[go: up one dir, main page]

ES2961242T3 - Terapia combinada para la EPOC - Google Patents

Terapia combinada para la EPOC Download PDF

Info

Publication number
ES2961242T3
ES2961242T3 ES17758473T ES17758473T ES2961242T3 ES 2961242 T3 ES2961242 T3 ES 2961242T3 ES 17758473 T ES17758473 T ES 17758473T ES 17758473 T ES17758473 T ES 17758473T ES 2961242 T3 ES2961242 T3 ES 2961242T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
inhalation
therapy
formulation
formoterol
combination
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17758473T
Other languages
English (en)
Inventor
Mario Scuri
Pierfrancesco Coli
Giuseppe DELMONTE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiesi Farmaceutici SpA
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56740118&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2961242(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farmaceutici SpA filed Critical Chiesi Farmaceutici SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2961242T3 publication Critical patent/ES2961242T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0021—Mouthpieces therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
    • A61M15/0068—Indicating or counting the number of dispensed doses or of remaining doses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. ventilators; Tracheal tubes
    • A61M16/20—Valves specially adapted to medical respiratory devices

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Las formulaciones en aerosol que comprenden bromuro de glicopirronio, formoterol o una sal del mismo y dipropionato de beclometasona son útiles para la prevención o el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica moderada/grave. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Terapia combinada para la EPOC
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas en aerosol para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada/grave.
Discusión de los antecedentes
El bromuro de glicopirronio (también conocido como glicopirrolato) es un agente antimuscarínico de acción prolongada (LAMA), particularmente activo como antagonista de los receptores colinérgicos del subtipo M3, utilizado para reducir la salivación asociada con la administración de ciertos anestésicos y como terapia complementaria para úlceras pépticas. También se ha informado que es eficaz en el tratamiento de los síntomas asmáticos (Hansel y otros, Chest, 2005; 128:1974-1979).
El documento WO 2005/107873 describe el uso de glicopirrolato para el tratamiento del asma infantil.
El documento WO 01/76575, describe una formulación de liberación controlada para la administración pulmonar de glicopirrolato. La formulación está destinada a su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, en particular la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La aplicación se centra en formulaciones de polvo seco adecuadas para su administración mediante un inhalador de polvo seco (DPI).
El documento WO 2005/074918 describe combinaciones de glicopirrolato con fármacos glucocorticoides y su uso para tratar enfermedades del tracto respiratorio.
El documento WO 2005/110402 describe combinaciones de glicopirrolato y un agonista beta-2 de acción prolongada (LABA) de la clase de indano o de derivados de benzotiazol-2-ona para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
El documento WO 2006/105401 describe combinaciones de un LAMA, un corticosteroide inhalado (ICS) y un LABA para la prevención y el tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. El anticolinérgico es opcionalmente glicopirrolato.
Según los documento WO 2007/057223 y WO 2007/057222, las combinaciones de bromuro de glicopirronio respectivamente con un ICS antiinflamatorio y, en particular, con furoato de mometasona proporcionan un beneficio terapéutico en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias.
Los documentos WO 2007/057221 y WO 2007/057219 describen combinaciones de una sal de glicopirronio con un LABA (o análogo) derivado de indanilo y, respectivamente, con un esteroide antiinflamatorio y, en particular, con furoato de mometasona.
Singh et al. (2016. Respiratory Medicine, 114: 84-90. DOI: 10.1016/ J.RMED.2016.03.018) describe los efectos broncodilatadores del glicopirronio extrafino añadido al tratamiento combinado con dipropionato de beclometasona más formoterol en la EPOC.
El formoterol es un LABA que muestra un inicio de acción rápido y es capaz de relajar el músculo liso de los bronquios y abrir las vías respiratorias para reducir las condiciones de sibilancias. Se utiliza comúnmente en el tratamiento del asma y otras afecciones respiratorias.
Una terapia combinada eficaz que comprende fumarato de formoterol y el ICS dipropionato de beclometasona (BDP) está disponible bajo el nombre comercial Foster. Foster está diseñado para administrarse en aerosol a los pulmones utilizando un inhalador de dosis medida presurizado (pMDI). Se sabe desde hace mucho tiempo que las soluciones en aerosol de fumarato de formoterol son relativamente inestables y tienen una vida útil corta cuando se almacenan en condiciones subóptimas. La formulación de Foster incorpora una cantidad adecuada de ácido inorgánico para estabilizar el componente formoterol (como se describe en el documento EP 1157689).
Las formulaciones para inhalación de polvo seco (DPI) de bromuro de glicopirronio solo o en combinación con el LABA maleato de indacaterol han sido aprobadas y están en el mercado desde hace algunos años como tratamiento de mantenimiento a largo plazo de la obstrucción del flujo de aire en pacientes con EPOC. Más recientemente, también se ha aprobada para la misma indicación una formulación de pMDI en cosuspensión de partículas sólidas de bromuro de glicopirronio (10,4 pg por pulsación) y partículas sólidas de fumarato de formoterol (4,8 pg por pulsación) con partículas porosas de 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC) y el cloruro de calcio.
El documento US 2011/0150782 describe una formulación de pMDI estable en solución de una combinación de bromuro de glicopirronio, formoterol o una sal del mismo, y dipropionato de beclometasona (BDP).
Los documentos US 2015/0182450 y US 2015/0182459 describen una formulación de pMDI en solución de una combinación de bromuro de glicopirronio, formoterol o una sal del mismo, y BDP en donde el nivel de un producto de degradación específico, procedente de la interacción entre formoterol y bromuro de glicopirronio, se minimiza después del almacenamiento en sistemas de cierre particulares de recipientes.
Sin embargo, sería deseable proporcionar un producto en aerosol clínicamente útil que combinando en un único inhalador los beneficios terapéuticos de los broncodilatadores formoterol y bromuro de glicopirronio con el efecto antiinflamatorio del dipropionato de beclometasona sea particularmente eficaz para el tratamiento de la EPOC moderada/grave, especialmente en la reducción del nivel de exacerbaciones en pacientes que han experimentado más que una exacerbación en el último año y que estaban en tratamiento con una terapia de doble inhalación que comprende ICS+LABA, ICS+LAMA y LABA+L<a>M<a>o con un único LAMA por inhalación.
Una exacerbación de la EPOC, tal como se define en Guía de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD) (2015), es un evento agudo caracterizado por un empeoramiento de los síntomas respiratorios del paciente que va más allá de las variaciones normales del día a día y conduce a un cambio en la medicación.
Sumario de la invención
Los aspectos y realizaciones de la presente invención se exponen en las reivindicaciones. Las referencias a métodos de tratamiento en esta divulgación deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia, o para su uso en diagnóstico.
Un objeto de la presente invención es proporcionar métodos novedosos para la prevención y terapia de trastornos respiratorios, incluida la EPOC moderada/grave en pacientes que han experimentado más que una exacerbación en el último año.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar formulaciones farmacéuticas en aerosol para usar en la prevención y el tratamiento de la EPOC moderada/grave en pacientes que han experimentado más que una exacerbación durante el año anterior de terapia.
Estos y otros objetivos, que resultarán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han logrado mediante el descubrimiento de los inventores de que una formulación farmacéutica en aerosol comprende una combinación fija de:
(a) Bromuro de glicopirronio;
(b) Formoterol o una sal o solvato del mismo; y
(c) Dipropionato de beclometasona,
disueltos en un propulsor tipo hidrofluoroalcano (HFA) y un codisolvente, en donde la formulación también comprende un ácido inorgánico como agente estabilizador, es útil para la prevención y el tratamiento de trastornos respiratorios, incluida la EPOC moderada/grave en pacientes que han experimentado más que una exacerbación dentro del último año.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la reducción de la tasa de exacerbaciones de la EPOC de moderada a grave en el subgrupo de pacientes con más que una exacerbación en el año anterior a la terapia después de 52 semanas de tratamiento con el pMDI de la Terapia con Producto 1 según la invención frente a la Terapia Comparativa 3 (pMDI BDP+ FF más el DPI tiotropio) (ITT = análisis por intención de tratar)
La Figura 2 muestra la reducción de la tasa de exacerbaciones de la EPOC de moderada a grave en el conjunto de los pacientes después de 52 semanas de tratamiento con el pMDI de la Terapia con Producto 1 según la invención frente a la Terapia Comparativa 2 - el DPT bromuro de tiotropio. (ITT = Análisis por intención de tratar; PP = Análisis por protocolo).
