ES2980120T3 - Formas de dosificación y usos terapéuticos de la L-4-cloroquinurenina - Google Patents
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Abstract
Se proporcionan composiciones de L-4-cloroquinurenina, así como métodos para el tratamiento de la disfunción neurológica y el dolor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formas de dosificación y usos terapéuticos de la L-4-cloroquinurenina
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE. UU. número de serie 61/849,191, presentada el 22 de enero de 2013 y titulada "FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y USOS TERAPÉUTICOS DE LA L-4-CLOROQUINURENINA".
Declaración sobre la investigación patrocinada por el gobierno federal
Los datos presentados en esta solicitud fueron respaldados al menos en parte por la subvención número 2R44DA018515-02 de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. El gobierno tiene determinados derechos sobre la invención.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones de L-4-cloroquinurenina (L-4-Cl-KYN) en forma de dosis unitaria y al uso de estas composiciones para el tratamiento de afecciones neurológicas según se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
El ácido glutámico es un importante neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central de los mamíferos y está implicado en la regulación de varias vías diferentes. Se han reportado asociaciones entre el exceso de ácido glutámico endógeno y diversos trastornos neurológicos, tanto agudos como crónicos, tales como isquemia cerebral, epilepsia, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
Se sabe que la transmisión glutamatérgica hiperactiva a través de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) (NMDA-R) desempeña un papel clave en varias afecciones neurológicas, tales como el dolor neuropático, por ejemplo. Sin embargo, los antagonistas de NMDA-R de acción directa producen una serie de efectos secundarios, tales como psicosis, que han limitado su utilidad terapéutica. El antagonismo de los NMDA-R también se puede lograr a través del bloqueo de un sitio modulador en el NMDA-R, conocido como el sitio coagonista de glicina B (GlyB). (Referencia bibliográfica 8, y las citas para esta referencia bibliográfica y las otras citadas de esta manera se presentan a continuación). En comparación con los antagonistas clásicos de NMDA-R, los antagonistas de GlyB tienen un perfil de seguridad mucho mejor y no causan los efectos secundarios adversos que se asocian con los antagonistas "clásicos" de NMDA-R. (Referencia bibliográficas 1,6 y 10).
También se ha demostrado que los antagonistas de GlyB reducen la hiperalgesia y la alodinia en modelos de dolor neuropático ex vivo y en animales, y tienen menos efectos secundarios que los antagonistas clásicos de NMDA-R, lo que los convierte en una alternativa más segura como analgésicos potenciales. Véase, por ejemplo, la referencia bibliográfica 2.
Uno de los antagonistas de GlyB más potentes y específicos que se conocen actualmente es el ácido 7-cloroquinurénico (7-Cl-KYNA), que es un análogo sintético clorado de un neuromodulador endógeno, el ácido quinurénico. Se ha demostrado que el ácido 7-cloroquinurénico previene el daño neuronal isquémico y excitotóxico, pero, como la mayoría de los antagonistas de GlyB, no cruza la barrera hematoencefálica. De esta manera, su uso clínico es limitado. (Referencias bibliográficas 4 y 9).
Por el contrario, la L-4-cloroquinurenina, un profármaco del ácido 7-cloroquinurénico, accede fácilmente al sistema nervioso central (CNS) después de la administración. (Referencias bibliográficas 3, 5, 11 y 12). La L-4-cloroquinurenina se convierte de manera eficiente en ácido 7-cloroquinurénico dentro de los astrocitos activados (Referencia bibliográfica 5), y los niveles cerebrales de ácido 7-cloroquinurénico aumentan en los sitios de lesión neuronal o agresión excitotóxica como resultado de la activación de los astrocitos. (Referencia bibliográfica 5)
En estudios preclínicos, la L-4-cloroquinurenina ha demostrado actividad anticonvulsiva en ratas. (Referencia bibliográfica 11). También se descubrió que el compuesto aumenta la tasa de disparo y la actividad de disparo en ráfaga de las neuronas dopaminérgicas en los cerebros de ratas. (Referencia bibliográfica 7).
Los métodos para la síntesis de una clase de derivados de quinureninas 4,6-disustituidas, incluida la L-4-cloroquinurenina, y su uso como antagonistas del receptor NMDA se describieron en la Patente de los Estados Unidos No. 5,547,991 de Palfreyman et al. (1996). Las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su uso terapéutico también se describieron.
