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ES2959504T9 - Anticuerpos anti-CD38 para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda - Google Patents

Anticuerpos anti-CD38 para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda Download PDF

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ES2959504T9
ES2959504T9 ES15755939T ES15755939T ES2959504T9 ES 2959504 T9 ES2959504 T9 ES 2959504T9 ES 15755939 T ES15755939 T ES 15755939T ES 15755939 T ES15755939 T ES 15755939T ES 2959504 T9 ES2959504 T9 ES 2959504T9
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Description

DESCRIPCIÓN
Anticuerpos anti-CD38 para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a anticuerpos anti-CD38 para su uso en métodos de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La CD38 es una proteína multifuncional que tiene funciones en la adhesión y la señalización mediadas por receptores, además de mediar en la movilización del calcio a través de su actividad ectoenzimática que cataliza la formación de ADP-ribosa cíclica (cADPR) y ADPR. La CD38 media la secreción de citoquinas y la activación y proliferación de linfocitos (Funaro et al., J Immunol 145:2390-6, 1990; Terhorst et al., Cell 771-80, 1981; Guse et al., Nature 398:70-3, 1999). CD38, a través de su actividad NAD glicohidrolasa, también regula los niveles extracelulares de NAD+, que se han implicado en la modulación del compartimento de células T reguladoras (Adriouch et al., 14:1284-92, 2012; Chiarugi et al., Nature Reviews 12:741-52, 2012). Además de la señalización a través de Ca(i) 2+, la señalización de CD38 se produce a través de la interacción cruzada con complejos antígeno-receptor en células T y B u otros tipos de complejos receptores, por ejemplo, moléculas MHC, lo que implica a CD38 en varias respuestas celulares, pero también en la conmutación y secreción de IgG1.
La CD38 es una glicoproteína transmembrana de tipo II que se expresa en células hemopoyéticas como los timocitos medulares, las células T y B activadas, las células NK y los monocitos en reposo, los linfoblastos del centro germinal de los ganglios linfáticos, las células B plasmáticas, las células intrafoliculares y las células dendríticas. Una parte de las células normales de la médula ósea, en particular las células precursoras, así como las células del cordón umbilical son CD38-positivas. Además de en las células precursoras linfoides, la CD38 se expresa en los eritrocitos y en las plaquetas, y su expresión también se encuentra en algunos tejidos sólidos como el intestino, el cerebro, la próstata, el hueso y el páncreas. Las células T y B maduras en reposo expresan una CD38 de superficie de limitada a nula.
La CD38 también se expresa en una variedad de enfermedades hematológicas malignas, incluyendo el mieloma múltiple, las leucemias y los linfomas, como la leucemia linfocítica crónica de células B, la leucemia linfocítica aguda de células T y B, la macroglobulinemia de Waldenstrom, la amiloidosis sistémica primaria, el linfoma de células del manto, la leucemia prolinfocítica/mielocítica, la leucemia mieloide aguda, la leucemia mieloide crónica, el linfoma folicular, el linfoma de Burkitt, la leucemia linfocítica granular grande (LGL), la leucemia de células NK y la leucemia de células plasmáticas. Se ha descrito la expresión de CD38 en células epiteliales/endoteliales de distinto origen, incluyendo el epitelio glandular de la próstata, las células de los islotes del páncreas, el epitelio ductal de las glándulas, incluyendo la glándula parótida, las células epiteliales bronquiales, las células de los testículos y el ovario y el epitelio tumoral del adenocarcinoma colorrectal. Otras enfermedades en las que podría estar implicada la expresión de CD38 incluyen, por ejemplo los carcinomas broncoepiteliales de pulmón, el cáncer de mama (que evoluciona a partir de la proliferación maligna del revestimiento epitelial en los conductos y lobulillos de la mama), los tumores pancreáticos, que evolucionan a partir de las células p (insulinomas), los tumores que evolucionan a partir del epitelio en el intestino (por ejemplo, el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas), el carcinoma en la glándula prostática y los seminomas en los cánceres de testículo y ovario. En el sistema nervioso central, los neuroblastomas expresan CD38. La WO 2012/092612 y la WO 2008/037257 divulgan anticuerpos que se unen a CD38.
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) se caracteriza por un desarrollo linfoide precoz deteriorado y se clasifica como LLA de células B o de células T. El linfoma de Buriktt ("linfoma de células B maduras") también se clasifica como LLA. La incidencia de la LLA es de aproximadamente 6.000 casos nuevos al año, es decir, aproximadamente 1 de cada 50.000. Tanto los factores genéticos como los ambientales contribuyen a la LLA, habiéndose identificado varios reordenamientos cromosómicos y alteraciones genéticas submicroscópicas (Inaba et al., Lancet 381:1943-55, 2013). La tasa de respuesta global a la terapia en niños con LLA es de aproximadamente el 80%, y de aproximadamente el 45%-60% en adultos con LLA. Desgraciadamente, el pronóstico en la LLA recidivante es malo.
Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad de tratamientos eficaces para la LLA.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona un anticuerpo anti-CD38, para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece leucemia linfoblástica aguda (LLA), en donde el anticuerpo anti-CD38:
(i) comprende las secuencias de las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) y 3 (HCDR3) de las SEQ ID NO: 6, 7 y 8, respectivamente; y
(ii) comprende las secuencias de las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) y 3 (LCDR3) de las SEQ ID NO: 9, 10 y 11, respectivamente;
(iii) induce la destrucción in vitro de células de LLA mediante citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), apoptosis o modulación in vitro de la actividad enzimática de CD38; y
(iv) se administra en combinación con vincristina;
en donde el sujeto tiene células de LLA con un cromosoma Filadelfia y en donde el sujeto es resistente o ha adquirido resistencia al tratamiento con un inhibidor de la quinasa BCR-ABL.
También se divulga un método para tratar a un sujeto que padece leucemia linfoblástica aguda (LLA), que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello un anticuerpo anti-CD38 que compita por la unión a CD38 con un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada (VH) de la SEQ ID NO: 4 y una región variable de cadena ligera (VL) de la SEQ ID NO: 5, en donde el anticuerpo anti-CD38 induce la destrucciónin vitrode células de LLA mediante citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), apoptosis o modulaciónin vitrode la actividad enzimática de CD38.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
LaFigura 1muestra la eficacia del daratumumab en el modelo de enfermedad tumoral de pacientes con LLA (modelo LLA 7015). El gráfico se trazó por Media ± SEM; la media ± SEM se trazó sólo cuando había un 80% o más de animales (por lo menos 8 animales por cada cohorte) en el estudio para cada punto temporal (inicialmente había 10 ratones por cada cohorte). El eje Y muestra el porcentaje de carga tumoral medido como % de células humanas CD45+ dividido por células vivas.
LaFigura 2muestra la eficacia del daratumumab en el modelo de enfermedad tumoral de pacientes con LLA (modelo LLA 7043). El gráfico se trazó por Media ± SEM; la Media ± SEM se trazó sólo cuando había un 80% o más de animales (por lo menos 8 animales por cada cohorte) en el estudio para cada punto temporal (inicialmente había 10 ratones por cada cohorte).
LaFigura 3muestra la eficacia del daratumumab y del daratumumab en combinación con vincristina en el modelo de xenoinjerto tumoral de línea celular de LLA (modelo NALM-6). Los animales se dividieron en cuatro grupos de tratamiento y se les administraron, 10 mg/kg de daratumumab, 0,5 mg/kg de vincristina o daratumumab en combinación con vincristina. El tiempo de supervivencia mediano se trazó en función de los días transcurridos desde la inoculación del tumor.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
"CD38" se refiere a la proteína humana CD38 (sinónimos: ADP-ribosil ciclasa 1, cADPr hidrolasa 1, ADP-ribosa hidrolasa cíclica 1). La<c>D38 humana tiene una secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1
El término "anticuerpos", como se usa en la presente, se entiende en un sentido amplio e incluye moléculas de inmunoglobulina incluyendo anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales incluyendo anticuerpos monoclonales murinos, humanos, adaptados a humanos, humanizados y quiméricos, fragmentos de anticuerpos, anticuerpos biespecíficos o multiespecíficos, anticuerpos diméricos, tetraméricos o multiméricos y anticuerpos de cadena sencilla.
Las inmunoglobulinas pueden asignarse a cinco clases principales, concretamente, IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, dependiendo de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de la cadena pesada. Las IgA y las IgG se subclasifican a su vez como los isotipos IgA-i, IgA2, IgG-i, IgG2, IgG3 e IgG4. Las cadenas ligeras de anticuerpos de cualquier especie de vertebrado pueden asignarse a uno de dos tipos claramente diferenciados, concretamente, kappa (<k>) y lambda (A), basándose en las secuencias de aminoácidos de sus dominios constantes.
El término "fragmentos de anticuerpo" hace referencia a una parte de una molécula de inmunoglobulina que conserva el sitio de unión al antígeno de la cadena pesada y/o de la cadena ligera, como las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada (HCDr ) 1 , 2 y 3, las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) 1, 2 y 3, una región variable de la cadena pesada (VH) o una región variable de la cadena ligera (VL). Los fragmentos de anticuerpos incluyen un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios VL, VH, CL y CHI; un fragmento F(ab)2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab enlazados por un puente disulfuro en la región bisagra; un fragmento Fd formado por los dominios VH y CHI; un fragmento Fv que consiste en los dominios VL y VH de un solo brazo de un anticuerpo; un fragmento de anticuerpo de dominio (dAb) (Ward et al (1989) Nature 341:544- 546), que consiste en un dominio VH. Los dominios VH y V<l>pueden modificarse y enlazarse entre sí mediante un conector sintético para formar varios tipos de diseños de anticuerpos de cadena sencilla en los que los dominios VH/VL se emparejan intramolecularmente, o intermolecularmente en aquellos casos en los que los dominios VH y VL se expresan mediante constructos de anticuerpos de cadena sencilla separadas, para formar un sitio de unión a antígeno monovalente, como Fv de cadena sencilla (scFv) o diacuerpo; descrito por ejemplo en las Publicaciones Internacionales de PCT N° WO1998/44001, WO1988/01649, WO1994/13804, y WO1992/01047. Estos fragmentos de anticuerpo se obtienen usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica, y los fragmentos se analizan para determinar su utilidad de la misma manera que los anticuerpos de longitud completa.
La frase "anticuerpo aislado" se refiere a un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que está sustancialmente libre de otros anticuerpos que tienen diferentes especificidades antigénicas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que se une específicamente a CD38 está sustancialmente libre de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos distintos de CD38 humana). Sin embargo, un anticuerpo aislado que se une específicamente a CD38 puede tener reactividad cruzada con otros antígenos, como los ortólogos de c D38 humana, como CD38 deMacaca fascicularis(cynomolgus). Además, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o productos químicos.
Una región variable de un anticuerpo consiste en una región "marco" interrumpida por tres "sitios de unión al antígeno". Los sitios de unión al antígeno se definen usando varios términos como Regiones Determinantes de la Complementariedad (CDR), tres en la VH (HCDR1, HCDR2, HCDR3), y tres en la VL (LCDR1, LCDR2, LCDR3), se basan en la variabilidad de la secuencia (Wu y Kabat J Exp Med 132:211-50, 1970; Kabat et al Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991) o "Regiones hipervariables", "HVR" o "HV", tres en la VH (H1, H2, H3) y tres en la VL (L1, L2, L3), se refieren a las regiones de los dominios variables de un anticuerpo que son hipervariables en su estructura, como se define por Chothia y Lesk (Chothia y Lesk Mol Biol 196:901-17, 1987). Otros términos incluyen "IMGT-CDRs" (Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003) y "Uso de Residuo Determinante de la Especificidad" (SDRU) (Almagro, Mol Recognit 17:132-43, 2004). La base de datos International ImMunoGeneTics (iMGT) (http://www_imgt_org) proporciona una numeración y definición estandarizadas de los sitios de unión a antígenos. La correspondencia entre CDR, HV y delineaciones IMGT se describe en Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003.
