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ES2973117T3 - Compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidina como moduladores de ALK2 y/o FGFR - Google Patents

Compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidina como moduladores de ALK2 y/o FGFR Download PDF

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ES2973117T3
ES2973117T3 ES19783815T ES19783815T ES2973117T3 ES 2973117 T3 ES2973117 T3 ES 2973117T3 ES 19783815 T ES19783815 T ES 19783815T ES 19783815 T ES19783815 T ES 19783815T ES 2973117 T3 ES2973117 T3 ES 2973117T3
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ES
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alkylene
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membered
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ES19783815T
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Minh Nguyen
Liangxing Wu
Wenqing Yao
Oleg Vechorkin
Chao Qi
Anlai Wang
Peng Zhao
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Incyte Corp
Original Assignee
Incyte Corp
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Abstract

Se describen compuestos de Fórmula (I), métodos de uso de los compuestos para inhibir la actividad de ALK2 y/o la actividad de FGFR, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos son útiles para tratar, prevenir o mejorar enfermedades o trastornos asociados con la actividad ALK2 y/o la actividad FGFR, tales como el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidina como moduladores de ALK2 y/o FGFR
Campo de la invención
La divulgación proporciona compuestos, así como sus composiciones y su uso en métodos de tratamiento. Los compuestos modulan la actividad cinasa-2 similar al receptor de activina (ALK2) y/o la actividad de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades asociadas con la actividad de ALK2 y/o FGFR, incluyendo el cáncer.
Antecedentes de la invención
La señalización de la proteína morfogenética ósea (BMP) pertenece a la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-p) y los ligandos de señalización de TGF-p incluyen más de 25 ligandos diferentes: factores de crecimiento TGF-p y de diferenciación, BMP y activinas. La unión de ligandos de BMP da lugar al ensamblaje de complejos receptores tetraméricos compuestos de dos serina/treonina cinasas receptoras de tipo II activas constitutivamente (BMPRII, ACTRIIA o ACTRIIB) y activados serina/treonina cinasas receptoras de tipo I (ALK1, ALK2, ALK3 o ALK6). Además, los receptores de tipo I activados fosforilan proteínas SMAD 1/5/8 sensibles al receptor de BMP y la SMAD 1/5/8 activada asociada con co-SMAD4 se transloca al núcleo para regular la transcripción génica. (Ross, S.L.,et al.Cell Metabolism 2012, 15, 905-917; Blobe, G.C.,et al.New England Journal of Medicine 2000, 342, 1350-1358).
La BMPR cinasa receptora de activina A, de tipo I (ACVR1) también se denomina cinasa-2 similar al receptor de activina (ALK2), que está compuesta de un dominio extracelular de unión a ligando y un dominio citoplasmático con especificidad por serina/treonina. Se ha informado que ALK2 media múltiples enfermedades humanas (Massague, J.,et al.Cell 2000, 103, 295-309; Taylor, K.R.,et al.Cancer Research 2014, 74, 4565-4570). Se ha demostrado que ALK2 y ALK3 desempeñan una función esencial en la regulación de los niveles de hepcidina y que afectan a la anemia por enfermedad crónica (Andriopoulos, B.,et al.Nature Genetics 2009, 41, 482-487; Steinbicker, A.U.,et al.Blood 2011, 118, 4224-4230; Steinbicker, A.U.,et al.Blood 2011, 117, 4915-4923). La hepcidina es una hormona peptídica pequeña sintetizada principalmente en hepatocitos y reduce tanto la absorción duodenal de hierro como la exportación de hierro desde monocitos/macrófagos al unirse al mismo e inducir la internalización y degradación del exportador de hierro ferroportina (FPN1) (Theurl, I.et al.Haematologica 2011, 96, 1761-1769; zhao, N.et al.Journal of Clinical Investigation 2013, 123, 2337-2343). Los niveles elevados en suero de hepcidina potencian el almacenamiento de hierro dentro del sistema reticuloendotelial y provocan reducción en la disponibilidad de hierro y eritropoyesis restringida a hierro. La expresión inapropiadamente aumentada de hepcidina provoca anemia por deficiencia de hierro funcional grave en seres humanos y es central en la fisiopatología de la anemia por enfermedad crónica (ACD) (Weiss, G.et al.New England Journal of Medicine 2005, 352, 1011-1023).
Los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) son tirosina cinasas receptoras que se unen a ligandos del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Hay cuatro proteínas FGFR (FGFR1-4) que pueden unirse a ligandos y están implicadas en la regulación de muchos procesos fisiológicos incluyendo el desarrollo de tejidos, la angiogénesis, la cicatrización y la regulación metabólica. Tras la unión del ligando, los receptores experimentan dimerización y fosforilación, que dan lugar a estimulación de la actividad proteína cinasa y al reclutamiento de muchas proteínas de acoplamiento intracelular. Estas interacciones facilitan la activación de una serie de rutas de señalización intracelular incluyendo Ras-MAPK, AKT-PI3K y fosfolipasa C, que son importantes para el crecimiento celular, la proliferación y la supervivencia (revisado en Eswarakumaret al.Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005).
La activación aberrante de esta ruta a través de la sobreexpresión de ligandos de FGF o FGFR o la activación de mutaciones en los FGFR puede dar lugar al desarrollo de tumores, progresión y resistencia a tratamientos antineoplásicos convencionales. En el cáncer humano, se han descrito alteraciones genéticas que incluyen amplificación génica, traslocaciones cromosómicas y mutaciones somáticas que dan lugar a activación de receptores independiente de ligando. La secuenciación de ADN a gran escala de miles de muestras tumorales ha revelado que componentes de la ruta de FGFR están entre los más frecuentemente mutados en cáncer humano. Muchas de estas mutaciones activadoras son idénticas a mutaciones de la línea germinal que dan lugar a síndromes de displasia esquelética. Mecanismos que dan lugar a señalización aberrante dependiente de ligando en enfermedad humana incluyen sobreexpresión de FGF y cambios en el empalme de FGFR que dan lugar a receptores con capacidades de unión a ligando más promiscuas (revisado en Knights y Cook Pharmacology & Therapeutics, 2010; Turner y Grose, Nature Reviews Cancer, 2010). Por lo tanto, el desarrollo de inhibidores dirigidos a FGFR puede ser útil en el tratamiento clínico de enfermedades que tienen actividad elevada de FGF o FGFR.
Los tipos de cáncer en que están implicados FGF/FGFR incluyen, aunque sin limitación: carcinomas (por ejemplo, de vejiga, mama, cervicouterino, colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, ovario, próstata); neoplasias malignas hematopoyéticas (por ejemplo, mieloma múltiple, linfoma linfocítico crónico, leucemia de linfocitos T en el adulto, leucemia mielógena aguda, linfoma no hodgkiniano, neoplasias mieloproliferativas y macroglubulinemia de Waldenstrom); y otras neoplasias (por ejemplo, glioblastoma, melanoma y rabdosarcoma). Además de una función en neoplasias oncógenas, la activación de FGFR también se ha implicado en trastornos esqueléticos y de condrocitos incluyendo, aunque sin limitación, acondroplasia y síndromes de craneosinostosis.
Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos compuestos que modulen la actividad de ALK2 y/o la actividad de FGFR y de compuestos que puedan tratar enfermedades que están relacionadas con la actividad de ALK2 y/o la actividad de FGFR.
El documento US 2014/171405 se refiere a derivados de pirazol condensados, y composiciones farmacéuticas que incluyen los mismos, que son inhibidores de una o más enzimas FGFR.
Corey R. Hopkins "Inhibitors of the bone morfogenic protein (BMP) signaling pathway: a patent review (2008 2015)", Expert Opinion on Therapeutic Patients, vol. 26, n.° l0 , 4 de agosto de 2016, páginas 1115-1128, se refiere a inhibidores de a Lk 2 con una estructura central de pirazolo[1,5a]pirimidina.
Sumario
La presente divulgación proporciona, entre otras cosas, un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables constituyentes se definen en este documento.
La presente divulgación proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación proporciona además un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la interacción de ALK2.
La presente divulgación proporciona además un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la interacción de FGFR.
La presente divulgación proporciona además un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer.
La presente divulgación proporciona además un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son inhibidores de la actividad de ALK2 y/o FGFR. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son inhibidores dobles de ALK2/FGFR.
Descripción detallada
Compuestos
La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula I:
a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es Cy1;
Cy1 se selecciona de arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heteroarilo de 5-10 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;
R2 se selecciona de H, D, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>y haloalcoxi C<1-4>;
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C i-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C1-3, aril C6-10-alquileno C1-3, heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>, halo, D, CN, NO<2>, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
o dos sustituyentes R10 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros espiro o un anillo cicloalquilo C3-6 espiro; en donde cada anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros espiro tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2 o 3 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de cada anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros espiro está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros espiro y el anillo cicloalquilo C3-6 espiro están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C1-3, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C1-3, aril C6-10-alquileno C1-3, heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>, halo, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquil de 4-10 miembrosalquileno C1-3, aril C6-10-alquileno C1-3 y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1-3>, heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>, halo, D, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5y S(O)2NRc5Rd5; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C3-6-alquileno C1-3, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C1-3, aril C6-10-alquileno C1-3 y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1-3>, heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1.3>, halo, D, CN, NO<2>, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NORa2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)<2>Rb2 y S(O)<2>NRc2Rd2; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1.3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada R21 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1.3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>, heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1.3>, halo, D, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4y S(O)2NRc4Rd4; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembrosalquileno C<1.3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R22;
cada R22 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1-3>, fenil-alquileno C<1.3>, heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1>.
<3>, halo, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)<2>Rb6, NRc6S(O)<2>NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)<2>Rb6 y S(O)<2>NRc6Rd6; en donde dicho alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1-3>, fenil-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1>.
6, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1.3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
o cualquier Rc y Rd unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1>-<3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1 -3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1.3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1.6>, alquiltio C<1.6>, alquilsulfonilo C<1>.
6, alquilcarbonilo C<1-6>, carbamilo, alquilcarbamilo C<1.6>, di(alquil C<1-6>)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C<1-6>y di(alquil C<1-6>)aminosulfonilo;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1.3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
o cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada Rb1 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada Re1 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alquiltio C<1-6>, alquilsulfonilo C<1>-6, alquilcarbonilo C<1-6>, alquilaminosulfonilo C<1-6>, carbamilo, alquilcarbamilo C<1-6>, di(alquil C<1-6>)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C<1-6>y di(alquil C<1-6>)aminosulfonilo;
cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>; en donde dicho alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Re2 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alquiltio C<1-6>, alquilsulfonilo C<1>-6, alquilcarbonilo C<1-6>, alquilaminosulfonilo C<1.6>, carbamilo, alquilcarbamilo C<1-6>, di(alquil C<1-6>)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C<1.6>y di(alquil C<1-6>)aminosulfonilo;
cada Ra3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1.3>, fenil-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-6 miembrosalquileno C<1-3>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembrosalquileno C<1-3>, fenil-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1.3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
o cualquier Rc3 y Rd3 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1-3>, fenil-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1.3>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1>-<3>, fenil-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada Ra4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3.6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1.3>, fenil-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-6 miembrosalquileno C<1-3>; en donde dicho alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembrosalquileno C<1.3>, fenil-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1.3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R22;
o cualquier Rc4 y Rd4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R22;
cada Rb4 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1-3>, fenil-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1.3>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1>-<3>, fenil-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R22;
cada Ra5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>y haloalquilo C<1-6>; en donde dicho alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
o cualquier Rc5 y Rd5 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb5se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2 -6>y haloalquilo C<1-6>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Ra6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>y haloalquilo C<1-6>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
o cualquier Rc6 y Rd6 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;
cada Rb6se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2 -6>y haloalquilo C<1-6>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; y
cada Rg se selecciona independientemente de OH, NO<2>, CN, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-2>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1-6>, alcoxi C<1-3>-alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>-alcoxi C<1-3>, Ho-alcoxi C<1-3>, Ho-alquilo C<1-3>, ciano-alquilo C<1-3>, H<2>N-alquilo C<1-3>, amino, alquilamino C<1-6>, di(alquil C<1-6>)amino, tio, alquiltio C<1.6>, alquilsulfinilo C<1.6>, alquilsulfonilo C<1.6>, carbamilo, alquilcarbamilo C<1-6>, di(alquil C<1-6>)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C<1.6>, alcoxicarbonilo C<1.6>, alquilcarbonilamino C<1.6>, alquilsulfonilamino C<1-6>, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C<1.6>, di(alquil C<1-6>)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C<1.6>, di(alquil C<1-6>)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C<1>.
6 y di(alquil C<1-6>)aminocarbonilamino.
En algunas realizaciones, R1 es Cy1.
En algunas realizaciones, Cy1 se selecciona de arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heteroarilo de 5-10 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1,2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10
En algunas realizaciones Cy1 se selecciona de arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heteroarilo de 5-10 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1,2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10. En algunas realizaciones, Cy1 es arilo C<6-10>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10. En algunas realizaciones, Cy1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10. En algunas realizaciones, Cy1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 R10.
En algunas realizaciones, Cy1 es heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heteroarilo de 5-10 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1,2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En algunas realizaciones, Cy1 es heteroarilo de 5-6 miembros; en donde el heteroarilo de 5-6 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En algunas realizaciones, Cy1 es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; en donde el heteroarilo de 5-6 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En algunas realizaciones, Cy1 es piridinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En algunas realizaciones, Cy1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10
En algunas realizaciones, Cy1 es pirazolilo, fenilo o piridinilo, en donde el pirazolilo, fenilo y piridinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10
En algunas realizaciones, Cy1 es fenilo o piridinilo, en donde el fenilo y piridinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10
En algunas realizaciones, Cy1 es fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10
En algunas realizaciones, R10 se selecciona de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1-3>, heteroaril de 5-10 miembrosalquileno C<1.3>, halo, D, CN, NO<2>, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1 y NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C6-<10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, R10 se selecciona de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, D, Cn , ORa1, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1.3>y C(O)NRc1Rd1; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, R10 se selecciona de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, D, CN y ORa1; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, R10 se selecciona de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, halo, D, CN y ORa1; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, R10 se selecciona de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, R10 se selecciona de alquilo C<1-6>, halo, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y C(O)NRc1Rd1; en donde dicho alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, R10 se selecciona de cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-<10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, R10 es cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, R10 es heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es pirrolidinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es piperidinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es morfolino opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, R10 es arilo C<6-10>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, R10 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es piridilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es imidazo[1,2-a]piridilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, R10 es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es metilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es etilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R10 es isopropilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, R10 es C(O)NRc1Rd. En algunas realizaciones, cada Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1>-<6>. En algunas realizaciones, R10 es metilcarbamoílo.
En algunas realizaciones, R<10>es heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. En algunas realizaciones, R<10>es heterocicloalquil de 5-6 miembros-alquileno C<1-3>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.
En algunas realizaciones, R<10>es heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R<11>. En algunas realizaciones, R<10>es heteroaril de 6 miembros-alquileno C<1-3>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R<11>.
En algunas realizaciones, R<10>se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fluoro, metilcarbamoílo, fenilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolino, piperidinilo, piridinilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo, tetrahidropiranilo, ciclohexilo, 2-morfolinoetilo, piridinilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo e imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo; en donde dicho metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metilcarbamoílo, fenilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolino, piperidinilo, piridinilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo, tetrahidropiranilo, ciclohexilo, 2-morfolinoetilo, piridinilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo e imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R<11>.
En algunas realizaciones, R<11>se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2>-<6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, D, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>y NR<c3>C(O)R<b3>; en donde dicho alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12.
En algunas realizaciones, R<11>se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, halo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, CN, OR<a3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)R<b3>y NR<c3>R<d3>, en donde dicho alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R<12>.
En algunas realizaciones, R<11>se selecciona independientemente de metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, trifluorometilo, fluoro, 2-carboxipropan-2-ilo, CN, OH, metoxi, dimetilcarbamoílo, metilcarbamoílo, dimetilamina, 1 -isobutirilo, morfolino y piridinilo.
En algunas realizaciones, R<11>se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>y haloalquilo C<1-6>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R<12>.
En algunas realizaciones, R<11>se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2>-<6>. En algunas realizaciones, R<11>es alquilo C<1-6>. En algunas realizaciones, R<11>es metilo, etilo o propilo. En algunas realizaciones, R11 es metilo.
En algunas realizaciones, R12 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, halo, CN, ORa5 y C(O)ORa5. En algunas realizaciones, R12 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, C(O)OH y OH.
En algunas realizaciones, R10es metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fluoro, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, metilcarbamoílo, 1 -metilpirrolidin-3-ilo, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-ilo, 4-(1-hidroxipropan-2-il)piperazin-1-ilo, 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-ilo, 4-(2-carboxipropan-2-il)piperazin-1-ilo, 2-metilmorfolino, 3,4-dimetilpiperazin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 7-hidroxihexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo, 2-metoxietilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-hidroxiciclohexilo, 1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-ilo, 1 -isobutirilpiperidin-4-ilo, 2-morfolinoetilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, piridin-4-ilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, 4-cianofenilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, 4-ciano-3-metilfenilo, 4-ciano-2-metilfenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-(metilcarbamoil)fenilo, 4-(dimetilcarbamoil)fenilo, 3-fluoro-4-(metilcarbamoil)fenilo, 3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-ilo, 3-metilpiperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo.
En algunas realizaciones, R10 es 3-metilpiperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo. En algunas realizaciones, R10 es (R)-3-metilpiperazin-1-ilo.
En algunas realizaciones, Cy1 es 6-(3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilo, 4-(4-etilpiperazin-1-il)-3-metilfenilo, 4-(metilcarbamoil)fenilo, 4-(1-metilpirrolidin-3-il)fenilo, 4-(1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il)fenilo, 4-(4-(1-hidroxipropan-2-il)piperazin-1-il)fenilo, 4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenilo, 4-(4-(2-carboxipropan-2-il)piperazin-1-il)fenilo, 6-(2-metilmorfolino)piridin-3-ilo, 6-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3-ilo, 4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilo, 4-(7-hidroxihexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenilo, 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-hidroxiciclohexil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(1-isobutirilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-ilo, 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilo, 1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-etil-1H-pirazol-4-ilo, 1-isopropil-1H-pirazol-4-ilo, 1-ciclobutil-1H-pirazol-4-ilo, 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilo, 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-cianofenil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(5-cianopiridin-3-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(6-cianopiridin-3-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-ciano-3-metilfenil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-ciano-2-metilfenil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-ciano-3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazol-4-ilo y 1-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-ilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de H, D, alquilo C<1-4>y haloalquilo C<1.4>.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de H y D. En algunas realizaciones, R2 es H. En algunas realizaciones, R2 es D.
En algunas realizaciones, Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde, si el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy contiene un anillo aromático condensado, entonces el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;
cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1-3>, heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1.3>, halo, D, CN, NO<2>, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NORa2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)<2>Rb2 y S(O)<2>NRc2Rd2; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
en donde al menos un R20 se selecciona de cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NORa2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)<2>Rb2, NRc2S(O)<2>NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)<2>Rb2 y S(O)<2>NRc2Rd2; en donde dicho cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>y heteroarilo de 5 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
En algunas realizaciones, Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, heterocicloalquilo de 5-12 miembros, heterocicloalquilo de 5-8 miembros, heterocicloalquilo de 6-11 miembros, heterocicloalquilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 7 miembros, heterocicloalquilo de 8 miembros, heterocicloalquilo de 9 miembros, heterocicloalquilo de 10 miembros o heterocicloalquilo de 11 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, heterocicloalquilo de 5-12 miembros, heterocicloalquilo de 5-8 miembros, heterocicloalquilo de 6-11 miembros, heterocicloalquilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 7 miembros, heterocicloalquilo de 8 miembros, heterocicloalquilo de 9 miembros, heterocicloalquilo de 10 miembros o heterocicloalquilo de 11 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados;
en donde, si el heterocicloalquilo de 4-12 miembros contiene un anillo aromático condensado, entonces el heterocicloalquilo de 4-12 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, heterocicloalquilo de 5-12 miembros, heterocicloalquilo de 5-8 miembros, heterocicloalquilo de 6-11 miembros, heterocicloalquilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 7 miembros, heterocicloalquilo de 8 miembros, heterocicloalquilo de 9 miembros, heterocicloalquilo de 10 miembros o heterocicloalquilo de 11 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, heterocicloalquilo de 5-12 miembros, heterocicloalquilo de 5-8 miembros, heterocicloalquilo de 6-11 miembros, heterocicloalquilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 7 miembros, heterocicloalquilo de 8 miembros, heterocicloalquilo de 9 miembros, heterocicloalquilo de 10 miembros o heterocicloalquilo de 11 miembros está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N y O; en donde el N está opcionalmente oxidado; en donde, si el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy contiene un anillo aromático condensado, entonces el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros es un anillo monocíclico saturado; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros es un anillo bicíclico saturado; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es heterocicloalquilo de 5-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 5-12 miembros es un anillo espirocíclico saturado; en donde el heterocicloalquilo de 5-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es heterocicloalquilo de 6-11 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 6-11 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N y O; en donde el N está opcionalmente oxidado; en donde, si el heterocicloalquilo de 6-11 miembros contiene un anillo aromático condensado, entonces el heterocicloalquilo de 6-11 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 6-11 miembros está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es heterocicloalquilo de 6-11 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 6-11 miembros es un anillo monocíclico saturado; en donde el heterocicloalquilo de 6-11 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 6-11 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 6-11 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20
En algunas realizaciones, Cy es heterocicloalquilo de 6-11 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 6-11 miembros es un anillo bicíclico saturado; en donde el heterocicloalquilo de 6-11 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 6-11 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 6-11 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es heterocicloalquilo de 6-11 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 6-11 miembros es un anillo espirocíclico saturado; en donde el heterocicloalquilo de 6-11 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 6-11 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 6-11 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es heterocicloalquilo de 4-8 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-8 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-8 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-8 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-8 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-8 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es heterocicloalquilo de 4-8 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-8 miembros es un anillo monocíclico saturado; en donde el heterocicloalquilo de 4-8 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-8 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-8 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es heterocicloalquilo de 4-8 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-8 miembros es un anillo bicíclico saturado; en donde el heterocicloalquilo de 4-8 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-8 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-8 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es heterocicloalquilo de 5-8 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 5-8 miembros es un anillo espirocíclico saturado; en donde el heterocicloalquilo de 5-8 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-8 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 5-8 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy contiene un anillo aromático condensado, en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R20
En algunas realizaciones, cuando Cy es un heterocicloalquilo de 4-12 miembros, heterocicloalquilo de 6-11 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros o heterocicloalquilo de 5-8 miembros, Cy comprende al menos un N que forma el anillo y Cy está fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un N del heterocicloalquilo.
En algunas realizaciones, R20 se selecciona de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, D, CN, NO<2>, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2 y NRc2C(O)ORa2; en donde dicho alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-<10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
En algunas realizaciones, R20 se selecciona de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, D, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2 y NRc2Rd2; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3>-<10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
En algunas realizaciones, R20 se selecciona de alquilo C<1-6>, arilo C<6-10>, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 y C(O)ORa2; en donde dicho alquilo C<1-6>y arilo C<6-10>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
En algunas realizaciones, R20 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2>-6; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
En algunas realizaciones, R20 es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
En algunas realizaciones, R20 se selecciona de cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-<10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
En algunas realizaciones, R20 es arilo C<6-10>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
En algunas realizaciones, R20 se selecciona de ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2 y NRc2Rd2. En algunas realizaciones, R20 se selecciona de ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 y C(O)ORa2.
En algunas realizaciones, R20 se selecciona de alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-10>, arilo C<6-10>, halo, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 y C(O)ORa2; en donde dicho alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>y arilo C<6-10>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
En algunas realizaciones, R20 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, trifluorometilo, OH, 4-cianofenilo, pirrolidin-1-carbonilo, 3-fluoropirrolidin-1 -carbonilo, ciclopropanocarbonilo, isobutirilo, 2-metoxiacetilo, isopropilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, (2-fluoroetoxi)carbonilo.
En algunas realizaciones, R21 se selecciona de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, D, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4 y NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4; en donde dicho alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R22.
