[go: up one dir, main page]

ES2963323T3 - Composiciones de ácidos grasos de liberación prolongada para su uso en reconstrucción corporal y modelado corporal - Google Patents

Composiciones de ácidos grasos de liberación prolongada para su uso en reconstrucción corporal y modelado corporal Download PDF

Info

Publication number
ES2963323T3
ES2963323T3 ES14827241T ES14827241T ES2963323T3 ES 2963323 T3 ES2963323 T3 ES 2963323T3 ES 14827241 T ES14827241 T ES 14827241T ES 14827241 T ES14827241 T ES 14827241T ES 2963323 T3 ES2963323 T3 ES 2963323T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
plga
growth factor
estradiol
insulin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14827241T
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Youri Aho
Raghunathan Sandeep
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PB&B SA
Original Assignee
PB&B SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PB&B SA filed Critical PB&B SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2963323T3 publication Critical patent/ES2963323T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/11—Encapsulated compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/361—Carboxylic acids having more than seven carbon atoms in an unbroken chain; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/85—Polyesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/98—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin
    • A61K8/981—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin of mammals or bird
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/001—Preparations for care of the lips
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/56—Compounds, absorbed onto or entrapped into a solid carrier, e.g. encapsulated perfumes, inclusion compounds, sustained release forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/91—Injection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/22—Lipids, fatty acids, e.g. prostaglandins, oils, fats, waxes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

La presente invención está dirigida a composiciones que comprenden lípidos metabólicos fisiológicamente aceptables y compuestos de liberación controlada (CR) fisiológicamente aceptables, preferiblemente biodegradables, en las que los lípidos están libres de células y los compuestos CR liberan los lípidos metabólicos durante un período de tiempo retardado en condiciones fisiológicas. . Además, la presente invención se refiere al uso de dicha composición para producir una composición cosmética o terapéutica, preferiblemente para la expansión o reparación del tejido adiposo. Además, la invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico o cosmético de un mamífero que comprende la administración de la composición de la invención y preferiblemente inyectar la composición mientras se retira la aguja de inyección hasta que se trate el área del tejido de interés. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de ácidos grasos de liberación prolongada para su uso en reconstrucción corporal y modelado corporal
Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia en la presente descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos métodos.
La presente invención se dirige a composiciones que comprenden lípidos metabólicos fisiológicamente aceptables y compuestos de liberación prolongada (LP) fisiológicamente aceptables, preferentemente biodegradables, en donde los lípidos están exentos de células y los compuestos de LP liberan los lípidos metabólicos durante un período de tiempo retardado en condiciones fisiológicas como se define en las reivindicaciones. Además, la presente invención se refiere al uso de dicha composición para producir una composición cosmética o una terapéutica, preferentemente para la expansión de tejido graso o la reparación de tejido graso. También se divulga un método para el tratamiento terapéutico o cosmético de un mamífero que comprende la administración de la composición de la invención y preferentemente la inyección de la composición mientras se retira la aguja de inyección hasta que se trata el área de tejido de interés.
Antecedentes de la invención
El tejido graso almacena energía, proporciona aislamiento y define las características estructurales externas, por ejemplo en la cara, las mamas, los glúteos o cualquier otra parte del cuerpo de los mamíferos que defina la forma. Además de los deseos cosméticos, también existen aplicaciones terapéuticas para la ingeniería y reconstrucción del tejido graso, por ejemplo, la reconstrucción mamaria después de mastectomías, la distrofia lipídica inducida por el VIH y la reconstrucción facial después de un traumatismo.
Los métodos tradicionales para tratar defectos del tejido graso y para el aumento cosmético del tejido emplean un material de relleno que sustituye o añade volumen a la parte del cuerpo diana. Los materiales de relleno se clasifican en rellenos autólogos y rellenos no autólogos.
La transferencia de grasa autóloga, es decir, el aislamiento quirúrgico de adipocitos de una parte y la reinyección en otra parte del cuerpo, se practica desde finales del siglo XIX. La transferencia autóloga de adipocitos a la cara tiene la ventaja de su naturaleza permanente y las inyecciones a base de grasa autóloga dan como resultado un aspecto más suave y brillante del rostro rejuvenecido. Por otro lado, un inconveniente importante es la imprevisibilidad de los resultados, debido principalmente a las tasas de supervivencia variables de los adipocitos después de la inyección. Por ejemplo, para los adipocitos inyectados en áreas de tejido graso (por ejemplo, cara o mamas), el 30-70 % mueren, principalmente por la ausencia de nutrientes y oxígeno en el estado preangiogénico. Otro problema es la supervivencia de los adipocitos durante el aislamiento. Este problema se ha mejorado mediante una serie de técnicas, tales como el uso de agujas de aspiración y el tratamiento especializado de los adipocitos aislados. Un inconveniente adicional de esta técnica es que requiere una intervención quirúrgica y cantidades adecuadas de materiales de adipocitos autólogos, que no está disponible para muchos individuos.
Un curso de acción más moderno en la ingeniería del tejido graso es la inyección de células madre procedentes de tejido graso (ADSC, del inglésadipose derived stem cells)que provocan la proliferación de nuevos adipocitos. Sin embargo, el proceso implica un largo, complicado y costoso procedimiento que incluye liposucción, aislamiento de ADSC a partir de los adipocitos mediante ultracentrifugación especializada, opcionalmente con el tratamiento de las ADSC aisladas con factores de diferenciación, y la reinyección de las células diferenciadas en el tejido diana deseado.
Debido a la cuestión de la supervivencia celular de los adipocitos, se previeron diversos materiales de relleno no celulares. El colágeno fue el relleno más extensamente utilizado en el mercado hasta la aparición del ácido hialurónico en 2003. El colágeno induce reacciones inmunogénicas leves debido a su origen bovino y esta tecnología llegó a su fin con la creciente conciencia sobre el riesgo de la encefalopatía espongiforme bovina (EEB). El ácido hialurónico (HA) se ha utilizado como relleno de tejido graso sin receta durante años, aunque fue aprobado por la FDA mucho más tarde, en 2003. Se ha convertido en el relleno más dominante en el mercado. El Ha comercial moderno está altamente reticulado con compuestos a base de divinilsulfona para aumentar su semivida y es de origen recombinante en lugar de animal, para reducir la inmunidad. El principal inconveniente del HA es su vida útil limitada después de la inyección. La mayoría de los rellenos a base de HA duran sólo de 3 a 12 meses. Al igual que con los implantes a base de silicona, el uso de HA para el aumento de las mamas puede interferir con la detección del cáncer basada en mamografías. Otros posibles problemas relacionados con el HA son una mayor frecuencia y riesgo de desarrollo de granulomas, de formación de nódulos y mastalgia, la palpabilidad del implante, la contracción capsular, de infecciones superficiales y el desarrollo de abscesos.
También se sabe que la administración local y sistémica de estrógenos aumenta el tamaño de las mamas de las mujeres mediante la inducción del receptor de estradiol en la generación de tejido adiposo. Se sabe que la espironolactona induce el desarrollo y la feminización de las mamas debido a sus propiedades antiandrógenas.
Otro enfoque para la generación de tejido adiposode novo esel suministro local a largo plazo de insulina y factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) y factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) mediante microesferas de PLGA/PEG, y esto se ha probado en un modeloin vivode rata (Yukselet al.,Plastic & Reconstructive surgery, vol.
105(5), abril de 2000, 1712 -1720), en donde se administraron microesferas conteniendo insulina e IGF-1 directamente a la aponeurosis muscular profunda de la pared abdominal de rata para evaluar su potencial para la generación de tejido adiposode novoa través de la diferenciación adipogénica a partir de grupos celulares no adipocitarios. Las microesferas funcionan como compuestos de liberación prolongada (LP) que proporcionan un suministro local a largo plazo de las proteínas que inducen la generaciónde novode tejido adiposo en el sitio de administración. El documento US 2009/0291066A1 divulga composiciones administradas por vía subcutánea que comprenden ácido linoleico en combinación con materiales de relleno dérmico para tratar defectos de la piel de la cara.
Resumiendo, las técnicas de la técnica anterior para tratar defectos del tejido graso y para el aumento cosmético del tejido graso requieren la transferencia autóloga de adipocitos o de células madre procedente de tejido graso (ADSC), la administración local de rellenos no celulares no permanentes o, alternativamente, la administración local de factores de diferenciación y de crecimiento de adipocitos.
El objetivo de la presente invención es proporcionar una composición para tratar defectos del tejido graso y para el aumento cosmético del tejido graso que sea técnicamente fácil de producir y administrar, que requiera una mínima intervención quirúrgica y que sea segura y rentable.
En un primer aspecto, el problema subyacente a la presente invención se resuelve proporcionando una composición que comprende (i) lípidos metabólicos fisiológicamente aceptables, como se define en las reivindicaciones, y (ii) compuestos de liberación prolongada (LP) fisiológicamente aceptables, preferentemente biodegradables, como se define en las reivindicaciones, en donde los lípidos metabólicos están exentos de células y los compuestos de LP liberan los lípidos metabólicos durante un período de tiempo retardado en condiciones fisiológicas.
La expresión liberación prolongada (LP), como se usa en el presente documento, se refiere a la tecnología de formulación de compuestos activos para controlar la disponibilidad de compuestos activos, por ejemplo una liberación lenta tal como, por ejemplo, una liberación mantenida (prolongada), una liberación por pulsos, liberación retardada, etc. y combinaciones de los mismas. Las aplicaciones típicas de la LP son los fertilizantes, los cosméticos y los productos farmacéuticos. Los compuestos de LP para su uso en la presente invención son compuestos formulados junto con dichos lípidos y opcionalmente otros compuestos fisiológicamente activos que retrasan la liberación de dichos lípidos y de compuestos activos en comparación con la ausencia de los compuestos de LP cuando se administran en un entorno fisiológico, preferentemente una parte de tejido del organismo humano tal como la cara, las mamas, los glúteos, etc.
Los compuestos de LP y los lípidos metabólicos para su uso en la invención deben ser fisiológicamente aceptables, es decir, sustancialmente no tóxico para el tejido tratado. Se prefiere además que los compuestos de LP de la invención sean sustancialmente biodegradables, es decir, se eliminan y preferentemente se metabolizan del sitio de administración con el tiempo.
