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ES2965404T3 - Inhibidor de la SSAO - Google Patents

Inhibidor de la SSAO Download PDF

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ES2965404T3
ES2965404T3 ES18820595T ES18820595T ES2965404T3 ES 2965404 T3 ES2965404 T3 ES 2965404T3 ES 18820595 T ES18820595 T ES 18820595T ES 18820595 T ES18820595 T ES 18820595T ES 2965404 T3 ES2965404 T3 ES 2965404T3
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ES
Spain
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compound
synthesis
stage
refers
group
Prior art date
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Active
Application number
ES18820595T
Other languages
English (en)
Inventor
Zhi Luo
Xiaolin Li
Yaxun Yang
Lele Yang
Peng Li
Haiying He
Jian Li
Shuhui Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

La presente invención proporciona un inhibidor de SSAO y una aplicación del mismo en la preparación de un fármaco para tratar una enfermedad relacionada con SSAO. En particular, la presente invención proporciona un compuesto mostrado en la fórmula (IV) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de la SSAO
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente divulgación reivindica la prioridad de los documentos siguientes:
CN201710470167.8, presentada el 20 de junio de 2017;
CN201710661017.5, presentada el 4 de agosto de 2017;
CN201711229457. X, presentada el 29 de noviembre de 2017 y
CN201810582595.4, presentada el 7 de junio de 2018.
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a un inhibidor de la SSAO y a compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la SSAO. En concreto, la presente divulgación se refiere a un compuesto de una fórmula (IV) y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Antecedentes
En la mayoría de los organismos, incluidos los seres humanos, dos familias de mamíferos metabolizan diversas monoaminas, diaminas y poliaminas que se producen endógenamente o se absorben a partir de fuentes exógenas a través de amina oxidasas. Estas incluyen monoamina oxidasas (MAO-A y MAO-B) presentes en las mitocondrias de la mayoría de los tipos celulares y que usan como un cofactor flavina adenina dinucleótido (FAD) unida covalentemente. La poliamina oxidasa es otra amina oxidasa dependiente de FAD que oxida la desaminospermina y la espermidina. SSAO/VAP-1 pertenece a la segunda familia que es dependiente de cobre y utiliza otros cofactores tales como residuos de tirosina oxidativa (abreviado como TPQ o LTQ) además de FAD. La desaminación oxidativa de MAO y SSAO/VAP-1 incluye algunos sustratos comunes de monoaminas tales como la dopamina, la tiramina y la bencilamina. SSAO/VAP-1 también oxida la metilamina y la aminoacetona endógenas.
La amina oxidasa sensible a la semicarbazida (SSAO), también conocida como amina oxidasa primaria, amina oxidasa plasmática y bencilamina oxidasa, es estructuralmente idéntica a la proteína de adhesión vascular 1 (VAP-1). Se utiliza SSAO/VAP-1 para describir esta proteína. Consúltense las siguientes revisiones bibliográficas sobre el papel de esta proteína en las enfermedades inflamatorias (Smith D.J. y Vaino P.J., Targeting Vascular Adhesion Protein-1 to Treat Autoimmune and Inflammatory Diseases. Ann. N.YAcad. Sci. 2007, 1110, 382-388; y McDonaldI.A.et al.,Semicarbazide Sensitive Amine Oxidase and Vascular Adhesion Protein-1: One Protein Being Validated as a TherapeuticTarget for Inflammatory Diseases. Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 229-241).
Algunas de estas enzimas se definen inicialmente por la capacidad de algunos compuestos para inhibir su actividad enzimática. Por ejemplo, la MAO-A es inhibida selectivamente por la clorgilina y la MAO-B es inhibida selectivamente por el L-deprenilo, aunque ni la clorgilina ni el L-deprenilo inhiben la actividad de amina oxidasa de SSAO/VAP-1. La semicarbazida puede inhibir a SSAO/VAP-1, de ahí el nombre de amina oxidasa sensible a semicarbazida.
SSAO/VAP-1 es una enzima extracelular que comprende una cola citoplasmática muy corta, un dominio transmembranario único y un gran dominio extracelular hiperglucosilado que comprende un centro activo para la actividad de amina oxidasa. SSAO/VAP-1 también está presente en una forma disuelta que circula en el plasma de algunos animales. Se ha demostrado que esta forma es un producto de escisión de SSAO/VAP-1 unida a membrana.
SSAO/VAP-1 parece tener dos funciones fisiológicas: la primera es la actividad de amina oxidasa anterior y la segunda es la actividad de adhesión celular. Ambas actividades están relacionadas con el proceso inflamatorio. Se ha demostrado que SSAO/VAP-1 desempeña un papel importante en la extravasación de células inflamatorias circulantes desde el sitio de la inflamación (Salmi M. y Jalkanen S., VAP-1: adhesins and enzymes. Trends Immunol. 2001, 22, 211-216). Se ha demostrado que el anticuerpo para VAP-1 atenúa el proceso inflamatorio al bloquear el sitio de adhesión de la proteína SSAO/VAP-1 y proporciona una gran cantidad de evidencias de la genosupresiónin vitroein vivo.Ahora resulta evidente que SSAO/Va P-1 es un importante mediador celular de la inflamación.
El documento WO2007/120528 divulga derivados de fenil-butan-1-amina útiles para tratar enfermedades mediadas por SSAO y VAP-1.
El documento WO2013163675 divulga un compuesto PXS-4728A, que tiene una estructura como la siguiente:
Sumario
La presente divulgación proporciona un compuesto de una fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
uno de R4 y R5 es H, y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I;
el anillo A es un heteroarilo de 5 o 9 miembros que está opcionalmente sustituido con un grupo R; y en donde, cuando el anillo A es un heteroarilo de 9 miembros, el anillo A se selecciona entre:
y cuando el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en isotiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3-dihidro-1H-pirrol,
cada uno está opcionalmente sustituido con un grupo R, o el anillo A es
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2, CN, COOH y -C(=O)NH2; o se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R, y en donde el "hetera" del heteroalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros representa un heteroátomo o un grupo heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -S(=O)- y -S(=O)2-;
L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -(CRR)1-3- y -NH-;
n se selecciona entre 0, 1, 2 o 3;
R se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 y C(=O)NH2; o se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y cicloalquil C3-6-NH-, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R';
R' se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 y N(CH3)2 y,
en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupos heteroátomo se selecciona independientemente entre 1,2 o 3.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el compuesto anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona entre
en donde,
n se selecciona entre 0, 1,2 o 3;
la unidad estructural
o se selecciona entre
Ri se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2, CN, COOH y -C(=O)NH2; o se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros y fenilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R;
L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -(CRR)1-3- y -NH-;
uno de R4 y R5 se selecciona de H y el otro se selecciona entre F, Cl, Br e I;
R se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 y C(=O)NH2; o se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y cicloalquil C3-6-NH-, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R', y donde el "hetero" del heteroalquilo C1-6 y el heterocicloalquilo de 5-6 miembros representa un heteroátomo o un grupo heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -S(=O)- y -S(=O)2-;
R' se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 y N(CH3)2 y,
en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupos heteroátomo se selecciona independientemente entre 1,2 o 3.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R anterior se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 y C(=O)NH2, o se selecciona entre el grupo que consiste en Me, Et,
en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R'. Otras variables son como se definen por la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R anterior se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, CF3, C(=O)NH2,
Otras variables son como se definen por la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R1 anterior se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2, CN, COOH y -C(=O)NH2, o se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, heteroalquilo C1-3, fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo, ciclobutilo y tetrahidro-2H-piranilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R. Otras variables son como se definen por la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R1 anterior se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
Otras variables son como se definen por la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el L1 anterior se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -CH2-, -CH2CH2- y -NH-.
Otras variables son como se definen por la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural siguiente
X "
R-i
se selecciona entre el grupo que consiste en H, NH2, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
Otras variables son como se definen por la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural siguiente
se selecciona entre el grupo que consiste en
. Otras variables son como se definen por la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural siguiente
se selecciona entre el grupo que consiste en
Otras variables son como se definen por la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el compuesto anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona entre
en donde,
Ri, Li y R son como se ha definido anteriormente.
La presente divulgación proporciona el compuesto de la fórmula siguiente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el compuesto anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona entre el grupo que consiste en
La presente divulgación también proporciona el compuesto anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un tautómero del mismo para el uso en un método para tratar enfermedades relacionadas con la SSAO.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la enfermedad relacionada con la SSAO es esteatohepatitis no alcohólica.
Definición relacionada
A menos que se indique de otro modo, se pretende que los siguientes términos y expresiones según se usan en el presente documento, tengan los siguientes significados. Un término o expresión particular no debe considerarse no definido o poco claro sin una definición particular, sino que debe entenderse en el sentido ordinario. Cuando en el presente documento aparece una marca comercial, se pretende hacer referencia a su producto correspondiente o su principio activo. La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se pretende que signifique que esos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas, están dentro del alcance del buen criterio médico y son adecuadas para su uso en contacto con tejidos animales y humanos sin excesiva toxicidad, irritación, reacciones alérgicas u otros problemas o complicaciones y son acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la presente divulgación, preparada a partir de un compuesto que tiene un sustituyente particular encontrado en la presente divulgación y un ácido o base relativamente no tóxico. Cuanto en el compuesto de la presente divulgación se contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal de adición de base poniendo en contacto una forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de una base en una solución pura o en un disolvente inerte adecuado. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de amonio, sales de amina orgánica o sales de magnesio o sales similares. Cuando el compuesto de la presente divulgación contiene un grupo funcional relativamente básico, se puede obtener una sal de adición de ácido poniendo en contacto una forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de ácido en una solución pura o un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos, en donde el ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, hidrogenocarbonato, ácido fosfórico, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, ácido sulfúrico, hidrogenosulfato, ácido yohídrico y ácido fosforoso; y sales de ácidos orgánicos, en donde el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico; y además incluye sales de aminoácidos (tales como arginina, etc.) y sales de ácidos orgánicos tales como ácido glucurónico (véase Bergeet al.,"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Determinados compuestos específicos de la presente divulgación contienen grupos tanto básicos como ácidos y, por lo tanto, se pueden convertir en cualquier sal de adición de base o ácido.
Preferentemente, la sal se pone en contacto con una base o un ácido de una manera convencional, y el compuesto precursor se separa, generando de este modo la forma neutra del compuesto. La forma precursora del compuesto difiere de la forma de sus diversas sales en determinadas propiedades físicas, tales como diferencias en solubilidad en disolventes polares.
Como se usa en el presente documento, una "sal farmacéuticamente aceptable" es un derivado de los compuestos de la presente divulgación, en donde el compuesto parental se modifica mediante la formación de una sal con un ácido o una base. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos de bases tales como aminas, sales de metales alcalinos u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos, etc. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternario del compuesto precursor, por ejemplo, las sales formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales no tóxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos seleccionados entre el grupo que consiste en ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 2-hidroxietanoesulfónico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, hidrogenocarbonato, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, glucoheptosa, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, yodhidrato, hidroxilo, hidroxinaftaleno, ácido isetiónico, ácido láctico, lactosa, ácido dodecilsulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, ácido poligalacturónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido folínico, ácido succínico, ácido sulfámico, ácido p-aminobencenosulfónico, ácido sulfúrico, tanina, ácido tartárico y ácido ptoluenosulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un grupo ácido o una base mediante métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se preparan haciendo reaccionar estos compuestos mediante una forma de ácido o base libre con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de ambos. En general, se prefiere un medio no acuoso tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas específicas. La presente divulgación contempla todos estos compuestos, que incluyen los isómeros cis y trans, los enantiómeros (-) y (+), los enantiómeros (R) y (S) y el diastereoisómero, un isómero (D), un isómero (L) y una mezcla racémica de los mismos, y otras mezclas tales como las mezclas enriquecidas en enantiómero y diastereómero, todas ellas están incluidas en el alcance de la presente divulgación. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en los sustituyentes tales como los grupos alquilo. Todos dichos isómeros, así como las mezclas de los mismos, están incluidos dentro del alcance de la presente divulgación.
A menos que se indique de otro modo, la expresión "enantiómero" o "isómero óptico" se refiere a un estereoisómero que es una imagen especular entre sí.
A menos que se indique de otro modo, las expresiones "isómero cis-trans" o "isómero geométrico" están causadas por el hecho de que los dobles enlaces o los enlaces sencillos de los átomos de carbono que forman el anillo no pueden rotar con libertad.
A menos que se indique de otro modo, el término "diastereómero" se refiere a un estereoisómero en el cual una molécula tiene dos o más centros quirales y existe una relación de imagen no especular entre las moléculas.
A menos que se indique de otro modo, "(D)" o "(+)" significa dextrorrotación, "(L)" o "(-)" significa levorrotación, "(DL)" o "(±)" significa racemización.
A menos que se indique de otro modo, el enlace de cuña sólida (■"**) y el enlace de cuña discontinua (■ ) representan la configuración absoluta de un estereocentro, el enlace de línea sólida ) y el enlace de línea discontinua ( ) representan la configuración relativa de un estereocentro, la línea ondulada (-^ ) representa el enlace de cuña sólida
( ■ ' ; o el enlace de cuña discontinua (< ), la línea ondulada ( ) representa el enlace de línea sólida ( ) y el enlace de línea discontinua ).
Los compuestos de la presente divulgación pueden estar presentes en particular. A menos que se indique de otro modo, los términos "tautómero" o "forma tautomérica" significa que los isómeros funcionales diferentes están en equilibrio dinámico a temperatura ambiente y se pueden convertir rápidamente ellos. Si son posibles los tautómeros (tal como en una solución), se puede conseguir el equilibrio químico de los tautómeros. Por ejemplo, un tautómero de protón (también conocido con tautómero prototrópico) incluye interconversiones mediante la transferencia de un protón, tales como isomerización ceto-enol e isomerización imina-enamina. El tautómero de valencia incluye transformación mutua mediante la recombinación de algunos de los electrones de enlace. Un ejemplo específico de tautomerización ceto-enol es la interconversión entre dos tautómeros pentan-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona.
A menos que se indique de otro modo, los términos "siendo rico en un isómero", "isómero enriquecido", "siendo rico en un enantiómero" o "enantiómero enriquecido" se refieren a que el contenido de uno de los isómeros o enantiómeros es menor del 100 % y el contenido del isómero o enantiómero es mayor o igual al 60 %, o es mayor o igual al 70 %, o mayor o igual al 80 %, o mayor o igual al 90 %, o mayor o igual al 95 %, o mayor o igual al 96 %, o mayor o igual al 97 %, o mayor o igual al 98 %, o mayor o igual al 99 %, o mayor o igual al 99,5 %, o mayor o igual al 99,6 %, o mayor o igual al 99,7 %, o mayor o igual al 99,8 %, o mayor o igual al 99,9 %.
A menos que se indique de otro modo, la expresión "exceso isomérico" o "exceso enantiomérico " se refiere a la diferencia relativa en porcentaje entre dos isómeros o dos enantiómeros. Por ejemplo, si uno de los isómeros o enantiómeros está presente en una cantidad del 90 % y el otro isómero o enantiómero está presente en una cantidad del 10 %, el exceso isomérico o enantiomérico (valor ee) es del 80 %.
Los isómeros ópticamente activos (R) y (S), así como los isómeros D y L, se pueden preparar mediante síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se desea un enantiómero del compuesto de la presente divulgación, este se puede preparar mediante síntesis asimétrica o mediante derivatización con un auxiliar quiral, en donde la mezcla resultante de diastereómeros se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar el enantiómero puro deseado. Como alternativa, cuando una molécula contiene un grupo funcional básico (por ejemplo, un grupo amino) o un grupo funcional ácido (por ejemplo, un grupo carboxilo), se forma una sal diastereomérica con un ácido o base ópticamente activo adecuado, y después los diastereómeros se resuelven por métodos convencionales bien conocidos en la materia, y se recupera el enantiómero puro. Además, la separación de enantiómeros y diastereómeros generalmente se logra con el uso de cromatografía usando una fase estacionaria quiral, opcionalmente combinada con derivatización química (por ejemplo, la formación de carbamato a partir de una amina). Los compuestos de la presente divulgación pueden contener una proporción no natural de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, un compuesto se puede marcar con un radioisótopo tal como tritio (3H), yodo 125 (125I) o C-14 (14C). Las alteraciones de todos los isótopos de los compuestos de la presente divulgación, ya sean radioactivas o no, se incluyen dentro del alcance de la presente divulgación.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier formulación o medio portador que es capaz de suministrar una cantidad eficaz de una sustancia activa de la presente divulgación, no interfiere con la actividad biológica de la sustancia activa y no tiene efectos secundarios o tóxicos en el hospedador o paciente, y el vehículo representativo incluye agua, aceite, vegetales y minerales, bases para cremas, bases para lociones, bases para pomadas, etc. Estas bases incluyen agentes de suspensión, adhesivos, potenciadores transdérmicos y similares. Los expertos en las materias farmacéuticas cosméticas o tópicas conocen bien sus formulaciones.
El término "excipiente" en general se refiere a un vehículo, un diluyente y/o un medio requerido para preparar una composición farmacéutica eficaz.
La expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", con respecto a un agente farmacéutica o farmacológicamente activo, se refiere a una cantidad suficiente de un fármaco o agente que no es tóxico pero que consigue el efecto deseado. Para las formas farmacéuticas orales en la presente divulgación, una "cantidad eficaz" de una sustancia activa en una composición se refiere a la cantidad requerida para conseguir el efecto deseado cuando se usa junto con otra sustancia activa en la composición. La determinación de la cantidad eficaz variará de una persona a otra, dependiendo de la edad y del estado de salud general del receptor, y dependiendo también de la sustancia activa particular, y un experto en la materia puede determinar una cantidad eficaz adecuada en un caso individual basándose en la experimentación rutinaria.
La expresión "principio activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" se refiere a una entidad química que es eficaz para tratar un trastorno, enfermedad o afección objetivo.
"Opcional" u "opcionalmente" se refiere a que el hecho o condición descrita a continuación puede, pero no necesariamente, aparecer, y la descripción incluye casos en los que el hecho o condición aparece y casos en los que el hecho o condición no aparece.
El término "sustituido" significa que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en un átomo particular se reemplaza por un sustituyente, y puede incluir las variantes de hidrógeno pesado e hidrógeno, siempre y cuando la valencia del átomo particular sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es un grupo ceto (es decir, =O), esto significa que dos átomos de hidrógeno están sustituidos. La sustitución ceto no aparece en el grupo arilo. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que puede estar o no sustituido y, a menos que se especifique de otro modo, el tipo y número de los sustituyentes puede ser arbitrario siempre que se pueda conseguir químicamente.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R) aparece una o más veces en la composición o estructura de un compuesto, su definición en cada caso es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0-2 grupos R, el grupo puede estar opcionalmente sustituido como máximo con dos grupos R, y R tiene una opción independiente en cada caso. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variantes de las mismas solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando el número de un grupo de unión es 0, tal como -(CRR)o-, esto indica que el grupo de unión es un enlace sencillo.
Cuando una de las variables se selecciona de un enlace sencillo, esto significa que los dos grupos a los que está unido están directamente enlazados. Por ejemplo, cuando L representa un enlace sencillo en A-L-Z, la estructura es en realidad A-Z.
Cuando un sustituyente está vacío, esto significa que el sustituyente está ausente. Por ejemplo, cuando X está vacío en A-X, la estructura es en realidad A. Cuando un sustituyente puede estar unido a uno o más átomos en un anillo, el sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Por ejemplo, la unidad estructural
indica que el sustituyente R se puede reemplazar en cualquier posición en el ciclohexilo o ciclohexadieno. Cuando los sustituyentes mencionados no indican qué átomo está unido al grupo sustituido, dicho sustituyente se puede unir a través de cualquier átomo del mismo. Por ejemplo, como sustituyente, el piridilo se puede unir al grupo sustituido a través de cualquier átomo de carbono en el anillo piridina. Cuando el grupo de unión mencionado no indica su dirección de enlace, su dirección de enlace es arbitraria. Por ejemplo, el grupo de enlace L en
es -M-W-, y en este caso -M-W- puede conectar el anillo A y el anillo B para formar
según la misma dirección de lectura de izquierda a derecha, o -M-W- puede conectar el anillo A y el anillo B para formar
según la dirección opuesta a la dirección de lectura de izquierda a derecha. La combinación de los grupos de enlace, sustituyentes y/o variantes de los mismos, se permite solamente si dicha combinación produce un compuesto estable.
A menos que se especifique de otro modo, el término "hetero" indica un heteroátomo o un grupo heteroátomo (es decir, un radical que contiene un heteroátomo), que incluye átomos distintos de carbono (C) e hidrógeno (H), y radicales que contienen dichos heteroátomos, que incluyen, por ejemplo, oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio
(Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)z-, y -S(=O)N(H)-, -S(=O)2N(H)-,, -C(=NH)- -N(H)- o -C(=O)N(H)- opcionalmente sustituido.