El documento US 2011/0306674 describe una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol y un antagonista de NMDA y los usos de tal combinación. Kekesi et al. (European Journal of Pharmacology, 2002, 445:93-96) enseña un efecto antinociceptivo del ácido quinurénico intratecal y su interacción con la endomorfina-1 en ratas. Williams et al. (European Journal of Pharmacology, 1992, 219:235-243) enseña la administración intratecal de compuestos en la hiperalgesia en ratas. La EP-A 1,903,028 enseña conjugados que comprenden un bloqueador del canal NMDA y un residuo de glutamato.
Sumario de la invención
La invención y diversas realizaciones se exponen en las reivindicaciones.
En un aspecto preferido, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que por unidad de dosis consisten esencialmente en L-4-cloroquinurenina en una cantidad de aproximadamente 360, 1,080 o 1,440 mg, junto con ingredientes farmacéuticamente aceptables tales como portadores y excipientes. La invención implica la administración de cantidades terapéuticamente eficaces de estos compuestos para tratar afecciones, trastornos y enfermedades causadas por disfunción neurológica como se define en las reivindicaciones.
La invención como se define en las reivindicaciones se refiere a protocolos de dosificación para las composiciones de la invención, tales como la administración de una dosis diaria desde 1 a aproximadamente 14 o desde 1 a aproximadamente 30 días, más preferiblemente desde aproximadamente 7 a aproximadamente 24 días, y lo más preferiblemente desde aproximadamente 12 a aproximadamente 16 días.
Además, se divulgan composiciones y métodos para el tratamiento de la depresión y para el tratamiento de diversos tipos de dolor, incluida la hiperalgesia, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de L-4-cloroquinurenina.
La invención, como se define en las reivindicaciones, se refiere a composiciones farmacéuticas y L-4-cloroquinurenina para su uso en métodos terapéuticos de administración de L-4-cloroquinurenina en una cantidad que produce niveles en plasma de ácido 7-cloroquinurenénico, como se describe en esta solicitud. Una realización preferida de la invención se refiere a la administración de L-4-cloroquinurenina en una dosis suficiente para producir niveles en plasma de ácido 7-cloroquinurenénico en el intervalo de aproximadamente 15 ng/mL a 550 ng/mL.
Además, se divulga un producto farmacéutico combinado y L-4-cloroquinurenina para su uso en métodos que comprenden formulaciones que incluyen L-DOPA y la composición farmacéutica de L-4-cloroquinurenina descrita en esta solicitud, y para su coadministración, ya sea simultánea o secuencialmente en las dosis descritas en la solicitud con el fin de reducir las discinesias asociadas a L-DOPA (no según la presente invención).
Breve descripción de los dibujos
Las siguientes figuras, que se describen a continuación y constituyen una parte de la especificación, ilustran realizaciones ejemplares según la divulgación y no deben considerarse limitantes del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones. Las figuras no están necesariamente a escala, y determinadas características y determinadas vistas de las figuras pueden mostrarse exageradas en escala o en forma esquemática en beneficio de la claridad y la concisión.
La figura 1 representa las concentraciones en plasma medias (n = 12 o 13) de L-4-cloroquinurenina en los días 1 y 14 después de la administración oral de dosis diarias de L-4-cloroquinurenina.
La figura 2 representa las concentraciones en plasma medias (n = 12 o 13) de ácido 7-cloroquinurénico en los días 1 y 14 después de la administración oral de dosis diarias de L-4-cloroquinurenina.
Descripción detallada de la invención
La invención se define en las reivindicaciones. Se describe más adelante, con referencia a realizaciones ilustrativas detalladas. Será evidente que la invención puede incorporarse en una amplia variedad de formas, algunas de las cuales pueden ser bastante diferentes de las de las realizaciones divulgadas. En consecuencia, los detalles estructurales y funcionales específicos divulgados a continuación son meramente representativos y no limitan el alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones.
En un trabajo financiado con una subvención de los Institutos Nacionales de Salud, se demostró que la L-4-cloroquinurenina (también conocida como VistaGen AV-101) tenía potentes acciones antihiperalgésicas en tres modelos animales de inflamación de tejido periférico y lesión nerviosa sin evidencia de efectos secundarios. En general, en los modelos animales, la L-4-cloroquinurenina fue bien tolerada y no produjo seguridad ni toxicidad en dosis que producen efectos antihiperalgésicos en modelos animales.
