ES2955674T3 - Método para producir derivados de espirocíclicos cis-alcoxi-sustituidos 1-h-pirrolidina-2,4-diona - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos métodos para producir derivados de 1-H-pirrolidina-2,4-diona espirocíclicos sustituidos con cis-alcoxi y nuevos intermedios o compuestos de partida que se usan en el método según la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
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DESCRIPCION
Método para producir derivados de espirocíclicos cis-alcoxi-sustituidos 1-h-pirrolidina-2,4-diona
La presente invención se refiere a nuevos métodos para producir derivados de espirocíclicos cis-alcoxi-sustituidos 1-hpirrolidina-2,4-diona y también a nuevos intermedios y compuestos de partida, que se pasan a través o se usan mediante el método de acuerdo con la invención.
La reacción en varias etapas de los derivados de espirocíclicos cis-alcoxi-sustituidos 1-h-pirrolidina-2,4-diona es conocida (documento WO 98/05638, documento WO 04/007448).
Una desventaja del método hasta la fecha es que los intermediarios deben aislarse. El aislamiento de los intermediarios hace que el método sea técnicamente muy engorroso y conduce a pérdidas de rendimiento. Las aguas residuales resultan de un tratamiento que solo se puede desecharse con dificultad.
El objeto de la presente invención consiste en proporcionar métodos nuevos, económica y ecológicamente más viables para producir compuestos de fórmula (I).
Por el método de acuerdo con la presente invención, sorprendentemente, los derivados de espirocíclicos cis-alcoxisustituidos 1-h-pirrolidina-2,4-diona (compuestos de fórmula (I)) se pueden preparar de una manera más simple, mediante un proceso de un solo recipiente, sin aislamiento de los intermediarios, con una pureza relativamente alta y mejores rendimientos, a partir de compuestos de fórmula (II). Al utilizar el método de un solo recipiente, también se puede reducir la cantidad de base (aglutinante ácido) y la cantidad de agua residual.
Se ha encontrado ahora que, en una reacción en un solo recipiente, se obtienen los compuestos de fórmula (I)
En los que:
X es metilo,
Y es metilo,
A es metilo,
G es el grupo
en el cual:
R' es etilo,
en la que los primeros compuestos de fórmula (II)
en los que X, Y y A son como se definieron anteriormente y
R” es metilo,
en presencia de metóxido de sodio y en presencia de DMAC para dar compuestos de fórmula i
en los que X, Y y A son como se definieron anteriormente y
M es sodio
m es el número 1,
n es el número 1,
se ciclan
reaccionan con compuestos de fórmula (IV):
en los que:
R' es etilo,
q es el numero 0 o 1,
y Hal representa cloro.
opcionalmente en presencia de DMAC, opcionalmente en presencia de trietilamina como aglutinante de ácido y opcionalmente en presencia de Aliquat 336 como catalizador de transferencia de fase.
Mediante el método antes mencionado, puede ocurrir una redisociación de compuestos de fórmula (I) a compuestos de fórmula (III), que mediante reacción con compuestos de fórmula (IV):
En la cual:
R' y q son como se definen arriba,
Hal representa cloro,
opcionalmente en presencia de un xileno y opcionalmente en presencia de trietilamina como aglutinante ácido, se reciclan para dar compuestos de fórmula (I) (reciclado).
Además, la reacción en un solo recipiente también puede llevarse a cabo en disolventes libres de DMAC (dimetilacetamida), lo que representa una mejora adicional del procedimiento, ya que la eliminación de aguas residuales que contienen DMAC se asocia con altos costos. En particular, este método está destinado a realizarse con disolventes comunes. Se da particular preferencia al uso de xileno.
Se da particular preferencia al compuesto de fórmula (I-1):
Se da particular preferencia al compuesto de fórmula (II-1):
Se da particular preferencia al compuesto de fórmula (III-1):
Los compuestos de fórmula (I) son conocidos (documentos WO 98/05638, WO 04/007448) o pueden prepararse mediante los métodos descritos en los mismos.
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos (documentos WO 98/05638, WO 04/007448, WO 13/144101) o pueden prepararse mediante los métodos descritos en los mismos.
Con el compuesto A.11, el documento WO 2006/024411 desvela compuestos que son estructuralmente similares a los compuestos de fórmula (III).
Los compuestos de fórmula (IV) están disponibles comercialmente.
Esquema 1: Reacción En Un Recipiente Con Ciclado
El curso del método de acuerdo con la invención está representado por el siguiente esquema de reacción:
Debido a la relación isomérica cis/trans de los compuestos de fórmula (II) que se utilizan mediante el método de preparación, los compuestos de fórmulas (I) y (III) se obtienen en forma de mezclas isoméricas cis/trans, en donde el isómero cis se forma principalmente mediante el método de acuerdo con la presente invención.
El método se caracteriza porque los compuestos de fórmula (II) que tienen una alta proporción del isómero cis se ciclan con los compuestos correspondientes de fórmula (III) en presencia de una metóxido de sodio y en presencia de disolventes para dar los correspondientes compuestos de fórmula (III).
Los compuestos de fórmula (III) se hacen reaccionar posteriormente con compuestos de fórmula (IV) para dar compuestos de fórmula (I), opcionalmente en presencia de disolventes y opcionalmente en presencia de trietilamina como aglutinante ácido y opcionalmente en presencia de Aliquat 336 como catalizador de transferencia de fase.
