ES2949940T3 - Compuestos para uso en la prevención y/o el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica y esteatohepatitis no alcohólica - Google Patents
Compuestos para uso en la prevención y/o el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica y esteatohepatitis no alcohólica Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) y sus sales aceptables de calidad farmacéutica y alimentaria, para uso en la prevención y/o tratamiento de NAFLD (enfermedad del hígado graso no alcohólico) o NASH (esteatohepatitis no alcohólica), y síntomas relacionados y/o asociados. Se describen patologías de los mismos. También se describen composiciones farmacéuticas o composiciones nutracéuticas que comprenden dichos compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente o de calidad alimentaria, aceptables o permitidas, y combinaciones de las mismas, opcionalmente con cualquier ingrediente inerte, vehículo, excipiente o similar para su uso en la prevención. y/o tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de los mismos. Además se describen métodos para la prevención y/o tratamiento de NAFLD o NASH. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos para uso en la prevención y/o el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica y esteatohepatitis no alcohólica
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una familia de compuestos definidos en las reivindicaciones para uso en la prevención y/o el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
Antecedentes de la invención
La esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y su estadio avanzado grave, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), son áreas terapéuticas novedosas. NAFLd está caracterizada por la acumulación anómala de grasa en el hígado como gotitas lipídicas dentro del parénquima hepático, que afecta a individuos con un consumo de alcohol no significativo (1, 2). Es el trastorno hepático más frecuente a nivel mundial, que afecta al 6-35 % de la población general, siendo una de las principales causas de trasplante de hígado tras evolucionar a cirrosis y carcinoma hepatocelular (3).
Todavía se desconoce la causa exacta de la NAFLD. Sin embargo, entre otras enfermedades, se considera que la resistencia a la insulina desempeña un papel en el proceso patológico. Los motivos y mecanismos exactos por los que evoluciona la enfermedad desde un estadio hasta el siguiente no se entienden completamente.
La evolución de la enfermedad se ha explicado por una “hipótesis del doble golpe”, estando representado el primer golpe por la acumulación de lípidos en los hepatocitos, seguido de un segundo golpe por el cual el estrés oxidativo y la inflamación conducen a NASH (1). El estrés metabólico inicial generado por la acumulación de lípidos en los hepatocitos desencadena múltiples rutas de estrés celular, incluyendo estrés del retículo endoplásmico, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo (generación de especies reactivas del oxígeno), apoptosis e incluso necrosis. La lesión hepatocelular generada conduce a la liberación de señales que reclutan y activan una variedad de células inmunitarias que producen una respuesta inflamatoria. Esos acontecimientos convergen para activar las células estrelladas hepáticas que inducen un aumento de deposición de colágeno que da como resultado fibrosis y eventualmente puede evolucionar a cirrosis y carcinoma hepatocelular (4). Otras aportaciones externas, desde hábitos de comportamiento (dieta/estilo de vida/ejercicio físico) hasta los componentes de la microbiota, puede contribuir al desarrollo de la enfermedad (5).
Hasta la fecha, se han propuestos muchas estrategias terapéuticas y se han sometido a prueba varios agentes candidatos. Sin embargo, ninguno de ellos ha sido aprobado aún para el tratamiento de NASH (6-8). Se han explorado diferentes dianas y estrategias en la búsqueda de una terapia eficiente para tratar NAFLD y NASH. Éstas incluyen:
• Sensibilizadores de insulina: agonistas de PPAR, análogos de incretinas (agonistas del receptor de GLP-1), inhibidores de DPP-4, inhibidores de SGLT2, inhibidores de ACE y bloqueadores del receptor de angiotensina-II (agentes antihipertensores).
• Reguladores de ácidos biliares: agonistas del receptor farnesoide X (que regulan negativamente la síntesis de ácidos biliares y disminuyen la lipogénesis y la esteatosis hepáticas)
• Inhibidores de la lipogénesis de novo: inhibidores de estearoil CoA desaturasa y acetil-CoA carboxilasa • Agentes de disminución de lípidos: estatinas, fibratos, inhibidores de lipasas
• Antioxidantes: vitamina E, cisteamina
• Agentes antiinflamatorios: inhibidores de TNF-a
• Inmunomoduladores: inhibidores de IKB, antagonistas de quimiocinas inflamatorias (inhibidores de CCR2/CCR5), inhibidores de VAP1
• Agentes antiapoptóticos: inhibidores de caspasas, inhibidores de ASK1
• Moduladores del microbioma intestinal: antibióticos, extractos ricos en IgG anti-LPS, trasplante de microbiota fecal
• Antifibróticos: inhibidores de galectina-3, bloqueadores de LOXL2
Aunque se considera que la galectina-3 es una diana para la fibrosis, también es un marcador para la inflamación hepática, tal como se mide en los ejemplos incluidos en la presente divulgación. Por otro lado, el documento WO2015/187499 A1 da a conocer inhibidores de ASK1 para uso en el tratamiento de NASH y NAFLD; el documento WO2012/130912 A1 da a conocer compuestos de 3-carboximetoxi-p-carbolina para uso en el tratamiento de síndrome metabólico; el documento WO2004/093871 A1 describe derivados de 3-carboximetoxi-p-carbolina para uso en el tratamiento de cáncer, mientras que cada uno de Li et al. (Journal Agric. Food Chem., 2011, 59(6), 2332 40) y Chen et al. (Eur. J. Chem., 2010, 45(11), 4740-5) dan a conocer el uso de una 3-carboximetoxi-p-carbolina específica para el tratamiento de cáncer de hígado.
Tal como se mencionó anteriormente, puesto que ninguno de esos enfoques ha dado como resultado aún compuestos aprobados para el tratamiento de NASH, existe una clara necesidad de desarrollar alternativas a los enfoques para tratar y prevenir dicha enfermedad.
Descripción
La presente invención proporciona compuestos para uso en la prevención y/o el tratamiento de esteatohepatitis o esteatosis hepática no alcohólica, tal como se define en las reivindicaciones. En particular, el problema de la presente divulgación es proporcionar compuestos y métodos para la prevención y/o el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y su estadio avanzado grave, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
Se considera que NAFLD cubre un espectro de actividad de enfermedad. Este espectro comienza, tal como se explica, con la acumulación de grasa en el hígado (esteatosis hepática). Aunque el hígado puede permanecer graso sin alterar la función hepática, pueden avanzar diferentes mecanismos y posibles agresiones al hígado y dar como resultado el desarrollo de esteatohepatitis no alcohólica (NASH), un estado en el que la esteatosis se combina con inflamación y fibrosis (esteatohepatitis).
Por tanto, esta evolución de la enfermedad desde NAFLD hasta NASH implica diferentes síntomas y/o patologías asociadas que están directamente relacionados con dichos trastornos.
Para los estadios tempranos, dichos síntomas y/o patologías asociadas se refieren a la resistencia a la insulina y a la acumulación de lípidos en los hepatocitos que desencadena múltiples rutas de estrés celular, incluyendo estrés del retículo endoplásmico, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo (generación de especies reactivas del oxígeno), apoptosis e incluso necrosis.
En un segundo estadio, la lesión hepatocelular generada conduce a síntomas de NAFLD relacionados con inflamación.
Esos acontecimientos convergen para activar las células estrelladas hepáticas que inducen un aumento de deposición de colágeno que da como resultado fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular como patologías asociadas a esos trastornos.
Por tanto, el problema resuelto mediante la presente invención es proporcionar compuestos para uso en la prevención y/o el tratamiento de síntomas y/o patologías asociadas a NAFLD y NASH en todos los estadios de su desarrollo; preferiblemente en los que los síntomas relacionados se seleccionan independientemente de resistencia a la insulina, acumulación de lípidos en los hepatocitos, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, apoptosis, necrosis, inflamación o fibrosis; y preferiblemente en los que las patologías asociadas son cirrosis o carcinoma hepatocelular.
Los compuestos dados a conocer en las reivindicaciones, y la síntesis de los mismos, se dieron a conocer en la solicitud de patente internacional PCT/EP2012/055570, presentada el 28 de marzo de 2012. Según el documento PCT/EP2012/055570, dichos compuestos son útiles en el tratamiento de síndrome metabólico. El solicitante ha hallado sorprendentemente ahora que dichos compuestos, y los productos intermedios de síntesis de los mismos, también son útiles en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y también en la prevención y/o el tratamiento de manifestaciones o síntomas relacionados de las mismas.
La presente invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto y se refiere a los compuestos 4a, 5a y 7a, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tal como se define en las reivindicaciones, para uso en el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
Dichos compuestos 4a, 5a y 7a pertenecen a la fórmula general I:
en la que, independientemente,
Ri puede seleccionarse de: mono o dialquilaminas lineales o cíclicas; OR9, alcoholes aminoalquílicos o aminoalquil éteres;
R2 puede seleccionarse de: anillos de benceno o heterociclo;
R3 puede seleccionarse de: H; un radical de hidrocarburo seleccionado de alquilo lineal o ramificado de desde 1 hasta 5 carbonos; o grupo bencilo;
R4 puede seleccionarse de: H; un radical de hidrocarburo seleccionado de alquilo lineal o ramificado de desde 1 hasta 5 carbonos; radicales hidroxilo o alcoxilo; o halógeno; y
R9 es un grupo alquilo; en los que dicha fórmula general I se da a conocer en el presente documento con fines de ilustración.
Una realización se refiere a los compuestos 4a, 5a y 7a, tal como se da a conocer en las reivindicaciones, para uso en el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), en los que dicho uso está caracterizado para la prevención y/o el tratamiento de síntomas asociados a esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH) independientemente seleccionados de resistencia a la insulina, acumulación de lípidos en los hepatocitos, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, apoptosis, necrosis, inflamación o fibrosis; y en los que dicho uso también está caracterizado para la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas a esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH) seleccionadas de cirrosis o carcinoma hepatocelular.
