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ES2978499T3 - Agente terapéutico para el glaucoma que comprende un agonista fp y timolol - Google Patents

Agente terapéutico para el glaucoma que comprende un agonista fp y timolol Download PDF

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ES2978499T3
ES2978499T3 ES18891086T ES18891086T ES2978499T3 ES 2978499 T3 ES2978499 T3 ES 2978499T3 ES 18891086 T ES18891086 T ES 18891086T ES 18891086 T ES18891086 T ES 18891086T ES 2978499 T3 ES2978499 T3 ES 2978499T3
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ES
Spain
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glaucoma
agent
timolol
combination
pharmaceutical composition
Prior art date
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Active
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ES18891086T
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English (en)
Inventor
Shinsaku Yamane
Satoshi Nakayama
Kazufumi Nagai
Kazumi Moriyuki
Tomohiro Karakawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

En la presente invención, se descubre y se proporciona como medicamento una terapia eficaz para el glaucoma. Una combinación de la presente invención, en particular una combinación de 2-propanilo 4-{(3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2, 5-difluoro-fenoxi)-3-hidroxi-1-buteno-1-il]-7-hidroxi-octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepina-3-il}butanoato y un β-bloqueante es útil como agente terapéutico para el glaucoma, ya que se aumenta la acción depresora de la tensión intraocular y se proporciona un efecto de mantenimiento de la acción depresora de la tensión intraocular, en comparación con la administración de cada agente médico como agente único. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agente terapéutico para el glaucoma que comprende un agonista fp y timolol
Campo técnico
La presente invención, en una realización, se refiere a un agente para su uso en un método de tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular, comprendiendo el método administrar el agente que comprende un agonista de FP (prostaglandina F) como principio activo administrado en combinación con timolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
el agonista de FP es 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo, y en el que timolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo se administran de manera independiente o concurrente.
El agonista de FP es un compuesto representado por la siguiente fórmula:
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los descritos más adelante.
Antecedentes de la técnica
El glaucoma es una enfermedad ocular caracterizada por una alteración de la función visual que provoca un defecto transitorio o permanente del campo visual y una reducción de la agudeza visual. El humor acuoso se acumula debido a la alteración de la circulación del humor acuoso y la presión intraocular aumenta continuamente, lo que da como resultado la compresión del nervio óptico. En el tratamiento del glaucoma, es eficaz para reducir la presión intraocular y, por ejemplo, se realizan terapias con medicamentos (colirios, medicina interna y tratamiento de infusión), terapia con láser y terapia quirúrgica para reducir la presión intraocular.
Un agonista de FP que se usa como principio activo en la presente invención se conoce como medicamento útil como agente para prevenir y/o tratar enfermedades oculares y similares (véase el documento de patente 1). Entre otros, el 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo se conoce como Sepetaprost (denominación común internacional) (a continuación en el presente documento abreviado algunas veces como compuesto A) y está en curso el desarrollo como agente terapéutico para el glaucoma.
En el sitio de tratamiento del glaucoma, es habitual usar fármacos con diferentes mecanismos de reducción de la presión intraocular en combinación y, por ejemplo, están disponibles comercialmente colirios de combinación (combinación de latanoprost-maleato de timolol) de Xalacom (marca registrada), colirios de combinación (combinación de tafluprost-maleato de timolol) de Tapcom (marca registrada) y similares.
Por otro lado, el documento de patente 1 describe el compuesto A como el ejemplo 16 (25), y como ejemplo de otros fármacos para complementar y/o mejorar los efectos de prevención y/o tratamiento del glaucoma del compuesto A y similares, se describen p-bloqueantes. Louise J Luet al.,Novel Pharmacologic Candidates for Treatment of Primary Angle Glaucoma, The Yale Journal of Biology and Medicine, vol. 90, n.° 1, marzo de 2017, páginas 111-118, da a conocer el uso de ONO-9054 en el tratamiento del glaucoma y la presión intraocular (PIO).
