ES2972934T3 - Combinación de sepetaprost y ripasudil para su uso en la profilaxis o tratamiento del glaucoma o hipertensión ocular - Google Patents
Combinación de sepetaprost y ripasudil para su uso en la profilaxis o tratamiento del glaucoma o hipertensión ocular Download PDFInfo
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Abstract
El propósito de la presente invención es identificar una combinación de medicamentos para la prevención o el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular, siendo útil dicha combinación como agente profiláctico o terapéutico para el glaucoma o la hipertensión ocular. La combinación de sepetaprost y un inhibidor de la Rho-quinasa mejora el efecto reductor de la presión intraocular en comparación con cuando cualquiera de los fármacos se usa solo. Los medicamentos pueden administrarse simultáneamente o como una combinación de medicamentos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Combinación de sepetaprost y ripasudil para su uso en la profilaxis o tratamiento del glaucoma o hipertensión ocular
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un agente para su uso en la profilaxis o tratamiento del glaucoma o hipertensión ocular, que se caracteriza por que sepetaprost, o un hidrato o solvato del mismo, y un inhibidor de la proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho que es ripasudil. o una sal, hidrato o solvato del mismo, se administran en combinación. La invención se define en las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que no esté cubierto por las reivindicaciones se proporciona únicamente como información y/o referencia.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
El glaucoma es una enfermedad ocular refractaria causada por sufrir daños en el tejido interno (retina, nervio óptico, etc.) del globo ocular debido a los aumentos de presión intraocular resultantes de diversas patogenias. Como método para tratar el glaucoma, generalmente se usa la terapia para reducir la presión intraocular, y ejemplos típicos de la misma incluyen tratamiento farmacológico, terapia con láser, tratamiento quirúrgico, etc.
En el tratamiento farmacológico se han usado fármacos tales como simpaticomiméticos (estimulantes no selectivos, tales como dipivefrina, etc., y agonistas de los receptores a<2>, tales como brimonidina, etc.), bloqueadores de los nervios simpáticos (bloqueadores de los receptores p, tales como timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, metipranolol, etc., y bloqueadores de receptores ai, tales como clorhidrato de bunazosina, etc.), parasimpaticomiméticos (pilocarpina, etc.), inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida, etc.), prostaglandinas (isopropil unoprostona, latanoprost, travoprost, bimatoprost, etc.) e inhibidores de la proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho (ripasudil), etc.
Además, para obtener un efecto más potente de reducción de la presión intraocular se han realizado algunos informes de que se utilizan combinados fármacos que tienen un efecto de reducción de la presión intraocular. Por ejemplo, en la patente japonesa n.° 2,726,672 (documento de patente 2) se ha publicado la administración de una combinación de un bloqueador de nervios simpáticos y una prostaglandina. Asimismo, en el documento WO 2002/38158 (documento de patente 3) se ha descrito un método terapéutico para el glaucoma mediante la administración combinada en el ojo de varios fármacos que tienen una acción reductora de la presión intraocular. Además, en el documento WO 2004/019951 (documento de patente 4), se ha publicado la administración de una combinación de un inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho y una prostaglandina, y en el documento WO 2004/045644 (documento de patente 5), se ha publicado la administración combinada de un inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho y un bloqueador del receptor p. Además, existen disponibles comercialmente un fármaco combinado de dorzolamida y timolol, un fármaco combinado de latanoprost y timolol, un fármaco combinado de brimonidina y timolol y similares (Documento no de patente 1). El documento WO 2012/105674A1 (Documento de Patente 7) divulga un tratamiento farmacológico para la prevención del glaucoma o la prevención o tratamiento de la hipertensión ocular, con un potente efecto hipotensor ocular y duración prolongada del mismo utilizando una combinación de (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinsulfonil)-2-metil-1,4-homopiperazina, es decir, ripasudil con una prostaglandina, por ejemplo latanoprost.
Louise J Lu et al., Yale Journal of Biology and Medicine 90 (217), pág. 111 - 118 (Documento no de patente 2), divulga varios inhibidores de la rho quinasa como nuevos candidatos farmacológicos para el tratamiento del glaucoma primario de ángulo abierto.
Por cierto, sepetaprost es el compuesto representado por la fórmula (1):
[Fórmula 1]
y se describe en el documento de patente 6 como uno de la gran cantidad de compuestos. Dado que estos compuestos tienen una acción reductora de la presión intraocular potente y sostenida, se describe que se espera que sean un agente terapéutico para el glaucoma.
DOCUMENTOS DE LA TÉCNICA ANTERIOR
[Documentos de patente]
Documento de patente 1: WO 2010/113957
Documento de patente 2: patente japonesa n.° 2,726,672
Documento de patente 3: WO 2002/38158
Documento de patente 4: WO 2004/019951
Documento de patente 5: WO 2004/045644
Documento de patente 6: WO 2011/013651
Documento de patente 7: WO 2012/105674A1
[Documentos distintos de patentes]
Documento distinto de patente 1: Clinical Ophtalmology, 2010, 4, 1-9
Documento distinto de patente 2: Louise J Lu et al., Yale Journal of Biology and Medicine 90 (217), pág. 111 - 118
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[Problemas a resolver por la invención]
Es una tarea muy interesante descubrir una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos para el glaucoma o la hipertensión ocular, que sea útil como agente profiláctico o terapéutico para el glaucoma o la hipertensión ocular.