La presente invención se basa en los hallazgos clínicos de los inventores de que determinadas dosis de L-4-cloroquinurenina son de hecho seguras y tolerables en humanos sin efectos secundarios sustanciales ni ningún efecto adverso significativo. Además, se descubrió sorprendentemente que en tales dosificaciones, los sujetos informaron alivio del dolor neuropático, específicamente, el dolor por hiperalgesia. El compuesto es un antihiperalgésico. También se encontró sorprendentemente que un número sustancial de sujetos en el estudio clínico informaron sensaciones positivas de "bienestar" por la administración de L-4-cloroquinurenina, un indicador de actividad antidepresiva, mientras que esto no fue informado por los controles placebo.
La presente invención se define en las reivindicaciones. La divulgación se refiere a composiciones y L-4-cloroquinurenina para su uso en métodos terapéuticos para tratar diversos tipos de trastornos neurológicos, neuropatías (tanto centrales como periféricas) y disfunción, tales como las causadas por: (a) lesiones y toxicidades farmacológicas, tales como las resultantes de la quimioterapia y los fármacos antivirales; (b) enfermedades y trastornos neurodegenerativos, tales como diabetes, cáncer, infección viral, esclerosis múltiple, espondilitis, polineuritis, cirugía, amputación, epilepsia, convulsiones, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer, y aquellas enfermedades y afecciones que implican una transmisión glutamatérgica hiperactiva a través de receptores de N-metil-D-aspartato; y (c) desequilibrios en neurotransmisores, receptores y vías de señalización asociados con la depresión y otros trastornos psiquiátricos. Se contempla expresamente el tratamiento del dolor, incluyendo, pero no limitado a, el dolor neurogénico, el dolor espontáneo, el dolor por hiperalgesia alodinia, el dolor por hiperalgesia mecánica y el dolor por hiperalgesia térmica. Además, también se divulga el tratamiento de la depresión.
Definiciones:
"Que consiste esencialmente en" una cantidad específica de un agente farmacéuticamente activo significa que no hay una cantidad adicional de ese agente. No se excluye la presencia de otros ingredientes, por ejemplo, excipientes y/o lubricantes, y similares, o diferentes ingredientes farmacéuticamente activos en combinación. Por ejemplo, se contempla expresamente la combinación de L-DOPA con 4-cloroquinurenina, al igual que otras composiciones y para su uso en métodos para su administración que incluyen 4-cloroquinurenina más otro ingrediente activo que se administran de forma simultánea o secuencial pero en un marco de tiempo en el que tienen sustancialmente el mismo efecto terapéutico que si se hubieran administrado en un único producto farmacéutico combinado.
"Dosis unitaria farmacéutica", "dosis unitaria" o "forma de dosis unitaria" significa una dosis única de L-4-cloroquinurenina, que se puede administrar a un sujeto, y que se puede manipular y envasar fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable.
"Terapéuticamente eficaz" significa que la cantidad de L-4-cloroquinurenina administrada y convertida en ácido 7-cloroquinurenénico actúa para regular a la baja la transmisión de señales mediada por NMDA-R que es suficiente para producir una mejora clínica en la función neurológica, como una disminución del dolor neuropático o un aumento en la sensación de bienestar.
"Sin efectos adversos significativos" significa que sustancialmente todos los pacientes a los que se administra L-4-cloroquinurenina no tendrán más que un evento adverso "leve" según lo definido por the U.S. Food and Drug Administration (FDA). La FDA define un "evento adverso leve" como un evento que es fácilmente tolerado por el sujeto, que causa un malestar mínimo y no interfiere con las actividades cotidianas. Por el contrario, un "evento adverso moderado" es un evento que es lo suficientemente incómodo como para interferir con las actividades cotidianas normales.
Composiciones farmacéuticas:
La L-4-cloroquinurenina se ha sintetizado mediante los métodos de Palfreyman et al., Patente de los Estados Unidos No. 5,547,91. También se han descrito procesos de síntesis más recientes en la literatura médica, tales como los de Salituro et al. "Enzyme-Activated Antagonists of the Strychnine-Insensitive Glycine/NMDA Receptor, J. Med. Chem.
1994;37-334,336. La L-4-cloroquinurenina también está disponible comercialmente de diversas fuentes, incluidas BOC Sciences (Shirley, NY, EE. UU.) y Advanced Technology & Industrial Co., Ltd. (Hong Kong, China). Cambridge Major Laboratories (Germantown, WI, EE. UU.) fabricó la L-4-cloroquinurenina utilizada en el estudio clínico analizado en esta solicitud de patente.