Los compuestos de LP liberan los lípidos metabólicos y opcionalmente otros compuestos activos durante un período de tiempo retardado en condiciones fisiológicas. Las condiciones fisiológicas, como se menciona en el presente documento en el contexto de la invención, son las condicionesin vivoen el sitio del tejido de administración, por ejemplo, condiciones del tejido adiposo.
El perfil de liberación de los compuestos de LP para los lípidos metabólicos y opcionalmente otros compuestos activos no está limitado y depende de la formulación de la composición así como del tejido diana y del modo y frecuencia de la administración. En general, una liberación rápida inicial seguida de una liberación en estado estacionario inicia el crecimiento y/o la proliferación de los adipocitos mientras se mantiene un nivel fisiológicamente eficaz de los lípidos metabólicos y los compuestos activos opcionales deseados.
En una realización preferida, los compuestos de LP liberan los lípidos metabólicos y opcionalmente otros compuestos activos durante un período de tiempo retardado de 7 días a 12 meses, preferentemente de 30 a 90 días, más preferentemente de 50 a 70 días, muy preferentemente durante aproximadamente 60 días.
Los lípidos metabólicos para su uso en la composición de la invención están exentos células, lo que significa que no forman parte de células vivas o muertas y que están esencialmente exentos de componentes celulares tales como membranas, núcleos, ácidos nucleicos, etc. Los lípidos metabólicos exentos de células tienen la ventaja de que son menos inmunogénicos, farmacológicamente seguros y más accesibles a la absorción por las células, tales como las células del tejido diana.
Lipofilicidad se refiere a la capacidad de un compuesto químico para disolverse en grasas, aceites, lípidos y disolventes no polares tales como hexano o tolueno. La expresión lípidos metabólicos, como se usa en el presente documento, se define como cualquier compuesto que sea lipófilo y que pueda ingerirse, almacenarse y metabolizarse para producir energía celular, por ejemplo, ATP, por parte de células, preferentemente por células del tejido adiposo, más preferentemente por adipocitos.
La composición de la invención se puede administrar localmente, por ejemplo, mediante inyección, preferentemente inyecciones múltiples y distribuidas uniformemente, en tejidos para tratar defectos del tejido graso y para el aumento cosmético del tejido graso.
Los lípidos metabólicos liberados tienen varios efectos ventajosos sobre el tejido tratado. Al contrario de las células aisladas, por ejemplo, adipocitos y ADSC, los lípidos metabólicos son menos inmunogénicos, no comprenden componentes nocivos tales como el colágeno de origen bovino (BSE) y pueden ser ingeridos por las células diana directa y rápidamente. El efecto directo y ventajoso de la composición de la invención sobre los adipocitos y otras células en el tejido diana es que estas células están "sobrealimentadas" continuamente, lo que conduce a un aumento de volumen.
Para ayudar aún más al crecimiento del tejido diana, la composición de la invención puede comprender compuestos activos adicionales, preferentemente compuestos efectores del crecimiento de adipocitos que aumentarán el tamaño y número de los adipocitos, es decir, estimular el crecimiento de los adipocitos y la adipogénesis, es decir, la diferenciación celular de preadipocitos en adipocitos y el crecimiento del volumen de adipocitos.
En una realización más preferida, la composición de la presente invención comprende al menos un efector del crecimiento de adipocitos, preferentemente un efector del crecimiento de adipocitos seleccionado del grupo que consiste en
a. insulina, proteínas de unión al factor de crecimiento insulínico 1 a 7 (IGFBP 1-7), factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) y factor de crecimiento insulínico 2 (IGF-2), preferentemente insulina, factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) y factor de crecimiento insulínico 2 (IFG-2), más preferentemente insulina y factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1), muy preferentemente insulina humana;
b. factores de crecimiento de fibroblastos (los FGF), preferentemente FGF-1, FGF-2, FGF-10 y FGF-21, más preferentemente FGF-1 y FGF-2, muy preferentemente FGF-1;
c. glucocorticoides, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en cortisol, cortisona, prednisona, prednisolona, triamcinolona, metilprednisolona, dexametasona y betametasona, preferentemente dexametasona y betametasona;
d. activadores del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), preferentemente seleccionados del grupo que consiste en aminofilina, pentoxifilina, teofilina, isobutil-metilxantina (IBMX), forskolina y ácido deshidroabiético (DAA), preferentemente aminofilina, pentoxifilina y teofilina;
e. agonistas del receptor activado por proliferadores de peroxisomas<y>-2 (PPAR<y>2), preferentemente compuestos de la clase de tiazolidinediona, más preferentemente seleccionados del grupo que consiste en pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona e indometacina, preferentemente troglitazona y rosiglitazona;
f. proteínas morfogenéticas óseas (las BMP), preferentemente BMP-2, BMP-4, BMP-7 y BMP-9, preferentemente BMP-2 y BMP-4.
Algunos tejidos diana comprenden tejido glandular o están ubicados adyacentes al tejido glandular, en particular en las mamas femeninas. Se prefiere que el tejido glandular adyacente o que rodea al tejido diana crezca junto con el tejido adiposo de modo que el resultado en su conjunto sea más uniforme, natural y estéticamente agradable.
En una realización más preferida, la composición de la invención es una formulada específicamente para el crecimiento del tejido diana de la mama, que comprende además al menos un efector del crecimiento glandular, preferentemente un efector del crecimiento glandular mamario, más preferentemente un factor de crecimiento glandular seleccionado del grupo que consiste en
a. estradiol y derivados de estradiol, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en benzoato de estradiol, hemihidrato de estradiol, acetato de estradiol, cipionato de estradiol, valerato de estradiol, etinilestradiol y 17p-estradiol, más preferentemente estradiol y cipionato de estradiol, muy preferentemente 17p-estradiol; b. factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) A, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) C, factor de crecimiento transformante a (TGF-a), epirregulina (EPR), epigén, betacelulina (BTC), todas las isoformas de neurregulina 1 (NRG1), Herregulina (HRG), factor de crecimiento de actividad inductora del receptor de acetilcolina (ARIA), factor de crecimiento glial (GGF)), neurregulina 2 (NRG2), neurregulina 3 (NRG3), neurregulina 4 (NRG4), factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina (HB-EGF) y anfirregulina (AR), preferentemente factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento transformante a (TGF-a), neurregulina 4 (NRG4), factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina (HB-EGF) y anfirregulina (AR), más preferentemente factor de crecimiento epidérmico humano (EGF);
c. antiandrógenos, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en bicalutamida, nilutamida, espironolactona y flutamida, más preferentemente espironolactona y flutamida.
Los lípidos metabólicos para su uso en la invención comprenden ácidos grasos seleccionados del grupo que consiste en ácido butanoico y ácidos grasos de cadena más larga, más preferentemente seleccionados del grupo que consiste en ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico, ácido decanoico, ácido undecanoico, ácido dodecanoico, ácido tridecanoico, ácido tetradecanoico, ácido pentadecanoico, ácido hexadecanoico, ácido heptadecanoico, ácido octadecanoico, ácido nonadecanoico, ácido eicosanoico, ácido heneicosanoico, ácido docosanoico, ácido tricosanoico, ácido pentacosanoico, ácido hexacosanoico, ácido heptacosanoico, ácido octacosanoico, ácido nonacosanoico, ácido triacontanoico, ácido henatriacontanoico, ácido dotriacontanoico, ácido tritriacontanoico, ácido tetratriacontanoico, ácido pentatriacontanoico, ácido hexatriacontanoico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido vaccénico, ácido linoleaídico, ácido a-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentanoico, ácido erúcico, ácido docosahexanoico, ácido estearidónico, ácido docosapentanoico, ácido eicosatetranoico y ácido docosahexanoico, más preferentemente ácidos grasos seleccionados del grupo que consiste en ácido octadecanoico, ácido dodecanoico, ácido hexadecanoico y ácido oleico, muy preferentemente ácido hexadecanoico y ácido octadecanoico.
Los compuestos de RC fisiológicamente aceptables, preferentemente biodegradables, para su uso en la invención se seleccionan del grupo que consiste en poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido poliláctico (PLA), policaprolactona (PCL), poloxámeros, copolímeros de polietilenglicol (PEG)-PLGA, combinaciones de PEG y PLGA, combinaciones de PLA y PEG, preferentemente PLA-PEG-PLA, combinaciones de PLGA. A continuación, se describen las realizaciones muy preferidas pero no limitantes de las composiciones de la invención.
En una realización muy preferida la presente invención enseña una composición, preferentemente sin efectores del crecimiento de adipocitos o efectores del crecimiento glandular, que comprende microesferas biodegradables de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido hexadecanoico y/o ácido oleico y opcionalmente vitamina C y/o E, preferentemente que comprende
(i) PLGA con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1,
(ii) ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, preferentemente asociado con albúmina y
(iii) vitamina C y/o E.
En una realización adicional muy preferida, la presente invención enseña una composición con al menos un efector del crecimiento de adipocitos, que comprende microesferas biodegradables de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, insulina, FGF-1, rosiglitazona, betametazona y opcionalmente vitamina C y/o E, preferentemente que comprende
(i) PLGA con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1,
(ii) ácido oleico y/o ácido hexadecanoico, preferentemente asociado con albúmina,
(iii) insulina humana recombinante, FGF-1, rosiglitazona, betametasona y vitamina C y/o E.
En una realización adicional muy preferida la presente invención enseña una composición, preferentemente para el tratamiento de las mamas, con al menos un efector del crecimiento de adipocitos y al menos un factor del crecimiento glandular, que comprende microesferas biodegradables de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, insulina, FGF-1, rosiglitazona, betametazona, EGF-1, espironolactona, estradiol y opcionalmente vitamina C y/o E, preferentemente que comprende
(i) PLGA con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1,
(ii) ácido hexadecanoico y/u oleico, preferentemente asociado con albúmina,
(iii) insulina humana recombinante, FGF-1, rosiglitazona, betametasona, EGF-1, espironolactona, estradiol y vitamina C y/o E.