La Figura 3 muestra la reducción de la tasa de exacerbaciones de la EPOC de moderada a grave en los subgrupos de pacientes con una o más exacerbaciones en el año anterior de tratamiento después de 52 semanas de tratamiento con el pMDI de la Terapia con Producto 1 frente a la Terapia Comparativa 2 - el DPI bromuro de tiotropio (ITT = Análisis por intención de tratar).
La Figura 4 muestra la reducción de la tasa de exacerbaciones de la EPOC de moderada a grave en el subgrupo de pacientes con más que una exacerbación en el año anterior de tratamiento después de 52 semanas de tratamiento con la Terapia con Producto 1, la Terapia Comparativa (2) (izquierda) y la Terapia Comparativa (3) (derecha).
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
El bromuro de glicopirronio, definido químicamente como bromuro de 3-[(ciclopentilhidroxi-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidinio, tiene dos centros quirales correspondientes a cuatro estereoisómeros potenciales diferentes con configuraciones (3R,2'R), (3S,2'R), (3<r>,2'S) y (3S,2'S). En la práctica de la presente invención se puede utilizar bromuro de glicopirronio en forma de cualquiera de estos enantiómeros o diastereómeros puros o cualquier combinación de los mismos. En una realización de la presente invención se prefiere la mezcla racémica de bromuro de (3S,2'R), (3R,2'S)-3-[(ciclopentilhidroxifenilacetil)oxi]-1, 1 -dimetilpirrolidinio, también conocido como glicopirrolato. El bromuro de glicopirronio está presente en la formulación en una cantidad en el intervalo de 0,005 a 0,14% (p/p), preferiblemente de 0,010 a 0,13% (p/p), más preferiblemente de 0,015 a 0,04% (p/p), en donde % (p/p) significa la cantidad en peso del componente, expresada como porcentaje con respecto al peso total de la composición.
El glicopirrolato está disponible comercialmente y puede sintetizarse, por ejemplo, según el proceso descrito en la Patente de EE. UU. No. 2.956.062 o en Franko bV y Lunsford CD, J. Med. Pharm. Chem., 2(5), 523-540, 1960.
El formoterol es un LABA que se prepara según diferentes métodos bien conocidos en la técnica. Su molécula tiene dos centros quirales y puede sintetizarse como cuatro estereoisómeros independientes. Normalmente, en los productos comercializados se utiliza el enantiómero (R,R)-formoterol o, más comúnmente, la mezcla racémica de (R,R)- y (S,S)-formoterol. En la presente invención podemos incluir cada una de las formas enantiómeras individuales y también sus mezclas racémicas. El componente de formoterol preferido de la formulación según la invención es la mezcla racémica (R,R) y (S,S) de la base libre, o una sal de la misma, incluidas las conocidas en la técnica, o un solvato de la misma. Preferiblemente, la sal de formoterol se proporciona en forma de fumarato de formoterol, y más preferiblemente como su solvato de agua, conocido como fumarato de formoterol dihidrato. El fumarato de formoterol dihidrato se puede emplear, por ejemplo, en la formulación en una cantidad del 0,005 al 0,07% p/p, preferiblemente del 0,01 al 0,02% p/p, en donde % (p/p) significa la cantidad en peso del componente, expresada como porcentaje con respecto al peso total de la composición.
La composición de la presente invención también comprende el ICS dipropionato de beclometasona (BDP) como agente activo además de los componentes fumarato de formoterol y bromuro de glicopirronio. El BDP, que puede prepararse según métodos bien conocidos en la técnica, está preferiblemente presente en la formulación en una cantidad del 0,07 al 0,41% p/p, preferiblemente del 0,1 al 0,3% p/p, en donde % (p/p) significa la cantidad en peso del componente, expresada como porcentaje con respecto al peso total de la composición.
El componente propulsor de la composición puede ser cualquier propulsor licuado a presión y es preferiblemente un hidrofluoroalcano (HFA) o una mezcla de diferentes HFA, más preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de los mismos. El HFA preferido es el HFA 134a. Los HFA pueden estar presentes en la formulación en una cantidad en el intervalo de 75 a 95% (p/p), preferiblemente de 85 a 90% (p/p), en donde % (p/p) significa la cantidad en peso de los componentes, expresada como porcentaje con respecto al peso total de la composición.
El codisolvente incorporado en las formulaciones de la invención tiene una polaridad mayor que la del propulsor y puede incluir una o más sustancias tales como un alcohol farmacéuticamente aceptable, en particular etanol, o un poliol tal como propilenglicol, polietilenglicol o glicerol.
Ventajosamente, el codisolvente se selecciona del grupo de alcoholes de alquilo inferior (C<1>-C<4>) lineal o ramificado tales como etanol y alcohol isopropílico. Preferiblemente, el codisolvente es etanol anhidro.
La concentración del codisolvente variará dependiendo de la concentración final del ingrediente activo en la formulación y del tipo de propulsor. Por ejemplo, se puede usar etanol en una concentración adecuada para disolver completamente los ingredientes activos en el propulsor y que está comprendida en el intervalo de 5 a 25% (p/p), preferiblemente de 8 a 20% (p/p), más preferiblemente de 10 a 15% (p/p), en donde % (p/p) significa la cantidad en peso del componente, expresada como porcentaje con respecto al peso total de la composición. En una de las realizaciones preferidas, la concentración de etanol es del 12% (p/p).
La proporción de propulsor a codisolvente en la formulación está en el intervalo de 75:25 a 95:5 (p/p).
Además, se prevé que el ácido inorgánico añadido a la formulación como agente estabilizante sea una cantidad de ácido equivalente a desde 0,1 a 0,6 pg/pL de formulación, preferiblemente desde 0,15 a 0,54 pg/pL de formulación, más preferiblemente desde 0,18 a 0,43 pgApL de formulación, incluso más preferentemente de 0,213 a 0,427 pg/pL de formulación, de ácido clorhídrico (HCl) 1 M. Lo más preferiblemente, la cantidad de HCl 1 M se seleccione entre 0,213 pg/pL, 0,269 pg/pL, 0,427 pg/pL y 0,538 pg/pL de formulación.
El HCl 1 M en las formulaciones de la invención podría ser sustituido por HCl de diferente molaridad o ácidos inorgánicos alternativos (ácidos minerales). Los ácidos alternativos quizás pueden comprender un ácido monoprótico o poliprótico farmacéuticamente aceptable, tales como (pero sin limitarse a): haluros de hidrógeno (ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, etc.) ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y oxoácidos de halógenos.
Los componentes farmacéuticamente activos de la composición se disuelven sustancialmente de forma completa y homogénea en la mezcla de propulsor y codisolvente, es decir, la composición puede, por tanto, denominarse una formulación en solución.
Opcionalmente, las composiciones de formulación en solución pueden comprender otros excipientes o aditivos farmacéuticos conocidos en la técnica. En particular, las composiciones de la presente invención pueden comprender uno o más componentes de baja volatilidad. Los componentes de baja volatilidad son útiles para aumentar el diámetro aerodinámico medio en masa (MMAD) de las partículas de aerosol tras el accionamiento del inhalador y/o para mejorar la solubilidad del ingrediente activo en la mezcla de propulsor/codisolvente.
El componente de baja volatilidad, cuando está presente, tiene una presión de vapor a 25 °C inferior a 0,1 kPa, preferiblemente inferior a 0,05 kPa. Ejemplos de componentes de baja volatilidad son ésteres tales como miristato de isopropilo, miristato de ascorbilo, ésteres de tocoferol; glicoles tales como propilenglicol, polietilenglicol, glicerol; y agentes tensioactivos tales como ácidos carboxílicos orgánicos saturados (p. ej., ácido láurico, mirístico, esteárico) o ácidos carboxílicos insaturados (p. ej., ácido oleico o ascórbico).