Según la invención, composiciones farmacéuticas que comprenden una dosis unitaria de una cantidad terapéuticamente eficaz de L-4-cloroquinurenina que está formulada para administración oral, junto con portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una composición farmacéutica de la invención puede formularse en cualquier forma farmacéutica que contenga L-4-cloroquinurenina según la invención y que produzca un nivel de ácido 7-cloroquinurenénico en plasma sanguíneo como se describe en esta solicitud. Se contempla que las dosis exactas de L-4-cloroquinurenina que se van a administrar dentro de los intervalos descritos para la presente invención deben ser seguras y eficaces, y que produzcan niveles de ácido 7-cloroquinurenénico en plasma resultantes de la administración de L-4-cloroquinurenina como se describe en esta solicitud de patente en la figura 2 y en otros lugares. De esta manera, se contemplan expresamente intervalos de ácido 7-cloroquinurenénico en plasma desde aproximadamente 15 ng/mL a aproximadamente 65 ng/mL, desde aproximadamente 65 ng/mL a aproximadamente 300 ng/mL y desde aproximadamente 300 ng/mL a aproximadamente 550 ng/mL. También se contempla que la formulación de dosis unitaria de la presente invención se puede administrar una o más veces al día, con el fin de extender el período de tiempo en el que los niveles de 4-cloroquinurenina se elevan a una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 7-cloroquinurénico.
Las composiciones farmacéuticas de dosis unitaria de L-4-cloroquinurenina para administración oral contienen preferiblemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1,800 mg, más preferiblemente de aproximadamente 260 mg a aproximadamente 1,540 mg, más preferiblemente de aproximadamente 260 mg a aproximadamente 460 mg, de aproximadamente 310 mg a aproximadamente 410 mg, de aproximadamente 980 mg a aproximadamente 1,180 mg, de aproximadamente 1,030 mg a aproximadamente 1,130 mg, de aproximadamente 1,340 a aproximadamente 1.540 mg, de aproximadamente 1.390 mg a aproximadamente 1,490 mg y lo más preferiblemente de aproximadamente 360, 1.080 o 1.440 mg.
Se contempla que los regímenes de dosificación para las composiciones de la presente invención son terapéuticamente eficaces. Aunque se contempla un régimen de dosificación diaria, como se describió anteriormente, este sería preferiblemente desde aproximadamente 5 a aproximadamente 30 días, incluyendo regímenes de dosificación más cortos y más largos según lo determine el médico del paciente. En particular, se contemplan expresamente regímenes de dosificación de aproximadamente 7 a aproximadamente 24 días, y de aproximadamente 12 a aproximadamente 16 días.
Se divulga además la administración de 4-cloroquinurenina junto con L-DOPA para reducir la discinesia (no según la presente invención) asociada con dosis de mantenimiento (por lo general, determinadas empíricamente para cada paciente por el médico) de L-DOPA; o para reducir la dosis mínima efectiva de L-DOPA, retrasando así la aparición y/o reduciendo la gravedad de la discinesia (no según la presente invención). Las composiciones farmacéuticas para su uso según la presente invención pueden administrarse en combinación con L-DOPA, de manera concurrente o con la suficiente proximidad temporal para mejorar los efectos secundarios de la administración de L-DOPA. Los protocolos para la administración de L-DOPA son bien conocidos, al igual que las discinesias asociadas. Véase, por ejemplo, Tambasco, N. et al "Clinical Aspects and Management ofLevodopa-Induces Dyskinesia", Parkinson's Disease 2012, ID de artículo 745947, doi:10.1155/2012/745947.
La composición farmacéutica según la presente invención puede ser, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión líquida, una solución sólida, una cápsula blanda, inyectable, tópica o transdérmica, o un supositorio y administración nasal. Además, una composición farmacéutica de la presente invención también puede ser una forma de liberación modificada, tal como, pero sin limitarse a, una forma de liberación prolongada o bimodal.
En general, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante métodos convencionales conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición (Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1990). En una forma de dosificación sólida, la L-4-cloroquinurenina se puede mezclar con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, citrato de sodio o fosfato dicálcico o (a) rellenos o extensores, tales como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, derivados de celulosa, almidón, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes, tales como, por ejemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, tales como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, croscarmelosa sódica, silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardadores de solución, tales como, por ejemplo, parafina, (f) aceleradores de absorción, tales como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y similares por ejemplo, (h) adsorbentes, tales como por ejemplo, caolín y bentonita, e (i) lubricantes, tales como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores.