En algunas realizaciones, R21 se selecciona de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, D, CN y ORa4; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R22.
En algunas realizaciones, R21 se selecciona de halo, D, CN y ORa4. En algunas realizaciones, R21 se selecciona de halo, CN y ORa4. En algunas realizaciones, R21 se selecciona de F, CN y OH.
En algunas realizaciones, R21 se selecciona de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>y haloalquilo C<1-6>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R22
En algunas realizaciones, R21 se selecciona de cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-<10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R22.
En algunas realizaciones, cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
En algunas realizaciones, cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
En algunas realizaciones, cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1.6>; en donde dicho alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
En algunas realizaciones, cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dicho cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
En algunas realizaciones, cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
En algunas realizaciones, cada Ra4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>y haloalquilo C<1-6>. En algunas realizaciones, cada Ra4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1-6>. En algunas realizaciones, cada Ra4, Rc4 y Rd4 es independientemente alquilo C<1-6>. En algunas realizaciones, cada Ra4, Rc4 y Rd4 es H.
En algunas realizaciones, Rb2 se selecciona de alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dicho alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21. En algunas realizaciones, Rb2 se selecciona de alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1.6>y cicloalquilo C<3-10>; en donde dicho alquilo C<1-6>y cicloalquilo C<3-10>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21. En algunas realizaciones, Rb2 se selecciona de alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dicho alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21. En algunas realizaciones, Rb2 es alquilo C<1.6>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21. En algunas realizaciones, Rb2 es cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21. En algunas realizaciones, Rb2 es heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
En algunas realizaciones, Cy es piperidinilo, morfolinilo, azabiciclo[2.2.1]heptanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, piperazinilo, diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 3-oxopiperazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-5-ilo, 1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-ilo, 1,4,5,6,7,8-hexahidro-5,8-epiminociclohepta[c]pirazol-9-ilo o 2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es piperidinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es morfolinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es azabiciclo[2.2.1]heptanilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es azabiciclo[3.2.1]octanilo, opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es piperazinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es diazabiciclo[3.2.1]octanilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es 1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es 3-oxopiperazinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-ilo, opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-ilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-5-ilo, opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es 1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-ilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es 1,4,5,6,7,8-hexahidro-5,8-epiminociclohepta[c]pirazol-9-ilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20. En algunas realizaciones, Cy es 2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20.
En algunas realizaciones, Cy es piperidinilo, morfolinilo, azabiciclo[2.2.1]heptanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, piperazinilo o diazabiciclo[3.2.1]octanilo. En algunas realizaciones, Cy es piperidinilo. En algunas realizaciones, Cy es morfolinilo. En algunas realizaciones, Cy es azabiciclo[2.2.1]heptanilo. En algunas realizaciones, Cy es azabiciclo[3.2.1]octanilo. En algunas realizaciones, Cy es piperazinilo. En algunas realizaciones, Cy es diazabiciclo[3.2.1]octanilo.
En algunas realizaciones, Cy es
En algunas realizaciones, Cy es
En algunas realizaciones, Cy es
En algunas realizaciones, Cy es
En algunas realizaciones, Cy es
En algunas realizaciones, Cy es
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Cy y Cy1 son como se definen en este documento.
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula III:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Cy y R10 son como se definen en este documento.
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Cy y R10 son como se definen en este documento.
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula V:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Cy y R10 son como se definen en este documento. En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula VI:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es CH, CR10 o N y Cy y R10 son como se definen en este documento.
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula VII:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es CH, CR10 o N y Cy, R10 y R11 son como se definen en este documento.
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es Cy1;
Cy1 se selecciona de arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heteroarilo de 5-10 miembros tiene cada uno al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;
R2 es H o D;
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, D, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, NRc1 Rd1, S(O)<2>Rb1 y S(O)<2>NRc1Rd1; en donde dicho alquilo C<1-6>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, halo, D, CN, ORa3y NRc3Rd3; cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, arilo C<6-10>, halo, D, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, S(O)<2>Rb2 y S(O)<2>NRc2Rd2; en donde dicho alquilo C<1-6>y arilo C<6-10>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; cada R21 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, halo, D, CN, ORa4y NRc4Rd4; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; y cada Ra4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1-6>.
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es Cy1;
Cy1 se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; en donde el heteroarilo de 5-6 miembros tiene cada uno al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1,2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
Cy es heterocicloalquilo de 4-8 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-8 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1,2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-8 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-8 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-8 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-8 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; R2 es H o D;
cada R10 es heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada R11 es alquilo C<1-6>;
cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, arilo C<6-10>, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 y C(O)ORa2; en donde dicho alquilo C<1-6>y arilo C<6-10>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada R21 se selecciona independientemente de halo, D, CN y ORa4;
cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1-6>; en donde dicho alquilo C<1.6>está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Rb2se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3 -10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dicho alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3 -10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; y
Ra4 es alquilo C<1-6>.
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es Cy1;
Cy1 se selecciona de cicloalquilo C<5-6>, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros tienen cada uno al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C<5-6>, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;
R2 se selecciona de H, D, alquilo C<1-4>y haloalquilo C<1-4>;
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1-3>, heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1.3>, halo, D, CN, NO<2>, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1 y NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembrosalquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, halo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, C(O)Rb3 y NRc3Rd3, en donde dicho alquilo C<1>-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, halo, CN, ORa5 y C(O)ORa5; cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, D, CN, NO<2>, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2y NRc2C(O)ORa2; en donde dicho alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada R21 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, D, CN y ORa4;
cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-e;
o cualquier Rc1 y Ra1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ri i ;
cada Rb1 se selecciona independientemente de alquilo Ci-e;
cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-e y haloalquilo Ci-e; en donde dicho alquilo Ci-e está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquiio de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Rb2se selecciona independientemente de alquilo Ci-e, cicloalquilo C<3>-ioy heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dicho alquilo Ci-e, cicloalquilo C<3>-ioy heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Ra3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-e, haloalquilo Ci-e, cicloalquilo C<3>-e, fenilo, heteroarilo de 5-5 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dicho alquilo Ci-e, cicloalquilo C<3>-e, fenilo, heteroarilo de 5-e miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
o cualquier Rc3 y Rd3 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, e o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo Ci-e, haloalquilo Ci-e, cicloalquilo C<3>-e, fenilo, heteroarilo de 5-e miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dicho alquilo Ci-e, cicloalquilo C<3>-e, fenilo, heteroarilo de 5-e miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada Ra4 se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-e; y
cada Ra5 se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-e.
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es Cy1;
Cy1 se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5-e miembros; en donde el heteroarilo de 5-e miembros tiene cada uno al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-e miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el fenilo y heteroarilo de 5-e miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;
R2 es H o D;
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo Ci-e, halo, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ce-i<0>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, heteroaril de 5-e miembros-alquileno C<1-3>y C(O)NRc1Rd1; en donde dicho alquilo Ci-e, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ce-i<0>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-e miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo Ci-e, haloalquilo Ci-e, halo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, C(O)Rb3 y NRc3Rd3, en donde dicho alquilo Cie, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-e;
cada Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-e;
cada R12 se selecciona independientemente de alquilo Ci-e, C(O)OH y OH;
cada R20 se selecciona independientemente de alquilo Ci-e, haloalquilo Ci-e, cicloalquilo C<3-10>, arilo Ce-i<0>, halo, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 y C(O)ORa2; en donde dicho alquilo Ci-e, cicloalquilo C<3-10>y arilo Ce-i<0>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-e y haloalquilo Ci-e; en donde dicho alquilo Ci-e está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada R21 se selecciona independientemente de halo, D, CN y ORa4; y cada Ra4 es alquilo C<1>-<6>.
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Cy1 es pirazolilo, fenilo o piridinilo, en donde el pirazolilo, fenilo o piridinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
Cy es piperidinilo, morfolinilo, azabiciclo[2.2.1]heptanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, piperazinilo, diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 3-oxopiperazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-5-ilo, 1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-ilo, 1,4,5,6,7,8-hexahidro-5,8-epiminociclohepta[c]pirazol-9-ilo o 2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;
cada R10 es metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fluoro, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, metilcarbamoílo, 1 -metilpirrolidin-3-ilo, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-ilo, 4-(1-hidroxipropan-2-il)piperazin-1-ilo, 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-ilo, 4-(2-carboxipropan-2-il)piperazin-1-ilo, 2-metilmorfolino, 3,4-dimetilpiperazin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 7-hidroxihexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo, 2-metoxietilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-hidroxiciclohexilo, 1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-ilo, 1-isobutirilpiperidin-4-ilo, 2-morfolinoetilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, piridin-4-ilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, 4-cianofenilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, 4-ciano-3-metilfenilo, 4-ciano-2-metilfenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-(metilcarbamoil)fenilo, 4-(dimetilcarbamoil)fenilo, 3-fluoro-4-(metilcarbamoil)fenilo, 3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-ilo, 3-metilpiperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo; y cada R20 se selecciona independientemente de metilo, etilo, isopropilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, trifluorometilo, OH, 4-cianofenilo, pirrolidin-1-carbonilo, 3-fluoropirrolidin-1-carbonilo, ciclopropanocarbonilo, isobutirilo, 2-metoxiacetilo, isopropilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, (2-fluoroetoxi)carbonilo.
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Cy1 es 6-(3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilo, 4-(4-etilpiperazin-1-il)-3-metilfenilo, 4-(metilcarbamoil)fenilo, 4-(1 -metilpirrolidin-3-il)fenilo, 4-(1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il)fenilo, 4-(4-(1-hidroxipropan-2-il)piperazin-1-il)fenilo, 4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenilo, 4-(4-(2-carboxipropan-2-il)piperazin-1-il)fenilo, 6-(2-metilmorfolino)piridin-3-ilo, 6-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3-ilo, 4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilo, 4-(7-hidroxihexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenilo, 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1 -(4-hidroxiciclohexil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(1-isobutirilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-ilo, 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilo, 1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-etil-1H-pirazol-4-ilo, 1-isopropil-1H-pirazol-4-ilo, 1-ciclobutil-1H-pirazol-4-ilo, 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilo, 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-cianofenil)-1H-pirazol-4-ilo, 1 -(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1 -(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(5-cianopiridin-3-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(6-cianopiridin-3-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-ciano-3-metilfenil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-ciano-2-metilfenil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-ciano-3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-ilo; y
Cy es
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula V
a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;
R10 se selecciona de alquilo C<1-6>, halo, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1-3>y C(O)NRc1Rd1; en donde dicho alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-6 miembrosalquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, halo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, C(O)Rb3 y NRc3Rd3, en donde dicho alquilo C<1>-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1-6>;
cada Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1-6>;
cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, C(O)OH y OH;
cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-10>, arilo C<6-10>, halo, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 y C(O)ORa2; en donde dicho alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>y arilo C<6-10>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1.6>; en donde dicho alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Rb2se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3 -10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dicho alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3 -10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada R21 se selecciona independientemente de halo, D, CN y ORa4; y
cada Ra4 es alquilo C<1-6>.
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;
R10 es metilo;
cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, arilo C<6-10>, halo, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 y C(O)ORa2; en donde dicho alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>y arilo C<6-10>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1-6>; en donde dicho alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Rb2se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3 -10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dicho alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3 -10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada R21 se selecciona independientemente de halo, D, CN y ORa4; y
cada Ra4 es alquilo C<1-6>.
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde:
X se selecciona de CH, CF, CCH<3>y N;
Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;
R10 se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;
cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, alquilo C<1-6>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;
cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C i-6, C(O)OH y OH;
cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, halo, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 y C(O)ORa2; en donde dicho alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<10>y arilo C<6-10>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dicho alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada R21 se selecciona independientemente de halo, D, CN y ORa4; y
cada Ra4 es alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula VII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en donde:
X se selecciona de CH, CF, CCH3 y N;
Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;
R11 se selecciona de alquilo C<1-6>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, alquilo C<1-6>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, C(O)OH y OH;
cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, arilo C<6-10>, halo, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 y C(O)ORa2; en donde dicho alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3 -10>y arilo C<6-10>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3 -10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dicho alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3 -10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;
cada R21 se selecciona independientemente de halo, D, CN y ORa4; y
cada Ra4 es alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, en este documento se proporciona un compuesto seleccionado de:
5-((2R, 6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-cf]pirimidina;
(3R,5S)-3,5-dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-cf]pirimidin-5-il)morfolina; 5- (7-azab¡ddo[2.2.1]heptan-7-¡l)-3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡na;
(7R,5S,6S)-8-(3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-6- ol;
1-((3R,5S)-3,5-d¡met¡l-4-(3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lpropan-1-ona;
1-((3R,5S)-3,5-d¡met¡l-4-(3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-metox¡etan-1-ona;
(3R,5S)-A/-¡soprop¡l-3,5-d¡met¡l-4-(3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carboxam¡da;
(3R,5S)-W,W,3,5-tetramet¡l-4-(3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carboxam¡da;
((3R,5S)-3,5-d¡met¡l-4-(3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona;
((3R,5S)-3,5-d¡met¡l-4-(3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona;
(3R,5S)-3,5-d¡met¡l-4-(3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de et¡lo;
(3R,5S)-3,5-d¡met¡l-4-(3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de 2-fluoroet¡lo;
ddoprop¡l((7R,5S)-8-(3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)metanona;
((7R,5S)-8-(3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,8-d¡azab¡ddo[3.2.1]odan-3- ¡l)(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona;
4- ((lR,5S)-8-(3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)benzon¡tr¡lo; y
5- ((2R,6S)-2,6-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡na,
o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En algunas real¡zac¡ones, en este documento se proporc¡ona un compuesto selecc¡onado de:
(3R,5S)-3,5-d¡met¡l-4-(3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de met¡lo;
(R)-5-(1-met¡l-1,4,6,7-tetrah¡dro-5H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5-¡l)-3-(6-(3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡na;
(R)-5-(3-met¡l-5,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l)-3-(6-(3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡na;
(5-(3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.2]octan-2-¡l)(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona;
((1s,4S)-5-(3-(6-((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona;
(3R,5S)-3,5-d¡met¡l-4-(3-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de met¡lo;
(3R,5S)-4-(3-(3-fluoro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de met¡lo;
(3R,5S)-3,5-d¡met¡l-4-(3-(6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de met¡lo;
(3R,5S)-4-(3-(4-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-3-met¡lfen¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de met¡lo;
(3R,5S)-3,5-d¡met¡l-4-(3-(4-(met¡lcarbamo¡l)fen¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de met¡lo; (3R,5S)-3,5-d¡met¡l-4-(3-(4-(l-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de met¡lo;
(3R,5S)-4-(3-(4-(1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de met¡lo;
(3R,5S)-4-(3-(4-(4-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de met¡lo;
(3R,5S)-3,5-d¡met¡l-4-(3-(4-(4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de met¡lo;
ác¡do 2-(4-(4-(5-((2R,6S)-4-(metox¡carboml)-2,6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lpropano¡co;
(3R,5S)-3,5-d¡met¡l-4-(3-(6-((R)-2-met¡lmorfol¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de met¡lo;
(3R,5S)-4-(3-(6-((R)-3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de met¡lo;
(3R,5S)-4-(3-(4-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de met¡lo;
(3R,5S)-4-(3-(4-((7S,8aR)-7-hidroxihexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo;
1-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona;
1-cidopropil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona;
1,3-dimetil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona;
3-etil-1-metil-4-(3-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona;
6-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina;
3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(1-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
5-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina;
3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(8-metil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(l,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
9-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4,7-epiminociclohepta[c]pirazol;
1-(2,2-difluoroetil)-3-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona;
1-isopropil-3-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona;
1- (2-metoxietil)-3-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona;
3-metil-8-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona;
3-etil-8-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona;
3-(2-fluoroetil)-8-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 3-isopropil-8-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona;
8-(3-(l-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 3-metil-8-(3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona;
8-(3-(1-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona;
N,N-dimetil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxamida;
8-(3-(1-(1-isobutirilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona;
3-metil-8-(3-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 3-metil-8-(3-(l-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 3-metil-8-(3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 8-(3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona;
8-(3-(l-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona;
8-(3-(l-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona;
8-(3-(l-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona;
3-metil-8-(3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona;
3-metil-8-(3-(1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 3- metil-8-(3-(l-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.l]octan-2-ona; 4- (4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo; 3-metil-8-(3-(1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona;
8-(3-(1-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona;
5- (4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)nicotinonitrilo;
5-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)picolinonitrilo;
8-(3-(1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona;
2- metil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo;
3- metil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo;
2-fluoro-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo;
N,N-dimetil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzamida;
N-metil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzamida;
2-fluoro-N-metil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzamida; y
N-metil-5-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1il)picolinamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se aprecia además que determinados rasgos de la invención, que se describen, por motivos de claridad, en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización (aunque se pretende que las realizaciones se combinen como si se escribieran en múltiples formas dependientes). A la inversa, diversos rasgos de la invención que se describen, por motivos de brevedad, en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por tanto, se contempla que rasgos descritos como realizaciones de los compuestos de fórmula (I) puedan combinarse en cualquier combinación adecuada.
En diversos sitios en la presente memoria descriptiva, determinados rasgos de los compuestos se divulgan en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que dicha divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos e intervalos. Por ejemplo, la expresión "alquilo C<1>-6" pretende específicamente divulgar individualmente (sin limitación) metilo, etilo, alquilo C<3>, alquilo C<4>, alquilo C<5>y alquilo C6.
La expresión "de n miembros", donde n es un número entero, típicamente describe el número de átomos que forman el anillo en un resto donde el número de átomos de forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
En diversos sitios en la presente memoria descriptiva, pueden describirse variables que definen grupos de enlace divalente. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace incluya tanto la forma directa como especular del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R")n-incluye tanto -NR(CR'R")n- como -(CR'R")nNR- y se pretende que divulgue cada una de las formas individualmente. Cuando la estructura requiere un grupo de enlace, se entiende que las variables de Markush enumeradas para ese grupo son los grupos de enlace. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición del grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", entonces se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno o grupo arileno de enlace, respectivamente.
El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos remplaza formalmente hidrógeno como un "sustituyente" fijado a otro grupo. El término "sustituido", salvo que se indique de otro modo, se refiere a cualquier nivel de sustitución, por ejemplo, mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustitución, donde está permitida dicha sustitución. Los sustituyentes se seleccionan independientemente, y la sustitución puede ser en cualquier posición químicamente accesible. Debe apreciarse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia. Debe apreciarse que la sustitución en un átomo dado produce una molécula químicamente estable. La expresión "opcionalmente sustituido" significa sin sustituir o sustituido. El término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno se retira y se remplaza por un sustituyente. Un solo sustituyente divalente, por ejemplo, oxo, puede remplazar dos átomos de hidrógeno.
El término "Cn-m" indica un intervalo que incluye los puntos finales, en donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Ejemplos incluyen C<1-4>, C<1-6>y similares.
El término "alquilo" empleado en solitario o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado que puede ser de cadena lineal o ramificado. La expresión "alquilo Cn-m", se refiere a un grupo alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un grupo alquilo corresponde formalmente a un alcano con un enlace C-H remplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Ejemplos de restos alquilo incluyen, aunque sin limitación, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como 2-metil-1 -butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo y similares.
El término "alquenilo" empleado en solitario o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado correspondiente a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace C-H remplazado por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. La expresión "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de n a m carbonos. En algunas realizaciones, el resto alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. Grupos alquenilo de ejemplo incluyen, aunque sin limitación, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares.
El término "alquinilo" empleado en solitario o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado correspondiente a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace C-H remplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. La expresión "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de n a m carbonos. Grupos alquinilo de ejemplo incluyen, aunque sin limitación, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas realizaciones, el resto alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
El término "alquileno", empleado en solitario o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente. Un grupo alquileno corresponde formalmente a un alcano con dos enlaces C-H remplazados por puntos de unión del grupo alquileno al resto del compuesto. La expresión "alquileno Cn-m" se refiere a un grupo alquileno que tiene de n a m átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquileno incluyen, aunque sin limitación, etan-1,2-diilo, etan-1,1-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, propan-1,1-diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares.
El término "alcoxi", empleado en solitario o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se define anteriormente. La expresión "alcoxi Cn-m" se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi y isopropoxi), f-butoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
El término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH<2>.
El término "carbonilo", empleado en solitario o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).
Como se usa en este documento, el término "carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)NH<2>.
Como se usa en este documento, el término "carboxi" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)OH.
El término "ciano" o "nitrilo" se refiere a un grupo de fórmula -C=N, que también puede escribirse como -CN.
Como se usa en este documento, la expresión "ciano-alquilo C<1-3>" se refiere a un grupo de fórmula -(alquileno C1-a)-CN.
Los términos "halo" o "halógeno", usados en solitario o en combinación con otros términos, se refieren a fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl o Br. En algunas realizaciones, los grupos halo son F.
El término "haloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo en que uno o más de los átomos de hidrógeno se han remplazado por un átomo de halógeno. La expresión "haloalquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene de n a m átomos de carbono y de al menos uno hasta {2(n a m)+1} átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, los átomos de halógeno son átomos de fluoro. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos haloalquilo de ejemplo incluyen CF<3>, C<2>F<5>, CHF<2>, CH<2>F, CCh, CHCh, C<2>Cl<5>y similares. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.
El término "haloalcoxi", empleado en solitario o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo, en donde el grupo haloalquilo es como se define anteriormente. La expresión "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene de n a m carbonos. Grupos haloalcoxi de ejemplo incluyen trifluorometoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando está fijado a carbono, o fijado a un heteroátomo formando un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupo N-óxido. En algunas realizaciones, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes oxo (=O).
El término "sulfuro" se refiere a un átomo de azufre como sustituyente divalente, formando un grupo tiocarbonilo (C=S) cuando está fijado a carbono.
Como se usa en este documento, la expresión "alquilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, la expresión "alcoxicarbonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)O-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, la expresión "alquilcarbonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, la expresión "alquilcarbonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, la expresión "alquilsulfonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)<2>-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, el término "aminosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)<2>NH<2>. Como se usa en este documento, la expresión "alquilaminosulfonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)<2>NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, la expresión "di(alquil Cn-m)aminosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)<2>N(alquilo)<2>, en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, independientemente, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, el término "aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2NH2.
Como se usa en este documento, la expresión "alquilaminosulfonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)<2>NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, la expresión "di(alquil Cn-m)aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)<2>N(alquilo)<2>, en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, independientemente, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, el término "aminocarbonilamino", empleado en solitario o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)NH<2>.
Como se usa en este documento, la expresión "alquilaminocarbonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, la expresión "di(alquil Cn-m)aminocarbonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)N(alquilo)<2>, en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, independientemente, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, la expresión "alquilcarbamilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)-NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, la expresión "di(alquil Cn-m)carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)N(alquilo)<2>, en donde los dos grupos alquilo tienen cada uno, independientemente, de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, el término "tio" se refiere a un grupo de fórmula -SH.
Como se usa en este documento, la expresión "alquiltio Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, la expresión "alquilsulfinilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, la expresión "alquilsulfonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)<2>-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
El término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (es decir, que tienen (4n 2) electrones n (pi) deslocalizados, donde n es un número entero).
El término "arilo", empleado en solitario o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2 anillos condensados). La expresión "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones los grupos arilo tienen 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es naftilo.
El término "heteroarilo" o "heteroaromático", empleado en solitario o en combinación con otros términos, se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene al menos un miembro en el anillo de heteroátomo seleccionado de azufre, oxígeno, nitrógeno y fósforo. En algunas realizaciones, el anillo heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 miembros en el anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, cualquier N que forma el anillo en un resto heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-14 átomos en el anillo incluyendo átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros en el anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-12 átomos en el anillo incluyendo átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros en el anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-11 átomos en el anillo incluyendo átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros en el anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-10 átomos en el anillo incluyendo átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros en el anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 miembros en el anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un anillo heteroarilo de cinco miembros o seis miembros. En otras realizaciones, el heteroarilo es un anillo heteroarilo bicíclico condensado de ocho miembros, nueve miembros o diez miembros. Grupos heteroarilo de ejemplo incluyen, aunque sin limitación, piridinilo (piridilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo (incluyendo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-y 2,6-naftiridina), indolilo, isoindolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, imidazo[1,2-6]tiazolilo, purinilo, pirazolopirimidinilo (incluyendo pirazolo[1,5-a]pirimidina y pirazolo[4,3-d]pirimidinilo), imidazopirindinilo (es decir, imidazo[1,2-a]piridinilo) y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es piridona (por ejemplo, 2-piridona). Heteroarilos de anillo de cinco miembros ejemplares incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo. Heteroarilo de anillo de seis miembros ejemplares son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, isoindolilo y piridazinilo.