[Medios para resolver los problemas]
Los presentes inventores han estudiado intensamente el efecto de la combinación de agentes profilácticos o terapéuticos para el glaucoma o la hipertensión ocular y, como resultado, han descubierto que al usar la combinación de sepetaprost y el inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho ripasudil se mejora la acción reductora de la presión intraocular en comparación con el caso en donde cada fármaco se usa de forma individual, por lo que se ha logrado la presente invención. El inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho según la presente invención es ripasudil o una sal, hidrato o solvato del mismo.
[Efectos de la invención]
Al administrar la combinación de sepetaprost e inhibidor(es) de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho como se define en las reivindicaciones para un ojo, se mejora una acción reductora de la presión intraocular. Por consiguiente, la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para el glaucoma o la hipertensión ocular. Además, según la presente invención, se garantiza una seguridad suficiente como producto farmacéutico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 es un gráfico que muestra el cambio en la amplitud de la reducción de la presión intraocular con el transcurso del tiempo para cada grupo al que se ha administrado sepetaprost y ripasudil de forma individual y el uso concomitante.
La figura 2 (referencia) es un gráfico que muestra el cambio en la amplitud de la reducción de la presión intraocular con el transcurso del tiempo para cada grupo al que se ha administrado sepetaprost y netarsudil de forma individual y el uso concomitante.
DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES
A continuación, se explicará con detalle la presente invención.
La presente invención se refiere a un agente profiláctico o terapéutico para el glaucoma o la hipertensión ocular, que se caracteriza por que sepetaprost y un inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho que es ripasudil, una sal del mismo, un hidrato del mismo y un solvato del mismo se administran en combinación y, en lo sucesivo, también se denominarán simplemente "agente terapéutico o la combinación".
En el agente terapéutico o la combinación de la presente invención, sepetaprost es el compuesto (Número de registro CAS: 1262873-06-2) representado por la siguiente fórmula (1):
[Fórmula 2]
y también se conoce como 4-{(3 S, 5aR, 6R, 7R, 8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo.
Sepetaprost se puede producir según los métodos divulgados en el documento WO 2011/013651 (documento de patente 6), o métodos habituales en este campo técnico.
Cuando hay tautomerismo de protones en sepetaprost, esos tautómeros (forma ceto y forma enol) también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Cuando hay polimorfismo cristalino y/o grupo polimorfo cristalino (sistema polimorfo cristalino) en sepetaprost, dichos polimorfismo cristalino y/o grupo polimorfo cristalino (sistema polimorfo cristalino) también se incluyen en el alcance de la presente invención. En el presente documento, el grupo polimorfo cristalino (sistema polimorfo cristalino) significa una forma cristalina en cada etapa cuando la forma cristalina cambia a varias formas cristalinas dependiendo de las condiciones y/o estados (por cierto, en este estado, también se incluye un estado formulado) de producción, cristalización y conservación de estos cristales, y/o de la totalidad de los mismos.
Sepetaprost puede tomar forma de hidrato o solvato.
En el agente terapéutico o la combinación de la presente invención, el contenido de sepetaprost no está particularmente limitado, que puede variar dependiendo de la forma de administración, y en el caso de colirios, un límite inferior del contenido de sepetaprost es, preferentemente, de 0,000001 a 5 % (p/v), y más preferentemente de 0,00001 a 0,05 % (p/v). En el presente documento, "% (p/v)" significa una masa (g) de principio (s) activo(s) o aditivo(s) contenidos en 100 ml del fármaco. Por ejemplo, sepetaprost al 0,01 % (p/v) significa que el contenido de sepetaprost en 100 ml del fármaco es de 0,01 g.
Por cierto, cuando sepetaprost está en forma de hidrato o solvato, el contenido de sepetaprost se puede calcular basándose en cualquiera de las formas libres, hidrato o solvato de sepetaprost.
El inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho en el agente terapéutico o la combinación de la presente invención significa un compuesto que inhibe una serina/treonina quinasa activada acompañada de la activación de Rho y es ripasudil, una sal del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo. En el agente terapéutico o la combinación de la presente invención, el contenido de ripasudil, inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho, no está particularmente limitado, que puede variar dependiendo de la forma de administración, y en el caso de gotas oculares, el contenido de inhibidor(es) de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho es, preferentemente, de 0,0001 a 5 % (p/v), y más preferentemente de 0,001 a 1 % (p/v).
Por cierto, cuando el inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho ripasudil está en forma de una sal, un hidrato o un solvato, el contenido del inhibidor(es) de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho se puede calcular en función de cualquiera de sus formas libres, una sal, un hidrato o un solvato del inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho.
En el agente terapéutico o la combinación de la presente invención, ripasudil es el compuesto (Número de registro CAS: 223645-67-8) representado por la siguiente fórmula (2)
[Fórmula 2]
que también se conoce como (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinsulfonil)-2-metil-1,4-homopiperazina. Dado que tiene una acción inhibidora de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho y estimula el drenaje del humor acuoso desde el conducto de salida principal a través de la trabécula- canal de Schlemm, se ha vendido como agente terapéutico para el glaucoma y la hipertensión ocular (Glanatec (Marca Registrada) gotas oculares al 0,4 %).