A menos que se especifique de otro modo, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático heterocíclico estable, monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros, que contiene átomos de carbono y 1,
2, 3 o 4 átomos heterocíclicos seleccionados independientemente entre N, O y S. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otros sustituyentes según se han definido ya en el presente documento). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p, y p es 1 o 2). Merece la pena señalar que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no es mayor de uno. A menos que se especifique de otro modo, el término "hidrocarbilo" o su término específico (tal como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se entiende que es un grupo de átomos hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclico, o una combinación de los mismos, puede estar completamente saturado (tal como un alquilo), monoinsaturado o poliinsaturado (tal como un alquenilo, alquinilo, arilo), puede estar monosustituido o polisustituido, puede ser monovalente (tal como metilo), divalente (tal como metileno) o polivalente
(tal como metino), puede incluir radicales divalentes o multivalentes con un número específico de átomos de carbono
(por ejemplo, C1-C12 representa de 1 a 12 carbonos, C1-12 se selecciona entre el grupo que consiste en C1, C2, C3, C4,
C5, C6, C7, Cs, C9, C10, C11 y C12; C3-12 se selecciona entre C3, C4, C5, C6, incluye, pero no se limita a, hidrocarbilo alifático e hidrocarbilo aromático, en donde el hidrocarbilo alifático incluye hidrocarbilo alifático en cadena e hidrocarbilo alifático cíclico, que incluyen específicamente pero no se limitan a alquilo, alquenilo y alquinilo, y el hidrocarbilo aromático incluye, pero no se limita a, hidrocarbilo aromático de 6-12 miembros tal como benceno, naftaleno o similar. En algunas realizaciones, el término "hidrocarbilo" se refiere a un radical de cadena lineal o ramificada o una combinación de los mismos, que puede estar completamente saturado, monoinsaturado o poliinsaturado, y puede incluir radicales divalentes y multivalentes. Los ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen, pero no se limitan a, un homólogo o isómero de radicales tales como metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, isobutilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y npentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. El hidrocarbilo insaturado tiene uno o más dobles o triples enlaces, y los ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y homólogos e isómeros superiores.
A menos que se especifique de otro modo, el término "heterohidrocarbilo" o su término específico (tal como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo, etc.), por sí mismo o junto con otro término, significa un radical hidrocarburo estable, de cadena lineal, ramificada o cíclico, o una combinación de los mismos, que tiene un número determinado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo", por sí mismo o junto con otro término, se refiere a un radical hidrocarburo estable, de cadena línea o ramificado, o una combinación de los mismos, que tiene un número determinado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización habitual, los heteroátomos se seleccionan entre el grupo que consiste en B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y los heteroátomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El heteroátomo o grupo de heteroátomos se puede ubicar en cualquier posición del heterohidrocarbilo, que incluye una posición donde el hidrocarbilo está unido al resto de la molécula, pero los términos "alcoxilo", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) pertenecen a una expresión habitual, y se refieren a aquellos grupos alquilo que están unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. A lo sumo dos heteroátomos pueden ser continuos, tal como -CH2-NH-OCH3.
A menos que se especifique de otro modo, el término "alquilo" se usa para indicar un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado, que puede estar monosustituido (por ejemplo, -CH2F) o polisustituido (por ejemplo, -CF3), y puede ser monovalente (por ejemplo, metilo), divalente (tal como metileno) o polivalente (tal como metino). Los ejemplos del grupo alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo y neopentilo) y similares.
A menos que se especifique de otro modo, un grupo cicloalquilo incluye cualquier grupo hidrocarburo estable, cíclico o policíclico, en donde cualquier átomo de carbono está saturado, y puede estar monosustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de estos grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, norbornilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecano, etc.
A menos que se especifique de otro modo, "cicloalquilo C3-6" significa un grupo hidrocarburo cíclico que consta de 3 a 6 átomos de carbono, que es un sistema monocíclico y bicíclico, y el grupo cicloalquilo C3-6 incluye cicloalquilo C3-5, C4-5 t C5-6, etc., que puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
A menos que se especifique de otro modo, la expresión "heterocicloalquilo de 5-6 miembros", por sí mismo o junto con otros términos, indica un grupo cíclico saturado que consta de 5 a 6 átomos en el anillo, respectivamente, que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos en el anillo seleccionados independientemente entre los heteroátomos O, S y N, siendo el resto átomos de carbono, en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado y los heteroátomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Este incluye sistemas tanto monocíclicos como bicíclicos, en donde el sistema bicíclico incluye un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo puenteado. Además, en el caso del "heterocicloalquilo de 5-6 miembros", un heteroátomo puede ocupar una posición donde un heterocicloalquilo está unido al resto de la molécula. El heterocicloalquilo de 5-6 miembros incluye heterocicloalquilo de 5 miembros y de 6 miembros. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 5-6 miembros incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotiofenilo (que incluye tetrahidrotiofen-2-ilo y tetrahidrotiofen-3-ilo, etc.), tetrahidrofuranilo (que incluye tetrahidrofuran-2-ilo, etc.), tetrahidropiranilo, pireridinilo (que incluye 1-pireridinilo, 2-pireridinilo y 3-pireridinilo, etc.), piperazinilo (que incluye 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo, etc.), morfolinilo (que incluye 3-morfolinilo y 4-morfolinilo, etc.), dioxanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,2-oxaziniol, 1,2-tiazinilo, hexahidropiridazinilo, homopiperazinilo u homopireridinilo y similares.
A menos que se especifique de otro modo, el término "halo" o "halógeno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "haloalquilo" pretende incluir tanto monohaloalquilo como polihaloalquilo. Por ejemplo, la expresión "haloalquilo (C1-C4)" pretende incluir, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, etc. A menos que se especifique de otro modo, los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
"Alcoxilo" representa el grupo alquilo anterior que tiene un número específico de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno y, a menos que se especifique de otro modo, alcoxilo C1-6 incluye alcoxilo C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, n-pentiloxi y S-pentiloxi.
A menos que se especifique de otro modo, el término "arilo" indica un sustituyente aromático poliinsaturado que puede estar monosustituido o polisustituido, puede ser monovalente, divalente o polivalente, y puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, de 1 a 3 anillos; al menos uno de los cuales es aromático), están condensados o se unen covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a un arilo (o anillo) que contiene de uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo ilustrativo, los heteroátomos se seleccionan entre el grupo que consiste en B, N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el 'tomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. El heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de arilo o heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, fenilb-oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, purinilo, benzimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenililo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzoimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes de cualquiera de los arilos y sistemas anulares heteroarilo anteriores se seleccionan entre el grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuación.
A menos que se especifique de otro modo, arilo, cuando se usa junto con otros términos (por ejemplo, ariloxilo, ariltio y aralquilo), incluye anillos arilo y heteroarilo según se han definido anteriormente. Así, el término "aralquilo" pretende incluir aquellos grupos atómicos (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo, etc.) en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo, que incluye alquilo cuyo átomo de carbono (por ejemplo, metileno) se ha sustituido por ejemplo, por un átomo de oxígeno, por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo 3-(1-naftiloxi)propilo, etc.
La expresión "grupo saliente" se refiere a un átomo o grupo funcional que puede estar sustituido con otro átomo o grupo funcional mediante una reacción de sustitución (por ejemplo, una reacción de sustitución nucleófila). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen triflato; cloro, bromo y yodo; grupos sulfonato tales como metanosulfonato, tosilato, p-bromobencenosulfonato, p-tosilato y similares; aciloxilo tal como acetoxilo, trifluoroacetoxilo y similares.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar por diversos métodos de síntesis bien conocidos por los expertos en la materia, que incluyen las realizaciones específicas expuestas a continuación, realizaciones formadas por combinaciones de las mismas con otros métodos de síntesis química y aquellas alternativas equivalentes bien conocidas por los expertos en la materia, y las realizaciones preferidas incluyen, pero no se limitan a, las realizaciones de la presente divulgación.
El disolvente usado en la presente divulgación está disponible en el mercado. La presente divulgación emplea las abreviaturas siguientes: ac. representa agua; HATU representa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurea; EDC representa clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; m-CPBA representa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq representa peso equivalente y peso igual; CDI representa carbonil diimidazol; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DIAD representa azodicarboxilato de diisopropilo; DMF representa N,N-dimetilformamida; DMSO representa sulfóxido de dimetilo; EtOAc representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; CBz representa benciloxicarbonilo, un grupo protector de amina; BOC representa t-butilcarbonilo, que es un grupo protector de amina; HOAc representa ácido acético; NaCNBH3 representa cianoborohidruro sódico; t.a. representa temperatura ambiente; O/N representa hasta el día siguiente; THF representa tetrahidrofurano; Boc2O representa di-ferc-butildicarbonato; TFA representa ácido trifluoroacético; DIPEA representa diisopropiletilamina; SOCh representa cloruro de tionilo; CS2 representa disulfuro de carbono; TsOH representa ácido p-toluenosulfónico; NFSI representa N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida; NCS representa 1-cloropirrolidin-2,5-diona; n-Bu4NF representa fluoruro de tetrabutilamonio; iPrOH representa 2-propanol; pf representa punto de fusión; LDA representa diisopropiamida de litio; TBAF representa fluoruro de tetrabutilamonio.
Los compuestos se denominan a mano o por el programa informático ChemDraw®, y los compuestos comerciales se basan en los nombres de catálogo de los proveedores.
Efecto técnico
Todos los compuestos de la presente divulgación se probaron en cuanto a la actividad enzimática de VAP-1 recombinante humana, y los datos mostraron que la actividad del compuesto era inferior a 1 nM, lo que era mucho mejor que el compuesto clínico actual PXS-4728A; los resultados de PK mostraron que la biodisponibilidad del compuesto de la presente divulgación era cercana al 100 %. Es una buena molécula que puede desarrollarse para administración oral y, debido a la alta distribución de compuestos en el hígado, la relación hígado/sangre es alta, que es la ventaja de desarrollar fármacos hepáticos.
Los compuestos de la presente divulgación presente excelentes efectos farmacéuticos antiinflamatorios y antifibróticos en el modelo de tetracloruro de carbono de ratones, y tienen buenos efectos farmacéuticos a dosis bajas.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Resultados de las puntuaciones de lesión hepática;
Figura 2: Resultados de fibrosis hepática.
Descripción detallada
La presente divulgación se describe a continuación en detalle mediante los ejemplos, pero no se pretende limitar de forma negativa la presente divulgación. La presente divulgación se ha descrito en detalle en el presente documento, las realizaciones de la presente divulgación se divulgan en el presente documento y se puede hacer diversas modificaciones y cambios a las realizaciones de la presente divulgación sin apartarse del espíritu y el alcance de la presente divulgación, lo cual es obvio para los expertos en la materia.
Ejemplo de referencia 1: Fragmento BB-1
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-1-2
Se añadió lentamente gota a gota fluorhidrato de trifluoruro de boro (274,11 g, 1,25 mol, 194,40 ml, 40 % de pureza) a una solución en éter dietílico (700 ml) de un compuesto BB-1-1 (131,00 g, 499,47 mmol) y paraformaldehído (44,99 g, 499,47 mmol). Después de completarse la adición, la solución de reacción se agitó a 15 °C durante 72 horas. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se filtró y se lavó con 200 ml de éter dietílico para dar el compuesto BB-1-2. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 7,78-7,87 (m, 3H), 7,64-7,73 (m, 12H), 5,36 (s, 2H), 4,79 (s a, 1H), RMN 31P (162 MHz, CLOROFORMO-d) 517,55 (s, 1P).
Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-1
Se añadió lentamente gota a gota DAST (37,85 g, 234,79 mmol, 31,02 ml) a una solución en diclorometano (400 ml) del compuesto BB-1-2 (85,00 g, 223,61 mmol) a 0 °C. Después de completarse la adición, la solución de reacción se agitó a 20 °C durante 20 horas. Después de completarse la reacción, la reacción se inactivó con agua (250 ml), el sistema se agitó a 0 °C durante 15 minutos, la fase orgánica se separó, se lavó con 250 ml de solución acuosa al 5 % de bicarbonato sódico, y se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto, y el producto en bruto se volvió a cristalizar con éter dietílico:diclorometano = 1:1 (600 ml) para obtener el producto objetivo BB-1. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 7,83-7,94 (m, 2H), 7,66-7,79 (m, 9H), 7,41-7,57 (m, 2H), 7,08-7,22 (m, 2H), 6,22-6,40 (m, 1H), 3,65-3,73 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 2: Fragmento BB-2
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-2-2
Se añadieron trietilamina (134,16 g, 1,33 mol, 183,78 ml) y BoczO (210,80 g, 965,87 mmol, 221,89 ml) a una solución en metanol (1,60 l) de un compuesto BB-2-1 (80,00 g, 878,06 mmol, 67,80 ml) y la solución de reacción se agitó a 15 °C durante 12 horas. Después de completarse la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el compuesto BB-2-2. El producto no necesitó ser purificado y se usó directamente en la etapa siguiente. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 55,32 (s a, 1H), 3,69-3,79 (m, 2H), 3,51-3,63 (m, 2H), 3,24 (td, J = 5,80, 15,00 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-2-3
Se añadieron imidazol (79,04 g, 1,16 mol) y TBSCl (160,40 g, 1,06 mol, 130,41 ml) a una solución en diclorometano (2,40 l) del compuesto BB-2-2 (185,00 g, 967,47 mmol) a 0 °C y la solución de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron 1,50 l de agua para inactivar la reacción. El sistema se extrajo con diclorometano (500 ml * 3) y la capa orgánica se lavó con agua (200 ml * 2) y se secó con sulfato sódico anhidro, y después el agente secante se filtró y se eliminó, el filtrado se descomprimió para eliminar el disolvente, para obtener el compuesto objetivo BB-2-3. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 55,05 (s a, 1H), 3,71 (s a, 1H), 3,45 3,65 (m, 2H), 3,30 (s a, 1H), 3,04-3,15 (m, 1H), 2,98 (s a, 1H), 1,42 (s a, 9H), 0,83-0,97 (m, 9H), 0,05 (s, 6H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto BB-2-4
Una solución en diclorometano (300 ml) del compuesto BB-2-3 (30,00 g, 98,21 mmol) y DMP (62,48 g, 147,31 mmol) se agitó a 20 °C durante 20 horas. Después de completarse la reacción, se añadió una solución acuosa de sulfito sódico (350 ml) para inactivar la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (350 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se separó mediante una columna de cromatografía (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo =10:1-8:1) para obtener el compuesto objetivo BB-2-4. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 55,01-5,23 (m, 1H), 4,15 (s, 4H), 1,36 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto BB-2-5
Se añadió lentamente NaHMDS (1 M, 4,95 ml) gota a gota a una solución en tetrahidrofurano (20,00 ml) del compuesto BB-2-4 (1,89 g, 4,95 mmol) en atmósfera de nitrógeno a -78 °C y el sistema de reacción se agitó durante 1 hora a -78 °C. A esta temperatura, se añadió el compuesto BB-1 (1,00 g, 3,30 mmol) al sistema, y el sistema se dejó calentar lentamente hasta 20 °C tras 1 hora, y la solución de reacción se agitó a 20 °C durante 18 horas. Después de completarse la reacción, se usó una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) para inactivar la reacción, se extrajo con acetato de etilo (30 ml), la capa orgánica se separó y la fase orgánica se lavó con agua (20,0 ml) y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se separó mediante una columna de cromatografía (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo =20:1-10:1) para obtener el compuesto objetivo BB-2-5. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 56,38-6,69 (m, 1H), 4,84 (s a, 1H), 4,02 (dd,J= 1,00, 4,52 Hz, 2H), 3,81 (d a,J= 3,76 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 0,81-0,84 (m, 9H), 0,00 (s, 6H).
Etapa 5: Síntesis del compuesto BB-2-6
El compuesto BB-2-5 (310,00 mg, 970,30 μmol) se disolvió en tetrahidrofurano (3,00 ml) y se agitó durante 10 minutos a 0 °C, y se añadió lentamente TBAF (1 M, 1,16 ml) al sistema. Después de completarse la adición, la solución de reacción se agitó a 20 °C durante 16 horas.
Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se separó mediante una columna de cromatografía (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo =3:1-2:1) para obtener el compuesto objetivo BB-2-6. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 56,43-6,82 (m, 1H), 4,94 (s a, 1H), 3,90-4,02 (m, 4H), 3,74 (s a, 1H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 6: Síntesis del compuesto BB-2
Una solución en acetona (10,00 ml) del compuesto BB-2-6 (120,00 mg, 584,71 ^mol), cloruro de metanosulfonilo (300,00 mg, 2,62 mmol, 202,70 ^l) y trietilamina (295,83 mg, 2,92 mmol, 405,25 ^l) se agitó a 20 °C durante 1 hora, y el precipitado se filtró y se lavó con una solución de acetona (10,00 ml). La solución se agitó a 20 °C durante 5 minutos, después se añadió bromuro de litio (253,91 mg, 2,92 mmol) al sistema, y la solución de reacción se agitó de forma continua a 20 °C durante 20 horas. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se separó mediante una columna de cromatografía (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/éter de petróleo = 1:10) para obtener el compuesto objetivo BB-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 6,60-6,90 (m, 1H), 4,63-4,85 (m, 1H), 3,92-4,11 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 3: Fragmento BB-3
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-3
El sistema de reacción de un compuesto BB-3-1 (20,00 g, 167,90 mmol), acetato de tere-butilo (19,50 g, 167,90 mmol), ácido acético (175,03 g, 2,91 mol) y ácido sulfúrico (29,64 g, 302,22 mmol) se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, se añadieron 200 ml de agua y 400 ml de acetato de etilo al sistema de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con 200 ml de agua y 200 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, respectivamente. Después la capa orgánica se descomprimió para eliminar el disolvente para obtener el compuesto objetivo BB-3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,40-10,42 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), MS m/z: 194,2 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 4: Fragmento BB-4
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-4
Una solución en diclorometano (25,00 ml) del compuesto BB-2-6 (5,00 g, 24,36 mmol), cloruro de metanosulfonilo (3,0 g, 26,19 mmol) y trietilamina (3,70 g, 36,54 mmol, 5,07 ml) se agitó a 20 °C durante 6 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua (50 ml) para inactivar la reacción, la solución de reacción se extrajo con éter metil tere-butílico (60 ml * 2), se lavó con agua con sal (50 ml * 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto en bruto obtenido se cristalizó con (éter metil tere-butílico/éter de petróleo =1:1,30 ml) para obtener el compuesto objetivo BB-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 6,88-6,62 (m, 1H), 4,76 (s a, 1H), 4,07 (d,J= 3,3 Hz, 2H), 4,01 (d a,J= 3,9 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 5: Fragmento BB-5
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-5-2
Un compuesto BB-5-1 (3,00 g, 11,19 mmol, 1,00 eq) y un compuesto BB-1 (1,33 g, 11,19 mmol, 1,00 eq) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (30,00 ml), después se añadió carbonato de potasio (2,32 g, 16,79 mmol, 1,50 eq) a 25 °C y el sistema se agitó a 25 °C durante 5 horas. Se añadieron hidróxido sódico (1 M, 40 ml) y acetato de etilo (20 ml) al sistema y la fase orgánica se lavó con agua saturada con sal (10 ml * 3). El sistema se concentró para secarlo con una bomba de agua para obtener un producto WX035-2 en bruto. MS m/z: 307,1 [M+H]
Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-5
Se disolvió BB-5-2 (500,00 mg, 1,63 mmol, 1,00 eq) en metanol (10,00 ml) y se enfrió a -60 °C. Se introdujo cloruro de hidrógeno gaseoso durante 1 hora y después el sistema se agitó a 20 °C durante 2 horas. El sistema se concentró para secarlo con una bomba de agua para obtener un producto WX035-3 en bruto (500,00 mg, producto en bruto) que era de color amarillo y oleoso. RMN 1H (400 MHz, DMSO).
Ejemplo de referencia 6: Fragmento BB-6
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-6-2
Se añadió PMB-Cl (5,48 g) a una mezcla en DMF (10 ml) de un compuesto BB-6-1 (5 g) y carbonato potásico (9,2 g) y se llevó a cabo una reacción a 40 °C en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. El líquido de reacción se vertió en agua (200 ml) y el sólido se recogió para obtener el compuesto BB-6-2.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,99-7,92 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03-6,91 (m, 4H), 5,06 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-6
Una solución en DMF-DMA (5,00 ml) del compuesto BB-6-2 se agitó a 100 °C durante 36 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se secó por centrifugación para usarla directamente en la etapa siguiente.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,43-7,31 (m, 4H), 7,00-6,83 (m, 6H), 5,01 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 2,29-2,25 (m, 2H), 2,13 (s, 3H)
Ejemplo de referencia7:Fragmento BB-7
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-7-2
Se añadió bromuro de bencilo (4,74 g, 27,70 mmol, 3,29 ml, 1,1 eq) a una solución en acetona (50 ml) de un compuesto BB-7-1 (3,00 g, 25,18 mmol, 1 eq) y carbonato potásico (13,92 g, 100,74 mmol, 4 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 40 °C durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en 100 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 4) y se concentró para obtener el compuesto objetivo BB-7-2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-7
Se introdujo cloruro de hidrógeno gaseoso en una solución en metanol (2,00 ml) del compuesto BB-7-2 (1,00 g, 4,78 mmol, 1 eq) a -30 °C durante media hora. La mezcla obtenida se hizo reaccionar a 25 °C durante 2 horas. La solución de reacción se secó por centrifugación para obtener el compuesto objetivo BB-7.