El término "cicloalquilo", empleado en solitario o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado no aromático (monocíclico, bicíclico o policíclico), incluyendo grupos alquilo y alquenilo ciclados. La expresión "cicloalquilo Cn-m" se refiere a un cicloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono miembros en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono- o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6 o 7 carbonos que forman el anillo (C<3-7>). En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 miembros en el anillo, de 3 a 5 miembros en el anillo o de 3 a 4 miembros en el anillo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo monocíclico C<3-6>. Los átomos de carbono que forman el anillo de un grupo cicloalquilo opcionalmente pueden estar oxidados para formar un grupo oxo o sulfuro. Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. En algunas realizaciones, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (es decir, con el que tienen un enlace en común) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contienen un anillo aromático condensado puede fijarse a través de cualquier átomo que forma el anillo incluyendo un átomo que forma el anillo del anillo aromático condensado. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcamilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo", empleado en solitario o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo o sistema de anillo no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo, que tiene al menos un miembro en el anillo de heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo, y que tiene 4-14 miembros en el anillo, 4-12 miembros en el anillo, 4-10 miembros en el anillo, 4-8 miembros en el anillo, 4-7 miembros en el anillo, 4-6 miembros en el anillo, 6-11 miembros en el anillo, 5-12 miembros en el anillo, 5-8 miembros en el anillo o cualquier intervalo intermedio. Se incluyen dentro del término "heterocidoalquilo" grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4, 5, 6 y 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillo mono- o bicíclicos (por ejemplo, que tienen dos anillos condensados o unidos por puente) o espirocíclicos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los átomos de carbono y heteroátomos que forman el anillo de un grupo heterocicloalquilo pueden estar oxidados opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfuro u otro enlace oxidado (por ejemplo, C(O), S(O), C(S) o S(O)<2>, N-óxido, etc.) o un átomo de nitrógeno puede estar cuaterniazado. El grupo heterocicloalquilo puede estar fijado a través de un átomo de carbono que forma el anillo o un heteroátomo que forma el anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 dobles enlaces. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (es decir, con el que tienen un enlace en común) al anillo heterocicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático condensado puede estar fijado a través de cualquier átomo que forma el anillo, incluyendo un átomo que forma el anillo del anillo aromático condensado. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, azepanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, morfolino, 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo, isoindolinilo, tropanilo y tiomorfolino. Ejemplos adicionales de grupos heterocicloalquilo incluyen azabiciclo[2.2.1]heptanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 3-oxopiperazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-5-ilo, 1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-ilo, 1,4,5,6,7,8-hexahidro-5,8-epiminociclohepta[c]pirazol-9-ilo y 2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo.
En determinados sitios, las definiciones o realizaciones se refieren a anillos específicos (por ejemplo, un anillo azetidina, un anillo piridina, etc.). Salvo que se indique de otro modo, estos anillos pueden estar fijados a cualquier miembro del anillo con la condición de que no se exceda la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo azetidina puede estar fijado a cualquier posición del anillo, mientras un anillo azetidin-3-ilo está fijado a la posición 3.
Los compuestos descritos en este documento pueden ser asimétricos (por ejemplo, que tienen uno o más estereocentros). Se proponen todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereoisómeros, salvo que se indique de otro modo. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre la manera de preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partica ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, tal como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en este documento, y se contemplan todos estos isómeros estables en la presente invención. Se describen isómeros geométricoscisytransde los compuestos de la presente invención y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede realizarse por cualquiera de numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método incluye recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido 8-alcanforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de ametilbencilamina (por ejemplo, formas S yR,o formas diastereoisoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.
La resolución de mezclas racémicas también puede realizarse por elución en una columna compactada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composición disolvente de elución adecuada puede determinarla un experto en la materia.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la configuración (R). En otras realizaciones, los compuestos tienen la configuración (S). En compuestos con más de un centro quiral, cada uno de los centros quirales en el compuesto puede ser independientemente (R) o (S), salvo que se indique otra cosa. Los compuestos con dos centros quirales pueden tener, por ejemplo, configuraciones (R,R),(R,S),(S,R) o (S,S).
Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace sencillo con un doble enlace adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados isoméricos de protonación que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Tautómeros prototrópicos de ejemplo incluyen pares cetona - enol, pares amida - imida, pares lactama - lactima, pares enamina - imina y formas anular donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H-y 3H-imidazol, 1H-, 2H-y 4H-1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol y1H-y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante sustitución apropiada.
Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los intermedios o los compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Uno o más átomos constituyentes de los compuestos de la invención pueden remplazarse o sustituirse con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas realizaciones, el compuesto incluye al menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación puede estar remplazado o sustituido por deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de deuterio. Los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica (Deuterium Labeling in Organic Chemistry de Alan F. Thomas (Nueva York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange de Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey y Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765). Los compuestos marcados con isótopos pueden usarse en diversos estudios tales como espectroscopia por RMN, experimentos de metabolismo y/o ensayos.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio puede producir determinadas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semividain vivoaumentada o necesidades de dosificación reducidas y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. (A. Kerekeset al.J. Med. Chem.
2011, 54, 201-210; R. Xuet al.J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312).
Se pretende que término "compuesto", como se usa en este documento, incluya todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. El término también pretende referirse a compuestos de la invención, independientemente de la manera en que se preparen, por ejemplo, sintéticamente, a través de procesos biológicos (por ejemplo, metabolismo o conversión enzimática) o una combinación de los mismos.
Todos los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden aislarse. Cuando están en estado sólido, los compuestos descritos en este documento y sales de los mismos pueden existir en diversas formas y pueden adoptar, por ejemplo, la forma de solvatos, incluyendo hidratos. Los compuestos pueden estar en cualquier forma de estado sólido, tal como un polimorfo o solvato, de modo que salvo que se indique claramente lo contrario, debe entenderse que la referencia en la memoria descriptiva a compuestos y sales de los mismos abarca cualquier forma de estado sólido del compuesto.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95 %, al menos aproximadamente un 97 % o al menos aproximadamente un 99 % en peso de los compuestos de la invención, o sal de los mismos.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, según el criterio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales sin provocar una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesiva, y acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Las expresiones, "temperatura ambiental" y "temperatura ambiente", como se usan en este documento, se entienden en la técnica, y se refieren en general a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la estancia en que se realiza la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto original se modifica al convertir un resto de ácido o base existente en su forma de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales atóxicas del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos atóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), pág. 1418, Bergeet al.,J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 y en Stahlet al.,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley, 2002). En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento incluyen las formas de N-óxido.
Síntesis
Los compuestos de la invención, incluyendo sales de los mismos, pueden prepararse usando técnicas conocidas de síntesis orgánica y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de numerosas rutas sintéticas posibles, tales como las de los esquemas a continuación.
Las reacciones para preparar compuestos de la invención pueden realizarse en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la materia de síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactantes), los intermedios o productos a las temperaturas a las que se realizan las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar de la temperatura de congelación del disolvente a la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede realizarse en un disolvente o una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, los disolventes adecuados para una etapa de reacción particular pueden seleccionarse por el experto en la materia.
La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados puede determinarlas fácilmente un experto en la materia. La química de grupos protectores se describe, por ejemplo, en Kocienski, Protecting Groups (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry (Oxford University Press, 2000); Smithet al.,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6.a Ed. (Wiley, 2007); Peturssionet al.,"Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; y Wutset al.,Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a Ed., (Wiley, 2006).
Las reacciones pueden supervisarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede supervisarse por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia de infrarrojos, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas o por métodos cromatográficos tales como cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía en capa fina (CCF).
Los esquemas a continuación proporcionan directrices generales en relación con la preparación de los compuestos de la invención. Un experto en la materia entendería que las preparaciones mostradas en los esquemas pueden modificarse u optimizarse usando el conocimiento general de química orgánica para preparar diversos compuestos de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse, por ejemplo, usando un proceso ilustrado en los esquemas a continuación.
Los compuestos de fórmula (la) (compuestos de fórmula (I) en donde R2 es H) con una diversidad de sustituciones en las posiciones R1 y Cy tales como las descritas en este documento, pueden prepararse usando un proceso como se ilustra en el esquema 1. La yodación de 5-cloro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (1-1) con uno de los agentes de yodación, tales como yodo o NIS, forma compuestos de fórmula (1-2). El grupo NH del anillo pirazol de los compuestos de fórmula (1-2) se protege con un grupo protector adecuado (por ejemplo, Boc o SEM) para formar compuestos de fórmula (1-3). El sustituyente de yodo en los compuestos de fórmula (1-3) puede convertirse en R1 mediante varias reacciones de acoplamiento cruzado diferentes, incluyendo de Suzuki, Sonogashira, Negishi, aminación de Buchwald-Hartwig, aminación catalizada por Cu y otras, para dar los compuestos de fórmula (1-4). El sustituyente de cloro en los compuestos de fórmula (1-4) puede convertirse además en Cy mediante una sustitución aromática nucleófila (por ejemplo, SNAr) o varias reacciones de acoplamiento cruzado diferentes, incluyendo aminación de Buchwald-HartWig, Suzuki, Stille, Negishi, aminación catalizada por Cu y otras, para dar los compuestos de fórmula (1-5). Finalmente, la desprotección del grupo protector, por ejemplo, en condiciones ácidas, tales como tratamiento con HCl o TFA, y/o en condiciones básicas tales como tratamiento con hidróxido de amonio acuoso, provoca la formación de los compuestos de fórmula (la) deseados. Como alternativa, los compuestos de fórmula (1 5) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (1-3) realizando en primer lugar una sustitución aromática nucleófila (por ejemplo, SNAr) o una reacción de acoplamiento cruzado, incluyendo aminación de Buchwald-Hartwig, Suzuki, aminación catalizada por Cu y otras para generar compuestos de fórmula (1-6), seguida de varias reacciones de acoplamiento cruzado diferentes, incluyendo de Suzuki, Sonogashira, Negishi, aminación de Buchwald-Hartwig, aminación catalizada por Cu y otras, para convertir el sustituyente de yodo en R1.
(b) reacción de SNAr, aminación de Buchwald-Hartwig, Suzuki, Stille, Negishi o cat. por Cu
Los compuestos de fórmula (2-2) (compuestos de fórmula (I) en donde R2 es H y Cy1 es fenilo o piridinilo, con X siendoCHoN)con una diversidad de sustituciones en las posiciones Cy y R10 tales como las descritas en este documento, pueden prepararse usando un proceso como se ilustra en el esquema 2. Los compuestos de fórmula (1 6) pueden convertirse en compuestos de fórmula (2-1) mediante varias reacciones de acoplamiento cruzado diferentes con un reactivo de acoplamiento adecuado en presencia de un catalizador de paladio adecuado y una base adecuada, incluyendo reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki, Hiyama, Negishi, Stille y otras. La desprotección del grupo protector, por ejemplo, en condiciones ácidas, tales como tratamiento con HCl o TFA, y/o en condiciones básicas tales como tratamiento con hidróxido de amonio acuoso, provoca la formación de los compuestos de fórmula (2-2) deseados.
Los compuestos de fórmula (3-3) (compuestos de fórmula (I) en donde R2 es H y Cy1 es pirazol) con una diversidad de sustituciones en las posiciones Cy y R10 tales como las descritas en este documento, pueden prepararse usando un proceso como se ilustra en el esquema 3. Los compuestos de fórmula (1-6) pueden convertirse en compuestos de fórmula (3-1) mediante varias reacciones de acoplamiento cruzado diferentes con un reactivo de acoplamiento adecuado en presencia de un catalizador de paladio adecuado y una base adecuada, incluyendo reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki, Hiyama, Negishi, Stille y otras. Los compuestos de fórmula (3-1) pueden convertirse en compuestos de fórmula (3-2) mediante una reacción de sustitución o una reacción de acoplamiento cruzado, incluyendo aminación de Buchwald-Hartwig, aminación catalizada por Cu y otras. Como alternativa, los compuestos de fórmula (3-2) pueden prepararse directamente a partir de compuestos de fórmula (1-6) mediante varias reacciones de acoplamiento cruzado diferentes con un reactivo de acoplamiento adecuado en presencia de un catalizador de paladio adecuado y una base adecuada, incluyendo reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki, Hiyama, Negishi, Stille y otras. La desprotección del grupo protector, por ejemplo, en condiciones ácidas, tales como tratamiento con HCl o TFA, y/o en condiciones básicas tales como tratamiento con hidróxido de amonio acuoso, provoca la formación de los compuestos de fórmula (3-3) deseados.
Esquema 3
Los compuestos de fórmula (4-4) (compuestos de fórmula (I) en donde R2 es H y Cy es piperazina sustituida) con una diversidad de sustituciones en las posiciones R1 y R20 tales como las descritas en este documento, pueden prepararse usando un proceso como se ilustra en el esquema 4. Los compuestos de fórmula (1-4) pueden convertirse en compuestos de fórmula (4-1) mediante una sustitución aromática nucleófila (por ejemplo, SNAr) o varias reacciones de acoplamiento cruzado diferentes, incluyendo aminación de Buchwald-Hartwig, aminación catalizada por Cu y otras. La desprotección selectiva del grupo protector PG2 (por ejemplo, bencilo, Boc o SEM) genera compuestos de fórmula (4-2). Como alternativa, los compuestos de fórmula (4-2) pueden prepararse directamente a partir de compuestos de fórmula (1-4) mediante una sustitución aromática nucleófila (por ejemplo, SNAr) o varias reacciones de acoplamiento cruzado diferentes, incluyendo aminación de Buchwald-Hartwig, aminación catalizada por Cu y otras. Los compuestos de fórmula (4-2) pueden convertirse en compuestos de fórmula (4-3) mediante una reacción de sustitución o una reacción de acoplamiento cruzado, incluyendo aminación de Buchwald-Hartwig, aminación catalizada por Cu y otras. La desprotección del grupo protector, por ejemplo, en condiciones ácidas, tales como tratamiento con HCl o TFA, y/o en condiciones básicas tales como tratamiento con hidróxido de amonio acuoso, provoca la formación de los compuestos de fórmula (4-4) deseados.
Esquema 4
Sustitución o aminación de Hartwig o cat. reacción de SnAr,
aminación de Buch
Hartwig o cat.
Los compuestos de fórmula (5-3) (compuestos de fórmula (I) en donde R2 es H y Cy es 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona) con una diversidad de sustituciones en las posiciones R1 y R20 tales como las descritas en este documento, pueden prepararse usando un proceso como se ilustra en el esquema 5. Los compuestos de fórmula (1-4) pueden convertirse en compuestos de fórmula (5-1) mediante una sustitución aromática nucleófila (por ejemplo, SNAr) o varias reacciones de acoplamiento cruzado diferentes, incluyendo aminación de Buchwald-Hartwig, aminación catalizada por Cu y otras. Los compuestos de fórmula (5-1) pueden convertirse en compuestos de fórmula (5-2) mediante una reacción de sustitución o una reacción de acoplamiento cruzado, incluyendo aminación de Buchwald-Hartwig, aminación catalizada por Cu y otras. La desprotección del grupo protector, por ejemplo, en condiciones ácidas, tales como tratamiento con HCl o TFA, y/o en condiciones básicas tales como tratamiento con hidróxido de amonio acuoso, provoca la formación de los compuestos de fórmula (5-3) deseados.
Esquema 5
Métodos de uso
La presente divulgación proporciona compuestos como se definen en este documento para su uso en métodos de modulación (por ejemplo, inhibición) de la actividad ALK2, comprendiendo dicho método administrar a un paciente un compuesto proporcionado en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en solitario, en combinación con otros agentes o tratamientos o como un adyuvante o neoadyuvante para el tratamiento de enfermedades o trastornos, incluyendo cánceres. Para los usos de este documento, puede usarse cualquiera de los compuestos de la divulgación, incluyendo cualquiera de las realizaciones de los mismos.
En la mielofibrosis (MF), una proporción significativa de pacientes desarrollan anemia y se vuelven dependientes de transfusiones frecuentes de glóbulos rojos (RBC) (Tefferi, A.et al.Mayo Clinic Proceedings 201287, 25-33). Se ha demostrado que niveles elevados de hepcidina en suero en pacientes con MF están asociados con los niveles de hemoglobina (Hb), la necesidad aumentada de transfusiones de RBC y supervivencia reducida (Pardanani, A.et al.American Journal of Hematology 2013, 88, 312-316). La señalización de BMP desempeña una función central en impulsar la inducción transcripcional de hepcidina al activar la señalización de SMAD. En el modelo de ratón de anemia, la eliminación específica de hígado de ALK2 o ALK3 puede bloquear la inducción de producción de hepcidina y sobrecarga de hierro (Steinbicker, A.U.,et al.Blood 2011, 118, 4224-4230). Por lo tanto, la inhibición de ALK2 podría ser útil en combinación con ruxolitinib en el tratamiento de pacientes con MF ya que la internalización y degradación de FPN1 mediada por hepcidina pueden no requerir la acción de JAK2 (Ross, S.L.,et al.Cell Metabolism 2012, 15, 905-917). La inhibición de ALK2 puede bloquear el efecto negativo de hepcidina sobre el metabolismo del hierro y mejorar la anemia en pacientes con MF (Asshoff, M.et al.Blood 2017, 129, 1823-1830).
La fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) es una enfermedad ósea genética infrecuente humana y los pacientes se caracterizaban por formación adicional de hueso esquelético a través de osificación endocondral (Yu, P.B.,et al.Nature Medicine 2008, 14, 1363-1369; Fukuda, T.et al.Journal of Biological Chemistry 2009 284, 7149 7156). Un 95 % de pacientes con FOP portan mutaciones puntuales en ACVR1/ALK2 y la mutación sensible para FOP clásica es 617G>A (R206H) en el dominio intracelular rico en glicina y serina (GS) de ALK2 (Shen, Q.et al.Journal of Clinical Investigation 2009, 119, 3462-3472). También se han encontrado mutaciones de ALK2 en pacientes con FOP atípica en otros aminoácidos del dominio GS o dominio de proteína cinasa (Fukuda, T.et al. Biochemical and Biophysical Research Communications 2008, 377, 905-909). Se ha demostrado que los diferentes mutantes de ALK2 activan la señalización de BMP sin ligandos exógenos de BMP constitutivamente y estos mutantes de ALK2 pueden transmitir señalización de BMP mucho más fuerte tras la estimulación del ligando (Van Dinther, M.et al.Journal of Bone and Mineral Research 2010, 25, 1208-1215).
También se han identificado mutaciones activadoras en ALK2 en gliomas intrapontinos difusos (DIPG), que son neoplasias gliales altamente agresivas de la protuberancia ventral en la población pediátrica. Se informó de ALK2 como uno de los genes mutados más repetidamente en DIPG. Se encontró que ALK2 porta mutaciones somáticas heterocigóticas no sinónimas en 46 de 195 (24 %) casos en cinco residuos específicos. Los pacientes con mutaciones en ALK2 eran predominantemente mujeres (aproximadamente 2:1) y tenían una edad de inicio anterior (aproximadamente 5 años) y tiempo de supervivencia global más largo (aproximadamente 15 meses) en comparación con IDPG natural. Estos mutantes de ALK2 son muy específicos para D iPG y el inhibidor de ALK2 LDN-19318917 provoca inhibición significativa de esa viabilidad celular de DIPG con ALK2 mutante (Taylor, K.R.et al.Nature Genetics 2014, 46, 457-461; Buczkowicz, P.et al.Nature Genetics 2014, 46, 451-456).
Los compuestos como se definen en este documento, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la actividad ALK2 pueden incluir administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es cáncer. Ejemplos de cánceres que son tratables usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer cutáneo, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, cáncer endometrial, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de partes blandas, cáncer de la uretra, cáncer del pene, leucemias crónicas o agudas incluyendo leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos infantiles, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uretra, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje medular, glioma de tronco encefálico, adenoma de la pituitaria, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer escamocelular, linfoma de linfocitos T, cánceres inducidos ambientalmente incluyendo los inducidos por amianto y combinaciones de dichos cánceres.
Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir la actividad de la enzima FGFR. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse para inhibir la actividad de una enzima FGFR en una célula o en un individuo o paciente que necesita inhibición de la enzima al administrar una cantidad inhibidora de uno o más compuestos de la presente divulgación a la célula, individuo o paciente.
Como inhibidores de FGFR, los compuestos de la presente divulgación son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades asociadas con la expresión o actividad anómala de la enzima FGFR o ligandos de FGFR. Los compuestos que inhiben FGFR serán útiles en proporcionar un medio de prevención del crecimiento o inducción de la apoptosis en tumores, particularmente al inhibir la angiogénesis. Por lo tanto, se anticipa que los compuestos de la presente divulgación se mostrarán útiles en el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos tales como cánceres. En particular, tumores con mutantes activadores de tirosina cinasas receptoras o regulación por aumento de tirosina cinasas receptoras pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores.
En determinadas realizaciones, la divulgación proporciona un compuesto como se define en este documento para su uso en un método para tratar un trastorno mediado por FGFR en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la invención, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, los cánceres tratables con compuestos de la presente divulgación incluyen melanoma (por ejemplo, melanoma maligno metastásico), cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células claras), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata resistente a hormonas), cáncer de mama, cáncer de mama triplenegativo, cáncer de colon y cáncer pulmonar (por ejemplo, cáncer pulmonar no microcítico y cáncer pulmonar microcítico). Además, la divulgación incluye neoplasias malignas resistentes o recidivantes cuyo crecimiento puede inhibirse usando los compuestos de la divulgación.
En algunas realizaciones, los cánceres que son tratables usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer esofágico, cáncer endometrial, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer pulmonar, cánceres de cabeza y cuello, cáncer tiroideo, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, etc.), cánceres hemáticos (por ejemplo, linfoma, leucemia tal como leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma no hodgkiniano (incluyendo NHL recidivante o resistente y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin o mieloma múltiple) y combinaciones de dichos cánceres.
En algunas realizaciones, las enfermedades e indicaciones que son tratables usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, cánceres hemáticos, sarcomas, cánceres pulmonares, cánceres gastrointestinales, cánceres del sistema genitourinario, cánceres de hígado, cánceres óseos, cánceres del sistema nervioso, cánceres ginecológicos y cánceres cutáneos.
Cánceres hemáticos ejemplares incluyen linfomas y leucemias tales como leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma no hodgkiniano (incluyendo NHL recidivante o resistente y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin, enfermedades mieloproliferativas (por ejemplo, mielofibrosis primaria (PMF), policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET), síndrome de mielodisplasia (MDS), linfoma linfoblástico agudo de linfocitos T (T-ALL), mieloma múltiple, linfoma cutáneo de linfocitos T, macroglubulinemia de Waldenstrom, tricoleucemia, linfoma mielógeno crónico y linfoma de Burkitt. Cánceres hemáticos ejemplares pueden incluir también síndrome mieloproliferativo 8p11. Como se usa en este documento, se entiende que la expresión "síndrome mieloproliferativo 8p11" se refiere a neoplasias mielógenas/linfáticas asociadas con eosinofilia y anomalías de FGFR1.
Sarcomas ejemplares incluyen condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdosarcoma, fibroma, lipoma, hamartoma y teratoma. Sarcomas ejemplares también incluyen linfosarcoma y leiomiosarcoma.