Las siguientes realizaciones relacionadas con los compuestos de fórmula I, II y III, dados a conocer en el presente documento, para uso en la prevención y/o el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), sólo forman parte de la presente invención cuando el compuesto dado a conocer se selecciona independientemente de 4a, 5a y 7a, o una sal farmacéuticamente aceptable o sal aceptable de calidad alimentaria, tal como se define en las reivindicaciones. No obstante, las siguientes realizaciones incluidas en la descripción, relacionadas con los compuestos de las fórmulas I, II y III, para uso en la prevención y/o el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), se han incluido con fines de ilustración, puestos que dichas fórmulas generales I, II y III, para uso según la presente divulgación, engloban o están relacionadas con el objeto que forma parte de la invención (compuestos 4a, 5a y 7a para uso tal como se define en las reivindicaciones).
Compuestos preferidos de fórmula general I para uso, dados a conocer en el presente documento, son aquellos que, independientemente,
cuando R1 es una alquilamina lineal se selecciona de: NH-(CH2)n-NH2, NH-(CH2)n-N(CH3)2; siendo n un valor entre 0 y 4; NH-N=CH-fenil-R7;
-------N / \ c 
y cuando R1 es una amina cíclica se selecciona de: ^ /
cuando R1 es un grupo alcohol aminoalquílico es HNCH2CH2OH; y cuando es un grupo aminoalquil éter es HNCH2CH2OCH3;
cuando R1 es OR9, R9 es un grupo alquilo C1-4;
cuando R2 es un anillo sustituido de benceno se selecciona de: 
y cuando es un anillo de heterociclo es
cuando R3 es un radical de hidrocarburo seleccionado de alquilo lineal de desde 1 hasta 5 carbonos, es metilo; cuando R4 es un radical de hidrocarburo seleccionado de alquilo lineal de desde 1 hasta 5 carbonos, es metilo; cuando R4 es un radical alcoxilo, es un radical metoxilo;
y cuando R4 es un halógeno, es flúor;
R5 puede seleccionarse de: H; alcoxilo; halógeno; hidroxilo; o haloalquilo;
R7 puede seleccionarse de: H o NO2;
R8 puede seleccionarse de: H; hidroxilo; alcoxilo.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a cualquier sal que, tras su administración al paciente, puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal como se describe en el presente documento.
El término “sal aceptable de calidad alimentaria” se refiere a cualquier sal de los productos descritos que puede administrarse en cualquier composición nutricéutica o aditivo alimentario funcional.
Tales sales son preferiblemente sales de adición de ácido con ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente aceptables. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Los ejemplos de las sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio y amonio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicos.
En una realización preferida de los compuestos de fórmula I dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración, la sal es una sal de clorhidrato.
Por tanto, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I seleccionados independientemente de 4a, 5a y 7a, o a una sal farmacéuticamente aceptable o sal aceptable de calidad alimentaria de los mismos, tal como se da a conocer en las reivindicaciones, para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH.
También se da a conocer con fines de ilustración el uso de los compuestos de fórmula I y cualquier sal farmacéuticamente aceptable o sal aceptable de calidad alimentaria de los mismos, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas.
Adicionalmente, se da a conocer con fines de ilustración un método de prevención y/o tratamiento de un sujeto que padece NAFLD o NASH, o que padece cualquier síntoma relacionado y/o patología asociada de las mismas, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de los compuestos de fórmula I y cualquier sal farmacéuticamente aceptable o sal aceptable de calidad alimentaria de los mismos dados a conocer en el presente documento.
Compuestos preferidos de fórmula I dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas, son compuestos de fórmula I en la que R5 puede seleccionarse de: H, metoxilo; cloro, OH o trifluorometilo, preferiblemente, cuando R5 es H, R8 es OH y cuando R5 es OH, R8 es H u OCH3.
Compuestos preferidos de fórmula I dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración para uso según la presente divulgación son compuestos de fórmula I en la que R9 es metilo.
Compuestos preferidos de fórmula I dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración para uso
según la presente divulgación son compuestos de fórmula I en la que, R2 es
Compuestos preferidos de fórmula I dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración para uso según la presente divulgación son compuestos de fórmula I en la que R3 es metilo o bencilo.
Compuestos preferidos de fórmula I dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración para uso según la presente divulgación son compuestos de fórmula I en la que R4 es metilo, metoxilo o flúor.
Compuestos preferidos dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son compuestos de fórmula I:
en la que:
- R1 se selecciona de OR9; NH-(CH2)n-NH2, NH-(CH2)n-N(CH3)2; siendo n un valor entre 0 y 4;
HNCH2CH2OH; HNCH2CH2OCH3; NH-N=CH-fenil-Ry; o una amina cíclica
- R2 se selecciona d
- R3 puede seleccionarse de: H; un radical de hidrocarburo seleccionado de alquilo lineal o ramificado de desde 1 hasta 5 carbonos; o grupo bencilo;
- R4 puede seleccionarse de: H; un radical de hidrocarburo seleccionado de alquilo lineal o ramificado de desde 1 hasta 5 carbonos; radicales hidroxilo o alcoxilo; o halógeno; y
- R7 es H o P-NO2
- R5 se selecciona de: H; alcoxilo; halógeno; hidroxilo; o haloalquilo;
- R8 se selecciona de: H; hidroxilo; alcoxilo;
- R9 es metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas.
Adicionalmente, compuestos preferidos dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son compuestos de fórmula I
en la que:
Ri se selecciona de NH-(CH2)n-NH2, NH-(CH2)n-N(CHs)2; siendo n un valor entre 0 y 4; HNCH2CH2OH; HNCH2CH2OCH3 NH-N=CH-fenil-R7; o una amina cíclica seleccionada de:
- R2 se selecciona d
- R3 se selecciona de H, metilo o bencilo;
- R4 se selecciona de H, metilo, metoxilo o flúor;
- R7 es H o P-NO2
- R8 es H, OH o metoxilo; y
- R5 es H, OH o metoxilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas.
Adicionalmente, compuestos preferidos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son los que tienen la fórmula II o III
en las que, independientemente,
Ri puede seleccionarse de: OH, OCH3, NH-(CH2)n-N(CH3)2, NH-(CH2)n-NH2 siendo n un valor entre 0 y 3; NH-(CH2)2-OH; NH-(CH2)2-OCH3o NH-N=CH-fenil-R7;
R5 puede seleccionarse de: OCH3 o H;
R7 puede seleccionarse de: H o P-NO2
Más particularmente, compuestos preferidos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son aquellos en los que, cuando R1 es un grupo OH, R5 se selecciona de H o p-OCH3.
Compuestos todavía preferidos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son aquellos que tienen una fórmula II seleccionada de la fórmula 1a, en la que R1 es un grupo OH, y R5 es p-OCH3; o de la fórmula 1b, en la que R1 es un grupo OH y R5 es H.
Además, compuestos preferidos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son aquellos en los que, cuando R1 es un grupo OCH3, R5 se selecciona de H o p-OCH3.
Compuestos preferidos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son aquellos que tienen una fórmula II seleccionada de: la fórmula 2a, en la que R1 es un grupo OCH3 y R5 es p-OCH3; de la fórmula 2b, en la que R1 es un grupo OCH3 y R5 es H; o que tienen una fórmula III seleccionada de la fórmula 3a, en la que R1 es un grupo OCH3 y R5 es p-OCH3, o de la fórmula 3b, en la que R1 es un grupo OCH3 y R5 es H.
Además, compuestos preferidos para uso según la presente invención son aquellos en los que, cuando R1 es un grupo NH-(CH2)n-NH2, siendo el valor de n = 2 ó 3, R5 es P-OCH3.
Compuestos preferidos para uso según la presente invención son aquellos que tienen una fórmula III seleccionada de la fórmula 4a, en la que R1 es NH(CH2)2NH2 y R5 es P-OCH3; o de la fórmula 5a, en la que R1 es NH(CH2)3NH2 y R5 es P-OCH3.
Un compuesto más preferido para uso según la presente invención es 4a, en el que cuando R1 es un grupo NH-(CH2)n-NH2, siendo el valor de n = 2, R5 es p-OCH3.
Un compuesto más preferido para uso según la presente invención es 5a, en el que cuando R1 es un grupo NH-(CH2)n-NH2, siendo el valor de n = 3, R5 es p-OCH3.
Compuestos más preferidos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son los que tienen la fórmula III, en la que, cuando R1 es un grupo NH-(CH2)n-NH2, siendo el valor de n = 0, R5 se selecciona de H o p-OCHs.
Dentro de los compuestos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración también están comprendidos aquellos que tienen una fórmula III seleccionada de la fórmula 6a, en la que R1 es NHNH2 y R5 es P-OCH3; o de la fórmula 6b, en la que R1 es NHNH2 y R5 es H.
Más particularmente, compuestos preferidos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son aquellos en los que, en la fórmula III, cuando R1 es un grupo NH-N=CH-fenilo, R5 es P-OCH3 según la presente invención; y cuando R1 es un grupo NH-N=CH-fenilo sustituido con un grupo P-NO2, R5 es H.
Dentro de los compuestos para uso según la presente invención también se incluye el que tiene una fórmula III que es el compuesto de fórmula 7a, en la que R1 es un grupo NH-N=CH-fenilo y R5 es P-OCH3; y dentro de los compuestos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración también está el compuesto de fórmula 7b, en la que R1 es un grupo NH-N=CH-fenil-p-NO2 y R5 es H.
Además, compuestos preferidos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son aquellos que tienen una fórmula III en la que, cuando R1 es un grupo NH-(CH2)n-N(CH3)2, siendo el valor de n = 2, R5 es P-OCH3.
Además, compuestos preferidos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son a uellos ue tienen una fórmula III en la que, cuando R1 es una amina cíclica seleccionada de
R5 es P-OCH3.
Además, compuestos preferidos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son aquellos que tienen una fórmula III en la que, cuando R1 es NH-(CH2)n-N(CH3)2, siendo el valor de n = 4 y R5 es p-OCH3.
Además, compuestos preferidos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son aquellos que tienen una fórmula III en la que, cuando R1 es NH-(CH2)2-OH y R5 es P-OCH3.
Además, compuestos preferidos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son
aquellos que tienen una fórmula III en la que, cuando Ri es NH-(CH2)2-OCH3 y R5 es P-OCH3.
Además, compuestos preferidos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son aquellos que tienen una fórmula III en la que, cuando R1 es NH-(CH2)n-N(CH3)2, siendo el valor de n = 2 y R5 es cloro.