Lista de referencias
Documento de patente 1: WO 2011/013651
Sumario de la invención
Problemas técnicos
Un objeto de la presente invención es hallar una terapia eficaz para el glaucoma y para proporcionar como medicamento.
Soluciones a los problemas
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos para lograr el objeto y, como resultado, han hallado que el objeto puede lograrse mediante una combinación del agonista de FP 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo y el p-bloqueante timolol (a continuación en el presente documento, algunas veces abreviado como la combinación de la presente invención).
La presente invención proporciona las siguientes realizaciones.
En una primera realización, se proporciona un agente para su uso en un método de tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular, comprendiendo el método administrar el agente que comprende 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo como principio activo administrado en combinación con timolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que timolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 4-{(3S,SaR,6R,7R,8aS)-6-[(1 E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo se administran de manera independiente o concurrente.
En una segunda realización, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular, comprendiendo el método administrar la composición farmacéutica que comprende 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1 E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo en combinación con timolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La composición farmacéutica para su uso es preferiblemente un colirio o una pomada oftálmica.
La composición farmacéutica para su uso más es preferiblemente un agente de elaboración.
Efectos de la invención
La combinación de la presente invención es útil como agente para tratar el glaucoma puesto que la combinación mejora la acción de reducción de la presión intraocular en comparación con una única administración de cada fármaco y tiene el efecto de mantener la acción de reducción de la presión intraocular.
Descripción de las realizaciones
(1) Agonista de FP
El agonista de FP usado en la combinación de la presente invención es 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo representado por la siguiente fórmula descrita en el documento WO 2011/013651:
Este compuesto también se describe como compuesto A, en el presente documento.
En el presente documento se describe además un compuesto representado por la fórmula general (I) descrita en el documento WO 2011/013651:
en la que todos los símbolos tienen el mismo significado que los descritos en el documento WO 2011/013651, se menciona una sal del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo.
En la presente invención, se incluyen todos los isómeros a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, los grupos alquilo incluyen los de cadena lineal y cadena ramificada. Además, isómeros geométricos en un doble enlace, anillo, anillo condensado (forma E, forma Z, forma cis, forma trans), isómeros ópticos debidos a la presencia de un átomo de carbono asimétrico y similares (configuraciones R y S, configuraciones a y p, enantiómeros, diastereómeros), sustancias ópticamente activas que tienen actividad óptica (forma D, forma L, forma d, forma l), sustancias polares derivadas de separación cromatográfica (sustancias muy polares, sustancias poco polares), compuestos equilibrados, rotámeros, mezclas de los mismos en cualquier proporción, y mezclas racémicas se incluyen todos en la presente invención. Además, todos los isómeros por tautomerismo también se incluyen en la presente invención.
Además, los isómeros ópticos en la presente invención pueden incluir no sólo los 100 % puros, sino también otros isómeros ópticos de menos del 50 % puros.
Puede prepararse 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1 E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1 -buten-1 -il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo (compuesto A) según el ejemplo 1 ^ ejemplo 2 ^ ejemplo 3 ^ ejemplo 4 ^ ejemplo 5 ^ ejemplo 6 ^ ejemplo 7 ^ ejemplo 8 ^ ejemplo 9 ^ ejemplo 10 (1) ^ ejemplo 11 ^ ejemplo 12 ^ ejemplo 13 ^ ejemplo 14 ^ ejemplo 15 ^ ejemplo 16 (25) descritos en el documento WO 2011/013651.