Cánceres pulmonares ejemplares incluyen cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC), cáncer pulmonar microcítico, carcinoma broncógeno (escamocelular, microcítico indiferenciado, macrocítico indiferenciado, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, hamartoma condromatoso y mesotelioma. Cánceres pulmonares ejemplares también incluyen carcinoma basocelular y no basocelular, adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Cánceres gastrointestinales ejemplares incluyen cánceres del esófago (carcinoma escamocelular, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (carcinoma pancreático exocrino, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) y cáncer colorrectal. Cánceres gastrointestinales ejemplares también incluyen cáncer de vesícula biliar y cáncer anal.
Cánceres del sistema genitourinario ejemplares incluyen cánceres del riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma]), de vejiga y uretra (carcinoma escamocelular, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) y testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma). Cánceres del sistema genitourinario ejemplares también incluyen carcinoma de célula renales y carcinoma urotelial.
Cánceres de hígado ejemplares incluyen hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular y hemangioma.
Cánceres óseos ejemplares incluyen, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (reticulosarcoma), mieloma múltiple, cordoma tumoral maligno de gigantocitos, osteocondroma (exostosis osteocartilaginoso), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de gigantocitos.
Cánceres del sistema nervioso ejemplares incluyen cánceres del cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) y médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), así como neuroblastoma y enfermedad de Lhermitte-Duclos. Cánceres del sistema nervioso ejemplares también incluyen tumores neuroectodérmicos y tumores pineales.
Cánceres ginecológicos ejemplares incluyen cánceres del útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervicouterino, displasia cervicouterina pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células de la granulosa y de la teca, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma escamocelular, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma escamocelular, sarcoma botrioideo (rabdomiosarcoma embrionario) y trompas de Falopio (carcinoma). Cánceres ginecológicos ejemplares también incluyen cánceres de mama (carcinoma ductal, carcinoma lobular, sarcoma de mama, cáncer de mama triplenegativo, cáncer de mama HER2-positivo, cáncer de mama inflamatorio, carcinoma papilar).
Cánceres cutáneos ejemplares incluyen melanoma, carcinoma basocelular, carcinoma escamocelular, sarcoma de Kaposi, cáncer cutáneo de células de Merkel, nevos displásicos en lunares, lipoma, angioma, dermatofibroma y queloides.
En algunas realizaciones, las enfermedades e indicaciones que son tratables usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, anemia drepanocítica (por ejemplo, anemia de células falciformes), cáncer de mama triplenegativo (TNBC), síndromes mielodisplásicos, cáncer testicular, cáncer del conducto biliar, cáncer esofágico y carcinoma urotelial.
Cánceres de cabeza y cuello ejemplares incluyen glioblastoma, melanoma, rabdosarcoma, linfosarcoma, osteosarcoma, carcinomas escamocelulares, adenocarcinomas, cáncer bucal, cáncer laríngeo, cáncer nasofaríngeo, cánceres nasales y paranasales, cánceres tiroideos y paratiroideos. Cánceres de cabeza y cuello ejemplares también incluyen tumores del ojo, tumores de los labios y la boca y cáncer escamoso de cabeza y cuello.
Los compuestos de la presente divulgación también pueden ser útiles en la inhibición de las metástasis tumorales.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento pueden usarse para tratar la enfermedad de Alzheimer, el VIH o la tuberculosis.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en este documento pueden usarse para tratar tumores que producen PGE2 (por ejemplo, tumores que sobreexpresan Cox-2) y/o adenosina (tumores que sobreexpresan CD73 y CD39). La sobreexpresión de Cox-2 se ha detectado en varios tumores, tales como cáncer colorrectal, de mama, pancreático y pulmonar, donde se correlaciona con un mal pronóstico. La sobreexpresión de COX-2 se ha informado en modelos de cáncer hemático tales como RAJI (linfoma de Burkitt) y U937 (leucemia promonocítica aguda), así como en blastocitos de pacientes. CD73 está regulado por aumento en diversos carcinomas humanos, incluyendo los de colon, pulmón, páncreas y ovario. De forma importante, mayores niveles de expresión de CD73 están asociados con neovascularización tumoral, capacidad de invasión y metástasis y con un tiempo de supervivencia más corto del paciente en cáncer de mama.
Los términos "individual" o "paciente", usados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado bovino, ovejas, caballos o primates, y muy preferiblemente seres humanos.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que espera un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico.
Como se usa en este documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la gravedad de enfermedad.
Como se usa en este documento, la expresión "poner en contacto" se refiere a poner juntos los compuestos indicados en un sistemain vitroo un sistemain vivode modo que estén en suficiente proximidad física para interactuar.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son útiles en la prevención o reducción del riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades mencionadas en este documento; por ejemplo, prevención o reducción del riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno, pero aún no experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad.
Politerapias
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales o pueden ser útiles para su uso en métodos de tratamiento tales como, por ejemplo, agentes antivíricos, quimioterápicos u otros agentes antineoplásicos, inmunopotenciadores, inmunosupresores, radiación, vacunas antitumorales y antivíricas, tratamiento con citocinas (por ejemplo, IL2, GM-CSF, etc.), y/o inhibidores de tirosina cinasa, que pueden usarse en combinación con compuestos descritos en este documento para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con ALK2 y/o FGFR, o enfermedades o afecciones como se describen en este documento. Los agentes pueden combinarse con los presentes compuestos en una sola forma farmacéutica, o los agentes pueden administrarse simultánea o secuencialmente como formas farmacéuticas separadas.
I. Tratamientos de punto de control inmunitario
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en este documento pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de punto de control inmunitario para el tratamiento del cáncer como se describe en este documento. Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores del punto de control inmunitario. Inhibidores del punto de control inmunitario ejemplares incluyen inhibidores contra moléculas del punto de control inmunitario tales como CD20, CD28, CD39, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocida como 4-1BB), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas realizaciones, la molécula del punto de control inmunitario es una molécula del punto de control estimuladora seleccionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas realizaciones, la molécula del punto de control inmunitario es una molécula del punto de control inhibidora seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT y VISTA. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación proporcionados en este documento pueden usarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en este documento pueden usarse en combinación con uno o más agonistas de moléculas del punto de control inmunitario, por ejemplo, OX40, CD27, GITR y CD137 (también conocida como 4-1BB).
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula del punto de control inmunitario es anticuerpo anti-PD1, anticuerpo anti-PD-L1 o anticuerpo anti-CTLA-4.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula del punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), durvalumab (Imfinzi®), pidilizumab, SHR-1210, PDR001, m Ga 012, PDR001, AB122 o AMP-224. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es MGA012. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es SHR-1210. Otro u otros agentes antineoplásicos incluyen anticuerpos terapéuticos tales como 4-1BB (por ejemplo, urelumab, utomilumab). En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es ipilumimab.
En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse en combinación con INCB086550.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula del punto de control inmunitario es anticuerpo anti-PD1, anticuerpo anti-PD-L1 micromolecular o anticuerpo inhibidor anti-CTLA-4. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 micromolecular tiene una CI<50>menor de 1 pM, menor de 100 nM, menor de 10 nM o menor de 1 nM en un ensayo de PD-L1 descrito en las publicaciones de patente de Estados Unidos n.° US 20170107216, US 20170145025, US 20170174671, US 20170174679, US 20170320875, US 20170342060, US 20170362253, US 20180016260, US 20180057486, US 20180177784, US 20180177870, US 20180179179, US 20180179197, US 20180179201 y US 20180179202.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula del punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es BMS-935559, MEDW736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula del punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1 y PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1. En algunas realizaciones, el anti-PD-1/PD-L1 es MCLA-136.
En algunas realizaciones, el inhibidor es MCLA-145.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula del punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab, tremelimumab,<a>G<e>N1884 o CP-675,206.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula del punto de control inmunitario es un inhibidor de CSF1R, por ejemplo, un anticuerpo anti-CSF1R. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CSF1R es IMC-CS4 o RG7155.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula del punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo anti-LAG3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016, LAG525, IMP321, GSK2831781 o INCAGN2385.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula del punto de control inmunitario es un inhibidor de TIM3, por ejemplo, un anticuerpo anti-TIM3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TIM3 es INCAGN2390, MBG453 o TSR-022.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula del punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo anti-GITR. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-GITR es TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 o MEDI1873.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula del punto de control inmunitario es un agonista de OX40, por ejemplo, anticuerpo agonista de OX40 o proteína de fusión de OX40L. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562, MEDI6469, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998 o BMS-986178. En algunas realizaciones, la proteína de fusión de OX40L es MEDI6383.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula del punto de control inmunitario es un inhibidor de CD20, por ejemplo, un anticuerpo anti-CD20. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab o rituximab.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con anticuerpos biespecíficos. En algunas realizaciones, uno de los dominios del anticuerpo biespecífico se dirige a PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 o receptor de TGFp.
En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de enzimas metabólicas. En algunas realizaciones, el inhibidor de enzimas metabólicas es un inhibidor de IDO1, TDO o arginasa. Ejemplos de inhibidores de IDO1 incluyen epacadostat, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 y LY338196. Un ejemplo de un inhibidor de arginasa es CB-1158.
Como se proporciona todo el tiempo, los compuestos, inhibidores, agentes, etc. adicionales pueden combinarse con el presente compuesto en una sola forma farmacéutica o continua, o pueden administrarse simultánea o secuencialmente como formas farmacéuticas separadas.
II. Tratamientos contra el cáncer
El crecimiento y supervivencia de células cancerosas puede verse influido por múltiples rutas de señalización. Por tanto, es útil combinar diferentes inhibidores de enzimas/proteínas/receptores, que presentan diferentes preferencias en las dianas que modulan sus actividades, para tratar dichas afecciones. Ejemplos de agentes que pueden combinarse con compuestos de la presente divulgación incluyen inhibidores de la ruta de PI3K-AKT-mTOR, inhibidores de la ruta de Raf-MAPK, inhibidores de la ruta de JAK-STAT, inhibidores de la ruta de beta catenina, inhibidores de la ruta de Notch, inhibidores de la ruta de Hedgehog, inhibidores de Pim cinasas e inhibidores de chaperonas de proteínas y la progresión del ciclo celular. Abordar más de una ruta de señalización (o más de una molécula biológica implicada en una ruta de señalización dada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los fármacos en una población celular y/o reducir la toxicidad del tratamiento.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores distintos de enzimas/proteínas/receptores para el tratamiento de enfermedades, tales como cáncer. Ejemplos de cánceres incluyen tumores sólidos y neoplasias hemáticas, tales como neoplasias sanguíneas. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más inhibidores de las siguientes cinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, Pim, PKA, PKG, PKC, CaM-cinasa, fosforilasa cinasa, m Ek K, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAI, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento del cáncer. Ejemplos no limitantes de inhibidores que pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación para el tratamiento de cánceres incluyen un inhibidor adicional de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, por ejemplo, AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, lucitanib, dovitinib, TAS-120, JNJ-42756493, Debio1347, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat y NLG919), un inhibidor de LSD1 (por ejemplo, GSK2979552, INCB59872 e INCB60003), un inhibidor de TDO, un inhibidor de PI3K-delta (por ejemplo, INCB50797 e INCB50465), un inhibidor de PI3K-gamma tal como un inhibidor selectivo de PI3K-gamma, un inhibidor de CSF1R (por ejemplo, PLX3397 y LY3022855), uno de tirosina cinasas receptoras de TAM (Tyro-3, Axl y Mer), un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucina, inhibidores de miembros de la familia de bromo y terminal adicional (por ejemplo, inhibidores de dominio de bromo o inhibidores de BET tales como OTX015, CPI-0610, INCB54329 e INCB57643) y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos. Inhibidores de HDAC tales como panobinostat y vorinostat. Inhibidores de c-Met tales como onartumzumab, tivantnib e INC-280. Inhibidores de BTK tales como ibrutinib. Inhibidores de mTOR tales como rapamicina, sirólimus, temsirólimus y everólimus. Inhibidores de Raf, tales como vemurafenib y dabrafenib.
Inhibidores de MEK tales como trametinib, selumetinib y GDC-0973. Inhibidores de Hsp90 (por ejemplo, tanespimicina), cinasas dependientes de ciclina (por ejemplo, palbociclib), PARP (por ejemplo, olaparib) y Pim cinasas (LGH447, INCB053914 y SGI-1776) también pueden combinarse con compuestos de la presente divulgación.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más inhibidores de JAK (JAK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o INCB39110). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más inhibidores de JAK (JAK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o INCB39110) para el tratamiento de cánceres tales como enfermedades mieloproliferativas. Por ejemplo, la enfermedad mieloproliferativa es mielofibrosis. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de enfermedad mieloproliferativa tal como mileofibrosis.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer. En algunas realizaciones, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticoesteroide o un agente inmunomodulador. Ejemplos de un agente de alquilación incluyen bendamustina, mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos, uramustina, clormetina, ciclofosfamida (CytoxanTM), ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromano, trietilenomelamina, trietilenotiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida. En algunas realizaciones, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas realizaciones, el corticoesteroide es dexametasona (DEX). En algunas realizaciones, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con otros métodos de tratamiento de cánceres, por ejemplo, por quimioterapia, radioterapia, tratamiento dirigido a tumores, tratamiento auxiliar, inmunoterapia o cirugía. Ejemplos de inmunoterapia incluyen tratamiento con citocinas (por ejemplo, interferones, GM-CSF, G-CSF, IL-2), inmunoterapia con CRS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, transferencia adoptiva de linfocitos T, tratamiento con linfocitos CAR (receptor quimérico de antígeno) T como refuerzo para la activación de linfocitos T, viroterapia oncolítica y micromoléculas inmunomoduladoras, incluyendo talidomida o inhibidor de JAK1/2 y similares. Los compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más fármacos antineoplásicos, tales como quimioterápicos. Quimioterápicos de ejemplo incluyen cualquiera de: abarelix, abiraterona, afatinib, aflibercept, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amsacrina, anastrozol, afidicolon, trióxido arsénico, asparaginasa, axitinib, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bicalutamida, bleomicina, bortezombi, bortezomib, brivanib, buparlisib, busulfán intravenoso, busulfán oral, calusterona, camptosar, capecitabina, carboplatino, carmustina, cediranib, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, crizotinib, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dacomitinib, dactinomicina, dalteparina de sodio, dasatinib, dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileucina, denileucina diftitox, desoxicoformicina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, droloxafina, propionato de dromostanolona, eculizumab, enzalutamida, epidofilotoxina, epirrubicina, epotilonas, erlotinib, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetán, idarrubicina, idelalisib, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitramicina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, navelbeno, necitumumab, nelarabina, neratinib, nilotinib, nilutamida, nofetumomab, oserelina, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pazopanib, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed de disodio, pentostatina, pilaralisib, pipobromano, plicamicina, ponatinib, porfímero, prednisona, procarbazina, quinacrina, ranibizumab, rasburicasa, regorafenib, reloxafina, revlimid, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, tegafur, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, triptorelina, uramustina, valrubicina, vandetanib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato.
Otro u otros agentes antineoplásicos incluyen anticuerpos terapéuticos tales como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras tales como CTLA-4 (por ejemplo, ipilimumab o tremelimumab), 4-1BB, anticuerpos contra PD-1 y PD-L1, o anticuerpos contra citocinas (IL-10, TGF-p, etc.). Ejemplos de anticuerpos contra PD-1 y/o PD-L1 que pueden combinarse con compuestos de la presente divulgación para el tratamiento del cáncer o infecciones tales como infecciones víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias incluyen, aunque sin limitación, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 y SHR-1210.
Otros agentes antineoplásicos incluyen inhibidores de cinasas asociadas a trastornos proliferativos celulares. Estas cinasas incluyen, aunque sin limitación, Aurora-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, cinasas receptoras de efrina, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx, GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk y SGK.
Otros agentes antineoplásicos también incluyen los que bloquean la migración de inmunocitos tales como antagonistas contra receptores de quimiocinas, incluyendo CCR2 y CCR4.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores o anticuerpos terapéuticos. Los esteroides incluyen, aunque sin limitación, 17 alfa-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida y acetato de medroxiprogesterona.
Los compuestos de la presente divulgación también pueden usarse en combinación con lonafarnib (SCH6636), tipifarnib (R115777), L778123, BMS 214662, tezacitabina (MDL 101731), Sml1, triapina, didox, trimidox y amidox.
Los compuestos descritos en este documento pueden combinarse con otro agente inmunogénico, tales como células cancerosas, antígenos tumorales purificados (incluyendo proteínas recombinantes, péptidos y moléculas glucídicas), células y células transfectadas con genes que codifican citocinas inmunoestimulantes. Ejemplos no limitantes de vacunas contra tumores que pueden usarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, tales como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citocina GM-CSF.
Los compuestos descritos en este documento pueden usarse en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, las células tumorales se transducen para expresar GM-CSF. En algunas realizaciones, las vacunas contra tumores incluyen las proteínas de virus implicados en cánceres humanos tales como virus del papiloma humano (VPH), virus de la hepatitis (VHB y VHC) y virus del sarcoma de herpes de Kaposi (VSHK). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con antígeno específico tumoral tal como proteínas de choque térmico aisladas del propio tejido tumoral. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento pueden combinarse con inmunización de células dendríticas para activar potentes respuestas antitumorales.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con péptidos macrocíclicos biespecíficos que abordan células efectoras que expresan receptor de Fe alfa o Fe gamma contra células tumorales. Los compuestos de la presente divulgación también pueden combinarse con péptidos macrocíclicos que activan la sensibilidad inmunitaria del hospedador.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con trasplante de médula ósea para el tratamiento de una diversidad de tumores de origen hematopoyético.
Agentes antivíricos adecuados contemplados para su uso en combinación con los compuestos de la presente divulgación pueden comprender inhibidores nucleosídicos y nucleotídicos de la retrotranscriptasa (NRTI), inhibidores no nucleosídicos de la retrotranscriptasa (NNRTI), inhibidores de proteasa y otros fármacos antivíricos.
NRTI adecuados de ejemplo incluyen zidovudina (AZT); didanosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxilo [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (B<m>S-180194); BCH-10652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (también denominado beta-L-D4C y llamado beta-L-2',3'-didesoxi-5-fluorocitideno); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano); y lodenosina (FddA). NNRTI adecuados típicos incluyen nevirapina (BI-RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinadiona); y (+)-calanolida A (NSC-675451) y B. Inhibidores de proteasa adecuados típicos incluyen saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; y AG-1 549. Otros agentes antivíricos incluyen hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida e Yissum proyecto n.° 11607.
Los compuestos descritos en este documento pueden combinarse con o en secuencia con otros agentes contra cinasas receptoras de membrana especialmente para pacientes que han desarrollado resistencia primaria o adquirida al tratamiento dirigido. Estos agentes terapéuticos incluyen inhibidores o anticuerpos contra EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1 o Flt-3 y contra proteína cinasas de fusión asociadas a cáncer tales como Bcr-Abl y EML4-Alk. Inhibidores contra EGFR incluyen gefitinib y erlotinib, e inhibidores contra EGFR/Her2 incluyen, aunque sin limitación dacomitinib, afatinib, lapitinib y neratinib. Anticuerpos contra el EGFR incluyen, aunque sin limitación, cetuximab, panitumumab y necitumumab. Pueden usarse inhibidores de c-Met en combinación con compuestos divulgados en este documento. Estos incluyen onartumzumab, tivantnib e INC-280. Agentes contra Abl (o Bcr-Abl) incluyen imatinib, dasatinib, nilotinib y ponatinib y aquellos contra Alk (o EML4-ALK) incluyen crizotinib.
Los inhibidores de la angiogénesis pueden ser eficaces en algunos tumores en combinación con compuestos divulgados en este documento. Estos incluyen anticuerpos contra VEGF o VEGFR o inhibidores de cinasa de VEGFR. Anticuerpos u otras proteínas terapéuticas contra VEGf incluyen bevacizumab y aflibercept. Inhibidores de VEGFR cinasas y otros inhibidores antiangiogénesis incluyen, aunque sin limitación, sunitinib, sorafenib, axitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib y vandetanib.
La activación de rutas de señalización intracelular es frecuente en cáncer, y agentes dirigidos a componentes de estas rutas se han combinado con agentes dirigidos a receptores para potenciar la eficacia y reducir la resistencia. Ejemplos de agentes que pueden combinarse con compuestos descritos en este documento incluyen inhibidores de la ruta de PI3K-AKT-mTOR, inhibidores de la ruta de Raf-MAPK, inhibidores de la ruta de JAK-STAT e inhibidores de chaperonas de proteínas y la progresión del ciclo celular.
Agentes contra la PI3 cinasa incluyen, aunque sin limitación, pilaralisib, idelalisib, buparlisib. Inhibidores de mTOR tales como rapamicina, sirólimus, temsirólimus y everólimus pueden combinarse con compuestos de la invención. Otros ejemplos adecuados incluyen, aunque sin limitación, vemurafenib y dabrafenib (inhibidores de Raf) y trametinib, selumetinib y GDC-0973 (inhibidores de MEK). Inhibidores de una o más JAK (por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib, tofacitinib), Hsp90 (por ejemplo, tanespimicina), cinasas dependientes de ciclina (por ejemplo, palbociclib), HDAC (por ejemplo, panobinostat), PAR<p>(por ejemplo, olaparib) y proteasomas (por ejemplo, bortezomib, carfilzomib) también pueden combinarse con compuestos descritos en este documento. En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK es selectivo por JAK1 sobre JAK2 y JAK3.
Otros agentes adecuados para su uso en combinación con compuestos descritos en este documento incluyen combinaciones de quimioterapia tales como biterapias basadas en platino usadas en cáncer pulmonar y otros tumores sólidos (cisplatino o carboplatino más gemcitabina; cisplatino o carboplatino más docetaxel; cisplatino o carboplatino más paclitaxel; cisplatino o carboplatino más pemetrexed) o gemcitabina más partículas unidas a paclitaxel (Abraxane®).
Agentes quimioterápicos adecuados u otros agentes antineoplásicos incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes (incluyendo, sin limitación, mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos) tales como uramustina, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan™), ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromano, trietileno-melamina, trietilenotiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida.
Otros agentes adecuados para su uso en combinación con compuestos descritos en este documento incluyen esteroides incluyendo 17 alfa-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida y acetato de medroxiprogesterona.
Otros agentes adecuados para su uso en combinación con compuestos descritos en este documento incluyen: dacarbazina (DTIC), opcionalmente, junto con otros fármacos quimioterápicos tales como carmustina (BCNU) y cisplatino; la "pauta Dartmouth", que consiste en DTIC, BCNU, cisplatino y tamoxifeno; una combinación de cisplatino, vinblastina y DTIC; o temozolomida. Los compuestos descritos en este documento también pueden combinarse con fármacos de inmunoterapia, incluyendo citocinas tales como interferón alfa, interleucina 2 y factor de necrosis tumoral (TNF).
Agentes quimioterápicos adecuados u otros agentes antineoplásicos incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (incluyendo, sin limitación, antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa) tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina y gemcitabina.
Agentes quimioterápicos adecuados u otros agentes antineoplásicos incluyen además, por ejemplo, determinados productos naturales y sus derivados (por ejemplo, alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas) tales como vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (TAXOL™), mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN-a), etopósido y tenipósido.
Otros agentes citotóxicos incluyen navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida y droloxafina.
También son adecuados agentes citotóxicos tales como epidofilotoxina; una enzima antineoplásica; un inhibidor de topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona; complejos de coordinación de platino tales como cisplatino y carboplatino; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores del crecimiento; agentes terapéuticos antihormonales; leucovorina; tegafur; y factores del crecimiento hematopoyético.
Otro u otros agentes antineoplásicos incluyen anticuerpos terapéuticos tales como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras tales como c TlA-4, 4-1BB, anticuerpos contra PD-L1 y PD-1, o anticuerpos contra citocinas (IL-10, TGF-p, etc.).
Otros agentes antineoplásicos también incluyen los que bloquean la migración de inmunocitos tales como antagonistas contra receptores de quimiocinas, incluyendo CCR2 y CCR4.
Otros agentes antineoplásicos también incluyen los que estimulan el sistema inmunitario tales como adyuvantes o transferencia adoptiva de linfocitos T.