La temperatura de reacción para producir los compuestos de fórmula (III) se puede variar para llevar a cabo el método de acuerdo con la invención. En general, se emplean temperaturas entre 20°C y 110°C, preferiblemente entre 60°C y 90°C.
Los alcóxidos se pueden usar como base tanto como un sólido como una solución. Por ejemplo, NaOMe sólido o como una solución en metanol. Se da preferencia al metóxido de sodio sólido o al 30% de metóxido de sodio en metanol. Se da particular preferencia al 30% de metóxido de sodio en metanol.
Los disolventes utilizados pueden ser DMAC o xileno, Se da preferencia al uso de DMAC. Se da particular preferencia al uso de DMAC.
La temperatura de reacción para producir los compuestos de fórmula (I) se puede variar para llevar a cabo el método de acuerdo con la invención. En general, se emplean temperaturas entre 20°C y 100°C, preferiblemente entre 50°C y 70°C.
Útiles como aglutinantes de ácido son todos los aceptores de ácido habituales. Se da preferencia al uso de trimetilamina.
Como catalizador de transferencia de fase puede usarse Aliquat 336.
Cuando se lleva a cabo el método de acuerdo con la invención, los componentes de reacción de la fórmula (II) se usan generalmente en cantidades equimolares hasta aproximadamente el doble equimolar.
En un método preferido, los compuestos de fórmula (II) se hacen reaccionar con NaOCH3 (sólido o como una solución en metanol) en DMAC para dar la sal sódica de los compuestos de fórmula (III). El metanol resultante debe destilarse para evitar componentes secundarios en la etapa posterior. La reacción posterior con el cloruro de ácido de la fórmula (IV) tiene lugar luego bajo la adición de un aglomerante de ácido catalítico (por ejemplo, trietilamina). Posteriormente, el disolvente se puede destilar virtualmente por completo a presión reducida. Dependiendo de las condiciones de destilación, los compuestos de fórmula (I) pueden redisociarse a compuestos de fórmula (III).
En un método especialmente preferido, después de la destilación con disolvente, se agrega una pequeña cantidad de aglutinante ácido (por ejemplo, trietilamina) a los fondos y con el cloruro de ácido de fórmula (IV) se recicla para dar compuestos de fórmula (I). Usando esta variante del método, se obtienen rendimientos virtualmente cuantitativos de los compuestos de fórmula (I) (>95%) a partir de compuestos de fórmula (II).
La reacción de los compuestos de fórmula (II) en presencia de una base y en presencia de disolventes para dar compuestos de fórmula (III) y la reacción posterior con compuestos de fórmula (IV), opcionalmente en presencia de disolventes y opcionalmente en presencia de trietilamina como aglutinante ácido y opcionalmente en presencia de Aliquat 336 como catalizador de transferencia de fase, para dar compuestos de fórmula (I) se puede llevar a cabo, sorprendentemente, también en disolventes no polares (tales como tolueno, xileno, alcanos tales como como n-hexano, n-heptano, n-octano, hidrocarburos tales como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, clorobenceno, odiclorobenceno, dicloroetano; particularmente preferente es el uso de xileno), si la reacción de los compuestos de fórmula (III) con compuestos de fórmula (IV) se lleva a cabo en presencia de agua. En este caso, en la etapa de acilación (reacción con compuestos de fórmula (IV)) se debe observar un pH adecuado (preferiblemente entre pH 3 y 12, particularmente preferiblemente entre pH 8 y 10), en el cual la reactividad de los compuestos de fórmula (III) todavía es suficientemente alta, pero al mismo tiempo la estabilidad del producto de fórmula (I) y del cloruro de ácido de los compuestos de fórmula (IV) permanece protegida contra la saponificación alcalina. El pH se puede ajustar, por ejemplo, mediante la adición continua de una base (por ejemplo, MOH o M(OH)2 o M(OH)3, donde M es como se definió anteriormente). Se da preferencia a la solución acuosa de hidróxido de sodio. La reacción puede ser asistida mediante la adición de cantidades catalíticas de un catalizador de transferencia de fase. En una variante preferida del método, el aglutinante ácido puede ser reemplazado total o parcialmente por un catalizador de transferencia de fase. La reacción de
los compuestos de fórmula (II) para dar compuestos de fórmula (III) puede ser asistida mediante la adición de codisolventes. Se pueden usar alcoholes como metanol o etanol como codisolvente, prefiriéndose el uso de metanol. Ejemplos De Preparación
Ejemplo 1: Método De Un Solo Recipiente En DMAC (Sin Ciclar Después De La Destilación De DMAC) Para producir El Compuesto De Fórmula (I-1)
Inicialmente, se cargan en DMAC 807.69 g de una solución del compuesto de fórmula (II-1) (0.81 mol). A una temperatura interna de 60-65°C, se miden 159.04 g de una solución de metóxido de sodio al 30% en metanol (0.88 mol) a lo largo de aproximadamente 2.5 h. Posteriormente, el metanol se separa por destilación a presión reducida. La solución de reacción se enfría a 50°C y se miden 9.62 g de trietilamina. Posteriormente, se dosifican 101.54 g de cloroformiato de etilo (0.94 mol) entre 52 y 56°C a lo largo de aproximadamente 2.5 horas. Luego, la mezcla se agita durante media hora, luego se separa por destilación una porción del DMAC.