La cantidad de componente de baja volatilidad, cuando está presente, puede variar de 0,1 a 10% p/p, preferiblemente de 0,5 a 5% (p/p), más preferiblemente entre 1 y 2% (p/p), en donde % (p/p) significa la cantidad en peso del componente, expresada como porcentaje con respecto al peso total de la composición.
En una realización, la formulación carece de un componente de baja volatilidad (p. ej., miristato de isopropilo) para no aumentar el MMAD de las partículas de aerosol tras la pulsación del inhalador y/o no mejorar la solubilidad del ingrediente activo en la mezcla propulsor/codisolvente (p. ej., donde el MMAD de las partículas de aerosol y la solubilidad del ingrediente activo es adecuado en ausencia del componente de baja volatilidad, tal como miristato de isopropilo, típicamente donde es deseable lograr un MMAD relativamente bajo de las partículas de aerosol).
Ventajosamente, las formulaciones de la presente invención están libres de excipientes (tales como tensioactivos o componentes de baja volatilidad) distintos del codisolvente, propulsor y una cantidad estabilizante de un ácido.
Las composiciones de la presente invención se pueden inhalar desde cualquier dispositivo MDI presurizado adecuado conocido por un experto. Las dosis deseadas de los componentes farmacéuticamente activos individuales de la formulación dependen de la identidad del componente y del tipo y gravedad de la enfermedad o afección, pero preferiblemente son tales que se administre una cantidad terapéutica del ingrediente activo en una o dos pulsaciones. En términos generales, las dosis de ingrediente activo están en el intervalo de aproximadamente 55 a 500 gg por aplicación, p.ej., aproximadamente 58 a 450 gg por pulsación, y en realizaciones específicas se seleccionan entre 59,25, 118,5, 218,5, 237 y 437 gg por pulsación. El experto en la materia está familiarizado con cómo determinar la dosis adecuada para cada ingrediente farmacéuticamente activo individual.
Con referencia al fumarato de formoterol dihidrato, la dosis preferida es de aproximadamente 0,5 a 50 gg por pulsación, preferiblemente de aproximadamente 1 a 25 gg por pulsación, y más preferiblemente de aproximadamente 3 a 15 gg por pulsación. En realizaciones específicas, la dosis de fumarato de formoterol es 3, 6 ó 12 gg por pulsación.
Con referencia al bromuro de glicopirronio, la dosis preferida es de aproximadamente 0,5 a 100 gg por pulsación, preferiblemente aproximadamente de 1 a 40 gg por pulsación, y más preferiblemente aproximadamente de 5 a 26 gg por pulsación. En realizaciones específicas, la dosis de bromuro de glicopirronio es aproximadamente 6,25, 12,5 ó 25 gg por pulsación.
Con referencia al dipropionato de beclometasona, la dosis preferida es de aproximadamente 10 a 2000 gg por pulsación, preferiblemente aproximadamente de 20 a 1000 gg por pulsación, y más preferiblemente aproximadamente de 50 a 250 gg por pulsación. En realizaciones específicas, la dosis de dipropionato de beclometasona es aproximadamente 50, 100, 200 ó 400 gg por pulsación.
Por lo tanto, en una combinación triple ejemplar según la invención, la dosis preferida en gg/pulsación de tres ingredientes activos, fumarato de formoterol dihidrato/bromuro de glicopirronio/BDP, se selecciona respectivamente del grupo de 3/6,25/50, 6/12,5/100, 6/12,5/200, 25/12/200 y 25/12/400.
La formulación farmacéutica de la presente invención se introduce en dispositivos pMDI conocidos en la técnica. Dichos dispositivos comprenden un bote equipado con una válvula dosificadora. La pulsación de la válvula dosificadora permite liberar una porción pequeña y precisa del producto pulverizado.
Parte o la totalidad del bote puede estar fabricado de un metal, por ejemplo aluminio, una aleación de aluminio, acero inoxidable o aluminio anodizado. Alternativamente, el bote puede ser una lata de plástico o un recipiente de vidrio revestido de plástico.
Los botes metálicos pueden tener parte o la totalidad de sus superficies internas revestidas con un revestimiento orgánico inerte. Ejemplos de revestimientos preferidos son resinas de epoxi-fenol, polímeros perfluorados tales como perfluoroalcoxialcanos, perfluoroalcoxialquilenos, perfluoroalquilenos tales como politetrafluoroetileno (Teflón), etileno-propileno fluorado (FEP), poliéter sulfona (PES) o mezclas etileno-propileno-poliéter sulfona fluorada (FEPPES) o una combinación de los mismos. Otros revestimientos adecuados podrían ser una poliamida, una poliimida, una poliamidaimida, polisulfuro de fenileno o sus combinaciones.
En determinadas realizaciones, se pueden utilizar botes que tengan su superficie interna revestida con FEP, FEP-PES o Teflón.
En una realización preferida, la composición se almacena en una lata de aluminio que está revestida internamente por una resina que comprende una resina de etileno-propileno fluorado (FEP) o una resina de etileno-propileno-poliétersulfona fluorada (FEP-PES) o una mezcla o combinación de las mismas.
Las latas adecuadas están disponibles en fabricantes tales como, por ejemplo, 3M, Presspart y Pressteck.
En otras realizaciones particulares, se pueden utilizar botes fabricados de acero inoxidable.
El recipiente se cierra con una válvula dosificadora para administrar una dosis diaria terapéuticamente eficaz del ingrediente activo. Generalmente, el conjunto de válvula dosificadora comprende una férula que tiene una abertura formada en ella, un cuerpo moldeado unido a la férula que aloja la cámara dosificadora, un vástago que consiste en un núcleo y una extensión del núcleo, un cierre interno y externo alrededor de la cámara dosificadora, un resorte alrededor del núcleo y una junta para evitar fugas de propulsor a través de la válvula.
El cierre de junta y los cierres alrededor de la válvula dosificadora pueden comprender un material elastómero tal como EPDM, caucho de clorobutilo, caucho de bromobutilo, caucho de butilo o neopreno. Se prefieren especialmente los cauchos EPDM. La cámara de dosificación, el núcleo y la extensión del núcleo se fabrican con materiales adecuados tales como acero inoxidable, poliésteres (p. ej., poli(tereftalato de butileno) (PBT)) o acetales. El resorte está fabricado en acero inoxidable incluyendo eventualmente titanio. El casquillo puede estar fabricado de un metal, por ejemplo, aluminio, aleación de aluminio, acero inoxidable o aluminio anodizado. Válvulas adecuadas están disponibles en fabricantes tales como Valois, Bespak plc y 3M-Neotechnic Ltd.
En otra realización preferida, la válvula dosificadora comprende al menos una junta de caucho de butilo. Entre el caucho de butilo, se prefieren el caucho de clorobutilo y el caucho de bromobutilo y se prefiere particularmente el caucho de clorobutilo. La válvula dosificadora más preferida tiene todos los cierres fabricados con el mismo material elastómero que se selecciona entre un elastómero EPDM o un caucho de butilo y, en particular, el caucho de butilo se selecciona entre un caucho de clorobutilo o de bromobutilo. Ejemplos específicos de tales válvulas incluyen válvulas de caucho de butilo de VARI, Rexam y Coster y la válvula bromobutílica Bespak (BK357).
El pMDI es accionado por una válvula dosificadora capaz de suministrar un volumen de formulación de 25 a 100 pL. En realizaciones específicas preferidas, la válvula dosificadora suministra un volumen de aproximadamente 25, 50, 63 o 100 pL por pulsación.
En la Tabla 1 se informa la cantidad específica de HCl 1 M necesaria para la estabilización de una formulación de pMDI en solución de la combinación fija según la invención, dependiendo de las cantidades deseadas de cada ingrediente activo y del volumen de la válvula dosificadora utilizada.
Tabla 1. Cantidad específica de HCl 1 M para estabilizar una formulación de pMDI en solución de la combinación fija dependiendo de las cantidades deseadas de cada ingrediente activo y del volumen de la válvula dosificadora utilizada.
En particular, para una combinación triple fija según la invención, que comprende fumarato de formoterol dihidrato en el rango de 3 a 12 pg por pulsación, se requiere una cantidad de ácido clorhídrico 1 M en el rango de 6,72 a 26,9 pg por pulsación y, preferiblemente, para una combinación triple fija que comprende 6 pg por pulsación de fumarato de formoterol dihidrato, 12,5 pg por pulsación de bromuro de glicopirronio y 100 pg por pulsación de dipropionato de beclometasona, la cantidad de ácido clorhídrico 1 M requerida es 13,449 pg por pulsación.