Ejemplo 1: WX004
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX004-2
Una mezcla líquida de un compuesto WX004-1 (4,70 g, 28,28 mmol) e hidrato de hidrazina (20,00 ml) se agitó a 120 °C durante 2 horas. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto objetivo WX004-2, que se usó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación, MS m/z: 167,2 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX004-3
Una solución del compuesto WX004-2 (3,20 g, 19,26 mmol) y ortoacetato de trietilo (32,08 g, 197,76 mmol, 36,05 ml) se agitó a 120 °C durante 2 horas. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se separó mediante una columna de cromatografía (agente de desarrollo: éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto objetivo WX004-3. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,95-8,00 (m, 2H), 6,99-7,04 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,58-2,64 (m, 3H), MS m/z: 191,2 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX004-4
El compuesto WX004-3 (200,00 mg, 1,05 mmol) se disolvió en una solución de diclorometano (10,00 ml) y se añadió tribromuro de boro (526,09 mg, 2,10 mmol, 202,34 ^l) a 0 °C, y la mezcla se calentó a 20 °C y se agitó durante 16 horas. Después de completarse la reacción, la reacción se inactivó con 10 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico, la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y se concentró para obtener WX004-4, MS m/z: 177,2 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX004-5
El compuesto WX004-4 (150,00 mg, 851,45 ^mol) se disolvió en DMF anhidra (10,00 ml), después se añadieron carbonato potásico (176,52 mg, 1,28 mmol) y el compuesto BB-2 (228,29 mg, 851,45 μmol) de forma secuencial. La solución en suspensión se agitó a 20 °C durante 20 horas y se usó la LCMS para comprobar que la reacción se había completado. Se añadieron 50 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo para inactivar la reacción, la fase orgánica se separó y se lavó con 50 ml de agua, y después se secó por centrifugación para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo: éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto objetivo WX004-5. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,95-7,98 (m, 2H), 6,98 7,03 (m, 2H), 6,65-6,89 (m, 1H), 4,76 (d a,J= 2,51 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 3,51 Hz, 2H), 4,02 (d a,J= 4,52 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), RMN 19F (377 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -128,22 (s a, 1F), MS m/z: 364,4 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX004
El compuesto WX004-5 (200,00 mg, 550,39 μmol) se disolvió en acetato de etilo (4,00 ml) y se añadió clorhidrato de acetato de etilo (4 M, 137,60 ^l) a 0 °C. La reacción se agitó a 20 °C durante 1 hora. Después de completarse la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se separó por cromatografía preparativa (sistema de HCl) para obtener el compuesto objetivo WX004.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,42 (s a, 3H), 7,93 (d a,J= 8,53 Hz, 2H), 7,24-7,48 (m, 1H), 7,20 (d a,J= 8,78 Hz, 2H), 4,76 (d a,J= 2,76 Hz, 2H), 3,61 (s a, 2H), 2,56 (s, 3H), RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 -122,43 (s a, 1F), MS m/z: 264,4 [M+H]+.
Ejemplo 2: WX008
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX008-2
Una solución de un compuesto WX008-1 (2,00 g, 13,23 mmol) y 1,1-dimetoxi-N,N-dimetiletilamina (8,81 g, 66,15 mmol, 9,68ml) se hizo reaccionar a 120 °C durante 3 horas. Después de concentrar la mezcla a presión reducida, el residuo se disolvió en 20,00 ml de dioxano y 25,00 ml de ácido acético. Se añadieron hidróxido sódico (1 M, 18,52 ml) y clorhidrato de hidroxilamina (1,29 g, 18,52 mmol) al sistema. La mezcla de reacción se hizo reaccionar durante 3 horas a 20 °C y durante 16 horas a 90 °C. Después de que se completara la reacción, se añadieron 80,00 ml de agua al extracto de la reacción y se usaron 250,00 ml de acetato de etilo para la extracción, la capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo=10:1) para obtener el compuesto WX008-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,05 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 6,74-7,10 (m, 2H), 3,73-3,97 (m, 3H), 2,45 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX008-3
La síntesis del compuesto WX008-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,37-8,25 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,12 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 4,05-3,90 (m, 1H), 3,74 (d a,J= 4,0 Hz, 1H), 3,62 (d a,J= 15,3 Hz, 1H), 3,26-3,04 (m, 1H), 2,78 (d a,J= 3,8 Hz, 2H), 2,60 (d a,J= 14,6 Hz, 2H), 1,91-1,72 (m, 4H), 1,57 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), MS m/z: 177,2 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX008-4
La síntesis del compuesto WX008-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1, MS m/z: 364,4 [M+H]+. Etapa 4: Síntesis del compuesto WX008
La síntesis del compuesto WX008 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, ÓXIDO DE DEUTERIO) 57,75 (d a, J = 9,03 Hz, 2H), 7,06 (6 , J = 84,00 Hz, 1H), 6,96 (d a,J= 8,53 Hz, 2H), 4,58 (d a,J= 2,51 Hz, 2H), 3,78 (s a, 2H), 2,24 (s, 3H), RMN 19F (377 MHz, ÓXIDO DE DEUTERIO) 5 -120,31 (s, 1F), MS m/z: 264,4 [M+H]+.
Ejemplo 3: WX009
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX009-2
Un compuesto WX009-1 (10,00 g, 83,95 mmol) se disolvió en acetona (100,00 ml) y se añadieron carbonato potásico (23,21 g, 167,90 mmol) y yodometano (19,44 g, 136,96 mmol, 8,53ml). La mezcla de reacción se hizo reaccionar a 60 °C durante 12 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida y el producto en bruto se disolvió en 100,00 ml de acetato de etilo y se filtró, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto WX009-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,59 (d,J= 9,0 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,95 (d,J= 9,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX009-3
Se añadió carbonato de potasio (1,87 g, 13,50 mmol) a una mezcla líquida en n-butanol (10,00 ml) del compuesto WX009-2 (1,80 g, 13,50 mmol) y acetil hidrazina (1,00 g, 13,50 mmol), y la mezcla se sometió a reacción con microondas a 150 °C durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron 20,00 ml de agua para inactivar la reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (20,00 ml * 2) y las capas orgánicas se mezclaron, se lavaron con 20,00 ml de agua y 20,00 ml de agua con sal respectivamente, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron y concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo =2:1-1:1) para obtener el compuesto WX009-3.<r>M<n>1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 8,00-7,89 (m, 2H), 7,79 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,92 (dd,J= 2,3, 8,8 Hz, 3H), 6,08 (s a, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,53-2,42 (m, 3H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX009-4
Una solución en ácido bromhídrico ácido acético (10,00 ml) del compuesto WX009-3 (200,00 mg, 1,06 mmol) se cerró herméticamente para una reacción a 100 °C durante 12 horas. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (diclorometanometanol=1:0-10:1) para obtener el compuesto WX009-4. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7,81 7,76 (m, 2H), 6,91-6,85 (m, 2H), 2,57-2,32 (m, 3H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX009-5
El compuesto WX009-4 (100,00 mg, 570,81 μmol) se disolvió en diclorometano anhidro (10 ml). Se añadieron de forma secuencial trietilamina (173,28 mg, 1,71 mmol) y Boc2O (149,49 mg, 684,97 ^mol) a 25 °C, y la reacción se mantuvo con agitación a 25 °C durante 12 horas. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:3) mostró el final de la reacción y la LCMS detectó el peso molecular objetivo. Después de inactivar la reacción con agua (100 ml), se realizó la extracción con diclorometano (100 ml) y la fase orgánica se secó por centrifugación para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:3) para obtener el producto WX009-5 objetivo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,61 (s, 9H), MS m/z: 276,3 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX009-6
La síntesis del compuesto WX009-6 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,09 (d,J= 9,0 Hz, 2H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,49 (s a, 2H), 4,02 (s a, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,69 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), MS m/z: 463,5 [M+H]+.
Etapa 6 : Síntesis del compuesto WX009
La síntesis del compuesto WX009 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, ÓXIDO DE DEUTERIO) 57,79 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,62 (d,J= 3,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), MS m/z: 363,5 [M+H]+.
Ejemplo 4: WX014
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX014-2
La síntesis del compuesto WX014-2 se realizó según el método de síntesis descrito en la etapa 1 del ejemplo 3, RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,96 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 6,81 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,61 (s, 9H), MS m/z: 276,3 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX014-3
Una mezcla líquida en N,N-dimetilformamida (20,00 ml) del compuesto WX014-2 (2,20 g, 16,52 mmol), azida sódica (1,18 g, 18,17 mmol) y cloruro de amonio (220,95 mg, 4,13 mmol) se hizo reaccionar a 110 °C durante 16 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron 150,00 ml de agua con hielo para inactivar la reacción, y la solución de reacción se agitó continuamente durante 15 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 12 M para ajustar el pH a 1-2 y la mezcla se filtró para obtener el compuesto WX014-3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 57,90-8,10 (m, 2H), 7,04-7,27 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,42 (s a, 1H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX014-4
Una solución en N,N-dimetilformamida (10,00 ml) del compuesto WX014-3 (500,00 mg, 2,84 mmol), carbonato potásico (784,48 mg, 5,68 mmol) y bromoetano (463,89 mg, 4,26 mmol, 317,73 |jl) se hizo reaccionar a 20 °C durante 16 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y acetato de etilo (100 ml), la fase orgánica se separó, se lavó con 50 ml de agua y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto WX014-4. MS m/z: 205,2 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX014-5
El compuesto WX014-5 se sintetizó según el método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 57,81-8,00 (m, 2H), 6,84-6,95 (m, 2H), 4,71 (q, J = 7,53 Hz, 2H), 1,55 (t, J = 7,28 Hz, 3H), MS m/z: 191,2 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX014-6
La síntesis del compuesto WX014-6 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1, MS m/z: 378,4 [M+H]+. Etapa 6 : Síntesis del compuesto WX014
La síntesis del compuesto WX004 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 58,22 (s a, 3H), 8,02 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,25-7,47 (m, 1H), 7,18 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 4,71-4,78 (m, 2H), 4,71 (d, J = 2,51 Hz, 2H), 3,64 (s a, 2H), 1,57 (t, J = 7,28 Hz, 3H), MS m/z: 278,3 [M+H]+.
Ejemplo 5: WX016
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX016-2
Una solución en agua (12,00 ml) y etanol (120,00 ml) de un compuesto de ciclopropilacetonitrilo (5,00 g, 74,53 mmol), carbonato de potasio (10,51 g, 76,02 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (5,18 g, 74,53 mmol) se hizo reaccionar a 25 °C durante 20 horas. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se disolvió en 200 ml de etanol para obtener un líquido en suspensión, y el líquido en suspensión se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto WX016-2, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 58,72 (s a, 1H), 5,12-5,34 (m, 2H), 1,28-1,38 (m, 1H), 0,62-0,67 (m, 2H), 0,55-0,61 (m, 2H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX016-3
Una mezcla líquida en piridina (50,00 ml) del compuesto WX016-2 (1,40 g, 13,98 mmol) y cloruro de p-metoxibenzoílo (4,77 g, 27,96 mmol) se hizo reaccionar a 130 °C durante 1 hora. Después de completarse la reacción, se añadieron 200,00 ml de agua y 300,00 ml de acetato de etilo para separar la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M (200,00 ml) y solución 2 M de hidróxido sódico (200,00 ml), respectivamente, y después se concentró a presión reducida. La fase orgánica se purificó mediante una columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1-10:1) para obtener el compuesto WX016-3,<m>Sm/z:217,2 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX016-4
La síntesis del compuesto WX016-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 1, MSm/z:203,2 [M+H]+. Etapa 4: Síntesis del compuesto WX016-5
La síntesis del compuesto WX016-5 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1, MS m/z: 390,4 [M+H]+. Etapa 5: Síntesis del compuesto WX016
La síntesis del compuesto WX016 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 5 = 8,32 (s a, 3H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24-7,46 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,75 (d a,J= 2,5 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,12-2,21 (m, 1H), 1,05-1,14 (m, 2H), 0,91-1,02 ppm (m, 2H), RMN 19F (DMSO-d6 , 377 MHz) 5 -122,09 ppm (s, 1F), MSm/z:290,4 [M+H]+.
Ejemplo 6 : WX017
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX017-2
La síntesis del compuesto WX017-2 se realizó según el método de síntesis descrito en la etapa 1 del ejemplo 5, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 59,65 (s a, 1H), 7,65-7,71 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 3H), 5,81 (s, 2H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX017-3
La síntesis del compuesto WX017-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 2 del ejemplo 5, MS m/z: 252,9 [M+H]+. Etapa 3: Síntesis del compuesto WX017-4
La síntesis del compuesto WX017-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 1, MS m/z: 238,8 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX017-5
La síntesis del compuesto WX017-5 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1, MS m/z: 370,1 [M-56+H]+.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX017
La síntesis del compuesto WX017 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 8,39 (s a, 3H), 8,17 (d a,J= 8,5 Hz, 2H), 8,09 (d a,J= 6,0 Hz, 2H), 7,62 (s a, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (d a,J= 8,0 Hz, 2H), 4,80 (s a, 2H), 3,63 ppm (s. a., 2H). RMN 19F (DMSO-d6, 377 MHz): 5 = -122,06 ppm (s, 1F). MS m/z: 326,0 [M+H]+.
Ejemplo 7: WX019
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX019-2
La síntesis del compuesto WX019-2 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 5, RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 8,89 (s a, 1H), 5,21 (s a, 2H), 1,08 ppm (s, 9H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX019-4
La síntesis del compuesto WX019-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 2 del ejemplo 5, MS m/z: 232,9 [M+H]+. Etapa 3: Síntesis del compuesto WX019-5
La síntesis del compuesto WX019-5 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 1, MS m/z: 218,9 [M+H]+. Etapa 4: Síntesis del compuesto WX019-6
La síntesis del compuesto WX019-6 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1, MS m/z: 350,1 [M+H]+. Etapa 5: Síntesis del compuesto WX019
La síntesis del compuesto WX019 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 8,30 (s a, 3H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,25-7,48 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,36 ppm (s, 9H).
Ejemplo de referencia 8: WX021
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX021-3
Una mezcla en tetrahidrofurano (5,00 ml) de un compuesto WX021-1 (206,90 mg, 1,50 mmol), se hizo reaccionar un compuesto WX021-2 (198,73 mg, 1,25 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (288,90 mg, 250,01 μmol) y carbonato potásico (345,53 mg, 2,50 mmol) a 85 °C durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la reacción, la mezcla se enfrió y se añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 6. La mezcla se diluyó con 20 ml de agua, se extrajo con 20 ml de acetato de etilo dos veces y se secó y centrifugó para obtener el compuesto WX021-3. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,63 (s a, 1H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX021-4
La síntesis del compuesto WX021-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,77 (d,J= 4,7 Hz, 2H), 8,44-8,38 (m,J= 8,8 Hz, 2H), 7,14 (t,J= 4,8 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m,J= 8,9 Hz, 2H), 6,94-6,62 (m, 1H), 4,79 (s a, 1H), 4,53 (d a,J= 3,3 Hz, 2H), 4,03 (d a,J= 4,9 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H). Etapa 3: Síntesis del compuesto WX021
La síntesis del compuesto WX021 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,85 (d,J= 4,8 Hz, 2H), 8,46-8,09 (m, 5H), 7,48-7,23 (m, 2H), 7,14 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 4,71 (s a, 2H), 3,63 (s a, 2H).
Ejemplo de referencia 9: WX022
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX022-3
Una mezcla en dioxano (10,00 ml) de un compuesto WX022-1 (206,90 mg, 1,50 mmol), un compuesto WX022-2 (222,56 mg, 1,25 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (94,16 mg, 0,125 mmol) y carbonato sódico (264,98 mg, 2,50 mmol) se hizo reaccionar a 85 °C durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la reacción, la mezcla se enfrió y se añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 6. La mezcla se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo con 20 ml de acetato de etilo dos veces y la fase acuosa se ajustó con NaHCO3 (ac.) a un pH de 8. Después la mezcla se extrajo con 20 ml de acetato de etilo dos veces, se secó con sulfato sódico anhidro y se secó por centrifugación para obtener el compuesto WX022-3. RMN 1H (400 Mh z , CLOROFORMO-d) 5 = 7,81 (d a,J= 7,8 Hz, 2H), 6,90 (d a,J= 8,3 Hz, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 2,49 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX022-4
La síntesis del compuesto WX022-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,88 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 6,95 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 6,67 (s, 2H), 4,75 (s a, 1H), 4,50 (d a,J= 3,4 Hz, 2H), 4,02 (d a,J= 4,5 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX022
La síntesis del compuesto WX022 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,24 (s a, 3H), 7,87 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,47-7,20 (m, 2H), 7,10 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 4,68 (s a, 1H), 3,62 (s a, 2H).
Ejemplo 10: WX023
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX023-3
Una mezcla en dioxano (15,00 ml) de un compuesto WX023-1 (322,76 mg, 2,34 mmol), un compuesto WX023-2 (300,00 mg, 1,95 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (225,33 mg, 195,00 μmol) y carbonato potásico (539,02 mg, 3,90 mmol) se hizo reaccionar en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas a 90 °C. Después de completarse la reacción, la mezcla se enfrió y se añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 6. La mezcla se diluyó con 10 ml de agua, se extrajo con 20 ml de acetato de etilo dos veces, se secó con sulfato sódico anhidro y se secó por centrifugación, y el producto en bruto se pasó a través de una columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 3:1) para obtener el compuesto WX023-3. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORM0-cf) 5 ppm 5,44 (s, 1H) 7,00 (d,J= 8,41 Hz, 2H) 7,34-7,37 (m, 2H) 7,59 (d a,J= 9,41 Hz, 1H) 7,76 (d a,J= 5,77 Hz, 1H), 8,19 (d,J= 8,66 Hz, 2H). Etapa 2: Síntesis del compuesto WX023-4
La síntesis del compuesto WX023-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 1,36 (s, 9H) 3,39-3,49 (m, 2H) 3,80 (s a, 2H) 4,58 (d a,J= 2,76 Hz, 2H) 7,20 (d a,J= 8,78 Hz, 3H) 7,39-7,45 (m, 2H) 7,76-7,81 (m, 2H) 8,16 (d,J= 8,66 Hz, 2H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX023
La síntesis del compuesto WX023 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 3,65 (s a, 2H) 4,74 (s a, 2H) 7,24 (d,J= 8,91 Hz, 2H) 7,28-7,50 (m, 3H) 7,77 (td,J= 4,55, 2,82 Hz, 2H) 8,11 (s a, 3H) 8,19 (d,J= 8,91 Hz, 2H).
Ejemplo 11: WX024
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX024-3
La síntesis del compuesto WX024-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 8. ESI, [M+1]+ = 192. Etapa 2: Síntesis del compuesto WX024-4
La síntesis del compuesto WX024-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,69 (s, 1H), 7,45 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,48 (d a,J= 3,0 Hz, 2H), 4,01 (d a,J= 5,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX024
La síntesis del compuesto WX024 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,31 (s a, 3H), 8,01-7,92 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,45-7,19 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 2H), 4,67 (s a, 2H), 3,60 (s a, 2H).
Ejemplo 12: WX025
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX025-3
La síntesis del compuesto WX25-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 8. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,65 (s a, 1H), 7,65-7,71 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 3H), 5,81 (s, 2H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX025-4
La síntesis del compuesto WX025-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1, MS m/z: 363,4 [M+H]+. Etapa 3: Síntesis del compuesto WX025
La síntesis del compuesto WX025 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,47 (s, 1H), 7,91-7,93 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 3H), 4,62 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,45 (a, 4H).
Ejemplo 13: WX026
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX026-3
La síntesis del compuesto WX26-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 8, RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,47 (s, 1H), 7,75-7,77 (m, 2H), 7,06-7,27 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,46-3,47 (m, 4H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX026-4
La síntesis del compuesto WX026-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1, MS m/z: 363,4 [M+H]+. Etapa 3: Síntesis del compuesto WX026
La síntesis del compuesto WX026 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,47 (s, 1H), 7,75-7,77 (m, 2H), 7,06-7,27 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,46-3,47 (m, 4H).
Ejemplo 14: WX028
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX028-2
Un compuesto WX028-1 (5,00 g, 41,97 mmol, 1,00 eq), clorhidrato de hidroxilamina (14,58 g, 209,85 mmol, 5,00 eq) y carbonato potásico (29,01 g, 209,85 mmol, 5,00 eq) se añadieron a EtOH (200,00 ml). Se realizó reemplazo de nitrógeno tres veces. El sistema se agitó a 80 °C durante 12 horas, cuando el sistema se enfrió y filtró, y la torta de filtro se secó para dar un producto WX028-2 en bruto. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 57,30-7,35 (m, 2H), 6,61-6,65 (m, 2H)
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX028-3
El compuesto WX028-2 (1,00 g, 6,57 mmol, 1,00 eq) y anhídrido acético (805,18 mg, 7,89 mmol, 1,20 eq) se calentaron durante 10 horas a 120 °C. Se añadió metanol (20 ml) al sistema y después el sistema se concentró a sequedad con una bomba de agua para obtener un producto en bruto. Y el producto en bruto se purificó mediante una columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto WX028-3. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,94-7,96 (m, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 6,90-6,94 (m, 2H), 2,64 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX028-4
La síntesis del compuesto WX028-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,99-8,01 (m, 2H), 7,01-7,03 (m, 2H), 6,68-6,88 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,02-4,03 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX028
La síntesis del compuesto WX028 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,14 (s, 3H), 7,95-7,97 (m, 2H), 7,25-7,46 (m, 1H), 7,16-7,18 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,64 (s, 3H). Ejemplo 15: WX033
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX033-2
Se añadió carbonato sódico (1,05 g, 9,91 mmol, 0,50 eq) a una solución mezclada en agua (10 ml) y metanol (10 ml) de un compuesto WX033-1 (2,70 g, 19,83 mmol, 2,41 ml, 1,00 eq) y clorhidrato de hidroxilamina (1,52 g, 21,81 mmol, 1,10 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, y el líquido de la extracción se lavó con agua con sal, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se secó por centrifugación para obtener el compuesto WX033-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,10 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60-7,44 (m, 3H), 6,96-6,89 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,86-3,83 (m, 3H), 2,06 (s, 1H), 1,63 (s a, 3H), 1,27 (t,J= 7,2 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX033-3
Se añadió clorosuccinimida (2,12 g, 15,88 mmol, 1,20 eq) a una solución en diclorometano (20,00 ml) del compuesto WX033-2 (2,00 g, 13,23 mmol, 1,00 eq) y piridina (104,66 mg, 1,32 mmol, 106,79 pl, 0,10 eq), y la solución de reacción se agitó a 40 °C durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua con sal, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se secó por centrifugación para obtener el compuesto oleoso de color pardoWX033-3.RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,80-7,76 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 2H), 3,85 (s, 3H)
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX033-5
Se añadió carbonato potásico (557,68 mg, 4,04 mmol, 1,50 eq) a una solución en acetonitrilo (30,00 ml) del compuesto WX033-3 (500,00 mg, 2,69 mmol, 1,00 eq), un compuesto WX033-4 (737,81 mg, 5,38 mmol, 2,00 eq) y nitrito deterc-butilo (554,79 mg, 5,38 mmol, 637,68 ul, 2,00 eq). La mezcla resultante se hizo reaccionar en un autoclave a 80 °C durante una hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución de extracción se lavó con agua con sal, se secó con sulfato sódico anhidro y después se filtró y se secó por centrifugación para poder pasarla por una columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto WX033-5. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,97-7,89 (m, 3H), 7,68-7,57 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 1H), 7,12 7,04 (m, 2H), 3,91 (s, 3H)
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX033-6
La síntesis del compuesto WX033-6 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8,06-8,01 (m, 1H), 7,86-7,83 (m, 2H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H). Etapa 5: Síntesis del compuesto WX033-7
La síntesis del compuesto WX033-7 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,02-7,90 (m, 3H), 7,67-7,55 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 2H), 6,91-6,68 (m, 1H), 4,86 (s a, 1H), 4,54 (d a,J= 2,9 Hz, 2H), 4,04 (d a,J= 5,1 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 6: Síntesis del compuesto WX033
La síntesis del compuesto WX033 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,37 (s a, 3H), 8,13 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,84 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,74 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,53-7,24 (m, 4H), 4,77 (s a, 2H), 3,65 (s a, 2H).