Posteriormente, el DMAC residual se destila completamente.
Después de la adición de 403.85 g de xileno, el contenido del reactor se enfría a 56°C.
Posteriormente, la solución de xileno se calienta a aproximadamente 80°C y se añaden 173.08 g de una solución de hidrógeno carbonato de sodio al 1.6% y la fase acuosa se separa. Posteriormente, la mezcla se lava dos veces con 107.69 g de agua cada vez.
La fase de xileno lavada se destila a presión reducida y se concentra (307.69 g de xileno). Posteriormente, se agregan 148.08 g de metilciclohexano y la mezcla se enfría de 78°C a 23°C.
La suspensión se filtra a 23-25°C. La suspensión de filtración húmeda se lava con metilciclohexano y se seca.
El rendimiento es del 90% de la teoría.
Ejemplo 2: Método De Un Solo Recipiente En DMAC (Con Ciclado Después De La Destilación De DMAC) Para producir El Compuesto De Fórmula (I-1)
Inicialmente, se cargan en DMAC 807.69 g de una solución del compuesto de fórmula (II-1) (0.81 mol). A una temperatura interna de 60-65°C, se miden 159.04 g de una solución de metóxido de sodio al 30% en metanol (0.88 mol) a lo largo de aproximadamente 2.5 h. Posteriormente, el metanol se separa por destilación a presión reducida. La solución de reacción se enfría a 50°C y se miden 9.62 g de trietilamina. Posteriormente, se dosifican 101.54 g de cloroformiato de etilo (0.94 mol) entre 52 y 56°C a lo largo de aproximadamente 2.5 horas. Luego, la mezcla se agita durante media hora, luego se separa por destilación una porción del DMAC.
Posteriormente, el DMAC residual se destila completamente.
Después de la adición de 403.85 g de xileno, el contenido del reactor se enfría a 56°C.
Se realiza el ciclado de 3.85 g de trietilamina y 9.62 g de cloroformiato de etilo (0.09 mol) se dosifican más.
Posteriormente, la solución de xileno se calienta a aproximadamente Se añaden 80°C y 173.08 g de una solución de hidrógeno carbonato de sodio al 1,6% y la fase acuosa se separa. Posteriormente, la mezcla se lava dos veces con 107.69 g de agua cada vez.
La fase de xileno lavada se destila a presión reducida y se concentra (307.69 g de xileno). Posteriormente, se agregan 148.08 g de metilciclohexano y la mezcla se enfría de 78°C a 23°C.
La suspensión se filtra a 23-25 °C. La suspensión de filtración húmeda se lava con metilciclohexano y se seca.
El rendimiento es del 95% de la teoría.
Ejemplo 3: Preparación Del Compuesto De Fórmula (I-1)
Se cargan 537.8 g del compuesto de la fórmula (II-1) inicialmente en xileno / metanol (0.500 mol, aproximadamente 31%). El metanol se separa por destilación a presión atmosférica. 105 g de metóxido de Na en metanol (0.583 mol, 30%) se dosifican a 85°C durante 1 h. Durante la adición medida del metóxido de Na, el metanol se separa por destilación a 85°C. Al final de la adición dosificada, la mezcla se agita durante 4 horas a 85°C. Para mantener la temperatura de 85°C, el metanol se destila de vez en cuando. Después de 4 h, la reacción está completa. La mezcla de reacción se enfría para la reacción a 80°C.
118.1 g de HCl al 2% (0.06 mol) se cargan inicialmente a temperatura ambiente. A esta carga, se agregan 437.8 g del compuesto de fórmula (III-1) en xileno / metanol (34%, 0.495 mol). La mezcla se destila posteriormente a presión reducida hasta que esté libre de metanol. La mezcla se enfría a 50°C y se agregan 150 g de xileno y 15.3 g de trietilamina (0.150 mol). Posteriormente, se dosifican 76.74 g de cloroacetato de etilo (0.700 mol, 99%) a 50°C durante 2 h. Por medio de una medición paralela en una solución acuosa de hidróxido de sodio al 32%, el pH se mantiene entre 9.5-10. La mezcla se agita luego a 50°C durante 30 min. El pH se ajusta a 2 usando una solución de ácido clorhídrico al 18% y se agrega agua. La mezcla se calienta a 75°C para la separación de fases, y el pH se reajusta con una solución acuosa de hidróxido de sodio y posteriormente se separan las fases. Se añaden 150 g de una solución de hidrógeno carbonato de sodio al 2% a 75°C y se separan las fases. El pH es ca. 8. La fase orgánica se deshidrata y se concentra a ca. 75 mbar y 60-70°C. Se añaden 90.6 g de metilciclohexano a 75°C, después de lo cual precipita un sólido (compuesto de fórmula (I-1)). La mezcla de reacción se calienta a 109°C (reflujo), se enfría a 20°C y se aísla. El sólido (compuesto de fórmula (I-1)) se lava mediante enjuague de desplazamiento con MCH y posteriormente se seca. El rendimiento aislado es del 92-93% de la teoría con base en el compuesto de la fórmula (II-1).