En una realización adicional muy preferida la presente invención enseña una composición, preferentemente para tratamiento facial, con al menos un efector del crecimiento de adipocitos y al menos un factor del crecimiento estrogénico, que comprende microesferas biodegradables de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, insulina, FGF-1, rosiglitazona, betametazona, estradiol y opcionalmente vitamina C y/o E, preferentemente que comprende
(i) PGLA con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1,
(ii) ácido oleico y/o ácido hexadecanoico, preferentemente asociado con albúmina,
(iii) insulina humana recombinante, FGF-1, rosiglitazona, betametasona, estradiol y vitamina C y/o E.
Las composiciones de la invención son para su uso en tratamientos terapéuticos o cosméticos, y opcionalmente pueden comprender excipientes y diluyentes fisiológicamente aceptables adicionales.
Por lo tanto, y en un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de una composición de la invención para producir una composición cosmética o terapéutica, preferentemente para la expansión de tejido graso o la reparación de tejido graso.
En una realización preferida, la composición de la invención es para su uso en la expansión del tejido graso, preferentemente expansión del volumen del tejido graso, más preferentemente para tejidos de la cara, los glúteos y/o las mamas.
En una realización más preferida, la composición de la invención es para su uso en el tratamiento terapéutico o cosmético de una afección seleccionada del grupo que consiste en
(i) indicaciones médicas seleccionadas del grupo que consiste en deformidades corporales, preferentemente cicatrices postraumáticas, reconstrucción mamaria y depresiones de partes blandas; deformidades congénitas, preferentemente deformidad del tórax hundido, asimetría mamaria (por ejemplo, síndrome de Poland), hemisíndromes (por ejemplo, síndrome CLOVE, síndrome de Romberg); deformidades cerca de prótesis, recontorneado de un defecto del muslo posradiación, lipodistrofia por VIH, insuficiencia velofaríngea leve; y (ii) indicaciones no médicas seleccionadas del grupo que consiste en aumento cosmético del tejido graso, preferentemente aumento del tejido graso de las mamas, el glúteo, la cara, los genitales, las manos y las piernas, y deformidades yatrógenas, preferentemente irregularidades periprotésicas, deformidades por liposucción y deformidades por implantes.
En una realización muy preferida, la composición de la invención es para su uso en el tratamiento terapéutico o cosmético de una indicación médica para la reconstrucción mamaria posmastectomía o para el aumento de las mamas o los glúteos.
En otra realización muy preferida, la composición de la invención es para su uso en el tratamiento terapéutico o cosmético de una afección seleccionada del grupo que consiste en (I) indicaciones médicas seleccionadas del grupo que consiste en reconstrucción facial después de traumatismos y deformidades, preferentemente cicatrices de acné, lipodistrofia inducida por VIH, cicatrices; y (II) indicaciones no médicas seleccionadas del grupo consistente en aumento facial cosmético, preferentemente en las mejillas, las cejas, la frente, el entrecejo, los labios, las líneas de marioneta, los surcos nasogenianos, la nariz, las arrugas perioculares y deformidad del párpado hundido.
También se divulga un método para el tratamiento terapéutico o cosmético de un mamífero, preferentemente un ser humano, más preferentemente un tratamiento cosmético o terapéutico de una de las afecciones cosméticas y terapéuticas antes citadas, que comprende las etapas de
(i) proporcionar una composición de la invención,
(ii) opcionalmente administrar anestesia local al tejido a tratar,
(iii) la administración por inyección de la composición y preferentemente inyectar la composición mientras se retira la aguja de inyección,
(iv) opcionalmente repetir la etapa (iii) hasta que se trate todo el tejido.
En lo sucesivo, la invención se ilustrará adicionalmente mediante realizaciones específicas, ninguna de las cuales debe interpretarse como limitante del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Figuras
LaFig. 1 (A)es un dibujo esquemático de una vista lateral de la inserción de una cánula de punta roma en una mama que muestra que se liberan pequeñas alícuotas de la composición líquida de acuerdo con la invención mientras se retira continuamente la aguja.
LaFig. 1 (B)es un dibujo esquemático de una vista superior de una mama donde se inserta la aguja desde uno de dos puntos en el margen de la areola o uno de dos puntos en el pliegue inframamario en direcciones y planos variables para lograr una distribución difusa y uniforme.
LaFig. 2muestra un gráfico que representa la concentración de triglicéridos absorbidos por células 3T3-L1 (P9) tras la incubación junto con varias composiciones diferentes de compuestos de LP de ácido graso de acuerdo con la invención, en donde los compuestos de LP controlan la liberación de los ácidos grasos coformulados. Los asteriscos representan significación estadística con referencia al control. El procedimiento detallado fue de acuerdo con el Ejemplo 11.
Las composiciones denominadas ácido oleico-PLGA (50:50), ácido oleico-PLGA (65:35), ácido oleico-PLA (PLA: peso mol. = 50.000), ácido heptadecanoico-PLGA (50:50), ácido hexadecanoico-PLGA (50:50), ácido decanoico-PLGA (50:50) y ácido docosanoico-PLGA (50:50) se produjeron de acuerdo con el Ejemplo 4.
El control consistió en microesferas vacías preparadas de acuerdo con el Ejemplo 5.
LaFig. 3muestra un gráfico que representa la concentración de triglicéridos en células 3T3-L1 (P9) en donde células 3T3-L1 indiferenciadas se trataron con PLGA-insulina PLGA-dexametasona PLGA-ácido oleico y se compararon con células tratadas con medio de cultivo celular microesferas de PLGA vacías (control). Después de los dos días de introducir esto, cada uno de los grupos se trató con medio que tenía insulina y ácido oleico encapsulados. El procedimiento detallado es el del Ejemplo 12.
La composición denominada microesferas se produjo de acuerdo con los ejemplos 4, 6 y 8.
La composición denominada control se produjo de acuerdo con el ejemplo 5.
LaFig. 4muestra un gráfico que asigna el volumen de cuerpos adiposos inguinales de ratones lampiños Balb-c sin tratamiento (sin tratamiento previo, control), con transportador CMC inyectado (control), con microesferas vacías de acuerdo con el ejemplo 5 inyectadas (vacías, control), y con microesferas que comprenden ácido oleico de acuerdo con el Ejemplo 4 y transportador inyectado (ácido oleico) en el cuerpo adiposo inguinal 15 días después del tratamiento. *#$ representa significación estadística en comparación con el control. ;;LaFig. 5muestra un gráfico que asigna el volumen de cuerpos adiposos inguinales de ratones lampiños Balb-c sin tratamiento (sin tratamiento previo, control), con transportador CMC inyectado (control), con microesferas vacías de acuerdo con el ejemplo 5 inyectadas (vacías, control), y con microesferas que comprenden ácido oleico de acuerdo con el Ejemplo 4, y transportador inyectado (ácido oleico) en el cuerpo adiposo inguinal 30 días después del tratamiento. *#$ representa significación estadística en comparación con el control.
LasFig. 6 (A)y(B)muestran fotografías de TAC de cuerpos adiposos inguinales tratados con las microesferas de PLGA de acuerdo con el Ejemplo 13, 15 días postratamiento con microesferas de PLGA sin(A)y con(B)ácido oleico.
Ejemplo 1 - Composiciones de la invención
Los intervalos citados para cada constituyente de las siguientes composiciones se refieren a las cantidades y unidades de actividad de cada compuesto en una composición para tratar un área de tejido en un paciente y se entiende que las cantidades y unidades de actividad variarán con el paciente, el tejido diana particular, la superficie y el volumen del tejido, la dolencia que se va a tratar, el efecto a obtener, etc.
Composición A
(i) 100-200 g de microesferas de PLGA biodegradables con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1;
(ii) 100-500 g de ácido oleico y/o ácido hexadecanoico asociado con albúmina y
(iii) 2-20 mg de vitamina C y/o E.
La composición A es particularmente adecuada para el aumento temporal del tejido graso porque carece de efectores del crecimiento de adipocitos y después de algún tiempo el resultado del aumento ha pasado, por ejemplo, de semanas a meses, es probable que las células sobrealimentadas y con volumen aumentado agoten o suministren los lípidos metabólicos a otras células. El efecto de la vitamina E es que sirve como conservante y antioxidante, especialmente para los componentes a base de lípidos de la formulación.
Composición B
(i) 100-200 g de microesferas de PLGA biodegradables con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1;
(ii) 100-500 g de ácido oleico y/o ácido hexadecanoico asociado con albúmina;
(iii) 50-100 UI de insulina humana recombinante;
(iv) 200-400 pg de FGF-1;
(v) 2-10 mg de rosiglitazona;
(vi) 1000-2000 pg de betametasona y
(iv) 2-20 mg de vitamina C y/o E.
La composición B es particularmente adecuada para el aumento permanente del tejido adiposo porque incluye los factores de crecimiento de adipocitos (iii) a (vi) que estimulan la adipogénesis, es decir, la diferenciación celular de los preadipocitos a adipocitos y la proliferación de adipocitos.
Composición C
(i) 100-200 g de microesferas de PLGA biodegradables con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1;
(ii) 100-500 g de ácido oleico y/o ácido hexadecanoico asociado con albúmina;
(iii) 50-100 UI de insulina humana recombinante;
(iv) 200-400 pg de FGF-1;
(v) 2-10 mg de rosiglitazona;
(vi) betametasona 1000-2000 |jg;
(vii) 200-400 jg de EGF-1;
(viii) 50-200 mg de espironolactona;
(ix) 2-4 mg de 17y-estradiol y
(x) 2-20 mg de vitamina C y/o E.
La composición C es particularmente adecuada para el aumento del tejido adiposo mamario porque incluye los factores de crecimiento de adipocitos (iii) a (vi) que estimulan la adipogénesis y, además, los efectores del crecimiento glandular (vii) a (ix) que propician el crecimiento de las glándulas mamarias.
Composición D
(i) 100-200 g de microesferas de PLGA biodegradables con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1;
(ii) 100-500 g de ácido oleico y/o ácido hexadecanoico asociado con albúmina;
(iii) 1-2 UI de insulina humana recombinante;
(iv) 4-8 jg de FGF-1;
(v) 40-200 mg de rosiglitazona;
(vi) betametasona 20-140 jg ;
(vii) 0-4 mg de 17y-estradiol (0 mg para hombres, 0-1 mg para mujeres premenopáusicas, 2-4 mg para mujeres posmenopáusicas)
(viii) 2-20 mg de vitamina C y/o E.