También se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas de la invención adyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Estos incluyen, pero no se limitan a, agentes conservantes, humectantes, suspensores, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, emulsionantes y dosificadores. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. Si se desea, una composición farmacéutica de la invención también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores de pH, antioxidantes y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.
Las formas de dosificación sólidas como las descritas anteriormente se pueden preparar con recubrimientos y envolturas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes pacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el compuesto o compuestos activos en una determinada parte del tracto intestinal de manera retardada. Ejemplos no limitantes de composiciones embebidas que se pueden utilizar son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para administración rectal son, por ejemplo, supositorios que pueden prepararse mezclando la sal sódica de genisteína cristalina dihidrato según la invención con, por ejemplo, excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que puede ser sólida a temperaturas ordinarias pero puede ser líquida a temperatura corporal y, por lo tanto, fundirse mientras se encuentra en una cavidad corporal adecuada y liberar el componente activo en la misma.
Estudio clínico:
Se llevó a cabo un estudio de fase 1b, de un solo sitio, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que incluía múltiples dosis orales de AV-101 en sujetos masculinos y femeninos sanos. Los sujetos fueron aleatorizados en una de tres cohortes (360, 1,080 y 1,440 mg) y recibieron una dosis oral diaria durante 14 días consecutivos. Cada cohorte incluía originalmente 12 sujetos con el fármaco activo y 4 sujetos con placebo. Se evaluaron la seguridad, la farmacocinética (PK), la tolerabilidad del tratamiento y el efecto antihiperalgésico de AV-101 sobre la hiperalgesia inducida por capsaicina.
Los siguientes parámetros PK se derivaron de los perfiles de concentración en plasma frente al tiempo para determinar el perfil PK de dosis única y dosis múltiple de AV-101 (L-4-cloroquinurenina) y el metabolito activo, ácido 7-cloroquinurénico: concentración máxima (Cmáx), semivida de eliminación terminal (t1/2), tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx), área bajo la curva de concentración en plasma del fármaco en estudio frente al tiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo de la última concentración medible (AUC0-t) y área bajo la curva de concentración en plasma del fármaco en estudio frente al tiempo desde el tiempo 0 extrapolado al infinito (AUC0-~).
La sangre se recogió en tubos Vacutainer de heparina de litio de 6 mL. Las muestras se centrifugaron y el plasma se separó de las células y se congeló dentro de los 30 minutos posteriores a la centrifugación. Las muestras centrifugadas se colocaron en hielo hasta que se colocaron en el congelador. Las muestras de plasma se almacenaron congeladas a aproximadamente -20 °C hasta su envío a un contratista para su análisis.
Se recogieron muestras de referencia (0 minutos) antes de que se administrara el fármaco el día 1 y el día 14. A continuación, se recogieron muestras a las 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación el día 1 y el día 14.
Se utilizó un ensayo de cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem para la determinación de ácido 7-cloroquinurénico y L-4-cloroquinurenina en plasma humano. El intervalo de la curva estándar fue de 2.00 a 1,000 ng/mL para ácido 7-cloroquinurénico, con un límite inferior de cuantificación de 2.00 ng/mL. El intervalo de la curva estándar fue de 0.05 a 50 pg/mL para L-4-Cl-KYN con un límite inferior de cuantificación de 0.05 pg/mL. Ambos ensayos utilizaron un volumen de muestra de plasma de 50.0 pL.
La PK de AV-101 se caracterizó completamente en todo el intervalo de dosis en el estudio. Los perfiles de concentración en plasma-tiempo obtenidos para L-4-cloroquinurenina y ácido 7-cloroquinurenénico después de la administración de una dosis oral única y múltiple una vez al día de 360, 1,080 o 1,440 mg fueron consistentes con una rápida absorción de la dosis oral y una eliminación de primer orden de ambos analitos, con evidencia de cinética multicompartimental, particularmente para el metabolito ácido 7-cloroquinurenénico. Los valores medios de Tmáx de L-4-cloroquinurenina aumentaron con el aumento del nivel de dosis, alcanzando casi 2 horas para el grupo de dosis más alta. Los valores medios de t1/2 fueron bastante consistentes en todas las dosis, oscilando entre 1.64 y 1.82 horas. Los valores medios de Cmáx y AUC0-~ de L-4-cloroquinurenina parecieron ser aproximadamente lineales con la dosis, aunque no proporcionales. Los valores medios de Cmáx en el día 1 oscilaron entre 27.7 pg/mL después de la dosis de 360 mg y 64.4 pg/mL después de la dosis de 1,440 mg. Los valores medios de AUC0-t en el día 1 oscilaron entre 64 pgh/mL después de la dosis más baja y 196 pgh/mL después de la dosis de 1,440 mg. Los valores medios de Cmáx y AUC0-t la mayoría de las veces fueron ligeramente inferiores en el día 14 que en el día 1.