Ejemplo 4: Preparación Del Compuesto De Fórmula (I-1)
537.8 g del compuesto de la fórmula (II-1) se cargan inicialmente en xileno / metanol (0.500 mol, aproximadamente 31%). El metanol se separa por destilación a presión atmosférica. 105 g de metóxido de Na en metanol (0.583 mol, 30%) se dosifican a 85°C durante 1 h. Durante la adición medida del metóxido de Na, el metanol se separa por destilación a 85°C. Al final de la adición dosificada, la mezcla se agita durante 4 horas a 85°C. Para mantener la temperatura de 85°C, el metanol se destila de vez en cuando. Después de 4 h, la reacción está completa. La mezcla de reacción se enfría para la reacción adicional a 70°C.
A esta mezcla (compuesto de fórmula (III-1) en xileno / metanol (34%, 0.495 mol), se agregan 118.1 g de HCl al 2% (0.06 mol). La mezcla se agita durante 15 min. a 70°C y posteriormente se destila a presión reducida a 350-250 mbar y 50-70°C hasta que esté libre de metanol. Los fondos son bifásicos. La mezcla se enfría a 50°C y se agregan 150 g de xileno y 15.3 g de trietilamina (0.150 mol). Posteriormente, se dosifican 76.74 g de cloroacetato de etilo (0.700 mol, 99%) a 50°C durante 2 h. Por medio de una medición paralela en una solución acuosa de hidróxido de sodio al 32%, el pH se mantiene entre 9.5-10. La mezcla se agita luego a 50°C durante 30 min. El pH se ajusta a 2 usando una solución de ácido clorhídrico al 18% y se agrega agua. La mezcla se calienta a 75°C para la separación de fases, y el pH se reajusta con una solución acuosa de hidróxido de sodio y posteriormente se separan las fases. Se añaden 150 g de una solución de hidrógeno carbonato de sodio al 2% a 75°C y se separan las fases. El pH es ca. 8. La fase orgánica se deshidrata y se concentra a ca. 75 mbar y 60-70°C. Se añaden 90.6 g de metilciclohexano a 75°C, después de lo cual precipita un sólido (compuesto de fórmula (I-1)). La mezcla de reacción se calienta a 109°C (reflujo), se enfría a 20°C y se aísla. El sólido (compuesto de fórmula (I-1)) se lava mediante enjuague de desplazamiento con MCH y posteriormente se seca.
El rendimiento aislado es del 96-98% de la teoría con base en el compuesto de la fórmula (II-1).
Ejemplo 5: Preparación Del Compuesto De Fórmula (I-1)
537.8 g del compuesto de la fórmula (II-1) se cargan inicialmente en xileno / metanol (0.500 mol, aproximadamente 31%). El metanol se separa por destilación a presión atmosférica. 105 g de metóxido de Na en metanol (0.583 mol, 30%) se dosifican a 85°C durante 1 h. Durante la adición medida del metóxido de Na, el metanol se separa por destilación a 85°C. Al final de la adición dosificada, la mezcla se agita durante 4 horas a 85°C. Para mantener la temperatura de 85°C, el metanol se destila de vez en cuando. Después de 4 h, la reacción está completa. La mezcla de reacción se enfría para la reacción adicional a 80°C.
Inicialmente, se cargan 80 g de agua a temperatura ambiente. A esta carga, se agregan 437.8 g del compuesto de fórmula (III-1) en xileno / metanol (34%, 0.495 mol). La mezcla se agita durante 15 min. a 70°C y posteriormente se destila a presión reducida a 350-250 mbar y 50-70°C hasta que esté libre de metanol. La mezcla se enfría a 50°C y se agregan 150 g de xileno y 15.3 g de trietilamina (0.150 mol). Posteriormente, se dosifican 76.74 g de cloroacetato de etilo (0.700 mol, 99%) a 50°C durante 2 h. Por medio de una medición paralela en una solución acuosa de hidróxido de sodio al 32%, el pH se mantiene entre 9.5-10. La mezcla se agita luego a 50°C durante 30 min. El pH se ajusta a 2 usando una solución de ácido clorhídrico al 18% y se agrega agua. La mezcla se calienta a 75°C para la separación de fases, y el pH se reajusta con una solución acuosa de hidróxido de sodio y posteriormente se separan las fases. Se añaden 150 g de una solución de hidrógeno carbonato de sodio al 2% a 75°C y se separan las fases. El pH es ca. 8.
La fase orgánica se deshidrata y se concentra a ca. 75 mbar y 60-70°C. Se añaden 90.6 g de metilciclohexano a 75°C, después de lo cual precipita un sólido (compuesto de fórmula (I-1)). La mezcla de reacción se calienta a 109°C (reflujo), se enfría a 20°C y se aísla. El sólido (compuesto de fórmula (I-1)) se lava mediante enjuague de desplazamiento con MCH y posteriormente se seca.
El rendimiento aislado es del 96-98% de la teoría con base en el compuesto de la fórmula (II-1).
Ejemplo 6: Preparación Del Compuesto De Fórmula (I-1)
537.8 g del compuesto de la fórmula (II-1) se cargan inicialmente en xileno / metanol (0.500 mol, aproximadamente 31%). El metanol se separa por destilación a presión atmosférica. 105 g de metóxido de Na en metanol (0.583 mol, 30%) se dosifican a 85°C durante 1 h. Durante la adición medida del metóxido de Na, el metanol se separa por destilación a 85°C. Al final de la adición dosificada, la mezcla se agita durante 4 horas a 85°C. Para mantener la temperatura de 85°C, el metanol se destila de vez en cuando. Después de 4 h, la reacción está completa. La mezcla de reacción se enfría para la reacción adicional a 80°C.