Además, compuestos preferidos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son aquellos que tienen una fórmula III en la que, cuando R1 es NH-(CH2)n-N(CH3)2, siendo el valor de n = 2 y R5 es OH. Además, compuestos preferidos para uso dados a conocer en el presente documento con fines de ilustración son aquellos que tienen una fórmula III en la que, cuando R1 es NH-(CH2)n-N(CH3)2, siendo el valor de n = 2 y R5 es trifluorometilo.
Una realización preferida dada a conocer en el presente documento con fines de ilustración se refiere a un compuesto de fórmula I, II o III, o a una sal farmacéutica de los mismos, o a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de dicho compuesto, para uso en la prevención y/o el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), y/o síntomas relacionados y/o patologías relacionadas de las mismas, en los que los síntomas relacionados se seleccionan independientemente de resistencia a la insulina, acumulación de lípidos en los hepatocitos, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, apoptosis, necrosis, inflamación o fibrosis; y en los que las patologías asociadas son cirrosis o carcinoma hepatocelular.
Una realización preferida dada a conocer en el presente documento con fines de ilustración se refiere a un compuesto de fórmula I, II o III, o a una sal farmacéutica de los mismos, o a una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, para uso en la prevención y/o el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD).
Una realización preferida dada a conocer en el presente documento con fines de ilustración se refiere a un compuesto de fórmula I, II o III, o a una sal farmacéutica de los mismos, o a una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, para uso en la prevención y/o el tratamiento de esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Una realización preferida dada a conocer en el presente documento con fines de ilustración se refiere a un compuesto de fórmula I, II o III, o a una sal farmacéutica de los mismos, o a una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, para uso en la prevención y/o el tratamiento de resistencia a la insulina, acumulación de lípidos en los hepatocitos, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, apoptosis, necrosis, inflamación o fibrosis. Una realización preferida dada a conocer en el presente documento con fines de ilustración se refiere a un compuesto de fórmula I, II o III, o a una sal farmacéutica de los mismos, o a una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, para uso en la prevención y/o el tratamiento de resistencia a la insulina, acumulación de lípidos en el hígado, inflamación hepática o fibrosis hepática.
Una realización preferida dada a conocer en el presente documento con fines de ilustración se refiere a un compuesto de fórmula I, II o III, o a una sal farmacéutica de los mismos, o a una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, para uso la prevención y/o el tratamiento de cirrosis o carcinoma hepatocelular.
También se dan a conocer en el presente documento con fines de ilustración composiciones farmacéuticas, aditivos alimentarios funcionales o composiciones nutricéuticas que comprenden al menos cualquiera de los compuestos previamente mencionados representados por las fórmulas generales I, II y III, y sus sales farmacéuticamente permisibles o aceptables, o sales permisibles o aceptables de calidad alimentaria, y combinaciones de las mismas, opcionalmente con cualquier componente, portador, excipiente o similar inerte para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas.
También se dan a conocer en el presente documento con fines de ilustración cualquiera de los compuestos cubiertos por la fórmula general I y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tal como se dio a conocer previamente, o cualquier composición farmacéutica que comprende los mismos, para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas.
Adicionalmente, se da a conocer en el presente documento con fines de ilustración una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I, tal como se describe en el presente documento, para uso en la prevención y/o el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), y/o síntomas relacionados y/o patologías relacionadas de las mismas.
Una cantidad eficaz, para los fines de la presente divulgación, es aquella que proporciona o bien un alivio subjetivo de los síntomas o bien una mejora objetivamente identificable que observa el médico u otro observador cualificado. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al
menos un compuesto seleccionado independientemente de 4a, 5a y 7a o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tal como se expone en las reivindicaciones, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en la prevención y/o el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Adicionalmente, se da a conocer con fines de ilustración una composición farmacéutica para uso que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que:
- R1 se selecciona de NH-(CH2)n-NH2, NH-(CH2)n-N(CH3)2; siendo n un valor entre 0 y 4; HNCH2CH2OH;
HNCH2CH2OCH3; NH-N=CH-fenil-R7; o una amina cíclica seleccionada de:
- R2 se selecciona d
- R3 se selecciona de H, metilo o bencilo;
- R4 se selecciona de H, metilo, metoxilo o flúor;
- R7 es H o P-NO2
- R8 es H, OH o metoxilo; y
- R5 es H, OH o metoxilo.
Adicionalmente, también se dan a conocer en el presente documento con fines de ilustración cualquiera de los compuestos cubiertos por la fórmula general I, II o III y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tal como se dio a conocer previamente, y un segundo compuesto activo adicional, para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas. Dicho segundo compuesto activo puede administrarse de manera simultánea, secuencial o independiente con cualquiera de los compuestos cubiertos por la fórmula general I, II o III y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Para los fines de la presente invención, un “compuesto activo o principio activo” deben considerarse sinónimos y significan una entidad química que ejerce efectos terapéuticos cuando se administra a un ser humano o animal. Dicho segundo compuesto activo puede seleccionarse independientemente de sensibilizadores de insulina, reguladores de ácidos biliares, inhibidores de la lipogénesis de novo, agentes de disminución de lípidos, antioxidantes, agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores, agentes antiapoptóticos, moduladores del microbioma intestinal o antifibróticos.
Para los fines de la presente invención, los sensibilizadores de insulina incluyen, pero no se limitan a, agonistas de PPAR, análogos de incretinas (agonistas del receptor de GLP-1), inhibidores de DPP-4, inhibidores de SGLT2, inhibidores de ACE o bloqueadores del receptor de angiotensina-II (agentes antihipertensores). Los reguladores de ácidos biliares incluyen, pero no se limitan a, agonistas del receptor farnesoide X. Los inhibidores de la lipogénesis de novo incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de estearoil CoA desaturasa o acetil-CoA carboxilasa. Los agentes de disminución de lípidos incluyen, pero no se limitan a, estatinas, fibratos o inhibidores de lipasas. Los antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, vitamina E o cisteamina. Los agentes antiinflamatorios incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de TNF-a. Los inmunomoduladores incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de I k B, antagonistas de quimiocinas inflamatorias (inhibidores de CCR2/CCR5) o inhibidores de VAP1. Los agentes antiapoptóticos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de caspasas o inhibidores de ASK1. Los moduladores del microbioma intestinal incluyen, pero no se limitan a, antibióticos, extractos ricos en IgG anti-LPS o trasplante de microbiota fecal. Los antifibróticos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de galectina-3 o bloqueadores de LOXL2.
La presente invención también se refiere al uso de una composición nutricéutica que comprende al menos un compuesto seleccionado independientemente de 4a, 5a y 7a o una sal aceptable de calidad alimentaria de los mismos, tal como se define en las reivindicaciones, y al menos un excipiente aceptable de calidad alimentaria, para uso en el alivio y/o la prevención de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
Adicionalmente, se da a conocer con fines de ilustración el uso de una composición nutricéutica que comprende una
cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que:
- R1 se selecciona de NH-(CH2)n-NH2, NH-(CH2)n-N(CH3)2; siendo n un valor entre 0 y 4; HNCH2CH2OH;
HNCH2CH2OCH3 NH-N=CH-fenil-R7 una amina cíclica seleccionada de:
R3 se selecciona de H, metilo o bencilo;
R4 se selecciona de H, metilo, metoxilo o flúor;
R7 es H o P-NO2
- R8 es H, OH o metoxilo; y
- R5 es H, OH o metoxilo.
También se da a conocer con fines de ilustración el uso de cualquiera de los compuestos cubiertos por la fórmula general I, II o III, y de cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tal como se dio a conocer previamente, o de composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas.
Adicionalmente, se da a conocer con fines de ilustración un método de prevención y/o tratamiento de un sujeto que padece NAFLD o NASH, o que padece cualquier síntoma relacionado y/o patología asociada de las mismas, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos cubiertos por la fórmula general I, II o III, y de cualquier sal farmacéuticamente aceptable o sal aceptable de calidad alimentaria de los mismos, o de composiciones farmacéuticas, aditivos alimentarios o composiciones nutricéuticas que comprenden los mismos.
También se da a conocer con fines de ilustración un método de prevención y/o tratamiento de un sujeto que padece NAFLD o NASH, o que padece cualquier síntoma relacionado y/o patología asociada de las mismas, que comprende administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos cubiertos por la fórmula general I, II o III, y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Adicionalmente, se da a conocer con fines de ilustración un método de prevención y/o tratamiento de un sujeto que padece NAFLD o NASH, o que padece cualquier síntoma relacionado y/o patología asociada de las mismas, que comprende administrar a dicho sujeto un aditivo alimentario funcional o una composición nutricéutica que comprende cualquiera de los compuestos cubiertos por la fórmula general I, II o III, y cualquier sal aceptable de calidad alimentaria de los mismos.
Compuestos todavía más preferidos para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, dados a conocer con fines de ilustración, se seleccionan de entre los compuestos: 4a, 5a, 7a, 17a, 17b, 17c, 21a, 21b, 21c, 21d, 21e, 21f, 23a, 23b, 23c, 23d, 23e, 23f, 26a o 26b, tal como se muestran en la tabla 1.
También se da a conocer con fines de ilustración un compuesto seleccionado independientemente de 4a, 5a, 7a, 17a, 17b, 17c, 21a, 21b, 21c, 21d, 21e, 21f, 23a, 23b, 23c, 23d, 23e, 23f, 26a o 26b, tal como se muestran en la tabla 1, o cualquier composición farmacéutica que comprende los mismos, para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas.
Más preferiblemente, la invención, que se expone en las reivindicaciones, se refiere a un compuesto seleccionado independientemente de 4a, 5a y 7a, o a una composición farmacéutica que comprende los mismos, para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH.
También se da a conocer con fines de ilustración un compuesto seleccionado independientemente de 4a, 26a, 21a, 26b, 21b, 21c, 21e, 21d, 17a, 17c, 17b o 21f, o cualquier composición farmacéutica que comprende los mismos,
para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas.
