y subcutánea.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar mejor algunas realizaciones de la invención. Sin embargo, no deben interpretarse en modo alguno como una limitación del amplio alcance de la invención. Una persona experimentada en la técnica puede idear fácilmente muchas variaciones y modificaciones de los principios divulgados aquí sin apartarse del alcance de la invención que se define en las reivindicaciones.

Ejemplos

Ejemplo 1. La PEA reduce sinérgicamente la concentración efectiva de THC.

El objetivo del experimento actual era determinar las concentraciones bactericidas mínimas (MBC) para THC con y sin PEA en S.AureusATCC cepa 25923 (sensible a la gentamicina).

Protocolo:

1. Incubación del S.aureus(a partir de un caldo a -80 ° C) en 3 ml de medio Muller Hinton (MH, Difco) a 37 ° C bajo agitación a 250 rpm durante 18-20 horas (este cultivo sirvió de iniciador para el experimento);

2. Dilución del cultivo iniciador utilizando solución salina para obtener cultivos de trabajo de 5*105 y 106 C.F.U/mL de bacterias, respectivamente.

3. Diluir el THC (0.125 mg/mL en solución salina) con o sin PEA o gentamicina en una placa de 96 pozos.

4. Incubación de las placas a 37 °C bajo agitación (100 rpm) durante 18-20 horas.

5. Al día siguiente, se evaluaron las bacterias en los pozos suspendidos en solución salina para determinar su C.F.U/mL a fin de determinar la MBC.

Resultados: El valor MBC para THC solo resultó ser de aproximadamente 0.0078 mg/ml, una disminución de 32 veces en comparación con el valor MBC para gentamicina sola (0.25 mg/ml), mientras que el valor MBC para THC en combinación con PEA resultó ser de aproximadamente 0.0019 mg/ml, una disminución adicional de 4 veces en comparación con el valor MBC para THC solo (Figura 1).

Ejemplo 2. El THC reduce sinérgicamente la concentración efectiva de gentamicina.

El objetivo del experimento actual era determinar la concentración inhibitoria mínima (MIC) de gentamicina con y sin THC en la cepa 25923 ATCC de S.Aureus(sensible a la gentamicina). El valor de corte para determinar la MIC se fijó en un valor de densidad óptica (OD) < 0.1. Los resultados se resumen en la figura 2.

Resultados: Se encontró que el valor MIC para el THC solo era de aproximadamente 0.001 mg/mL, mientras que el valor MIC para la gentamicina sola también era de aproximadamente 0.001 mg/mL. Sin embargo, el valor MIC para la gentamicina se redujo sinérgicamente de 4 veces a 16 veces en combinación con THC en comparación con la gentamicina sola (0.0005 mg/mL de Gen. 0.0001 mg/mL de THC; 0.0001 mg/mL de Gen. 0.0005 mg/mL de THC).

Ejemplo 3. El THC reduce sinérgicamente la concentración efectiva de gentamicina.

El objetivo del experimento actual era determinar la concentración inhibitoria mínima (MIC) de gentamicina con y sin THC en la cepa 25923 ATCC de S.Aureus(sensible a la gentamicina). El valor de corte para determinar la MIC se fijó en un valor de densidad óptica (OD) < 0.1. Los resultados se resumen en la Figura 3.

Resultados: Se encontró que el valor MIC para el THC solo era de aproximadamente 0.002 mg/mL, mientras que el valor MIC para la gentamicina sola también era de aproximadamente 0.002 mg/mL. Sin embargo, el valor MIC para la gentamicina se redujo sinérgicamente de 4 veces a 64 veces en combinación con THC en comparación con la gentamicina sola (0.0002 mg/mL de Gen. 0.0005 mg/mL de THC; 0.00003 mg/mL de Gen. 0.001 mg/mL de THC).

Ejemplo 4. El THC reduce sinérgicamente la concentración efectiva de gentamicina.

El objetivo del experimento actual era determinar la concentración inhibitoria mínima (MIC) de gentamicina con y sin THC enStaphylococcus aureusresistente a la meticilina (MRSA), que es una cepa de 5. aureus resistente a múltiples fármacos. El valor de corte para determinar la MIC se fijó en un valor de densidad óptica (OD) de < 0.1. Los resultados se resumen en la Figura 4.

Resultados: Se encontró que el valor MIC para el THC solo era de aproximadamente 0.002 mg/mL, mientras que el valor MIC para la gentamicina sola era de aproximadamente 0.125 mg/mL. Sin embargo, el valor MIC para la gentamicina se redujo sinérgicamente de 4 a 16 veces en combinación con THC en comparación con la gentamicina sola (0.0313 mg/mL de Gen. 0.0005 mg/mL de THC; 0.0078 mg/mL de Gen. 0.001 mg/mL de THC).