A esta mezcla de reacción (437.8 g del compuesto de fórmula (III-1) en xileno / metanol (34%, 0.495 mol), se agregan 80 g de agua (se forma MeOH y NaCl). La mezcla se agita durante 15 minutos. min a 70°C y luego se destila bajo presión reducida a 350-250 mbar y 50-70°C hasta que no tenga metanol. Los fondos son bifásicos, la mezcla se enfría a 50°C y 150 g de xileno y 15.3 g de trietilamina (0.150 mol). Posteriormente, se agregan 76.74 g de cloroacetato de etilo (0.700 mol, 99%) a 50°C durante 2 h. Por medio de la medición paralela en una solución acuosa al 32% de hidróxido de sodio.
El pH se mantiene entre 9.5 y 10. La mezcla se agita luego a 50°C durante ^ hora. El pH se ajusta a 2 usando una solución de ácido clorhídrico al 18% y se agrega agua. La mezcla se calienta a 75°C para la fase Separación, y el pH se reajusta con solución acuosa de hidróxido de sodio y posteriormente se separan las fases.
Se añaden 150 g de una solución de hidrógeno carbonato de sodio al 2% a 75°C y se separan las fases. El pH es ca. 8.
La fase orgánica se deshidrata y se concentra a ca. 75 mbar y 60-70°C. Se añaden 90.6 g de metilciclohexano a 75°C, después de lo cual precipita un sólido (compuesto de fórmula (I-1)). La mezcla de reacción se calienta a 109°C (reflujo), se enfría a 20°C y se aísla. El sólido (compuesto de fórmula (I-1)) se lava mediante enjuague de desplazamiento con MCH y posteriormente se seca.
El rendimiento es del 94% de la teoría con base en el compuesto de fórmula (II-1).
Ejemplo 7: Preparación Del Compuesto De Fórmula (I-1)
537.8 g del compuesto de la fórmula (II-1) se cargan inicialmente en xileno / metanol (0.500 mol, aproximadamente 31%). El metanol se separa por destilación a presión atmosférica. Se miden 20.69 g de metóxido de sodio en metanol (0.15 mol, 98%) a 85°C durante 1 h. Durante la adición medida, el metanol se separa por destilación a 85°C. Al final de la adición dosificada, la mezcla se agita durante 4 horas a 85°C. Para mantener la temperatura de 85°C, el metanol se destila de vez en cuando. Después de 4 h, la reacción está completa. La mezcla de reacción se enfría para la reacción adicional a 80°C.
118.1 g de HCl al 2% (0.06 mol) se cargan inicialmente a temperatura ambiente. A esta carga, se agregan 437.8 g del compuesto de fórmula (III-1) en xileno / metanol (34%, 0.495 mol) (se forman MeOH y NaCl). La mezcla se agita durante 15 min. a 70°C y posteriormente se destila a presión reducida a 350-250 mbar y 50-70°C hasta que esté libre de metanol. La mezcla se enfría a 50°C y se agregan 150 g de xileno y 20.69 g de dimetilbencilamina (0.150 mol).
Posteriormente, se dosifican 76.74 g de cloroacetato de etilo (0.700 mol, 99%) a 50°C durante 2 h. Por medio de una medición paralela en una solución acuosa de hidróxido de sodio al 32%, el pH se mantiene entre 9.5-10. La mezcla se agita luego a 50°C durante 30 min. El pH se ajusta a 2 usando una solución de ácido clorhídrico al 18% y se agrega agua. La mezcla se calienta a 75°C para la separación de fases, y el pH se reajusta con una solución acuosa de hidróxido de sodio y posteriormente se separan las fases.
Se añaden 150 g de una solución de hidrógeno carbonato de sodio al 2% a 75°C y se separan las fases. El pH es ca. 8.
La fase orgánica se deshidrata y se concentra a ca. 75 mbar y 60-70°C. Se añaden 90.6 g de metilciclohexano a 75°C, después de lo cual precipita un sólido (compuesto de fórmula (I)). La mezcla de reacción se calienta a 109°C (reflujo), se enfría a 20°C y se aísla. El sólido (compuesto de fórmula (I-1)) se lava mediante enjuague de desplazamiento con MCH y posteriormente se seca.
El rendimiento es del 83% de la teoría con base en el compuesto de la fórmula (II-1).
Ejemplo 8: Preparación Del Compuesto De Fórmula (I-1)
537.8 g del compuesto de la fórmula (II-1) se cargan inicialmente en xileno / metanol (0.500 mol, aproximadamente 31%). El metanol se separa por destilación a presión atmosférica. 105 g de metóxido de Na en metanol (0.583 mol, 30%) se dosifican a 85°C durante 1 h. Durante la adición medida del metóxido de Na, el metanol se separa por destilación a 85°C. Al final de la adición dosificada, la mezcla se agita durante 4 horas a 85°C. Para mantener la temperatura de 85°C, el metanol se destila de vez en cuando. Después de 4 h, la reacción está completa. La mezcla de reacción se enfría para la reacción a 80°C para dar el ingrediente activo.