Ejemplo 16: WX034
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX034
Un compuesto WX034-1 (147,08 mg, 1,47 mmol,) y el compuesto BB-5 (233,49 mg) se disolvieron en metanol (6,00 ml), se añadió trietilamina (198,20 mg) y se llevó a cabo una reacción a 80 °C durante 14 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml * 2). Las fases orgánicas se mezclaron, se secaron y se secaron por centrifugación. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna: Luna C18 100 * 305 ^; fase móvil: [agua (HCl al 0,05 %)-ACN];%de B: 10 %-35 %, 12 min) para obtener el compuesto WX034. RMN 1H (400 MHz, ÓXIDO DE DEUTERIO) 5 = 7,75 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,20-6,95 (m, 3H), 4,63 (d,J= 3,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,30-1,21 (m, 2H), 1,16-1,06 (m, 2H)
Ejemplo 17: WX035
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX035
La síntesis del compuesto WX035 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 16, RMN 1H (400 MHz, D2O) 57,86-7,88 (m, 2H), 7,01-7,24 (m, 3H), 4,70 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 18: WX036
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX036
La síntesis del compuesto WX036 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 16, RMN 1H (400 MHz, ÓXIDO DE DEUTERIO) 5 = 7,73 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,23 (s, 3H), 4,65 (d,J= 3,5 Hz, 2H), 3,86 (d,J= 1,8 Hz, 2H). Ejemplo 19: WX039
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX039-3
Un compuesto WX039-1 (500 mg, 3,65 mmol, 1,0 eq), un compuesto WX039-2 (337,71 mg, 3,65 mmol, 1,00 eq) y carbonato potásico (504,47 mg, 3,65 mmol, 1,00 eq) se calentaron durante 2 horas a 130 °C. Se añadió metanol (5 ml), se filtró y el filtrado se concentró para secarlo con una bomba de agua, para obtener un producto en bruto que se pasó a través de una columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 2:1) para obtener el compuesto WX039-3 m/z: 176,2 [M+H].
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX039-4
La síntesis del compuesto WX039-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. MS m/z: 363,2 [M+H]. Etapa 3: Síntesis del compuesto WX039
La síntesis del compuesto WX039 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8,02-8,02 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,17-7,37 (m, 3H), 4,73-4,74 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 20: WX040
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX040-1
Una solución en etanol de un compuesto BB-6 (300,00 mg) y clorhidrato de hidroxilamina (96,10 mg) se hizo reaccionar en atmósfera de nitrógeno a 85 °C durante 5 horas. La solución de reacción se secó por centrifugación y se purificó por una columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 5:1) para obtener el compuesto WX040-1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,14 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (s, 2H), 1,28 (t,J =7,2 Hz, 3H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX040-2
Una solución en ácido trifluoroacético del compuesto WX040-1 (90 mg) se hizo reaccionar a 25 °C durante 14 horas. La solución de reacción se secó por centrifugación. El producto en bruto se cristalizó con una solución en acetato de etilo de cloruro de hidrógeno para obtener el compuesto WX040-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,50 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 6,98 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 5,90 (s, 1H), 2,23 (s, 3H)
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX040-3
La síntesis del compuesto WX040-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,05 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 6,94 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 6,86 (d a,J= 9,0 Hz, 1H), 4,68 (d a,J= 3,8 Hz, 2H), 4,43 (s a, 2H), 3,94 (s a, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX040
La síntesis del compuesto WX040 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1.
RMN 1H (400 MHz, ÓXIDO DE DEUTERIO) 5 = 8,09 (s, 1H), 7,44 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,10-6,86 (m, 3H), 4,47 (d,J= 3,3 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,96 (s, 3H).
Ejemplo 21: WX041
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX041-1
La síntesis del compuesto WX041-1 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 20. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,49-7,26 (m, 5H), 6,97 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX041-2
La síntesis del compuesto WX041-2 se refiere al método de síntesis de la etapa 2 del ejemplo 20. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,72 (s a, 1H), 7,55-7,43 (m, 2H), 7,03-6,82 (m, 2H), 2,22 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX041-3
La síntesis del compuesto WX041-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,57-7,36 (m, 3H), 6,97 (d a,J= 8,6 Hz, 2H), 6,87-6,83 (m, 1H), 4,47 (s a, 2H), 4,00 (s a, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,21-2,19 (m, 3H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX041
La síntesis del compuesto WX041 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,99 (s a, 3H), 7,87 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,45-7,22 (m, 1H), 6,91 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,60 (d,J= 3,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H).
Ejemplo 22: WX042
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX042-3
Un compuesto WX042-1 (20,00 mg, 50,84 pmol, 1,00 eq) se disolvió en diclorometano (1,00 ml) y después se añadieron trietilamina (7,72 mg, 76,29 pmol, 10,58 pl, 1,50 eq) y HATU (23,20 mg, 61,01 umol, 1,20 eq). El sistema se agitó a 20 °C durante 5 horas, y se añadieron diclorometano (5 ml) y agua (5 ml) al sistema. La fase orgánica se concentró a sequedad con una bomba de agua para obtener el compuesto WX042-3. MSm/z:471,1 [M+Na].
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX042
La síntesis del compuesto WX042 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, D2O) 58,04-8,07 (m, 2H), 7,01-7,21 (m, 3H), 3,84 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 23: WX044
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX044-2
Una mezcla en etanol de un compuesto WX044-1 (5,00 g, 41,97 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (14,58 g, 209,85 mmol) y carbonato potásico (29,01 g, 209,85 mmol) se hizo reaccionar a 80 °C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se secó por centrifugación, se diluyó con agua (100 ml), se ajustó a un pH de 8 y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 6), se secó con sulfato sódico anhidro y se secó por centrifugación para obtener el compuesto WX044-2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,58 (s a, 1H), 7,44 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 6,70 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 5,62 (s, 2H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX044-4
Un compuesto WX044-3 (412,21 mg, 3,94 mmol, 358,44 ^l) se añadió a una mezcla en tetrahidrofurano (10,00 ml) de N,N-diisopropil etilamina (509,21 mg, 3,94 mmol, 688,12 ^l) y el compuesto WX044-2 (599,47 mg, 3,94 mmol) a 0 °C y la mezcla obtenida se hizo reaccionar a 80 °C durante 4 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con 20 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se secó por centrifugación. El producto resultante se añadió a 15 ml de tolueno y se hizo reaccionar a 80 °C durante 12 horas. La solución de reacción se secó por centrifugación, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (20 ml x 2), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se secó por centrifugación, y el producto en bruto se separó mediante una columna para obtener el compuesto WX044-4. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 5 = 10,09 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,46-2,26 (m, 1H), 1,32-1,10 (m, 4H), 0,98-0,71 (m, 1H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX044-5
La síntesis del compuesto WX044-5 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,87-6,63 (m, 1H), 4,85-4,61 (m, 1H), 4,47 (d a,J= 3,1 Hz, 2H), 4,09-3,89 (m, 2H), 3,88-3,66 (m, 1H), 2,26-2,14 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,29-1,26 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 2H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX044
La síntesis del compuesto WX044 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,39 (s a, 3H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,48-7,23 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,73 (d a,J= 3,1 Hz, 2H), 3,61 (s a, 2H), 2,47-2,31 (m, 1H), 1,34-1,12 (m, 4H).
Ejemplo 24: WX045
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX045-2
La síntesis del compuesto WX045-2 se refiere al método de síntesis de la etapa 2 del ejemplo 23. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,10 (s, 1H), 7,88-7,77 (m, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96-6,86 (m, J = 8,7 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX045-3
La síntesis del compuesto WX044-5 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,03-7,98 (m, 2H), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,74 (s a, 1H), 4,48 (d a,J= 3,5 Hz, 2H), 4,00 (d a,J= 5,3 Hz, 2H), 2,16 (s, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,39 (s, 9H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX045
La síntesis del compuesto WX045 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,31 (s a, 3H), 8,03-7,91 (m, 2H), 7,47-7,24 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 4,78-4,68 (m, 2H), 3,63 (s a, 2H), 3,34 (s, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 1,47-1,38 (m, 9H).
Ejemplo 25: WX048
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX048-1
Una mezcla en ácido trifluoroacético del compuesto WX014-3 (352,36 mg, 2,00 mmol, 1,00 eq), ácido sulfúrico (196,16 mg, 2,00 mmol, 106,61 pl, 1,00 eq) y ferc-butanol (296,48 mg, 4,00 mmol, 380,10 pl, 2,00 eq) se hizo reaccionar a 60 °C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se secó por centrifugación, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (100 ml x 2), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se secó por centrifugación para obtener el compuesto WX048-1. ESIm/z:[M+H]+= 233,1.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX048-2
La síntesis del compuesto WX048-2 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 1. ESIm/z:[M-H]- = 217,2.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX048-3
La síntesis del compuesto WX048-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z: [M-tBu+H]+ = 350,2.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX048
La síntesis del compuesto WX048 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,25 (s a, 3H), 8,02 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,48-7,24 (m, 1H), 7,18 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,76-4,66 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 1,74 (s, 9H).
Ejemplo 26: WX049
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX049-1
Una mezcla en 1,2-dicloroetano (20 ml) del compuesto WX014-3 (600 mg, 3,41 mmol, 1 eq), ácido ciclopropil bórico (585,08 mg, 6,81 mmol, 2 eq), acetato de cobre (618,58 mg, 3,41 mmol, 2 eq), carbonato sódico (721,94 mg, 6,81 mmol, 2 eq), 4-ferc-butil-2-(4-ferc-butil-2-piridil)piridina (1,10 g, 4,09 mmol, 1,2 eq), y un tamiz molecular 3 A (600 mg, 3,41 mmol) se hizo reaccionar a 75 °C durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró para eliminar el sólido y el filtrado se diluyó con diclorometano (200 ml) y se lavó con cloruro de amonio saturado (100 ml x 2). La fase orgánica se secó con ácido sulfúrico anhidro, se secó por centrifugación y se purificó mediante una columna de gel de sílice para obtener el compuesto WX049-1. ESI m/z: [M+H]+ = 217,1.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX049-2
La síntesis del compuesto WX049-2 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,04 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,96 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 5,41 (s, 1H), 4,25 (tt,J= 3,7, 7,5 Hz, 1H), 1,66-1,43 (m, 2H), 1,37-1,20 (m, 2H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX049-3
La síntesis del compuesto WX049-3 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z: [M-tBu+H]+ = 334,2.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX049
La síntesis del compuesto WX049 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,42 (s a, 3H), 7,99 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,48-7,13 (m, 3H), 4,74 (d a,J= 3,1 Hz, 2H), 4,44 (tt,J= 3,7, 7,4 Hz, 1H), 3,61 (d a,J= 4,3 Hz, 2H), 1,43-1,20 (m, 4H).
Ejemplo 27: WX052
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX052-3
Se añadió hidrógeno sodio (81,55 mg, 2,04 mmol, 33,98 pl, 60 % de pureza, 1,2 eq) a una solución en DMF (5 ml) de un compuesto WX052-1 (250 mg, 1,70 mmol, 1 eq). La mezcla resultante se hizo reaccionar a 25 °C durante media hora. Se añadieron un compuesto WX052-2 (317,80 mg, 1,70 mmol, 213,29 pl, 1 eq) y yoduro cuproso (647,21 mg, 3,40 mmol, 2 eq). La reacción se llevó a cabo a 145 °C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 100 ml de agua a la solución de reacción para inactivar la reacción a 0 °C, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (80 ml * 2). La fase orgánica se lavó con agua con sal (80 ml * 3), se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se secó por centrifugación, y el producto en bruto se purificó con una columna de gel de sílice para obtener el compuesto WX052-3. ESI m/z: [M+H]+ = 254,2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX052-4
La síntesis del compuesto WX052-4 se refiere a la etapa 3 del ejemplo 1. ESI m/z: [M-H]- = 238,0.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX052-5
La síntesis del compuesto WX052-5 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z: [M+H]+ = 427,3.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX052
La síntesis del compuesto WX052 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, ÓXIDO DE DEUTERIO) 5 = 7,71-7,48 (m, 2H), 7,41-7,30 (m, 2H), 7,25-6,99 (m, 4H), 6,87-6,78 (m, 1H), 3,94-3,65 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 28: WX054
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX054-3
Se añadió metabisulfito sódico (399,98 mg, 2,10 mmol, 333,32 pl, 0,3 eq) a una solución en N,N-dimetilformamida de un compuesto WX054-1 (1 g, 7,01 mmol, 1 eq) y un compuesto WX054-2 (856,47 mg, 7,01 mmol, 1 eq). La mezcla se hizo reaccionar a 140 °C durante 6 horas. La solución de reacción se vertió en 30 ml de agua enfriada con hielo y después se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró para recoger el sólido y la torta de filtro se lavó con éter de petróleo PE (2 ml x 2) y se secó para obtener el compuesto WX054-3. ESI m/z: [M+H]+ = 245,2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX054-4
La síntesis del compuesto WX054-4 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 13,11 12,85 (m, 1H), 8,10 (d a,J= 8,7 Hz, 2H), 7,80-7,54 (m, 2H), 7,22-7,08 (m, 4H), 4,60-4,49 (m, 2H), 3,86-3,73 (m, 2H), 2,00 (s, 1H), 1,35 (s, 9H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX054
La síntesis del compuesto WX054 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 8,40 (dd a,J= 8,3, 13,3 Hz, 6H), 7,86-7,77 (m, 2H), 7,56-7,26 (m, 4H), 4,82 (s a, 2H), 3,75-3,52 (m, 2H).
Ejemplo 29: WX056
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX056-2
Se añadieron cloruro de oxalilo (2,72 g, 21,44 mmol, 1,88 ml, 2 eq) y N,N-dimetilformamida (39,17 mg, 535,93 pmol, 41,23 pl, 0,05 eq) gota a gota a una suspensión en diclorometano de un compuesto WX056-1 (2 g, 10,72 mmol, 1 eq). La mezcla se hizo reaccionar durante 3 horas a 20 °C. La solución de reacción se secó por centrifugación para obtener el compuesto WX056-2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX056-3
La síntesis del compuesto WX056-3 se refiere a la etapa 2 del ejemplo 5. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,99 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,06 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd,J= 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,18 1,01 (m, 4H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX056-4
La síntesis del compuesto WX056-4 se refiere a la etapa 3 del ejemplo 1. ESI m/z: [M+H]+ = 237,2.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX056-5
La síntesis del compuesto WX056-5 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z: [M+H]+ = 424,4.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX056
La síntesis del compuesto WX056 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,39 (s a, 3H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49-7,25 (m, 2H), 7,21 (dd,J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,81 (s a, 2H), 3,61 (s a, 2H), 2,26-2,05 (m, 1H), 1,18-1,05 (m, 2H), 1,05-0,90 (m, 2H).
Ejemplo 30: WX062
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX062-2
Se añadió un compuesto WX062-1 (1,37 g, 13,68 mmol, 1,00 eq) a una solución en metanol (3,00 ml) de un compuesto BB-7 (3,30 g, 13,68 mmol, 1,00 eq) y trietilamina (1,38 g, 13,68 mmol, 1,90 ml, 1,00 eq). La mezcla resultante se hizo reaccionar a 85 °C durante 12 horas. La solución de reacción se secó por centrifugación y el producto en bruto se separó mediante una columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para obtener el compuesto WX062-2. RMN 1H (400 MHz, METANOL-^) 5 ppm 7,86 (d a,J= 8,00 Hz, 2H) 7,41-7,48 (d,J= 8 Hz, 2H) 7,37 (t,J= 8 Hz, 2H) 7,31 (d,J= 8 Hz, 1H) 7,07 (d,J= 8,00 Hz, 2H) 5,13 (s, 2H) 1,97-2,13 (m, 1H) 1,03 (m, 4H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX062-3
Se añadió hidrógeno sodio (219,65 mg, 5,49 mmol, 60 % de pureza, 1,00 eq) a una solución en N,N-dimetilformamida (20,00 ml) del compuesto WX062-2 (1,60 g, 5,49 mmol, 1,00 eq) a 0 °C y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 25 °C durante media hora. Se añadió SEMCl (915,59 mg, 5,49 mmol, 971,96 pl, 1,00 eq) y la reacción continuó hasta completarse. La solución de reacción se vertió en agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 3), se secó y se centrifugó para obtener el compuesto objetivo WX062-3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX062-4
Se añadió carbono sobre paladio húmedo (0,75 g, 2,85 mmol, 5 % de pureza) a una solución en metanol del compuesto WX062-3 (1,2 g, 2,85 mmol, 1 eq) y la mezcla resultante se hizo reaccionar a presión de H2 (103,421 KPa (15 psi)) a 40 °C durante 8 horas. La solución de reacción se filtró y se secó por centrifugación para obtener el compuesto objetivo WX062-4. ESI m/z: [M+H]+ = 332.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX062-5
La síntesis del compuesto WX062-5 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX062-6
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 N en tetrahidrofurano, 403,26 mg, 1,54 mmol, 4,00 ml, 5,00 eq) a una solución en tetrahidrofurano (10 ml) del compuesto WX062-5 (0,16 g, 308,47 pmol, 1,00 eq) y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 60 °C durante 24 horas. La solución de reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). La solución de reacción se secó y se centrifugó para obtener el compuesto objetivo WX062-6. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 8,38 (s a, 3H) 8,08 (d,J= 8,8 Hz, 2H) 7,26-7,56 (m, 1H) 7,20 (d,J= 8 Hz, 2H) 4,76 (d a,J= 4 Hz, 2H) 3,65 (d,J= 4,0 Hz, 2H) 2,25 (m, 1H) 1,11-1,23 (m, 4H).
Etapa 6: Síntesis del compuesto WX062-7
Se añadió cloruro de metil sulfonilo (94,37 mg, 823,82 pmol, 63,76 pl, 2,00 eq) a una solución en piridina del compuesto WX062-6 (0,16 g, 411,91 pmol, 1 eq) a 0 °C y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 25 °C durante 16 horas. La solución de reacción se vertió en agua (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3), se secó y se centrifugó y el producto en bruto se purificó con una columna (éter de petróleo:acetato de etilo =2/1 a 1/1) para obtener el compuesto objetivo WX062-7.
Etapa 7: Síntesis del compuesto WX062
La síntesis del compuesto WX062 se refiere a la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-rá) 5 ppm 8,16 (s a, 3H) 7,96 (d,J= 9,2 Hz, 2H) 7,22-7,49 (m, 1H) 7,12 (d,J= 8,8 Hz, 2H) 4,68 (d,J= 2,8 Hz, 2H) 3,76 (s, 3H) 3,64 (s, 2H) 2,59-2,70 (m, 1H) 1,10-1,27 (m, 4H).
Ejemplo 31: WX064
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX064-2
Una mezcla de un compuesto WX064-1 (6,7 g, 52,27 mmol, 1 eq) e hidrato de hidrazina (4,62 g, 78,41 mmol, 4,48 ml, 85 % de pureza, 1,5 eq) se hizo reaccionar a 90 °C durante 3 horas. La solución de reacción se secó por centrifugación para obtener el compuesto objetivo WX064-2. ESIm/z[M+1]+ = 129,3.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX064-3
La síntesis del compuesto WX064-3 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 30, ESIm/z[M+1]+ = 320,3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX064-4
La síntesis del compuesto WX064-4 se refiere a la etapa 2 del ejemplo 30.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX064-5
La síntesis del compuesto WX064-5 se refiere a la etapa 3 del ejemplo 30.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX064-6
La síntesis del compuesto WX064-6 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1.