Adicionalmente, se da a conocer con fines de ilustración un compuesto seleccionado independientemente de 4a, 5a, 7a, 23b, 23c, 26a, 23a, 23e, 23d, 26b, 21d, 17a, 17c, 17b o 23f, o cualquier composición farmacéutica que comprende los mismos, para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas.
También se da a conocer con fines de ilustración un compuesto seleccionado independientemente de 4a, 26a, 26b, 17a, 17c o 17b, o cualquier composición farmacéutica que comprende los mismos, para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas.
Más preferiblemente, un compuesto seleccionado independientemente de 4a o 5a, o una composición farmacéutica que comprende los mismos, tal como se define en las reivindicaciones, para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH. Más preferiblemente, los compuestos para uso según la presente invención son la sal de clorhidrato de 4a o 5a.
Más preferiblemente, un compuesto seleccionado independientemente de 4a, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH. Más preferiblemente, el compuesto para uso según la presente invención es la sal de clorhidrato de 4a.
Adicionalmente, se da a conocer con fines de ilustración un método de prevención y/o tratamiento de un sujeto que padece NAFLD o NASH, o que padece cualquier síntoma relacionado y/o patología asociada de las mismas, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de 4a, 5a, 7a, 17a, 17b, 17c, 21a, 21b, 21c, 21d, 21e, 21f, 23a, 23b, 23c, 23d, 23e, 23f, 26a o 26b, tal como se muestran en la tabla 1, o de composiciones farmacéuticas, aditivos alimentarios o composiciones nutricéuticas que comprenden los mismos. Más preferiblemente, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de 4a, 5a y 7a; o de 4a, 26a, 21a, 26b, 21b, 21c, 21e, 21d, 17a, 17c, 17b o 21f; o de 4a, 5a, 7a, 23b, 23c, 26a, 23a, 23e, 23d, 26b, 21d, 17a, 17c, 17b o 23f; o de 4a, 26a, 26b, 17a, 17c o 17b; o de 4a o 5a.
También se da a conocer con fines de ilustración un método de prevención y/o tratamiento de un sujeto que padece NAFLD o NASH, o que padece cualquier síntoma relacionado y/o patología asociada de las mismas, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de 4a o de composiciones farmacéuticas, aditivos alimentarios o composiciones nutricéuticas que comprenden el mismo.
La presente divulgación también describe con fines de ilustración composiciones farmacéuticas, aditivos alimentarios funcionales o composiciones nutricéuticas que comprenden al menos un compuesto seleccionado independientemente de 4a, 5a, 7a, 17a, 17b, 17c, 21a, 21b, 21c, 21d, 21e, 21f, 23a, 23b, 23c, 23d, 23e, 23f, 26a o 26b, tal como se muestran en la tabla 1, o sus sales farmacéuticamente permisibles o aceptables, o sales permisibles o aceptables de calidad alimentaria, y combinaciones de las mismas, opcionalmente con cualquier componente, portador, excipiente o similar inerte para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas. Más preferiblemente, que comprenden al menos un compuesto seleccionado independientemente de 4a, 5a y 7a; o de 4a, 26a, 21a, 26b, 21b, 21c, 21e, 21d, 17a, 17c, 17b o 21f; o de 4a, 5a, 7a, 23b, 23c, 26a, 23a, 23e, 23d, 26b, 21 d, 17a, 17c, 17b o 23f; o de 4a, 26a, 26b, 17a, 17c o 17b; o de 4a o 5a.
También se da a conocer una composición farmacéutica, un aditivo alimentario funcional o una composición nutricéutica que comprende 4a, y sus sales farmacéuticamente permisibles o aceptables, o sales permisibles o aceptables de calidad alimentaria, y combinaciones de las mismas, opcionalmente con cualquier componente, portador, excipiente o similar inerte para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH.
Tabla 1.
Adicionalmente, se dan a conocer con fines de ilustración compuestos intermedios en la síntesis de compuestos de los compuestos previamente descritos de la tabla 1, para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas.
Particularmente, se dan a conocer con fines de ilustración los compuestos intermedios seleccionados de: 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 6a, 6b, 7b, 8, 13a, 13b, 13c, 14a, 14b, 14c, 15a, 15b, 15c, 16a, 16b, 16c, 18a, 18b, 18c, 18d, 18e, 18f, 19a, 19b, 19c, 19d, 19e, 19f, 20a, 20b, 20c, 20d, 20e, 20f, 22a, 22b, 22c, 22d, 22e, 22f, 24a, 24b, 25a o 25b, para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas, y la invención también comprende un método para prevenir y/o tratar un sujeto que padece NAFLD o
NASH, o que padece cualquier síntoma relacionado y/o patología asociada de las mismas, que comprende administrar a dicho sujeto dichos compuestos intermedios, o composiciones farmacéuticas, aditivos alimentarios o composiciones nutricéuticas que comprenden los mismos.
Adicionalmente, se dan a conocer con fines de ilustración los compuestos intermedios seleccionados de: 7b,15a, 15b, 15c, 16a, 16b, 16c, 19a, 19b, 19c, 19d, 19e, 19f, 20a, 20b, 20c, 20d, 20e, 20f, 22a, 22b, 22c, 22d, 22e, 22f, 24a, 24b, 25a o 25b, para uso en la prevención y/o el tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas, y la invención también comprende un método para prevenir y/o tratar un sujeto que padece NAFLD o NASH, o que padece cualquier síntoma relacionado y/o patología asociada de las mismas, que comprende administrar a dicho sujeto dichos compuestos intermedios, o composiciones farmacéuticas, aditivos alimentarios o composiciones nutricéuticas que comprenden los mismos.
También se dan a conocer con fines de ilustración los compuestos intermedios seleccionados de: 7b, 16a, 16b, 16c, 20a, 20b, 20c, 20d, 20e, 20f, 22a, 22b, 22c, 22d, 22e, 22f, 24a, 24b, 25a o 25b para uso en la prevención y/o el
tratamiento de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas, y la invención también comprende un método para prevenir y/o tratar un sujeto que padece NAFLD o NASH, o que padece cualquier síntoma relacionado y/o patología asociada de las mismas, que comprende administrar a dicho sujeto dichos compuestos intermedios, o composiciones farmacéuticas, aditivos alimentarios o composiciones nutricéuticas que comprenden los mismos.
Preferiblemente, también se da a conocer con fines de ilustración que los compuestos denominados: 4a, 5a, 7a, 21a, 21b, 21e, 23a, 23b, 23d, 23e, 23f o 26b, tomados solos o en combinaciones de los mismos, o composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, son particularmente adecuados para uso en el tratamiento o prevención de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas. Adicionalmente, se da a conocer con fines de ilustración el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de NAFLD o NASH, y síntomas relacionados y/o patologías asociadas de las mismas. También se dan a conocer con fines de ilustración los compuestos cubiertos por las fórmulas generales I, II o III tal como se dio a conocer previamente, o cualquier aditivo alimentario funcional o composición nutricéutica que comprende los mismos, para uso como aditivo alimentario funcional o composición nutricéutica, particularmente para prevenir o para reducir los síntomas relacionados con NAFLD o NASH, y patologías relacionadas de las mismas. Preferiblemente, también se da a conocer con fines de ilustración que los compuestos denominados: 4a, 5a, 7a, 21a, 21b, 21e, 23a, 23b, 23d, 23e, 23f o 26b, tomados solos o en combinaciones de los mismos, o cualquier aditivo alimentario funcional o composición nutricéutica que comprende los mismos, son particularmente adecuados para uso como aditivo alimentario funcional o composición nutricéutica, particularmente para prevenir o para reducir los síntomas relacionados con NAFLD o NASH, y patologías relacionadas de las mismas.
Adicionalmente, también se da a conocer con fines de ilustración un método para prevenir o para reducir los síntomas relacionados con NAFLD o NASH, y patologías relacionadas de las mismas, en un sujeto que padece dichos síntomas y patologías relacionadas, que comprende la administración de una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos cubiertos por la fórmula general I, II o III tal como se dio a conocer previamente, o cualquier aditivo alimentario funcional o composición nutricéutica que comprende los mismos, a dicho sujeto.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Eficacia in vivo de las sales de clorhidrato de los compuestos 4a (SJT4A) y 5a (SJT5A); y del compuesto 7a (SJT7A), todas con una dosificación de 50 mg/kg, en la disminución de resistencia a la insulina (HOMA-IR) en un modelo de ratones DIO durante un tratamiento de 36 días frente a un control tratado con solución salina (NaCl al 0,9 %) y un control positivo tratado con metformina (150 mg/kg).
Figura 2: Eficacia in vivo de los compuestos para uso según la presente invención en la disminución de grasa hepática. La figura 2A muestra el contenido hepático de colesterol en ratones DIO tratados con una sal de clorhidrato del compuesto 4a (SJT4A) y con compuesto 7a (SJT7A) durante 36 días (ambos 50 mg/kg) frente a un control tratado con solución salina (NaCl al 0,9 %) y un control positivo tratado con metformina (150 mg/kg). La figura 2B muestra los niveles hepáticos de triglicéridos en ratones DIO tratados con una sal de clorhidrato del compuesto 4a (SJT4A) y con compuesto 7a (SJT7A) durante 36 días (ambos 50 mg/kg) frente a un control tratado con solución salina (NaCl al 0,9 %) y un control positivo tratado con metformina (150 mg/kg). La figura 2C muestra los niveles hepáticos de ácidos grasos en ratones DIO tratados con una sal de clorhidrato del compuesto 4a (SJT4A) y con compuesto 7a (SJT7A) durante 36 días (ambos 50 mg/kg) frente a un control tratado con solución salina (NaCl al 0,9 %) y un control positivo tratado con metformina (150 mg/kg).
Figura 3: A muestra el efecto in vivo de una sal de clorhidrato del compuesto 4a (SJT4a) en el contenido de lípido hepático. Se trataron ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o. (per os, por vía oral), b.i.d. (bis in die, dos veces al día)), frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %). B muestra imágenes representativas de morfología hepática para los tres grupos de ratones anteriores al final del tratamiento (aumento x20).
Figura 4: A muestra el efecto in vivo de una sal de clorhidrato del compuesto 4a (SJT4a) en el contenido hepático de triglicéridos. B muestra el efecto in vivo de una sal de clorhidrato del compuesto 4a (SJT4a) en el contenido hepático de colesterol. En ambos casos, se trataron ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o., b.i.d.), frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %).