Tabla 1

Ejemplo de referencia 5. El THC reduce sinérgicamente la concentración efectiva de ampicilina.

El objetivo del experimento actual era determinar la concentración inhibitoria mínima (MIC) de ampicilina con y sin THC enStaphylococcus aureusresistente a la meticilina (MRSA). El valor de corte para determinar la MIC se fijó en un valor de densidad óptica (OD) de < 0.1. Los resultados se resumen en la Figura 5.

Resultados: Se encontró que el valor MIC para el THC solo era de aproximadamente 0.002 mg/mL, mientras que el valor MIC para la ampicilina sola era de aproximadamente 0.5 mg/mL. Sin embargo, el valor MIC para la ampicilina se redujo sinérgicamente 2 veces en combinación con THC en comparación con la ampicilina sola (0.25 mg/mL de Amp. 0.001 mg/mL de THC).

Ejemplo de referencia 6. El THC reduce sinérgicamente la concentración efectiva de carbenicilina.

El objetivo del experimento actual era determinar la concentración inhibitoria mínima (MIC) de carbenicilina con y sin THC enStreptococcus pneumoniae.El valor de corte para determinar la MIC se fijó en un valor de densidad óptica (OD) de < 0.1. Los resultados se resumen en la Figura 6.

Resultados: Se encontró que el valor MIC para THC solo era de aproximadamente 0.002 mg/mL, mientras que el valor MIC para carbenicilina sola era de aproximadamente 0.0002 mg/mL. Sin embargo, el valor MIC para carbenicilina se redujo sinérgicamente 2 veces en combinación con THC en comparación con carbenicilina sola (0.0001 mg/mL de Carb. 0.0005 mg/mL de THC).

Ejemplo 7. El THC potencia los antibióticos para tratar la biopelícula.

El objetivo del experimento actual era determinar la concentración inhibitoria mínima (MIC) de gentamicina con y sin THC en una biopelícula establecida de S.Aureuscepa ATCC 25923 (sensible a la gentamicina). El valor de corte para determinar la MIC se fijó en un valor de densidad óptica (OD) de < 0.1. Los resultados se resumen en la Figura 7.

Resultados: Se encontró que el valor MIC para el THC solo era de aproximadamente 0.004 mg/mL, mientras que el valor MIC para la gentamicina ni siquiera pudo determinarse y aparentemente era muy superior a 0.002 mg/mL. Sin embargo, el valor MIC para la gentamicina se redujo sinérgicamente a 0.0002 mg/mL e inferior en combinación con THC en comparación con la gentamicina sola (0.0002 mg/mL de Gen. 0.002 mg/mL de THC).

Ejemplo de referencia 8. Evaluación de combinaciones de agentes antimicrobianos, cannabinoides y/o N-aciletanolaminas contra cepas de bacterias no resistentes y resistentes a los fármacos.

El propósito de este estudio es investigar si la adición de cannabinoides y/o N-aciletanolaminas a agentes antimicrobianos reduce las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) de los agentes antimicrobianos frente a cepas deStaphylococcus aureusno resistentes y resistentes a la meticilina (MRSA).

Se utiliza una cepa estándar de S. aureus no resistente (ATCC 25923) y un aislado clínico de MRSA resistente (XU212). La tetraciclina y oxacilina se obtienen de Sigma Chemical Co. La oxacilina se utiliza en lugar de la meticilina, tal como recomienda el Comité Nacional de Normas de Laboratorio Clínico (NCCLS) (NCCLS, Summary Minutes, Subcommittee on Veterinary Antimicrobial Susceptibility Testing, 18-19 de enero de 2007). El caldo Mueller-Hinton (MHB; Oxoid) se ajusta para que contenga 20 mg/L de Ca2+ y 10 mg/L de Mg2+.