La composición D es particularmente adecuada para el aumento del tejido adiposo facial porque incluye los factores de crecimiento de adipocitos (iii) a (vi) que estimulan la adipogénesis y, además, el estradiol que interactúa con el receptor de estrógenos en los fibroblastos residentes en la piel y estimula la formación de colágeno.
Ejemplo 2-Método(no forma parte de la invención)
En lo sucesivo, se describen dos métodos para poner en práctica la invención.
Método A
(i) proporcionar una composición de la invención, en particular una de las composiciones A a D,
(ii) aplicación de anestesia local al área del tejido diana, en particular la cara, las mamas o los glúteos,
(iii) producir incisiones de 1 mm en el área diana a intervalos regulares para planos de distribución cruzados y superpuestos,
(iv) producir inyecciones múltiples y distribuidas uniformemente con la composición en una jeringa equipada con una aguja con punta de espuma de calibre 15-30 o una cánula con punta en V afilada mientras se retira, produciendo así depósitos verticales a lo largo del canal de inyección,
(v) repetir la etapa (iv) hasta que toda el área diana esté cubierta uniformemente.
Método B
(i) proporcionar una composición de la invención, en particular una de las composiciones A a D,
(ii) aplicación de anestesia tópica o regional, incluidos bloqueos nerviosos, en el área de tejido diana, en particular la cara, las mamas o los glúteos,
(iii) insertar una aguja de punta roma de calibre 15-30 de una jeringa que comprende la composición hasta una profundidad de tejido apropiada en un punto de inyección primario,
(iv) a medida que se retira la aguja, administrar la composición de manera lenta y continua hasta que la aguja se retire completamente de la piel o, alternativamente, la dirección de la aguja se cambia continuamente de forma radial y se inyectan nuevas líneas sin retirarse hasta cubrir toda el área diana,
(v) inyectar una serie de hilos en un punto secundario perpendicular al punto de inyección primario para proporcionar una mejor cobertura de las áreas diana más grandes,
(vi) las etapas (ii) a (v) pueden repetirse en múltiples áreas diana, en particular en áreas diana faciales.
Ejemplo 3 - Técnica de inyección(no forma parte de la invención)
La técnica de inyección preferida para administrar las composiciones de la invención es similar a las técnicas de transferencia de grasa autóloga utilizadas por los cirujanos y se describe con referencia a las Fig. 1 (A) y 1 (B).
Los principios básicos detrás de la técnica de inyección anterior de las Fig. 1 (A) y (B) es distribuir uniformemente la composición de la invención por todo el tejido diana para proporcionar depósitos de lípidos metabólicos múltiples y uniformemente distribuidos controlados en su liberación por los compuestos de LP coformulados para garantizar una difusión uniforme de los lípidos metabólicos y los compuestos efectores opcionales en toda el área diana. Las microesferas biodegradables preferidas son similares en forma y tamaño a los adipocitos.
Los volúmenes de inyección preferidos pueden variar entre 0,1 ml y 500 ml, ya que dependen del lugar de inyección, la elección del paciente y del cirujano. Durante la sesión de inyección se liberan pequeños volúmenes a intervalos regulares para permitir la configuración tridimensional y prevenir la formación de quistes. Es preferible masajear las áreas de inyección diana para garantizar una distribución uniforme y también para prevenir la formación de quistes.
Ejemplo 4 - Síntesis de microesferas de PLGA-ácidos grasos
1. El Poli (ácido láctico-co-glicólico) 50:50 (30.000-60.000) o el Poli (ácido láctico-co-glicólico) 65:35 (40.000 75.000) o el Poli (ácido láctico-co-glicólico) 85:15 (50.000-75.000) se obtuvo de Sigma Aldrich. Se pesaron 200 mg del polímero en una balanza y se disolvieron en diclorometano de calidad para HPLC. Esta mezcla se agitó a 500 RPM
2. Después de que el polímero se hubiera disuelto completamente, se añadieron 100 pl del ácido graso de interés (ácido decanoico, ácido heptadecanoico, ácido hexadecanoico, ácido oleico, ácido docosanoico) a la solución de diclorometano mientras se hacía girar.
3. Una solución de 95 ml de alcohol polivinílico (PVA) al 4 % (P<m>89.000-98.000, del 99 % hidrolizado) se introdujo en un vaso de precipitados de 200 ml y se homogeneizó usando un instrumento digital ultra turrax IKA T25 equipado con un elemento dispersante S 25 N -10 G.
4. La velocidad de homogeneización se fijó en 6000 RPM y mientras se homogeneizaba la solución, la solución de diclorometano con la mezcla se añadió a la solución de<p>V<a>gota a gota.
5. Esta mezcla se dejó homogeneizar durante 5 min.
6. Esta solución homogeneizada se añadió a 300 ml de PVA al 0,5 % y se agitó a 700 RPM.
7. El disolvente se dejó evaporar durante 4 h dando como resultado la formación de microesferas y su endurecimiento.
8. La solución de PVA conteniendo las microesferas se centrifugó a 8000 RPM y se lavó 3 veces consecutivas con agua bidestilada.
9. El sobrenadante se recogió antes del primer lavado para su análisis.
10. Las microesferas que estaban en el sedimento se resuspendieron en 3 ml de agua bidestilada.
11. Estas microesferas resuspendidas se sometieron a liofilización durante 12 h.
12. Se utilizó microscopía y/o contador Coulter para determinar el tamaño de las microesferas, que estaba entre 10 y 50 micrómetros.
13. El sobrenadante recogido se utilizó para obtener la cantidad total de ácido graso que se encapsuló. La eficacia de encapsulación estuvo entre el 10-90 %.
14. El polvo de microesferas se resuspendió en una solución de carboxilmetilcelulosa al 2 % (Pm 90.000, Sigma Aldrich) y se agitó vigorosamente. La solución se agitó con agitador vorticial antes de inyectarla en ratones o se introdujo en un cultivo celular.
Ejemplo 5 - Síntesis de microesferas de PLGA (Vacías)
1. El Poli (ácido láctico-co-glicólico) 50:50 (30.000-60.000) o el Poli (ácido láctico-co-glicólico) 65:35 (40.000 75.000) o el Poli (ácido láctico-co-glicólico) 85:15 (50.000-75.000) se obtuvo de Sigma Aldrich. Se pesaron 200 mg del polímero en una balanza y se disolvieron en diclorometano de calidad para HPLC. Esta mezcla se agitó a 500 RPM
2. Una solución de 95 ml de alcohol polivinílico (PVA) al 4 % (Pm 89.000-98.000, del 99 % hidrolizado) se introdujo en un vaso de precipitados de 200 ml y se homogeneizó usando un instrumento digital ultra turrax IKA T25 equipado con un elemento dispersante S 25 N -10 G.
3. La velocidad de homogeneización se fijó en 6000 RPM y mientras se homogeneizaba la solución, la solución de diclorometano con la mezcla se añadió a la solución de<p>V<a>gota a gota.
4. Esta mezcla se dejó homogeneizar durante 5 min.
5. Esta solución homogeneizada se añadió a 300 ml de PVA al 0,5 % y se agitó a 700 RPM.
6. El disolvente se dejó evaporar durante 4 h dando como resultado la formación de microesferas y su endurecimiento.
7. La solución de PVA conteniendo las microesferas se centrifugó a 8000 RPM y se lavó 3 veces consecutivas con agua bidestilada.
8. Las microesferas que estaban en el sedimento se resuspendieron en 3 ml de agua bidestilada.
9. Estas microesferas resuspendidas se sometieron a liofilización durante 12 h.
10. Se utilizó microscopía y/o contador Coulter para determinar el tamaño de las microesferas, que estaba entre 10 y 50 micrómetros.
11. El polvo de microesferas se resuspendió en una solución de carboxilmetilcelulosa al 2 % (Pm 90.000, Sigma Aldrich) y se agitó vigorosamente. La solución se agitó con agitador vorticial antes de inyectarla en ratones.
Ejemplo 6 - Síntesis de microesferas de PLGA-Dexametasona
1. El Poli (ácido láctico-co-glicólico) 50:50 (30.000-60.000) o el Poli (ácido láctico-co-glicólico) 65:35 (40.000 75.000), o el Poli (ácido láctico-co-glicólico) 85:15 (50.000-75.000) se obtuvo de Sigma Aldrich. Se pesaron 200 mg del polímero en una balanza y se disolvieron en diclorometano de calidad para HPLC. La mezcla se agitó a 500 RPM.
2. Una vez que el polímero se hubo disuelto completamente, se añadieron 100 mg de dexametasona (Sigma Aldrich) y se disolvieron completamente.
3. Una solución de 95 ml de alcohol polivinílico (PVA) al 4 % (P<m>89.000-98.000, del 99 % hidrolizado) se introdujo en un vaso de precipitados de 200 ml y se homogeneizó usando un instrumento digital ultra turrax IKA T25, equipado con un elemento dispersante S 25 N -10 G.
4. La velocidad de homogeneización se fijó en 6000 RPM y mientras se homogeneizaba la solución, la solución de diclorometano con la mezcla se añadió a la solución de pVa gota a gota.
5. Esta mezcla se dejó homogeneizar durante 5 min.
6. Esta solución homogeneizada se añadió a 300 ml de PVA al 0,5 % y se agitó a 700 RPM.
7. El disolvente se dejó evaporar durante 4 h dando como resultado la formación de microesferas y su endurecimiento.
8. La solución de PVA conteniendo las microesferas se centrifugó a 8000 RPM y se lavó 3 veces consecutivas con agua bidestilada.
9. Las microesferas que estaban en el sedimento se resuspendieron en 3 ml de agua bidestilada.
10. Estas microesferas resuspendidas se sometieron a liofilización durante 12 h.
11. Se utilizó microscopía y/o contador Coulter para determinar el tamaño de las microesferas, que estaba entre 10 y 50 micrómetros.