"Residuos de Chothia", como se usan en la presente, son los residuos VL y VH del anticuerpo numerados de acuerdo con Al-Lazikani (Al-Lazikani et al., J Mol Biol 273:927-48, 1997).
"Marco" o "secuencias marco" son las secuencias restantes de una región variable distintas de las definidas como sitios de unión a antígenos. Como los sitios de unión al antígeno pueden definirse mediante varios términos, como se ha descrito anteriormente, la secuencia exacta de aminoácidos de un marco depende de cómo se haya definido el sitio de unión al antígeno.
"Anticuerpo humanizado" se refiere a un anticuerpo en el que los sitios de unión al antígeno derivan de especies no humanas y los marcos de la región variable derivan de secuencias de inmunoglobulina humana. Los anticuerpos humanizados pueden incluir sustituciones en las regiones marco, de tal manera que el marco puede no ser una copia exacta de las secuencias expresadas de inmunoglobulina humana o del gen de la línea germinal.
Anticuerpos "adaptados a humanos" o anticuerpos "adaptados al marco humano (HFA)" se refiere a anticuerpos humanizados adaptados de acuerdo con los métodos descritos en la Publicación de Patente de Estados Unidos N° US2009/0118127. Los anticuerpos adaptados a humanos se humanizan seleccionando los marcos humanos aceptores basándose en las similitudes máximas de CDR y FR, las compatibilidades de longitud y las similitudes de secuencia de los giros de CDR1 y CDR2 y una parte de los giros de CDR3 de la cadena ligera.
"Anticuerpo humano" se refiere a un anticuerpo que tiene regiones variables de cadena pesada y ligera en las que tanto el marco como los sitios de unión al antígeno derivan de secuencias de origen humano. Si el anticuerpo contiene una región constante, ésta también se deriva de secuencias de origen humano.
Un anticuerpo humano comprende regiones variables de cadena pesada o ligera "derivadas de" secuencias de origen humano en donde las regiones variables del anticuerpo se obtienen a partir de un sistema que usa genes de inmunoglobulina de línea germinal humana o de inmunoglobulina reordenados. Tales sistemas incluyen bibliotecas de genes de inmunoglobulina humana presentadas en fagos, y animales transgénicos no humanos como ratones portadores de loci de inmunoglobulina humana como se describe en la presente. Un "anticuerpo humano" puede contener diferencias de aminoácidos cuando se compara con la línea germinal humana o con secuencias de inmunoglobulinas reordenadas debido, por ejemplo, a mutaciones somáticas de origen natural o a la introducción intencionada de sustituciones en el marco o en los sitios de unión a antígenos. Típicamente, un anticuerpo humano es por lo menos aproximadamente un 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% idéntico en la secuencia de aminoácidos a una secuencia de aminoácidos codificada por un gen de inmunoglobulina reordenado o de línea germinal humana. En algunos casos, el "anticuerpo humano" puede contener secuencias marco de consenso derivadas de análisis de secuencias marco humanas, por ejemplo como se describe en Knappik et al., J Mol Biol 296:57-86, 2000), o HCDR3 sintéticas incorporadas en bibliotecas de genes de inmunoglobulinas humanas presentadas en fagos, por ejemplo como se describe en Shi et al., J Mol Biol 397:385-96, 2010 y la Publicación de Patente Internacional N° WO2009/085462). Los anticuerpos en los que los sitios de unión al antígeno se derivan de una especie no humana no se incluyen en la definición de anticuerpo humano.
Los anticuerpos humanizados aislados pueden ser sintéticos. Los anticuerpos humanos, aunque se deriven de secuencias de inmunoglobulinas humanas, pueden generarse mediante sistemas como la presentación en fagos incorporando CDR sintéticas y/o marcos sintéticos, o pueden someterse a mutagénesisin vitropara mejorar las propiedades de los anticuerpos, lo que da como resultado anticuerpos que no existen de forma natural dentro del repertorio de la línea germinal de anticuerpos humanosin vivo.
El término "anticuerpo recombinante", como se usa en la presente, incluye todos los anticuerpos que se preparan, expresan, crean o aíslan mediante medios recombinantes, como los anticuerpos aislados de un animal (por ejemplo, un ratón) que es transgénico o transcromosómico para genes de inmunoglobulina humana o un hibridoma preparado a partir de los mismos (descrito adicionalmente más adelante), anticuerpos aislados de una célula huésped transformada para expresar el anticuerpo, anticuerpos aislados de una biblioteca combinatoria de anticuerpos recombinantes, y anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualquier otro medio que implique el corte y empalme de secuencias de genes de inmunoglobulina humana con otras secuencias de ADN, o anticuerpos que se generenin vitrousando el intercambio de brazos Fab, como los anticuerpos biespecíficos.
El término "anticuerpo monoclonal", como se usa en la presente, se refiere a una preparación de moléculas de anticuerpo de composición molecular única. Una composición de anticuerpo monoclonal muestra una única especificidad de unión y afinidad por un epítopo particular o, en el caso de un anticuerpo monoclonal biespecífico, una especificidad de unión dual a dos epítopos distintos.
El término "epítopo", como se usa en la presente, significa una parte de un antígeno a la que se une específicamente un anticuerpo. Los epítopos habitualmente consisten en agrupaciones superficiales químicamente activas (como polares, no polares o hidrófobas) de fracciones como aminoácidos o cadenas laterales de polisacáridos y pueden tener características estructurales tridimensionales específicas, así como características de carga específicas. Un epítopo puede estar compuesto por aminoácidos contiguos y/o discontinuos que forman una unidad espacial conformacional. Para un epítopo discontinuo, los aminoácidos de diferentes porciones de la secuencia lineal del antígeno se aproximan en el espacio tridimensional a través del plegamiento de la molécula de proteína.
"Variante", como se usa en la presente, se refiere a un polipéptido o un polinucleótido que difiere de un polipéptido o un polinucleótido de referencia por una o más modificaciones, por ejemplo, sustituciones, inserciones o deleciones.
"Sinergia", "sinergismo" o "sinérgico" significan más que el efecto aditivo esperado de una combinación.
El término "en combinación con", como se usa en la presente, significa que pueden administrarse dos o más agentes terapéuticos a un sujeto juntos en una mezcla, concurrentemente como agentes únicos o secuencialmente como agentes únicos en cualquier orden.
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas, en donde el objetivo es prevenir o ralentizar (disminuir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, como el desarrollo o la propagación de un tumor o de células tumorales. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen el alivio de los síntomas, la disminución de la extensión de la enfermedad, la estabilización (es decir, el no empeoramiento) del estado de la enfermedad, el retraso o la ralentización de la progresión de la enfermedad, la mejora o paliación del estado de la enfermedad y la remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si un sujeto no estuviera recibiendo tratamiento. Entre los que necesitan tratamiento se incluyen los que ya padecen la enfermedad o el trastorno, así como los propensos a padecer la enfermedad o el trastorno o aquellos en las que se debe prevenir la enfermedad o el trastorno.
"Inhibe el crecimiento" (por ejemplo, en referencia a células, como células tumorales) se refiere a una disminución medible del crecimiento celular invitrooin vivocuando entran en contacto con un agente terapéutico o una combinación de agentes terapéuticos o fármacos en comparación con el crecimiento de las mismas células cultivadas en condiciones de control adecuadas bien conocidas por los expertos en la técnica. La inhibición del crecimiento de una célulain vitrooin vivopuede ser de por lo menos un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 99% o 100%. La inhibición del crecimiento celular puede producirse por una variedad de mecanismos, por ejemplo por citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), apoptosis, necrosis o por inhibición de la proliferación celular.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, a dosificaciones y durante los periodos de tiempo necesarios, para lograr un resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar de acuerdo con factores como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del individuo, y la capacidad de un agente terapéutico o una combinación de agentes terapéuticos para provocar una respuesta deseada en el individuo. Los indicadores ejemplares de un agente terapéutico o combinación de agentes terapéutico eficaz incluyen, por ejemplo, la mejora del bienestar del paciente, la reducción de la carga tumoral, la detención o ralentización del crecimiento de un tumor y/o la ausencia de metástasis de las células cancerosas en otras localizaciones en el cuerpo.
En la presente se describe un método para tratar a un sujeto que padece leucemia linfoblástica aguda (LLA), que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello un anticuerpo anti-CD38 que compite por la unión a CD38 con un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada (VH) de la SEQ ID NO: 4 y una región variable de cadena ligera (VL) de la SEQ ID NO: 5, en donde el anticuerpo anti-CD38 induce la muertein vitrode células de LLA mediante citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), apoptosis o modulaciónin vitrode la actividad enzimática de CD38.
También se describe en la presente un método para tratar a un sujeto que padece leucemia linfoblástica aguda (LLA), que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello un anticuerpo anti-CD38 que se une a la región SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) y a la región EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) de la CD38 humana (SEQ ID NO: 1), en donde el anticuerpo anti-CD38 induce la destrucciónin vitrode células de LLA mediante citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), apoptosis o modulaciónin vitrode la actividad enzimática de CD38. El epítopo del anticuerpo incluye algunos o todos los residuos que tienen las secuencias mostradas en la SEQ ID NO: 2 o la SEQ ID NO: 3. En algunas de las realizaciones divulgadas en la presente, incluyendo las realizaciones enumeradas en la sección "Realizaciones adicionales de la invención", el epítopo del anticuerpo comprende por lo menos un aminoácido de la región SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) y por lo menos un aminoácido de la región EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) de la CD38 humana (SEQ ID n O: 1). En algunas realizaciones divulgadas en la presente, incluyendo las realizaciones enumeradas en la sección "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el epítopo del anticuerpo comprende por lo menos dos aminoácidos en la región SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) y por lo menos dos aminoácidos en la región EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) de la CD38 humana (SEQ ID NO: 1). En algunas realizaciones divulgadas en la presente, incluyendo las realizaciones enumeradas en la sección "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el epítopo del anticuerpo comprende por lo menos tres aminoácidos en la región SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) y por lo menos tres aminoácidos en la región EKVQTLEAVWIHGG (SEQ ID NO: 3) de la CD38 humana (SEQ ID NO: 1). En algunas realizaciones divulgadas en la presente, incluyendo las realizaciones enumeradas en la sección "Realizaciones adicionales de la invención", el anticuerpo anti-CD38 se une a un epítopo que comprende por lo menos KRN en la región SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID<n>O: 2) y que comprende por lo menos VQLT (SEQ ID NO: 14) en la región EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) de la CD38 humana (SEQ ID NO: 1).
Un anticuerpo ejemplar que se une a la región SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) y a la región EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) de la CD38 humana (SEQ ID NO: 1) o mínimamente a los residuos KRN y VQLT (SEQ ID NO: 14) como se ha mostrado anteriormente es el daratumumab (ver la Publicación de Patente Internacional N° WO2006/0998647). El daratumumab comprende las secuencias de aminoácidos VH y VL mostradas en la SEQ ID NO: 4 y 5, respectivamente, las CDR de cadena pesada HCDR1, HCDR2 y HCDR3 de las SEQ ID NO: 6, 7 y 8, y las CDR de cadena ligera LCDR1, LCDR2 y LCD<r>3 de las SEQ ID NO: 9, 10 y 11, respectivamente, y es del subtipo IgG1/K. La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada del daratumumab se muestra en la SEQ ID NO: 12 y la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera en la SEQ ID NO: 13.