Se preparan cultivos durante la noche de cada cepa en solución salina al 0.9%hasta una densidad de inóculo de 5*105 unidades formadoras de colonias (c.f.u.) por comparación con un estándar MacFarland. La tetraciclina y la oxacilina se disuelven directamente en MHB, mientras que la norfloxacina y eritromicina se disuelven en DMSO y luego se diluyen en MHB para obtener una concentración inicial de 512 pg/mL. La PEA y el A9-tetrahidrocannabinol se disuelven en un vehículo que comprende una mezcla de etanol, alkamuls-620 y MHB en una proporción de 1:1:18. Utilizando placas de microtitulación Nunc de 96 pozos, se dispensan 125 pL de MHB en los pozos 1-11. A continuación, se vierten 125 pl del compuesto de prueba o del antibiótico apropiado en un pozo y se diluyen en serie a lo largo de la placa, dejando un pozo vacío para el control de crecimiento. El volumen final se dispensa en otro pozo, que al estar libre de MHB o inóculo sirve como control estéril. Por último, se añade el inóculo bacteriano (125 pl) a los pozos y se incuba la placa a 37 ° C durante 18 horas. También se incluye un control de DMSO (3.125 %). Todas las MIC se determinan a partir de muestras duplicadas. La MIC se determina como la concentración más baja en la que no se observó crecimiento. Se utiliza una solución metanólica (5 mg/mL) de bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio (MTT; Lancaster) para detectar el crecimiento bacteriano mediante un cambio de color de amarillo a azul.

Los grupos de tratamiento consisten en (1) Control, (2) tetraciclina, (3) Oxacilina, (4) THC, (5) THC y PEA, (6) tetraciclina y THC, (7) tetraciclina y THC y PEA, (8) Oxacilina y THC, y (9) Oxacilina y THC y PEA.

Ejemplo de referencia 9. Evaluación de combinaciones de agentes antimicrobianos, cannabinoides y/o N-aciletanolaminas contra la formación de biopelículas.

El propósito del estudio es investigar si la adición de cannabinoides y/o N-aciletanolaminas a los agentes antimicrobianos potencia los agentes antimicrobianos en la prevención y/o erradicación de la biopelícula.

Se selecciona una variedad de estafilococos patógenos diana, incluidos aislados clínicos no resistentes y MRSA. Se ha demostrado previamente que 5.pseudintermediusDK729, S.pseudintermediusDSM21284 y S.intermediusDSM20373 forman biopelículas según lo determinado por tinción con violeta cristal (Field et al., 2015). S.aureusSA113 también ha demostrado capacidad para formar biopelículas fuertes (Cramton et al., 1999). Las cepas deStaphylococcusse cultivan en Mueller Hinton ajustado con cationes (CA-MH) (Oxoid) para ensayos de concentración inhibitoria mínima o en caldo de soja tríptica (TSB) (Merck) suplementado con glucosa al 1 % a 37 ° C para ensayos de biopelícula.

Las determinaciones de la concentración inhibitoria mínima se llevan a cabo por triplicado en placas de microtitulación de 96 pozos como se ha descrito anteriormente (Field et al., 2010, 2012, 2015). Brevemente, las cepas diana se cultivan durante la noche en las condiciones y el medio adecuados, se subcultivan en caldo fresco y se dejan crecer hasta una OD<600>de 0.5, se diluyen hasta una concentración final de 105 c.f.u./ml en un volumen de 0.2 ml. La penicilina G, ampicilina, estreptomicina, eritromicina y cefuroxima (Sigma) se<resuspenden en medio c>A-MH<hasta una concentración de caldo de 128 o 256 pg/ml. Los antibióticos se>ajustan a una concentración inicial de 16, 32 o 64 pg/ml y se realizan diluciones seriadas dobles de cada compuesto en placas de 96 pozos para un total de 12 diluciones. A continuación, se añade la cepa diana y, tras incubar durante 16 horas a 37 ° C, se determina la MIC como la concentración de péptido más baja que causa la inhibición del crecimiento visible.

Para investigar la formación de biopelículas y tratamientos combinados se utilizan ensayos estáticos en placa de microtitulación con base en un estudio anterior (Kelly et al., 2012), pero con modificaciones para optimizar el ensayo. En estos ensayos se utiliza caldo de soja tríptico (TSB, Merck) suplementado con 1 % de D-(C)-glucosa (Sigma Aldrich) (TSBg), que ayuda a la formación de biopelículas. Brevemente, se realiza una dilución 1:100 añadiendo 2 pl de células en fase logarítmica (107 c.f.u/ml de cada cultivo) a 198 pl de TSBg en pozos de una placa estéril de microtitulación de 96 pozos (Sarstedt, Leicester, Reino Unido), lo que da un inóculo inicial de 105 c.f.u/ml; se añaden 200 ml de TSBg a un conjunto de pozos como control negativo. Todos los pozos se siembran por triplicado. A continuación, las placas de microtitulación se incuban a 37 ° C durante 48 horas para permitir la formación de biopelículas. Una vez establecidas las biopelículas y lavadas una vez con solución salina regulada con fosfato (PBS), se añaden los compuestos de interés a los pozos de la placa de microtitulación a IX, 2X, 4X, 8X y 16X. Tras la incubación durante 24 horas a 37 ° C, se retiran las placas y se lavan suavemente una vez con PBS, después se añaden a cada pozo 100 mL de una solución que contiene 500 mg de XTT/L(2,3-bis[2-metiloxi-4-nitro-5-sulfofenil]-2H-tetrazolio-5-carboxanilida) (Sigma) y menadiona 10mM (Sigma). Las placas de microtitulación se incuban durante 2 horas a 37 ° C en la oscuridad. La absorbancia se mide a 490 nm utilizando un lector de placas de microtitulación (Molecular Devices Spectramax M3, SunnyvaleCA, Estados Unidos). Los datos se obtienen por triplicado y se calculan y expresan como media ± SD.