Una dosis del compuesto A usado en la combinación de la presente invención varía dependiendo de la edad, peso corporal, síntomas, efecto terapéutico, método de administración, tiempo de tratamiento, y similares. Por ejemplo, en el caso de colirios, de una a pocas gotas por goteo que tienen una concentración de preferiblemente el 0,000001 al 5 % (p/v), más preferiblemente del 0,00001 al 0,05 % (p/v) como una cantidad única puede aplicarse por goteo en los ojos de una a varias veces (por ejemplo, de 1 a 8 veces) por día por adulto. Además, en el case de una pomada oftálmica, la pomada oftálmica que tiene una concentración de preferiblemente el 0,000001 al 5 % (p/p), más preferiblemente del 0,00001 al 0,05 % (p/p) puede aplicarse de una a varias veces (por ejemplo, de 1 a 4 veces) por día.
(2) p-bloqueante
En la presente divulgación, un p-bloqueante no está particularmente limitado siempre que sea un fármaco que bloquea uno cualquiera de los receptores p-adrenérgicos, es decir, cada uno de los receptores p1, p2 y p3 entre los receptores adrenérgicos de los nervios simpáticos y, se usa para tratar el glaucoma. Por ejemplo, puede mencionarse timolol, carteolol, levobunolol, betaxolol, nipradilol, befunolol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la combinación de la invención, se usa timolol, y se prefiere maleato de timolol.
La dosis del p-bloqueante usado en la combinación de la presente invención varía dependiendo de la edad, peso corporal, síntomas, efecto terapéutico, método de administración, tiempo de tratamiento, y similares, pero puede aplicarse una dosis que obtuvo una aprobación de fabricación como medicamento o una dosis menor que la dosis. Las dosis específicas para timolol incluyen del 0,1 al 0,5 % (p/v), preferiblemente del 0,25 al 0,5 % (p/v). Las dosis específicas para carteolol incluyen del 0,1 al 2 % (p/v), preferiblemente del 1 al 2 % (p/v). Las dosis específicas para levobunolol incluyen del 0,1 al 0,5 % (p/v), preferiblemente del 0,25 al 0,5 % (p/v). Las dosis específicas para betaxolol incluyen del 0,1 al 0,5 % (p/v), preferiblemente del 0,25 al 0,5 % (p/v). Las dosis específicas para nipradilol incluyen del 0,1 al 0,25 % (p/v), preferiblemente el 0,25 % (p/v). Las dosis específicas para befunolol incluyen del 0,1 al 0,25 % (p/v), preferiblemente el 0,25 % (p/v).
En la presente divulgación, la sal es preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable, y es preferiblemente una sal soluble en agua. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de un metal alcalino (potasio, sodio y similares), una sal de un metal alcalinotérreo (calcio, magnesio y similares), una sal de amonio, una sal de una amina orgánica farmacéuticamente aceptable (tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina y similares), una sal de aducto de ácido (una sal de ácido inorgánico (clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, nitrato y similares), una sal de ácido orgánico (acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato y similares) y similares) y similares.
Puesto que todos los p-bloqueantes descritos anteriormente son compuestos disponibles comercialmente, su toxicidad es suficientemente baja y pueden usarse de manera segura como medicamentos.
Puesto que la combinación de la presente invención se usa para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular, tanto el agonista de FP como el p-bloqueante están preferiblemente en formas de dosificación adecuadas para el tratamiento de las enfermedades, por ejemplo, un colirio, una pomada oftálmica y similares. Cada uno de los mismos puede estar en una forma de dosificación independiente. Además, la combinación de la presente invención puede ser preparaciones independientes, y un agente de elaboración que contiene ambos agentes en cantidades apropiadas, por ejemplo, un colirio de combinación y una pomada oftálmica de combinación también son preferibles teniendo en cuenta el cumplimiento terapéutico de la medicación.
En la combinación de la presente invención, cuando el agonista de FP y el p-bloqueante se usan en preparaciones independientes, se incluyen la administración simultánea y la administración con una diferencia de tiempo. Además, la administración con una diferencia de tiempo significa que el agonista de FP y el p-bloqueante se administran de manera independiente en un determinado intervalo de tiempo. Como orden de administración, puede administrarse en primer lugar el agonista de FP y puede administrarse más tarde el p-bloqueante, o puede administrarse en primer lugar el p-bloqueante y puede administrarse más tarde el agonista de FP.