12. Una muestra de microesferas se degradó con una solución alcalina diluida, el sobrenadante se analizó usando una placa transparente a UV a 241 nm y se comparó con una curva patrón construida apropiadamente. La eficacia de encapsulación fue de aproximadamente el 2-10 %.
13. El polvo de microesferas se resuspendió en una solución de carboxilmetilcelulosa al 2 % (Pm 90.000, Sigma Aldrich) y se agitó vigorosamente. La solución se agitó con agitador vorticial antes de inyectarla en ratones.
Ejemplo 7 - Síntesis de microesferas de PLA-ácidos grasos
1. El Poli(L-lactida) (PLA), Mn promedio de 50.000, se obtuvo de Sigma Aldrich. Se pesaron 200 mg del polímero en una balanza y se disolvieron en diclorometano de calidad para HPLC. La mezcla se agitó a 500 RPM.
2. Después de que el polímero se hubiera disuelto completamente, se añadieron 100 pl del ácido graso de interés (ácido decanoico, ácido heptadecanoico, ácido hexadecanoico, ácido oleico, ácido docosanoico) a la solución de diclorometano mientras se hacía girar.
3. Una solución de 95 ml de alcohol polivinílico (PVA) al 4 % (P<m>89.000-98.000, del 99 % hidrolizado) se introdujo en un vaso de precipitados de 200 ml, y se homogeneizó usando un instrumento digital ultra turrax IKA T25, equipado con un elemento dispersante S 25 N -10 G.
4. La velocidad de homogeneización se fijó en 6000 RPM y mientras se homogeneizaba la solución, la solución de diclorometano con la mezcla se añade a la solución de PVA gota a gota para formar la emulsión de AAA.
5. Esta mezcla se dejó homogeneizar durante 5 min.
6. Esta solución homogeneizada se añadió a 300 ml de PVA al 0,5 % y se agitó a 700 RPM.
7. El disolvente se dejó evaporar durante 4 h dando como resultado la formación de microesferas y su endurecimiento.
8. La solución de PVA conteniendo las microesferas se centrifugó a 8000 RPM y se lavó 3 veces consecutivas con agua bidestilada.
9. El sobrenadante se recogió antes del primer lavado para su análisis.
10. Las microesferas que estaban en el sedimento se resuspendieron en 3 ml de agua bidestilada.
11. Estas microesferas resuspendidas se sometieron a liofilización durante 12 h.
12. Se utilizó microscopía y/o contador Coulter para determinar el tamaño de las microesferas, que estaba entre 10 y 50 micrómetros.
13. El sobrenadante recogido se utilizó para obtener la cantidad total de ácido graso que estaba encapsulado. La eficacia de encapsulación estuvo entre el 10-90 % con un promedio de aproximadamente el 45 %.
14. El polvo de microesferas se resuspendió en una solución de carboxilmetilcelulosa al 2 % (Pm 90.000, Sigma Aldrich) y se agitó vigorosamente. La solución se agitó con agitador vorticial antes de inyectarla en ratones o se introdujo en un cultivo celular.
Ejemplo 8 - Síntesis de microesferas de PLGA que encapsulan insulina
1. El Poli (ácido láctico-co-glicólico) 50:50 (30.000-60.000) o el Poli (ácido láctico-co-glicólico) 65:35 (40.000 75.000), o el Poli (ácido láctico-co-glicólico) 85:15 (50.000-75.000) se obtuvo de Sigma Aldrich.
2. Se pesaron 200 mg del polímero en una balanza y se disolvieron en diclorometano de calidad para HPLC. La mezcla se agitó a 500 RPM.
3. Se disolvió insulina humana recombinante (Sigma Aldrich) en una solución de HCl diluida 0,1 M de pH 2. 4. Una vez que el polímero se hubo disuelto completamente, la solución se introdujo en una máquina Ultra turrax (instrumento digital ultra turrax IKA T25 equipado con un elemento dispersante S 25 N - 10 G). Se añadió gota a gota la solución de insulina equivalente a 50 mg para obtener una emulsión de agua en aceite (AA).
5. Una solución de 95 ml de alcohol polivinílico (<p>V<a>) al 4 % (P<m>89.000-98.000, del 99 % hidrolizado) se introdujo en un vaso de precipitados de 200 ml y se homogeneizó usando un instrumento digital ultra turrax IKA T25, equipado con un elemento dispersante S 25 N -10 G.
6. La velocidad de homogeneización se fijó en 6000 RPM y mientras se homogeneizaba la solución, la solución de diclorometano con la mezcla se añade a la solución de PVA gota a gota.
7. Esta mezcla se dejó homogeneizar durante 5 min.
8. Esta solución homogeneizada se añadió a 300 ml de PVA al 0,5 % y se agitó a 700 RPM.
9. El disolvente se dejó evaporar durante 4 h dando como resultado la formación de microesferas y su endurecimiento.
10. La solución de PVA conteniendo las microesferas se centrifugó a 8000 RPM y se lavó 3 veces consecutivas con agua bidestilada.
11. El sobrenadante se recogió antes del primer lavado para su análisis.
12. Las microesferas que estaban en el sedimento se resuspendieron en 3 ml de agua bidestilada.
13. Estas microesferas resuspendidas se sometieron a liofilización durante 12 h.
14. Se utilizó microscopía y/o contador Coulter para determinar el tamaño de las microesferas, que estaba entre 10 y 50 micrómetros.
15. Una porción de las microesferas se degradó usando álcali diluido durante una noche y el sobrenadante se usó para cuantificar la cantidad de insulina encapsulada usando un ensayo de BCA (ensayo de ácido bicinconínico).
16. El polvo de microesferas se resuspendió en una solución de carboximetilcelulosa al 2 % (Pm 90.000, Sigma Aldrich) y se agitó vigorosamente. La solución se agitó con agitador vorticial antes de inyectarla en ratones o se introdujo en un cultivo celular.
Ejemplo 9 - Síntesis de microesferas de PEG-PLGA-ácidos grasos
1. El poli(etilenglicol) metil éter-bloque-poli(lactida-co-glicólido), el PEG, Mn promedio de 5.000, el PGA Mn de 55.000 se obtuvieron de Sigma Aldrich. Se pesaron 200 mg del polímero en una balanza y se disolvieron en diclorometano de calidad para HPLC. La mezcla se agitó a 500 RPM.
2. Después de que el polímero se hubiera disuelto completamente, se añadieron 100 pl del ácido graso de interés (ácido decanoico, ácido heptadecanoico, ácido hexadecanoico, ácido oleico, ácido docosanoico) a la solución de diclorometano mientras se hacía girar.
3. Una solución de 95 ml de alcohol polivinílico (PVA) al 4 % (Pm 89.000-98.000, del 99 % hidrolizado) se introdujo en un vaso de precipitados de 200 ml y se homogeneizó usando un instrumento digital ultra turrax IKA T25, equipado con un elemento dispersante S 25 N -10 G.
4. La velocidad de homogeneización se fijó en 6000 RPM y mientras se homogeneizaba la solución, la solución de diclorometano con la mezcla se añadió a la solución de p Va , gota a gota.
5. Esta mezcla se dejó homogeneizar durante 5 min.
6. Esta solución homogeneizada se añadió a 300 ml de PVA al 0,5 % y se agitó a 700 RPM.
7. El disolvente se dejó evaporar durante 4 h dando como resultado la formación de microesferas y su endurecimiento.
8. La solución de PVA conteniendo las microesferas se centrifugó a 8000 RPM y se lavó 3 veces consecutivas con agua bidestilada.
9. El sobrenadante se recogió antes del primer lavado para su análisis.
10. Las microesferas que estaban en el sedimento se resuspendieron en 3 ml de agua bidestilada.
11. Estas microesferas resuspendidas se sometieron a liofilización durante 12 h.
12. Se utilizó microscopía y/o contador Coulter para determinar el tamaño de las microesferas, que estaba entre 10 y 50 micrómetros.
13. El sobrenadante recogido se utilizó para obtener la cantidad total de ácido graso que estaba encapsulado. La eficacia de encapsulación estuvo entre el 10-90 %.
14. El polvo de microesferas se resuspendió en una solución de carboxilmetilcelulosa al 2 % (Pm 90.000, Sigma-Aldrich) y se agitó vigorosamente. La solución se agitó con agitador vorticial antes de inyectarla en ratones o se introdujo en un cultivo celular.
Ejemplo 10 - Síntesis de microesferas de ácidos grasos PEG-PLGA-PEG
1. El Poli(lactida-co-glicólido)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(lactida-co-glicólido) Mn promedio de (1100-1000 1100) se obtuvo de Sigma Aldrich. Se pesaron 200 mg del polímero en una balanza y se disolvieron en diclorometano de calidad para HPLC. La mezcla se agitó a 500 RPM.
2. Después de que el polímero se hubiera disuelto completamente, se añadieron 100 pl del ácido graso de interés (ácido decanoico, ácido heptadecanoico, ácido hexadecanoico, ácido oleico, ácido docosanoico) a la solución de diclorometano mientras se hacía girar.
3. Una solución de 95 ml de alcohol polivinílico (PVA) al 4 % (Pm 89.000-98.000, del 99 % hidrolizado) se introdujo en un vaso de precipitados de 200 ml y se homogeneizó usando un instrumento digital ultra turrax IKA T25, equipado con un elemento dispersante S 25 N -10 G.
4. La velocidad de homogeneización se fijó en 6000 RPM y mientras se homogeneizaba la solución, la solución de diclorometano con la mezcla se añadió a la solución de pVa gota a gota.
5. Esta mezcla se dejó homogeneizar durante 5 min.
6. Esta solución homogeneizada se añadió a 300 ml de PVA al 0,5 % y se agitó a 700 RPM.
7. El disolvente se dejó evaporar durante 4 h dando como resultado la formación de microesferas y su endurecimiento.
8. La solución de PVA conteniendo las microesferas se centrifugó a 8000 RPM y se lavó 3 veces consecutivas con agua bidestilada.