Cada bote lleno se ajusta convenientemente en un dispositivo de canalización adecuado antes de su uso para formar un inhalador de dosis medida para la administración del medicamento en los pulmones de un paciente. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden, por ejemplo, un pulsador de válvula y un conducto cilindrico o en forma de cono a través del cual se puede administrar el medicamento desde el bote lleno a través de la válvula dosificadora hasta la boca de un paciente, p. ej., un pulsador de boquilla. En una disposición típica, el vástago de la válvula está asentado en un bloque de boquilla que tiene un orificio que conduce a una cámara de expansión. La cámara de expansión tiene un orificio de salida que se extiende hasta la boquilla. Generalmente son adecuados orificios del pulsador (salida) que tienen un diámetro en el rango de 0,15 a 0,45 mm y una longitud de 0,30 a 1,7 mm. Preferiblemente, se utiliza un orificio que tiene un diámetro de 0,2 a 0,44 mm. p.ej., 0,22, 0,25, 0,30, 0,33, ó 0,42 mm.
En determinadas realizaciones de la presente invención, puede ser útil utilizar orificios del pulsador que tengan un diámetro que varía entre 0,10 y 0,22 mm, en particular entre 0,12 y 0,18 mm, tales como los descritos en el documento WO 03/053501. El uso de dichos orificios finos también puede aumentar la duración de la generación de nubes y, por tanto, puede facilitar la coordinación de la generación de nubes con la inspiración lenta del paciente.
Para evitar la entrada de agua en la formulación, el producto MDI puede envolverse con un envase flexible capaz de resistir la entrada de agua. También puede ser deseable incorporar un material dentro del envase (p. ej., un tamiz molecular) que sea capaz de absorber cualquier humedad que entre en el bote o cualquier propulsor y codisolvente que pueda escaparse del bote.
Opcionalmente, el dispositivo MDI lleno con la formulación de la presente invención se puede utilizar junto con dispositivos auxiliares adecuados que favorezcan el uso correcto del inhalador. Dichos dispositivos auxiliares están disponibles comercialmente y, según su forma y tamaño, se conocen como "espaciadores", "reservorios" o "cámaras de expansión". Volumatic™ es, por ejemplo, uno de los reservorios más ampliamente conocidos y utilizados, mientras que Aerochamber™ es uno de los espaciadores más ampliamente utilizados y conocidos. Una cámara de expansión adecuada se describe, por ejemplo, en el documento WO 01/49350.
La formulación de la presente invención también se puede usar con inhaladores presurizados activados por la respiración comunes, tales como los conocidos con los nombres registrados de Easi-Breathe™ y Autohaler™.
Además, la composición de la invención se puede administrar a través de un pulsador provisto de un contador de dosis o indicador de dosis mecánico o electrónico conocido en la técnica que puede montarse en la parte superior externamente al pulsador o integrarse internamente al pulsador. Dicho contador o indicador de dosis puede mostrar, respectivamente, el número o el rango de las dosis administradas y/o el número o el rango de las dosis que quedan en la lata.
La eficacia de un dispositivo MDI es función de la dosis depositada en el lugar apropiado de los pulmones. La deposición se ve afectada por la distribución de tamaños aerodinámicos de partículas de la formulación, que puede caracterizarse in vitro mediante varios parámetros.
La distribución de tamaños aerodinámicos de partículas de la formulación de la presente invención se puede caracterizar usando un Impactador en Cascada de acuerdo con el procedimiento descrito en la Farmacopea Europea, sexta edición, 2009 (6.5), parte 2.09.18. Un Aparato E, que opera a un rango de caudales de 30 L/minuto a 100 L/minuto o un Aparato D -Impactador en Cascada de Andersen (ACI)-, que opera a un caudal de 28,3 L/minuto. La deposición del fármaco en cada placa ACI se determina mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Se pueden determinar los siguientes parámetros de las partículas emitidas por un MDI presurizado:
i) El diámetro aerodinámico medio en masa (MMAD) es el diámetro alrededor del cual se distribuyen equitativamente los diámetros aerodinámicos en masa de las partículas emitidas;
ii) La dosis administrada se calcula a partir de la deposición acumulada en el ACI, dividida entre el número de pulsaciones por experimento;
iii) La dosis respirable (dosis de partículas finas = FPD) se obtiene del depósito de las Etapas 3 (S3) al filtro (AF) del ACI, correspondiente a partículas de diámetro < 4,7 micrómetros, dividida entre el número de pulsaciones por experimento;
iv) Fracción respirable (fracción de partículas finas = FPF), que es la relación porcentual entre la dosis respirable y la dosis administrada; y
v) La dosis "superfina" se obtiene del depósito de las Etapas 6 (S6) al filtro, correspondiente a partículas de diámetro < 1,1 micrómetros, dividida entre el número de pulsaciones por experimento.
Las soluciones de la presente invención son capaces de proporcionar, tras el accionamiento del dispositivo pMDI en el que están contenidas, un FPF total superior al 40%, preferiblemente superior al 50%, más preferiblemente superior al 60%.
Además, las formulaciones de la presente invención son capaces de proporcionar, tras su accionamiento, una fracción mayor o igual que 30% de partículas emitidas de diámetro igual o menor que 1,1 micrómetros según lo definido por las etapas de contenido S6-AF de un Impactador en Cascada de Andersen, relativo a la dosis total de partículas finas recogidas en las etapas S3-AF del impactador. Preferiblemente, la fracción de partículas emitidas de diámetro igual o menor que 1,1 micrómetros es mayor o igual que 40%, más preferiblemente mayor que 50%, incluso más preferiblemente mayor que 60%, lo más preferiblemente mayor que 70%. En algunas de estas realizaciones, la formulación carece de un componente de baja volatilidad (por ejemplo, miristato de isopropilo).
También se describe un método para llenar un inhalador de aerosol con una composición de la presente invención. Se pueden emplear maquinaria y métodos de fabricación a granel convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica de fabricación de aerosoles farmacéuticos para la preparación de lotes a gran escala para la producción comercial de botes llenos.
Un primer método comprende:
a) Preparar una solución de bromuro de glicopirronio, fumarato de formoterol y dipropionato de beclometasona en un codisolvente opcional (p. ej., etanol), un ácido mineral, un propulsor que comprende un HFA y opcionalmente un componente de baja volatilidad a una temperatura de -50 a -60 °C a la cual la formulación no se vaporiza;
b) Llenar en frío el inhalador con la solución preparada; y
c) Colocar la válvula sobre la lata vacía y engarzar.
Un método alternativo comprende:
a) Preparar una solución de bromuro de glicopirronio, fumarato de formoterol y dipropionato de beclometasona en un codisolvente (p. ej., etanol), un ácido mineral y opcionalmente un componente de baja volatilidad; b) Llenar la lata abierta con la solución a granel;
c) Colocar la válvula sobre la lata y engarzar; y
d) Llenar a presión la lata con el propulsor HFA a través de la válvula.
Un método alternativo adicional comprende:
a) Preparar una solución de bromuro de glicopirronio, fumarato de formoterol y dipropionato de beclometasona y un ácido mineral en un codisolvente opcional (p. ej., etanol), un componente opcional de baja volatilidad y un propulsor HFA usando un recipiente presurizado;
b) Colocar la válvula sobre la lata vacía y engarzar; y
c) Llenar a presión el bote con la formulación de solución final a través de la válvula.
En una realización, se elimina sustancialmente oxígeno del espacio superior del bote de aerosol usando técnicas convencionales para estabilizar aún más el componente formoterol, especialmente a concentraciones de ácido más altas. Esto se puede lograr de diferentes maneras dependiendo del método de llenado del recipiente. La purga se puede lograr mediante prensado al vacío o usando un propulsor, por ejemplo. En una realización preferida, el segundo método de llenado descrito anteriormente se modifica para incorporar una purga de oxígeno en la etapa (c) mediante engarce al vacío.