SEQ ID NO: 1
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGT
TKRFPETVLARC VKYTEIHPEMRH VDCQ SVWD AFKGAFISKHPCNITEEDY QPLM
KLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFN
TSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDK
NSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSC
KNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI
SEQ ID NO: 2
SKRNIQFSCKNIYR
SEQ ID NO: 3
EKVQTLEAWVIHGG
SEQ ID NO: 4
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSA
ISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDK
ILWF GEPVFD YWGQGTLVTV S S
SEQ ID NO: 5
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYD
ASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQ
GTKVEIK
SEQ ID NO: 6
SFAMS
SEQ ID NO: 7
AISGSGGGTYYADSVKG
SEQ ID NO: 8
DKILWFGEPVFDY
SEQ ID NO: 9
RASQSVSSYLA
SEQ ID NO: 10
DASNRAT
SEQ ID NO: 11
QQRSNWPPTF
SEQ ID NO: 12
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSG
GGTYY AD SVKGRFTISRDN SKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFC AKDKILWFGEPVF
DYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE
VKFNWYVDGVEYHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS
NKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 13
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRAT
GIPARF SGSGSGTDFTLTIS SLEPEDFA VYY C QQRSNWPPTF GQGTKVEIKRTVAAP
SVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDS
KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 14
VQLT
Los anticuerpos pueden evaluarse por su competencia con el daratumumab que tiene la VH de la SEQ ID NO: 4 y la VL de la SEQ ID NO: 5 para unirse a CD38 usando métodosin vitrobien conocidos. En un método ejemplar, las células CHO que expresan CD38 recombinantemente pueden incubarse con daratumumab no marcado durante 15 min a 4° C, seguido de la incubación con un exceso de anticuerpo de prueba marcado con fluorescencia durante 45 min a 4° C. Después del lavado en PBS/BSA, la fluorescencia puede medirse por citometría de flujo usando métodos estándar. En otro método ejemplar, la parte extracelular de CD38 humana puede recubrirse en la superficie de una placa ELISA. Puede añadirse un exceso de daratumumab no marcado durante aproximadamente 15 minutos y, posteriormente, pueden añadirse anticuerpos de prueba biotinilados. Después de los lavados en PBS/Tween, puede detectarse la unión del anticuerpo biotinilado de prueba usando estreptavidina conjugada con peroxidasa de rábano picante (HRP) y detectarse la señal usando métodos estándar. Es evidente que en los ensayos de competencia, el daratumumab puede estar marcado y el anticuerpo de prueba sin marcar. El anticuerpo de prueba compite con el daratumumab cuando el daratumumab inhibe la unión del anticuerpo de prueba, o el anticuerpo de prueba inhibe la unión del daratumumab en un 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%. El epítopo del anticuerpo de prueba puede definirse además, por ejemplo, mediante mapeo peptídico o ensayos de protección con hidrógeno/deuterio usando métodos conocidos, o mediante la determinación de la estructura cristalina.
Los anticuerpos que se unen a la misma región de CD38 que el daratumumab pueden generarse, por ejemplo, inmunizando ratones con péptidos que tengan las secuencias de aminoácidos mostradas en las SEQ ID NO: 2 y 3 usando métodos estándar y como se describe en la presente. Los anticuerpos pueden evaluarse además, por ejemplo, ensayando la competencia entre el daratumumab y un anticuerpo de prueba para la unión a CD38 usando métodosin vitrobien conocidos y como se ha descrito anteriormente.
La porción Fc del anticuerpo puede mediar funciones efectoras del anticuerpo como la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) o la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). Dicha función puede estar mediada por la unión de un o unos dominios efectores de Fc a un receptor Fc en una célula inmunitaria con actividad fagocítica o lítica o por la unión de un o unos dominios efectores de Fc a componentes del sistema del complemento. Típicamente, el o los efectos mediados por las células de unión Fc o los componentes del complemento tienen como resultado la inhibición y/o el agotamiento de las células objetivo, por ejemplo las células que expresan CD38. Los isotipos IgG humanos IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 presentan una capacidad diferencial para las funciones efectoras. La ADC<c>puede estar mediada por IgG1 e IgG3, la ADCP puede estar mediada por IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, y la CDC puede estar mediada por IgG1 e IgG3.
En los métodos descritos en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anticuerpo anti-CD38 es del isotipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4.
En los métodos descritos en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anti-CD38 induce la muertein vitrode las células de LLA que expresan CD38 por ADCC.
En los métodos descritos en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anti-CD38 induce la muertein vitrode las células de LLA que expresan CD38 por CDC.
En los métodos descritos en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anticuerpo anti-CD38 induce la muertein vitrode las células de LLA que expresan CD38 por ADCP.
En los métodos descritos en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anticuerpo anti-CD38 induce la muertein vitrode las células de LLA que expresan CD38 por apoptosis.
En los métodos descritos en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anticuerpo anti-CD38 induce la muertein vitrode las células de LLA que expresan CD38 por ADCC y CDC.
Sin querer estar limitados por ninguna teoría particular sobre el mecanismo de acción, se espera que el anticuerpo anti-CD38 de la invención induzca la muertein vivode las células de LLA que expresan CD38 por ADCC, CDC, ADCP, apoptosis o modulaciónin vivode la actividad enzimática de CD38.
"Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos", "citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos" o "ADCC" es un mecanismo para inducir la muerte celular que depende de la interacción de células objetivo recubiertas de anticuerpos con células efectoras que poseen actividad lítica, como las células asesinas naturales, los monocitos, los macrófagos y los neutrófilos a través de receptores Fc gamma (FcyR) expresados en las células efectoras. Por ejemplo, las células NK expresan FcyRIIIa, mientras que los monocitos expresan F<cy>RI, F<cy>RII y FcvRIIIa. La muerte de la célula objetivo recubierta de anticuerpo, como las células que expresan CD38, se produce como resultado de la actividad de las células efectoras a través de la secreción de proteínas formadoras de poros de membrana y proteasas. Para evaluar la actividad ADCC de un anticuerpo anti-CD38, el anticuerpo puede añadirse a células que expresan CD38 en combinación con células efectoras inmunitarias, que pueden ser activadas por los complejos antígeno anticuerpo dando lugar a la citólisis de la célula objetivo. La citólisis se detecta generalmente por la liberación de marcadores (por ejemplo, sustratos radiactivos, colorantes fluorescentes o proteínas intracelulares naturales) de las células lisadas. Las células efectoras ejemplares para tales ensayos incluyen las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y las células NK. Las células objetivo ejemplares incluyen células Daudi (ATCC® CCL-213™) o células tumorales de leucemia o linfoma de células B que expresan CD38. En un ensayo ejemplar, las células objetivo se marcan con 20 jC i de 51Cr durante 2 horas y se lavan abundantemente. La concentración celular de las células objetivo puede ajustarse a 1x106 células/ml, y se añaden anticuerpos anti-CD38 a varias concentraciones. Los ensayos se inician añadiendo células Daudi en una proporción efector:célula objetivo de 40:1. Después de incubación durante 3 h a 37° C, los ensayos se detienen por centrifugación y se mide la liberación de 51Cr de las células lisadas en un contador de centelleo. El porcentaje de citotoxicidad celular puede calcularse como % de lisis máxima que puede inducirse añadiendo ácido perclórico al 3% a las células objetivo. Los anticuerpos anti-CD38 de la invención pueden inducir ADCC en aproximadamente un 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100% del control (lisis celular inducida por ácido perclórico al 3%).
"Fagocitosis celular dependiente de anticuerpos" ("ADCP") se refiere a un mecanismo de eliminación de células objetivo recubiertas de anticuerpos mediante su internalización por células fagocíticas, como macrófagos o células dendríticas. La ADCP puede evaluarse usando macrófagos derivados de monocitos como células efectoras y células Daudi (ATCC® CCL-213™) o células tumorales de leucemia o linfoma de células B que expresen CD38 como células objetivo diseñadas para expresar GFP u otra molécula marcada. La proporción efector:célula objetivo puede ser, por ejemplo, de 4:1. Las células efectoras pueden incubarse con las células objetivo durante 4 horas con o sin anticuerpo anti-CD38. Después de la incubación, las células pueden desprenderse usando accutasa. Los macrófagos pueden identificarse con anticuerpos anti-CD11b y anti-CD14 acoplados a un marcador fluorescente, y el porcentaje de fagocitosis puede determinarse basándose en el % de fluorescencia GFP en los macrófagos CD11 CD14+ usando métodos estándar. Los anticuerpos anti-CD38 de la invención pueden inducir la ADCP en aproximadamente un 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%.
"Citotoxicidad dependiente del complemento", o "CDC", se refiere a un mecanismo para inducir la muerte celular en el que un dominio efector Fc de un anticuerpo unido al objetivo se une y activa el componente del complemento C1q que, a su vez, activa la cascada del complemento que lleva a la muerte de la célula objetivo. La activación del complemento también puede dar como resultado el depósito de componentes del complemento en la superficie de la célula objetivo que facilitan la ADCC al unirse a los receptores del complemento (por ejemplo, CR3) en los leucocitos. La CDC de las células que expresan CD38 puede medirse, por ejemplo, sembrando en placas células Daudi a 1x105 células/pocillo (50 jl/pocillo) en RPMI-B (R<p>MI suplementado con 1% de BSA), añadiendo 50 |jl de anticuerpos anti-CD38 a los pocillos a una concentración final entre 0-100 jg/ml, incubando la reacción durante 15 min a temperatura ambiente, añadiendo 11 j l de suero humano agrupado a los pocillos e incubando la reacción durante 45 min a 37° C. El porcentaje (%) de células lisadas puede detectarse como % de células teñidas con yoduro de propidio en el ensayo<f>A<c>S usando métodos estándar. Los anticuerpos anti-CD38 de la invención pueden inducir la CDC en aproximadamente un 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%.
La capacidad de los anticuerpos monoclonales para inducir la ADCC puede mejorarse modificando su componente oligosacárido. Las IgG1 o IgG3 humanas están N-glicosiladas en Asn297 con la mayoría de los glicanos en las formas biantenarias G0, G0F, G1, G1F, G2 o G2F bien conocidas. Los anticuerpos producidos por células CHO no modificadas tiene típicamente un contenido de fucosa en el glicano de por lo menos un 85%. La eliminación de la fucosa del núcleo de los oligosacáridos de tipo complejo biantenario unidos a las regiones Fc mejora la ADCC de los anticuerpos a través de una unión FcYRIIIa mejorada sin alterar la unión al antígeno o la actividad CDC. Tales mAbs pueden lograrse usando diferentes métodos que se ha informado que llevan a la expresión con éxito de anticuerpos defucosilados relativamente altos con el tipo de complejo biantenario de oligosacáridos Fc, como el control de la osmolalidad del cultivo (Konno et al., Cytotechnology 64:249-65, 2012), aplicación de una variante de la línea de CHO Lec13 como línea de célula huésped (Shields et al., J Biol Chem 277:26733-26740, 2002), aplicación de una variante de la línea de CHO EB66 como línea celular huésped (Olivier et al, MAbs;2(4), 2010; Epub antes de la impresión; PMID:20562582), aplicación de una línea celular de hibridoma de rata YB2/0 como línea celular huésped (Shinkawa et al., J Biol Chem 278:3466-3473, 2003), introducción de ARN interferente pequeño específicamente contra el gen de la a 1,6-fucosiltrasferasa(FUT8)(Mori et al., Biotechnol Bioeng88:901-908, 2004), o la coexpresión de la p-1,4-N-acetilglucosaminiltransferasa III y la a-manosidasa II del Golgi o un inhibidor potente de la alfa-manosidasa I, la kifunensina (Ferrara et al., J Biol Chem281:5032-5036, 2006, Ferrara et al., Biotechnol Bioeng 93:851-861,2006; Xhou et al., Biotechnol Bioeng 99:652-65, 2008). La ADCC provocada por los anticuerpos anti-CD38 de la invención, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, también puede potenciarse mediante ciertas sustituciones en la Fc del anticuerpo. Las sustituciones ejemplares son, por ejemplo, sustituciones en las posiciones de aminoácidos 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 o 430 (numeración de residuos de acuerdo con el índice EU), como se describe en la Patente de Estados Unidos. N° 6.737.056.