En el agente terapéutico o la combinación de la presente invención, la sal de ripasudil no está particularmente limitada siempre que sea una sal farmacológicamente aceptable. Los ejemplos específicos incluyen una sal de ácido inorgánico tal como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o fosfato; una sal de ácido orgánico tal como acetato, trifluoroacetato, benzoato, oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, trifluorometanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, glutamato o aspartato; una sal metálica tal como sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio o sal de magnesio; una sal inorgánica tal como sal de amonio; o una sal de amina orgánica tal como sal de trietilamina o sal de guanidina, preferentemente clorhidrato, y aún más preferentemente monoclorhidrato.
Cuando hay tautomerismo de protones en ripasudil o una sal del mismo, esos tautómeros (forma ceto y forma enol) también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Cuando hay polimorfismo cristalino y/o grupo polimorfo cristalino (sistema polimorfo cristalino) en ripasudil o una sal del mismo, esos polimorfismos cristalinos y/o grupo polimorfo cristalino (sistema polimorfo cristalino) también se incluyen en el alcance de la presente invención. En el presente documento, el grupo polimorfo cristalino (sistema polimorfo cristalino) significa una forma cristalina en cada etapa cuando la forma cristalina cambia a varias formas cristalinas dependiendo de las condiciones y/o estados (por cierto, en este estado, también se incluye un estado formulado) de producción, cristalización y conservación de estos cristales, y/o de la totalidad de los mismos.
En el agente terapéutico o la combinación de la presente invención, ripasudil o una sal del mismo puede tomar la forma de un hidrato o un solvato. Como sal e hidrato de ripasudil, monoclorhidrato de ripasudil dihidrato (número de registro CAS; 887375-67-9) es lo más preferible. En el agente terapéutico o la combinación de la presente invención, ripasudil o una sal del mismo, o un hidrato o solvato del mismo también se denomina simplemente "ripasudil".
En el agente terapéutico o la combinación de la presente invención, el contenido de ripasudil o una sal del mismo no está particularmente limitado, que puede variar dependiendo de la forma de administración, y en el caso de colirios, un límite inferior del contenido de ripasudil o una sal del mismo es preferentemente 0,01 % (p/v), más preferentemente 0,05 % (p/v), más preferentemente 0,1 % (p/v) y de forma particularmente preferente 0,2 % (p/v). Además, un límite superior del contenido mencionado anteriormente es, preferentemente, 3 % (p/v), más preferentemente 2 % (p/v), más preferentemente 1 % (p/v) y de forma particularmente preferente 0,6 % (p/v). Más detalladamente, el contenido mencionado anteriormente puede ser un intervalo en donde se combine cualquiera de los límites inferior y superior mencionados anteriormente y, preferentemente, del 0,01 al 3 % (p/v), más preferentemente del 0,05 al 2 % (p/v), más preferentemente del 0,1 al 1 % (p/v), de forma particularmente preferente del 0,2 al 0,6 % (p/v) y lo más preferentemente 0,4 % (p/v).
Por cierto, cuando ripasudil está en forma de sal, el contenido de ripasudil se puede calcular en función de cualquiera de sus formas libres, una sal, un hidrato o un solvato de ripasudil o una sal del mismo.
Netarsudil es el compuesto (Número de registro CAS: 1254032-66-0) representado por la siguiente fórmula (3): [Fórmula 4]
que también se conoce como 2,4-dimetilbenzoato de [4-[(1S)-1-(aminometil)-2-(isoquinolin-6-ilamino)-2-oxoetil]fenil]metilo.
En el agente terapéutico o la combinación de la presente invención, además de sepetaprost y el inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho ripasudil, puede usarse además combinados uno o más de los otros agentes profilácticos o terapéuticos para el glaucoma o la hipertensión ocular . El otro(s) agente(s) profiláctico(s) o terapéutico(s) para el glaucoma o la hipertensión ocular puede ser cualquier fármaco siempre que tenga una acción reductora de la presión intraocular y sea útil para el tratamiento del glaucoma, y se pueden mencionar simpaticomiméticos no selectivos, agonistas del receptor a<2>, bloqueadores de receptores ai, bloqueadores de receptores p, parasimpaticomiméticos, inhibidores de la anhidrasa carbónica y prostaglandinas.
Ejemplos específicos de simpaticomiméticos no selectivos incluyen dipivefrina, ejemplos específicos de agonistas de receptores a<2>incluyen brimonidina y apraclonidina, ejemplos específicos de bloqueadores de receptores ai incluyen bunazosina, ejemplos específicos de bloqueadores de receptores p incluyen timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol y metipranolol, ejemplos específicos de parasimpaticomiméticos incluyen pilocarpina, ejemplos específicos de inhibidores de la anhidrasa carbónica incluyen dorzolamida, brinzolamida y acetazolamida, y ejemplos específicos de prostaglandinas incluyen isopropil unoprostona, latanoprost, travoprost y bimatoprost. Estos incluyen una forma de sal farmacéuticamente aceptable como medicamento. Los ejemplos específicos de la sal incluyen una sal de ácido inorgánico tal como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o fosfato; una sal de ácido orgánico tal como acetato, trifluoroacetato, benzoato, oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, trifluorometanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, glutamato o aspartato; una sal metálica tal como sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio o sal de magnesio; una sal inorgánica tal como sal de amonio; o una sal de amina orgánica tal como sal de trietilamina o sal de guanidina.