En general, como se esperaba para un metabolito, las concentraciones máximas de ácido 7-cloroquinurénico se produjeron al mismo tiempo o más tarde que las de L-4-cloroquinurenina, con valores medios de Tmáx que oscilaron entre 1.67 y 2.34 horas. Esto se muestra en las figuras 1 y 2. Los valores medios de t1/2, que oscilaron entre 2.52 y 3.23 horas, fueron ligeramente más variables entre las dosis que los de L-4-cloroquinurenina. Los valores medios de t1/2 no parecieron estar relacionados con la dosis. Los valores medios de Cmáx y AUC0-t del ácido 7-cloroquinurénico también parecieron ser aproximadamente lineales con la dosis. Los valores medios de Cmáx en el día 1 oscilaron entre 42.7 ng/mL después de la dosis de 360 mg y 314 ng/mL después de la dosis de 1,440 mg. Los valores medios de AUC0-t en el día 1 oscilaron entre 156 ngh/mL después de la dosis más baja y 985 ngh/mL después de la dosis de 1,440 mg. De manera similar al compuesto original, los valores medios de Cmáx y AUC0-t del ácido 7-cloroquinurénico fueron en general ligeramente inferiores en el día 14 que en el día 1.
Ejemplo 1: Efecto antihiperalgésico de la L-4-cloroquinurenina sobre la hiperalgesia inducida por capsaicina.
El día 1 y el día 14 del estudio clínico, se inyectaron dos inyecciones intradérmicas de 250 pg de capsaicina en secuencia en la cara volar de los antebrazos alternos para producir dolor urente, hiperalgesia secundaria y un brote. La capsaicina USP (Farmacopea de los Estados Unidos) se preparó según el procedimiento estándar del sitio y se disolvió en ciclodextrina al 20 % a una concentración de 10 mg/mL.
La primera inyección de capsaicina en un antebrazo se administró 1 hora después de la administración oral de AV-101 o placebo, y la segunda inyección de capsaicina se administró en el otro antebrazo 2 horas después de la administración de AV-101 o placebo. La prueba neurosensorial comenzó inmediatamente en cada inyección de capsaicina. Las evaluaciones del dolor en serie utilizando una escala analógica visual (VAS) de 100 mm se realizaron antes de la inyección y 0, 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos después de cada inyección de capsaicina. El examinador pidió al sujeto que calificara la intensidad utilizando la VAS del dolor espontáneo y el dolor provocado por la aplicación de un cabello de von Frey de 5.18, una sonda a 40 °C y un suave roce con un cepillo de espuma de 1 pulgada. La VAS consistió en una línea de 100 mm con "sin dolor" escrito en el extremo de 0 mm y el "peor dolor imaginable" escrito en el extremo de 100 mm. La distancia en milímetros proporcionó la medición del dolor.
Los límites del área hiperalgésica hasta un cabello de von Frey de 5.18 se determinaron moviéndose desde un área de la piel que no producía dolor tangencialmente hacia el centro del área dolorosa en un radio progresivamente más cercano hasta que el sujeto informara dolor o sensibilidad. Se realizaron al menos ocho determinaciones de los límites del área hiperalgésica utilizando las mismas evaluaciones y comenzando en diferentes ángulos. Además, se pidió a los sujetos que calificaran la intensidad del dolor de un estímulo de calor de 1 minuto a 45 °C (estimulación térmica breve) aplicado en la parte anterior del muslo a las 4.5 horas (±5 minutos) después de la administración del fármaco del estudio, luego cada 30 minutos (±5 minutos) durante 6 horas después de la administración del fármaco del estudio. Se aplicó una sonda de temperatura radiante para fijar la temperatura de la piel a 36 °C durante las evaluaciones del dolor. Los sujetos utilizaron la VAS para todas las evaluaciones del dolor.