Figura 5: Eficacia in vivo de las sales de clorhidrato de los compuestos 4a (SJT4A) y 5a (SJT5A), ambos 50 mg/kg, en la disminución de sobrepeso hepático asociado con esteatosis hepática en ratones DIO después de 36 días de tratamiento frente a un control tratado con solución salina (NaCl al 0,9 %) y un control positivo tratado con metformina (150 mg/kg).
Figura 6: Muestra el efecto in vivo de una sal de clorhidrato del compuesto 4a (SJT4a) en el peso hepático total. Se trataron ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o., b.i.d.), frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %).
Figura 7: A muestra el efecto in vivo de una sal de clorhidrato del compuesto 4a (SJT4a) en el peso corporal absoluto, y B en el peso corporal relativo. En ambos casos, se trataron ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o., b.i.d.), frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %).
Figura 8: A muestra el efecto in vivo de una sal de clorhidrato del compuesto 4a (SJT4a) en ALT (alanina aminotransferasa) en plasma. B muestra el efecto in vivo de una sal de clorhidrato del compuesto 4a (SJT4a) en AST (aspartato aminotransferasa) en plasma. En ambos casos, se trataron ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o., b.i.d.), frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %).
Figura 9: Ensayo in vivo para medir la puntuación de actividad de NAFLD (NAS) en (A) ratones LEAN-CHOW tratados con vehículo, (B) ratones DIO-NASH tratados con vehículo o (C) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a (SJT4a) 50 mg/kg, p.o., b.i.d., durante 8 semanas.
Figura 10: A muestra el efecto in vivo de una sal de clorhidrato del compuesto 4a (SJT4a) en la fibrosis hepática, midiendo el colágeno tipo I (col1a1) como marcador de fibrosis. Se obtuvieron muestras hepáticas de ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) tratados con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o., b.i.d.), frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %). B muestra imágenes representativas de muestras hepáticas para cada uno de los grupos de ratones anteriores teñidas con anticuerpo anti-colágeno tipo I al final del estudio (aumento 20x).
Figura 11: A muestra el efecto in vivo de una sal de clorhidrato del compuesto 4a (SJT4a) en la inflamación hepática, midiendo galectina-3 como marcador de inflamación. Se obtuvieron muestras hepáticas de ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) tratados con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o., b.i.d.), frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %). B muestra imágenes representativas de muestras hepáticas para cada uno de los grupos de ratones teñidas con anticuerpo anti-galectina-3 al final del estudio (aumento 20x).
Figura 12: Efecto de un tratamiento de 8 semanas de ratones DIO-NASH con una sal de clorhidrato del compuesto 4a (SJT4a) 50 mg/kg, p.o., b.i.d., frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %), en la expresión de genes de colágeno como marcadores de fibrosis: (A) colágeno tipo I alfa 1 (COL1A1) y (B) alfa 2 (COL1A2) y (C) colágeno tipo III alfa 1 (COL3A1).
Figura 13: Efecto de un tratamiento de 8 semanas de ratones DIO-NASH con una sal de clorhidrato del compuesto 4a (SJT4a) 50 mg/kg, p.o., b.i.d., frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %), en la expresión de genes de colágeno como marcadores de fibrosis: (A) colágeno V alfa 1 (COL5A1), (B) alfa 2 (COL5A2) y (C) alfa 3 (COL5A3), (D) colágeno tipo VI alfa 1 (COL6A1), (E) alfa 2 (COL6A2) y (F) alfa 3 (COL6A3).
Ejemplos
Ejemplo 1: Efecto in vivo de los compuestos para uso según la presente invención en la disminución de resistencia a la insulina.
Tal como se mencionó en el presente documento anteriormente, la resistencia a la insulina se ha reconocido como manifestación o síntoma clave relacionado con el desarrollo de NAFLD.
Para evaluar el rendimiento de los compuestos dados a conocer en la disminución de resistencia a la insulina, se trataron ratones DIO (ratones macho C57BI/6J) con sales de clorhidrato de los compuestos 4a, 5a; y con compuesto 7a durante 36 días, frente a un control tratado con solución salina (NaCl al 0,9 %) y frente a ratones DIO tratados con metformina como control positivo.
Para la evaluación, 60 ratones macho C57BI/6J (16 semanas de edad en la administración y 40 g de peso promedio), obtenidos de Charles River France se sometieron a una dieta de alto contenido en grasa durante 10 semanas. Los animales se alojaron en jaulas de alojamiento ventiladas y enriquecidas (310 x 125 x 127 mm3) a lo largo de la fase experimental. Los lechos de las jaulas de los animales se cambiaron al menos una vez a la semana.
Los ratones se alojaron en grupos de 10 ratones en un ciclo de 12 horas de luz normal (a las 20:00 horas se apagaron las luces), a 22 ± 2 °C y una humedad relativa del 50 ± 10 %. Después de la recepción, los ratones se mantuvieron durante tres semanas de aclimatación adicionales. Durante toda la prueba (aclimatación fase de tratamiento) se proporcionaron una dieta de alto contenido en grasa (D12492 adquirida de Research Diet Inc.; 60 % de grasa) y agua del grifo a voluntad.
Después del periodo de aclimatación, los ratones ayunaron durante 6 horas y se midieron la glucosa en sangre y la insulina en plasma. Diez animales, aquellos con menor glucosa en sangre/insulina en plasma, se descartaron del estudio. Luego, los demás se aleatorizaron en 5 grupos homogéneos (n=10 ratones por grupo) según sus niveles de glucosa en sangre/insulina en plasma (HOMA-IR o índice de resistencia a la insulina de evaluación del modelo homeostático) y peso corporal. Los ratos se trataron por vía oral dos veces al día durante 36 días o bien con solución salina (grupo de control), un compuesto de prueba (4a, 5a, 7a; 50 mg/kg) o bien metformina (150 mg/kg). Se midieron semanalmente el peso corporal así como la glucosa en sangre y la insulina en plasma después de un ayuno de 6 horas.
La glucosa en sangre se midió extrayendo sangre a partir de la punta de la cola: se recoge una gota de sangre y se coloca en una tira de glucómetro (glucómetro Accu-Check®, Roche, Suiza). La insulina en plasma se detectó mediante ELISA (kit de Elisa, Eurobio, Francia) usando muestras de 5 |il.
El índice de resistencia a la insulina de evaluación del modelo homeostático (HOMA-IR), que se usa para cuantificar la resistencia a la insulina, se calculó a partir de la glucosa en sangre en ayunas, y los valores de insulina en plasma de la siguiente manera: HOMA-IR = (mM de glucosa X |iU/ml de insulina)/22,5, siendo esta constante un factor de normalización (Matthews et al., 1985, Diabetologia 28(7), 412-9).
La figura 1 muestra los resultados de HOMAR-IR para los ratones tratados con cada uno de los compuestos sometidos a prueba, para ratones tratados con metformina, y también para los animales de control, después de 1,8, 15, 22, 29 y 36 días. Los ratones tratados con sales de clorhidrato de los compuestos 4a y 5a; y con compuesto 7a, mostraron una resistencia a la insulina menor en comparación con los animales de control y similar a los animales tratados con metformina, durante toda la duración del tratamiento.
Los datos se expresan como valores de media ± e.e.m. de 10 animales.
Ejemplo 2: Efecto in vivo sobre el contenido de lípido hepático asociado con esteatosis hepática de los compuestos para uso según la presente invención.
2.1. Efecto de los compuestos 4a y 7a sobre el contenido de lípido hepático: ensayo de 36 días en ratones DIO. Para evaluar el rendimiento de los compuestos dados a conocer en la disminución de contenido de lípido hepático, se trataron ratones DIO (ratones macho C57BI/6J) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a; y con compuesto 7a durante 36 días, frente a un control de ratones DIO tratado con solución salina (NaCl al 0,9 %) y frente a ratones DIO tratados con metformina como control positivo.
Para la evaluación, 60 ratones macho C57BI/6J (16 semanas de edad en la administración y 40 g de peso promedio), obtenidos de Charles River France, se sometieron a una dieta de alto contenido en grasa durante 10 semanas. Los animales se alojaron en jaulas de alojamiento ventiladas y enriquecidas (310 x 125 x 127 mm3) a lo largo de la fase experimental. Los lechos de las jaulas de los animales se cambiaron al menos una vez a la semana. Los ratones se alojaron en grupos de 10 ratones en un ciclo de 12 horas de luz normal (a las 20:00 horas se apagaron las luces), a 22 ± 2 °C y una humedad relativa del 50 ± 10 %.
Después de la recepción, los ratones se mantuvieron durante tres semanas de aclimatación adicionales. Durante toda la evaluación (aclimatación fase de tratamiento) se proporcionaron una dieta de alto contenido en grasa (D12492 adquirida de Research Diet Inc.; 60 % de grasa) y agua del grifo a voluntad.
Después del periodo de aclimatación, los ratones ayunaron durante 6 horas y se midieron la glucosa en sangre y la insulina en plasma. Diez animales, aquellos con menor glucosa en sangre/insulina en plasma, se descartaron del estudio. Luego, los demás se aleatorizaron en 5 grupos homogéneos (n=10 ratones por grupo) según sus niveles de glucosa en sangre/insulina en plasma (HOMA-IR) y peso corporal. Los ratos se trataron por vía oral dos veces al día durante 36 días o bien con solución salina (grupo de control), compuesto de prueba SJT (4a, 7a; 50 mg/kg) o bien metformina (150 mg/kg).
Finalmente, se sacrificaron los ratones, y el hígado se recogió, pesó y almacenó a -80 °C para su análisis adicional. Se disecaron muestras hepáticas para el ensayo de lípidos hepáticos. Los lípidos hepáticos se sometieron a ensayo usando kits de ensayo comercial colorimétricos, a partir de homogeneizado de muestras hepáticas después de la solubilización de lípidos en desoxicolato tal como describen Miao et al., J Lipid Res, 2004, 45, 1410-17. Las muestras se homogeneizaron con una zona de ultrasonidos con 500 |il de agua destilada durante unos pocos
segundos. Luego se añade ácido cólico al 1 % para solubilizar los lípidos. Luego se realizó la medición de los diferentes lípidos usando kits colorimétricos de Sobioda, Francia.