Las formulaciones envasadas de la presente invención son estables durante largos períodos de tiempo cuando se almacenan en condiciones normales de temperatura y humedad. En una realización preferida, las formulaciones envasadas son estables durante al menos 6 meses a 25 °C y una HR del 60%, más preferiblemente durante al menos 1 año, lo más preferiblemente durante al menos 2 años. La estabilidad se evalúa midiendo el contenido de ingrediente activo residual. Una formulación "estable" como se define en el presente documento significa una que retiene al menos aproximadamente el 85%, preferiblemente al menos aproximadamente el 90% y lo más preferiblemente al menos aproximadamente el 95% del contenido residual de cada ingrediente activo en un momento determinado, medido por HPLC-UV VIS.
Las formulaciones estables optimizadas cumplen con las especificaciones requeridas por la ICH Guideline Q1B o CPMP/QWP/122/02 Rev.1, relevantes para los ensayos de estabilidad de productos farmacéuticos con fines de registro de fármacos.
Las composiciones de productos combinados se pueden usar con fines profilácticos o terapéuticos o para el alivio sintomático de la EPOC moderada/grave y, por lo tanto, en un aspecto la invención se refiere al uso de cualquiera de estas composiciones farmacéuticas como un medicamento útil en la prevención o el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada/grave.
La presente formulación en combinación fija es particularmente eficaz para reducir la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave (p. ej., en aproximadamente un 30%) en pacientes que estaban en terapia de inhalación con una combinación doble fija o libre (abierta) de fármacos pertenecientes a las clases de ICS+LABA, ICS+LAMA, LABA+LAMA o con un solo fármaco LAMA hasta al menos dos meses antes de la exploración y que hayan experimentado más que una exacerbación en el año anterior.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para reducir la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave en un subgrupo de pacientes con más que una exacerbación en el año anterior de la terapia, administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica inhalada que comprende una combinación fija de:
(a) Bromuro de glicopirronio;
(b) Formoterol o una sal solvato del mismo; y
(c) Dipropionato de beclometasona,
todos completamente disueltos en un propulsor de hidrofluoroalcano (HFA) y un codisolvente, en donde la formulación también comprende un ácido inorgánico como agente estabilizante, preferiblemente en donde la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave se reduce en más que 20%, y en particular en aproximadamente un 29%, con respecto a la terapia de inhalación de una combinación triple abierta extemporánea de un solo LAMA y de una combinación de dosis fija de LABA+ICS.
En una realización preferida, la invención proporciona un método para reducir la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave en un subgrupo de pacientes con más que una exacerbación en el año anterior de la terapia, administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica inhalada que comprende una combinación fija de:
(a) Bromuro de glicopirronio;
(b) Formoterol o una sal solvato del mismo; y
(c) Dipropionato de beclometasona,
todos completamente disueltos en un propulsor tipo hidrofluoroalcano (HFA) y un codisolvente, en donde la formulación también comprende un ácido inorgánico como agente estabilizante, preferiblemente en donde la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave se reduce en más que 20%, y en particular en aproximadamente 29%, con respecto a la terapia de inhalación de una combinación triple abierta extemporánea de un solo LAMA y de una combinación de dosis fija de LABA+ICS en donde el único LAMA es bromuro de tiotropio.
En una realización más preferida, la invención proporciona un método para reducir la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave en un subgrupo de pacientes con más que una exacerbación en el año anterior de la terapia, mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica inhalada que comprende una combinación fija de:
(a) Bromuro de glicopirronio;
(b) Formoterol o una sal solvato del mismo; y
(c) Dipropionato de beclometasona,
todos completamente disueltos en un propulsor tipo hidrofluoroalcano (HFA) y un codisolvente, en donde la formulación también comprende un ácido inorgánico como agente estabilizante, preferiblemente en donde la tasa de exacerbación de la EPOC moderada/grave se reduce en más que 20%, y en particular en aproximadamente 29%, respecto a la terapia de inhalación de una combinación triple abierta extemporánea de un solo LAMA y de una combinación de dosis fija de LABA+ICS en donde el LABA es fumarato de formoterol y el ICS es dipropionato de beclometasona.
En una realización aún más preferida, la invención proporciona un método para reducir la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave en un subgrupo de pacientes con más que una exacerbación en el año anterior de la terapia, mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica inhalada que comprende una combinación fija de:
(a) Bromuro de glicopirronio;
(b) Fumarato de formoterol dihidrato; y
(c) Dipropionato de beclometasona,
todos completamente disueltos en el propulsor HFA 134a y un codisolvente, en donde la formulación también comprende HCl 1 M como agente estabilizante, preferiblemente en donde la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave se reduce en más que 20%, y en particular en aproximadamente 29%, con respecto a la terapia de inhalación de una combinación triple abierta extemporánea de un único LAMA y de una combinación de dosis fija de un LABA+ICS, en donde el único LAMA es polvo seco de bromuro de tiotropio para inhalación (DPI Spiriva Handihaler) y el LABA+ICS es formoterol fumarato dipropionato de beclometasona, disuelta en un propulsor tipo hidrofluoroalcano (HFA) y un codisolvente en donde la formulación también comprende un ácido inorgánico como agente estabilizante (pMDI Foster).
Así, en otro aspecto la invención se refiere a una formulación farmacéutica en aerosol para inhalación, que comprende una combinación fija de:
(a) Bromuro de glicopirronio;
(b) Formoterol o una sal del mismo; y
(c) Dipropionato de beclometasona,
todos completamente disueltos en un propulsor tipo hidrofluoroalcano (HFA) y un codisolvente, en donde la formulación también comprende un ácido inorgánico como agente estabilizante; para usar en la reducción de la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave en un subgrupo de pacientes con EPOC con más que una exacerbación en el año anterior de la terapia, preferiblemente en donde la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave se reduce en más que 20%, preferiblemente en aproximadamente 29%, frente a la terapia de inhalación de una combinación triple abierta extemporánea de un solo LAMA y de una combinación de dosis fija de LABA+ICS.
En otro aspecto preferido la invención se refiere a una formulación farmacéutica en aerosol para inhalación, que comprende una combinación fija de:
(a) Bromuro de glicopirronio;
(b) Formoterol o una sal solvato del mismo; y
(c) Dipropionato de beclometasona,
todos completamente disueltos en un propulsor tipo hidrofluoroalcano (HFA) y un codisolvente, en donde la formulación también comprende un ácido inorgánico como agente estabilizante; para usar en la reducción de la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave en un subgrupo de pacientes con EPOC con más que una exacerbación en el año anterior de la terapia, preferiblemente en donde la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave se reduce en más que 20%, preferiblemente en aproximadamente 29%, frente a la terapia de inhalación de una combinación triple abierta extemporánea de un único LAMA y de una combinación de dosis fija de LABA+ICS, en donde el único LAMA es bromuro de tiotropio.
En otro aspecto más preferido la invención se refiere a una formulación farmacéutica en aerosol para inhalación, que comprende una combinación fija de:
(a) Bromuro de glicopirronio;
(b) Formoterol o una sal solvato del mismo; y
(c) Dipropionato de beclometasona,
todos completamente disueltos en un propulsor tipo hidrofluoroalcano (HFA) y un codisolvente, en donde la formulación también comprende un ácido inorgánico como agente estabilizante; para usar en la reducción de la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave en un subgrupo de pacientes con EPOC con más que una exacerbación en el año anterior de la terapia, preferiblemente en donde la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave se reduce en más que 20%, preferiblemente en aproximadamente 29%, frente a la terapia de inhalación de una combinación triple abierta extemporánea de un único LAMA y de una combinación de dosis fija de LABA+ICS, en donde el LABA es fumarato de formoterol y el ICS es dipropionato de beclometasona.