En algunas realizaciones descritas en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, los anticuerpos anti-CD38 comprenden una sustitución en el Fc del anticuerpo.
En algunas realizaciones descritas en la presente, y en algunas de las realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, los anticuerpos anti-CD38 comprenden una sustitución en el Fc del anticuerpo en las posiciones de aminoácidos 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 o 430 (numeración de residuos de acuerdo con el índice EU).
En algunas realizaciones descritas en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anticuerpo anti-CD38 tiene una estructura de glicano biantenario con un contenido de fucosa de aproximadamente entre el 0% y aproximadamente el 15%, por ejemplo el 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0%.
En algunas realizaciones descritas en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anticuerpo anti-CD38 tiene una estructura de glicano biantenario con un contenido de fucosa de aproximadamente el 50%, 40%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0%.
Las sustituciones en el Fc y la reducción del contenido de fucosa pueden potenciar la actividad ADCC del anticuerpo anti-CD38.
"Contenido de fucosa" significa la cantidad del monosacárido fucosa dentro de la cadena de azúcar en Asn297. La cantidad relativa de fucosa es el porcentaje de estructuras que contienen fucosa con respecto a todas las glicoestructuras. Éstas pueden caracterizarse y cuantificarse mediante múltiples métodos, por ejemplo: 1) usando MALDI-TOF de la muestra tratada con N-glicosidasa F (por ejemplo, estructuras complejas, híbridas y oligo- y con alto contenido en manosa) como se describe en la Publicación de Patente Internacional N° WO2008/077546; 2) por liberación enzimática de los glicanos Asn297 con derivatización y detección/cuantificación por HPLC (UPLC) posteriores con detección de fluorescencia y/o HPLC-MS (UPLC-MS); 3) análisis de proteína intacta del mAb nativo o reducido, con o sin tratamiento de los glicanos Asn297 con Endo S u otra enzima que escinda entre el primer y el segundo monosacáridos de GlcNAc, dejando la fucosa unida al primer GlcNAc; 4) digestión del mAb a péptidos constituyentes mediante digestión enzimática (por ejemplo, tripsina o endopeptidasa Lys-C), y posterior separación, detección y cuantificación por HPLC-MS (UPLC-MS) o 5) separación de los oligosacáridos de mAb de la proteína del mAb por deglicosilación enzimática específica con PNGasa F en el Asn 297. Los oligosacáridos liberados pueden marcarse con un fluoróforo, separarse e identificarse mediante varias técnicas complementarias que permiten: la caracterización fina de las estructuras de los glicanos por espectrometría de masas de desorción láser asistida por matriz (MALDI) mediante la comparación de las masas experimentales con las masas teóricas, la determinación del grado de sialilación por HPLC de intercambio iónico (GlycoSep C) separación y cuantificación de las formas de oligosacáridos de acuerdo con criterios de hidrofilicidad mediante HPLC de fase normal (GlycoSep N), y separación y cuantificación de los oligosacáridos mediante electroforesis capilar de alto rendimiento-fluorescencia inducida por láser (HPCE-LIF).
"Fucosa baja" o "bajo contenido en fucosa", como se usa en la solicitud, se refiere a anticuerpos con un contenido en fucosa de aproximadamente el 0%-15%.
"Fucosa normal" o "contenido normal de fucosa", como se usa en la presente, se refiere a anticuerpos con un contenido de fucosa de aproximadamente más del 50%, típicamente de aproximadamente más del 60%, 70%, 80% o más del 85%.
Los anticuerpos anti-CD38 descritos en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, pueden inducir la muertein vitrode las células de LLA por apoptosis. Los métodos para evaluar la apoptosis son bien conocidos e incluyen, por ejemplo, la tinción con anexina IV usando métodos estándar. Los anticuerpos anti-CD38 de la invención pueden inducir la apoptosis en aproximadamente el 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100% de las células.
Los anticuerpos anti-CD38 descritos en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, pueden inducir la muertein vitrode las células de LLA mediante la modulación de la actividad enzimática de CD38. CD38 es una ectoenzima multifuncional con actividad de ADP-ribosil ciclasa 1 que cataliza la formación de ADP-ribosa cíclica (cADPR) y ADPR a partir de NAD+, y también funciona para hidrolizar NAD+ y cADPR a ADPR. La CD38 también cataliza el intercambio del grupo nicotinamida del NADP+ con ácido nicotínico en condiciones ácidas, para proporcionar NAADP+ (ácido nicotínico-adenina dinucleótido fosfato). La modulación de la actividad enzimática de la CD38 humana con anticuerpos anti-CD38 de la invención puede medirse en un ensayo descrito en Graeff et al., J. Biol. Chem. 269, 30260-30267 (1994). Por ejemplo, el sustrato NGD+ puede incubarse con CD38, y la modulación de la producción de GDP-ribosa cíclica (cGDPR) puede monitorizarse espectrofotométricamente en excitación a 340 nM y emisión a 410 nM en diferentes puntos temporales tras la adición del anticuerpo a varias concentraciones. La inhibición de la síntesis de cADPR puede determinarse de acuerdo con el método HPL<c>descrito en Munshi et al., J. Biol. Chem. 275, 21566 21571 (2000). Los anticuerpos anti-CD38 de la invención descritos en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, pueden inhibir la actividad enzimática de CD38 en por lo menos aproximadamente un 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%.
El anticuerpo anti-CD38 de la invención comprende las secuencias de las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada (HCDR) 1 (h Cd R1), 2 (HCDR2) y 3 (HCDR3) de las SEQ ID NO: 6, 7 y 8, respectivamente.
El anticuerpo anti-CD38 de la invención comprende las secuencias de las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) y 3 (LCDR3) de las SEQ ID NO: 9, 10 y 11, respectivamente.
En algunas realizaciones de la invención descrita en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anticuerpo anti-CD38 comprende la región variable de la cadena pesada (VH) de la SEQ ID NO: 4 y la región variable de la cadena ligera (VL) de la SEQ ID NO: 5.
En algunas realizaciones de la invención descrita en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anticuerpo anti-CD38 comprende una cadena pesada de la SEQ ID NO: 12 y una cadena ligera de la SEQ ID NO: 13.
En algunas realizaciones de la invención descrita en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anticuerpo anti-CD38 comprende una cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que es un 95%, 96%, 97%, 98% o 99% idéntica a la de SEQ ID NO: 12 y una cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que es un 95%, 96%, 97%, 98% o 99% idéntica a la de SEQ ID NO: 13.
Los anticuerpos de la invención pueden ser sustancialmente idénticos al anticuerpo que comprende la cadena pesada de la SEQ ID NO: 12 y la cadena ligera de la SEQ ID NO: 13. El término "sustancialmente idéntico" como se usa en la presente significa que las dos secuencias de aminoácidos de la cadena pesada o de la cadena ligera del anticuerpo que se comparan son idénticas o tienen "diferencias insustanciales". Las diferencias insustanciales son sustituciones de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 aminoácidos en una cadena pesada o ligera de anticuerpo que no afectan negativamente a las propiedades del anticuerpo. El porcentaje de identidad puede determinarse, por ejemplo, mediante alineación por pares usando la configuración predeterminada del módulo AlignX de Vector NTI v.9.0.0 (Invitrogen, Carlsbad, CA). Las secuencias proteicas del anticuerpo de la presente invención pueden usarse como secuencia de consulta para realizar una búsqueda en bases de datos públicas o de patentes para, por ejemplo, identificar secuencias relacionadas. Los programas ejemplares usados para realizar tales búsquedas son los programas XBLAST o BLASTP (http_//www_ncbi_nlm/nih_gov), o la suite GenomeQuest™ (GenomeQuest, Westborough, MA) usando la configuración predeterminada. Las sustituciones ejemplares que pueden hacerse a los anticuerpos anti-CD38 de la invención son, por ejemplo, sustituciones conservadoras con un aminoácido que tenga características similares de carga, hidrófobas o estereoquímicas. También pueden hacerse sustituciones conservadoras para mejorar las propiedades del anticuerpo, por ejemplo la estabilidad o la afinidad, o para mejorar las funciones efectoras del anticuerpo. Pueden realizarse sustituciones de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 aminoácidos, por ejemplo, en la cadena pesada o ligera del anticuerpo anti-CD38. Además, cualquier residuo nativo de la cadena pesada o ligera también puede sustituirse por alanina, como se ha descrito anteriormente para la mutagénesis de barrido de alanina (MacLennan et al., Acta Physiol Scand Suppl 643:55-67, 1998; Sasaki et al., Adv Biophys 35:1-24, 1998). Las sustituciones de aminoácidos deseadas pueden ser determinadas por los expertos en la técnica en el momento en que se deseen tales sustituciones. Las sustituciones de aminoácidos pueden realizarse, por ejemplo, mediante mutagénesis por PCR (Patente de Estados Unidos N° 4.683.195). Pueden generarse bibliotecas de variantes mediante métodos bien conocidos, por ejemplo usando codones aleatorios (NNK) o no aleatorios, por ejemplo codones DVK, que codifican 11 aminoácidos (Ala, Cys, Asp, Glu, Gly, Lys, Asn, Arg, Ser, Tyr, Trp) y seleccionando las bibliotecas en busca de variantes con las propiedades deseadas. Las variantes generadas pueden probarse por su unión a CD38, su capacidad para inducir ADCC, ADCP o apoptosis, o modular la actividad enzimática de CD38in vitrousando los métodos descritos en la presente.
En las realizaciones descritas en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anticuerpo anti-CD38 puede unirse a CD38 humana con una variedad de afinidades (K<d>). En una realización de acuerdo con la invención, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anticuerpo anti-CD38 se une a CD38 con alta afinidad, por ejemplo, con una K<d>igual o inferior a aproximadamente 10-7 M, como por ejemplo, pero sin limitarse a, 1-99 (o cualquier intervalo o valor de los mismos, como 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9) X 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12 10-11, 10-14, 10-15 o cualquier intervalo o valor de los mismos, según se determina por resonancia de plasmón superficial o el método Kinexa, según la práctica de los expertos en la técnica. Una afinidad ejemplar es igual o inferior a 1x10-8 M. Otra afinidad ejemplar es igual o inferior a 1x10 M.-9
En algunas realizaciones, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anticuerpo anti-CD38 es un anticuerpo biespecífico. Las regiones VL y/o VH de los anticuerpos anti-CD38 existentes o las regiones VL y VH identificadasde novocomo se ha descrito anteriormente pueden diseñarse en anticuerpos biespecíficos de longitud completa. Tales anticuerpos biespecíficos pueden elaborarse modulando las interacciones CH3 entre las cadenas pesadas de los anticuerpos monoespecíficos para formar anticuerpos biespecíficos usando tecnologías como las descritas en la Patente de Estados Unidos N° 7,695,936; Publicación de Patente Internacional N° WO04/111233; Publicación de Patente de Estados Unidos N° US2010/0015133; Publicación de Patente de Estados Unidos N° US2007/0287170; Publicación de Patente Internacional N° WO2008/119353; Publicación de Patente de Estados Unidos N° US2009/0182127; Publicación de Patente de Estados Unidos N° US2010/0286374; Publicación de Patente de Estados Unidos N° US2011/0123532; Publicación de Patente Internacional N° WO2011/131746; Publicación de Patente Internacional N° WO2011/143545; o la Publicación de Patente de Estados Unidos N° US2012/0149876. Estructuras biespecíficas adicionales en las que pueden incorporarse las regiones VL y/o VH de los anticuerpos de la invención son, por ejemplo, las inmunoglobulinas de dominio variable duales (Publicación de Patente Internacional N° WO2009/134776), o estructuras que incluyen varios dominios de dimerización para conectar los dos brazos de anticuerpos con diferente especificidad, como los dominios de dimerización de cremallera de leucina o de colágeno (Publicación de Patente Internacional N° WO2012/022811, Patente de Estados Unidos N° 5.932.448; Patente de Estados Unidos N° 6.833.441).