Etapa 6: la síntesis del compuesto WX064 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 8,40 (s a, 3H) 8,15 (d,J= 8,8 Hz, 2H) 7,26-7,49 (m, 1H) 7,21 (d,J= 8 Hz, 2H) 4,77 (d,J= 4 Hz, 2H) 3,63 (m, 2H) 3,37 (m, 1H) 2,08-2,19 (m, 2H) 1,86-1,96 (m, 2H) 1,77-1,85 (m, 2H) 1,65-1,74 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 32: WX070
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX070-2
Se añadieron N,N-diisopropil etilamina (244,49 mg, 1,89 mmol, 329,50 pl, 1,5 eq) y 4-N,N-dimetilpiridina (7,70 mg, 63,06 pmol, 0,05 eq) a una solución en etanol de un compuesto WX070-1 (0,3 g, 1,26 mmol, 1 eq) y morfolina (109,87 mg, 1,26 mmol, 110,98 pl, 1 eq) y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 20 °C durante 2 horas. La solución reacción se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2), se secó y se centrifugó para obtener el compuesto objetivo WX070-2. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,03-7,96 (m, 1H), 6,39 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 3,77-3,73 (m, 4H), 3,61 (s a, 4H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX070-3
La síntesis del compuesto WX070-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 8. ESI m/z [M+1]+ = 258,3
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX070-4
La síntesis del compuesto WX070-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z [M+1]+ = 445,5.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX070
La síntesis del compuesto WX070 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,41 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 8,34 (s a, 3H), 8,18 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,48-7,23 (m, 2H), 7,14 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 4,74 (d,J= 2,9 Hz, 2H), 3,88-3,77 (m, 4H), 3,74-3,69 (m, 4H), 3,62 (s a, 2H).
Ejemplo 33: WX072
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX072-2
La síntesis del compuesto WX072-2 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 30, [M-99]+ = 340,3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 14,47-14,97 (m, 1H) 7,97 (d,J= 8,00 Hz, 3H) 7,31-7,56 (m, 6H) 7,18 (s a, 2H) 5,18 (s, 2H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX072-3
La síntesis del compuesto WX072-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 2 del ejemplo 30, [M+H]+ = 424,2. Etapa 3: Síntesis del compuesto WX072-4
La síntesis del compuesto WX072-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 30, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,90 (s a, 1H), 8,37-8,25 (m, 1H), 8,12 (s a, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,97-7,91 (m, 2H), 6,96-6,90 (m, 2H), 5,99-5,88 (m, 2H), 3,71 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 0,99-0,84 (m, 2H), 0,07-0,04 (m, 8H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX072-5
La síntesis del compuesto WX072-5 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1, ESI m/z: [M+Na]+ = 344,5.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX072
La síntesis del compuesto WX072 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,30 (s a, 3H), 8,09-7,92 (m, 3H), 7,76 (s a, 1H), 7,46-7,22 (m, 1H), 7,16 (d a,J= 8,9 Hz, 2H), 4,78-4,64 (m, 2H), 3,62 (d a,J= 4,4 Hz, 2H).
Ejemplo 34: WX073
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX073-2
Se añadió SEM-Cl (808,41 mg, 4,85 mmol, 858,18 pl, 1 eq) a una solución en diclorometano (10 ml) de un compuesto WX073-1 (1,1 g, 4,85 mmol, 1 eq) y trietilamina (727,00 mg, 7,18 mmol, 1 ml, 1,48 eq), y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 25 °C durante 1 hora. La solución de reacción se secó por centrifugación para obtener el compuesto objetivo WX073-2. ESI m/z: [M-TMS+O]- = 300,1.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX073-3
Una solución en N,N-dimetilformamida (2 ml) del compuesto WX073-2 (400 mg, 1,12 mmol, 1 eq) y morfolina (107,34 mg, 1,23 mmol, 108,42 pl, 1,1 eq) se hizo reaccionar a 110 °C durante 1 hora con microondas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua con sal (30 ml * 2), se secó con sulfato sódico anhidro y se secó por centrifugación para obtener el compuesto objetivo WX073-3. ESI m/z: [M+H]+ = 363,3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX073-4
La síntesis del compuesto WX073-4 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 8, ESI m/z: [M-H]- = 375,1
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX073-5
La síntesis del compuesto WX073-5 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1, ESI m/z: [M+H]+ = 564,6.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX073
La síntesis del compuesto WX073 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,42 (s a, 3H), 8,07 (d a,J= 7,4 Hz, 2H), 7,50-7,22 (m, 1H), 7,15 (d a,J= 7,4 Hz, 2H), 4,74 (s a, 2H), 3,74 (s a, 6H), 3,59 (s a, 7H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H).
Ejemplo 35: WX074
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX074-2
Se añadió HATU (8,39 g, 22,07 mmol, 1,5 eq) a una solución en N,N-dimetilamina (40 ml) del compuesto WX043-3 (3,8 g, 14,71 mmol, 1 eq), trietilamina (2,98 g, 29,43 mmol, 4,10 ml, 2 eq) y un compuesto WX074-1 (927,82 mg, 22,07 mmol, 927,82 pl, 1,5 eq) y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 25 °C durante 12 horas. La solución de reacción se diluyo con 150 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml * 3) y la fase orgánica se lavó con agua saturada con sal (100 ml * 3), se secó y se centrifugó para obtener el compuesto WX074-2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,88-7,80 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,72 (s, 3H). Etapa 2: Síntesis del compuesto WX074-3
Una solución en piridina (20 ml) del compuesto WX074-2 (2,3 g, 8,15 mmol, 1 eq) y clorhidrato de hidroxilamina (849,27 mg, 12,22 mmol, 1,5 eq) se hizo reaccionar a 110 °C durante 1 hora. La solución de reacción se ajustó a un pH de 2 con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2), se secó y se centrifugó, y el producto en bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1 a 1:1) para obtener el compuesto WX074-3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,92-7,84 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,95 6,89 (m, 2H), 6,29 (s a, 2H), 5,18-5,03 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,31 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX074-4
La síntesis del compuesto WX074-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 30. ESI m/z [M+H]+ = 178,2.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX074-5
La síntesis del compuesto WX074-5 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z [M-tBu+H]+ = 309.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX074
La síntesis del compuesto WX074 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,33 (s a, 1H), 7,96 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,53-7,23 (m, 1H), 7,20 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 6,34 (s a, 1H), 4,75 (d a,J= 3,0 Hz, 1H), 3,62 (s a, 1H).
Ejemplo 36: WX075
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX075-1
Se añadió hidrógeno sodio (82,37 mg, 2,06 mmol, 60 % de pureza, 1,5 eq) a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) del compuesto WX062-2 (400 mg, 1,37 mmol, 1 eq), después se añadió yodometano (233,85 mg, 1,65 mmol, 102,56 ul, 1,2 eq) y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 25 °C durante 12 horas. La solución de reacción se inactivó con 1 ml de agua, se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua con sal (10 ml x 2), se secó con sulfato sódico anhidro y se secó por centrifugación y el producto en bruto se purificó mediante una columna para obtener el compuesto objetivo WX075-1. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,97 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,99 7,56 (m, 1H), 7,58 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,49-7,28 (m, 5H), 7,11-7,00 (m, 2H), 5,16-5,10 (m, 2H), 4,00-3,83 (m, 3H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,19-0,95 (m, 4H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX075-2
La síntesis del compuesto WX075-2 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 30. ESI m/z [M+H]+ = 216,3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX075-3
La síntesis del compuesto WX075-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,82 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,19-6,92 (m, 4H), 4,46 (d,J= 3,3 Hz, 2H), 3,93-3,83 (m, 3H), 3,77 (d a,J= 4,6 Hz, 2H), 2,58-2,52 (m, 2H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,12-0,90 (m, 4H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX075
La síntesis del compuesto WX075 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,31 (s a, 3H), 7,90 (d a,J= 8,5 Hz, 2H), 7,28 (s a, 1H), 7,07 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 5,36 (s a, 2H), 4,68 (s a, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,61 (d a,J= 4,6 Hz, 2H), 2,30-2,10 (m, 1H), 1,15-0,97 (m, 4H).
Ejemplo 37: WX076
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX076-1
El compuesto isómero WX076-1 se separó a partir del compuesto de síntesis WX075-3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,69-7,62 (m, 2H), 6,98 (s, 4H), 4,51 (d,J= 3,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (d a,J= 4,8 Hz, 2H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 0,95-0,77 (m, 4H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX076
La síntesis del compuesto WX076 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,42 (s a, 3H), 7,74 (d a,J= 8,7 Hz, 2H), 7,32 (s a, 4H), 4,76 (s a, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,61 (d a,J= 4,5 Hz, 2H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,05-0,86 (m, 4H).
Ejemplo 38: WX077
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX077-1
Una mezcla en tolueno (2,00 ml) del compuesto WX0074 (50 mg), piridina (19,95 mg) y cloruro de pivaloílo (30,42 mg) se hizo reaccionar a 80 °C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se secó por centrifugación, y el residuo resultante se purificó mediante una columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1 —>5:1 —>4:1) para obtener el compuesto WX077-1, ESI m/z: [M+1] = 382,2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX077-2
La síntesis del compuesto WX077-2 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 30. ESI m/z: [M+1] = 262,3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX077-3
La síntesis del compuesto WX077-3 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z: [M-56] = 393,2.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX077
La síntesis del compuesto WX077 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6). ppm: 1,41 (9H); 3,62 (2H,); 4,69-4,79 (2H); 7,11 (2H, J = 8,8 Hz); 7,25-7,47 (1H); 7,98-8,11 (2H); 8,27 (3H,); 11,35 (1H,).
Ejemplo 39: WX100
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX100-2
La síntesis del compuesto WX100-2 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 16, ESI m/z: [M+H]+ = 395,3.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX100-3
La síntesis del compuesto WX100-3 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1, ESI m/z: [M+H]+ = 582,3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX100
La síntesis del compuesto WX100 se refiere a la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO-rá) 5 ppm 3,20 3,37 (m, 2H) 3,75-3,92 (m, 8H) 4,72 (d,J= 3,01 Hz, 2H) 6,98 (dd,J= 8,72, 2,32 Hz, 1H) 7,08 (d,J= 2,26 Hz, 1H) 7,22-7,45 (m, 1H) 7,89 (t,J= 8,72 Hz, 1H) 8,29 (s a, 2H).
Ejemplo 40: WX079
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX079-3
Se añadieron ácido acético (600,52 mg) y un compuesto WX079-1 (1,36 g) a una solución en metanol (10 ml) de un compuesto WX079-2 (1,12 g). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se secó por centrifugación para obtener el compuesto WX079-3. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 9,90 (s, 1H), 7,90-7,82 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,59 (s a, 2H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX079-4
Se añadieron bromo (2,16 g) y acetato sódico (1,64 g) gota a gota a una solución en ácido acético (10 ml) del compuesto WX079-3 (1,93 g) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml * 2). Las fases orgánicas se mezclaron y se lavaron con Na2S2O3 al 10 % (30 ml * 2), se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se secaron por centrifugación para obtener el compuesto WX079-4. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,85 (d a,J= 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d a,J= 8,4 Hz, 2H), 3,90-3,88 (m, 2H), 3,52 (s, 1H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX079-5
El compuesto WX0079-4 (500 mg) se disolvió en acetonitrilo (5,00 ml) a 0 °C, se añadieron nitrito de isoamilo (919,1 mg) y bromuro de cobre (1,75 g) y la solución de reacción se hizo reaccionar a 25 °C durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml) tres veces, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró, y se secó por centrifugación y el residuo resultante se purificó mediante una columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1 —>5:1 —>1:1) para obtener el compuesto WX079-5, ESI m/z: [M+1] = 255,2.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX079-6
El compuesto WX0079-5 (300 mg), cidopropilamina (671,52 mg) y acetato de etilo (760,05 mg) se disolvieron en tetrahidrofurano (5,00 ml) y la mezcla se hizo reaccionar a 70 °C durante 12 horas. La solución de reacción se secó por centrifugación para obtener el compuesto WX079-6, ESI m/z: [M+1] = 232,2.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX079-7
La síntesis del compuesto WX079-7 se refiere a la etapa 3 del ejemplo 1. WX079-7, ESI m/z: [M+1] = 218,1.
Etapa 6: Síntesis del compuesto WX079-8
La síntesis del compuesto WX079-8 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1. WX079-8, ESI m/z: [M+1] = 405,3.
Etapa 7: Síntesis del compuesto WX079
La síntesis del compuesto WX079 se describió en la etapa 5 del ejemplo 1. WX079, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 0,58-0,67 (m, 2H); 0,72-0,80 (m, 2H); 2,70 (dd, 1H, J = 3,5, 6,7 Hz); 3,59 (d, 2H, J = 4,6 Hz); 4,75 (d, 2H, J = 2,6 Hz); 7,18 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,22-7,47 (m, 1H); 7,77 (d, 2H, J = 8,9 Hz); 8,45 (s, 3H); 9,03 (s, 1H).
Ejemplo 41: WX080
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX080-2
Se añadió cloruro de P-metoxibencilo (759,55 mg) a una mezcla en acetonitrilo (10 ml) de un compuesto WX080-1 (1,1 g), N,N-diisopropil etilamina (1,25 g) y yoduro potásico (402,55 mg). La mezcla resultante se hizo reaccionar a 80 °C durante 2 horas. La solución de reacción se secó por centrifugación y el producto resultante se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (20 ml * 2). La fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se secó por centrifugación para obtener el compuesto WX080-2. ESI m/z: [M-H]+ = 348,1.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX080-3
La síntesis del compuesto WX080-3 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 40. [M-H]+= 335,2 ESI m/z: [M+H]+= 325,2.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX080-4
La síntesis del compuesto WX080-4 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 16. ESI m/z: [M+H]+= 335,1.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX080-5
La síntesis del compuesto WX080-5 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z: [M+H]+= 524,4.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX080
La síntesis del compuesto WX080 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,86 (s a, 1H), 8,38 (s a, 3H), 7,98 (d a,J= 7,8 Hz, 2H), 7,44 (s a, 3H), 7,19-7,08 (m, 7 = 7,8 Hz, 2H), 6,93 (d a,J= 7,8 Hz, 2H), 5,23 (s a, 2H), 4,72 (s a, 2H), 3,98-3,70 (m, 2H), 2,93 (s a, 1H), 0,83 (s a, 2H), 0,71 (s a, 2H).
Ejemplo 42: WX081
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX081-1
La síntesis del compuesto WX081-1 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 40. ESI m/z: [M+H]+ = 335,2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX081-2
La síntesis del compuesto WX081-2 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 16. [M-H]- = 345,1.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX081-3
La síntesis del compuesto WX081-3 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z: [M+H]+ = 534,5
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX081
La síntesis del compuesto WX081 se refiere a la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, ÓXIDO DE DEUTERIO) 5 = 7,71 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,21-6,97 (m, 1H), 4,63 (d,J= 3,3 Hz, 2H), 4,64-4,62 (m, 1H), 4,64-4,62 (m, 1H), 4,64-4,62 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,69-2,62 (m, 1H), 0,87-0,76 (m, 2H), 0,71-0,58 (m, 2H).
Ejemplo 43: WX082
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX082-2
Una solución en tolueno (2 ml) del compuesto WX082-1 (608,50 mg) se añadió a una mezcla en tolueno (2 ml) de pmetoxibenzonitrilo (798,88 mg) y bicarbonato sódico (756,06 mg) a 90 °C. La mezcla resultante se hizo reaccionar a 90 °C durante 12 horas. La solución de reacción se filtró y se secó por centrifugación, y el producto en bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20:1 —>15:1 —>10:1) para obtener el compuesto WX082-2. ESI m/z: [M+H]+ = 255,2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX082-3
El compuesto WX082-2 (0,15 g) se disolvió en ciclopropilamina (2,5 ml) y la solución resultante se hizo reaccionar con microondas a 120 °C durante 2 horas. La solución se reacción se evaporó para secarla y el producto en bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20:1— 15:1—10:1) para obtener el compuesto WX082-3. ESI m/z: [M+H]+ = 232,3
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX082-4
La síntesis del compuesto WX082-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 1. ESI m/z: [M+H]+ = 218.3.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX082-5
La síntesis del compuesto WX082-5 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z: [M+H]+ = 405.4.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX082
La síntesis del compuesto WX082 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6). ppm: 0,45-0,55 (m, 2H); 0,57-0,76 (m, 2H); 2,40-2,45 (m, 1H); 3,65 (s, 2H,); 4,74 (d, 2H, J = 3,1 Hz); 7,21 (d, 2H, J = 8,9 Hz); 7,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 7,26-7,49 (m, 1H); 7,97 (d, 2H, J = 8,9 Hz); 8,18 (s a, 3H)
Ejemplo 44: WX083
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX083-2
Un compuesto WX083-1 (500 mg) se disolvió en hidrato de hidrazina (1,52 g) y la solución resultante se hizo reaccionar a 70 °C durante 12 horas. La solución de reacción se evaporó para secarla, para obtener el compuesto WX083-2. ESI m/z: [M+H]+ = 117,2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX083-3
La síntesis del compuesto WX083-3 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 22. ESI m/z: [M+H]+ = 308,1.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX083-4
La síntesis del compuesto WX083-4 se refiere a la etapa 2 del ejemplo 22. ESI m/z: [M+H]+ = 438,4
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX083-5
La síntesis del compuesto WX083-5 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 22. ESI m/z: [M+H]+ = 348.3.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX083-6
La síntesis del compuesto WX083-6 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z: [M+H]+ = 535.3.
Etapa 6: Síntesis del compuesto WX083
La síntesis del compuesto WX083 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 3,36-3,47 (1H); 3,63 (2H, , J = 4,8 Hz); 3,74-3,87 (2H); 4,00-4,15 (2H); 4,72 (3H, J = 2,9 Hz); 7,16 (2H, J = 8,9 Hz); 7,22-7,56 (1H); 8,04 (2H, J = 8,7 Hz); 8,30 (3H).
Ejemplo 45: WX122
Ruta de síntesis:
WX122-5 WX122
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX122-2
Un compuesto WX122-1 (4 g) se disolvió en DMF (100 ml) y la solución resultante se enfrió a 0 °C. Se añadió NaH (846,3 mg) en un lote. Durante el proceso se generó gas y, después de 0,5 horas, se añadió MeI (2,6 gramos) gota a gota a la solución de reacción, que se calentó lentamente a 25 °C, concretamente temperatura ambiente, y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml * 3), y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico (100 ml). Las fases orgánicas se mezclaron y se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Este compuesto se usó directamente en la etapa siguiente y no requirió purificación. ESI m/z: [M+H]+= 242.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX122-3
La síntesis del compuesto WX122-3 se refiere a la etapa 2 del ejemplo 34. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,83 (m, 4H, 3,69 (s, 3H), 3,20 (m, 4H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX122-4
La síntesis del compuesto WX122-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 16. ESI m/z: [M+H]+= 261.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX122-5
La síntesis del compuesto WX122-5 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z: [M+H]+ = 448. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,87-7,89 (m, 2H) 6,85-6,88 (m, 2H) 6,59-6,79 (m, 1H) 4,40-4,41 (d a, J = 4Hz, 2H) 3,94 (d a, J = 8Hz, 2H) 3,79-3,80 (m, 4H) 3,68 (s, 3H) 3,16-3,18(m, 4H) 1,35 (s, 9H).
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX122
La síntesis del compuesto WX122 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. ESI m/z: [M+H]+= 348. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,33 (s a, 3H), 7,88-7,91 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,23-7,44 (d,J= 82,4 Hz, 1H), 7,06 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,68 (s a, 2H), 3,76 (m,1H), 3,73 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,21 (m, 4H).
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX085-2
Se disolvieron ciclobutanocarboxilato de etilo (10 g) de hidrato de hidrazina (11,96 g, 98 % de pureza) en etanol anhidro (15 ml) y la solución de reacción se calentó y se agitó a 78 °C durante 10 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se redujo a pulpa con una pequeña cantidad de acetato de etilo y se filtró, y la torta de filtro se secó para obtener un producto en bruto del compuesto WX085-2. No se necesitó más purificación.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX085-3
El compuesto BB-8 (2,78 g) y acetato de etilo (1,01 g) se disolvieron en metanol (20 ml), se añadió el compuesto WX085-2 (1,14 g) a temperatura ambiente y se realizó una reacción durante 12 horas a 70 °C. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se suspendió con 30 ml de acetato de etilo, se produjo un sólido, se filtró y la torta de filtro se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo y se secó para obtener el compuesto WX085-3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,83-2,16 (m, 3H) 2,29-2,39 (m, 4H) 5,18 (s, 2H) 7,16 (d, J = 8,53 Hz, 2H) 7,32-7,37 (m, 1H) 7,41 (t, J = 7,28 Hz, 2H) 7,46-7,50 (m, 2H) 7,96 (d, J = 8,53 Hz, 2H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX085-4
El compuesto WX085-3 (2,2 g) se disolvió en DMF anhidra (20 ml) y se añadió hidrógeno sodio (317 mg) a 0 °C, y la mezcla se hizo reaccionar a 25 °C durante 0,5 horas. El sistema se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,55 g). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 ml). La fase orgánica se secó, se descomprimió para eliminar el disolvente y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto WX085-4. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm -0,02 (s, 8H) 0,88-0,93 (m, 2H) 1,94 2,18 (m, 2H) 2,34-2,46 (m, 2H) 2,49-2,64 (m, 2H) 3,58-3,64 (m, 2H) 3,71 (t, J = 8,53 Hz, 1H) 5,11 (s, 2H) 5,38 (s, 2H) 7,03 (d, J = 8,53 Hz, 2H) 7,32-7,47 (m, 5H) 8,04 (d, J = 9,03 Hz, 2H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX085-5
El compuesto WX085-4 (760 mg) y un catalizador de carbono sobre paladio (583,43 mg, pureza del 5 %) se añadieron a metanol (20 ml) y se agitaron a 45 °C en atmósfera de nitrógeno (103,421 KPa (15 psi)) durante 12 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró y el filtrado se descomprimió para eliminar el disolvente para obtener el compuesto WX085-5. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,92-7,97 (m, 2H) 6,85 (d, J = 8,53 Hz, 2H) 5,37 5,40 (m, 2H) 3,75-3,82 (m, 1H) 3,58-3,64 (m, 2H) 2,51-2,60 (m, 2H) 2,38-2,44 (m, 2H) 2,03-2,14 (m, 2H) 0,86-0,93 (m, 2H) -0,03 (s, 8H).