En otro aspecto aún más preferido la invención se refiere a una formulación farmacéutica en aerosol para inhalación, que comprende una combinación fija de:
(a) Bromuro de glicopirronio;
(b) Fumarato de formoterol dihidrato; y
(c) Dipropionato de beclometasona,
todos completamente disueltos en el propulsor HFA 134a y un codisolvente, en donde la formulación también comprende HCl 1 M como agente estabilizante; para usar en la reducción de la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave en un subgrupo de pacientes con EPOC con más que una exacerbación en el año anterior de la terapia, preferiblemente en donde la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave se reduce en más que 20%, preferiblemente en aproximadamente 29%, frente a la terapia de inhalación de una combinación triple abierta extemporánea de un único LAMA y de una combinación de dosis fija de LABA+ICS, en donde (i) el único LAMA es polvo seco de bromuro de tiotropio para inhalación (preferiblemente DPI Spiriva Handihaler) y (ii) el LABA+ICS es fumarato de formoterol dipropionato de beclometasona disueltos en un propulsor tipo hidrofluoroalcano (HFA) y un codisolvente y que comprende además un ácido inorgánico como agente estabilizante (preferiblemente pMDI Foster).
La Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica ("GOLD 2015") define:
EPOC leve (GOLD 1) caracterizada por un FEV<1>> 80% de lo previsto;
EPOC moderada (GOLD 2) caracterizada por 50% < FEV<1>< 80% de lo previsto;
EPOC grave (GOLD 3) caracterizada por 30% < FEV<1>< 50% de lo previsto; y
EPOC muy grave (GOLD 4) caracterizada por un FEV<1>< 30% de lo previsto. FEV<1>es el volumen espiratorio forzado en un segundo.
GOLD define una exacerbación de la EPOC como un evento agudo caracterizado por un empeoramiento de los síntomas respiratorios del paciente que va más allá de las variaciones normales del día a día y conduce a un cambio en la medicación.
Como se demuestra en los ejemplos siguientes, la combinación fija de bromuro de glicopirronio, formoterol y dipropionato de beclometasona redujo la frecuencia de exacerbaciones en un subconjunto de pacientes con EPOC de grave a muy grave en comparación con una combinación triple abierta de un único LAMA y una combinación fija de un LABA ICS. El estudio que se describe a continuación se realizó durante 1 año, que es un período reconocido por las agencias reguladoras y la comunidad clínica como el más apropiado para evaluar el efecto de diferentes terapias sobre las exacerbaciones, y tuvo el poder suficiente para observar diferencias entre los tratamientos.
Las exacerbaciones de la EPOC se asocian con una morbilidad y mortalidad significativas. Por lo tanto, la frecuencia de las exacerbaciones es un componente clave de la evaluación del riesgo futuro para pacientes individuales, y la prevención de las exacerbaciones es un objetivo principal del tratamiento. La combinación fija de la invención fue eficaz para reducir las exacerbaciones moderadas y graves en comparación con el tiotropio solo. Curiosamente, el tamaño del efecto fue mayor en pacientes que tenían antecedentes de > 2 exacerbaciones en comparación con una exacerbación en el año anterior. En comparación con el tratamiento con tiotropio como agente único más una combinación fija de formoterol y dipropionato de beclometasona, la combinación fija de la invención produjo una disminución significativa de las exacerbaciones específicamente en sujetos con dos o más exacerbaciones en el año anterior.
El diseño del estudio que se describe a continuación garantizó que ningún paciente abandonara la terapia triple anterior. Todos los pacientes experimentaron > 1 exacerbación en el año anterior mientras estaban siendo tratados con LAMA, LAMA/LABA, ICS/LABA o ICS y LAMA. Por lo tanto, el estudio inscribió a un subconjunto específico de pacientes con EPOC grave, es decir, un alto nivel de síntomas y riesgo de exacerbaciones. El grupo de pacientes con EPOC con 2 o más exacerbaciones en el año anterior es, por tanto, un subconjunto bien definido que representa aproximadamente el 20% de todos los pacientes con EPOC, como se describe, p. ej., en Haughney et al., Eur. Resp. J. 2014, 43:993-1002.
El estudio que se describe a continuación proporciona evidencia que respalda el beneficio de la terapia triple con un solo inhalador que condujo a una reducción de las exacerbaciones moderadas/graves en comparación con las terapias existentes. Si bien no hubo una diferencia general en la tasa de exacerbaciones para la combinación fija de la invención en comparación con tiotropio como agente único más una combinación fija de dipropionato de beclometasona más formoterol, hubo un efecto mayor para el tratamiento anterior en pacientes con antecedentes de > 2 exacerbaciones en el año anterior. Esta diferencia favorable es muy inesperada. Como es poco probable que el cumplimiento sea un problema importante en un ensayo clínico donde los niveles de cumplimiento suelen ser altos, la terapia mejorada con la combinación fija de la invención es una característica de la combinación en sí y no se debe a una diferencia en el cumplimiento en comparación con la combinación abierta. Sin embargo, el uso de una terapia triple con un solo inhalador tiene una ventaja potencial adicional en entornos clínicos de la vida real (es decir, fuera de los ensayos), donde es probable que el cumplimiento sea mayor en comparación con el uso de inhaladores separados.
Otras características de la invención resultarán evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones ejemplares que se dan para ilustrar la invención y no pretenden ser limitantes de la misma.
Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación de la formulación de solución en aerosol de la combinación triple fija
Se preparó una composición de fumarato de formoterol dihidrato (FF), dipropionato de beclometasona (BDP) y bromuro de glicopirronio (GB) como se muestra en la Tabla 2 y se envasó en latas de aluminio revestidas de FEP provistas de válvulas de EPDM con una cámara dosificadora de 63 pL.
Tabla 2. Composición de la solución en aerosol de la combinación triple fija de fumarato de formoterol (FF) dihidrato, bromuro de glicopirronio (GB) y dipropionato de beclometasona (BDP). Contenido % p/p significa el contenido porcentual en peso de cada componente con respecto al peso total de la composición.
Ejemplo 2. Comparación de la administración del Producto (1) según la Invención frente a la Terapia Comparativa (2) y la Terapia Comparativa (3)
Terapia con Producto (1): es la formulación en solución de pMDI de dosis fija del Ejemplo 1, que consiste en una combinación triple de dipropionato de beclometasona (BDP), 100 pg por pulsación, fumarato de formoterol (FF) dihidrato, 6 pg por pulsación y bromuro de glicopirronio (GB), 12,5 pg por pulsación, administrada en dos pulsaciones dos veces al día (b.i.d.).
Terapia comparativa (2): Es una formulación DPI de bromuro de tiotropio (Tio) (Spiriva Handihaler), 18 pg por pulsación, administrada en una inyección una vez al día.
Terapia Comparativa (3): Es una combinación triple extemporánea de la formulación en solución de pMDI de dosis fija de la combinación doble de BDP, 100 pg por pulsación, y FF, 6 pg por pulsación, en dos pulsaciones dos veces al día (b.i.d.) más una Formulación DPI de bromuro de tiotropio, 18 pg por pulsación, administrada en una pulsación una vez al día.
Se comparó la eficacia de la Terapia con Producto (1) con la de la Terapia Comparativa (2) y con la de la Terapia Comparativa (3).
Los pacientes fueron clasificados según el esquema de clasificación de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD, 2014) como pacientes sintomáticos (puntuación CAT >10) con alto riesgo de limitación del flujo de aire, limitación funcional grave/muy grave y con alto riesgo de desarrollar una exacerbación. (Clases C y D generales de la clasificación GOLD), que son aquellos con > 2 exacerbaciones por año o con > 1 exacerbación que lleva a la hospitalización.
Características iniciales de los principales sujetos
1. FEV<1>post-salbutamol < 50% del valor normal previsto y FEV<1>/CVF < 0,7;
2. Antecedentes de al menos una exacerbación en los 12 meses anteriores; y
3. Pacientes sintomáticos que tenían una puntuación CAT >10 (según el Ensayo de Evaluación de la EPOC (CAT) (http://www.catestonline.org/)) y una puntuación focal BDI (índice de disnea basal según Mahler DA et al. Chest 85, 751 -758, 1984) < 10 fueron identificados como pacientes con EPOC grave/muy grave.