Los grupos de tratamiento consisten en (1) Control, (2) penicilina G, (3) Cefuroxima, (4) THC, (5) THC y PEA,<(6) penicilina G y THC, (7) penicilina G y THC y PEA, (8) Cefuroxima y THC, y (9) Cefuroxima y>T<h>C<y PEA.>

La tinción de bacterias con violeta cristal se realiza con base en los métodos descritos en Merritt JH et al., Curr. Protoc. Microbiol, 2005. Las siguientes cepas de bacterias se utilizan en los experimentos de rutina:Staphylococcus spp.(incluidos S.aureusy S.epidermidis), Pseudomonas aeruginosa, Porphyromonas spp.(especialmente P.gingivalis), Moraxella spp., Peptostreptococcus spp. y Enterococcus spp.

Las células se cultivan en platos de microtitulación durante el periodo de tiempo deseado y, a continuación, se lavan los pozos para eliminar las bacterias planctónicas. Las células que permanecen adheridas a los pozos se tiñen posteriormente con un colorante que permite visualizar el patrón de adhesión. Este colorante asociado a la superficie también puede solubilizarse para una evaluación semicuantitativa de la biopelícula formada.

Cada bacteria se inocula en un cultivo de 3 a 5 ml y se hace crecer hasta la fase estacionaria.

Los cultivos se diluyen a 1:100 en el medio. Se pipetean 100 pl de cada cultivo diluido en cada uno de los cuatro pozos de una placa de microtitulación nueva que no haya sido tratada con cultivo tisular. Se tapa la placa y se incuba a la temperatura óptima de crecimiento durante el tiempo deseado. A continuación, se añaden 20 pl de solución de violeta cristal al 0.1 % (filtrada previamente a través de un filtro de 0.44 pm) a cada pozo y se realiza la tinción durante 10 minutos a temperatura ambiente.

Ejemplo de referencia 10. Evaluación de cannabinoides y/o n-aciletanolaminas sobre efectos secundarios asociados a agentes antimicrobianos.

Se utilizan ratones machos ICR de 8 semanas de edad al inicio del estudio. El peso corporal promedio de los animales al inicio del estudio oscila entre 24 ± 2 g. El peso mínimo y máximo de cada grupo no supera ± 20 % del peso medio del grupo. Los animales se asignan aleatoriamente a jaulas individuales el día de su recepción. Los animales se aclimatan durante siete a nueve días.

Los animales se dividen en 5 grupos experimentales (6 animales por grupo):

1. Control/vehículo

2. Penicilina G

3. Penicilina G con THC

4. Penicilina g con THC y PEA

5. THC

Durante la duración del estudio (2 semanas), se administra a los animales un tratamiento oral por sonda. Se pesa a los ratones al inicio del estudio y el día de su finalización. Los signos clínicos se controlan diariamente, incluyendo, por ejemplo, observación de heces blandas (diarrea), temperatura corporal y aparición de erupción roja o blanca en las patas de los animales.

Antes del experimento se titula la dosificación del antibiótico, a fin de administrar una dosis tolerable, que represente los efectos secundarios comunes asociados a los antibióticos, pero aún sin el efecto de depresión del sistema respiratorio. Los efectos secundarios comunes de los antibióticos en animales incluyen diarrea, erupción cutánea, fiebre y aumento de peso.

Ejemplo 11. El THC y/o la combinación de THC+PEA reducen sinérgicamente la concentración efectiva de antibióticos en diversas cepas de bacterias.

Se evalúan las siguientes cepas de MRSA: MRSA adquirida en la comunidad (como USA300), MRSA adquirida en el hospital, VISA-ATCC 700699, S.aureus(cepa Mu3 / ATCC 700698).

Entre otras bacterias evaluadas se encuentran:Enterococcus faecium(E. faecium), incluidas cepas clínicamente relevantes, y Enterococcus resistente a la vancomicina (VRE).