El colirio y la pomada oftálmica usadas en las combinaciones de la presente invención pueden formularse usando técnicas usadas habitualmente. Por ejemplo, en el caso de colirios, pueden añadirse de manera apropiada un agente isotonizante, un agente de tamponamiento, un agente de ajuste del pH, un agente solubilizante, un espesante, un estabilizador, un conservante, y similares como aditivos. Además, puede obtenerse un colirio estable añadiendo un agente de ajuste del pH, un espesante, un agente dispersante y similares y suspendiendo el fármaco.
Toxicidad
La toxicidad de la combinación de la presente invención es suficientemente baja y la combinación de la presente invención puede usarse de manera segura como medicamento.
Aplicación a la medicina
Una realización de enfermedades tratadas por la combinación de la presente invención incluye glaucoma e hipertensión ocular. Los ejemplos de glaucoma incluyen glaucoma agudo por cierre angular, glaucoma crónico por cierre angular, glaucoma secundario por cierre angular, glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma secundario de ángulo abierto, glaucoma congénito, glaucoma de tensión normal y glaucoma por hipersecreción. En la presente invención, la combinación de la presente invención puede administrarse en combinación con otro agente para tratar el glaucoma para: (1) la complementación y/o mejora de los efectos terapéuticos; (2) la mejora de la cinética y la absorción, reducción de la dosis; y/o (3) el alivio de efectos secundarios.
En la presente invención, el otro agente para tratar el glaucoma puede ser cualquier agente conocido. Los ejemplos del otro agente para tratar el glaucoma incluyen un agente simpático (un agonista a2: por ejemplo, clorhidrato de apraclonidina y similares, un agonista p2: por ejemplo, clorhidrato de dipivefrina y similares), un agente parasimpaticomimético (por ejemplo, clorhidrato de pilocarpina, carbacol, demecarium, ecotiofato o bromuro de distigmina y similares), un inhibidor simpático (un a1-bloqueante: por ejemplo, clorhidrato de bunazosina y similares), un fármaco de prostaglandina (por ejemplo, isopropil unoprostona, latanoprost, bimatoprost, travoprost, un agonista de EP2, un agonista de EP4 o un agonista de DP y similares), un inhibidor de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, diclofenamida, metazolamida, clorhidrato de dorzolamida o brinzolamida y similares), un agente hiperosmótico (por ejemplo, glicerina, una preparación de combinación de glicerina y fructosa o isosorbida y similares), un inhibidor de ROCK (Rho-cinasa) (por ejemplo, Y-27632 y similares), y un antagonista de NMDa .
Ejemplos
A continuación en el presente documento, la presente invención se describirá específicamente con referencia a los ejemplos, pero la presente invención no se limita a los mismos.
Se usó 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ddopenta[b]oxepin-3-N}butanoato de 2-propanilo (compuesto A). El compuesto A puede prepararse mediante un método conocido. Por ejemplo, el compuesto A puede prepararse según el ejemplo 1 ^ ejemplo 2 ^ ejemplo 3 ^ ejemplo 4 ^ ejemplo 5 ^ ejemplo 6 ^ ejemplo 7 ^ ejemplo 8 ^ ejemplo 9 ^ ejemplo 10 (1) ^ ejemplo 11 ^ ejemplo 12 ^ ejemplo 13 ^ ejemplo 14 ^ ejemplo 15 ^ ejemplo 16 (25) descritos en el documento WO 2011/013651.
Ejemplo biológico 1: Acción de reducción de la presión intraocular
Se usaron el compuesto A y un p-bloqueante como sustancias de prueba. Se preparó el compuesto A en una disolución de 3 |ig/ml usando un vehículo (una disolución acuosa que contiene citrato de sodio al 0,3 % p/v, polisorbato 80 al 0,5 % p/v y cloruro de sodio al 0,8 % p/v). Se usó timolol (nombre comercial: Timoptol (marca registrada) disolución oftálmica al 0,5 %, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) como p-bloqueante.