Se llevó a cabo un estudio doble ciego, doble simulación, aleatorizado, multinacional, multicéntrico, de grupos paralelos de 3 brazos y controlado con principio activo. El estudio incluyó un período de preselección de una semana, un período de ensayo de dos semanas y un período de tratamiento de 52 semanas. Durante el período de experimentación, los sujetos recibieron 18 pg de DPI Tio (Spiriva Handihaler) una vez al día, mientras que durante el período de tratamiento, un grupo (Grupo 1) recibió dos inhalaciones de la Terapia con Producto (1) para una dosis diaria total de 400 pg de BDP, 24 pg de FF y 50 pg de GB, otro grupo (Grupo 2) recibió la Terapia Comparativa (2) para una dosis diaria total de 18 pg y el otro grupo (Grupo 3) recibió la Terapia Comparativa (3) para una dosis diaria total de 400 pg de BDP, 24 pg de f F y 18 pg de Tio.
En la exploración inicial participaron 3.433 sujetos, de los cuales 2.691 fueron asignados aleatoriamente a tres grupos: el Grupo 1 con 1.078 sujetos, el Grupo 2 con 1.075 sujetos y el Grupo 3 con 538 sujetos. En el Grupo 1,986 (91,5%) sujetos completaron el estudio, en el Grupo 2, 914 (85,0%) completaron el estudio, mientras que en el Grupo 3, 496 (92,2%) sujetos completaron el estudio.
Todos los pacientes, hasta dos meses antes de la exploración, estuvieron recibiendo una terapia de doble inhalación con ICS LABA o iCs LAMA o LABA LAMA o una terapia de inhalación única con LAMA.
Las terapias de inhalación realizadas por los pacientes hasta dos meses antes de la exploración fueron todas productos normalmente en el mercado y consistieron en combinaciones dobles o productos LAMA únicos que incluían los ingredientes activos detallados en la Tabla 3.
Tabla 3. Terapias de inhalación seguidas por los pacientes hasta dos meses antes de la exploración
En el Grupo 1 de pacientes tratados con la Terapia con Producto (1) según la invención hubo una reducción estadísticamente significativa de la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave de aproximadamente 20% en comparación con el Grupo 2 (tratado con la Terapia Comparativa 2) tanto en los pacientes en general como en el subgrupo de pacientes que experimentaron una exacerbación en el año anterior a la terapia (véanse las Figuras 2 y 3). En el Grupo 1 de pacientes también hubo una reducción estadísticamente significativa de la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave de aproximadamente 28% en comparación con el Grupo 2 (tratado con la Terapia Comparativa 2) en pacientes que experimentaron más que una exacerbación en el año anterior de la terapia (véase la Figura 2).
En el Grupo 1 de pacientes tratados con la Terapia con Producto (1) según la invención también hubo una superioridad estadísticamente significativa y clínicamente relevante en la reducción de la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave de aproximadamente el 30% en comparación con el Grupo 3 (tratados con la Terapia Comparativa (3) en el subgrupo de pacientes con más que una exacerbación en el año anterior de la terapia (véase la Figura 1).
La población con más que una exacerbación en el año anterior de la terapia de inhalación se informa en la Tabla 4, en donde para cada grupo de tratamiento (1, 2 ó 3) se informa el número de pacientes y el tipo de terapia previa recibida hasta dos meses antes de la exploración.
Tabla 4. Número de pacientes con más que una exacerbación en el año anterior de la terapia, pertenecientes a los grupos de tratamiento 1,2 y 3 y tipo de tratamiento previo recibido hasta dos meses antes de la exploración
La combinación de pMDI triple de dosis fija de BDP+FF+GB dos veces al día (Grupo 1, tratado con la Terapia con Producto 1) demostró una superioridad estadísticamente significativa frente al DPI en monoterapia con LAMA (Tio), una vez al día (Grupo 2, tratado con la Terapia Comparativa 2), pero, muy sorprendentemente, el Grupo 1 también fue significativamente superior estadísticamente incluso a una combinación triple extemporánea de la combinación doble de pMDI BDP+FF dos veces al día más DPI Tio una vez al día (Grupo 3, tratado con la Terapia Comparativa 3).
Como se muestra en la Figura 4, en los subgrupos de pacientes con más que una exacerbación en el año anterior, la reducción en la tasa de exacerbaciones de moderadas a graves en el Grupo 1 tratado con la Terapia con Producto (1) fue mayor en comparación con el Grupo 2 que recibió la Terapia Comparada (2) (véase la Figura 4, lado izquierdo) y el Grupo 3 que recibió la Terapia Comparada (3) (véase la Figura 4, lado derecho). En particular, la formulación en solución de pMDI de una combinación fija de BDP/FF/GB, en vista de su desempeño en la distribución de tamaños de partículas, redujo significativamente las exacerbaciones en un 29% en comparación con el Grupo 3 que recibió la Terapia Comparativa (3) en el subgrupo de pacientes con > 2 exacerbaciones en el año anterior.
Cuando en el presente documento se establece un límite o rango numérico, se incluyen los puntos finales. Además, todos los valores y subrangos dentro de un límite o rango numérico se incluyen específicamente como si estuvieran escritos explícitamente.
Obviamente, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, debe entenderse que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede practicarse de otra manera que no sea como la descrita específicamente en el presente documento.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica en aerosol para inhalación, que comprende una combinación fija de:
(a) Bromuro de glicopirronio;
(b) Formoterol o una sal solvato del mismo; y
(c) Dipropionato de beclometasona,
todos completamente disueltos en un propulsor tipo hidrofluoroalcano (HFA) y un codisolvente, en donde la formulación también comprende un ácido inorgánico como agente estabilizante; para su uso en la reducción de la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave en un subgrupo de pacientes con EPOC con más que una exacerbación en el año anterior de tratamiento;
en donde la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave en los pacientes se reduce en más que 20% en comparación con una terapia de inhalación comparativa que comprende una combinación triple abierta extemporánea de un único LAMA y de una combinación de dosis fija de un LABA+ICS.
2. Una formulación farmacéutica en aerosol para inhalación para uso según la reivindicación 1, en donde en la terapia de inhalación comparativa el LAMA único es bromuro de tiotropio.
3. Una formulación farmacéutica en aerosol para inhalación para uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde en la terapia de inhalación comparativa el LABA es fumarato de formoterol y el ICS es dipropionato de beclometasona.
4. Una formulación farmacéutica en aerosol para inhalación para uso según la reivindicación 2 ó 3, en donde en la terapia de inhalación comparativa (i) el LAMA único es polvo seco de bromuro de tiotropio para inhalación (DPI Spiriva Handihaler) y (ii) el LABA+ICS es fumarato de formoterol dipropionato de beclometasona disueltos en un propulsor tipo hidrofluoroalcano (HFA) y un codisolvente, que comprende además un ácido inorgánico como agente estabilizante (pMDI Foster).
5. Una formulación farmacéutica en aerosol para inhalación para uso según la reivindicación 4, en donde la composición farmacéutica inhalada consiste en una combinación fija de dipropionato de beclometasona (BDP), 100 pg por pulsación, fumarato de formoterol (FF) dihidrato, 6 pg por pulsación, y bromuro de glicopirronio (GB), 12,5 pg por pulsación, completamente disueltos en HFA 134a 87,82% p/p, etanol anhidro 12% p/p y Hcl 1 M, 13,44 pg por pulsación, administrada en dos pulsaciones dos veces al día (b.i.d.), y en donde la terapia de inhalación comparativa consiste en una combinación triple abierta extemporánea de polvo seco de bromuro de tiotropio para inhalación, 18 pg por pulsación una vez al día (DPI Spiriva Handihaler), y una combinación de dosis fija de FF dihidrato de 6 pg por pulsación BDP disuelta en HFA 134a, etanol anhidro y una cantidad estabilizante de HCl 1 M (pMDI Foster 100/6) administrada en dos pulsaciones dos veces día.
6. Una formulación farmacéutica en aerosol para inhalación para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el subgrupo de pacientes con más que una exacerbación en el año anterior a la terapia estuvo recibiendo hasta dos meses antes de la exploración una terapia de inhalación doble con ICS LABA o ICS LAMA o LABA LAMA o una terapia de inhalación única con un LAMA.