Las figuras 2A, 2B y 2C muestran los niveles de colesterol hepático, triglicéridos hepáticos y ácidos grasos hepáticos, respectivamente, después de 36 días de tratamiento con una sal de clorhidrato del compuesto 4a y con compuesto 7a. En cada caso, ambos grupos de ratones tratados con compuestos 4a y 7a mostraron niveles de lípidos menores que los animales de control sin tratar.
Los datos se expresan como valores de media ± e.e.m. de 10 animales.
2.2. Efecto de una sal de clorhidrato del compuesto 4a sobre el contenido de lípido hepático: ensayo de 8 semanas en ratones DIO-NASH.
El modelo de ratón DIO-NASH se alimenta con una dieta de alto contenido en grasa que da como resultado esteatosis hepática no alcohólica y se basa en ratones C57BI/6J sometidos a una dieta de alto contenido en grasa del 40 % antes de los ensayos. Para la evaluación del efecto de los compuestos de la invención en el contenido de lípido hepático en esteatosis hepática no alcohólica, se usaron 34 ratones macho C57BI/6J (5 semanas de edad en la administración), obtenidos de Janvier, Francia. El grupo de ratones DIO-NASH se sometió a una dieta de alto contenido en grasa (dieta AMLN al 40 %, D09100301 Research Diets, EE.UU.) y un grupo de control (LEAN-CHOW) se sometió a una dieta de pienso regular (Altromin 1324, Brogaarden, Dinamarca) durante 35 semanas antes del estudio.
Los animales (mantenidos en alojamientos individuales) se comprobaron mínimo una vez al día, donde se monitorizaron estrechamente los signos de comportamiento anómalo, actividad locomotriz anómalo, ataxia o signos clínicos de enfermedad (falta de aseo, pelaje erizado, signos de dolor tras la manipulación, pérdida excesiva de peso corporal). El estado de salud que justificaba una evaluación adicional fue examinado por un veterinario clínico, o un técnico que trabajaba bajo la supervisión del veterinario clínico. Durante el periodo de estudio, se usaron el mismo comportamiento anómalo y los mismos signos clínicos de enfermedad para determinar si los animales no prosperaban y se sacrificaron por motivos éticos. Se realizó cualquier posible tratamiento recomendado por el veterinario previo acuerdo con el director del estudio. Los ratones se alojaron en un ciclo de 12 horas de luz normal (luces apagadas a las 15:00 horas) y se controló el ambiente de la sala (intervalos seleccionados como objetivo: temperatura de 21 ± 2 °C; humedad relativa del 50 ± 10 %).
Cada animal se identificó de manera única mediante un microchip implantable (Pet ID Microchip, E-vet) tras su llegada a la unidad de animales. Los animales se identificaron usando la estadio de pesaje WS-1 (MBrose, Dinamarca) conectada a un ordenador portátil que ejecutaba el software HM02Lab (Ellegaard Systems, Dinamarca). El software HM02Lab compara el peso corporal con la ID de animal.
Para las biopsias hepáticas, los ratones se anestesiaron mediante anestesia inhalatoria usando isoflurano (al 2-3 %). Se realizó una pequeña incisión abdominal en la línea media y se expuso el lóbulo lateral izquierdo del hígado. Se resecó una cuña con forma de cono de tejido hepático (de aproximadamente 50 mg) a partir de la porción distal del lóbulo y se fijó en formalina tamponada neutra al 10 % (formaldehído al 4 %) para la histología. La superficie cortada del hígado se electrocoaguló instantáneamente usando coagulación bipolar (unidad electroquirúrgica ERBE VIO 100). Se devolvió el hígado a la cavidad abdominal, se saturó la pared abdominal y se cerró la piel con grapas. Para la recuperación posoperatoria, los ratones recibieron carprofeno (5 mg/kg) administrado por vía subcutánea en el día OP día y en el día 1 y 2 posterior a OP. Las muestras tisulares se almacenaron a -80 °C antes de las pruebas de histología.
2.2. A. Contenido de grasa total en hígado
Para evaluar el efecto del compuesto 4a sobre el contenido de lípido hepático en ratones con esteatosis hepática no alcohólica, se trataron ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o., b.i.d.), frente a un control de ratones DIO-NASH tratados con solución salina (NaCl al 0,9 %) y frente a ratones LEAN-CHOW también tratados con solución salina (NaCl al 0,9 %), como control positivo. El contenido de lípido hepático se determinó mediante morfometría. Tal como se mencionó previamente, el grupo de ratones DIO-Na Sh se sometió a una dieta de alto contenido en grasa (dieta AMLN al 40 %, D09100301 Research Diets, EE.UU.) y un grupo de control (LEAN-CHOW) se sometió a una dieta de pienso regular (Altromin 1324, Brogaarden, Dinamarca) durante 35 semanas antes del estudio.
La figura 3A muestra que, al final del ensayo, el grupo de control de ratones DIO-NASH tratado con vehículo (columna central) mostró un contenido hepático aumentado en comparación con el grupo de control de ratones LEAN-CHOW también tratado con vehículo (columna izquierda), mientras que el grupo de ratones DIO-NASH tratado con una sal de clorhidrato del compuesto 4a (columna derecha) presentó un contenido de lípido hepático reducido (esteatosis reducida) en comparación con el grupo de control de ratones DIO-NASH.
Los datos se expresan como valores de media ± e.e.m. de 10-12 animales, *** p<0,001, frente a vehículo DIONASH; ANOVA unilateral con prueba de comparaciones múltiples de Dunnett.
La figura 3B muestra imágenes representativas de morfología hepática para los tres grupos de ratones al final del tratamiento (aumento x20), en la que se observa que el tratamiento con el compuesto 4a disminuyó la esteatosis en ratones DIO-NASH en comparación con el grupo de control de ratones DIO-NASH tratado con vehículo. Las muestras hepáticas se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E). Para ello, las muestras se incubaron en hematoxilina de Mayer (Dako), se lavaron en agua del grifo, se tiñeron en disolución de eosina Y (Sigma-Aldrich), se hidrataron, se montaron con Pertex y luego se permitió que se secaran antes del examen.
2.2.B. Contenido hepático de triglicéridos y colesterol
Para evaluar el efecto del compuesto 4a sobre el contenido hepático de triglicérido o colesterol en animales con esteatosis hepática no alcohólica, se trataron ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o., b.i.d.), frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %). El grupo de ratones DIO-NASH se sometió a una dieta de alto contenido en grasa (dieta AMLN al 40 %, D09100301 Research Diets, EE.UU.) y un grupo de control (LEAN-CHOW) se sometió a una dieta de pienso regular (Altromin 1324, Brogaarden, Dinamarca) durante 35 semanas antes del estudio.
El contenido de triglicérido en el hígado se determinó usando el reactivo Triglyceride (n.° de cat. 22-045-795, Roche Diagnostics, Alemania) en un analizador automático Cobas™ C-501. El tejido hepático homogeneizado se calentó hasta 80-100 °C dos veces, se centrifugó en una microcentrífuga y se midió el contenido de triglicérido en el sobrenadante.
La figura 4A muestra que, al final del ensayo, el grupo de control de ratones DIO-NASH tratado con vehículo (columna central) mostró niveles de triglicérido hepático aumentados en comparación con el grupo de control de ratones LEAN-CHOW también tratado con vehículo (columna izquierda), mientras que el grupo de ratones DIO-NASH tratado con una sal de clorhidrato del compuesto 4a (columna derecha) presentó niveles de triglicérido hepático reducidos en comparación con el grupo de control de ratones DIO-NASH.
Los datos se expresan como valores de media ± e.e.m. de 10-12 animales, *** p<0,001, frente a vehículo DIO-NASH; ANOVA unilateral con prueba de comparaciones múltiples de Dunnett (todas las columnas frente al vehículo DIO-NASH).
La figura 4B muestra que, al final del ensayo, el grupo de control de ratones DIO-NASH tratado con vehículo (columna central) mostró niveles de colesterol hepático aumentados en comparación con el grupo de control de ratones LEAN-CHOW también tratado con vehículo (columna izquierda), mientras que el grupo de ratones DIO-NASH tratado con una sal de clorhidrato del compuesto 4a (columna derecha) presentó niveles de colesterol hepático reducidos en comparación con el grupo de control de ratones DIO-NASH.
Los datos se expresan como valores de media ± e.e.m. de 10-12 animales, ** p<0,01, *** p<0,001, frente a vehículo DIO-NASH; ANOVA unilateral con prueba de comparaciones múltiples de Dunnett (todas las columnas frente al vehículo DIO-NASH).
Ejemplo 3: Efecto in vivo sobre el peso hepático de los compuestos para uso según la presente invención.
3.1: Efecto de los compuestos 4a y 5a sobre el peso hepático: ensayo de 36 días en ratones DIO.
Para evaluar el rendimiento de los compuestos dados a conocer en la disminución de sobrepeso hepático, se trataron ratones DIO (ratones macho C57BI/6J) con los compuestos 4a y 5a durante 36 días, frente a un control de ratones DIO tratado con vehículo (NaCl al 0,9 %) y ratones DIO tratados con metformina como control positivo. Para la evaluación, 60 ratones macho C57BI/6J (16 semanas de edad en la administración y 40 g de peso promedio), obtenidos de Charles River France, se sometieron a una dieta de alto contenido en grasa durante 10 semanas. Los animales se alojaron en jaulas de alojamiento ventiladas y enriquecidas (310 x 125 x 127 mm3) a lo largo de la fase experimental. Los lechos de las jaulas de los animales se cambiaron al menos una vez a la semana. Los ratones se alojaron en grupos de 10 ratones en un ciclo de 12 horas de luz normal (a las 20:00 horas se apagaron las luces), a 22 ± 2 °C y una humedad relativa del 50 ± 10 %. Después de la recepción, los ratones se mantuvieron durante tres semanas de aclimatación adicionales. Durante toda la prueba (aclimatación fase de tratamiento) se proporcionaron una dieta de alto contenido en grasa (D12492; adquirida de Research Diet Inc.; 60 % de grasa) y agua del grifo a voluntad.