En algunas realizaciones descritas en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anticuerpo anti-CD38 se conjuga con una toxina. Los métodos de conjugación y las toxinas adecuadas son bien conocidos.
En algunas de las realizaciones descritas en la presente, y en algunas de las realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, la LLA es de linaje de células B.
En algunas de las realizaciones descritas en la presente, y en algunas de las realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, la LLA es una LLA de linaje de células T.
En algunas de las realizaciones descritas en la presente, y en algunas de las realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, la LLA es una LLA de adulto.
En algunas de las realizaciones descritas en la presente, y en algunas de las realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, la LLA es una LLA pediátrica.
En algunas de las realizaciones descritas en la presente, y en algunas de las realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el anticuerpo anti-CD38 se administra como terapia de inducción de la remisión o como terapia de postinducción.
En algunas de las realizaciones descritas en la presente, y en algunas de las realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, la LLA es una LLA refractaria o en recaída.
En algunas de las realizaciones descritas en la presente, y en algunas de las realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el sujeto tiene un recuento de glóbulos blancos de por lo menos aproximadamente 1 x 109/l.
"Cromosoma Filadelfia" o "Ph" hace referencia a una translocación cromosómica conocida entre los cromosomas 9 y 22, que da como resultado la fusión oncogénica del gen BCR-ABL con actividad tirosina quinasa constitutivamente activa. La translocación da como resultado que una porción del gen BCR del cromosoma 22q11 se fusione con una porción del gen ABL del cromosoma 9q34, y se designa como t(9;22)(q34;q11) según el Sistema Internacional de Nomenclatura Citogenética Humana (ISCN). Dependiendo de la localización precisa de la fusión, el peso molecular de la proteína de fusión resultante puede variar de 185 a 210 kDa. "Cromosoma Filadelfia" se refiere a todas las proteínas de fusión BCR-ABL formadas debido a la translocación (9;22)(q34;q11).
El cromosoma Ph está presente en aproximadamente el 20% de los adultos con LLA y en un pequeño porcentaje de niños con LLA y está asociado con un pronóstico malo. En el momento de la recaída, los pacientes con LLA Ph+ positiva pueden estar en régimen con un inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) y, por los tanto, pueden haberse vuelto resistentes al TKI. Por tanto, los anticuerpos anti-CD38 pueden administrarse a un sujeto que se haya vuelto resistente a los inhibidores de BCR-ABL selectivos o parcialmente selectivos. Los inhibidores de BCR-ABL ejemplares son, por ejemplo, imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib, bafetinib, saracatinib, tozasertib, danusertib o ibrutinib.
Otros reordenamientos cromosómicos identificados en pacientes con LLA de linaje B son t(v;11q23) (reordenamiento MLL), t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 (E2A-PBX1), t(12;21)(p13;q22); ETV6-RUNX1 (TEL-AML1) y t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene LLA con reordenamiento cromosómico t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 (E2A-PBX1), t(12;21)(p13;q22); ETV6-RUNX1 (TEL-AML1) o t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH.
Los reordenamientos cromosómicos pueden identificarse usando métodos bien conocidos, por ejemplo la hibridación fluorescente in situ, el cariotipo, la electroforesis en gel de campo pulsado o la secuenciación.
En algunas de las realizaciones descritas en la presente, y en algunas de las realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el por lo menos un inhibidor de la quinasa BCR-ABL es imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib, bafetinib, saracatinib, tozasertib, danusertib o ibrutinib.
Pueden usarse varios métodos cualitativos y/o cuantitativos para determinar si un sujeto es resistente, ha desarrollado o es susceptible de desarrollar una resistencia al tratamiento con por lo menos un inhibidor de la quinasa BCR-ABL. Los síntomas que pueden asociarse a la resistencia incluyen, por ejemplo, un descenso o meseta del bienestar del paciente, un aumento del tamaño de un tumor, un aumento del número de células cancerosas, la detención o ralentización del crecimiento de un tumor o de células tumorales, y/o la propagación de células cancerosas en el cuerpo desde una localización a otros órganos, tejidos o células. El restablecimiento o empeoramiento de varios síntomas asociados al tumor también puede ser un indicio de que un sujeto ha desarrollado o es susceptible de desarrollar resistencia por lo menos a un inhibidor de la quinasa BCR-ABL. Los síntomas asociados al cáncer pueden variar de acuerdo con el tipo de cáncer. Por ejemplo, los síntomas asociados a la LLA pueden incluir inflamación de los ganglios linfáticos del cuello, la ingle o las axilas, fiebre, sudores nocturnos, tos, dolor en el pecho, pérdida de peso inexplicable, hinchazón o dolor abdominal o sensación de plenitud. Otros medios para determinar si un sujeto ha desarrollado una resistencia por lo menos a un inhibidor de la quinasa BCR-ABL incluyen análisis de la carga tumoral en un paciente con LLA.
En algunas realizaciones descritas en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el sujeto ha recibido o recibirá radioterapia.
En algunas realizaciones descritas en la presente, y en algunas de las realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el sujeto ha recibido o recibirá un trasplante de médula ósea.
En algunas de las realizaciones descritas en la presente, y en algunas de las realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, el sujeto que padece LLA es homocigótico para la fenilalanina en la posición 158 de CD16 (genotipo FcYRIIIa-158F/F) o heterocigótico para la valina y la feinilalanina en la posición 158 de CD16 (genotipo FcYRIIIa-158F/V). El CD16 también se conoce como receptor Fc gamma Illa (FcYRIIIa) o isoforma III-A del receptor de la región Fc de la inmunoglobulina gamma de baja afinidad. El polimorfismo valina/fenilalanina (V/F) en la posición 158 del residuo de proteína FcYRIIIa ha demostrado que afecta a la afinidad del FcYRIIIa por la IgG humana. El receptor con polimorfismos FcYRIIIa-158F/F o FcYRIIIa-158F/V demuestra un menor compromiso Fc y, por tanto, una menor ADCC en comparación con el FcYRIIIa-158V/V. La ausencia o la baja cantidad de fucosa en los oligosacáridos humanos enlazados a N mejora la capacidad de los anticuerpos para inducir la ADCC debido a una mejor unión de los anticuerpos a la FcYRIIIa humana (CD16) (Shields et al., J Biol Chem 277:26733-40, 2002). Puede analizarse a los pacientes para determinar su polimorfismo FcYRIIIa usando métodos rutinarios.
La invención, como se define en las reivindicaciones, también proporciona un anticuerpo anti-CD38 para su uso en el método de tratamiento de un sujeto que padece LLA, que comprende la administración a un paciente con necesidad de ello de un anticuerpo anti-CD38 que se une a la región SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) y a la región EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) de la CD38 humana (SEQ ID NO: 1), en donde el anticuerpo anti-CD38 induce la muertein vitrode las células que expresan CD38 mediante citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), apoptosis, o modulaciónin vitrode la actividad enzimática de CD38, en donde el sujeto es homocigoto para fenilalanina en la posición 158 de CD16 o heterocigoto para valina y feinilalanina en la posición 158 de CD16.
La invención, como se define en las reivindicaciones, también proporciona un anticuerpo anti-CD38 para su uso en el método de tratamiento de un sujeto que padece LLA, que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello un anticuerpo anti-CD38 que compite por la unión a CD38 con un anticuerpo que comprende una región variable de la cadena pesada (VH) de la SEQ ID NO: 4 y una región variable de la cadena ligera (VL) de la SEQ ID NO: 5, en donde el anticuerpo anti-CD38 induce la destrucciónin vitrode células de LLA mediante citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), apoptosis o modulaciónin vitrode la actividad enzimática de CD38, en donde el sujeto es homocigoto para fenilalanina en la posición 158 de CD16 o heterocigoto para valina y feinilalanina en la posición 158 de CD16.
Administración/Composiciones farmacéuticas
Los anticuerpos anti-CD38 de la invención pueden proporcionarse en composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden el anticuerpo anti-CD38 y un portador farmacéuticamente aceptable. El portador puede ser un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el anticuerpo anti-CD38. Tales vehículos pueden ser líquidos, como agua y aceites, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, como el aceite de cacahuete, de soja, mineral, de sésamo y similares. Por ejemplo, puede usarse solución salina al 0,4% y glicina al 0,3%. Estas soluciones son estériles y generalmente están libres de materia particulada. Pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas (por ejemplo, filtración). Las composiciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas, como agentes de ajuste y tamponadores del pH, agentes estabilizadores, espesantes, lubricantes y colorantes, etc. La concentración de los anticuerpos de la invención en dicha formulación farmacéutica puede variar ampliamente, es decir, desde menos de aproximadamente el 0,5%, habitualmente hasta por lo menos aproximadamente el 1% hasta tanto como el 15 o el 20% en peso y se seleccionará principalmente sobre la base de la dosis requerida, los volúmenes de fluido, las viscosidades, etc., de acuerdo con el modo de administración particular seleccionado. Los vehículos y formulaciones adecuados, incluyendo otras proteínas humanas, por ejemplo, la albúmina sérica humana, se describen, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Troy, D.B. ed., Lipincott Williams and Wilkins, Filadelfia, PA 2006, Parte 5, Pharmaceutical Manufacturing págs. 691-1092, ver especialmente págs. 958-989.
El modo de administración del anticuerpo anti-CD38 de la invención descrita en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, puede ser cualquier vía adecuada como la administración parenteral, por ejemplo, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea, pulmonar, transmucosa (oral, intranasal, intravaginal, rectal) u otros medios apreciados por el experto en la técnica, como se conoce bien en la técnica.
El anticuerpo anti-CD38 de la invención descrita en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, puede administrarse a un paciente por cualquier vía adecuada, por ejemplo parenteralmente mediante infusión intravenosa (i.v.) o inyección en bolo, por vía intramuscular o subcutánea o intraperitoneal. La infusión i.v. puede administrarse a lo largo de, por ejemplo, 15, 30, 60, 90, 120, 180 o 240 minutos, o de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 horas.
La dosis administrada a un paciente que tiene LLA es suficiente para aliviar o detener por lo menos parcialmente la enfermedad que se está tratando ("cantidad terapéuticamente eficaz") y puede ser a veces de 0,005 mg a aproximadamente 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 30 mg/kg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg/kg, o de aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 16 mg/kg o aproximadamente 24 mg/kg, o por ejemplo de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 mg/kg, pero puede ser incluso más alta, por ejemplo de aproximadamente 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 mg/kg.
También puede administrarse una dosis unitaria fija, por ejemplo, 50, 100, 200, 500 o 1000 mg, o la dosis puede basarse en el área superficial del paciente, por ejemplo, 500, 400, 300, 250, 200 o 100 mg/m2. Habitualmente pueden administrarse entre 1 y 8 dosis, (por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8) para tratar la LLA, pero pueden administrarse 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o más dosis.