Todos los puntos temporales de evaluación del estudio se anclaron al tiempo 0, el momento de la administración del fármaco del estudio. En el caso de la inyección de capsaicina administrada una hora después de la dosificación, el intervalo de evaluación (es decir, el tiempo transcurrido desde la dosificación del fármaco del estudio) fue de 60 a 120 minutos, durante los cuales se realizaron evaluaciones aproximadamente a los 60, 65, 70 y 75 minutos y luego cada 15 minutos hasta el punto temporal de 120 minutos (es decir, 0, 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos después de la inyección de capsaicina). La segunda inyección de capsaicina se administró aproximadamente 2 horas después de la dosificación del material del ensayo clínico (CTM), y el intervalo de evaluación (es decir, el tiempo transcurrido desde la dosificación del CTM) fue de 120 a 180 minutos. Las evaluaciones seriadas del dolor siguieron el mismo programa, como se describe después de la primera inyección de capsaicina.
El criterio de valoración principal de eficacia fue la respuesta analgésica al dolor espontáneo en cada nivel de dosis de AV-101 de 120 a 180 minutos después de la dosificación el día 14. No hubo cambios significativos en el área bajo la curva de dolor-tiempo (AUPC) para la evaluación del dolor espontáneo entre los grupos de tratamiento y placebo. Asimismo, no hubo cambios significativos entre los grupos de tratamiento y placebo para ninguno de los criterios de valoración secundarios de eficacia (AUPC para el dolor espontáneo durante el intervalo de tiempo de 120 a 180 minutos después de la dosificación el día 1; y AUPC para el dolor espontáneo, el dolor provocado por el cabello de von Frey y el dolor provocado por la sonda de 40 °C, durante el intervalo de tiempo de 60 a 180 minutos después de la dosificación los días 1 y 14). Sin embargo, los presentes inventores encontraron una disminución constante en las medias de mínimos cuadrados del AUPC para el dolor por alodinia, el dolor por hiperalgesia mecánica y el dolor por hiperalgesia térmica entre los sujetos que recibieron 1,080 mg de AV-101 (cohorte 2) y los sujetos que recibieron placebo. Estos datos se muestran en la tabla 1.
Tabla 1: Puntuaciones de la evaluación del dolor
Alogesia por calor
n DOLOR MAX MP StdDiv
placebo 4 84.75 5.74
1080 mg 13 78.85 16.22
Alogesia
mecánica
n DOLOR MÁX MP StdDiv
placebo 4 79.75 7.93
1080 mg 13 66.23 25.60
Dolor por alodinia
(cepillo de
espuma)
n DOLOR MÁX MP StdDiv
placebo 4 79.50 9.68
1080 mg 13 70.92 21.63
Dolor espontáneo
n DOLOR MÁX MP StdDiv
placebo 4 77.00 10.23
1080 mg 13 75.08 23.33
Ejemplo 2: Actividad antidepresiva de L-4-cloroquinurenina (no según la presente invención)Sorprendentemente, los presentes inventores también encontraron una actividad antidepresiva o que potencia el estado de ánimo de la L-4-cloroquinurenina. En el estudio clínico descrito en esta solicitud, 5 de 26 sujetos (en contraste con cero sujetos en el grupo placebo) informaron afirmativamente sensaciones de bienestar. Esto es consistente con los informes de que el sistema glutamatérgico contribuye a la fisiopatología de la depresión y que el estrés puede inducir cambios en los receptores NMDA. Véase, por ejemplo, Calabrese et al. "Stress-Induced Changes of Hippocampal NMDA Receptors: Modulation by Duloxetine Treatment," PLoS ONE 2012, 7(5): e37916. doi:10.1371/journal.pone.0037916.
En resumen, la invención se define por las reivindicaciones. Esta solicitud se refiere en general a formas de dosificación de L-4-cloroquinurenina y su uso en métodos para tratar afecciones neurológicas caracterizadas por una transmisión glutamatérgica hiperactiva mediada por receptores de N-metil-D-aspartato, como se describió anteriormente. Si bien se han descrito anteriormente en detalle determinadas realizaciones de ejemplo y se han mostrado en las figuras de los dibujos adjuntos, se debe entender que tales realizaciones son meramente ilustrativas y no restrictivas de la invención que se define en las reivindicaciones. En particular, se debe reconocer que las enseñanzas de la invención se aplican a una amplia variedad de enfermedades. De esta manera, se entenderá que la invención no se limita a las realizaciones o disposiciones particulares divulgadas, sino que más bien pretende cubrir cualquier cambio, adaptación o modificación que se encuentre dentro del alcance definido por las reivindicaciones adjuntas.