Las vacunas antineoplásicas incluyen células dendríticas, péptidos sintéticos, vacunas de ADN y virus recombinantes. En algunas realizaciones, las vacunas contra tumores incluyen las proteínas de virus implicados en cánceres humanos tales como virus del papiloma humano (VPH), virus de la hepatitis (VHB y VHC) y virus del sarcoma de herpes de Kaposi (VSHK). Ejemplos no limitantes de vacunas contra tumores que pueden usarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, tales como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citocina GM-CSF.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con trasplante de médula ósea para el tratamiento de una diversidad de tumores de origen hematopoyético.
Los métodos para la administración segura y eficaz de la mayoría de esos agentes quimioterápicos son conocidos por los expertos en la materia. Además, su administración se describe en la bibliografía convencional. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterápicos se describe en el "Physicians' Desk Reference" (PDR, por ejemplo, edición de 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ).
Cuando se administra más de un agente farmacéutico a un paciente, pueden administrarse simultáneamente, por separado, secuencialmente o en combinación (por ejemplo, para más de dos agentes).
Formulación, formas farmacéuticas y administración
Cuando se emplean como fármacos, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describen en este documento, un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de las realizaciones del mismo, y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender un compuesto descrito en este documento y uno o más segundos agentes terapéuticos como se describen en este documento. Por ejemplo, el segundo agente terapéutico es un inhibidor de jA k tal como ruxolitinib. Las composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y pueden administrarse mediante una diversidad de vías, dependiendo de si se indica tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas, incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo mediante nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en embolada, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizaciones, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración tópica. En la preparación de las composiciones de la invención, el ingrediente activo típicamente se mezcla con un excipiente, se diluye mediante el excipiente o se encierra dentro de dicho vehículo en forma de, por ejemplo, una cápsula, sobrecito, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, soporte o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pastillas, polvos, grageas, sobrecitos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
En la preparación de una formulación, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula de menos de 200 de malla. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 de malla.
Los compuestos de la invención pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos tales como molienda en húmedo para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Pueden prepararse preparaciones finamente divididas (en nanopartículas) de los compuestos de la invención mediante procesos conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, el documento WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite de vaselina; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar liberación rápida, mantenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y al menos un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina silicificada comprende aproximadamente un 98 % de celulosa microcristalina y aproximadamente un 2 % de dióxido de silicio p/p.
En algunas realizaciones, la composición es una composición de liberación mantenida que comprende al menos un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un componente seleccionado de celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa y poli(óxido de etileno). En algunas realizaciones, la composición comprende al menos un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato e hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y poli(óxido de etileno). En algunas realizaciones, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas realizaciones, la lactosa monohidrato es Fast-flo 316™. En algunas realizaciones, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa
2208 K4M (por ejemplo, Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K100LV (por ejemplo, Methocel K00LV™). En algunas realizaciones, el poli(óxido de etileno) es poli(óxido de etileno) WSR 1105 (por ejemplo, Polyox
WSR 1105™).
En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en húmedo para producir la composición. En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en seco para producir la composición.
Las composiciones pueden formularse en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más habitualmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación co aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. La expresión "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes posiblemente dañinos (por ejemplo, al menos calidad alimenticia nacional, en general al menos calidad analítica y more típicamente al menos calidad farmacéutica). Particularmente para consumo humano, la composición se fabrica preferiblemente o se formula según las normas de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la Food and Drug Administration estadounidense. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en completo cumplimiento con todas las regulaciones de Buenas Prácticas de Fabricación de la Food and Drug Administration estadounidense.
El compuesto activo puede ser eficaz sobre un amplio intervalo de dosificación y en general se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrada habitualmente la determinará un médico, de acuerdo con las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección a tratar, la vía elegida de administración, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se hace el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y estado del paciente, y el criterio del médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de varios factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobia) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución acuosa de tampón fisiológico que contiene de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. La dosificación probablemente depende de variables tales como el tipo y alcance de la progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud global del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse de curvas de respuesta a la dosis obtenidas de sistemas de ensayoin vitroo en modelos animales.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo típicamente se dispersa uniformemente por toda la composición, de modo que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igual de eficaces tales como comprimidos, pastillas y cápsulas. Esta preformulación sólida entonces se subdivide en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente que contiene, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o pastillas de la presente invención pueden recubrirse o formularse de otro modo para proporcionar una forma farmacéutica que proporcione la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la pastilla puede comprender un componente interno de dosificación y un externo de dosificación, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o retarde su liberación. Puede usarse una diversidad de materiales para dichas capas entéricas o recubrimientos, incluyendo dichos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como gomalaca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en que pueden incorporarse los compuestos y composiciones de la presente invención para administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuoso u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describesupra.En algunas realizaciones, las composiciones se administran mediante vía respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede fijarse a una mascarilla, tienda o respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más vehículos convencionales. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más vehículos hidrófobos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, éter alquílico de polioxietileno, propilenglicol, vaselina filante y similares. Las composiciones de soporte de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más componentes diferentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, PEG-monoestearato de glicerina y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes tales como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen al menos aproximadamente un 0,1, al menos aproximadamente un 0,25, al menos aproximadamente un 0,5, al menos aproximadamente un 1, al menos aproximadamente un 2 o al menos aproximadamente un 5 % en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas pueden envasarse adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que están opcionalmente asociados con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección cutánea.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o tratamiento, el estado del paciente, la manera de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado patológico que se esté tratando, así el criterio del médico a cargo dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, peso y estado general del paciente y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas convencionales de esterilización, o pueden filtrarse a esterilidad. Las composiciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuesto típicamente será entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y mucho más preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de determinados excipientes, vehículos o estabilizantes anteriores provocará la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se hace el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y estado del paciente, y el criterio del médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de varios factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobia) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución acuosa de tampón fisiológico que contiene de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. La dosificación probablemente depende de variables tales como el tipo y alcance de la progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud global del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse de curvas de respuesta a la dosis obtenidas de sistemas de ensayoin vitroo en modelos animales.
Compuestos marcados y métodos de ensayo
Los compuestos de la presente divulgación pueden además ser útiles en investigaciones de procesos biológicos en tejidos normales y anómalos. Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos marcados con tinte fluorescente, marcador de espín, metal pesado o radiomarcados proporcionados en este documento que serían útiles no solamente en técnicas de imágenes, sino también en ensayos, tantoin vitrocomoin vivo,para localizar y cuantificar la proteína ALK2 y/o la proteína FGFR en muestras de tejido, incluyendo humano, y para identificar ligandos de ALK2 y/o ligandos de FGFR mediante inhibición de la unión de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de unión a ALK2 que contienen dichos compuestos marcados y ensayos de unión a FGFR que contienen dichos compuestos marcados.
La presente invención incluye además compuestos sustituidos con isótopos de la divulgación. Un compuesto "sustituido con isótopos" es un compuesto de la invención donde uno o más átomos están remplazados o sustituidos con un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente. Los compuestos de la invención pueden contener isótopos en una abundancia natural como se encuentra en la naturaleza. Los compuestos de la invención también pueden tener isótopos en cantidades mayores que las encontradas en la naturaleza, por ejemplo, incorporando sintéticamente isótopos de abundancia natural baja en los compuestos de la invención para que estén enriquecidos en un isótopo particularmente útil (por ejemplo, 2H y 13C). Debe apreciarse que un compuesto "radiomarcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un isótopo que es radiactivo (por ejemplo, radionúclido), por ejemplo, 3H y 14C. Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en compuestos de la presente invención incluyen, aunque sin limitación, 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica del compuesto radiomarcado. En algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. Para marcajein vitrode ALK2 y ensayos de competición, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I o 35S en general serán los más útiles. Para aplicaciones de radioimágenes, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br en general serán los más útiles. La presente divulgación puede incluir además métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos de la divulgación. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son bien conocidos en la técnica, y un experto en la materia reconocerá fácilmente los métodos aplicables para los compuestos de la divulgación.
Uno o más átomos constituyentes de los compuestos presentados en este documento pueden remplazarse o sustituirse con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas realizaciones, el compuesto incluye al menos un átomo de deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 o 1-6 átomos de deuterio. En algunas realizaciones, todos los átomos de hidrógeno en un compuesto pueden remplazarse o sustituirse por átomos de deuterio.
Los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica (Deuterium Labeling in Organic Chemistry de Alan F. Thomas (Nueva York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange de Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey y Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling de James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Los compuestos marcados con isótopos pueden usarse en diversos estudios tales como espectroscopia por RMN, experimentos de metabolismo y/o ensayos.
La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, puede producir determinadas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semividain vivoaumentada o necesidades de dosificación reducidas y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. (Véase, por ejemplo, A. Kerekeset al.J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xuet al.J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). En particular, la sustitución en uno o más sitios de metabolismo puede producir una o más de las ventajas terapéuticas. Específicamente, un compuesto marcado de la invención puede usarse en un ensayo de cribado para identificar y/o evaluar los compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de ensayo) que está marcado puede evaluarse para su capacidad de unirse a una proteína ALK2 o proteína FGFR supervisando la variación de su concentración cuando se pone en contacto con la proteína ALK2 o proteína FGFR, a través de rastreo del marcaje. Por ejemplo, un compuesto de ensayo (marcado) puede evaluarse para su capacidad de reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una proteína ALK2 o proteína FGFR (es decir, compuesto convencional). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de ensayo de competir con el compuesto convencional por la unión a la proteína ALK2 o proteína FGFR directamente se correlaciona con su afinidad de unión. A la inversa, en algunos otros ensayos de cribado, el compuesto convencional está marcado y los compuestos de ensayo están sin marcar. Por consiguiente, la concentración del compuesto convencional marcado se supervisa para evaluar la competición entre el compuesto convencional y el compuesto de ensayo y, por tanto, se averigua la afinidad de unión relativa del compuesto de ensayo.
Kits
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de ALK2 y/o FGFR, tal como cáncer o infecciones, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o cualquiera de las realizaciones del mismo. Dichos kits pueden incluir además uno o más de diversos componentes convencionales de kit farmacéutico, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la materia. También pueden incluirse en el kit instrucciones, como prospectos o como etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes a administrar, directrices para su administración y/o directrices para mezclar los componentes.
La invención se describirá en mayor detalle mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con propósitos ilustrativos, y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente una diversidad de parámetros no cruciales que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados. Se ha encontrado que los compuestos de los ejemplos inhiben la actividad de ALK2 y/o FGFR de acuerdo con al menos un ensayo descrito en este documento.
Ejemplos
A continuación, se proporcionan procedimientos experimentales para compuestos de la invención. Las purificaciones preparatorias por CL-EM de algunos de los compuestos preparados se realizaron en sistemas de fraccionamiento dirigido de masas Waters. La configuración básica del equipo, los protocolos y el programa informático de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito en detalle en la bibliografía. Véase, por ejemplo, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); y "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Los compuestos separados típicamente se sometieron a espectrometría de masas por cromatografía de líquidos (CLEM) analítica para comprobar la pureza en las siguientes condiciones: instrumento: Agilent serie 1100, LC/MSD, columna: Waters Sunfire™ C-is 5 pm de tamaño de partícula, 2,1 x 5,0 mm, tampones: fase móvil A: 0,025 % de TFA en agua y fase móvil B: acetonitrilo; gradiente de un 2 % a un 80 % de B en 3 minutos con caudal de 2,0 ml/minuto.
Algunos de los compuestos preparados también se separaron en una escala preparativa por cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (RP-HPLC) con detector EM o cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) como se indica en los ejemplos. Las condiciones típicas de columna de cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (RP-HPLC) preparativa son como sigue:
pH = 2, purificaciones: Waters Sunfire™ C-is 5 pm de tamaño de partícula, columna de 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0,1 % de TFA (ácido trifluoroacético) en agua y fase móvil B: acetonitrilo; el caudal fue 30 ml/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el protocolo de optimización de método específico de compuesto como se describe en la bibliografía [véase "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Típicamente, el caudal usado con la columna de 30 x 100 mm fue 60 ml/minuto.
pH = 10, purificaciones: Waters XBridge C<18>5 pm de tamaño de partícula, columna de 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0,15 % de NH<4>OH en agua y fase móvil B: acetonitrilo; el caudal fue 30 ml/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el protocolo de optimización de método específico de compuesto como se describe en la bibliografía [véase "Preparative L<c>M<s>Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Típicamente, el caudal usado con la columna de 30 x 100 mm fue 60 ml/minuto.
Ejemplo 1. 5-((2R,6S)-2,6-DimetNpiperidm-1-M)-3-(6-((R)-3-metNpiperazm-1-N)pmdm-3-N)-1R-pirazolo[4,3-djpirim idma
Etapa 1. 5-Cloro-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
A una solución de 5-cloro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (9,8 g, 63,4 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (15,69 g, 69,7 mmol) y la solución resultante se calentó hasta 50 °C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró.
El producto en bruto se recogió en 100 ml de DMF y NaH (2,79 g, 69,7 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral), se añadió a 0 °C. La mezcla se agitó a t.a. durante 10 min, después se le añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (12,37 ml, 69,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró. El producto en bruto entonces se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para CnH<17>ClIN<4>OSi (M+H)+: m/z = 411,0; encontrado 411,1.
Etapa 2. (R)-2-Metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (R)-4-(5-bromopiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,84 g, 5,16 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,836 g, 7,23 mmol), acetato de potasio (1,521 g, 15,49 mmol) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (0,422 g, 0,516 mmol) en dioxano (25,8 ml) en atmósfera de N<2>se calentó hasta 85 °C.
Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se inactivó con agua y EtOAc, y se filtró a través de celite. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró. El producto en bruto entonces se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C<15>H<25>BN<3>O<4>(M-C6Hg)+: m/z = 322,2; encontrado 322,2.
Etapa 3. (R)-4-(5-(5-Cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)piridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 5-cloro-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (2,444 g, 5,95 mmol), (R)-2-metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,00 g, 4,96 mmol), carbonato de potasio (2,056 g, 14,88 mmol) y aducto de dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (1,215 g, 1,488 mmol) en dioxano (39,7 ml) y agua (9,92 ml) se calentó hasta 90 °C en atmósfera de N<2>. Después de 20 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se inactivó con agua y EtOAc, entonces se filtró a través de celite. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C26H39ClN7O3Si (M+H)+: m/z = 560,3; encontrado 560,3.
Etapa 4. 5-((2R,6S)-2,6-Dimetilpiperidin-1il)-3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidinaUna solución de (R)-4-(5-(5-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)piridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de tere-butilo (38 mg, 0,068 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,059 ml, 0,339 mmol) ycis-2,6-dimetilpiperidina (0,046 ml, 0,339 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (1 ml) se calentó hasta 120 °C. Después de 4 días, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se recogió en 1 ml de DCM y 1 ml de TFA y se agitó a t.a. durante 2 h. Después, el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto entonces se recogió en 1 ml de MeOH y se le añadió 0,7 ml de NH4OH (ac.). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 5 min y se purificó con prep-CLEM (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/min). CLEM calculada para C22H3i N8 (M+H)+: m/z = 407,3; encontrado 407,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 2. (3R,5S)-3,5-DimetN-4-(3-(6-((R)-3-metNpiperazm-1-M)pmdm-3-N)-1R-pirazolo[4,3-d]pmmidm-5-il)morfolina
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando cis-3,5-dimetilmorfolina en lugar de cis-2,6-dimetilpiperidina como material de partida. CLEM calculada para C2<i>H29N8O (M+H)+: m/z = 409,2; encontrado: 409,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 3. 5-(7-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirim idma
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando 7-azabiciclo[2.2.1]heptano en lugar de cis-2,6-dimetilpiperidina como material de partida. CLEM calculada para C2<i>H27N8 (M+H)+: m/z = 391,2; encontrado: 391,3. El producto se aisló como la sal de<t>F<a>.
Ejemplo 4. (1R,5S,6S)-8-(3-(6-((R)-3-Metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ol
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando (1R,5S,6S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ol en lugar de cis-2,6-dimetilpiperidina como material de partida. CLEM calculada para C22H29N8O (M+H)+: m/z = 421,2; encontrado: 421,2. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 5. 1-((3ft,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(6-((ft)-3-metNpiperazm-1-M)pmdm-3-N)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazin-1 -il)-2-metilpropan-1-ona
Etapa 1. (R)-4-(5-(5-((2R,6S)-4-Bencil-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)piridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A un vial de microondas se le añadió (R)-4-(5-(5-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)piridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (380 mg, 0,678 mmol, véase el ejemplo 1,etapa 3),1-bencil-c/'s-3,5-dimetilpiperazina (770 mg, 3,77 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,185 ml, 6,78 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C en bajo radiación microondas durante 42 h.
Después, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se recogió en 2 ml de DCM y se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,185 ml, 6,78 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,315 ml, 1,357 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La reacción entonces se interrumpió con agua, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y se secó con Na<2>SO<4>. El producto en bruto se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C39H<58>N9O3Si (M+H)+: m/z = 728,4; encontrado 728,5.
Etapa 2. (R)-4-(5-(5-((2R,6S)-2,6-Dimetilpiperazin-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)piridin-2-il)-2-metilpiperazin- 1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (R)-4-(5-(5-((2R,6S)-4-bencil-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)piridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (108 mg, 0,148 mmol), paladio sobre carbono (10 %, 23,7 mg, 0,022 mmol) y formiato de amonio (94 mg, 1,483 mmol) se recogió en metanol (2 ml) en atmósfera de N<2>y se calentó hasta 60 °C. Después de 22 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con EtOAc, se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM calculada para C<32>H<52>N<9>O3Si (M+H)+: m/z = 638,4; encontrado 638,5.
Etapa 3. 1-((3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazm-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazoto[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazm-1 -il)-2-metilpropan-1-ona
A una solución de (R)-4-(5-(5-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)piridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (14 mg, 0,022 mmol) en 0,5 ml de DCM se le añadió trietilamina (0,012 ml,<0 , 0 8 8>mmol) y cloruro de isobutirilo (4,60 pl, 0,044 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La reacción después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se recogió en 1 ml de DCM y 1 ml de TFA y se agitó a t.a. durante 2 h. Después, el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto entonces se recogió en 1 ml de MeOH y se le añadió 0,7 ml de NH4OH (ac.). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 5 min y se purificó con prep-CLEM (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/min). CLEM calculada para C<25>H<36>N<9>O (M+H)+: m/z = 478,3; encontrado 478,3. RMN de 1H (600 MHz, DMSO) 5 13,47 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,21 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,46 (dd,J= 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 4,86 (m, 2H), 4,47 - 4,37 (m, 3H), 4,03 (m, 1 H), 3,48 - 3,27 (m, 4H), 3,25 - 2,85 (m, 4H), 1,31 (d,J= 6,5 Hz, 3H), 1,27 - 1,13 (m,<6>H), 1,1 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 1,05 (d,J= 6,9 Hz, 3H) ppm. El producto se aisló como la sal de TFA. Ejemplo 6. 1-((3ft,5S)-3,5-DimetN-4-(3-(6-((ft)-3-metNpiperazm-1-N)pmdm-3-N)-1W-pirazolo[4,3-d]pmmidm-5-il)piperazin-1 -il)-2-metoxietan-1 -ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 5, usando cloruro de 2-metoxiacetilo en lugar de cloruro de isobutirilo como material de partida. CLEM calculada para C<24>H<34>N<9>O<2>(M+H)+: m/z = 480,3; encontrado: 480,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 7. (3ft,5S)-W-IsopropN-3,5-dimetN-4-(3-(6-((ft)-3-metNpiperazm-1-N)pmdm-3-N)-1W-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazm-1-carboxamida
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 5, usando isocianato de isopropilo en lugar de cloruro de isobutirilo como material de partida. CLEM calculada para C<25>H<37>Ni0O (M+H)+: m/z = 493,3; encontrado: 493,4. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 8. (3ft,5S)-W,W,3,5-TetrametN-4-(3-(6-((ft)-3-metNpiperazm-1-N)pmdm-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazin-1-carboxamida
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 5, usando cloruro de dimetilcarbamoílo en lugar de cloruro de isobutirilo como material de partida. CLEM calculada para C<24>H<35>N10O (M+H)+: m/z = 479,3; encontrado: 479,4. RMN de 1H (600 MHz, DMSO) 5 13,41 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,21 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,47 (dd,J= 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 3,56 (d,J=12,6 Hz, 2H), 3,44 aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 9. ((3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazm-1-il)piridm-3-il)-1R-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazin-1 -il)(pirrolidin-1 -il)metanona
Etapa 1. ((3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)(pirrolidin-1-il)metanona
A una solución de eis-2,6-dimetilpiperazina (0,057 g, 0,5 mmol) en 2,5 ml de DCM se le añadió cloruro de pirrolidin-1-carbonilo (0,066 ml, 0,600 mmol). La solución resultante se agitó a t.a. durante 16 h. La reacción entonces se interrumpió con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó con Na<2>SO4. El producto en bruto obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM calculada para C<11>H<22>N3O (M+H)+: m/z = 212,2; encontrado<2 1 2>,<2>.
Etapa 2. ((3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-il)(pirrolidin-1-il)metanona
Una solución de (R)-4-(5-(5-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)piridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de tere-butilo (30 mg, 0,054 mmol, véase el ejemplo 1,etapa3), ((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)(pirrolidin-1-il)metanona (106 mg, 0,5 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,145 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml) se calentó hasta 120 °C. Después de 5 días, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO4y se concentró. El producto en bruto se recogió en 1 ml de DCM y 1 ml de TFA y se agitó a t.a. durante 2 h. Después, el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto entonces se recogió en 1 ml de MeOH y se le añadió 0,7 ml de NH4OH (ac.). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 5 min y se purificó con prep-CLEM (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/min). CLEM calculada para C<26>H<37>N<10>O (M+H)+: m/z = 505,3; encontrado 505,5. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 10. ((3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazm-1-il)piridm-3-il)-1R-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazin-1 -il)(3-fluoropirrolidin-1-il)metanona
Etapa 1. ((3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)(3-fluoropirrolidin-1-il)metanona
A una solución de clorhidrato de 3-fluoropirrolidina (0,104 g, 0,825 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,437 ml, 2,500 mmol) en 3 ml de DCM se le añadió trifosgeno (0,074 g, 0,25 mmol) en 0,5 ml de DCM y la mezcla resultante se agitó a t.a. Después de 4 h, se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,437 ml, 2,500 mmol) y cis-2,6-dimetilpiperazina (0,057 g, 0,500 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. Después de 20 h, la reacción se interrumpió con agua, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y se secó con Na<2>SO4. El producto en bruto obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM calculada para C<11>H<21>FN3O (<m>+H)+: m/z = 230,2; encontrado 230,3.
Etapa 2. ((3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-il)(3-fíuoropirrolidin-1-il)metanona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 9, usando ((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)(3-fluoropirrolidin-1-il)metanona en lugar de ((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)(pirrolidin-1-il)metanona como material de partida. CLEM calculada para C<26>H<36>FN10O (M+H)+: m/z = 523,3; encontrado: 523,5. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 11. (3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazm-1-il)piridm-3-il)-1R-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazm-1-carboxilato de etilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 9, usando cloroformiato de etilo en lugar de cloruro de pirrolidin-<1>-carbonilo como material de partida. C<l>E<m>calculada para C<24>H<34>N<9>O<2>(M+H)+: m/z = 480,3; encontrado: 480,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 12. (3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazm-1-il)piridm-3-il)-1R-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazm-1-carboxilato de 2-fluoroetilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 9, usando cloroformiato de 2-fluoroetilo en lugar de cloruro de pirrolidin-1-carbonilo como material de partida. CLEM calculada para C<24>H<33>FN<9>O<2>(M+H)+: m/z = 498,3; encontrado: 498,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 13. Ciclopropil((1R,5S)-8-(3-(6-((R)-3-metilpiperazm-1-il)piridm-3-il)-1R-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona
Etapa 1. ((1R,5S)-3,8-Diazabiddo[3.2.1]odan-3-il)(ddopropil)metanona
A una solución de (1R,5S)-3,8-diazabicido[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,471 mmol) en 2,4 ml de DCM se le añadió trietilamina (263 pl, 1,884 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (85 pl, 0,942 mmol) y la solución resultante se agitó a t.a. Después de 20 h, la reacción se interrumpió con agua, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y se secó con Na<2>SO4. El producto en bruto se recogió en 1 ml de DCM y se le añadió 1 ml de TFA. La mezcla de reacción se agitó a t.a. Después de 1 h, el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM calculada para C<10>H<17>N<2>O (M+H)+: m/z = 181,1; encontrado 181,1.