La administración del anticuerpo anti-CD38 de la invención descrita en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, puede repetirse después de un día, dos días, tres días, cuatro días, cinco días, seis días, una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, cinco semanas, seis semanas, siete semanas, dos meses, tres meses, cuatro meses, cinco meses, seis meses o más. También son posibles los tratamientos repetidos, así como la administración crónica. La administración repetida puede ser a la misma dosis o a una dosis diferente. Por ejemplo, el anticuerpo anti-CD38 de la invención puede administrarse a 8 mg/kg o a 16 mg/kg a intervalos semanales durante 8 semanas, seguido de la administración a 8 mg/kg o a 16 mg/kg cada dos semanas durante 16 semanas adicionales, seguido de la administración a 8 mg/kg o a 16 mg/kg cada cuatro semanas mediante infusión intravenosa.
Los anticuerpos anti-CD38 de la invención pueden administrarse, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, mediante terapia de mantenimiento como, por ejemplo, una vez a la semana durante un periodo de 6 meses o más.
Por ejemplo, los anticuerpos anti-CD38 de la invención descrita en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, pueden proporcionarse como dosificación diaria en una cantidad de aproximadamente 0,1-100 mg/kg, como 0,5, 0,9, 1,0, 1,1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 mg/kg, al día, por lo menos uno de los días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40, o alternativamente, por lo menos una de las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 después del inicio del tratamiento, o cualquier combinación de las mismas, usando dosis individuales o divididas cada 24, 12, 8, 6, 4 o 2 horas, o cualquier combinación de las mismas.
Los anticuerpos anti-CD38 de la invención descritos en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, también pueden administrarse profilácticamente para reducir el riesgo de desarrollar cáncer, retrasar el inicio de la aparición de un evento en la progresión del cáncer, y/o reducir el riesgo de recurrencia cuando un cáncer está en remisión. Esto puede ser especialmente útil en pacientes en los que es difícil localizar un tumor que se sabe que está presente debido a otros factores biológicos.
El anticuerpo anti-CD38 de la invención descrito en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, puede liofilizarse para su almacenamiento y reconstituirse en un portador adecuado antes de su uso. Esta técnica ha demostrado ser eficaz con los preparados proteicos convencionales y pueden emplearse técnicas de liofilización y reconstitución bien conocidas.
El anticuerpo anti-CD38 de la invención descrito en la presente, y en algunas realizaciones de todas y cada una de las realizaciones enumeradas en la sección titulada "Realizaciones adicionales de la invención" a continuación, se administra en combinación con vincristina.
La vincristina puede administrarse, por ejemplo, en dosis única i.p. de aproximadamente 0,1 a 2 mg/kg, por ejemplo, de 0,1 a 0,5 mg/kg en dosis única i.p., por ejemplo, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 o 2,0 mg/kg. La vincristina puede administrarse en infusión i.v.
La combinación del anticuerpo anti-CD38 y la vincristina puede administrarse en cualquier marco temporal conveniente. Por ejemplo, el anticuerpo anti-CD38 y la vincristina pueden administrarse a un paciente el mismo día, e incluso en la misma infusión intravenosa. Sin embargo, el anticuerpo anti-CD38 y la vincristina también pueden administrarse en días alternos o en semanas o meses alternos, y demás. En algunos métodos, el anticuerpo anti-CD38 y la vincristina pueden administrarse con suficiente proximidad en el tiempo como para que estén presentes simultáneamente (por ejemplo, en el suero) a niveles detectables en el paciente tratado. En algunos métodos, un ciclo completo de tratamiento con el anticuerpo anti-CD38 que consiste en un número de dosis durante un periodo de tiempo, va seguido o precedido de un ciclo de tratamiento con vincristina, que consiste en un número de dosis. Puede usarse un periodo de recuperación de 1, 2 o varios días o semanas entre la administración del anticuerpo anti-CD38 y la vincristina.
El anticuerpo anti-CD38 o una combinación de anticuerpo anti-CD38 y la vincristina puede administrarse junto con cualquier forma de radioterapia, incluyendo la radiación de haz externo, la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y cualquier forma de radiocirugía, incluyendo Gamma Knife, Cyberknife, Linac y radiación intersticial (por ejemplo, semillas radiactivas implantadas, balón GliaSite), y/o con cirugía.
A pesar de haber descrito la invención en términos generales, las realizaciones de la invención se divulgarán con más detalle en los siguientes ejemplos que no deben interpretarse como limitativos del alcance de las reivindicaciones.
Realizaciones adicionales de la invención
A continuación se exponen realizaciones adicionales de la invención de acuerdo con las divulgaciones de otras partes de la presente. Las características de las realizaciones de la invención expuestas anteriormente descritas como relativas a la invención divulgada en la presente también se refieren a todas y cada una de estas realizaciones adicionales.
En la presente se proporciona un anticuerpo anti-CD38 para su uso en el tratamiento de un sujeto con leucemia linfoblástica aguda (LLA), en donde el anticuerpo anti-CD38:
(i) comprende las secuencias de las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) y 3 (HCDR3) de las SEQ ID NO: 6, 7 y 8, respectivamente; y
(ii) comprende las secuencias de las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) y 3 (LCDR3) de las SEQ ID NO: 9, 10 y 11, respectivamente;
(iii) induce la destrucciónin vitrode células de LLA mediante citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), apoptosis o modulaciónin vitrode la actividad enzimática de CD38; y
(iv) se administra en combinación con vincristina;
en donde el sujeto tiene células de LLA con un cromosoma Filadelfia y en donde el sujeto es resistente o ha adquirido resistencia al tratamiento con un inhibidor de la quinasa BCR-ABL.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD38 para su uso de acuerdo con la invención es del isotipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4, opcionalmente en donde el anticuerpo anti-CD38:
a. tiene una estructura de glicano biantenario con un contenido de fucosa del 50%, 40%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0%; o
b. comprende una sustitución en el anticuerpo Fc en las posiciones de aminoácidos 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 o 430, en donde la numeración de los residuos es de acuerdo con el índice EU.
En algunas de estas realizaciones, el anticuerpo anti-CD38 para su uso de acuerdo con la invención comprende la región variable de cadena pesada (VH) de la SEQ ID NO: 4 y la región variable de cadena ligera (VL) de la SEQ ID NO: 5.
En algunas de estas realizaciones, el anticuerpo para su uso de acuerdo con la invención comprende la cadena pesada de la SEQ ID NO: 12 y la cadena ligera de la SEQ ID NO: 13.
En algunas de cualquiera de estas realizaciones, la LLA es una LLA de linaje de células B, una LLA de linaje de células T, una LLA adulta o una LLA pediátrica.
En algunas de cualquiera de estas realizaciones, la LLA es una LLA refractaria o recidivante.
En algunas de cualquiera de estas realizaciones, el anticuerpo anti-CD38 se administra como terapia de inducción de la remisión o como terapia postinducción.
En algunas de cualquiera de estas realizaciones, el sujeto tiene un recuento de glóbulos blancos de por lo menos 1 x 109 /l.
En algunas de cualquiera de estas realizaciones, el inhibidor de la quinasa BCR-ABL es imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib, bafetinib, saracatinib, tozasertib o danusertib.
En algunas de cualquiera de estas realizaciones, el anticuerpo anti-CD38 y la vincristina se administran simultáneamente, secuencialmente o por separado.
En algunas de cualquiera de estas realizaciones, el sujeto se trata además o ha sido tratado con radioterapia. En algunas de cualquiera de estas realizaciones, el sujeto ha recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas.
Ejemplo 1. Eficacia del daratumumab en un modelo de LLA derivado de paciente
Métodos
En el estudio se usaron los modelos tumorales de pacientes LLA 7015 y LLA 7473.
Modelo LLA 7015: Se resecó el tumor de una mujer de 17 años con LLA de linaje de células B. El recuento de glóbulos blancos (WBC) era de 98 x 109/l, la hemoglobina (HB) de 101g/l y el recuento de plaquetas (plt) de 24 x 109/l. El cromosoma Filadelfia era evidente en las células tumorales con reordenamiento BCR/ABL-P210 (t9;22)(q34:q11). Las células tumorales fueron negativas para los siguientes reordenamientos: TEL/AML1, E2A/PBX1, gen relacionado con MLL, SIL/TAL1, IgH. La relación entre la expresión del gen del tumor de Wilm 1 (WT1) y el gen ABL (WT1/ABL) fue del 1,2%. La hiperplasia de grado 1 con un 95% de linfocitos primitivos era evidente en la médula ósea. El 92,8% de las células anormales de la médula ósea expresaban CD38.
Modelo LLA 7473: El tumor fue resecado de un hombre de 35 años de edad que tiene linaje de células T LLA. El recuento de glóbulos blancos era de 7,4 x 109/l, el de HB de 112 g/l y el de pit de 73 x 109/l. Las células tumorales fueron negativas para los siguientes reordenamientos cromosómicos: BCR/ABL. SIL/TAL, gen relacionado MLL, TCR8. WT1/ABL fue del 2,0%. La hiperplasia de grado I-II con un 86% de linfocitos primitivos era evidente en la médula ósea. El 78% de las células anormales expresaban CD38.
Se inocularon NOD/SCID (hembras de 3-4 semanas de edad) con 2x106 de células congeladas de LLA-7015 o LLA-7473. Los animales fueron evaluados cada 3-4 días para detectar la aparición de células tumorales en la sangre periférica. El tratamiento se inició cuando la carga tumoral en la sangre alcanzó un nivel especificado (LLA 7015: ~4,2% y LLA 7473: ~0,5%). La carga tumoral (TB) se midió una vez a la semana mediante citometría de flujo y se calculó como porcentaje de células CD45+ CD38+ en la sangre periférica obtenida de la hemorragia retroorbitaria. También se monitorizó a los animales diariamente para determinar la morbilidad y la mortalidad. La muerte y los signos clínicos observados se registraron sobre la base del número de animales de cada subconjunto.
Los análisis estadísticos de los efectos terapéuticos potenciales entre tratamientos se analizaron mediante ANOVA de dos vías. Todos los datos con valores p< 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
La Figura 1 muestra la eficacia del daratumumab en el modelo LLA 7015 y la Figura 2 muestra la eficacia del daratumumab en el modelo LLA 7473. La Tabla 1 muestra la carga tumoral en diferentes puntos temporales en el modelo LLA 7015. El tratamiento con daratumumab a 10 mg/kg produjo una inhibición significativa del crecimiento tumoral en los días 29, 36 y 43 en comparación con los ratones tratados con el control del isotipo.
Tabla 1.
La Tabla 2 muestra la carga tumoral en diferentes puntos temporales en el modelo LLA 7015. El tratamiento de los ratones con daratumumab mostró una inhibición significativa del crecimiento tumoral en comparación con los ratones tratados con un anticuerpo de control.
Tabla 2.
Ejemplo 2. Eficacia del daratumumab en un modelo de LLA de células pre-B derivado de una línea celular
Se inoculo a ratones CB17 SCID por vía intravenosa a través de la vena de la cola con células tumorales de la línea celular NALM-6 a 1x105 en 100 pl de PBS para el desarrollo tumoral. La fecha de inoculación de las células tumorales se denota como Día 0. Los animales se dividieron en cuatro grupos de tratamiento y se les administró daratumumab, vincristina o daratumumab en combinación con vincristina a las dosificaciones descritas en la Tabla 3. La línea celular NALM-6 (ACC128, DZMZ) se estableció a partir de la sangre periférica de un hombre de 10 años con LLA en recaída. El cariotipo de la línea celular es 46(43-47)<2n>XY, t(5;12)(q33.2;p13.2).
Tabla 3.