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Claims (15)
1. La L-4-cloroquinurenina para su uso en un método de tratamiento del dolor neuropático, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la L-4-cloroquinurenina a un paciente, en el que la L-4-cloroquinurenina se administra como una composición farmacéutica que comprende una dosis unitaria de una cantidad terapéuticamente eficaz de L-4-cloroquinurenina que está formulada para administración oral, junto con portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables.
2. La L-4-cloroquinurenina para su uso en un método de tratamiento del dolor seleccionado entre dolor neurogénico, dolor espontáneo, dolor por hiperalgesia alodinia, dolor por hiperalgesia mecánica y dolor por hiperalgesia térmica mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de L-4-cloroquinurenina a un paciente, en el que la L-4-cloroquinurenina se administra como una composición farmacéutica que comprende una dosis unitaria de una cantidad terapéuticamente eficaz de L-4-cloroquinurenina que está formulada para administración oral, junto con portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables.
3. La L-4-cloroquinurenina para su uso en un método de tratamiento del dolor según la reivindicación 1 o 2, en el que la L-4-cloroquinurenina se administra como una composición farmacéutica que por dosis unitaria consiste esencialmente en L-4-cloroquinurenina en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 1,800 mg y un ingrediente farmacéuticamente aceptable.
4. La L-4-cloroquinurenina para su uso en un método de tratamiento del dolor según la reivindicación 3, en el que la L-4-cloroquinurenina se administra como una composición farmacéutica que por dosis unitaria consiste esencialmente en L-4-cloroquinurenina en una cantidad de aproximadamente 360, 1080 o 1440 mg, junto con ingredientes farmacéuticamente aceptables.
5. La L-4-cloroquinurenina para su uso en un método de tratamiento del dolor según la reivindicación 2, en el que el dolor tratado está asociado con tipos de trastornos neurológicos, neuropatías centrales, neuropatías periféricas y disfunción.
6. La L-4-cloroquinurenina para su uso en un método para tratar el dolor según la reivindicación 2, en el que el dolor tratado está asociado con neuropatías centrales o neuropatías periféricas.
7. La L-4-cloroquinurenina para su uso en un método para tratar el dolor según la reivindicación 2, en el que el dolor tratado está asociado con tipos de trastornos neurológicos, neuropatías centrales, neuropatías periféricas y disfunción causada por lesiones y toxicidades farmacológicas como resultado de la quimioterapia.
8. La L-4-cloroquinurenina para su uso en un método para tratar el dolor según la reivindicación 2, en el que el dolor tratado está asociado con tipos de trastornos neurológicos, neuropatías centrales, neuropatías periféricas y disfunción causada por diabetes.
9. La L-4-cloroquinurenina para su uso en un método para tratar el dolor según la reivindicación 2, en el que el dolor tratado está asociado con tipos de trastornos neurológicos, neuropatías centrales, neuropatías periféricas y disfunción causada por amputación.
10. La L-4-cloroquinurenina para su uso en un método de tratamiento del dolor según la reivindicación 1, en el que el dolor neuropático es dolor por hiperalgesia.
11. La L-4-cloroquinurenina para su uso en un método de tratamiento del dolor según la reivindicación 1 o 2, en el que la dosis unitaria de la composición farmacéutica es un comprimido o una cápsula.
12. Composición farmacéutica que por dosis unitaria consiste esencialmente en L-4-cloroquinurenina en una cantidad de 50 a 1800 mg, junto con ingredientes farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método de tratamiento del dolor neuropático mediante la administración de la composición a un paciente.
13. Composición farmacéutica que por dosis unitaria consiste esencialmente en L-4-cloroquinurenina en una cantidad de 50 a 1800 mg, junto con ingredientes farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método de tratamiento del dolor seleccionado entre dolor neurogénico, dolor espontáneo, dolor por hiperalgesia alodinia, dolor por hiperalgesia mecánica y dolor por hiperalgesia térmica mediante la administración de la composición a un paciente.
14. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12 o 13, en la que la composición consiste esencialmente en L-4-cloroquinurenina en una cantidad de aproximadamente 360, 1,080 o 1,440 mg, junto con ingredientes farmacéuticamente aceptables tales como portadores y excipientes.
15. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12 o 13, en la que la composición farmacéutica se administra en una dosis diaria desde uno y aproximadamente 30 días.
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