Además, el(los) otro(s) agente(s) profiláctico(s) o terapéutico(s) para el glaucoma o la hipertensión ocular pueden tomar la forma de un hidrato o un solvato.
En el agente terapéutico o la combinación de la presente invención, cuando se usa en combinación con otro(s) agente(s) profiláctico(s) o terapéutico(s) para el glaucoma o la hipertensión ocular, el contenido del mismo no está particularmente limitado, que puede variar dependiendo de un tipo y una forma de administración del agente profiláctico o terapéutico que va a contener, y un contenido preferido en el caso de colirios es el siguiente.
El contenido de simpaticomiméticos no selectivos puede variar dependiendo del tipo de fármaco y en el caso de dipivefrina, es, preferentemente, de 0,001 a 3 % (p/v), más preferentemente de 0,04 a 0,1 % (p/v) y de manera particularmente preferida 0,04 % (p/v) o 0,1 % (p/v).
El contenido de agonistas de receptores a<2>pueden variar dependiendo del tipo de fármaco y, en el caso de brimonidina, es, preferentemente, del 0,01 al 5 % (p/v), más preferentemente del 0,1 al 0,5 % (p/v), y de manera particularmente preferida del 0,1 % ( p/v), 0,15 % (p/v), 0,2 % (p/v) o 0,5 % (p/v). Además, en el caso de apraclonidina, es, preferentemente, del 0,01 al 5 % (p/v), más preferentemente del 0,5 al 1 % (p/v) y de manera particularmente preferida del 0,5 % (p/v).
El contenido de bloqueadores de receptores a<1>puede variar dependiendo del tipo de fármaco y, en el caso de bunazosina, es, preferentemente, del 0,001 al 0,3 % (p/v), más preferentemente del 0,003 al 0,03 % (p/v), y de manera particularmente preferida del 0,01 % (p/v).
El contenido de bloqueadores de los receptores p puede variar dependiendo del tipo de fármaco y, en el caso de timolol, es, preferentemente del 0,01 al 5 % (p/v), más preferentemente del 0,1 al 0,5 % (p/v), y de manera particularmente preferida 0,1 % (p/v), 0,25 % (p/v) o 0,5 % (p/v). Además, en el caso de befunolol, es, preferentemente, del 0,01 al 5 % (p/v), más preferentemente del 0,25 al 1 % (p/v), y de manera particularmente preferida del 0,25 % (p/v), del 0,5 % (p/v)o 1% (p/v). En el caso del carteolol es, preferentemente, del 0,01 al 5 % (p/v), más preferentemente del 1 al 2 % (p/v) y de manera particularmente preferida del 1 % (p/v) o del 2 % (p/v). En el caso del nipradilol, es, preferentemente, del 0,01 al 5 % (p/v) y de forma especialmente preferente del 0,25 % (p/v). En el caso del betaxolol, es, preferentemente, del 0,01 al 5 % (p/v), más preferentemente del 0,25 al 0,5 % (p/v), y de forma especialmente preferente del 0,25 % (p/v) o del 0,5 % (p/v). En el caso de levobunolol, es, preferentemente, del 0,01 al 5 % (p/v), más preferentemente del 0,25 al 0,5%(p/v) y de manera particularmente preferida 0,25%(p/v) o 0,5%(p/v). En el caso del metipranolol, es, preferentemente, del 0,01 al 5 % (p/v) y de forma especialmente preferente del 0,3 % (p/v).
El contenido de los parasimpaticomiméticos puede variar dependiendo del tipo de fármaco y, en el caso de pilocarpina, es, preferentemente, del 0,01 al 20 % (p/v), más preferentemente del 0,1 al 5 % (p/v), y de manera particularmente preferida 0,5% (p/v), 1% (p/v), 2% (p/v), 3% (p/v) o 4% (p/v).
El contenido de inhibidores de la anhidrasa carbónica puede variar dependiendo del tipo de fármaco y, en el caso de dorzolamida, es, preferentemente, del 0,01 al 5 % (p/v), más preferentemente del 0,5 al 2 % (p/v) y de manera particularmente preferida 0,5 % (p/v), 1 % (p/v) o 2 % (p/v). Además, en el caso de brinzolamida es, preferentemente, del 0,01 al 5 % (p/v), más preferentemente del 0,1 al 2 % (p/v) y de manera particularmente preferida 1 % (p/v). Además, en el caso de acetazolamida, es, preferentemente, del 0,01 al 5 % (p/v) y más preferentemente del 1 al 5 % (p/v). Por cierto, cuando se administra acetazolamida por vía oral, se pueden utilizar de 250 a 1000 mg como dosis diaria.
El contenido de prostaglandinas puede variar dependiendo del tipo de fármaco y, en el caso de latanoprost, es, preferentemente, del 0,0001 al 5 % (p/v), más preferentemente del 0,0005 al 1 % (p/v), aún más preferentemente del 0,001 al 0,11 % (p/v) y de manera particularmente preferente 0,005% (p/v). En el caso de isopropil unoprostona, es, preferentemente, del 0,001 al 5 % (p/v), más preferentemente del 0,01 al 1 % (p/v), aún más preferentemente del 0,12 al 0,15 % (p/v) y de manera particularmente preferente 0,12 % ( p/v) o 0,15% (p/v). En el caso de bimatoprost, es, preferentemente, del 0,0001 al 5 % (p/v), más preferentemente del 0,001 al 1 % (p/v), aún más preferentemente del 0,01 al 0,03 % (p/v), y de manera particularmente preferente 0,01 % (p/v) o 0,03% (p/v). En el caso de travoprost, es, preferentemente, del 0,0001 al 5 % (p/v), más preferentemente del 0,001 al 1 % (p/v) y de manera particularmente preferida 0,004 % (p/v).