Criterio de valoración:El criterio de valoración principal fue la supervivencia de los animales. Cada ratón fue evaluado diariamente y los ratones que mostraron deterioro y estado moribundo (los animales han perdido masa corporal significativa: pérdida de peso corporal > 20%) y los animales que no pudieron conseguir comida o agua adecuadas se sacrificaron con CO2. Se siguió la supervivencia de todos los animales y se calculó el tiempo de supervivencia mediano (TSM) para cada grupo. Se midieron los pesos corporales dos veces a la semana. Se sacrificaron los ratones supervivientes después de un máximo de dos veces la supervivencia mediana del grupo del vehículo. Además, se realizó una autopsia al final para confirmar la progresión tumoral.
Resultados:El tratamiento de ratones con daratumumab o solo (como monoterapia) o en combinación con el tratamiento estándar (vincristina) mostró una prolongación significativa de la supervivencia en comparación con los ratones tratados con control o vincristina solos (Figura 3).

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un anticuerpo anti-CD38, para su uso en el tratamiento de un sujeto con leucemia linfoblástica aguda (LLA), en donde el anticuerpo anti-CD38:
(i) comprende las secuencias de las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) y 3 (HCDR3) de las SEQ ID NO: 6, 7 y 8, respectivamente; y
(ii) comprende las secuencias de las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) y 3 (LCDR3) de las SEQ ID NO: 9, 10 y 11, respectivamente;
(iii) induce la destrucciónin vitrode células de LLA mediante citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), apoptosis o modulaciónin vitrode la actividad enzimática de CD38; y
(iv) se administra en combinación con vincristina;
en donde el sujeto tiene células de LLA con un cromosoma Filadelfia y en donde el sujeto es resistente o ha adquirido resistencia al tratamiento con un inhibidor de la quinasa BCR-ABL.
2. El anticuerpo para su uso según la reivindicación 1, en donde el anticuerpo anti-CD38 induce la muertein vitrode las células de LLA que expresan CD38 por ADCC o CDC.
3. El anticuerpo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el anticuerpo anti-CD38 es del isotipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4, opcionalmente en donde:
(i)el anticuerpo anti-CD38 tiene una estructura de glicano biantenario con un contenido de fucosa del 50%, 40%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0%; y/o
(ii)el anticuerpo anti-CD38 comprende una sustitución en el Fc del anticuerpo en las posiciones de aminoácidos 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 o 430, en donde la numeración de los residuos es de acuerdo con el índice EU.
4. El anticuerpo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el anticuerpo anti-CD38 comprende la región variable de la cadena pesada (VH) de la SEQ ID NO: 4 y la región variable de la cadena ligera (VL) de la SEQ ID NO: 5.
5. El anticuerpo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el anticuerpo anti-CD38 comprende la cadena pesada de la SEQ<i>D NO: 12 y la cadena ligera de la SEQ ID NO: 13.
6. El anticuerpo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la LLA es de linaje de células B, de linaje de células T, adulta o pediátrica.
7. El anticuerpo para su uso de acuerdo con la reivindicación 6 , en donde la LLA es una LLA refractaria o recidivante.
8. El anticuerpo para su uso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde el anticuerpo anti-CD38 se administra como terapia de inducción de remisión o como terapia de postinducción.
9. El anticuerpo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en donde el sujeto tiene un recuento de glóbulos blancos de por lo menos 1 x 109/l.
10. El anticuerpo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en donde el inhibidor de la quinasa BCR-ABL es imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib, bafetinib, saracatinib, tozasertib o danusertib.
11. El anticuerpo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el anticuerpo anti-CD38 y la vincristina se administran simultáneamente, secuencialmente o por separado.
12. El anticuerpo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto se trata además o ha sido tratado con radioterapia.13
13. El anticuerpo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto ha recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
EA035979B1 (ru) 2014-09-09 2020-09-08 Янссен Байотек, Инк. Варианты комбинированной терапии анти-cd38 антителами
KR102597989B1 (ko) 2014-12-04 2023-11-02 얀센 바이오테크 인코포레이티드 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 항-cd38 항체
IL319936A (en) 2015-05-20 2025-05-01 Janssen Biotech Inc Anti-CD38 antibodies for the treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies
WO2016209921A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
CN108450004A (zh) * 2015-09-14 2018-08-24 白血病治疗有限责任公司 通过调节RhoH来鉴定新的诊断和治疗
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
EP4516319A3 (en) 2015-11-03 2025-05-07 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
CN111051344B (zh) * 2017-06-08 2023-10-27 黑带医疗有限公司 Cd38调节抗体
US20200121815A1 (en) * 2017-07-31 2020-04-23 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Treatments for a hematological malignancy
CN107245529A (zh) * 2017-08-08 2017-10-13 杭州千麦医学检验所有限公司 血液病融合基因筛查方法
AU2018316521B2 (en) * 2017-08-16 2025-01-30 Black Belt Therapeutics Limited CD38 modulating antibody
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
JOP20200292A1 (ar) 2018-05-16 2020-11-15 Stichting Vumc Bcma / cd3 و gprdc5d / cd3 مضادات غير محددة للاستخدام في علاج السرطان
EP3863671A4 (en) * 2018-10-12 2022-07-20 Jumaa-Weinacht, Hassan MONOCLONAL ANTIBODY FOR THE TREATMENT OF ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA
AU2019395841B2 (en) * 2018-12-14 2025-02-27 Morphosys Ag Antibody formulations
US20200268847A1 (en) * 2019-02-22 2020-08-27 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Newly Diagnosed Multiple Myeloma with a Combination of An Antibody that Specifically Binds CD38, Lenalidomide and Dexamethasone
WO2020185672A1 (en) * 2019-03-08 2020-09-17 Cedars-Sinai Medical Center Anti-cd38 agents for desensitization and treatment of antibody-mediated rejection of organ transplants
WO2021115404A1 (zh) * 2019-12-13 2021-06-17 江苏先声药业有限公司 一种抗cd38的抗体及其用途
EP4169949A4 (en) * 2020-06-23 2024-08-21 Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd. ANTI-CD38 ANTIBODY AND ITS USE
TW202235435A (zh) 2021-01-14 2022-09-16 德商莫菲西斯公司 抗cd38抗體及其用途
US20220275090A1 (en) * 2021-02-22 2022-09-01 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies with Anti-CD38 Antibodies and PARP or Adenosine Receptor Inhibitors
TW202302642A (zh) 2021-03-01 2023-01-16 德商莫菲西斯公司 用於治療抗體介導移植物排斥用途之抗ｃｄ３８抗體
WO2025153973A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 MorphoSys GmbH Highly concentrated liquid formulations for antibodies

Family Cites Families (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
EP0281604B1 (en) 1986-09-02 1993-03-31 Enzon Labs Inc. Single polypeptide chain binding molecules
HUT53672A (en) 1988-02-25 1990-11-28 Gen Hospital Corp Quick immunoselective cloning process
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
KR100206524B1 (ko) 1990-07-13 1999-07-01 어니스트 엠. 해데드 씨디 53 세포 표면 항원 및 그를 암호화하는 재조합 디엔에이
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
DK0672142T3 (da) 1992-12-04 2001-06-18 Medical Res Council Multivalente og multispecifikke bindingsproteiner samt fremstilling og anvendelse af disse
AU6123894A (en) 1993-01-29 1994-08-15 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of physiological responses of lymphocytes by cd38 or antibodies thereto
GB9424449D0 (en) 1994-12-02 1995-01-18 Wellcome Found Antibodies
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
AUPO591797A0 (en) 1997-03-27 1997-04-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation High avidity polyvalent and polyspecific reagents
JP4233608B2 (ja) 1996-10-15 2009-03-04 塩野義製薬株式会社 自己抗体測定方法
WO1998016254A1 (en) 1996-10-17 1998-04-23 Immunomedics, Inc. Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system
WO2000006194A2 (en) 1997-02-05 2000-02-10 Biotransplant, Inc. Depletion of cells responsible for antibody-mediated graft rejection
WO1998050435A1 (en) 1997-05-02 1998-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Immunotoxins, comprising an onc protein, directed against malignant cells
CA2329940A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma
US7223397B1 (en) 1999-01-07 2007-05-29 Research Development Foundation Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity
US6737056B1 (en) * 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
KR101077001B1 (ko) * 1999-01-15 2011-10-26 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7829693B2 (en) 1999-11-24 2010-11-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
US6734203B2 (en) 2000-02-15 2004-05-11 Akira Matsuhisa Fused imidazolium derivatives
FR2807767B1 (fr) 2000-04-12 2005-01-14 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps monoclonaux anti-d
WO2001097844A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
EP1174440A1 (en) 2000-07-19 2002-01-23 U-BISys B.V. A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment
US20070042436A1 (en) 2000-10-17 2007-02-22 Lund Frances E CD38 modulated chemotaxis
AU1331802A (en) 2000-10-17 2002-04-29 Trudeau Inst Inc Cd38 modulated chemotaxis
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
US20040166490A1 (en) 2002-12-17 2004-08-26 Morris David W. Novel therapeutic targets in cancer
US7550140B2 (en) 2002-06-13 2009-06-23 Crucell Holland B.V. Antibody to the human OX40 receptor
WO2004078140A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Halozyme, Inc. SOLUBLE HYALURONIDASE GLYCOPROTEIN (sHASEGP), PROCESS FOR PREPARING THE SAME, USES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEREOF
EP1614686B1 (en) 2003-04-15 2014-05-07 Astellas Pharma Inc. Bromide and its crystal
RS20050885A (sr) 2003-05-30 2008-04-04 Genentech Lečenje sa anti-vegf antitelima
JP4794301B2 (ja) 2003-06-11 2011-10-19 中外製薬株式会社 抗体の製造方法
US7902338B2 (en) 2003-07-31 2011-03-08 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
CA2542840A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 University Of Rochester Anti-thymocyte antiserum and use thereof to trigger b cell apoptosis
PL1684805T3 (pl) 2003-11-04 2010-12-31 Novartis Vaccines & Diagnostics Inc Sposoby leczenia szpiczaka mnogiego z zastosowaniem antagonistycznych monoklonalnych przeciwciał przeciwko CD40
ATE536376T1 (de) 2003-12-23 2011-12-15 Crucell Holland Bv Humanes bindungsmolekül gegen cd1a
SI2511297T1 (sl) 2004-02-06 2015-07-31 Morphosys Ag Proti -CD38 humana protitelesa in njihova uporaba
EP1720907B1 (en) 2004-02-06 2015-04-08 MorphoSys AG Anti-cd38 human antibodies and uses therefor
PT103245A (pt) 2005-03-14 2005-09-30 Abreu Alfredo Ferreira De Arvore de corte com sistema de substituicao rapida das laminas
SG10201912554TA (en) 2005-03-23 2020-02-27 Genmab As Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
EP3050963B1 (en) 2005-03-31 2019-09-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for production of polypeptide by regulation of assembly
EP2418278A3 (en) 2005-05-09 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
TW200745162A (en) 2005-05-24 2007-12-16 Morphosys Ag Generation and profiling of fully human hucal gold-derived therapeutic antibodies specific for human CD38
CN103554260A (zh) 2005-10-12 2014-02-05 莫佛塞斯公司 特异性针对人CD38的完全人HuCAL GOLD-衍生治疗抗体的生成和鉴定
AU2006329944A1 (en) 2005-12-09 2007-07-05 Seattle Genetics, Inc. Methods of using CD40 binding agents
CA2646965C (en) 2006-03-24 2016-06-21 Jonathan H. Davis Engineered heterodimeric protein domains
US20090182127A1 (en) 2006-06-22 2009-07-16 Novo Nordisk A/S Production of Bispecific Antibodies
HUE026693T2 (hu) 2006-08-02 2016-07-28 Sunesis Pharmaceuticals Inc (+)-1,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4-(metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-(2-tiazolil) -1,8-naftiridin-3-karbonsav és cytarabin (Ara-C) kombinált alkalmazása leukémia kezelésére
WO2008073160A2 (en) 2006-08-17 2008-06-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for converting or inducing protective immunity
PL2081595T3 (pl) * 2006-09-26 2019-11-29 Genmab As Anty-cd38 wraz z kortykosteroidami wraz ze środkiem chemioterapeutycznym niebędącym kortykosteroidem, do leczenia guzów nowotworowych
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
US7618992B2 (en) 2006-12-29 2009-11-17 Astellas Pharma Inc. Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents
MX2009010179A (es) 2007-03-22 2010-03-15 Imclone Llc Formulaciones estables de anticuerpo.