Etapa 2. Cidopropil((1R,5S)-8-(3-(6-((R)-3-metílpiperazin-1-il)pirídin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirímidin-5-il)-3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-il)metanona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 9, usando ((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)(ciclopropil)metanona en lugar de ((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)(pirrolidin-1-il)metanona como material de partida. C<l>E<m>calculada para C<25>H<32>N9O (M+H)+: m/z = 474,3; encontrado: 474,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 14. ((1R,5S)-8-(3-(6-((R)-3-Metilpiperazm-1-il)piridm-3-il)-1R-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octan-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 13, usando cloruro de pirrolidin-1-carbonilo en lugar de cloruro de ciclopropanocarbonilo como material de partida. CLEM calculada para C<26>H<35>N<10>O (M+H)+: m/z = 503,3; encontrado: 503,3. RMN de 1H (600 MHz, DMSO) 5 13,46 (s, 1H), 9,19 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,46 (dd,J= 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 4,79 (m, 2H), 4,49 -4,35 (m, 2H), 3,60 (dd,J= 12,5, 2,4 Hz, 2H), 3,46 - 3,30 (m, 2H), 3,28 - 3,20 (m, 4H), 3,20 - 3,05 (m, 4H), 3,01 - 2,93 (dd,J= 13,8, 10,7 Hz, 1H), 1,95 - 1,83 (m, 4H), 1,76 - 1,69 (m, 4H), 1,30 (d,J= 6,4 Hz, 3H) ppm. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 15. 4-((1R,5S)-8-(3-(6-((R)-3-Metilpiperazm-1-il)piridm-3-il)-1R-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)benzonitrilo
Etapa 1. 4-((1R,5S)-3,8-Diazabicido[3.2.1]octan-3-il)benzonitrilo
Una mezcla de (1R,5S)-3,8-diazabicido[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,471 mmol), 4-bromobenzonitrilo (129 mg, 0,707 mmol), terc-butóxido de sodio (67,9 mg, 0,707 mmol), RuPhos Pd G3 (19,70 mg, 0,024 mmol) y RuPhos (11,0 mg, 0,024 mmol) en 2,4 ml de THF se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de celite y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. El producto obtenido entonces se recogió en 1 ml de DCM y se le añadió 1 ml de TFA. La mezcla de reacción se agitó a t.a. Después de 1 h, el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2. 4-(1R,5S)-8-(3-(6-((R)-3-Metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)benzonitrilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 9, usando 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)benzonitrilo en lugar de ((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)(pirrolidin-1-il)metanona como material de partida. CLEM calculada para C28H3<i>N<i>0 (<m>+H)+: m/z = 507,3; encontrado: 507,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 16. 5-((2R,6S)-2,6-DimetMpiperidm-1-M)-3-(4-(4-metilpiperazm-1-M)feml)-1H-pirazolo[4,3-d]pmmidma
Etapa 1. 5-Cloro-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1,etapa 3,usando ácido (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)borónico en lugar de (R)-2-metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida. CLEM calculada para C22H32ClNeOSi (M+H)+: m/z = 459,2; encontrado: 459,3.
Etapa 2. 5-((2R,6S)-2,6-Dimetilpiperidin-1-il)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1,etapa 4,usando 5-doro-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina en lugar de (R)-4-(5-(5-doro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)piridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato deterc-butilo como material de partida. CLEM calculada para C23H32N7 (M+H)+: m/z = 406,3; encontrado: 406,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 17. (3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazm-1-il)piridm-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazm-1-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 9, usando cloroformiato de metilo en lugar de cloruro de pirrolidin-1-carbonilo como material de partida. CLEM calculada para C<23>H<32>N<9>O<2>(M+H)+: m/z = 466,3; encontrado: 466,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 18. (R)-5-(1-Metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridm-5-il)-3-(6-(3-metilpiperazm-1-il)piridm-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina en lugar de c/s-2,6-dimetilpiperidina como material de partida. CLEM calculada para C22H27N<i>0 (M+H)+: m/z = 431,2; encontrado: 431,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 19. (R)-5-(3-Metil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazm-7(8H)-il)-3-(6-(3-metilpiperazm-1-il)piridm-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidma
Etapa 1. (R)-4-(5-(5-(3-Bromo-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)piridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de (R)-4-(5-(5-cloro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-but¡lo (100 mg, 0,179 mmol, véase el ejemplo 1,etapa3), 3-bromo-5,6,7,8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡na (108 mg, 0,536 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,280 ml, 1,607 mmol) en 1-met¡l-2-p¡rrol¡d¡nona (2 ml) se comb¡nó y se calentó hasta 120 °C. Después de 3 días, la reacc¡ón se enfr¡ó hasta t.a., se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto entonces se purificó med¡ante Comb¡Flash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C<32>H<46>BrN<10>O<3>S¡ (M-C6Hg)+: m/z = 725,3; encontrado 725,4.
Etapa 2. (R)-5-(3-Metil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-3-(6-(3-metilpiperazin-1-il)pirídin-3-il)-1H-pirazob[4,3-d]pirímidina
Una soluc¡ón de (R)-4-(5-(5-(3-bromo-5,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (20 mg, 0,028 mmol), 2,4,6-tr¡met¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡bor¡nano (17,30 mg, 0,138 mmol), XPhos Pd G2 (4,34 mg, 5,51 ^mol) y fosfato de potas¡o (23,40 mg, 0,110 mmol) en d¡oxano (1 ml) y agua (0,1 ml) se calentó hasta 75 °C. Después de 20 h, la reacc¡ón se enfrió hasta t.a., se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se recog¡ó en 1 ml de MeOH y 1 ml de HCl (soluc¡ón 4 M en d¡oxano) y se ag¡tó a 60 °C durante 2 h. La mezcla resultante se purificó con prep-CLEM (columna XBr¡dge C18, eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/m¡n). CLEM calculada para C22H27N<i>0 (M+H)+: m/z = 431,2; encontrado 431,4. El producto se a¡sló como la sal de TFA.
Ejemplo 20. (5-(3-(6-((R)-3-MetNpiperazm-1-M)pmdm-3-N)-1R-pirazolo[4,3-d]pmmidm-5-N)-2,5-diazabicido[2.2.2]octan-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los proced¡m¡entos descritos en el ejemplo 14, usando 2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.2]octano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de (1R,5S)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de terc-but¡lo como material de part¡da. CLEM calculada para C26H3<s>N<i>0O (M+H)+: m/z = 503,3; encontrado: 503,2. El producto se a¡sló como la sal de TFA.
Ejemplo 21. ((1S,4S)-5-(3-(6-((R)-3-MetNpiperazm-1-N)pmdm-3-M)-1R-pirazolo [4,3-d]pirimidm-5-N)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(pirrolidin-1 -il)metanona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 14, usando (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de tere-butilo en lugar de (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tere-butilo como material de partida. CLEM calculada para C<25>H<33>N<10>O (M+H)+: m/z = 489,3; encontrado: 489,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 22. (3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(4-(4-metNpiperazm-1 -il)fenil)-1 tf-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-N)piperazm-1 -carboxilato de metilo
Etapa 1. (3R,5S)-4-(3-Yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-earboxilato de metilo
Una solución de 5-cloro-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (1,368 g, 3,33 mmol, véase el ejemplo 1,etapa1), (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo (1,721 g, 9,99 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3,49 ml, 19,98 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (20 ml) se calentó hasta 120 °C. Después de 5 días, la mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se inactivó con agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO<4>y se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C<1>gH<32>lN<6>O<3>Si (M+H)+: m/z = 547,1; encontrado 547,1.
Etapa 2. (3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-earboxilato de metilo
Una solución de (3R,5S)-4-(3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo (400 mg, 0,732 mmol), ácido (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)borónico (483 mg, 2,196 mmol), XPhos Pd G2 (86 mg, 0,110 mmol) y fosfato de potasio (621 mg, 2,93 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (1 ml) se calentó hasta 70 °C. Después de 20 h, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se recogió en 5 ml de MeOH y 4 ml de HCl (4 M en dioxano) y se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla resultante se purificó con prep-CLEM (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/min). CLEM calculada para C24H3<3>NsO2 (M+H)+: m/z = 465,3; encontrado 465,4. RMN de 1H (500J =12,2 Hz, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 2,89 (m, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H) ppm. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 23. (3R,5S)-4-(3-(3-Fluoro-4-(4-metilpiperazm-1-il)feml)-1 tf-pirazolo[4,3-d]pirim idm-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 22, usando 1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metilpiperazina en lugar de ácido (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)borónico como material de partida. CLEM calculada para C24H32FN8O2 (M+H)+: m/z = 483,3; encontrado: 483,5. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 24. (3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(6-(4-metilpiperazm-1-il)piridm-3-il)-1tf-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazin-1-carboxilato de metilo
Etapa 1. (3R,5S)-4-(3-(6-Fluoropiridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo
Una solución de (3R,5S)-4-(3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo (100 mg, 0,183 mmol, véase el ejemplo 22,etapa1), ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico (77 mg, 0,549 mmol), Xphos Pd G2 (21,60 mg, 0,027 mmol) y fosfato de potasio (136 mg, 0,640 mmol) en dioxano (1,6 ml) y agua (0,16 ml) se calentó hasta 75 °C. Después de 20 h, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. CLEM calculada para C24H3sFN7O3Si (M+H)+: m/z = 516,3; encontrado 516,3.
Etapa 2. (3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de metilo
Una solución de (3R,5S)-4-(3-(6-fluoropiridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo (20 mg, 0,039 mmol), 1-metilpiperazina (11,65 mg, 0,116 mmol) yN ,N -diisopropiletilamina (135 pl, 0,776 mmol) en DMSO (1 ml) se calentó hasta 120 °C. Después de 20 h, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se recogió en 1 ml de MeOH y 0,8 ml de HCl (4 M en dioxano) y se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla resultante se purificó con prep-CLEM (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/min). CLEM calculada para C23H32N9O2 (M+H)+: m/z = 466,3; encontrado: 466,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 25. (3ft,5S)-4-(3-(4-(4-Etilpiperazm-1 -il)-3-metilfenil)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo
Etapa 1. 1-(4-Bromo-2-clorofenil)-4-etilpiperazma
B r^Q 'N^ 'N’A
Cl
Una solución de 1-(4-bromo-2-clorofenil)piperazina (100 mg, 0,363 mmol), acetaldehído (61 pl, 1,09 mmol) y triacetoxihidroborato de sodio (231 mg, 1,09 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a t.a. durante 20 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C<12>H<17>BrClN<2>(M+H)+: m/z = 303,0; encontrado 303,0.
Etapa 2. 1-(2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-etilpiperazina
Una solución de 1-(4-bromo-2-clorofenil)-4-etilpiperazina (78,6 mg, 0,259 mmol), bis(pinacolato)diboro (65,7 mg, 0,259 mmol), PdChdppf.DCM (31,7 mg, 0,039 mmol) y acetato de potasio (76 mg, 0,777 mmol) en dioxano (2,59 ml) se calentó hasta 85 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C<18>H<29>BClN<2>O<2>(M+H)+: m/z = 351,2; encontrado 351,1.
Etapa 3. (3R,5S)-4-(3-(3-ctom-4-(4-Etilpiperazin-1-il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazoto[4,3-d]pirimidm-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo
Una solución de (3R,5S)-4-(3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo (49,7 mg, 0,091 mmol, véase el ejemplo 22,e ta p a1), 1-(2-cloro-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-etilpiperazina (32,1 mg, 0,091 mmol), Xphos Pd G2 (14,40 mg, 0,018 mmol) y fosfato de potasio (58,3 mg, 0,274 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,2 ml) se calentó hasta 75 °C. Después de 20 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C<3>iH<48>ClN<8>O3Si (M+<h>)+: m/z = 643,3; encontrado 643,4.Etapa 4. (3R,5S)-4-(3-(4-(4-Etilpiperazin-1-il)-3-metilfenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo
Una solución de (3R,5S)-4-(3-(3-cloro-4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo (30 mg, 0,047 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (65 pl, 0,47 mmol), Xphos Pd G2 (18,35 mg, 0,023 mmol) y fosfato de potasio (49,5 mg, 0,233 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,200 ml) se calentó hasta 75 °C. Después de 20 h, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se recogió en 1 ml de MeOH y 0,8 ml de HCl (4 M en dioxano) y se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla resultante se purificó con prep-CLEM (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/min). CLEM calculada para C<25>H<35>N<8>O<2>(M+H)+: m/z = 493,3; encontrado 493,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 26. (3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(4-(metilcarbamoil)feml)-1 R-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazm-1 -carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 22, usando ácido (4-(metilcarbamoil)fenil)borónico en lugar de ácido (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)borónico como material de partida. CLEM calculada para C<21>H<26>N<7>O<3>(M+H)+: m/z = 424,2; encontrado: 424,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 27. (3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(4-(1-metilpirrolidm-3-il)feml)-1R-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazm-1-carboxilato de metilo
Etapa 1. 1-Metil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina
Una solución de 3-(4-bromofenil)-1-metilpirrolidina (0,23 g, 0,958 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,340 g, 1,341 mmol), PdCl<2>dppf.DCM (0,078 g, 0,096 mmol) y acetato de potasio (0,282 g, 2,87 mmol) en dioxano (4,79 ml) se calentó hasta 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C<17>H<27>BNO<2>(M+H)+: m/z = 288,2; encontrado 288,2.
E ta p a 2. (3 R ,5 S )-3 ,5 -D im e til-4 -(3 -(4 -(1 -m e tilp irro lid in -3 -il)fe n il)-1 H -p ira z o lo [4 ,3 -d ]p ir im id in -5 -il)p ip e ra z in -1 -c a rb o x ila tode metilo
Una solución de (3R,5S)-4-(3-yodo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de met¡lo (25 mg, 0,046 mmol, véase el ejemplo 22,etapa1), 1-met¡l-3-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡rrol¡d¡na (39,4 mg, 0,137 mmol), Xphos Pd G2 (7,2 mg, 9,2 ^mol) y fosfato de potas¡o (34,0 mg, 0,160 mmol) en d¡oxano (1 ml) y agua (0,1 ml) se calentó hasta 75 °C. Después de 20 h, la reacc¡ón se enfr¡ó hasta t.a., se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se recog¡ó en 1 ml de MeOH y 0,8 ml de HCl (4 M en d¡oxano) y se ag¡tó a 60 °C durante 2 h. La mezcla resultante se purificó con prep-CLEM (columna XBr¡dge C18, eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/m¡n). CLEM calculada para C24H32N7O2 (M+H)+: m/z = 450,3; encontrado 450,2. El producto se a¡sló como la sal de TFA.
Ejemplo 28. (3R,5S)-4-(3-(4-(1-(2-HidroxietN)pirrolidm-3-N)feml)-1W-pirazolo[4,3-d]pmmidm-5-N)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo
Etapa 1. 3-(4-Bromofenil)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)pirrolidina
Una soluc¡ón de 2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)acetaldehído (0,239 ml, 1,257 mmol), clorh¡drato de 3-(4-bromofen¡l)p¡rrol¡d¡na (110 mg, 0,419 mmol) y tr¡acetox¡h¡droborato de sod¡o (266 mg, 1,257 mmol) en DCM (5 ml) se ag¡tó a t.a. durante 20 h. Después, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó med¡ante Comb¡Flash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C<1>sH<31>BrNOS¡ (M+H)+: m/z = 384,1; encontrado 384,1.
Etapa 2. 1-(2-((terc-Butildimetilsilil)oxi)etil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina
Una soluc¡ón de 3-(4-bromofen¡l)-1-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)p¡rrol¡d¡na (205 mg, 0,533 mmol), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (190 mg, 0,747 mmol), PdChdppf.DCM (65,3 mg, 0,080 mmol) y acetato de potas¡o (157 mg, 1,600 mmol) en d¡oxano (4 ml) se calentó hasta 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se enfrió hasta t.a., se d¡luyó con EtOAc y se filtró a través de cel¡te. La capa orgán¡ca se concentró y se purificó med¡ante Comb¡Flash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C<24>H<43>BNO<3>S¡ (M+H)+: m/z = 432,3; encontrado 432,2.
Etapa 3. (3R,5S)-4-(3-(4-(1-(2-Hidroxietil)pirrolidin-3-il)fenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazm-1-carboxilato de metilo
Una soluc¡ón de (3R,5S)-4-(3-yodo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de met¡lo (30 mg, 0,055 mmol, véase el ejemplo 22,etapa1), 1-(2-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-3-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡rrol¡d¡na (230 mg, 0,533 mmol), Xphos Pd G2 (25,9 mg, 0,033 mmol) y fosfato de potas¡o (69,9 mg, 0,329 mmol) en d¡oxano (2 ml) y agua (0,2 ml) se calentó hasta 75 °C. Después de 20 h, la reacc¡ón se enfrió hasta t.a., se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se recog¡ó en 1 ml de MeOH y 0,8 ml de HCl (4 M en d¡oxano) y se ag¡tó a 60 °C durante 2 h. La mezcla resultante se purificó con prep-CLEM (columna XBr¡dge C18, eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/m¡n). CLEM calculada para C25H34N7O<3>(M+H)+: m/z = 480,3; encontrado 480,3. El producto se a¡sló como la sal de TFA.
Ejemplo 29. (3R,5S)-4-(3-(4-(4-(1-Hidroxipropan-2-il)piperazm-1-il)feml)-1 W-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 28, usando 1-(4-bromofenil)piperazina y 1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-ona en lugar de clorhidrato de 3-(4-bromofenil)pirrolidina y 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)acetaldehído como material de partida. CLEM calculada para C<26>H<37>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 509,3; encontrado: 509,5. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 30. (3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(4-(4-(tetrahidro-2W-piran-4-il)piperazm-1-il)feml)-1W-pirazolo[4,3-d]pirim idm-5-il)piperazm-1-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 28, usando 1-(4-bromofenil)piperazina y tetrahidro-4H-piran-4-ona en lugar de clorhidrato de 3-(4-bromofenil)pirrolidina y2-((terc-butildimetilsilil)oxi)acetaldehído como material de partida. CLEM calculada para C<28>H<39>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 535,3; encontrado: 535,2. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 31. Ácido 2-(4-(4-(5-((2R,6S)-4-(metoxicarboml)-2,6-dimetilpiperazm-1 -il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-3-il)fenil)piperazin-1 -il)-2-metilpropanoico
Etapa 1. 2-(4-(4-Bromofenil)piperazin-1-il)-2-metilpropanoato de terc-butilo
Una mezcla de 1-(4-bromofenil)piperazina (138 mg, 0,572 mmol), 2-bromo-2-metilpropanoato de terc-butilo (0,320 ml, 1,717 mmol) y carbonato de potasio (395 mg, 2,86 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calentó hasta 85 °C durante 3 días. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>sO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C i<8>H<28>BrN<2>O<2>(M+H)+: m/z = 383,1; encontrado 383,3.
Etapa 2. 2-Metil-2-(4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazin-1-il)propanoato de terc-butilo
Una solución de 2-(4-(4-bromofenil)piperazin-1-il)-2-metilpropanoato de terc-butilo (153 mg, 0,399 mmol), bis(pinacolato)diboro (142 mg, 0,559 mmol), PdChdppf.DCM (48,9 mg, 0,060 mmol) y acetato de potasio (118 mg, 1,197 mmol) en dioxano (3 ml) se calentó hasta 85 °C durante<2 0>h. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C<24>H<40>BN<2>O<4>(M+H)+: m/z = 431,3; encontrado 431,5.
Etapa 3. Ácido 2-(4-(4-(5-((2R,6S)-4-(metoxicarbonil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)fenil)piperazin-1-il)-2-metilpropanoico
Una solución de (3R,5S)-4-(3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo<( 6 0>mg, 0,110 mmol, véase el ejemplo 22,etapa1), 2-metil-2-(4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazin-1-il)propanoato de terc-butilo (135 mg, 0,314 mmol), Xphos Pd G<2>(12,96 mg, 0,016 mmol) y fosfato de potasio (93 mg, 0,439 mmol) en dioxano (1,5 ml) y agua (0,150 ml) se calentó hasta 70 °C. Después de 20 h, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se recogió en 1 ml de MeOH y 0,8 ml de HCl (4 M en dioxano) y se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla resultante se purificó con prep-CLEM (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/min). CLEM calculada para C<27>H<37>N<8>O<4>(M+H)+: m/z = 537,3; encontrado 537,4. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 32. (3R,5S)-3,5-Dimetil-4-(3-(6-((R)-2-metilmorfolmo)piridm-3-il)-1R-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazm-1-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 24, usando clorhidrato de (R)-2-metilmorfolina en lugar de 1-metilpiperazina como material de partida. CLEM calculada para C<23>H<31>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 467,2; encontrado: 467,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 33. (3R,5S)-4-(3-(6-((R)-3,4-Dimetilpiperazm-1-il)piridm-3-il)-1R-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 24, usando diclorhidrato de (R)-1,2-dimetilpiperazina en lugar de 1 -metilpiperazina como material de partida. CLEM calculada para C24H34N9O2 (M+H)+: m/z = 480,3; encontrado: 480,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 34. (3ft,5S)-4-(3-(4-(4-Hidroxipiperidin-1 -il)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3,5-dimetilpiperazm-1-carboxilato de metilo
Etapa 1. (3R,5S)-4-(3-(4-Clorofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo
Una solución de (3R,5S)-4-(3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo (500 mg, 0,915 mmol, véase el ejemplo 22,etapa1), ácido (4-clorofenil)borónico (0,286 g, 1,830 mmol), Pd<2>(dba)3 (0,042 g, 0,046 mmol), tri(o-tolil)fosfina (0,056 g, 0,183 mmol) y fosfato de potasio (0,777 g, 3,66 mmol) en DMF (5 ml) se calentó hasta 80 °C. Después de 2 días, la mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C<25>H<36>ClN<6>O<3>Si (M+H)+: m/z = 531,2; encontrado 531,3.
Etapa 2. (3R,5S)-4-(3-(4-(4-Hidroxipiperidin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo
Una solución de (3R,5S)-4-(3-(4-clorofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo (12 mg, 0,023 mmol), piperidin-4-ol (4,57 mg, 0,045 mmol), RuPhos Pd G3 (2,83 mg, 3,39 ^mol), RuPhos (1,6 mg, 3,4 ^mol) y terc-butóxido de sodio (10,9 mg, 0,113 mmol) en THF (1 ml) se calentó hasta 85 °C. Después de 20 h, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se recogió en 1 ml de MeOH y 0,8 ml de HCl (4 M en dioxano) y se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla resultante se purificó con prep-CLEM (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/min). CLEM calculada para C24H32N7O3 (M+H)+: m/z = 466,3; encontrado 466,4. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 35. (3ft,5S)-4-(3-(4-((7S,8aft)-7-Hidroxihexahidropirrolo[1,2-a]pirazm-2(1H)-il)feml)-1W-pirazolo[4,3-d]pirim idm-5-il)-3,5-dimetilpiperazm-1-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 34, usando diclorhidrato de (7S,8aR)-octahidropirrolo[1,2-a]pirazin-7-ol en lugar de piperidin-4-ol como material de partida. CLEM calculada para C<26>H<35>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 507,3; encontrado: 507,4. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 36. 1-Metil-4-(3-(1-metil-1 W-pirazol-4-il)-1W-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazm-2-ona
Etapa 1. 5-Cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
Una solución de 5-cloro-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (1,0 g, 2,435 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,507 g, 2,435 mmol), Xphos Pd G2 (0,192 g, 0,243 mmol) y fosfato de potasio (1,550 g, 7,30 mmol) en dioxano (15 ml) y agua (1,5 ml) se calentó hasta 75 °C. Después de 20 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se inactivó con agua y EtoAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C<15>H<22>ClN<6>OSi (M+H)+: m/z = 365,1; encontrado 365,1.