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX085-6
El compuesto WX085-5 (580 mg) y el compuesto BB-7 (375,47 mg) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (20 ml), y se añadió carbonato de cesio (546,95 mg) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó para una reacción a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con 60 ml de acetato de etilo.
El disolvente se eliminó de la fase orgánica para obtener un producto WX085-6 en bruto, usado directamente para la etapa de reacción siguiente sin más purificación. ESI m/z [M+H]+ = 533,2.
Etapa 6: Síntesis del compuesto WX085
El compuesto WX085-6 (845 mg) se añadió a una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (10 ml, concentración 4 M) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. Apareció un gran número de sólidos de color blanco y, después se filtraron y la torta de filtro se secó y se purificó por cromatografía preparativa para obtener el compuesto<w>X085. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,41 (s a, 3H) 8,07 (d a, J = 8,03 Hz, 2H) 7,22-7,47 (m, 1H) 7,15 (d a, J = 8,53 Hz, 2H) 4,73 (s a, 2H) 3,75 (dt, J = 16,94, 8,34 Hz, 1H) 3,60 (d a, J = 3,51 Hz, 2H) 2,39-2,46 (m, 2H) 2,34 (d a, J = 8,53 Hz, 2H) 1,84-2,12 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 47: WX086
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX086-2
Un compuesto WX086-1 (2 g) se disolvió en 2-metiltetrahidrofurano (40 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió reactivo de Lawesson (6,49 g) en lotes, la mezcla se calentó de manera natural a 30 °C y se llevó a cabo una reacción durante 12 horas. La solución de reacción se vertió en agua (100 ml) y se añadió bicarbonato sódico sólido para ajustar a PH = 8, la solución se extrajo con acetato de etilo (100 ml) tres veces y las capas orgánicas se mezclaron, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad para obtener un producto en bruto. El producto bruto se separó mediante una máquina automática de paso de columnas (elución en gradiente: fase móvil éter de petróleo:fase móvil acetato de etilo = 0:1 a 2:3) y se purificó para obtener el compuesto WX086-2. ESI m/z [M+H]+ = 154,2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX086-3
El compuesto WX086-2 (1 g) se añadió a una mezcla líquida de una solución de bicarbonato sódico (20 ml) y DCM (40 ml), la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de cloroacetilo (1,11 g) gota a gota. La reacción se calentó de forma natural a 30 °C y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml) tres veces, las fases orgánicas se mezclaron, se lavaron con agua saturada con sal (100 ml) una vez, se secaron con sulfato sódico anhidro y se secaron por centrifugación para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se convirtió en pulpa con acetato de etilo (30 ml) y éter de petróleo (30 ml) y se purificó para obtener el compuesto WX086-3. ESI m/z [M+H]+ = 194,3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX086-4
El compuesto WX086-3 (1,00 g) y bromuro de tetrabutil amonio (4,00 g) se disolvieron en acetonitrilo (20 ml). La solución de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió oxicloruro de ósforo (2,89 ml) gota a gota, se agitó durante 0,5 horas y la reacción se llevó a cabo a 80 °C durante 4 horas. La solución de reacción se vertió en agua con hielo (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (80 ml) tres veces, y las fases orgánicas se mezclaron, se secaron con sulfato sódico anhidro y se evaporaron a sequedad para obtener un producto en bruto. El producto bruto se separó mediante una máquina automática de paso de columnas (elución en gradiente: éter de petróleo/acetato de etilo = 0:1 a 2:1) y se purificó para obtener el compuesto WX086-4. ESI m/z [M+H]+=256,1/258,1.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX086-5
Una solución en DMF (5 ml) del compuesto WX086-4, BINAP (145,87 mg), morfolina (204,09 mg), acetato de paladio (52,59 mg) y carbonato potásico (323,77 mg) se añadió a un tubo para microondas y se hizo reaccionar a 110 °C durante 2 horas. La solución de reacción se purificó en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml) tres veces, y las capas orgánicas se mezclaron, se secaron con sulfato sódico anhidro y se filtraron y evaporaron a sequedad para obtener un producto en bruto. El producto bruto se separó mediante una máquina automática de paso de columnas (elución en gradiente: éter de petróleo/acetato de etilo = 0:1 a 1:5) para obtener el compuesto WX086-5. ESI m/z [M+H]+ = 263,3.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX086-6
La síntesis del compuesto WX086-6 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z [M+H]+ = 450,4.
Etapa 6: Síntesis del compuesto WX086
La síntesis del compuesto WX086 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,86-7,72 (m, 2H), 7,39-7,14 (m, 2H), 7,12-7,01 (m, 2H), 4,60 (d a,J= 2,8 Hz, 2H), 3,78-3,68 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,22-3,15 (m, 2H), 3,24-3,01 (m, 1H), 3,11-3,00 (m, 1H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 = 121,677. Ejemplo 48: WX087
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX087-2
A 25 °C, el sustrato WX087-1 (300,0 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (663,1 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (467,4 mg) se disolvieron en DMF (6 ml) y se agitaron a 25 °C durante 2 horas. A 0 °C, la solución de reacción se vertió en una solución mezclada de NH2NH2.H2O (144,3 mg) y MeCN (6 ml), se agitó de forma continua a 0 °C durante una hora, después se calentó a 25 °C y se volvió a agitar durante otra hora. El producto de reacción se vertió lentamente en una solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml * 3), y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico (20 ml), las fases orgánicas se mezclaron, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto resultante se usó directamente para la siguiente etapa de reacción sin purificación.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX087-3
La síntesis del compuesto WX087-3 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 22.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX087-4
La síntesis del compuesto WX087-4 se refiere a la etapa 2 del ejemplo 22. ESIm/z[M+1]+ = 440.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX087-5
La síntesis del compuesto WX087-5 se refiere a la etapa 3 del ejemplo 22.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX087-6
La síntesis del compuesto WX087-6 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1. ESIm/z[M+1]+ = 537.
Etapa 6: la síntesis del compuesto WX087 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 8,36 (s a, 2H) 7,97 (d,J= 8,0 Hz, 2H) 7,22-7,46 (d,J= 80,0 Hz, 1H) 7,13 (d,J= 8,0 Hz, 2H) 4,71 (d,J= 4,0 Hz, 2H) 3,61 (d,J= 4,0 Hz, 2H) 1,46-1,57 (m, 2H) 1,21-1,31 (m, 2H).
Ejemplo 49: WX088
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX088-2
La síntesis del compuesto WX088-2 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 46.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX088-3
El compuesto BB-8 (2,78 g) y N,N-diisopropil etilamina (1,29 g) se disolvieron en metanol (20 ml), se añadió el compuesto WX088-2 (1,14 g) a temperatura ambiente y se llevó a cabo una reacción a 70 °C durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida para obtener el compuesto WX088-3. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,86 (d, J = 9,03 Hz, 2H) 7,31-7,47 (m, 5H) 7,05 (d, J = 8,53 Hz, 2H) 6,76 (t, J = 53,21 Hz, 1H) 5,34 (s a, 1H) 5,11 (s, 2H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX088-4
La síntesis del compuesto WX088-4 se refiere a la etapa 3 del ejemplo 46. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,00-8,03 (m, 1H) 7,85-7,90 (m, 1H) 7,43-7,45 (m, 1H) 7,30-7,45 (m, 4H) 6,99-7,08 (m, 2H) 6,56-6,90 (m, 1H) 5,45-5,63 (m, 2H) 5,10 (d,J= 8,03 Hz, 2H) 3,57-3,84 (m, 2H) 0,89-0,99 (m, 2H) -0,03 (d,J= 11,04 Hz, 9H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX088-5
La síntesis del compuesto WX088-5 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 46. ESI m/z [M+1]+ = 342.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX088-6
La síntesis del compuesto WX088-6 se refiere a la etapa 5 del ejemplo 46. ESI m/z [M+1]+ = 529 y 551.
Etapa 6: Síntesis del compuesto WX088
La síntesis del compuesto WX088 se refiere a la etapa 6 del ejemplo 46. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,45 (s a, 3H) 8,04 (d, J = 8,53 Hz, 2H) 6,93-7,47 (m, 4H) 4,74 (d, J = 3,01 Hz, 2H) 3,60 (d a, J = 5,02 Hz, 2H).
Ejemplo 50: WX089
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX089-2
La síntesis del compuesto WX089-2 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 22, ESI m/z [M+1]+ = 308,4.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX089-3
La síntesis del compuesto WX089-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 37, ESI m/z [M+1]+ = 322,4.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX089-4
La síntesis del compuesto WX089-4 se refiere a la etapa 3 del ejemplo 22, ESI m/z [M+1]+ = 232,4.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX089-5
La síntesis del compuesto WX089-5 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1, ESI m/z [M+1]+ = 419.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX089
La síntesis del compuesto WX089 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,30 (s a, 3H), 7,75 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,48-7,23 (m, 1H), 7,19 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 4,73 (d,J= 3,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,63 (s a, 2H), 1,34 (s, 9H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 = 122,505.
Ejemplo 51: WX090
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX090-1
El compuesto isómero WX090-1 se separó a partir del compuesto de síntesis WX089-5. ESI m/z [M+1]+ = 419. Etapa 2: Síntesis del compuesto WX090
La síntesis del compuesto WX090 se refirió al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,27 (s a, 3H), 7,90 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,48-7,19 (m, 1H), 7,06 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,66 (d,J= 3,3 Hz, 2H), 4,07-3,90 (m, 4H), 3,63-3,62 (m, 2H), 1,52-1,33 (m, 9H).
Ejemplo 52: WX091
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX091-2
La síntesis del compuesto WX091-2 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 27, ESI m/z: [M+H]+ = 334,4.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX091-3
La síntesis del compuesto WX091-3 se refiere a la etapa 3 del ejemplo 22, ESI m/z: [M+H]+ = 244,3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX091-4
La síntesis del compuesto WX091-4 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1, 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 0,971.13 (m, 4H) 1,33 (s, 9H) 1,46 (d,J = 6,53Hz, 6H) 2,33 (d,J =1,76 Hz, 1H) 3,76 (d a,J =4,02 Hz, 2H) 4,46 (d,J = 3.14Hz, 2H) 4,86 (dt,J= 13,14, 6,54 Hz, 1H) 6,98-7,04 (m, 2H) 7,82-7,91 (m, 2H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX091
La síntesis del compuesto WX091 se refiere a la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 1,09 1,19 (m, 4H) 1,48 (d,J= 6,53 Hz, 6H) 2,22-2,32 (m, 1H) 3,61 (d a,J= 4,39 Hz, 2H) 4,69 (d,J= 3,01 Hz, 2H) 4,91 (dt,J= 13,11,6,49 Hz, 1H) 7,09 (d,J= 8,91 Hz, 2H) 7,19-7,50 (m, 1H) 7,96 (d,J= 8,66 Hz, 2H) 8,37 (s a, 3H) 8,29-8,49 (m, 1H).
Ejemplo 53: WX092
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX092-2
La síntesis del compuesto WX092-2 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 22, ESI m/z: [M-H]- = 320,3.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX092-3
La síntesis del compuesto WX092-3 se refiere a la etapa 3 del ejemplo 22, ESI m/z: [M+H]+- = 230,3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX092-4
La síntesis del compuesto WX092-4 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 1,01 1,08 (m, 3H) 1,34 (s, 9H) 1,37-1,46 (m, 1H) 1,37-1,46 (m, 1H) 1,37-1,46 (m, 1H) 1,41 (t,J= 7,22 Hz, 4H) 2,17-2,23 (m, 1H) 3,77 (d a,J= 3,89 Hz, 2H) 4,29 (q,J= 7,28 Hz, 2H) 4,47 (d,J= 3,14 Hz, 2H) 7,01 (d,J= 8,78 Hz, 2H) 7,84-7,89 (m, 1H) 7,84-7,89 (m, 1H) 8,23 (s a, 1H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX092
La síntesis del compuesto WX092 se refiere a la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,98 1,13 (m, 4H) 1,41 (t, J = 7,22 Hz, 3H) 2,21 (s a, 1H) 3,57-3,59 (m, 2H) 4,29 (q, J = 7,45 Hz, 2H) 4,66 (s a, 2H) 7,06 (d, J = 8,53 Hz, 2H) 7,21-7,46 (m, 1H) 7,90 (d a, J = 8,28 Hz, 2H) 8,23 (s a, 3H).
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX093-2
La síntesis del compuesto WX093-2 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 16. ESI m/z [M+1]+ = 360,3, 362,3.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX093-3
La síntesis del compuesto WX093-3 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 16. ESI m/z [M+1]+ = 374,3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX093-4
La síntesis del compuesto WX093-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 22. ESI m/z [M+1]+ = 376.4.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX093-5
La síntesis del compuesto WX093-5 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z [M+1]+ = 563.5.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX093
La síntesis del compuesto WX093 se refiere a la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 1,73-2,02 (4H); 3,18 (1H,); 3,47 (2H, J = 11,4 Hz); 3,63 (2H,); 3,93 (2H, J = 10,7 Hz); 4,69 (2H,); 7,17 (2H, J = 7,8 Hz); 7,21-7,46 (1H); 8,01 (2H, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 55: WX094
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX094-2
La síntesis del compuesto WX094-2 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del fragmento BB-7. ESI m/z: [M+H]+ = 228,2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX094-3
La síntesis del compuesto WX094-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 2 del fragmento BB-7. ESI m/z [M+H]+ = 261,1.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX094-4
La síntesis del compuesto WX094-4 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 22, ESI m/z [M+H]+ = 310,34.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX094-5
La síntesis del compuesto WX094-5 se refiere a la etapa 2 del ejemplo 22, ESI m/z [M+H]+ = 440,3.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX094-6
La síntesis del compuesto WX094-6 se refiere a la etapa 3 del ejemplo 22, ESI m/z [M+H]+ = 350,2.
Etapa 6: Síntesis del compuesto WX094-7
La síntesis del compuesto WX094-7 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1, ESI m/z [M+H]+ = 537,3.
Etapa 7: Síntesis del compuesto WX094
La síntesis del compuesto WX094 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,96-1,23 (m, 4H) 2,06-2,25 (m, 1H) 3,60 (d a, J = 4,89 Hz, 2H) 4,75 (d, J = 3,01 Hz, 2H) 7,00 (dd, J = 8,72, 2,32 Hz, 1H) 7,10 (dd, J = 12,67, 2,26 Hz, 1H) 7,23-7,48 (m, 1H) 7,95 (t, J = 8,72 Hz, 1H) 8,40 (s a, 3H).
Ejemplo 56: WX095
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX095-1
La síntesis del compuesto WX095-1 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 síntesis del ejemplo 16. ESI m/z [M+1]+ = 246,2
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX095-2
La síntesis del compuesto WX095-2 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 16. ESI m/z [M+1]+ = 258.4.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX095-3
La síntesis del compuesto WX095-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 22. ESI m/z [M+1]+ = 260.4.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX095-4
La síntesis del compuesto WX095-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z [M+1]+ = 447.4.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX095
La síntesis del compuesto WX095 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, ÓXIDO DE DEUTERIO) 5 = 7,81 (d a, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24-6,95 (m, 3H), 4,65 (d a,J= 2,9 Hz, 2H), 4,05 (d a,J= 11,4 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,66-3,43 (m, 3H), 1,91 (d a,J= 2,5 Hz, 4H).
Ejemplo 57: WX096
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX096-2
La síntesis del compuesto WX096-2 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 22, ESI m/z: [M+H]+ = 328,3.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX096-3
La síntesis del compuesto WX096-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 2 del ejemplo 22, ESI m/z [M+H]+ = 458.4.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX096-4
La síntesis del compuesto WX096-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 22, ESI m/z [M+H]+=368,4
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX096-5
La síntesis del compuesto WX096-5 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1, ESI m/z [M+H]+ = 555.5.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX096
La síntesis del compuesto WX096 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,42-7,16 (m, 3H), 4,74 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,16 (dt, J = 8,0, 11,1 Hz, 1H), 2,36-2,14 (m, 2H).
Ejemplo 58: WX097
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX097-1
El compuesto WX097-1 se obtuvo cuando el compuesto WX096-4 se sintetizó. ESI m/z [M+H]+ = 334,4.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX097-2
La síntesis del compuesto WX097-2 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z [M+H]+ = 539,6.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX097
La síntesis del compuesto WX097 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,39-7,16 (m, 3H), 4,74 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,08 (t,J= 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 59: WX098
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX098-1
La síntesis del compuesto WX098-1 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 27, ESI m/z: [M+H]+ = 324,2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX098-2
La síntesis del compuesto WX098-2 se refiere a la etapa 3 del ejemplo 22, ESI m/z: [M+H]+ = 234,1
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX098-3
La síntesis del compuesto WX098-3 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1, [M+H]+ = 421,3
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX098
La síntesis del compuesto WX098 se refiere a la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,75 1,14 (m, 4H) 2,10-2,26 (m, 1H) 3,60 (d a, J = 4,39 Hz, 2H) 3,68-3,69 (m, 1H) 3,68 (s, 1H) 3,68-3,68 (m, 1H) 3,92 (s, 1H) 3,89-3,89 (m, 1H) 3,92-3,94 (m, 1H) 3,92-3,93 (m, 1H) 4,59-4,87 (m, 2H) 6,86-7,08 (m, 2H) 7,20-7,47 (m, 1H) 7,85 (t, J = 8,72 Hz, 1H) 8,33 (s a, 3H).
Ejemplo 60: WX099
ua e sness:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX099-2
La síntesis del compuesto WX099-2 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 16, ESI m/z: [M+H]+ = 413,2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX099-3
La síntesis del compuesto WX099-3 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1, ESI m/z: [M+H]+ = 600,4.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX099
La síntesis del compuesto WX099 se refiere a la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 3,29 3,44 (m, 2H) 3,82 (s a, 8H) 4,75 (s a, 2H) 6,98 (d a,J= 9,70 Hz, 2H) 7,23-7,51 (m, 1H) 8,32 (s a, 2H).
Ejemplo 61: WX101
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX101-2
Un compuesto WX101-1 se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió hidrazina hidrato (510,20 mg) a 0 °C. La reacción se agitó a 30 °C durante 25 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se convirtió en pulpa con éter de petróleo:éter metil ferc-butílico 1:1 (10 ml) y se purificó para obtener el compuesto objetivo WX101-2. ESI m/z: [M+H]+ = 141,1.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX101-3
La síntesis del compuesto WX101-3 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 22, ESI m/z: [M+H]+= 334,4.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX101-4
La síntesis del compuesto WX101-4 se refiere a la etapa 2 del ejemplo 22, ESI m/z [M+H]+ = 464,4,4.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX101-5
La síntesis del compuesto WX101-5 se refiere a la etapa 3 del ejemplo 22, ESI m/z [M+H]+ = 374,3.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX101-6
La síntesis del compuesto WX101-6 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1, ESI m/z [M+H]+ = 561,5.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX101
La síntesis del compuesto WX101 se refiere a la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,05 (s a, 3H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,28-7,13 (m, 2H), 4,67 (s a, 2H), 3,85 (s a, 3H), 3,66 (s a, 3H).
Ejemplo 62: WX102
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX102-2
Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol)-N,N,N,N-tetrametil urea (7,23 g) a una solución en N,N-dimetilformamida (25 ml) de un compuesto WX102-1 (3 g), N,N-diisopropil etilamina (2,46 g) y morfolina (2,07 g). La mezcla resultante se hizo reaccionar a 25 °C durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml) dos veces. Las fases orgánicas se mezclaron y se lavaron con agua con sal saturada (50 ml) tres veces, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se secaron por centrifugación para obtener el compuesto WX102-2. ESI m/z [M-56]+ = 203,3.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX102-3
El compuesto WX102-2 se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió reactivo de Lawesson (7,83 g). La mezcla obtenida se hizo reaccionar a 25 °C durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua (50 ml), se ajustó con carbonato sódico a pH=8 y se extrajo con acetato de etilo (50 ml) dos veces, las capas orgánicas se mezclaron, se secaron con sulfato sódico anhidro y después se filtraron y evaporaron a sequedad para obtener el compuesto WX102-3. ESI m/z [M-1]+ = 219,3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX102-4
La síntesis del compuesto WX102-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. ESI m/z [M+1]+ = 175.4.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX102-5
El compuesto WX102-4 (0,6 g) se disolvió en diclorometano (15 ml), se añadió trietilamina (1,19 ml), se llevó a cabo una reacción durante 0,2 horas y se añadió cloruro de p-metoxibenzoílo (587,58 ^l) gota a gota. La mezcla resultante se hizo reaccionar a 25 °C durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml) dos veces, y las fases orgánicas se mezclaron, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad para obtener el compuesto WX102-5. ESI m/z [M+1]+ = 309,4.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX102-6
Una mezcla en PPA (30 g) del compuesto WX102-5 (0,6 g) se hizo reaccionar a 140 °C durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en agua (100 ml), se ajustó con carbonato sódico a pH = 8, se extrajo con acetato de etilo (100 ml) dos veces, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se separó mediante una máquina automática de paso de columnas (elución en gradiente: éter de petróleo/acetato de etilo = 1:0 a 1:5) y se purificó para obtener el compuesto WX102-6. ESI m/z [M+1]+ = 291,4.
Etapa 6: Síntesis del compuesto WX102-7
La síntesis del compuesto WX102-7 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 1, ESI m/z [M+1]+ = 277.4.
Etapa 7: Síntesis del compuesto WX102-8
La síntesis del compuesto WX102-8 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1, ESI m/z [M+1]+ = 464.4.