Por cierto, cuando el(los) otro(s) agente(s) profiláctico(s) o terapéutico(s) para el glaucoma o la hipertensión ocular está en forma de sal, hidrato o solvato, el contenido del(los) otro(s) agente(s) profiláctico(s) o terapéutico(s) para el glaucoma o la hipertensión ocular puede calcularse en función de cualquiera de las formas libres, una sal, un hidrato o un solvato del otro(s) agente(s) profiláctico(s) o terapéutico(s) para el glaucoma o la hipertensión ocular.
El agente terapéutico o la combinación de la presente invención se caracteriza por que sepetaprost y el inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho ripasudil se administran en combinación con lo que se debe prevenir o tratar el glaucoma o la hipertensión ocular. Como glaucoma en el agente terapéutico o la combinación de la presente invención se ilustran glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma secundario de ángulo abierto, glaucoma de tensión normal, glaucoma de hipersecreción, glaucoma primario de ángulo cerrado, glaucoma secundario de ángulo cerrado, glaucoma de iris en meseta, glaucoma de mecanismo combinado, glaucoma del desarrollo, glaucoma inducido por esteroides, glaucoma de exfoliación, glaucoma amiloide, glaucoma neovascular, glaucoma maligno, glaucoma capsular del cristalino y síndrome del iris en meseta.
En el agente terapéutico o la combinación de la presente invención, en cuanto a la forma de dosificación, se puede administrar una formulación que comprende sepetaprost y una formulación separada que comprende el inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho ripasudil (administración concomitante), o una formulación individual (fármaco combinado) que comprende sepetaprost y el inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho ripasudil. Además, cuando uno o más de los otros agentes profilácticos o terapéuticos para el glaucoma o la hipertensión ocular se usan en combinación además de sepetaprost y el inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho, ripasudil, entonces, sepetaprost y el inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho ripasudil y otros agentes profilácticos o terapéuticos para el glaucoma o la hipertensión ocular se pueden administrar concomitantemente, se puede administrar un fármaco combinado que comprenda uno o más componentes opcionales de estos y el o los componentes restantes o se puede administrar un fármaco combinado que comprenda todos los componentes.
El agente terapéutico o la combinación de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral, no se requiere ninguna técnica particular para su formulación y se puede preparar una formulación usando una técnica comúnmente utilizada. Como formas de dosificación, se pueden mencionar colirios, ungüentos para los ojos, inyecciones, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y similares, y se prefieren los colirios o los ungüentos para los ojos.
Cuando sepetaprost y el inhibidor de la proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho ripasudil y el(los) otro(s) agente(s) profiláctico(s) para el glaucoma o la hipertensión ocular se formulan por separado, cada una de las formulaciones se puede preparar según el método conocido. Como formulación del inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho, ripasudil, u otro agente profiláctico o terapéutico para el glaucoma o la hipertensión ocular, se pueden utilizar formulaciones ya disponibles comercialmente tales como ripasudil, netarsudil, dipivefrina, brimonidina, apraclonidina, bunazosina, timolol, befunolol , carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, metipranolol, pilocarpina, dorzolamida, brinzolamida, acetazolamida, isopropil unoprostona, latanoprost, travoprost, bimatoprost, colirio combinado Cosopt (marca registrada), colirio combinado Xalacom (marca registrada), DuoT rav (marca registrada) ) también se pueden utilizar colirios combinados o una o más sustancias correspondientes.
Además, cuando se va a preparar una formulación que contiene los componentes respectivos, se puede preparar según un método conocido.
En el caso de preparar colirios, sepetaprost y el inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho ripasudil, se añaden a agua purificada, una solución tampón o similar, se agitan y luego se ajusta el pH de la mezcla con un agente de ajuste del pH para preparar el colirio deseado. Además, si es necesario, se pueden usar uno o varios aditivos comúnmente utilizados en colirios y, como aditivos, se pueden mencionar un agente isotónico, un agente tampón, un tensioactivo, un estabilizador, un conservante, un agente solubilizante, y similares.
El pH de los colirios puede estar dentro del intervalo permitido para formulaciones oftálmicas, preferentemente está en el intervalo de pH 4 a 8 y, más preferentemente, en el intervalo de pH 5 a 7.
En el caso de preparar ungüentos para los ojos, se puede preparar usando una base comúnmente utilizada y, como base, se pueden mencionar vaselina blanca, parafina líquida y similares.
En el caso de preparar formulaciones orales tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y similares, se pueden preparar añadiendo un agente de carga, un lubricante, un aglutinante, un agente disgregante, un agente de recubrimiento, un agente de película y similares, según sea necesario. Como agente de carga se puede mencionar lactosa, celulosa cristalina, almidón, aceite vegetal y similares, como lubricante se puede mencionar estearato de magnesio, talco y similares, como aglutinante se puede mencionar hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares, como agente disgregante se pueden mencionar carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilmetilcelulosa poco sustituida y similares, como agente de recubrimiento se pueden mencionar hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol, resina de silicona y similares, y como agente de película se puede mencionar una película de gelatina y similares.