ES2667863T3 (es) 2007-03-29 2018-05-14 Genmab A/S Anticuerpos biespecíficos y métodos de producción de los mismos
WO2008121615A2 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Medimmune, Inc. Antibody formulation
JP2010529024A (ja) 2007-06-01 2010-08-26 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｃｒｉｐｔｏ結合分子
EP2535354B1 (en) 2007-06-18 2017-01-11 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
US20090076249A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Michel De Weers Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
US8748356B2 (en) 2007-10-19 2014-06-10 Janssen Biotech, Inc. Methods for use in human-adapting monoclonal antibodies
US20110002934A1 (en) 2007-11-09 2011-01-06 Novartis Ag Uses of anti-cd40 antibodies
WO2009074807A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Imperial Innovations Limited Methods
CN101970730A (zh) 2007-12-19 2011-02-09 森托科尔奥索生物科技公司 通过融合到pⅨ或pⅦ来设计和生成人从头pⅨ噬菌体展示文库,载体、抗体及方法
ES2563027T3 (es) 2008-01-07 2016-03-10 Amgen Inc. Método para fabricación de moléculas heterodímeras Fc de anticuerpos utilizando efectos de conducción electrostática
US8013125B2 (en) 2008-03-03 2011-09-06 Dyax Corp. Metalloproteinase 9 and metalloproteinase 2 binding proteins
PT4269578T (pt) 2008-03-06 2024-06-18 Halozyme Inc Produção em grande escala de hialuronidase solúvel
TWI532498B (zh) 2008-03-17 2016-05-11 巴克斯特保健公司 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法
MX2010009647A (es) 2008-03-25 2010-09-28 Roche Glycart Ag Uso de un anticuerpo anti-cd20 de tipo ii con citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo aumentada en combinacion con ciclofosfamida, vincristina y doxorubicina para el tratamiento de linfoma no hodgkiniano.
EP2662090A1 (en) 2008-04-14 2013-11-13 Halozyme, Inc. Modified hyaluronidases and uses in treating hyaluronan-associated diseases and conditions
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
JP5646457B2 (ja) 2008-04-29 2014-12-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用
SI2982696T1 (sl) * 2008-11-07 2019-06-28 Amgen Research (Munich) Gmbh Zdravljenje akutne limfoblastne levkemije
EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
EP2191841A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
EP2191842A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
EP2424567B1 (en) 2009-04-27 2018-11-21 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
SMT202000092T1 (it) 2009-05-14 2020-05-08 Ambit Biosciences Corp Formulazione essiccata a spruzzo o liofilizzata di ac220
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
EP2477603B1 (en) 2009-09-17 2016-03-30 Baxalta Incorporated Stable co-formulation of hyaluronidase and immunoglobulin, and methods of use thereof
JP5898082B2 (ja) 2009-10-07 2016-04-06 マクロジェニクス，インコーポレーテッド フコシル化程度の変更により改良されたエフェクター機能を示すＦｃ領域含有ポリペプチドおよびその使用法
EP2327725A1 (en) 2009-11-26 2011-06-01 InflaRx GmbH Anti-C5a binding moieties with high blocking activity
JP5937523B2 (ja) 2010-03-01 2016-06-22 サイトダイン インコーポレイテッドＣｙｔｏＤｙｎ， Ｉｎｃ． 濃縮されたタンパク質製剤およびその使用
GB201003701D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Cilian Ag System for the expression of a protein
US20130137134A1 (en) 2010-03-29 2013-05-30 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Method and system for detecting and monitoring hematological cancer
US9150663B2 (en) 2010-04-20 2015-10-06 Genmab A/S Heterodimeric antibody Fc-containing proteins and methods for production thereof
WO2011143545A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Rinat Neuroscience Corporation Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
EP2580243B1 (en) 2010-06-09 2019-10-16 Genmab A/S Antibodies against human cd38
EP2420253A1 (en) 2010-08-20 2012-02-22 Leadartis, S.L. Engineering multifunctional and multivalent molecules with collagen XV trimerization domain
BR112013006769B1 (pt) 2010-09-27 2021-02-02 Morphosys Ag combinação sinérgica
RU2604490C2 (ru) 2010-11-05 2016-12-10 Займворкс Инк. ДИЗАЙН УСТОЙЧИВОГО ГЕТЕРОДИМЕРНОГО АНТИТЕЛА С МУТАЦИЯМИ В Fc ДОМЕНЕ
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
CL2013001944A1 (es) 2010-12-30 2014-09-12 Takeda Pharmaceutical Anticuerpo aislado que se une especificamente a cd38 humana y cd38 de cinomolgo; acido nucleico que lo codifica; celula huesped; metodo de produccion; y su uso para tratar una enfermedad autoinmune.
DK2688887T3 (en) 2011-03-23 2015-06-29 Amgen Inc DEHYDRATED tricyclic DUALINHIBITORER OF CDK 4/6 AND FLT3
WO2012136732A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Ab Science Treatment of multiple myeloma with masitinib
US9993529B2 (en) 2011-06-17 2018-06-12 Halozyme, Inc. Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
EP2747571A4 (en) 2011-08-24 2015-05-27 David Kerr COMBINED COMBINED CHEMOTHERAPY
EP2561868A1 (en) 2011-08-24 2013-02-27 Anton Bernhard Van Oosten Pharmaceutical compositions comprising hydroxychloroquine (HCQ), Curcumin, Piperine/BioPerine and uses thereof in the medical field
KR102096224B1 (ko) 2011-10-28 2020-04-03 테바 파마슈티컬즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 폴리펩티드 구축물 및 이의 용도
WO2013083140A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 N.V. Nutricia Beta-lactoglobulin peptides for treating cow's milk protein allergy
LT3130347T (lt) 2011-12-30 2019-10-25 Halozyme Inc Ph20 polipeptido variantai, kompozicijos ir jų panaudojimas
KR101730694B1 (ko) 2012-03-07 2017-04-27 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 TNF-α 항체의 약제학적 제형
JP6042527B2 (ja) 2012-04-04 2016-12-14 ハロザイム インコーポレイテッド 抗ヒアルロナン剤と腫瘍標的タキサンの組み合わせ治療
KR102702287B1 (ko) 2012-05-15 2024-09-04 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Pd-1/pd-l1 신호전달을 방해하는 것에 의한 암 면역요법
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
PL2900232T3 (pl) 2012-09-25 2018-05-30 Morphosys Ag Kombinacje i ich zastosowania
ES2621377T3 (es) 2012-11-05 2017-07-03 Morphosys Ag Anticuerpo marcado radiactivamente y usos del mismo
UA118255C2 (uk) 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
EA031025B1 (ru) 2012-12-21 2018-11-30 Сиэтл Дженетикс, Инк. Антитела против ntb-a и связанные с ними композиции и способы
WO2014142220A1 (ja) 2013-03-13 2014-09-18 アステラス製薬株式会社 抗腫瘍剤
US20140271644A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination/adjuvant therapy for wt-1-positive disease
EP2992013B1 (en) 2013-04-29 2019-12-04 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-cd38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b
US20140356318A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Israel Barken Adoptive cell therapy with specific regulatory lymphocytes
CA2919513A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Matthew J. Goldstein Medical uses of cd38 agonists
JP2016536361A (ja) 2013-11-06 2016-11-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｄ３３抗体及び脱メチル剤を含む医薬配合物
EP3105317B1 (en) 2014-02-14 2018-09-19 Cellectis Cells for immunotherapy engineered for targeting antigen present both on immune cells and pathological cells
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
WO2015195555A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Blocking cd38 using anti-cd38 antibody conjugated to protein g to protect nk cells
US10106620B2 (en) 2014-06-16 2018-10-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Blocking CD38 using anti-CD38 F(ab′)2 to protect NK cells
US9499514B2 (en) 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
MA39070A1 (fr) 2014-07-31 2017-11-30 Sanofi Sa Anticorps anti-cd38 spécifiques pour le traitement de cancers humains
EA035979B1 (ru) 2014-09-09 2020-09-08 Янссен Байотек, Инк. Варианты комбинированной терапии анти-cd38 антителами
KR102597989B1 (ko) 2014-12-04 2023-11-02 얀센 바이오테크 인코포레이티드 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 항-cd38 항체
MA41555A (fr) 2015-02-17 2017-12-26 Millennium Pharm Inc Polythérapie pour le traitement du cancer
IL319936A (en) 2015-05-20 2025-05-01 Janssen Biotech Inc Anti-CD38 antibodies for the treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies
WO2016209921A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
HRP20240338T1 (hr) 2015-06-24 2024-05-24 Janssen Biotech, Inc. Imunomodulacija i liječenje solidnih tumora s protutijelima koja se specifično vežu na cd38
CN107921050A (zh) 2015-06-29 2018-04-17 阿布拉科斯生物科学有限公司 使用纳米颗粒mtor抑制剂联合疗法治疗血液学恶性肿瘤的方法
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
EP4516319A3 (en) 2015-11-03 2025-05-07 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
US20170121417A1 (en) 2015-11-03 2017-05-04 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
EP3474895A1 (en) 2016-06-28 2019-05-01 UMC Utrecht Holding B.V. TREATMENT OF IgE-MEDIATED DISEASES WITH ANTIBODIES THAT SPECIFICALLY BIND CD38
US20180117150A1 (en) 2016-11-01 2018-05-03 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies for CD38-Positive Hematological Malignances with ANTI-CD38 Antibodies and Cyclophosphamide
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
AU2019244478B2 (en) 2018-03-28 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Subcutaneous dosing of anti-CD38 antibodies
US20190298827A1 (en) 2018-04-03 2019-10-03 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Multiple Myeloma
JOP20200292A1 (ar) 2018-05-16 2020-11-15 Stichting Vumc Bcma / cd3 و gprdc5d / cd3 مضادات غير محددة للاستخدام في علاج السرطان
BR112021007227A2 (pt) 2018-10-17 2021-08-10 Janssen Biotech, Inc. método para fornecer administração subcutânea de anticorpos anti-cd38
EP3880824B1 (en) 2018-11-13 2024-07-24 Janssen Biotech, Inc. Control of trace metals during production of anti-cd38 antibodies
US20200268847A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Newly Diagnosed Multiple Myeloma with a Combination of An Antibody that Specifically Binds CD38, Lenalidomide and Dexamethasone
US20200308296A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone
WO2020194243A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with lenalidomide and dexamethasone
US20200308297A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
US20200330593A1 (en) 2019-03-28 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib, Mephalan and Prednisone
US20200316197A1 (en) 2019-03-28 2020-10-08 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib and Dexamethasone
US20200392242A1 (en) 2019-04-19 2020-12-17 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
US20200405854A1 (en) 2019-04-19 2020-12-31 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
US20200397896A1 (en) 2019-04-19 2020-12-24 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
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