7. Una formulación farmacéutica en aerosol para inhalación para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el subgrupo de pacientes con más que una exacerbación en el año anterior a la terapia estuvo recibiendo hasta dos meses antes de la exploración una terapia de inhalación doble, que comprende:
- Una combinación fija de BDP+FORMOTEROL; BUDESONIDA+FORMOTEROL o FLUTICASONA+SALMETEROL o
- Una combinación libre (abierta) de BDP, BUDESONIDA, CICLESONIDA o FLUTICASONA más FORMOTEROL, INDACATEROL o SALMETEROL
o de
BDP, BUDESONIDA, CICLESONIDA o FLUTICASONA más BROMURO DE GLICOPIRRONIO o TIOTROPIO o de
FORMOTEROL, INDACATEROL o SALMETEROL más BROMURO DE GLICOPIRRONIO o TIOTROPIO o - Un único LAMA seleccionado entre BROMURO DE GLICOPIRRONIO o TIOTROPIO.
8. Una formulación farmacéutica en aerosol para inhalación para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada/grave en los pacientes se reduce en aproximadamente 29%.
9. Una formulación farmacéutica en aerosol para inhalación para uso según cualquier reivindicación anterior, en donde la formulación es capaz de proporcionar, tras la pulsación, una fracción mayor o igual que 30% de partículas emitidas de diámetro igual o menor que 1,1 micrómetros según lo definido por la etapas de contenido S6-AF de un Impactador en Cascada de Andersen, en relación con la dosis total de partículas finas recolectadas en las etapas S3-AF del impactador.
ES17758473T 2016-08-17 2017-08-17 Terapia combinada para la EPOC Active ES2961242T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16184608 2016-08-17
PCT/EP2017/070850 WO2018033598A1 (en) 2016-08-17 2017-08-17 Combination therapy for copd

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2961242T3 true ES2961242T3 (es) 2024-03-11

Family

ID=56740118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17758473T Active ES2961242T3 (es) 2016-08-17 2017-08-17 Terapia combinada para la EPOC

Country Status (30)

Country Link
US (1) US10098837B2 (es)
EP (1) EP3500241B1 (es)
JP (1) JP7384666B2 (es)
KR (1) KR102440850B1 (es)
CN (1) CN109562061A (es)
AU (1) AU2017314153B2 (es)
BR (1) BR112019003173A2 (es)
CA (1) CA3029481A1 (es)
DK (1) DK3500241T3 (es)
EA (1) EA201990514A1 (es)
ES (1) ES2961242T3 (es)
FI (1) FI3500241T3 (es)
GE (1) GEP20227418B (es)
HR (1) HRP20231729T1 (es)
HU (1) HUE064623T2 (es)
IL (1) IL264612B2 (es)
LT (1) LT3500241T (es)
MA (1) MA45984B1 (es)
MD (1) MD3500241T2 (es)
MX (1) MX395722B (es)
NZ (1) NZ750214A (es)
PH (1) PH12019500315A1 (es)
PL (1) PL3500241T3 (es)
PT (1) PT3500241T (es)
RS (1) RS64751B1 (es)
SG (1) SG11201900471VA (es)
SI (1) SI3500241T1 (es)
UA (1) UA123231C2 (es)
WO (1) WO2018033598A1 (es)
ZA (1) ZA201900239B (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060257324A1 (en) 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
RS53391B2 (sr) 2009-12-23 2023-09-29 Chiesi Farm Spa Kombinovana terapija copd-a (hroničnih obstruktivnih bolesti pluća)
US10098837B2 (en) 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD
CN112438966B (zh) * 2019-08-30 2022-08-26 四川普锐特药业有限公司 一种医用定量吸入气雾剂
CA3152578A1 (en) * 2019-12-02 2021-06-10 Enrico Zambelli Stainles steel can for pressurised metered dose inhalers
PE20221867A1 (es) * 2020-01-28 2022-12-02 Chiesi Farm Spa Inhaladores de dosis medida presurizada que comprenden una formulacion farmaceutica amortiguada
CN115087431A (zh) * 2020-02-20 2022-09-20 奇斯药制品公司 包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器
FI4188327T3 (fi) * 2020-07-31 2025-07-25 Chemo Res S L Yhdistelmähoito inhalaatioannosteluun
PE20240629A1 (es) * 2020-10-09 2024-03-26 Chiesi Farm Spa Formulacion farmaceutica para inhalador presurizado de dosis medidas

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
IT1317720B1 (it) 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
GB0008660D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
CN1213732C (zh) 2000-05-22 2005-08-10 奇斯药制品公司 用于加压计量吸入器的稳定药用溶液制剂
EP1321159A1 (en) 2001-12-21 2003-06-25 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices
WO2005074918A1 (en) 2004-02-06 2005-08-18 Benzstrasse 1 D-61352 Bad Homburd The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and copd
GB0410399D0 (en) 2004-05-10 2004-06-16 Arakis Ltd The treatment of respiratory disease
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
MX2007012084A (es) 2005-03-30 2007-11-21 Schering Corp Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada.
GB0523653D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523654D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523656D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523655D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
RS53391B2 (sr) 2009-12-23 2023-09-29 Chiesi Farm Spa Kombinovana terapija copd-a (hroničnih obstruktivnih bolesti pluća)
SG11201501434PA (en) 2012-08-29 2015-03-30 Chiesi Farma Spa Aerosol inhalation device
BR112015028964A2 (pt) 2013-05-22 2017-07-25 Pearl Therapeutics Inc composição de suspensão, e, método para tratar uma doença ou um distúrbio pulmonar
DK3089735T3 (en) * 2013-12-30 2018-09-17 Chiesi Farm Spa STABLE PRESSURE AEROSOL SOLUTION COMPOSITION OF GLYCOPYRRONIUM BROMIDE AND FORMOTEROL COMBINATION
CN105848642A (zh) 2013-12-30 2016-08-10 奇斯药制品公司 格隆溴铵和福莫特罗组合的稳定的加压气雾剂溶液组合物
US10098837B2 (en) 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD

Also Published As

Publication number Publication date
EA201990514A1 (ru) 2019-07-31
RS64751B1 (sr) 2023-11-30
FI3500241T3 (fi) 2023-12-15
DK3500241T3 (da) 2023-11-13
EP3500241A1 (en) 2019-06-26
JP7384666B2 (ja) 2023-11-21
US20180028439A1 (en) 2018-02-01
ZA201900239B (en) 2020-05-27
MA45984B1 (fr) 2023-11-30
CN109562061A (zh) 2019-04-02
MD3500241T2 (ro) 2024-03-31
MA45984A (fr) 2021-04-28
EP3500241B1 (en) 2023-10-04
KR20190039408A (ko) 2019-04-11
WO2018033598A1 (en) 2018-02-22
PL3500241T3 (pl) 2024-03-11
CA3029481A1 (en) 2018-02-22
US10098837B2 (en) 2018-10-16
AU2017314153A1 (en) 2019-02-07
MX395722B (es) 2025-03-25
GEP20227418B (en) 2022-09-26
KR102440850B1 (ko) 2022-09-07
UA123231C2 (uk) 2021-03-03
SG11201900471VA (en) 2019-03-28
LT3500241T (lt) 2023-11-10
IL264612B2 (en) 2023-02-01
PH12019500315A1 (en) 2020-01-20
IL264612A (en) 2019-02-28
HUE064623T2 (hu) 2024-04-28
IL264612B (en) 2022-10-01
JP2019528316A (ja) 2019-10-10
HRP20231729T1 (hr) 2024-03-15
SI3500241T1 (sl) 2024-02-29
NZ750214A (en) 2020-07-31
MX2019001587A (es) 2019-07-04
BR112019003173A2 (pt) 2019-07-09
PT3500241T (pt) 2023-10-24
AU2017314153B2 (en) 2023-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2961242T3 (es) Terapia combinada para la EPOC
ES2468840T7 (es) Terapia combinada para EPOC
ES2687345T3 (es) Composición de solución en aerosol presurizado estable de una combinación de bromuro de glucopirronio y formoterol
ES2666905T3 (es) Composición en solución para aerosol estable presurizada de una combinación de bromuro de glicopirronio y formoterol
ES2464520T3 (es) Formulación en aerosol para EPOC
ES2468835T3 (es) Terapia combinada para EPOC
US20180021301A1 (en) Aerosol formulation for copd
US20090180969A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising an anticholinergic drug
HK40005619A (en) Combination therapy for copd
EA039998B1 (ru) Способ уменьшения частоты обострений хобл умеренной/тяжелой хобл степени