Un método de administración del agente terapéutico subyacente a la presente invención se puede cambiar apropiadamente dependiendo de la forma de dosificación, la gravedad de los síntomas de un paciente al que se va a administrar, la edad, el peso corporal, la vía de administración, el criterio de un médico y similares, y, en el caso de un fármaco combinado que comprende sepetaprost y el inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho ripasudil, se puede administrar de 1 a 5 veces al día, preferentemente una o dos veces al día, y lo más preferentemente una vez al día. Cuando se administran concomitantemente una formulación que comprende sepetaprost y una formulación que comprende el inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho, ripasudil, cada formulación se puede administrar en momentos diferentes o simultáneamente de 1 a 3 veces al día, preferentemente una o dos veces al día y, lo más preferentemente, una vez al día. Por cierto, en la administración concomitante, cuando las formulaciones se administran en momentos diferentes, el orden de administración de las formulaciones no está limitado y después de administrar una formulación, la otra formulación se puede administrar en un plazo de 12 horas, preferentemente en un plazo de 6 horas, más preferentemente den un plazo de 1 hora, más preferentemente den un plazo de 30 minutos, particularmente preferentemente en un plazo de 5 minutos y, lo más preferentemente, rápidamente. En el método de administración mencionado anteriormente, en el caso de la administración de colirios es preferible administrar de 1 a 3 gotas por vez, más preferentemente administrar 1 o 2 gotas y, lo más preferentemente, administrar 1 gota.
La descripción detallada del agente terapéutico mencionado anteriormente o la combinación de la presente invención también se aplica al agente profiláctico o terapéutico para el glaucoma o la hipertensión ocular que comprende sepetaprost de la presente invención, que se caracteriza por usarse concomitantemente con el inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho ripasudil.
Una realización de la presente invención es una composición para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular que comprende sepetaprost, que se caracteriza por administrarse en combinación con el inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho ripasudil.
Una realización de la presente invención es sepetaprost para su uso en la profilaxis o tratamiento del glaucoma o hipertensión ocular, que se caracteriza por usarse concomitantemente con el inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho ripasudil.
Una realización de la presente invención es una combinación de sepetaprost y el inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho, para su uso en la profilaxis o el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular.
EJEMPLOS
A continuación se muestran los resultados de las pruebas farmacológicas, pero estos son para una mejor comprensión de la presente invención.
[Prueba farmacológica]
[Ejemplo 1]
Para examinar la utilidad de la combinación de sepetaprost y un inhibidor(es) de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho, el efecto de reducir la presión intraocular cuando sepetaprost y ripasudil, que es un inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho se administraron de forma concomitante a animales de experimentación (monos de presión normal).
(Preparación de las soluciones del compuesto que se van a analizar)
(1) Preparación de solución de sepetaprost
Se disolvió sepetaprost en agua purificada que contenía un agente solubilizante y luego se preparó una solución de sepetaprost con la concentración deseada utilizando un método utilizado habitualmente.
(2) Preparación de solución de ripasudil
El colirio de ripasudil disponible comercialmente (Kowa Company, Ltd., GLANATEC (marca registrada) colirio al 0,4%) se usó tal cual.
(Método de prueba)
Se investigó el efecto de la reducción de la presión intraocular cuando se administraban concomitantemente sepetaprost y ripasudil. Como comparativo, también se investigó el efecto de reducir la presión intraocular cuando se administraban sepetaprost o ripasudil de forma individual. Como control se administró la base de la solución de sepetaprost y solución salina fisiológica.
(Fármacos y animales utilizados en la prueba)
Solución de sepetaprost: solución de sepetaprost al 0,0003 % (p/v) (volumen del colirio: 20 pl/ojo) Solución de ripasudil: solución de ripasudil al 0,4 % (p/v) (nombre comercial: GLANATEC (marca registrada) colirio al 0,4%, volumen del colirio: 20 pl/ojo)
Animal de experimentación: mono cynomolgus (sexo: macho, 8 monos por grupo)
(Método de administración y método de medición)
[1] Administración concomitante de sepetaprost y ripasudil
(1) Se aplicó una gota de clorhidrato de oxibuprocaína al 0,4% (nombre comercial: Benoxil (marca registrada) colirio al 0,4%) en un ojo de un animal de experimentación y se realizó anestesia local.
(2) Inmediatamente antes de la administración de una solución del compuesto a analizar se midió la presión intraocular y el valor se usó como presión intraocular (0 horas) antes de la administración.
(3) La solución de sepetaprost se aplicó a un ojo de un animal de experimentación (el ojo contralateral no se trató). Después de un corto tiempo (después de aproximadamente 5 minutos), se aplicó la solución de ripasudil en el mismo ojo.
(4) Después de 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas y 24 horas desde la aplicación de la solución de sepetaprost en el ojo, se aplicó en el ojo una gota de clorhidrato de oxibuprocaína al 0,4% para medir la presión intraocular respectivamente y después de la administración de anestesia local, se midió la presión intraocular. Además, se midió la presión intraocular cada tres veces y se calculó el valor promedio. Con respecto al valor modificado de la presión intraocular (mmHg), se calculó una diferencia con respecto al valor de la presión intraocular antes de la administración en cada momento de medición.