Se examinan los siguientes antibióticos: Gentamicina, Vancomicina, Daptomicina, Linezolid, Clindamicina, Cefalosporina, TMP/SMZ y Doxiciclina.

Además, se evalúa más de un cannabinoide: CBD, CBN, CBG, THCA y/o THCV.

Los métodos utilizados son: MIC por dilución en microcaldo de acuerdo con CLSI; Evaluación de sinergias con MIC por dilución en microcaldo Checkerboard y cálculo de FICI (límites del índice de concentración inhibitoria fraccional); Evaluación de los valores de MBC de muestras seleccionadas para evaluar la curva de tiempo para mortandad; y/o tinción con violeta cristal en BKC.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende al menos un agente antibacteriano, al menos un cannabinoide y un portador farmacéuticamente aceptable,

en donde el al menos un agente antibacteriano es un aminoglucósido o una sal del mismo,

en donde el aminoglucósido es gentamicina o una sal de la misma,

en donde el al menos un cannabinoide es el tetrahidrocannabinol (THC) o una sal del mismo.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la eficacia antibacteriana de la composición farmacéutica es similar a, o mejor que, la eficacia antibacteriana de la misma composición farmacéutica que comprende de 2 a 64 veces la cantidad del agente antibacteriano sin el cannabinoide, en donde la eficacia antibacteriana se determina frente a bacterias sensibles a la gentamicina, en donde las bacterias sensibles a la gentamicina se seleccionan del grupo que consiste enStaphylococcus aureusno resistente yStaphylococcus aureusresistente a la meticilina (MRSA).

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde la proporción en peso entre el agente antibacteriano y el cannabinoide está comprendida entre aproximadamente 250:1 a 1:50, respectivamente.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la proporción en peso entre gentamicina y THC está comprendida entre aproximadamente 5:1 a 1:5, respectivamente.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la proporción en peso entre gentamicina y THC está comprendida entre aproximadamente 65:1 a 10:1, respectivamente.

6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprende además al menos una N-aciletanolamina,

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde la N-aciletanolamina se selecciona del grupo que consiste en N-palmitoiletanolamina (PEA), Me-palmitoiletanolamida (Me-PEA), palmitoilciclohexamida, palmitoilbutilamida, palmitoilisopropilamida, oleoiletanolamina (OEA), palmitoilisopropilamida (PIA), sales de las mismas y cualquier combinación de las mismas.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde la N-aciletanolamina es PEA o una sal de la misma.

9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la eficacia antibacteriana de la composición farmacéutica y la misma composición farmacéutica sin el cannabinoide se determinan frente a las mismas bacterias, seleccionadas del grupo que consiste enStaphylococcus aureusATCC cepa 25923 sensible a la gentamicina,Staphylococcus aureusresistente a la meticilina yStreptococcus pneumoniae.

10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el portador farmacéuticamente aceptable es adecuado para una vía de administración seleccionada del grupo que consiste en administración oral, tópica, mucosa, nasal, rectal, sublingual, parenteral, intravenosa, intramuscular y subcutánea.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento o prevención de una infección bacteriana o una biopelícula bacteriana en el cuerpo humano.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el uso crea o amplía la susceptibilidad de las bacterias al agente antibacteriano en comparación con la susceptibilidad de las bacterias al agente antibacteriano sin el al menos un cannabinoide.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación 11 o 12, para uso de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en donde la infección bacteriana o la biopelícula bacteriana se selecciona del grupo que consiste en una infección o biopelícula deStaphylococcus spp.,una infección o biopelícula dePseudomonas aeruginosa,una infección o biopelícula dePorphyromonas spp.,una infección o biopelícula deMoraxella spp.,una infección o biopelícula dePeptostreptococcus spp.,una infección o biopelícula deEnterococcus spp.,una infección o biopelícula deEscherichia coli,una infección o biopelícula deKlebsiella,una infección o biopelícula de estreptococos, una infección o biopelícula deTreponema pallidumsubespeciepallidum,una infección o biopelícula deBorrelia.

14. Un kit que comprende (a) una primera composición farmacéutica que comprende al menos un agente antibacteriano y (b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un cannabinoide, en donde el al menos un agente antibacteriano es un aminoglucósido o una sal del mismo, en donde el aminoglucósido es gentamicina o una sal de la misma,

en donde el al menos un cannabinoide es el tetrahidrocannabinol (THC) o una sal del mismo.

15. Un kit de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende además una tercera composición farmacéutica que comprende al menos una N-aciletanolamina.

16. Un kit de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, para uso en el tratamiento o prevención de una infección bacteriana o una biopelícula bacteriana en el cuerpo humano.