Aproximadamente una hora antes de administrar el vehículo y una sustancia de prueba a perros macho (TOYO Beagle, de 16 a 42 meses de edad en el comienzo del uso) que se hayan aclimatado suficientemente de antemano, se midió la presión intraocular en ambos ojos, y se estableció la presión intraocular como el valor de presión intraocular antes de la instilación. Después de eso, se administró una sustancia de prueba o el vehículo mediante instilación en los ojos tratados en una cantidad de 30 |il cada uno, y se midió la presión intraocular en ambos ojos aproximadamente 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración. Se midió la presión intraocular mediante un oftalmotonómetro neumático de aplanación (modelo 30 Classic, Reichert, Inc.) bajo anestesia local después de instilar clorhidrato de oxibuprocaína al 0,4 % (Benoxil (marca registrada) disolución oftálmica al 0,4 %, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.), que es un anestésico local. Se realizó la medición hasta que se obtuvo un valor estable tres veces de manera sucesiva (una diferencia entre los valores medidos obtenidos de manera continua estaba dentro de 0,5 mmHg). Se definió el promedio de los tres valores medidos obtenidos como el valor de presión intraocular (mmHg) y se mostraba a un dígito después del punto decimal.
El valor obtenido restando el valor de presión intraocular en cada tiempo de medición del valor de presión intraocular antes de la administración de la sustancia de prueba y el vehículo se definió como la anchura de reducción de la presión intraocular, y el valor promedio de la anchura de reducción de la presión intraocular de cada individuo en cada tiempo de medición se definió como la anchura de reducción de la presión intraocular promedio. El valor máximo de la anchura de reducción de la presión intraocular promedio en cada tiempo de medición se definió como la anchura de reducción de la presión intraocular máxima. Además, la anchura de reducción de la presión intraocular promedio 24 horas después de la administración se definió como la anchura de reducción de la presión intraocular 24 horas después de la administración. Los resultados se muestran en la tabla 1. Mientras tanto, en el caso en el que hay dos nombres de fármaco en un nombre de grupo, significa el orden de administración. Por ejemplo, el grupo de compuesto A - timolol significa que se administró en primer lugar el compuesto A, y después de eso se administró timolol en el mismo ojo.
Tabla 1
Como resultado, se halló que el uso combinado del compuesto A y timolol mostró una acción de reducción de la presión intraocular más fuerte en comparación con cada agente solo, independientemente del orden de administración. Además, se halló que, en el uso combinado del compuesto A y timolol, se observó una acción de reducción de la presión intraocular que dura hasta 24 horas después de la administración, y que existe un efecto de que el tiempo durante el cual se ejerció la acción de reducción de la presión intraocular máxima era más largo que el de cada agente solo.
Aplicabilidad industrial
La combinación de la presente invención ejerce una acción de reducción de la presión intraocular significativa y, por tanto, es útil para tratar glaucoma o hipertensión ocular.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Agente para su uso en un método de tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular,
comprendiendo el método administrar el agente que comprende 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-cidopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo como principio activo administrado en combinación con timolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
timolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo se administran de manera independiente o concurrente.
2. Composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular, comprendiendo el método administrar la composición farmacéutica que comprende 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo en combinación con timolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 2, que es un colirio o una pomada oftálmica.
4. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, que es un agente de elaboración.
5. Agente para su uso según la reivindicación 1 o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en los que el glaucoma se selecciona del grupo que consiste en glaucoma agudo por cierre angular, glaucoma crónico por cierre angular, glaucoma secundario por cierre angular, glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma secundario de ángulo abierto, glaucoma congénito, glaucoma de tensión normal y glaucoma por hipersecreción.
6. Agente para su uso según la reivindicación 1 o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en los que la sal farmacéuticamente aceptable de timolol es un maleato del mismo.
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