[2] Administración única de sepetaprost
La prueba se llevó a cabo de la misma manera que la prueba de administración concomitante mencionada anteriormente excepto por el cambio de la solución de ripasudil a la solución salina fisiológica.
[3] Administración única de ripasudil
La prueba se llevó a cabo de la misma manera que la prueba de administración concomitante mencionada anteriormente excepto por el cambio de la solución de sepetaprost a la base de la solución de sepetaprost.
[4] Control
La prueba se llevó a cabo de la misma manera que la prueba de administración concomitante mencionada anteriormente, excepto por el cambio de la solución de sepetaprost a la base de la solución de sepetaprost y el cambio de la solución de ripasudil a la solución salina fisiológica.
(Resultados)
Los cambios en la disminución de la presión intraocular con el transcurso del tiempo para cada grupo administrado se muestran en la figura 1 y la tabla 1. Los cambios en los valores de presión intraocular se muestran mediante un valor promedio ± SEM de la diferencia con respecto al valor (0 horas) antes de la administración de ocho monos en cada grupo con respecto a cada punto temporal de medición de cada individuo. La comparación del grupo control con el grupo de sepetaprost, el grupo de ripasudil o el grupo de uso concomitante de sepetaprost/ripasudil, y la comparación del grupo de uso concomitante de sepetaprost/ripasudil con el grupo de sepetaprost o el grupo de ripasudil se realizó, después de realizar la Prueba de Bartlett, en el caso de dispersión uniforme, utilizando la prueba de Dunnett, o en el caso de dispersión no uniforme, utilizando la prueba de Steel. El nivel de significancia con respecto al grupo control se mostró como ##: p<0,01 en la prueba de Dunnett, y *: p<0,05 y **: p<0,01 en la prueba de Steel. El nivel de significancia con respecto al grupo concomitante de sepetaprost/ripasudil se mostró como f: p<0,05 y f f : p<0,01 en la prueba de Dunnett, y $$: p<0,01 en la prueba de Steel.
[Tabla 1]
Como se ve claramente en la figura 1 y la tabla 1, el grupo al que se administró concomitantemente sepetaprost y ripasudil mostró una acción reductora de la presión intraocular más excelente y un efecto sostenido de la acción que el grupo al que se administró un solo fármaco, es decir, el grupo al que se administró sepetaprost y el grupo al que se administró ripasudil. En particular, a las 2, 4 y 8 horas después de la administración, las cantidades de cambio en los valores de presión intraocular para el grupo al que se administró concomitantemente sepetaprost y ripasudil fue mayor que la suma de las cantidades de cambio en los valores de presión intraocular para el grupo al que se administró sepetaprost y para el grupo al que se administró ripasudil, y se confirmó el efecto sinérgico de la acción reductora de la presión intraocular.
A partir de lo anterior, se descubrió que combinando sepetaprost con inhibidor(es) de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho, se puede obtener una acción reductora de la presión intraocular más potente y un efecto sostenido de la acción.
[Ejemplo 2]
Para examinar la utilidad de la combinación de sepetaprost y un inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho se debe determinar el efecto de reducción de la presión intraocular cuando sepetaprost y netarsudil, que es un inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho, se administraron concomitantemente a animales de experimentación (monos de presión normal).
(Preparación de las soluciones del compuesto que se van a analizar)
(1) Preparación de solución de sepetaprost
Se disolvió sepetaprost en agua purificada que contenía un agente solubilizante y luego se preparó una solución de sepetaprost con la concentración deseada utilizando un método usado habitualmente.
(2) Preparación de solución de netarsudil (referencia)
Se disolvió dimesilato de netarsudil en una solución salina fisiológica que contenía un agente solubilizante y luego se preparó una solución de netarsudil que tenía una concentración deseada usando un método usado habitualmente.
(Método de prueba)
Se investigó el efecto de la reducción de la presión intraocular cuando sepetaprost y netarsudil se administraron concomitantemente. Como comparativo, también se investigó el efecto de reducción de la presión intraocular cuando se administraban sepetaprost o netarsudil de forma individual. Como control se administró la base de la solución de sepetaprost y la base de la solución de netarsudil.
(Fármacos y animales utilizados en la prueba)
Solución de sepetaprost: solución de sepetaprost al 0,0003 % (p/v) (volumen del colirio: 20 pl/ojo) Solución de netarsudil: solución de netarsudil al 0,01 % (p/v) (volumen de colirio: 20 pl/ojo)
Animal de experimentación: mono cynomolgus (sexo: macho, 8 monos por grupo)
(Método de administración y método de medición)
[1] Administración concomitante de sepetaprost y netarsudil
(1) Se aplicó una gota de colirio de clorhidrato de oxibuprocaína al 0,4% (nombre comercial: Benoxil (marca registrada) colirio al 0,4%) en un ojo del animal de experimentación y se realizó anestesia local.
(2) Inmediatamente antes de la administración de una solución del compuesto a analizar, se midió la presión intraocular y el valor se usó como presión intraocular (0 horas) antes de la administración.