118.1 g de HCl al 2% (0.06 mol) se cargan inicialmente a temperatura ambiente. A esta carga, se agregan 437.8 g del compuesto de fórmula (III-1) en xileno / metanol (34%, 0.495 mol). La mezcla se agita durante 15 min. a 70°C y posteriormente se destila a presión reducida a 350-250 mbar y 50-70°C hasta que esté libre de metanol. La mezcla se enfría a 50°C y se agregan 150 g de xileno y 15.3 g de trietilamina (0.150 mol). Posteriormente, se dosifican 76.74 g de cloroacetato de etilo (0.700 mol, 99%) a 50°C durante 2 h. Por medio de una medición paralela en una solución acuosa de hidróxido de sodio al 32%, el pH se mantiene entre 9.5-10. La mezcla se agita luego a 50°C durante 30 min. El pH se ajusta a 2 usando una solución de ácido clorhídrico al 18% y se agrega agua. La mezcla se calienta a 75°C para la separación de fases, y el pH se reajusta con una solución acuosa de hidróxido de sodio y posteriormente se separan las fases.
Se añaden 150 g de una solución de hidrógeno carbonato de sodio al 2% a 75°C y se separan las fases. El pH es ca. 8. La fase orgánica se deshidrata a ca. 75 mbar y 60-70°C. La mezcla de reacción se calienta a 109°C (reflujo), se enfría a 0°C y se aísla. El sólido (compuesto de fórmula (I-1)) se lava con enjuague de desplazamiento con xileno y posteriormente se seca.
El rendimiento es del 95% de la teoría con base en el compuesto de fórmula (II-1).
Ejemplo 9: Preparación Del Compuesto De Fórmula (I-1)
537.8 g del compuesto de la fórmula (II-1) se cargan inicialmente en xileno / metanol (0.500 mol, aproximadamente 31%). El metanol se separa por destilación a presión atmosférica. 105 g de metóxido de Na en metanol (0.583 mol, 30%) se dosifican a 85°C durante 1 h. Durante la adición medida del metóxido de Na, el metanol se separa por destilación a 85°C. Al final de la adición dosificada, la mezcla se agita durante 4 horas a 85°C. Para mantener la temperatura de 85°C, el metanol se destila de vez en cuando. Después de 4 h, la reacción está completa. La mezcla de reacción se enfría para la reacción adicional a 80°C.
118.1 g de HCl al 2% (0.06 mol) se cargan inicialmente a temperatura ambiente. A esta carga, se agregan 437.8 g del compuesto de fórmula (III-1) en xileno / metanol (34%, 0.495 mol). La mezcla se agita durante 15 min. a 70°C y posteriormente se destila a presión reducida a 350-250 mbar y 50-70°C hasta que esté libre de metanol. La mezcla se enfría a 50°C y se agregan 150 g de xileno y 4.06 g de Aliquat 336 (0.01 mol). Posteriormente, se dosifican 76.74 g de cloroacetato de etilo (0.700 mol, 99%) a 50°C durante 2 h. Por medio de una medición paralela en una solución acuosa de hidróxido de sodio al 32%, el pH se mantiene entre 9.5-10. La mezcla se agita luego a 50°C durante 30 min. El pH se ajusta a 2 usando una solución de ácido clorhídrico al 18% y se agrega agua. La mezcla se calienta a 75°C para la separación de fases, y el pH se reajusta con una solución acuosa de hidróxido de sodio y posteriormente se separan las fases.
Se añaden 150 g de una solución de hidrógeno carbonato de sodio al 2% a 75°C y se separan las fases. El pH es ca. 8. La fase orgánica se deshidrata y se concentra a ca. 75 mbar y 60-70°C. Se añaden 90.6 g de metilciclohexano a 75°C, después de lo cual precipita un sólido (compuesto de fórmula (I-1)). La mezcla de reacción se calienta a 109°C (reflujo), se enfría a 20°C y se aísla. El sólido (compuesto de fórmula (I-1)) se lava mediante enjuague de desplazamiento con MCH y posteriormente se seca.
El rendimiento es del 85% de la teoría con base en el compuesto de fórmula (II-1).
Ejemplo 10: Preparación Del Compuesto De Fórmula (I-1)
537.8 g del compuesto de la fórmula (II-1) se cargan inicialmente en xileno / metanol (0.500 mol, aproximadamente 31%). El metanol se separa por destilación a presión atmosférica. 105 g de metóxido de Na en metanol (0.583 mol, 30%) se dosifican a 85°C durante 1 h. Durante la adición medida del metóxido de Na, el metanol se separa por destilación a 85°C. Al final de la adición dosificada, la mezcla se agita durante 4 horas a 85°C. Para mantener la temperatura de 85°C, el metanol se destila de vez en cuando. Después de 4 h, la reacción está completa. La mezcla de reacción se enfría para la reacción adicional a 80°C.
118.1 g de HCl al 2% (0.06 mol) se cargan inicialmente a temperatura ambiente. A esta carga, se agregan 437.8 g del compuesto de fórmula (III-1) en xileno / metanol (34%, 0.495 mol). La mezcla se agita durante 15 min. a 70°C y posteriormente se destila a presión reducida a 350-250 mbar y 50-70°C hasta que esté libre de metanol. La mezcla se enfría a 50°C y se agregan 150 g de xileno, 6.12 g de trietilamina (0.150 mol) y 4.06 g de Aliquat 336 (0.01 mol). Posteriormente, se dosifican 76.74 g de cloroacetato de etilo (0.700 mol, 99%) a 50°C durante 2 h. Por medio de una medición paralela en una solución acuosa de hidróxido de sodio al 32%, el pH se mantiene entre 9.5-10. La mezcla se agita luego a 50°C durante 30 min. El pH se ajusta a 2 usando una solución de ácido clorhídrico al 18% y se agrega agua. La mezcla se calienta a 75°C, Para la separación de fases, y el pH se reajusta con una solución acuosa de hidróxido de sodio y posteriormente se separan las fases.