Después del periodo de aclimatación, los ratones ayunaron durante 6 horas y se midieron la glucosa en sangre y la insulina en plasma. Diez animales, aquellos con menor glucosa en sangre/insulina en plasma, se descartaron del estudio. Luego, los demás se aleatorizaron en 5 grupos homogéneos (n=10 ratones por grupo) según sus niveles de glucosa en sangre/insulina en plasma (HOMA-IR) y peso corporal. Los ratos se trataron por vía oral dos veces al día
durante 36 días o bien con solución salina (grupo de control), compuesto de prueba SJT (sales de clorhidrato de los compuestos 4a y 5a; 50 mg/kg) o bien metformina (150 mg/kg).
Finalmente, se sacrificaron los ratones, y el hígado se recogió, pesó y almacenó a -80 °C para su análisis adicional. La figura 5 muestra el sobrepeso hepático después de 36 días de tratamiento con sales de clorhidrato de los compuestos 4a y 5a. Ambos grupos de ratones tratados con sales de clorhidrato de los compuestos 4a y 5a muestra un peso hepático menor que cualquiera de los ratones tratados con metformina o que los animales de control.
Los datos se expresan como valores de media ± e.e.m. de 10 animales.
3.2. Efecto del compuesto 4a sobre el peso hepático: ensayo de 8 semanas en ratones DIO-NASH.
Los animales se mantuvieron y examinaron en las mismas condiciones que las usadas en el ejemplo 2.2. Las biopsias hepáticas también se llevaron a cabo en las mismas condiciones que en el ejemplo 2.2.
Para evaluar el efecto del compuesto 4a sobre el peso hepático de ratones con esteatosis hepática no alcohólica, se trataron ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o., b.i.d.), frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %). El grupo de ratones DIO-NASH se sometió a una dieta de alto contenido en grasa (dieta AMLN al 40 %, D09100301 Research Diets, EE.UU.) y un grupo de control (LEAN-CHOW) se sometió a una dieta de pienso regular (Altromin 1324, Brogaarden, Dinamarca) durante 35 semanas antes del estudio.
La figura 6 muestra el peso hepático total al final del ensayo, en la que el grupo de control de ratones DIO-NASH tratado con vehículo (columna central) mostró un peso aumentado en comparación con el grupo de control de ratones LEAN-CHOW también tratado con vehículo (columna izquierda), mientras que el grupo de ratones DIO-NASH tratado con una sal de clorhidrato del compuesto 4a (columna derecha) presentó un peso hepático reducido en comparación con el grupo de control de ratones DIO-NASH.
Los datos se expresan como valores de media ± e.e.m. de 10-12 animales, *** p<0,001, frente a vehículo DIO-NASH; ANOVA unilateral con prueba de comparaciones múltiples de Dunnett (todas las columnas frente al vehículo DIO-NASH).
Ejemplo 4: Efecto in vivo del compuesto 4a sobre el peso corporal absoluto y relativo.
El ensayo se llevó a cabo para evaluar el efecto de los compuestos de la invención sobre el peso corporal de animales con esteatosis hepática no alcohólica (ratones DIO-NASH). Para este ensayo, se evaluó el efecto del compuesto 4a en el peso corporal absoluto y relativo. Se trataron ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o., b.i.d.), frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %). El grupo de ratones DIO-NASH se sometió a una dieta de alto contenido en grasa (dieta AMLN al 40 %, D09100301 Research Diets, EE.UU.) y un grupo de control (LEAN-CHOW) se sometió a una dieta de pienso regular (Altromin 1324, Brogaarden, Dinamarca) durante 35 semanas antes del estudio.
El peso corporal para cada uno de los grupos se tomó diariamente. Los animales se mantuvieron en las mismas condiciones que las usadas en el ejemplo 2.2.
La figura 7A muestra el peso corporal absoluto medido para cada uno de los tres grupos de animales. Los ratones DIO-NASH tratados con vehículo demostraron un peso corporal aumentado en comparación con los ratones LEAN-CHOW tratados con vehículo, mientras que el tratamiento con una sal de clorhidrato del compuesto 4a redujo el peso corporal en ratones DIO-NASH en comparación con los ratones DIO-NASH tratados con vehículo.
Los datos se expresan como valores de media ± e.e.m. de 10-12 animales. **P<0,01, ***P<0,001 frente a vehículo NASH. ANOVA unilateral con prueba de comparaciones múltiples de Dunnett (frente a vehículo NASH) realizada el día 54 de tratamiento.
La figura 7B muestra el peso corporal relativo medido para cada uno de los tres grupos de animales, % frente al peso corporal al inicio del tratamiento (el día 0 es el 100 %). Los animales DIO-NASH y LEAN-CHOW tratados con vehículo no mostraron cambios de peso significativos durante el tratamiento con vehículo, mientras que el tratamiento con una sal de clorhidrato del compuesto 4a de ratones DIO-NASH redujo significativamente el peso corporal relativo.
Los datos se expresan como valores de media ± e.e.m. de 10-12 animales. ***P<0,001 frente a vehículo NASH.
ANOVA unilateral con prueba de comparaciones múltiples de Dunnett (frente a vehículo NASH) realizada el día 54 de tratamiento.
Ejemplo 5: Efecto in vivo del compuesto 4a sobre la toxicidad hepática
El ensayo se llevó a cabo para evaluar el efecto de los compuestos de la invención sobre la toxicidad hepática para animales con esteatosis hepática no alcohólica (ratones DIO-NASH). Para este ensayo, se evaluó el efecto del compuesto 4a en la alanina aminotransferasa (ALT) en plasma y la aspartato aminotransferasa (AST) en plasma. Se trataron ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o., b.i.d.), frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %). Los animales se mantuvieron en las mismas condiciones que la usadas en el ejemplo 2.2. El grupo de ratones DIO-NASH se sometió a una dieta de alto contenido en grasa (dieta AMLN al 40 %, D09100301 Research Diets, EE.UU.) y un grupo de control (LEAN-CHOW) se sometió a una dieta de pienso regular (Altromin 1324, Brogaarden, Dinamarca) durante 35 semanas antes del estudio.
Para evaluar la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST), se extrajeron muestras de sangre en tubos heparinizados y se separó el plasma y se almacenó a - 80 °C hasta su análisis. Se midieron ALT y AST usando kits comerciales (Roche Diagnostics, Alemania) en el analizador automático Cobas™ C-501 según las instrucciones del fabricante.
La figura 8A muestra la ALT en plasma (U/l) para cada uno de los tres grupos de animales al final del tratamiento. El grupo de control DIO-NASH tratado con vehículo mostró ALT en plasma aumentada en comparación con los animales LEAN-CHOW. El tratamiento con una sal de clorhidrato del compuesto 4a redujo los niveles de ALT en plasma de los animales DIO-NASH en comparación con los animales DIO-NASH tratados con vehículo.
Los datos se expresan como valores de media ± e.e.m. de 10-12 animales. ***P<0,001 frente a vehículo NASH. ANOVA unilateral con prueba de comparaciones múltiples de Dunnett (todas las columnas frente a vehículo NASH). La figura 8B muestra la AST en plasma (U/l) para cada uno de los tres grupos de animales al final del tratamiento. El grupo de control DIO-NASH tratado con vehículo mostró AST en plasma aumentada en comparación con los animales LEAN-CHOW. El tratamiento con una sal de clorhidrato del compuesto 4a redujo los niveles de AST en plasma de los animales DIO-NASH en comparación con los animales DIO-NASH tratados con vehículo.
Los datos se expresan como valores de media ± e.e.m. de 10-12 animales. ***P<0,001 frente a vehículo NASH. ANOVA unilateral con prueba de comparaciones múltiples de Dunnett (todas las columnas frente a vehículo NASH). Ejemplo 6: Efecto in vivo del compuesto 4a sobre NAFLD, medida mediante la puntuación de actividad de NAFLD (NAS), sobre la fibrosis hepática y sobre la inflamación hepática
La puntuación de actividad de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) o NAS se evaluó mediante mediciones de esteatosis, inflamación lobular, degeneración balonizante y fibrosis hepática.
La puntuación NAS total representa la suma de puntuaciones para esteatosis, inflamación y balonización, y oscila desde 0 hasta 8 de la siguiente manera:
El % de grado de esteatosis se refiere a la cantidad de área de superficie de la muestra afectada por esteatosis tal como se evalúa en un examen de baja a media potencia.
El valor proporcionado para medir la inflamación corresponde al número de focos inflamatorios por campo usando un aumento de 200x. Un foco se define como una agrupación, no una fila, de >3 células inflamatorias. Los cuerpos acidófilos no se incluyen en la evaluación inflamatoria.
El valor de degeneración balonizante se mide mediante la cantidad de células en globo, correspondientes a los hepatocitos degenerados con citoplasma aclarado, agrandamiento, hinchazón, redondeo y citoplasma reticulado. Para evaluar el efecto del compuesto 4a en NAS en ratones con esteatosis hepática no alcohólica, se trataron ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o., b.i.d.), frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %). Los animales se mantuvieron y examinaron en las mismas condiciones que las usadas en el ejemplo 2.2. Las biopsias hepáticas también se llevaron a cabo en las mismas condiciones que en el ejemplo 2.2. El grupo de ratones DIO-NASH se sometió a una dieta de alto contenido en grasa (dieta AMLN al 40 %, D09100301 Research Diets, EE.UU.) y un grupo de control (LEAN-CHOW) se sometió a una dieta de pienso regular (Altromin 1324, Brogaarden, Dinamarca) durante 35 semanas antes del estudio.
Las muestras hepáticas se fijaron en formalina, se incrustaron en parafina, y los cortes se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E) y rojo sirio. Las muestras se puntúan para NAS y fibrosis usando los criterios clínicos descritos por Kleiner et al. 2005.
La figura 9 muestra el cambio de puntuación NAS de la biopsia hepática antes y después del estudio para cada uno de los grupos de animales. Para cada animal, el cambio desde la biopsia antes del estudio hasta la biopsia después del estudio se indica por una línea.