(3) La solución de sepetaprost se aplicó a un ojo del animal de experimentación (el ojo contralateral no se trató). Después de un corto tiempo (después de aproximadamente 5 minutos), se aplicó la solución de netarsudil en el mismo ojo.
(4) Después de 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas y 24 horas desde la aplicación de la solución de sepetaprost en el ojo, se aplicó en el ojo una gota de clorhidrato de oxibuprocaína al 0,4% para medir la presión intraocular respectivamente, y después de la Anestesia local, se midió la presión intraocular. Además, se midió la presión intraocular cada tres veces y se calculó el valor promedio. Con respecto al valor modificado de la presión intraocular (mmHg), se calculó una diferencia con respecto al valor de la presión intraocular antes de la administración en cada momento de medición.
[2] Administración única de sepetaprost
La prueba se llevó a cabo de la misma manera que la prueba de administración concomitante mencionada anteriormente excepto por cambiar la solución de netarsudil a la base de la solución de netarsudil.
[3] Administración única de netarsudil (referencia)
La prueba se llevó a cabo de la misma manera que la prueba de administración concomitante mencionada anteriormente excepto por el cambio de la solución de sepetaprost a la base de la solución de sepetaprost.
[4] Control
La prueba se llevó a cabo de la misma manera que la prueba de administración concomitante mencionada anteriormente, excepto por el cambio de la solución de sepetaprost a la base de la solución de sepetaprost y el cambio de la solución de netarsudil a la base de la solución de netarsudil.
(Resultados)
Los cambios en la disminución de la presión intraocular con el transcurso del tiempo para cada grupo administrado se muestran en la figura 2 y la tabla 2. El cambio en los valores de presión intraocular se muestra mediante un valor promedio ± SEM de la diferencia con respecto al valor (0 horas) antes de la administración de ocho monos en cada grupo con respecto a cada punto temporal de medición de cada individuo. La comparación del grupo de control con el grupo de sepetaprost, el grupo de netarsudil o el grupo de uso concomitante de sepetaprost/netarsudil y la comparación del grupo de uso concomitante de sepetaprost/netarsudil con el grupo de sepetaprost o el grupo de netarsudil se realizó, después de realizar la Prueba de Bartlett, en el caso de dispersión uniforme, utilizando la prueba de Dunnett, o en el caso de dispersión no uniforme, utilizando la prueba de Steel. El nivel de significancia con respecto al grupo control se mostró como *: p<0.05 y **: p<0.01 en la prueba Steel, y *: #: p<0.05 y ###: p<0.001 en la prueba Dunnett. El nivel de significancia con respecto al grupo de uso concomitante de sepetaprost/netarsudil se mostró como f: p<0,05 en la prueba de Dunnett.
[Tabla 2]
Como se ve claramente en la figura 2 y la tabla 2, el grupo al que se le administró concomitantemente sepetaprost y netarsudil (referencia) mostró una acción reductora de la presión intraocular más excelente y un efecto sostenido de la acción que el grupo al que se administró un solo fármaco, es decir, el grupo al que se administró sepetaprost y el grupo al que se administró netarsudil.
A partir de lo anterior, se descubrió que combinando sepetaprost con inhibidor(es) de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho, se puede obtener una acción reductora de la presión intraocular más potente y un efecto sostenido de la acción.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
Cuando sepetaprost y un inhibidor de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho se combinan y se administran en el ojo, se mejora la acción reductora de la presión intraocular. Por tanto, la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para el glaucoma o la hipertensión ocular.
Claims (7)
1. Una combinación de sepetaprost, un hidrato del mismo o un solvato del mismo e inhibidor(es) de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho, para su uso en la profilaxis o el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular,
en donde el(los) inhibidor(es) de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho es(son) al menos un tipo seleccionado entre el grupo que consiste en ripasudil, una sal del mismo, un hidrato del mismo y un solvato del mismo.
2. La combinación para su uso según la reivindicación 1, en donde el sepetaprost, un hidrato del mismo o un solvato del mismo, y el(los) inhibidor(es) de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho es un fármaco combinado.
3. La combinación para su uso según la reivindicación 1, en donde el sepetaprost, un hidrato del mismo o un solvato del mismo y el(los) inhibidor(es) de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho se administran en momentos diferentes o simultáneamente.
4. La combinación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el(los) inhibidor(es) de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho es monoclorhidrato de ripasudil dihidrato.
5. Sepetaprost, un hidrato del mismo o un solvato del mismo para su uso en la profilaxis o tratamiento del glaucoma o hipertensión ocular, en donde el sepetaprost, un hidrato del mismo o un solvato del mismo se usa concomitantemente con uno o más inhibidor(es) de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho en donde el(los) inhibidor(es) de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho es al menos un tipo seleccionado entre el grupo que consiste en ripasudil, una sal del mismo, un hidrato del mismo y un solvato del mismo.
6. El sepetaprost, un hidrato del mismo o un solvato del mismo para su uso según la reivindicación 5, en donde el sepetaprost, un hidrato del mismo o un solvato del mismo se administra en un momento diferente o simultáneamente con el(los)inhibidor(es) de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho.
7. El sepetaprost, un hidrato del mismo o un solvato del mismo para su uso según la reivindicación 5 o 6, en donde el(los) inhibidor(es) de proteína quinasa que contiene hélice superenrollada asociada a Rho es monoclorhidrato de ripasudil dihidrato.
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