Se añaden 150 g de una solución de hidrógeno carbonato de sodio al 2% a 75°C y se separan las fases. El pH es ca. 8.
La fase orgánica se deshidrata y se concentra a ca. 75 mbar y 60-70°C. Se añaden 90.6 g de metilciclohexano a 75°C, después de lo cual precipita un sólido (compuesto de fórmula (I-1)). La mezcla de reacción se calienta a 109°C (reflujo), se enfría a 20°C y se aísla. El sólido (compuesto de fórmula (I-1)) se lava mediante enjuague de desplazamiento con MCH y posteriormente se seca.
El rendimiento es del 86% de la teoría con base en el compuesto de fórmula (II-1).
Ejemplo 11: Preparación Del Compuesto De Fórmula (I-1)
537.8 g del compuesto de la fórmula (II-1) se cargan inicialmente en xileno / metanol (0.500 mol, aproximadamente 31%). El metanol se separa por destilación a presión atmosférica. 105 g de metóxido de Na en metanol (0.583 mol, 30%) se dosifican a 85°C durante 1 h. Durante la adición medida del metóxido de Na, el metanol se separa por destilación a 85°C. Al final de la adición dosificada, la mezcla se agita durante 4 horas a 85°C. Para mantener la temperatura de 85°C, el metanol se destila de vez en cuando. Después de 4 h, la reacción está completa. La mezcla de reacción se enfría a 60°C y se agrega agua. Las fases se separan y la fase orgánica se desecha.
La fase de enol acuosa se destila a presión reducida a 350-250 mbar y 50-70°C hasta que esté libre de metanol. La mezcla se enfría a 65°C, se agrega ácido clorhídrico y posteriormente se agrega hidrógeno carbonato de sodio sólido. En esta mezcla, se agregan 67.11 g de cloroacetato de etilo (0.600 moles, 97%) a 65°C durante 2 h. La mezcla se agita a 75°C durante otras 3 horas. Se determina una conversión (compuesto de fórmula (I-1)) de 85% (HPLC).
Ejemplo 12: Preparación Del Compuesto De Fórmula (I-1)
537.8 g del compuesto de la fórmula (II-1) se cargan inicialmente en xileno / metanol (0.500 mol, aproximadamente 31%). El metanol se separa por destilación a presión atmosférica. 105 g de metóxido de Na en metanol (0.583 mol, 30%) se dosifican a 85°C durante 1 h. Durante la adición medida del metóxido de Na, el metanol se separa por destilación a 85°C. Al final de la adición dosificada, la mezcla se agita durante 4 horas a 85°C. Para mantener la temperatura de 85°C, el metanol se destila de vez en cuando. Después de 4 h, la reacción está completa. La mezcla de reacción se enfría a 60°C y se agrega agua. Las fases se separan y la fase orgánica se desecha.
La fase de enol acuosa se destila a presión reducida a 350-250 mbar y 50-70°C hasta que esté libre de metanol. La mezcla se enfría a 65°C, se agrega ácido clorhídrico y posteriormente se introduce hidrogenocarbonato de sodio sólido. En esta mezcla, 10 g (0.098 mol) de trietilamina y 89.48 g de cloroacetato de etilo (0.800 mol, 97%) se dosifican a 65°C durante 2 h. La mezcla se agita a 75°C durante otras 3 horas. Se determina una conversión (compuesto de fórmula (I-1)) del 75% (HPLC).
Ejemplo 13: Preparación Del Compuesto De Fórmula (I-1)
537.8 g del compuesto de la fórmula (II-1) se cargan inicialmente en xileno / metanol (0.500 mol, aproximadamente 31%). El metanol se separa por destilación a presión atmosférica. 105 g de metóxido de Na en metanol (0.583 mol, 30%) se dosifican a 85°C durante 1 h. Durante la adición medida del metóxido de Na, el metanol se separa por destilación a 85°C. Al final de la adición dosificada, la mezcla se agita durante 4 horas a 85°C. Para mantener la temperatura de 85°C, el metanol se destila de vez en cuando. Después de 4 h, la reacción está completa. La mezcla de reacción se enfría a 60°C y se agrega agua. Las fases se separan y la fase orgánica se desecha.
La fase de enol acuosa se destila a presión reducida a 350-250 mbar y 50-70°C hasta que esté libre de metanol. La mezcla se enfría a 55°C y se introduce hidrogenocarbonato de sodio sólido. En esta mezcla, 72.70 g de cloroacetato de etilo (0.650 mol, 97%) se dosifican a 65°C durante 2 h. La mezcla se agita a 55°C durante otras 3 horas y se destila hasta que esté libre de alcohol. Se agregan 150 ml de xileno y la mezcla se calienta a 80°C. Para el propósito de la cristalización, la mezcla se enfría a 20°C y se filtra. Una conversión (compuesto de fórmula (I-1)) de ca. El 79% se determina por HPLC.