La figura 9A muestra que no hay cambios significativos en las puntuaciones NAS del grupo LEAN-CHOW (control tratado con vehículo), en la que todos los animales muestran bajas puntuaciones tanto antes como después del estudio. La figura 9B muestra cómo los ratones DIO-NASH presentan mayores puntuaciones antes del estudio en comparación con las puntuaciones de ratones LEAN-CHOW, y cómo las puntuaciones tienden a aumentar después del estudio. La figura 9C muestra cómo los ratones DIO-NASH tratados con una sal de clorhidrato del compuesto 4a generalmente redujeron la puntuación NAS después del tratamiento.
Para evaluar el efecto de los compuestos de la invención en la fibrosis hepática en el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica, se midió el colágeno tipo I hepático (un marcador de fibrosis) después de las 8 semanas del estudio, en el que se trataron ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o., b.i.d.), frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %).
Se midió el contenido de colágeno tipo I mediante tinción IHC: la IHC del colágeno tipo I (Southern Biotech, n.° de cat. 1310-01) se realizó usando procedimientos convencionales. Brevemente, después de la recuperación de antígenos y el bloqueo de la actividad de peroxidasas endógenas, se incubaron portaobjetos hepáticos con anticuerpo primario. El anticuerpo primario se detectó usando anticuerpo secundario biotinilado y se amplificó usando un método de Vectastain-TSA-Vectastain con un conjugado polimérico de anticuerpo unido a h Rp . A continuación, el anticuerpo primario se visualizó con DAB como cromógeno. Finalmente, se contratiñeron los cortes en hematoxilina y se cubrieron con cubreobjetos.
La figura 10A muestra la cuantificación del contenido total de colágeno tipo 1 (col1a1) hepático determinado mediante morfometría en los tres grupos de ratones. El grupo de control de ratones DIO-NASH tratado con vehículo demostró col1a1 hepático aumentado en comparación con el grupo de control LEAN-CHOW también tratado con vehículo. Los ratones DIO-NASH tratados con una sal de clorhidrato del compuesto 4a mostraron col1a1 hepático total reducido en comparación con el grupo de control DIO-NASH tratado con vehículo.
Los datos se expresan como valores de media ± e.e.m. de 10-12 animales. *P<0,05, ***P<0,001 frente a vehículo NASH. ANOVA unilateral con prueba de comparaciones múltiples de Dunnett (todas las columnas frente a vehículo NASH).
La figura 10B muestra imágenes representativas de muestras hepáticas para cada uno de los grupos de ratones teñidas con anticuerpo anti-colágeno tipo I (col1a1) al final del estudio (aumento 20x). Las imágenes muestran un cambio visible en este marcador de fibrosis después de que los animales DIO-NASH se trataran con una sal de clorhidrato del compuesto 4a, lo que confirma los resultados de la figura 10A.
Para evaluar el efecto de los compuestos de la invención en la inflamación hepática en el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica, se determinaron los niveles de galactina-3 hepática (marcador de inflamación) después de un estudio de 8 semanas, en el que se trataron ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o., b.i.d.), frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %). La galectina-3 se midió mediante tinción IHC de galectina-3: la IHC de la galectina-3 (Biolegend, n.° de cat. 125402) se realizó usando procedimientos convencionales. Brevemente, después de la recuperación de antígenos y el bloqueo de la actividad de peroxidasas endógenas, se incubaron portaobjetos con anticuerpo primario. El anticuerpo primario se detectó usando anticuerpo secundario de ligador seguido de amplificación usando un conjugado polimérico de anticuerpo unido a HRP. A continuación, el anticuerpo primario se visualizó con DAB como cromógeno. Finalmente, se contratiñeron los cortes en hematoxilina y se cubrieron con cubreobjetos.
La figura 11A muestra la cuantificación del contenido de galectina-3 hepática total determinado mediante morfometría en los tres grupos de ratones. El grupo de control de ratones DIO-NASH tratado con vehículo demostró un contenido de galectina-3 aumentado en comparación con el grupo de control LEAN-CHOW también tratado con vehículo. Los ratones DIO-NASH tratados con una sal de clorhidrato del compuesto 4a mostraron un contenido de galectina-3 total reducido en comparación con el grupo de control DIO-NASH tratado con vehículo.
Los datos se expresan como valores de media ± e.e.m. de 10-12 animales. ***P<0,001 frente a vehículo NASH. ANOVA unilateral con prueba de comparaciones múltiples de Dunnett (todas las columnas frente a vehículo NASH). La figura 11B muestra imágenes representativas de muestras hepáticas para cada uno de los grupos de ratones teñidas con anticuerpo anti-galectina-3 al final del estudio (aumento 20x). Las imágenes muestran un cambio visible en este marcador de inflamación después de que los animales DIO-NASH se trataran con una sal de clorhidrato del compuesto 4a, lo que confirma los resultados de la figura 11A.
Ejemplo 7: Análisis de expresión diferencial: efecto in vivo del compuesto 4a.
También se estudió el efecto de los compuestos de la invención en el desarrollo de fibrosis hepática mediante análisis de expresión génica diferencial mediante ARNseq, en el que se trataron ratones DIO-NASH (ratones macho C57BI/6J) con una sal de clorhidrato del compuesto 4a durante 8 semanas (50 mg/kg, p.o., b.i.d.), frente a un control patológico de ratones DIO-NASH y un control no patológico de ratones LEAN-CHOW, ambos tratados con el vehículo (NaCl al 0,9 %).
Los animales se mantuvieron y examinaron en las mismas condiciones que las usadas en el ejemplo 2.2. Las biopsias hepáticas también se llevaron a cabo en las mismas condiciones que en el ejemplo 2.2. El grupo de ratones DiO-NASH se sometió a una dieta de alto contenido en grasa (dieta Am Ln al 40 %, D09100301 Research Diets, EE.UU.) y un grupo de control (LEAN-CHOW) se sometió a una dieta de pienso regular (Altromin 1324, Brogaarden, Dinamarca) durante 35 semanas antes del estudio.
Las figuras 12 y 13 muestran el efecto del tratamiento de ratones DIO-NASH con una sal de clorhidrato del compuesto 4a frente a un control grupo de ratones DIO-NASH tratado con vehículo y un grupo de control positivo
LEAN-CHOW también tratado con vehículo, en la expresión de genes de colágeno que son marcadores de fibrosis: colágeno tipo I alfa 1 (COL1A1) y alfa 2 (COL1A2), colágeno tipo III alfa 1 (COL3A1), colágeno tipo V alfa 1 (COL5A1), alfa 2 (COL5A2) y alfa 3 (COL5A3), colágeno tipo VI alfa 1 (COL6A1), alfa 2 (COL6A2) y alfa 3 (COL6A3).
Los resultados se proporcionan como nivel de expresión en RPKM para cada grupo de ratones, en los que RPKM (lecturas por kilobase por millón de lecturas mapeadas) es un método de cuantificación de la expresión génica a partir de datos de secuenciación de ARN normalizando para la longitud de lectura total y el número de lecturas de secuenciación.
Los datos se expresan como valores de media ± e.e.m. de 6 animales. ***P<0,001 frente a vehículo NASH.
El tratamiento del modelo de ratones DIO-NASH con una sal de clorhidrato del compuesto 4a redujo significativamente la expresión de los genes de colágeno en comparación con el grupo de control de ratones DIO-NASH. De hecho, el compuesto 4a indujo la regulación de más de 2000 genes, donde muchos están asociados con NASH. En particular, el tratamiento con el compuesto 4a de ratones DIO-NASH (50 mg p.o., b.i.d) durante 8 semanas:
- produjo una reducción en varios marcadores de inflamación prototípicos relacionados con el reclutamiento de monocitos, tales como CD68, CCR2, MAC-2;
- produjo una reducción en varios genes de fibrosis prototípicos relacionados con la activación de células estrelladas, tales como Col1a1, Col3a1 y TIMP1;
- en relación con la señalización de inflamación, produjo una reducción en la expresión génica de TLR4, TGFB y TGFBR;
- en relación con la señalización de insulina, produjo una expresión disminuida de MAPK y AKT y una expresión aumentada de GLUT4;
- en relación con el metabolismo de lípidos, produjo una expresión disminuida de CD36 y una expresión aumentada de SQLE; y
- en relación con la muerte de células hepatocelulares, produjo una expresión aumentada de Casp7 e IL18.
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Claims (4)
- REIVINDICACIONESi. Compuesto seleccionado independientemente de 4a, 5a y 7a, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso en la prevención y/o el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH):
- 2. Compuesto para uso según la reivindicación 1, en el que dicho uso está caracterizado para la prevención y/o el tratamiento de síntomas relacionados con esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH) independientemente seleccionados del grupo que consiste en resistencia a la insulina, acumulación de lípidos en los hepatocitos, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, apoptosis, necrosis, inflamación y fibrosis.
- 3. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho uso está caracterizado para la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas a esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH) seleccionadas del grupo que consiste en cirrosis y carcinoma hepatocelular.
- 4. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado independientemente de 4a, 5a y 7a o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en la prevención y/o el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 4, que comprende además un segundo compuesto activo independientemente seleccionado de sensibilizadores de insulina, reguladores de ácidos biliares, inhibidores de la lipogénesis de novo, agentes de disminución de lípidos, antioxidantes, agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores, agentes antiapoptóticos, moduladores del microbioma intestinal o antifibróticos.Composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, en la que dicho uso está caracterizado para la prevención y/o el tratamiento de síntomas relacionados con esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH) independientemente seleccionados del grupo que consiste en resistencia a la insulina, acumulación de lípidos en los hepatocitos, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, apoptosis, necrosis, inflamación y fibrosis.Composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, en la que dicho uso está caracterizado para la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas a esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH) seleccionadas del grupo que consiste en cirrosis y carcinoma hepatocelular.Composición nutricéutica que comprende al menos un compuesto seleccionado independientemente de 4a, 5a y 7a o una sal aceptable de calidad alimentaria de los mismos:y al menos un excipiente aceptable de calidad alimentaria, para uso en el alivio y/o la prevención de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
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