Etapa 8: Síntesis del compuesto WX102
La síntesis del compuesto WX102 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, D2O) 5 = 7,77 (d a,J= 8,4 Hz, 2H), 7,29-6,98 (m, 3H), 4,68 (s a, 2H), 3,85 (s a, 6H), 3,00 (s a, 4H), 2,35 (s a, 3H). (RMN 19F (376 MHz, D2O) 5 = 120,189.
Ejemplo 63: WX103
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX103-2
La síntesis del compuesto WX103-2 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 22. ESI m/z [M+H]+ = 334,2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX103-4
La síntesis del compuesto WX103-4 se refiere a la etapa 2 del ejemplo 22. ESI m/z [M+H]+ = 464,3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX103-5
La síntesis del compuesto WX103-5 se refiere a la etapa 3 del ejemplo 22. ESI m/z [M+H]+ = 374,2.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX103-6
La síntesis del compuesto WX103-6 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z [M+H]+ = 561,4.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX103
La síntesis del compuesto WX103 se refiere a la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-rá) 5 ppm 1,13 1,31 (m, 2H) 1,44-1,79 (m, 6H) 2,80 (d,J= 7,40 Hz, 2H) 3,17 (s a, 2H) 4,70 (d a,J= 3,01 Hz, 2H) 7,15 (d,J= 8,78 Hz, 2H) 7,24-7,49 (m, 1H) 8,02 (d,J= 8,66 Hz, 2H) 8,24 (s a, 3H).
Ejemplo 64: WX104
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX104-1
La síntesis del compuesto WX104-1 se refiere a la etapa 1 del ejemplo 27, ESI m/z: [M+H]+ = 348,3.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX104-2
La síntesis del compuesto WX104-2 se refiere a la etapa 3 del ejemplo 22, ESI m/z: [M+H]+ = 258,3
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX104-3
La síntesis del compuesto WX104-3 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1, [M+H]+ = 445,4
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX104
La síntesis del compuesto WX104 se refiere a la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,05 (s a, 3H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,28-7,13 (m, 2H), 4,67 (s a, 2H), 3,85 (s a, 3H), 3,66 (s a, 3H).
Ejemplo 65: WX105
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX105
La separación del compuesto WX104 dio como resultado el compuesto isómero WX105. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7,73 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,40-7,13 (m, 3H), 4,72 (d,J= 3,5 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,73 (c,J= 10,5 Hz, 2H).
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX106-2
La síntesis del compuesto WX106-2 se refiere a la etapa 4 del ejemplo 1, ESI m/z [M-56]+ = 254,3.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX106-4
Una mezcla en DMF (5 ml) del compuesto WX106-2 (0,17 g), un compuesto WX106-3 (58,13 mg) y NaHSO3 (68,63 mg) se hizo reaccionar a 100 °C durante 3 horas. La solución de reacción se secó por centrifugación y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía líquida de alta presión preparativa (columna de cromatografía: Waters Xbridge 150 * 25 mm 5 ^m; fase móvil: [agua (Hcl al 0,05 %)-acetonitrilo]; % de B: 5 %-30 %, 12 min) para obtener el compuesto WX106-4. ESI m/z [M+1]+ = 378
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX106
La síntesis del compuesto WX106 se refiere a la etapa 5 del ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,91 (s, 1H), 10,60 (s a, 1H), 8,40 (s a, 3H), 8,08 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,52-7,17 (m, 3H), 4,80 (d,J= 2,9 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,59 (s a, 2H), 3,35 (s, 21H), 1,44 (s, 6H).
Ejemplo 67: Compuesto WX107
Etapa 1: Se añadió hidruro sódico (423,17 mg, 60 % de pureza) a una solución en N,N-dimetilformamida (10 ml) de un compuesto WX107-1 (2,0 g) a 0 °C y la reacción se agitó durante 0,5 horas a 0 °C. Se añadió yodometano (1,57 g) a la solución de reacción y la reacción se agitó a 25 °C durante 14 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua (10 ml) para inactivar la reacción y después se añadió agua (20 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml) tres veces y las fases orgánicas se mezclaron, se lavaron con agua (20 ml) dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro, después se filtraron y se concentraron para obtener un compuesto WX107-2 en bruto. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 3,88-3,75 (m, 3H).
Etapa 2: Se añadió morfolina (1,59 g) a una solución en N,N-dimetilformamida (20 ml) del compuesto WX107-2 (2,0 g) y la solución de reacción se agitó a 120 °C durante 4 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml) tres veces. La fase orgánica mezclada se lavó con agua saturada con sal (30 ml) y agua (30 ml), respectivamente, y se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante una columna para obtener el compuesto WX107-3. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 3,88-3,79 (m, 4H), 3,71-3,66 (m, 3H), 3,26-3,15 (m, 4H). Etapa 3: Una solución en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (2 ml) del compuesto WX107-3 (0,2 g), un compuesto WX107-3A (418 mg), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (140,30 mg) y carbonato potásico (335,60 mg) se reemplazó con nitrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó a 120 °C durante 2 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se concentró directamente y el producto en bruto se purificó mediante una columna para obtener el compuesto WX107-4. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 =, 7,54-7,50 (m, 1H), 7,05 (s a, 1H), 6,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,68 (dd,J= 2,5, 8,5 Hz, 1H), 3,86-3,77 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,24-3,12 (m, 4H).
Etapa 4: Se añadieron carbonato de cesio (420,07 mg) y un compuesto WX107-4a (173,03 mg) a una solución en N,N-dimetilformamida (8 ml) del compuesto WX107-4 (190 mg, 645 ^mol), y la solución de reacción se agitó a 25 °C durante 5 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml) tres veces. La fase orgánica mezclada se lavó con agua saturada con sal (50 ml) y agua (50 ml), respectivamente, se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró y concentró para obtener un producto WX107-5 en bruto.
Etapa 5: Se añadió acetato de etilo-clorhidrato (20 ml) a una solución en acetato de etilo (10 ml) del compuesto WX107-5 (190 mg). La solución de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. Después de completarse la reacción, la solución se concentró directamente para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separó por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa para obtener el compuesto objetivo WX107. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 5 = 8,42 (s a, 3H), 7,77 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 0,5H), 7,23 (s, 0,5H), 7,20 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,08 (dd,J= 2,5, 9,0 Hz, 1H), 4,74 (d a,J= 3,0 Hz, 2H), 3,76 (d a,J= 4,5 Hz, 4H), 3,60 (d a,J= 4,5 Hz, 2H), 3,26-3,17 (m, 4H).
Ejemplo 68: Compuesto WX123
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Se añadió hidrógeno sodio (423,17 mg) a una solución en N,N-dimetilformamida (10 ml) de un compuesto WX123-1 (2,0 g) a 0 °C y la reacción se agitó durante 0,5 horas a 0 °C. Se añadió yoduro de isopropano (1,57 g) a la solución de reacción y la reacción se agitó a 25 °C durante 14 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua (10 ml) para inactivar la reacción y después se añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con acetato de etilo (20 ml) tres veces. La fase orgánica mezclada se lavó con agua (20 ml) dos veces, se secó con sulfato sódico anhidro y después se filtró y se concentró para obtener un producto WX123-2 en bruto. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 3,88-3,75 (m, 3H).
Etapa 2: Se añadió morfolina (713 mg) a una solución en N,N-dimetilformamida (20 ml) del compuesto WX123-2 (1,0 g) y la solución de reacción se agitó a 120 °C durante 4 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua (50 ml) y la solución se extrajo con acetato de etilo (30 ml) tres veces. La fase orgánica mezclada se lavó con agua saturada con sal (30 ml) y agua (30 ml), respectivamente, y se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante una columna para obtener el compuesto WX123-3.
Etapa 3: Una solución en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (2 ml) del compuesto WX123-3 (0,2 g), un compuesto WX123-3A (300 mg), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (125,99 mg) y carbonato potásico (3.1,39 mg) se reemplazó tres veces con nitrógeno y la solución de reacción se agitó a 120 °C durante 2 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se concentró directamente y el producto en bruto se purificó mediante una columna para obtener el compuesto WX123-4. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,93-7,66 (m, 2H), 6,77-6,64 (m, 2H), 4,42 (spt,J= 6,6 Hz, 1H), 3,87 3,67 (m, 4H), 3,20-2,99 (m, 4H), 1,42 (d,J= 6,5 Hz, 6H).
Etapa 4: Se añadieron carbonato de cesio (420,07 mg) y el compuesto BB-7 (173,03 mg) a una solución en N,N-dimetilformamida (8 ml) del compuesto WX123-4 (190 mg) y la solución de reacción se agitó a 25 °C durante 5 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml) tres veces. La fase orgánica mezclada se lavó con agua saturada con sal (50 ml) y agua (50 ml), respectivamente, se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró y concentró para obtener un producto WX123-5 en bruto.
Etapa 5: Se añadió clorhidrato de acetato de etilo (20 ml) a una solución en acetato de etilo (10 ml) del compuesto WX123-5 (190 mg). La solución de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. Después de completarse la reacción, la solución se concentró directamente para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separó por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa para obtener el compuesto objetivo WX123. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,42 (s a, 3H), 7,77 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 0,5H), 7,23 (s, 0,5H), 7,20 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,08 (dd,J= 2,5, 9,0 Hz, 1H), 4,74 (d a,J= 3,0 Hz, 2H), 3,76 (d a,J= 4,5 Hz, 4H), 3,60 (d a,J= 4,5 Hz, 2H), 3,26-3,17 (m, 4H).
Ejemplo 69: Compuesto WX109
Etapa 1: Se añadió hidrógeno de sodio (95,6 mg, 60 % de pureza) a una solución en N,N-dimetilformamida (10 ml) de un compuesto WX109-1 (0,6 g) a 0 °C y la reacción se agitó durante 1 hora a 25 °C. Se añadió yoduro de isopropano (372 mg) a la solución de reacción y la reacción se agitó a 25 °C durante 13 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua (10 ml) para inactivar la reacción, después se añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con acetato de etilo (20 ml) tres veces. La fase orgánica mezclada se lavó con agua (20 ml) dos veces, se secó con sulfato sódico anhidro y después se filtró y se concentró para obtener un producto WX109-2 en bruto.
Etapa 2: Se añadió carbono sobre paladio (0,1 g, pureza del 10 %) a una solución en metanol (50 ml) del compuesto WX109-2 (0,55 g) y la solución de reacción se agitó a 45 °C en atmósfera de hidrógeno (103,421 KPa (15 psi)) durante 1 hora. Después de completarse la reacción, la solución se filtró y se concentró para obtener un producto WX109-3 en bruto.
Etapa 3: Se añadieron carbonato de cesio (900,6 mg) y un compuesto WX109-3a (371 mg) a una solución en N,N-dimetilformamida (15 ml) del compuesto WX109-3 (0,35 g), y la solución de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml) tres veces. La fase orgánica mezclada se lavó con agua saturada con sal (50 ml) y agua (50 ml), respectivamente, se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró y concentró para obtener un producto WX109-4 en bruto.
Etapa 4: Se añadió clorhidrato de acetato de etilo (20 ml) a una solución en acetato de etilo (10 ml) del compuesto WX109-4 (0,5 g). La solución de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. Después de la reacción, la solución se concentró directamente para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separó por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa para obtener el compuesto objetivo WX109. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 5 = 8,51 (s a, 3H), 7,63 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,46 (s, 0,5H), 7,25 (d a,J= 3,8 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,11 (s, 0,5H), 4,78 (d a,J= 3,0 Hz, 2H), 4,70 (td,J= 6,6, 13,2 Hz, 1H), 3,61 (d a,J= 5,0 Hz, 2H), 1,44 (d,J= 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 70: Compuesto WX124
Ruta de síntesis:
Etapa 1: el compuesto WX109 sintetizado se separó para obtener el isómero WX124. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,41 (s a, 3H), 7,96 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,66-7,21 (m, 2H), 7,11 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,85 (td,J= 6,4, 13,0 Hz, 1H), 4,71 (d a,J= 2,8 Hz, 2H), 3,61 (d a,J= 4,8 Hz, 2H), 1,49 (d,J= 6,3 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia 71: WX111
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX111-2
La síntesis del compuesto WX111-2 se refiere al método de síntesis en la etapa 2 del ejemplo 62. ESI m/z [M-1]+ = 138.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX111-4
El compuesto WX111-2 (0,5 g) y un compuesto WX111-3 (347,75 mg) se disolvieron en etanol (10 ml) y la mezcla se agitó para una reacción a 80 °C durante 4 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo (15 ml), se convirtió en pulpa con éter de petróleo (15 ml) y se filtró para obtener el compuesto objetivo WX111-4. ESI m/z [M+H]+ = 206,1.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX111-5
La síntesis del compuesto WX111-5 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z [M+H]+ = 393,2.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX111
La síntesis del compuesto WX111 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, METANOL-CÍ4) 5 ppm 2,49 (d,J= 10,41 Hz, 6H) 3,86 (s, 2H) 4,75 (d,J= 3,14 Hz, 2H) 7,16-7,41 (m, 3H) 7,94 (d,J= 8,91 Hz, 2H).
Ejemplo 72: WX112
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX112-2
El compuesto WX062-2 se disolvió en DMF (3 ml) y se añadió yodoetanol y K2CO3 (128,08 mg). La reacción se agitó a 80 °C durante 6 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con éter metil ferc-butílico (30 ml x 2), y la fase orgánica se lavó con agua saturada con sal (30 ml x 3), después se recogió, se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto objetivo WX112-2. ESI m/z [M+H]+= 336,3
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX112-3
La síntesis del compuesto WX112-3 se refiere al método de síntesis en la etapa 3 del ejemplo 22. ESI m/z [M+H]+ = 245.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX112-4
la síntesis del compuesto WX112-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z [M+H]+ = 433,4.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX112
La síntesis del compuesto WX112 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8,01 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,42-7,15 (m, 3H), 4,74 (d,J= 3,4 Hz, 2H), 4,56 (t,J= 4,9 Hz, 2H), 4,06 (t,J= 4,9 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,55-2,45 (m, 1H), 1,51-1,35 (m, 4H).
Ejemplo 73: WX113
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX113-2
La síntesis del compuesto WX113-2 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 72. ESI m/z [M+H]+=374,3
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX113-3
La síntesis del compuesto WX113-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 22. ESI m/z [M+H]+ = 284,3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX113-4
La síntesis del compuesto WX113-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z [M+H]+ = 471,4.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX113
La síntesis del compuesto WX113 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7,95 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,36-7,06 (m, 3H), 5,17 (c,J= 8,1 Hz, 2H), 4,67 (d,J= 3,5 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,21 (s a, 1H), 1,35-1,12 (m, 6H).
Ejemplo 74: WX125
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX125-2
La síntesis del compuesto WX125-2 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 45. ESI m/z [M+H]+=256,1
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX125-3
La síntesis del compuesto WX125-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 2 del ejemplo 34. ESI m/z [M+H]+ = 263,0.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX125-5
La síntesis del compuesto WX125-5 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 16. ESI m/z [M+H]+ = 275,3.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX125-6
La síntesis del compuesto WX125-6 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z [M+H]+ = 462,5.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX125
La síntesis del compuesto WX125 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, METANOL-CÍ4) 5 ppm 1,59 (t,J= 7,22 Hz, 3H) 3,33-3,34 (m, 2H) 3,55-3,62 (m, 4H) 3,81-3,84 (m, 1H) 3,85-3,91 (m, 4H) 4,25 (q,J= 7,28 Hz, 2H) 4,74 (d,J= 3,39 Hz, 2H) 7,17-7,37 (m, 1H) 7,23 (d,J= 8,91 Hz, 1H) 7,38 (s, 1H) 7,99 (d,J= 8,91 Hz, 2H).
Ejemplo 75: WX126
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX126-2
Un compuesto WX126-1 (10 g) se colocó en un frasco con forma de pera de 50 ml presecado. Se añadió hidrazina hidrato (8,07 g) gota a gota a 0 °C y se llevó a cabo una reacción con reflujo a 80 °C durante 16 horas. La solución de reacción se disolvió en 10 ml de una solución saturada en agua de bicarbonato sódico, y la solución se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 10), se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto objetivo WX126-2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX126-3
La síntesis del compuesto WX126-3 se refiere al método de síntesis en la etapa 1 del ejemplo 22. ESI m/z [M+H]+ = 302.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX126-4
La síntesis del compuesto WX126-4 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 27. ESI m/z [M+H]+ = 316,3.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX126-5
La síntesis del compuesto WX126-5 se refiere al método de síntesis en la etapa 3 del ejemplo 22. ESI m/z [M+H]+ = 226,1.
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX126-6
La síntesis del compuesto WX126-6 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z [M+H]+ = 413.
Etapa 6: Síntesis del compuesto WX126
La síntesis del compuesto WX126 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 3,62 (s, 2H) 3,99 (s, 3H) 4,63 (d a,J= 3,09 Hz, 2H) 7,08 (d,J= 8,82 Hz, 2H) 7,27 (s, 1H) 7,53 (s, 1H) 7,94 (s a, 2H)
Ejemplo 76: WX127
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX127-1
La síntesis del compuesto WX127-1 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 27. ESI m/z [M+H]+ = 324.3.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX127-2
La síntesis del compuesto WX127-2 se refiere al método de síntesis en la etapa 3 del ejemplo 22. ESI m/z [M+H]+ = 234,1.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX127-3
La síntesis del compuesto WX127-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z [M+H]+ = 421.3.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX127
La síntesis del compuesto WX127 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 1,27-1,40 (m, 2H) 1,52-1,68 (m, 2H) 3,62 (d a,J= 4,14 Hz, 2H) 4,02 (d,J= 1,25 Hz, 3H) 4,68 (d a,J= 3,14 Hz, 2H) 7,09 (d,J= 8,78 Hz, 2H) 7,21-7,46 (m, 1H) 7,92 (d,J= 8,78 Hz, 1H) 7,91-7,92 (m, 1H) 8,27 (s a, 3H). Ejemplo 77: WX117
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX117-1
El isómero WX117-1 se separó del compuesto de síntesis WX116-3. ESI m/z [M+H]+ = 421,3.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX117
La síntesis del compuesto WX117 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 1,27-1,40 (m, 2H) 1,52-1,68 (m, 2H) 3,62 (d a,J= 4,14 Hz, 2H) 4,02 (d,J= 1,25 Hz, 3H) 4,68 (d a,J= 3,14 Hz, 2H) 7,09 (d,J= 8,78 Hz, 2H) 7,21-7,46 (m, 1H) 7,92 (d,J= 8,78 Hz, 1H) 7,91-7,92 (m, 1H) 8,27 (s a, 3H).
Ejemplo 78: WX118
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX118-1
La síntesis del compuesto WX118-1 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 27. ESI m/z [M+H]+ = 338.2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX118-2
La síntesis del compuesto WX118-2 se refiere al método de síntesis en la etapa 3 del ejemplo 22. ESI m/z [M+H]+ = 247.3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX118-3
La síntesis del compuesto WX118-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. ESI m/z [M+H]+ = 435.3.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX118
La síntesis del compuesto WX118 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 1,27-1,40 (m, 2H) 1,52-1,68 (m, 2H) 3,62 (d a,J= 4,14 Hz, 2H) 4,02 (d,J= 1,25 Hz, 3H) 4,68 (d a,J= 3,14 Hz, 2H) 7,09 (d,J= 8,78 Hz, 2H) 7,21-7,46 (m, 1H) 7,92 (d,J= 8,78 Hz, 1H) 7,91-7,92 (m, 1H) 8,27 (s a, 3H). Ejemplo 79: WX128
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX128-1
La síntesis del compuesto WX128-1 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 27. ESI m/z [M+H]+ = 330.3.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX128-2
La síntesis del compuesto WX128-2 se refiere al método de síntesis de la etapa 3 del ejemplo 22. ESI m/z [M+H]+ = 240.3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX128-3
La síntesis del compuesto WX128-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7,99 (d a,J= 8,8 Hz, 2H), 7,32-6,80 (m, 4H), 4,53 (d,J= 3,4 Hz, 2H), 4,42 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 3,96 (s a, 2H), 1,54 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,47-1,38 (m, 9H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX128
La síntesis del compuesto WX128 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,34 (s a, 3H), 7,92 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,46-7,21 (m, 1H), 7,09 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 4,69 (d a,J= 3,0 Hz, 2H), 4,36 (c,J= 7,2 Hz, 3H), 3,62 (d a,J= 4,6 Hz, 2H), 1,66-1,51 (m, 2H), 1,46 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,40-1,30 (m, 2H). Ejemplo 80: WX129
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX129
El compuesto de síntesis WX118-3 se separó mediante cromatografía preparativa (sistema de HCl) para obtener el compuesto isómero WX129. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,34 (s a, 3H), 7,92 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,46-7,21 (m, 1H), 7,09 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 4,69 (d a,J= 3,0 Hz, 2H), 4,36 (c,J= 7,2 Hz, 3H), 3,62 (d a,J= 4,6 Hz, 2H), 1,66-1,51 (m, 2H), 1,46 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,40-1,30 (m, 2H).
Ejemplo 81: WX130
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX130-1
La síntesis del compuesto WX130-1 se refiere al método de síntesis de la etapa 1 del ejemplo 27. ESI m/z [M+H]+ = 352.2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX130-2
La síntesis del compuesto WX130-2 se refiere al método de síntesis en la etapa 3 del ejemplo 22. ESI m/z [M+H]+ = 262.3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX130-3
La síntesis del compuesto WX130-3 se refiere al método de síntesis de la etapa 4 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7,96 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,08-7,01 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 5,05 (td,J= 6,5, 13,2 Hz, 1H), 4,53 (d,J= 3,4 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,66-1,54 (m, 7H), 1,46-1,35 (m, 11H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX130
La síntesis del compuesto WX130 se refiere al método de síntesis de la etapa 5 del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,24 (s a, 3H), 7,94 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,09 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,93 (td,J= 6,5, 12,9 Hz, 1H), 4,67 (d a,J= 3,0 Hz, 2H), 3,63 (d a,J= 4,6 Hz, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,51 (d,J= 6,7 Hz, 6H), 1,44-1,26 (m, 2H).