Ejemplo Comparativo: Método Para producir Compuesto De Fórmula (I-1) Con Aislamiento Intermedio De Compuesto De Fórmula (III-1)
Inicialmente, se cargan en DMAC 807.69 g de una solución del compuesto de fórmula (II-1) (0.81 mol). A una temperatura interna de 60-65°C, se miden 159.04 g de una solución de metóxido de sodio al 30% en metanol (0.88 mol) a lo largo de aproximadamente 2.5 h. Posteriormente, el metanol se separa por destilación a presión reducida.
Posteriormente, se agregan 440 g de agua y la mezcla se
acidifica a 60°C con 60.3 g de HCl concentración de ácido clorhídrico (37%) hasta pH 5.5. El sólido precipitado se filtra con succión a 20°C, se lava dos veces con 130 g de agua cada vez y se seca a presión reducida. Rendimiento de 159.9 g de sólido con un contenido de 98.0 g de compuesto (III-1) correspondiente a un rendimiento de 94.5%.
A una mezcla de 500 g de metilciclohexano, 28.4 g de trietilamina (98%) y 76.9 g del compuesto de la fórmula (III-1) (98.0%), 30.4 g de cloroformiato de etilo (98%) se dosificaron bajo ebullición Condiciones superiores a 15 min. Después de agitar durante 4 h a reflujo, la mezcla se enfría a 80°C y se añaden 180 g de agua. La fase acuosa se elimina con el clorhidrato de trietilamina disuelto. El agua residual se elimina de la fase orgánica por destilación azeotrópica y se enfría a 10°C para completar la cristalización del ingrediente activo.
El sólido precipitado se separa por filtración con succión, se lava con 100 g de metilciclohexano y se seca a presión reducida.
El rendimiento es de 88.6 g con un contenido de espirotetramato del 98.8% (compuesto de fórmula (I-1)) correspondiente a un rendimiento del 93,4%.
El rendimiento en dos etapas, con base en el compuesto de la fórmula (II-1), es del 88.3% del teórico.
Claims (6)
1. Un método para producir compuestos de fórmula (I):
En el cual:
X es metilo,
Y es metilo,
A es metilo,
G es el grupo
en el cual:
R’ es etilo,
caracterizado porque, en una reacción en un solo recipiente, en primer lugar, los compuestos de fórmula (II):
En donde:
X, Y y A, son como se definieron anteriormente y
R” es metilo,
se ciclan en presencia de metóxido de sodio y en presencia de DMAC para dar compuestos de fórmula (III):
En donde: X, Y y A son como se definieron anteriormente y
M es sodio,
m es el número 1, n es el número 1
y se hacen reaccionar con compuestos de fórmula (IV):
En la cual:
R’ es etilo,
q es el numero 0 o 1,
y Hal representa cloro,
opcionalmente en presencia de DMAC y opcionalmente en presencia de trietilamina como aglutinante ácido y opcionalmente en presencia de Aliquat 336 como catalizador de transferencia de fase, en el que los compuestos de fórmula (III) formados durante la escisión a partir de compuestos de fórmula (I) se reciclan a compuestos de fórmula (I) mediante reacción con compuestos de fórmula (IV), opcionalmente en presencia de xileno y opcionalmente en presencia de trietilamina como agente aglutinante ácido.
2. Un método para producir compuestos de fórmula (I),
en los que X, Y, A y G tienen los significados dados anteriormente
caracterizado porque en una reacción en un solo recipiente los primeros compuestos de fórmula (II)
En los que X, Y, A y R” tienen los significados dados anteriormente,
en presencia de metóxido de sodio y en presencia de xileno para dar compuestos de fórmula (III):
en los que X, Y, A y M tienen los significados dados anteriormente, se ciclan y reaccionan con compuestos de Fórmula (IV)
en los que
R', q y Hal tienen los significados dados anteriormente,
opcionalmente en presencia de xileno y opcionalmente en presencia de trietilamina como agente aglutinante ácido y opcionalmente en presencia de Aliquat 336 como catalizador de transferencia de fase.
3. El método según la reivindicación 2, en el que la reacción de los compuestos de fórmula (III) con compuestos de fórmula (IV) se lleva a cabo en presencia de agua.
4. El método según la reivindicación 3, en el que la reacción de los compuestos de fórmula (II) con compuestos de fórmula (III) se lleva a cabo con el uso de metanol como codisolvente.
5. El método según la reivindicación 3, en el que se utiliza una solución acuosa de hidróxido de sodio como base para ajustar el pH.
6. Un método para producir compuestos de fórmula (I),
en los que X, Y, A y G tienen los significados dados anteriormente
caracterizado porque en una reacción en un solo recipiente los primeros compuestos de fórmula (II)
en los que X, Y, A y R” tienen los significados dados anteriormente,
en presencia de metóxido de sodio y en presencia de DMAC para dar compuestos de fórmula (III):
en los que X, Y, A y M tienen los significados dados anteriormente, se ciclan y reaccionan con compuestos de Fórmula (IV)
en los que
R', q y Hal tienen los significados dados anteriormente,
opcionalmente en presencia de DMAC y opcionalmente en presencia de trietilamina como agente aglutinante ácido y opcionalmente en presencia de Aliquat 336 como catalizador de transferencia de fase.
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