Etapa 2. 1-Metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona
Una solución de 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (40 mg, 0,110 mmol), clorhidrato de 1-metilpiperazin-2-ona (33,0 mg, 0,219 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (56,7 mg, 0,438 mmol) en dioxano (1 ml) se calentó hasta 100 °C. Después de 20 h, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se recogió en 1 ml de MeOH y 1 ml de HCl (solución 4 M en dioxano) y se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla resultante se purificó con prep-CLEM (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de<6 0>ml/min). CLEM calculada para C i<4>Hi<7>N8O (M+H)+: m/z = 313,1; encontrado 313,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 37. 1-Ciclopropil-4-(3-(1-metil-1 tf-pirazol-4-il)-1tf-pirazolo[4,3-d]pirim idm-5-il)piperazm-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 36, usando 1-cidopropNpiperazin-2-ona en lugar de clorhidrato de 1-metilpiperazin-2-ona como material de partida. CLEM calculada para C16H19N8O (M+H)+: m/z = 339,2; encontrado: 339,0. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 38. 1,3-Dimetil-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazm-2-ona
Una solución de 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (40 mg, 0,110 mmol, véase el ejemplo 36,etapa1), clorhidrato de 1,3-dimetilpiperazin-2-ona (27,1 mg, 0,164 mmol), RuPhos (10,2 mg, 0,022 mmol), RuPhos Pd g 3 (18,3 mg, 0,022 mmol) y terc-butóxido de sodio (31,6 mg, 0,329 mmol) en THF (1 ml) se calentó hasta 85 °C. Después de 20 h, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se recogió en 1 ml de MeOH y 1 ml de HCl (solución 4 M en dioxano) y se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla resultante se purificó con prep-CLEM (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/min). CLEM calculada para C<i>5H<i>9N8O (M+H)+: m/z = 327,2; encontrado 327,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 39. 3-Etil-1-metil-4-(3-(1-metil-1tf-pirazol-4-il)-1 tf-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)piperazm-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 38, usando 3-etil-1-metilpiperazin-2-ona en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpiperazin-2-ona como material de partida. CLEM calculada para C i6H2i N8O (M+H)+: m/z = 341,2; encontrado: 341,2. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 40. 6-(3-(1 -Metil-1 W-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridma
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 38, usando 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpiperazin-2-ona como material de partida. CLEM calculada para C17H17N8 (M+H)+: m/z = 333,2; encontrado: 333,2. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 41. 3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazm-7(8H)-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirim idina
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 38, usando 1-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpiperazin-2-ona como material de partida. CLEM calculada para C i6Hi5F3N9 (M+H)+: m/z = 390,1; encontrado: 390,0. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 42. 5-(3-(1-MetN-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-c(]pmmidm-5-N)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pmdma
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 38, usando clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpiperazin-2-ona como material de partida. CLEM calculada para C<i>5H<i>5N8S (M+H)+: m/z = 339,1; encontrado: 339,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 43. 3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-(8-metil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirim idina
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 38, usando 8-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpiperazin-2-ona como material de partida. CLEM calculada para C<16>H<18>N<9>(M+H)+: m/z = 336,2; encontrado: 336,0. El producto se aisló como la sal de TFA. Ejemplo 44. 3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirim idina
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 36, usando 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina en lugar de clorhidrato de 1-metilpiperazin-2-ona como material de partida. CLEM calculada para C<15>H<16>N<9>(M+H)+: m/z = 322,2; encontrado: 322,2. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 45. 9-(3-(1-MetiMH-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-M)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4,7-epim inociclohepta[c]pirazol
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 36, usando diclorhidrato 1,4,5,6,7,8-hexahidro-4,7-epiminociclohepta[c]pirazol en lugar de clorhidrato de 1-metilpiperazin-2-ona como material de partida. CLEM calculada para C<17>H<18>N<9>(M+H)+: m/z = 348,2; encontrado: 348,2. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 46. 1 -(2,2-Difluoroetil)-3-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona
Etapa 1. 3-Metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona
Una solución de 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (610 mg, 1,672 mmol, véase el ejemplo 36,etapa1), 3-metilpiperazin-2-ona (620 mg, 5,43 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (1460 pl, 8,36 mmol) en DMF (7 ml) se calentó a 120 °C. Después de 2 días, la mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se inactivó con agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C20H3iN8O2Si (M+H)+: m/z = 443,2; encontrado 443,5.
Etapa 2. 1-(2,2-Difluoroetil)-3-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidim-5-il)piperazim-2-oma
Una solución de 3-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona (25 mg, 0,056 mmol) en THF (1 ml) se añadió a un vial que contenía hidruro de sodio (2,71 mg, 0,068 mmol, 60 %). La suspensión se añadió a DMF (1 ml) y la solución resultante se agitó a t.a. Después de 1 h, se le añadió 2-bromo-1,1-difluoroetano (13,5 pl, 0,169 mmol) y la solución se agitó a 60 °C. Después de 2 h, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtÜAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SÜ<4>y se concentró. El producto en bruto se recogió en 1 ml de MeOH y 1 ml de HCl (solución 4 M en dioxano) y se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla resultante se purificó con prep-CLEM (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/min). CLEM calculada para C<i 6>H<i 9>F<2>N8<ü>(M+H)+: m/z = 377,2; encontrado 377,0. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 47. 1-Isopropil-3-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pmmidm-5-il)piperazm-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 46, usando 2-bromopropano en lugar de 2-bromo-1,1-difluoroetano como material de partida. CLEM calculada para C<17>H<23>N<8>O (M+H)+: m/z = 355,2; encontrado: 355,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 48. 1-(2-Metoxietil)-3-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 46, usando 1-bromo-2-metoxietano en lugar de 2-bromo-1,1-difluoroetano como material de partida. CLEM calculada para C<i 7>H<23>N<8ü 2>(M+H)+: m/z = 371,2; encontrado: 371,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 49. 3-Metil-8-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Etapa 1. 8-(3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidim-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octam-2-oma
Una solución de 5-cloro-3-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (200 mg, 0,548 mmol, véase el ejemplo 36,etapa1), 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona (138 mg, 1,096 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (383 pl, 2,192 mmol) en DMF (3 ml) se calentó hasta 120 °C. Después de 2 días, la mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se inactivó con agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C2iH3iN8O2Si (M+H)+: m/z = 455,2; encontrado 455,4.
Etapa 2. 3-Metil-8-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-2-onaUna solución de 8-(3-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona (45 mg, 0,099 mmol) en THF (1 ml) se añadió a un vial que contenía hidruro de sodio (4,75 mg, 0,119 mmol, 60 %). La suspensión se añadió a DMF (1 ml) y la solución resultante se agitó a t.a. Después de 1 h, se le añadió yodometano (148 pl, 0,297 mmol) y la solución se agitó a t.a. Después de 2 h, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4y se concentró. El producto en bruto se recogió en 1 ml de MeOH y 1 ml de HCl (solución 4 M en dioxano) y se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla resultante se purificó con prep-CLEM (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía<t>F<a>al 0,1 %, a caudal de 60 ml/min). CLEM calculada para C16H19N8O (M+H)+: m/z = 339,2; encontrado 339,2. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 50. 3-Etil-8-(3-(1-metiMtf-pirazol-4-il)-1 tf-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 49, usando yodoetano en lugar de yodometano como material de partida. CLEM calculada para C17H21N8O (M+H)+: m/z = 353,2; encontrado: 353,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 51. 3-(2-Fluoroetil)-8-(3-(1 -metil-1 W-pirazol-4-il)-1 tf-pirazolo[4,3-d]pirim idm-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 49, usando 1-bromo-2-fluoroetano en lugar de yodometano como material de partida. CLEM calculada para C17H20FN8O (M+H)+: m/z = 371,4; encontrado: 371,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 52. 3-Isopropil-8-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 tf-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-N)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 49, usando 2-bromopropano en lugar de yodometano como material de partida. CLEM calculada para C18H23N8O (M+H)+: m/z = 367,2; encontrado: 367,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 53. 8-(3-(1 -(2-Metoxietil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Etapa 1. 8-(3-Yodo-1-((2-(trimetílsilil)etoxi)metíl)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-2-ona
Una solución de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona (98 mg, 0,779 mmol), 5-cloro-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (160 mg, 0,390 mmol, véase el ejemplo 1,etapa1) y N,N-diisopropiletilamina (272 pl, 1,558 mmol) en DMSO (2 ml) se calentó hasta 120 °C. Después de 20 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se inactivó con agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C i7H26IN6O2Si (M+H)+: m/z = 501,1; encontrado 501,0.
Etapa 2. 8-(3-Yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-2-oma
Una solución de 8-(3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona (500 mg, 0,999 mmol) en THF (3 ml) se añadió a un vial que contenía hidruro de sodio (48,0 mg, 1,199 mmol, 60 %). La suspensión se añadió DMF (3 ml) y la solución resultante se agitó a t.a. Después de 1 h, se le añadió yodometano (187 pl, 3,00 mmol) y la solución resultante se agitó a t.a. Después de 2 h, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C18H28IN6O2Si (M+H)+: m/z = 515,1; encontrado 515,0.
Etapa 3. 8-(3-(1-(2-Metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Una solución de 8-(3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona (30 mg, 0,058 mmol), 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (44,1 mg, 0,175 mmol), Xphos Pd G2 (4,6 mg, 5,8 pmol) y fosfato de potasio (49,5 mg, 0,233 mmol) en dioxano (1 ml) y agua (0,1 ml) se calentó hasta 80 °C. Después de 20 h, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se recogió en 1 ml de DCM y 1 ml de TFA y se agitó a t.a. durante 2 h. Después, el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto entonces se recogió en 1 ml de MeOH y se le añadió 0,7 ml de NH4OH (ac.). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 5 min y se purificó con prep-CLEM (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/min). CLEM calculada para C i8H23N8O2 (M+H)+: m/z = 383,2; encontrado 383,2. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 54. 3-MetN-8-(3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-4-M)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidm-5-N)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 53, usando 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. CLEM calculada para C<20>H<25>N8O<2>(M+H)+: m/z = 409,2; encontrado: 409,2. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 55. 8-(3-(1-((1r,4S)-4-HidroxiciclohexN)-1H-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[4,3-d]pmmidm-5-M)-3-metN-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 53, usando 1-((1r,4r)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. CLEM calculada para C21H27N8O2 (M+H)+: m/z = 423,2; encontrado: 423,2. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 56. W, W-Dimetil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-3-il)-1H-pirazol-1 -il)piperidin-1-carboxamida
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 53, usando N,N-dimetil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxamida en lugar de 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. CLEM calculada para C23H3<i>N<i>0O2 (<m>+H)+: m/z = 479,3; encontrado: 479,4. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 57. 8-(3-(1-(1-Isobutirilpiperidm-4-il)-1 tf-pirazol-4-il)-1tf-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 53, usando 2-metil-1-(4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)propan-1-ona en lugar de 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. CLEM calculada para C24H32N9O2 (M+H)+: m/z = 478,3; encontrado: 478,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 58. 3-Metil-8-(3-(1-(2-morfolmoetil)-1 W-pirazol-4-il)-1W-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 53, usando 4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolina en lugar de 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. CLEM calculada para C<21>H<28>N<9>O<2>(m H)+: m/z = 438,2; encontrado: 438,4. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 59. 3-Metil-8-(3-(1 -(piridin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 53, usando 4-((4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazoM-il)metil)piridina en lugar de 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. CLEM calculada para C21H22N9O (m H)+: m/z = 416,2; encontrado: 416,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 60. 3-Metil-8-(3-(6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 53, usando 1-metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina en lugar de 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. CLEM calculada para C22H28N9O (M+H)+: m/z = 434,2; encontrado: 434,2. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 61. 8-(3-(1-EtiMH-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 53, usando 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. CLEM calculada para C<i>7H2<i>N8O (M+H)+: m/z = 353,2; encontrado: 353,2. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 62. 8-(3-(1 -Isopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 tf-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-N)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 53, usando 1 -isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. CLEM calculada para C18H23N8O (M+H)+: m/z = 367,2; encontrado: 367,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 63 y ejemplo 64. 8-(3-(1-Ciclobutil-1 tf-pirazol-4-N)-1tf-pirazolo[4,3-d]pmmidm-5-N)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona, dos enantiómeros
La mezcla racémica se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 53, usando 1-cidobutN-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)-1H-pirazol en lugar de 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. CLEM calculada para C19H23N8O (M+H)+: m/z = 379,2; encontrado: 379,2. El producto se aisló como la sal de TFA. Entonces, los dos enantiómeros se separaron con SFC quiral (Amylose-1,2 x 250 mm, eluyendo con un 40 % de MeOH en CO2, a caudal de 60 ml/min). Ejemplo 63: pico 1, tR = 3,3 min. Ejemplo 64: pico 2, tR = 4,1 min; RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 513,29 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 5,01 - 4,90 (m, 2H), 4,78 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 3,70 - 3,61 (m, 1H), 3,09 (d,J= 11,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,59 - 2,39 (m, 4H), 2,33 - 2,23 (m, 1H), 2,23 - 2,14 (m, 1H), 2,04 - 1,76 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 65 y ejemplo 66. 8-(3-(1-Ciclopropil-1 W-pirazol-4-il)-1W-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona, dos enantiómeros
La mezcla racémica se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 53, usando 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. CLEM calculada para C i8H2iN8O (M+H)+: m/z = 365,2; encontrado: 365,2. El producto se aisló como la sal de TFA. Entonces, los dos enantiómeros se separaron con SFC quiral (Amylose-1,2 x 250 mm, eluyendo con un 40 % de MeOH en CO<2>, a caudal de 60 ml/min). Ejemplo 65: pico 1, tR = 3,1 min. Ejemplo 66: pico 2, tR= 3,9 min; RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 513,28 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 4,97 - 4,88 (m, 1H), 4,77 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,68 - 3,59 (m, 1H), 3,09 (d,J =11,8 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,33 - 1,84 (m, 4H), 1,16 - 0,96 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 67. 3-Metil-8-(3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 W-pirazol-4-il)-1W-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Etapa 1. 8-(3-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Una solución de 8-(3-yodo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-2-ona (210 mg, 0,408 mmol, véase el ejemplo 53,etapa 2),4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (238 mg, 1,225 mmol), XPhos Pd G2 (32,1 mg, 0,041 mmol) y fosfato de potasio (347 mg, 1,633 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (0,5 ml) se calentó hasta 80 °C. Después de 20 h, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se purificó mediante CombiFlash Rf+ Lumen. CLEM calculada para C<21>H<31>NsO<2>Si (M+H)+: m/z = 455,2; encontrado 455,4.
Etapa 2. 3-Metil-8-(3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Una mezcla de 8-(3-(1 H-pirazol-4-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona (40 mg, 0,088 mmol), 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (17,2 pl, 0,176 mmol) y Cs<2>CO<3>(86 mg, 0,264 mmol) en DMF (0,880 ml) se calentó hasta 50 °C. Después de 20 h, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtoAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se recogió en 1 ml de<d>C<m>y 1 ml de TFA y se agitó a t.a. durante 2 h. Después, el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto entonces se recogió en 1 ml de MeOH y se le añadió 0,7 ml de NH4OH (ac.). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 5 min y se purificó con prep-CLEM (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/min). CLEM calculada para C i7Hi8F3N8O (M+H)+: m/z = 407,4; encontrado 407,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 68. 3-MetN-8-(3-(1-(pmdm-4-N)-1W-pirazol-4-N)-1W-pirazolo[4,3-d]pmmidm-5-N)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 53, usando 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridina en lugar de 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. CLEM calculada para C20H20N9O (M+H)+: m/z = 402,2; encontrado: 402,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 69. 3-MetN-8-(3-(1-(pmdm-3-N)-1W-pirazol-4-N)-1W-pirazolo[4,3-d]pmmidm-5-N)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 53, usando 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridina en lugar de 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. CLEM calculada para C<20>H<20>N<9>O (M+H)+: m/z = 402,2; encontrado: 402,4. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 70. 4-(4-(5-(3-Metil-2-oxo-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 53, usando 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)benzonitrilo en lugar de 1 -(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. CLEM calculada para C<22>H<20>N<9>O (M+H)+: m/z = 426,2; encontrado: 426,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 71. 3-Metil-8-(3-(1-(2-metilpiridm-4-il)-1W-pirazol-4-il)-1W-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Una solución de 8-(3-(1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-cf]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona (40 mg, 0,088 mmol, véase el ejemplo 67,etapa1), ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico (36,1 mg, 0,264 mmol), acetato de cobre (II) (24,0 mg, 0,132 mmol) y piridina (21,4 pl, 0,264 mmol) en DCM (1 ml) se agitó a 50 °C. Después de 20 h, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se recogió en 1 ml de DCM y 1 ml de TFA y se agitó a t.a. durante 2 h. Después, el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto entonces se recogió en 1 ml de MeOH y se le añadió 0,7 ml de NH4OH (ac.). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 5 min y se purificó con prep-CLEM (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a caudal de 60 ml/min). CLEM calculada para C<21>H<22>N<9>O (M+H)+: m/z = 416,2; encontrado 416,4. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 72. 8-(3-(1-(6-(Dimetilammo)piridm-3-il)-1 tf-pirazol-4-il)-1tf-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 71, usando ácido (<6>-(dimetilamino)piridin-3-il)borónico en lugar de ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico como material de partida. CLEM calculada para C<22>H<25>N<10>O (M+H)+: m/z = 445,2; encontrado: 445,4. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 73. 5-(4-(5-(3-Metil-2-oxo-3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-8-il)-1tf-pirazolo[4,3-d]pirimidm-3-il)-1tf-pirazol-1-il)n icotinonitrilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 71, usando ácido (5-cianopiridin-3-il)borónico en lugar de ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico como material de partida. CLEM calculada para C<21>H<19>N10O (M+H)+: m/z = 427,2; encontrado: 427,4. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 74. 5-(4-(5-(3-Metil-2-oxo-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-3-il)-1H-pirazol-1-il)p icolinonitrilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 71, usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo en lugar de ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico como material de partida. CLEM calculada para C<21>H<19>N<10>O (M+H)+: m/z = 427,2; encontrado: 427,2. El producto se aisló como la sal de TFA. Ejemplo 75. 8-(3-(1-(Imidazo[1,2-a]piridm-6-il)-1 tf-pirazol-4-il)-1tf-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 71, usando ácido imidazo[1,2-a]piridin-6-ilborónico en lugar de ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico como material de partida. CLEM calculada para C<22>H<21>N10O (M+H)+: m/z = 441,2; encontrado: 441,4. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 76. 2-Metil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-3-il)-1H-pirazol-1 -il)benzonitrilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 71, usando ácido (4-ciano-3-metilfenil)borónico en lugar de ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico como material de partida. CLEM calculada para C<23>H<22>N9O (M+H)+: m/z = 440,2; encontrado: 440,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 77. 3-Metil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-3-il)-1H-pirazol-1 -il)benzonitrilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 71, usando ácido (4-ciano-2-metilfenil)borónico en lugar de ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico como material de partida. CLEM calculada para C<23>H<22>N<9>O (M+H)+: m/z = 440,2; encontrado: 440,3. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 78. 2-Fluoro-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-3-il)-1H-pirazol-1 -il)benzonitrilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 71, usando ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico en lugar de ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico como material de partida. CLEM calculada para C<22>H<19>FN<9>O (M+H)+: m/z = 444,2; encontrado: 444,1. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 79. W,W-Dimetil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)benzamida
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 71, usando ácido (4-(dimetilcarbamoil)fenil)borónico en lugar de ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico como material de partida. CLEM calculada para C<24>H<26>N<9>O<2>(M+H)+: m/z = 472,2; encontrado: 472,4. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 80. W-Metil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-3-il)-1H-pirazol-1 -il)benzamida
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 71, usando ácido (4-(metilcarbamoil)fenil)borónico en lugar de ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico como material de partida. CLEM calculada para C23H24N9O2 (M+H)+: m/z = 458,2; encontrado: 458,4. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo 81. 2-Fluoro-W-metN-4-(4-(5-(3-metN-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-N)-1W-pirazolo[4,3-d]pirimidm-3-M)-1H-pirazol-1-il)benzamida
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 71, usando ácido (3-fluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)borónico en lugar de ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico como material de partida. CLEM calculada para C23H23<f>N9O2 (M+H)+: m/z = 476,2; encontrado: 476,2. El producto se aisló como la sal de TFA. Ejemplo 82. W-Metil-5-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pmmidm-3-il)-1H-pirazol-1 -il)picolinamida
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 71, usando N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida en lugar de ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico como material de partida. CLEM calculada para C22H23N<i>0O2 (M+H)+: m/z = 459,2; encontrado: 459,2. El producto se aisló como la sal de TFA.
Ejemplo A. Ensayo de ALK2 HTRF
ALK2 (aa 147-fin) se obtuvo de BPS biosciences. Los ensayos enzimáticos se realizaron en placas blancas de poliestireno de 384 pocillos en un volumen final de 8 pl. Los inhibidores se diluyeron en serie en DMSO y se añadieron a los pocillos de la placa además de los otros componentes de reacción. Los ensayos se realizaron a 25 °C en el tampón de ensayo (HEpES 50 mM, pH 7,1, glicerol al 10 %, Brij50 al 0,01 %, MgCh 10 mM, EGTA 1 mM, DTT 5 mM y B<s>A al 0,01 %), que contenía péptido de ADN topoisomerasa 2-alfa LANCE Ultra ULight™ (Perkin Elmer TRF0130) 50 nM y ATP 3 uM, 100 uM o 1 mM (según se especifique). La concentración final de DMSO en el ensayo fue de un 1 % y la concentración de enzima fue 2,5 nM para ALK2. Se dejó que las reacciones prosiguieran durante 2-4 h, tras lo que se interrumpió la reacción mediante la adición de EDTA a una concentración final de 20 mM junto con europio-anticuerpo anti-fosfo-ADN topoisomerasa 2-alfa (Thr1342) LANCE Ultra (Perkin Elmer TRF0218) 1,5 nM. La reacción se leyó en un lector de placas PHERAstar FS (BMG Labtech). La determinación de la CI<50>se realizó ajustando el porcentaje de actividad de control frente al log de la concentración de inhibidor usando el programa informático IDBS XLFit y GraphPad Prism 5.0.
Los compuestos de la presente divulgación, que se ejemplifican en los ejemplos, mostraron valores de CI<50>en los siguientes intervalos: = CI<50><100 nM; + = 1o0 nM < CI<50>< 500 nM; ++ = 500 nM < CI<50>< 2000 nM; +++ = CI<50>>2000 nM. NT = No ensayado. Los resultados se muestran en la tabla 1.
Ejemplo B. Ensayo celular de ALK2
Se cultivaron células HeLa en medio MEM con FBS al 10 %. Se obtuvo BMP-7 humano recombinante de R&D Systems (n.° cat. 354-BP) y se adquirió el kit de fosfo SMAD1 (S463/S465) HTRF de Cisbio (63ADK062PEH). Las células HeLa se sembraron en placa de fondo plano de 96 pocillos a 50000 células por pocillo y se incubaron durante una noche. El siguiente día, se retiró el medio y se añadieron 50 pl de medio completo nuevo. Se añadieron 5 pl de compuesto a las células (concentración final 3 pM como la más alta) y se incubaron durante 60 min a 37 °C. Se añadieron 200 ng/ml de BMP-7 y se incubaron durante 30 min a 37 °C. Después de la incubación, se retiró el medio, se lavó 2x con PBS, y se continuó con kit HTRF de acuerdo con las instrucciones del kit HTRF de Cisbio para medir fosfo SMAD1 (S463/S465). Finalmente, se añadieron tanto el donador como el aceptador a placas de 384 pocillos y se incubaron a temperatura ambiente durante una noche y se midió la señal de HTRF mediante Pherastar el siguiente día.