9. El sobrenadante se recogió antes del primer lavado para su análisis.
10. Las microesferas que estaban en el sedimento se resuspendieron en 3 ml de agua bidestilada.
11. Estas microesferas resuspendidas se sometieron a liofilización durante 12 h.
12. Se utilizó microscopía y/o contador Coulter para determinar el tamaño de las microesferas, que estaba entre 10 y 50 micrómetros.
13. El sobrenadante recogido se utilizó para obtener la cantidad total de ácido graso que se encapsuló. La eficacia de encapsulación está entre el 10-90 %.
14. El polvo de microesferas se resuspendió en una solución de carboxilmetilcelulosa al 2 % (Pm 90.000, Sigma-Aldrich) y se agitó vigorosamente. La solución se agitó con agitador vorticial antes de inyectarla en ratones o se introdujo en un cultivo celular.
Ejemplo 11 - Captación in vitro de diferentes composiciones de compuestos de LP/ácidos grasos
3T3-L1 es una línea celular obtenida de células 3T3 (de ratón) que se utiliza comúnmente en la investigación biológica sobre el tejido adiposo. Esta línea celular se acepta generalmente como modelo celular predecible para la investigación en adipocitos. Se sembraron células 3T3-L1 (P9) (ATCC, Alemania) a razón de 25.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos. Se permitió que estas células alcanzaran la confluencia durante 2 días. El medio se cambió de DMEM (suero al 10 % estreptomicina (100 U) penicilina (0,1 mg/ml)) (todo procedente de Gibco, Suiza) a DMEM (suero al 10 % insulina dexametasona estreptomicina (100 U) penicilina (0,1 mg/ml)). Después de dos días, este medio se cambió a DMEM (suero al 10 % insulina estreptomicina (100 U) penicilina (0,1 mg/ml) X). Es este caso X representa ácido oleico, ácido heptadecanoico, ácido hexadecanoico, ácido decanoico y ácido docosanoico de acuerdo con el Ejemplo 4. Se produjo una composición de ácido oleico-PLA de acuerdo con el Ejemplo 7. Los ácidos grasos se añadieron a cada pocillo a una concentración de 20 pM. En el caso del control, se añadieron microesferas vacías a la misma concentración aproximada de polímero (5 mg/pocillo), Ejemplo 5. En todos los casos, el intervalo de tamaños de las microesferas se mantuvo por encima de los 10 micrómetros. El medio se cambió cada tres días con un complemento recién preparado de las respectivas microesferas. Las células se lisaron usando Triton X-100 al 1 % y los niveles de triglicéridos se midieron mediante un ensayo. Las estadísticas se realizaron utilizando un ANOVA unidireccional con una prueba posterior de Tukey.
Los resultados obtenidos y representados en la Fig. 2 demuestran que las composiciones de acuerdo con la presente invención, es decir, composiciones que comprenden ácidos grasos metabólicos de diferentes tipos así como compuestos de LP de diferentes tipos, controlando los compuestos de LP la liberación de los ácidos grasos, conducen a un aumento significativo de los triglicéridos en las células adiposas modelo, demostrando así la captación e incorporación controladas de ácidos grasos de composiciones de LP en triglicéridos celulares. Esta expansión a nivel de triglicéridos es independiente de la composición y el tipo del compuesto de LP, así como del peso, la longitud de la cadena de carbonos y el grado de saturación de los ácidos grasos fisiológicamente de interés.
Ejemplo 12 - influencia in vitro de la insulina controlada por LP y la dexametasona sobre la concentración de triglicéridos
Se sembraron células 3T3-L1 (P9) a razón de 25.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos. Se permitió que estas células alcanzaran la confluencia durante 2 días. El medio se cambió de DMEM (suero al 10 %) a DMEM (suero al 10 % insulina dexametasona ácido oleico estreptomicina (100 U) penicilina (0,1 mg/ml)). La insulina, la dexametasona y el ácido oleico se encapsularon en microesferas de PLGA de composición 50:50 de acuerdo con los Ejemplos 4, 6 y 8. Después de dos días, este medio se cambió a DMEM (suero al 10% insulina ácido oleico estreptomicina (100 U) penicilina (0,1 mg/ml)), tanto el ácido oleico como la insulina estaban en microesferas separadas de acuerdo con los ejemplos 4 y 8. En el caso del control, se añadieron microesferas vacías a la misma concentración aproximada de polímero (5 mg/pocillo). En todos los casos el intervalo de tamaños de las microesferas se mantuvo por encima de los 10 micrómetros. El medio se cambió cada tres días por un complemento recién preparado de microesferas ya sea con ácido oleico o insulina en todos los casos. Las células se lisaron usando Triton X-100 el día 8 y los niveles de triglicéridos se midieron mediante un ensayo. Las estadísticas se realizaron utilizando un ANOVA unidireccional con una prueba posterior de Tukey.
Este experimento demostró que las microesferas de los inventores que contienen dexametasona e insulina por separado junto con microesferas de ácido oleico inducen la diferenciación de las células 3T3-L1 y el posterior almacenamiento de triglicéridos, mientras que el control tiene muy poca diferenciación, por lo que no hay almacenamiento de triglicéridos. Este experimento demuestra que la combinación de los inventores de compuestos de LP junto con insulina y dexametasona en micropartículas separadas puede inducir la diferenciación de adipocitos indiferenciados y su posterior aumento de volumen.
Ejemplo 13 - Pruebas con animales in vivo
Las microesferas liofilizadas que se prepararon según el ejemplo 4 (aproximadamente 25 mg de polímero/ratón y 22,5 mg de ácido oleico/ratón se resuspendieron en solución al 2 % en H<2>O de carboximetilcelulosa de sodio de 90 KDa de 50-200 cP con un grado de polimerización de 400 y un grado de sustitución de 0,65-0,9 (denominada CMC a partir de ahora) durante una noche y se agitó enérgicamente en un agitador vorticial antes de su uso. La eficacia de encapsulación del ácido oleico fue aproximadamente del 45 % (45 mg de ácido oleico por 100 mg de composición de microesferas de ácido oleico). El polímero de ácido poliláctico-ácido glicólico se usó en una relación de 50:50 (30.000 60.000), produciendo microesferas de 10-50 micrómetros de diámetro. Para los experimentos se utilizaron ratones lampiños Balb-c de 2 meses de edad, cada grupo tenía 5 ratones procedentes de los laboratorios Charles Rivers, Italia. Estos ratones se aclimataron al animalario durante un período de 30 días para evitar efectos secundarios por estrés. Se utilizó ácido oleico de calidad para cultivo celular que era estéril.
El volumen de cuerpo adiposo inguinal izquierdo se cuantificó mediante TAC a los 15 y 30 días después de la inyección. Se inyectaron 50 mg de la composición de microesferas correspondiente en cada cuerpo adiposo inguinal con CMC como transportador, lo que correspondía a un volumen total de 100 pl por cuerpo adiposo. Para la inyección se utilizó una aguja de 22G. Los ratones se anestesiaron con isoflurano al 3%. Se accedió al cuerpo adiposo inguinal a través de la superficie ventral. Las microesferas se inyectaron mientras se retiraba lentamente la aguja para tener una distribución uniforme del contenido de la inyección dentro del cuerpo adiposo inguinal.
Las microesferas cargadas de ácido oleico aumentan claramente el volumen del cuerpo adiposo inguinal 15 días después de la inyección en un ratón lampiño, según lo evaluado mediante TAC. Este experimento con animales demuestra claramente que las composiciones de compuesto de LP/lípidos metabólicos de acuerdo con la invención dan como resultado una captación controlada y duradera de los lípidos metabólicos para expandir significativa y homogéneamente el tejido adiposo en las proximidades de estas composiciones.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Uso de una composición, que comprende
(i) lípidos metabólicos fisiológicamente aceptables, seleccionados del grupo que consiste en ácido butanoico y ácidos grasos de cadena más larga, más preferentemente seleccionados del grupo que consiste en ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico, ácido decanoico, ácido undecanoico, ácido dodecanoico, ácido tridecanoico, ácido tetradecanoico, ácido pentadecanoico, ácido hexadecanoico, ácido heptadecanoico, ácido octadecanoico, ácido nonadecanoico, ácido eicosanoico, ácido heneicosanoico, ácido docosanoico, ácido tricosanoico, ácido pentacosanoico, ácido hexacosanoico, ácido heptacosanoico, ácido octacosanoico, ácido nonacosanoico, ácido triacontanoico, ácido henatriacontanoico, ácido dotriacontanoico, ácido tritriacontanoico, ácido tetratriacontanoico, ácido pentatriacontanoico, ácido hexatriacontanoico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido vaccénico, ácido linoleaídico, ácido a-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentanoico, ácido erúcico, ácido docosahexanoico, ácido estearidónico, ácido docosapentanoico, ácido eicosatetranoico y ácido docosahexanoico, más preferentemente seleccionados del grupo que consiste en ácido octadecanoico, ácido dodecanoico, ácido hexadecanoico y ácido oleico, muy preferentemente ácido hexadecanoico y ácido octadecanoico; y
(ii) compuestos de liberación prolongada (LP) fisiológicamente aceptables, preferentemente biodegradables, seleccionados del grupo que consiste en poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido poliláctico (PLA), policaprolactona (PCL), poloxámeros, copolímeros de polietilenglicol (PEG)-PLGA, combinaciones de PEG y PLGA, combinaciones de PLA y PEG, preferentemente PLA-PEG-PLA, combinaciones de PLGA y poloxámeros, dextrano, alginato y polimetacrilato, preferentemente PLA, PLGA y combinaciones de PEG-PLGA, más preferentemente PLGa y PLA, muy preferentemente PLGA,
en donde los lípidos están exentos de células y los compuestos de LP liberan los lípidos metabólicos durante un período de tiempo retardado en condiciones fisiológicas, para el tratamiento cosmético seleccionado del grupo que consiste en expansión cosmética del tejido graso y reparación cosmética del tejido graso.
2. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tratamiento cosmético se selecciona del grupo que consiste en
(i) expansión del volumen del tejido graso, preferentemente para tejidos de la cara, los glúteos y/o las mamas; (ii) aumento cosmético del tejido graso, preferentemente aumento del tejido graso de las mamas, el glúteo, la cara, los genitales, las manos y las piernas, y deformidades yatrógenas, preferentemente irregularidades periprotésicas, deformidades por liposucción y deformidades por implantes; y
(iii) aumento facial cosmético, preferentemente en las mejillas, las cejas, la frente, el entrecejo, los labios, las líneas de marioneta, los surcos nasogenianos, la nariz, las arrugas perioculares y deformidad del párpado hundido.
3. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde los compuestos de LP liberan los lípidos metabólicos durante un período de tiempo retardado de 7 días a 12 meses, preferentemente de 30 a 90 días, más preferentemente de 50 a 70 días, muy preferentemente durante aproximadamente 60 días.
4. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición comprende además al menos un efector del crecimiento de adipocitos seleccionado del grupo que consiste en
a. insulina, proteínas de unión al factor de crecimiento insulínico 1 a 7 (IGFBP 1-7), factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) y factor de crecimiento insulínico 2 (IGF-2), preferentemente insulina, factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) y factor de crecimiento insulínico 2 (IFG-2), más preferentemente insulina y factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1), muy preferentemente insulina humana;
b. factores de crecimiento de fibroblastos (los FGF), preferentemente FGF-1, FGF-2, FGF-10 y FGF-21, más preferentemente FGF-1 y FGF-2, muy preferentemente FGF-1;
c. glucocorticoides, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en cortisol, cortisona, prednisona, prednisolona, triamcinolona, metilprednisolona, dexametasona y betametasona, preferentemente dexametasona y betametasona;
d. activadores del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), preferentemente seleccionados del grupo que consiste en aminofilina, pentoxifilina, teofilina, isobutil-metilxantina (IBMX), forskolina y ácido deshidroabiético (DAA), preferentemente aminofilina, pentoxifilina y teofilina;
e. agonistas del receptor activado por proliferadores de peroxisomas y2 (PPARy2), preferentemente compuestos de la clase de tiazolidinediona, más preferentemente seleccionados del grupo que consiste en pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona e indometacina, preferentemente troglitazona y rosiglitazona; y
f. proteínas morfogenéticas óseas (las BMP), preferentemente BMP-2, BMP-4, BMP-7 y BMP-9, preferentemente BMP-2 y BMP-4.
5. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición comprende además al menos un efector del crecimiento glandular seleccionado del grupo que consiste en a. estradiol y derivados de estradiol seleccionados del grupo que consiste en benzoato de estradiol, hemihidrato de estradiol, acetato de estradiol, cipionato de estradiol, valerato de estradiol, etinilestradiol y 17p-estradiol, más preferentemente estradiol y cipionato de estradiol, muy preferentemente 17p-estradiol;
b. factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) A, factor de crecimiento endotelial vascular (VEG<f>) C, factor de crecimiento transformante a (TGF-a), epirregulina (EPR), epigén, betacelulina (BTC), todas las isoformas de neurregulina 1 (NRG1), Herregulina (HRG), factor de crecimiento de actividad inductora del receptor de acetilcolina (ARIA), factor de crecimiento glial (GGF), neurregulina 2 (NRG2), neurregulina 3 (NRG3), neurregulina 4 (NRG4), factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina (HB-EGF) y anfirregulina (AR), preferentemente factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento transformante a (TGF-a), neurregulina 4 (NRG4), factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina (HB-EGF) y anfirregulina (AR), más preferentemente factor de crecimiento epidérmico humano (EGF); y
c. antiandrógenos, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en bicalutamida, nilutamida, espironolactona y flutamida, más preferentemente espironolactona y flutamida.
6. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición se selecciona de las composiciones que comprenden
(A) microesferas biodegradables de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido hexadecanoico y/o ácido oleico y opcionalmente vitamina E y/o C, preferentemente
(i) PLGA con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1,
(ii) ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, preferentemente asociado con albúmina y
(iii) vitamina E y/o C;
(B) microesferas biodegradables de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, insulina, FGF-1, rosiglazona, betametazona y opcionalmente vitamina E y/o C, preferentemente
(i) PLGA con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1,
(ii) ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, preferentemente asociado con albúmina,
(iii) insulina humana recombinante, FGF-1, rosiglitazona, betametasona y vitamina E y/o C; y
(C) microesferas biodegradables de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, insulina, FGF-1, rosiglazona, betametazona, EGF-1, espironolactona, estradiol y opcionalmente vitamina E y/o C, preferentemente
(i) PLGA con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1,
(ii) ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, preferentemente asociado con albúmina,
(iii) insulina humana recombinante, FGF-1, rosiglitazona, betametasona, EGF-1, espironolactona, estradiol y vitamina E y/o C;
(D) microesferas biodegradables de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, insulina, FGF-1, rosiglazona, betametazona, estradiol y opcionalmente vitamina E y/o C, preferentemente
(i) PLGA con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1,
(ii) ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, preferentemente asociado con albúmina,
(iii) insulina humana recombinante, FGF-1, rosiglitazona, betametasona, estradiol y vitamina E y/o C.
7. Una composición que comprende
(i) lípidos metabólicos fisiológicamente aceptables, seleccionados del grupo que consiste en ácido butanoico y ácidos grasos de cadena más larga, más preferentemente seleccionados del grupo que consiste en ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico, ácido decanoico, ácido undecanoico, ácido dodecanoico, ácido tridecanoico, ácido tetradecanoico, ácido pentadecanoico, ácido hexadecanoico, ácido heptadecanoico, ácido octadecanoico, ácido nonadecanoico, ácido eicosanoico, ácido heneicosanoico, ácido docosanoico, ácido tricosanoico, ácido pentacosanoico, ácido hexacosanoico, ácido heptacosanoico, ácido octacosanoico, ácido nonacosanoico, ácido triacontanoico, ácido henatriacontanoico, ácido dotriacontanoico, ácido tritriacontanoico, ácido tetratriacontanoico, ácido pentatriacontanoico, ácido hexatriacontanoico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido vaccénico, ácido linoleaídico, ácido a-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentanoico, ácido erúcico, ácido docosahexanoico, ácido estearidónico, ácido docosapentanoico, ácido eicosatetranoico y ácido docosahexanoico, más preferentemente seleccionados del grupo que consiste en ácido octadecanoico, ácido dodecanoico, ácido hexadecanoico y ácido oleico, muy preferentemente ácido hexadecanoico y ácido octadecanoico, y
(ii) compuestos de liberación prolongada (LP) fisiológicamente aceptables, preferentemente biodegradables, seleccionados del grupo que consiste en poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido poliláctico (PLA), policaprolactona (PCL), poloxámeros, copolímeros de polietilenglicol (PEG)-PLGA, combinaciones de PEG y PLGA, combinaciones de PLA y PEG, preferentemente PLA-PEG-PLA, combinaciones de PLGA y poloxámeros, dextrano, alginato y polimetacrilato, preferentemente PLA, PLGA y combinaciones de PEG-PLGA, más preferentemente PLG<a>y PLA, muy preferentemente PLGA,
en donde los lípidos están exentos de células y los compuestos de LP liberan los lípidos metabólicos durante un período de tiempo retardado en condiciones fisiológicas para su uso en un tratamiento terapéutico seleccionado del grupo que consiste en expansión terapéutica del tejido graso y reparación terapéutica del tejido graso, opcionalmente que comprende además excipientes y diluyentes fisiológicamente aceptables.
8. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el tratamiento terapéutico es un tratamiento de una indicación médica seleccionada del grupo que consiste en deformidades corporales, preferentemente cicatrices postraumáticas y depresiones de partes blandas; deformidades congénitas, preferentemente deformidad del tórax hundido, asimetría mamaria, hemisíndromes, deformidades cerca de prótesis, recontorneado de un defecto del muslo posradiación, lipodistrofia por VIH, insuficiencia velofaríngea leve, reconstrucción mamaria posmastectomía y reconstrucción facial después de traumatismo y deformidades, preferentemente cicatrices de acné, distrofia lipídica inducida por VIH, cicatrices.
9. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde los compuestos de LP liberan los lípidos metabólicos durante un período de tiempo retardado de 7 días a 12 meses, preferentemente de 30 a 90 días, más preferentemente de 50 a 70 días, muy preferentemente durante aproximadamente 60 días.
10. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde la composición comprende además al menos un efector del crecimiento de adipocitos seleccionado del grupo que consiste en
a. insulina, proteínas de unión al factor de crecimiento insulínico 1 a 7 (IGFBP 1-7), factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) y factor de crecimiento insulínico 2 (IGF-2), preferentemente insulina, factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) y factor de crecimiento insulínico 2 (IFG-2), más preferentemente insulina y factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1), muy preferentemente insulina humana;
b. factores de crecimiento de fibroblastos (los FGF), preferentemente FGF-1, FGF-2, FGF-10 y FGF-21, más preferentemente FGF-1 y FGF-2, muy preferentemente FGF-1;
c. glucocorticoides, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en cortisol, cortisona, prednisona, prednisolona, triamcinolona, metilprednisolona, dexametasona y betametasona, preferentemente dexametasona y betametasona;
d. activadores del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), preferentemente seleccionados del grupo que consiste en aminofilina, pentoxifilina, teofilina, isobutil-metilxantina (IBMX), forskolina y ácido deshidroabiético (DAA), preferentemente aminofilina, pentoxifilina y teofilina;
e. agonistas del receptor activado por proliferadores de peroxisomas y2 (PPARy2), preferentemente compuestos de la clase de tiazolidinediona, más preferentemente seleccionados del grupo que consiste en pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona e indometacina, preferentemente troglitazona y rosiglitazona; y
f. proteínas morfogenéticas óseas (las BMP), preferentemente BMP-2, BMP-4, BMP-7 y BMP-9, preferentemente BMP-2 y BMP-4.
11. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde la composición comprende además al menos un efector del crecimiento glandular seleccionado del grupo que consiste en
a. estradiol y derivados de estradiol seleccionados del grupo que consiste en benzoato de estradiol, hemihidrato de estradiol, acetato de estradiol, cipionato de estradiol, valerato de estradiol, etinilestradiol y 17p-estradiol, más preferentemente estradiol y cipionato de estradiol, muy preferentemente 17p-estradiol;
b. factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) A, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGf ) C, factor de crecimiento transformante a (TGF-a), epirregulina (EPR), epigén, betacelulina (BTC), todas las isoformas de neurregulina 1 (NRG1), Herregulina (HRG), factor de crecimiento de actividad inductora del receptor de acetilcolina (ARIA), factor de crecimiento glial (GGF), neurregulina 2 (NRG2), neurregulina 3 (NRG3), neurregulina 4 (NRG4), factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina (HB-EGF) y anfirregulina (AR), preferentemente factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento transformante a (TGF-a), neurregulina 4 (NRG4), factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina (HB-EGF) y anfirregulina (AR), más preferentemente factor de crecimiento epidérmico humano (EGF); y
c. antiandrógenos, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en bicalutamida, nilutamida, espironolactona y flutamida, más preferentemente espironolactona y flutamida.
12. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, seleccionada de composiciones que comprenden
(A) microesferas biodegradables de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido hexadecanoico y/o ácido oleico y opcionalmente vitamina E y/o C, preferentemente
(i) PLGA con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1,
(ii) ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, preferentemente asociado con albúmina y
(iii) vitamina E y/o C;
(B) microesferas biodegradables de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, insulina, FGF-1, rosiglazona, betametazona y opcionalmente vitamina E y/o C, preferentemente
(i) PLGA con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1,
(ii) ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, preferentemente asociado con albúmina,
(iii) insulina humana recombinante, FGF-1, rosiglitazona, betametasona y vitamina E y/o C;
(C) microesferas biodegradables de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, insulina, FGF-1, rosiglazona, betametazona, EGF-1, espironolactona, estradiol y opcionalmente vitamina E y/o C, preferentemente
(i) PLGA con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1,
(ii) ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, preferentemente asociado con albúmina,
(iii) insulina humana recombinante, FGF-1, rosiglitazona, betametasona, EGF-1, espironolactona, estradiol y vitamina E y/o C; y
(D) microesferas biodegradables de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, insulina, FGF-1, rosiglazona, betametazona, estradiol y opcionalmente vitamina E y/o C, preferentemente (i) PLGA con un peso molecular de 21.000 Da y una relación de ácido láctico y ácido glicólico de aproximadamente 1:1,
(ii) ácido hexadecanoico y/o ácido oleico, preferentemente asociado con albúmina,
(iii) insulina humana recombinante, FGF-1, rosiglitazona, betametasona, estradiol y vitamina E y/o C.
ES14827241T 2013-12-31 2014-12-30 Composiciones de ácidos grasos de liberación prolongada para su uso en reconstrucción corporal y modelado corporal Active ES2963323T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13199866 2013-12-31
PCT/EP2014/079448 WO2015101625A1 (en) 2013-12-31 2014-12-30 Controlled release fatty acid compositions for use in body reconstruction and body-shaping

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2963323T3 true ES2963323T3 (es) 2024-03-26

Family

ID=49916936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14827241T Active ES2963323T3 (es) 2013-12-31 2014-12-30 Composiciones de ácidos grasos de liberación prolongada para su uso en reconstrucción corporal y modelado corporal

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10258588B2 (es)
EP (1) EP3089732B1 (es)
JP (1) JP6247400B2 (es)
KR (1) KR101940888B1 (es)
CN (1) CN105848628B (es)
AU (1) AU2014375268B2 (es)
BR (1) BR112016012063B1 (es)
CA (1) CA2935311C (es)
ES (1) ES2963323T3 (es)
MA (1) MA38994A1 (es)
MX (1) MX374557B (es)
PL (1) PL3089732T3 (es)
RU (1) RU2684611C2 (es)
TN (1) TN2016000147A1 (es)
WO (1) WO2015101625A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106511354A (zh) * 2017-01-18 2017-03-22 刘�英 含有吡格列酮的药物组合物在预防糖尿病中的用途
KR20200102978A (ko) 2017-12-26 2020-09-01 히로타로 후쿠오카 증모, 두피 혹은 피부의 개질, 창상 치유, 뼈 형성 촉진, 또는 모발의 개질에 이용하기 위한 의약 조성물
KR102010369B1 (ko) * 2018-02-13 2019-08-13 강은희 셀룰라이트 개선을 위한 주사용 조성물
EP3758677A1 (en) * 2018-02-26 2021-01-06 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Drug delivery systems
CA3117036A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Ivan GALANIN Topical compositions and methods to promote optimal dermal white adipose tissue composition in vivo
US20210128674A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 Worcester Polytechnic Institute Lhrh-conjugated prodigiosin and uses thereof
EP4051309A4 (en) * 2019-10-31 2023-11-08 Worcester Polytechnic Institute LHRH-PACLITAXEL CONJUGATES AND METHODS OF USE THEREOF
KR102251640B1 (ko) 2019-11-27 2021-05-17 서울대학교산학협력단 지방세포 분화 촉진용 펩타이드 및 이를 포함하는 지방세포 분화 촉진용 조성물
CN115968303A (zh) * 2020-04-23 2023-04-14 密歇根大学董事会 可生物降解的共聚物和其纳米纤维支架
AU2021409688B2 (en) * 2020-12-24 2025-02-06 Supernova Bio Co., Ltd. Fatty acid-modified polymer nanoparticles, and use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5633001A (en) * 1993-03-19 1997-05-27 Medinvent Composition and a method for tissue augmentation
US5541225A (en) * 1994-10-11 1996-07-30 The General Hospital Corporation α-Linolenic acid and eicosatetraynoic acid in the prevention and treatment of ventricular tachyarrhythmia
DK1006935T3 (da) * 1995-06-07 2005-06-06 Durect Corp Styret afgivelsessystem med en væske med höj viskositet
KR20010021625A (ko) * 1997-07-09 2001-03-15 추후보정 개선된 남성발기 기능장애 치료방법 및 그 조성물
AU779277B2 (en) * 1999-06-04 2005-01-13 Alza Corporation Implantable gel compositions and method of manufacture
FR2809309B1 (fr) * 2000-05-23 2004-06-11 Mainelab Microspheres a liberation prolongee pour administration injectable
BR0315304A (pt) * 2002-11-06 2005-08-16 Alza Corp Formulações com depósito para liberação controlada
US7414021B2 (en) * 2004-10-01 2008-08-19 Vincent Carmine Giampapa Method and composition for restoration of age related tissue loss in the face or selected areas of the body
US20090169642A1 (en) * 2005-10-14 2009-07-02 Julie Fradette Reconstructed living adipose tissue
RU2417100C2 (ru) * 2006-10-17 2011-04-27 Литера, Инк. Способы, композиции и препараты для лечения тиреоидной офтальмопатии
BRPI0811777A2 (pt) * 2007-05-23 2019-09-24 Allergan Inc partículas de ácido hialurõnico revestidas
US20090291066A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Apostolos Pappas composition and method of treating facial skin defect
CA2816288C (en) * 2010-11-25 2016-01-26 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions of rotigotine, derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts of rotigotine or its derivative
WO2012097281A2 (en) * 2011-01-14 2012-07-19 Ayman Boutros Injectable filler for podiatric and orthopedic uses
JP5186050B1 (ja) * 2012-02-24 2013-04-17 謙輔 山川 皮下組織および皮下脂肪組織増加促進用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2935311A1 (en) 2015-07-09
EP3089732A1 (en) 2016-11-09
AU2014375268B2 (en) 2019-11-14
AU2014375268A1 (en) 2016-05-19
EP3089732B1 (en) 2023-09-27
MX2016008496A (es) 2017-01-11
US20160324817A1 (en) 2016-11-10
CN105848628A (zh) 2016-08-10
PL3089732T3 (pl) 2023-12-27
TN2016000147A1 (en) 2017-10-06
KR20160091346A (ko) 2016-08-02
WO2015101625A1 (en) 2015-07-09
US10258588B2 (en) 2019-04-16
JP2017502972A (ja) 2017-01-26
EP3089732C0 (en) 2023-09-27
JP6247400B2 (ja) 2017-12-13
MX374557B (es) 2025-03-06
RU2016130928A (ru) 2018-02-02
KR101940888B1 (ko) 2019-01-21
RU2684611C2 (ru) 2019-04-10
CN105848628B (zh) 2020-09-18
BR112016012063B1 (pt) 2021-02-23
MA38994A1 (fr) 2017-11-30
CA2935311C (en) 2018-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2963323T3 (es) Composiciones de ácidos grasos de liberación prolongada para su uso en reconstrucción corporal y modelado corporal
US10420921B2 (en) Delivery devices and methods for skin augmentation
ES2953309T3 (es) Partículas de fibroína de seda inyectables y usos de las mismas
JP5563984B2 (ja) 注射用アロプラスト皮膚充填材およびその使用方法
US12161831B2 (en) Microneedles and compositions for skin augmentation
ES2385030T3 (es) Implantes inyectables biodegradables y procedimientos relacionados con su fabricación y uso
ES2928429T3 (es) Composición de aceite de silicona en agua útil como un relleno inyectable y como un andamiaje para el crecimiento del colágeno
JP2017533785A (ja) 架橋ヒアルロン酸及びカルボキシメチルセルロースの滑沢剤をベースとする皮膚充填剤
ES2444850T3 (es) Biomaterial e implante inyectable que lo contiene, su método de preparación y su uso
CN108778352B (zh) 皮肤增强手术缝合线
US20210060321A1 (en) High-load microneedles and compositions for skin augmentation
WO2013096792A1 (en) Method for repairing or replacing damaged tissue
CN110787319A (zh) 用于面部美容提拉的植入物及其应用
ES2628066T3 (es) Composición para promover el aumento de tejido subcutáneo y tejido graso subcutáneo
HK1225286B (en) Controlled release fatty acid compositions for use in body reconstruction and body-shaping
HK1225286A1 (en) Controlled release fatty acid compositions for use in body reconstruction and body-shaping
CN118846217A (zh) 一种全液态聚合物填充剂及其制备方法
CN118557806A (zh) 一种可注射型骨组织修复复合支架及其制备方法和应用
Reddy Surgical Lip Augmentation–An Overview
NZ712804B2 (en) Sustained release of bimatoprost, bimatoprost analogs, prostamides and prostaglandins for fat reduction