Ejemplo Experimental 1: Evaluaciónin vitro
Ensayo de actividad enzimática de VAP-1 humana:
La inhibición de la muestra sobre la actividad enzimática de VAP-1 se midió utilizando un kit Amplex ® Red Monoamine Oxidase kit (Invitrogen n.° A12214). Se añadieron 100 nl del compuesto a probar diluido en gradiente (disolvente DMSO) a una placa de 384 pocillos. Se añadieron 25 ^l de solución de enzima VAP-1 10 nM y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una mezcla de sustrato de la enzima VAP-1 (Amplex Red 200 ^M, HRP 1 U/ml, bencilamina 1 mM) y se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de la incubación, se leyó la señal fluorescente con un lector de microplacas Envision (longitud de onda de luz de excitación 530-560 nm, longitud de onda de luz de emisión 590 nm). El valor de la señal de fluorescencia después de eliminar la señal de fondo se analizó mediante el programa informático Prism y se calculó la CI50 de la muestra frente a la enzima VAP-1.
T l 1: R l l r riin virl m l r n iv l i n
continuación
Conclusión: Los compuestos de la presente divulgación mostraron una fuerte inhibición de la actividad enzimática de VAP-1/SSAO recombinante humana enin vitro.
Ejemplo Experimental 2: Ensayo de actividad celular de VAP-1:
La inhibición de la muestra sobre la actividad celular de VAP-1 se midió utilizando un kit Amplex ® Red Monoamine Oxidase kit (Invitrogen n.° A12214).
Preparación de las células
Se sembraron en placas las células HUVEC o CHO cultivadas en una placa de 6 pocillos a una densidad de 0,8 M/pocillo, y se colocaron a 37 °C, en un incubador con COz al 5 % para la incubación durante 24 horas, y luego las células se transfirieron con un reactivo Lipo2000 y un plásmido VAp-1/pCDNA (3.1), y se cambió el líquido para las células después de 5 horas (Lipo2000 era tóxico para las células); después de 24 horas, las células se digirieron y se sembraron en placas de 384 pocillos con una densidad en 25 pl de 10000 células/pocillo, y el líquido se sustituyó con medio sin SFB para las células después de 6-7 horas, y las placas con las células se incubaron durante una noche a 37 °C en un incubador con CO2 al 5 %.
Detección de la concentración semiinhibidora de los compuestos
1) Dilución del compuesto: la dilución en serie en gradiente de 4x se llevó a cabo con DMSO al 100 %, se diluyeron 10 puntos, la concentración inicial del compuesto que a probar fue de 0,5 mM (la concentración final fue de 1 pM); se transfirieron 100 nl de la solución de compuesto a una placa de ensayo celular de 384 pocillos con ECHO. Pocillos de control negativo: 100 nl de DMSO; pocillos de control de fondo: 100 nl de DMSO 25 pl de medio. 2) La reacción se llevó a cabo en la oscuridad a temperatura ambiente durante 30 min.
3) Preparación de la solución de trabajo de sustrato de reactivo Amplex Red HRP bencilamina: Solución de trabajo de sustrato de reactivo Amplex Red HRP bencilamina (reactivo Amplex Red 200 pM HRP 1 U / ml bencilamina 1 mM): se tomaron 45 pl de solución madre de reactivo Amplex Red 20 mM, 22,5 pl de solución madre de peroxidasa de rábano picante (HRP) 200 U/ml y 45 ul de bencilamina 100 mM, y se añadieron a 4,3875 ml de tampón de reacción 1X.
4) Después de 30 minutos, se añadieron 25 j l de la solución de trabajo de sustrato a una placa de 384 pocillos y la concentración final fue reactivo Amplex Red 100 jM HRP 0,5 U/ml bencilamina 0,5 mM, respectivamente.
5) La reacción se llevó a cabo en la oscuridad a temperatura ambiente durante 60 minutos y se midió el valor de fluorescencia mediante Envision: la onda de excitación fue de 535 nm y la onda de emisión fue de 590 nm. 6) Fórmula de cálculo de la tasa de inhibición: % de tasa de inhibición = (1 - (pocillo de prueba menos fondo -pocillo de control positivo menos fondo)/(pocillo de control negativo menos fondo-pocillo de control positivo menos fondo)) * 100
7) Los datos se analizaron con Prism. Se calculó la CI50 de la muestra frente a células VAP-1.
T l 2: R l l r riin^ virl m l r n iv l i n
Conclusión: los compuestos de la presente divulgación mostraron una fuerte inhibición de la actividad celular de VAP-1/SSAO en ensayosin vitro.
Ejemplo Experimental 3: Determinación de la solubilidad cinética
El compuesto de prueba se disolvió en DMSO para preparar una solución madre de 10 mmol/l. Se pipetearon 980 j l de medio de disolución en un vial de vidrio con tapa de rosca de 2 ml utilizando una pipeta (Eppendorf Research). Se añadieron 20 j l de la solución madre de cada compuesto de prueba y la muestra de CC a una solución tampón correspondiente a una solución de detección de cinética de pH 7,4. Las concentraciones finales del compuesto de prueba y la solución de DMSO fueron de 200 jM y del 2 %, respectivamente. Se enroscó una tapa en el vial. La concentración máxima teórica fue de 200 jM . La mezcla se agitó a 880 rpm durante 24 horas a temperatura ambiente. El vial se centrifugó durante 30 minutos a 13.000 rpm. Se añadieron 200 j l del sobrenadante a una placa de 96 pocillos utilizando una pipeta digital. La solubilidad del compuesto de prueba se determinó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento.
Tabla 3 Solubilidad cinética
Conclusión: los compuestos de la divulgación presentaron una excelente solubilidad en agua (a pH = 7,4). Los compuestos de la divulgación eran fácilmente solubles en agua.
Ejemplo Experimental 4: Evaluación farmacocinética del compuesto
Fin experimental: la farmacocinética del compuesto se probó en ratas SD
Material experimental:
Ratas Sprague Dawley (machos, 200-300 g, 7-9 semanas de edad, Shanghai Slack)
Procedimiento experimental: las características farmacológicas del compuesto después de la administración intravenosa y oral se probaron en roedores mediante un protocolo convencional, los compuestos candidatos del experimento se prepararon en soluciones transparentes para administrar a las ratas en una única inyección intravenosa y por vía oral. Los disolventes intravenoso y oral eran una determinada proporción de una solución acuosa de hidroxipropil p-ciclodextrina o una solución salina fisiológica. Se recogieron muestras de sangre entera en un plazo de 24 horas y se centrifugaron a 3000 g durante 15 minutos, el sobrenadante se separó para obtener muestras de plasma, se añadió un volumen de 4 veces de solución de acetonitrilo que contenía el patrón interno para precipitar la proteína, se realizó una centrifugación para tomar el sobrenadante, se añadió un volumen igual de agua y se realizó una centrifugación del sobrenadante del que se iba a tomar la muestra. Se utilizó el método de análisis de LC-MS/MS para analizar cuantitativamente la concentración plasmática y se calcularon parámetros farmacocinéticos tales como la concentración máxima, el tiempo máximo, la tasa de aclaramiento, la semivida, el área bajo la curva de concentración de fármaco-tiempo y la biodisponibilidad.
Resultados experimentales:
T l 4 R l l r f rm in i
Conclusión: los compuestos de la presente divulgación tenían una excelente biodisponibilidad.
Ejemplo Experimental 5: Evaluación farmacocinética del compuesto
Fin experimental: la farmacocinética del compuesto se probó en ratones CD-1
Material experimental:
Ratón CD-1 (macho, 25-35 g, 6-9 semanas de edad, Shanghai Slack);
Procedimiento experimental: las características farmacológicas del compuesto después de la administración intravenosa y oral se probaron en roedores mediante un protocolo convencional, los compuestos candidatos del experimento se prepararon en soluciones transparentes para administrar a los ratones en una única inyección intravenosa y por vía oral. Los disolventes intravenoso y oral eran una determinada proporción de una solución acuosa de hidroxipropil p-ciclodextrina o una solución salina fisiológica. Se recogieron muestras de sangre entera en un plazo de 24 horas y se centrifugaron a 3000 g durante 15 minutos, el sobrenadante se separó para obtener muestras de plasma, se añadió un volumen de 4 veces de solución de acetonitrilo que contenía el patrón interno para precipitar la proteína, se realizó una centrifugación para tomar el sobrenadante, se añadió un volumen igual de agua y se realizó una centrifugación para tomar el sobrenadante del que se iba a tomar la muestra. Se utilizó el método de análisis de LC-MS/MS para analizar cuantitativamente la concentración plasmática y se calcularon parámetros farmacocinéticos tales como la concentración máxima, el tiempo máximo, la tasa de aclaramiento, la semivida, el área bajo la curva de concentración de fármaco-tiempo y la biodisponibilidad.
Resultados experimentales:
T l R l l r f rm in i
Conclusión: los compuestos de la presente divulgación tenían una excelente biodisponibilidad.
Ejemplo Experimental 6: estudioin vitrode las propiedades farmacocinéticas
Fin experimental: se probó la distribución de los compuestos en hígado y la sangre de ratones CD-1;
Material experimental:
Ratones CD-1 (machos, 25-35 g, 6-9 semanas de edad, Shanghai Slack);
Procedimiento experimental: después de la administración oral, el fármaco se distribuyó en el hígado y la sangre de los roedores, los compuestos candidatos del experimento se formularon en una solución transparente para administrar a ratones en una dosis oral única. El disolvente oral fue una determinada proporción de una solución acuosa de hidroxipropil p-ciclodextrina o una solución salina fisiológica. La concentración del fármaco en el hígado y la sangre se midió 1 hora y 4 horas después de la administración.
Resultados experimentales:
T l R l i ri i n n hí n rin viv
Conclusión: en comparación con PXS-4728A, los compuestos de la presente divulgación tuvieron una mejor distribución en el hígado.
Ejemplo Experimental 7: Estudioin vivo
Se probó el efecto terapéutico de los compuestos en un modelo de C57BL/6 machos con fibrosis hepática crónica inducida por CCl4 oral.
Material experimental:
Ratones C57BL/6 machos, de 7-8 semanas;
Método experimental: Los ratones machos C57BL/6 recibieron administración oral desde el día en que se utilizó CCU para el modelado, y recibieron administración diaria. La administración continua se realizó durante 28 días. Los animales se mantuvieron en ayunas durante al menos 6 horas al día siguiente de la última administración. El peso de los animales se midió durante la eutanasia y todos los animales se sacrificaron bajo la directriz del PNT de Eutanasia Animal con KCl. Se recogió de los ratones sangre venosa sin anticoagulante del plexo venoso ocular. La sangre entera se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos y se centrifugó a 5000 rpm durante 5 minutos, y el suero se separó y se colocó en un tubo de EP de 1,5 ml y se almacenó a -80 °C. Después de perfundir todo el cuerpo del animal con solución salina hipotérmica, se tomó el hígado y se sometió a la adquisición de imágenes macroscópicas de los tejidos. El lóbulo izquierdo del hígado se dividió en 4 partes iguales y se colocaron en 4 criotubos para tejidos para la congelación con nitrógeno líquido y luego se transfirió a -80 °C para su almacenamiento. El resto del tejido hepático se fijó en fijador de formalina neutra al 10 %. La relación del volumen de fijador con respecto al volumen de tejido hepático fue de al menos 1:10. La muestra se colocó a temperatura ambiente para su fijación durante al menos 72 horas para el posterior examen patológico. Después de la tinción con hematoxilina-eosina (HE) y la tinción con rojo sirio, los cortes se exploraron mediante un escáner de cortes digital Nanozoomer S210. La tinción de HE se sometió a una puntuación con enmascaramiento doble por parte de dos lectores patólogos, y el área de fibrosis hepática se analizó en cuanto a los cortes teñidos con rojo sirio mediante patología digital.
Resultados experimentales: El resultado de la puntuación de lesión hepática se muestra en la Figura 1; la puntuación de fibrosis hepática se muestra en la Figura 2.
Conclusión: en la eficaciain vivo,los compuestos WX126 y WX119 de la presente divulgación tuvieron un efecto de mejora evidente sobre la lesión hepática y la fibrosis, y los compuestos fueron superiores al compuesto PXS-4728A en la misma dosis.
Ejemplo Experimental 8: Ensayo de inhibición de CYP microsómico en hígado humano
El fin del estudio fue evaluar la inhibición de la muestra de prueba sobre las isoenzimas microsómicas citocromo P450 del hígado humano (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) mediante el uso del sustrato de sonda 5 en 1 de la isoenzima CYP.
Se adquirieron microsomas de hígado humano (MHH) mixto de Corning Inc. (Steuben, Nueva York, EE. UU.) o XenoTech, LLC. (Lenexa, KS, EE. UU.) o de otros proveedores, y se almacenaron a una temperatura inferior a -70 °C antes de su uso.
Se añadió una serie de soluciones de trabajo diluidas de muestras de prueba a un sistema de incubación que contenía cofactores de microsomas de hígado humano, un sustrato de sonda y un sistema de circulación, y el control sin sustancia de prueba pero que contenía un disolvente se utilizó como control de actividad enzimática (100 %). La concentración del metabolito producido por la muestra de sonda en la muestra se determinó mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Se realizó un análisis de regresión no lineal sobre la concentración de la actividad porcentual promedio de la muestra de prueba utilizando SigmaPlot (V. 11). El valor de la CI50 se calculó mediante una ecuación logarítmica recursiva de tres o cuatro parámetros. Los resultados de la prueba se muestran en la Tabla 7:
Tabla 7
Conclusión: los compuestos WX084, WX108, WX126 y WX119 de la presente divulgación tuvieron una inhibición más débil en cinco isoenzimas CYP.
Ejemplo Experimental 9: Prueba de inhibición del canal iónico de potasio hERG
1. Fin experimental:
El efecto del compuesto a probar sobre el canal iónico de potasio de hERG se detectó mediante un método de pinzamiento zonal completamente automático.
2. Método experimental
2,1. Cultivo celular
Las células que expresan de forma estable el canal de potasio hERG utilizadas en el experimento se obtuvieron de CHO-hERE de Aviva Biosciences, y CHO-hERG se cultivó en COz al 5 % a 37 °C. La solución de cultivo de CHO hERG se muestra en la Tabla 8.
Tabla 8 Solución de cultivo de CHO hERG
2.2. Preparación de células en fase temprana;
Las células CHO-hERG que se prepararon para el experimento se cultivaron durante al menos dos días y la densidad celular alcanzó el 75 % o más. Antes de iniciar el experimento, las células se digirieron con TrypLE y luego se resuspendieron en líquido extracelular para recolectar las células.
2.3. Preparación de líquidos intracelulares y extracelulares
Los líquidos extracelulares deben prepararse una vez al mes. El líquido intracelular debe subenvasarse y congelarse a -20 °C. Los componentes de los líquidos internos y externos se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9 Com onentes intracelulares extracelulares
2.4. Preparación de los compuestos
El compuesto a probar y el control positivo Amitriptilina se disolvieron en DMSO hasta una determinada concentración de la solución madre, y luego se diluyeron de acuerdo con diferentes gradientes, y finalmente se añadieron al líquido extracelular en una determinada relación y se diluyeron hasta una concentración a medir. Se realizó una inspección visual para observar si hubo precipitación antes del inicio del experimento. Por último, la concentración de DMSO en la solución a probar y el control positivo de amitriptilina no debe superar el 0,3 %.
2.5. Protocolo de estimulación con voltaje
El potencial de pinzamiento se mantuvo en -80 mv, primero se aplicó una estimulación con voltaje de -50 mv durante 80 ms para registrar el valor de la corriente de fuga de la célula y luego se despolarizó a 20 mv que se mantuvo durante 4800 ms, el canal de hERG se abrió y luego se repolarizó a -50 mv manteniendo durante 5000 ms, se obtuvo y se registró la corriente de cola del hERG y, finalmente, el voltaje volvió al potencial de pinzamiento de -80 mv mantenido durante 3100 ms. La estimulación con voltaje anterior se repitió una vez cada 15000 ms.
2.6. Registro de pinzamiento zonal de célula entera con QPatchHTX
El experimento con QPatchHTX de hERG se realizó a temperatura ambiente. Se establecieron un protocolo de célula entera, un protocolo de estimulación de voltaje y un protocolo de detección de compuestos en el programa informático QPatch Assay 5.2 (Sophion Bioscience).
En primer lugar, se realizaron 30 estimulaciones repetidas de un voltaje establecido, que fue el área inicial para el análisis posterior, seguido de la adición de 5 pl de líquido extracelular, lo que se repitió tres veces. La concentración de cada compuesto añadido en secuencia se repitió tres veces en un volumen de 5 pl. Las células se incubaron durante al menos 5 minutos en cada concentración de prueba. Durante todo el proceso de registro, los indicadores debían cumplir con los criterios de aceptación del análisis de datos. Si no se cumplía la norma, las células no se incluían en el alcance del análisis y los compuestos se volvían a analizar. El procedimiento de registro anterior se ejecutó automáticamente mediante el programa informático de análisis Qpatch. La concentración de prueba de cada compuesto fue de 0,24 pM, 1,20 pM, 6,00 pM y 30,00 pM, y se repitieron al menos dos células para cada concentración.
2.7. Análisis de datos
En cada registro completo de corriente, basándose en el porcentaje de corriente máxima en el control negativo, se puede calcular el porcentaje de inhibición de la concentración de cada compuesto. La curva de la relación dosis-efecto se obtuvo mediante el ajuste con la ecuación de Xi convencional. La ecuación específica fue la siguiente:
I(C) = Ib+(Ifr-Ib)*cn/(Cl50n+cn)
C es la concentración de prueba del compuesto, n es la pendiente
Los cálculos de ajuste de curvas y tasa de inhibición se completaron mediante el programa informático de análisis Qpatch. Si la tasa de inhibición supera la mitad de la inhibición a la concentración más baja o la tasa de inhibición no alcanza la mitad de la inhibición a la concentración más alta, la correspondiente CI50 del compuesto es inferior a la concentración más baja o el valor de la CI50 es superior a la concentración más alta.
2.8. Resultados de la prueba
Los resultados de valores de la CI50 del hERG para los Compuestos de ejemplo se muestran en la Tabla 10
Tabla jemplo
Conclusión: los compuestos de la presente divulgación WX008 y WX126 tenían una inhibición débil de la corriente de potasio del hERG.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de una fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde, uno de R4 y R5 es H, y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I; el anillo A es un heteroarilo de 5 o 9 miembros que está opcionalmente sustituido con un grupo R; y en donde, cuando el anillo A es un heteroarilo de 9 miembros, el anillo A se selecciona entre:
    y cuando el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en isotiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3-dihidro-1H-pirrol,
    cada uno está opcionalmente sustituido con un grupo R, o el anillo A es
    R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2, CN, COOH y -C(=O)NH2; o se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R, y en donde el "hetero" del heteroalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros representa un heteroátomo o un grupo heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -S(=O)- y -S(=O)2-; L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -(CRR)1-3-,
    y -NH-; n se selecciona entre 0, 1,2 o 3; R se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 y C(=O)NH2; o se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y cicloalquil C3-6-NH-, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R'; R' se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 y N(CH3)2; y en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupos heteroátomo se selecciona independientemente entre 1,2 o 3.
  2. 2. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, seleccionado entre
    en donde, n se selecciona entre 0, 1, 2 o 3; la unidad estructural
    R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2, CN, COOH y -C(=O)NH2; o se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros y fenilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R; L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -(CRR)1-3-,
    y -NH-; uno de R4 y R5 se selecciona de H y el otro se selecciona entre F, Cl, Br e I; R se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 y C(=O)NH2; o se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y cicloalquil C3-6-NH-, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R', y donde el "hetero" del heteroalquilo C1-6 y el heterocicloalquilo de 5-6 miembros representa un heteroátomo o un grupo heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -S(=O)- y -S(=O)2-; R' se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 y N(CH3)2; y en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupos heteroátomo se selecciona independientemente entre 1, 2 o 3.
  3. 3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CF3 y C=ONH2; o se selecciona entre el grupo que consiste en Me, Et,
    en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R'.
  4. 4. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 3, en donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, CF3, C(=O)NH2,
  5. 5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2, CN, COOH y -C(=O)NH2; o se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, heteroalquilo C1-3, fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo, ciclobutilo y tetrahidro-2H-piranilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R.
  6. 6. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 5, en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, o H, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
  7. 7. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en donde Li se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace sencillo, -CH2-, -CH2CH2-,
    y -NH-.
  8. 8. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en donde la unidad estructural
    se selecciona entre el grupo que consiste en H, NH2, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
  9. 9. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 8, en donde la unidad estructural
    se selecciona entre el grupo que consiste en
  10. 10. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 2, en donde la unidad estructural
    se selecciona entre el grupo que consiste en
  11. 11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y las reivindicaciones 5-8, seleccionado entre
  12. en donde, Ri, Li y R se definen como en las reivindicaciones 1-3 y las reivindicaciones 6-8. 12. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, seleccionado entre
  13. 13. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 12, seleccionado entre
  14. 14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o un tautómero del mismo para su uso en un método para tratar enfermedades relacionadas con la SSAO.
  15. 15. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el tautómero del mismo para su uso según la reivindicación 14, en donde la enfermedad relacionada con la SSAO es esteatohepatitis no alcohólica.
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