Los compuestos de la presente divulgación, que se ejemplifican en los ejemplos, mostraron valores fluorescentes de criptato Eu3+ en los siguientes intervalos: * = PS<m>A<d><100 nM; ** = 100 nM < PSMAD < 500 nM; *** = 500 nM < PSMAD < 2000 nM. NT = No ensayado. Los resultados se muestran en la tabla 1.
Tabla 1
continuación
Ejemplo C. Ensayo enzimático de FGFR
La potencia del inhibidor de los compuestos ejemplificados se determinó en un ensayo enzimático discontinuo que mide la fosforilación de los péptidos usando mediciones de FRET para detectar la formación de producto. Los inhibidores se diluyeron en serie en DMSO y se transfirió un volumen de 0,2 j l a los pocillos de una placa de 384 pocillos. Para las isoformas de FGFR (-1, -2, -3 naturales e isoformas mutantes, -4) incluyendo proteínas fosforiladas (P) y no fosforiladas (UP), se añadió un volumen de 5 jl/pocillos de enzima diluida en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, MgCl<2>10 mM, EGTA 1 mM, Tween-20 al 0,01 %, DTT 5 mM, pH 7,5) a la placa y se preincubó con inhibidor durante 5 a 15 minutos a temperatura ambiente. Se incluyeron controles apropiados (blanco de enzima y enzima son inhibidor) en la placa. La reacción se inició mediante la adición de un volumen de 5 jl/pocillo que contenía sustrato peptídico biotiniliado EQEDEPEGDYFEWLE (SEQ ID: 1) y ATP en tampón de ensayo. La concentración de reacción de 10 jl/pocillo del sustrato peptídico fue 500 nM mientras que la concentración de<a>T<p>se mantuvo cerca o por debajo de la Km de ATP para cada isoforma de FGFR. Los valores de Km de ATP se predeterminaron para cada isoforma de FGFR en una serie separada de experimentos. La placa de reacción se incubó a 25 °C durante 1 h y las reacciones se finalizaron con la adición de 5 jl/pocillo de solución de inactivación (Tris 50 mM, NaCl 150 mM, 0,5 mg/ml de BSA, pH 7,8; EDTA 45 mM, estaurosporina 600 nM, con reactivos de Perkin Elmer Lance a 3,75 nM para Eu-anticuerpo PY20 y 180 nM para APC-estreptavidina). Se dejó que la placa se equilibrara durante ~10 minutos a temperatura ambiente antes de explorarla en un instrumento lector de placas PheraStar (BMG Labtech).
Se usó GraphPad prism o XLfit para analizar los datos. Los valores CI<50>se obtuvieron ajustando los datos a una ecuación lógica de cuatro parámetros que produce una curva sigmoides de respuesta a la dosis con un coeficiente de Hill variable. Ecuación de Prism: Y = inferior (superior-inferior)/(1 10A((LogCl50-X)*pendiente de Hill));
Ecuación de XLfit: Y = (A+((B-A)/(1+((X/C)AD)))) donde X es el logaritmo de concentración de inhibidor e Y es la respuesta.
Los compuestos de la presente divulgación, que se ejemplifican en los ejemplos, mostraron valores de CI<50>en los siguientes intervalos: = CI<50>^100 nM; + = 100 nM < CI<50>^ 500 nM; ++ = 500 nM < CI<50>^ 2000 nM; +++ = CI<50>>2000 nM. NT = No ensayado. Los resultados se muestran en la tabla 2.
Ejemplo D. Ensayo celular HTRF funcional de pFGFR2 y pFGFR1,3
Para medir el receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2) fosforilado, se adquirieron células KATOIII (carcinoma gástrico humano) de la ATCC y se mantuvieron en medio de Iscove con FBS al 20 % (Gibco/Life Technologies). Para el ensayo de pFGFR2, se sembraron células KATOIII durante una noche en FBS al 5 % y medio de Iscove a 5 * 104 células/pocillo en placas de histocultivo Corning de fondo plano de 96 pocillos tratadas. La siguiente mañana, se incubaron 50 pl de medio nuevo con FBS al 0,5 % en presencia o ausencia de un intervalo de concentración de compuestos de ensayo también a 50 pl, durante 1 hora a 37 °C, 5 % de CO<2>. Las células se lavaron con PBS, y se lisaron con tampón de lisis de señalización celular con inhibidores convencionales de proteasa durante 45 min a temperatura ambiente. Se añadieron 4 pl en total de Cis Bio Anti fosfo-YAP d2 y Cis Bio Anti fosfo-YAP criptato conjuntamente al lisado y se mezclaron bien (siguiendo las directrices del kit). Entonces se transfirieron 16 pl a placas blancas Greiner de 384 pocillos y se almacenaron a 4 °C durante una noche en la oscuridad. Las placas se leyeron en el lector de placas Pherastar a longitudes de onda de 665 nm y 620 nm. La determinación de la CI<50>se realizó ajustando la curva de porcentaje de inhibición del inhibidor frente al log de la concentración de inhibidor usando el programa informático GraphPad Prism 5.0.
Para medir el receptor 1 y 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF1 y FGFR3) fosforilado, las líneas celulares estables propias BAF3-TEL-FGFR1 o BAF3-TEL-FGFR3 se mantuvieron en R<p>MI con FBS al 10 % y 1 pg/ml de puromicina (Gibco/Life Technologies). Para el ensayo, se añadieron 12 nl de células BAF3-TEL-FGFR1 o BAF3-TEL-FGFR3 en medio RPMI sin suero y sin puromicina a 1 * 106 células/ml a la placa blanca Greiner de 384 pocillos que ya contenía 20 nl de los compuestos a un intervalo de concentración. Las placas se agitaron suavemente (100 rpm) durante 2 minutos a temperatura ambiente para mezclarlas bien y se incubaron durante 2 horas en una sola capa a 37 °C, 5 % de CO<2>. Se añadieron 4 pl/pocillo de dilución 1/25 de tampón de lisis n.° 3 (Cis Bio) con inhibidores convencionales de proteasa y se agitaron a 200 rpm a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadieron 4 pl en total del Cis Bio Tb-pFGFR Ab (10 ng) y d2-FGFR3 (1 ng) conjuntamente para lisar y se mezclaron bien. Las placas se precintaron y se incubaron a temperatura ambiente durante una noche en la oscuridad. Las placas se leyeron en el lector de placas Pherastar a longitudes de onda de 665 nm y 620 nm. La determinación de la CI<50>se realizó ajustando la curva de porcentaje de inhibición del inhibidor frente al log de la concentración de inhibidor usando el programa informático GraphPad Prism 5.0.
Los compuestos de la presente divulgación, que se ejemplifican en los ejemplos, mostraron valores de CI<50>en los siguientes intervalos: = CI<50>^100 nM; + = 100 nM < CI<50>^ 500 nM; ++ = 500 nM < CI<50>^ 2000 nM; +++ = CI<50>>2000 nM. NT = No ensayado. Los resultados se muestran en la tabla 2.
Ejemplo E. Ensayo luminiscente de viabilidad (LVA, FGFR3)
Se adquirieron células RT112 de la ATCC (Manassas, VA) y se mantuvieron en RPMI, FBS al 10% (Gibco/Life Technologies). Para medir el efecto de los compuestos de ensayo sobre la viabilidad de las células, las células se sembraron con RPMI con FBS al 10 % (5 * 103 células/pocillo en 50 pl) en placa negra de poliestireno Greiner de 96 pocillos en presencia o ausencia de 50 pl de un intervalo de concentración de compuestos de ensayo. Después de 3 días, se añadieron 100 pl de reactivo CellTiter-Glo (Promega). La luminiscencia se leyó con un TopCount (PerkinElmer). La determinación de la CI<50>se realizó ajustando la curva de porcentaje de inhibición frente al log de la concentración de inhibidor usando el programa informático GraphPad Prism 5.0.
Los compuestos de la presente divulgación, que se ejemplifican en los ejemplos, mostraron valores de CI<50>en los siguientes intervalos: = CI<50>^100 nM; + = 100 nM < CI<50>^ 500 nM; ++ = 500 nM < CI<50>^ 2000 nM; +++ = CI<50>>2000 nM. NT = No ensayado. Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2
continuación
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Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es Cy1; Cy1 se selecciona de arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heteroarilo de 5-10 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el arilo C6-i0 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; R2 se selecciona de H, D, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4; cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1-3>, heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>, halo, D, CN, NO<2>, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1 C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)<2>Rb1 y S(O)<2>NRc1Rd1, en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C1-3, aril C6-10-alquileno C1-3 y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; o dos sustituyentes R10 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros espiro o un anillo cicloalquilo C3-6 espiro; en donde cada anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros espiro tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2 o 3 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de cada anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros espiro está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros espiro y el anillo cicloalquilo C3-6 espiro están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C1-3, aril C6-10-alquileno C1-3, heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>, halo, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquil de 4-10 miembrosalquileno C1-3, aril C6-10-alquileno C1-3y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C3-6-alquileno C1-3, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C1-3, aril C6-10-alquileno C1-3, heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>, halo, D, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5y S(O)2NRc5Rd5; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C3-6-alquileno C1-3, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C1<3>, aril C6-io-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>, heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1.3>, halo, D, CN, NO<2>, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NORa2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)<2>R<b2>y S(O)<2>NR<c2>R<d2>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, cada R21 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>, heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1.3>, halo, D, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4y S(O)2NRc4Rd4; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembrosalquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R22; cada R22 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1.3>, fenil-alquileno C<1-3>, heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1>. <3>, halo, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)<2>Rb6, NRc6S(O)<2>NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)<2>Rb6 y S(O)<2>NRc6Rd6; en donde dicho alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1.3>, fenil-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1.3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1.3>, aril C<6-10>-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1.3>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1.3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o cualquier Rc y Rd unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1>-<3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1 -3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1.6>, alquiltio C<1-6>, alquilsulfonilo C<1>. 6, alquilcarbonilo C<1.6>, carbamilo, alquilcarbamilo C<1.6>, di(alquil C<1-6>)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C<1.6>y di(alquil C<1-6>)aminosulfonilo; cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1.3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>; en donde dicho alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; o cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; cada Rb1 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>; en donde dicho alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; cada Re1 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1.6>, alquiltio C<1.6>, alquilsulfonilo C<1>-6, alquilcarbonilo C<1.6>, alquilaminosulfonilo C<1.6>, carbamilo, alquilcarbamilo C<1.6>, di(alquil C ^carbam ilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C<1.6>y di(alquil C<1-6>)aminosulfonilo; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>; en donde dicho alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1.3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1.3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3-10>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1.3>, aril C<6-10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, cada Re2 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alquiltio C<1-6>, alquilsulfonilo C<1>-6, alquilcarbonilo C<1-6>, alquilaminosulfonilo C<1-6>, carbamilo, alquilcarbamilo C<1.6>, di(alquil C<1-6>)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C<1.6>y di(alquil C<1-6>)aminosulfonilo; cada Ra3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1.3>, fenil-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-6 miembrosalquileno C<1-3>; en donde dicho alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembrosalquileno C<1.3>, fenil-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1.3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; o cualquier Rc3 y Rd3 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1.3>, fenil-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1.3>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1>-<3>, fenil-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1.3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada Ra4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1.3>, fenil-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-6 miembrosalquileno C<1.3>; en donde dicho alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembrosalquileno C<1-3>, fenil-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1.3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R22; o cualquier Rc4 y Rd4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R22; cada Rb4 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1-3>, fenil-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1-3>; en donde dicho alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cicloalquil C<3-6>-alquileno C<1-3>, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquileno C<1>. <3>, fenil-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R22; cada Ra5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2-6>y haloalquilo C<1>-<6>; en donde dicho alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; o cualquier Rc5 y Rd5 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada Rb5se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>y haloalquilo C<1>-<6>; en donde dicho alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada Ra6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2-6>y haloalquilo C<1>-<6>; en donde dicho alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; o cualquier Rc6 y Rd6 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada Rb6se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>y haloalquilo C<1>-<6>; en donde dicho alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; y cada Rg se selecciona independientemente de OH, NO<2>, CN, halo, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, cicloalquil C<3>-<6>-alquileno C<1>-<2>, alcoxi C<1>-<6>, haloalcoxi C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<3>-alquilo C<1>-<3>, alcoxi C<1>-<3>-alcoxi C<1>-<3>, Ho-alcoxi C<1>-<3>, Ho-alquilo C<1>-<3>, ciano-alquilo C<1>-<3>, H<2>N-alquilo C<1>-<3>, amino, alquilamino C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino, tio, alquiltio C<1>.<6>, alquilsulfinilo C<1>.<6>, alquilsulfonilo C<1>.<6>, carbamilo, alquilcarbamilo C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C<1>.<6>, alcoxicarbonilo C<1>.<6>, alquilcarbonilamino C<1>.<6>, alquilsulfonilamino C<1>-<6>, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C<1>.<6>, di(alquil C<1>-<6>)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C<1>.<6>, di(alquil C<1>-<6>)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C<1>. 6 y di(alquil C<1>-<6>)aminocarbonilamino.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: a) Cy1 es arilo C<6-10>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; b) Cy1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; c) Cy1 es heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el heteroarilo de 5-10 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; d) Cy1 es heteroarilo de 5-6 miembros; en donde el heteroarilo de 5-6 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; e) Cy1 es piridinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o f) Cy1 se selecciona de pirazolilo, fenilo y piridinilo, en donde el pirazolilo, fenilo y piridinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
  3. 3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde: a) R10 se selecciona de alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, D, CN, ORa1, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1>-<3>, heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1-3>y C(O)NRc1Rd1; en donde dicho alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11. b) R10 se selecciona de alquilo C<1>-<6>, halo, cicloalquilo C<3>-<10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1>-<3>, heteroaril de 5-6 miembrosalquileno C<1-3>y C(O)NRc<1>Rd1; en donde dicho alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1-3>y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; c) R10 es heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; d) R10 es heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; e) R10 es piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; f) R10 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fluoro, metilcarbamoílo, fenilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolino, piperidinilo, piridinilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo, tetrahidropiranilo, ciclohexilo, 2- morfolinoetilo, piridinilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo e imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo; en donde dicho metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metilcarbamoílo, fenilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolino, piperidinilo, piridinilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo, tetrahidropiranilo, ciclohexilo, 2-morfolinoetilo, piridinilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo e imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; o g) R10 es metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fluoro, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, metilcarbamoílo, 1 -metilpirrolidin-3-ilo, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-ilo, 4-(1-hidroxipropan-2-il)piperazin-1-ilo, 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-ilo, 4-(2-carboxipropan-2-il)piperazin-1-ilo, 2-metilmorfolino, 3,4-dimetilpiperazin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 7-hidroxihexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo, 2-metoxietilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-hidroxiciclohexilo, 1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-ilo, 1-isobutirilpiperidin-4-ilo, 2-morfolinoetilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, piridin-4-ilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, 4-cianofenilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, 4-ciano-3-metilfenilo, 4-ciano-2-metilfenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-(metilcarbamoil)fenilo, 4-(dimetilcarbamoil)fenilo, 3- fluoro-4-(metilcarbamoil)fenilo, 3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-ilo, 3-metilpiperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde: a) R11 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, halo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, C(O)Rb3 y NRc3Rd3, en donde dicho alquilo C<1>-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; b) R11 se selecciona independientemente de alquilo C i-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; c) R11 es alquilo C1-6; o d) R11 es metilo.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R2 es H.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde: a) Cy es heterocicloalquilo de 4-8 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-8 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-8 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-8 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-8 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-8 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; o b) Cy es piperidinilo, morfolinilo, azabiciclo[2.2.1]heptanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, piperazinilo, diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 3-oxopiperazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-5-ilo, 1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-ilo, 1,4,5,6,7,8-hexahidro-5,8-epiminociclohepta[c]pirazol-9-ilo o 2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; o c) Cy es
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde: a) R20 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, D, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2 y NRc2Rd2; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, b) R20 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, halo, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 y C(O)ORa2; en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y arilo C6-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, c) cada R20 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; d) R20 es arilo C<6-10>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; o e) R20 se selecciona de ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 y C(O)ORa2.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R21 se selecciona de halo, CN y ORa4.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde: a) cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; o b) cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C i-6 y haloalquilo C i-6; en donde dicho alquilo C i-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde Rb2 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.
  12. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde: a) cada Ra4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6; o b) cada Ra4, Rc4 y Rd4 es independientemente alquilo C1-6.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: a) el compuesto es un compuesto de fórmula II:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) el compuesto es un compuesto de fórmula III:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; c) el compuesto es un compuesto de fórmula IV:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o d) el compuesto es un compuesto de fórmula V:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: a) Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; R<2>se selecciona de H, D, alquilo C<1-4>y haloalquilo C<1>-<4>; cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3>-<10>-alquileno C<1>-<3>, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C<1>-<3>, aril C<6>-<10>-alquileno C<1>-<3>, heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1>.<3>, halo, D, CN, NO<2>, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc<1>Rd1, C(O)OR<a1>y NRc<1>Rd1, NRc1C(O)Rb1; en donde dicho alquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquil C<3>-<10>-alquileno C<1>-<3>, heterocicloalquil de 4 10 miembros-alquileno C<1>.<3>, aril C<6>-<10>-alquileno C<1.3>y heteroaril de 5-10 miembros-alquileno C<1-3>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, halo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, C(O)Rb3 y NRc3Rd3, en donde dicho alquilo C<1>-<6>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, halo, CN, ORa5 y C(O)ORa5; cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, cicloalquilo C<3>-<10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, D, CN, NO<2>, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2 y NRc2C(O)ORa2; en donde dicho alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, cada R21 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, cicloalquilo C<3>-<10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, D, CN y ORa4; cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1>-<6>; o cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; cada Rb1 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1>-<6>; en donde dicho alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3-10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dicho alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3-10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, cada Ra3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dicho alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; o cualquier Rc3 y Rd3 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dicho alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada Ra4 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1>-<6>; y cada Ra5 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1>-<6>; b) Cy1 se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; en donde el heteroarilo de 5-6 miembros tiene cada uno al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1,2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; R2 es H o D; cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C i-6, halo, cicloalquilo C3-i 0, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C1-3, heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C<1-3>y C(O)NRc1Rd1, en donde dicho alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C1-3 y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, C(O)Rb3 y NRc3Rd3, en donde dicho alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6; cada Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1-6>; cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, C(O)OH y OH; cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, halo, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 y C(O)ORa2; en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y arilo C6-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1.6, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, cada R21 se selecciona independientemente de halo, D, CN y ORa4; y cada Ra4 es alquilo C1-6; c) el compuesto es un compuesto de fórmula V:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; R10 se selecciona de alquilo C1-6, halo, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C1-3, heteroaril de 5-6 miembrosalquileno C<1-3>y C(O)NRc1Rd1, en donde dicho alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-i0, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros-alquileno C i-3 y heteroaril de 5-6 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, C(O)Rb3 y NRc3Rd3, en donde dicho alquilo C<1-6>, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1-6>; cada Ra3, Rb3, Rc3y Rd3 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1-6>; cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, C(O)OH y OH; cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, halo, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 y C(O)ORa2; en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y arilo C6-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, cada R21 se selecciona independientemente de halo, D, CN y ORa4; y cada Ra4 es alquilo C1-6; o d) el compuesto es un compuesto de fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde: X se selecciona de CH, CF, CCH3 y N; Cy es heterocicloalquilo de 4-12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros tiene al menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; en donde, cuando el heterocicloalquilo de 4-12 miembros de Cy tiene un anillo aromático condensado, el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está directamente fijado a la estructura central de pirazolopirimidina a través de un átomo de que forma el anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; R10 se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, C(O)OH y OH; cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, arilo C<6-10>, halo, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2y C(O)ORa2; en donde dicho alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3 -10>y arilo C<6-10>están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21, cada R21 se selecciona independientemente de halo, D, CN y ORa4; y cada Ra4 es alquilo C<1-6>.
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: a) el compuesto se selecciona de: 5-((2R,6S)-2,6-dimetilpipendin-1-il)-3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)pindin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; (3R,5S)-3,5-dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)morfolina; 5-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)pindin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; (1R,5S,6S)-8-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)pindin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ol; 1-((3R,5S)-3,5-dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)pindin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-¡l)-2-met¡lpropan-1-ona; 1-((3R,5S)-3,5-dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)pindin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-il)-2-metoxietan-1-ona; (3R,5S)-A/-isopropil-3,5-dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)pindin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxamida; (3R,5S)-A/,W,3,5-tetrametil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)pindin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxamida; ((3R,5S)-3,5-dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)pindin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-il)(pirrolidin-1-il)metanona; ((3R,5S)-3,5-dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)pindin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-il)(3-fluoropirrolidin-1-il)metanona; (3R,5S)-3,5-dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de etilo; (3R,5S)-3,5-dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de 2-fluoroetilo; ciclopropil((7R, 5S)-8-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)pindin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona; ((7R,5S)-8-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona; 4- ((7R,5S)-8-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)pindin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)benzonitrilo; y 5- ((2R,6S)-2,6-dimetilpipendin-1-il)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)feml)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b) el compuesto se selecciona de: (3R,5S)-3,5-dimetil-4-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de metilo; (R)-5-(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3-(6-(3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; (R)-5-(3-metil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-3-(6-(3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; (5-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona; ((1s,4S)-5-(3-(6-((R)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona; (3R,5S)-3,5-dimetil-4-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de metilo; (3R,5S)-4-(3-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo; (3R,5S)-3,5-dimetil-4-(3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de metilo; (3R,5S)-4-(3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)-3-metilfenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo; (3R,5S)-3,5-dimetil-4-(3-(4-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de metilo; (3R,5S)-3,5-dimetil-4-(3-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de metilo; (3R,5S)-4-(3-(4-(1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il)fenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo; (3R,5S)-4-(3-(4-(4-(1-hidroxipropan-2-il)piperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo; (3R,5S)-3,5-dimetil-4-(3-(4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de metilo; ácido 2-(4-(4-(5-((2R,6S)-4-(metoxicarbonil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3il)fenil)piperazin-1-il)-2-metilpropanoico; (3R,5S)-3,5-dimetil-4-(3-(6-((R)-2-metilmorfolino)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de metilo; (3R,5S)-4-(3-(6-((R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo; (3R,5S)-4-(3-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo; (3R,5S)-4-(3-(4-((7S,8aR)-7-hidroxihexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de metilo; 1-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona; 1-ciclopropil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona; 1,3-dimetil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona; 3-etil-1-metil-4-(3-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona; 6-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina; 3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(1-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 5-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina; 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(8-metil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(l,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 9-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4,7-epiminociclohepta[c]pirazol; 1-(2,2-difluoroetil)-3-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona; 1-isopropil-3-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona; 1-(2-metoxietil)-3-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)piperazin-2-ona; 3-metil-8-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 3-etil-8-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 3-(2-fluoroetil)-8-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 3-isopropil-8-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 8-(3-(l-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 3-metil-8-(3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 8-(3-(1-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; N,N-dimetil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1- il)piperidin-1-carboxamida; 8-(3-(1-(1-isobutirilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 3-metil-8-(3-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 3-metil-8-(3-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 3-metil-8-(3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 8-(3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 8-(3-(l-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 8-(3-(l-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 8-(3-(l-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 3-metil-8-(3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2- ona; 3- metil-8-(3-(1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 3- metil-8-(3-(l-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.l]octan-2-ona; 4- (4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo; 3-metil-8-(3-(1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 8-(3-(1-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 5- (4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)nicotinonitrilo; 5-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)picolinonitrilo; 8-(3-(1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 2-metil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1il)benzonitrilo; 3-metil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo; 2-fluoro-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo; N,N-dimetil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1- il)benzamida; N-metil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzamida; 2- fluoro-N-metil-4-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzamida; y N-metil-5-(4-(5-(3-metil-2-oxo-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)picolinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la interacción de ALK2.
  18. 18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la interacción de FGFR.
  19. 19. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer.
  20. 20. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas.
  21. 21. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la anemia.
  22. 22. El compuesto para el uso de la reivindicación 21, en donde: a) la anemia está asociada con el tratamiento de la mielofibrosis; o b) la anemia está asociada con el tratamiento de la mielofibrosis con ruxolitinib.
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